TW581756B

TW581756B - omega-cycloalkyl-prostaglandin E2 derivatives

Info

Publication number: TW581756B
Application number: TW087101279A
Authority: TW
Inventors: Kousuke Tani; Shuichi Ohuchida
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co
Priority date: 1997-02-04
Filing date: 1998-02-03
Publication date: 2004-04-01
Also published as: EP0860430A3; DK0860430T3; EP0860430A2; KR100573535B1; HUP9800208A3; HU9800208D0; NO980442L; EP0860430B1; PT860430E; DE69805874D1; CA2228828A1; AU5289298A; HUP9800208A2; NO317155B1; US20030186939A1; US6576785B1; NO980442D0; US6110969A; KR19980071021A; DE69805874T2

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581756 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明饉園本發明偽有矚ω-環烷基-前列膝素E2衍生物。更特定言之，本發明僳有關： (1)式（Ι)ω-琛烷基-前列腺素Ε2衍生物：

其中所有代號均與下文之定義相同，其無毒性塩、其前藥及其璨糊精鐮形物。赀署前列膝素Ε2(後文簡稱為PGE2)已知為花生四烯酸酯级聯中之代謝物。已知PGE2具有保護細胞活性、子宮收縮活性、誘發疼痛效果、促進消化性蟠動、喚醒效果、抑制胃酸分泌效果、降血壓活性及利尿活性，等等。近來之研究發現，PGE 2受鼸分成幾種生理功能各異之亞型。目前已知有四種受醱亞型，稱為ΕΡ^ ΕΡ2、ΕΡ3及 EP4(尼奇希（Negishi)M·等人，J.Lipid Medictors Cell Signaling, 1 2, 37 9 -39 1 ( 1 995 ))〇本發明者研究可專一結合各受體之新穎化合物，發現本發明化合物可強烈結合EP 2亞型受體，並完成本發明。本發明式（I)化合物對EP2-型具有強烈結合活性。因此適用於預防及/或治療免疫性疾病（自儒免疫、器官移檀 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（2 ) ，等等）、氣喘、骨形成異常、神經元細胞死亡、肝受損、流産、早産或青光眼之視網膜神經病變，等等。本發明式（I)化合物中，對EP2及另一種花生四烯酸代謝受髁（前列凝素受龌，PGI2受體，等等）以外之受體亞型具黴弱結合力之化合物不會展現其他效果，因此此等化合物應為副作用較低之藥劑。另一方面，已知許多有鼸PG衍生物之專利申讅案。舉例説明下列申讅案。美國專利案No.4 1 327 38之說明書中，掲示式（A)化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) «裝· 0

5A ㈧訂其中R1A與R2A為氫原子；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1^3/^為氳原子，或與R4A*同形成4個磺原子之亞甲基鐽，因而形成共6値磺原子之環烷基，或輿R4A*同形成如下式之雙璟烯基或雙璟烷基部份： (CH2)qA， H—C — (CH2)pA—C —Η 16 17

•c—r5A

OH R6A (其中pA為0至1之整數，且qA為2至3之整數，且此等雙環本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 39469 581756

7 B 環雙或基烷環雙或基烷琛之義 );定上述鍵上橋如 qA成丨於形 Θ 位同 M鍵共 A 説»R3 明之與發基哆、烯R4 五基烯與或共成形而因鐽基甲亞之子原硪個 3 成；形基同烷共環 5A之 ί子原磺個且基烷環之義定述上如成形η性同旨活値共 8 制 4Α至抑 y\ HL 有具等素腺列前 A <c 對 5 6 R R 其與有或含，或子子原原氫氫為為基烷鏈直之子顧磺個物生衍 2 1 素腺列前雜基烷 : 環 Iη 有像(I 明式發種明發示

R \)/ /{\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H2)r c 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

基子子丨代原原(1 1 氣氩氫自中為為為選 ¢12 3 ^ R R R 基甲羥或基羧為基之 •，基烯代子氣-8取原烷C2基齒-4、代或C1基取基或烷之甲基-8> 亞羥cl(5 至個 3 或基烯經？苺 C 基、炔基 ?焼基炔子原鹵基基氧烷烷琛本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 39469 烷氣基、硝 581756 A7 B7 五、發明説明（4 ) (4)苯基，或 (5>經1至3镳選自齒原子、Ci-4烷基、基或三氟甲基之取代基取代之苯基； η為0至4 ; = 為單鍵或雙鍵； Ξ 為雙鍵或鑫鍵；為單鍵、雙鍵或蓥鍵；但其限制條件為： 1) 當5〜6位置為S鍵時，13〜14位置不為蠢鍵， 2) 當13〜14位置為雙鍵時，雙鍵代表Ε或Ζ型；其無毒性塩、其前蕖及環糊精餹形物， (2) 其製法，及 (3) 含此等衍生物作為活性成份之醫蘂繭。本發明中，前藥偽指 1)本發明式（I)中R代表COORiG之化合物，其中為 COOR10 (ΙΑ) 其中所有代號如前述定義， 2)本發明式（I)中R代表COHR12R13之化合物，其中R12與 R13分別為氫朦子或烷基，亦即式（IBMt合物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

烷基，亦即式（ΙΑ)化合物： R1

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（5 R1

CONR12R13 (IB) 其中所有代號均如上述相同定義，或 3)本發明式（I)中R代表COORiQ(其中1{1(3如上述相同定義） ,R1代表RH-COO(其中R11為C卜4烷基、Ci-4烷氯基、苯基、苯基-(：卜4烷基、1?14-00〇(：卜4烷基或1?14-00(：-(：2-4 烯基（其中R14為氫原子或Ci-4烷基），8〜9位置為雙鍵）之化合物，亦即式（1C)化合物： R11—COO COOR10 (IC)

請先閲讀背面之注意項頁經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中所有代號均如前述相同定義。式（I)或（1C)中，由R3、及代表之Cl_4烷基像指甲基、乙基、丙基、丁基、及其異構物。式（I)、（IA)或（IB)中，由 R10、R12 及 R13 代表之 Cu 烷基傺指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其異構物。式（I)中，由R3代表之Ci-8烷基像指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其異構物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 9 4 6 9 581756 A7 B7 五、發明説明（6 ) 式（I)中，由R11代表之C2-4烯基像指乙烯基、丙烯基、丁烯基及其異構物。式（I)中，由R3代表之C2-8烯基像指乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基及其異構物 0 式（I)中，由R3代表之C2-8炔基僳指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基及其異構物 0 式（I)或（1C)中，由R2、RH及R3代表之Ci-4烷氣基像指甲氣基、乙氣基、丙氣基、丁氣基及其異構物。式（I)中，由R3代表之C3-?環烷基像指璨丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。式（I)中，由R1及R3代表之鹵原子像指氟、氱、溴及碘。本發明中，除非另外說明，否則相鼸技蕤專家們應了解，代號·· 、經濟部中央標準局員工消費合作社印製方前之面 / 平··· 此於·· 位號基代代則取否之，接明附說所外其另表非代除方後之面平此於位基代取之接附所其表代號代則否明説外另非除或 / 物合混之方後面平與方前面平為基代取之接附所其表代 39469 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 581756 A7 B7 五、發明説明（7 ) 或可位於平面前方或平面後方。除非另外説明，否則本發明包括所有異構物。例如：烷基、烯基及炔基包括直鐽及分支鏈。烯基中之雙鍵包括 E、Z與EZ混合物。因含有不對稱磺原子（群）（例如：出現在分支維烷基中）而産生之異構物均包括在本發明中。本發明較佳式（I)化合物為示於實例，表1-14中者或其前藥。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 394 69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 581756 A7 B7 五、發明説明（8 ) [表 I]1 0

0H (la) 請先閱讀背面之注意事項编號 η R3 编號 η R3

1 2 3 4 0 0 0 0 ，CH3 ch3 1112 13 14 ，CH3 /N^CHa，CH3 CH3.C! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 6 7 8 910

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 9 4 6 9 581756 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 A7 B7

^CH 3 1 23 4 Ο Ο Ο Ο

，'CH3 χη3 ch3 XI 11 12 13 14

x^\^CH3 •ch3 CH3 ,CI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) «裝·

、1T 5 6 7 8 910

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 9 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（10 [表3] 0

OH (lc) 编號 η R3 编號 η R3 3 4 0 0 0 0

kCH 3 •CH3 ch3 .Cl 11 12 13 14 ，ch3 ^\xCH3 _ch3 ch3.Cl

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 10 39469 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·#裝·

、1T 581756 A7 B7 五、發明説明（11 ) [表4]

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 11 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（12 ) [表5]

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 12 3 9 4 69 581756 A7 B7 五、發明説明（U ) [表6]

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 13 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（14 ) [表7]

编號 η R3 编號 η R3 1 0 ^ch3 11 1 产CH3 2 0 /^CH3 12 1 ^s^CH3 3 0 τ ch3 13 1 I ch3 4 0 八 14 1 5 0 15 1 6 0 16 1

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 14 39 46 9 581756 A7 B7 五、發明説明（15 ) [表8]

0H (lh) 编號 R3 编號 η R3 1 2 0 0 5 6 0 0 产CH3 ^s^CH3 ，yCH3 ch3八 12 13 14 15 16 产CH3 /^CH3 • CH3

CH 3

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 15 39469 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 581756 A7 B7 五、發明説明（16[表9]

0H (Π) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製编號 η R3 编號 n R3 1 0 ^ch3 11 1 ^CH3 2 0 /^CH3 12 1 /-wCHa 3 0 T CH3 13 1 T ch3 4 0 A 14 1 5 0 15 1 6 0 16 1 7 0 17 1 8 0 18 1 Cl 9 0 19 1 10 0 20 1 請閲讀背之注意事項再本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 16 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（1 7 )

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 17 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（18

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 18 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（19

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 19 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（2〇[表 13]

F

OH (lm)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 20 39469 581756 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2l ) [表 14]

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 2 1 39469 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 581756 A7 B7 五、發明説明（22 ) 僚額本發明式（I)化合物可採用本身已知方法轉化成相窸之無毒性塩。以無毒性且水溶性塩較佳。合適塩為例如：鹼金羼塩（鉀、銷，等等），鹼土金颶塩（鈣、鎂，等等），銨塩及醫蘗上可接受之有機胺塩（四甲銨、三乙胺、甲胺、二甲胺、琛戊胺、苄胺、苯乙胺、六氳吡啶、單乙醇胺、二乙酵胺、#(羥甲基）甲胺、離胺酸、精胺酸、N-甲基 -D-葡糖胺，等等）。摄湖输鑣形物式（Ι)ω -琢烷基-前列腺素E2衍生物之琛糊精籠形物可依GB 1351238之說明書所述方法，採用α-、或7- 琛糊精或其混合物製備，該案已完全併為本文之參考文獻。轉化成其琛糊精鳙形物時，可提高化合物之安定性及水溶性，因此適用為藥物。餺法 1)製備本發明式（I)中R為羧基之化合物，亦即式（1-1 )化合物畤： R1

其中所有代號均如前述相同定義，可使用酵素水解或於鐮性條件下水解式UA)化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 22 39469 581756

COOR10 A7 B7 五、發明説明（23 R1 (ΙΑ) 其中所有代號均如前述定義。使用酵素之水解法偽已知者。例如：可於與水互溶之有機溶劑（乙醇、二甲亞等等）與水之混合物中，於鍰衝爾之存在或不存在下，使甩酯裂解酵素（酯_、脂酶，等等），於0C至50¾之溫度下進行水解。於鹼性條件下進行之水解法僳已知者。例如，可於輿水互溶之有機溶爾（乙酵、四氫呋喃、二氣陸鼷，等等）中 ,使用鹼（氫氣化銷、氳氣化鉀、硪酸鉀，等等）之水溶液 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 23 39469 581756 A7 B7

CH〇OH 其偽於酸性條件下，脱除式（IIA)化合物之保護基 0

其中所有代號均如前述相同定義，五、發明説明（24 0 (I-2A) CH2OR40 (HA) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R2G為氫原子、可於酸性條件下脱除之羥基保靄基或 Ci-4烷氣基，R4G為可於酸性條件下脱除之羥基保護基，其他代號均如前述相同定義。可於酸性條件下脱除之羥基保護基包括例如第三丁基二甲基砂院基、三苯甲基、四氫啦喃-2 -基，等等。經濟部中央標準局員工消費合作社印製於酸性條件下進行之水解法僳已知者。例如：可於輿水互溶之有機溶劑（四氫呋喃、甲酵、乙酵、二甲氣乙院、乙腈或其混合物）中，使用無機酸（塩酸、磷酸、氫氟酸、或氟化氫-吡啶，等等）或有機酸（乙酸、對-甲苯磺酸、三氱乙酸，等等），於0至5 0 10之溫度下進行水解。 3)製備本發明式（I)中R為羥甲基之化合物，亦卽式（ I - 2 )化合物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 24 39469 581756 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 五、發明説明（25 R1

CH2OH (!-2) 其中所有代號均如前述相同定義，彼等其中R1為亞甲基之化合物，亦即式（I-2B)化合物時：

CH2OH 其中所有代號均如前述相同定義，像使式（IA-4)化合物邇原：

COOR10 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (I-2B) (IA-4) 其中所有代號均如前述相同定義。 ' 邇原法偽已知者。例如：可於惰性有機溶劑（四氩呋喃（THF)、己烷、甲苯，等等）中，使用氫化二異丁基鋁，於-80至0¾之溫度下進行邇原。 4)製備本發明式（I)中R為羥甲基之化合物·亦即式（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 25 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（26I - 2 )化合物： R1

CH2OH (I-2)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 26 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（2? R1

COOR1 其中R22為氫原子或羥基，其他代號均如前述相同定義其像於酸性條件下水解式（III)化合物： R1

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) COOR10 (III) 其中R2i為氫原子或可於酸性條件下脱除之羥基保護基，其他代號均如前述相同定義。於酸性條件下進行之水解法可依前述相同方法進行。 6)製備本發明式（IA)中”為。—烷氣基之前蕖化合物，即式（IA-2)化合物時：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1

COOR10 (ΙΑ-2) 其中R23為Ci-4烷氣基，其他代號均如前述相同定義，其僳由式（IA-1)中R22為羥基之化合物，亦即式（IA-3)化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 27 39469 581756 A7 B7 R1

COOR10 五、發明説明（28 ) 合物進行〇-烷基化 (IA-3) 其中所有代號均如前述相同定義。 0-烷基化法像已知者，例如：0-烷基化法可於慯性有機溶劑（THF、乙等等）中，使用重氮烷，於-30至401C 之溫度下進行，或於惰性有機溶Μ (乙腈，等等）中，於氣化銀之存在下，使用烷基碘，於0至40Ό之溫度下進行。 7)製備本發明式（ΙΒ)前蕖化合物時，可由式（卜1)化請先閱讀背面意事項再填寫本頁

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 28 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（29 ) 二氯甲烷、苯、丙酮、乙睛或其混合物，等等）中，於三鈒胺（二甲胺吡啶、吡啶、三乙胺，等等）之存在或不存在下，使用縮合劑（1,3-二琛己基磺化二亞胺（DCC)、卜乙基 -3-[3M二甲胺基）丙基]磺化二亞胺（EDC),等等），於0至 50笱之溫度下進行醛胺化。 8)製備本發明式（1C)前藥化合物時，可於酸性條件下水解式（V )化合物： R11 一 C00 >11

COOR 請閲讀背 ιδ 之注意項再填寫本頁 10 (V) 其中所有代號均如前述相同定義。於酸性條件下之水解法可侬前述相同方法進行式（IIA)化合物可根據下列反應圖（J)製備。經濟部中央標準局員工消費合作社印製化福六類一〇成備分製類 \1/ K 0 /V 藺之 -¾2 0 R 反及列R1 下據據根根可可物物合合化 * \«/ 化 I ) I V I /i\ yfv 式式卽亦 ο 物合基代氣為式即亦基護保基羥之除脱下件條性酸於可為物合化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 29 39469 581756

COOR1

COOR10 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 0 (ΠΙΑ) 其中R24為可於酸性條件下脱除之羥基保護基，其他代號均如前述相同定義， 2)P為亞甲基，R21為可於酸性條件下脱除之羥基保護基，亦即式（IIIB)化合物： (ΙΠΒ) 其中所有代號均如前述相同定義， 3)P為鹵原子，R24為可於酸性條件下脱除之羥基保護基，亦即式（IIICMb合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 30 3 9 469 581756 A7 B7 五、發明説明（31 R 15

COOR10 (HIC) 其中！^3為豳原子，其他代號均如前述相同定義， 4)Ρ為氣代基，Rh為氳原子，亦即式（IIID)化合物： 0

COOR10 (HID) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

COOR1 其中所有代號均如前述相同定義。 5)111為亞甲基，R21為氩原子，亦即式（IIIE)化合物 (ΠΙΕ) 其中所有代號均如前述相同定義， 6)Ρ為齒原子，R21為癱原子，亦即式（IIIF)化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 31 3 9 469 581756 A7 B7 五、發明説明（32 R 15

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (IHF) 其中所有代號均如前述相同定義。式（IIIB)化合物可根據下列反應圖（A),由式（IIIA) 化合物製備。式（IIIC)化合物可根據下列反廳園（B)-(C)或（D),由式（IIIA)化合物製備。式（IIID)化合物可根據下列反應圖（E),由式（IIIA) 化合物製備。式（IIIE)化合物可根攄下列反鼴圓（A),由式（IIID) 化合物製備。式（IIIF)化合物可根據下列反應圈（B)、（C>或（D), 由式（IIID)化合物製備。經濟部中央標準局員工消費合作社印製式（IIIA)化合物可根據下列反應圈（F)、（G)或（H)製備。反81圈中，代號之定義如下或如前逑相同定義。

Ts為對-甲苯磺醛基；

Ac為乙醸基； P h為苯基； AIBH為2,2’-偶氮雙異丁睛；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 32 3 94 69 581756 A7 B7 五、發明説明（33 ) &IBAL為氳化二異丁基鋁； t-Bu為第三丁基； n-Bu為正丁基； c-Hex為琛己基；

Et為乙基； EE為乙氣乙基； D-(-)-DIPT為D-(-)-二異丙基酒石酸塩； L-(〇-DIPT為L-卜卜二異丙基酒石酸塩； Ti (OiPr)4為異丙醇鈦（IV); TBHP為第三丁基氳遇氣化物；

CpsZrCIH為雙（璨戊二烯基）鉻氱化氩。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 33 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（34 圖（A)

• r3 (in a) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (ch2)「、\呑

Zn，CH2巳「2 TiCI4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

COO R10 (CH2)「本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 34 (HIB) 39 4 69 581756 A7 B7 五、發明説明（35 ) 圖（B) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 35 39469 581756 kl B7 五、發明説明（36 圖（C) 保護

COOR10 COOR (CH2)n 10 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1)脱除保護基經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(叫门本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 36 39 4 69 581756 A7 B7 五、發明説明（3 圖⑻ 〇

(CH2)r NH〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(CH2)r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 37 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（38 ) 圖⑻ 0

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 38 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（39 ) 圖（F) 經濟部中央標準局苞ς工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 3 9 3 9 4 69 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 581756 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 圖⑻ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 OR40

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 40 39469 581756 kl B7 五、發明説明（41 圖（Η) 0

24 (XII)

R 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 OR40 1)

(VII) (CH2)r 2) 丨〆(ΧΠ1)

COOR10 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A.3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 4 39469 581756 kl Β7 五、發明説明（42 ) 圖⑴ 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚

^0

H2) (C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) \*y 394 69 581756 A7 B7 五、發明説明（43 圖（K) 0

R 20 COO R10 (VIII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1) OR 40

R3 (CH2)r (VII) 2) (R11CO)2〇

R11COO 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

COOR1 (V) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 43 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（44 圖（L)

(XVI) (CH2)n

D-(-)-DIPT Ti(OiPr)4 TBHP ▼分子篩3A

R、 1) 還原 2) 醯化 OH.

)r AcO

1) 氣化 2) CBr4, Ph3P

OTHP

(ch2)「 1) n-BuLi 2) 脱除保護基

OH

1) 保護i 2) Cp2ZrCIH3) l2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1) 二氫吡喃 2) 水解經濟部中央標準局員工消費合作社印製

OTHP

OR 40

(XIV-a) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 44 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（45 圖⑻

(XVI) (CH2)n

L-(+)-DIPT Ti(OiPr)4 TBHP 分子筛3A η

1) 還原 2) 醛化

OH

1) 二氫吡喃 2) 水解

1) 氣化 2) CBr4, Ph3P

OTHP

1) n-BuLi 2) 脱除保護基;

OH

1) 保護/ 2) Cp2ZrCIH 3) l2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

OTHP

OR 40

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（46 圖（H) OR40 Λ

依圖F之相同方法j OR40

OR "Λ

OR 40

40

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

OR 依圖F之相同方法 OR40

V

J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 40

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

46 394 6 9 581756 A7 _ B7 五、發明説明（47 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 前述反應圏各反窿可依已知方法進行。反應園中，作為起始物之式（VI)、（VIII)、（X)、（XII)、（XIII)、（XI) & 化合物為本身已知或可依已知方法製備。例如：式（VI)化合物中，（4RS)-5,5-伸丙基辛-1-炔-4-酵為説明於美國專利第4 1 32 7 38號說明書之已知化合物。式（VIII)化合物中，（5Z)-7-((3R)-3-第三丁基二甲基矽烷氣基-氣代環戊-卜烯）庚-5 -烯酸甲釀•及式（X) 化合物中，（4R)-2-(二乙胺甲基）-4-第三丁基二甲基矽烷氣基-2-琛戊烯-1-酮像說明於J. Org· Che*·, 5X, 5590 -5592(1988)文獻中之已知化合物。式（XII)化合物中，（4R)-4-第三丁基二甲基矽烷氣基 -2-琛戊烯-1-_，及式（XIII)化合物中· 7-碘庚-5-炔酸甲酯像說明於 J. Al Chei Soc·, UJL, Ηο·14, 4718， 4726(1988)文獻中之已知化合物。式（XI)化合物為說明於J. Ab· Chea· Soc·, Qi, 4745-4746(1975)文獻中之已知化合物。本發明起始物及試劑像本身已知或可侬已知方法製備經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C 層法行化層晶進純薄結才術、再後技法或應知析滌反習層洗列依相、条可液法一物相析或産高曆，得，柱後所皤管應 , 蒸之反中下鎂各應壓酸在反減矽可各或或法之壓睡化書常矽純明於用。發可採法袢本：或化活如法純鏟例析等 C 囍本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 7 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（48 ) 本發明式（I)化合物可結合並作用於EP2受體，其為 PGE2受體之亞型。例如：在檫準實驗室試驗中，採用類前列腺素受膿亞型之表現細胞進行結合性分析確認本發明化合物之效果。檁闲額前列腺素嗲鏞亞型之裹琨細贿！：>銪会袢分析法膜部份之製法像根據SiigiiBoto等人之方法[J. Biol. Chen». 2ϋ, 6 463 -6466 ( 1 992 )],採用類前列腺素受鼸亞型（小白鼠ΕΡι、ΕΡ2、EP3〇t、ΕΡ4)之表現CH0細胞進行。取含膜部份（0.5毫克/毫升）與[3H]-PGEs於終體積 2 0 0橄升中之標準分析混合物於室溫下培養1小時。添加3 毫升冰冷緩衝液中止反應。混合物經GF/B玻谪濾紙迅速遇濾。採用液相閃爍計數法測定與濾紙結合之放射活性。由史卡奇圖（Scatchard plots)[Ann· Ν· Y* Acad· Sci, 5JL, 660(1949)]測定Kd與Biaex值。以於過量未標識之PGE2(2.5m M)之存在下之結合性計算為非專一性結合性。在本發明化合物對專一性3 H-PGE2結合性之競爭性實驗中，添加2.5nM 3H-PGE2及各種不同濃度本發明化合物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所有反應均採用下列緩衝液。缓衝液：1 0 m Μ 磷酸鉀（ρ Η 6 . 0 > , 1 η Η E D T A · 1 0 酿 Μ

MgCl2, 0. 1H NaCl〇 < 實例化合物中，所有數值均為較高極性化合物之數值 Ο 依下列公式計算各化合物之解離常數（Ki)

Ki = IC5〇/ (1+ ( [C]/Kd)) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 48 39469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581756 kl B7 .、發明説明（49 結果示於 ) 表15〇 [表 15] 實例编號 K i ( μ Μ) EP 1 ΕΡ2 Ε Ρ 3 α ΕΡ4 4 >10 0 · 092 >10 >10 4(5) >10 0.032 >10 >10 4(10) >10 0.030 >10 >10 6(1) >10 0.036 >10 >10 6(5) >10 0.076 >10 >10 10 >10 0*034 >10 >10 12 >10 0.37 >10 >10 16(1) >10 0· 096 >10 >10 17(2) 1.10 0 . 0009 2 * 70 0 . 40 羞袢本發明化合物之毒性棰低，因此確定此等化合物可安全用於醫藥。、醫__用途本發明式（I)化合物可強烈結合並作用在PGE2受體，尤指EP2亞型受體上，因此適用於預防及/或治療免疫性疾病（自體免疫、器官移植，等等）、氣喘、骨形成異常、神本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4 9 39 46 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

581756 ΑΊ Β7 五、發明説明（50 ) 經元細胞死亡、肝受損、流産、早産或青光眼之視網膜神經病變，等等。本發明式（I)化合物中，對除了 EP2受體及另一種花生四烯酸代謝受體（前列凝素受醱，PGI2受體，等等）以外之受體亞型微弱結合之化合物不會出現其他效果，因此此等化合物應為副作用較低之藥劑。為了上述目的，式（I)、（IA)、（IB)及（1C)化合物、其前蕖、其無毒性塩及其環糊精籠形物通常可全身投藥或局部投藥，通常經口或非經腸式投藥。為了使前藥轉化，其應無剌激性、吸收性良好、溶解性良好，等等。投蕖劑量偽根據年齡、體重、症狀、所霈療效、投蕖途徑，及處理時間長短，等等決定。成人之每人經口投藥之每劑量通常在1徽克至100毫克之間，每天至多可達數次，非經腸式（以投入靜脈較佳）投藥0」撤克至10毫克之間，每日至多可達數次，或每日在靜脈内連缠投入1至24小時。如上述，採用之劑量依各種不同條件而定。因此有時候可採用低於或高於上述指定之劑量。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 當投與本發明化合物時，可採用固體組成物、液髅組成物或其他組成物供經口投蕖，呈注射劑、擦劑或塞雨，等等供非經腸式投藥。 < 供經口投藥之固體組成物包括壓縮錠爾、九劑、膠囊、勻散性散劑、及粒劑。膠囊包含硬式膠囊及軟式醪囊。此等組合物中，由一種或多種活性化合物（群）與至少本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 50 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（51 ) 一種惰性稀釋劑如：乳糖、甘露耱酵、甘露耱、《萄糖、羥丙基纖維素、徽晶纖維素、澱粉、聚乙嫌吡咯烷酮、偏矽酸鐄鋁酸塩。組成物中通常亦可包含惰性稀釋劑以外之其他物質，例如：潤滑剛如：硬脂酸鎂，崩解劑如：纖維素乙醇酸鈣，及促進溶解之製劑如：雜胺酸、天冬胺酸。錠劑或九薄若需要時可包覆1或腸可溶性膜物質如：糖、明膠、羥丙基繼維素或羥丙基纖維素酞酸塩，等等，或可包覆二層或多層膜。此外，包衣可在可吸收材料如明醪之醪囊中包含阻隔爾。供經口投藥之液讎組成物包括醫蕖上可接受之乳液、溶液、糖漿及酊劑，等等。此等液體組成物中，像在相颶技蕕常用之惰性稀釋劑（例如：純水、乙酵，等等 >中包含 ——種或多種活性化合物。除了惰性稀釋劑外，此等組成物亦可包含輔劑如：潙化爾、懸浮液、甜味劑、香料、讕味爾、及防腐薄I。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 供經口投蕖之其他組成物包括噴霧組成物，其可依已知方法製備，且包含一種或多種活性化合物。噴霧組成物可另包含惰性稀釋劑以外之物質：例如：安定劑如：硫酸氳鈉、提供等彍性之安定劑、等張性緩衝液如：氱化鈉、檸樣酸鈉、檸檬酸。此等噴霧組成物之製法可採用例如：述於美國專利第2868691或3095355之方法。供非經腸式投藥之注射劑包括無菌水性或非水性溶液、懸浮液及乳液。水性溶液或懸浮液包括注射用蒸餾水及生理食塩溶液。非水性溶液或懸浮液包括丙二酵，聚乙二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 51 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（52 ) 酵，植物油如橄欖油，酵如乙醇，POLYSOLBATE 80(註冊商標），等等。此等組合物可另包含稀釋劑：例如：防腐劑、濕化劑、乳化劑、勻散劑、安定劑、輔劑如：促進溶解劑（例如：麩胺酸、天冬胺酸）。其可經例如：細餹無法通遇之濾紙遇濾，在組成物中包含殺鯖薄I,或利用照射法等殺_。其亦可製成無«固醱組成物形式，且可在醮用前才溶於無菌水或一些其他注射用無®稀釋爾。非經腸式投藥用之其他組成物包括外用液體及局部用擦劑、軟膏、塞爾及子宮托，其含有一種或多種活性化合物且可依已知方法製備。參者奮例及奮锎下列參考實例及實例偽說明而非限制本發明。靥析分離法中托號内之溶劑僳展開或溶離溶爾，且採用之溶劑比例為鼸稹比。括號中之H MR為測定用溶劑。實例中，TBS為第三丁基二甲基矽烷基，THP為四氫吡喃基，Ac為乙醛基， EE為乙氣乙基。兹者審例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (4RS)-4 -第三丁基二甲基矽烷氣基-5,5-伸丙基辛-1-炔

OTBS

於冰冷却下，添加第三丁基二甲基矽烷基氱（5.4克）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 52 39469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581756 kl B7 五、發明説明（5 3 ) 至含（4RS)-5,5 -伸丙基辛-1-炔-4 -醇（4.0克）與眯唑（4*9 克）之二甲基甲醯胺（50毫升）混合物溶液中。反應混合物於60C下攪拌7小時。加水中止反應混合物之反廳，以乙酸乙酯萃取。以飽和氱化銷水溶液洗滌举液，以無水硫酸鎂脱水及濃縮。殘質經矽膠管柱曆析純化（己烷4己烷：乙酸乙酯=10:1),産生標題化合物（6.8克），其物理數據如下。 TLC: Rf 0·64 (己烷）； N M R (C D C 1 3 ) : S 3 · 7 5 (1 H , t , J = 5 · 8 Η z ) , 2 · 2 8 (1 H , d d d , J = 17,5·0,2·5Ηζ), 2.16(lH,ddd,J=17,6.0,2.5Hz), 2·10_1·94(1Η,ϋ), 1.92(lH，t,J=2.5Hz)· 1·90_1·20( 9H,i), 0.90(3H,t,J=6.0Hz), 0.89(9H,s), 0.12(3H,s), 0.07 (3H , s) 參者齎例2 (IE,4RS)-卜碘-4-第三丁基二甲基矽烷氣基5,5-伸丙基辛 -卜烯

OTBS

添加偶氮雙異丁腈（35毫克）至含參考實例1製得之化合物（3.0克）與氫化三丁基錫（3.7毫升）之混合物中。混合物於80C下攪拌1.5小時。混合物冷却至室溫後，滴加含碘（4.1克）之二氯甲烷（70毫升）至混合物中。反應混合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 53 3 9 4 6 9 581756 A7 B7 五、發明説明（5 4 ) 攪拌10分鐘。在反應混合物中添加飽和硫代硫酸納水溶液、乙酸乙酯及飽和氛化鈉水溶液，攪拌，過濾，及萃取。水層以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脱水及濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷），産生檫題化合物（3.9克），其物理數據如下： TLC : Rf0 · 77 (己烷）； NMR(CDCl3): 36.49(lH,dt，J=14.5,7.5Hz), 5.97(lH,d, J=14.5Hz), 3.58(lH,t,J=6.0Hz), 2.20-1.20(12H,m), 0,91(3H,t,J=6.0Hz), 0.91(9H,s), 0.06(3H,s), 0.05( 3H , s) 參者奮例3 (5Z, llot, 13E, 16RS)-11,16-雙（第三丁基二甲基矽烷氧基）-9 -氣代-17, 17 -伸丙基前列烷-5,13 -二烯酸•甲酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝· 0

訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製於-781C下，滴加1.7M第三丁基鋰之戊烷溶液（1.06毫升）至含（1E,4RS)-卜碘-4-第三丁基二甲基矽烷氣基-5,5 -伸丙基辛-1-烯（ 368毫克）之醚（6毫升）溶液中。混合物攪拌45分鐘後，在混合物中添加0.25M 2-1*吩基氣基銅酸鋰之四氫呋喃（4.33毫升）溶液，混合物於相同溫度下攪拌20 分鐘後，在混合物中滴加含（5Z) - 7- (13R) - 3-第三丁基二甲基矽烷氧基-5-氣代環戊-卜烯）庚-5-烯酸•甲酯（290毫克）之醚（4毫升）溶液。反應混合物回溫至01C1小時。添加飽和氣化銨水溶液中止反應，以乙酸乙酯萃取。萃液以飽和氯化鈉水溶液及飽和氣化鈉水溶液依序洗滌，以無水硫酸鎂脱水及濃縮。殘質經矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯= 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 54 39469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581756 A7 B7 五、發明説明（55 ) 25:1),産生檫題化合物（332毫克），其物理數據如下。 TLC: Rf0.37(己烷·♦乙酸乙酷=10:1); NMR(CDCl3): δ5·75-5·45(1Η,®), 5·45_5·20(3Η,β), 4.01(lH,q,J=7.0Hz), 3.66(3H,s)， 3.57(lH,t,J=4.5Hz) ,2.60(lH,dd,J = 17.5,6.5Hz), 2·54-2·24(3Η，ηι), 2.30( 2H,t，J=7.0Hz), 2·24-1·96(6Η,ιη), 1·96-1.20(12Η,βι), 0·95(3Η,丨），0.91(9H，s), 0.88(9H,s), 0.06(3H,s)· 0.05(3H,s), 0.04(3H,s), 0*03(3H,s) 參者奮M 4 (4RS)-4 -第三丁基二甲基矽烷氣基-5,5-伸丙基辛-1-烯

OTBS

於-78υ下，滴加1.57M第三丁基鋰之戊烷溶液（1.96 毫升）至含參考實例2製得之化合物（629毫克）之無水黼（10 毫升）溶液中。反應混合物攪拌1小時。反應混合物中添加飽和氱化銨水溶液（20毫升）中止反應，以己烷萃取（X 2) 。萃液以飽和氱化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脱水及濃縮。殘質經矽醪管柱曆析純化（己烷），産生檫題化合物（ 434毫克），其物理性質如下。 TLC : Rf0 . 75 (己烷）； NMR(CDCl3):J55.83(lH,ddt,J = 17,9,8,7.4Hz)，5.06- 4·92(2Η,®), 3.59(lH,dd,J=6.0,4.6Hz), 2·20-2·00(2Η, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 οχ 297公釐） 55 39469 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581756 A7 B7 五、發明説明（56 ) πΟ, 2.00-1.20(1 OH,m), 0·90 ( 3 Η , t , J = 5 · 0Hz) , 0 . 83 (9H , s) , 0♦03 (6H , s) 兹者謇例5 (4RS)-4 -第三丁基二甲基矽烷氣基-5,5 -伸丙基辛-卜醇

OTBS

於0P及氬氣下，滴加琛己烯（ 468微升）至硼烷-四氫呋喃複合物（2.3毫升，1.0M四氳呋喃溶液）中。潺合物攪拌1.5小時。於OP下，在混合物中滴加含參考實例4製得之化合物（434毫克）之四氫咲喃溶液（10毫升）。反應混合物於相同溫度下攪拌30分鐘，於室溫下攪拌30分鐘•添加 1H氫氣化納水溶液及31%遇氣化氫水溶液（3毫升）至反應中。混合物於室溫下攪拌3 0分鐘。添加飽和硫代硫酸納水溶液（5毫升）中止反窿混合物之反應，以醚萃取。萃液以飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和氛化鈉水溶液依序洗滌，以無水硫酸鎂脱水，及濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷々乙酸乙酯），産生標題化合物（439毫克），其物理數據如下。、 TLC: Rf0.52(己烷：乙酸乙酯4:1); NMR(CDCl3): 83.61(2H,t,J=6.2Hz), 3.55(lH,t,J=4.6Hz ),2·18 - 1·20(14Η,ιη), 0·95-0·85(12Η,通），0.05(6H,s) 參者奮例6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） c 〇 ΟΛ 56 39469 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581756 A7 B7 五、發明説明（57 ) (41^)-4-第三丁基二甲基矽烷氧基-1-磺-5,5-伸丙基辛烷

OTBS

侬序添加眯唑（243毫克）、三苯基勝（936毫克）輿碘（ 726毫克）至含參考實例5製得之化合物（430毫克）之無水苯溶液（10毫升）中。反應混合物攪拌15分鐘，反應混合物中添加飽和硫代硫酸銷水溶液中止反應，以苯（X2)萃取。萃液以飽和氯化鈉水溶液（X2)洗滌，以無水硫酸鎂脱水及濃縮。殘質經矽黷管柱靥析純化（己烷），産生標題化合物（ 553毫克），其物理數據如下。 TLC ·· Rf 0 · 63 (己烷）； NMR(CDCl3): 33.54(lH,t,J5.0Hz), 3·16(2Η,υ = 6·8Ηζ) ,2.17~1.22(14Η,ι), 0.95-0·85(12Η,®), 0*09(3H,s) 兹者謇锎7 (3R,4R)-4-第三丁基二甲基矽烷氣基-2-以甲基- 3-((4RS) -4 -第三丁基二甲基矽烷氣基-5,5 -伸丙基辛-1-炔-1-基）琛戊_ ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 57 39469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581756 Α7 Β7 五、發明説明（5 8 ) 0

滴加1.6M正丁基鋰之己烷溶液（1.6毫升）至含（4RS)-第三丁基二甲基砂院氧基-5, 5 -伸丙基辛-1-炔（730毫克）之甲苯（5毫升）溶液中。混合物攪拌30分鐮後，滴加0.95M 氯化二乙基鋁之己烷溶液（2.95毫升）至混合物中。混合物攪拌30分鐘後，在混合物中滴加含（4R)-2-(二乙胺甲基ίο 第三丁基二甲基矽烷氣基 -2-環戊烯 -1-酮（595 毫克）之甲苯（8毫升）溶液。反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。反應混合物中添加飽和氱化銨水溶液及2Ν塩酸水溶液中止反應，以己烷举取，萃液以飽和硪酸氫納水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脱水及濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙釀=100:1),産生檫題化合物（364毫克），其物理數據如下： TLC Rf0.77(己烷：乙酸乙瞻=10:1) HHR(CDCl3)： 56.12(lH,d,J=3*0Hz), 5.53(lH,d,J=3.0Hz ),4·25(1Η,·), 3·71(1Η,υ = 5·3Ηζ), 3·50-3·40(1Η,ϋ) ,2.70(lH,dd,J = 18,0,6.4Hz>, 2·40痛 1·20(13Η,μ), 0·95 _0 ♦ 82 (21Η , in) , 0 · 18-0 · 02 (12Η ,祖）參者奮例8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r裝·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 5 8 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（59 ) (2R,3R,4R)-4-第三丁基二甲基矽烷氣基-2-(2Z)-7-(卜乙氣基乙氣基）-庚-2-烯-1-基）-3-((4RS)-4-第三丁基二甲基矽烷氣基-5,5 -伸丙基辛-1-炔-1-基）琛戊酮 0

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於-781C下，滴加1.57M第三丁基鋰之戊烷溶液（2,30 毫升）至含（1Z)-1-碘-6-(1-乙氣基乙氣基）己-卜烯（537毫克）之醚（5毫升）溶液中。混合物攪拌1.5小時後，在混合物中添加0.25»12-1*盼基気基鋦酸鋰之四氩呋喃（8.00毫升 )溶液。混合物於相同溫度下攪拌30分鐘後，在混合物中滴加含參考實例7製得之化合物（606毫克）之醚（10毫升）溶液，反應混合物回溫至01C1小時，反應混合物中添加飽和氱化銨水溶液中止反應，以己烷萃取，萃液以飽和氯化納水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脱水及濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯二60 :14 30:1),産生檫題化合物（ 585毫克），其具有下列物理性質、 TLC: Rf0.57(己烷：乙酸乙酯=6:1); HMMCDCU): δ5·57-5·28(2Η,ϋ)· 465(lH,q,J = 5.0Hz), 4·32-4·03(1Η,πι)· 3,73-3·35(5Η,πι), 2·74-2·60(2Η,ιβ), 2·74-1·18(28Η,η»), 0·96-0.80(21Η,βι), 0·13-0·05(12Η, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 59 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（60 ) ffl) 參者奮例9 (5Z,llot ,16RS)-11,16-雙（第三丁基二甲基矽烷氣基卜9-氣代-17,17-伸丙基前列焼-5 --炔-1-醇 Ο

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於〇υ下，添加吡啶對-甲苯磺酸塩（24毫克）至含參考實例8製得之化合物（643毫克）之甲醇（14毫升）溶液中。反醮混合物於室溫下攪拌5小時。反應混合物中添加飽和硪酸氫鈉水溶液中止反應，以乙酸乙酯萃取。萃液以飽和氣化納水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脱水，及濃縮，殘質經矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸己酷=10:1),産生標題化合物（399毫克），其物理數據如下。 TLC: Rf0.37(己烷：乙酸乙酗=4:1); NMR(CDCl3): 35·60-5·30(2Η,βι), 4·32」4·22(1Η,ΐδ), 3.70(lH,t,J=6.0H2), 3.64(2H,t,J=7.0Hz), 2·72-2.60( ΙΗ,πι), 2,66(lH,dd，J = 17H6Hz), 2·47-1·32(23Η,πι), 0·95-0·83(21Η,ιι), 0·1Η.03(12Η,ηι) 參者謇例10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 60 39469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581756 A7 B7 五、發明説明（δΐ ) (5Ζ,11α ,16RS)-11,16,_雙（第三丁基二甲基矽烷氯基）-9-氣代-17 , 17-伸丙基前列烷-5-烯-13-炔酸•甲酯

於-30t：下，滴加瓊斯試麵（Jones reagentM氣化鉻（ VI)與硫酸之水溶液，2.0M之鉻酸，10毫升）至含參考實例9製備之化合物（369毫克）之丙酮（10毫升）溶液中。反應混合物攪拌1小時。在反應混合物中添加異丙醇（3毫升），加水稀釋，以乙酸乙酯萃取。萃液以飽和氯化銷水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脱水，及濃縮至50毫升體積。在殘質溶液中添加含重氮甲烷之醚溶液，直到反應溶液轉呈黃色為止。反應混合物減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙_=100:1),産生標題化合物（257毫克），其物理數據如下： TLC: Rf0.76(己烷：乙酸乙酯= 4:1); HMR(CDCl3): δ5·49-5.35(2Η,ϋ), 4.32-4.22(111，應）， 3.69(lH,t,J=4.8Hz), 3.66(3H,s), 2·73-2·61(12Η,·), 2·44-1·32(20Η,·), 2*31(2H,t,J=7,6Hz), 0·95-0·82(21 Η,βΟ, 0.13-0·06 (12Η,ϋ) 兹者奮例11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 6 1 394 0 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581756 A7 B7 五、發明説明（62 ) (11a，13E,16RS)-11,16-雙（第三丁基二甲基矽烷氣基）-9 -氣代-17,17 -伸丙基前列烷-13 -烯-5-炔酸•甲酯

在-781C下，滴加1.7M第三丁基鋰之戊烷溶液（0.83毫升）至含（1E,4RS)-1-碘-4-第三丁基二甲基矽烷氧基-5,5-伸丙基辛-卜烯（ 265毫克）之醚（2毫升）溶液中。混合物攪拌1小時後，在混合物中添加0.25M2-«盼基氰基銅酸鋰（之四氫呋喃溶液（3.12毫升），混合物於相同溫度下攪拌 20分鐘後，在混合物中滴加含（4R)-4-第三丁基二甲基矽烷氣基-2 -環戊烯-卜酮（106毫克）之四氫呋喃（4毫升）溶液。反應混合物回溫至- 201C30分鐘。在反應混合物中滴加 7-碘庚-5-炔酸•甲酯（665毫克）之四氫呋喃（5毫升）溶液。反應混合物攪拌3小時。在反應混合物中添加飽和氛化銨水溶液中止反應，以己烷萃取。萃液以飽和氱化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脱水及濃縮。殘質經矽質管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=50:1420:1),産生檫題化合物（ 44毫克），其物理數據如下： TLC: Rf0.36(己烷••乙酸乙酯=9:1); NMR(CDCl3)： 55*78-5.55(lH,m), 5-40-5.23(lH,m), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) rt· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 62 3 9 4 69 581756 A7 B7 五、發明説明（63 ) 4·10-3·95(1Η，ια), 3.66(3H,s), 3·63-3·53(1Η,πι), 2.80 -2·50(2Η,ιβ), 2·50-1·20(22Η,·)， 1·00 - 0.80(3Η,ϋ), 0·91,0·90及 0.88(18H，3s), 0·09, 0·05及 0.04(12H,3s) 奮例1 (5Z,llα,13E)-ll,16-二羥基-9-氣代-17,17-伸丙基前列焼-5, 13 -二嫌酸•甲醱 Ο

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 添加吡啶（3毫升）輿47%氫氟酸水溶液（6毫升）至含參考實例3製得之化合物（330毫克）之乙腈（7毫升）溶液中。反應混合物於室溫下攪拌5小時。反蘸混合物中加水中止反應，以乙酸乙酯萃取。萃液依序以飽和磺酸氫鈉水溶液及飽和氱化鈉水溶液洗條，以無水硫酸鎂脱水及濃縮。殘質經矽_管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1:1),産生本發明在16-位置上之立體異構體之較低極性化合物（55毫克）及較高極性化合物（5 5毫克）。較低極性 < TLC: Rf0.37(己烷：乙酸乙酯= 2:3); N M R ( C D C 1 3) ： 55*71(lH,ddd,J = 15,3,7-6,6.3Hz), 5·54- 5.26-(3H,a), 4·18-4·00(1Η,πι), 3.67(3H,s), 3·55(1Η, dd,J=10-0,2.4Hz), 2-75(lH,ddd,J=18-6,7.2,1.0Hz), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 63 39469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581756 ΑΊ Β7 五、發明説明（64 ) 2.85,2.65(lH,br), 2·50-1·50(19Η，ιβ), 2.32(2H，t，J = 7·5Ηζ), 1.50_1.20(3H,m), 0.94(3H，t,J=6.9Hz) 較高極性 TLC: Rf0.29(己烷：乙酸乙酯= 2:3); HMR(CDCl3): 35.69(lH,ddd,J=15.4,8.2,5.4Hz>, 5·49-5·25(3Η,κ), 4·12-3·98(1Η,®), 3,67(3H,s), 3·65-3·20 (lH,br), 3.55(lH,dd,J=10.2,2.4Hz), 2.74(lH，ddd,J= 18·4,7·4，1·0Ηζ), 2·50-1·50(19Η,βι), 2.31(2H，t,J = 7.3

Hz), 1·50-1·20(3Η,πι), 0·94(3Η·υ = 6·9Ηζ) 奮例 1 Π ) - 1 ( 2 ) 依實例1之相同方法，採用參考實例10或參考實例11 製備之化合物，得到本發明化合物，其物理數據如下。謇锎1⑴ (52,11«,161^)-11,16-二羥基-9-氣代17,17-伸丙基前列烷-5-烯-13-炔酸•甲酯 Ο

混合物 TLC: Rf0.57(己烷：乙酸乙酯=1:2); NMMCDC13): 85·54-5·31(2Η,ιη)， 4·39-4·27(1Η,πι)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 64 3 9 4 6 9 581756 A7 B7 五、發明説明（65 ) 3-70-3.63(lH,m), 3.67(3H,s), 3*40-3*30(lH,brs), 2.75(lH,dd,J=18.4,7,2Hz), 2·72-1·20(24Η,β〇, 0·93( 3H , t , J = 7 · 0Hz) 奮例1 (2) (11(1,13£)-11,16-二羥基-9-氣代-17,17-伸丙基前列烷_ 13-烯-5-炔酸•甲酯

較低極性 TLC: Rf0.33(己烷：乙酸乙酯=1:2); NMR(CDCl3): 35.80(lH,ddd,J=15.4,7.6,6.2Hz), 5·52( lH,dd,J = 15.4,8.2Hz), 4·22-4·06(1Η,ιβ)，3.68(3H,s), 3.59(lH,dd,J = 9.8,2.8Hz), 2·90-2.55(3H,m),2.50- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·20(21Η,·), 2.43(2H,t,J=7.6Hz), 0.94(3H,t，J=6.8Hz ) 較高極性〃 TLC: Rf0.24(己烷：乙酸乙酯=1:2); NMR(CDCl3): δ5·76(1Η,(Π<υ = 15·4,8·2,5·4Ηζ), 5.46( lH,dd,J=15.4,8.6Hz), 4·19-4·03(1Η,β), 3.68(3H,s)， 3.58(lH,dd,J = 10.0,2.2Hz), 2·90-2·55(3Η,ιη), 2·50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 65 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（66 ) 1·20(21Η,β), 2.43(2H,t,J=7.4Hz), 0.94(3H,tfJ=6.8Hz ) 奮例2 (5乙，11〇(,161^)-11,16-二羥基-9>氣代-17,17-伸丙基前列烷-5 -烯酸•甲酯 0

依參考實例34實例1之相同方法，採用參考實例6製得之化合物，得到具有下列物理數據之本發明化合物。混合物 TLC: Rf0.34(己烷：乙酸乙釀=1:2); NMR(CDCl3): 35·51-5·28(2Η,·), 4·28_4·16(1Η,βι), 3.67(3H,s), 3·55·3·50(1Η,»)· 2.68(lH,ddd,J=19,7,3

Hz), 2·50-1·20(25Η，πι), 2.33(2H,t,J = 7Hz), 0·93(3Η, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t , J = 7Hz) 審例3〜3 ( 9 ) 依參考實例14參考例2 —參考實例實例1之相同方法，改用對應乙炔衍生物替代（4RS)-5,5-伸丙基辛-1-炔-4-醇作為參考實例1之起始物，得到具有下列物理數據之本發明化合物。奮例3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 66 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（67 ) (52，11〇^,13£)-11,16-二羥基-20-甲基-9-氣代-17,17-伸丙基前列烷-5,13 -二烯酸•甲酯 0

經濟部中央標準局員工消費合作社印製較低極性 TLC: Rf0.32(己烷•♦乙酸乙醱=1:1); NMR(CDCl3)： »5.71(lH,ddd,J = 15,8,6Hz), 5*52-5.27(3H ，祖），4·17-4·03(1Η,πι), 3.67(3H,s), 3.54(lH,dd,J = 10, 2Hz), 2.75(lH,dd,J = 19,8Hz), 2·50_1·90(9Η,is), 2.30( 2H,t，J=7Hz), 1·90-1·20(14Η,β), 0.90(3H,t,J=7Hz) 較高極性 TLC: Rf0.28(己烷：乙酸乙酯=1:1); HMR(CDCl3): 55,71(lH,ddd,J=15,8,6Hz)， 5·50-5,27(3Η ，m), 4·17-4·00(1Η,πτ), 3.66(3H,s), 3.56(lH,dd,J = 10, 2Hz), 2.74(lH,dd,J = 17,6Hz), 2·48_1·20(23Η,ιβ), 2.30 (2H , t , J = 7Hz)，0 · 92 (3H , t,J = 7Hz) 奮例3⑴ 、 (5乙，11〇(,13£)-11,16-二羥基-20-乙基-9-氣代-17,17-伸丙基前列烷-5, 13 -二烯酸•甲酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r裝. 、-口本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 67 3 9469 581756 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（6 8 )

較低極性 TLC: Rf0.31(己烷：乙酸乙酯=1:1); HMR(CDCl3): 85.71(lH,ddd,J=15,8,6Hz)， 5.52-5,27(3H 4.15_4·02(1Η,π〇, 3.67(3H,s), 3.54(lH，dd,J=10, 2Hz), 2.75(lH,dd,J=19,8Hz), 2·50-1·90(9Η,η), 2.32( 2H,t,J=7Hz), 1·90-1·20(16Η，ϋ), 0.90(3H,t，J=7Hz) 較高極性 TLC: Rf0.27(己烷：乙酸乙酷=1:1; NMR(CDCl3): 35.72(lH，ddd,J=15,8,6H2), 5·49-5·27( 3H,m), 4·12-3·99(1Η,πι)，3.66(3H,s)· 3.55(lH,dd,J = 10,2Hz), 2.75(lH,dd,J = 19,8Hz), 2·50-1·90(9Η,ια), 2.33(2H，t,J = 7Hz), 1·90-1·10(16Η,ιη), 0.90(3H,t,J = 7 Hz) 奮例.3 (.2,1 (5 2,11〇(，13£)-20-氱，11,16-二羥基-9^氣代-17,17-伸丙基前列烷-5,13 -二烯酸甲酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 68 3 9 46 9 581756 A7 B7 五、發明説明（69 )

較低極性 TLC: Rf0.24(己烷：乙酸乙醱=1:2); HMR(CDCl3)： 85.70(lH,ddd,J=15,8,6Hz), 5·53-5·26(3Η ,m), 4·17-4·03(1Η，β»), 3.67(3H,s)，3·59 - 3.53(3H,ii)， 2.76(lH,dd，J = 18,8Hz)· 2·50-1·45(21Η,班），2.30(2H,t, J=7Hz) 較高極性 TLC: Rf 0.18(己烷：乙酸乙醱=1:2; NMR(CDCl3): 35.70(lH，ddd,J=15,8,6Hz), 5.50-5·26( 3H,a), 4·17-4.00(1Η，ι), 3.66(3H,s), 3·59-3·53(3Η, m), 2.74(lH,dd,J = 19,7Hz), 2·50-1·50(21Η,ιπ), 2·30(2 Η , t , J = 7Hz) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製參者例3 ( 3 ) (5乙，11«,13£)-11,16-二羥基-9-氣代-18-苯基-17,17-伸丙基-19, 20 -二去甲基前列烷-5, 13 -二烯職•甲酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 69 3 9 469 581756 A7 B7 五、發明説明（70 )

較低極性 TLC: Rf0.29(己烷••乙酸乙酯=1:2); HMR(CDCl3): 37·33-7.20(5Η··), 5.70(lH,ddd,J=15,8,6

Hz), 5·54-5·27(3Η,ϋ), 4·18-4·03(1Η,ϋ), 3·66(3Η,β), 3.57(lH,dd,J=10,2Hz), 2*92(lH,d,J=13Hz), 2·76(1Η, dd,J = l 9,7Hz), 2.65(lH，d,J = 13Hz), 2·50·1·45(17Η,通） ,2·30 (2Η,t,J = 7Hz) 較高極性 TLC : Rf 0 . 21 (己烷：乙酸乙酯=1 : 2 ; HMR(CDCl3)： δ7.36-7·18(5Η,®), 5.70(lH,ddd,J=15,8,6 Ηζ)，5·49-5·26(3Η,·), 4·18-3·99(1Η,πι), 3.65(3H,s), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.57(lH,dd,J=10,2Hz), 2.91(lH,d,J=14Hz), 2.73(lH,d d，J = 1 8 , 7 H z ) , 2 · 6 6 (1 Η , d , J = 1 4 H z ) , 2 · 5 0 - 1 · 4 5 (1 7 Η ,菌）， 2·30 (2H,t,J = 7Hz) 、奮例3 m (5乙，11(1,13£)-11,16-二羥基-9-氣代-17,17-伸丙基前列烷-5,13,19-三烯酸•甲酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 0 3 9 469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581756 A7 B7 五、發明説明（71 ) 0

較低極性 TLC: Rf0.44(己烷：乙酸乙酯=1:2); NMR(CDCl3)： 85-95(lH,ddt,J = 17.0,10.0,7.4 Hz). 5.71( lH,ddd,J=15.4,7.7,5.9Hz),5*60-5.25(3H,m),5.20-5·05(2Η,πι), 4·16,4·02(1Η,ιη), 3.67(3H,s), 3·56(1Η, dd,J = 9.6,2.0Hz), 2.76(lH,dddfJ = 18-3,7.3,K4Hz), 2.50-1.55(21H,i), 2.32(2H,t,J=7.5Hz) 較高極性 TLC: Rf0.34(己烷：乙酸乙瞻=1:2); HMMCDC13): 85*95(lH,ddt,J = 17.2,10.0,7.4Hz). 5·70( 1Η,(Ηυ = 15·4,7·6,5·6Ηζ)，5·57-5·25(3Η,ηι),5·20-5·0 5(2Η，ια), 4·14-3·98(1Η,πι), 3.67(3H,s)， 3·56(1Η, dd,J=10.2,2.3Hz), 3.00-2.70(lH,br), 2.74(lH,ddd,J= 18·2,7·4，1·4Ηζ), 2·50-1.55(20Η,ιι)· 2.32(2H,t,J = 7.5

Hz) ( 麄者例3 ( 5 ) (52,11«,13£)-11,16-二羥基-2 0-甲基-9-氣代-17,17伸丙基前列烷-5,13 -二烯-19 -炔酸•甲酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r裝.

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 71 39 469 581756 A7 B7 五、發明説明（72 ) 0

較低極性 TLC: Rf0.43(己烷：乙酸乙酯=1:2); NMR(CDCl3): 35·83-5·66(1Η,πι), 5·55_5·25(3Η,πι), 4·18-4·00(1Η,·), 3·75-3·60(1Η,·), 3.67(3H,s), 2·75 (lH,ddd,J = 18.4,7.4,1.4Hz), 2·50-1·55(21Η,πι), 2·32( 2H，t,J=7.4Hz), 1.80(3H，t,J=2.6Hz) 較高極性 TLC: Rf0.33(己烷：乙酸乙酯=1:2); NMR(CDCl3)： a5.72(lH,ddt,J=15.0,7.8,5*8Hz). 5.52- 5·25(3Η,βι), 4·15-3·98(1Η,πι), 3·73-3·62(1Η,_), 3·67 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (3H,s), 2-74(lH,ddd,J=18*4,7.2,1.4Hz), 2.50-1.50( 21H,m), 2.32(2H,t,J=7.2Hz), 1.80(3H,t,J=2.6Hz) 宣 (5乙，11〇(,13£)-17,17-伸丁基-11,16-二羥基-9-氣代前列烷-5, 13-二烯酸•甲酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 72 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（73 〇

0. 請先閱讀背之注意事項

較低極性 TLC: Rf0.43(己烷：乙酸乙酯=2:3); HMR(CDCl3)： 55^71(lH,ddd,J=15.2,7.9,5.7Hz)· 5.54- 5·25(3Η,ιη), 4·14-4·01(1Η,ηι), 3.67(3H,s), 3·47(1Η, dd,J = 10.2,2.0Hz), 2-75(lH,ddd, J = 18.4,7.4,1·〇Ηζ), 2·50-1·80(10Η,πι), 2.32(2H,t,J = 7.4Hz), 1·8 0_1·50( 9Η,βι)， 1·5 0-1·20(6Η,πι)， 0.90(3H,t,J = 6.8Hz) 較高棰性 1^(：:1^0,34(己烷：乙酸乙_=2:3); NMR(CDCl3)： 55.67(lH,ddd,J=15-2,8.2,5.2Hz)· 5.48- 5·25(3Η,®), 4.12-3*96(lH,ia), 3.70-3.40(lH,br), 3-67(3H,s), 3.48(lH,dd,J=10-2,2.0Hz), 2.75(lH,ddd, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J=18.4,7.6,1.0Hz), 2·50，1·80(10Η,β), 2.31(2H,t,J= 7·5Ηζ), 1·80-1·50(8Η,ιη), 1.50-1·20(6Η,®), 0·90(3Η, t , J = 6 · 6 Η z ) 、奮柄3 ( 7 ) (5乙，11〇(,13£)-11,16-二羥基-9-氯代-17,17-伸戊基前列烷-5, 13-二烯酸•甲酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 73 39 4 69 581756 Α7 Β7 五、發明説明（74 ) 0

0, 請先閱讀背面 ί 事項再填寫本頁較低極性 TLC: Rf0.47(己烷：乙酸乙酯=2:3); HMR (CDC 1 3) ： i5.71(lH,ddd,J = 15.4,8.0,5^6Hz), 5.53- 5·25(3Η,ηι), 4·16·4·01(1Η,πι), 3.67(3H,s), 3·47(1Η, dd, J = 10.6,2.0Hz) , 2*75(lH,ddd,J = 18-6,7.4,1.2Hz), 2·50-2·00(10Η,βι), 2.32(2H,t,J = 7.4Hz), 2·00-1·15( 1 7 Η , at) , 0 · 9 1 ( 3 Η，t , J = 6 · 5 Η z ) 較高極性几(：：1^0.38(己烷：乙酸乙酯=2:3); HMRiCDCls)： 85.69(lH,ddd,J = 15*4,8.0,5.6Ηζ). 5·48- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 5·25(3Η,ιβ), 4.12-3.96(1Η,ιη), 3.67(3H,s), 3-60-3.00 (lH,br), 3.47(lH,dd,J=10.5,1.7Hz), 2,73(lH,ddd,J= 18·4,7·4,1.0Ηζ), 2.50-1·95(10Η,ιπ), 2 * 3 1 ( 2 Η , t , J = 7 . 4

Hz), 1.80-1.15(16H,ia), 0.91(3H,t,J^6.7Hz) 奮例3 ( 8 ) (52,11«,13£)-18-環己基-11,16-二羥基-9-氣代-17,17-伸丙基-19,20 -二基甲基前列烷-5,13 -二烯酸•甲酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 74 39 469 581756 A7 B7 五、發明説明（75 )

較低極性 TLC: Rf0.40(己烷：乙酸乙酯=2:3); NMR(CDCl3):55.74(lH,ddd,J=15.2,8.0,6.0Hz),5.60-5.25(3Η,·), 4·18-4·02(1Η,®)， 3.67(3H,s), 3·67-3·56 (1H,祖），2.76(lH,dd,J = 18.2,7.8Hz), 2·60-1·95(13Η,ϋ) ,2.33(2H,t，J = 7.6Hz), 1‘95 - 1·45(12Η,«ι), 1·45-0·85( 7Η , m) 較高極性 1^(：:1^0.35(己烷：乙酸乙酯=2:3); NMR(CDCl3):85.72(lH,ddd,J=15.4,8.2,5.2Hz).5.50-5·25(3Η,·), 4·14-3·98(1Η,_), 3.67(3H,s), 3·61(1Η, dd,J = 10-2,2.0Hz), 3.49(lH,br), 2.74(lH,ddd,J = 18.4, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7·4,1·0Ηζ), 2·60-1·95(12Η，βι), 2.32(2H,t,J = 7.6Hz), 1.95-1.45(12H,m), 1·45-0.85(7Η,ι) 奮例3 (9) < (5Z,llot ,13E)-11,16 -二羥基-9 -氣代-17，17-伸丙基-20-去甲基前列烷-5,13-二烯酸·甲酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 75 39469 581756 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（76 ) 0

較低極性 TLC: Rf0.35(己烷：乙酸乙酯=1:2); NMR(CDCl3): 35.71(lH,ddd,J=15,8,6Hz), 5·52-5·24(3Η ,β), 4·15-4·03(1Η,πι), 3.67(3H,s), 3.56(lH,dd,J = 10, 2Hz), 2.75(lH,ddd,J=19,7,lHz), 2.50-1.35(19H,m), 2.34(2H,t,J=7Hz), 0.92(3H,t,J=7Hz), 較高極性 TLC : Rf Ο . 26 (己烷：乙酸乙酯=1 : 2); MMR(CDCl3)： 85.71(lH,ddd,J=15,8,6Hz), 5.48-5·26(3Η ,祖），4·12·3·99(1Η,βι), 3.66(3H,s), 3.56(lH,dd,J = 10, 2Hz), 2.73(lH,ddd,J = 19,7,lHz), 2·48- 1.47(19H,m)， 2.34(2H,t,J=7Hz), 0.92(3H,t,J=7Hz) 奮例4 (5乙，11〇(,13£)-11,16-二羥基-9-氯代-17，17-伸丙基前列院-5，13 -二燦酸〇

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 76 3 9469 581756 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ‘ A 7 B7 五、發明説明（77 ) 於室溫下，添加PLE(豬肝酯酶，20撖升）至含實例1製備之較低極性化合物（55毫克）之乙醇（0.4毫升）與磷酸塩緩衝液（P Η 7 . 4 , 4毫升）混合溶液中，反應混合物攪拌3小時。反應混合物中添加飽和硫酸銨水溶液中止反應，以乙酸乙酯萃取。萃液依序以1H塩酸水溶液及飽和氣化銷水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脱水，及濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1:14乙酸乙酯），産生具有下列物理數據之本發明化合物（33毫克）。依上述方法之相同程序，採用實例1製備之較高極性化合物，得到具有下列物理性質之本發明化合物（29毫克）。較低極性 TLC: Rf0.41(乙酸乙酷：己烷：乙酸=16:8:1); NHR(CDCl3)： 85-74(lH,dt,J=15.0,6#0Hz), 5.55-5*25(3 H,m), 4.08(lH,q,J=7.5Hz), 3*64(lH,dd,J=10.5,2.5Hz) ,2 · 75 (1 H , dd , J = 18·0,7·5Hz) , 2 · 50-2 · 20 (7H,®) , 2·20· 1·20(18Η,ιη), 0.94(3H,t，J = 7.0Hz), 較高極性 TLC: RfO.36(乙酸乙酯：己烷·•乙酸=16: 8:1); NMR(CDCl3)： i5.71(lH,ddd,J=14.0,8.0,6.0Hz), 5.54- 5.30(3H,m), 4.05(1Η,ς^ = 8·5Ηζ), 3.61(lH,dd,J = 10.0, 2·5Ηζ), 2*74(lH,dd,J=19.0,8.0Hz)> 2-50-2.20(7H,m), 2.20-1.20(18H,m), 0,95(3H,t,J=6.5Hz) 謇例4 Π )〜4 (1 3 ) 依實例4之相同方法，採用實例3(9)實例2或實例1(1) 請 λ 閱讀背面意事項

裝訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 77 39 46 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581756 A7 B7 五、發明説明（7 8 ) -(2)製備之化合物，得到具有下列物理性質之本發明化合物。奮例4 (1 ) (52,11«,13已）-11,16-二羥基-20-甲基-9-氯代-17,17-伸丙基前列烷-5, 13-二烯酸 0

較低極性 TLC·· Rf0.74(乙酸乙酯：乙酸=50:1); NHR(CDCl3)： 55.72(lH,dt,J=16,7Hz), 5.52-5.31(3H,m)

,5]0-4.50(3H,brs), 4-14-4.ΟΙ(ΙΗ,βι), 3·60 (lH,dd, J =16，2Hz), 2,74(lH,dd，J = 18,7Hz), 2.45-1· 15(25H,m), 0·90 (3H , t , J = 7Hz) 較高極性 TLC: Rf0.67(乙酸乙酯：乙酸= 50:1); NMR(CDCl3): 55.90-4.80(7H,m), 4.10 - 3·98(1Η,πι), 3.56(lH,d,J=9Hz), 2.72(lH,dd,J=18,7Hz), 2.47-1-15( 23H,m), 2.30(2H,t,J = 7Hz), 0-90(3H,tW = 7Hz) 奮例4 ( 2 ) (5乙，11«,13£)-11,16-二羥基-20-乙基-9-氧代-17,17-伸丙基前列烷-5, 13-二烯酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) #1裝.

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 78 394 69 581756 Α7 Β7 五、發明説明（7 9 ) 〇

較低極性 TLC: Rf0.80(乙酸乙酯：乙酸= 50:1);

NMR(CDCl3): 55.72(lH，dt,J = 15,7Hz)，5·52·5·31(3Η，πι) ,5.60~4.40(3H,brs), 4*14-4*01(lH,m), 3.60(lH,dd,J =11 ,2Hz), 2.74(lH,dd,J = 18,8Hz), 2-45^1.18 (25H,m), 2.34(2H,t,J=7Hz), 0.90(3H,t,J=7Hz) 較高極性 TLC: Rf0.73(乙酸乙酯：乙酸= 50:1); NMR(CDCl3): 55.76,5,61(lH,m), 5.49 - 5·32(3Η,βι), 4.80-4.20(3H,brs), 4·11-3·98(1Η,βι), 3.59(lH,dd,J = 10,1Hz), 2.73(lH,dd,J = 18,8Hz), 2·45-1·15(25Η,a), 2.35(2H,t,J=7Hz), 0.90(3H,t,J=7Hz) 奮例4 (3) (52,11«,13£)-20-氯-11,16-二羥基-9-氣代一17,17-伸丙基前列烷-5, 13 -二烯酸

經濟部中央標準局員工消費合作社印製較低極性 TLC: Rf0.50(乙酸乙酯：乙酸= 50:1); NMRiCDCls)： 55.80-5.65(lH,ffl), 5.54-5·38(3Η,ι), 4·20-3·00(3Η,1>γ), 4·17-4·02(1Η,ιη), 3.63(lH,dd,J = 10,2Hz), 3.56(2H,t,J=6.2Hz), 2.76(lH，dd，J=17.8,6,8 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 79 3 94 6 9 581756 Μ Β7 五、發明説明（80 )

Hz) , 2.46 - 1.48 ( 23 H , η») 較高極性 TLC: Rf0,44(乙酸乙酯：乙酸= 50:1);

NMR(CDCl3)： 55.68(lH,ddd,J=15,7,5Hz), 5.5〇-5.29(3H ,班），4.80_4.00(3H,br), 4·12-3·99(1Η,πι), 3·63-3·53( 3H,m), 2.74(lH,dd,J=18,7Hz), 2.45-1.50(21H,m)， 2 · 30 (2H,t，J = 7Hz) 奮例4 (4) (5Z,ll<I,13E)-ll,16-二羥基-9-氣代-18-苯基-17,17-伸丙基-19,20 -二去甲基前列烷-5,13 -二烯酸

較低極性 TLC: Rf0.52(乙酸乙酯：乙酸=50:1); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NMR(CDCl3): δ7·37-7·18(5Η,πι), 5.72(lH,ddd，J = 15,7， 6Ηζ), 5·54-5,40(3Η,πι)，4·14-4·01(1Η,πι), 3·67(1Η， dd,J=10,2Hz), 3.50-2.90(3H,brs), 2.90(lH,d,J=14Hz) ,2*75(lH,dd,J=19,8Hz),2.66(lH,d,J=14Hz),2.47-1 · 4 5 (1 7 H , m ) , 2 ♦ 3 1 ( 2 H , t , J = 7 H z ) 較高極性 TLC: Rf0.43(乙酸乙酯：乙酸= 50:1); 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 80 3 9 46 9 581756 A7 B7 五、發明説明（8 1 ) NMR(CDCl3)： 37.37-7.18(5H,m), 5.67(lH,ddd,J=15,8,6

Hz) , 5.49-5.28(3Η,π»), 5.20-4.60(3H,brs), 4.18-3.98 (1H , m) , 3 . 62 (1H , brd , J = 10Hz) , 2,87(lH,d，J = 14Hz)， 2‘73(1H,dd,J = 18,8Hz), 2.65(lH，d,J = 14Hz), 2.45-1.42 (1 9 H , in) 奮例4 ( 5 ) (5Z,ll(I,13E)-ll,16-二羥基-9-氣代-17,17-伸丙基前列烷-5, 13, 19-三烯酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

較低極性礼(：：1^0.28(己烷：乙酸乙酯：乙酸=1:2:0.03); NMR(CDCl3)： 85.94(lH,ddt,J=17.0,10.0,7.4Hz), 5.72( lH,ddd,J = 15.0,7.8,6.2Hz), 5.60-5.30(3H,m), 5.20- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5.05(2H,m), 5·00 - 4,00(3H,br), 4·16-4·00(1Η,ιη)， 3.63(lH,dd,J=10-2,2.4Hz), 2.75(lH,ddd,J=18.2,7.4, 1 . 0Hz) , 2 ♦ 50-1·60(21H,m) 、較高極性 TLC: RfO.21(己烷：乙酸乙酯：乙酸=1:2:0,03); NMR(CDCl3)： 55.94(lH,ddt,J=17.2,10*2,7.2Hz), 5.66( lH,ddd,J = 15.2,8.0,5.6Hzi, 5·53-5·25(3Η,ια), 5·30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（ 210X 297公釐） 3 9 46 9 81 581756 A7 B7 五、發明説明（82 ) 4.50(3H,br), 5·20-5·00(2Η,πι)， 4·12-3·96(1Η,ιβ), 3.58(lH,dd,J=10.2,1.8Hz), 2.72(lH,dd,J=18.2,7^2Hz) ,2·50-1·60(21H,m) 奮例4 (6) (5Ζ，11α ,13E)-11,16-二羥基- 20 -甲基-9-氣代-17,17-伸丙基前列烷-5,13 -二烯-19 -炔酸 Ο

較低極性 TLC: Rf0.26(己烷：乙酸乙酯：乙酸=1:2:0.03); HMR(CDCl3): S 5.84-5.66(lH,m), 5·56-5.32(3Η,«ι), 4.80,3.60(3H,br), 4·18-4·00(1Η,ιβ), 3.77(1 H,dd,J = 10.0,2.6Hz),2.76(lH,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz),2.50-1 · 6 0 ( 2 1 Η，m ) , 1 · 8 1 ( 3 Η , t , J = 2 ♦ 5 Η z ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製較高極性 TLC: RfO.20(己烷：乙酸乙酯：乙酸=1:2:0.03); NMRKDCla)： δ 5 · 71 (1Η , ddd , J = 15 . 0 , 7 * 6 , 5 · 8Hz) , 5.52- 5.28(3H,a), 5.30_4.20(3H,br), 4·13-3·95(1Η,ηι), 3.72(lH,dd,J=10-2,2.2Hz), 2.74(lH,ddd,J=18.4,7.4, 1·0Ηζ), 2·50-1·60(21Η,ιη)，1·81(3Η,υ = 2·5Ηζ) 奮例4 ( 7 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 82 3946 9 581756 A7 B7 五、發明説明（8 3 ) (5乙，11〇(,13£卜17,17-伸丁基-11,16-二羥基-9-氣代前列院-5，13-二稀酸

較低極性几(：：1^0.33(己烷：乙酸乙酯：乙酸=2:3:0.05); N M R ( C D C 1 3 ) : δ 5 · 8 2 - 5 · 6 5 (1 H , m )，5 . 5 5 - 5 . 3 0 ( 3 Η ,祖）， 5·40·4·60(3Η,1>γ), 4·16-3·98(1Η，ιη), 3.55(lH,dd,J = 10·6,2·0Ηζ), 2.75(lH,dd，J = 18.0,7.0Hz), 2.50-1.90( llH,m), 1.80-1；10(14Η,π»), 0.90(3H,t,J = 6.4Hz) 較高極性 TLC: Rf0.26(己烷：乙酸乙酯：乙酸=2:3:(K05); HMRiCDCls)： δ 5-75-5.57(1H,m), 5.50~5.30(3H,m), 5.80-4,80(3H,br), 4.12-3.94(lH,m), 3,51(lH,d，J= 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9·4Ηζ), 2*73(lH，dd，J = 18.0,7.0Hz), 2.50-1·95(11Η,πι) ,1·80-1·10(14Η,ιπ), 0.90(3H,t,J = 6.4Hz) 奮例4 (8) < (5Z,llo(,13E)-ll,16-二羥基-9-氣代-17,17-伸戊基前列院-5，13-二嫌酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（84 ) 0

較低極性 1^(：:1^0.35(己烷：乙酸乙酯：乙酸=2:3:0.05); NMRiCDCls)： δ 5*81-5.63(1Η,πι), 5.55-5.30(3H,m), 5.40-4#50(3H,br), 4.15-3.98(lH,m), 3.53(lH,d,J= 10 · 2Hz) , 2 · 75(1H , dd , J = 18 * 2 , 7 · 0Hz) , 2 · 50 - 1 . 90(1 1 H , ni), 1·80-1·10(16Η,η), 0.90(3H,t,J = 6.4Hz) 較高極性 TLC: Rf 0.28(己烷：乙酸乙酷：乙酸=2:3:0,05); NMMCDC13): S 5.75-5.57(lH,m), 5·50_5.30(3Η,ϋ), 5·80-5·00(3Η,1>γ), 4·11-3·95(1Η,πι), 3.50(lH,d,J = 10·0Ηζ), 2.73(lH,dd,J = 18.4,7.0Hz), 2.50-1.90U1H, a), 1.80-1.10(16H,ib), 0.90(3H,t,J = 6.4Hz) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製奮例4 (9) (5乙，11«,13£)-18-環己基-11,16-二羥基-9-氣代-17,17-伸丙基-19,20 -二去甲基前列烷-5,13 -二烯酸

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 84 3 9469 581756 A7 B7 五、發明説明（85 ) 較低極性請 λ 閱讀背面之注意事項再填寫本頁 1^(：:1^0.36(己烷：乙酸乙酯：乙酸=1:2:0、03); NMMCDC13): δ 5.75(lH,ddd，J = 15.2,7.4,6.0Hz), 5·55-5·30(3Η,πι), 5·40-4·40(3Η,1>Γ), 4·17-4·02(1Η,βι) ,3 · 6 8(lH,dd,J = 10.2,2.2Hz), 2.76(lH，dd,J = 18.2,7.0

Hz), 2·50-1·90(14Η,ιη), 1·90-1·40(11Η,βι)，1·40-0·80 (7Η, πι) 較高極性 TLC: RfO.26(己烷：乙酸乙酯：乙酸=1:2: 0.03); HHR(CDCl3)： §5.73(lH,ddd,J=15.0,7.7,6.1Hz), 5·55- 5·30(3Η,η), 4,80-3.60(3H，br), 4·15·3·98(1Η,πι), 3.66(lH,dd,J=10.2,2.0Hz), 2.74(lH,dd,J=18.2,6.8Hz) ,2·50-1·90(14Η,ϋ), 1·90-1·40(11Η,πι), 1·40-0·80( 7Η ,进）奮例4 (10) (5乙，11«,13£)-11,16-二羥基-9-氣代-17,17-伸丙基-20_ 去甲基前列烷-5,13 -二烯酸經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇

ΟΗ 較低極性 TLC: Rf0.43(乙酸乙酯：乙酸= 50:1); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 85 39 46 9 581756 A7 B7 五、發明説明（86 ) NMR(CDCl3): S5,73(lH,dd,J=16,8,7Hz), 5·53-5·38( 3H,ia), 4.90-4.10(3H,brs), 4.14-4.02(lH，m), 3·63( 請先閲讀背之注意事項再 lH,dd,J=10,3Hz), 2.75(lH,ddd,J=19,8,lHz), 2·45- l,30(19H,m), 2.33(2H,t,J=7Hz), 0.92(3H,t,J=7Hz) 較高極性 TLC: Rf0.39(乙酸乙酯：乙酸=50:1); NHR(CDCl3)： 55.71(lH,ddd,J=15,8,6Hz), 5.49-5-29( 3H,m), 5,20-4,40(3H,brs), 4·11-3·98(1Η，πι), 3·60( lH,dd,J=10,2Hz), 2.73(lH,ddd,J=18,7,lHz), 2.45- 1.35(19H,ffl), 2-33(2H,t,J=7Hz), 0.92(3H,t,J=7Hz) 奮例4 (1 1 ) (52,11〇^161^)-11,16-二羥基-9-氣代-17,17-伸丙基前列烷-5 -烯酸 Ο

經濟部中央標準局員工消費合作社印製混合物 TLC: Rf0.62(乙酸乙酯：乙酸= 50:1); HHR(CDCl3)： 5 5*50-5.20(2H,m), 5.20-4.60(3H,brs), 4·20_4·10(1Η,πι), 3·58-3·52(1Η,βι), 2.75-2.61(lH,dd, J=18,7Hz), 2.50-l*20(25H,i), 2.32(2H,t,J=7Hz), 0 ♦ 92 (3H , t , J = 7Hz) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 86 39 469 581756 A7 B7 五、發明説明（8 7 ) 奮例4 Π 2 ) (5艺，11〇(,161^)-11,16-二羥基-9-氣代-17,17-伸丙基前列烷-5-烯-13 -炔酸

混合物 TLC: Rf0.45(乙酸乙酯：乙酸=50:1); N M R (C D C 1 3 ) : S 6 ♦ 0 0 - 5 · 2 0 ( 3 H , b r s ) , 5 · 5 0 - 5 · 3 0 ( 2 Η，姐）， 4·37-4·21(1Η,κ), 3·75_3·65(1Η,βϊ), 2.73(lH,dd,J = 18·2,6·6Ηζ), 2.70-1.20(23H,m), 0.93(3H,t,J=7.0Hz) 奮例4 (ΐ 3 ) (11«,13£)-11,16-二羥基-9-氣代-17,17-伸丙基前列烷-13-烯-5-炔酸

經濟部中央標準局員工消費合作社印製較低極性 TLC: Rf0.30(己烷：乙酸乙酯：乙酸=1:3:0.04); NMR(CDCl3)： 55.83(lH,dt,J=15.4,6.8Hz), 5.48(1H, dd,J=15.4,8.2Hz), 5.50-4.50(3H,br), 4·22-4·05(1Η, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 87 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（88 ) m), 3.60(lH，dd，J=10.0,2,4Hz), 2.88一2·62(3Η，®), 2.49(4H,t，J = 7.1Hz), 2·40_1·20(19Η，πι), 0.94(3H,t, J = 6 · 7Hz) 較高極性 TLC: Rf0.25(己烷：乙酸乙酯：乙酸=1:3:0·04); NMR(CDCl3)： δ 6 · 00-4*80 (3Η , br) , 5 · 7 1 (1 Η , ddd , J = 1 5 · 0 ,9·2,4·4Ηζ), 5.41(lH,dd,J=15,0,8.5Hz), 4·20-4·03( ΙΗ,βι), 3.61 (lH,d,J = 10.0Hz), 2·88-2·65(3Η,β), 2,50( 2H,t,J=7.0Hz), 2·40·1·20(19Η,κ), 0.94(3H,t,J=6.7Hz ) 審锎5 (5乙，11〇(,13£)-17,17-伸丙基-19,20-伸甲基-11,16-二羥基-9 -氣代前列燒-5 , 1 3 -二烯酸•甲酯〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製依實例1之相同方法，採用依參考實例1、參考實例 2或參考實例3製得之受TBS保護之化合物，得到具有下列物理性質之本發明化合物。較低極性 TLC: Rf0.48(己烷：乙酸乙酯=1:2); NMR(CDCl3): 55.73(lH,ddd,J=15.2,7.8,5.8Hz), 5·54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 88 3 9 4 6 9 581756 A7 B7 五、發明説明（89 ) 5·26(3Η,πι)，4·17-4·01(1Η,πι)，3·74-3·63(1Η，πι), 3.67 (3H,s), 2.75(lH,ddd,J=18.4,7.6,1.0Hz), 2.50-1.60( 19H,a), 2.32(2H,t,J=7.6Hz), 1.54(lH,dd,J=14.0,6.8

Hz), 1.34(lH,dd,J = 14.0,6.4Hz), 0.90-0.68(1H，ib), 0.5 5U4(2H,in), 0·16-0·05(2Η,η) 較高極性 TLC: Rf0.38(己烷：乙酸乙酯=1:2); NHRiCDCla)： S5.70(lH,ddd,J=15.4,8*2,5#6Hz), 5.50-5·25(3Η,πι), 4.14-3·98(1Η,πι), 3·74-3·62(1Η,βι), 3·67 (3H,s), 3*34(lH,br), 2.74(lH,ddd,J=18.4,7-4,1.0Hz) ,2·50-1·60(18Η,βι), 2.31(2H,t,J = 7.4Hz), 1·53(1Η, dd,J=14.0,6.8Hz),1.36(lH，dd,J=14.0,6.4Hz),0.90-0·68(1Η,ϋ), 0·56_0·45(2Η，πι), 0·16_0·06(2Η,·) 奮例 5 Π ) - 5 ( 7 ) 依實例5之相同方法，得到具有下列物理數據之本發明化合物 * 奮例5 (1 ) (52,11«,13区）-17,17-伸丙基-20,20-亞甲基-11,16-二羥基-9-氣代前列烷-5,13 -二烯酸•甲酯 Ο 請先閱讀背面之注意事項

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 89 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（9〇 ) 較低極性 TLC: Rf0.49(己烷··乙酸乙酯=1:2); NHRtCDCla)： δ 5.86(lH,ddt,J=17.0,10.4,6.5Hz), 5.71(lH,ddd,J = 15.2,7.8,5.8Hz), 5·55,5·25(3Η,ια), 5.10-4.90(2H,m), 4.18 - 4·01(1Η,ιη), 3.67(3H,s), 3·57 (lH,dd,J=10.0,2.6Hz), 2.76(lH,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz ),2·50-1·40(23Η,·)， 2.32(2H,t,J=7.4Hz) 較高極性 TLC: Rf0.40(己烷：乙酸乙酯=1:2); NHRiCDCla)： 8 5.86(lH,ddt,J=17,2>10^2,6.4Hz), 5*71(lH,ddd,J=15*2,8.0,5*8Hz), 5.50-5.25(3H,m), 5·10-4·90(2Η,ιη), 4·14-3·98(1Η，πι), 3.67(3H,s), 3·57(1Η,(Η,』=10·2,2·4Ηζ>, 3.02(lH,br), 2·74(1Η, ddd,J = 18.4,7,4,1.0Hz), 2·5Η·40 (22Η,αι), 2·32(2Η, t , J = 7 · 5Hz) 奮例5 (2) (5乙，11〇(,13£)-17,17-伸丙基-20-甲氣基-11,16-二羥基-9-氣代前列烷-5, 13-二烯酸•甲酯 Ο

較低極性請先閱讀背面之注意事項再寫本頁經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 90 39 469 581756 A7 B7 五、發明説明（9 1 ) TLC: Rf0.25(己烷：乙酸乙酯=1:3); HMR(CDCl3)： 55.71(lH,ddd,J=15.4,7.4,6.4Ηζ), 5·55- 請閲讀背之注意事項再填寫本頁 5·25(3Η,ιι), 4·16-4·00(1Η,ιη), 3.67(3H,s), 3·57(1Η, dd,J = 9.6,2.6Hz), 3·48-3·30(2Η,βι), 3.35(3H,s), 2.75(lH,ddd,J=18.4,8.0,1.0Hz)，2.70(lH,br),2.50-1 · 4 5 ( 2 2 Η ,姐），2 · 3 2 ( 2 Η , t , J = 7 · 5 Η ζ ) 較高極性 TLC: Rf0.17(己烷：乙酸乙酯=1:3); HMR(CDCl3)： δ 5.69(lH,ddd,J=15.2,8.4,5.6Hz), 5·50-5·25(3Η,ι»), 4·13-3·98(1Η,·), 3.67(3H,s), 3.56(lH,dd,J = 10.0,2.2Hz), 3.4 6- 3·32(2Η,ιη), 3.35( 3H,s), 2·74(1Η,<Η<υ = 18·4,7·4,1·0Ηζ), 2·5 0，1·45( 23Η , m)，2 · 31 (2Η , t , J = 7 · 3Hz) 審例5 (3) (5Z,llα,13E)-17,17-伸丙基-20*·氟-ll,16-二羥基-9-氣代前列烷-5,13 -二烯酸•甲酯 0

F 經濟部中央標準局員工消費合作社印製較低極性 TLC: Rf0.31(己烷：乙酸乙酯=1:2); NMR(CDCl3): S5.71(lH，ddd,J=15.4,7.6,5.8Hz), 5·55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 91 3946 9 581756 A7 B7 五、發明説明（9 2 ) 5.25(3H,m), 4^47(2H,dt,J=47.0,5.2Hz), 4.17-4.02( lH,m), 3.67(3H,s)， 3.58(lH,dd,J=10.0,2.4Hz), 2·76( 1H , ddd,J = 18 · 6,7.4 , 1 . 2Hz) , 2 . 50 - 1 . 40 (23H , i) , 2.32( 2H , t , J = 7 · 3Hz) 較高極性 TLC: Rf0.24(己烷：乙酸乙酯=1:2); HMRCCDCla)： 55.70(lH,ddd,J=15.4,8.2,5.8Hz), 5·52~ 5·25(3Η,πι), 4.47(2H,dt,J = 46.8,5.8Hz>, 4.14·3·98( 1H,·), 3.67(3H,s), 3.58(lH,dd,J=10*2,2.2Hz), 3·06( lH,br), 2.74(lH,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz), 2,50-1.40( 22H,ni), 2.32(2H,t,J = 7.5Hz) 審例5 U) (5乙，11«,13£)-17,17-伸丙基-19-甲基-11,16-二羥基-9-氣代前列烷-5,13 -二烯酸•甲酯〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較低極性 TLC: Rf0.45(己烷：乙酸乙酯=1:2); NMR(CDCl3)： 55.73(lH,ddd,J=15.2,8.0,6.0Hz), 5.50- 5·25(3Η,πι), 4·17-4·02(1Η,η), 3·70-3·58(1Η,πι)，3,6 7 (3H,s), 2.76(lH,ddd,J=18.4,7-6,1.0Hz), 2.50-1.60( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 92 39469 581756 kl B7 五、發明説明（9 3 ) 20H,m), 2.33(2H,t,J = 7.4Hz), 1.56(lH,dd,JH2, 6·8Ηζ), 1.33(lH,dd,J=14.2,6.2Hz), 0,92(6H,d, J = 6 . 6Hz) 較高極性 TLC: Rf0.35(己烷·•乙酸乙酯=1:2); NMR(CDCl3): 55.72(lH,ddd,J=15.2,8.2,5.8Hz), 5·50- 5·25(3Η,βι), 4.14-3·98(1Η,ιβ)· 3·70,3·59(1Η,ιβ), 3·67 (3H,s), 3.24(lH,br), 2.74(lH,ddd,J=18.4,7.6,l*〇Hz) ,2.50-1·60(19Η,_), 2·32(2Η,υ = 7·4Ηζ), 1·56(1Η, dd,J=14.2,6.8Hz)， 1.34(lH,dd,J=14.2,6,4Hz), 0·92( 6Η,d , J = 6 · 6Ηζ) 奮·例..5(51 (52,11<1,13£)-17,17-伸丙基-11,16-二羥基-9-氣代-20-去甲基前列烷-5,13,18 -三烯酸•甲酯 Ο

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較低極性 TLC: Rf0.30(己烷：乙酸乙酯 =1:2); NMMCDC13): S5,95(lH,dd,J = 17.2,10·7Ηζ), 5.69(1H, ddd , J = 15*2,7.6,6. 0Hz) , 5·49-5*29(3Η,通），5.22 (1H , dd , J = 10 . 7 , 1 . 8Hz) , 5 . 1 5 (1 Η , dd , J = 1 7·2 , 1 .8Hz) , 4.13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 93 39 469 581756 A7 B7 五、發明説明（94 ) 4·01(1Η,ιπ), 3.67(3H,s)，3.60(lH,dd,J = 10.0,2.3Hz), 2.74(lH,ddd,J=18.4,7.4,1.2Hz), 2·45-1·60(19Η,祖）， 2 · 30 (2H,t,J = 7·OHz) 較高極性 TLC: Rf0.22(己烷：乙酸乙酯=1:2); HMMCDC13): 3 5.94(lH,dd,J = 17,0,10.8Hz)，5·67(1Η, ddd,J = 15*2,8.4,5.8Hz), 5·45-5·29(3Η,πι), 5.23UH, dd,J=10.8,1.6Hz), 5.15(lH,dd,J=17.0,1.8Hz),4.13- 3.97(1H,bi), 3-66(3H,s), 3.59(lH,dd,J = 10.4,2-2Hz), 2*73(lH,dd,J = 18.2,7*2Hz), 2.44 - 1.60 ( 1 9H,m) , 2.30( 2H,t,J = 6 . 9Hz) 奮例5 ( 6 ) (52,11«,13£)-17,17-伸丙基-11,16-二羥基-9-氣代-19, 20 -二去甲基前列烷-5,13 -二烯酸♦甲酯〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較低極性 TLC: Rf0.30(己烷·•乙酸乙酯=1:3); NHRiCDCla)： δ 5-71 (lH,ddd, J = 15,8,6Hz) , 5.5 5 -5.25 ( 3H,bi), 4.18-4·02(1Η,βι), 3.67(3H,s), 3.56(lH,dd,J = 10,2Hz), 2.73(lH,ddd,J = 19,7,lHz), 2·50-1·60(21Η,βι) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 94 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（9 5 ) ,1 · 15 (3H , s) 奮例5 (7) (5乙，11〇(,13£)-17,17-伸丙基-11,16-二羥基-9-氣代-18, 19,20 -三去甲基前列烷-5,13 -二烯酸•甲酯

較高極性 TLC: Rf0.25(己烷•♦乙酸乙酯=1:3); NMMCDC13): S5.70(lH,ddd,J = 15,8,6Hz), 5·54-5·26( 3H，m), 4·17-4.00(lH,a), 3.66(3H,s), 3,62-3·50(1Η, m), 2.74(lH,ddd,J=18,7,lHz), 2·60-1.60(22Η,®) 奮例6 (52,11«,13£)-17,17-伸丙基-19,20-伸甲基-11,16-二羥基-9-氯代前列烷-5,13-二烯酸

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實例4之相同方法，採用實例5製得之各化合物，得到具有下列物理性質之本發明化合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 95 3 9 46 9 581756 A7 B7 五、發明説明（9 6 ) 較低極性丁匕(：：1^0,31(己烷：乙酸乙酯：乙酸=1:2:0.03); HMR(CDCl3)·· S 5.83-5.66UH,®), 5·60_5·30(3Η,ιι), 5-40-4-20(3H,br), 4.17-4.00(lH,m), 3.77(lH,dd,J= 10·4,2·2Ηζ), 2-75(lH,dd, J = 18.4,7*6Hz) 2.50-1.60( 19H,m), K53(lH,dd,J=14.2,6.7Hz), 1.35(lH,dd,J= 14.2,6.4Hz), 0·95-0·65(1Η,βι), 0*60-0·45(2Η,in)， 0 · 2 0 - 0 · 0 5 ( 2 Η , n ) 較高極性 TLC: Rf0.26(己烷：乙酸乙酯：乙酸=1:2:0,03); HMR(CDCl3): S6,00-4.00(3H,br), 5.70(lH,ddd,J=15.4 ,7·8,5·6Ηζ), 5·50-5·25(3Η,ιβ), 4·14-3·96(1Η,πι)， 3.73(lH,dd,J=10.0,2^0Hz), 2.74(lH,dd,J=18^4,7.6Hz) ,2.50- 1.60(19H,m), 1.50(lH，dd，J = 14.2,6.8Hz), 1·37 (lH,dd,J = 14.2,6.3Hz) , 0 . 90 - 0 · 70 (1 H , m) , 0.60-0-45( 2H · m) , 0 · 17-0 · 05 (2H ,醒）奮例6 (1 )〜6 ( 8 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再_寫本頁) 依實例6之相同方法，得到具有下列物理數據之本發明化合物。奮例6 (1 ) (5乙，11〇(,13£)-17,17-伸丙基-20,20-亞甲基-11,16-二羥基-9-氣代前列烷-5,13-二烯酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 96 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（97 ) 0

較低極性 1^(：:1^0.32(己烷：乙酸乙酯：乙酸=1:2:0.03); NMR(CDCl3): δ 5.86(lH,ddt,J=17.0,10.2,6.8Hz),5.80-5·64(1Η,πι)，5·55-5·30(3Η,η), 5·10-4·90(2Η,ηι), 5·00 -4.00(3H,br), 4.16-4.00(1Η,ι), 3.64(lH,dd,J=10.2, 2·4Ηζ), 2-75(lH,dd,J = 18*4,7*4Hz), 2·50-Κ40(23Η,ιο) 較高極性 TLC: Rf0*27(己烷：乙酸乙酯：乙酸；1:2:0.03); HMR(CDCl3): δ 5.86(lH,ddt,J = 17.0, 10·2,6·4Ηζ), 5.78 -5·60(1Η,ιη)，5.60-4.40(3H,br), 5·55-5·25(3Η,ιβ), 5.10-4.90(2H,m), 4·12-3·96(1Η,ϋ), 3,61(lH,dd,J= 10·2,1·8Ηζ), 2.74(lH,dd,J=18.6,7.4Hz), 2·50-1·40( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 23H , ®) 奮例6 m (5 2,11«,13£)-17,17-伸丙基-20-甲氧棊-11,16-二羥基-9 -氣代前列烷-5 , 1 3 -二烯酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 97 39 469 581756 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（98 ) 0

較低極性 TLC: Rf0.36(乙酸乙酯：乙酸=100:1); NMMCDC13): 5 5,72(lH,dt,J = 15mHz), 5·55-5·25( 3H,m), 5.60-4.40(3H,br), 4·16-4·00(1Η，πι), 3·61(1Η, dd,J=9.6,2.2Hz), 3·48-3·38(2Η,ϋ), 3.37(3H,s)· 2.75 (lH,dd,J = 18.2,7.4Hz), 2·50-1·40(23Η,πι) 較高極性 TLC: Rf0.27(乙酸乙酯：乙酸=100:1); NMR(CDCl3)： 55*68(lH,ddd,J=15.2,8.0,5.0Hz), 5.50- 5·20(3Η,·), 5.40-4.20(3H,br), 4·13-3·97(1Η,πι)， 3.56(lH,dd,J = 10.4,2.0Hz), 3·55-3·35(2Η,in), 3.38( 3H,s), 2.75(lH,dd，J = 18.2,7.4Hz), 2·50-1·40(23Η,ι») 審例fi (3) (5Z,11α ,13E) -17 ,17-伸丙基-20氟-11,16-二羥基-9-氣代前列烷-5,13 -二烯酸 Ο

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 98 39469 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝·

、1T 581756 Μ Β7 五、發明説明（99 ) 較低極性 TLC: Rf0.30(己烷：乙酸乙酯：乙酸=1:3:0.04); HMR(CDCl3): S5.72(lH,ddd,J=15.5,7·0,6·0Ηζ), 5,48( lH,dd,J = 15.5,8.5Hz), 5·46-5·36(2Η,ια), 5·20-3·80( 3H,br), 4·55-4·48 及 4·46-4·38(2Η,ιη), 4·12-4·04(1Η, m) , 3*64(lH,dd,J = 10.5,2· 0Hz) , 2、75(lH,ddd,J = 18.5， 7.5,1·0Ηζ), 2·43_2·26(6Η,ϋ), 2.21(lH,dd,J=18.5, 10·0Ηζ),2.15-1·95(6Η,ιβ),1·95-1·63(9Η,ιβ),1·57- 1 · 48 (1Η , πι) 較高極性 TLC: Rf0.23(己烷：乙酸乙酯：乙酸=1:3:0.04); NMR(CDC13) : δ 5·68(1H,ddd,J = 15·5 , 8 · 0 , 5 · 5Hz ) , 5 · 46 ( lH,dd,J = 15.5,8.5Hz), 5·50-4·50(3Η,1>γ), 5·45·5*33( 2H,m), 4·55-4·48 及 4.46-4·38(2Η,πι), 4·10-4·02(1Η，πι) ,3·61 (lH,dd,J = 10*5,2.0Hz) , 2.73(lH,dd,J = 18.0,7.0

Hz), 2·43_2·25(6Η,β), 2.20(lH,dd,J=18.0，10.0Hz), 2·15-1·95(6Η,ηι), 1·95-1·62(9Η，πι)，1·57-1·48(1Η，η) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 管例6 U) (52，11(1,13£)-17,17-伸丙基-19_甲基-11,16-二羥基-9-氧代前列烷-5 , 1 3 -二烯酸 < 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 99 3 9 46 9 581756 A7 B7 五、發明説明（100) 0

較低極性 1^(：:1^0.31(己烷：乙酸乙酯：乙酸=1:2:0.03); NHR(CDCl3)： δ 5.75(lH,dt,J=15.2,6-4Hz), 5.55-5.30( 3H,m), 5.40-4.40(3H,br), 4·17-4·00(1Η,β〇， 3·70(1Η, dd,J = 10-2,2.0Hz), 2.76(lH,ddd,J = 18.6,7.4,K0Hz)> 2·50-1·50(20Η,πι)，1.55(lH,dd,J = 14.2,6.8Hz), 1.33( lH,dd,J=14.2,6.2Hz), 0.92(6H,d,J=6.6Hz) 較高極性 TLC: RfO.24(己烷：乙酸乙酷：乙酸=1:2:0.03); NMR(CDCl3)： S 5*72(lH,ddd,J = 15.2,8.0,5.8Hz), 5·55~ 5.25(3H,m), 5.20- 4.20(3H,br), 4·14 = 3·98(1Η,π»), 3.68(lH,dd,J=10*0,2-0Hz), 2,74(lH,ddd,J=18#0,7.2, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 . 0Hz) , 2·50-1·50(20Η,πι)，1.55(lH,dd,J = 14.2,7.2Hz) ,1.33(lH,dd,J=14.2,6.4Hz), 0.92(6H,d,J=6.4Hz) 奮例6 (5) 、 (5乙，11(1,13已）-17,17-伸丙基-11,16-二羥基-9-氣代-20-去甲基前列烷-5,13,18 -三烯酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 100 3 9 4 6 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 394 6 9 581756 A7 B7 五、發明説明（101) 0

較低極性 TLC: Rf0.36(乙酸乙酯：乙酸= 50:1); NMMCDC13): S5.93(lH,dd,J = 17.2,10.6Hz), 5·70(1Η, ddd,J=15.2,7.2,5.8Hz), 5.49-5.38(3H,m), 5.24(1H, dd,J = 10-6, 1.4Hz) , 5.16(lH,dd,J = 17.2,l,4Hz), 4.20- 3.20(3H,br), 4.13-4.00(lH,m), 3.68(lH,dd,J=10.4, 2·4Ηζ), 2.74(lH,ddd,J=18-4,7.4,1^2Hz), 2.43-1.60( 19H,祖）較高極性 TLC: Rf0.32(乙酸乙酯：乙酸= 50:1); NMR (CDC 1 3) : S 5 · 93 (1 Η , dd , J = 17 · 2 , 1 0 · 6Hz) , 5·65 (1H , ddd,J=15.2,8.2,5.6Hz), 5.28-5.15(3H>m), 5.25(1H, dd,J = 10.6 , 1 . 4Hz) , 5. 16 (1H , dd , J = 17 . 2 , 1 . 4Hz) , 5.10- 4.10(3H,br), 4·08-3·95(1Η,πι), 3.63(lH,dd,J = 10-6, 2.0Hz), 2 . 70 (1 H , ddd , J = 19.2,7.6,1.1H^), 2.42 - 1.60 ( 19H , a) 奮例6 (6) (52,11«,13£)-17,17-伸丙基-11,16-二羥基-9-氣代前列院-5，13-二燦酸 101 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

581756 A7 B7 五、發明説明（1〇2) 〇

較低極性 TLC: RfO· 4 9(己烷：乙酸乙酯：乙酸=1:2:0.03); NMR(CDCl3)： 56.00-4-00(3H,br), 5.67(lH,dt,J=5, 11Ηζ),5·46(1Η,υ = 11Ηζ),5·43-5·33(2Η,Βΐ),4.08-4.00(lH,m), 3.61(lH，dd,J=10,2Hz), 2·83-2·72(2Η,βΟ, 2.40-2·25(3Η,β), 2.33(2H,t,J=7.5Hz), 2.25(lH,dd,J= 19,9·5Ηζ)·2·15-2·03(4Η,ιη),2·03-1·63(8Η，πι),1·60-1.53(lH,m), 1.43-1.25(3H,m), 0.95(3H,t,J=7Hz) 較高極性 TLC: RfO.45(己烷：乙酸乙酯：乙酸=1:2:0.03); NMR(CDCl3)： 5 5.69(lH,dt,J = ll,8Hz), 5.47-5.35(3H, m), 5·00-3·00(3Η,1>γ), 4·10-4·03(1Η,πι), 3.64(lH,dd, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J = 7,3Hz), 2·84-2·73(2Η，ηΟ, 2·43-1·95(9Η,πι), 2·33( 2H,t,J = 7Hz), 2.26(lH,dd，J = 18H5Hz), 1.9 2 - 1.5 5 ( 7Η,ιπ), 1.45-1.30(3H,m), 0.95(3H,t,Jr7Hz) 審例6 m (52,11〇(,13£)-17,17-伸丙基-11,16-二羥基-9-氣代-19, 20-二去甲基前列院-5，13-二稀酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 102 3 9469 581756 A7 B7 五、發明説明（103) 0

COOH 較高極性 TLC: Rf0.19(己烷：乙酸乙酯：乙酸=1:3:0.0 4); NMR(CDCl3): S6,00-4.00(3H,br), 5.71(lH,ddd,J=15， 8,6Ηζ>, 5·55-5,30(3Η,πϊ)，4·15-3·95(1Η,®), 3·60(1Η， dd,J = 10,2Ηζ) , 2.73 (1Η , ddd , J = 18 , 7 , ΙΗζ) , 2 · 50 - 1 . 60 ( 19H,m),1.15(3H，s) 奮例6 (8) (52,11〇(,13£)-17,17-伸丙基-11,16-二羥基-9-氣代-18, 19,20-三去甲基前列院-5,13-二嫌酸 Ο

COOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 較高極性 < TLC: Rf0.16(己烷：乙酸乙酯：乙酸=1:3:0.04); NHRiCDCls)： 56.00-4.00(3H,br), 5.70(lH,ddd,J=15, 8,6Hz), 5*53-5. 28(3H,m), 4.13-3.96(lH,m), 3.65- 3·55(1Η,ιη), 2.74(lH,ddd,J = 18,7，lHz), 2·60-1·60( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 103 3 946 9 581756 A7 B7 五、發明説明（l〇4) 20H , in) 參者奮例1 2 (5Z,13E)-17,17-伸丙基-16 -羥基-9-氣代前列烷- 5,10, 13-三烯酸•甲酯〇

添加氯化銅（40毫克）與1N塩酸水溶液（5毫升）至含實例1製備之化合物（較高極性；95毫克）之THF (5毫升）溶 7 液中，反應混合物於6 0它下攪拌4小時。添加飽和碩酸氫銷水溶液中止反應，以乙酸乙酯萃取。萃液以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脱水及濃縮，殘質溶於乙醚（經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5毫升）中，添加含重氮甲烷之乙醚溶液，直到反應溶液轉呈黃色為止。反應混合物減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷-乙酸乙酯），得到標題化合物（65毫克），其物理數據如下。 TLC: Rf0.68(己烷：乙酸乙酯=1:1) NMR(CDC13) : δ 7·49 (1H,dd,J = 6·0,2·8H乞），6.16 (1 H , dd , J = 6.0,2.2Hz), 5.67-5.24(4H,ib), 3.67(3H,s), 3.54( lH,dd,J = 9.8,2.8Hz), 3·25-3·19(1Η，πι), 2.30-1.25( 20H，m), 2.32(2H,t,J=6.8Hz), 0,92(3H,t,J=7.0Hz) 參者奮例1 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 104 3 9 46 9 581756 A7 B7 五、發明説明（l〇5) (5Z,13E)-17,17 -伸丙基-16 -第三丁基二甲基矽烷氣基-9-氧代前列烷-5,10, 13 -三烯酸•甲酯〇

於ου及氬氣下，滴加三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷基酷（190微升）至含參考實例12製備之化合物（60毫克）與2,6 -二甲基吡啶（116徹升）之無水二氱甲烷（5毫升）溶液中。反應混合物於0Ρ下攪拌2小時。反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液中止反應，以己烷（Χ2)萃取。萃液以飽和氯化納水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脱水及濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（己烷-乙酸乙酯），産生標題化合物（44毫克），其物理數據如下。 TLC: Rf0.53(己烷：乙酸乙酯= 4:1)。袞者奮例14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)> (5Z,13E)-17,17 -伸丙基-16 -第三丁基二甲基矽烷氣基-9-氯代前列烷-5,13 -二烯酸•甲酯 Ο

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 105 3946 9 581756 A7 B7 五、發明説明（106) 於-781C及氬氣下，添加碘化亞銅（1)(190毫克）之THF -HMPA(1:1, 2毫升）之懸浮液至含氫化鋰鋁（48毫克）之無水THF (1毫升）懸浮液中，混合物於相同溫度下攪拌30分鐘。在混合物中滴加含參考實例13製備之化合物（43毫克 )之無水THF溶液（2毫升）。反應混合物於相同溫度下攪拌 30分鐘。在反應混合物中添加飽和氛化銨水溶液，回升至室溫，過濾。沈澱物以醚洗滌。濾液之水層以酸萃取。萃液以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脱水及濃縮。殘質經矽_管柱層析純化（己烷-乙酸乙酯），産生標題化合物（25毫克），其物理數據如下。

Rf0.41 (己烷：乙酸乙酯=4:1); NMR(CDCl3)： 5 5-60-5.25(4Η,π»), 3-66(3H,s), 3.57( 1Η,ιη),2·5 0-1·20(24Η，！π),2·30(2Η,υ = 6·8Ηζ),0·98-0·85 (12H，m) , 0·03 (6H , s) 審例7 (5乙，13£)-17,17-伸丙基_16-羥基-9-氯代前列烷-5,13-二烯酸♦甲酯 Ο

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實例1之相同方法，採用參考實例14製得之化合物 ,得到具有下列物理數據之本發明化合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 106 3 946 9 581756 A7 B7 五、發明説明（l〇7) 較低極性 TLC: Rf0*81(己烷：乙酸乙酯M:l); NMR(CDCl3)： δ 5-58-5.33(4H,m), 3^67(3H,s), 3.51( lH,dd,J = 10*2,2-6Hz), 2.56-K24(25H,bi), 2.33(2H,t, J = 7.6Hz) , 0.94 (3H , t , J = 7 * OHz) 較高極性 TLC: Rf0.76(己烷：乙酸乙酯=1:1); HHR(CDCl3)： §5.70-5.25(4H,m), 3.67(3H,s), 3.53( lH,dd,J = 10.0,2.4Hz), 2·58-1·22(25Η,πι), 2.32(2H,t, J = 7 · 6Hz) , 0 · 94 (3H，t , J = 6 · 8Hz) 奮例8 (5乙，13£)-17，17-伸丙基-16-羥基-9-氯代前列烷-5,13-二烯酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1«裝.

、1T Ο

4 經滴部中央標準局員工消費合作社印製採用實例4之相同方法，由實例7製備之化合物得到具有下列物理性質之本發明化合物。、較低極性 TLC: Rf 0.74(己烷：乙酸乙酯：乙酸= 1 0 0:1 00:1 ); NMR(CDCl3)： δ 5 · 58 - 5 . 37 (4Η,m) , 5.40 - 3.40 ( 2 Η , br), 3.60(lH,dd,J = 10.2,2.2Hz), 2·53-1·20(24Η,πι)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 107 3946 9 581756 A7 B7 五、發明説明（l〇8) 2.30(2H,t,J=6.8Hz), 0.93(3H,t,J=6-8Hz) 較高極性 TLC: Rf 0.71(己烷：乙酸乙酯：乙酸=100:100:1); NMR(CDCl3): S5,62-5.37(4H,m)， 5.60-3.20(2H,br), 3.64-3*53(lH,m), 2.55-1.20(24H,m), 2*30(2H,t,J= 6·8Ηζ), 0.94(3H，t,J=6.8Hz) 奮例9 (5Ζ,11α ,13E)-17,17-伸丙基-11-甲氯基-16 -羥基-9 -氧代前列烷-5, 13-二烯酸•甲酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο

經濟部中央標準局員工消費合作社印製添加矽膠（Kiesel gel)(4.7克）至含實例1製備之化合物（較高極性；78毫克）之醚（5毫升）溶液中。於冰冷却下，在混合物中滴加含重氮甲烷之醚溶液，懸浮液減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析（矽膠77 3 4, 20克，己烷：乙酸乙酯= 5:143:1),得本發明化合物（較高極性，45毫克），其物理數據如下。 v 較高極性

Rf 0.57(己烷：乙酸乙酯=1:1); NMR(CDCl3): δ 5.67(lH,ddd,J=15.4,7.6,5.8Hz), 5.51(lH,dd,J=15.4,7.8Hz), 5.50-5.26(2H,m), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 108 39469 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581756 A7 B7 五、發明説明（1 〇 9 ) 3·77-3·63(1Η，βι), 3,67(3H,s), 3.53(lH,dd,J = 10.2, 2.4Hz), 3.37 (3H , s) , 2.76(lH,ddd,J = 18.6,7.2,1.2Hz), 2.54(lH,dt,J = 11.8,7.8Hz), 2 · 4 5 - 1 . 20 ( 2 1 H , m) , 2.31( 2H,t,J=7.5Hz), 0.94(3H,t,J=6.9Hz) 依上述相同反應，採用實例1製備之較低極性化合物，得到本發明化合物（較低極性；47毫克），其物理數據如下 Ο

Rf 0,66(己烷··乙酸乙酯=1:1); ( C D C 1 3 ) : δ 5 . 7 4 - 5 · 2 6 ( 4 H , m ) , 3 · 7 8 - 3 · 6 5 (1 H , m ), 3.67(3H,s), 3*54(lH,dd,J=10.0,2.4Hz), 3-38(3H,s), 2.77(lH,ddd,J=18.4,7.0,1.0Hz), 2.55(lH,dt,J=ll,6, 7·4Ηζ), 2·40-1·20(21Η,®), 2.32(2H，t，J=7.4Hz), 0 · 94 (3H , t，J = 6·9Hz) 奮例9 (1 )〜9 U ) 依實例9之相同方法，得到具有下列物理數據之本發明化合物。審例9 (1 ) (5Z,llot ,13E)-17,17 -伸丙基-1卜甲氯基-16 -羥基-9 -氣代-19 -甲基前列烷-5,13 -二烯酸•甲酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 0 <

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 109 3 9 4 6 9

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581756 A7 B7 五、發明説明（110) 較高極性 TLC: Rf 0.72(己烷·•乙酸乙酯=1:1); HHR(CDCl3)： S 5.79-5.25(4H,m), 3·77-3.60(2Η,ιη), / 3,66(3H,S), 3.37(3H,s), 2.76(lH，ddd，J=18.4,7,6, 1 · 2 H z )，2·6 1-1·20(21Η,ιβ), 2.33(2H,t,J = 6.9Hz)， 0·93(3Η，υ = 1·0Ηζ), 0.90(3H,d，J = 1.0Hz) 奮例9 ( 2 ) (5Ζ,11α ,13E)-17,17 -伸丙基-11-甲氣基-16 -羥基-9 -氧代-19,20 -伸甲基前列烷-5,13 -二烯酸♦甲酯〇較高極性 TLC: Rf 0.63(己烷：乙酸乙酯=1:1); NHR(CDCl3)： δ 5·77-5·23 (4Η , m) , 3.76 - 3·64 ( 2 Η , m), 3.66(3H,S), 3.37(3H,s), 2.76(lH,ddd,J=18.4,7.0, 1·2Ηζ), 2.61-1.23(20H,m), 2.33(2H,t,J=6.9Hz), 0·90_0·70(1Η,ηι), 0·55 - 0.45(2H,m), 0'·15_0·05(2Η,πι) 奮例9 (3) (5Z,llcx ,13Ε)-17,17-伸丙基-11-甲氣基-16 -羥基-9 -氣代-20 -去甲基前列烷-5 ,13 -二烯酸•甲酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝· 、\-口本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 110 39 4 69 581756 Α7 Β7 五、發明説明（111) 〇

較高極性 TLC: Rf 0.56(己烷：乙酸乙酯=1:1); NMMCDC13): δ5.75-5·27(4Η,πΟ, 3·76-3·64(1Η,ιη), 3.66(3H,s), 3.54(lH,dd,J=10.0,2.4Hz), 3.37(3H,s), 2.76(lH,ddd,J=18.4,7.0,1.2Hz), 2.60-1.35(20H,m), 2.31(2H,t,J=6.8Hz), 0.92(3H,t,J=7.2Hz) 奮例9 ( 4 ) (5Z,llot ,13E)-17,17-伸丙基-11-甲氣基-16-羥基-9 -氣代前列烷-5,13,19 -三烯酸•甲酯 -Ο

經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較高極性、 TLC: Rf 0.53(己烷•·乙酸乙酯=1:1); HHR(CDCl3)： δ 6-03-5.81(lH,m), 5.75-5·23(4Η,ιη), 5·15-5·06(2Η,ηι), 3·76-3·64(1Η,ιη), 3.54(lH,dd,J = 10·4,2·2Ηζ), 3,37(3H,s), 2.76(lH,ddd,J=18.4,7.0, 111 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3946 9 581756 A7 B7 五、發明説明（112) 1·4Ηζ), 2·60-1,50(20H,m), 2.31(2H,t，J=6.9Hz) 奮例10 請先閱讀背意事項再填寫本頁 (5Ζ，11α ,13E)-17,17-伸丙基-11-甲氣基-16 -羥基-9 -氧代前列烷-5, 13 -二烯酸〇

依實例4之相同方法，採用實例9製備之化合物（較低極性或較高極性），得到具有下列物理性質之本發明化合物較低極性 TLC: Rf 0.40(己烷：乙酸乙酯：甲醇=1:1:0.02); NHR(CDCl3)： δ 5.66(lH,ddd,J=15.4,7,6,5.4Hz), 5.50(lH,dd，J = 15.4,7.2Hz), 5·50-5·30(2Η,πι), 4.50-2.50(2H,br), 3·78-3·63(1Η，βΟ， 3.63(lH,dd, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J=10.4,2*4Hz), 3.38(3H,s), 2.77(lH,ddd,J=18.2,7^0, 1.0Hz), 2.51(lH,dt,J = ll-4,7*8Hz), 2-40~K20(20H,m) ,2,34(2H，t,J=6.8Hz), 0.94(3H，t,J=6v7Hz) 較高極性 TLC: Rf 0.36(己烷··乙酸乙酯：甲醇=1:1:0.02); NMR(CDCl3): 55.69(lH,ddd,J=15.4,6.6,6.0Hz), 5.54(lH，dd,J = 15,4,7.2Hz), 5·50-5·30(2Η,πι), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 112 3 946 9 581756 A7 B7 五、發明説明（113) 5.00-3,00(2H,br), 3·77-3·63(1Η，ιη)，3.60(lH,dd,J = 10.0,2.4Hz), 3.37(3H,s), 2*77(lH,ddd,J=18.2,7.2, 1.2Hz), 2.53(lH,dt,J=11.2,7.8Hz), 2.42-1.20(20H,m) ,2.34(2H,t,J=7.1Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz) 奮例 1 0 (ΐ )〜ΐ 0 ( 4 ) 依實例1 Ο之相同方法，得到具有下列物理性質之本發明化合物。奮例10 (1) (5Z,llot ,13Ε)-17,17-伸丙基-U-甲氯基-16 -羥基-19 -甲基-9-氧代前列烷-5,13-二烯酸請 Λ 閲讀背面之注項再填寫本頁〇

較高極性 TLC: Rf 0.28(己烷：乙酸乙酯=1:1); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NMRCCDCls)： δ 5.7 8 -5.2 8 ( 4Η,m) , 5·Ο Ο - 4. Ο Ο (2 Η ,br), 3·77-3·64(2Η,πι), 3.37(3H,s), 2‘77(lH,dd，J = 18.4, 7·4Ηζ), 2·60-1·22(20Η,πι), 2·34(2Η, t ν J = 6 · 9 Η ζ ), 0.93(3H,d,J=1.2Hz), 0.90(3H,d,J=1.0Hz) 奮例1 Ο ( 2 ) (5Ζ,11α ,13Ε)-17,17 -伸丙基-11-甲氣基-16 -羥基-9-氣代-19,20 -伸甲基前列烷-5,13 -二烯酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 113 39 46 9 581756 A7 B7 五、發明説明（114) 0

較高極性 TLC: Rf 0.29(己烷：乙酸乙酯=1:1); Η M R ( C D C 1 3 ) : S 5 · 8 0 - 5 , 3 0 ( 4 Η , ία) , 3 · 7 9 _ 3 ♦ 6 4 ( 2 H , m ), 3,38(3H,s), 2.77(lH,dd,J=18.2,7.2Hz), 2·59-1·10( 23H,ffl), 0·95-0·70(1Η,πι), 0·55-0·45(2Η,ιη), 0·15-0·05 (2H,m) 奮例1 0 (3) (5Ζ,11α ,13E)-17,17-伸丙基-11-甲氧基-16 -羥基-9-氧代-20 -共甲基前列烷-5,13 -二烯酸 Ο

經濟部中央標準局員工消費合作社印製較高極性 - TLC: Rf 0.27(己烷·•乙酸乙酯=1:1); HHR(CDCl3)： 55.78-5.30(4H,m), 3.76-3.58(2H,m), 3.60-2.60(2H,br), 3.37(3H，s), 2.77(lH,ddd,J=18.4, 7.0,1·4Ηζ), 2·60-1·32(19Η,πι), 2,33(2H,t,J = 7.0Hz), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 114 39469 581756 A7 B7五、發明説明（115) 0.92(3H,t,J=7.4Hz) 奮例1 Ο (4 ) (5Ζ,11α ,13Ε)-17,17-伸丙基-1卜甲氣基-16 -羥基-9 -氣代前列烷-5,13,19 -三烯酸〇

請先閲讀背面冬意事項再 t 經濟部中央標準局員工消費合作社印製較高極性 TLC: Rf 0.25(己烷：乙酸乙酯=1:1); NHR(CDCl3)： S6.03-5.82(lH,m), 5.77-5.30(4H,m), 5.17-5.07(2H,bi), 4.40-K40(2H,br), 3.76-3,59(2H,m) ,3,37(3H,s), 2.77(lH,ddd,J=18.4,7.2,1.2Hz)， 2.59-1.60(19H,m), 2.33(2H，t,J=7.0Hz) 參者奮例15 (52,11(1,13£)-17,17-伸丙基-11,16-雙（第三丁基二甲基矽烷氣基）-9,9 -亞甲基前列烷-5,13 -二烯酸

於室溫及氬氣下，滴加二溴甲烷（1.01毫升）至含鋅粉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 115 3 9469 581756 A7 B7 五、發明説明（lie) (2.875克）之THF(25毫升）攪拌懸浮液中。反應混合物於 -40¾下冷却後，緩緩滴加四氯化鈦（1.13毫升）至混合物中。混合物於5 °C下攪拌3天，得到諾査克-隆巴度試劑（ Nozaki-Lombardo veagent),為灰色懸浮液。於〇υ下，添加上述諾査克-隆巴度試劑（3毫升）至含參考實例3製備之化合物（150毫克）之二氯甲烷（3毫升）攪拌溶液中。反應混合物於室溫下攪拌1.5小時。反應混合物中添加冰及飽和磺酸氫鈉水溶液中止反應，以醚（Χ3)萃取。萃液以水（Χ2)、飽和氯化鈉水溶液依序洗滌，以無水硫酸鎂脱水及濃縮，殘質經矽膠管柱層析純化（黙克矽膠 7734, 20毫升，乙酸乙酯：己烷=1:40),得標題化合物（ 120毫克），為無色油，其物理數據如下。 TLC: Rf 0.47(乙酸乙酯：己烷=1:20); NMR(CDCl3)： 55.65-5.15(4H,m), 4.88(lH,brs), 4*83(lH,brs), 3.77(lH,q,J=7.5Hz), 3.66(3H,s), 3.56(lH,t,J=5.0Hz), 2.60(lH,dd,J=16.5,7.0Hz), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) 2·40-1·15(23Η,πι)，0‘90(9H,s), 0,87(9H，s)， 1.00-0.80(3H,m), 0.05(6H,s), 0.02(6H,s) 奮例11 (5乙，11〇(,13£)-17,17-伸丙基-11,16-二羥基-9,9-亞甲基前列烷-5,13 -二烯酸•甲酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 116 3 9 4 6 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581756 A7 B7 五、發明説明（117)

依實例1之相同方法，採用參考實例15製備之化合物，得到具有下列物理數據之本發明化合物。較低極性 TLC: Rf 0.39(乙酸乙酯·♦己烷=1:2); NMR(CDCl3): S5.70-5.30(4H,m), 4.96(lH,brs), 4.88(lH,brs), 3.83(lH，q,J=7.5Hz), 3.67(3H,s), 3*52(lH,dd,J=10.0,2.0Hz), 2.76(lH,dd,J=16.0, 7.0Hz), 2.40 - l:20(25H，ni), 0.93(3H,t,J = 7.0Hz) 較高極性 TLC: Rf 0.33(乙酸乙酯：己烷=1:2); NMR(CDCl3)： 55.70-5.30(4H,m), 4#95(lH,brs), 4.88( IH.brs), 3*82(lH,q,J=7.0Hz), 3.70(3H,s), 3·53(1Η, dd,J=10.0,2.5Hz), 2.75(lH,dd,J=16.0,7-0Hz), 2.40-K20(25H,in), 0.94(3H,t,J = 7.0Hz) 奮例1 2 ( (5乙，11〇(,13£)-17,17-伸丙基-11，16-二羥基-9,9-亞甲基前列烷-5,13 -二烯酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 117 3 9 46 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581756 A7 B7 五、發明説明（118)

依實例4之相同方法，採用實例11製備之化合物，得到具有下列物理性質之本發明化合物。較低極性 TLC: Rf 0.52(乙酸乙酯··己烷：乙酸=9: 10:1); NMMCDC13): δ5·70-5·30(4Η,π»)，4,96(lH,brs), 4·89( lH,brs), 3-82(lH,q,J=8.5Hz), 3*61(lH,dd,J=10,2.5Hz ),2.74(lH,dd,J = 15.5,7,0Hz), 2·40-1·20(25Η,ιη), 0·93 (3H , t , J = 7 · 0Hz) 較高極性 TLC: Rf 0.52(乙酸乙酯：己烷：乙酸=9:10:1); NMR(CDCl3)： δ 5,70-5.20(4Η,πι), 4.95(lH,brs), 4.88(lH,brs), 3.81(lH,q,J=6.5Hz), 3^59(lH,dd,J=10, 2·5Ηζ), 2.73(lH,dd,J = 16*0,7*0Hz), 2·40-1·20(25Η,πι) ,0 · 94 (3H , t , J = 7♦0Hz) 奮例13 ' (5乙，11(1,13£)-17,17-伸丙基-11,16-二翔基-9-氣代前列烷-5, 13-二烯酸醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、•"口本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 118 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（119) 〇

於〇它下，添加三乙胺（81毫升）與氯甲酸異丁酯（60毫升）至含實例4製備之化合物（較低極性；42毫克）之二氯甲烷（1毫升）攪拌溶液中。混合物攪拌30分鐘後，在混合物中添加氨之水溶液（0.5毫升）。反應混合物攪拌10分鐘。反應混合物中添加1Ν塩酸水溶液中止反應，以乙酸乙酯（ Χ3)萃取。萃液以水（Χ2), 1Ν塩酸水溶液（Χ2)及飽和氯化鈉水溶液依序洗滌，以無水硫酸鎂脱水，及濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（黙克矽膠7734, 5毫升，乙酸乙酯：己烷= 3:24Me0H:CHCl3 = l:1941:9),得本發明化合物（32 毫克）之淺黃色油，其物理數據如下：較低極性 TLC : Rf 0 · 52 (甲醇：氯仿=1 : 9); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HMR(CDCl3): S 5.90 - 5.20(6H,ia), 4.10(lH,q,J = 9.0Hz), 3-55(lH,d,J=8.0Hz), 2.73(lH,dd,J=11.0,7.5Hz), 2.75-2.55 (1H,m), 2·55-1·20(24Η,βι), 0.94(3H,t, J = 6 · 5Hz) 依上述實例之相同方法，採用實例4製備之化合物（較高極性），得到具有下列物理數據之本發明化合物。較高極性本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 119 3 946 9 581756 A7 B7 五、發明説明（120) TLC: Rf 0·52(甲醇：氛仿=1:9); NMR(CDCl3)： 55.90-5.60(2H,m), 5.60-5.20(4H,m)； 4.07(lH，q,J=8.5Hz), 3.55(lH,dd,J=10.0,2.0Hz), 3.04(lH,brs), 2.74(lH,ddd,J:18.0,7.0,1.0Hz), 2·7 5,2·50(1Η,πι)，2·50-1·20(23Η,πι), 0,94(3H,t,J = 7 · 0Hz) 參者奮例1 6 (5乙，9〇(,11〇(,13£)-17,17-伸丙基-11,16-雙（第三丁基二甲基矽烷氧基）-9 -羥基前列烷-5,13 -二烯酸•甲酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製於-781C及氬氣下，滴加L-Selectride(1.76毫升； 1.0»11^?溶液）至含（5 2,11〇(,13£)-17,17-伸丙基-11，16-雙（第三丁基二甲基矽烷氣基）-9-氩代前列烷-5 ,13 -二烯酸•甲酯（740毫克，參考實例3製備之化合物）之THF(20毫升）溶液中。混合物於相同溫度下攪拌30分鐘後，於相同溫度下，在溶液中滴加30 %過氣化氫水溶液（1毫升）。反應混合物回升至0P。反應混合物中添加2H塩酸水溶液（1 毫升）中止反應，以乙酸乙酯萃取。萃液以水及飽和氯化鈉水溶液依序洗滌，以無水硫酸鎂脱水及濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（黙克矽膠7734, 30克，己烷：乙酸乙酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 120 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（121) 9:1),産生標題化合物（5 5 8毫克），為淺黃色油，其物理數據如下。 TLC: Rf 0.35(己烷：乙酸乙酯= 9:1); NMR(CDCl3): S5.60-5.10(4H，m), 4.15-3.90(2H，m), 3.66(3H,s), 3.55(lH,t,J=5Hz)， 2·70-2·50(1Η,®), 2.40-1.20(24H,m), 1·00-0·80(21Η，πι), 0·10-0·00(12Η, m ) 參者奮例1 7 (5乙，9〇(,11〇^,13£)-17,17-伸丙基-11,16-雙（第三丁基二甲基矽烷氣基）-9 -乙醯氧基-前列烷-5,13 -二烯酸•甲酯請先閲讀背之注意事項再填寫本頁

AcO

經濟部中央標準局員工消費合作社印製添加乙酸酐（0.15毫升）及二甲胺基吡啶（觭媒量）至含參考實例16製備之化合物（518毫克）之吡啶（1毫升）溶液中。反應混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物中添加水中止反應，以乙酸乙酯萃取。以烯塩酸、水、及飽和氯化鈉水溶液侬序洗滌萃液，脱水，過濾及濃缩，産生標題化合物，具有下列物理數據。 TLC: Rf 0.42(己烷：乙酸乙酯=9:1)。參者奮例1 8 (5Z,9cc ,11α ,13 E )-17,17-伸丙基-11,16-二羥基-9-乙醯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 121 3 9 469 581756 A7 B7 五、發明説明（l22) 氧基-前列烷-5,13 -二烯酸•甲酯

AcO

於冰冷却下，滴加48%氫氟酸水溶液（0.5毫升）至含參考實例17製備之化合物之乙腈（10毫升）溶液中。反應混合物於室溫下攪拌1.5小時。反應混合物中添加飽和磺酸氫鈉水溶液中止反應，以乙酸乙酯萃取。萃液以飽和磺酸氫鈉水溶液及飽和氱化銷水溶液依序洗滌，以無水硫酸鎂脫水，及濃縮。殘質經Lobar管柱層析（B型，己烷：乙酸乙酯=2:3),産生標題化合物（較低極性；142毫克，較高極性；148毫克），其物理數據如下。較低極性 TLC: Rf 0.30(己烷：乙酸乙酯=1:1); NMR(CDCl3)： 55.66(lH,ddd,J=15.0,7.8,6.0Hz), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5·45-5·30(3Η,πι), 5·15-5·05(1Η,βι), 4.00-3.85(lH,m), 3.67(3H,s), 3.55(lH,dd，J=l(K0,2.4Hz), 2·58-2·40( ΙΗ,πι)，2.40-1.30(23H,m)，2.31(2H,t,J = 7.4Hz), 2.06( 3Η , s) , 0 · 94 (3Η，t , J = 7·2Hz) 較高極性 TLC: Rf 0.23(己烷：乙酸乙酯=1:1); NMR(CDCl3): 55.65(lH,ddd,J=14,8,8.0,6.2Hz), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 122 39469 581756 A 7 B7 五、發明説明（l23) 5·43 - 5.25(3H,m), 5.15-5.05(lH,m), 3·95_3·82(1Η，πι)， 3.67(3H,s), 3.55(lH,dd,J=10.0,2.4Hz), 2.60-2.40( lH,m), 2.40-1.20(23Η,πι), 2.30(2H,t,J = 7.4Hz), 2·06( 3H,s), 0.94(3H,t,J=6.7Hz) 袞者奮例1 9 (5乙，9«,11〇(,13£)-17,17-伸丙基-11,16-雙（2-四氫吡喃氧基）-9-乙醯氧基·前列烷-5,13-二烯酸•甲酯

AcO

經濟部中央標準局員工消費合作社印製在室溫及氬氣下，添加二氫吡喃（ 400毫升）與PPTS(吡啶對-甲苯磺酸塩；4毫克）至含參考實例18製得之化合物（較低極性；64毫克）之二氛甲烷（1毫升）攪拌溶液中。反應混合物於室溫下攪拌6小時。反應混合物中添加水及飽和磺酸氩鈉水溶液中止反應，以乙酸乙酯（X3)萃取。萃液以水（X2)及飽和氯化鈉水溶液依序洗滌，以無水硫酸鎂脱水及濃縮。殘質經矽膠管柱層析（富士 SilysU BW-300, 20 毫升，乙酸乙酯：己烷=1:741:5),得標題化合物（77.5毫克），為無色油，其物理數據如下。 TLC: Rf 0.37(乙酸乙酯：己烷=1:4); NMRCCDCls)： 55.85-5*45(lH,m), 5·45-5.20(3Η,π), 5·10-4·98(1Η,πι), 4·75·4·55(2Η,ια), 4.05-3*70(3H，m), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 123 39 46 9 581756 A7 B7 五、發明説明（124) 3.67(3H,s), 3·65-3·38(3Η,πι)，2·60-1·20(36Η,πι)， 2.04(3H，s), 1·00-0·85(3Η，ιη) 參者奮例20 (5Z,9cc,llcx,13E)-17,17-伸丙基-ll,16-雙（2-四氫吡喃氣基）-9 -羥基前列烷-5, 13 -二烯酸•甲酯

HO 〆

於室溫及氬氣下，添加磺酸鉀（15毫克）至含參考實例 19製備之化合物（7 7毫克）之甲醇（2毫升）攪拌溶液中。反應混合物於室溫下攪拌1天。反應混合物中加水及1M塩酸水溶液中止反應，以乙酸乙酯萃取（X3)。萃液以水（X2)及飽和氱化鈉水溶液依序洗滌，以無水硫酸鎂脫水及濃縮。殘質經矽膠管柱層析（黙克77 3 4, 20毫升）乙酸乙酯：己烷= 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1:441:3),得標題化合物（70毫克），為無色油，其物理數據如下。 TLC: Rf 0.39(乙酸乙酯：己烷=1:2); NMR(CDCl3): S5.75(4H,m), 4·75-4.55(2H，m), 4·20-3·75(4Η,ιη), 3.67(3H,s), 3.62-3.38(3H，m), 2·60-1,20(34Η，πι)，2.32(2H,t,J = 7*5Hz), 0.93(3H,t， J=7.5Hz) 參者奮例21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 124 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（l25) (5乙，9/3,11〇(,13£)-17,17-伸丙基-11,16-雙（2-四氫吡喃氧基）-9 -氟前列烷-5, 13 -二烯酸•甲酯

F

於-78TC及氬氣下，添加DAST(20毫升，二乙胺基三氣化硫）至含參考實例20製備之化合物（70毫克）之二氯甲烷（ 2毫升）攪拌溶液中。反應混合物攪拌20分鐘。反應混合物中添加水及飽和磺酸氫鈉水溶液中止反應，以乙酸乙酯（ X3)萃取。萃液以水（X2)及飽和氯化鈉水溶液依序洗滌，以無水硫酸鎂脱水及濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（富士 Silysia BW-300, 20毫升，乙酸乙酯：己烷=1:10),得標題化合物（36毫克）之無色油，其物理數據如下。 TLC: Rf 0,46(乙酸乙酯：己烷=1:5); NMRCCDCla)： δ 5 · 90 -5 . 20 (4Η , m) , 4 · 75 - 4 . 55 ( 2 Η , m), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4·40-3·75(3Η,ηι), 3.67(3H,s), 3.67-3.40(3H,m), 2.60-1.20(35H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz), 0.93(3H,t,J= 6·5Ηζ) 彳奮例1 4 (5Ζ,9/3 ,11α ,13Ε)-17,17 -伸丙基- ll,16-二羥基-9-氟-前列烷-5,13-二烯酸·甲酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 125 3 9 4 6 9 581756 A7 B7 五、發明説明（1 26)

於室溫下，添加乙酸（2毫升）至含參考實例21製備之化合物（36毫克）之THF(1毫升）與水（0.5毫升）攪拌混合物中。反應混合物於45υ下攪拌。反應混合物中添加水中止反應，以乙酸乙酯（Χ3)萃取。萃液以水（Χ2)及飽和氯化鈉水溶液依序洗滌，以無水硫酸鎂脱水及濃縮。殘質經矽膠 (黙克77 34, 20毫升，乙酸乙酯：己烷=1:241:1)及（黙克

Lobar預填式管柱Α型，乙酸乙酯：己烷= 2:1)管柱層析純化，得本發明化合物（12毫克），其物理數據如下。較低極性 TLC: Rf 0.54(乙酸乙酯：己烷=1:1); NMRiCDCls)： 55.80-5.40(4H,m), 4-95-4.55(lH,m), 4.20-4,00(1H,腿），3,67(3H，s), 3.54(lH,dd，J = 10.0, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2·5Ηζ), 2·40 麵 1·20(24Η,πι), 2.33(2H,t，J = 7.5Hz), 0 . 94 (3Η,t , J = 7.ΟΗζ) 依參考實例19、20、21及實例14之相同方法，採用參考實例18製備之化合物（較高極性），得到具有下列物理數據之本發明化合物。較高極性 TLC: Rf 0.48(乙酸乙酯：己烷=1:1); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 126 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（l27) NMR(CDCl3): S 5,80-5.30(4H,m)，4.95 - 4·55(1Η，πι), 4·20-4.00(1Η,m), 3,67(3H,s), 3.53(lH，dd,J=10,0, 2·0Ηζ), 3·00-1·20(24Η,πι), 2.32(2H,t,J = 7.5Hz), 0·94(3Η,t,J = 6 · 5Ηζ) 奮例1 5 (5Ζ,9Θ ,11α ,13Ε)-17,17 -伸丙基-ll,16-二羥基-9-氟-前列烷-5,13-二烯酸

F

於室溫及氬氣下，添加2Ν氫氣化納水溶液（0 . 3毫升）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 至含實例14製備之化合物（10毫克）之甲醇（1毫升）攪拌溶液。反應混合物攪拌2小時。在反應混合物中加水及1Ν塩酸水溶液中止反應，以乙酸乙酯（Χ3)萃取。萃液以水（Χ2) 及飽和氯化納水溶液依序洗滌，以無水硫酸鎂脱水，及濃縮，得本發明化合物（10毫克），為無色油，其物理數據如下。較低極性 ^ TLC: Rf 0.38(乙酸乙酯：己烷=3:1); N M R ( C D C 1 3 ) : δ 5 · 8 0 - 5 · 3 0 ( 4 Η , in) , 5 · 0 0 - 4 · 6 0 (1 Η , m )， 4·20-4·00(1Η,ιβ), 3.62(lH,dd，J = 10,0,2.0Hz)，2·34( 2H,t,J=6.5Hz), 2.40-1.20(24H,m), 0.94(3H,t,J=6-5Hz 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 127 39 46 9 581756 A7 B7 五、發明説明（128) ) 依實例15之相同方法，採用實例14製備之化合物（較高極性），得到具有下列物理數據之本發明化合物。較高極性 TLC: Rf 0·35(乙酸乙酯：己烷=3:1); NMMCDC13): 5 5*80_5.30(4H,a), 5·00-4·80(1Η,βι), 4·20-4·00(1Η,ιπ), 3.59(lH,d,J = 10.5Hz), 2.35(2H,t，J = 7·0Ηζ), 2·40-1·20(24Η,πι)，0.94(3H,t，J = 6.5Hz) 參者奮例22 (5乙，9〇(,11«,13£)-17,17-伸丙基-11,16-雙（第三丁基二甲基矽烷氣基）-9 -乙醯氣基-20 -去甲基前列烷-5,13 -二烯酸•甲酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ac〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製於Ot：及氬氣下，添加2,6 -二甲基吡啶（0.26毫升）與三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯（0.26毫升）至含（5Z, 9c(,llot,13E)-17,17-伸丙基-ll,16-二羥基-9-乙醯氣基 -20 -去甲基前列烷-5,13 -二烯酸•甲酯（119毫克，較高極性；依參考實例18之相同方法製備之化合物）之二氣甲烷（ 2毫升）攪拌溶液中。反應混合物於0它下攪拌3小時。反應混合物加水中止反應，以乙酸乙酯（X3)萃取。萃液以Ο,ΙΝ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 128 3 9 46 9 581756 Μ Β7 五、發明説明（129) 塩酸水溶液（Χ2)、水及飽和氯化鈉水溶液依序洗滌，以無水硫酸鎂脱水，及濃縮，産生標題化合物（211毫克），為無色油，其物理數據如下。 TLC: Rf 0.45(乙酸乙酯：己烷=1:8); NMR(CDCl3)： 5 5.70-5.45(lH,m), 5.32(lH,t,J=4.5Hz), 5.25-5·05 (1H, a) , 5·0 5 - 4.9 5 ( 1 H,m) , 3.90 - 3.70 ( 1 H , m), 3.6(3H,s), 358(lH，t,J = 5.0Hz)，2·50-1·35(21Η,βι), 2.29(2H,t,J=7.5Hz), 2.04(3H,s), 1·00-0·80(3Η,η〇, 0.91(9H,s), 0.86(9H,s), 0.06(3H,s), 0.05(3H,s), 0·01 (6H , s) 參者奮例23 (5乙，9(1,11〇(,13£)-17,17-伸丙基-11,16-雙（第三丁基二甲基矽烷氣基）-9 -羥基-20 -去甲基前列烷-5,13 -二烯酸· 甲酯

HO

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於氬氣下，添加磺酸鉀（60毫克）至含參考實例22製備之化合物（211毫克）之甲醇（3毫升）攪拌溶液中。反應混合物於室溫下攪拌1天。反應混合物中加水及1N塩酸水溶液中止反應，以乙酸乙酯（X3)萃取。萃液以水（X2)及飽和氯化鈉水溶液依序洗滌，以無水硫酸鎂脱水，及濃縮。殘質本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 129 3946 9 581756 A7 B7 五、發明説明（130) 經矽膠管柱層析（黙克7734, 20毫升，乙酸乙酯：己烷=1:8 ),得標題化合物（161毫克），為無色油，其物理數據如下 Ο TLC: Rf 0.35(乙酸乙酯：己烷=1:8); N M R ( C D C 1 3 ) : S 5 · 6 0 - 5 ♦ 1 5 ( 4 Η，m ) , 4 · 2 0 - 4 · 0 0 (1 H , m ), 4·00-3·95(1Η,π〇, 3.66(3H,s), 3.57(lH,t,J=5.0Hz), 2.61(lH,d,J = 9.0Hz), 2·42-1·35(20Η，ηι), 2.31(2H,t，J = 7·5Ηζ), 1·00·0·80(3Η,πι), 0.90(9H,s)，0.87(9H,s), 0.07(3H,s), 0.05(3H,s), 0*04(6H,s) 參者奮例24 (5Z,9α，11α ,13E )-17,17 -伸丙基-11,16 -雙（第三丁基二甲基矽烷氧基）-9 -甲苯磺醯氣基-20 -去甲基前列烷-5,13-二烯酸•甲酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

TsO

經濟部中央標準局員工消費合作社印製在01C及氬氣下，添加甲苯磺醯氣（102毫克）至含參考實例23製備之化合物（i61毫克）之吡啶（1毫升）攪拌溶液中。反應混合物於室溫下攪拌9小時。反應混合物中添加水中止反應，以乙酸乙酯（X3)萃取。萃液以飽和磺酸氫鈉水溶液（X2)、水及飽和氯化鈉水溶液依序洗滌，以無水硫酸鎂脱水及濃縮，産生標題化合物（194毫克），其物理數據本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 130 3 9 46 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581756 A7 B7 五、發明説明（131) 如下。 TLC: Rf 0.64(乙酸乙酯：己烷=1:19) 參者奮例25 (5乙，9)8,11〇(,13£)-17,17-伸丙基-11,16-雙（第三丁基二甲基矽烷氣基）-9 -氯-20 -去甲基前列烷-5,13 -二烯酸♦甲酯

CI

於氬氣下，滴加含參考實例24製備之化合物（194毫克 )之甲苯（4毫升）溶液至氱化四丁基銨（742毫克）之攪拌溶液中。反應混合物於4010下攪拌12小時。反應溶液轉呈白色懸浮液。反應混合物中加水中止反應，以乙酸乙酯（Χ3) 萃取。萃液以水（Χ2)、飽和磺酸氫鈉水溶液（Χ2)及飽和氣化鈉水溶液依序洗滌，以無水硫酸鎂脱水及濃縮，産生標題化合物（95毫克），其物理數據如下。 TLC: Rf 0.67(乙酸乙酯：己烷=1:8) 气例16 ( (5Z,9/3 ,llot ,13E)-17,17-伸丙基- ll,16-二羥基-9-氯-20-去甲基前列烷-5,13-二烯酸甲酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r裝· 訂本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 131 3 9 469 581756 A7 B7 五、發明説明（132)

CI

依實例14之相同方法，採用參考實例25製備之化合物 ,得到具有下列物理數據之本發明化合物。較高極性 TLC: Rf 0.49(乙酸乙酯·•己烷=1:1); NMR(CDCl3): S 5.60(lH,ddd,J=15,8,6Hz), 5*50-5·33( 3Η,πι), 4·20-3·95(2Η,αι), 3.67(3H,s), 3.53(lH，dd,J = 10.5,2·5Ηζ), 2.32(2H,t,J=7.0Hz), 2-40~1.50(21H,m), 1.45(lH,sept,J=7.0Hz), 0.91(3H,t,J=7.5Hz) 管例 16 (1)〜Ί 6 ( ) 依實例16之相同方法，採用參考實例22、23、24、25 或實例16製備之化合物，得到具有下列物理數據之本發明化合物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 奮例16 (1 ) (52,9々，11〇(,13£)-17,17-伸丙基-11,16-二羥基-9-氯前列烷-5 , 13 ,19-三烯酸•甲酯、 C1

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 132 3 9 46 9 581756 A7 B7 五、發明説明（133) 較高極性 TLC: Rf 0.49(乙酸乙酯：己烷=1:1); N M R ( C D C 1 3 ) : δ 6 · 0 6 - 5 · 8 3 (1 H , m ) , 5 ♦ 6 7 - 5 · 2 3 ( 4 H , m ), 5·20-5·04(2Η,ιη)，4·20-3·95(2Η，πι), 3.67(3H,s), 3*53(lH,dd,J=10.0,2.5Hz), 2.60-1.50(22H,m), 2 ♦ 32 (2H , t,J = 8·0Hz) 奮例1 6 ( 2 )

(5Z, 9/3 ,ll〇c ,13E)-17,17-伸丙基-19,20 -伸甲基-11,16-二羥基-9-氛前列烷-5,13 -二烯酸♦甲酯 CI

較高極性 TLC: Rf 0.25(己烷：乙酸乙酯=2:1); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR(CDCl3)： δ 5.61(lH,ddd,J=15.4,7.8,5.4Hz), 5·52-5·35(3Η,·)，4·18-3·94(2Η,ιη), 3.67(3H,s)， 3.67(lH,dd,J=10.0,2.2Hz), 2.40，1.60(20H，m), 2.33(2H，t,J = 7.4Hz)，1.52(lH,dd,J = 14U,6.6Hz), 1.35(lH,dd,J=14.4,6.2Hz), 0.90-0.68(lH,m), 0·55-0·45(2Η,ιβ), 0.15-0-05(2H,m) 奮例1 fi ( 3 ) (52,9々，11〇(,13£)-17，17-伸丙基-11,16-二羥基-9-氛- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 133 39469 581756 A7 B7

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較高極性 TLC: Rf 0.32(己烷：乙酸乙酯=2:1); NMRCCDCls)： d 5.62(lH,ddd,J=15.4,7.8,5.4Hz), 5·52-5·35(3Η,πι), 4·18-3·94(2Η,ιβ), 3.67(3H,s), 3.61(lH,dd,J = 10.4,2.2Hz), 2·40-1·60(21Η,ιβ), 2.33(2H,t,J=7.4Hz), 1.55(lH,dd,J=14.2,6-6Hz), 1.33(lH,dd,J=l4.2,6.6Hz), 0.918(3H,d,J=6.6Hz), 0·915(3H,d,J = 6 · 6Hz) 奮例1 6 ( 4 ) (52,9点，11〇(,13£)-17,17-伸丙基-11,16-二羥基-9-氛前列烷-5,13 -二烯酸•甲酯經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Cl

較低極性 TLC ： Rf 0,29(己烷：乙酸乙酯=2:1); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 134 39 46 9 581756 A7 B7 五、發明説明（1 35 ) NMR(CDCl3)： δ 5*61(lH,ddd,J=15.4,7^6,5.8Hz), 5.55-5.35(3H,m), 4.20-3.95(2H,m), 3.68(3H,s), 3.53(lH,dd,J = 9.8,2.2Hz), 2-40-1.20(24H,m), 2.33(2H,t,J=7.6Hz), 0.94(3H，t,J=6.8Hz) 較高極性 TLC: Rf 0.26(己烷：乙酸乙酯=2:1); NHR(CDCl3)： 8 5.58(lH,ddd,J=15,0,8.2,5.6Hz), 5·50-5·32(3Η,ηι), 4·18-3·95(2Η,πι), 3.67(3H,s), 3.53(lH，dd,J=10.4,2.2Hz), 2.76(lH,br), 2·40-1·20( 23H,m), 2.33(2H,t，J=7.3Hz), 0.94(3H,t,J=6,8Hz) 奮例1 6 ( 5 ) (5Z,9/S ,11α ,13E)-17,17 -伸丙基- ll,16-二羥基-9-氯-l9,20-二去甲基前列烷-5,13-二烯酸·甲酯 Cl

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較高極性 TLC : Rf 0 . 30 (己烷：乙酸乙酯=1 : 1); 〈 NMRCCDCls)： S5.59(lH,ddd,J=15,8,6Hz), 5.47-5.30( 3H,m), 4,18-3·95(2Η,πι), 3.67(3H,s), 3,53(lH,dd，J = 10,2Hz)，2·40-1·55(22Η,πι), 1.14(3H，s) 奮例1 6 ( 6 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 135 3 9 469 581756 A7 B7 五、發明説明（1 36 ) (5Z,9/3 ,lloc ,13E)-17,17-伸丙基- ll,16-二羥基-9-氛-l8,19,20-三去甲基前列烷-5,13-二烯酸·甲酯

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 較高極性 TLC: Rf 0.26(己烷：乙酸乙酯=1:1); NMR(CDCl3)： 55.60(lH,ddd,J=15,8,6Hz), 5.49-5-31( 3H,m), 4·19-3·95(2Η,·), 3.67(3H,s), 3·62-3·48(1Η， m) , 2·60-1 ·6 0 ( 2 3 Η , m) 奮例1 7 (5Z,9)8 ,lloc ,13E)-17,17 -伸丙基- ll,16-二羥基-9-氣-20_去甲基前列烷-5,13-二烯酸 Cl

經濟部中央標準局員工消費合作社印製依實例15之相同方法，採用實例16製備之化合物，得到具有下列物理數據之本發明化合物。較高極性 TLC: Rf 0.44(乙酸乙酯：己烷：乙酸=6:3:0.1); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 136 3 9 46 9 581756 A7 B7 五、發明説明（l37) N M R ( C D C 1 3 ) : S 5 · 8 0 - 5 ♦ 3 5 ( 4 Η，m ) , 4 · 2 0 - 4 · 0 0 ( 2 Η，祖）， 3-59(lH,dd,J=10-5,2,5Hz), 2.36(2H,t,J=7.0Hz), 2·40-1·60(19Η,πι), 1.45(lH，sept,J = 7.5Hz), 0·92(3Η, t,J=7·5Hz) 奮例 1 7 (1 )〜1 7 ( 6 ) 依實例17之相同方法，採用實例16(1)〜16(6)製備之化合物，得到具有下列物理數據之本發明化合物。奮例1 7 (ΐ ) (5乙，9点，11«,13£)-17,17-伸丙基-11,16-二羥基-9-氱前列烷-5,13,19 -三烯酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

CI

較高極性經滴部中央標準局員工消費合作社印製 TLC: Rf 0.44(乙酸乙酯·•己烷：乙酸=6:3:0.1); NMR(CDCl3): S 6.95(lH,ddt,J=17.0,10.0,2.0Hz), 5·70·5·32(4Η,πι), 5·20-5·00(2Η,π〇, 4.20_4.00(2H，m), 3.5 9(lH,dd,J = 10*0,2.0Hz), 2*36(2H,tW = 7.0Hz), 2 ♦ 4 0 _ 1 · 6 0 ( 2 0 H , ) 奮例1 7 ( 2 ) (5乙，9々，11〇^13£)-17,17-伸丙基-19,20-伸甲基-11,16-二羥基-9 -氣前列烷-5,13 -二烯酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 137 39469 581756 A7 B7 五、發明説明（138)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較高極性 TLC: Rf 0.31(己烷：乙酸乙酯：乙酸= 3:2:0.05); HMR(CDCl3)： δ 5-60(lH,ddd,J=15.4,7.6,5.4Hz), 5.55-5.35(3Η,πι), 4.20-3-98(2H,m), 4*20-3.00(3H,br) ,3-71(lH,dd,J=10.4,2.2Hz), 2.40~1.60(18H,m), 2.36(2H，t,J=6.9Hz), 1.51(lH,dd,J=14.2,6.8Hz), 1.37(lH,dd,J=14.2,6.2Hz), 0*90-0.65(lH,m), 0·57-0·45(2Η,ιβ), 0·15-0·05(2Η,πι) 奮例1 7 ( 3 ) (5Z,9yS ,11α ,13E)-17,17-伸丙基- ll,16-二羥基-9-氣-l9-甲基前列烷-5,13-二烯酸 Cl

經濟部中央標準局員工消費合作社印製較高極性 TLC: Rf 0.34(己烷：乙酸乙酯：乙酸=3:2:0.05); NMR(CDCl3): S 5.60(lH,ddd,J = 15.4,8.2,5.6Hz), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 138 3 9 46 9 581756 A7 B7 五、發明説明（139) 5-55-5.35(3H,m), 4.20-3-98(3H,m), 4.20-3.00(3H,br) ,3.65(lH,dd，J = 10.2,2.2Hz), 2·40_1·6 5(19Η,πι), 2.36(2H,t,J=7.1Hz), l,55(lH，dd,J=14.2,6.6Hz), 1.33(lH,dd,J=14-2,6.2Hz), 0-92(3H,d,J=6.6Hz), 0.91(3H,d,J=6.6Hz) 奮例17 U) (5乙，9/3,11〇(,13£)-17,17-伸丙基-11，16-二羥基-9-氛前列烷-5 , 1 3 -二烯酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Cl

較低極性 TLC: Rf 0.33(己烷·♦乙酸乙酯：乙酸=3:2:0.05); HMRiCDCls)： d 5.60(lH,ddd,J=15.4,7.8,5.6Hz), 5·55-5.37(3Η,πι), 4·20 麵 4·00(2Η,ηι), 4·20-3·00(3Η,1>γ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,3-60(lH,dd,J=10.0,2.2Hz), 2.40-1.20(22H,m), 2.35(2H,t，J=6,9Hz), 0.94(3H，t,J=6.8Hz) 較高極性 ^ TLC: Rf 0.31(己烷：乙酸乙酯：乙酸= 3:2:0.05); HMR(CDCl3)： δ 5.58(lH,ddd,J=15-4,7*6,5.4Hz), 5-55-5.35(3H,in), 4.20-4.00(2H,m), 4.00~3.00(3H,br) ,3.57(lH,dd,J=10.2,2.2Hz), 2.40-1.20(22H,m), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 139 3 9 4 6 9 581756 A7 B7 五、發明説明（140) 2.36(2H，t,J=6.9Hz), 0,94(3H,t，J=6,8Hz) 奮例1 7 m (5乙，9/3,11〇(,13£)-17,17-伸丙基-11,16-二羥基-9-氱 19,20 -二去甲基前列烷-5,13 -二烯酸

CI

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

COOH 較高極性 TLC: Rf 0.32(己烷：乙酸乙酯：乙酸=2:3:0.04); NMR(CDCl3)： δ 5.60(1Η,ddd,J=15,8,6Hz), 5*55~5.35( 3H,m), 4·20-4·00(2Η,πι), 4.00-3.00(3H,br), 3·57(1Η, dd，J=10,2Hz), 2.40-1.50(20H,a), 1.14(3H,s) 奮例1 7 (fi) (5Ζ,9/8 ,11α ,13E)-17,17-伸丙基- ll,16-二羥基-9-氣-l8,19,20-三去甲基前列烷-5,13-二烯酸

Cl

COOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製較高極性 TLC: Rf 0.25(己烷：乙酸乙酯：乙酸=2:3:0.04); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 140 39 46 9 581756 A7 B7 五、發明説明（141) HMR(CDCl3)： δ 5.59(1Η,ddd,J=15,8,6Hz), 5·54-5.33( 3Η,ιη), 4·20_3·98(2Η,ιη), 4.00-3.00(3H,br), 3·62_ 3 · 50 (1H , m) , 2·60-1 ·55 (21H，m) 參者奮例26 (5乙，9点，11«,13£)-17,17-伸丙基-11,16-雙（第三丁基二甲基矽烷氧基）-9 -甲醯氣基-前列烷-5, 13 -二烯酸甲酯

經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在氬氣下，添加甲酸（2 5毫升）與三苯基膦（160毫克）至含參考實例16製備之化合物（330毫克）之THF(1.5毫升）攪拌溶液中。於0C下，在混合物中滴加DEAD(0.1毫升；偶氮二羧酸二乙酯）。反應混合物攪拌30分鐘。反應混合物中加水中止反應，以乙酸乙酯（X3)萃取。萃液以水（X2) 及飽和氛化納水溶液依序洗滌，以無水硫酸鎂脱水及濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（黙克7734, 15毫升，乙酸乙酯：己烷=0:1->1:20),得標題化合物（20毫克），為黃色油，其物理數據如下。 < TLC: Rf 0.56(乙酸乙酯：己烷=1:8); NMR(CDCl3)： 5 7.99(lH,s), 5·65-5.17(4Η,ιη), 5.04- 4.90(lH,m), 3.94(lH,q,J=7.5Hz), 3.66(3H,s), 3.56( lH,t,J=5.5Hz), 2.30(2H,t，J=7.5Hz),2.40-1.20(23H，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 141 3 9 469

581756 A 7 B7 五、發明説明（I42) 田），0·91 及0.90(911，63(：1>1-8),0.86(911，8)，1*00- 0.80(3H,m), 0.06(3H,s), 0.05(3H,s), 0.01(6H,s) 參者奮例27 (5乙，9/3,11〇^,13£)-17,17-伸丙基-11,16-雙（第三丁基二甲基矽烷氧基）-9 -羥基-前列烷-5, 13-二烯酸•甲酯 H0 於室溫及氬氣下，添加氨之水溶液（0.1毫升）至含參考實例26製備之化合物（20毫克）之甲醇（1毫升）攪拌溶液中。反應混合物樓拌30分鐘。反應混合物中添加飽和氣化銨水溶液中止反應，以乙酸乙酯萃取。萃液以水（X2)及飽和氣化納水溶液依序洗滌，以無水硫酸鎂脱水及濃縮。殘質經矽膠管柱靥析純化（黙克7 7 34， 15毫升，乙酸乙酯：己烷=1:841:4),得標題化合物（15毫克），為無色油，其物理數據如下。 TLC: Rf 0.18(乙酸乙酯：己烷=1:8); NMR (CDC 1 3) : S 5·62-5.18 (4H,m)，4·10 + 3·90 (2H , m), 3.67(3H,s), 3-55(lH,t,J=5-5Hz)> 2.32(2H,t,J=8.0Hz) ,2·40 - 1·20 ( 2 3Η,ια), 1·00-0·80(3Η,ηι), 0·90 及 0·89 (9H,each-s), 0.86(9H,s), 0.06(3H,s), 0.04(3H,s), 0.01 (6H , s) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印f 本紙張尺^1適用中國國家標準（〔~5)八4規格（210/ 297公釐） 142 3946 9 581756 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（143) 參者奮例28 (5乙，9々，11〇(,13£)-17,17-伸丙基-11,16-雙（第三丁基二甲基矽烷氣基）_9_甲苯磺醯氣基-前列烷-5, 13 -二烯酸· 甲酯

TsO

依參考實例24之相同方法，採用參考實例27製備之化合物，得到具有下列物理數據之標題化合物。 TLC: Rf 0.47(乙酸乙酯：己烷=6:1)。參者奮例29 (5乙，9«,11〇(,13£)-17，17-伸丙基-11,16-雙（第三丁基二甲基矽烷氣基）-9-氣-前列烷-5,13-二烯酸•甲酯 CI 〆

依參考實例25之相同方法，採用參考實例28製備之化合物，得到具有下列物理數據之標題化合物。 TLC: Rf 0,45(乙酸乙酯：己烷=1:20); NMRiCDCla)： δ 5 . 72-5 . 10 (4Η , m) , 4.35~4.25 (1 Η , m), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 143 39 4 69 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --‘ .»丨 581756 A7 B7 五、發明説明（I44) 3.95·3·75(1Η，πι), 3.66(3H,s)· 3·57(1Η,υ = 5·5Ηζ), 2.54(2H,ddd,J=15.0,9.0,6.0Hz), 2.50-1·20(21Η,®), 2·31(2Η，υ = 8·0Ηζ), 1·00-0·80(3Η,πι), 0·91 及 0.90 (9Η, each s), 0.86(9H,s), 0 · 1 0 - 0 . 00 ( 6 Η , m) , 0-01( 6H , s) 啻例1 8 (5Z,9ot ,11α ,13E)-17,17-伸丙基-ll,16-二羥基-9-氛-前列烷-5,13-二烯酸·甲酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-5 -•f 依實例1之相同方法，採用參考實例25製備之化合物，得到具有下列物理數據之本發明化合物。較低極性 TLC: Rf 0.56(乙酸乙酯：己烷=1:1); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NMR(CDCl3)： δ 5.66(lH,ddd,J=15.5,8,0,6.0Hz), 5.50_5·30(3Η,ηι), 4,38(lH,t，J = 5.0Hz), 4·10·3·90( lH,m), 3.67(3H,s), 3.56(lH,dd,J=10.Q,2.0Hz), 2.70-1·20(22Η,ιη), 2.33(2H,t,J = 8.0Hz), 0.94(3H,t,J = 7.0Hz) 較高極性 TLC: Rf 0.47(乙酸乙酯：己烷=1:1); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1 44 3 9 46 9 581756 A7 B7 五、發明説明（145) NMR(CDCl3): S 5.66(lH,ddd,J = 15.5,8.0,5.5Hz), 5.50-5.30(3H,m), 4.38(lH,t,J=5.0Hz), 3.98(lH,ddd, J = 9,0,6.0,2.5Hz), 3 · 67 (3H , s) , 3.56 (1 H , dd , J = 1 0 · 0 , 2-OHz), 2.70-1.20(2H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz), 0 * 9,4 ( 3 H , t , J = 7 . 0 H z ) 奮例1 9 (5Ζ,9α ,lloc ,13E)-17,17-伸丙基- ll,16-二羥基-9-氛-前列烷-5,13-二烯酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

依實例1 5之相同方法，採用實例1 8製得之化合物，得到具有下列物理數據之本發明化合物。較低極性 TLC : Rf 0 . 47 (乙酸乙酯：己烷=2 : 1); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NHRCCDCls)： 8 5·7 5 - 5.30 ( 4H,m) , 4.44 (1 Η ,t,J = 4 . 5 Ηz), 3.97(lH,ddd,J=9.0,6.0,3.5Hz), 3.68(lH,dd,J=10.0, 2·0Ηζ), 2.70-l,20(22H，m)， 2.34(2H,tvJ=6.5Hz), 0·94 (3H,t,J = 6 ♦ 5Hz) 較高極性 TLC: Rf 0.47(乙酸乙酯··己烷=2:1); NHR(CDCl3)： 55.67(lH,dt,J=15-5,6.5Hz), 5.60-5.30( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 145 39469 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 581756 A7 B7 五、發明説明（146) 3H,m), 4.42(lH,t,J=5.0Hz), 4*03(lH,ddd,J=9.0,6.0, 3.0Hz), 3.66(lH,dd,J = 9.5,2.5Hz), 2.70 - 1.2 0 ( 22H , m), 2,34(2H,t,J=7,0Hz)， 0.94(3H,t,J=6.5Hz) 參者審例30 (5 2,8乙，11〇(,13£)-17,17-伸丙基-11,16-雙（第三丁基二甲基矽烷氣基）-9 -乙醯氧基-前列烷-5,8, 13-三烯酸♦甲酯

AcO

於-ΤδΡΤ，滴加第三丁基鋰（1.21毫升；1.7M戊烷溶液）至含（1E,4RS)-1-碘-4-第三丁基二甲基矽烷氣基-5,5-伸丙基辛-卜烯（ 407毫克）之無水醚（3毫升）溶液中。混合物攪拌60分鐘後，於相同溫度下，在混合物中滴加2-1«盼基氰基銅酸鋰（4.8毫升；0.25M四氩呋喃溶液）。混合物攪拌20分鐘後，在混合物中滴加含（5Z)-7-((3R)-3_第三丁基二甲基矽烷氣基-5-氣代環戊-卜烯（23 4毫克）之醚（4毫升）溶液。混合物回升至- 20t：45分鐘後，添加乙酸酐（ 1.88毫升）至混合物中。反應混合物於01C下攪拌30分鐘。反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液中止反應，以己烷萃取。萃液以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脱水及濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（Wako凝膠020 0, 40毫升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 146 3 9469 581756 A7 B7 五、發明説明（147) ，己烷··乙酸乙酯=1:0450:1420:1),産生檫題化合物（ 324毫克），其物理數據如下。 TLC: Rf 0·50(己烷：乙酸乙酯=9:1); NMR(CDCl3)： 55.70-5.45(lH,m), 5.45-5.15(3H,m), 4·14 擊 4·02(1Η,ιη), 3·66(3Η,8), 3·55(1Η,υ = 5·1Ηζ), 3·05-2·92(1Η,ια), 2.99-2.68(2H,m), 2·60-2·30(2Η,πι), 2.30(2H,t,J = 7.6Hz), 2,20 - 1·20(16Η,πι)，2.13(3H,s), 1·00-0·90(21Η,π〇, 0·10-0·00(12Η,πι) 啻例20 (5乙，82,11〇(,13£)-17，17-伸丙基-11,16-二羥基-9-乙醯氧基-前列烷-5,8,13 -三烯酸•甲酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -. 、1Τ

經濟部中央標準局員工消費合作社印製依實例1之相同方法，採用參考實例30製備之化合物，得到具有下列物理數據之本發明化合物。較低極性 TLC: Rf 0.44(己烷：乙酸乙酯=1:1); < NMRCCDCls)： δ 5.63(lH,ddd,J=15*4,7.4,6.0Hz), 5.50-5.25(3H,m), 4.18~4-02(lH,m), 3.67(3H,s), 3.52 (lH,dd，J = 9.6,2.4Hz), 3 .10-3.00(lH,m), 3.00-2.72( 2H,bi), 2·66 - 2·40(2Η，π), 2·40-1,20(1δΗ,ιπ), 2.32(2H, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 147 3 9 46 9 581756 A7 B7 五、發明説明（148) t,J=7.2Hz), 2.16(3H，s)， 0,93(3H,t，J=6.8Hz) 較高極性 TLC: Rf 0.39(己烷：乙酸乙酯=1:1); NMR(CDC 1 3) ： 8 5.62(lH,ddd,J = 15*4,7.8,6.2Hz), 5.50-5.25(3H,m), 4.18-4.02(lH,m), 3.67(3H,s), 3 · 52 (1H , dd,J = 9·6,2·2Hz) , 3 . 1 0 - 3·00 (1H,m), 2·98-2·72(2Η,πι)，2·66-2·40(2Η，ιπ), 2·40-1.20(18Η,ιη) ,2.31(2H,t,J=7.4Hz), 2.16(3H,s), 0.93(3H,t,J= 6 · 9Hz) 參者謇例3 1 (5乙，11«,13£)-17,17-伸丙基-11,16-雙（第三丁基二甲基矽焼氣基）-1，9-二翔基"前列院-5 ,13-二嫌 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •«ml衣.

、1T

經濟部中央標準局員工消費合作社印製於- 781C下，滴加DIBAL(1,16毫升，0,95M己烷溶液）至含參考實例3製備之化合物（174毫克）之THF(3毫升）溶液中。反應混合物於〇υ下攪拌30分鐘，於室溫下攪拌30分鐘反應混合物中滴加飽和硫酸鈉水溶液（0.3毫升），以醚稀釋。混合物於室溫下攪拌30分鐘，反應混合物以無水硫酸鎂脱水，及濃縮，産生標題化合物（160毫克），其物理數據如下。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 148 3 9 469 581756 A7 B7 五、發明説明（l49) TLC: Rf0.40(9ct-0H型）與 0·24(9/3-0Η型）（己烷：乙酸乙酯=3 : 1 )。參者審例32 (5乙，11〇(,13£)-17,17-伸丙基-1,11,16-參（第三丁基二甲基矽烷氧基）-9 -羥基-前列烷-5, 13 -二烯 H0

於冰冷却下，添加TBSCL(45毫克；第三丁基二甲基矽烷基氣）至含參考實例31製備之化合物（160毫克）與吡啶（ 44毫升）之二氯甲烷（3毫升）溶液中。反應混合物於室溫下攪拌一夜。在反應混合物中添加吡啶（50毫升）與TBSC1(50 毫克）。反應混合物於室溫下攪拌3小時。反應混合物中添 r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 加飽和磺酸氫鈉水溶液中止反應，以己烷萃取。萃液以無水硫酸鎂脫水，及濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（黙克 7734, 20克，己烷：乙酸乙酯=1:0分20:1—10:1),得標題化合物（總量142毫克），其物理數據如下。 TLC: Rf 0.62(9ot-0H型）和 0·46(9Θ-0Η型）（己烷：乙酸乙 ΒΘ = 9 ： 1) > NMR(CDCl3): 35·60-5·15(4Η,ιη), 4·10-3·90(2Η,ιη)， 3·65 - 3·45(3Η，ιη), 2·40-1·20(24Η,祖），1·00,0·90(30Η,ιη ),0 . 10-0 . 00 (18H , m) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 149 3 9 46 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 581756 A7 B7 五、發明説明（l5〇) 參者奮例33 (52,11«,13£)-17,17-伸丙基-1,11,16-參（第三丁基二甲基矽烷氣基）-9 -氧代-前列烷-5, 13-二烯〇

於- 78Ό下，滴加二甲亞碾（55毫升）至含草醯氯（33毫升）之二氯甲烷（0.5毫升）溶液中。混合物攪拌10分鐘後，在混合物中滴加含參考實例32製備之化合物（140毫克）之二氯甲烷（3毫升）溶液。混合物回升至-40TC1小時後，在混合物中滴加三乙胺（0.22毫升）。反應混合物回升至-10 t：l小時。反應混合物中添加水及2Ν塩酸水溶液（0.7毫升）中止反應，以己烷萃取。萃液以飽和氛化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脱水及濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化（ Wako凝膠，0200, 15克，己烷：乙酸乙酯=1:0云30:1), 得標題化合物（112毫克），其物理數據如下。 TLC: Rf0.80(己烷：乙酸乙酯=9:1); NMR(CDCl3): 55.70_5.20(4H,m)， 4.05-3.90(lH,m), 3.59(2H，t，J = 6.3Hz), 3·58-3·50(1Η,ιη)，2.65-1.20( 24H,m), 1.00-0.90(30H,m), 0·10-0·00(18Η,π») 奮例21 (5乙，11〇[，13£)-17,17-伸丙基-11,16-二羥基-9-氣代前列 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 150 3946 9 581756 A7 B7 五、發明説明（151) 烷-5 , 13-二烯-1 -醇 0

經濟部中央標準局員工消費合作社印製依實例1之相同方法，採用參考實例33製備之化合物，得到具有下列物理數據之本發明化合物。較低極性几(：：1^0.40(己烷：乙酸乙酯：甲醇=1:3:0.04); NMR(CDCl3)： §5-76(lH,dt,J=15.2,7^0H2), 5.45(lH,dd, J = 15.2,7.8Hz), 5·50-5·20(2Η,ιη), 4·12-3·98(1Η,ιπ), 3·70-3·59(2Η,ιη)，3.50(lH,dd,J = 10.4,2.6Hz), 2·74( lH,ddd,J = 18.2,7.2,lOHz), 2·55-1·20(26Η,ιβ), 0·94( 3Η，t , J = 7，4Ηζ) 較高極性 TLC: RfO.37(己烷♦•乙酸乙酯：甲醇=1:3: 0.04); HMR(CDCl3)： 55-71(lH,ddd,J=15.4,8.2,5.8Hz), 5·50~ 5·20(3Η,ιη)，4·10-3·95(1Η，ιη), 3.64(2H,t,J = 6.4Hz), 3·56(1Η,(Π,』=10·2,2·4Ηζ), 2.73(lH,ddd,J=18.0,7.6, 1·0Ηζ), 2.50-1.20(26H,m), 0.94(3H,t,J=6.8Hz) 謳ΒΗ物奮例謳配物奮例1 依一般方法混合下列化合物，乾燥，添加微晶纖素， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂 #1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 151 3 9 469 581756 A7 B7 五、發明説明（152) 混合至均勻止，打錠成各含30微克活性成份之100粒錠劑〇 ♦含（5乙，11〇(,13£)-11,16-二羥基-9-氣代-17,17-伸丙基前列烷-5,13 -二烯酸（3毫克）之乙醇溶液 10毫升 •硬脂酸鎂 1 0 0毫克 •二氣化矽 20毫克 ♦滑石 10毫克 •羧甲基纖維素鈣 2 0 0毫克 ♦徹晶纖維素 5.0毫克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -. 訂 #^丨經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 152 3 9 46 9

Claims

581756 H3 _、第8 7 1 Ο 1 2 7 9號專利申請案 …U------........ ......... I。申請專利範圍修正本γ ι :(岌2年2月18日）一種式（I )之ω -環烷基-前列腺素Ε2衍生物： R1

R 0) 其中R爲羧基或羥甲基； R1爲氧代基，亞甲基或鹵原子； R2爲氫原子，羥基或Ci_4烷氧基； R3爲CV8烷基，C2_8烯基，C2_8炔基或經1個選自（1) 至（4)之取代基取代之（V8烷基 (1 )鹵原子， (2)Ci_4院氧基， (3 )C3_7環院基，或 (4)苯基 η爲0至4 ; 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 Γ^爲單鍵或雙鍵；爲雙鍵或參鍵；爲單鍵、雙鍵或參鍵；但其限制條件爲： (1) 當5-6位置爲參鍵時，13-14位置不爲參鍵， (2) 當13-14位置爲雙鍵時，雙鍵代表E或Z型；以及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1 39469 581756 _H3 (3 )當R1爲氧代基時，R非爲羥甲基；其無毒性塩，其前藥或環糊精籠形化合物；其中式（I)化合物之前藥爲式（IA)化合物：

(〇Η2)π R1

(CH2)n 經濟部中央標準局員工福利委員會印製其中R1()爲Ci_6烷基，其他代號均如上述之相同定義；或式（I )化合物之前藥爲式（I B )化合物： CONR12R13 (IB) 其中R12與R13分別爲氫原子或Ci_6烷基，其他代號均如上述之相同定義。如申請專利範圍第1項之ω -環烷基-前列腺素E2衍生物，其中R爲羧基。如申請專利範圍第1項之ω -環烷基-前列腺素E2衍生物，其中R爲羥甲基。如申請專利範圍第1項之ω -環烷基-前列腺素E2衍生物，其係 (l)(5Z，llα,13E)-ll，16-二羥基-9-氧代-17，17-伸丙基前列烷-5，1 3 -二烯酸甲酯，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 2 39469 581756 H3 Z 5 /(\ \1/ 2 (2 5 R 6 6 烷列前基丙 3 I 烯基羥甲二酸炔匕曰伸釋 7 ' -< 7 1—χ I 代氧 I 9 E 7 11 I 代氧 I 9 I 基羥二 - 6 基丙伸纖 7 烯 I 3 IX I 烷11 列 Ζ 前(5 \1/ 4 5 R 6 酯甲酸炔 6 伸 I 7 7 IX I 代氧 I 9 I 基羥酯甲酸烯 I 5 - 烷列前基丙 5 /IV Ζ 5 Ε 3 7 I 代氧 I 9 I 基甲 I ο 2 I 基羥二 - 6 7 6 Ζ 5 7 r—H I 代氧 I 9 I 基乙甲· 酸烯基二羥 3 二 11 I ， 5 1 I 5 烷11 列)-前3E 基1，丙 α 伸11 ο 2 酯烷列前基丙伸 I 7 7 Ζ 5 α Ε 氯 - ο 2 7 1Χ I 代氧 - 9 I 基甲羥酸二烯6 匕曰烷列前基丙伸 I 7 醋甲酸烯二 I 3 Ζ 5 基 1，丙 α 伸， I - 匕日丄 7 酉，1，甲 17酸 8 9 - 基羥二 I 6 代烷氧列前基甲去二 I 1i AU ， 2 ， 1i Qy I 1X \J I E 基苯 I 8 3 1Χ 烯 9 基 Ζ 前 Ε 丙伸 i 7 1M 7 1X I 代氧 I 9 I 基羥 V3/二辦 6 烷列旨酉甲酸烯三 I 9 1Χ 3 1Χ ο Ζ 5 Ε 7 1i 7 基 ,1丙 α 伸烷列前 6 甲酸基炔甲9 ―Ί 丄 ο ·2烯基二羥3- 二 1， 9 代氧匕曰經濟部中央標準局員工福利委員會印製 ,1烷 a 列 11前 Z代 (5氧 E 7 1X 3 基酯 1—^ 甲伸酸 7-烯 9 轉基羥二 - 6 E 5 3 -,1烷 α 列 1 -α 1 X-RP Ζ 基 (5戊、^/ 2 3 1 伸蒙 7 IX 7 Ί-·*- I 代氧 I 9 I ·/ 基酯羥甲二酸 •烯 6 6 r-H 11 IX ·- 基己環 I 8 1Λ - \—/ Ε 3 IX α 1Α 1J Ζ 前基甲去二 I ο 2 9 11 * 基丙伸細 7 r—1 7 τ—i 基5 羥烷二列代氧 I 9 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 x 297公釐） 3 39469 581756 H3 酯甲酸烯 4 Ζ E 伸 I 7 Ίχ 7 1Χ - 代氧 I 9 i 基羥二 I 6 ο 2 I 基丙 3 Z 5 6 基丙5 5伸烷烷7-列列，ft 前17代基)-氧 BE · 3 去,1 - α 基羥 V3/ 9 酯甲酸烯基甲伸 - ο 2 9 1X 酯甲酸烯 6 Ζ E 氧 I 9 - 基羥二 I 6 7 ζ 5 E 7^7 τ—I X—_ 基甲亞 I ο 2 ο 2 麵基丙伸赤 7 烷列 r 酯甲酸烯二 - 3 基氧甲 I ο 2 - 基丙伸 6 9 I 基羥 8 Ζ α 烷列前代Ε) 氧13 7 7 V基 13丙 5,伸酯甲酸烯氟 - ο 2 6 羥烷列前代氧 I 9 I 基酯甲酸烯 9 ζ 5 基甲 - 9 IX I 基丙伸 ― 7 1Χ 7 1Χ I λ)/ Ε 3 r-H α 6 烷列前代氧細 9 I 基羥 V3/ 酯甲酸烯二 ο 2 1Χ 2 Ζ，代Ζ (5氧(5 Ε 17一基丙伸 - 7 9 I 基羥二 I 6 刖基甲去 I ο 2 列烷 3 ·*‘ 酯甲酸烯三 I 8 Ε 5 1 ，甲 17酸卜烯 7 匕曰基丙伸烷列前代氧 I 9 - 基羥 6 2 2 基丙伸 I 7 IX 7 IX I \»»/ Ε 3 IX α ζ 羥 I 6 I 基氧甲經濟部中央標準局員工福利委員會印製 2 4 2 5 2 oy ， oy - ζ - 基(5基烷列 r 代氧酯甲酸烯二 α E 基丙伸羥 - 6 II I 基氧甲烷列前基甲 I 9 1± I 代氧酯甲酸烯二 7烷基列丙r 伸基 •甲伸 - ο 2 9 1—I ·- 代氧 ·· 9 I 基 Ζ 5 E 7 11 7 羥 V3/ - 6 1± - 基氧甲甲酸烯二 I 3 ΊΛ 匕曰 Ζ 5 基丙伸 I 7 -—< 7 r—Η I Ε 羥 - 6 I 基氧甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 Χ 297公釐） 4 39469 581756 _H3_ 基-9 -氧代-2 Ο -去甲基前列烷-5，1 3 -二烯酸甲酯， (26) (5Ζ,11α，13£卜17，17-伸丙基-11-甲氧基-16-羥基-9 -氧代前列烷-5，1 3，1 9 -三烯酸甲酯， (27) (5Z，llα，13E)-17，17-伸丙基-ll，16-二羥基-9,9 -亞甲基前列烷-5，1 3 -二烯酸甲酯， (28) (5Z，9/3，llα，13E)-17，17-伸丙基-ll，16-二羥基 -9 -氟前列院-5, 13 -二烯酸甲酯， (29) (52,9石，11^，13£)-17，17-伸丙基-11，16-二羥基 -9 -氯- 20 -去甲基前列烷-5, 13 -二烯酸甲酯， (30) (5Ζ，9/3，11α，13£卜17，17-伸丙基-11,16-二羥基 -9 -氯前列烷-5，1 3，1 9 -三烯酸甲酯， (31) (52,9/3，1161：，13£)-17，17-伸丙基-19,20-伸甲基 -11 ,16-二羥基-9-氯前列烷-5, 13 -二烯酸甲酯， (32) (52,9冷，11〇:，13£)-17，17-伸丙基-11，16-二羥基 -9 -氯-1 9 -甲基前列烷-5，1 3 -二烯酸甲酯， 3 ζ E 9 氯 Βί 烷列 4 α 9 ζ Ε 酸17 烯7, 匕曰伸¥1伸基丙基丙基羥 V3/二 I 6 基羥二 I 6 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 5 3 6 3 7 3 5 - 烷列前氯 I 9 匕曰酉甲托夂酉烯 ζ ο 2 9 IX 1 代氧 Ζ 基丙伸一 7 1X 7 ΊΧ I E 烷列前基甲去 9 - 基羥二 I 6 匕曰 E 3 7 7 基丙伸 6 9 ι 甲基酸羥烯二 5 - 烷列前基甲去三 - ο 2 9 IX 8 r—H I 代氧甲酸烯匕曰 9 ζ 基丙伸 I 7 11 7 i—x I \ϊ/ Ε 3 11 α 基羥二 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 39469 581756 _H3_ -9 -氯-19, 20 -二去甲基前列烷-5, 13 -二烯酸甲酯，或 (38)(5Z,9/3，llα，13E)-17，17-伸丙基-ll，16-二羥基 -9 -氯-1 8，.1 9 , 20 -三去甲基前列烷-5，1 3 -二烯酸甲酯，其係於1 6 -位置上呈較高或較低極性立體異構物，或其混合物。 5 .如申請專利範圍第1項之ω -環烷基-前列腺素E 2衍生物，其係 (1) (52，11^，13£)-17，17-伸丙基-11，16-二羥基-9-氧代前列烷-5，1 3 -二烯酸醯胺，或 (2) (52，9/9，116^，13£)-17，17-伸丙基-11，16-二羥基 9 -氯- 20 -去甲基前列烷-5, 13 -二烯酸二甲醯胺，其係於1 6 -位置上呈較高或較低極性立體異構物，或其混合物。 6 .如申請專利範圍第2項之ω -環烷基-前列腺素Ε2衍生係其物代氧經濟部中央標準局員工福利委員會印製基丙 U 百 7 1IX 7 1--X 基基甲，乙 ο酸ο 9 2 12 - .¾- 基基二基羥，羥3羥二酸二 1，二 6^656 1，二,1烷 1， 1X * 1X rj 1 3 —* 歹 1 • 1 - ΐ - \)/ ， \—/ Ν-ΗΠ \»/ Ε 5 E s Ε 3 - 3 S 3 1，烷1，丙1， α 列 α 伸 α 烷列前基丙伸酸烯伸代氧代氧氯代氧 I 9 - 基羥二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 6 39457 581756 H3_ 1 7 -伸丙基前列烷-5，1 3 -二烯酸， (5) (5Ζ,11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧代-18·苯基- 1 7，1 7 -伸丙基-1 9，2 0 -二去甲基前列烷-5，1 3 -二烯酸， (6) (52,11^，13丑）-11，16-二羥基-9-氧代-17，17-伸丙基前列烷-5，1 3，1 9 -三烯酸， (7) (5Ζ，11α，13E)-11,16-二羥基- 20 -甲基-9-氧代-1 7，1 7 -伸丙基前列烷-5，1 3 -二烯-1 9 -炔酸， (8) (5Ζ，11α，13E)-17，17-伸丁基-ll，16-二羥基-9-氧代前列烷-5，13-二烯酸， (9) (52，116^，13£)-11，16-二羥基-9-氧代-17，17-伸戊基前列烷-5，1 3 -二烯酸， (10) (52，11^，13£)-18-環己基-11，16-二羥基-9-氧代-1 7，1 7 -伸丙基-1 9，20 -二去甲基前列烷-5，1 3 - 酸烯代氧 9 - 基羥二伸經濟部中央標準局員工福利委員會印制衣 W 烷6F烷 I Ηυ τι πυ ，歹，歹οarar 211基11基基Z,丙Z,丙丙(5伸(5伸烷列前基甲去酸烯烯烷列前基基羥 V37 烯一基羥 V3/ ，代酸氧烯9 基羥酸9 二炔基， 6 3羥酸 ,17 二炔基丙伸烷列前代氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規袼（210 X 297公釐）代氧代氧丙伸基甲伸酸烯 7 581756 __H3_ (16) (5Ζ,11α，13E)-17, 17 -伸丙基- 20,20 -亞甲基- 1 1，1 6 -二羥基-9 -氧代前列烷-5，1 3 -二烯酸， (17) (5Ζ，11α，13E)-17，17 -伸丙基- 20 -甲氧基-11， 1 6 -二羥基-9 -氧代前列烷-5，1 3 -二烯酸， (18) (5Z,llα，13E)-17,17-伸丙基-20-氟-ll，16-二羥基-9 -氧代前列烷-5，1 3 -二烯酸， Ζ E 基丙伸基甲基羥二烷列前代氧酸烯 Ζ Ε 基丙伸基羥代氧烷列前基甲去酸烯三 Ζ Ζ 基丙伸基羥 V3/二烷列前代氧酸烯 Ζ 基丙伸烷列前代氧 I 9 麵基羥酸烯 Ζ Ε 基丙伸基氧甲羥烷列前代氧 I 9 I 基酸烯 Ζ Ε 基丙伸基氧甲羥 V37 基烷列前代氧 I 9 I 基甲酸烯經濟部中央標準局員工福利委員會印製 Ζ Ε 基丙伸基氧甲羥代氧 I 9 I 基烷列前基甲伸酸烯 Ζ 基丙伸基氧甲羥代氧 - 9 I 基烷列前基甲去酸烯基 Ζ Z Ε 基丙伸基氧甲羥烷列 r 代氧酸烯三 a E 基丙伸基羥本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規袼（210 X 297公釐） 8 39469 581756 _H3_ 9 -亞甲基前列烷-5，1 3 -二烯酸， (29) (52,9/3，116^，13£)-17，17-伸丙基-11，16-二羥基-9 -氟前列院-5，1 3 -二儲酸， (30) (52,9/5，11^，13£)-17，17-伸丙基-11，16-二羥基-9-氯- 20-去甲基前列烷-5，13-二烯酸， (31) (52,9/3，11^，13£)-17，17-伸丙基-11，16-二羥基-9-氯前列烷-5, 13, 19 -三烯酸， (32) (5Z，9y5，llα，13E)-17，17-伸丙基-19,20-伸甲基-11，16-二羥基-9-氯前列烷-5, 13-二烯酸， (33) (52,9/3，11以，13£)-17，17-伸丙基-11，16-二羥基-9-氯-19 -甲基前列烷-5 ,13 -二烯酸， (34) (52,9/3，11“，13£)-17，17-伸丙基-11，16-二羥基-9-氯前列烷-5, 13 -二烯酸，基 1—一歹 1, 前 α氯基丙伸羥 \3/ 酸烯基丙伸代氧烷列 r 基甲去 1 經濟部中央標準局員工福利委員會印製代氧基或基酸 ηρ 氯 1, 5基 -1烷丙基列伸丙前 7 伸基1， 7-甲17 1，去)-17三3Ε I--^* \|7 AU ， 3Ε2， α 烷列前基甲去基丙伸烷列前基甲去三本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 9 基，基羥酸羥二烯二烯烯酸罾酸羥烯二二 39469 581756 H3

其係於1 6 -位置上呈較咼或較低極性立體異混合物。一種製備式（I _ 1 )化合物之方法： R1

COOH (Ι·1) 相同 (其中所有代號均如申請專利範圍第i 定義），其包括使用酵素水解或於鹼性條件下水解$ 化合物： IA)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 x 297公釐） 10 581756 H3 (其中所有代號均如申請專利範圍第1項中之定義），亦即製備式（I-2B)化合物之方法：

ch2oh (其中所有代號均如申請專利範圍第1項中之相同定義），其包括還原式（I A - 4 )化合物：

♦ 14 R2 13 (〇Η2)Γ (ΙΑ·4) (其中所有代號均如申請專利範圍第1項中之相同定義）。一種製備式（I - 2)中R1爲鹵原子之化合物之方法：經濟部中央標準局員工福利委員會印製 R1

ch2oh (I-2) (其中所有代號均如申請專利範圍第1項中之相同定義），亦即製備式（I-2C)化合物之方法：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 11 39469 581756 H3 R 15

ch2oh (CH2)n (I-2C) (其中R15爲鹵原子，其他代號均如申請專利範圍第1項中之相同定義），其包括還原式（IA-5)化合物：

R2 13 14 (CH2)r (IA-5) (其中爲鹵原子，其他代號均如申請專利範圍第 1項中之相同定義）。 10.—種製備式（IA)中R2爲氫原子或羥基之前藥化合物之方法： (IA) 經濟部中央標準局員工福利委員會印製

R2 13 14 (CH2)r (其中所有代號均如申請專利範圍第1項中之相同定義），亦即製備式（I A - 1 )化合物之方法：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 12 39469 581756 R1

COOR10 (其中R22爲氫原子或羥基，其他代號均如申請專利範圔第1項中之相同定義），其包括於酸性條件下水解式（I I I )化合物： R1

COOR10 (III) (其中R2 1爲氫原子或可於酸性條件下脫除之羥基保護基，其他代號均如申請專利範圍第1與1 0項中之相同定義）。 11. 一種製備式（IA)中R2爲Ci_4院氧基之前藥化合物之方法：經濟部中央標準局員工福利委員會印製 R1

COOR10 (ΙΑ) (其中所有代號均如申請專利範圍第i項中之相同定義），亦即製備式（IA-2)化合物之方法：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 13 39469 581756 H3

(CH2)n (其中R2 3爲Cl_4烷氧基，其他代號均如申請專利範圍第1項中之相同定義），其包括由式（ΙΑ - 1 )中R22 爲羥基之化合物：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 14 39469 581756 Η3 經濟部中央標準局員工福利委員會印製

R2 13 14 (CH2)r (IB) (其中所有代號均如申請專利範圍第1項中之相同定義），其包括由式（I - 1 )化合物： R1

COOH (M) (其中所有代號均如申請專利範圍第1項中之定義），與式（I V )化合物進行醯胺化作用： R 12 HN (IV) R 13 (其中所有代號均如申請專利範圍第1項中之相同定義）。 13. —種用於結合在PGE2受體之醫藥組成物，其包括作爲活性成分之有效量之如申請專利範圍第1項之式（I )ω -環烷基-前列腺素Ε2衍生物，其無毒性塩，其前藥或其環糊精籠形物，及載體或包衣。 1 4 .如申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物，係使用作爲可與ΕΡ2亞型受體強力結合。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 x297公釐） 15 39469 581756 _H3_ 1 5 ·如申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物，係用於預防及/ 或治療免疫性疾病（自體免疫、器官移植）、氣喘、骨形成異常、神經元細胞死亡、肝受損、流產、早產、或青光眼之視網膜神經病變。經濟部中央標準局員工福利委員會印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐）