TWI228120B - Process for making diaryl pyridines useful as COX-2 inhibitors - Google Patents

Process for making diaryl pyridines useful as COX-2 inhibitors Download PDF

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TWI228120B
TWI228120B TW087115588A TW87115588A TWI228120B TW I228120 B TWI228120 B TW I228120B TW 087115588 A TW087115588 A TW 087115588A TW 87115588 A TW87115588 A TW 87115588A TW I228120 B TWI228120 B TW I228120B
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Linda Gerena
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Robert D Larsen
Philip J Pye
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Description

1228120 五、發明說明（1) 發明背景： 本發明係關於某種抗炎化合物的製備方法。本發明特別 關於揭示於下之式I化合物的製備方法，該化合物為強效 環氧酶-2抑制劑。 非類固醇之抗發炎藥物發揮它大部分抗發炎，止痛，解 熱的活性且能經由前列腺素G / Η合成酶，亦稱為環氧酶， 的抑制作用抑制由荷爾蒙引起之子宮收縮與某種型式的癌 症生長。直到最近，只有一種型式的環氧酶的特性被描述 出來，稱為環氧酶-1或基本酶，原先在牛的精囊中被確 認。最近第二種環氧酶（環氧酶-2)引發型的基因已經由 難，鼠與人的來源複製，排列，一及描述出特徵。該酶與環 氧酶-1不同，現在亦已經由羊，鼠與人的來源複製，排 列，及描述出特徵。環氧酶第二S，環氧酶-2，可快速及 簡單地由一些製劑，包括有絲分裂原，内毒素，荷爾蒙， 細胞素，和生長因子引發。當前列腺素具有生理及病理兩 者的功能，我們可做成基本酶，環氧酶-1要負起内生性基 底釋放前列腺素之大部分責任的結論，因此其生理功能如 胃腸整合及腎血流的維持很重要。相反地，我們可做成該 引發型，環氧酶-2，主要負起前列腺素之病理效罔，其可 因抗發炎劑，荷爾蒙，生長因子及細胞素發生快速引發的 結論。因此，環氧酶-2的選擇性抑制劑將有類似於傳統非 類固醇之抗發炎藥物的抗發炎，解熱和止痛的性質，並另 可抑制荷爾蒙引起之子宮收縮且有強效抗癌作用，但其引 發一些機制性之副作周的能力將$減低。特別的是該等化
A:\54818.ptd 第5頁 1228120 五、發明說明（2) 合 降 體 物將對胃腸的毒性有大幅的降低，大幅降低腎副作 低流血時間及可能減輕引發對阿斯匹靈敏感之 之氣喘發作的能力。 ^而〖生個 出版於1996年8月15日的w〇 96/24585和1996年4月4曰沾 ㈣9 6/ 1 0 0 1 2揭示2 -芳基-3—芳基吡啶的製備方法。在揭示 於下的本發明中，2-芳基—3—芳基吡啶以簡單進行，由簡、 易可得之起始物質由維瑞伯（ffeinreb)醯胺轉換成倒數第 二的=磺酸的兩步驟轉換。因此，其為令人驚訝地方便且 較先前描述的方法更有效率，其中2 一芳基—3-芳基吡啶由 連續步驟之芳基族加至吡啶環的加成反應構成。此外，本 發明的方法亦令人驚舞地優秀，一不需要昂貴的鈀試劑或之 前此藝之方法中累贅的連續保護/去保護作用。 發明結論： " 本發明包括環氧酶〜2中間物如式5化合物的製備方法。 s〇2r1 ο入Ar 5 式5化合為可周於式i之強效環氧酶—2的抑制劑，可用於 治療發炎及其他由環氧酶_ 2引起^疾病。
A:\54818·ptd 第6頁 1228120 五、發明說明（3)
其中： R1可選自： (a) CH3， _ (b) NH2， - (c) NHC(0)CF3， ' (d) NHCH3 ； A r為單-，二-，或三-經取代苯基或1¾咬基（或其N -氧化 物），其中該取代基可選自 (a) 氫， (b) 鹵素， (c ) Ch烧氧基， (d) Ch烷硫基， (e) CN， (f) 烷基， (g) Cle4氟烧基，和 R2可選自 (a) F ， Cl ， Br ， I '
A:\54818. ptd 第7頁 1228120
A:\54818.ptd 第8頁 1228120 五、發明說明（5) 其中X為選自氯，溴和氟的鹵素， 與式9化合物 〇
-I 〇Me 9 其中Ar為單-，二-，或三-經取代苯基或吡啶基（或其N-氧 化物），其中該取代基可選自 (a) 氫， —· (b) 鹵素， = (c) (^_4烧氧基， (d) Ch烷硫基， (e) CN.， (i ) Ch烷基， (g) Ch氟烷基， 反應，生成式15化合物 15 •»丨__^_ 丨
A:\54818.ptd 第9頁 1228120 五、發明說明（6) 其中Ar如上述， 且以氧化劑氧化式1 5化合物，可視需要加入催化劑與酸， 生成式5化合物。 第二點，本發明包括式13化合物的製備方法 Λ 丫
^MgX 13 其中，X為選自氯，溴和氟的鹵基； 包括與式1 2化合物 ‘ SMe 12 '， 與鎮在溶劑/共溶劑混合物的存在T反應，生成式1 3化合
A:\54818.ptd 苐10頁 1228120 五、發明說明（7) 物。 第三點，本發明包括式I化合物的製備方法
其中： R1可選自： —· (a) CH3， ： (b) NH2， (c) NHC(0)CF3， (d) NHCH3 ；
Ar為單-，二-，或三-經取代苯基或π比咬基（或其N-氧化 物），其中該取代基可選自 (a) 氫， (b) 齒素， (c ) Ch烧氧基’ (d) Ch烷硫基， (e) CN ， (f ) Ch 烷基，· (g) Ch氟烷基，和 $
第11頁 C:\1234\54818.ptd 1228120
C:\1234\54818.ptd 第12頁 1228120 五、發明說明（9) 將式13化合物與式9化合物 〇
Me I OMe 9 其中A r如上述， 反應，生成式1 5化合物 ^^SMe 〇
Ar 15 其中A r如上述， 且以氧化劑氧化式1 5化合物，可於酸性狀態下視需要加入 催化劑，生成下式化合物
第13頁 C:\1234\54818.ptd 1228120 五、發明說明（11) ^\^so2Me * .
II 包括將式12化合物 一 SMe . -cr 12 其中X為選自破，氯，溴和氟的鹵基， 與鎮在溶劑/共溶劑混合物的存在下反應，生成式1 3化合 物
第15頁 A:\54818. ptd 1228120 五、發明說明（12) SMe
^MgX 13 將式13化合物與式9a化合物 〇
9a 反應生成式1 5 a化合物
第16頁 A:\54818. ptd 1228120 五、發明說明（14) 單硫酸鉀，Cu烷醇，氯苯，二氯苯，二曱笨或曱苯，而 兹試劑為氨，if酸兹或丙酸錢進行。 本發明的另一個部分是當A2應用於由加入醋酸，曱磺酸 或丙稀酸或其混合物組成之酸性環境中，以丙稀酸和曱烧 磺酸之混合物為佳，非反應性溶劑為四氫呋喃，二過氧單 硫酸鉀，Cu烷醇，氯苯，二氯苯，二曱苯或曱苯，而銨 試劑為氨，醋酸銨，氫氧化銨或丙酸銨，以氫氧化銨為 佳，進行。為本規格的目的，除非特別說明，本發明通常 於溶劑中如苯，氯苯，二氯苯，曱苯和二曱苯；醚性溶劑 如乙謎，二-η - 丁基和二異戍基鍵，菌香謎環謎和四氯 哌喃，4-曱基-1,3 -二過氧單硫酸鉀，二氫哌喃，四氫呋 σ南曱基’曱鍵，乙謎，2 -乙氧基四氫咲σ南和四氫咲口南 (T H F);酯溶劑包括乙及異丙酯；鹵碳溶劑包括單或二鹵 烷如二氯曱烷；C6_1()線性，分支和環狀碳氫溶劑，包括 己烷；及含氮溶劑包括N，N-二曱基乙醯胺，N，N-二曱基曱 醯胺（DM F)，N-乙基1¾嘻烧酮，N-曱基咽洛烧酮，和乙Si 腈進行。較佳溶劑有醇，二氯曱烷，THF和DMF。 為本規格的目的’ X為碳’乳^ >臭或氣鹵素基’以氣為 佳，化合物1 2可購得。 有關本發明第一部分，氧化劑為屬過氧化氫，過氧單疏 酸_，過氧化氫/乙酸及其類似物，以過氧單硫酸舒或過 氧化氫為佳且其催化劑為N a2 W 04。該酸應包括乙酸，丙酸 或其他羧酸，鹽酸或硫酸及其類似物。酸鹼值維持在約2 至約5，以約2-4為佳。該反應以接用酸如硫酸為佳。
A:\54818.ptd 苐18頁 1228120 五、發明說明（15) (化合物）1 3對9的莫耳數比一般各有不同 2 _]，以約i :5至1為佳。相對於化合物9，通至約 量的化合物1 3。化合物1 5對氧化劑的莫吊曰使用過 同自約1 : 1至約1 : 10。催化劑對化合物15 —般各有不 般各有不同自約1 : 1至約1 : 1 0 0 0，以約i ·玉⑽耳數比一 反應可方便地於溫度範圍為約0至約10(rc /為佳。該 至約60。<3為佳且可進行自1至24小時直至仃，以約50 全。 +貝上反應完 為本規格的目的，在本發明第二部分 、、六 混合物應包括溶劑混合物如甲苯/四 ^^溶劑 乙醚，甲苯/二乙醚，四氫咲喃广曱基第三四風咲％/二 基第三丁謎，甲笑鱗’曱笨/甲 甲本/一過乳早硫酸鉀’四盘除咕/-^^ 硫酸鉀及其類似物，以甲苯/四£ 一 k虱單 化合物12為溶劑/共溶劑的莫耳數= 1 · ^0至. 1，以約i : 3至約i :玉 二 ^ 的莫耳數比一般各有不同自約〇 5 : ^封共^ 至約1 ·· 1為佳。化人物 . > 至 1 · 1，以约1 ·· 2 約1 : 2至約1 : !。〖常—：的旲耳數比-般各有不同自 合且加人含鎮的溶 】物12與所需用量之共溶割惠 至約40 t：内進行·二應可方便地於溫度範圍為約〇 1至5小時，一般為h 至約35 t：為佳。該反應可進行自 有關本發明第;至八2小時，直至本質上反應完全。 一般狀況下，試叫乃且會被諸於此#者所感激的是在 用非試劑酸。然=本身可提供酸性環境。因此，不需要使 酸如乙酸或芬酸或其他叛酸或丙竣與
A:\54818. ptd 第19頁 1228120 五、發明說明（16) 甲燒續酸的混合物的加入乃在本發明範.内。 為本規格的目的’非反應性溶劑包括四氫咲，-氧 單疏酸鉀，Cl_6烧醇，氯苯，二氯苯，二曱甲苯一& 為本規格的目的，銨試劑嘗試將氨，銨鹽如醋酸銨和丙 酸銨和水性胺如氫氧化銨包括在内。此外，混合的銨試劑 種類亦包括於銨試劑一詞中。 化合物Α1或Α2對（化合物）5的莫耳數比—般各有不同自 二:二則：2，以約1 "至約1.5為佳。一般使用過量 的化合為Α1。化合物Α1或Α2對銨試劑的莫耳數比一般各有 不同自約i 至約i :10。本反應過程可方便地於溫度範 圍為約40至約180。〇内進行；以约8〇至約14〇。〇為佳且可進 =2至18小時；一般為約6至約小時，直至本質上反應 完全。 - 部分，R2以鹵素為佳，以F，β Γ 或C 1 有關本發明第 幸父佳’ C 1致佳。 有〒本發明的所有部分，較佳之式I的亞類是其中Ar為 =，或一鉍取代吡啶。在此亞類中，3-吡啶基為異構物特 佳0 再次地有關本發明的 類是其中R1為CH3或NH2。 佳’ NH2對效用而言較佳 再次地有關本發明的 類是其中Α Γ為非經取代 在本發明第五部分栺 所有部分’另一個較佳之式I的亞 —般而言’ CH3對C0X-2專一性較
Q 所有部分’另一個較佳之式I的亞 或經CH3取代。 迷於下之_2化合物
第20頁 1228120 五、發明說明（18) 基，啦哇基，啦U井其 以另矣六产相，—办，吡啶基，嘧啶基，哌喃基或喹瞅基 从及方香裱類如苯基， 美，芬1/此 經取代苯基和類似族及融合環如蓄 丞，及其類似物。取处 ^ 素，幾基 ，n〇 =可以1至3個Ch院基，㈣，鹵 及其類似物為之:2 〇u基u基n烧基)2 式化人—之’、素” 一詞乃嘗試包含氣，氟，溴和碘。 風^性務，组於古各種狀況之疼痛缓解’發熱和發炎包括 低肩、此；i s2性感冒或其他病毒感染，一般感冒， 1 #、、二火^膜炎，關節炎包括風濕性關節炎，退 燒復知11(骨關即炎），，痛風，一脊椎關節炎，黏液囊炎， 外 5傷’經外科及牙科過程後之疼痛有關的症狀。此 ，〇寻化合物可抑制細胞新生乜變形與轉移性腫瘤生長 ，因此可用於治療癌症。式j化合物亦可用於痴呆的治療 匕括早發性及老年性痴呆，尤其是與阿茲海默症（如阿茲 海默痴呆）的痴呆。 由亦上述定義之其南度環氧酶_2((；〇\ —2)活性和/或相對 於環氧酶-1(C0X-1)其對環氧酶—2之選擇性的優點，式I化 。物將證明其當成傳統上非類固醇之抗發炎藥物 (NS^D’S)的另一種選擇的用途，特別是當該等非類固醇 之抗發炎樂物對如患有胃潰瘍，胃炎，局部腸炎，潰瘍性 結腸炎，憩室炎或有復發性胃腸損傷病史；G丨流血，凝血 失調包括貧血如血液内凝血酵素過少，血友病或其他流血 問題（包括與血小板功能降低或不:矣）；腎職疾病（如腎功
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1228120 五、發明說明（19) 能不全）；於手術前 發之氣喘的病含 用抗凝血劑，·及有懷疑由NSAID引 ,^ 〜另票忌。 明化合物為環 上之由環氧酶-2所引虱酶抑制劑且因此可用於如列舉於 性抑制環氧酶-2而#，，疾病的治療。其活性可由其選擇 項測定中，本發明=虱酶―1的能力說明之。因此，於一 能力可由測定於花D ^治療由環氧酶—2所引起之疾病的
化合物的存在下， 、酸，裱氧酶或環氧酶-2和式I 範。其IC50的值代寺=j之前列腺素E2(pGE2)的量來示 合成至50%所需之抑^劑^抑制控制组比較，回復PGE2的 實例中的化合物，’ ^。由5兄明此觀點，我們發現 ⑽-2。此外，令等〇〇倍有效地抑制 度至1毫莫耳濃ί IC50全都為1微莫耳濃 莫耳濃度’吲哚美酒辛之:〇χ_°Π〇Χ~2 IC50為1毫 度。 50大妁為1〇〇微莫耳濃 為由環氧酶所引起之疾病的 局部，非經腸道，吸入嘖露$吉f ^ 口為I可以口服， 毒性之藥理上可接受之巷姊 =^早位剑置含傳統上非 此處之非鲜m ^ :〜…劑和賦型劑投藥。用於 一妨退 d包括皮下注射， 内注射或灌注法。除、、Λ疼、、w ,叙从 肌肉内’胸骨 午，手，狗，貓等外，本發明化人 ^馬， 效。 个乂 d化〇為於人類的治療上有 本發明將以下列非限定性，除非 — 所有的操作均於室溫或大氣之貫例說明： 下進仃，即溫度範圍為
1228120 五、發明說明（20) 18-2 5 °C，·溶劑的蒸發以於結4 一於 斯卡：4.5,毫米汞(6〇°-4。°〇巴 應接著以薄膜色層分析法fTTfM + > p b(J C進仃，反 收Ο 之反應時間僅供舉例說明，·熔點未叙 仏正且d代表分解；所列出之炫 ””、，二 物皙&…*甘# 1叮夕J出之広砧乃自如敘述所製得之 質二：：備中同質異型體可導致不同熔點之物 二的刀硪，所有珉終產物的結構與純度以至少下列技術 八加^確認· TLC，質量光譜，核磁共振（NMR)光譜，或微 ，析資料；所列出之產率僅供舉例說明；當提供龍r的數 據時以得爾他（d)值的型式表現主要診斷性光子，以相對 於四曱基矽烷（TMS)之百萬分之3(ppm)為内部標準，以指 $ ^為300MHg或4 0 0MHz下測定；用以表示訊號型態的傳統 、_寫有.s·單蜂，d·雙峰，t.參峰，πι·多峰，br·寬蜂 $ ;此外，Ar代表芳香性訊號；化學符號為其一般意義； ^使用下列縮寫：v(體積），w(重量），b· ρ·(沸點），m. p. :曲炼點），L(升），mL(毫升），g(克），mg(毫克），m〇i(莫耳 /辰度），mmol (亳莫耳濃度），eq(等價）。 下列縮寫為其描述之意義：烷基縮寫：
Me=曱基 E t - 乙基 正丙基 異丙基 η〜Bu=正丁基 異丁基
第24頁 a：\S4818. ptd 1228120 五、發明說明（22) ✓谷液冷卻至室溫且以異丙基醋酸醋（1升）稀釋。加入水（1 升）且水相以濃縮氫氧化兹（6〇〇毫升）中和。有機層以1 ·1 之鹽水/水混合物（2 X1升）和水（1升）清洗。合併的水相以 異丙基醋酸酯（900亳升）萃取。合併的有機相以達爾克 (Darco)G-60處理然後濃縮。自異丙基醋酸酯/己烷中再結 晶得無色固體（123· 1克，65%)熔點135 °C (DSC)。 實例1A - 5-氯-3(曱基確睡基）笨基—2-(3-¾咬基）-啦咬；化合物1
OH
A +
S〇2Me ΝΗ4ΟΑα Δ
so2m^ 醛 4· 8 克（〇· 〇45 莫耳） 5· 〇 克（0· 018 莫耳） 3 0亳升 8· 4克（〇. 11莫耳）
A:\54818. ptd 第26頁 1228120 五、發明說明（25) 内加入氯化異丙基鎂（1 1 〇亳升）。於5它下將反應混合物倒 入醋酸水溶液（10體積％，126毫升）中。將甲苯（6〇毫升）加 入此混合物中，然後分離相。水層以曱苯（2χ6〇毫升）萃取 且除去溶劑。以過濾法除以去固體不純物且濃縮濾液以得 維瑞伯醯胺（24· 2克，94· 3%)。 實例3 格利納（Grinard)反應
+ Mg
氯化4-硫代曱基苯· 5 6 6克（3. 28莫耳） ^ 191 克（7· 86 莫耳） 曱苯 9升 四氫呋喃 0. 54 5升 維瑞伯（Weinreb)醯胺2 300克（1 66莫耳） 將鎂（191克，7. 86莫耳），甲笨（4升），氯化4二硫代甲基 笨（566克，3·28莫耳）與四氫呋喃（〇·545升，6·73莫耳）混 合物過電3-4小時。以另一個燒瓶過電維瑞伯醯胺（3〇〇 克’1.66莫耳）及曱苯（1.7升）且冷卻至。於分鐘 内將由上製備之格利納溶液加入且將該混合物放置1小 時。該反應混合物藉加入5 0 %醋酸奇^溶液（〇 5升）a卻。加
A:\54818.ptd
1228120 五、發明說明（26) 入曱苯（1升）和水（1升）且分離不同相。水層以曱苯（2X2 升）萃取。合併的有機萃取物以稀釋鹽酸（1X2升）萃取。將 乙酸乙S旨加入水層中並以氨（0.6升）調整酸驗值。分離不 同相，且水層以乙酸乙酯（2X1. 25升）萃取。合併之萃取物 以旋轉式蒸發器濃縮可得淡黃色固體（32 6. 5克，76%)。 實例4 氧化反應
硫化酮 曱醇 鶴酸納 2 7 0克（1. 05莫耳） 2· 70 升 6. 0克（0. 02莫耳） 水 5 . 2 0升 亞硫酸（2N) 0. 02升 過氧化氫 380毫升（3.0莫耳） 將硫化酮（ 2 7 0克，1.05莫耳），亞硫酸（2N)(20毫升）， 和甲醇（2.70升）混合物加熱至55 °C。加入鎢酸納（6.Q克， 0 . 0 2莫耳）水溶液，然後於1小時内加入過氧化氫（3 8 0毫 升）。加入水（3升）且將混合物冷Ip至室溫然後過濾。所得
苐30頁 C:\1234\54818.ptd 1228120 五、發明說明（28) C1 KOH, EtOH C1 ci2hc 久 CHCI2 CIHC^CHC!2 h2so4, h2o 0 - OH ’ 詳細的實驗發表於赫本-威爾—穆勒 (Houben-Weyl-Muller)之有機化學的方法（Meth〇deri der Organischen Chemie)，第4版，一絮7/1冊，司曼威拉克 (Thieme Verlag) ’ 史達特高德（Stuttgart) ,1954，119 頁。起始物1，1，2,3,3-戊氯丙烷可得自佛茲（1^8^：2)和飽 爾（Bauer)購得。 自黏氯酸製備
A:\54818.ptd 第32頁 1228120 五、發明說明（31) 應完全且該反應混合物藉加入1升的水冷卻。將5 0 0毫升 5 0 % N a 0 Η溶液加入冷卻的溶液中。將反應混合物加熱迴流 5小時。冷卻時會形成沉澱，將其過濾且以水清洗。該褐 色固體以义氣流乾燥可得84克之褐色固體（產率54%)。
C:\1234\54818.ptd 苐35頁

Claims (1)

1228120I公 87115588 玲年//月 曰 六、申請專利範圍 1 . 一種製備下式5化合物的方法 so2r1 Ar R1 為 CH3 A r為單- 或 5 取代苯基或吡啶基（或其N-氧化 物） 其中該取代基選虐 (a) 氫， (b) 鹵素， (c) (：卜4烷氧基 (d ) C 1 - 4烷硫基 (e) CN ， (i) Cl-4 烷基， (g) C1-4氟烷基 此方法包括： 由式1 3化合物 13
SMe
MgX O:\54\54818-931125.ptc 第37頁 1228120 案號87115588 好年//月 日 六、申請專利範圍 溴離子和氟離子的鹵 其中X為屬於碘離子，氯離子 素， 與式9化合物反應， 〇 ,Me I OMe 9 生成式1 5化合物 XT 。人 15 且以氧化劑氧化式1 5化合物，可視需要添加催化劑與 酸，生成式5化合物。 2.根據申請專利範圍第1項的方法，其中氧化劑屬於過 m IWi ϊ O:\54\54818-931125.ptc 第38頁 1228120 _案號87115588_^年#月 曰 修正^_ 六、申請專利範圍 氧化氫，過氧單硫酸钟（ο X ο n e )和過氧化氫/乙酸，且酸為 乙酸，丙酸，甲磺酸或硫酸。 3. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中催化劑為 Na2W〇4 。 4. 根據申請專利範圍第2項的方法，其中氧化劑為過氧 單硫酸舒或過氧化氫且酸為硫酸。。 5. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中Ar為單-、二-或三-取代之3 -吼σ定基。 6 .根據申請專利範圍第1項的方法，其中R 1為C Η 3或 ΝΗ2 ° 7.根據申請專利範圍第1項的方法，其中Ar·為單-或二-取代之3 -吡啶基且該取代基可選自： (a) 氫， (b) 鹵素， (c) C1-3烧氧基， (d) (M-3烷硫基， (e) C1-3 烧基， (f) CF3 (g) CN 。 8 . —種製備式1 3化合物的方法， SMe ^MgX 13
O:\54\54818-931125.ptc 第39頁 1228120 _案號87115588 冷年//月 日 修正;^_ 六、申請專利範圍 其中X為屬於碘離子，氯離子，溴離子和氟離子的鹵 素； 此方法包括由式1 2化合物 SMe 12 與鎂於溶劑/共溶劑混合物的存在下反應，產生式1 3 化合物。 9 .根據申請專利範圍第8項的方法，其中X為氯離子。 1 0 .根據申請專利範圍第8項的方法，其中溶劑/共溶劑 混合物可選自曱苯/四氫呋喃，四氫呋喃/乙醚，曱苯/乙 醚，四氫呋喃/曱基第三丁醚，曱苯/甲基第三丁醚，曱苯 /二過氧單硫酸卸，和四氫呋喃/二過氧單硫酸鉀。 1 1.根據申請專利範圍第1 0項的方法，其中溶劑/共溶劑 混合物為甲苯/四氫咲喃。 1 2.根據申請專利範圍第8項的方法，其中溶劑對共溶劑 之莫耳數比為0 · 5 : 4至1 ·· 1。
O:\54\54818-931125.ptc 第40頁 1228120
O:\54\54818-931125.ptc 第41頁 1228120 案號 87115588 ^年//月 日 修正I 六、申請專利範圍 (c )疊氮基， 此方法包括由式1 2化合物 SMe
12 其中X為屬於碘離子，氯離子，溴離子和氟離子之鹵 素 與鎂於溶劑/共溶劑混合物的存在下反應，產生式1 3 化合物 SMe
13 MgX 由式1 3化合物與式9化合物反應 III Μ i O:\54\54818-931125.ptc 第42頁 1228120
O:\54\54818-931125.ptc 第43頁 1228120 案號 87115588 沙年，月 日 六、申請專利範圍 於酸性條件下，由式A 1或A 2化合物
可視需要於非反應性溶劑及銨試劑存在下，與式5化 合物縮合，形成式I化合物。 1 5 .根據申請專利範圍第1 4項的方法，其中氧化劑屬於 過氧化氫，過氧單硫酸鉀和過氧化氫/乙酸，且該酸為乙 酸，丙酸，甲續酸或硫酸。 1 6.根據申請專利範圍第1 4項的方法，其中催化劑為 Na2W04 ° 1 7.根據申請專利範圍第1 5項的方法，其中氧化劑為過 氧單硫酸鉀或過氧化氫且該酸為硫酸。。 1 8.根據申請專利範圍第1 4項的方法，其中Ar為單-、二 -或三-取代之3 -吼α定基。 1 9.根據申請專利範圍第1項的方法，其中R1為CH3或ΝΗ 2
O:\54\54818-931125.ptc 第44頁 1228120 _案號87115588 0年//月 日 修正;务_ 六、申請專利範圍 且R2為F，Br或C1。 2 0 .根據申請專利範圍第1 4項的方法，其中Ar為單-或二 -取代之3 -吡啶基且該取代基係選自： (a) 氫， (b) 鹵素， (c) C1-3烧氧基， (d) C 1 - 3烷硫基， (e) C1-3 烷基， (f) CF3 ，及 (g) CN 。 2 1 .根據申請專利範圍第1 4項的方法，其中X為氯離子。 2 2 .根據申請專利範圍第1 4項的方法，其中溶劑/共溶劑 混合物係選自甲苯/四氫咲喃，四氫咲喃/乙醚，甲苯/乙 醚，四氫呋喃/甲基第三丁醚，甲苯/曱基第三丁醚，甲苯 /二過氧單硫酸鉀，和四氫咲喃/二過氧單硫酸鉀。 2 3 .根據申請專利範圍第2 2項的方法，其中溶劑/共溶劑 混合物為甲苯/四氫咲喃。 2 4.根據申請專利範圍第1 4項的方法，其中溶劑對共溶 劑之莫耳數比為〇 . 5 : 4至1 : 1。 2 5 .根據申請專利範圍第24項的方法，其中溶劑對共溶 劑之莫耳數比為1 : 2至1 : 1。 2 6 .根據申請專利範圍第1 4項的方法，其係使用A1 ，其 中酸性條件包括添加乙酸或丙酸，且非反應性溶劑為四氫 呋喃，二過氧單硫酸鉀，C 1 - 6烷醇，或甲苯，而銨試劑為
O:\54\54818-931125.ptc 第45頁 1228120 _案號87115588_淡>年//月 日 修正#_ 六、申請專利範圍 氨，醋酸銨與丙酸銨。 2 7 .根據申請專利範圍第1 4項的方法，其係使用A 2，其 中酸性條件包括添加乙酸，甲續酸或丙酸或其混合物，該 非反應性溶劑為四氫呋喃，二過氧單硫酸舒，C 1 - 6烧醇， 或甲苯，而銨試劑為氨，醋酸銨，氫氧化銨與丙酸銨。 2 8 .根據申請專利範圍第2 7項的方法，其中酸性條件包 括添加丙酸和甲續酸的混合物且銨試劑為氫氧化銨。 2 9 .根據申請專利範圍第1 4項的方法，其係用於製備式 I I化合物，
其包括由式1 2化合物 SMe
O:\54\54818-931125.ptc 第46頁 1228120
1228120 _案號 87115588 六、申請專利範圍 #年//月 曰 修正專
15a 且以氧化劑氧化式1 5 a化合物，可視需要於酸性條件 下添加催化劑，生成下式化合物 δ〇2Μ0
5a
O:\54\54818-931125.ptc 第48頁 1228120 _案號87115588_0年//月 曰 修正# 六、申請專利範圍 由式A1或A2化合物
其中R2為F，C1 ，Br，I，CN或疊氮基； 於酸性條件下，且可視需要於非反應性溶劑及銨試劑 存在下，與式5 a化合物縮合，形成式I I化合物。 3 0 .根據申請專利範圍第2 9項的方法，其中X為氯離子且 R2 為C 1。 3 1 .根據申請專利範圍第2 9項的方法，其係使用A1 ，其 中酸性條件包括添加乙酸或丙酸，非反應性溶劑為四氫呋 喃，二過氧單硫酸鉀，C 1 - 6烷醇，或甲苯，而銨試劑為 氨，醋酸銨與丙酸銨。 3 2 .根據申請專利範圍第2 9項的方法，其係使用A2，其 中酸性條件包括添加乙酸，甲確酸或丙酸或其混合物，非 反應性溶劑為四氫呋喃，二過氧單硫酸鉀，C 1 - 6烷醇，或 甲苯，而銨試劑為氨，醋酸銨，氫氧化銨與丙酸銨。
O:\54\54818-931125.ptc 第49頁
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