TWI232111B - Intravaginal clindamycin ovule composition - Google Patents

Description

1232111 五、發明說明（1 ) 1明背景 本發明係敘述細菌性陰道病（BV)之治療法。雖然bv是 由於陰道菌叢之生物過度生長之結果，然而，其確切病因 仍是不清楚的。儘管BV僅是輕微之症候，但是由於令人 不舒服之陰道氣味及排出液，因此其會造成病患之困擾。 此外，在傳染病學上，其與數種泌尿生殖器疾病有關。每 天1〇〇亳克氯林黴素陰道乳液（CVC)使用7天是B ¥之標準治 療法。最近已有報告指出CVC之3天療程具有7天療:之= 樣效果。然而，即使是3天之療法，但是乳液之用途被視 爲不甚方便。含有氯林黴素之陰道胚珠（拴劑）調配物提供 病患另一種更方便之藥劑型。因此研發之陰遒栓劑應保證 具有至少同於CVC之相同功效。由於努力之研發，現已發 現硬N F检劑基貝也頭奢增加氯林徽素在貯存上之安定 性。 發明摘要 吾等已研發經陰道投藥貯存上極安定之氣林黴素組合 物，其包含分散於硬脂NF栓劑基質，較佳爲硬脂NF級内 殺菌有效量之氣林黴素。硬脂基質是較高飽和脂肪酸之甘 油酯混合物。硬脂N F栓劑基質所提供之氣林黴素產物具 超越CVC調配物之安定性，同時具有相同對抗b v之功 效0 圖形簡述 圖1顯示經一段時間所產生包含氯林黴素之硬脂Ν ρ栓劑 基質的不同多晶形轉移之X光繞射圖。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232111

五、發明說明（2 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖2是製備本發明栓劑之流程圖。 發明詳述 本發明包括經陰道投藥氯林黴素之組合物，此組合物勺 含分散於硬脂NF基質内殺菌有效量之氯林黴素。二民= 方集中硬脂之定義是’，飽和脂肪酸之甘油酯混合物，，。人2 意外地，咸發現氯林黴素在硬脂N F基質内貯存相去安 定0 田 氯林黴素是抗生素亦即甲基7 -氯基-6,7,8-三去氧_6_(1_甲 基-反-4-丙基-L-2-吡咯啶羧醯胺基卜丨-硫基蘇_ q七_半 乳糖基-八-吡喃糖：y：或甲基7·氯基-6,7,8_三去氧_6_[[(1_甲 基-4-丙基-2 - p比咯啶基）羰基]胺基]小硫基心蘇_從_D_半乳 糖基-八-吡喃糖：y：。文中所用”氯林黴素”單一詞語包括游 離鹼之氣林黴素及其醫藥上可接受之鹽及酯。氣林黴素醫 藥上可接受之鹽及酯的範例有鹽酸氯林黴素、磷酸氯林徽 素、知搁敗氣林傲素和鹽酸标橺酸氯林徽素。本發明組人 物中較佳是使用氣林黴素鹽或酯，特別佳者爲磷酸氣林黴 素。 氣林黴素之用途、特性及合成法敘述於1976年7月1 3日 所公告史達呑（Stoughton)之美國專利3,969,5 16 ; 1969年所 公告畢克美亞（Bierkenmeyer)之美國專利3,475,407 ; 1969年 所公告之美國專利3,487,068 ; 1970年所公告卡甘（Kagan)和 馬吉林（Magerlein)之美國專利 3,509，127 及3,544,55 1 ; 1970 年所公告畢克美亞和卡甘之美國專利3,5 13,155;莫若維奇 (Morozowich)和辛庫拉（Sinkula)在1971年所公告之美國專 __5_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐了 -----------------r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1232111 A7 五、發明說明（3 ) 利3,508,904及1972年所公告之3,655,885 ; 1973年所公告之 美國專利3,714，141 ; 1986年所公告之美國專利4,568,741 ; 1984年所公告之美國專利4,710,565 ;(上述所有專利均併 入本文以供參考）。 其它此技藝中有關氯林黴素之文獻敘述於馬吉林等人，

Antimicro· Ag· Chemother· (1966) 727 ;畢克美亞和卡甘，j Med. Chem·，13，616 (1970);歐斯特林（0esterling)，j Pharm Sci. 59, 63 (1970);麥克吉林（McGehee)等人，Am j

Med. Sci. 256, 279 (1968); D. Α·蓮（Leigh)，J. Antimicrob.

Chemother. 7 (補充 A), 3 (1981); JE 葛雷（Gray)等人， Toxicol· Appl· Pharmacol. 21，516 (1972)和LW布朗（Brown) 和WF畢耳（Beyer)之藥物分析圖，Vol 10, K.弗羅瑞（F1〇rey) 編輯（紐約校園出版社（Academic Press) 1981) 75_9i頁。 本發明組合物在室溫必需是固體，且流點較佳是3〇_4〇 C，較佳則疋30-70 C。流點是經由視覺上之測定，其是 根據由2 5 C，以2 C /分鐘之速率加熱樣品並觀察樣品發生 快速流動之溫度。進行此種測量法適於使用裝設有具銀幕 數位偵測溫度之攝影機的顯微鏡。 硬脂NF栓劑基質在貯存時會產生多晶型之轉移。轉移 之階段有α，〆和々，々型是最終且最安定之多晶型。因 此，組合物製造後之流點將立即緩慢地增高至完成轉移。 以習用X光繞射法可清楚偵測多晶型由“轉移至0型，其 是在一段時間内自栓劑製造開始時至繞射圖不再改變爲 止。沒，〆及卢X光繞射圖之範例示於圖i。上述流點意 -6- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） -----------------r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232111 A7 -------- B7______ 五、發明說明（4 ) 即完成多晶型轉移之流點。 、本發明組合物包含殺菌有效量之氯林黴素以治療BV。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 較佳爲組合物包含1〇_8〇〇毫克氯林徽素、或以游離驗表現 <鹽或酯。更佳爲本發明組合物包含25_3〇〇毫克，特別口 50-200¾克，且最佳爲5(Μ5〇毫克。 、本發明組合物總重量將根據活性成份之量及”易於使用” <特徵，如所得栓劑之大小及形狀而不同，因而並無特定 k準 奴而^，車父低量之活性成份適合較小型之栓劑， 較高量之活性成份將需要較大型之栓劑。製造特性，&如 在處理過程中當基質是在熔融狀態時，氯林黴素基質分散 劑之黏稠度亦將會決定需分散、塑模及包裝具固定量氯林 黴素所需栓劑基質之最低量。此等參數對本發明並非絕對 的，且可依一般適當之製程而測定。典型之栓劑是〇·5至 10公克，較佳是1至5公克，最佳是2至3公克。因此，組 合物一般具0.1%至60%氯林黴素。較佳是〇 5%至3〇%，更 佳爲1.5%至10%，且最佳是1.5%至7 5〇/〇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可用在根據本發明之栓劑基質爲任何醫藥上可接受之硬 脂NF基質。有用之硬脂NF栓劑是製於紐澤西克蘭弗 (Cranford)之坎迪兒偉士達（Condea Vista)公司之懷特梭@ (WITEPS0L®)商標，和伊利諾北園（Northfield)之史達潘 (Stepan)公司之維可畢⑧（WEC0BEE,商標。其它可使用之 栓劑基質是製於法國聖普里斯（Saint Priest)之賈特弗其斤 (Gattefosse)公司之蘇波塞爾⑧（SUPPOCIRE⑧）商標。懷特梭⑧ 被其製造者敘述爲”飽和Cu-Cu脂肪酸之甘油酯”。維可畢@ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232111 A7 開口試管之熔點 固化點： 輕値： 皂化値： 一故甘油酉旨 單酸甘油酯 五、發明說明（5 ) 被其製造者敘述爲”得自植物油之三酸甘油酯”。蘇波塞爾® 被其製造者敘述爲氫化之棕櫚仁甘油酯及氫化之棕櫚甘油 酯。 較佳之硬脂NF栓劑基質是植物012-〇：18飽和脂肪酸之甘 油酯混合物。較佳爲大部份甘油酯爲三酸甘油酯。植物來 源較佳是椰子及棕橺仁油。最佳之硬脂N F基質是椰子及 知櫚仁油C ! 2 _ C ! 8飽和脂肪酸之三酸甘油g旨混合物，其在不 含氯林黴素下具有以下特徵·· 31，0-33_0C(a 多晶型） 30.0-32.5°C( α 多晶型） 最鬲3毫克氫氧化_/克 240-250毫克氫氧化鉀/克 最面1 5 %重量比 最南1 %重量比 所有上述測試應根據標準步驟，例如美國藥典或歐洲藥 典進行。 根據本發明所使用之基質可以任何習用法生產。其中之 一方法是將較佳是得自椰子及棕櫚仁油之〇12_〇：18飽和脂肪 酸混合，接著再以甘油酯化此混合物。飽和脂肪酸之混合 及醋化條件之例行性變化將能產出具有所需特性之栓劑基 質。符合上述，，最佳”规定之商業上可用的游離態鹼是懷特 梭® Η-32(紐澤西克蘭弗之坎迪兒偉士達公司）。使用懷特 梭⑧Η-32之一般栓劑組合物示於表1。 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） ----------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232111

五、發明說明（6 表1 破醢翕；I 每一栓劑之量 ' ----- 組份 100毫克1 -—---- 嶙酸氯林黴素 (研磨成粉狀） 2375毫克 懷特梭H-32 (硬腊NF) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 衣不。尸V用螂酸氯林黴素實際量 根據有效分析法（例如USP)而計算。 硬脂NF栓劑基質對氯林黴素提供高程度之貯存安 性。在室溫貯存60個月後進行分析顯示本發明栓:實： 並無氯林黴素之降解。 、 本發明栓劑亦可含有添加劑，如安定劑(例如抗氧化, 及其它類型之防腐劑）、多晶型轉移促進劑(例如三硬) 精）、生物相容聚合物、界面活性劑、分散劑、吸水, 其類似物°生物相容之聚合物、界面活性劑及吸水劑之) 途敘述於美國專利第4,765,978號，此敘述文併入本文則 參考。此等添加劑之濃度依所用特別添加劑與所欲得之《 果而有所不同。添加劑之種類及濃度之用途是熟諳她 所知者。 β 當使用t林黴素製造本發明栓劑時，冑劑之顆粒較佳： 恤積中央直徑(”顆粒大小”)不超過i 〇微米。最小顆粒大' 並非絕對的’但是不應小至造成製造栓劑之問題。顆粒〕 小小至〇.5微米是較恰當的。即使是使用氣林黴素罐 鹽或酯，例如磷酸酯，在卵巢切除之大白鼠模式中，使/ r—tr---------^_^i. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -9- 、紙張尺度適时®國家標準（CNS)_A4規格（210 X 297公愛 1 1232111 A7 B7 五、發明說明（ 減小顆粒大小之藥劑相對於栓劑中未經研磨之藥劑，並I 降低對陰道之刺激性。此種刺激性明顯降低所顯示之事^ 是較大顆粒之氯林黴素水溶性鹽及自旨在陰道液中溶解太快 而造成刺激性。因此，本發明之另一要點是如同上述，包 含顆粒大小馬1 〇微米或更小之氯林黴素陰道栓劑。 假若大部份藥劑顆粒大小大於10微米時，則可以習用法 減小顆粒大小，但較佳是以磨粉旋轉研磨機或空氣噴射粉 化機研除了顆粒大小外，經研磨之藥劑的物理及化學 特色與未研磨之藥劑相同。 本發明陰這栓劑可以所配藥劑投藥並持續至足以治療病 患（BV。車父佳是每天投藥一顆含有1〇_8〇〇毫克氣林徽素 之栓劑以進行1至14天之治療，當投予之劑量是在範圍之 較低㈣，則時間爲範圍之較長點，反之亦然。更佳爲每 天投樂-顆含有50_150毫克，特別是約1〇〇毫克氣林黴素 之栓劑以進行連續3至7天之治療。 本發明栓劑可以任何習用法製備，例如以手製或經由使 用自動化 成型·填充-封裝，，栓劑機器。一般之方法所進 行之栓劑製造是將基質熔化成所選擇之適當溫度，將藥劑 加入並混合再混合均勻。若需要則在添加藥劑前可先過濾 熔融之基質，並在填充前將藥劑/基質混合物均質化。將 熔融之分散液保持在上述所選擇之溫度以填充。若是人工 填充，則熔融之基質以一定體積填充至鑄型並在室溫使之 固化。接著將完成之栓劑個別包裝至預先形成之箔袋或包 裹之。或者，可使用自動化之成型.塡充-封裝機器以製造 -10- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232111 A7 五、發明說明（8 ) 栓劑。經由此法，機器形成開口狀箔殼，熔融之栓劑基質 以一定體積填充至殼中。接著將箔密封並將填滿之箔殼轉 至冷卻桌或其它相同設備以行固化作用。製備本發明栓劑 之流程圖示於圖2。 根據上述全文’本發明之較佳具體實施例是陰道栓劑包 含分散於硬脂NF栓劑基質内，具顆粒大小爲丨〇微米或更 小足氣林黴素。此栓劑在室溫是固體且成爲p多晶型後， 泥點爲3 7 °C或更低。更佳具體實施例中，硬脂NF是植物 Cu-C〗8飽和脂肪酸之甘油酯混合物，而其大部份則爲三酸 甘油醋。最佳具體實施例中，硬脂Ν ρ符合上述前文之規 定。 定義 硬思爲二酸甘油酯、二酸甘油酯及單酸甘油酯之混合 物’其可得自以甘油酯化天然根源之脂肪酸或經由天然脂 肪之酿基轉移作用。每一類型之硬脂特徵是其溶點、其經 値和其包化値。 範例 例1 栓劑之製備 -------1-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —批11，200顆栓劑是以以下步驟製備 1.經由加熱至40土2。(：將29公斤懷特梭11-32硬脂鮮基質熔 於製造鑛中。在整個製程中將熔融之拾劑基質溫度保持在 40 士 2。。。 2 .以預熱之過濾器，將26.6 14公斤熔融之基質轉移至裝設 有均質化混合器之第二個製造器中。 -11- 本紙張週用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱 A7

1232111 五、發明說明（9 ) 3.將相當於1.12公斤氯林黴素游離態鹼之1 386公斤磷酸氯 林黴素加至製造鍋中並混合再均質化以獲取均勾分散液。 4·將藥劑分散液轉至套鍋並運送至成型/填充/封裝栓劑機 器。 5.持續混合並保持40 土 之溫度，將藥劑分散液以自動化 之成型/填充/封裝機器形成2·5克栓劑。 例2 X-光繞射檢測 检劑之多晶型轉移狀態是以西門子（Sieinans) d-500 X-光 繞射儀測定。填充繞射儀樣品盤所需足量物質是由栓劑刮 下再小心地填裝至樣品盤以確保具有扁平表面。此儀器是 以銅K-Ls在1.5406埃波長照射，其具有鎳濾光器。儀器之 參數如下：4 5仟伏特電壓，4 0毫安培電流，〇.2毫米偵測 孔。以2。2 Θ /分鐘之掃描速率在3-40。2 Θ之光譜限度掃描 樣品。圖1顯示樣品歷經α至〆到/?多晶型之相轉移的一 般繞射圖。 例3 流點測定 检劑之流點是以下法測定··使用之偏極光顯微鏡具有 2〇χ偏極長度操作距離之目鏡，其連接米特勒（Mettler) FP 82熱抬。以刮鬍刀獲取少量栓劑並將之置放在預先清潔之 玻片上並蓋以蓋玻片。輕微加壓至蓋玻片上使樣品均勻分 政再將破片置於熱括之爐子内。以2 /分鐘之速率在2 5 - 40 C之範圍内加熱樣品。以攝影機觀察加熱過程並錄下， 同時在銀幕上以數位顯示溫度。流點之定義爲樣品快速流 動時之溫度。 —-12- 本紐尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公愛） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Jt — — — — — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232111 A7 五、發明說明（10) 例4 栓劑對治療B V之效力 以經改良之安索氏（Amsel，s)準則（僅有胺味及線索細胞） 進行二組研究。對5 8 1個個體進行預知、任意、雙盲、多 中、研％，結果發現CVC 3天治療法如同cvc 7天般有 政。治療後之訪談是治療率在3天組群爲9〇·丨％，7天則爲 92·80/〇 (ρ=·23) 〇

I 對662個個體進行預知、任意、盲觀察者、多中心研究 並將CVO 3天與CVC 7天比較，發現在治療後之訪談具可 相比較之治療率（81_3%，72.6% ; ρ'〇2)。 對399個個體進行預知、任意、雙盲、多中心研究並將 CVO 3天與2 -甲基_5_硝基雙氮環銼乙醇（ΜΕΤ) 7天比 車乂。在治療後之訪談得到與Met組之85.7%比較，CVO組 具86.7%之治癒率（？=.97)。 上述每一組研究中，雖然整體上有些降低，但是長期追 5示访淡顯示比較物間相等之治癒率。三組研究之治癒率以 安索氏準則顯示比較物間有相類似之功效模式。MET較 CVO造成高於6%與藥物有關之不良結果。cv〇及cvc之 間並供顯著之臨床安全性差異。在所有治療組中最常提及 之不良結果係有關泌尿生殖系。所判定之不良結果與治療 有關但不會對研究之個體有實質上之危險且不可能防礙在 臨床上之使用。不論是胚珠或乳液，縮短之3天治療顯示 同於標準之7天治療功效且較2 _甲基_5_硝基雙氮環銼_丨_乙 醇有較佳之耐受性。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）

Claims (1)

1. 愈告本 C8 1232111 弟089114267號專利申請案 中文申凊專利範圍替換本(92年3月） 丨 "" ’ 申請專利範園 1. 一種用於陰道投藥氯林黴素之栓劑組合物，此組合物包 括一殺菌有效量之氯林黴素，或其醫藥上可接受之鹽或 酯，其係以藥劑顆粒形式分散在硬脂栓劑基質中，其中 該藥劑顆粒具有約0 · 5微米至約丨〇微米之體積中央直 徑。 2·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該組合物包含 10至800毫克氣林黴素或其以游離態鹼表現之鹽或酯， 而該氯林黴素或其鹽或酯在該組合物中之含量是佔全部 組合物約0.1%重量比至全部組合物約6〇%重量比。 3.根據申請專利範圍第2項之組合物，其中該硬脂具冷多 晶型，其流動點是3 〇 至4 〇 t。 4·根據申請專利範圍第3項之組合物，其中該組合物包含 25至300毫克氯林黴素或其以游離態鹼表現之鹽或酯， 而該氣林黴素或其鹽或g旨在該組合物中之含量是佔全部 組合物約0.5%重量比至全部組合物30%重量比。 5·根據申凊專利範圍第4項之組合物，其中該硬脂具$多 晶型，其流動點是3 7艺或更低。 6. 根據申請專利範圍第5項之組合物，其中硬脂是植物性 Ci2-Cls飽和脂防酸之甘油酯混合物，其包含超過5〇。/〇之 三酸甘油酯。 7. 根據申請專利範圍第6項之組合物，其中該組合物包含 5 0至200毫克氯林黴素或其以游離態驗表現之鹽或酯， 而該氣林黴素或其鹽或酯在該組合物中之含量是佔全部 組合物約1.5%重量至全部組合物約1〇%重量比。 1232111 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8·根據申請專利範圍第7項之組合物，其中之氯林黴素是 氣林黴素鹽或酯。 9·根據申請專利範圍第8項之組合物，其中該組合物包含 5 0至1 50毫克氣林黴素或其以游離態鹼表現之鹽或酯且 其在該組合物中之含量是佔全部組合物約丨.5%重量比至 全部組合物約7.5%重量比。 10·根據申請專利範圍第9項之組合物，其中該氯林黴素是 磷酸氯林黴素。 11.根據申請專利範圍第1項之組合物，其中之硬脂是硬脂 N F級，其具有以下其它特性： 開口試管之熔點： 31.0-33.0°C( α 多晶型） k 固化點： 30.0-32.5°C( α;多晶型） 羥值= 最高3毫克氫氧化4甲/克 皂化值： 240-250毫克氫氧化4甲/克 ij 二酸甘油酯 最高15%重量比 單酸甘油酯 最高1 %重量比 Φ •2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 x 297公釐）