TWI238155B

TWI238155B - Methods for preparing aryl ethers, the intermediates therefor and methods for preparing the intermediates

Info

Publication number: TWI238155B
Application number: TW088122940A
Authority: TW
Inventors: Kevin E Henegar; Sarah Elizabeth Mancini; Keith Douglas Maisto
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1998-12-29
Filing date: 1999-12-24
Publication date: 2005-08-21
Also published as: CN1636988A; PT1140788E; ES2214060T3; CN1249038C; CA2349619A1; KR100616029B1; EP1140788A1; KR20010099999A; ATE430144T1; ZA200103532B; HK1041688A1; KR20060090310A; IL161840A0; EP1308443A2; DE69915110D1; HUP0202144A3; DK1140788T3; HUP0202144A2; HK1066004A1; CO5140125A1

Description

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五、發明說明（3 其中R爲Ci_C；6燒氧基或二齒甲| 、 111 虱基次一 _甲基。所揭示之這些非鏡像

異構物係製備彳P4 Λ 4 A A p k 備化學式A l化合物的中間體，包括 :—是有用的。然而，在這些專利和美國專利第 ::9,449唬中揭示之方法無效，且提供化學式a之化合物你王面低產率，當以商業規模進 <于時。此外，該方法需要吏用昂貴試劑且需要相當之生產時間。因此，使用這些專利中所揭示之方法以商業規模製備化學式A之化合物是不經濟的。與因此，近來需要製備化學式（A)之化合物和用以製備化學式(A)之化合物之中間體的改良方法。理想上，該改良方法應該使用不昂貴之試劑，進行較迅速，或提供相較於現存之方法之改良中間體或整體產率。此改良處促進化學式（A)之化合物的商業規模生產。發明搞要：如圖π中所説明般，本發明提供一種化學式VIIa之胺的製備方法： ⑻Γ

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΡΓΟ NH2

Vila 其包括： a) 將視需要取代之反式4圭皮醇氧化，得到化學式i a之 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1238155

五、發明說明（4 ) 中間體環氧化物〇 ⑻)ni

OH la b)將孩環氧化物與視需要取代之苯驗反應，得到化學式Ila之二醇：一

c) 醇：將該二醇與矽烷化試劑反應，得到化學式nia 之 I · ί --------^------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(Ri)ni 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中P爲一種矽烷基鍵聯反應基； d) 將化學式Ilia之醇與磺酸之反應性衍生物反應到化學式IVa之化合物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）得 1238155 A7 B7 五、發明說明（5 )

其中R a爲磺酸之殘基； e) 將P從化學式IVa之化合物移除，得到化學式Vat 醇.-: - /

f) 將磺醯氧基取代，得到化學式Via之環氧化物： 0 I n n ϋ n n n 1 n n «ϋ 0 n 8fl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

g) 將該環氧化物與氨反應，得到化學式Vila之化合物0 如圖III所説明般，本發明亦提供一種方法，其更包括： -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂---------· 1238155 A7 B7 五、發明說明（6 ) h) 將化學式Vila之化合物

(Ri)m Vila 與化學式HO〇eCH2L·之羧酸或其反應性衍生物反應，其中 L爲離去基，得到化學式Villa之醯胺··

i) 將化學式Villa之化合物反應合物反應： · 得到化學式IXa之化 (請先閱讀背面之注意事項再痕寫本頁) .黍訂--- 筹· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製且 (^)n IXa

-9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1238155 A7 B7 五、發明說明（7 ) j) 將化學式IXa之化合物還原，得到應化合物：以下化學式之對 (R)n

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明亦提供此處所揭示之新穎中間體（例如化學式 V和IIIa-Va之化合物），以及其合成方法。發明詳述：使用以下定義，除非特別敘述：肩基爲氟基，氣基，溪基或破基。燒基，燒氧基，烯基，炔基等等，表示直缝和支鏈基；但參照爲如”丙基”之獨立反應基僅包括直鏈反應基’尤其參照如”異丙基"之支健異構物。芳基表示苯基或具有約9至1 0個環原子之鄰位稠環二環碳環系反應基’其中r至·少一個環爲芳香族。"商業規模"表示足以分_ 配予大量消費者之許多-公斤量，例如至少約1 〇公斤，約 100公斤，或約1000公斤材料。諳熟此藝者將預期化學式（A)之化合物和此處敘述之中間體具有一對掌中心，其以光學活性且消旋形式存在並被分離。一些化合物可以呈現同質多晶形性。咸瞭解本發明包括任何外消旋，光學活性，同質多晶形性，或立體異構物形式，或其混合物，於該技藝中咸知如何製備光學活性形式（例如以再結晶技術將.外消旋形式解析，以從光學活 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — rilli (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-----------線秦 1238155

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :ΪΓ。材料合成，以對掌合成，或以使用對掌靜止相層析本發明之方法能夠製備化學式Α之化合物的單一非混合物’和此處揭示之中間體。咸瞭解能夠使:該云中已知之技術將此類混合物分離爲對應鏡像異構物。因此’本"亦提供製備化學式（A)之單—鏡像異構物，以及任何此處所揭示中間體化合物之單—鏡像異構物。較佳之化合物具有對應Reboxetine立體化學之立體化學。以下關於反應基，取代基所列之特定且較佳數値5和範圍僅用以說明；其不排除其它已定義之數値或其它在關於反應基和取代基所定義内之數値。尤其’ η爲1。尤其’ η 1爲1。尤其’R爲氫，鹵基，三氟甲烷，羥基，（^-(^烷氧基， CVG燒基，芳基_Cl-C6烷基，芳基-CVC6烷氧基，硝基，或 NR5R6 〇尤其，η爲2，且二個鄰近R基形成亞甲二氧基。尤其’R!爲氫，氣基，三氟甲垸，輕基，Ci-Cs燒氧基’ CVC6虎基，芳基-Ci-C6燒基，芳基-Ci-C6規氧基，硝基，或 NR5R6。尤其，irl爲2，且二個鄰近Ri基形成亞曱二氧基。尤其，R5和116各爲氫。尤其’ R〗爲鼠’甲基，乙基，苯基，爷基或苯乙基。尤其，R3和R4各爲氫。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !!——#--------tT---------華 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1238155 A7

五、發明說明（9 ) 、其，R3和I中至少一個爲視需要取代之烷基， c：2^4烯基，eye#炔基，視需要取代之芳基烷基，視而要取代< C^C7環烷基，或R3和R4與其鍵結之氮原子 :起成爲嗎啉基，六氫吡啶基，N-比咯啶基，N_甲基_六氫吡畊基或N -苯基-六氫吡畊基。尤其R2和I-起形成_CH2_CH2_反應基；且1爲氫。尤其，無論何時一個基能夠被“一個或多個，，反應基取代，該基能夠被至少i，2或3反應基取代。一個化合物之較佳族群爲其中11爲1且尺爲2_甲氧基或1 乙氧基之化合物。另一個化合物之較佳族群爲其中111爲1且心爲氫或自基之化合物。美國專利第4,229,449，5,068,433和5,391，735號提供其中所述取代基和基之某些特定且較佳之數値。咸瞭解這些特定且較佳數値對於此處所述對應取代基和基亦爲特定且較佳之數値。例如’美國專利第4,229,449號包括關於其中之取代基和基之以下敘述： a) 燒基，烯基，块基和烷氧基可以是直鏈或支鏈； b) 當化和反1基中一個或多個爲取RCrC6烷基時，較佳 Ci-C6；fe基係被一個或多個擇自邊基，Cl_c6燒氧基，-NR5R6或-C(=0)NR5R6之取代基取代； c) 芳基較佳爲苯基； d) 當仏和R4基中一個或多個爲取代CrC6烷基時，較佳Crc0烷基係被一個或多個擇自鹵素，羥基，Ci_ -12- 用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

- ϋ n I ·1 n ϋ n « ^ 6 ai_— n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238155 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1〇 ) c6烷氧基，-NR5R6或-C(=〇)NR5R6之取代基取代；該相同取代基可以存在於取代C1_C12烷基上； e) 取代芳基-Ci-C6燒基，芳基-CVC4燒基和芳基烷氧基較佳爲芳基烷基，芳基烷基和芳基- Ci-C(5燒氧基’其中該芳基係被一個或多個Ci_ C6：fe基，鹵素，鹵基-Ci-C6燒基，巍基，Ci-Cs燒氧基和-NR5R6取代； f) 取代C3_C；7環抗基係被一個或多個較佳擇自（^(^燒基，卣素，卣基-Ci-C6烷基，羥基，（^(^烷氧基和 -NR5R6t取代基取代的c3-C7取代基； g) Ci_C6抗基較佳爲甲基’乙基或異丙基； h) ci-C!2院基較佳爲甲基，乙基，異丙基或辛基； i) C^C：4烯基較佳爲乙烯基或烯丙基；C2_c4炔基較佳爲块丙基； j) 鹵基-Ci-C6烷基較佳爲三鹵基_Cl_C6烷基，尤指三氟甲基； k) 氧基較爲甲氧基或乙氧基； l) 方基-Ci_C6fei基或方基-C1-C4抗基較佳爲爷基或苯乙基； m) 芳基<!-(：6烷氧基較佳爲苄氧基； η) 在-NE^R6基中，R5和R0較佳獨立爲氫或c〗_c3燒基. 尤指甲基，乙基或異丙基；〇 ) C3_C7環：fe基較佳爲環丙基，環戊基或環己基· P)當I和R4,與其键連之氮原子一起形成一種取代雜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t -13-

1238155 A7 B7 q) 如如丁成產經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（11 單環反應基時，該取代基較佳爲Cl-C6烷基或芳基，尤指甲基或苯基；較佳之雜單環反應基爲嗎琳基，六氫吡啶基，N -比咯啶基，n -甲基-六氫吨唯基和N -苯基-六氫吡畊基；和當二個鄰近R基或二個鄰近&基形成小-CH2_〇-反應基時，此較佳爲3,4-亞甲二氧基。美國專利第4,229,449號亦揭示化學式（A)之化合物能夠被調配爲製藥可接受之鹽類，包括具無機酸之鹽類，例氮氯酸，氫溴酸，和硫酸；且包括具有機酸之鹽類，例檸檬酸，酒石酸，甲烷磺酸，反丁烯二酸，蘋果酸，順烯二酸和苯乙醇酸。揭示較佳之鹽類爲與胺基项心心形之酸鹽類（例如氫氯酸或甲烷磺酸鹽）。因此，本發明中生化學式（A)之化合物的方法亦可以視需要地更包括製化學式（A)之化合物之鹽類。製藥可接受之鹽類可以使該技藝中已知之標準步驟得到。將以下化學式之視需要取代反式桂皮醇： (^{)nl

得到化學式la之環氧化物之環氧化能夠便利地使用適冬環氧化劑進行，例如㈣奸和過氧化氫，M(乙酿丙嗣)'和二級丁基化過氧氫，或如過氧苯甲酸，m•氯過氧苯甲酸，過氧乙酸，過氧三氟乙酸或單_或二過氧自太酸之過氧故。反應能夠在任何適當溶劑或溶劑組合物中進行，例如 -14- 本紙張尺度顧巾關家鮮（CNS)A4規格 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

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五、發明說明〇!2 2 ’自化烴，直鏈或支鏈醚，羧酸或酯。特定實例包栝 ’甲苯’氣仿，二氯甲烷，二乙醚，二嘮烷，乙酸和乙 '酉曰較佳反應係在二氣甲燒或乙酸乙g旨中進行。在二氧甲中更佳。反應能夠在從反應混合物冰點至迴流點之任何適當溫度進行。較佳反應係在約至約5〇t之溫度圍内進行。更佳係在約5°c至約25°c之溫度範圍内進行。美國專利第5,068,433號和相關之美國專利第5,391，735號揭示，化學式lb之環氧化物能夠從反式桂皮醇使用適當氧化劑製備，例如釩酸酐和過氧化氫，或過氧酸，例如過氧苯甲酸，m -氯過氧苯曱酸，過氧乙酸，單-或二-過氧酞酸，或過氧-三氟乙酸。在實例1，這些專利尤其例證經由以m -氯過氧苯甲酸將反式桂皮醇氧化而製備化學式 lb之環氧化物。以m•氯過氧苯甲酸將反式桂皮醇氧化亦由 P·梅洛林（Melloni) et al·四面體（Tetrahedron )，1 9 8 5， 4 1，編號7，1393_1399 提出。 m-氯過氧苯甲酸用於商業規模是昴貴的。因此，各種環氧化試劑對於以商業規模（A)之化合物將是較佳。以單 -過氧-酞酸之研究頃顯示此試劑能夠被用以在商業規模製備環氧化物lb。然而，從酞酸酐和過氧化氫製備單_過氧— 酞酸是耗時的。此外，與單·過氧-酞酸之環氧化反應產生大量固體酞酸副產物，其必需從產物混合物過濾。此過濟、步驟耗時並產生大量水性和固體廢物。因此，m_氯過氧苯甲酸和單-過氧-酞酸理想上並不適於反式桂皮醇之商業 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） "----- --------訂—------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238155 A7 -- —____B7__五、發明說明（13 ) 規模環氧化反應。頃發現桂皮醇之環氧化能夠便利地使用過氧乙酸以商業規模進行。過氧乙酸較不筇貴，且爲液體，係比固體之氯過氧苯曱酸更易於大規模處理。此外，使用過氧乙酸藉由刪除製備單-過氧-酞酸之需求降低製備環氧化物几所需之時間；相較於與單_過氧-酞酸之反應，過氧乙酸亦相當地降低由環氧化反應產生之水性和固體廢物量。因此，本發明提供一種化學式Ia之環氧化物製備方法：

la 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其包括以過氧乙酸將對應之視需要取代之反式-桂皮醇氧化。裱氧化物Ia對於以強酸分解非常敏感。商用過乙酸係、瓜酸士足化。因此，過氧乙酸在使用前應該以一種適當 =處理（例如乙酸鈉或鉀）；或者反應能夠便利地在適當田體鹼存在下榛作（例如碳酸納或鉀）。較佺反應係以商業模進仃。較佳反應係在二氯甲烷中且在溫.度低於約3〇°C 行。與化學式la之環氧化物與適需要取代之苯酚反應，得到子式11 a之一醇的反應能夠使用適當鹼而便利地進行，例氧化鋼或鉀’氫化鈉，或氫化_。反應能夠在任 2田/谷劑或溶劑組合物中進行，例如烴，自化烴，或 ’支鏈醚’如苯，甲苯，四氫呋喃，二氣曱烷，L 固規進化例直乙 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度賴 -16- 297公釐）

五、發明說明（14 ) 1238155 一圬烷。反應能夠在從反應混合物冰點至迴流溫度之任何迤當溫度進行。較佳反應係在約0°C至約100°C之溫度範園内進行。更佳係在約2(rc至約5〇χ：之溫度範圍内進 /亍較佳反應能夠在使用如實例2中所説明之適當相轉移觸媒（例如三丁甲基氯化銨）之相轉移環境下進行。 P.梅洛尼 et al·四面體，1985，41，編號7，1393_1399 揭示以再結晶將化學式Π (圖1}之化合物從異丙醚隔離。、發現化學式II之化合物能夠便利地以再結晶從曱基三級丁基醚（MTBE)隔離。MTBE較異丁醚不筇貴且較不易形成爆炸性過氧化物。因此，化學如之化合物較佳能夠以再結晶從MTBE隔離。在化學式Ila之二醇中保護一級羥基以形成化學式nia之單-保護化合物，其中P爲矽烷基鍵聯保護基，能夠使用任何適*之矽烷化試劑進行（例如三級丁基二甲基氯化矽 ' 一甲基氯化石夕k，二級丁基二苯基氯化石夕院，三乙基鼠化石夕燒，三異丙基氣化碎燒，具有或不具三甲基氯化石夕燒之六甲基：硬氨㉟，或三苯基氯化㈣）。反應能夠在任何溶劑或溶劑組合物中進行，例如，煙，醋，自化煙，或直鏈或支鏈醚，例如苯，甲苯，氣仿，二氯甲烷，二乙醚，四氫吱喃，乙酸乙m垸。反應能夠在容許一級醇超越=級醇而選擇性保護之任何適當溫度進行，條件爲該溫度高於反應混合物之冰點。較佳反應係在低於之度進行。更佳反應係在低於_1〇π或低於之溫度進行。最佳反應係在約-15。(：至約_25。〇之溫度範圍内進本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 1238155 A7 B7 五、發明說明（15 ) 行。其它適合之矽烷化試劑和反應環境於該技藝中已知，例如見葛林（Greene )，T. W.;伍茲（Wutz )，！>·〇· μ ” 有機合成中之保護基”第二版’ 1991，紐約，約輪威利桑斯公司（John Wiley & sons，Inc. ) 0 如圖IV中所説明，美國專利第5,〇68,433和s，3% 7S5號揭示，化學式nb之二醇能夠被酯化以得到化學式nib之化合物，其中I爲羧酸之殘基。不幸地，二醇中—級醇之保護，在這些專利中所述之環境下，係以低選擇性進行；在二級醇亦形成達13%之酯。在二級醇形成單對硝苯甲酸酉旨導致化學式VIb之胺產率直接降低。在二級醇形成單對硝苯甲酸酯亦產生化學式VIb之胺不希望之非鏡像異構物，如同胺產物中之污染物般。此外，形成雙對硝苯甲酸醋引起化學式VIb之胺產率降低，且得到如胺產物内冷染物般之雙對硝苯甲酸酯。由於這些不希望之污染物的存在，需要將胺產物廣泛地純化，其耗時且使產率額外地降低。因此，美國專利第5,068,433和5,391，735號理想上並不適於以商業規模生產化學式Via之胺。 ' 頃意外地發現在化學式lib之二醇中一級醇能夠以高產率使用矽烷基保護基選擇性地保護。尤其，頃發現—、級醇能夠以三甲矽院基選擇性地保護。在與一級醇相對於-級醇二者之反應中，與三甲氯矽烷之反應幾乎爲完全選擇性，且在無雙·三甲矽烷醚存在下。結果由本發明之方法得到之胺Vllb的產率顯著提高超越使用先前已知方法得到之產率。此外，三甲氣矽烷較對硝氯化苯甲醯不昴貴，更 ——身 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -18 -

五、發明說明（16 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238155 易於取得，JL更易於大量處理，因爲三甲基氯切貌爲液體且對硝氯化苯甲醯爲固體。在lib與二甲基氯化石夕燒之反應中存在些許選擇性之優先權。主要在希望結果爲徹底矽烷化之分析應用中，頃廣泛地使用二甲石夕祝基作爲醇類之衍生。在不同環境中二級醇之反應頃看到相當之選擇性（例如見H· j·西尼德 (Schneider) ’ R·宏寧（Horning)，Leibigs Ann· Chem·， 1974，1864_1871和£1•洋基（Yankee) et al，了 —以咖 Soc·，1974 , 5865)。然而，關於一級和二級醇反應之相關速率資訊並不可得，文獻缺乏在二級醇存在下，以三甲基氯化碎燒選擇性保護一級醇之實例。在二級醇存在下一級醇反應之實例經提出爲以三甲基氯化矽烷催化而與六甲基一石夕氨 fe 反應（J.寇西（Cossy)，P.佩爾（paie)，Tet. Lett 1987 ’ 603 9-6040 )，以及以金屬氯化物催化而與六甲基二石夕氨;fe反應（H·菲若莎拜迪（Firouzabadi)，et al.，Syn Comm.，1997，2709-2719)，其中最佳選擇性爲 85:3· 12，一級：二級：雙醚）。一級醇之選擇性保護能夠在低溫使用碎燒保護基（較佳爲二甲基氯化石夕燒）完成。亦頃測定碎燒保護基之移動能夠藉由1 )在從化學式Ila之化合物轉變爲化學式v a之化合物期間將化學式Ilia之保護化合物維持於低溫，和2 )以短期間進行需要之反應序列（例如較其少5小時，且較佳少約4，約3，或約2小時）而避免。如實例6中所説明般，此能夠便利地藉由在一個反應器中進行將化學式Ila之二醇 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1238155 A7 B7 五、發明說明（17 ) 轉變爲化學式Ilia，IVa和Vai化合物而完成，未將化學式Ilia，IVa之中間體隔離。因此，本發明提供化學式Ilia之製備方法：

其中P爲矽烷基鍵聯反應基；其包括將化學式IIa之適當之矽烷化試劑反應：二醇與

(Ri)ni 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製較佳P爲三曱矽烷基，該矽烷化試劑爲三甲基氯化矽烷。較佳溶劑包括乙酸乙酯和二氯甲烷。化學式Ilia之醇類與磺酸之反應性衍生物反應，得到其中R a爲磺酸殘基之化學式IVa化合物之反應能夠使用任何適當之磺基化試劑進行，例如，磺酸鹵化物，尤指磺酸氯化物（例如對甲苯續醯氯，苯磺醯氯，（CVC6)烷基磺醯氯，或三氟甲基磺醯氯）。一種磺酸之較佳反應性衍生物爲甲烷磺醯氣。反應能夠便利地在適當鹼存在下進行（例如三乙胺或峨淀）。反應能夠在任何適當溶劑或溶劑組合 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------I---- 麗訂·--------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1238155 A7 B7 五、發明說明（ 18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製物中進行，例如烴，鹵化煙，有機醋，或直鍵或支缝醚，例如苯，甲苯，四氫呋喃，二氯甲烷，乙酸乙酯，二乙醚，或二吟烷。反應較佳在乙酸乙酯中進行。反應能夠在任何高於反應混合物冰點之溫度進行。較佳反應係在低於-5°C之溫度進行。更佳反應係在低於-i〇°c或低於-15。〇之溫度進行。最佳反應係在約-15°C至約-25°C之溫度範圍内進行。其它適合之磺酸反應性衍生物和反應環境於該技藝中已知，例如見傑立馬區（jerry March )，，進階有機化學” 第四版，I"2，紐約，約翰威利桑斯公司，352-356。從化學式IVa之化合物移除矽烷基以得到化學式v a之醇能夠使用任何適當觸媒進行，例如酸（例如HC1)或氟化物離子來源（例如四丁基氟化銨）。反應能夠在任何適當溶或溶劑組合物中進行，例如烴，南化烴，有機酯，或直或支鏈醚，例如苯，甲苯，氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯二乙醚，四氫呋喃，或二吟烷。反應較佳在乙酸乙酯中行。反應能夠在任何高於反應混合物冰點之溫度進行。佳反應係在約-78t：至約loot：之溫度範圍内進行。更佳應係在約-5 0 C至約5 0 〇Γ* 土、、四淨f 。王L ，皿度範圍進衧。最佳反應係約-25°C至約25。(：之溫度範圍内進行。化學式Va之醇類反應以得到化學式via 應何適當驗存在下進行，例如類似氯氧化二或溶劑_中進行，例二醚，例如苯，甲苯，氯仿，二一鏈乳T /兀’ 一乙醚，四氫呋劑進較反在 -21-

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -fl— i n mmmMMm an MOB ^ ^ I 1 Hi emmmt t§ ·"0 #. 1238155

五、發明說明（19 請先閱讀背 Si 之注意事項填本頁 ’或二嘮烷。反應較佳在適當相轉移觸媒（如三丁基甲基氣化銨）存在下，在甲苯和水之混合物中於相轉移環境下進行。反應能夠在任何高於反應混合物冰點且低於迴流之溫度進行。較佳反應係在約-78°C至約1〇〇。(3之溫度範圍内進行。更佳反應係在低於約-5(rc至約50。〇之溫度範圍進行。最佳反應係在約15°c至約30°c之溫度範圍内進行。如圖I V中所説明，美國專利第5,〇68,433和5,391，735號揭tf ’化學式lvb之化合物能夠藉由在水性有機溶劑中，例如二4烷或二甲基甲醯胺（見其中實例5，第*楙第19 — 27行）’以適當鹼處理而轉變爲化學式Vb之環氧化物。p . 梅洛尼et al·四面體，1985，41，編號7，1393-1399亦揭不化學式IVb之特定化合物經由在二嘮烷中以氫氧化鈉處理而轉變爲化學式vb之對應環氧化物（見第1397頁）。當以大規模（約1 6 5公斤）進行時，此反應緩慢（i 8小時）且由於其高沸點和高冰點（mp )，難以移除二嘮烷。因此，蒸餾能夠需要一至二天，且在蒸餾期間存在二呤烷將在裝置内結冰的風險，其引起對於冷凝器之傷害。此外，二嘮烷具謗癌性且毒性。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如圖II中所説明，且如以下實例6中所示般，頃發現化學式va之化合物能夠在相轉移環境下，於甲苯和水之混合物中轉變爲化學式VIa之環氧化物。反應能夠以約45分鐘大規模進行，甲苯能夠簡單地從產物混合物移除。因此，本發明提供一種化學式Via化合物之製備方法： -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1238155 A7 B7 五、發明說明（20 (R)n -σ: 〇xM3~(R,)n,

Vra 其中R，Ri，n和η 1具有此處所定義之任何數値；其包括在相轉移環境下以適當鹼處理化學式V a之對應化合物:

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中Ra爲磺酸之殘基。較佳反應係在約〇°C至約反應混合物之迴流溫度之溫度範圍内進行。反應更佳係在約i 5〇C至約35°C之溫度範圍内進行。化學式Via之環氧化物與氨反應以得到化學式VIIa胺之反應能夠在任何適當氨來源存在下進行，例如水性氨或< 氧化銨。反應能夠在任何適當溶劑或溶劑組合物中進行，例如烴，鹵化烴，脂肪族醇或直鏈或支鏈醚，例如苯，曱苯，氯仿，二氯甲烷，二乙醚，甲醇，乙醇，異丙醇，一呤烷，四氫呋喃，或二甲基甲醯胺。反應較佳在甲醇中使用氫氧化铵作爲氣來源進行，如實例7中所述般。反應夠在反應混合物迴流溫度或低於該溫度之任何溫度進<一' 厶匕月匕 --------------------"訂·-------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} -23- 1238155

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（21 ) 較佳反應係在約-50C至約10{rc之溫度範圍内進行。更佳反應係在低於約0°c至約80。(：之溫度範圍進行。最佳反應係在約2 0 C至約5 0 C之溫度範圍内進行。、化學式Vila之胺反應以得到化學式¥11]^之對應醯胺之反應能夠便利地與化學式HOOCCHA之羧酸反應性衍生物進行，其中L爲一種適當離去基。適當之離去基於該技藝中已知，且包括自化物（例如溴，氯，或碘），磺醯酯（例如 4 -甲苯磺醯氧基，甲基磺醯氧基，三氟甲基磺醯氧基， (C^-C6)燒基續醯氧基，或苯基磺醯氧基，其中苯基可以視需要以一個或多個獨立擇自鹵基，（Ci-c6)烷基，硝基，（CyC6)烷氧基，三氟甲基，和氰基）之取代基取代。一種較佳之羧酸爲氯乙醯氯。反應能夠便利地在任何適當鹼存在下進行（如三乙胺或吡啶）。反應能夠在任何適當溶劑或溶劑組合物中進行，例如烴，_化烴，有機酯，或直鏈或支鏈醚，例如苯，甲苯，氣仿’二氯甲烷，乙酸乙酯，碳酸甲酯，二乙醚，四氫呋喃，或二崎烷。反應較佳在碳酸甲酯或二氯甲烷中進行。反應能夠在任何高於反應混合物冰點之溫度進行。較佳反應係在低於50°C之溫度進行。更佳反應係在低於25。〇或低於15 C之溫度進行。最佳反應係在約至約丨〇。〇之溫度範圍内進行。化學式Villa之化合物反應以形成化學式IXa嗎啉酮之反應能夠便利地在一種適當鹼存在下進行（例如氫化鈉，氫化鉀’或二級丁氧化鉀）。反應能夠在任何適當溶劑或溶 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --^------------ -----訂·---I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) χ238ΐ55

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製劑組合物中進行，例如M，南化M ’脂膀族醇，或直鍵或支鏈醚，例如苯，甲苯，二氯甲烷，二乙醚，異丙醇，四氫呋喃，或二吟烷。反應較佳在異丙醇中以三級丁氧化奸作爲鹼而進行，如實例9中所述般。反應能夠在任何高於反應混合物冰點且爲混合物迴流溫度或低於該溫度之溫度進行。較佳反應係在低於約_78。(：至約1〇(rc之溫度範:二進行。更佳反應係在約-25Ό至約50X：之溫度範圍進行。最佳反應係在約〇°C至約30°C之溫度範圍内進行。化學式IXa之嗎啉酮形成化學式（A)，其中1和1爲乙烯之化合物的還原反應能夠便利地在適當還原劑存在下進行 (如甲硼烷，氫化鋰銨，二異丁基氫化銨，二異丙基氯化銨，或雙（2-甲氧乙氧）氫化銨鈉）。反應能夠在任何適當溶劑或溶劑組合物中進行，例如烴，或直鏈或支鏈醚，例如苯，甲苯，二乙醚或四氫呋喃。反應能夠在任何高於反應混合物冰點和混合物迴流溫度或低於該溫度之溫度進行。較佳反應係在低於約-78°C至約l〇(TC之溫度範圍内進行。更佳反應係在低於50°C之溫度或在低於i〇°C之溫度進行。最佳反應係在約-20°C至約5°C之溫度範圍内進行。 P.梅洛尼et al·四面體，1985，41，編號7，1393-1399，於第1外9頁，揭示化學式IX (圖I)之嗎啉酮能夠藉由將含2.96當量之REDAL (雙（2-甲氧乙氧）氫化銨鈉）之曱苯溶液添加於嗎啉酮溶液而還原爲對應嗎啉 (Reboxetine ) 0 當此反應係以大規模進行行時（約2 5公斤嗎琳酮），反應 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1238155

五、發明說明（23 ) 產物典型上受〇·6至1%以下雜質之冷染

H 爲了化學式（A)之最終藥物產物符合某些國家之規定，最終產物中此雜質之濃度必需低於〇1%。移除此雜質是困難的，但能夠使用控制於約ρΗ 5·2之控制pΗ萃取而完成。然而，在此萃取期間，典型上損失2〇_3〇%化學式（A) 之化合物，且不能夠即時回收。頃測疋緣.自還原之雜質量能夠藉由將嗎琳酮Ιχ&溶液添加於含過量（如約5當量）雙（2_甲氧乙氧）氫化銨鈉之溶液而顯著降低。使用此步驟，頃發現反應直接產生含低於於〇· 1%雜質之無鹼Reb〇xetine。能夠直接使用此材料，不需進行控制pH萃取。此降低:操作時間並刪減20_3〇%之產物損耗。頃發現使用低於5當量還原劑降低反應之產率。因此，反應較佳使用至少4當量雙（2-甲氧乙氧)氫化銨鈉，或另適當還原劑而進行。反應更佳係使用至少5當量適當還原劑（例如至少約5至約1 〇當量雙（2-甲氧乙氧）氫化銨銅）而進行。最佳該還原劑並非氫化銨鋰。因此，本發明提供以下化學式之化合物的製備方法： -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------1—------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

EtO

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238155 A7 ~~—--— B7 五、發明說明（24 ) II斗(_ (R)n 其中R ’ Ri，η和η 1具有任何此處定義之數値；其包括將化學式Xla之對應化合物：

(Ri )n 1 IXa 添加於包括至少4當量適當還原劑之溶液本發明亦提供化學式Ilia之化合物： (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) --------訂— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(Rl)nl 其中R ’ Ri，n和η 1具有任何此處對於化學式（A)之化合物中對應反應基所定義之數値，特定値或較佳値，且P爲一種適當矽烷保護基（例如三級丁基二甲矽烷基，三曱矽烷基，三級丁基二苯矽烷基，三乙矽烷基，三異丙矽烷 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1238155 A7

五、發明說明（25 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製土 ’三苯矽烷基）。較佳化學式IIIa之化合物爲化學式m 之化合物。本發明亦提供化學式IVa之化合物：

其中R，I，η和η 1具有任何此處對於化學式（a )之化合物中對應民應基所定義之數値，特定値或較佳値，且p爲一種適當矽烷保護基（例如三級丁基二甲矽烷基，三甲石夕燒基，三級丁基二苯矽烷基，三乙矽烷基，三異丙矽烷基’ —基），且R a爲故之殘基（例如對甲苯基’苯確g盛基，甲續醯基，乙橫酿基，或三氟甲續醯基。較佳化學式IVa之化合物爲化學式I V之化合物。本發明亦提供化學式Va之化合物：

其中R，Ri，η和η 1具有任何此處對於化學式（A)之化 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------—--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1238155 A7 ______B7__ 五、發明說明（26 ) 合物中對應反應基所定義之數値，特定値或較佳値，且 Ra爲續酸之殘基（例如對甲苯磺醯基，苯磺醯基，甲續酿基，乙磺醯基，或三氟甲磺醯基。較佳化學式Va之化合物爲化學式V之化合物。如圖I中所説明，本發明亦較佳提供一種化學式νπ之化合物的製備方法：

VII 服2 其包括：狂）將視需要取代之反式桂皮醇氧化，得到化學式J之中間體環氧化物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b )將該環氡化物與視需要取代之苯酚反應，得到化學式II之二醇··

-29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） OEt

1238155 …/ A7 __B7_ 五、發明說明（27 ) e ) 將該二醇與矽烷化試劑反應，得到化學式III之醇：

d ) 將化學式III之醇與磺酸之反應性衍生物反應，得到化學式IV之化合物：

e ) 將三甲碎燒基從化學式IV之化合物移除，得到化學式V之醇： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -—----訂--------- α

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 V 〇H f) 將磺氧基取代，得到化學式VI之環氧化物：

1238155 A7 B7 五、發明說明（28 ) 且物 g)將該壞氧化物與氨反應，得到化學式νπ之化人所產生化學式VII之化合物能夠便利地藉由轉變爲甲烷磺酸鹽而隔離，如實例7中所述般。凡以上化學式VII化合物之製備方法能夠視需要更包括： h)將化學式VII之化合物與氯乙醯氯反應，得到化學式VIII之醯胺^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 子 OEt

N、 γ-α . VIII 〇 i)將化學式VIII之化合物反應，得到化學式Ιχ之化合物反應： _! — ！ — ！♦ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

且 j) 將化學式IX之化合物還原，得到以下化學式之對應嗎啉化合物： -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）線# 1238155

OlZt

現將藉由以下非限制性實例説明本發明，其中除非特別敘述： a)在布奇（Buchi)溶點裝置中於毛細管内測定溶定並未經校正； b )於以400· 13 MHz操作以觀察1η和於1〇〇 a ΜΗζ操作以觀察13C之布魯克（Bruke0 ΑΜΧ400上記錄NMR光譜數據；將樣品溶於内部參照CDC13 ( 4 d =7.26 ; 13C，ί = 77.0); c) 於以電子衝擊（ΕΙ)或化學離子化（CI)模式操作之費生司翠歐（Fisons Trio ) 2000單一 qU〇drupole光譜計上得到質譜數據；CI之掃描範圍爲li〇_600 amu且EI爲45_6〇〇 anm ;來源溫度爲i5〇°C，電子擴大器400 V，電子能量、7〇 eV ;以氨作爲試劑氣體進彳:^化學離子化並調整至〗4 χ 1()_4 毫托耳之來源壓力； d) 使用佩金艾瑪（Perkin Elmer) HPLC (200系列幫浦和235C二極管矩陣偵檢器），使用尼可勒西_1〇〇 (Nucleosil-l〇〇) C-18管柱，並以水和乙腈之混合物作爲溶析液，具有或不具有添加之CFsCOOH而定期監控反應；以215毫米監控桂皮戊醇轉變爲環氧化物，其它全部以 275毫米； -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——r—-II—---------訂------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1238155 五、發明說明（3〇 ) e) 試劑和溶劑爲商業產物，且不純化便使用； f) 在氮下操作反應；和 g) 使用艾納特克（Analtech)單板矽膠板（250微米，Cat 第02521號）進行薄層層析（TLC)。實例只例1. (2反8,3及8)-2,3-乙氧基-3-苯丙醇（工）將後酸鈉（224克）和反式桂皮醇（2〇〇·〇克）與2公升二氯甲貌混合。經由燒瓶蒸氣空間持續緩慢氮掃動，並將混合物以冷水浴冷卻至15_20°C。以3小時期間添加過氧乙酸溶液（35%，381.2毫升），將溫度維持低於25r。過氧乙酸添加完成後，攪拌混合物2_3小時直到完成，如由HPLc 分析所示般。將混合物以冰浴冷卻至1〇°c，並以9 〇分鐘添加亞硫酸鈉（160克）於12〇〇毫升水中之溶液，保持溫度低於30°C。將相分離並以二氣甲烷（2〇〇毫升）萃取該水性相’以得到標題化合物之溶液。見例2. (2RS，3SR)-；3-(2-乙氧苯氧基經基一3_苯丙醇（Η) 將水（ 800毫升），氫氧化鈉（5〇%，83.1毫升），三丁基甲基氯化铵（75%，27.5毫升），和2-乙氧苯驗（306.72克）結合並在20-25°C攪拌。添加來自實例j之2,3_乙氧基苯丙醇的二氣甲统溶液，攪拌該二相混合物並加熱至4(rc内部溫度。在大氣壓以3 _ 4小時期間將二氣甲烷蒸餾。當二氯甲烷被移除後，内部溫度提高至60°C 2小時。無混合物冷卻至低於3 0 °C，添加甲苯（12〇〇毫升），攪摔混合物$分鐘。將相分離並以甲苯（8 〇〇毫升）萃取。結合甲苯溶液並 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） .II一——.-----________^____ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238155

五、發明說明（31 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 5 C以1 N NaOH ( 2 x 400毫升）並以水（400毫升）清洗。在邵分眞空下維持内部溫度爲4〇_5(rc將曱苯溶液濃鈿。將殘餘油溶於甲基三級丁基醚（76〇毫升），以氟化鉀檢測將水含量改變爲低於0.1%。以標題化合物之晶體在 20-25 C將落液植晶，攪拌i小時，冷卻至2小時。將產生之固體過濾，以甲基三級丁基醚（2χ 2〇〇毫升，冷卻至_ 丄5 C )清洗’眞2下乾燥以產生256 1克標題化合物來自桂皮醇）。貝例3· (2RS，3SR)-3-(2_乙氧苯氧基）·2_羥基_3_苯基(三甲矽氧烷基）丙烷（ΠΙ) 知來自實例2之3-(2-乙氧苯氧基）_2_羥基-3-苯丙醇（1.44 克，5晕莫耳）和三乙胺（〇 77毫升，5 5毫莫耳）溶於乙酸乙酯（15毫升）中並冷卻至-17τ。以分鐘添加溶於5毫升乙酸乙醋之三甲基氯化矽烷（〇 64毫升，5 〇毫莫耳）並保持溫度低於-15Ό。此添加期間形成白色沉澱。低於-15 C攪:拌混合物1 5分鐘，添加2 〇毫升戊烷。以過濾移除固 a豆並在具全下濃縮濾液成爲一種混濁油。於秒石（μ 〇〇網目）上以4:1庚烷_乙酸乙酯溶析將油層析。將含產物之餘份濃縮產生1.80克（88.5%)清澈無色油狀標題化合物， H NMR (400.13 MHZ，CDC13) d 0.09 (s，9H)，1·47 (t，J=6.8 Hz，3H)，2.82 (d，J=5.2, 1H)，3.80 (m，3H)，4.0-4.11 (m，4H)， 5.08 (d, J=6.0? 1H)? 6.76 (m? 2H), 6.85 (m, 2H)? 7.2-7.45 (m, 5H); 13C NMR (100.62 MHZ，CDC13) d 0·0, 15.54, 63.34, 65.06, 75.22，83.71，114.28，118.60，121.51，122.95，127.84, -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公髮) -------1—-----—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1238155 A7 B7 五、發明說明（32) =8.49, 128.84, 138.93, 148.34, 150.40; MS (ei) m/e 360 ; 只例4. (2RS，3SR)-3-(2•氧氧苯氧基）·2-甲磺醯氧基冬苯基-1-(三甲矽氧烷基）丙烷（IV) 將來自見例2之3-(2-乙氧苯氧基）-2-輕基-3-苯丙醇（1.44 克，5毫莫耳）和三乙胺（〇 77毫升，5 5毫莫耳）溶於乙酸乙酯（1 5毫升）中並冷卻至-17。〇。以丨〇分鐘添加溶於乙酸乙酯（5毫升）之三甲基氯化矽烷（〇64毫升，5.〇毫莫耳）並保持溫度低於_ 15 °c。此添加期間形成白色沉殿。低於_工5 C#見拌/昆合物15分鐘，添加三乙胺（〇·8亳升，57毫莫耳）’繼之溶於5毫升乙酸乙酯之甲烷氯化磺醯（〇46毫升’ 0.0毫莫耳），將溫度保持低於-^它。於低於—^它撥拌混合物1 5分鐘。添加戊烷（2〇毫升）並以過濾移除固體。將濾液在真空下濃縮濾液成為一種混濁油。於矽石 (23 0-400網目）上以4:1庚烷-乙酸乙酯溶析將油層析。將含產物之餾份濃縮產生2.00克（91.2%)單靜置時便固化之油狀標題化合物；熔點80-82.5 °C ; 4 NMR (400.13 MHZ， CDC13) d 0.17 (s，9H), 1.50 (t，J=6.8 Hz，3H)，3.06 (s5 3H)， 3.77 (dd，J=ll，6, 1H)，4·00 (dd，J=ll，6, 1H)，4.10 (q，J=6.8, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2H)，5.07 (m，1H)，5.51 (d，J=4.4，1H)，6.75 (m，2H)，6.91 (m， 2H)，7·2-7·49 (m，5H); 13C NMR (100.62 MHZ，CDC13) d 0.0, 15.66，38.87，61.57，64.88，79.90，85.20，113.97，116.99, 121.32, 122.79，128,26，129.09，129.14，136.75，147.72, 149.95; MS (ei) m/e 438。實例5. (2RS，3SR)-3_(2-乙氧苯氧基）-2-甲磺醯氧基苯基 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1238155

五、發明說明（於） -1-丙醇（V) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 知來自實例2之3-(2-乙氧苯氧）-2-羥基苯丙醇（〇 288 克，1¾莫耳）和三乙胺（0·15毫升，1;1毫莫耳）溶於乙酸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製酉曰（5亳升）中並冷卻至-17t。以1〇分鐘添加溶於乙酸乙酉旨（2毫升）之三甲基氯化矽烷（〇13毫升，ι 〇毫莫耳）並保持溫度低於_15χ：。此添加期間形成白色沉澱。低於 C擾拌混合物1 5分鐘，添加三乙胺（015毫升，1丨毫莫耳）’繼之溶於乙酸乙@旨（2毫升）之甲垸氯化續醯（〇〇85毫升，1·1亳莫耳），將溫度保持低於-15。〇。於低於_15。〇擾拌混合物15分鐘。添加氫氯酸（2N，2毫升）並任由混合物回溫至20-25X：並攪拌3 0分鐘。將相分離並以飽和水性氯化鈉溶液（5毫升）清洗有機相並在硫酸鈉上乾燥。將溶液蒸發以產生0.377克油。於石夕石（230_400網目）上以4 : 1 庚規·乙酸乙酯溶析將油層析。將含產物之餾份濃縮產生〇 · 3 3克（9 1 % )當靜置時便固化之油狀標題化合物；11^83-86〇C; NMR (400.13 MHZ? CDC13) d 1.66 (t3 J=8.2 Hz, 3H)9 2.85 (s，3H)，4.14-4.35 (m，4H)，5.12 (m，1H)，5.52 (d, J=6.1 Hz), 6.8-7.15 (m? 4H), 7.5-7.7 (m, 5H); 13C NMR (100.62 MHZ，CDC13) d 14.73，37.80，62.19，64.27，81.40，84.04, 112.88，117.19，120.67，122.86，127.40，128.77，128.86, 137.02, 146.40, 149.30; MS (ei) m/e 366。實例6· (2RS，3RS)-1，2-乙氧基-3-(2·乙氧苯氧基）-3-苯基丙烷（VI) 將來自實例2之3-(2-乙氧苯氧基）-2-羥基-3-苯基-1-苯丙 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1238155

五、發明說明（34 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製醇（28.8克）和三乙胺（16·7毫升）溶於乙酸乙酯（i7〇毫升）中並冷卻至_20至-15。(：。添加溶於乙酸乙酯毫升）/三甲基氯化矽烷（13·2毫升）溶液並保持溫度具於_2〇和-15。〇 t間。添加完成後，將混合物在_2〇至_15χ：之間攪拌5分鐘0 於溶液添加甲烷氯磺醯（9·3亳升）並將溫度保持_2〇和_15 °c之間。添加三乙胺（16·7毫升），再次保持溫度於-和 •15°C之間。完成添加三乙胺後將混合物攪摔15分鐘。於反應混合物添加濃氫氣酸（8·3毫升）和水（92毫升）之溶液。任由混合物回溫至15_20。(：並攪拌45分鐘。&TLc 監控反應。將相分離並以碳酸氫鈉（5克）於45毫升水中之溶液，然後以12.5克氯化鈉和37.5毫升水之溶液清洗有機相。將有機相在眞空下濃縮爲一種油。添加甲苯（2〇〇毫升）並將溶液濃縮爲一種油，將其再溶於2〇〇毫升甲苯中。於甲苯溶液添加氫氧化鈉溶液（5〇%，3 6克），水（6 〇毫升）’和三丁基氯化甲銨（70%，2.5克）。以氮將混合物滌氣，在20-25°C高速攪拌約4 5分鐘，並以HPLC分析。今相分離並將該油性黃色界面保持與有機相在一起。以甲苯 (5 0毫升）萃取水性相並結合甲苯溶液。以飽和氯化鋼溶液（50毫升，12.5克NaCl和37.5毫升水）清洗甲苯溶液。將甲苯溶液在眞空下濃縮至6 0毫升降浴溫40°C )。添加甲醇 (:)00¾升）並將溶液濃縮爲體積60¾升。添加甲醇毫升）並再次將混合物濃縮爲體積6 0毫升，以得到標題化合物之溶液。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---.----1-------------訂--------- 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1238155

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明細）實例7· (2RS，3RS)-3-(2-乙氧苯氧基）_2-羥基-3_苯基丙胺 (VII) 於實例6之甲醇溶液添加270亳升甲醇和3〇〇毫升氫氧化按。於密封容器中攪摔該混合物並加熱至4〇Ό3小時。3 小時後，將反應物冷卻並以HPLC分析。添加二氯甲烷 (223亳升）並攪掉混合物然後任由沉降。將相分離並以二氯甲烷（2 X 100毫升）萃取。結合有機相並在眞空下蒸餾成爲體積爲300毫升。將二氣甲烷（18〇毫升）加回溶液。以 250耄升清洗二氯甲垸溶液。以1〇〇毫升二氯甲燒萃取水並結合二氯甲烷。於結合之二氯甲燒溶液添加250毫升水和1 〇亳升濃氫氯酸之溶液。以添加更多HC1碉整p Η至低於2。禮拌混合物然後任由沉降。將相分離並以250毫升水萃取。結合水性相並以46毫升二氯甲烷清洗。於水性相添加二氯甲燒（144毫升）並以5〇%水性NaOH (約10克）調整pH至大於12。將相分離並以72毫升二氯曱烷萃取。結合有機相並蒸餾至體積爲2〇〇毫升。添加異丙醇（200毫升）並將混合物蒸餾至體積爲2〇〇毫升。添加異丙醇（2 0 0毫升）並將溶液再次蒸餾至體積爲2〇〇毫升。添加甲烷磺酸（7.9克）並在20-25°C攪摔混合物2小時。將產生之漿液冷卻至0-5 C並檟:拌6 0分鐘。將固體過遽並以 100毫升異丙醇清洗。將產生之固體在眞空爐中於⑼^乾燥，產生24.5克如甲烷磺酸鹽般之標題化合物（整體64% 來自3-(2•乙氧苯氧基-2-羥基-3-苯基-1-丙醇）。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ' "------ ----I---^--------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1238155 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（36 ) 實例8.(戰徽)-N-氯乙㈣·H2_乙氧笨氧_輕基-3-苯丙胺（VIII) 攪拌（2RS，3RSH，2_乙氧基_3_(2_乙氧笨氧基）3苯丙燒 (47.7克）和碳酸甲酯（700毫升）形成白色 ^ ^ ^ _ κ吸。添加二乙胺（52¾升）並使用冰/Ha浴將混合物冷 1 王 6-10C。以 3 0分鐘期間添加氣乙醯氯（13.8毫升）/碳酸甲酯毫升）落液並保持溫度介於4-10Χ之間。攪拌混合物^】時。以 5〇〇毫升H2〇，然後以500毫升3%水性Naa落液清洗該混合物。在40X於眞空下濃縮有機層產生深色油。添加異丙醇（500毫升）並將混合物再次濃縮以移除任何殘餘之碳酸甲酯，產生標題化合物。 ' 實例9· (2RS，3RS)-2如_(2_乙氧苯氧基）苄基]嗎啉_5_酮 (IX) 以200毫升異丙醇攪拌來自實例8之產物形成漿液。製備異丙醇（ 305毫升）和三級丁氧化鉀（3〇·6克）之溶液。將此添加於該異丙醇漿液，並以冰浴將反應溫度維持介於2〇_ 23°C之間。在20-25°C攪拌該混合物！小時。以添加i Ν HC1 (約210¾升）將混合物之pjj調整至6·4。在眞空下蒸發混合物成爲油。將水（170毫升），甲苯（150毫升）添加於殘渣並將混合物攪拌5分鐘。以1 〇〇毫升曱苯萃取水性層。結合該甲苯萃取物並以100毫升IN HC1和100亳升1〇% NaCl溶液清洗。將曱苯溶液蒸發爲油並將殘渣再次溶於 240毫升甲苯，得到標題化合物之溶液。實例10· (2RS，3RS)-2_[ α _(2_乙氧苯氧基）芊基]嗎琳 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -ϋ n n i n H ϋ n I» -ϋ n ϋ n ϋ ϋ n H ϋ 一一口、 n n n I n I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1238155 A7 ---- B7 五、發明說明（37 ) (Reboxetine ) 以187毫升曱苯稀釋vitride/甲苯（65%，187毫升）溶液並將S液冷卻至低於5 °C。以1小時添加來自實例9之甲苯溶液，並將溫度維持低於5 °C。完成添加後攪拌混合物1 5分鐘。添加6 0克50% NaOH於足量水中使成爲體積爲35〇毫升之落液，保持溫度低於55°C。添加完成後在55°C授摔該二相混合物。以5 %破酸鈉溶液（3 X 170毫升）清洗該甲苯相。於甲苯溶液添加水並添加IN HC1得到p Η爲3.11。以 4 8 0毫升甲苯萃取水性相。於水溶液添加甲苯（48〇毫升）並以50% NaOH將pH調整至高於1 2。以240毫升曱苯萃取該水性相。將二種甲苯溶液結合並以碳酸鈉溶液（5 %， 175毫升）和水（175毫升）清洗。將甲苯蒸發以產生32克無鹼般之標題化合物。實例11 · (2RS，3RS)-2-[ π -(2-乙氧苯氧基）爷基]嗎琳曱規續酸鹽將來自實例1 0之油溶於122毫升丙酮中，並在20-25°C與 2克活性碳（例如，Darco G-60，卡爾根碳公司（calgon Carbon Corporation);或 Norit，美國諾利特公司（American Norit Corporation)和2克寅式鹽一起禮掉i小時。將混合物過濾、並將滤液體積調整爲320毫升。將溶液冷卻至〇。〇並添加曱烷磺酸（5.1毫升）。在〇°C攪拌混合物7 0分鐘，然後過濾。以100毫升丙酮清洗該固體並在氮下乾燥，產生3〇〇8 克白色固體。將固體於200毫升丙酮中漿液化，並在5〇t 攪摔2小時。將漿液冷卻至〇°C 3 0分鐘並過濾。將固體在 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !!睿 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238155 A7 ----------B7 五、發明說明（38 ) 尸乾燥，產生27.72克標題化合物（整體來自3_(2_ 乙氧苯氧基）-2-羥基-3-苯基丙胺）。二將所有公告，.專利和專利文件併入本文供參考，即使獨立併入供參考。本發明頃參考各種特定且較佳之具體實二和技術敘述。然而，應該瞭解可以作許多變化和調整，一万面維持於本發明之精義和範圍内。正’ ---------—--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1238155 A7 _B7 五、發明說明（39 )

圖I

— — — — — — — — — — — I I I I I I I j^>1 — — — ! — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1238155 A7 _B7 五、發明說明（4〇 )

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1238155 A7 B7 五、發明說明（41 )

圖III

Vila

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〇 ?「Ι r^/〇4J 丨子⑽ ⑻丨1- ·

Sh ---------着 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [Xa — — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1238155 Α7 Β7 五、發明說明（42

圖IV

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

* - — n 修正年月Π久，、 η !補元 Α4 C4 翁|專利説明書 1238155 公說明書修正頁(90年1月）名稱中文英文

製備芳基醚之方法，用於其之中法 "i^^^^^PREPARING ARYL ETHERS THE -— AND FOR PREPARING 姓名國籍發明創作y 住、居所姓名 (名稱） 1·凱文E·海尼卡 2·^拉伊莉莎伯莫西尼 3·埶斯道格拉斯美斯托均美國 ^,國3西根州波塔吉市沙波林圓圜6136號 • ί國竺西根州卡林麻梅族市西尼克路5964號 3·吴國密西根州波塔吉市櫻桃景大道397號美商法瑪西亞-普強公司經濟部智慧財產局員工消費合作社印製申請人國籍住、居所 (事務所) 代表人姓名美國美國密西根州卡林麻梅族市漢瑞特街301號羅伯J.梅森海德

X 297 X釐）弟8^22940號專利申請案說明書修正頁(9〇年1月^

、發明説明（ ΐϋ：、本發明係關於製備某些用以作為抗抑鬱劑之芳基醚的改良^備方法。本發明亦關於該方法中有用之中間體，以及此類中間體之製備方法。 1980年1 0月2 1日核發之美國專利第4,229,449號表示化學式（A)之化合物

㈧其中 η和nl獨立為1，2或3 ; R和Ri基可以相同或相異，各為氫；自素；卣素烷基；麟；氧基；視需要取代之Ci'垸基；視需要又芳基-CVC6烷基；視需要取代之芳基_ _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --J__ U----tII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N02 ; NR5R6，其中1和R6獨立為氫或烷基，或i者二個鄰近R基或二個鄰近Rl基一起形成一種七反應基； ’ h為氫；視需要取代之Cl-Cl2烷基，或芳基π”。烷基； &和R4基可以相同或相異，各為氫，视需要取代6之" 烷基，cvc：4烯基，cvc：4炔基，視需要取代之芳芙c / -4-

V V 12381説122940號專利申請案說明書修正頁(90年1月）五、發明説明（2 ) L_------------ 烷基：視需要取代之q—C7環烷基，或1和1輿其鍵結之氮原子形成-種是需要取代之五原子或六原子飽^或;飽和之雜單環反應基，其視需要包含其它屬於〇，雜原子；或反2和R4 一起形成-CH2-CH2-反應基；或一種其製藥可接受之鹽類。所揭示之化合物擁有抗抑鬱劑活性。尤其’美國專利第4,229,449號揭示該化合物： 2-[α-(2-乙氧苯氧基）芊基]嗎啉： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .瞀· 〇&

•、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製和其製藥可接受之鹽類，其擁有有用之抗抑鬱劑性質此化合物亦已知為Reb〇xetine。如在圖1 V中所說明般，美國專利第5,068,433號（1991 1 1月26日核發）和相關之美國專利第5,391，735號（1995」月21日核發）揭示用以製備化學式v][b化合物單一非鐘異構物之方法和中間體：

(VIb) 本紙張尺度適财g s

Claims

123為萏22940號專利申請案中文申請專利範圍替換本(92年10月) 8 8 8 8 A B c D 9Ζΐϋ. 〇β 公本申請專利範圍一種製備式Vila之芳基醚之方法：

(^l)ni Vila 其中 η和nl獨立為1，2或3 ; 尺和心基可以相同或相異，各為氫或（^-(：6烷氧基；其包括： a) 將取代或未取代之反式桂皮醇氧化，得到式I a 之中間體環氧化物： ,0 OH

(Ι^ι)ηΓ la b) 將該環氧化物與取代或未取代之苯酚反應，得到式Ila之二醇：

(^ι)ηΐ c)將該二醇與矽烷化試劑反應，得到式Ilia之醇： O:\61\61888-921006.DOC5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1238155 申請專利範圍

其中P為一種矽烷基鍵聯反應基；得到 d)將式Ilia之醇與磺酸之反應性衍生物反應式IVa之化合物：

IVa 其中Ra為磺酸之殘基； e)將P從式IVa之化合物移除，得到式Va之醇

(^ι)ηι Va f)將磺醯氧基取代，得到式VI a之環氧化物 (R)n 4> Via O:\61\61888-921006.DOC5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210χ 297公釐) 1238155 έβ8 C8 D8 六、申請專利範圍和 g) 將該環氧化物與氨反應，得到式Vila之化合物。 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其更包括： h) 將式Vila之化合物

Vila 其中 η和nl獨立為1，2或3 ; 尺和心基可以相同或相異，各為氫或(^-^烷氧基；與式HOOCCH2L之羧酸或其反應性衍生物反應，其中L 為離去基，得到製備Villa之醯胺：

i)將式Villa之化合物反應，得到式IXa之化合物反 O:\61\61888-921006.DOC5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D

1238155 申請專利範圍應： ζτ IXa 且 j )將式IXa之化合物還原，得到以下式之對應化合物： (R)n- 3. 根據申請專利範圍第2項之方法，其更包括形成一種嗎琳化合物之1醫藥可接受的鹽類。 4. 根據申請專_利範圍第1項之方法，其係製備式VII之化合物：

其包括： O:\61\61888-921006.DOC5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

8 8 8 8 A B c D 1238155 六、申請專利範圍 a)將取代或未取代之反式桂皮醇氧化，得到式I之中間體環氧化物：

b)將該環氧化物與取代或未取代之苯酚反應，得到式11之二醇：

c)將該二醇與矽烷化試劑反應，得到式III之醇：

d)將式III之醇與磺酸之反應性衍生物反應，得到式IV之化合物：

O:\61\61888-921006.DOC5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A B c D 1238155 六、申請專利範圍 e )將三甲矽烷基從式I V之化合物移除，得到式V 之醇：

f)將磺氧基取代，得到式VI之環氧化物：

且 g)將該環氧化物與氨反應，得到式V Π之化合物。 5. 根據申請專利範圍第4項之方法，其更包括製備式VII之化合物的甲烷磺酸鹽。 6. 根據申請專利範圍第4項之方法，其更包括： h)將式VII之化合物與氯乙醯氯反應，得到式VIII 之醯胺：、

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1238155 六、申請專利範圍 i)將式VIII之化合物反應，得到式IX之化合物： 0S

IX

〇且 j)將式I X之化合物還原，得到下式之對應嗎啉化合物：

7.根據申請專利範圍第5項之方法，其更包括： h )將式VII之化合物與氯乙醯氯反應，得到式VIII 之醯胺：

O:\61\61888-921006.DOC 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1238155 、申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD υ將式VIII之化合物反應，得到式ιχ2化合物 OR

且化合：將製備IX之化合物還原’得到下式之舞應嗎琳

8·根據申請專利範圍第6或7項之方法，其包括形成合物之醫藥可接受的鹽類。馬p祙化 9.根據申請專利範圍第8項之方法，其中該鹽# 酸鹽。 ^甲埝， 10· —種製備式I a環氧化物之方法： (Ri)nl

la -8 a\6i\61888-921006.DOC 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1238155 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其中R 1及η 1如申請專利範圍第1項所定義，其包括以過氧乙酸將對應之晞氧化

其中R i及11 1如申請專利範圍第1項所定義。 11. 一種製備式Ilia化合物之方法：

其中 η和nl獨立為1，2或3 ; 尺和！^基可_以相同或相異，各為氫或CrQ烷氧基；且 P為矽烷基键聯之反應基；其包括將式Ila之二醇：

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A B c D 1238155 申請專利範圍與一種適當梦燒化試劑反應。 12. —種製備式Via化合物之方法：

(Ι^ι)ηι 其中 η和nl獨立為1，2或3 ; 尺和Ri基可以相同或相異烷氧基；其 -二.一—.......... 包括在相轉移環境下以適當鹼在處理式V a_I對應化合物：

Va (^ύηι 其中Ra為磺酸之殘基。 13. —種製備下式化合物之方法：

(Ri)ni -10- O:\61\61888-921006.DOC5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1238155 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其中 η和nl獨立為1，2或3 ; 尺和！^基可以相同或相異，各為氫或氧基；其包括將式IXa之對應化合物：

IXa 添加於包括至少4當量適當還原劑之溶液。 14. 根據申請專利範圍第1 3項之方法，其中該還原劑為甲硼酸，二異丁基氫化銨，二異丙基氫化銨，或雙（2-甲氧乙氧基）氫化銨鈉。 15. —種式Ilia之化合物：

其中 η和nl獨立為1，2或3 ; 尺和！^基可以相同或相異，各為氫或Ci-Q烷氧基；且 P為適當矽燒保護基。 -11- O:\61\61888-921006.DOC5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1238155 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 16.根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其為式111之化合

17. —種式IVa之化合物：

(^ι)ηι IVa 其中 η和nl獨立為1，2或3 ; 尺和！^基可-以相同或相異，各為氫或<^-06烷氧基； P為適當矽烷保護基；且 R a為磺酸之殘基。 18.根據申請專利範圍第1 7項之化合物，其為製備I V之化合物：

O:\61\61888-921006.DOC5 - 12 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1238155 申請專利範圍 19. 一種式Va之化合物

(^ι)ηΐ Va 其中 η和nl獨立為1，2或3 ; 尺和心基可以相同或相異，各為氫或Ci-Q烷氧基；且 R a為續酸之殘基。 20.根據申請專利範圍第1 9項之化合物，其為製備V之化合物：

V -13 O:\61\61888-921006.DOC5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)