ES2269816T3 - Tiofen- y tiazolsulfonamidas como agentes antineoplasicos. - Google Patents
Tiofen- y tiazolsulfonamidas como agentes antineoplasicos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2269816T3 ES2269816T3 ES02802117T ES02802117T ES2269816T3 ES 2269816 T3 ES2269816 T3 ES 2269816T3 ES 02802117 T ES02802117 T ES 02802117T ES 02802117 T ES02802117 T ES 02802117T ES 2269816 T3 ES2269816 T3 ES 2269816T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- mmol
- alkyl
- uelm
- solution
- sulfonamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/36—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de Fórmula I: en la que: -X=Y- es ó ; R1 se selecciona entre el grupo compuesto por halo-, alquilo C1-C6 y CF3; R2 se selecciona entre el grupo compuesto por halo-, -NO2, alquilo C1-C6 y CF3; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C6 o halo-; R4 se selecciona del grupo compuesto por H, halo-, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C6, - COO(alquilo C1-C6), alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C4, ciano-, alquiltio C1-C6, CF3, S-fenilo y piridinilo; R5 es halo-, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C4; o una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Tiofen- y tiazolsulfonamidas como agentes
antineoplásicos.
En los últimos años se han conseguido avances
fundamentales en el desarrollo de agentes químicos y de regímenes
terapéuticos para combatir las enfermedades neoplásicas. A pesar de
estos continuos avances, los cánceres siguen imponiendo niveles
intolerables de dolor y sufrimiento humano. La necesidad de
procedimientos nuevos y mejores para tratar neoplasias malignas y
leucemias sigue promoviendo esfuerzos por crear nuevas clases de
compuestos, especialmente en el área de los tumores sólidos
metastáticos o inoperables. La reciente avalancha de información
acerca de los procesos biológicos básicos implicados en las
neoplasias ha conducido a una comprensión más profunda de la
heterogeneidad de los tumores. Debido a esta heterogeneidad extrema
entre las poblaciones de células neoplásicas, los nuevos agentes
quimioterapéuticos deberían tener un amplio espectro de actividad y
un índice terapéutico aceptable. Además, tales agentes deben ser
químicamente estables y compatibles con otros agentes. También es
importante que cualquier régimen quimioterapéutico sea tan
conveniente e indoloro como sea posible para el paciente.
La quimioterapia y la radiación se usan a menudo
en el tratamiento del cáncer y, aunque a menudo producen alguna
respuesta en la enfermedad maligna, rara vez son curativos. La
mayoría de los tumores sólidos aumentan en masa por medio de la
proliferación de las células malignas y de las células del estroma
que incluyen las células endoteliales. Para que un tumor crezca más
de 2-3 milímetros de diámetro, tiene que formar
vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis. Se ha
descrito que la supresión de la angiogénesis inducida por tumores
por angiostatina y endostatina tiene como resultado una actividad
antitumoral (O'Reilly, y col., Cell, 88,
277-285 (1997)). Como la angiogénesis es un
componente crítico de la expansión de la masa de la mayoría de los
tumores sólidos, el desarrollo de nuevos agentes para la inhibición
de este proceso representa un procedimiento prometedor para la
terapia antitumoral. Este procedimiento de terapia antitumoral puede
carecer de los efectos secundarios tóxicos o de las propiedades de
inducción de resistencia a fármacos de la quimioterapia convencional
(Judah Folkman, Endogenous Inhibitors of Angiogenesis, The
Harvey Lectures, Series 92, páginas 65-82,
Wiley-Liss Inc., (1998)). Los documentos US
5.302.724, WO 98/14440 y
EP-A-0560554 se refieren a
compuestos ue comprenden un grupo sulfonilurea para el tratamiento
de neoplasias susceptibles.
El documento
EP-A-0513979 se refiere a una amplia
clase de derivados de tipo furanil- o
tienil-fenilmetil-imidazol, los
cuales (pueden incluir un resto sulfonilaminocarbonilo) se ha visto
que tienen actividad como agonistas de angiotensina II y que por lo
tanto resultan útiles a la hora de tratar hipertensión e
insuficiencia cardíaca congestiva.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos de
N-[benzoil]-heteroarilsulfonamida útiles en
el tratamiento de neoplasias susceptibles.
La presente invención proporciona compuestos de
Fórmula I:
en la
que:
-X=Y- es
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{4} }}\longequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}---
\;o
\;---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{5} }}\longequal N ---;
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por halo-, alquilo C_{1}-C_{6} y CF_{3};
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por halo-, -NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6} y
CF_{3};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{6} o halo-;
R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, halo-, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquilo C_{1}-C_{6}, -COO(alquilo
C_{1}-C_{6}), alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{4}, ciano-, alquiltio
C_{1}-C_{6}, CF_{3}, S-fenilo
y piridinilo;
R^{5} es halo-, alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{4}; o
una sal de adición de bases farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse en un procedimiento de tratamiento de neoplasias susceptibles
en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero en necesidad
de tal tratamiento una cantidad oncolítica eficaz de un compuesto de
Fórmula I o una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable
del mismo.
Los compuestos de la presente invención también
pueden usarse en un procedimiento para suprimir la angiogénesis
tumoral en un mamífero, que comprende administrar al mamífero en
necesidad de tal tratamiento una cantidad supresora de la
angiogénesis de un compuesto de Fórmula I o una sal de adición de
bases farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o
una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable del mismo y
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Esta invención también proporciona el uso de un
compuesto de Fórmula I para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de neoplasias susceptibles. Además, esta invención
proporciona una formulación farmacéutica para el tratamiento de
neoplasias susceptibles que contiene un compuesto de Fórmula I con
un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los términos químicas generales usados en las
fórmulas anteriores tienen sus significados habituales. Por ejemplo,
el término "alquilo C_{1}-C_{6}" incluye
restos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. El término
"alquilo C_{1}-C_{4}" se incluye dentro del
significado de alquilo C_{1}-C_{6} y se toma
para hacer referencia a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo, isobutilo y terc-butilo. El término
"alcoxi C_{1}-C_{4}" se toma para hacer
referencia a un grupo alquilo C_{1}-C_{4} unido
a la molécula parental a través de un átomo de oxígeno, e incluye
los grupos metoxi, etoxi, isopropoxi y similares. El término
"halo-" se toma para hacer referencia a cloro, bromo, flúor o
yodo.
El término "mamífero" se toma para hacer
referencia a cualquiera de los diversos animales vertebrados de
sangre caliente de la clase Mammalia, más preferiblemente
seres humanos, caracterizados por una cobertura de pelo sobre la
piel y, en las hembras, por glándulas mamarias productoras de leche
para alimentar a las crías.
Aunque todos los compuestos de Fórmula I son
agentes antineoplásicos útiles, se prefieren ciertas clases de
compuestos. Los siguientes párrafos describen tales clases
preferidas.
- a)
- R^{1} es halo-, alquilo C_{1}-C_{6} o CF_{3};
- b)
- R^{1} es cloro, bromo, fluoro, metilo o CF_{3};
- c)
- R^{1} es halo- o alquilo C_{1}-C_{6};
- d)
- R^{1} es cloro;
- e)
- R^{1} es bromo;
- f)
- R^{1} es metilo;
- g)
- R^{1} es CF_{3};
- h)
- R^{2} es halo-, nitro-, alquilo C_{1}-C_{6} o CF_{3};
- i)
- R^{2} es cloro, bromo, nitro-, metilo o CF_{3};
- j)
- R^{2} es halo- o alquilo C_{1}-C_{6};
- k)
- R^{2} es cloro;
- l)
- R^{2} es bromo;
- m)
- R^{2} es metilo;
- n)
- R^{2} es NO_{2};
- o)
- R^{2} es CF_{3};
p) \hskip0,6cm-X=Y-
es ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{4} }}\longequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}--- ;
q) \hskip0,6cm-X=Y-
es ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{5} }}\longequalN --- ;
- r)
- R^{3} es H, halo-, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4} o alquiltio C_{1}-C_{6};
- s)
- R^{3} es H, cloro, bromo, metilo, metoxi- o metiltio-;
- t)
- R^{3} es H o halo-;
- u)
- R^{3} es H;
- v)
- R^{3} es bromo;
- w)
- R^{3} es cloro;
- x)
- R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6};
- y)
- R^{3} es metilo;
- z)
- R^{3} es alcoxi C_{1}-C_{4};
- aa)
- R^{3} es metoxi-;
- bb)
- R^{3} es alquiltio C_{1}-C_{6};
- cc)
- R^{3} es metiltio-;
- dd)
- R^{4} es H, halo-, alquilo C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, ciano-, S-fenilo o piridinilo;
- ee)
- R^{4} es H, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, metiltio-, CH_{2}OCH_{3}, metoxi-, ciano-, S-fenilo o piridinilo;
- ff)
- R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6};
- gg)
- R^{4} es metilo;
- hh)
- R^{4} es etilo;
- ii)
- R^{4} es propilo;
- jj)
- R^{4} es halo-;
- kk)
- R^{4} es cloro;
- ll)
- R^{4} es bromo;
- mm)
- R^{4} es hidrógeno;
- nn)
- R^{4} es alcoxi C_{1}-C_{4};
- oo)
- R^{4} es metoxi-;
- pp)
- R^{4} es -COO(alquilo C_{1}-C_{6});
- qq)
- R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4};
- rr)
- R^{4} es CH_{2}OCH_{3};
- ss)
- R^{4} es ciano-;
- tt)
- R^{4} es alquiltio C_{1}-C_{6};
- uu)
- R^{4} es S-fenilo;
- vv)
- R^{4} es piridinilo;
- ww)
- R^{5} es halo-;
- xx)
- R^{5} es cloro;
- yy)
- R^{5} es alcoxi C_{1}-C_{4};
- zz)
- R^{5} es metoxi-;
- aaa)
- R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6};
- bbb)
- R^{5} es metilo;
- ccc)
- R^{1} y R^{2} son, independientemente, halo- o alquilo C_{1}-C_{6};
- ddd)
- R^{1} y R^{2} son cloro, bromo, o R^{1} es metilo y R^{2} es cloro;
- eee)
- R^{1} y R^{2} son cloro;
- fff)
- R^{1} es metilo y R^{2} es cloro.
Se entenderá que las clases anteriores pueden
combinarse para formar otras clases preferidas.
Los compuestos de Fórmula I son agentes
antineoplásicos. De esta forma, los compuestos de Fórmula I son
útiles en un la procedimiento de tratamiento de una neoplasia
susceptible en un mamífero, que comprende administrar al mamífero en
necesidad de dicho tratamiento una cantidad oncolítica eficaz de un
compuesto de Fórmula I. Los compuestos de Fórmula I se usan en la
fabricación de un medicamento para e tratamiento de neoplasias
susceptibles. Se cree que los presentes compuestos son útiles en el
tratamiento de neoplasias susceptibles, que incluyen tumores y
carcinomas, tales como las neoplasias del sistema nervioso central:
glioblastoma multiforme, astrocitoma, tumores oligodendrogliales,
tumores del epéndimo y del plexo coroideo, tumores pineales, tumores
neuronales, meduloblastoma, schwannoma, meningioma, sarcoma
meníngeo; neoplasias de los ojos: carcinoma de células basales,
carcinoma de células escamosas, melanoma, rabdomiosarcoma,
retinoblastoma; neoplasias de las glándulas endocrinas: neoplasias
de la pituitaria, neoplasias del tiroides, neoplasias de la corteza
suprarrenal, neoplasias del sistema neuroendocrino, neoplasias del
sistema endocrino gastroenteropancreático, neoplasias de las
gónadas; neoplasias de cabeza y cuello: cáncer de cabeza y cuello,
de la cavidad oral, de la faringe, laringe y tumores odontológicos;
neoplasias del tórax: carcinoma de pulmón de célula grande,
carcinoma de pulmón de célula pequeña, carcinoma de pulmón no
microcítico, mesotelioma maligno, timomas, tumores de célula
germinal primarios del tórax; neoplasias del canal alimentario:
neoplasias del esófago, neoplasias del estómago, neoplasias del
hígado, neoplasias de la vesícula biliar, neoplasias del páncreas
exocrino, neoplasias del intestino delgado, apéndice vermiforme y
peritoneo, adenocarcinoma de colon y recto, neoplasias del ano;
neoplasias del tracto genitourinario: carcinoma de células renales,
neoplasias de la pelvis renal y de los uréteres, neoplasias de la
vejiga, neoplasias de la uretra, neoplasias de la próstata,
neoplasias del pene, neoplasias de los testículos; neoplasias de los
órganos reproductores femeninos: neoplasias de la vulva y la vagina,
neoplasias del cérvix, adenocarcinoma de cuerpo uterino, cáncer de
ovarios, sarcomas ginecológicos; neoplasias de mama; neoplasias de
la piel: carcinoma de células basales, carcinoma de células
escamosas, dermatofibrosarcoma, tumor de Merkel; melanoma maligno;
neoplasias de hueso y de tejidos blandos: sarcoma osteogénico,
histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor
neuroectodérmico primitivo, angiosarcoma; neoplasias del sistema
hematopoyético: síndromes mielodisplásicos, leucemia mieloide aguda,
leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica aguda,
HTLV-1 y leucemia/linfoma de células T, leucemia
linfocítica crónica, leucemia de células pilosas, enfermedad de
Hodgkin, linfomas de tipo no Hodgkin, leucemia de células cebadas;
y neoplasias en niños: leucemia linfoblástica aguda, leucemia
mielocítica aguda, neuroblastoma, tumores óseos, rabdomiosarcoma,
linfomas y tumores renales. En particular, se cree que los presentes
compuestos son útiles en el tratamiento de tumores sólidos,
especialmente tumores del colon y el recto. Se prefiere que el
mamífero a tratar mediante administración de los compuestos de
Fórmula I sea un ser humano.
Los compuestos de la presente invención son de
naturaleza ácida y, por consiguiente, pueden reaccionar con
cualquiera de una serie de bases inorgánicas y orgánicas, por
ejemplo, aminas y bases de amonio cuaternario, para formar sales de
adición de bases farmacéuticamente aceptables. Es preferible
convertir los compuestos de Fórmula I en sus sales de adición de
bases farmacéuticamente aceptables para facilitar la administración
cuando se requieren soluciones acuosas del compuesto sujeto. Los
compuestos de Fórmula I pueden reaccionar con materiales básicos
tales como hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales
alcalinos o alcalinotérreos, incluyendo, sin limitación, hidróxido
sódico, carbonato sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico e
hidróxido de litio, para formar sales farmacéuticamente aceptables
tales como las correspondientes sales de sodio, potasio, litio o
calcio. Son especialmente preferidas las sales de sodio y
potasio.
Son ejemplos de aminas adecuadas para formar
sales: aminas aromáticas y alifáticas primarias, secundarias y
terciarias, tales como metilamina, etilamina, propilamina,
i-propilamina, las cuatro butilaminas isoméricas,
dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina,
diisopropilamina, di-n-butilamina,
pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina,
tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina,
especialmente etil-, propil-, dietil- o trietilamina, pero
particularmente isopropilamina y dietanolamina.
En general, son ejemplos de bases de amonio
cuaternario los cationes de las sales de hidroxiamonio, por ejemplo,
el catión tetrametilamonio, el catión trimetilbencilamonio, el
catión trietilbencilamonio, el catión tetraetilamonio o el catión
trimetiletilamonio, pero también el catión amonio.
El especialista en la técnica apreciará que la
introducción de ciertos sustituyentes creará asimetría en los
compuestos de Fórmula I. La presente invención contempla todos los
enantiómeros y mezclas de enantiómeros, incluyendo los racematos. Se
prefiere que los compuestos de la invención que contienen centros
quirales sean enantiómeros individuales. La presente invención
contempla además todos los diastereómeros.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse por una serie de procedimientos, algunos de los cuales
ilustran los esquemas mostrados a continuación. Un especialista en
la técnica reconocerá que en los siguientes esquemas pueden variarse
las etapas individuales para proporcionar los compuestos de Fórmula
I. Se describen algunas de estas variaciones.
El orden particular de las etapas requeridas
para producir los compuestos de Fórmula I depende del compuesto
particular a sintetizar, del compuesto de partida y de la labilidad
relativa de los restos sustituidos.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse por procedimientos bien conocidos para un especialista
habitual en la técnica. Generalmente, los compuestos de Fórmula I
pueden prepararse por acoplamiento de una tienil- o
tiazolil-sulfonamida apropiadamente sustituida con
un ácido benzoico apropiadamente sustituido, como se ilustra en los
siguientes esquemas. Las variables R^{1}, R^{2}, X e Y son como
se han definido previamente.
Esquema de Síntesis
I
El ácido benzoico opcionalmente sustituido se
acopla a una sulfonamida apropiada en condiciones de acoplamiento de
péptidos convencionales bien conocidas por el especialista en la
técnica. Específicamente, las tienil- o
tiazolil-sulfonamidas y el ácido benzoico se acoplan
en presencia de un reactivo de acoplamiento de péptidos,
opcionalmente en presencia de un catalizador. Los reactivos de
acoplamiento de péptidos adecuados incluyen
N,N'-carbonildiimidazol (CDI),
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC),
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) y
1-(3-(1-pirrolidinil)propil)-3-etilcarbodiimida
(PEPC). Se han descrito formas de EDC y de PEPC ancladas en polímero
(Tetrahedron Letters, 34 (48), 7685 (1993)) y PEPC
(Patente de Estados Unidos No. 5.792.763), y son muy útiles para la
preparación de los compuestos de la presente invención. Los
catalizadores adecuados para la reacción de acoplamiento incluyen
N,N-[dimetil]-4-aminopiridina
(DMAP). Todos los reactivos se combinan en un disolvente adecuado,
típicamente diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano o
éter dietílico, y se agitan durante un periodo de 1 a 72 horas a
una temperatura de temperatura ambiente a aproximadamente la
temperatura de reflujo del disolvente. Cuando en la mezcla de
reacción queda un exceso o una cantidad sin reaccionar de
sulfonamida o de ácido benzoico, puede retirarse por la adición de
una resina ácida o básica apropiada, seguida de filtración. Como
alternativa, estos reactivos pueden retirarse por técnicas de
extracción. El producto deseado puede aislarse por técnicas de
extracción y cristalización convencionales, y purificarse por
cromatografía o cristalización cuando sea necesario o se desee.
Cuando se emplean reactivos unidos a un polímero, pueden retirarse
convenientemente de la mezcla de reacción por filtración.
Los ácidos benzoicos y las sulfonamidas
requeridos están disponibles en el mercado o pueden prepararse por
procedimientos bien conocidos para el especialista en la técnica,
tal como se indica en los siguientes esquemas de síntesis. Las
variables R^{1}, R^{2}, X e Y son como se han definido
previamente y Z es un grupo ciano- o un haluro.
\newpage
Esquema de Síntesis
II
El Esquema de Síntesis II representa la
sulfonilación de los tiofenos y tiazoles de fórmula (3) en la
formación de las sulfonamidas de fórmula (1). Las condiciones de
síntesis para las sulfonilaciones dependen de los grupos funcionales
del material de partida de tiofeno. Por ejemplo, en la (etapa a), se
usa una base de litio tal como n-butil litio para
crear el anión de fórmula (4) in situ, a una temperatura que
varía de -78ºC a la temperatura ambiente. El anión se inactiva con
un agente de sulfonilación, tal como dióxido de azufre, (etapa b,)
para dar compuestos de fórmula (5). La fórmula (5) puede hacerse
reaccionar adicionalmente con N-clorosuccinimida, (etapa c),
para producir cloruros de sulfonilo de fórmula (6). Como
alternativa, la fórmula (4) puede tratarse con cloruro de sulfurilo,
(etapa e), para dar los cloruros de sulfonilo de fórmula (6)
directamente (Howbert, J.J., Mohamadi, F., Spees, M.M; Patente
Europea 0 467 613 A1). El especialista en la técnica también
apreciará que el cloruro de sulfonilo de fórmula (6) puede
prepararse por la reacción de la fórmula (3) con ácido
clorosulfónico (etapa g). Los cloruros de sulfonilo de fórmula (6)
pueden ponerse en contacto con hidróxido amónico, (etapa d), para
dar las sulfonamidas de fórmula (1) (Cremlyn, R. J., Bassin, J.P.
Farouk, S., Potterton, M.; Mattu, T; Phosphorus, Sulfur Silicon
Relat. Elem. 1992, 73 (1-4),
107-120); Besterman, J. M., Delorme, D., Rahil, J.;
Documento WO 01 02411, 2001). Como alternativa, la fórmula (5) puede
tratarse con ácido hidroxilamin-O-sulfónico, (etapa f), para
dar sulfonamidas de fórmula (1) directamente (Mohamadi, F., Spees;
M. M. Patente de Estados Unidos 5 169 860).
Las condiciones de síntesis del Esquema de
Síntesis II son bien conocidas y apreciadas en la técnica (J.
Med. Chem., Graham, S. L., y col., 1989, 32,
2548-2554; J. Med. Chem., Barnish, I. T. y
col., 1981, 24, 959; J. Chem. Soc.,
Cymerman-Craig, J., y col., 1956, 4115).
Esquema de Síntesis
III
La preparación de los ácidos benzoicos (2)
requeridos puede llevarse a cabo mediante transformaciones
funcionales bien conocidas por el especialista en la técnica como se
ilustra en el Esquema de Síntesis III. Por ejemplo, cuando Z es un
grupo ciano-, la conversión en el ácido carboxílico puede
conseguirse en condiciones ácidas (Larock, R. C., Cromprehensive
Organic Transformations, 2ª Ed., copyright 1999, John Wiley
& Sons, páginas 1986-1987). Cuando Z es un
haluro, puede realizarse una carbonilación promovida por metal con
acetato de paladio y monóxido de carbono en metanol para dar el
benzoato de metilo (Id. en 1685-1687),
seguido después de una hidrólisis para producir los ácidos benzoicos
de fórmula (2) (Id. en 1959-1968). Un experto
en la técnica apreciará la manipulación adicional de los grupos R de
los compuestos de partida de fórmula (3) y (8) que se hace por medio
de interconversiones sintéticas conocidas tales como la
interconversión de un derivado amino en el correspondiente haluro
(Id. a 677-679), un intercambio de haluro por
un alcóxido metálico (Id. en 893-894) o una
adición nucleófila de nucleófilos de azufre o nitrógeno apropiados
(Id. en 779-780).
El especialista en la técnica también apreciará
que no todos los sustituyentes de los compuestos de Fórmula I
tolerarán ciertas condiciones de reacción empleadas para sintetizar
los compuestos. Estos restos pueden introducirse en un punto
conveniente en la síntesis, o pueden protegerse y después
desprotegerse cuando sea necesario o se desee. Además, el
especialista en la técnica apreciará que, en muchas circunstancias,
el orden en el que se introducen los restos no es crítico.
Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran
adicionalmente la preparación de los compuestos de la presente
invención y no deben interpretarse de forma alguna como limitantes
de su alcance. Los especialistas en la técnica reconocerán que
pueden hacerse diversas modificaciones sin apartarse del espíritu y
alcance de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la
memoria descriptiva son indicativas del nivel de los especialistas
en la técnica a la que pertenece esta invención.
Los términos y abreviaturas usados en las
preparaciones y ejemplos de la presente invención tienen sus
significados normales a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo,
"ºC", "N", "mmol", "g", "ml", "M",
"HPLC", "IR", "MS(FD)", "MS(IS)",
"MS(FIA)", "MS(FAB)", "MS(EI)",
"MS(ES)", "UV", "TLC" y
"^{1}H-RMN" se refieren a grados centígrados,
normal o normalidad, milimol o milimoles, gramo o gramos, mililitro
o mililitros, molar o molaridad, cromatografía líquida de alta
resolución, espectroscopia de infrarrojo, espectroscopia de masas de
desorción de campo, espectroscopia de masas de nebulización iónica,
espectroscopia de masas de análisis de inyección de flujo,
espectroscopia de masas de bombardeo de átomos rápidos, espectroscopia de masas de impacto de electrones, espectrometría de masas de nebulización electrónica, espectrometría de ultravioleta, cromatografía en fase fina y resonancia magnética nuclear de protón, respectivamente. Además, las absorciones máximas presentadas para los espectros IR son sólo las de interés y no todas las máximas observadas.
espectroscopia de masas de bombardeo de átomos rápidos, espectroscopia de masas de impacto de electrones, espectrometría de masas de nebulización electrónica, espectrometría de ultravioleta, cromatografía en fase fina y resonancia magnética nuclear de protón, respectivamente. Además, las absorciones máximas presentadas para los espectros IR son sólo las de interés y no todas las máximas observadas.
Preparación
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade N-butil litio 1,3 M en
tetrahidrofurano (10 ml, 12,5 mmol; Aldrich) a una solución enfriada
(-78ºC) de 2-(metiltio-)tiofeno (10,0 mmol; Aldrich) en
tetrahidrofurano anhidro (5,0 ml/mmol). La mezcla se deja
reaccionar durante 90 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se
burbujea dióxido de azufre a través de la solución durante 30
minutos a -78ºC. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se
concentra por evaporación rotatoria. El residuo se trata con una
solución de acetato sódico (8 eq.) y ácido
hidroxilamin-O-sulfónico (2,5 eq.) en agua (4 ml/mol) y se
agita a 25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se basifica por
la adición de hidróxido sódico 1,0 N a pH 10 y se extrae con éter
dietílico (2 x 50 ml). La fase acuosa se acidifica a pH 2 con ácido
clorhídrico concentrado y se extrae con cloruro de metileno (2 x 50
ml). Las fases orgánicas reunidas se lavan con bicarbonato sódico
saturado (3 x 25 ml) y salmuera (50 ml), se secan (sulfato sódico),
se filtran y se concentran por evaporación rotatoria. El sólido
bruto se purifica por cromatografía en columna con una mezcla de
hexano/acetato de etilo (2:1) como eluyente. ^{1}H RMN (300 MHz),
CDCl_{3}); \delta: 7,52 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,10 (s a, 2H),
2,58 (s, 3H).
Preparación
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2-etiltiofeno
(1,78 mmol) disuelto en cloroformo (1 ml/mmol) se añade a una
solución enfriada (0ºC) de ácido clorosulfónico (0,35 ml, 5,35 mmol)
en cloroformo (1,3 ml/mmol). La mezcla se agita durante 3 horas a
temperatura ambiente con un tubo de secado conectado.
Después la mezcla se vierte en una mezcla fría
de cloroformo/agua y se agita durante 10 minutos. La fase orgánica
se lava con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra al
vacío. Se añaden 2 ml de una solución acuosa de hidróxido amónico al
aceite bruto y la mezcla se agita durante 30 minutos. El disolvente
se concentra al vacío. El residuo se emplea sin purificación
adicional. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta: (7,48 (d,
1H, J = 3,6 Hz), 6,74 (dd, 1H, J = 3,7 Hz, 0,8 Hz),
5,2 (s a, 2H), 2,9 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,32 (t, 3H, J
= 7,5 Hz).
\newpage
Preparación
3
Se usa un procedimiento similar al de la
Preparación 2, con la excepción de que se usa
2-n-propiltiofeno. ^{1}H RMN (200
MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,46 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,72
(dd, 1H, J = 3,8 Hz, 0,8 Hz), 5,30 (s a, 2H), 2,79 (t, 2H,
J = 7,4 Hz), 1,69 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 0,97 (t, 3H,
J = 7,4 Hz).
Preparación
4
Se añade n-butil litio 1,6 M (1
ml, 1,75 mmol) a una solución enfriada (-78ºC) de
2-metoxi-tiofeno (1,75 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (2,6 ml/mmol). La mezcla se deja reaccionar
durante 45 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Después se
calienta la solución a 0ºC y se burbujea dióxido de azufre a través
de la solución durante 15 minutos y después se purga la mezcla con
nitrógeno. El disolvente se retira al vacío y el aceite bruto se
disuelve en cloruro de metileno anhidro (1 ml/mmol) y se añade
N-clorosuccinimida (1,75 mmol). La mezcla se agita durante 2
horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se
filtra y después se concentra al vacío. El aceite bruto se disuelve
en acetona (3 ml/mmol) y se añaden 2 ml de una solución acuosa de
hidróxido amónico. La solución se agita durante una noche. El
disolvente se concentra al vacío. El residuo se disuelve en acetato
de etilo y se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico
y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en
columna con una mezcla de hexano/acetato de etilo (7:3) como
eluyente. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,37 (d, 1H,
J = 4,3 Hz), 6,17 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 4,9 (s a, 2H),
3,94 (s, 3H).
Preparación
5
Se usa un procedimiento similar al de la
Preparación 2, con la excepción de que se usa
2-(metil)tiofeno. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,44 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,71 (d a, 1H, J = 3,7 Hz),
4,92 (s a, 2H), 2,51 (d, 3H, J = 0,9 Hz).
Preparación
6
Se disuelven 2-(hidroximetil)tiofeno (4,4
mmol; Aldrich), óxido de plata (I) (6,6 mmol, 1,5 eq; Aldrich) y
yoduro de metilo (2,2 mmol, 5 eq; Aldrich) en cloruro de metileno (2
ml/mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La
mezcla se filtra a través de celita y el disolvente se evapora al
vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna con una
mezcla de hexano/acetato de etilo (75:25) como eluyente.
Se añade N-butil litio 1,6 M en
tetrahidrofurano (0,6 ml, 0,9 mmol, Aldrich) a una solución enfriada
(-78ºC) del producto anterior,
2-(metoxi-fenil)tiofeno (0,87 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (1,3 ml/mmol). La mezcla se deja reaccionar
durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno y se transfiere a
través de una cánula a una solución de cloruro de sulfurilo (0,1 ml,
1,7 mmol; Aldrich) en hexano (2,5 ml/mmol). La solución se agita en
una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y se calienta a
temperatura ambiente. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se
lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se
concentra al vacío. El residuo se disuelve en acetona (3 ml/mmol) y
se añaden 2 ml de una solución acuosa de hidróxido amónico, agitando
la solución durante una noche. El disolvente se concentra al vacío.
El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua y
salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se concentra al vacío. El
residuo se purifica por cromatografía en columna con una mezcla de
hexano/acetato de etilo (7:3) como eluyente. ^{1}H RMN (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7,52 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,92 (d, 1H,
J = 3,7 Hz), 5,23 (s a, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,41 (s, 3H).
Preparación
7
Se añade en porciones y con agitación
pentacloruro de fósforo (0,16 g, 0,8 mmol) a ácido clorosulfónico
(0,14 g, 1,2 mmol) y la solución resultante se enfría a 0ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Se añade y con agitación
2,3-dibromotiofeno (0,24 g, 0,8 mmol) y la mezcla
resultante se calienta a 50ºC durante 1 hora. Se añade agua con
hielo a la mezcla de reacción y después se extrae con acetato de
etilo (20 ml). La fase orgánica se concentra y se disuelve de nuevo
en acetona (5 ml). Se añade hidróxido amónico (5 ml, concentrado) y
la mezcla resultante se agita durante 30 minutos a temperatura
ambiente. Se añaden salmuera (10 ml) y acetato de etilo (20 ml), la
fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae una vez más con
acetato de etilo (10 ml). Las fases orgánicas reunidas se secan
sobre sulfato sódico, se concentran al vacío y después se someten a
cromatografía sobre sílice (alcohol metílico al 0,5% en cloruro de
metileno), dando el compuesto del título (rendimiento del 58%) en
forma de un sólido pardo. ES(-) MS m/z 318,
(M-H)^{-} coherente con 2 Br.
Preparación
8
Una mezcla de
5-bromotiofen-2-sulfonamida
(0,50 g, 2,1 mmol), cianuro de cinc (0,25 g, 2,1 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,072 g, 0,06
mmol) en dimetilformamida (5 ml, anhidra) se somete a radiación de
microondas (en una atmósfera de nitrógeno, 160ºC) durante 15
minutos. La cromatografía en capa fina (alcohol metílico al 5% en
cloruro de metileno) muestra que la reacción no se ha completado. Se
añaden más tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,24
g, 0,2 mmol) y dimetilformamida (10 ml) a la mezcla de reacción y se
somete a radiación de microondas (en una atmósfera de nitrógeno a
160ºC) durante 37 minutos. Se añaden 10 ml de agua y 20 ml de
acetato de etilo a la mezcla de reacción. La fase orgánica se separa
y la fase acuosa se extrae con 20 ml de acetato de etilo. Las fases
orgánicas reunidas se secan sobre sulfato sódico, se concentran al
vacío y después se someten a cromatografía sobre sílice (alcohol
metílico al 0-5% en cloruro de metileno), dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,22 g,
rendimiento del 57%). ES(-) MS m/z 187,
(M-H)^{-}.
Preparación
9
Una mezcla de
5-bromotiofen-2-sulfonamida
(0,50 g, 2,1 mmol), trietilamina (1 ml), metanol (1 ml), acetato de
paladio (0,046 g, 2,1 mmol) y
1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,085
g, 2,1 mmol) (adición en este orden) en dimetilformamida (5 ml,
anhidra) se satura con gas monóxido de carbono a temperatura
ambiente. Esta mezcla de reacción se calienta a 100ºC y se agita
durante una noche, en una atmósfera de monóxido de carbono. Se
añaden 10 ml de salmuera y 10 ml de acetato de etilo a la mezcla de
reacción. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con
10 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan
sobre sulfato sódico, se concentran al vacío y después se someten a
cromatografía sobre sílice (alcohol metílico al 0-1%
en cloruro de metileno), dando el compuesto del título en forma de
un sólido amarillo (0,15 g, rendimiento del 34%).
ES(-)-MS m/z 220,
(M-H)^{-}.
Preparación
10
Se usa un procedimiento similar al de la
Preparación 4, con la excepción de que se usa
2-clorotiazol.
Preparación
11
Se usa un procedimiento similar al de la
Preparación 1, con la excepción de que se usa
2-metoxitiazol.
Preparación
12
Una solución de
1,4-ditiano-2,5-diol
(20 g, 131 mmol) se suspende en Et_{2}O (80 ml) en un matraz de
fondo redondo que está equipado con un condensador y un tubo de
entrada de gas. Se añaden isobutiraldehído (40 ml) y
Na_{2}SO_{4} (12 g) y después se burbujea amoniaco a través de
la mezcla de reacción durante 20 minutos a la temperatura ambiente y
durante 10 minutos a la temperatura de reflujo. Después, se enfría
la reacción a temperatura ambiente, se filtra el Na_{2}SO_{4} y
el disolvente se destila a presión atmosférica. El residuo se
destila a través de una columna vigreaux a 130ºC y a 23,7 KPa,
produciendo el compuesto del título (13,4 g, 40%).
ES(+) MS m/z 130, (M+H)^{+}.
Preparación
13
Una solución de
2-isopropil-2,5-dihidrotiazol
(12,4 g, 95,9 mmol) en benceno (125 ml) se añade a una solución de
p-cloranilo (23,6 g, 95,6 mmol). La mezcla de reacción se
calienta a reflujo durante 2 horas y se enfría a temperatura
ambiente. Se añade una solución de NaOH 2 M (200 ml) y la reacción
se agita durante 5 minutos y después se vierte en un embudo de
decantación. La fase orgánica se separa y se lava con NaOH 2 M (200
ml) y H_{2}O (2 x 100 ml). Las fases acuosas se extraen de nuevo
con benceno y las capas orgánicas se reúnen. Se retira por
destilación el benceno a presión atmosférica, produciendo un residuo
aceitoso que se destila a través de una columna vigreaux a 110ºC a
27,1 KPa, produciendo el compuesto del título (6,13 g, 48%) en
forma de una aceite incoloro.
ES(+) MS m/z 128, (M+H)^{+}.
Preparación
14
A una solución de
2-isopropiltiazol (2 g, 15,7 mmol) en Et_{2}O (75
ml) a -78ºC se le añade gota a gota n-BuLi (12,8 ml de una
concentración 1,6 M en hexanos, 20,4 mmol) (se observa un
precipitado rosa). Después de 40 minutos, la mezcla de reacción se
calienta a 0ºC durante 10 minutos y después se vuelve a enfriar a
-78ºC. Se burbujea dióxido de azufre sobre la superficie de la
mezcla de reacción durante 5 minutos. La mezcla de reacción se
calienta a temperatura ambiente y se agita durante 2,5 horas más. La
reacción se enfría a 0ºC, se añade N-clorosuccinimida (4,20
g, 32,4 mmol) y la reacción se agita durante 1,5 horas. Después, la
mezcla de reacción se filtra y el precipitado se lava con Et_{2}O.
El filtrado se concentra al vacío, dando cloruro de sulfonilo bruto
que se disuelve en acetona (20 ml) y se añade a una solución agitada
de NH_{4}OH concentrado (20 ml) en acetona (50 ml) a 0ºC. La
mezcla de reacción se agita durante 5 minutos y después se reparte
entre EtOAc y H_{2}O. La fase acuosa se separa y se extrae con
EtOAc (2 x). Las capas orgánicas se reúnen, se secan (MgSO_{4}),
se filtran y se evaporan a presión reducida. El producto bruto se
recristaliza en CH_{2}Cl_{2}/acetona/hexanos, produciendo el
compuesto del título (1,89 g, 58%).
ES(+) MS m/z 207, (M+H)^{+}.
Preparación
15
A una solución agitada de
2-bromotiazol (5,0 g, 30,5 mmol) en Et_{2}O (60
ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añade gota a gota
n-BuLi (14,6 ml, de una concentración 1,6 M en hexanos, 36,6
mmol). La mezcla de reacción se agita durante 40 minutos, después se
añade gota a gota sulfato de dimetilo (4,75 ml, 50,3 mmol) y la
mezcla de reacción se calienta a -10ºC (se pone en un refrigerador)
y se deja en reposo durante una noche. La reacción se calienta a 0ºC
y se neutraliza cuidadosamente con HCl 2 M (40 ml). La fase orgánica
se separa y se extrae con HCl 2 M (2 x). Los extractos ácidos se
combinan y se alcalinizan fuertemente con NaOH 2 M y se extraen con
Et_{2}O (4 x). Los extractos orgánicos reunidos se secan sobre
KOH, el disolvente se retira por destilación a presión atmosférica y
después el compuesto del título se retira por destilación a
128-130ºC (1,5 g, 49%).
ES(+) MS m/z 100, (M+H)^{+}.
Preparación
16
A una solución agitada de n-BuLi (12,1 ml
de una concentración 1,6 M en hexanos, 19,4 mmol) en Et_{2}O (70
ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añade gota a gota
una solución de 2-metiltiazol (1,48 g, 14,9 mmol) en
Et_{2}O (70 ml). La mezcla de reacción se agita a -78ºC durante 40
minutos y después se calienta a -20ºC. Se burbujea dióxido de azufre
sobre la solución durante 5 minutos y después la reacción se deja
calentar a temperatura ambiente durante una noche. Se añade
N-clorosuccinimida (3,99 g, 29,9 mmol) y la mezcla de
reacción se deja agitar durante 1 hora. La reacción se filtra y el
filtrado se concentra al vacío proporcionando el producto bruto. El
producto bruto se disuelve en acetona (30 ml), se añade NH_{4}OH
concentrado (20 ml) y la mezcla se agita durante 15 minutos. La
mezcla de reacción se reparte entre EtOAc y H_{2}O. La fase acuosa
se extrae con EtOAc (2 x) y las fases orgánicas se reúnen, se secan
(MgSO_{4}), se filtran y se concentran al vacío. La cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente [Hex a
Hex:EtOAc (1:1)], produce el compuesto del título (282 mg, 11%) en
forma de una sólido castaño.
ES(-) MS m/z 177,
[M-H]^{-}.
Preparación
17
A una solución de 3-clorotiofeno
(5,0 g, 42 mmol) en una mezcla de CHCl_{3} (50 ml) y AcOH (50 ml)
se le añade N-bromosuccinimida (8,3 g, 46 mmol). La solución
se calienta a 50ºC. Después de 1,5 horas se enfría la mezcla de
reacción a temperatura ambiente. Se añaden salmuera (100 ml) y
Et_{2}O (200 ml) a la mezcla de reacción y la fase acuosa se
extrae con Et_{2}O (100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
lavan con NaHCO_{3} saturado, después se secan
(Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran al vacío, produciendo
el compuesto del título (5,4 g, 65%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 6,94
(d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,8 Hz, 1H).
Preparación
18
A pentacloruro de fósforo (4,6 g, 22,2 mmol) se
le añade ácido clorosulfónico (2,2 ml, 33,3 mmol) en una atmósfera
de nitrógeno. La solución se enfría a 0ºC y se añade
2-bromo-3-clorotiofeno
(1,0 g, 5,0 mmol). La mezcla se calienta a 50ºC durante 1 hora. La
reacción se enfría, después se inactiva con agua con hielo y la
solución se extrae con CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y después el
CH_{2}Cl_{2} se retira a presión reducida. El residuo se
disuelve en acetona (30 ml) y se añade a una solución de NH_{4}OH
al 29% (40 ml) en acetona (100 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se
agita durante 0,5 h y después la acetona se retira a presión
reducida. El residuo se extrae con EtOAc (200 ml). La fase orgánica
se lava con salmuera, después se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra
y se concentra al vacío, produciendo el compuesto del título (8,1 g,
>100%), que se usa sin purificación adicional.
ES(-) MS m/z 274,
[M-H]^{-} coherente con 1 Br y 1 Cl.
Preparación
19
A una solución agitada de
5-bromo-4-clorotiofen-2-sulfonamida
(2,4 g, 8,7 mmol) en AcOH (20 ml) se le añade polvo de cinc (1,7 g,
26,0 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 120ºC durante 6
horas. Después de 6 horas se filtra la mezcla y se neutraliza con
NaOH 1 M. La fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 100 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran
y se concentran al vacío. El producto bruto se somete a
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2},
produciendo el compuesto del título (0,88 g, 52%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,48
(s, 1H), 7,58 (s,1H)
Preparación
20
Se disuelve 3-metiltiofeno (5,0
g, 50,9 mmol) en una solución de CHCl_{3} (50 ml) y AcOH (50 ml).
Se añade N-bromosuccinimida (9,5 g, 53,5 mmol) a la solución
y la mezcla se calienta a 50ºC. Después de 1,5 horas, la mezcla de
reacción se enfría a temperatura ambiente. Se añaden salmuera (100
ml) y Et_{2}O (200 ml) a la mezcla de reacción. La fase orgánica
se separa y se lava con NaOH 1 M y salmuera, después se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra al vacío, dando el
compuesto del título (6,4 g, 71%) en forma de un aceite
transparente. ^{1}H RMN 300 MHz (CD_{3}OD) \delta 2,14 (s,
3H), 6,81 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 5,6 Hz,
1H).
Preparación
21
A pentacloruro de fósforo (6,5 g, 31 mmol) se le
añade ácido clorosulfónico (3,1 ml, 46,4 mmol). La mezcla se enfría
a 0ºC y se añade
2-bromo-3-metiltiofeno
(5,4 g, 31 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 50ºC durante 1
hora. La reacción se enfría/interrumpe con agua con hielo y la
solución se extrae con CH_{2}Cl_{2} (200 ml). La fase orgánica
se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
concentra al vacío. El residuo se disuelve en acetona (20 ml) y se
añade a una solución de NH_{4}OH al 29% (54 ml) en acetona (250
ml). La mezcla de reacción se agita durante 0,5 h y después la
acetona se retira a presión reducida. El residuo se extrae con
EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavan con
salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran al
vacío. El producto bruto se somete a cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}, produciendo el compuesto del
título (5,3 g, 58%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,20
(s, 3H), 7,32 (s, 1H).
Preparación
22
A una solución agitada de
5-bromo-4-metiltiofen-2-sulfonamida
(3,1 g, 12,1 mmol) en AcOH (30 ml) se le añade polvo de cinc (2,4 g,
36,2 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 8
horas. Después de 8 horas se enfría la mezcla de reacción y se
filtra. El filtrado se neutraliza con NaOH 1 M. La fase acuosa se
extrae con EtOAC (300 ml). Los extractos orgánicos se secan
(Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran al vacío. El producto
bruto se somete a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}, produciendo el compuesto del título (0,90 g,
43%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,26
(s, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,41 (s, 1H).
Preparación
23
Una solución de n-BuLi (19,7 ml, de una
concentración 1,6 M en hexanos, 31,5 mmol) se añade gota a gota a
una solución de 3-metoxitiofeno (3,0 g, 26,3 mmol)
en Et_{2}O anhidro (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno a
-70ºC.
La mezcla se agita a -70ºC durante 2 horas. Se añade lentamente clorotrimetilsilano (4,5 ml, 35,4 mmol) a la solución. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. La reacción se inactiva con agua (50 ml) y hexanos (100 ml). La fase acuosa se extrae con hexanos (50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. El producto bruto se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos, produciendo el compuesto del título (4,0 g, 82%) en forma de un líquido incoloro.
La mezcla se agita a -70ºC durante 2 horas. Se añade lentamente clorotrimetilsilano (4,5 ml, 35,4 mmol) a la solución. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. La reacción se inactiva con agua (50 ml) y hexanos (100 ml). La fase acuosa se extrae con hexanos (50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. El producto bruto se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos, produciendo el compuesto del título (4,0 g, 82%) en forma de un líquido incoloro.
^{1}H RMN 300 MHz (CD_{3}OD) \delta 0,29
(s, 9H), 3,81 (s, 3H), 6,92 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,40 (d,
J = 4,9 Hz, 1H).
Preparación
24
Una solución de n-BuLi (11,8 ml de una
concentración 2,5 M en hexanos, 29,4 mmol) se añade gota a gota a
una solución de
2-trimetilsilil-3-metoxitiofeno
(2,19 g, 11,8 mmol) en THF anhidro (40 ml) en una atmósfera de
nitrógeno a -70ºC. La mezcla se agita a -70ºC durante 4 horas y
después se burbujea dióxido de azufre a través de la solución
durante 5 minutos. Después de agitar durante 2,5 horas, se añade
N-clorosuccinimida (3,15 g, 23,6 mmol) a la
suspensión. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita
durante 1 hora, después se filtra la mezcla de reacción y los
sólidos se lavan con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentra y el
residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). La fase orgánica
se lava con salmuera y después se seca (Na_{2}SO_{4}), se
filtra y se concentra. El residuo se disuelve en acetona (20 ml) y
se añade a la solución NH_{4}OH al 29% (20 ml) en acetona (30 ml)
a 0ºC. La mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos, después se
retira la acetona a presión reducida y el residuo se extrae con
EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se lavan con salmuera,
después se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. El
producto bruto se somete a cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con Hex:EtOAc (3:1), produciendo el compuesto del título
(0,77 g, 25%).
^{1}H RMN 300 MHz (CD_{3}OD) \delta 0,29
(s, 9H), 3,31 (s, 3H), 7,49 (s, 1H).
Preparación
25
A una solución de
5-trimetilsilil-4-metoxitiofen-2-sulfonamida
(770 mg, 2,90 mmol) en THF (10 ml) se le añade una solución de
fluoruro de tetra-butilamonio (17,4 ml de una concentración 1
M en THF, 17,4 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 2 horas. El THF se retira a presión reducida. El
residuo se disuelve en EtOAc (200 ml). La fase orgánica se lava con
salmuera, después se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
concentra al vacío. El producto bruto se somete a cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con Hex:EtOAc (3:1), produciendo el
compuesto del título (480 mg, 86%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 3,81
(s, 3H), 6,73 (s, 1H), 7,22 (s, 1H)
Preparación
26
A una solución de
4-metoxitiofen-2-sulfonamida
(240 mg, 1,24 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) se le añade
N-bromo-
succinimida (287 mg, 1,61 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 7 horas. Después de 7 horas se diluye la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). La fase orgánica se lava con salmuera, después se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra al vacío. El producto bruto se somete a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con Hex:EtOAc (2:1), produciendo el compuesto del título (277 mg, 82%).
succinimida (287 mg, 1,61 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 7 horas. Después de 7 horas se diluye la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). La fase orgánica se lava con salmuera, después se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra al vacío. El producto bruto se somete a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con Hex:EtOAc (2:1), produciendo el compuesto del título (277 mg, 82%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 3,30
(s, 3H), 7,40 (s, 1H)
\newpage
Preparación
27
Una solución de n-BuLi (5,3 ml de una
concentración 1,6 M en hexanos, 8,5 mmol) se añade gota a gota a
una solución de 3-metilsulfaniltiofeno (1,0 g, 7,7
mmol) en Et_{2}O anhidro (8 ml) en una atmósfera de nitrógeno a
-70ºC. La mezcla se agita a -70ºC durante 2 horas. Se añade
lentamente clorotrimetilsilano (1,5 ml) a la mezcla de reacción. La
mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 3
horas. La reacción se inactiva con agua (50 ml) y Et_{2}O (50
ml). La fase acuosa se extrae con Et_{2}O (50 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se
concentran. El producto bruto se somete a cromatografía sobre gel
de sílice, eluyendo con hexanos, produciendo el compuesto del título
(0,75 g, 48%) en forma de un líquido incoloro.
^{1}H RMN 300 MHz, (CD_{3}OD) \delta 0,38
(s, 9H), 2,42 (s, 3H), 7,17 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,51 (d,
J = 3,7 Hz, 1H).
Preparación
28
Una solución de n-BuLi (7,4 ml de una
concentración 2,5 M en hexanos, 18,4 mmol) se añade gota a gota a
una solución de
2-trimetilsilil-3-metilsulfaniltiofeno
(1,5 g, 7,4 mmol) en THF anhidro (25 ml) en una atmósfera de
nitrógeno a -70ºC. La mezcla se agita a -70ºC durante 4 horas. Se
burbujea dióxido de azufre a través de la solución a -70ºC durante 5
minutos. Después de 2,5 horas, se añade N-clorosuccinimida
(1,98 g, 14,8 mmol) a la suspensión. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtra
y los sólidos se lavan con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se
concentra y el residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). La
fase orgánica se lava con salmuera, después se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El residuo se disuelve
en acetona (20 ml) y se añade a una solución de NH_{4}OH al 29%
(13 ml) en acetona (30 ml) a 0ºC. La mezcla se agita a 0ºC durante
30 minutos. La acetona se retira a presión reducida y el residuo se
extrae con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se lavan con
salmuera, después se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se
concentran. El producto bruto se somete a cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con Hex:EtOAc (3:1), produciendo el compuesto del
título (0,65 g, 34%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,39
(s, 9H), 2,45 (s, 3H), 7,65 (s, 1H).
Preparación
29
A una solución de
5-trimetilsilil-4-metilsulfaniltiofen-2-sulfonamida
(660 mg, 2,34 mmol) en THF (10 ml) se le añade una solución de
fluoruro de tetra-butilamonio (14,0 ml de una concentración 1
M en THF, 14,0 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 3 horas. El THF se retira a presión reducida y el
residuo se disuelve en EtOAc (200 ml). La fase orgánica se lava con
salmuera, después se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
concentra al vacío. El producto bruto se somete a cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con Hex:EtOAc (2:1), produciendo el
compuesto del título (400 mg, 82%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,49
(s, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,47 (s, 1H)
\newpage
Preparación
30
A una solución de
4-metilsulfaniltiofen-2-sulfonamida
(210 mg, 1,00 mmol) en CHCl_{3} (10 ml) y AcOH (10 ml) se le añade
N-bromosuccinimida (231 mg, 1,30 mmol). La mezcla de reacción
se agita a temperatura ambiente durante 7 horas. Después de 7 horas
se neutraliza la mezcla de reacción con NaOH 1 M y la solución se
extrae con EtOAc (200 ml). La fase orgánica se lava con salmuera,
después se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra al
vacío. El producto bruto se somete a cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con Hex:EtOAc (3:1), produciendo el compuesto del título
(200 mg, 70%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,49
(s, 3H), 7,45 (s, 1H)
Preparación
31
Se añade cianuro de cobre (2,32 g, 25,9 mmol) a
dimetilsulfóxido anhidro agitado (50 ml) a 60ºC para formar una
solución transparente, seguido de la adición, en una sola vez, de
terc-butilnitrito (7,1 ml, 59,7 mmol). A la mezcla se le
añade gota a gota, a través de una cánula, una solución de
2,4-dibromoanilina 21 (5,0 g, 19,9 mmol) en
dimetilsulfóxido anhidro (30 ml). Después de completarse la adición,
se deja agitar la mezcla de reacción durante 1 hora. Después de
enfriar a 45ºC, la mezcla se trata lentamente con ácido clorhídrico
5 N (50 ml). Cinco minutos después se enfría la mezcla de reacción a
temperatura ambiente antes de extraerse con acetato de etilo/hexano
(1:1, 2 x 300 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua
(100 ml) y salmuera (100 ml), se secan, se concentran al vacío y
después se someten a cromatografía sobre sílice (acetato de etilo
0-5% en hexano), dando el compuesto del título (1,61
g, rendimiento del 31%). FD(+) MS m/z 259, (M+) coherente con 2
Br.
Preparación
32
Se calienta a reflujo una suspensión agitada de
2,4-dibromobenzonitrilo (1,57 g, 6,0 mmol) en ácido
sulfúrico (6 M, 150 ml) durante 3 días. La mezcla de reacción se
enfría a temperatura ambiente antes de extraerse con acetato de
etilo (2 x 75 ml). La fases orgánicas combinadas se lavan con agua
(100 ml) y salmuera (50 ml), se secan, se concentran y después se
someten a cromatografía sobre sílice (ácido acético/alcohol
metílico/cloroformo, 0,1:0,5:99,4), dando el compuesto del título
(0,81 g, rendimiento del 48%). P.f. 171-172ºC; ES(-)
MS m/z 277, (M-H)^{-} coherente con
2 Br.
Preparación
33
Una solución acuosa de nitrato sódico (2,21 g)
en agua (15 ml) se añade gota a gota a una mezcla agitada y enfriada
con hielo de ácido
2-amino-4-clorobenzoico
(5,00 g, 29,1 mmol) y ácido bromhídrico al 48% (150 ml) en agua
(150 ml). La mezcla resultante se agita durante 2 horas a 0ºC.
Después, se trata gota a gota con una solución acuosa de bromuro de
cobre (7,81 g) en agua (20 ml). Después de completarse la adición se
deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, momento
en el que se agita durante una noche. Después de la extracción con
acetato de etilo/hexanos (3:1; 2 x 400 ml), las fases orgánicas
reunidas se lavan con salmuera (200 ml), se secan, se concentran y
se someten a cromatografía sobre sílice (alcohol metílico al 1% y
ácido acético al 0,5% en cloroformo), dando el compuesto del título
(4,04 g, rendimiento del 59%). P.f. 154-155ºC; ES(-)
MS m/z 233, (M-H) coherente con 1 Br
y 1 Cl.
y 1 Cl.
\newpage
Preparación
34
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A
4-bromo-3-clorotolueno
(4,97 g, 24,2 mmol) en dimetilformamida (25 ml) se le añade acetato
de paladio (0,54 g, 2,42 mmol),
1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,998
g, 2,42 mmol), trietilamina (12,5 ml) y metanol (12,5 ml). El
recipiente de reacción se evacua y se purga tres veces con gas
monóxido de carbono. Se usa un globo cargado con monóxido de carbono
gaseoso para mantener la atmósfera de monóxido de carbono. La mezcla
de reacción se calienta a 80ºC durante 8 horas. La mezcla se lava
con agua y se extrae con hexanos (2 x 50 ml). Las fases orgánicas
reunidas se secan sobre sulfato sódico, se filtran, se concentran y
se someten a cromatografía con acetato de etilo al
0-3% en hexanos. Se aíslan 1,24 g (28%) de
2-cloro-4-metilbenzoato
de metilo en forma de un aceite incoloro.
ES(+) MS m/z 184, (M+H)^{+}
coherente con 1 Cl.
A
2-cloro-4-metilbenzoato
de metilo (1,00 g, 5,42 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), alcohol
metílico (5 ml) y agua (2,5 ml) se le añade hidróxido de litio 2 N
(8,12 ml, 16,2 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 50ºC
durante 2,5 horas, se enfría a temperatura ambiente y después se
inactiva con ácido clorhídrico 5 N (3,24 ml). La mezcla se concentra
para retirar el tetrahidrofurano y el alcohol metílico. Se forma un
precipitado blanco y se filtra. Después del secado se aíslan 0,922 g
(10%) de ácido
2-cloro-4-metilbenzoico.
ES(-) MS m/z 169,
(M-H)^{-} coherente con 1 Cl.
Preparación
35
A una solución de
4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (12 ml, 82
mmol) en DMF (80 ml) se le añade carbonato de cesio (26,4 g,82
mmol). La mezcla de reacción se calienta a 70ºC. Después se añade
gota a gota una solución de p-toluenosulfonato de metilo
(13,5 ml, 90 mmol) en DMF (30 ml) durante 30 minutos y la mezcla de
reacción se agita durante 1 horas más. Después de enfriar a
temperatura ambiente se diluye la mezcla de reacción con H_{2}O
(150 ml) y se extrae con Et_{2}O (2 x 150 ml). Los extractos
orgánicos se combinan y se lavan con H_{2}O y salmuera, después se
secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran, produciendo el
compuesto del título (9,0 g, 56%) en forma de un aceite que se usa
sin purificación adicional.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,28
(t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,01 (s, 3H9, 4,19 (q, J = 7,1
Hz, 2H), 5,75 (s, 1H).
Preparación
36
Una solución del éster etílico del ácido
4,4,4-trifluoro-3-metoxi-but-2-enoico
(9,6 g, 48,5 mmol) y tioglicolato de metilo (4,3 ml, 48,5 mmol) en
MeOH (75 ml) se enfría a 5ºC. Después se añade una solución de KOH
(3,3 g, 58,2 mmol) en MeOH (75 ml) durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después
se vierte la mezcla de reacción en una mezcla agitada de hielo (75
g), H_{2}O (75 ml) y H_{2}SO_{4} concentrado (4,5 ml). La
mezcla se extrae con EtOAC (2 x 250 ml). Los extractos reunidos se
lavan con NaHCO_{3} saturado. Los lavados se extraen de nuevo con
EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavan con salmuera, después
se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran, produciendo
el compuesto del título (10 g, 91%) en forma de un aceite pardo que
se usa sin purificación adicional.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,92
(s, 3H), 7,06 (s, 1H), 9,48 (s a, 1H).
Preparación
37
A una solución agitada de NaOH (8,0 g, 200 mmol)
en H_{2}O (25 ml) se le añade una solución de éster metílico del
ácido
3-hidroxi-5-trifluorometiltiofen-2-carboxílico
(11,4 g, 50 mmol) en MeOH (25 ml). La mezcla de reacción se calienta
a reflujo durante 3 horas y después se enfría a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se concentra hasta aproximadamente
la mitad del volumen y se enfría a 5ºC. La acidificación a pH 1 con
HCl concentrado (17 ml) produce una suspensión. Después de agitar la
suspensión durante 30 minutos a 5ºC se recogen los sólidos por
filtración, se lavan con H_{2}O y se secan al vacío, produciendo
el compuesto del sub-título (8,5 g 79%) en forma de
un sólido blanquecino el cual se usa sin purificación adicional.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30
(s, 1H), 11,7 (s a, 2H).
Preparación
38
Se pone ácido
3-hidroxi-5-trifluorometiltiofen-2-carboxílico
(8,0 g, 37,8 mmol) en un matraz y se calienta a 105ºC en una
atmósfera de argón. El calentamiento se continúa durante 2 horas
para completar la descarboxilación. Después de enfriar se obtiene el
compuesto del título (6,8 g, 85%) en forma de un aceite pardo que se
usa sin purificación adicional.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) enol
(mayoritario) \delta 5,01 (s a, 1H), 6,52 (d, J = 1,7 Hz),
7,06 (m, 1H).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) ceto
(minoritario) \delta 3,86 (s, 2H), 6,59 (s a, 1H).
Preparación
39
Una solución de
5-trifluorometiltiofen-3-ol
(2,0 g, 11,9 mmol) en acetona seca (480 ml) que contiene
5-cloro-1-fenil-1H-tetrazol
(2,1 g, 11,9 mmol) y K_{2}CO_{3} (3,3 g, 23,8 mmol) se mantiene
a reflujo con una retirada cuidadosa de humedad durante una noche.
La acetona se retira a presión reducida y el residuo se reparte
entre CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y H_{2}O (50 ml). Los extractos
orgánicos se lavan con salmuera, después se secan
(Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. El producto bruto
se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc:Hex
(1:80), produciendo el compuesto del título (2,5 g 68%) en forma de
un sólido blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,52-7,61 (m, 4H), 7,73 (d, J = 7,7 Hz, 2H),
7,79 (s, 1H).
Preparaciones 40 y
41
y
Se pone en un matraz una solución de ácido
clorosulfónico (2 ml, 30 mmol) y a la solución se le añade
1-fenil-5-(5-trifluorometil-tiofen-3-iloxi)-1H-tetrazol
(100 mg, 0,30 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La solución se
calienta a 100ºC durante 2 horas. La solución se enfría a 70ºC y se
añade cloruro de tionilo (0,1 ml, 0,33 mmol), después se vuelve a
calentar la reacción a 100ºC y se agita durante 2 horas más. La
mezcla de reacción se vierte gota a gota en hielo y la solución se
extrae con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La fase orgánica se lava con
salmuera, después se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
concentra. El residuo se disuelve en acetona (5 ml) y se añade a una
solución de NH_{4}OH al 29% (5 ml) y acetona (10 ml) a 0ºC. La
mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos. La acetona se retira a
presión reducida y el residuo se extrae con EtOAc (2 x 50 ml). Los
extractos orgánicos se lavan con salmuera, después se secan
(Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. El producto bruto se
somete a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc:Hex
(1:3), produciendo una mezcla de los compuestos del título (91 mg,
65%) en forma de un sólido blanco. En otra reacción se separan los
componentes por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
EtOAc:Hex (1:5) y se caracterizan individualmente.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,57-7,67 (m, 4H), 7,89 (d, J = 5,9 Hz,
2H).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,96
(d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 4H).
Preparación
42
A una solución de
3-[1-(4-sulfamoilfenil)-1H-tetrazol-5-iloxi]-5-trifluorometiltiofeno-2-sulfonamida
(210 mg, 0,47 mmol) en benceno (50 ml) se le añade H_{2}O (2 ml),
EtOH (3 ml), ácido fórmico (2 ml) y paladio sobre carbono al 10%
(350 mg). La mezcla se calienta a 80ºC durante una noche. La mezcla
de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con benceno
(50 ml). La mezcla de reacción se filtra. La capa bencénica se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El producto bruto se
somete a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc:Hex
(1:10), para producir el compuesto del título (18 mg, 17%) en forma
de un sólido blanco.
Se aplica el mismo procedimiento para la amida
del ácido
3-(1-fenil-1H-tetrazol-5-iloxi)-5-trifluorometiltiofen-2-sulfónico,
produciendo también el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,56
(d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H)
ES(-) MS m/z 230,
(M-H)^{-}.
A una solución agitada de ácido benzoico (1,25
eq) en diclorometano seco (10 ml/mmol) se le añade en una porción
sulfonamida (1,0 eq) seguido de EDC (1,25-1,5 eq) y
finalmente,
N,N-[dimetil]-4-aminopiridina
(1,2 eq). La mezcla se agita vigorosamente en una atmósfera de
nitrógeno durante 16 horas, se concentra a presión reducida y el
residuo se reparte entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica
se lava con ácido clorhídrico 1 N (4 veces, 20 ml/mmol), después se
extraen las fases acuosas reunidas con acetato de etilo (dos veces,
20 ml/mmol). Finalmente, las fases orgánicas reunidas se lavan con
agua y cloruro sódico acuoso saturado, se secan sobre sulfato sódico
y se concentran a presión reducida. Si es necesario o se desea, el
residuo puede someterse a cromatografía en gel de sílice,
cromatografía de fase inversa o a cristalización.
Los compuestos de los Ejemplos
1-53 se preparan esencialmente como se describe en
el procedimiento general de acoplamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se carga un vial de reacción de 8 ml con ácido
4-bromo-2-clorobenzoico
(0,39 mmol, 1,5 eq) y 2,0 ml de diclorometano. Se añade una solución
madre (4,0 ml) que contiene
5-bromotiofeno-2-sulfonamida
(0,26 mmol, 1 eq) y
N,N-[dimetil]-4-aminopiridina
(48 mg, 0,39 mmol, 1,5 equivalentes) en diclorometano, seguido de
0,261 g de resina de carbodiimida poliestireno (2,0 mmol/g, 0,52
mmol, 2,0 equivalentes, Novabiochem) y el vial se tapa y se agita.
Después de 72 horas, se añaden 0,77 g de resina de poliestireno
sulfonada (MP-TsOH) (1,53 mmol/g, 1,17 mmol,
Argnoaut). Después de aproximadamente 18 horas, la mezcla de
reacción se filtra y se concentra a presión reducida. Al residuo se
le somete a cromatografía y las fracciones que contienen el producto
se combinan y se concentran a presión reducida produciendo el
compuesto del título.
ES(-) MS m/z 456,
(M-H)^{-} coherente con 2 Br y 1 Cl.
Los compuestos de los Ejemplos
55-62 se preparan esencialmente como se describe en
el Ejemplo 54.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de reacción de ácido
diclorobenzoico (28,4 g, 148,7 mmol),
5-bromo-2-sulfonamida
(30,0 g, 123,9 mmol) y EtOAc (200,0 ml) a temperatura ambiente se
le añade una solución caliente de CDI (24,1 g, 148,7 mmol) en THF
(100 ml) durante un periodo de 13,0 minutos. Se añade más THF (50,0
ml) para suplementar y para lavar el CDI residual en el recipiente
de reacción. Se observa desprendimiento de gas durante la adición de
la solución/suspensión de CDI. Esto puede controlarse mediante la
velocidad de adición. Al final de la adición de CDI se agita la
solución amarilla clara durante 10 minutos y después se calienta a
reflujo durante 90 minutos o hasta que no se observa desprendimiento
de gas (el intermedio de reacción se controla por GC y se considera
completo cuando no se observa ningún pico de ácido). Después se deja
equilibrar la reacción a 40ºC, después de lo cual se añade en una
sola vez DBU puro (22,3 ml, 148,7 mmol) (la temperatura máxima
obtenida al final de la adición es de 45ºC) y se agita a temperatura
ambiente durante una noche según conveniencia. La reacción se
considera completa mediante HPLC por la desaparición del material de
partida de sulfonamida. Después se añade agua desionizada (250,0 ml)
y la fase orgánica superior se separa. La fase acuosa se extrae de
nuevo con EtOAc (50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavan
vigorosamente con una solución de HCl 1 N (500,0 ml), se secan con
MgSO_{4} anhidro, se filtran y la torta se lava con EtOAc (20,0
ml). Después se concentra el filtrado a presión reducida
(temperatura del baño de agua \sim 50ºC) hasta 70,4 g de una
solución espesa. A esta solución se le añade heptano (200,0 ml) con
agitación vigorosa hasta que se forma un precipitado blanquecino en
aproximadamente 1 hora. El precipitado se filtra y la torta se lava
con heptano (25,0 ml). Después, se seca el precipitado en una bomba
de vacío doméstico a 55ºC durante 18 horas (45,4 g, rendimiento del
88,2% en peso).
ES(-) MS m/z 412,
(M-H)^{-} coherente con 1 Br y 2 Cl.
A una solución del compuesto del Ejemplo 63
(25,0 g, 60,2 mmol) y MTBE (208,0 ml) a temperatura ambiente se le
añade metóxido sódico (3,3 g, 60,2 mmol) en una sola porción.
Después se agita la reacción durante 24 horas, después de lo cual se
añade heptano (426,0 ml) seguido de agitación vigorosa durante 60
minutos. Se forma un precipitado blanco y después se filtra bajo
presión positiva de nitrógeno, y la torta se lava posteriormente con
heptano (150,0 ml). Después se escurre el precipitado hasta
semi-sequedad, seguido de secado en una estufa de
vacío doméstica a 100ºC durante 18 horas (masa = 22,1 g, rendimiento
del 84% en peso; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
7,13-7,14 (d, J = 3,9 Hz, 1H),
7,30-7,35 (m, 2H), 7,47-7,52 (m,
2H).
Todos los compuestos referidos están disponibles
por vía oral y normalmente se administran por vía oral, de forma que
se prefiere la administración oral. Sin embargo, la administración
oral no es la única vía, ni siquiera la única vía preferida. Por
ejemplo, la administración transdérmica es muy deseable para
pacientes que son olvidadizos o reacios a tomar una medicina oral, y
la vía intravenosa puede preferirse por conveniencia para evitar
posibles complicaciones relacionadas con la administración oral. Los
compuestos de Fórmula I también pueden administrarse por vía
percutánea, intramuscular, intranasal o intrarrectal en
circunstancias particulares. La vía de administración se puede
variar en cualquier sentido, limitar según las propiedades físicas
de los fármacos, la conveniencia del paciente y el cuidador y otras
circunstancias relevantes (Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18ª Edición, Mack Publishing Co.
(1990)).
(1990)).
Las composiciones farmacéuticas se preparan de
una forma bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o
excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido que
puede servir como vehículo o medio para el ingrediente activo. En la
técnica son bien conocidos vehículos o excipientes adecuados. La
composición farmacéutica puede adaptarse para uso oral, para
inhalación, uso parenteral o uso tópico y puede administrarse al
paciente en forma de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhalantes,
supositorios, soluciones, suspensiones o similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte
para cápsulas o comprimirse en comprimidos. Para la administración
terapéutica oral, se pueden incorporar excipientes a los compuestos
y pueden usarse en forma de comprimidos, trociscos, cápsulas,
elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y
similares. Estas preparaciones preferiblemente contienen al menos un
4% del compuesto de la presente invención, el ingrediente activo,
pero la cantidad puede variarse dependiendo de la forma particular,
y puede estar convenientemente entre un 4% y aproximadamente un 70%
del peso de la unidad. La cantidad del compuesto presente en las
composiciones debe ser tal que se obtenga una dosificación
adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas de la
presente invención pueden determinarse por procedimientos bien
conocidos para el experto en la técnica.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y
similares también pueden contener uno o más de los siguientes
adyuvantes: aglutinantes tales como povidona, hidroxipropilcelulosa,
celulosa microcristalina o gelatina; excipientes o diluyentes tales
como: almidón, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato
dicálcico; agentes disgregantes tales como: croscarmelosa,
crospovidona, almidón glicolato sódico, almidón de maíz y similares;
lubricantes tales como: estearato de magnesio, ácido esteárico,
talco o aceite vegetal hidrogenado; deslizantes tales como: el
dióxido de silicio coloidal; agentes humectantes tales como: lauril
sulfato sódico y polisorbato 80; y pueden añadirse agentes
edulcorantes tales como: sacarosa, aspartamo o sacarina o un agente
aromatizante tal como: menta, salicilato de metilo o aroma de
naranja. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula,
puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo
líquido tal como polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas de
dosificación unitaria pueden contener otros diversos materiales que
modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo,
recubrimientos. De esta forma, los comprimidos o píldoras pueden
recubrirse con azúcar, hidroxipropilmetilcelulosa, polimetacrilatos
u otros agentes de recubrimiento. Los jarabes pueden contener,
además de los presentes compuestos, sacarosa como agente edulcorante
y ciertos conservantes, tintes y colorantes, y aromatizantes. Los
materiales usados para preparar estas diversas composiciones deben
ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades
usadas.
Las inyecciones para administración parenteral
incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas.
Las soluciones y suspensiones acuosas pueden incluir agua destilada
para inyección o solución salina fisiológica. Las soluciones y
suspensiones no acuosas pueden incluir propilenglicol,
polietilenglicol, aceite vegetal tal como aceite de oliva, y alcohol
tal como etanol o POLYSORBATE80 (marca comercial registrada). Las
inyecciones pueden comprender ingredientes adicionales distintos de
diluyentes inertes: por ejemplo, agentes conservantes, agentes
humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes
estabilizantes (tales como lactosa), y agentes adyuvantes tales
como agentes para ayudar a la disolución (por ejemplo, ácido
glutámico o ácido aspártico). Pueden esterilizarse, por ejemplo, por
filtración a través de un filtro para retener bacterias, por
incorporación de agentes esterilizantes en las composiciones o por
irradiación. También pueden fabricarse en forma de composiciones
sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril o en
algún/algunos otro(s) diluyente(s) estéril(es)
para inyección inmediatamente antes del uso.
Los compuestos de Fórmula I generalmente son
eficaces en un intervalo de dosificación amplio. Por ejemplo, la
dosificación al día normalmente está dentro del intervalo de
aproximadamente 10 a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal. En
algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación
por debajo del límite inferior del intervalo mencionado
anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis
aún mayores sin producir ningún efecto secundario perjudicial y, por
lo tanto, el intervalo de dosificación anterior no tiene la
intención de limitar el alcance de la invención de forma alguna. Se
entenderá que la cantidad del compuesto administrada realmente será
determinada por un médico a la luz de las circunstancias relevantes,
que incluyen la afección a tratar, la vía de administración elegida,
el compuesto o compuestos reales administrados, la edad, el peso, la
respuesta individual del paciente, y la gravedad de los síntomas del
paciente.
Se mantuvieron células endoteliales de vena
umbilical humana abreviadamente (HUVEC; BioWhittaker/Clonetics,
Walkersville, MD) en un medio de crecimiento de células endoteliales
(EGM) que contenía medio basal (EBM) con extracto de cerebro bovino,
factor de crecimiento epidérmico humano, hidrocortisona,
gentamicina, anfotericina B y un 2% de suero fetal bovino. Para el
ensayo se añadieron células HUVEC (5 x 10^{3}) en EBM (200 \mul)
con un 0,5% de suero bovino fetal a los pocillos de una placa de
cultivo de células de 96 pocillos y la placa se incubó a 37ºC
durante 24 horas en dióxido de carbono al 5%/aire humidificado. Los
compuestos de ensayo se diluyeron en serie en dimetilsulfóxido
(DMSO) en concentraciones de 0,0013 a 40 \muM y se añadieron a los
pocillos en 20 \mul. Después, se añadió en los pocillos factor de
crecimiento del endotelio vascular humano (VEGF) (20 ng/ml en los
pocillos; R&D Systems, Minneapolis, MN) preparado a partir de
una solución madre de 100 \mug/ml en solución salina tamponada con
fosfato normal que contenía un 0,1% de albúmina sérica bovina. Las
HUVEC se incubaron a 37ºC durante 72 horas en dióxido de carbono al
5%/aire humidificado. Se añadió reactivo de proliferación celular
WST-1 (20 \mul; Boehringer Mannheim, Indianapolis,
IN) en los pocillos y las placas se volvieron a poner en el
incubador durante 1 hora. Se midió la absorbancia de cada pocillo a
440 nm. La fracción de crecimiento se determinó a partir de la
absorbancia de los pocillos tratados con y sin VEGF dividida por la
absorbancia obtenida a partir de los pocillos de control fijada a
cero y a 1,0. Los compuestos ilustrados se ensayaron en este ensayo
y todos mostraron un valor de CI_{50} \leq 1,0 \muM.
Se cultivaron células humanas de carcinoma de
colon HCT116 en cultivos monofase en medio RPMI 1640 suplementado
con un 10% de suero fetal bovino y penicilina estreptomicina al 1%-
(GibcoBRL, Grand Island, NY). Las células HCT116 en fase de
crecimiento exponencial se expusieron a diversas concentraciones de
los compuestos de ensayo durante 72 horas a 37ºC en dióxido de
carbono al 5%/aire. Después de la exposición al agente, las células
se lavaron con solución salina tamponada con fosfato al 0,9%. La
inhibición del crecimiento se determinó usando el reactivo de
proliferación celular WST-1 según lo descrito
anteriormente. Los resultados se expresan como fracción de
crecimiento de las células tratadas en comparación con los cultivos
de control. Se ensayó la eficacia contra las células tumorales de
colon humano HCT116 de los compuestos representativos de la presente
invención. Los datos de estos experimentos se resumen en la Tabla
I.
\vskip1.000000\baselineskip
La inhibición de tumores trasplantados en
ratones es un procedimiento aceptado para estudiar la eficacia de
agentes los antitumorales (Corbett, y col., In vivo Methods for
Screening and Preclinical Testing; Use of rodent solid tumors for
drug discovery, En: Anticancer Drug Development Guide:
Preclinical Screening, Clinical Trials, and Approval, B. Teicher
(ed), Human Press Inc., Totowa, NJ, Capítulo 5, páginas
75-99 (1997); (Corbett, y col., Int. J
Pharmacog, 33, Suplemento, 102-122
(1995)). Se implantaron tumores murinos o xenotransplantes humanos
esencialmente como describe Corbett en In vivo Methods for
Screening and Preclinical Testing; Use of rodent solid tumors for
drug discovery. En resumen, el tumor murino o el xenotransplante
humano se implantó subcutáneamente usando implantes trocar de
calibre 12 o un número contado de células. La localización para la
inserción del trocar está a medio camino entre la región axilar e
inguinal a lo largo del costado del ratón. El trocar se desliza
aproximadamente 1,90 cm subcutáneamente hacia la axila antes de
descargar el fragmento tumoral, y pellizcando la piel cuando se
retira el trocar. Como alternativa se implantaron subcutáneamente
células de tumor humano preparadas a partir de un cultivo de células
(1 x 10^{7} células) mezcladas con un volumen igual de Matrigel
(Becton-Dickinson) en la pata trasera de un ratón
atímico macho o hembra (de Charles River). Se administró un
compuesto de ensayo en vehículo o vehículo sólo por inyección
intravenosa (iv) en bolus, inyección intraperitoneal (ip) o sonda
oral (po). Cada grupo de tratamiento, así como un grupo de animales
de control sin tratar, constaba de ocho a diez animales por grupo en
cada experimento. La respuesta del tumor subcutáneo se controló
midiendo el volumen tumoral dos veces cada semana durante el
transcurso del experimento (60-120 días). Los pesos
corporales se tomaron como una medida general de la toxicidad. Los
datos de los tumores subcutáneos se analizaron determinando el peso
medio tumoral para cada grupo de tratamiento a lo largo del
experimento y calculando el retraso del crecimiento tumoral como la
diferencia en días para el tratamiento frente a los tumores de
control hasta alcanzar un volumen de 500 ó 1000 mm^{3}.
El compuesto del Ejemplo 64 se ensayó en dos
laboratorios por separado contra una serie de tumores murinos y
humanos sustancialmente como se ha descrito anteriormente. Los datos
de estos ensayos se resumen en la Tabla II. Los parámetros medidos
en cada experimento se resumen en los siguientes párrafos.
Peso del tumor (mg) = (a x
b^{2})/2
donde
a = longitud del tumor (mm) y
b = anchura del tumor (mm).
\vskip1.000000\baselineskip
Retraso del crecimiento
tumoral = T -
C,
donde
- \quad
- T es el tiempo medio (días) requerido para que los tumores del grupo de tratamiento alcancen un tamaño predeterminado, y C es el tiempo medio (días) para que los tumores del grupo de control alcancen el mismo tamaño.
Después de observar tumores palpables, se
administró por vía intravenosa el fármaco durante 5 días
consecutivos, se dejó en reposo a los animales durante 2 días y el
compuesto se dosificó de nuevo por vía intravenosa durante 5 días
consecutivos.
Claims (16)
1. Un compuesto de Fórmula I:
en la
que:
-X=Y- es ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{4} }}\longequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}---
\;o
\;---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{5} }}\longequal N ---;
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por halo-, alquilo C_{1}-C_{6} y CF_{3};
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por halo-, -NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{6} y
CF_{3};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{6} o halo-;
R^{4} se selecciona del grupo compuesto por H,
halo-, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{6}, -COO(alquilo
C_{1}-C_{6}), alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{4}, ciano-, alquiltio
C_{1}-C_{6}, CF_{3}, S-fenilo
y piridinilo;
R^{5} es halo-, alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{4}; o
una sal de adición de bases farmacéuticamente
aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} y R^{2} son independientemente halo- o alquilo
C_{1}-C_{6}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que R^{1} y R^{2} son ambos cloro- o bromo-, o R^{1} es
metilo y R^{2} es cloro-.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que -X=Y- es
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{4} }}\longequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}---.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{3} se selecciona de entre H, cloro-, bromo-, metilo, metoxi
y metiltio.
6. Un compuesto según la reivindicación 4 ó 5,
en el que R^{4} se selecciona de entre H, cloro-, bromo-, metilo,
etilo, propilo, metiltio, CH_{2}OCH_{3}, metoxi, ciano,
S-fenilo y piridinilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
N-[2,4-diclorobenzoil]-5-bromotiofen-2-sulfonamida
o una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable del
mismo.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
N-[4-cloro-2-metilbenzoil]-5-clorotiofen-2-sulfonamida
o una sal de adición de bases del mismo.
9. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que la sal de adición de bases
farmacéuticamente aceptable es una sal sódica.
10. Un compuesto según la reivindicación 1 que
es la sal sódica de
N-[2,4-diclorobenzoil]-5-bromotiofeno-2-sulfonamida.
11. Una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10
junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Una formulación farmacéutica de la
reivindicación 11 que comprende
N-[2,4-diclorobenzoil]-5-bromotiofeno-2-sulfonamida
o una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable.
13. Una formulación farmacéutica de la
reivindicación 12 que comprende la sal sódica de
N-[2,4-diclorobenzoil]-5-bromotiofeno-2-sulfonamida.
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 para usar como fármaco.
15. El uso de un compuesto tal y como se define
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de neoplasias
susceptibles.
16. El uso según la reivindicación 15, en el que
la neoplasia susceptible es un tumor del colon o del recto.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35201201P | 2001-10-25 | 2001-10-25 | |
US352012P | 2001-10-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2269816T3 true ES2269816T3 (es) | 2007-04-01 |
Family
ID=23383421
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES02802117T Expired - Lifetime ES2269816T3 (es) | 2001-10-25 | 2002-10-15 | Tiofen- y tiazolsulfonamidas como agentes antineoplasicos. |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7084170B2 (es) |
EP (1) | EP1442030B1 (es) |
JP (1) | JP4464681B2 (es) |
KR (1) | KR100913471B1 (es) |
CN (1) | CN1298709C (es) |
AR (1) | AR037248A1 (es) |
AT (1) | ATE338033T1 (es) |
AU (1) | AU2002334817B2 (es) |
BR (1) | BR0212386A (es) |
CA (1) | CA2463300C (es) |
CY (1) | CY1106247T1 (es) |
DE (1) | DE60214413T2 (es) |
DK (1) | DK1442030T3 (es) |
EA (1) | EA006081B1 (es) |
EC (1) | ECSP045078A (es) |
EG (1) | EG26021A (es) |
ES (1) | ES2269816T3 (es) |
HK (1) | HK1068337A1 (es) |
HR (1) | HRP20040371B1 (es) |
HU (1) | HUP0401638A3 (es) |
IL (2) | IL160851A0 (es) |
MX (1) | MXPA04003886A (es) |
MY (1) | MY130718A (es) |
NO (1) | NO20041316L (es) |
NZ (1) | NZ531136A (es) |
PE (1) | PE20030574A1 (es) |
PL (1) | PL208083B1 (es) |
PT (1) | PT1442030E (es) |
SI (1) | SI1442030T1 (es) |
SV (1) | SV2004001367A (es) |
TW (1) | TWI281916B (es) |
UA (1) | UA75716C2 (es) |
WO (1) | WO2003035629A1 (es) |
ZA (1) | ZA200403089B (es) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100509797C (zh) * | 2001-06-11 | 2009-07-08 | 病毒化学医药公司 | 用作黄病毒感染抗病毒剂的噻吩衍生物 |
SE0102616D0 (sv) * | 2001-07-25 | 2001-07-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2003104218A1 (en) * | 2002-06-06 | 2003-12-18 | Smithkline Beecham Corporation | Nf-:b inhibitors |
PT1569929E (pt) * | 2002-12-10 | 2010-06-18 | Virochem Pharma Inc | Compostos e métodos para o tratamento ou prevenção de infecções por flavivírus |
SE0300091D0 (sv) * | 2003-01-15 | 2003-01-15 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0300092D0 (sv) * | 2003-01-15 | 2003-01-15 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US20050085531A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-21 | Hodge Carl N. | Thiophene-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof |
US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
WO2006030947A1 (ja) * | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
JP5134247B2 (ja) * | 2004-09-13 | 2013-01-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
ME01222B (me) | 2005-02-28 | 2013-06-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | Nova kombinovana upotreba jedinjenja sulfonamida u liječenju kancera |
KR20070114774A (ko) * | 2005-02-28 | 2007-12-04 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 술폰아미드 화합물의 혈관 신생 저해 물질과의 신규 병용 |
WO2006090932A1 (ja) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Eisai R & D Managemant Co., Ltd. | スルホンアミド化合物の代理マーカー |
US7569600B2 (en) * | 2005-05-13 | 2009-08-04 | Virochem Pharma Inc. | Compounds and methods for the treatment of prevention of Flavivirus infections |
US7208506B2 (en) | 2005-07-07 | 2007-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroarylethenyl derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
US7625896B2 (en) * | 2005-11-25 | 2009-12-01 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyridylsulfonamide derivatives |
EP2015070A4 (en) | 2006-04-20 | 2010-04-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | NEW MARKER AGAINST SENSITIVITY TO A SULFONAMIDE COMPOUND |
US7939532B2 (en) | 2006-10-26 | 2011-05-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heterocyclyl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
AP2579A (en) | 2006-11-15 | 2013-01-29 | Virochem Pharma Inc | Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
US7879884B2 (en) | 2007-05-16 | 2011-02-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aryl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
CN101899008B (zh) * | 2010-05-20 | 2012-10-17 | 中国人民解放军第二军医大学 | N-取代嘧啶磺酰基-取代苯甲酰胺类化合物及其制备药物的用途 |
CN103450149B (zh) * | 2012-06-01 | 2015-10-14 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 苯基噻吩磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
JP6364967B2 (ja) * | 2014-05-30 | 2018-08-01 | 東ソー株式会社 | ジチエノベンゾジチオフェンの製造方法 |
CN106588868A (zh) * | 2016-11-16 | 2017-04-26 | 武汉理工大学 | 一种2‑溴‑3‑噻吩甲酸中间体的合成方法 |
CN108558822B (zh) * | 2018-06-01 | 2020-12-18 | 盐城锦明药业有限公司 | N-((5-溴噻吩-2-基)磺酰基)-2,4-二氯苯甲酰胺的合成方法 |
CN110835345A (zh) * | 2018-08-17 | 2020-02-25 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类细胞周期依赖性激酶的降解剂、其制备方法、药物组合物及其用途 |
CN109265437A (zh) * | 2018-10-19 | 2019-01-25 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 一种3-羟基噻吩-2-羧酸酯类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA813332B (en) * | 1980-06-21 | 1982-05-26 | Pfizer | Larvicides and isecticides |
ZA915371B (en) * | 1990-07-17 | 1993-03-31 | Lilly Co Eli | Antitumor compositions and methods of treatment |
US5177074A (en) * | 1991-03-26 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
US5169860A (en) * | 1992-03-13 | 1992-12-08 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
DE69734734D1 (de) * | 1996-07-05 | 2005-12-29 | Us Gov Health & Human Serv | Gesättigte 1,2-dithiaheterocyclische verbindungen enthaltende antivirale pharmazeutische zubereitungen |
EP0929540A4 (en) | 1996-10-04 | 2001-12-12 | Lilly Co Eli | ANTI-TUMOR COMPOSITIONS AND THERAPEUTIC METHODS |
JP4316787B2 (ja) | 2000-01-11 | 2009-08-19 | 壽製薬株式会社 | エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、 |
-
2002
- 2002-10-11 TW TW091123452A patent/TWI281916B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-10-15 SI SI200230399T patent/SI1442030T1/sl unknown
- 2002-10-15 AU AU2002334817A patent/AU2002334817B2/en not_active Ceased
- 2002-10-15 WO PCT/US2002/031568 patent/WO2003035629A1/en active IP Right Grant
- 2002-10-15 AT AT02802117T patent/ATE338033T1/de active
- 2002-10-15 CN CNB028212150A patent/CN1298709C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-15 EP EP02802117A patent/EP1442030B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-15 ES ES02802117T patent/ES2269816T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-15 US US10/490,935 patent/US7084170B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-15 MX MXPA04003886A patent/MXPA04003886A/es active IP Right Grant
- 2002-10-15 DE DE60214413T patent/DE60214413T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-15 PT PT02802117T patent/PT1442030E/pt unknown
- 2002-10-15 KR KR1020047006058A patent/KR100913471B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-10-15 DK DK02802117T patent/DK1442030T3/da active
- 2002-10-15 HU HU0401638A patent/HUP0401638A3/hu unknown
- 2002-10-15 JP JP2003538145A patent/JP4464681B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-15 EA EA200400582A patent/EA006081B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-10-15 IL IL16085102A patent/IL160851A0/xx unknown
- 2002-10-15 BR BR0212386-0A patent/BR0212386A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-15 NZ NZ531136A patent/NZ531136A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-15 CA CA2463300A patent/CA2463300C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-15 PL PL368234A patent/PL208083B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-10-15 UA UA20040403046A patent/UA75716C2/uk unknown
- 2002-10-21 EG EG2002101152A patent/EG26021A/en active
- 2002-10-23 MY MYPI20023959A patent/MY130718A/en unknown
- 2002-10-23 AR ARP020104007A patent/AR037248A1/es active IP Right Grant
- 2002-10-24 SV SV2002001367A patent/SV2004001367A/es unknown
- 2002-10-25 PE PE2002001051A patent/PE20030574A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-03-11 IL IL160851A patent/IL160851A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-30 NO NO20041316A patent/NO20041316L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-04-22 ZA ZA200403089A patent/ZA200403089B/en unknown
- 2004-04-23 EC EC2004005078A patent/ECSP045078A/es unknown
- 2004-04-26 HR HRP20040371AA patent/HRP20040371B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-14 HK HK05100403A patent/HK1068337A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-06 US US11/447,457 patent/US7250430B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-16 CY CY20061101669T patent/CY1106247T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2269816T3 (es) | Tiofen- y tiazolsulfonamidas como agentes antineoplasicos. | |
AU2002334817A1 (en) | Thiopene- and Thiazolesulfonamides as Antineoplastic Agents | |
ES2269688T3 (es) | Benzoilsulfonamidas y sulfonilbenzamidinas para su uso como agentes antitumorales. | |
ES2559687T3 (es) | Composición y métodos para modular una cascada de cinasa | |
US8088802B2 (en) | N-phenylarylsulfonamide compound, pharmaceutical composition comprising the compound as active ingredient, synthetic intermediate for the compound and process for its preparation | |
ES2294342T3 (es) | Benzoilsulfamidas antitumorales. | |
EP2324006B1 (en) | Anti-cancer drugs and uses relating thereto for metastatic malignant melanoma and other cancers | |
ES2705240T3 (es) | Composiciones farmacéuticas que comprenden donadores de nitroxilo | |
ES2286404T3 (es) | Oxa-y tiadiazoles y su uso como inhibidores de metaloproteinasa. | |
CN109180649B (zh) | 一种含吲哚环的ido抑制剂及其制备方法 | |
US11274074B2 (en) | Pharmaceutical composition for ANO1 antagonist with anticancer activity | |
JPH11130778A (ja) | 三環性イミダゾール誘導体、その製造法及び剤 |