JPH0495065A

JPH0495065A - アリールチオアルキルカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPH0495065A
Application number: JP21189490A
Authority: JP
Inventors: Makio Kitazawa; 牧雄北澤; Masuo Akaha; 増夫赤羽; Yasushi Nakano; 泰志中野; Atsushi Tsubaki; 椿　敦; Kazuaki Sato; 和明佐藤; Masaaki Saka; 正昭阪; Michihiro Kobayashi; 通洋小林
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-08-10
Filing date: 1990-08-10
Publication date: 1992-03-27
Anticipated expiration: 2011-07-31
Also published as: JP2520777B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は医薬品の製造中間体として有用な、船人〔式中のＡｒは芳香族異項環基または式（式中のＸは鎖
中に酸素原子、カルボニルるいは両者を同時に含むこと
もある炭素数２〜６の直鎮状または枝分かれ状のアルキ
レン基である）で表される基であり　Ｒ１およびＲ２は
同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素数１〜１０
の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基であり　Ｒ３は
炭素数１〜４の直鎖状または枝分か〔式中のＡｒは芳香
族異項環基または式（式中のＸは鎖中に酸素原子、カル
ボニル基あるいは両者を同時に含むこともある炭素数２
〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基である）
で表される基であり　Ｒ　ｌおよびＲ２は同じでも異な
っていてもよく、それぞれ炭素数１〜１０の直鎖状また
は枝分かれ状のアルキル基であり　Ｒ３は炭素数１〜４
の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基であり、ｎは１
または２である〕で表されるアリールチオアルキルカル
ボン酸誘導体に関するものである。

さらに詳しく述べれば、本発明は、コレシストキ＝　ン
（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ　、以下ＣＣＫとい
う）受容体拮抗作用を示し、過敏性大腸炎、胆道ジスキ
ネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として
有用な、一般式製造中間体として有用な一般式（Ｉ）で表されるアリー
ルチオアルキルカルボン酸誘導体に関するものである。

本発明の一般式（Ｉ）のＡｒの定義において、芳香族異
項環基とは芳香族性の５〜６員環あるいは縮合環の異項
環基であり、例えばピリジル基、キノリル基、イソキノ
リル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、インドリ
ル基、イントリジニル基などをあげることができる。

また、式（式中のＲ４は水素原子または炭素数１〜４の直鎖状ま
たは枝分かれ状のアルキル基であり、＾ｒＳＲＩＲ２お
よびｎは前記と同じ意味をもつ）で表されるアリールス
ルホニルアルキルカルボン酸誘導体の（式中のＸは前記
と同じ意味をもつ）で表される基とは、環内に酸素原子
、カルボニル基あるいは両者を同時に含むこともある環
状化合物と縮合したフェニル基であり、例えば、インダ
ニル基、２゜３−ジヒドロベンゾフラニル基、１−オキ
ソインダニル基、２−オキソインダニル基、２．３−ジ
ヒドロ−２オキソベンゾフラニル基、２．３−ジヒドロ
−３〜オキソベンゾフラニル基、５．６．７．８−テト
ラヒドロナフチル基、クロマニル基、インクロマニル基
、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル
基、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ
ル基、２−オキソクロマニル基、３−オキソクロマニル
基、４−オキソクロマニル基、１−オキソイソクロマニ
ル基、３−オキソイソクロマニル基、４−オキツインク
ロマニル基などをあげることができる。

従来の技術ＣＣにはガストリン（ｇａｓｔｒｉｎ）、セクレチン（
ｓｅｃｒｅｔｉｎ）と並ぶ代表的な消化管ホルモンで、
特に膵外分泌刺激、胆嚢収縮等に関与するホルモンであ
ることが知られている。

近年、ＣＣＫに関する研究が進められ、各種疾患におけ
るＣＣにの関与について解明されてきた。

その結果、特異的、競合的かつ可逆的なＣＣＫ受容体拮
抗剤が過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎など
の疾患の予防および治療剤として期待されるようになり
、注目を集めている。

発明が解決しようとする課題本発明の目的はＣＣＫ受容体拮抗作用を有し、過敏性大
腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防お
よび治療剤として有用な前記一般式（ｎ）で表されるア
リールスルホニルアルキルカルボン酸誘導体の製造中間
体として有用な前記−般式（Ｉ）で表されるアリールチ
オアルキルカルボン酸誘導体を提供することである。

課題を解決するための手段前記一般式（ＩＩ）で表されるアリールスルホニルアル
キルカルボン酸誘導体は強力なＣＣＫ受容体拮抗作用を
有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジ、急性膵炎などの
疾患の予防および治療剤として有用である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるアリールチオアル
キルカルボン酸誘導体はこれを適当な酸化剤で酸化し、
必要に応じ加水分解することにより、きわめて容易に収
率よく前記一般式（ｎ）の化合物に導くことができる。

本発明の一般式（１）で表されるアリールチオアルキル
カルボン酸誘導体は新規な化合物であり、以下のように
して製造することができる。

すなわち、−船人（式中のＡｒは前記と同じ意味をもつ）で表される了り
一ルメル力ブタンと、−船人（式中のＡｒ５Ｒ３およびｎは前記と同じ意味をもつ）
で表されるアリールチオアルキルカルボン酸誘導体また
はその反応性官能的誘導体と、−船人（式中のＲ１およ
びＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表されるアミン類と
を反応させることにより製造することができる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法において出発
原料として用いられる前記−船人（ＩＩＩ）の化合物は
新規化合物であり、以下のようにして製造することがで
きる。

すなわち、−船人％式％（）（式中のＡおよびＢはそれぞれシアノ基または炭素数２
〜５のアルコキシカルボニル基であるかあるいはＡが炭
素数２〜５のアルコキシカルボニル基でＢがカルボキシ
基またはそのアルカリ金属塩であり、ｎは前記と同じ意
味をもつ）で表される化合物とをルイス塩基またはルイ
ス酸触媒の存在下に反応して、−船人％式％（）（式中のＡｒ、ＡＳＢ＄よびｎは前記と同じ意味をもつ
）で表される化合物を製し、必要に応じ、これを適当な
方法により加水分解、モノエステル化を行うことにより
得ることができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるアリールチオアルキル
カルボン酸誘導体は不斉炭素を有しており、２種の光学
異性体が存在するが、本発明においてはＲ体、８体また
はその混合物のいずれも含まれる。

発明の効果本発明の一般式（Ｉ）で表されるアリールチオアルキル
カルボン酸誘導体は、適当な酸化剤、例えば、ｍ−クロ
ロ過安息香酸を用いて酸化し、必要に応じて加水分解す
ることにより極めて容易に、収率よく一般式（ｎ）で表
されるアリールスルホニルアルキルカルボン酸誘導体に
導くことができる。

このようにして、本発明の一般式（Ｉ）の化合物から製
造される一般式（ＩＩ）で表される化合物はＣＣＫ受容
体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、
急性膵炎などの疾患治療剤として有用である。

例えば、１′ＩでラベルしたＣＣＫ−８を用いたラット
摘出膵臓のＣＣＫ受容体に対するパインディングアッセ
イにおいて、４−（Ｎ、Ｎ−ジペンチルカルバモイル）
−５−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６−ナフチルスルホニル）ペンタン酸は、２．５　Ｘｌ
０−’モル濃度で５０％結合抑制（ＩＣｓ。）を示す。

実施例本発明の内容を以下の参考例ふよび実施例でさらに詳細
に説明する。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点はすべて未補正である。

参考例　１１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフ
タレンチオール１．０７ｇと、２−メチレンゲルタロニ
トリル０．５５ｄをエタノール２０−に溶かし、トリト
ンＢ（４０％メタノール溶液）１滴を加えたのち４時間
加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル／ヘキサン−５／
１／１）で精製し、油状の２＝（１−オ本ソー１．２．
３．４−テトラヒドロ−６−ナフチルチオメチル）ゲル
タロニトリル１．４９ｇを得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　νｃ＊　　２２４０　ｃｍ−’
νＣｍ０　１６７０　Ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：　　２．０〜２Ｊ（４Ｈ，ｍ）、　　２．４５〜２
．７５（４Ｈ，ｍ）。

２．８５〜３．０５（３Ｈ，ｆｆ１）、　　３．１９（
ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ７．１．　１３．７）１ｚ）、　　
３．３３（ｌｆｌ、　　ｄｄ、　　Ｊ＝６．６゜１３．
７Ｈｚ）、　　７．２〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、　　７
．９９（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝Ｌ２Ｈ２）２−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−ナフチルチオメチル）ゲルタロニトリル１．４０ｇを
酢酸１０−に溶かし、濃塩酸５ｔｄを加え１０時間加熱
還流させた。反応液を減圧下に濃縮し、残留物に炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えジエチルエーテルで洗浄した
。水層に濃塩酸を加え酸性としジエチルエーテルで抽出
し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテル−へ牛サン
より再結晶し、融点１３２〜１３４℃の２−（１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフチルチオ
メチル）グルタル酸１．２５ｇを得た。

元素分析値’　　（Ｃ＋６Ｈ１ｓＯｓｓ　として）０％
　　　Ｈ％計算値　　５９．６１　　　５．６３実測値　　５９．６０　　　５．５８ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　シＣ−０　１６９５．１６７０
　ｃｍＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ：　１，７〜２．７（９）１．　ｍ）、　２．９１（
２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　３．１６（ＬＨ，ｄ
ｄ、　Ｊ＝８．８．１３．２Ｈｚ）。

３．２７（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝５．５．１３．２）
１２）、　７．１５〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、　７．７
６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．８）１ｚ）。

１２Ｊ４（２）１．　ｂｒ　５）２−（ｌ−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−ナフチルチオメチル）グルタル酸１．０３ｇをメタノ
ール１０ｍ１に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸１０■
を加え４０℃で４時間反応させた。反応液を減圧下に濃
縮後、残留物をシリカゲルフラツシニカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／エタノール＝　１
０／１　）で精製し、油状の４−メトキシカルボニル−
２−（ｌ−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−ナフチルチオメチル）酪酸１．１６ｇを得た。

［Ｒ（ｎｅａｔ）：　　ｌ’ｃ−０１７３０，１６３０
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：　１．９５〜２．２（４Ｈ，ｍ）、　２．３５〜２
．５５（２Ｈ，ｍ）。

２．６３（２Ｍ、　ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　２．７
〜２．８５（ＩＨ。

ｍ）、　２．９２（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　
３．１０（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝６．６．１３．７１１ｚ）、　３Ｊ３（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝７．７．１３．７Ｈｚ）、　３．６７
（３）１．　ｓ）、　７．１４（１）１゜ｄ、　Ｊ＝１
．７）１ｚ）、　７．１９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．７
゜８、２Ｈｚ）　、　７．９４　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８
．２Ｈｚ）参考例　２参考例１と同様にして表の化合物（油状）を製造した。

ｏｏｎ参考例　３Ｊ＝３．３．　１３．７Ｈｚ）、　　７．２４（Ｉｆｔ
、　　ｄ、　　Ｊ・８、２Ｈｚ）　、　　７．４〜８．
０５　（５Ｈ，ｍ＞２−キノリンチオール０．４９ｇと
３−メトキシカルボニル−２−メチレンプロピオン酸ナ
トリウム０．５０ｇをメタノール３０−に溶かし、トリ
トンＢ　　（４０％メタノール溶液）１０滴を加えたの
ち２０時間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮後、
１規定塩酸３ｄで中和し酢酸エチルで抽出したのち水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝
１０／１）で精製し、油状の２−メトキシカルボニルメ
チル−３−（２−キノリルチオ）プロピオン酸０．ｌ１
ｇを得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　シＣ−０　１７３５．１７１０
　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩりケ：　２．７４（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ・４．９．１６．５
ｆｌｚ）、　２．９３（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．７．１
６．５Ｈｚ）、　３．２５〜３．４５（２）１．　ｍ）
、　３．６８（３Ｈ，ｓ）、　３．９３（ＩＨ，ｄｄ。

実施例　１４−メトキシカルボニル−２−（１−オキソ−１，２，
３，４テトラヒドロ−６−ナフチルチオメチル）酪酸０
．６０ｇを乾燥ベンゼン５−に溶かし、塩化チオニル０
．２６ｍ１を加え２時間加熱還流させた。反応液を減圧
下に濃縮乾固し、油状の残留物を得た。この残留物の乾
燥塩化メチレン５ｍｌ溶液を、ジペンチルアミン０．３
６ｍｊ！およびトリエチルアミン０．２５ｒｄの乾燥塩
化メチレン５ｍｌ溶液に、水冷撹拌下に滴下したのち、
室温で１１時間反応させた。反応液を希塩酸、水、炭酸
水素ナトリウム水溶液および水で順次洗ったのち無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／
ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／１／２）で精製し、
油状の４−（Ｎ、Ｎ−ジペンチル力ルバモイル）−５−
（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナ
フチルチオ）ペンタン酸メチル０．５８ｇを得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　シＣ−０１７３０．１６７５．
　１６３５　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　０．８０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　０
．８９（３ｆｔ、　ｔ、　Ｊ７、ＩＨｚ）、　１．０〜
１．６５（１２Ｈ，ｍ）、　１．９〜２、５（６Ｈ，ｍ
）、　２．６２（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．０）１ｚ）。

２．９１（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．０ｔｌｚ）、　２．９
５〜３．４５（７Ｈ。

ｍ）、　３．６７（３）１．　ｓ＞、　７．１Ｈ１）ｉ
、　ｄ、　Ｊ＝１．７Ｈｚ）、　７．１５（ＬＨ，、ｄ
ｄ、　Ｊ４，７．８．２Ｈｚ）。

７、９３　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ＞実施例　２実施例１と同様にして表の化合物（油状）を製造した。

参考例　４４−（Ｎ、Ｎ−ジペンチル力ルバモイル）　−５−（１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフチ
ルチオ）ペンタン酸メチル０．５０ｇを乾燥塩化メチレ
ン１０ｍ１に溶かし、水冷撹拌下にｍ−クロロ過安息香
酸（８０％）０．５０ｇを少量ずつ加えたのち、室温で
２時間反応させた。反応液に亜硫酸ナトリウムを加えた
のち、炭酸水素す）ＩＪウム水溶液および水で順次洗い
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル／
ヘキサン＝１／１／１）で精製後、ジエチルエーテル−
ヘキサンより再結晶し、融点５７〜５９℃の４−（Ｎ、
Ｎ−ジペンチル力ルバモイル）５−（１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフチルスルホニル）
ペンタン酸メチル０．４３　ｇヲＩた。

元素分析値’　　（Ｃ２Ｊ＜＋ＮＬ　として）０％　　
　Ｎ％　　　Ｎ％計算値　　６３．１１．！ｌ　　　　８．１４　　　２
．７６実測値　　６３．６８　　　７．９１　　　２．
７５ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　Ｉ’ｃ−ｏ　１７３０．　
１６８５，１６２０　　ｃｍしｓ。１１６５　　ＣｍＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　　０．８８（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、
　　０．９４（３ｔ（、ｔ、　　Ｊ７、ＩＨｚ）、　　
１．１５〜２．４（１８Ｈ，ｍ＞、　　２．７２（２）
１゜ｔ、　　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　　３．０〜３．５（
８Ｈ，ｍ）、　　３．６７（３Ｈ，ｓ）、　　３．７９
（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝８．２゜１３．７ｆｌｚ）、　
　７．７５〜７．８５（２Ｈ，ｍ）、　　８．１７（Ｉ
Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．２Ｈ２）４−（Ｎ、Ｎ−ジペンチル力ルバモイル）　−５−（１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフチ
ルスルホニル）ペンタン酸メチル０．３５ｇをエタノー
ル７ｍｆに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．
７−を加え室温で１６時間反応させた。反応液を減圧下
に濃縮後、希塩酸で酸性としたのち塩化メチレンで抽出
し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／
エタノール＝　１０／１　）で精製後、塩化メチレン−
ヘキサンより再結晶し、融点１０６〜１０８℃の４−（
Ｎ、Ｎ−ジペンチル力ルバモイル）−５（１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフチルスルホニ
ル）ペンタン酸０．２６　ｇヲ得り。

元素分析値’　　（ＣｚｓＨｓｓＮＯｓＳとして）０％
　　　Ｎ％　　　Ｎ％計算値　　６３．２６　　　７．９６　　　２．８４実
測値　　６３．２１　　　　？、７２　　　２．８１１
Ｒ（ＫＢｒ）：　　　シｃ−ｏ　１７１０．１６８５．
１６３０　　ｃｍ−’シ５ｏ１１６５　　ｃ＋ｙｒ’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　　０．８８（３Ｎ、　　ｔ、　　Ｊ＝７．１）Ｉ
ｚ）、　　０．９４（３）１．　　ｔ、　　Ｊ＝７．１
１（ｚ）、　　１．１５〜２．４５（１８Ｈ，ｍ）、　
　２．７２（２ｆｌ。

ｔ、　　Ｊ＝６．６ｔ（ｚ）、　　２．９５〜３．５５
（８Ｈ，ｍ）。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中のＡｒは芳香族異項環基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＸは鎖中に酸素原子、カルボニル基あるいは両
者を同時に含むこともある炭素数２〜６の直鎖状または
枝分かれ状のアルキレン基である）で表される基であり
、Ｒ＾１およびＲ＾２は同じでも異なっていてもよく、
それぞれ炭素数１〜１０の直鎖状または枝分かれ状のア
ルキル基であり、Ｒ＾３は炭素数１〜４の直鎖状または
枝分かれ状のアルキル基であり、ｎは１または２である
〕で表されるアリールチオアルキルカルボン酸誘導体。