KR20060090310A - 아릴 에테르의 제조 방법 - Google Patents

아릴 에테르의 제조 방법 Download PDF

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KR20060090310A
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파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 VIIa의 화합물로부터 하기 화학식 IXa의 화합물을 제조하는 방법 및 이 방법에서 유용한 중간체의 제조에 관한 것이다.
<화학식 VIIa>
Figure 112006052688953-PAT00001
<화학식 IXa>
Figure 112006052688953-PAT00002
아릴 에테르, 항우울제, 과아세트산, 실릴화제.

Description

아릴 에테르의 제조 방법 {Method for the Preparation of Aryl Ethers}
도 1은 임의 치환된 트란스-신나밀 알코올로부터 출발해서 하단에 기재된 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
도 2는 임의 치환된 트란스-신나밀 알코올로부터 출발해서 화학식 VIIa의 아민을 제조하는 방법에 관한 것이다.
도 3은 화학식 VIIa의 화합물로부터 출발해서 하단에 기재된 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
도 4는 상단에 기재된 화합물로부터 출발해서 화학식 VIb의 화합물의 단일 부분입체이성질체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[특허문헌 1] 미국 특허 제4,229,449호
[특허문헌 2] 미국 특허 제5,068,433호
본 발명은 항우울제로서 유용한 특정 아릴 에테르의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 방법에서 유용한 중간체와 이러한 중간체를 제조 하는 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제4,229,449호 (1980년 10월 21일)에서는 하기 화학식 A의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 개시하고 있다.
<화학식 A>
Figure 112006052688953-PAT00003
상기 식 중, n 및 n1은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
R 및 R1기는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소; 할로겐; 할로-C1-C6알킬; 하이드록시; C1-C6알콕시; 임의로 치환된 C1-C6알킬; 임의로 치환된 아릴-C1-C6알킬; 임의로 치환된 아릴-C1-C6알콕시; -NO2; NR5R6 {여기에서, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다}이거나, 또는 인접한 2개의 R기들 또는 인접한 2개의 R1기들이 함께 -O-CH2-O-라디칼을 형성하고;
R2는 수소; 임의로 치환된 C1-C12알킬, 또는 아릴-C1-C6알킬이고;
R3 및 R4기는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 임의로 치환된 아릴-C1-C4알킬, 임의로 치환된 C3-C7시클로알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 결합된 질소 원자와 함께 O, S 및 N의 군에 속하는 다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 단일복소환 라디칼을 형성하거나;
또는 R2와 R4는 함께 -CH2-CH2-라디칼을 형성한다.
상기 화합물이 항우울제 활성을 갖는다고 기재되어 있다.
특히, 미국 특허 제4,229,449호에서는 하기 화학식의 화합물 2-[α-(2-에톡시페녹시)벤질]모르폴린 및 제약학적으로 허용되는 그의 염이 개시되어 있으며, 이는 유용한 항우울제 활성을 갖는다. 이 화합물은 또한 레복세틴으로도 알려져 있다.
Figure 112006052688953-PAT00004
도 4에서 예시하는 바와 같이, 미국 특허 제5,068,433호 (1991년 11월 26일) 및 관련 미국 특허 제5,391,735호 (1995년 2월 21일)에서는 하기 화학식 VIb의 화합물의 단일 부분입체이성질체를 제조하는 유용한 방법 및 중간체를 기재하고 있다.
<화학식 VIb>
Figure 112006052688953-PAT00005
상기 식 중, R은 C1-C6알콕시 또는 트리-할로메틸이다. 이들 부분입체이성 질체가 레복세틴을 포함한 화학식 A의 화합물의 제조에 유용한 중간체임이 기재되어 있다. 하지만, 이들 특허와 미국 특허 제4,229,449호에 기재되어 있는 방법은 비효율적이고 공업 규모로 실행할 때 화학식 A의 화합물의 전체 수율이 낮다. 또한 상기 방법들에는 비싼 시약의 사용이 요구되고 상당한 제조 시간을 요한다. 따라서, 이들 특허에 기재된 방법을 사용하여 공업 규모로 화학식 A의 화합물을 제조하는 것은 비경제적이다.
따라서, 현재 화학식 A의 화합물을 제조하고 화학식 A의 화합물 제조에 유용한 중간체를 제조하는 개선된 방법이 필요하다. 이상적으로는, 개선된 방법은 저렴한 시약을 사용하거나, 더 빠르게 수행되거나, 또는 종래의 방법에 비해 개선된 중간체 또는 총수율을 제공해야 한다. 이러한 개선점들은 화학식 A의 화합물의 공업 규모의 제조를 촉진시킬 것이다.
도 2에 예시한 바와 같이, 본 발명은
a) 임의 치환된 트란스-신나밀 알코올을 산화시켜 하기 화학식 Ia의 에폭시드 중간체를 얻고;
b) 상기 에폭시드를 임의 치환된 페놀과 반응시켜 하기 화학식 IIa의 디올을 얻고;
c) 상기 디올을 실릴화제와 반응시켜 하기 화학식 IIIa의 알코올을 얻고;
d) 상기 화학식 IIIa의 알코올을 술폰산의 반응성 유도체와 반응시켜 하기 화학식 IVa의 화합물을 얻고;
e) 상기 화학식 IVa의 화합물로부터 P를 제거하여 하기 화학식 Va의 알코올을 얻고;
f) 술포닐옥시기를 치환시켜 하기 화학식 VIa의 에폭시드를 얻고;
g) 상기 에폭시드를 암모니아와 반응시켜 하기 화학식 VIIa의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 하기 화학식 VIIa의 아민을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure 112006052688953-PAT00006
<화학식 IIa>
Figure 112006052688953-PAT00007
<화학식 IIIa>
Figure 112006052688953-PAT00008
<화학식 IVa>
Figure 112006052688953-PAT00009
<화학식 Va>
Figure 112006052688953-PAT00010
<화학식 VIa>
Figure 112006052688953-PAT00011
<화학식 VIIa>
Figure 112006052688953-PAT00012
상기 식 중, P는 실릴-가교 라디칼이고;
Ra은 술폰산의 잔기이다.
도 3에 예시한 바와 같이, 본 발명은 또한
h) 하기 화학식 VIIa의 화합물을 화학식 HOOCCH2L {여기에서, L은 이탈기이다}의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜 하기 화학식 VIIIa의 아미드를 얻고;
i) 상기 화학식 VIIIa의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 IXa의 화합물을 얻고;
j) 상기 화학식 IXa의 화합물을 환원시켜 하기 구조식의 상응하는 화합물을 얻는 것을 추가로 포함하는 방법을 제공한다.
Figure 112006052688953-PAT00013
<화학식 VIIa>
Figure 112006052688953-PAT00014
<화학식 VIIIa>
Figure 112006052688953-PAT00015
<화학식 IXa>
Figure 112006052688953-PAT00016
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 신규 중간체 (예를 들면, 화학식 III 내지 V 및 IIIa 내지 Va의 화합물) 뿐 아니라 그의 합성 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
달리 기재하지 않으면 하기 정의가 사용된다: 할로는 플루오로, 클로로, 브 로모 또는 요오도이다. 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐 등은 직쇄 및 분지쇄의 기 모두를 의미하지만; "프로필"과 같은 개별 라디칼에 대해 언급하면 직쇄 라디칼만을 포함하며, "이소프로필"과 같은 분지쇄 이성질체는 구체적으로 언급된다. 아릴은 페닐 라디칼, 또는 1개 이상의 고리가 방향족 고리인 고리 원자수 약 9 내지 10의 오르소-융합 이환 탄소환 라디칼을 의미한다. "공업 규모"는 다수의 소비자에게 분배하기에 충분한 수 킬로그람의 양, 예를 들면, 물질 약 10 ㎏ 이상, 약 100 ㎏ 또는 약 1000 ㎏을 의미한다.
당업계의 숙련자들은 본 명세서에 기재된 키랄 중심을 갖는 화학식 A의 화합물 및 중간체가 광학 활성형 및 라세미형으로 존재할 수 있고 단리될 수 있음을 알 것이다. 몇몇 화합물은 다형을 나타낼 수 있다. 본 발명은 임의의 라세미형, 광학 활성형, 다형 또는 입체이성질체형, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되며, 광학 활성형을 (예를 들면, 재결정 기술에 의한 라세미형의 분할에 의해, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 분리에 의해) 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명의 방법에 의해 본 명세서에 기재된 화학식 A의 화합물 및 중간체의 단일 부분입체이성질체의 혼합물을 제조할 수 있다. 이러한 혼합물은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 상응하는 거울상이성질체로 분리할 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 A의 화합물의 단일 거울상이성질체 뿐 아니라 본 명세서에 기재된 임의의 중간체 화합물의 단일 거울상이성질체의 제법을 제공한다. 바람직한 화합물은 레복세틴의 입체화학에 상응하는 입체화학을 갖는다.
라디칼, 치환체 및 범위에 관해 하기한 특정값과 바람직한 값은 단지 예시를 위한 것이고; 이 값들은 다른 정의된 값 또는 라디칼 및 치환체에 대해 정의된 범위 내의 다른 값을 배제하지 않는다.
특히, n은 1이다.
특히, n1은 1이다.
특히, R은 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아릴-C1-C6알킬, 아릴C1-C6알콕시, 니트로 또는 NR5R6이다.
특히, n은 2이고, 인접한 2개의 R기들은 메틸렌디옥시 라디칼을 형성한다.
특히, R1은 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아릴-C1-C6알킬, 아릴-C1-C6알콕시, 니트로 또는 NR5R6이다.
특히, n1은 2이고, 인접한 2개의 R1기들은 메틸렌디옥시 라디칼을 형성한다.
특히, R5 및 R6은 각각 수소이다.
특히, R2는 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질 또는 페네틸이다.
특히, R3 및 R4는 각각 수소이다.
특히, R3 및 R4 중 적어도 하나는 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 임의로 치환된 아릴-C1-C4알킬, 임의로 치환된 C3-C7시클로알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 결합하는 질소 원자와 함께 모르폴리노, 피페리디노, N-피롤리디닐, N-메틸-피페라지닐 또는 N-페닐-피페라지닐이다.
특히, R2 및 R4는 함께 -CH2-CH2-라디칼을 형성하고; R3은 수소이다.
특히, 기가 "1개 이상"의 라디칼로 치환될 수 있을 때에는 언제나, 상기 기는 적어도 1,2 또는 3개의 라디칼로 치환될 수 있다.
화합물들의 바람직한 군은 n이 1이고 R이 2-메톡시 또는 2-에톡시인 화합물이다.
화합물들의 또다른 바람직한 군은 n1이 1이고 R1이 수소 또는 할로인 화합물이다.
미국 특허 제4,229,449호, 제5,068,433호 및 제5,391,735호에서는 그의 명세서에 기재된 치환체 및 기에 대한 특정하고 바람직한 값들의 예를 제공한다. 이러한 특정하고 바람직한 값들은 또한 본 명세서에 기재된 상응하는 치환체 및 기에 대한 특정하고 바람직한 값들인 것으로 여겨진다. 예를 들면, 미국 특허 제4,229,449호에서는 그의 명세서의 치환체 및 기에 대한 하기 설명을 포함한다.
a) 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고;
b) 1개 이상의 R 및 R1기가 치환 C1-C6알킬기이면, 하이드록시, C1-C6알콕시, -NR5R6 또는 -C(=O)NR5R6으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C1-C6알킬이 바람직하고;
c) 아릴은 바람직하게는 페닐이고;
d) 1개 이상의 R3 및 R4기가 치환 C1-C6알킬기이면, 할로겐, 하이드록시, C1-C6알콕시, -NR5R6 또는 -C(=O)NR5R6으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C1-C6알킬이 바람직하고; 동일한 치환체가 치환 C1-C12알킬기 상에 존재할 수 있고;
e) 치환 아릴-C1-C6알킬, 아릴-C1-C4알킬 및 아릴-C1-C6알콕시기는 바람직하게는, 아릴기가 1개 이상의 C1-C6알킬, 할로겐, 할로-C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시 및 -NR5R6으로 치환된 아릴-C1-C6알킬, 아릴-C1-C4알킬 및 아릴-C1-C6알콕시기이고;
f) 치환 C3-C7시클로알킬기는, 바람직하게는 C1-C6알킬, 할로겐, 할로-C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시 및 -NR5R6으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 C3-C7시클로알킬이고;
g) C1-C6알킬기는 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
h) C1-C12알킬기는 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 옥틸이고;
i) C2-C4알케닐기는 바람직하게는 비닐 또는 알릴이고; C2-C4알키닐기는 바람직하게는 프로파르길이고;
j) 할로-C1-C6알킬기는 바람직하게는 트리할로-C1-C6알킬, 특히 트리플루오로메틸이고;
k) C1-C6알콕시기는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이고;
l) 아릴-C1-C6알킬 또는 아릴-C1-C4알킬기는 바람직하게는 벤질 또는 페네틸이고;
m) 아릴-C1-C6알콕시기는 바람직하게는 벤질옥시이고;
n) -NR5R6기에서, R5 및 R6은 바람직하게는 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬; 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
o) C3-C7시클로알킬기는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
p) R3 및 R4는 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 치환 단일복소환 라디칼을 형성하면, 상기 치환체는 바람직하게는 C1-C6알킬 또는 아릴, 특히 메틸 또는 페닐이고; 바람직한 단일복소환 라디칼은 모르폴리노, 피페리디노, N-피롤리디닐, N-메틸-피페라지닐 및 N-페닐-피페라지닐이고;
q) 인접한 2개의 R기들 또는 인접한 2개의 R1기들이 -O-CH2-O-라디칼을 형성하면, 3,4-메틸렌디옥시 라디칼이 바람직하다.
미국 특허 제4,229,449호에서는 또한 화학식 A의 화합물을 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산 및 황산과의 염; 및 유기산, 예를 들면 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말산, 말레산 및 만델산과의 염을 비롯한 제약학적으로 허용되는 염으로서 투여할 수 있음을 개시하고 있다. 아민기 -NR3R4로 형성된 산염 (예를 들면, 염산염 또는 메탄술폰산염)이 바람직한 염으로 기재되어 있다. 따라서, 화학식 A의 화합물을 생성하는 본 발명의 방법은 또한 임의로 화학식 A의 화합물의 염의 제조를 추가로 포함할 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려진 표준 절차를 사용하여 얻을 수 있다.
하기 화학식의 임의 치환된 트란스-신나밀 알코올을 에폭시화시켜 화학식 Ia의 에폭시드를 형성하는 반응은 적합한 에폭시화제, 예를 들면, 바나드산 무수물과 과산화수소, 바나듐(아세틸아세토네이트)2와 tert-부틸 과산화물, 또는 퍼옥시산, 예를 들면, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산, 과아세트산, 퍼트리플루오로아세트산 또는 모노- 또는 디-퍼옥시-프탈산을 사용하여 편리하게 수행할 수 있다.
Figure 112006052688953-PAT00017
상기 반응은 임의의 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들면 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 직쇄 또는 분지 에테르, 카르복실산 또는 에스테르 내에서 수행할 수 있다. 특정 용매로는 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 디옥산, 아세트산 및 에틸 아세테이트를 포함한다. 상기 반응을 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 아세테이트 내에서 수행하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 것은 메틸렌 클로라이드이다. 상기 반응은 빙점 내지 반응 혼합물의 환류 온도사이의 임의의 적합한 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는 반응은 약 0 ℃ 내 지 약 50 ℃ 범위의 온도에서 수행한다. 약 5 ℃ 내지 약 25 ℃ 범위의 온도가 더욱 바람직하다.
미국 특허 제5,068,433호 및 관련 미국 특허 제5,391,735호에서는 화학식 Ib의 에폭시드를 적합한 산화제, 예를 들면 바나드산 무수물과 과산화수소, 또는 퍼옥시산, 예를 들면, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산, 과아세트산, 모노- 또는 디-퍼옥시-프탈산 또는 퍼옥시-트리플루오로아세트산을 사용하여 트란스-신남산 알코올로부터 제조할 수 있음을 개시하고 있다. 실시예 1에서, 이들 특허에서는 m-클로로퍼벤조산을 사용한 트란스-신남산 알코올의 산화에 의한 화학식 Ib의 에폭시드 제조 방법을 구체적으로 예시하고 있다. m-클로로퍼벤조산을 사용한 트란스-신남산 알코올의 산화 반응은 또한 문헌[멜로니(P. Melloni) 등, Tetrahedron, 1985, 41, no.7, 1393-1399]에 보고되어 있다.
m-클로로퍼벤조산은 공업 규모에서 사용하기에는 비싸다. 따라서, 다른 에폭시화제가 화학식 A의 화합물의 공업 규모 제조에 바람직할 것이다. 모노-퍼옥시-프탈산의 연구에서는 이 시약을 공업 규모로 에폭시드 Ib를 제조하는데 사용할 수 있는 것으로 나타났다. 하지만, 프탈산 무수물과 과산화수소로부터 모노-퍼옥시-프탈산을 제조하는데는 많은 시간이 소요된다. 또한, 모노-퍼옥시-프탈산을 사용한 에폭시화 반응에서는 생성물 혼합물로부터 여과해야 하는 다량의 고체 프탈산 부산물이 생성된다. 이러한 여과 단계는 시간 소모적이고 다량의 수성 및 고체 폐기물을 형성한다. 따라서, m-클로로퍼벤조산 및 모노-퍼옥시-프탈산은 트란스-신남산 알코올의 공업 규모 에폭시화에 이상적으로 적합하지 않다.
과아세트산을 사용하여 신나밀 알코올의 에폭시화를 공업 규모로 편리하게 수행할 수 있음이 발견되었다. 과아세트산은 덜 비싸고, 액체로서 고체인 m-클로로퍼벤조산보다 대규모에서 다루기 쉽다. 또한, 과아세트산을 사용하면 모노-퍼옥시-프탈산 제조의 필요성을 없앰으로써 에폭시드 Ib를 제조하는데 요구되는 시간을 감소시키고; 과아세트산은 또한 모노-퍼옥시-프탈산을 사용하는 반응에 비해 에폭시화 반응에 의해 형성된 수성 및 고체 폐기물의 양을 실질적으로 감소시킨다.
따라서, 본 발명은 임의 치환된 상응하는 트란스-신남산 알코올을 과아세트산에 의해 산화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 Ia의 에폭시드를 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure 112006052688953-PAT00018
상기 에폭시드 Ia는 강산에 의한 분해에 매우 민감하다. 시판 과아세트산은 황산에 의해 안정화된다. 따라서, 과아세트산은 사용전에 적합한 염기 (예를 들면, 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨)로 처리해야 하거나; 또는 상기 반응은 적합한 고체 염기 (예를 들면, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)의 존재 하에 편리하게 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 공업 규모로 수행한다. 바람직하게는, 상기 반응은 메틸렌 클로라이드 내에서 약 30 ℃ 미만의 온도에서 수행한다.
화학식 IIa의 디올을 형성하는, 화학식 Ia의 에폭시드의 임의 치환된 페놀과의 반응은 적합한 염기, 예를 들면 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액, 수소화 나트륨 또는 수소화칼륨을 사용하여 편리하게 수행할 수 있다. 상기 반응은 임의의 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들면 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 또는 직쇄 또는 분지 에테르, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르 또는 디옥산 내에서 수행할 수 있다. 상기 반응은 빙점 내지 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 임의의 적합한 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는 상기 반응은 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 수행한다. 약 20 ℃ 내지 약 50 ℃ 범위의 온도가 더욱 바람직하다. 바람직하게는, 실시예 2에 예시한 바와 같이 상기 반응은 적합한 상 전이 촉매 (예를 들면, 트리부틸메틸암모늄 클로라이드)를 사용하여 상 전이 조건 하에서 수행할 수 있다.
문헌[멜로니 등, Tetrahedron, 1985, 41, no. 7, 1393-1399]에서는 이소프로필 에테르로부터의 재결정에 의한 화학식 II의 화합물의 단리 (도 1)를 기재하고 있다. 화학식 II의 화합물은 메틸 tert-부틸에테르 (MTBE)로부터의 재결정에 의해 편리하게 단리할 수 있는 것으로 밝혀졌다. MTBE는 이소부틸 에테르보다 덜 비싸고 폭발성 과산화물을 형성하는 경향이 더 적다. 따라서, 화학식 II의 화합물은 MTBE로부터의 재결정에 의해 바람직하게 단리할 수 있다.
화학식 IIIa의 단일-보호된 화합물 {여기에서, P는 실릴-가교 보호기임}을 형성하기 위한 화학식 IIa의 디올에서 일차 하이드록실기의 보호는 임의의 적합한 실릴화제 (예를 들면, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드, 트리메틸실릴 클로라이드, tert-부틸디페닐실릴 클로라이드, 트리에틸실릴 클로라이드, 트리이소프로필실릴 클로라이드, 트리메틸실릴 클로라이드를 갖거나 또는 갖지 않는 헥사메틸디실라잔, 또는 트리페닐실릴 클로라이드)를 사용하여 수행할 수 있다. 상기 반응은 임의의 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들면 탄화수소, 에스테르, 할로겐화 탄화수소, 또는 직쇄 또는 분지형 에테르, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트 또는 디옥산 내에서 수행할 수 있다. 상기 반응은 이차 알코올에 대한 일차 알코올의 선택적 보호가 가능한 임의의 적합한 온도에서 수행할 수 있으나, 단, 상기 온도는 반응 혼합물의 빙점보다 높다. 바람직하게는 상기 반응은 -5 ℃ 미만의 온도에서 수행한다. 더욱 바람직하게는, 상기 반응은 -10 ℃ 미만 또는 -15 ℃ 미만의 온도에서 수행한다. 가장 바람직하게는, 상기 반응은 약 -15 ℃ 내지 약 -25 ℃ 범위의 온도에서 수행한다. 다른 적합한 실릴화제 및 반응 조건은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌[그린(Greene, T.W.); 우츠(Wutz, P.G.M.) "Protecting Groups In Organic Synthesis" 2판, 1991, New York, John Wiley & sons, Inc.]을 참조한다.
도 4에 예시한 바와 같이, 미국 특허 제5,068,433호 및 제5,391,735호에서는 화학식 IIb의 디올을 에스테르화하여 화학식 IIIb의 화합물 {여기에서, R2는 카르복실산의 잔기이다}을 형성할 수 있음을 개시하고 있다. 불행하게도, 이들 특허에 기재된 조건 하에서, 디올의 일차 알코올의 보호는 낮은 선택성으로 진행되고; 이차 알코올에서 13 %까지의 에스테르가 또한 형성된다. 이차 알코올에서 모노 p-니트로벤조에이트의 형성은 화학식 VIb의 아민의 수율을 직접 감소시킨다. 이차 알코올에서 모노 p-니트로벤조에이트의 형성은 또한 아민 생성물의 오염물로서 화학 식 VIb의 아민의 원치않는 부분입체이성질체를 형성시킨다. 또한, 비스 p-니트로벤조에이트의 형성으로 인해 화학식 VIb의 아민의 수율이 감소하고, 아민 생성물의 오염물로서 비스 p-니트로벤조에이트가 형성된다. 이러한 원치않는 오염물의 존재 때문에, 아민 생성물의 대규모의 정제가 필요하고, 이는 시간 소모적이며 추가의 수율 감소를 일으킨다. 따라서, 미국 특허 제5,068,433호 및 제5,391,735호에 기재된 방법은 화학식 VIa의 아민의 공업 규모 제조에 있어서 이상적으로 적합하지 않다.
화학식 IIb의 디올에서 일차 알코올은 실릴 보호기를 사용하여 고수율로 선택적으로 보호할 수 있음이 예상치 못하게 발견되었다. 특히, 일차 알코올이 트리메틸실릴기로 선택적으로 보호될 수 있음이 발견되었다. 트리메틸실릴 클로라이드와의 반응은 일차 대 이차 알코올과의 반응 모두에서 및 비스-트리메틸실릴 에테르의 형성 없이 거의 완전하게 선택적이다. 따라서 본 발명의 방법으로부터 얻어진 아민 VIIb의 수율은 이전에 알려진 방법을 사용하여 얻어진 수율에 비해 유의하게 증가한다. 또한, 트리메틸실릴 클로라이드는 p-니트로벤조일 클로라이드보다 덜 비싸고, 더 쉽게 사용할 수 있으며, 대규모로 다루기 쉬운데, 이는 트리메틸실릴 클로라이드는 액체이고 p-니트로벤조일 클로라이드는 고체이기 때문이다.
화합물 IIb와 트리메틸실릴 클로라이드와의 반응에서는 선택성에 대한 우선성이 거의 없다. 트리메틸실릴기는 주로 의도하는 결과가 철저한 실릴화인 분석 응용분야에서, 알코올의 유도체화에 널리 사용되고 있다. 상이한 환경 내의 이차 알코올의 반응에서 상당한 선택성이 보인다 (예를 들면, 문헌[슈나이더(H.J. Schneider), 호르닝(R. Horning), Leibigs Ann. Chem. 1974, 1864-1871 및 양키(E.W. Yankee) 등, J. Am. Chem. Soc., 1974, 5865] 참조). 하지만, 일차 알코올 및 이차 알코올의 반응에 대한 상대적인 속도 정보는 이용할 수 없으며, 이차 알코올 존재 하에서 트리메틸실릴 클로라이드에 의한 일차 알코올의 선택적 보호에 대한 예는 문헌에 없다. 이차 알코올 존재 하에서 일차 알코올의 반응에 대한 예는 트리메틸실릴 클로라이드에 의해 촉매화된 헥사메틸디실라잔 [코지(J. Cossy), 페일(P. Pale), Tet. Lett. 1987, 6039-6040]을 사용하여, 최고 선택성이 85:3:12 (일차:이차:비스-에테르)인 금속 염화물에 의해 촉매화된 헥사메틸디실라잔과의 반응 [피로다바디(H. Firouzabadi) 등, Syn. Comm., 1997, 2709-2719]으로 보고되었다.
일차 알코올의 선택적 보호는 저온에서 실릴 보호기 (바람직하게는 트리메틸실릴 클로라이드)를 사용하여 성취할 수 있다. 1) 화학식 IIa의 화합물로부터 화학식 Va의 화합물로의 전환 전체를 통해 저온에서 화학식 IIIa의 보호된 화합물을 유지하고, 2) 단기간 (예를 들면, 약 5시간 미만, 바람직하게는 약 4, 약 3 또는 약 2시간 미만)에 걸쳐 필수 반응 순서를 실행함으로써 실릴 보호기의 이동을 막을 수 있다는 것이 또한 결정되었다. 실시예 6에 예시한 바와 같이, 이는 화학식 IIIa 및 IVa의 중간체를 단리하지 않고, 한 반응기에서 화학식 IIa의 디올을 화학식 IIIa, IVa 및 Va의 화합물로 전환함으로써 편리하게 성취할 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 IIa의 디올을 적합한 실릴화제와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 IIa>
Figure 112006052688953-PAT00019
<화학식 IIIa>
Figure 112006052688953-PAT00020
상기 식 중, P는 실릴-가교 라디칼이다. 바람직하게는, P는 트리메틸실릴기이고, 실릴화제는 트리메틸실릴 클로라이드이다. 바람직한 용매로는 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드를 포함한다.
화학식 IVa의 화합물 {여기에서, Ra는 술폰산의 잔기이다}을 형성하는 화학식 IIIa의 알코올과 술폰산의 반응성 유도체와의 반응은 임의의 적합한 술폰화제, 예를 들면, 술폰산 할라이드, 특히 술폰산 클로라이드 (예를 들면, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, (C1-C6)알킬술포닐클로라이드 또는 트리플루오로메틸술포닐 클로라이드)를 사용하여 수행할 수 있다. 술폰산의 바람직한 반응성 유도체는 메탄술포닐 클로라이드이다. 상기 반응은 적합한 염기 (예를 들면, 트리에틸 아민 또는 피리딘)의 존재 하에 편리하게 수행할 수 있다. 상기 반응은 임의의 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들면 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 유기 에스테르, 또는 직쇄 또는 분지형 에테르, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 테트라하 이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르 또는 디옥산 내에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 에틸렌 아세테이트 내에서 수행한다. 상기 반응은 반응 혼합물의 빙점보다 높은 임의의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는 상기 반응은 -5 ℃미만의 온도에서 수행한다. 더욱 바람직하게는, 상기 반응은 -10 ℃ 미만 또는 -15 ℃ 미만의 온도에서 수행한다. 가장 바람직하게는, 상기 반응은 약 -15 ℃ 내지 약 -25 ℃ 범위의 온도에서 수행한다. 술폰산의 다른 적합한 반응성 유도체 및 반응 조건은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[제리 마치(Jerry March) "Advanced Organic Chemistry" 4판, 1992, New York, John Wiley & sosn, Inc., 352-356]을 참조한다.
화학식 Va의 알코올을 생성하는 화학식 IVa의 화합물로부터의 실릴기 P의 제거는 임의의 적합한 촉매, 예를 들면 산 (예를 들면, HCl) 또는 플루오라이드 이온원 (예를 들면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드)를 사용하여 수행할 수 있다. 상기 반응은 임의의 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들면 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 유기 에스테르 또는 직쇄 또는 분지형 에테르, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 내에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 에틸 아세테이트 내에서 수행한다. 반응은 반응 혼합물의 빙점보다 높은 임의의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는 상기 반응은 약 -78 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 수행한다. 더욱 바람직하게는, 상기 반응은 약 -50 ℃ 내지 약 50 ℃ 범위의 온도에서 수행한다. 가장 바람직하게는, 상기 반응은 약 -25 ℃ 내지 약 25 ℃ 범 위의 온도에서 수행한다.
화학식 VIa의 에폭시드를 형성하는 화학식 Va의 알코올의 반응은 임의의 적합한 염기, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재 하에서 수행할 수 있다. 상기 반응은 임의의 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들면 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 또는 직쇄 또는 분지형의 에테르, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 내에서 수행할 수 있다. 바람직하게는 반응은 적합한 상 전이 촉매 (예를 들면, 트리부틸메틸 암모늄 클로라이드)의 존재 하에 톨루엔과 물의 혼합물 내에서 상 전이 조건 하에서 수행한다. 반응은 반응 혼합물의 빙점보다 높고 환류 온도 미만인 임의의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는 상기 반응은 약 -78 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 수행한다. 더욱 바람직하게는, 상기 반응은 약 -50 ℃ 내지 약 50 ℃ 범위의 온도에서 수행한다. 가장 바람직하게는, 상기 반응은 약 15 ℃ 내지 약 30 ℃ 범위의 온도에서 수행한다.
도 4에 예시한 바와 같이, 미국 특허 제5,068,433호 및 제5,391,735호에서는 수성 유기 용매, 예를 들면 디옥산 또는 디메틸포름아미드 내에서 적합한 염기로 처리함으로써 화학식 IVb의 화합물을 화학식 Vb의 에폭시드로 전환시킬 수 있음을 개시하고 있다 (명세서의 컬럼 4, 라인 19-27 및 실시예 5 참조). 문헌[멜로니 등, Tetrahedron, 1985, 41, no. 7, 1393-1399]에서는 또한 화학식 IVb의 특정 화합물을 디옥산 내에서 수산화나트륨으로 처리함으로써 화학식 Vb의 상응하는 에폭시 드로 전환시키는 것을 기재하고 있다 (페이지 1397 참조).
대규모 (약 165 ㎏)로 수행할 때, 상기 반응은 느리고 (18 시간), 디옥산의 높은 비점과 높은 빙점 (융점 11.8 ℃) 때문에 디옥산의 제거가 어렵다. 따라서, 증류에 1일 내지 2일이 소요될 수 있고, 디옥산이 증류 동안 장치 내에서 동결하여 응축기에 손상을 줄 위험이 있다. 또한, 디옥산은 발암원성이고 유독하다.
도 2에 예시하고 하기 실시예 6에 나타낸 바와 같이, 화학식 Va의 화합물이 상 전이 조건 하에 톨루엔과 물의 혼합물 내에서 화학식 VIa의 에폭시드로 전환될 수 있는 것을 발견하였다. 상기 반응은 약 45분 내에 대규모로 수행할 수 있고, 톨루엔은 생성 혼합물로부터 쉽게 제거할 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 Va의 상응하는 화합물을 상 전이 조건 하에서 적합한 염기로 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 VIa의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 Va>
Figure 112006052688953-PAT00021
<화학식 VIa>
Figure 112006052688953-PAT00022
상기 식 중, R, R1, n 및 n1은 본 명세서에 정의된 임의의 값을 갖고, Ra는 술폰산 의 잔기이다. 바람직하게는, 상기 반응은 약 0 ℃ 내지 약 반응 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 수행한다. 더욱 바람직하게는, 반응은 약 15 ℃ 내지 약 35 ℃ 범위의 온도에서 수행한다.
화학식 VIIa의 아민을 형성하는 화학식 VIa의 에폭시드와 암모니아와의 반응은 임의의 적합한 암모니아원, 예를 들면 암모니아 수용액 또는 수산화암모늄의 존재 하에 수행할 수 있다. 반응은 임의의 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들면 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 지방족 알코올 또는 직쇄 또는 분지형 에테르, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드 내에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 실시예 7에 기재된 바와 같이 암모니아원으로서 수산화암모늄을 사용하여 메탄올 내에서 수행한다. 반응은 반응 혼합물의 환류 온도 또는 그 미만의 임의의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는 반응은 약 -50 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 수행한다. 더욱 바람직하게는, 반응은 약 0 ℃ 내지 약 80 ℃ 범위의 온도에서 수행한다. 가장 바람직하게는, 반응은 약 20 ℃ 내지 약 50 ℃ 범위의 온도에서 수행한다.
화학식 VIIIa의 상응하는 아미드를 형성하는 화학식 VIIa의 아민의 반응은 화학식 HOOCCH2L {여기에서, L은 적합한 이탈기이다}의 카르복실산의 반응성 유도체를 사용하여 편리하게 수행할 수 있다. 적합한 이탈기는 당업계에 알려져 있고, 할라이드 (예를 들면, 브로로, 클로로 또는 요오도), 술포닐 에스테르 (예를 들면, 4-톨루엔술포닐옥시, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시, (C1-C6)알킬술포닐옥시, 또는 페닐술포닐옥시를 포함하며, 여기서 페닐은 할로, (C1-C6)알킬, 니트로, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 카르복실산은 클로로아세틸 클로라이드이다.
상기 반응은 적합한 염기 (예를 들면, 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재 하에서 편리하게 수행할 수 있다. 상기 반응은 임의의 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들면 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 유기 에스테르, 또는 직쇄 또는 분지형 에테르, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 디메틸 카르보네이트, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 내에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 디메틸 카르보네이트 또는 메틸렌 클로라이드 내에서 수행한다. 반응은 반응 혼합물의 빙점보다 높은 임의의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는 반응은 50 ℃ 미만의 온도에서 수행한다. 더욱 바람직하게는, 반응은 25 ℃ 미만 또는 15 ℃ 미만의 온도에서 수행한다. 가장 바람직하게는, 반응은 약 0 ℃ 내지 약 10 ℃ 범위의 온도에서 수행한다.
화학식 IXa의 모르폴리논을 형성하는 화학식 VIIIa의 화합물의 반응은 적합한 염기 (예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드)의 존재 하에 편리하게 수행할 수 있다. 상기 반응은 임의의 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들면, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 지방족 알코올, 또는 직쇄 또는 분지형 에테르, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 내에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 실시예 9에 기재된 바와 같이 염기로서 칼륨 tert-부톡사이드를 사용하여 이소프로판올 내에서 수행한다. 반응은 혼합물의 빙점보다 높고 환류 온도 또는 그 미만의 임의의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는 반응은 약 -78 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 수행한다. 더욱 바람직하게는, 반응은 약 -25 ℃ 내지 약 50 ℃ 범위의 온도에서 수행한다. 가장 바람직하게는, 반응은 약 0 ℃ 내지 약 30 ℃ 범위의 온도에서 수행한다.
화학식 A의 화합물 {여기에서, R2 및 R4는 에틸렌이다}을 형성하는 화학식 IXa의 모르폴리논의 환원은 적합한 환원제 (예를 들면, 보란, 리튬알루미늄 하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 디이소프로필알루미늄 하이드라이드, 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드)의 존재 하에 편리하게 수행할 수 있다. 반응은 임의의 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들면 탄화수소, 또는 직쇄 또는 분지형 에테르, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란 내에서 수행할 수 있다. 반응은 혼합물의 빙점보다 높고 환류 온도 또는 그 미만의 임의의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 약 -78 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 수행한다. 더욱 바람직하게는, 반응은 50 ℃ 미만의 온도 또는 10 ℃ 미만의 온도에서 수행한다. 가장 바람직하게는, 반응은 약 -20 ℃ 내지 약 5 ℃ 범위의 온도에서 수행한다.
문헌[멜로니 등, Tetrahedron, 1985, 41, no. 7, 1393-1399, 페이지 1399]에서는 2.96 당량의 REDAL (나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드)을 함유하는 톨루엔 용액을 상기 모르폴리논의 용액에 첨가함으로써 화학식 IX의 모르폴리논 (도 1)을 상응하는 모르폴린 (레복세틴)으로 환원시킬 수 있음을 기재하고 있다.
이 반응을 대규모 (약 25 ㎏의 모르폴리논)로 수행하면, 반응 생성물은 대개 0.6 내지 1 %의 하기 불순물로 오염된다.
Figure 112006052688953-PAT00023
화학식 A의 최종 약물이 몇몇 국가의 규제 요건을 만족하기 위해서는 최종 생성물에서 상기 불순물의 농도가 0.1 % 미만이어야 한다. 불순물의 제거는 어렵지만, 약 pH 5.2에서 조절된 pH 추출을 사용하여 달성할 수 있다. 하지만, 추출 동안 화학식 A의 화합물의 20 내지 30 %가 대개 손실되고 쉽게 수거할 수 없다.
과량 (예를 들면, 약 5 당량)의 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드를 함유하는 용액에 모르폴리논 IXa의 용액을 첨가함으로써 환원 반응에서 생성된 불순물의 양을 상당히 감소시킬 수 있음이 확인되었다. 이러한 절차에 따라 상기 반응에서 0.1 % 미만의 불순물을 함유하는 레복세틴 유리 염기를 직접 얻을 수 있음이 발견되었다. 이 물질은 조절된 pH 추출을 수행하지 않고 직접 사용 할 수 있다. 이는 반응 시간을 감소시키고 20 내지 30 %의 생성물의 손실을 막는다.
5 당량 미만의 환원제를 사용하면 반응 수율이 감소되는 것을 발견하였다. 따라서, 환원 반응은 약 4 당량 이상의 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 또는 다른 적합한 환원제를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 환원 반응은 약 5 당량 이상의 적합한 환원제 (예를 들면, 약 5 당량 이상 내지 약 10 당량의 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드)를 사용하여 수행한다. 바람직하게는, 환원제는 리튬알루미늄 하이드라이드가 아니다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 XIa의 상응하는 화합물을 4 당량 이상의 적합한 환원제를 포함하는 용액에 첨가하는 것을 포함하는, 하기 화학식의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112006052688953-PAT00024
<화학식 IXa>
Figure 112006052688953-PAT00025
상기 식 중, R, R1, n 및 n1은 본 명세서에 정의된 임의의 값을 갖는다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IIIa의 화합물을 제공한다.
<화학식 IIIa>
Figure 112006052688953-PAT00026
상기 식 중, R, R1, n 및 n1은 화학식 A의 화합물에서 상응하는 라디칼에 대해 본 명세서에 기재된 임의의 값, 특정 값 또는 바람직한 값들을 갖고, P는 적합한 실릴 보호기 (예를 들면, tert-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 트리페닐실릴)이다. 바람직하게는, 상기 화학식 IIIa의 화합물은 화학식 III의 화합물이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IVa의 화합물을 제공한다.
<화학식 IVa>
Figure 112006052688953-PAT00027
상기 식 중, R, R1, n 및 n1은 화학식 A의 화합물에서 상응하는 라디칼에 대해 상기 기재된 임의의 값, 특정 값 또는 바람직한 값들을 갖고; P는 적합한 실릴 보호기 (예를 들면, tert-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리에틸실 릴, 트리이소프로필실릴, 트리페닐실릴)이며; Ra는 술폰산의 잔기 (예를 들면, p-톨루엔술포닐, 페닐술포닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 트리플루오로메틸술포닐)이다. 바람직하게는, 상기 화학식 IVa의 화합물은 화학식 IV의 화합물이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 Va의 화합물을 제공한다.
<화학식 Va>
Figure 112006052688953-PAT00028
상기 식 중, R, R1, n 및 n1은 화학식 A의 화합물에서 상응하는 라디칼에 대해 상기 기재된 임의의 값, 특정 값 또는 바람직한 값들을 갖고; Ra는 술폰산의 잔기 (예를 들면, p-톨루엔술포닐, 페닐술포닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 트리플루오로메틸술포닐)이다. 바람직하게는, 상기 화학식 Va의 화합물은 화학식 V의 화합물이다.
도 1에 예시한 바와 같이, 본 발명은 또한 바람직하게는
a) 임의 치환된 트란스-신나밀 알코올을 산화시켜 하기 화학식 I의 에폭시드 중간체를 얻고;
b) 상기 에폭시드를 임의 치환된 페놀과 반응시켜 하기 화학식 II의 디올을 얻고;
c) 상기 디올을 실릴화제와 반응시켜 하기 화학식 III의 알코올을 얻고;
d) 상기 화학식 III의 알코올을 메탄술폰산의 반응성 유도체와 반응시켜 하 기 화학식 IV의 화합물을 얻고;
e) 상기 화학식 IV의 화합물로부터 트리메틸실릴기를 제거하여 하기 화학식 V의 알코올을 얻고;
f) 술포닐옥시기를 치환시켜 하기 화학식 VI의 에폭시드를 얻고;
g) 상기 에폭시드를 암모니아와 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 하기 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112006052688953-PAT00029
<화학식 II>
Figure 112006052688953-PAT00030
<화학식 III>
Figure 112006052688953-PAT00031
<화학식 IV>
Figure 112006052688953-PAT00032
<화학식 V>
Figure 112006052688953-PAT00033
<화학식 VI>
Figure 112006052688953-PAT00034
<화학식 VII>
Figure 112006052688953-PAT00035
상기 화학식 VII의 생성된 화합물은 예를 들어 실시예 7에 기재된 바와 같이 메탄술폰산염으로 전환시킴으로써 편리하게 단리할 수 있다.
화학식 VII의 화합물을 제조하는 상기 방법은 임의로,
h) 상기 화학식 VII의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 VIII의 아미드를 얻고;
i) 상기 화학식 VIII의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 얻고;
j) 상기 화학식 IX의 화합물을 환원시켜 하기 화학식의 상응하는 모르폴린 화합물을 얻는 것을 추가로 포함할 수 있다.
Figure 112006052688953-PAT00036
<화학식 VIII>
Figure 112006052688953-PAT00037
<화학식 IX>
Figure 112006052688953-PAT00038
이제 본 발명은 달리 언급하지 않는 한 하기 비제한적인 실시예로 설명될 것이다.
a) 융점은 부치(Buchi) 융점 측정 장치에서 열린 모세관에서 측정하고 보정하지 않았다;
b) NMR 스펙트럼 데이타는 1H의 관측을 위해 400.13 ㎒에서 작동하고 13C의 관측을 위해 100.62 ㎒에서 작동하는 브루커(Bruker) AMX400 상에서 기록하였고; 시료를 내부 기준 물질인 CDCl3에 용해시켰다 (1H δ=7.26, 13C, δ=77.0).
c) 질량 스펙트럼 데이타는 전자 충격(EI) 또는 화학 이온화(CI) 모드로 작동하는 피손스 트리오(Fisons Trio) 2000 단일 사중극자 스펙트로미터 상에서 획득하였고; 스캔 범위는 CI에서는 110 내지 600 amu이었고 EI에서는 45 내지 600 amu이었고; 소스 온도는 150 ℃, 전자 증배관은 400 V, 전자 에너지는 -70 eV이었고; 화학 이온화는 시약 기체로서 암모니아를 사용하여 수행하고 소스 압력을 1.4 ×10-4 mTorr로 조정하였다;
d) 뉴클레오실(Nucleosil)-100 C-18 컬럼과, 용리액으로서 CF3COOH를 첨가하거나 첨가하지 않은 물과 아세토니트릴의 혼합물을 사용하는 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) HPLC (시리즈 200 펌프 및 235C 배열 다이오드 검출기)를 사용하여 반응을 일정하게 모니터하였고; 신나밀 알코올의 에폭시드로의 전환은 215 ㎚에서 모니터하고 다른 모든 것은 275 ㎚에서 모니터하였다;
e) 시약 및 용매는 시판품을 정제하지 않고 사용하였다;
f) 반응은 질소 분위기 하에서 수행하였다;
g) 아날테크(Analtech) 단일판 실리카겔 판 (250 μ, Cat. no. 02521)을 사용하여 박막 크로마토그래피(TLC)를 수행하였다.
<실시예>
실시예 1. (2 RS ,3 RS )-2,3-에폭시-3- 페닐프로판올 (I).
탄산나트륨 (224 g)과 트란스-신나밀 알코올 (200.0 g)을 메틸렌 클로라이드 2 ℓ와 함께 혼합하였다. 플라스크의 증기 공간을 통해 느린 질소 스위핑(sweep)을 유지시키고 혼합물은 냉수조에서 15 내지 20 ℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하면서 과아세트산 용액 (35 %, 381.2 ㎖)을 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 과아세트산의 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 HPLC 분석에 의해 나타낼 때 반응이 완료될 때까지 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음조에서 10 ℃로 냉각하고, 물 1200 ㎖ 중 황산나트륨 (160 g)의 용액을, 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하면서 90분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 상들을 분리하고 수성상을 메틸렌 클로라이드 (200 ㎖)로 추출하여 표제 화합물의 용액을 얻었다.
실시예 2. (2 RS ,3 SR )-3-(2- 에톡시페녹시 )-2- 하이드록시 -3- 페닐프로판올 ( II ).
물 (800 ㎖), 수산화나트륨 (50 %, 83.1 ㎖), 트리부틸메틸암모늄 클로라이드 (75 %, 27.5 ㎖) 및 2-에톡시페놀 (306.72 g)을 혼합하고 20 내지 25 ℃에서 교반하였다. 실시예 1의 2,3-에폭시-3-페닐프로판올의 메틸렌 클로라이드 용액을 첨가하고, 2개의 상 혼합물을 교반하고 내부 온도 40 ℃로 가열하였다. 대기압에서 3 내지 4시간에 걸쳐 메틸렌 클로라이드를 증류하였다. 메틸렌 클로라이드가 제거되면, 내부 온도를 2시간 동안 60 ℃로 상승시켰다. 혼합물을 30 ℃ 미만으로 냉각하고, 톨루엔 (1200 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 상들을 분리하고 수성상을 톨루엔 (800 ㎖)으로 추출하였다. 톨루엔 용액을 합하고 약 25 ℃에서 1 N NaOH (2 ×400 ㎖) 및 물 (400 ㎖)로 세척하였다. 내부 온도를 40 내 지 50 ℃로 유지하면서 부분 진공 하에서 톨루엔 용액을 농축하였다. 잔류 오일을 메틸 t-부틸 에테르 (760 ㎖)에 용해시키고, 불화칼륨 분석법으로 수분 함량이 0.1 % 미만임을 확인하였다. 20 내지 25 ℃에서 용액에 표제 화합물의 결정을 넣고 1시간 동안 교반하고, 2시간 동안 0 ℃로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고 메틸 t-부틸에테르 (2 ×200 ㎖, 15 ℃로 냉각)로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 256.1 g을 얻었다 (신나밀 알코올로부터 60.5 %).
실시예 3. (2 RS ,3 SR )-3-(2- 에톡시페녹시 )-2- 하이드록시 -3- 페닐 -1-( 트리메틸실릴옥시)프로판(III).
실시예 2의 3-(2-에톡시페녹시)-2-하이드록시-3-페닐프로판올 (1.44 g, 5 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.77 ㎖, 5.5 밀리몰)을 에틸 아세테이트 (15 ㎖)에 용해시키고 -17 ℃로 냉각시켰다. 온도를 -15 ℃ 미만으로 유지하면서 에틸 아세테이트 5 ㎖에 용해시킨 트리메틸실릴 클로라이드 (0.64 ㎖, 5.0 밀리몰)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가하는 동안 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 15분 동안 -15 ℃ 미만의 온도에서 교반하고, 펜탄 20 ㎖를 첨가하였다. 여과하여 고체를 제거하고 여액을 진공 하에서 농축하여 뿌연 오일을 얻었다. 오일을 4:1 헵탄-에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 (230 내지 400 메쉬) 상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 표제 화합물 1.80 g (88.5 %)을 맑은 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112006052688953-PAT00039
실시예 4. (2 RS ,3 SR )-3-(2- 에톡시페녹시 )-2- 메실옥시 -3- 페닐 -1-( 트리메틸실릴옥시 )프로판(IV).
실시예 2의 3-(2-에톡시페녹시)-2-하이드록시-3-페닐프로판올 (1.44 g, 5 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.77 ㎖, 5.5 밀리몰)을 에틸 아세테이트 (15 ㎖)에 용해시키고 -17 ℃로 냉각하였다. 온도를 -15 ℃ 미만으로 유지하면서 에틸 아세테이트 (5 ㎖)에 용해시킨 트리메틸실릴 클로라이드 (0.64 ㎖, 5.0 밀리몰)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가하는 동안 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 15분 동안 -15 ℃ 미만의 온도에서 교반하였다. 트리에틸아민 (0.8 ㎖, 5.7 밀리몰)을 첨가하고, 이어서 온도를 -15 ℃ 미만으로 유지하면서 에틸 아세테이트 5 ㎖에 용해시킨 메탄술포닐 클로라이드 (0.46 ㎖, 6.0 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 -15 ℃ 미만의 온도에서 교반하였다. 펜탄 (20 ㎖)을 첨가하고 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 진공 하에서 농축하여 뿌연 오일을 얻었다. 오일을 4:1 헵탄-에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 (230 내지 400 메쉬) 상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 표제 화합물 2.00 g (91.2 %)을 오일로서 얻었고, 이를 정치시키면 고체화되었다; 융점 80-82.5 ℃;
Figure 112006052688953-PAT00040
실시예 5. (2 RS ,3 SR )-3-(2- 에톡시페녹시 )-2- 메실옥시 -3- 페닐 -1- 프로판올 (V).
실시예 2의 3-(2-에톡시페녹시)-2-하이드록시-3-페닐프로판올 (0.288 g, 1 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.15 ㎖, 1.1 밀리몰)을 에틸 아세테이트 (5 ㎖)에 용해시키고 -17 ℃로 냉각하였다. 온도를 -15 ℃ 미만으로 유지하면서 에틸 아세테이트 (2 ㎖)에 용해시킨 트리메틸실릴 클로라이드 (0.13 ㎖, 1.0 밀리몰)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가하는 동안 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 15분 동안 -15 ℃ 미만의 온도에서 교반하였다. 트리에틸아민 (0.15 ㎖, 1.1 밀리몰)을 첨가하고, 이어서 온도를 -15 ℃ 미만으로 유지하면서 에틸 아세테이트 (2 ㎖)에 용해시킨 메탄술포닐 클로라이드 (0.085 ㎖, 1.1 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 -15 ℃ 미만의 온도에서 교반하였다. 염산 (2 N, 2 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 20 내지 25 ℃로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 상들을 분리하고 유기상을 염화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 증발시켜 오일 0.377 g을 얻었다. 이 오일을 1:1 헥산-에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 (230 내지 400 메쉬) 상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 표제 화합물 0.33 g (91 %)을 오일로서 얻고, 이를 정치시키면 고화되었다; 융점 83-86 ℃
Figure 112006052688953-PAT00041
실시예 6. (2 RS ,3 RS )-1,2-에폭시-3-(2- 에톡시페녹시 )-3- 페닐프로판 ( VI ).
실시예 2의 3-(2-에톡시페녹시)-2-하이드록시-3-페닐-1-프로판올 (28.8 g) 및 트리에틸아민 (16.7 ㎖)을 에틸 아세테이트 (170 ㎖)에 용해시키고 -20 내지 -15 ℃로 냉각하였다. 반응 온도를 -20 내지 -15 ℃로 유지하면서 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 중 트리메틸실릴 클로라이드 (13.2 ㎖)의 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 -20 내지 -15 ℃에서 5분 동안 교반하였다.
온도를 -20 내지 -15 ℃로 유지하면서 메탄술포닐 클로라이드 (9.3 ㎖)를 용액에 첨가하였다. 다시 온도를 -20 내지 -15 ℃로 유지하면서 이어서 트리에틸아민 (16.7 ㎖)을 첨가하였다. 트리에틸아민의 첨가가 완료된 후 혼합물을 15분 동안 교반하였다.
진한 염산 (8.3 ㎖)과 물 (92 ㎖)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 25 ℃로 가온시키고 45분 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 상들을 분리하고 유기상을 물 45 ㎖ 중 중탄산나트륨 (5 g)의 용액으로 세척한 다음 염화나트륨 12.5 g과 물 37.5 ㎖의 용액으로 세척하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시켜 오일을 얻었다. 톨루엔 (200 ㎖)을 첨가하고 용액을 오일로 농축시키고, 이를 톨루엔 200 ㎖에 재용해시켰다.
수산화나트륨 용액 (50 %, 36 g), 물 (60 ㎖) 및 트리부틸메틸암모늄 클로라 이드 (70 %, 2.5 g)를 톨루엔 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고 20 내지 25 ℃에서 고속으로 45분 동안 교반하고, HPLC로 분석하였다. 상들을 분리하고 오일성 황색 계면을 유기상으로 유지시켰다. 수성상을 톨루엔 (50 ㎖)으로 추출하고 톨루엔 용액을 합하였다. 톨루엔 용액을 염화나트륨 포화 수용액 (50 ㎖, NaCl 12.5 g과 물 37.5 ㎖)으로 세척하였다. 톨루엔 용액을 진공 하에서 60 ㎖로 농축시켰다 (조 온도 40 ℃). 메탄올 (300 ㎖)을 첨가하고 용액을 60 ㎖의 부피로 농축시켰다. 메탄올 (300 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 다시 60 ㎖의 부피로 농축하여 표제 화합물의 용액을 얻었다.
실시예 7. (2 RS ,3 RS )-3-(2- 에톡시페녹시 )-2- 하이드록시 -3- 페닐프로필아민 ( VII ).
실시예 6의 메탄올 용액에 메탄올 270 ㎖와 수산화암모늄 300 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 용기에서 교반하고 3시간 동안 40 ℃로 가열하였다. 3시간 후에 반응물을 냉각시키고 HPCL로 분석하였다. 메틸렌 클로라이드 (223 ㎖)를 첨가하고 혼합물을 교반한 뒤에 정치시켰다. 상들을 분리하고 수성상을 메틸렌 클로라이드 (2 ×100 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 모으고 진공 하에서 300 ㎖의 부피까지 증류시켰다. 메틸렌 클로라이드 (180 ㎖)를 용액에 다시 첨가하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 물 250 ㎖로 세척하였다. 물을 메틸렌 클로라이드 100 ㎖로 추출하고 메틸렌 클로라이드 용액을 합하였다.
물 250 ㎖와 진한 염산 10 ㎖의 용액을 모아진 메틸렌 클로라이드 용액에 첨가하였다. HCl을 더 첨가하여 pH를 2 미만으로 조정하였다. 혼합물을 교반한 다음 정치시켰다. 상들을 분리하고 유기상을 물 250 ㎖로 추출하였다. 수성상을 모 으고 메틸렌 클로라이드 46 ㎖로 세척하였다.
메틸렌 클로라이드 (144 ㎖)를 수성상에 첨가하고 50 % NaOH 수용액 (약 10 gr)으로 pH를 12 보다 크게 조정하였다. 상들을 분리하고 수성상을 메틸렌 클로라이드 72 ㎖로 추출하였다. 유기상을 모으고 200 ㎖의 부피로 증류시켰다. 이소프로필 알코올 (200 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 200 ㎖의 부피로 증류시켰다. 이소프로필 알코올 (200 ㎖)을 첨가하고 용액을 다시 200 ㎖의 부피로 증류시켰다. 메탄술폰산 (7.9 g)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 20 내지 25 ℃에서 교반하였다. 생성된 슬러리를 0 내지 5 ℃로 냉각시키고 60분 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 이소프로필 알코올 100 ㎖로 세척하였다. 생성된 고체를 60 ℃의 진공 오븐에서 건조하여 표제 생성물 24.5 g을 메탄술폰산염 (3-(2-에톡시페녹시)-2-하이드록시-3-페닐-1-프로판올로부터 총 64 %)으로 얻었다.
실시예 8. (2 RS ,3 SR )-N- 클로로아세틸 -3-(2- 에톡시페녹시 )-2- 하이드록시 -3-페닐프로필아민(VIII).
(2RS,3RS)-1,2-에폭시-3-(2-에톡시페녹시)-3-페닐프로판 (47.7 g)과 디메틸 카르보네이트 (700 ㎖)를 교반하여 백색 슬러리를 형성하였다. 트리에틸아민 (52 ㎖)을 첨가하고 얼음/H2O조를 사용하여 혼합물을 6 내지 10 ℃로 냉각하였다. 온도를 4 내지 10 ℃로 유지하면서 디메틸 카르보네이트 (50 ㎖) 중의 클로로아세틸 클로라이드 (13.8 ㎖)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O 500 ㎖로 세척한 다음 3 % NaCl 수용액 500 ㎖로 세척하였 다. 40 ℃의 진공 하에서 유기층을 농축시켜 어두운 색의 오일을 얻었다. 이소프로판올 (500 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 다시 농축시켜 임의의 잔류 디메틸 카르보네이트를 제거하고 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9. (2 RS ,3 RS )-2-[α-(2- 에톡시페녹시 )벤질]모르폴린-5-온( IX ).
실시예 8의 생성물을 이소프로판올 200 ㎖와 함께 교반하여 슬러리를 형성하였다. 이소프로판올 (305 ㎖) 및 칼륨 t-부톡사이드 (30.6 g)의 용액을 제조하였다. 반응물의 온도를 얼음조로 20 내지 23 ℃로 유지하면서 이를 이소프로판올 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 20 내지 25 ℃에서 교반하였다. 1 N HCl (약 210 ㎖)을 첨가하여 혼합물의 pH를 6.4로 조정하였다. 혼합물을 진공 하에서 증발시켜 오일을 얻었다. 물 (170 ㎖) 및 톨루엔 (150 ㎖)을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 수성층을 톨루엔 100 ㎖로 추출하였다. 톨루엔 추출물을 합하여 1 N HCl 100 ㎖ 및 10 % NaCl 용액 100 ㎖로 세척하였다. 톨루엔 용액을 증발시켜 오일을 얻고 잔류물을 톨루엔 240 ㎖ 중에 재용해시켜 표제 화합물의 용액을 얻었다.
실시예 10. (2 RS ,3 RS )-2-[α-(2- 에톡시페녹시 )벤질]모르폴린(레복세틴).
톨루엔 중의 비트라이드 용액 (65 %, 187 ㎖)을 톨루엔 187 ㎖로 희석하고 용액을 5 ℃ 미만으로 냉각시켰다. 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 실시예 9로부터의 톨루엔 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 부피를 350 ㎖로 하는 충분한 물 중의 50 % NaOH 60 g의 용액을 온도를 55 ℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에 2개 상 의 혼합물을 55 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 톨루엔 상을 5 % 탄산나트륨 용액 (3 ×170 ㎖)으로 세척하였다. 물을 톨루엔 용액에 첨가하고 1 N HCl에 첨가하여 pH 3.11로 하였다. 수성상을 톨루엔 480 ㎖로 추출하였다. 톨루엔 (480 ㎖)를 수용액에 첨가하고 50 % NaOH로 pH가 12를 넘도록 조정하였다. 수성상을 톨루엔 240 ㎖로 추출하였다. 2개의 톨루엔 용액을 합하고 탄산나트륨 용액 (5 %, 175 ㎖) 및 물 (175 ㎖)로 세척하였다. 톨루엔을 증발시켜 표제 화합물 32 g을 유리 염기로서 얻었다.
실시예 11. (2 RS ,3 RS )-2-[α-(2- 에톡시페녹시 )벤질]모르폴린 메탄술폰산염 .
실시예 10에서 얻은 오일을 아세톤 122 ㎖에 용해시키고 활성탄 2 g (예를 들면, 다코(Darco) G-60, 칼곤 카본 코포레이션(Calgon Carbon Corporation); 또는 노리트(Norit), 아메리칸 노리트 코포레이션(American Norit Corporation)) 및 셀라이트 2 g과 함께 20 내지 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액의 부피를 320 ㎖로 조정하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 메탄술폰산 (5.1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 70분 동안 교반한 다음 여과하였다. 고체를 아세톤 100 ㎖로 세척하고 질소 하에서 건조시켜 백색 고체 30.08 g을 얻었다. 고체를 아세톤 200 ㎖에 슬러리화하고 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 슬러리를 0 ℃로 30분 동안 냉각하고 여과하였다. 고체를 질소 하에서 건조시켜 표제 화합물 27.72 g을 얻었다 (3-(2-에톡시페녹시)-2-하이드록시-3-페닐프로필아민으로부터 총 54.3 %).
본 명세서에 인용한 모든 문헌, 특허 및 특허 문서 뿐 아니라 미국 가출원 제60/114,092호의 전문을 개별적으로 참고로 포함하는 것처럼 본 명세서에서 참고로 포함한다. 본 발명은 다양한 특정하고 바람직한 실시태양 및 기술에 대해 참고하여 기재되었다. 하지만, 본 발명의 취지와 범위 내에서 유지되면서 다수의 변형 및 변경이 이루어 질 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 아릴 에테르 제조 방법에 의해, 상기 화합물 A의 제조에 유용한 중간체를 종래의 방법에 비해 빠른 속도 또는 개선된 총수율로 제공함으로써 화학식 A의 화합물의 공업 규모의 제조를 촉진시킬 수 있게 되었다.

Claims (2)

  1. 하기 화학식 IXa의 상응하는 화합물을 4 당량 이상의 적합한 환원제를 포함하는 용액에 첨가하는 것을 포함하는, 하기 화학식의 화합물의 제조 방법.
    Figure 112006052688953-PAT00042
    <화학식 IXa>
    Figure 112006052688953-PAT00043
    상기 식 중, n 및 n1은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    R 및 R1기는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소; 할로겐; 할로-C1-C6알킬; 하이드록시; C1-C6알콕시; 임의로 치환된 C1-C6알킬; 임의로 치환된 아릴-C1-C6알킬; 임의로 치환된 아릴-C1-C6알콕시; -NO2; NR5R6 {여기에서, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다}이거나, 또는 인접한 2개의 R기들 또는 인접한 2개의 R1기들이 함께 -O-CH2-O-라디칼을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 환원제가 보란, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 디이소프로필알루미늄 하이드라이드, 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드인 방법.
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