KR100315836B1 - 부틸티오-이소퀴놀린의 제조방법 및 이를 위한 중간체 - Google Patents

부틸티오-이소퀴놀린의 제조방법 및 이를 위한 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 II의 페닐티오부틸-이소퀴놀린의 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체에 관한 것이다:
화학식 II

Description

부틸티오-이소퀴놀린의 제조방법 및 이를 위한 중간체{PROCESS FOR MAKING A BUTYLTHIO-ISOQUINOLINE AND INTERMEDIATES THEREFOR}
화학식 II의 화합물 및 L-세린으로부터 출발하는 이의 제조방법은 예컨대 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제 5,484,926 호에 기술되어 있다. 상기 화합물은 전술된 미국 특허문헌중 예컨대 제 16 및 17칼럼에 기술된, 바이러스 감염증, 특히 HIV 및 다른 레트로바이러스에 의해 야기되는 감염증을 치료하는데 적합한 약리학적 활성 화합물, 예컨대 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 중요한 중간체이다:
상기 식에서,
Ph는 페닐이다.
본 발명은 하기 화학식 II의 페닐티오부틸-이소퀴놀린의 신규한 제조방법에 관한 것이다:
본 발명의 제조방법은 보다 적은 수의 반응 단계, 보다 편리한 반응 조건, 및 화학식 II의 목적하는 입체이성체의 보다 높은 총수율을 특징으로 한다.
본 발명의 제조방법은,
(a) 하기 화학식 VIII의 이중 보호된 L-세린을 메실 클로라이드 또는 토실 클로라이드 및 티오페놀레이트와 반응시키는 단계;
(b) 생성된 하기 화학식 VII의 페닐티오 화합물을 할로겐화된 메틸리튬과 반응시키는 단계;
(c) 생성된 하기 화학식 VI의 할로겐 케톤을 환원시켜 이에 상응하는 하기 화학식 V의 할로겐 알콜을 형성시키는 단계;
(d) 화학식 V의 할로겐 알콜을 염기로 처리하여 하기 화학식 IV의 [(R)-1-[(S)-옥시란-2-일]-2-페닐티오-에틸]-카밤산 에스테르를 형성하는 단계;
(e) 화학식 IV의 카밤산 에스테르를 하기 화학식 X의 N-3급-부틸-데카하이드로-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드와 반응시키는 단계; 및
(f) 생성된 하기 화학식 III의 화합물을 염기로 처리하여 상기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
상기 식에서,
R은 저급 알킬이고,
R1은 저급 알킬 또는 벤질이고,
X는 할로겐이다.
명세서 및 청구의 범위에 사용된 '저급 알킬'이란 용어는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기를 지칭하며, 이의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸 또는 헥실 그룹이고, 특히 R1의 경우 메틸 및 에틸이 바람직하다. 본 발명과 관련된 특히 바람직한 화합물은 R1이 메틸인 화합물이다. 할로겐은 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하며, 바람직하게는 염소이다.
화학식 VIII의 출발화합물인 이중 보호된 L-세린은 공지된 화합물이며, 이는상응하는 클로로포르메이트를 사용하여 L-세린으로부터 상응하는 L-세린 저급 알킬 에스테르를 경유하여 쉽게 제조될 수 있다.
화학식 VII의 페닐티오 화합물은 당해 분야의 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다(예컨대, 사사키(Sasaki) 등의 문헌 'Tetrahedron Letters28, 6069[1987]'). 아미노- 및 카복시-보호된 L-세린은 비양자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드 또는 아세트산 에스테르)내에서 아민(예: 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재하에 그의 토실레이트 또는 메실레이트로 변형된 후, 필요에 따라 동일 반응계에서 저온, 바람직하게는 -10℃ 내지 0℃에서 티오페놀 및 강염기로부터 제조된 티오페놀레이트와 반응된다.
생성된 화학식 VII의 페닐티오 화합물의 할로메틸화 반응은 동일 반응계에서 생성된 할로겐화된 메틸리튬을 사용하여 수행되는 것이 바람직하다. 할로겐화된 메틸리튬은 -20 내지 -120℃, 바람직하게는 -80℃에서 에테르, 바람직하게는 테트라하이드로푸란내에서 이중 할로겐화된 메탄(예: 디클로로-, 디브로모- 또는 디요오도메탄), 바람직하게는 브로모클로로메탄 및 저급-알킬-리튬, 바람직하게는 부틸리튬 또는 헥실리튬을 사용하여 편리하게 형성된다.
화학식 VII의 페닐티오 화합물을 할로겐화시켜 화학식 VI의 할로겐 케톤을 제조하는 반응은, (a) 화학식 VII의 화합물을 식 ClSi(R2, R3, R4)(여기서, R2, R3및 R4는 저급 알킬 또는 페닐이다)의 유기클로로실란 및 저급-알킬-리튬과 반응시키고, (b) 중간체로서 형성된 하기 화학식 VII-A 및/또는 VII-B의 실릴-보호된 화합물을 이중 할로겐화된 메탄의 존재하에 저급-알킬-리튬으로 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다:
화학식 VII의 화합물내에 존재하는 카바메이트 그룹을 실릴 그룹에 의해 미리 보호하면, 놀랍게도 중간체로서 화학식 VII-A 및/또는 VII-B의 화합물을 다량의 수율로 수득하게 된다. 저급-알킬-리튬으로서 부틸리튬 또는 헥실리튬이 사용되는 것이 바람직하고, 유기클로로실란 ClSi(R2,R3,R4)로서 클로로트리메틸실란이 사용되는 것이 바람직하다. 더욱이, 가장 완전한 할로메틸화반응은 저급-알킬-리튬 및 이중 할로겐화된 메탄을 거의 사용하지 않고 달성될 수 있다.
화학식 VI의 할로겐 케톤을 환원시켜 이에 상응하는 화학식 V의 알콜을 형성시키는 반응은, -30 내지 80℃, 바람직하게는 -15 내지 50℃에서 선택적으로 감압하에 소듐 비스-(2-메톡시-에톡시)-알루미늄 하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 알루미늄 트리-3급-부톡시하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 테트라메틸암모늄 보로하이드라이드, 또는 바람직하게는 알루미늄 트리-알콕사이드 또는 리튬 알루미늄 트리-알콕시하이드라이드를 사용하여 용매(예: 톨루엔, 테트라하이드로푸란 또는 알콜), 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올내에서 수소화물에 의해 편리하게 수행된다. '알콕사이드'라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 저급-알킬 잔기를 갖는 저급 알콕시를 의미하며, 이의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시뿐만 아니라, 펜틸옥시 또는 헥실옥시 그룹이 있다. 알루미늄 화합물은 동일하거나 상이한 알콕시 그룹을 가질 수 있다. 알루미늄 트리-이소프로폭사이드 및 알루미늄 트리-2급-부톡사이드가 특히 바람직한 화합물이다. 리튬 알루미늄 트리-3급-부톡시하이드라이드, 알루미늄 트리-이소프로폭사이드 및 알루미늄 트리-2급-부톡사이드와 같은 시약은 화학식 V의 (1S,2S) 및 (1S,2R) 이성체 할로하이드린의 9:1 이상의 몰비로 예상밖의 높은 입체선택성을 가졌으며, 이는 99% 이상의 광학 순도 및 고수율로 결정화될 수 있다.
상응하는 화학식 IV의 에폭사이드를 형성하는 화학식 V의 할로하이드린의 고리 폐쇄반응은 0 내지 80℃, 바람직하게는 40 내지 50℃에서 염기(예: 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물), 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에 에탄올 등의 용매 또는 바람직하게는 톨루엔/물 혼합물내에서 편리하게 수행된다. 형성된 에폭사이드는 정제될 필요는 없다.
화학식 III의 화합물을 형성하는 화학식 IV의 에폭사이드와 화학식 X의 이소퀴놀린과의 반응은 환류하에 가열하면서, 바람직하게는 20 내지 100℃, 가장 바람직하게는 80℃에서 탄화수소와 같은 용매(예: 톨루엔 또는 저급-알칸올), 바람직하게는 에탄올내에서 편리하게 수행된다.
화학식 III의 화합물로부터 N-보호 그룹의 절단반응은 자체적으로 공지된 방식으로, 편리하게는 환류 온도, 바람직하게는 20 내지 100℃, 특히 80℃로 가열하면서 염기(예: 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)를 사용하여 용매(예: 물, 에탄올 또는 이들의 혼합물)내에서 수행된다.
R1이 저급 알킬인 화학식 VII, VI, V, IV 및 III의 중간체 화합물, 즉 화학식 VII-1, VI-1, V-1, IV-1 및 III-1의 화합물뿐만 아니라, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약리학적으로 활성인 화합물, 예컨대 전술된 화학식 I의 화합물 및 그들의 염의 제조시 상기 화합물의 용도는 본 발명의 신규하며 추가적인 양태이다. 상기 신규한 화합물의 바람직한 양태는 R1이 C1-3알킬, 특히 메틸 또는 에틸인 화합물이다.
화학식 III, IV, V, VI 및 VII의 특히 바람직한 화합물은 R 및 R1이 메틸이고, X가 염소인 화합물로서, 즉 하기와 같은 화합물들이다:
메틸(1R,2R)-[1-페닐티오메틸-3-[(3S,4aS,8aS)-3-3급-부톡시카바모일-데카하이드로이소퀴놀-2-일]-2-하이드록시프로폭시]-카바메이트;
메틸[(R)-1-[(S)-옥시란-2-일]-2-페닐티오-에틸]-카바메이트;
메틸(1R,2S)-[3-클로로-2-하이드록시-1-(페닐티오메틸)-프로필]-카바메이트;
메틸[3-클로로-2-옥소-(R)-1-(페닐티오메틸)-프로필]-카바메이트 및
메틸[3-페틸티오메틸-(R)-2-메톡시카보닐아미노]-프로피오네이트.
최종적으로, 이전 본원에 기술된 방법에 의해 또는 하기 실시예에서 수득되는 화학식 II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물은 본 발명의 추가적인 양태이다.
화학식 I의 화합물은 예컨대 미국 특허 제 5,484,926 호의 실시예 23에 기술된 방법에 따라 THF 4ml중의 화학식 II의 화합물 70mg, 3-하이드록시-2-메틸벤조산 24.6mg, DDC 33mg 및 HOBT·H2O 22mg를 사용하여 수득될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염은 자체적으로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 메탄설폰산 염은 예컨대 미국 특허 제 5,484,926 호의 실시예 75에 기술된 바와 같이 MeOH 30ml중의 화학식 I의 화합물 3.34g 및 메틸렌 클로라이드 30mg을 용해시키고, 메틸렌 클로라이드 10ml중의 메탄설폰산 596mg의 용액을 적가하고, 순수한 형태의 목적하는 화합물을 수득하도록 반응 혼합물을 후처리함으로써 제조될 수 있다.
반응식 I은 본원에 상세히 기술된 R 및 R1이 메틸이고, X가 염소인 화학식 VIII의 화합물 내지 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 바람직한 반응 단계를 요약하고 있다:
하기 실시예는 본 발명을 한정하지 않고 보다 상세히 예시한다.
실시예 1
물 400ml내의 L-세린-메틸에스테르 하이드로클로라이드 72.03g의 용액에 메틸 클로로포르메이트 49.5g을 0℃에서 첨가하였다. 40%의 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH를 6 내지 7로 유지시켰다. 2시간 30분 후, 0℃에서 혼합물을 6회분의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 추출물을 건조시키고, 증발시켜 순수한 메틸 3-하이드록시-(S)-2-메톡시카보닐아미노-프로피오네이트 75.39g(92%)을 수득하였다. IR(순수함): 3380(NH, OH), 1720s, br. (C=O), 1535s(아미드 II). 178/20MS(EI): (M+H+).
실시예 2
에틸 아세테이트 80ml내의 메틸 3-하이드록시-(S)-2-메톡시카보닐아미노-프로피오네이트 8.86g과 메탄설포닐 클로라이드 5.73g의 용액에 트리에틸아민 5.06g을 -10℃에서 첨가하였다. 1시간 후, -10℃에서 혼합물을 희석된 수성 염산(1N) 및 물로 세척하고, 에틸 아세테이트를 증발시키고, 잔여물을 디메틸포름아미드 15ml내에 용해시켰다. 용액을 -20℃에서 디메틸포름아미드 30ml내의 소듐 티오페놀레이트 7.41g의 용액으로 처리하고, 5시간 동안 -20℃에서 계속 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 톨루엔으로 추출하고, 톨루엔을 증발시켜 순수한 메틸 (3-페닐티오-(R)-2-메톡시카보닐아미노)-프로피오네이트 13.22g(98%)을 수득하였다. IR(순수함): 3350(NH), 1745s 및 1702s (C=O), 1513s(아미드 II). MS(EI): 269/20(M+).
실시예 3
테트라하이드로푸란 75ml내의 메틸 (3-페닐티오-(R)-2-메톡시카보닐아미노)-프로피오네이트 8.08g의 용액에 헥산내의 1.67M의 부틸리튬의 용액 18ml을 -80℃에서 첨가한 후 클로로트리메틸실란 3.58g을 첨가하였다. 현탁액을 브로모클로로메탄 4.66g으로 처리한 후, -80℃에서 헥산내의 1.67M의 부틸리튬의 용액 27ml을 첨가하였다. 용액을 6%의 수성 염산 50ml로 급냉시키고, 22℃로 가온시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜 순수한 메틸 [3-클로로-2-옥소-(R)-1-(페닐티오메틸)-프로필]-카바메이트 8.70g(약 70%)을 수득하였다. 샘플을 테트라하이드로푸란/헥산으로부터 결정화시켰다. 융점: 91 내지 92.5℃, IR(KBr): 3321s(NH), 1740s 및 1681s (C=O), 1539s(아미드 II). MS(EI): 287/15(M+).
실시예 4
이소프로판올 35ml내의 알루미늄 이소프로폭사이드 2.15g의 현탁액에 메틸 [3-클로로-2-옥소-(R)-1-(페닐티오메틸)-프로필]-카바메이트 2.88g을 첨가하고, 현탁액을 4시간 동안 70℃/400밀리바에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염산을 첨가함으로써 pH를 1로 조정하고, 이소프로판올을 증발시켰다. 현탁액을 여과시키고, 잔여물을 톨루엔으로부터 재결정화시켜 이성체적으로 순수한 메틸 (1R,2S)-[3-클로로-2-하이드록시-1-(페닐티오메틸)-프로필]-카바메이트 2.18g(75%)을 수득하였다. 융점: 113 내지 114℃, IR(KBr): 3389m 및 3327m(NH, OH), 1695s (C=O), 1537s(아미드 II). MS(EI): 289/35(M+).
실시예 5
메틸 (1R,2S)-[3-클로로-2-하이드록시-1-(페닐티오메틸)-프로필]-카바메이트 2.90g, 수산화나트륨 0.8g, 톨루엔 20ml 및 물 10ml의 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 유기층을 물로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 메틸 [(R)-1-[(S)-옥시란-2-일]-2-페닐티오-에틸]-카바메이트를 함유하는 잔여물을 에탄올 12ml 및 데카하이드로-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-N-3급-부틸-카복스아미드 2.38g과 혼합하고, 5 내지 10시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 증발시켜 메틸 (1R,2S)-[1-페닐티오메틸-3-[(3S,4aS,8aS)-3-3급-부톡시카바모일-데카하이드로-이소퀴놀-2-일]-2-하이드록시프로필]-카바메이트 4.4g(90%)을 수득하였다. IR(KBr): 3410m 및 3320m(NH, OH), 1715s 및 1660s (C=O), 1550s(아미드 II).
실시예 6
에탄올 10ml 및 물 10ml내의 메틸 (1R,2S)-[1-페닐티오메틸-3-[(3S,4aS,8aS)-3-3급-부톡시카바모일-데카하이드로-이소퀴놀-2-일]-2-하이드록시프로필]-카바메이트 4.92g과 수산화나트륨 2.69g의 현탁액을 3 내지 5시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 2-[3(R)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐티오-부틸]-데카하이드로-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-N-3급-부틸-카복스아미드 3.9g(90%)을 수득하였다.
실시예 7
물 130ml내의 L-세린-메틸에스테르 하이드로클로라이드 24.01g의 용액에 벤질 클로로포르메이트 29.8g을 0℃에서 첨가하였다. 40%의 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH를 6 내지 7로 유지시켰다. 3시간 후, 0℃에서 혼합물을 5회분의에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 추출물을 건조시키고, 증발시켜 순수한 메틸 3-하이드록시-(S)-2-벤질옥시카보닐아미노-프로피오네이트 37.12g(95%)을 수득하였다. IR(순수함): 3380(NH, OH), 1720s, br. (C=O), 1540s(아미드 II).
실시예 8
에틸 아세테이트 60ml내의 메틸 3-하이드록시-(S)-2-벤질옥시카보닐아미노-프로피오네이트 8.86g과 메탄설포닐 클로라이드 4.00g의 용액에 트리에틸아민 3.54g을 -10℃에서 첨가하였다. 1시간 후, -10℃에서 혼합물을 희석된 수성 염산(1N) 및 물로 세척하고, 에틸 아세테이트를 증발시키고, 잔여물을 헥산으로 분쇄시켰다. 조질의 메실레이트를 디메틸포름아미드 11ml내에 용해시키고, -20℃에서 디메틸포름아미드 22ml내의 소듐 티오페놀레이트 5.19g의 용액으로 처리하였다. 5시간 후 -20℃에서 혼합물을 물로 희석하고, 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔을 증발시키고, 잔여물을 톨루엔/헥산(1:9, v/v)으로부터 결정화시켜 순수한 메틸 (3-페닐티오-(R)-2-벤질옥시카보닐아미노)-프로피오네이트 9.5g(79%)을 수득하였다. IR(KBr): 3339m(NH), 1742s 및 1681s (C=O), 1533s(아미드 II).
실시예 9
테트라하이드로푸란 80ml내의 메틸 (3-페닐티오-(R)-2-벤질옥시카보닐아미노)-프로피오네이트 10.36g의 용액에 헥산내의 1.67M의 부틸리튬의 용액 18ml을 -80℃에서 첨가한 후 클로로트리메틸실란 3.58g을 첨가하였다. 현탁액을 브로모클로로메탄 4.66g으로 처리한 후, -80℃에서 헥산내의 1.67M의 부틸리튬의 용액 27ml을 첨가하였다. 용액을 6%의 수성 염산 55ml로 급냉시키고, 22℃로 가온시켰다.층을 분리시키고, 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜 순수한 벤질[3-클로로-2-옥소-(R)-1-(페닐티오메틸)-프로필]-카바메이트 10.5g(약 75%)를 수득하였다. IR(KBr): 3350s(NH), 1730s 및 1685s (C=O), 1520s(아미드 II).
실시예 10
이소프로판올 35ml내의 알루미늄 이소프로폭사이드 2.15g의 현탁액에 벤질 [3-클로로-2-옥소-(R)-1-(페닐티오메틸)-프로필]-카바메이트 3.64g을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 50℃/400밀리바에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염산을 첨가함으로써 pH를 1로 조정하고, 이소프로판올을 증발시켰다. 잔여물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 유기층을 증발시켰다. 잔여물을 실리카상에 크로마토그래피를 수행하여 순수한 벤질(1R,2S)-[3-클로로-2-하이드록시-1-(페닐티오메틸)-프로필]-카바메이트 2.9g(80%)을 수득하였다. IR(KBr): 3360br(NH, OH), 1690s (C=O), 1540s(아미드 II).

Claims (22)

  1. (a) 하기 화학식 VIII의 이중 보호된 L-세린을 메실 클로라이드 또는 토실 클로라이드 및 티오페놀레이트와 반응시키는 단계;
    (b) 생성된 하기 화학식 VII의 페닐티오 화합물을 식 ClSi(R2, R3, R4)(여기서, R2, R3및 R4는 저급 알킬 또는 페닐이다)의 유기클로로실란 및 저급-알킬-리튬과 반응시키고, 중간체(들)로서 형성된 하기 화학식 VII-A 및/또는 VII-B의 실릴-보호된 화합물을 이중 할로겐화된 메탄의 존재하에 저급-알킬리튬으로 처리하는 단계;
    (c) 생성된 하기 화학식 VI의 할로겐 케톤을 환원시켜 이에 상응하는 하기 화학식 V의 할로겐 알콜을 형성시키는 단계;
    (d) 화학식 V의 할로겐 알콜을 염기로 처리하여 하기 화학식 IV의 [(R)-1-[(S)-옥시란-2-일]-2-페닐티오-에틸]-카밤산 에스테르를 형성하는 단계;
    (e) 화학식 IV의 카밤산 에스테르를 하기 화학식 X의 N-3급-부틸-데카하이드로-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드와 반응시키는 단계; 및
    (f) 생성된 하기 화학식 III의 화합물을 염기로 처리하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 II의 2-[3(R)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐티오-부틸]-N-3급-부틸-데카하이드로-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-N-3급-부틸-카복스아미드의 제조방법:
    화학식 II
    화학식 VIII
    화학식 VII
    화학식 VII-A
    화학식 VII-B
    화학식 VI
    화학식 V
    화학식 IV
    화학식 X
    화학식 III
    상기 식에서,
    R은 저급 알킬이고,
    R1은 저급 알킬 또는 벤질이고,
    X는 할로겐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R 및 R1이 메틸이고, X가 염소인 방법.
  3. 환원제로서 알루미늄 트리알콕사이드 또는 리튬 알루미늄 트리알콕시하이드라이드를 사용함을 특징으로 하는, 하기 화학식 VI의 할로겐 케톤을 환원시켜 이에 상응하는 하기 화학식 V의 할로겐 알콜을 제조하는 방법:
    화학식 V
    화학식 VI
    상기 식에서,
    R1은 메틸 또는 에틸이고,
    X는 할로겐이다.
  4. 하기 화학식 VII-1의 화합물:
    상기 식에서,
    R 및 R1은 저급 알킬이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 메틸 또는 에틸인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    메틸 (3-페닐티오-(R)-2-메톡시카보닐아미노)-프로피오네이트인 화합물.
  7. 하기 화학식 VI-1의 화합물:
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬이고,
    X는 할로겐이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1이 메틸 또는 에틸인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    메틸 [3-클로로-2-옥소-(R)-1-(페닐티오메틸)-프로필]-카바메이트인 화합물.
  10. 하기 화학식 V-1의 화합물:
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬이고,
    X는 할로겐이다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1이 메틸 또는 에틸인 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    메틸 (1R,2S)-[3-클로로-2-하이드록시-1-(페닐티오메틸)-프로필]-카바메이트인 화합물.
  13. 하기 화학식 IV-1의 화합물:
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬이다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R1이 메틸 또는 에틸인 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    메틸 [(R)-1-[(S)-옥시란-2-일]-2-페닐티오-에틸]-카바메이트인 화합물.
  16. 하기 화학식 III-1의 화합물:
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬이다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R1이 메틸 또는 에틸인 화합물.
  18. 제 16 항에 있어서,
    메틸 (1R,2R)-[1-페닐티오메틸-3-[(3S,4aS,8aS)-3-3급-부톡시카바모일-데카하이드로-이소퀴놀-2-일]-2-하이드록시프로필]-카바메이트인 화합물.
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