KR19980071021A - ω-시클로알킬-프로스타글란딘 Ｅ₂ 유도체 - Google Patents
ω-시클로알킬-프로스타글란딘 Ｅ₂ 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR19980071021A KR19980071021A KR1019980002882A KR19980002882A KR19980071021A KR 19980071021 A KR19980071021 A KR 19980071021A KR 1019980002882 A KR1019980002882 A KR 1019980002882A KR 19980002882 A KR19980002882 A KR 19980002882A KR 19980071021 A KR19980071021 A KR 19980071021A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- dihydroxy
- propano
- formula
- compound
- dienoic acid
- Prior art date
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 10
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 10
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 claims abstract description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 claims abstract description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 273
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 157
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims description 2
- BXCCICWRHXULRC-RBUKOAKNSA-N (2R,3R)-2-(7-hydroxyhept-2-enyl)-3-oct-1-enylcyclopentan-1-one Chemical compound OCCCCC=CC[C@H]1C(CC[C@@H]1C=CCCCCCC)=O BXCCICWRHXULRC-RBUKOAKNSA-N 0.000 claims 1
- GJBNXBYGZPKYOY-YHCAYNLDSA-N (z)-7-[(1r,2r)-2-[(e)-4-hydroxy-4-(1-propylcyclobutyl)but-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C(\[C@@H]1[C@H](C(=O)CC1)C\C=C/CCCC(O)=O)=C/CC(O)C1(CCC)CCC1 GJBNXBYGZPKYOY-YHCAYNLDSA-N 0.000 claims 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 claims 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- ZZPQECYGQBWMKH-KFQNNBJWSA-N methyl (z)-7-[(1r,2r)-2-[(e)-4-hydroxy-4-(1-propylcyclobutyl)but-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound C(\[C@@H]1[C@H](C(=O)CC1)C\C=C/CCCC(=O)OC)=C/CC(O)C1(CCC)CCC1 ZZPQECYGQBWMKH-KFQNNBJWSA-N 0.000 claims 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 633
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 557
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 164
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 131
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 70
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 66
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 35
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 31
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 31
- -1 heptenyl Chemical group 0.000 description 28
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HRXHZRQAZJHFGL-UHFFFAOYSA-N 1-(1-propylcyclobutyl)but-3-yn-1-ol Chemical compound C#CCC(O)C1(CCC)CCC1 HRXHZRQAZJHFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 102000017953 prostanoid receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050007059 prostanoid receptors Proteins 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBIUNUHHYDYXGN-WJDWOHSUSA-N I\C(=C\CC(C1(CCC)CCC1)CCCC)\O[SiH](C)C Chemical compound I\C(=C\CC(C1(CCC)CCC1)CCCC)\O[SiH](C)C WBIUNUHHYDYXGN-WJDWOHSUSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N hept-5-enoic acid Chemical compound CC=CCCCC(O)=O KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JLMWXJKOCRNXGG-RIYZIHGNSA-N tert-butyl-[(e)-4-iodo-1-(1-propylcyclobutyl)but-3-enoxy]-dimethylsilane Chemical compound I/C=C/CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1(CCC)CCC1 JLMWXJKOCRNXGG-RIYZIHGNSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- ASQOTELFIQUEBA-NOPSWWAWSA-N (2r,3r,4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-(1-propylcyclobutyl)but-1-ynyl]-2-[(z)-7-(1-ethoxyethoxy)hept-2-enyl]cyclopentan-1-one Chemical compound C([C@H]1[C@H](C(=O)C[C@H]1O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C\C=C/CCCCOC(C)OCC)#CCC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1(CCC)CCC1 ASQOTELFIQUEBA-NOPSWWAWSA-N 0.000 description 1
- TTYQTOMZQQATLL-SNVBAGLBSA-N (4R)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-formylpent-2-enenitrile Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@@H](C=C(C=O)C#N)C TTYQTOMZQQATLL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- UEPOKNWIWRACBZ-AWEZNQCLSA-N (4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(diethylaminomethyl)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound CCN(CC)CC1=C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC1=O UEPOKNWIWRACBZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DAPZSGCXUJECAI-JTQLQIEISA-N (4r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H]1CC(=O)C=C1 DAPZSGCXUJECAI-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LDZIPPOTDRIJNC-VURMDHGXSA-N (z)-6-(1-ethoxyethoxy)-1-iodohex-1-ene Chemical compound CCOC(C)OCCCC\C=C/I LDZIPPOTDRIJNC-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSJFUADAXCHLRY-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-(1-propylcyclobutyl)butan-1-ol Chemical compound OCCCC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1(CCC)CCC1 CSJFUADAXCHLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUBSKPGRBPTOLY-WBVVZYAPSA-N COC(C(CCC=CC[C@H]1C(CC[C@@H]1C=CCCCCCC)F)OC1OCCCC1)=O Chemical compound COC(C(CCC=CC[C@H]1C(CC[C@@H]1C=CCCCCCC)F)OC1OCCCC1)=O LUBSKPGRBPTOLY-WBVVZYAPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJSRWGCDNCTABP-QDSWCARHSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC(CCCC=CC[C@H]1C(CC[C@@H]1C#CCCC1(CCC)CCC1)=O)O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC(CCCC=CC[C@H]1C(CC[C@@H]1C#CCCC1(CCC)CCC1)=O)O AJSRWGCDNCTABP-QDSWCARHSA-N 0.000 description 1
- OZFKFGZQVPGTMK-IQCRSTAESA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC(CCCC=CC[C@H]1C(CC[C@@H]1C=CCCCCCC)O)O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC(CCCC=CC[C@H]1C(CC[C@@H]1C=CCCCCCC)O)O OZFKFGZQVPGTMK-IQCRSTAESA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- CHRHZFQUDFAQEQ-UHFFFAOYSA-L calcium;2-hydroxyacetate Chemical compound [Ca+2].OCC([O-])=O.OCC([O-])=O CHRHZFQUDFAQEQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- ARLQDYZAXIPMJQ-UHFFFAOYSA-N methyl hept-5-enoate Chemical compound COC(=O)CCCC=CC ARLQDYZAXIPMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ONDXXAPHPJPFKQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphoryl]-n-methylmethanamine;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C ONDXXAPHPJPFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZIBEJNJKUISBN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[4-iodo-1-(1-propylcyclobutyl)butoxy]-dimethylsilane Chemical compound ICCCC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1(CCC)CCC1 TZIBEJNJKUISBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJEJOIBEBYAHHY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[1-(1-propylcyclobutyl)but-3-enoxy]silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(CC=C)C1(CCC)CCC1 FJEJOIBEBYAHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNRXEMQBSHJQBB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[1-(1-propylcyclobutyl)but-3-ynoxy]silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(CC#C)C1(CCC)CCC1 UNRXEMQBSHJQBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 ω-시클로알킬-프로스타글란딘 E2유도체, 및 이의 비독성염, 이의 전구약물 및 이의 시클로덱스트린 클라트레이트에 관한 것이다:
식중,
R은 카르복시 또는 히드록시메틸이고;
R1은 옥소, 메틸렌 또는 할로겐 원자이고;
R2는 H, OH 또는 C1-4알콕시이고;
R3은 수소 원자; C1-8알킬; C2-8알케닐; C2-8알키닐; 또는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4알콕시, (3) C3-7시클로알킬, (4) 페닐, 또는 (5) 할로겐 원자, C1-4알킬, C1-4알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-8알킬, C2-8알케닐 또는 C2-8알키닐이고;
n은 0 내지 4이고;
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
은 이중 결합 또는 삼중 결합이고;
은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합이되;
단, 1) 5-6위치가 삼중 결합인 경우에는, 13-14위치가 삼중 결합이 아니고,
2) 13-14위치가 이중 결합인 경우에는, 이중 결합이 E 또는 Z 형태이다. 따라서, 이들은 면역 질환(자가면역 질환, 기관 이식 등), 천식, 비정상적 뼈 형성, 신경세포사, 간손상, 유산, 조산 또는 녹내장의 망막 신경장애 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
Description
본 발명은 ω-시클로알킬-프로스타글란딘 E2유도체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 1의 ω-시클로알킬-프로스타글란딘 E2유도체, 이의 비독성염, 이의 전구약물 및 이의 시클로덱스트린 클라트레이트에 관한 것이다:
화학식 1
식중,
R은 카르복시 또는 히드록시메틸이고;
R1은 옥소, 메틸렌 또는 할로겐 원자이고;
R2는 수소 원자, 히드록시 또는 C1-4알콕시이고;
R3은 수소 원자; C1-8알킬; C2-8알케닐; C2-8알키닐; 또는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4알콕시, (3) C3-7시클로알킬, (4) 페닐, 또는 (5) 할로겐 원자, C1-4알킬, C1-4알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-8알킬, C2-8알케닐 또는 C2-8알키닐이고;
n은 0 내지 4이고;
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
은 이중 결합 또는 삼중 결합이고;
은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합이되;
단, 1) 5-6위치가 삼중 결합인 경우에는, 13-14위치가 삼중 결합이 아니고,
2) 13-14위치가 이중 결합인 경우에는, 이중 결합이 E 또는 Z 형태이다.
프로스타글란딘 E2(이후부터는 PGE2로서 약칭함)는 아라키돈산염 처리 단계중의 대사물질로서 공지되어 있다. PGE2는 세포 보호 활성, 자궁 수축 활성, 통증 완화 효과, 소화 연동 증진효과, 각성 효과, 위산 분비 억제 효과, 저혈압 활성 및 이뇨 활성 등을 가진 것으로 공지되어 있다.
최근 연구에서는, PGE2수용체가 서로 다른 생리학적 기능을 갖는 몇종의 아류로서 분류됨을 밝혀냈다. 현재는 4개의 수용체 아류가 공지된 상태이며, 이들은 EP1, EP2, EP3및 EP4로서 칭해진다{참고; 네기쉬 엠.외 다수의 문헌 [J. Lipid Mediators Cell Signaling,12, 379-391(1995)] }.
각 수용체에 특이적으로 결합하는 신규 화합물을 밝혀내기 위한 본 발명자들의 연구 결과, 본 발명의 화합물이 EP2아류 수용체에 강하게 결합할 수 있음을 밝혀내어 본 발명을 이루었다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 EP2아류 수용체에 대해 강한 결합 활성을 갖는다. 따라서, 이들은 면역 질환(자가면역 질환, 기관 이식 등), 천식, 비정상적 뼈 형성, 신경세포사, 간 손상, 유산, 조산 또는 녹내장의 망막 신경장애 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
화학식 1의 본 발명의 화합물중에서도, EP2및 또다른 아라키돈산 대사 수용체(트롬복산 수용체, PGI2수용체 등)를 제외한 수용체 아류에 약하게 결합하는 화합물은 다른 효과를 나타내지 않으므로, 그러한 화합물들은 부작용이 적은 약물일 것으로 추측된다.
반면, PG 유도체와 관련된 많은 특허 출원이 공지되었다. 예를 들어 하기 출원을 언급한다.
미국 특허 제 4132738호의 명세서에는, 하기 화학식의 화합물이 프로스타글란딘 등에 억제 활성을 가진 것으로 개시되어 있다:
식중,
R1A및 R2A는 수소원자이고;
R3A는 수소 원자이거나, 또는 R4A와 함께 C4의 메틸렌 쇄를 형성하여 C6의 시클로알킬을 이루거나, 또는 R4A와 함께 하기 화학식의 비시클로알케닐 또는 비시클로알킬을 이루고;
(식중, pA는 0 내지 1의 정수이고, qA는 2 내지 3의 정수이며, 그러한 비시클로알케닐의 이중결합은 qA 결합중에 위치함);
R4A는 R3A와 함께 상기 정의된 시클로알킬 또는 비시클로알킬 또는 비시클로알케닐을 형성하거나, 또는 R5A와 함께 C3의 메틸렌 쇄를 이루어 C4시클로알킬을 형성하고;
R5A는 수소원자이거나, 또는 R4A와 함께 상기 정의된 시클로알킬을 형성하며;
R6A는 수소 원자 또는 C1-8의 직쇄 알킬이다.
본 발명은 (1) 하기 화학식 1의 ω-시클로알킬-프로스타글란딘 E2 유도체, 이의 비독성염, 이의 전구 약물 및 이의 시클로덱스트린 클라트레이트, (2) 이의 제조방법, 및 (3) 활성 성분으로서 상기 유도체를 함유한 약학 제제에 관한 것이다:
화학식 1
식중,
R은 카르복시 또는 히드록시메틸이고;
R1은 옥소, 메틸렌 또는 할로겐 원자이고;
R2는 수소 원자, 히드록시 또는 C1-4알콕시이고;
R3은 수소 원자; C1-8알킬; C2-8알케닐; C2-8알키닐; 또는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4알콕시, (3) C3-7시클로알킬, (4) 페닐, 또는 (5) 할로겐 원자, C1-4알킬, C1-4알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-8알킬, C2-8알케닐 또는 C2-8알키닐이고;
n은 0 내지 4이고;
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
은 이중 결합 또는 삼중 결합이고;
은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합이되;
단, 1) 5-6위치가 삼중 결합인 경우에는, 13-14위치가 삼중 결합이 아니고,
2) 13-14위치가 이중 결합인 경우에는, 이중 결합이 E 또는 Z 형태이다.
본 발명에서 전구 약물이란 하기 1) 내지 3)을 의미한다:
1) 본 발명의 화학식 1의 화합물의 경우, R이 COOR10(식중, R10이 C1-6알킬임)인 화합물, 즉 하기 화학식 1a의 화합물:
식중, 모든 기호는 상기 정의된 바와 같다;
2) 본 발명의 화학식 1의 화합물의 경우, R이 CONR12R13인 화합물(식중, R12및 R13은 각각 수소 원자 또는 C1-6알킬임), 즉 하기 화학식 1b의 화합물:
(식중, 모든 기호는 상기 정의된 바와 같다); 또는
3) 본 발명의 화학식 1의 화합물의 경우, R이 COOR10(식중, R10은 상기 정의와 동일함)이고, R1이 R11-COO(식중, R11은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 페닐, 페닐-C1-4알킬, R14-OOC-C1-4알킬 또는 R14-OOC-C2-4알케닐(식중, R14는 수소 원자 또는 C1-4알킬임)이고, 8-9 위치가 이중결합임)인 화합물, 즉 하기 화학식 1c의 화합물:
식중, 모든 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 1 또는 1c에서, R3, R11및 R14로 표시되는 C1-4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이의 이성체를 의미한다.
화학식 1, 1a 또는 1b에서, R10, R12및 R13로 표시되는 C1-6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 이의 이성체를 의미한다.
화학식 1에서, R3로 표시되는 C1-8알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 이의 이성체를 의미한다.
화학식 1에서, R11로 표시되는 C2-4알케닐은 비닐, 프로페닐, 부테닐 및 이의 이성체를 의미한다.
화학식 1에서, R3로 표시되는 C2-8알케닐은 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐 및 이의 이성체를 의미한다.
화학식 1에서, R3로 표시되는 C2-8알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐 및 이의 이성체를 의미한다.
화학식 1 또는 1c에서, R2, R11및 R3로 표시되는 C1-4알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 이의 이성체를 의미한다.
화학식 1에서, R3로 표시되는 C3-7시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸을 의미한다.
화학식 1에서, R1및 R3로 표시되는 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본 발명에서, 하기 기호들은 특별한 지시가 없는 한, 다음의 의미로 사용됨을 당업자들은 쉽게 알 것이다:
는 결합된 치환기가 지면 앞에 존재하는 것이고;
는 결합된 치환기가 지면 뒤에 존재하는 것이며;
또는는 결합된 치환기가 지면 앞과 뒤의 혼합 상태이거나, 또는 지면의 앞 또는 뒤에 존재할 수 있는 것이다.
특별한 언급이 없는한, 모든 이성체는 본 발명에 포함된다. 예를 들어, 알킬, 알케닐 및 알키닐기에는 직쇄 및 측쇄기가 포함된다. 알케닐기중의 이중 결합에는 E, Z 및 EZ 혼합물이 포함된다. 예를 들어, 측쇄 알킬중에서 비대칭 탄소원자(들)의 존재로 인해 생성된 이성체는 본 발명에 해당된다.
화학식 1의 본 발명의 바람직한 화합물 또는 이의 전구 약물은, 표 1 내지 14에 예로서 나열된다.
| 1aa | |||||
| 번호 | n | R3 | 번호 | n | R3 |
| 1 | 0 | 11 | 1 | ||
| 2 | 0 | 12 | 1 | ||
| 3 | 0 | 13 | 1 | ||
| 4 | 0 | 14 | 1 | ||
| 5 | 0 | 15 | 1 | ||
| 6 | 0 | 16 | 1 | ||
| 7 | 0 | 17 | 1 | ||
| 8 | 0 | 18 | 1 | ||
| 9 | 0 | 19 | 1 | ||
| 10 | 0 | 20 | 1 |
| 1ab | |||||
| 번호 | n | R3 | 번호 | n | R3 |
| 1 | 0 | 11 | 1 | ||
| 2 | 0 | 12 | 1 | ||
| 3 | 0 | 13 | 1 | ||
| 4 | 0 | 14 | 1 | ||
| 5 | 0 | 15 | 1 | ||
| 6 | 0 | 16 | 1 | ||
| 7 | 0 | 17 | 1 | ||
| 8 | 0 | 18 | 1 | ||
| 9 | 0 | 19 | 1 | ||
| 10 | 0 | 20 | 1 |
| 1ac | |||||
| 번호 | n | R3 | 번호 | n | R3 |
| 1 | 0 | 11 | 1 | ||
| 2 | 0 | 12 | 1 | ||
| 3 | 0 | 13 | 1 | ||
| 4 | 0 | 14 | 1 | ||
| 5 | 0 | 15 | 1 | ||
| 6 | 0 | 16 | 1 | ||
| 7 | 0 | 17 | 1 | ||
| 8 | 0 | 18 | 1 | ||
| 9 | 0 | 19 | 1 | ||
| 10 | 0 | 20 | 1 |
| 1ad | |||||
| 번호 | n | R3 | 번호 | n | R3 |
| 1 | 0 | 11 | 1 | ||
| 2 | 0 | 12 | 1 | ||
| 3 | 0 | 13 | 1 | ||
| 4 | 0 | 14 | 1 | ||
| 5 | 0 | 15 | 1 | ||
| 6 | 0 | 16 | 1 | ||
| 7 | 0 | 17 | 1 | ||
| 8 | 0 | 18 | 1 | ||
| 9 | 0 | 19 | 1 | ||
| 10 | 0 | 20 | 1 |
| 1ae | |||||
| 번호 | n | R3 | 번호 | n | R3 |
| 1 | 0 | 11 | 1 | ||
| 2 | 0 | 12 | 1 | ||
| 3 | 0 | 13 | 1 | ||
| 4 | 0 | 14 | 1 | ||
| 5 | 0 | 15 | 1 | ||
| 6 | 0 | 16 | 1 | ||
| 7 | 0 | 17 | 1 | ||
| 8 | 0 | 18 | 1 | ||
| 9 | 0 | 19 | 1 | ||
| 10 | 0 | 20 | 1 |
| 1af | |||||
| 번호 | n | R3 | 번호 | n | R3 |
| 1 | 0 | 11 | 1 | ||
| 2 | 0 | 12 | 1 | ||
| 3 | 0 | 13 | 1 | ||
| 4 | 0 | 14 | 1 | ||
| 5 | 0 | 15 | 1 | ||
| 6 | 0 | 16 | 1 | ||
| 7 | 0 | 17 | 1 | ||
| 8 | 0 | 18 | 1 | ||
| 9 | 0 | 19 | 1 | ||
| 10 | 0 | 20 | 1 |
| 1ag | |||||
| 번호 | n | R3 | 번호 | n | R3 |
| 1 | 0 | 11 | 1 | ||
| 2 | 0 | 12 | 1 | ||
| 3 | 0 | 13 | 1 | ||
| 4 | 0 | 14 | 1 | ||
| 5 | 0 | 15 | 1 | ||
| 6 | 0 | 16 | 1 | ||
| 7 | 0 | 17 | 1 | ||
| 8 | 0 | 18 | 1 | ||
| 9 | 0 | 19 | 1 | ||
| 10 | 0 | 20 | 1 |
| 1ah | |||||
| 번호 | n | R3 | 번호 | n | R3 |
| 1 | 0 | 11 | 1 | ||
| 2 | 0 | 12 | 1 | ||
| 3 | 0 | 13 | 1 | ||
| 4 | 0 | 14 | 1 | ||
| 5 | 0 | 15 | 1 | ||
| 6 | 0 | 16 | 1 | ||
| 7 | 0 | 17 | 1 | ||
| 8 | 0 | 18 | 1 | ||
| 9 | 0 | 19 | 1 | ||
| 10 | 0 | 20 | 1 |
| 1ai | |||||
| 번호 | n | R3 | 번호 | n | R3 |
| 1 | 0 | 11 | 1 | ||
| 2 | 0 | 12 | 1 | ||
| 3 | 0 | 13 | 1 | ||
| 4 | 0 | 14 | 1 | ||
| 5 | 0 | 15 | 1 | ||
| 6 | 0 | 16 | 1 | ||
| 7 | 0 | 17 | 1 | ||
| 8 | 0 | 18 | 1 | ||
| 9 | 0 | 19 | 1 | ||
| 10 | 0 | 20 | 1 |
| 1aj | |||||
| 번호 | n | R3 | 번호 | n | R3 |
| 1 | 0 | 11 | 1 | ||
| 2 | 0 | 12 | 1 | ||
| 3 | 0 | 13 | 1 | ||
| 4 | 0 | 14 | 1 | ||
| 5 | 0 | 15 | 1 | ||
| 6 | 0 | 16 | 1 | ||
| 7 | 0 | 17 | 1 | ||
| 8 | 0 | 18 | 1 | ||
| 9 | 0 | 19 | 1 | ||
| 10 | 0 | 20 | 1 |
| 1ak | |||||
| 번호 | n | R3 | 번호 | n | R3 |
| 1 | 0 | 11 | 1 | ||
| 2 | 0 | 12 | 1 | ||
| 3 | 0 | 13 | 1 | ||
| 4 | 0 | 14 | 1 | ||
| 5 | 0 | 15 | 1 | ||
| 6 | 0 | 16 | 1 | ||
| 7 | 0 | 17 | 1 | ||
| 8 | 0 | 18 | 1 | ||
| 9 | 0 | 19 | 1 | ||
| 10 | 0 | 20 | 1 |
| 1al | |||||
| 번호 | n | R3 | 번호 | n | R3 |
| 1 | 0 | 11 | 1 | ||
| 2 | 0 | 12 | 1 | ||
| 3 | 0 | 13 | 1 | ||
| 4 | 0 | 14 | 1 | ||
| 5 | 0 | 15 | 1 | ||
| 6 | 0 | 16 | 1 | ||
| 7 | 0 | 17 | 1 | ||
| 8 | 0 | 18 | 1 | ||
| 9 | 0 | 19 | 1 | ||
| 10 | 0 | 20 | 1 |
| 1am | |||||
| 번호 | n | R3 | 번호 | n | R3 |
| 1 | 0 | 11 | 1 | ||
| 2 | 0 | 12 | 1 | ||
| 3 | 0 | 13 | 1 | ||
| 4 | 0 | 14 | 1 | ||
| 5 | 0 | 15 | 1 | ||
| 6 | 0 | 16 | 1 | ||
| 7 | 0 | 17 | 1 | ||
| 8 | 0 | 18 | 1 | ||
| 9 | 0 | 19 | 1 | ||
| 10 | 0 | 20 | 1 |
| 1an | |||||
| 번호 | n | R3 | 번호 | n | R3 |
| 1 | 0 | 11 | 1 | ||
| 2 | 0 | 12 | 1 | ||
| 3 | 0 | 13 | 1 | ||
| 4 | 0 | 14 | 1 | ||
| 5 | 0 | 15 | 1 | ||
| 6 | 0 | 16 | 1 | ||
| 7 | 0 | 17 | 1 | ||
| 8 | 0 | 18 | 1 | ||
| 9 | 0 | 19 | 1 | ||
| 10 | 0 | 20 | 1 |
염
본 발명의 화학식 1의 화합물은 자체 공지된 방법을 통해 상응하는 비독성 염으로 전환시킬 수 있다. 비독성염 및 수용성 염이 바람직하다. 적당한 염은, 예를 들면 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄 염 및 약학적 허용 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염이다.
시클로덱스트린 클라트레이트
화학식 1의 ω-시클로알킬-프로스타글란딘 E2유도체의 시클로덱스트린 클라트레이트는, 본문에 참고 인용된 영국 특허 제 1351238 호의 명세서에 기재된 방법을 통해 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물을 사용하여 제조할 수도 있다. 이들의 시클로덱스트린 클라트레이트로 전환시킬 경우, 화합물의 수중 안정성 및 수용도가 향상되므로 약물로서 사용하기가 유용하다.
제조방법
1) 본 발명의 화학식 1의 화합물의 경우, R이 카르복시인 화합물, 즉 하기 화학식 1o의 화합물은, 하기 화학식 1a의 화합물을 알칼리 조건하에서 가수분해 시키거나 또는 효소를 사용하여 가수분해 시킴으로써 제조할 수도 있다:
화학식 1a
식중, 모든 기호는 상기 정의된 바와 같다.
효소를 사용한 가수분해 반응은 공지되어 있다. 예를 들어, 가수분해 반응은 수-혼화성 유기 용매(에탄올, 디메틸설폭시드 등)과 물의 혼합물중에서 완충제의 존재 또는 부재하에 에스테르 분해 효소(에스테라아제, 리파아제 등)를 사용하여 0℃ 내지 50℃에서 수행할 수도 있다.
알칼리 조건하에서의 가수분해 반응은 공지되어 있다. 예를 들어, 가수분해 반응은 수-혼화성 유기 용매(에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등)중에서 알칼리(수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨 등) 수용액을 사용하여 -10℃ 내지 90℃하에 수행할 수도 있다.
2) 본 발명의 화학식 1의 화합물의 경우, R이 히드록시메틸인 화합물, 즉 하기 화학식 1p의 화합물에 있어서, R1이 옥소인 화합물, 즉 하기 화학식 1q의 화합물은, 화학식 2a의 화합물의 보호기를 산성 조건하에 제거하므로써 제조할 수도 있다:
식중,
R20은 수소 원자, 산성 조건에서 제거되는 히드록시 보호기, 또는 C1-4알콕시이고;
R40은 산성 조건하에서 제거되는 히드록시 보호기이며;
다른 모든 기호는 상기 정의된 바와 같다.
산성 조건에서 제거되는 히드록시 보호기로는, 예를 들어 t-부틸디메틸실릴, 트리페닐메틸, 테트라히드로피란-2-일 등이 있다.
산성 조건하에서의 가수 분해 반응은 공지되어 있다. 예를 들어, 가수분해 반응은 수 혼화성 유기 용매(테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디메톡시에탄, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물 등)중에서 무기산(염산, 인산, 불화수소산, 또는 불화수소-피리딘 등), 또는 유기산(아세트산, p-톨루엔설폰산, 트리클로로아세트산 등)을 사용하여 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행할 수도 있다.
3) 본 발명의 화학식 1의 화합물의 경우, R이 히드록시메틸인 화합물, 즉 하기 화학식 1p의 화합물에 있어서 R1이 메틸렌인 화합물, 즉 하기 화학식 1r의 화합물은 하기 화학식 1x의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다:
화학식 1p
식중, 모든 기호는 상기 정의된 바와 같다.
환원반응은 공지되어 있다. 예를 들어, 환원반응은 불활성 유기 용매(테트라히드로푸란(THF), 헥산, 톨루엔 등)중에서 -80℃ 내지 0℃의 온도에서 수화 디이소부틸알루미늄을 사용하여 수행할 수도 있다.
4) 본 발명의 화학식 1의 화합물의 경우, R이 히드록시메틸인 화합물, 즉 화학식 1p의 화합물에 있어서 R1이 할로겐 원자인 화합물, 즉 하기 화학식 1s의 화합물은, 하기 화학식 1y의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수도 있다:
화학식 1p
상기식중, R15는 할로겐 원자이고, 다른 모든 기호는 상기 정의된 바와 같다.
환원 반응은 전술된 바와 동일한 방법을 통해 수행할 수도 있다.
5) 본 발명의 화학식 1a의 전구약물 화합물의 경우, R2가 수소원자 또는 히드록시인 화합물, 즉 하기 화학식 1t의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 산성 조건하에서 가수분해시킴으로써 제조할 수도 있다:
식중, R21은 산성 조건하에서 제거되는 수소원자 또는 히드록시 보호기이고, R22는 수소 원자 또는 히드록시이며, 다른 모든 기호는 상기 정의된 바와 같다.
산성 조건하에서의 가수분해 반응은 전술된 바와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
6) 본 발명의 화학식 1a의 전구 약물 화합물의 경우, R2가 C1-4알콕시인 화합물, 즉 하기 화학식 1u의 화합물은 상기 화학식 1t의 화합물중 R22가 히드록시인 화합물, 즉 하기 화학식 1v의 화합물을 O-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다:
식중, R23은 C1-4알콕시이고, 다른 모든 기호는 상기 정의된 바와 같다.
O-알킬화 반응은 공지되어 있다. 예를 들어 O-알킬화 반응은 -30℃ 내지 40℃의 온도하에 디아조알칸을 사용하여 불활성 유기 용매(THF, 디에틸 에테르 등)중에서, 또는 불활성 유기 용매(아세토니트릴 등)중에서 산화 은의 존재하에 0 내지 40℃의 온도에서 요오드화 알킬을 사용하여 수행할 수도 있다.
7) 본 발명의 화학식 1b의 전구 약물 화합물은 하기 화학식 1o의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물로 아미드화 시킴으로써 제조할 수 있다:
화학식 1o
식중, 모든 기호는 상기 정의된 바와 같다.
아미드화 반응은 공지되어 있다. 예를 들어, 아미드화 반응은 불활성 유기 용매(THF, 디클로로메탄, 벤젠, 아세톤, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물 등)중에서, t-아민(디메틸아미노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민 등)의 존재 또는 부재하에 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC) 등)를 사용하여 0℃ 내지 50℃하에 수행할 수 있다.
8) 본 발명의 화학식 1c의 전구약물 화합물은, 하기 화학식 5의 화합물을 산성 조건하에서 가수분해 시킴으로써 제조할 수 있다:
식중, 모든 기호는 상기 정의된 바와 같다.
산성 조건하에서 가수분해 반응은 상기된 바와 동일한 방법을 통해 수행할 수 있다.
화학식 2a의 화합물은 반응식 9의 반응에 따라 제조할 수 있다.
화학식 5의 화합물은 반응식 10의 반응에 따라 제조할 수 있다.
화학식 3의 화합물은, R1및 R21의 종류에 따라 하기 6종의 화합물로 분리시킬 수도 있다. 즉,
1) R1이 옥소이고, R21이 산성 조건하에서 제거되는 히드록시 보호기인 화합물, 즉 하기 화학식 3a의 화합물:
식중, R24는 산성 조건하에서 제거되는 히드록시 보호기이고, 나머지 기호는 상기 정의된 바와 같다.
2) R1이 메틸렌이고, R21이 산성 조건하에서 제거되는 히드록시 보호기인 화합물, 즉 하기 화학식 3b의 화합물:
식중, 모든 기호는 상기 정의된 바와 같다.
3) R1이 할로겐 원자이고, R24이 산성 조건하에서 제거되는 히드록시 보호기인 화합물, 즉 하기 화학식 3c의 화합물:
식중, R15는 할로겐 원자이고, 나머지 기호는 상기 정의된 바와 같다.
4) R1이 옥소이고, R21이 수소 원자인 화합물, 즉 하기 화학식 3d의 화합물:
식중, 모든 기호는 상기 정의된 바와 같다.
5) R1이 메틸렌이고, R21이 수소 원자인 화합물, 즉 하기 화학식 3e의 화합물:
식중, 모든 기호는 상기 정의된 바와 같다.
6) R1이 할로겐 원자이고, R21이 수소 원자인 화합물, 즉 하기 화학식 3f의 화합물:
식중, 모든 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 3b의 화합물은, 하기 반응식 1의 반응에 따라 화학식 3a의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 3c의 화합물은, 하기 반응식 2, 3 또는 4의 반응에 따라 화학식 3a의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 3d의 화합물은, 하기 반응식 5의 반응에 따라 화학식 3a의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 3e의 화합물은 하기 반응식 1의 동일 반응에 따라 화학식 3d의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 3f의 화합물은 하기 반응식 2, 3 또는 4의 동일 반응에 따라 화학식 3d의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 3a의 화합물은 하기 반응식 6, 7 또는 8의 반응에 따라 제조할 수 있다.
반응식에서, 기호는 다음과 같거나, 또는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
Ts는 p-톨루엔설포닐이고;
Ac는 아세틸이고;
Ph는 페닐이고;
AIBN은 2,2'-아조비스이소부틸로니트릴이고;
DIBAL은 디이소부틸알루미늄 히드라이드이고;
t-Bu는 t-부틸이고;
n-Bu는 n-부틸이고;
c-Hex는 시클로헥실이고;
Et는 에틸이고;
EE는 에톡시에틸이고;
D-(-)-DIPT는 D-(-)-디이소프로필 타르타레이트이고;
L-(+)-DIPT는 L-(+)-디이소프로필 타르타레이트이고;
Ti(OiPr)4은 티탄(IV) 이소프로폭시드이고;
TBHP는 t-부틸히드로퍼옥사이드이고;
Cp2ZrClH는 비스(시클로펜타디에닐)지르코늄 클로라이드 히드라이드이다.
전술된 반응식의 각 반응은 공지된 방법을 통해 수행할 수 있다. 반응식에서, 출발물질인 화학식 6, 8, 10, 11, 12, 13 및 16의 화합물은 자체 공지된 것이거나 또는 공지된 방법을 통해 제조할 수도 있다.
예를 들어, 화학식 6의 화합물에서 (4RS)-5,5-프로파노옥트-1-인-4-올은 미국 특허 제 4132738호의 명세서에 기재된 공지 화합물이다.
화학식 8의 화합물에서, 화학식 10의 화합물중 (5Z)-7-((3R)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-5-옥소시클로펜트-1-엔)헵트-5-엔산 메틸테스테르 및 화학식 10의 화합물중 (4R)-2-(디에틸아미노메틸)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-시클로펜텐-1-온은 문헌 [J.Org.Chem.,53, 5590-5592(1988)]에 기재된 공지 화합물이다.
화학식 12의 화합물중 (4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-시클로펜텐-1-온 및 화학식 13의 화합물중 7-요오도헵트-5-인산 메틸에스테르는 문헌 [J. Am. Chem. Soc.,110, 14호, 4718-4726(1988)]에 기재된 공지 화합물이다.
화학식 11의 화합물은 문헌 [J.Am.Chem.Soc.,97, 4745-4746(1975)]에 기재된 공지 화합물이다.
본 발명의 출발 물질 및 시약은 자체 공지된 것이거나 또는 공지된 방법을 통해 제조할 수도 있다.
본 발명의 각 반응에서, 수득된 생성물은 통상의 기술을 통해 정제시킬 수도 있다. 예를 들어, 정제는 대기압 또는 감압하에 증류를 통해, 고성능 액체 크로마토그래피를 통해, 박층 크로마토그래피를 통해, 또는 실리카겔 또는 규산 마그네슘을 사용한 칼럼 크로마토그래피를 통해, 세척 또는 재결정화를 통해 수행할 수 있다. 정제 과정은, 각 반응후 또는 일련의 반응후에 수행할 수도 있다.
약리학적 활성
화학식 1의 본 발명의 화합물은, PGE2수용체의 아류인 EP2수용체에 결합하여 이에 작용한다.
예를 들어, 표준 연구 테스트에서는, 프로스타노이드 수용체 아류의 형질발현 세포를 사용하는 결합 분석을 통해 본 발명의 화합물의 효과를 확인하였다.
프로스타노이드 수용체 아류의 형질발현 세포를 이용한 결합 분석
막 분획은, 스기모토외 다수의 문헌 [J. Biol. Chem.267, 6463-6466(1992)]에 기재된 방법에 따라 프로스타노이드 수용체 아류(마우스의 EP1, EP2, EP3α, EP4)의 형질발현 CHO 세포를 사용하여 제조하였다.
막 분획(0.5mg/ml) 및 [3H]-PGE2를 함유한 최종 부피 200㎕의 표준 분석 혼합물을 1시간동안 실온에서 항온 배양하였다. 3ml의 빙-냉각된 완충액을 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 이 혼합물을 GF/B 유리 필터를 통해 급속히 여과하고, 액체 섬광 계측법을 통해 필터와 관련된 방사능을 측정하였다.
스캐챠드 플롯[Ann. N.Y.Acad. Sci.,51, 660(1949)]으로부터 Kd 및 Bmax를 구하였다. 과량(2.5μM)의 비-표지된 PGE2의 존재하의 결합으로서 비-특이적 결합을 계산하였다. 본 발명의 화합물에 의한 특이적3H-PGE2 결합의 경쟁에 대한 실험에서는, 2.5nM의3H-PGE2 및 다양한 농도의 본 발명의 화합물을 첨가했다. 모든 반응물에는 하기 완충물을 사용했다:
완충물: 10mM의 인산 칼륨(pH 6.0), 1mM의 EDTA, 10mM의 MgCl2, 0.1M의 NaCl.
예시 화합물에서, 모든 값은 극성이 보다 큰 화합물을 제시한 것이다.
각 화합물의 해리 상수(Ki)는 하기 수학식 1을 통해 계산하였다.
| 실시예 번호 | Ki(μM) | |||
| EP1 | EP2 | EP3α | EP4 | |
| 4 | 10 | 0.092 | 10 | 10 |
| 4(5) | 10 | 0.032 | 10 | 10 |
| 4(10) | 10 | 0.030 | 10 | 10 |
| 6(1) | 10 | 0.036 | 10 | 10 |
| 6(5) | 10 | 0.076 | 10 | 10 |
| 10 | 10 | 0.034 | 10 | 10 |
| 12 | 10 | 0.37 | 10 | 10 |
| 16(1) | 10 | 0.096 | 10 | 10 |
| 17(2) | 1.10 | 0.0009 | 2.70 | 0.40 |
독성
본 발명의 화합물의 독성은 매우 낮으므로, 이들 화합물은 약학 용도로서 안전한 것으로 확인되었다.
약물로서의 용도
본 발명의 화학식 1의 화합물은 PGE2수용체, 특히 EP2아류 수용체에 강하게 결합하여 이에 작용하므로, 면역 질환(자가면역 질환, 기관 이식 등), 천식, 비정상적 뼈 형성, 신경 세포사, 간 손상, 유산, 조산 또는 녹내장의 망막 신경 장애 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명의 화학식 1의 화합물중에서도, EP2수용체 및 또다른 아라키돈산 대사물 수용체(트롬복산 수용체, PGI2수용체 등)를 제외한 수용체 아류에 대해 약하게 결합하는 화합물은 다른 효과를 나타내지 않으므로, 그러한 화합물은 부작용이 적은 약제일 것으로 추측된다.
상기 목적상, 화학식 1, 1a, 1b 및 1c의 화합물, 이의 전구 약물, 이의 비독성염 및 이의 시클로덱스트린 클라트레이트는 대개 전신적으로 또는 부분적으로, 경구 또는 비경구 투여방식을 통해 투여할 수도 있다. 전구 약물을 전환시키기 위해, 이들은 비-자극성, 양호한 흡수성, 양호한-용해성 등의 잇점을 가진다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 원하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간 등에 따라 결정된다. 성인의 경우 1인당 투여량은, 경구 투여시 1일 수차례 이하로 1㎍ 내지 100mg이며, 비경구 투여(정맥내 투여가 바람직함)시에는 통상적으로 1일 수차례 이하로 0.1㎍ 내지 10mg이거나, 1일 1 내지 24시간동안 정맥내로 연속 투여할 수도 있다.
상기된 바와 같이, 투여량은 각종 조건에 따라 다르다. 따라서, 상기 명시된 범위보다 적거나 또는 많은 양을 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 투여할 경우, 경구 투여시에는 고형 조성물, 액체 조성물 또는 다른 조성물로서, 비경구 투여시에는 주사, 도포제 또는 좌약 등으로서 사용된다.
경구 투여용의 고형 조성물로는 압축 정제, 환약, 캡슐, 분산성 분말 및 입자가 있다.
캡슐에는 경질 캡슐과 연질 캡슐이 있다.
그러한 조성물의 경우에는, 한종 이상의 활성 화합물(들)을 한종 이상의 불활성 희석제(예, 젖당, 만니톨, 만니트, 글루코즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트)와 혼합한다. 이 조성물은 또한 일반 사용할 때 불활성 희석제 이외의 부가의 물질, 예를 들면 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트), 분해제(예, 셀룰로즈 칼슘 글리콜레이트), 및 분해 보조제(예, 글루탐산, 아스파라긴산)를 포함할 수도 있다. 정제 또는 환약은 필요에 따라 위 또는 장 물질 필름(예, 당, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로즈 또는 히드록시프로필 셀룰로즈 프탈레이트 등)으로 코팅하거나 또는 2개 이상의 필름으로 코팅할 수 있다. 또한 코팅으로는, 젤라틴과 같은 흡수성 물질 캡슐내의 봉입물을 들 수도 있다.
경구 투여용 액체 조성물로는 약학적 허용 에멀젼, 용액, 시럽 및 엘릭서 등이 있다. 그러한 액체 조성물에서는, 한종 이상의 활성 화합물(들)이 당업계에 통상 사용되는 불활성 희석제(들)(예, 정제수, 에탄올 등)중에 함유된다. 불활성 희석제 이외에도, 그러한 조성물은 또한 습윤제, 현탁제, 감미제, 조미제, 향신제 및 방부제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
경구 투여용의 다른 조성물로는, 공지된 방법을 통해 제조할 수 있으며 한종 이상의 활성 화합물(들)을 포함하는 분사 조성물이 있다. 분사 조성물은 불활성 희석제 이외의 부가의 물질, 예를 들면 등장성을 제공하는 안정화제(예, 황산 수소 나트륨), 등장성 완충제(예, 염화나트륨, 구연산 나트륨, 구연산)를 포함할 수 있다. 그러한 분사 조성물의 제조시에는, 예를 들면 미국 특허 제 2868691호 또는 제 3095355호에 기재된 방법을 사용할 수도 있다.
비경구 투여용 주사액으로는 무균 수용액 또는 비수액, 현탁액 및 에멀젼이 있다. 수용액 또는 현탁액으로는 주사용 증류수 및 생리학적 염 용액이 있다. 비수액 또는 현탁액으로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유(예, 올리브유), 알콜(예, 에탄올), POLYSOLBATE80(등록상표명) 등이 있다. 그러한 조성물은 부가의 희석제, 예를 들면 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 보조제, 예를 들어 용해 보조제(예, 글루탐산, 아스파라긴산)를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 세균 보유 필터를 통해 여과시킴으로써, 조성물중에 살균제를 첨가함으로써, 또는 조사를 통해 살균시킬 수 있다. 이들은 또한 무균 고형 조성물 형태로 제조하여, 사용 직전에 주사용 무균수 또는 일부 다른 무균 희석액중에 용해시켜 사용할 수 있다.
비경구 투여용 다른 조성물로는 외용액, 도포제, 연고, 좌약 및 패서리가 있으며, 이들은 한종 이상의 화합물(들)을 포함하며 공지된 방법을 통해 제조할 수도 있다.
참고예 및 실시예
하기 참고예 및 실시예는 본 발명의 설명을 위한 것으로서, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 괄호안의 용매는 전개 또는 용출 용매로서, 크로마토그래피에 의한 분리시 사용된 용매의 비는 부피를 기준으로 한 것이다. 괄호안의 NMR은 측정된 용매를 나타낸 것이며, 실시예에서 TBS는 t-부틸디메틸실릴이고, THP는 테트라히드로피라닐이고, Ac는 아세틸이며, EE는 에톡시에틸이다.
참고예 1
(4RS)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-5,5-프로파노옥타-1-인
디메틸포름아미드(50ml)중의 (4RS)-5,5-프로파노옥타-1-인-4-올(4.0g) 및 이미다졸(4.9g)의 혼합물 용액에 빙-냉각하에 t-부틸디메틸실릴클로라이드(5.4g)를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 7시간동안 60℃에서 교반하고, 물을 첨가하여 급냉시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔(헥산→헥산:에틸 아세테이트=10:1)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물리적 데이타를 가진 표제 화합물(6.8g)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.64(헥산);
NMR(CDCl3) : δ 3.75(1H, t, J=5.8Hz), 2.28(1H, ddd, J=17, 5.0, 2.5Hz), 2.16(1H, ddd, J=17, 6.0, 2.5Hz), 2.10-1.94(1H, m), 1.92(1H, t, J=2.5Hz), 1.90-1.20(9H, m), 0.90(3H, t, J=6.0Hz), 0.89(9H, s), 0.12(3H, s), 0.07(3H, s).
참고예 2
(1E,4RS)-1-요오도-4-t-부틸디메틸실릴옥시-5,5-프로파노옥타-1-엔
참고예 1에서 제조된 화합물(3.0g)과 트리부틸틴 히드라이드(3.7ml)의 혼합물에 아조비스이소부틸로니트릴(35ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 1.5시간동안 80℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물에 디클로로메탄(70ml)중의 요오드(4.1g)를 적가했다. 이 반응 혼합물을 10분동안 교반하고, 여기에 티오황산 나트륨 포화수용액, 에틸 아세테이트 및 염화 나트륨 포화수용액을 첨가한 후 교반하여 여과하고 추출하였다. 수층은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층은 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔(헥산)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(3.9g)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.77(헥산);
NMR(CDCl3) : δ 6.49(1H, d, J=14.5, 7.5Hz), 5.97(1H, d, J=14.5Hz), 3.58(1H, t, J=6.0Hz), 2.20-1.20(12H, m), 0.91(3H, t, J=6.0Hz), 0.91(9H, s), 0.06(3H, s), 0.05(3H, s).
참고예 3
(5Z,11α,13E,16RS)-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
에테르(6ml)중의 (1E,4RS)-1-요오도-4-t-부틸디메틸실릴옥시-5,5-프로파노옥타-1-엔(368mg) 용액에 -78℃하에 펜탄 용액(1.06ml)중의 1.7M t-부틸리튬을 적가했다. 상기 혼합물을 45분동안 교반한 후, 여기에 테트라히드로푸란(4.33ml)중의 0.25M의 리튬 2-티에닐시아노쿠프레이트를 첨가했다. 이 혼합물을 동일 온도에서 20분동안 교반한 후, 여기에 에테르(4ml)중의 (5Z)-7-((3R)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-5-옥소시클로펜타-1-엔)헵타-5-엔산·메틸에스테르(290mg) 용액을 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 1시간동안 0℃ 이하로 가온하고, 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 염화 암모늄 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액순으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔(헥산:에틸 아세테이트 = 25:1)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물을 수득하였다(332mg).
TLC : Rf 0.37(헥산:에틸 아세테이트=10:1);
NMR(CDCl3) : δ 5.75-5.45(1H, m), 5.45-5.20(3H, m), 4.01(1H, q, J=7.0Hz), 3.66(3H, s), 3.57(1H, t, J=4.5Hz), 2.60(1H, dd, J=17.5, 6.5Hz), 2.54-2.24(3H, m), 2.30(2H, t, J=7.0Hz), 2.24-1.96(6H, m), 1.96-1.20(12H, m), 0.95(3H, m), 0.91(9H, s), 0.88(9H, s), 0.06(3H, s), 0.05(3H, s), 0.04(3H, s), 0.03(3H, s).
참고예 4
(4RS)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-5,5-프로파노옥타-1-엔
무수 에테르(10ml)중의 참고예 2에서 제조된 화합물(629mg)의 용액에 펜탄 용액(1.96ml) 중의 1.57M의 t-부틸리튬을 -78℃하에 적가했다. 이 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고, 염화 암모늄 포화 수용액(20ml)을 첨가하여 급냉시키고, 헥산으로 2회 추출하였다. 추출물은 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔(헥산)상에서 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제함으로써 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(434mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.75(헥산);
NMR(CDCl3) : δ 5.83(1H, ddt, J=17, 9.8, 7.4Hz), 5.06-4.92(2H, m), 3.59(1H, dd, J=6.0, 4.6Hz), 2.20-2.00(2H, m), 2.00-1.20(10H, m), 0.90(3H, t, J=5.0Hz), 0.83(9H, s), 0.03(6H, s).
참고예 5
(4RS)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-5,5-프로파노옥탄-1-올
보란-테트라히드로푸란 착물(2.3ml, 1.0M 테트라히드로푸란 용액)에 아르곤 대기하에 0℃에서 시클로헥센(468μl)을 적가했다. 이 혼합물을 1.5시간동안 교반하고, 테트라히드로푸란(10ml)중의 참고예 4에서 제조된 화합물(434mg) 용액을 0℃ 하에 적가했다. 이 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분동안 교반하고, 실온에서 30분동안 교반하였다. 이 반응물에 1N의 수산화 나트륨 수용액 및 31% 과산화수소 수용액(3ml)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고, 여기에 티오황산 나트륨 포화수용액(5ml)을 첨가하여 급냉시키고 에테르로 추출하였다. 추출물은 티오황산 나트륨 포화수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액순으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔(헥산→에틸 아세테이트)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(439mg) 을 수득하였다.
TLC : Rf 0.52(헥산:에틸 아세테이트=4:1);
NMR(CDCl3) : δ 3.61(2H, t, J=6.2Hz), 3.55(1H, t, J=4.6Hz), 2.18-1.20(14H, m), 0.95-0.85(12H, m), 0.05(6H, s).
참고예 6
(4RS)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-1-요오도-5,5-프로파노옥탄
무수 벤젠(10ml)중의 참고예 5에서 제조된 화합물(430mg)의 용액에 이미다졸(243mg), 트리페닐포스핀(936mg) 및 요오드(726mg)를 연속 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분동안 교반한 후, 여기에 티오황산 나트륨 포화수용액을 첨가하여 급냉시키고, 벤젠으로 2회 추출한 후, 그 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 2회 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 뒤 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔(헥산)상에서 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(553mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.63(헥산);
NMR(CDCl3) : δ 3.54(1H, t, J=5.0Hz), 3.16(2H, t, J=6.8Hz), 2.17-1.22(14H, m), 0.95-0.85(12H, m), 0.09(3H, s).
참고예 7
(3R,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-메틸리덴-3-((4RS)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-5,5-프로파노옥타-1-인-1-일)시클로펜타논
톨루엔(5ml)중의 (4RS)-t-부틸디메틸실릴옥시-5,5-프로파노옥타-1-인(730mg) 용액에 헥산 용액(1.6ml)중의 1.6M n-부틸리튬을 적가했다. 이 혼합물을 30분간 교반한 후, 여기에 헥산 용액(2.95ml)중의 0.95M 염화 디에틸알루미늄을 적가했다. 이 혼합물을 30분동안 교반한 후, 이 혼합물에 톨루엔(8ml)중의 (4R)-2-(디에틸아미노메틸)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-시클로펜텐-1-온(595mg) 용액을 적가했다. 이 반응 혼합물을 15분동안 실온에서 교반한 후, 여기에 염화 암모늄 포화 수용액 및 2N 염산 수용액을 첨가하여 급냉시키고 헥산으로 추출하였다. 이 추출물은 탄산 수소 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔(헥산:에틸 아세테이트 = 100:1)상에서 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물을 수득하였다(364mg).
TLC : Rf 0.77(헥산:에틸 아세테이트=10:1);
NMR(CDCl3) : δ 6.12(1H, d, J=3.0Hz), 5.53(1H, d, J=3.0Hz), 4.25(1H, m), 3.71(1H, t, J=5.3Hz), 3.50-3.40(1H, m), 2.70(1H, dd, J=18.0, 6.4Hz), 2.40-1.20(13H, m), 0.95-0.82(21H, m), 0.18-0.02(12H, m).
참고예 8
(2R,3R,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-((2Z)-7-(1-에톡시에톡시)-헵타-2-엔-1-일)-3-((4RS)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-5,5-프로파노옥타-1-인-1-일)시클로펜타논
에테르(5ml)중의 (1Z)-1-요오도-6-(1-에톡시에톡시)헥사-1-엔(537mg) 용액에 펜탄 용액(2.30m)중의 1.57M t-부틸리튬을 -78℃ 하에 적가했다. 이 혼합물을 1.5시간동안 교반한 후, 이 혼합물에 테트라히드로푸란(8.00ml)중의 0.25M 리튬 2-티에닐시아노쿠프레이트를 첨가했다. 이 혼합물을 동일 온도에서 30분동안 교반한 후, 이 혼합물에 참고예 7에서 제조된 화합물(606mg)의 에테르(10ml)중의 용액을 적가했다. 이 반응 혼합물을 1시간동안 0℃이하로 가온하고, 염화 암모늄 포화수용액을 첨가하여 급냉시키고, 헥산으로 추출하였다. 추출물은 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔(헥산:에틸 아세테이트 = 60:1 →30:1)상에서 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(585mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.57(헥산:에틸 아세테이트=6:1);
NMR(CDCl3) : δ 5.57-5.28(2H, m), 465(1H, q, J=5.0Hz), 4.32-4.03(1H, m), 3.73-3.35(5H, m), 2.74-2.60(2H, m), 2.47-1.18(28H, m), 0.96-0.80(21H, m), 0.13-0.05(12H, m).
참고예 9
(5Z,11α,16RS)-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5-엔-13-인-1-올
메탄올(14ml)중의 참고예 8에서 제조된 화합물(643mg) 용액에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(24mg)를 0℃ 하에 첨가했다. 이 반응 혼합물을 5시간동안 실온에서 교반하고, 여기에 탄산 수소 나트륨 포화 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 염화 나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔(헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)상에서 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(399mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.37(헥산:에틸 아세테이트=4:1);
NMR(CDCl3) : δ 5.60-5.30(2H, m), 4.32-4.22(1H, m), 3.70(1H, t, J=6.0Hz), 3.64(2H, t, J=7.0Hz), 2.72-2.60(1H, m), 2.66(1H, dd, J=17.8, 6.6Hz), 2.47-1.32(23H, m), 0.95-0.83(21H, m), 0.18-0.03(12H, m).
참고예 10
(5Z,11α,16RS)-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5-엔-13-인산·메틸에스테르
아세톤(10ml)중의 참고예 9에서 제조된 화합물 (369mg) 용액에 죤스 시약(산화 크롬(VI) 및 황산을 함유한 수용액(2.0M), 1.0ml)을 -30℃하에 적가했다. 이 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고, 이 반응 혼합물에 이소프로필 알콜(3ml)을 첨가하고 물로 희석시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 부피가 50ml가 될 때까지 농축시켰다. 이어서, 반응 용액이 황변될 때까지 잔류 용액에 에테르중의 디아조메탄 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물은 실리카겔(헥산:에틸 아세테이트 = 100:1)상에서 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(257mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.76(헥산:에틸 아세테이트=4:1);
NMR(CDCl3) : δ 5.49-5.35(2H, m), 4.32-4.22(1H, m), 3.69(1H, t, J=4.8Hz), 3.66(3H, s), 2.73-2.61(12H, m), 2.44-1.32(20H, m), 2.31(2H, t, J=7.6Hz), 0.95-0.82(21H, m), 0.13-0.06(12H, m).
참고예 11
(11α,13E,16RS)-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-13-엔-5-인산·메틸에스테르
에테르(2ml)중의 (1E,4RS)-1-요오도-4-부틸디메틸실릴옥시-5,5-프로파노옥타-1-엔(265mg) 용액에 펜탄 용액(0.83ml)중의 1.7M t-부틸리튬을 -78℃하에 적가했다. 이 혼합물을 1시간동안 교반한 후, 여기에 테트라히드로푸란(3.12ml)중의 0.25M 리튬 2-티에닐시아노쿠프레이트를 첨가했다. 이 혼합물을 동일 온도에서 20분동안 교반한 후, 여기에 테트라히드로푸란(4ml)중의 (4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-시아노펜텐-1-온(106mg) 용액을 적가했다. 이 반응 혼합물을 30분동안 -20℃이하로 가온하고, 여기에 테트라히드로푸란(5ml)중의 7-요오도헵타-5-인산·메틸에스테르(665mg) 용액을 적가했다. 이 반응 혼합물을 3시간동안 교반하고, 여기에 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하여 급냉시키고 헥산으로 추출하였다. 추출물은 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔(헥산:에틸 아세테이트=50:1 →20:1)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(44mg) 을 수득하였다.
TLC : Rf 0.36(헥산:에틸 아세테이트=9:1);
NMR(CDCl3) : δ 5.78-5.55(1H, m), 5.40-5.23(1H, m), 4.10-3.95(1H, m), 3.66(3H, s), 3.63-3.53(1H, m), 2.80-2.50(2H, m), 2.50-1.20(22H, m), 1.00-0.80(3H, m), 0.91, 0.90 및 0.88(18H, 3s), 0.09, 0.05 및 0.04(12H, 3s).
실시예 1
(5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
아세토니트릴(7ml)중의 참고예 3에서 제조된 화합물(330mg) 용액에 피리딘(3ml) 및 불화수소산(6ml) 47% 수용액을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 5시간동안 실온에서 교반하고, 여기에 물을 첨가하여 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출물은 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액순으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔(헥산:에틸 아세테이트=1:1)상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 16-위치의 입체 이성체인 본 발명의 상대적 저극성 화합물(55mg)과 상대적 고극성 화합물(55mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.37(헥산:에틸 아세테이트=2:3);
NMR(CDCl3) : δ 5.71(1H, ddd, J=15.3, 7.6, 6.3Hz), 5.54-5.26(3H, m), 4.18-4.00(1H, m), 3.67(3H, s), 3.55(1H, dd, J=10.0, 2.4Hz), 2.75(1H, ddd, J=18.6, 7.2, 1.0Hz), 2.85-2.65(1H, br), 2.50-1.50(19H, m), 2.32(2H, t, J=7.5Hz), 1.50-1.20(3H, m), 0.94(3H, t, J=6.9Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.29(헥산:에틸 아세테이트=2:3);
NMR(CDCl3) : δ 5.69(1H, ddd, J=15.4, 8.2, 5.4Hz), 5.49-5.25(3H, m), 4.12-3.98(1H, m), 3.67(3H, s), 3.65-3.20(1H, br), 3.55(1H, dd, J=10.2, 2.4Hz) 2.74(1H, ddd, J=18.4, 7.4, 1.0Hz), 2.50-1.50(19H, m), 2.31(2H, t, J=7.3Hz), 1.50-1.20(3H, m), 0.94(3H, t, J=6.9Hz).
실시예 1(1)∼1(2)
실시예 1에 제시된 바와 동일한 방법에 따라, 참고예 10 또는 참고예 11에서 제조된 화합물을 사용하여 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물을 제조하였다.
실시예 1(1)
(5Z,11α,16RS)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5-엔-13-인산·메틸에스테르
혼합물
TLC : Rf 0.57(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3) : δ 5.54-5.31(2H, m), 4.39-4.27(1H, m), 3.70-3.63(1H, m), 3.67(3H, s), 3.40-3.30(1H, brs), 2.75(1H, dd, J=18.4, 7.2Hz), 2.72-1.20(24H, m), 0.93(3H, t, J=7.0Hz).
실시예 1(2)
(11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-13-엔-5-인산·메틸에스테르
상대적 저극성
TLC : Rf 0.33(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3) : δ 5.80(1H, ddd, J=15.4, 7.6, 6.2Hz), 5.52(1H, dd, J=15.4, 8.2Hz), 4.22-4.06(1H, m), 3.68(3H, s), 3.59(1H, dd, J=9.8, 2.8Hz), 2.90-2.55(3H, m), 2.50-1.20(21H, m), 2.43(2H, t, J=7.6Hz), 0.94(3H, t, J=6.8Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.24(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3) : δ 5.76(1H, ddd, J=15.4, 8.2, 5.4Hz), 5.46(1H, dd, J=15.4, 8.6Hz), 4.19-4.03(1H, m), 3.68(3H, s), 3.58(1H, dd, J=10.0, 2.2Hz), 2.90-2.55(3H, m), 2.50-1.20(21H, m), 2.43(2H, t, J=7.4Hz), 0.94(3H, t, J=6.8Hz).
실시예 2
(5Z,11α,16RS)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5-엔산·메틸에스테르
참고예 3 → 실시예 1에 제시된 바와 동일한 방법을 통해, 참고예 6에서 제조된 화합물을 사용하여 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물을 제조하였다.
TLC : Rf 0.34(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3) : δ 5.51-5.28(2H, m), 4.28-4.16(1H, m), 3.67(3H, s), 3.55-3.50(1H, m), 2.68(1H, ddd, J=19, 7,3Hz), 2.50-1.20(25H, m), 2.33(2H, t, J=7Hz), 0.93(3H, t, J=7Hz).
실시예 3 내지 3(9)
참고예 1 → 참고예 2 → 참고예 3 → 실시예 1에 제시된 바와 동일한 방법을 통해, 참고예 1의 출발 물질인 (4RS)-5,5-프로파노옥타-1-인-4-올 대신 상응하는 아세틸렌 유도체를 사용하여 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물을 수득하였다.
실시예 3
(5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-20-메틸-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 저극성
TLC : Rf 0.32(헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR(CDCl3) : δ 5.71(1H, ddd, J=15, 8, 6Hz), 5.52-5.27(3H, m), 4.17-4.03(1H, m), 3.67(3H, s), 3.54(1H, dd, J=10, 2Hz), 2.75(1H, dd, J=19, 8Hz), 2.50-1.90(9H, m), 2.30(2H, t, J=7Hz), 1.90-1.20(14H, m), 0.90(3H, t, J=7Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.28(헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR(CDCl3) : δ 5.71(1H, ddd, J=15, 8, 6Hz), 5.50-5.27(3H, m), 4.17-4.00(1H, m), 3.66(3H, s), 3.56(1H, dd, J=10, 2Hz), 2.74(1H, dd, J=17,6Hz), 2.48-1.20(23H, m), 2.30(2H, t, J=7Hz), 0.92(3H, t, J=7Hz).
실시예 3(1)
(5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-20-에틸-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 저극성
TLC : Rf 0.31(헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR(CDCl3) : δ 5.71(1H, ddd, J=15, 8, 6Hz), 5.52-5.27(3H, m), 4.15-4.02(1H, m), 3.67(3H, s), 3.54(1H, dd, J=10, 2Hz), 2.75(1H, dd, J=19, 8Hz), 2.50-1.90(9H, m), 2.32(2H, t, J=7Hz), 1.90-1.20(16H, m), 0.90(3H, t, J=7Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.27(헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR(CDCl3) : δ 5.72(1H, ddd, J=15, 8, 6Hz), 5.49-5.27(3H, m), 4.12-3.99(1H, m), 3.66(3H, s), 3.55(1H, dd, J=10, 2Hz), 2.75(1H, dd, J=19, 8Hz), 2.50-1.90(9H, m), 2.33(2H, t, J=7Hz), 1.90-1.10(16H, m), 0.90(3H, t, J=7Hz).
참고예 3(2)
(5Z,11α,13E)-20-클로로-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 저극성
TLC : Rf 0.24(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3) : δ 5.70(1H, ddd, J=15, 8, 6Hz), 5.53-5.26(3H, m), 4.17-4.03(1H, m), 3.67(3H, s), 3.59-3.53(3H, m), 2.76(1H, dd, J=18, 8Hz), 2.50-1.45(21H, m), 2.30(2H, t, J=7Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.18(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3) : δ 5.70(1H, ddd, J=15, 8, 6Hz), 5.50-5.26(3H, m), 4.17-4.00(1H, m), 3.66(3H, s), 3.59-3.53(3H, m), 2.74(1H, dd, J=19, 7Hz), 2.50-1.50(21H, m), 2.30(2H, t, J=7Hz).
참고예 3(3)
(5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-18-페닐-17,17-프로파노-19,20-디노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 저극성
TLC : Rf 0.29(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3) : δ 7.33-7.20(5H, m), 5.70(1H, ddd, J=15, 8, 6Hz) 5.54-5.27(3H, m), 4.18-4.03(1H, m), 3.66(3H, s), 3.57(1H, dd, J=10, 2Hz), 2.92(1H, d, J=13Hz), 2.76(1H, dd, J=19, 7Hz), 2.65(1H, d, J=13Hz), 2.50-1.45(17H, m), 2.30(2H, t, J=7Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.21(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3) : δ 7.36-7.18(5H, m), 5.70(1H, ddd, J=15, 8, 6Hz), 5.49-5.26(3H, m), 4.18-3.99(1H, m), 3.65(3H, s), 3.57(1H, dd, J=10, 2Hz), 2.91(1H, d, J=14Hz), 2.73(1H, dd, J=18, 7Hz), 2.66(1H, d, J=14Hz), 2.50-1.45(17H, m), 2.30(2H, t, J=7Hz).
실시예 3(4)
(5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13,19-트리엔산·메틸에스테르
상대적 저극성
TLC : Rf 0.44(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3) : δ 5.95(1H, ddt, J=17.0, 10.0, 7.4Hz), 5.71(1H, ddd, J=15.4, 7.7, 5.9Hz), 5.60-5.25(3H, m), 5.20-5.05(2H, m), 4.16-4.02(1H, m), 3.67(3H, s), 3.56(1H, dd, J=9.6, 2.0Hz), 2.76(1H, ddd, J=18.3, 7.3, 1.4Hz), 2.50-1.55(21H, m), 2.32(2H, t, J=7.5Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.34(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3) : δ 5.95(1H, ddt, J=17.2, 10.0, 7.4Hz), 5.70(1H, ddd, J=15.4, 7.6, 5.6Hz), 5.57-5.25(3H, m), 5.20-5.05(2H, m), 4.14-3.98(1H, m), 3.67(3H, s), 3.56(1H, dd, J=10.2, 2.3Hz), 3.00-2.70(1H, br), 2.74(1H, ddd, J=18.2, 7.4, 1.4Hz), 2.50-1.55(20H, m), 2.32(2H, t, J=7.5Hz).
실시예 3(5)
(5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-20-메틸-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔-19-인산·메틸에스테르
상대적 저극성
TLC : Rf 0.43(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3) : δ 5.83-5.66(1H, m), 5.55-5.25(3H, m), 4.18-4.00(1H, m), 3.75-3.60(1H, m), 3.67(3H, s), 2.75(1H, ddd, J=18.4, 7.4, 1.4Hz), 2.50-1.55(21H, m), 2.32(2H, t, J=7.4Hz), 1.80(3H, t, J=2.6Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.33(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3) : δ 5.72(1H, ddd, J=15.0, 7.8, 5.8Hz), 5.52-5.25(3H, m), 4.15-3.98(1H, m), 3.73-3.62(1H, m), 3.67(3H, s), 2.74(1H, ddd, J=18.4, 7.2, 1.4Hz), 2.50-1.50(21H, m), 2.32(2H, t, J=7.2Hz), 1.80(3H, t, J=2.6Hz).
실시예 3(6)
(5Z,11α,13E)-17,17-부타노-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 저극성
TLC : Rf 0.43(헥산:에틸 아세테이트=2:3);
NMR(CDCl3) : δ 5.71(1H, ddd, J=15.2, 7.9, 5.7Hz), 5.54-5.25(3H, m), 4.14-4.01(1H, m), 3.67(3H, s), 3.47(1H, dd, J=10.2, 2.0Hz), 2.75(1H, ddd, J=18.4, 7.4, 1.0Hz), 2.50-1.80(10H, m), 2.32(2H, t, J=7.4Hz), 1.80-1.50(9H, m), 1.50-1.20(6H, m), 0.90(3H, t, J=6.8Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.34(헥산:에틸 아세테이트=2:3);
NMR(CDCl3) : δ 5.67(1H, ddd, J=15.2, 8.2, 5.2Hz), 5.48-5.25(3H, m), 4.12-3.96(1H, m), 3.70-3.40(1H, br), 3.67(3H, s), 3.48(1H, dd, J=10.2, 2.0Hz), 2.75(1H, ddd, J=18.4, 7.6, 1.0Hz), 2.50-1.80(10H, m), 2.31(2H, t, J=7.5Hz), 1.80-1.50(8H, m), 1.50-1.20(6H, m), 0.90(3H, t, J=6.6Hz).
실시예 3(7)
(5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-펜타노프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 저극성
TLC : Rf 0.47(헥산:에틸 아세테이트=2:3);
NMR(CDCl3) : δ 5.71(1H, ddd, J=15.4, 8.0, 5.6Hz), 5.53-5.25(3H, m), 4.16-4.01(1H, m), 3.67(3H, s), 3.47(1H, dd, J=10.6, 2.0Hz), 2.75(1H, ddd, J=18.6, 7.4, 1.2Hz), 2.50-2.00(10H, m), 2.32(2H, t, J=7.4Hz), 2.00-1.15(17H, m), 0.91(3H, t, J=6.5Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.38(헥산:에틸 아세테이트=2:3);
NMR(CDCl3) : δ 5.69(1H, ddd, J=15.4, 8.0, 5.6Hz), 5.48-5.25(3H, m), 4.12-3.96(1H, m), 3.67(3H, s), 3.60-3.00(1H, br), 3.47(1H, dd, J=10.5, 1.7Hz), 2.73(1H, ddd, J=18.4, 7.4, 1.0Hz), 2.50-1.95(10H, m), 2.31(2H, t, J=7.4Hz), 1.80-1.15(16H, m), 0.91(3H, t, J=6.7Hz).
실시예 3(8)
(5Z,11α,13E)-18-시클로헥실-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노-19,20-디노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 저극성
TLC : Rf 0.40(헥산:에틸 아세테이트=2:3);
NMR(CDCl3) : δ 5.74(1H, ddd, J=15.2, 8.0, 6.0Hz), 5.60-5.25(3H, m), 4.18-4.02(1H, m), 3.67(3H, s), 3.67-3.56(1H, m), 2.76(1H, dd, J=18.2, 7.8Hz), 2.60-1.95(13H, m), 2.33(2H, t, J=7.6Hz), 1.95-1.45(12H, m), 1.45-0.85(7H, m).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.35(헥산:에틸 아세테이트=2:3);
NMR(CDCl3) : δ 5.72(1H, ddd, J=15.4, 8.2, 5.2Hz), 5.50-5.25(3H, m), 4.14-3.98(1H, m), 3.67(3H, s), 3.61(1H, dd, J=10.2, 2.0Hz), 3.49(1H, br), 2.74(1H, ddd, J=18.4, 7.4, 1.0Hz), 2.60-1.95(12H, m), 2.32(2H, t, J=7.6Hz), 1.95-1.45(12H, m), 1.45-0.85(7H, m).
실시예 3(9)
(5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노-20-노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 저극성
TLC : Rf 0.35(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3) : δ 5.71(1H, ddd, J=15, 8, 6Hz), 5.52-5.24(3H, m), 4.15-4.03(1H, m), 3.67(3H, s), 3.56(1H, dd, J=10, 2Hz), 2.75(1H, ddd, J=19, 7, 1Hz), 2.50-1.35(19H, m), 2.34(2H, t, J=7Hz), 0.92(3H, t, J=7Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.26(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3) : δ 5.71(1H, ddd, J=15, 8, 6Hz), 5.48-5.26(3H, m), 4.12-3.99(1H, m), 3.66(3H, s), 3.56(1H, dd, J=10, 2Hz), 2.73(1H, ddd, J=19, 7, 1Hz), 2.48-1.47(19H, m), 2.34(2H, t, J=7Hz), 0.92(3H, t, J=7Hz).
실시예 4
(5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔산
에탄올(0.4ml)중의 실시예 1에서 제조된 상대적 저극성 화합물(55mg) 과 인산염 완충물(pH 7.4, 4ml)의 혼합물에 실온하의 PLE(돼지의 간 에스테라아제, 20μl)를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 3시간동안 교반하고, 여기에 황산 암모늄 포화 수용액을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 1N 염산 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액순으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 → 에틸 아세테이트)상에서 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물(33mg) 을 수득하였다. 상기 방법에 제공된 바와 동일한 방법에 따라 실시예 1에서 제조된 상대적 고극성의 화합물을 사용하여 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물(29mg)을 수득하였다.
상대적 저극성
TLC : Rf 0.41(에틸 아세테이트:헥산:아세트산=16:8:1);
NMR(CDCl3) : δ 5.74(1H, dt, J=15.0, 6.0Hz), 5.55-5.25(3H, m), 4.08(1H, q, J=7.5Hz), 3.64(1H, dd, J=10.5, 2.5Hz), 2.75(1H, dd, J=18.0, 7.5Hz), 2.50-2.20(7H, m), 2.20-1.20(18H, m), 0.94(3H, t, J=7.0Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.36(에틸 아세테이트:헥산:아세트산=16:8:1);
NMR(CDCl3) : δ 5.71(1H, ddd, J=14.0, 8.0, 6.0Hz), 5.54-5.30(3H, m), 4.05(1H, q, J=8.5Hz), 3.61(1H, dd, J=10.0, 2.5Hz), 2.74(1H, dd, J=19.0, 8.0Hz), 2.50-2.20(7H, m), 2.20-1.20(18H, m), 0.95(3H, t, J=6.5Hz).
참고예 4(1) 내지 4(13)
실시예 4에 제공된 바와 동일한 방법을 통해 실시예 3-3(9), 실시예 2 또는 실시예 1(1)-1(2)에서 제조된 화합물을 사용하여 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물을 수득하였다.
실시예 4(1)
(5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-20-메틸-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔산
상대적 저극성
TLC : Rf 0.74(에틸 아세테이트:아세트산=50:1);
NMR(CDCl3) : δ 5.72(1H, dt, J=16, 7Hz), 5.52-5.31(3H, m), 5.10-4.50(3H, brs), 4.14-4.01(1H, m), 3.60(1H, dd, J=16, 2Hz), 2.74(1H, dd, J=18, 7Hz), 2.45-1.15(25H, m), 0.90(3H, t, J=7Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.67(에틸 아세테이트:아세트산=50:1);
NMR(CDCl3) : δ 5.90-4.80(7H, m), 4.10-3.98(1H, m), 3.56(1H, d, J=9Hz), 2.72(1H, dd, J=18, 7Hz), 2.47-1.15(23H, m), 2.30(2H, t, J=7Hz), 0.90(3H, t, J=7Hz).
실시예 4(2)
(5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-20-에틸-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔산
상대적 저극성
TLC : Rf 0.80(에틸 아세테이트:아세트산=50:1);
NMR(CDCl3) : δ 5.72(1H, dt, J=15, 7Hz), 5.52-5.31(3H, m), 5.60-4.40(3H, brs), 4.14-4.01(1H, m), 3.60(1H, dd, J=11, 2Hz), 2.74(1H, dd, J=18, 8Hz), 2.45-1.18(25H, m), 2.34(2H, t, J=7Hz), 0.90(3H, t, J=7Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.73(에틸 아세테이트:아세트산=50:1);
NMR(CDCl3) : δ 5.76-5.61(1H, m), 5.49-5.32(3H, m), 4.80-4.20(3H, brs), 4.11-3.98(1H, m), 3.59(1H, dd, J=10, 1Hz), 2.73(1H, dd, J=18, 8Hz), 2.45-1.15(25H, m), 2.35(2H, t, J=7Hz), 0.90(3H, t, J=7Hz).
실시예 4(3)
(5Z,11α,13E)-20-클로로-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔산
상대적 저극성
TLC : Rf 0.50(에틸 아세테이트:아세트산=50:1);
NMR(CDCl3) : δ 5.80-5.65(1H, m), 5.54-5.38(3H, m), 4.20-3.00(3H, br), 4.17-4.02(1H, m), 3.63(1H, dd, J=10, 2Hz), 3.56(2H, t, J=6.2Hz), 2.76(1H, dd, J=17.8, 6.8Hz), 2.46-1.48(23H, m).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.44(에틸 아세테이트:아세트산=50:1);
NMR(CDCl3) : δ 5.68(1H, ddd, J=15, 7, 5Hz), 5.50-5.29(3H, m), 4.80-4.00(3H, br), 4.12-3.99(1H, m), 3.63-3.53(3H, m), 2.74(1H, dd, J=18, 7Hz), 2.45-1.50(21H, m), 2.30(2H, t, J=7Hz).
실시예 4(4)
(5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-18-페닐-17,17-프로파노-19,20-디노르프로스타-5,13-디엔산
상대적 저극성
TLC : Rf 0.52(에틸 아세테이트:아세트산=50:1);
NMR(CDCl3) : δ 7.37-7.18(5H, m), 5.72(1H, ddd, J=15, 7, 6Hz), 5.54-5.40(3H, m), 4.14-4.01(1H, m), 3.67(1H, dd, J=10, 2Hz), 3.50-2.90(3H, brs), 2.90(1H, d, J=14Hz), 2.75(1H, dd, J=19, 8Hz), 2.66(1H, d, J=14Hz), 2.47-1.45(17H, m), 2.31(2H, t, J=7Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.43(에틸 아세테이트:아세트산=50:1);
NMR(CDCl3) : δ 7.37-7.18(5H, m) 5.67(1H, ddd, J=15, 8, 6Hz), 5.49-5.28(3H, m), 5.20-4.60(3H, brs), 4.18-3.98(1H, m), 3.62(1H, brd, J=10Hz), 2.87(1H, d, J=14Hz), 2.73(1H, dd, J=18, 8Hz), 2.65(1H, d, J=14Hz), 2.45-1.42(19H, m).
실시예 4(5)
(5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13,19-트리엔산
상대적 저극성
TLC : Rf 0.28(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:2:0.03);
NMR(CDCl3) : δ 5.94(1H, ddt, J=17.0, 10.0, 7.4Hz), 5.72(1H, ddd, J=15.0, 7.8, 6.2Hz), 5.60-5.30(3H, m), 5.20-5.05(2H, m), 5.00-4.00(3H, br), 4.16-4.00(1H, m), 3.63(1H, dd, J=10.2, 2.4Hz), 2.75(1H, ddd, J=18.2, 7.4, 1.0Hz), 2.50-1.60(21H, m).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.21(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:2:0.03);
NMR(CDCl3) : δ 5.94(1H, ddt, J=17.2, 10.2, 7.2Hz), 5.66(1H, ddd, J=15.2, 8.0, 5.6Hz), 5.53-5.25(3H, m), 5.30-4.50(3H, br), 5.20-5.00(2H, m), 4.12-3.96(1H, m), 3.58(1H, dd, J=10.2, 1.8Hz), 2.72(1H, dd, J=18.2, 7.2Hz), 2.50-1.60(21H, m).
실시예 4(6)
(5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-20-메틸-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔-19-인산
상대적 저극성
TLC : Rf 0.26(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:2:0.03);
NMR(CDCl3) : δ 5.84-5.66(1H, m), 5.56-5.32(3H, m), 4.80-3.60(3H, br), 4.18-4.00(1H, m), 3.77(1H, dd, J=10.0, 2.6Hz), 2.76(1H, ddd, J=18.4, 7.4, 1.0Hz), 2.50-1.60(21H, m), 1.81(3H, t, J=2.5Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.20(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:2:0.03);
NMR(CDCl3) : δ 5.71(1H, ddd, J=15.0, 7.6, 5.8Hz), 5.52-5.28(3H, m), 5.30-4.20(3H, br), 4.13-3.95(1H, m), 3.72(1H, dd, J=10.2, 2.2Hz), 2.74(1H, ddd, J=18.4, 7.4, 1.0Hz), 2.50-1.60(21H, m), 1.81(3H, t, J=2.5Hz).
실시예 4(7)
(5Z,11α,13E)-17,17-부타노-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산
상대적 저극성
TLC : Rf 0.33(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=2:3:0.05);
NMR(CDCl3) : δ 5.82-5.65(1H, m), 5.55-5.30(3H, m),5.40-4.60(3H, br), 4.16-3.98(1H, m), 3.55(1H, dd, J=10.6, 2.0Hz), 2.75(1H, dd, J=18.0, 7.0Hz), 2.50-1.90(11H, m), 1.80-1.10(14H, m), 0.90(3H, t, J=6.4Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.26(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=2:3:0.05);
NMR(CDCl3) : δ 5.75-5.57(1H, m), 5.50-5.30(3H, m), 5.80-4.80(3H, br), 4.12-3.94(1H, m), 3.51(1H, d, J=9.4Hz), 2.73(1H, dd, J=18.0, 7.0Hz), 2.50-1.95(11H, m), 1.80-1.10(14H, m), 0.90(3H, t, J=6.4Hz).
실시예 4(8)
(5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-펜타노프로스타-5,13-디엔산
상대적 저극성
TLC : Rf 0.35(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=2:3:0.05);
NMR(CDCl3) : δ 5.81-5.63(1H, m), 5.55-5.30(3H, m),5.40-4.50(3H, br), 4.15-3.98(1H, m), 3.53(1H, d, J=10.2Hz), 2.75(1H, dd, J=18.2, 7.0Hz), 2.50-1.90(11H, m), 1.80-1.10(16H, m), 0.90(3H, t, J=6.4Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.28(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=2:3:0.05);
NMR(CDCl3) : δ 5.75-5.57(1H, m), 5.50-5.30(3H, m), 5.80-5.00(3H, br), 4.11-3.95(1H, m), 3.50(1H, d, J=10.0Hz), 2.73(1H, dd, J=18.4, 7.0Hz), 2.50-1.90(11H, m), 1.80-1.10(16H, m), 0.90(3H, t, J=6.4Hz).
실시예 4(9)
(5Z,11α,13E)-18-시클로헥실-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노-19,20-디노르프로스타-5,13-디엔산
상대적 저극성
TLC : Rf0.36(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:2:0.03);
NMR(CDCl3):δ5.75(1H, ddd, J=15.2, 7.4, 6.0Hz), 5.55-5.30(3H, m), 5.40-4.40(3H, br), 4.17-4.02(1H, m), 3.68(1H, dd, J=10.2, 2.2Hz), 2.76(1H, dd, J=18.2, 7.0Hz), 2.50-1.90(14H, m), 1.90-1.40(11H, m), 1.40-0.80(7H, m).
상대적 고극성
TLC : Rf0.26(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:2:0.03);
NMR(CDCl3):δ5.73(1H, ddd, J=15.0, 7.7, 6.1Hz), 5.55-5.3(3H, m), 4.80-3.60(3H, br), 4.15-3.98(1H, m), 3.66(1H, dd, J=10.2, 2.0Hz), 2.74(1H, dd, J=18.2, 6.8Hz), 2.50-1.90(14H, m), 1.90-1.40(11H, m), 1.40-0.80(7H, m).
실시예 4(10)
(5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노-20-노르프로스타-5,13-디엔산
상대적 저극성
TLC : Rf0.43(에틸 아세테이트:아세트산=50:1);
NMR(CDCl3):δ5.73(1H, ddd, J=16, 8, 7Hz), 5.53-5.38(3H, m), 4.90-4.10(3H, brs), 4.14-4.02(1H, m), 3.63(1H, dd, J=10, 3Hz), 2.75(1H, ddd, J=19, 8, 1Hz), 2.45-1.30(19H, m), 2.33(2H, t, J=7Hz), 0.92(3H, t, J=7Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf0.39(에틸 아세테이트:아세트산=50:1);
NMR(CDCl3):δ5.71(1H, ddd, J=15, 8, 6Hz), 5.49-5.29(3H, m), 5.20-4.40(3H, brs), 4.11-3.98(1H, m), 3.60(1H, dd, J=10, 2Hz), 2.73(1H, ddd, J=18, 7, 1Hz), 2.45-1.35(19H, m), 2.33(2H, t, J=7Hz), 0.92(3H, t, J=7Hz).
실시예 4(11)
(5Z,11α,16RS)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5-엔산
혼합물
TLC : Rf0.62(에틸 아세테이트:아세트산=50:1);
NMR(CDCl3):δ5.50-5.20(2H, m), 5.20-4.60(3H, brs), 4.20-4.10(1H, m), 3.58-3.52(1H, m), 2.75-2.61(1H, dd, J=18, 7Hz), 2.50-1.20(25H, m), 2.32(2H, t, J=7Hz), 0.92(3H, t, J=7Hz).
실시예 4(12)
(5Z,11α,16RS)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5-엔-13-인산
혼합물
TLC : Rf0.45(에틸 아세테이트:아세트산=50:1);
NMR(CDCl3):δ6.00-5.20(3H, brs), 5.50-5.30(2H, m), 4.37-4.21(1H, m), 3.75-3.65(1H, m), 2.73(1H, dd, J=18.2, 6.6Hz), 2.70-1.20(23H, m), 0.93(3H, t, J=7.0Hz).
실시예 4(13)
(11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-13-엔-5-인산
상대적 저극성
TLC : Rf0.30(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:3:0.04);
NMR(CDCl3):δ5.83(1H, dt, J=15.4, 6.8Hz), 5.48(1H, dd, J=15.4, 8.2Hz), 5.50-4.50(3H, br), 4.22-4.05(1H, m), 3.60(1H, dd, J=10.0, 2.4Hz), 2.88-2.62(3H, m), 2.49(2H, t, J=7.1Hz), 2.40-1.20(19H, m), 0.94(3H, t, J=6.7Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf0.25(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:3:0.04);
NMR(CDCl3):δ6.00-4.80(3H, br), 5.71(1H, ddd, J=15.0, 9.2, 4.4Hz), 5.41(1H, dd, J=15.0, 8.5Hz), 4.20-4.03(1H, m), 3.61(1H, d, J=10.0Hz), 2.88-2.65(3H, m), 2.50(2H, t, J=7.0Hz), 2.40-1.20(19H, m), 0.94(3H, t, J=6.7Hz).
실시예 5
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-19,20-메타노-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
실시예 1에 제공된 바와 동일한 방법을 통해, 참고예 1, 참고예 2 또는 참고예 3에서와 동일한 과정에 의해 제공된 TBS에 의해 보호된 화합물을 사용하여, 하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.
상대적 저극성
TLC : Rf0.48(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3):δ5.73(1H, ddd, J=15.2, 7.8, 5.8Hz), 5.54-5.26(3H, m), 4.17-4.01(1H, m), 3.74-3.63(1H, m), 3.67(3H, s), 2.75(1H, ddd, J=18.4, 7.6, 1.0Hz), 2.50-1.60(19H, m), 2.32(2H, t, J=7.6Hz), 1.54(1H, dd, J=14.0, 6.8Hz), 1.34(1H, dd, J=14.0, 6.4Hz), 0.90-0.68(1H, m), 0.55-0.44(2H, m), 0.16-0.05(2H, m).
상대적 고극성
TLC : Rf0.38(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3):δ5.70(1H, ddd, J=15.4, 8.2, 5.6Hz), 5.50-5.25(3H, m), 4.14-3.98(1H, m), 3.74-3.62(1H, m), 3.67(3H, s), 3.34(1H, br), 2.74(1H, ddd, J=18.4, 7.4, 1.0Hz), 2.50-1.60(18H, m), 2.31(2H, t, J=7.4Hz), 1.53(1H, dd, J=14.0, 6.8Hz), 1.36(1H, dd, J=14.0, 6.4Hz), 0.90-0.68(1H, m), 0.56-0.45(2H, m), 0.16-0.06(2H, m).
실시예 5(1) 내지 5(7)
실시예 1에 제공된 것과 동일한 방법에 의해 하기 물리적 데이터를 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.
실시예 5(1)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-20,20-메틸렌-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 저극성
TLC : Rf0.49(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3):δ5.86(1H, ddt, J=17.0, 10.4, 6.5Hz), 5.71(1H, ddd, J=15.2, 7.8, 5.8Hz), 5.55-5.25(3H, m), 5.10-4.90(2H, m), 4.18-4.01(1H, m), 3.67(3H, s), 3.57(1H, dd, J=10.0, 2.6Hz), 2.76(1H, ddd, J=18.4Hz, 7.4, 1.0Hz), 2.50-1.40(23H, m), 2.32(2H, t, J=7.4Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf0.40(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3):δ5.86(1H, ddt, J=17.2 10.2, 6.4Hz), 5.71(1H, ddd, J=15.2, 8.0, 5.8Hz), 5.50-5.25(3H, m), 5.10-4.90(2H, m), 4.14-3.98(1H, m), 3.67(3H, s), 3.57(1H, dd, J=10.2, 2,4Hz), 3.02(1H, br), 2.74(1H, ddd, J=18.4, 7.4, 1.0Hz), 2.50-1.40(22H, m), 2.32(2H, t, J=7.5Hz).
실시예 5(2)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-20-메톡시-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 저극성
TLC : Rf0.25(헥산:에틸 아세테이트=1:3);
NMR(CDCl3):δ5.71(1H, ddd, J=15.4, 7.4, 6.4Hz), 5.55-5.25(3H, m), 4.16-4.00(1H, m), 3.67(3H, s), 3.57(1H, dd, J=9.6, 2.6Hz), 3.48-3.30(2H, m), 3.35(3H, s), 2.75(1H, ddd, J=18.4, 8.0, 1.0Hz), 2.70(1H, br), 2.50-1.45(22H, m), 2.32(2H, t, J=7.5Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf0.17(헥산:에틸 아세테이트=1:3);
NMR(CDCl3):δ5.69(1H, ddd, J=15.2, 8.4, 5.6Hz), 5.50-5.25(3H, m), 4.13-3.98(1H, m), 3.67(3H, s), 3.56(1H, dd, J=10.0, 2.2Hz), 3.46-3.32(2H, m), 3.35(3H, s), 2.74(1H, ddd, J=18.4Hz, 7.4, 1.0Hz), 2.50-1.45(23H, m), 2.31(2H, t, J=7.3Hz).
실시예 5(3)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-20-플루오로-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 저극성
TLC : Rf0.31(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3):δ5.71(1H, ddd, J=15.4, 7.6, 5.8Hz), 5.55-5.25(3H, m), 4.47(2H, dt, J=47.0, 5.2Hz), 4.17-4.02(1H, m), 3.67(3H, s), 3.58(1H, dd, J=10.0, 2.4Hz), 2.76(1H, ddd, J=18.6, 7.4, 1.2Hz), 2.50-1.40(23H, m), 2.32(2H, t, J=7.3Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf0.24(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3):δ5.70(1H, ddd, J=15.4, 8.2, 5.8Hz), 5.52-5.25(3H, m), 4.47(2H, dt, J=46.8, 5.8Hz), 4.14-3.98(1H, m), 3.67(3H, s), 3.58(1H, dd, J=10.2, 2.2Hz), 3.06(1H, br), 2.74(1H, ddd, J=18.4, 7.4, 1.0Hz), 2.50-1.40(22H, m), 2.32(2H, t, J=7.5Hz).
실시예 5(4)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-19-메틸-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 저극성
TLC : Rf0.45(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3):δ5.73(1H, ddd, J=15.2, 8.0, 6.0Hz), 5.50-5.25(3H, m), 4.17-4.02(1H, m), 3.70-3.58(1H, m), 3.67(3H, s), 2.76(1H, ddd, J=18.4, 7.6, 1.0Hz), 2.50-1.60(20H, m), 2.33(2H, t, J=7.4Hz), 1.56(1H, dd, J=14.2, 6.8Hz), 1.33(1H, dd, J=14.2, 6.2Hz), 0.92(6H, d, J=6.6Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf0.35(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3):δ5.72(1H, ddd, J=15.2, 8.2, 5.8Hz), 5.50-5.25(3H, m), 4.14-3.98(1H, m), 3.70-3.59(1H, m), 3.67(3H, s), 3.24(1H, br), 2.74(1H, ddd, J=18.4, 7.6, 1.0Hz), 2.50-1.60(19H, m), 2.32(2H, t, J=7.4Hz), 1.56(1H, dd, J=14.2, 6.8Hz), 1.34(1H, dd, J=14.2, 6.4Hz), 0.92(6H, d, J=6.6Hz).
실시예 5(5)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-옥소-20-노르프로스타-5,13,18-트리엔산·메틸에스테르
상대적 저극성
TLC : Rf0.30(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3):δ5.95(1H, dd, J=17.2, 10.7Hz), 5.69(1H, ddd, J=15.2, 7.6, 6.0Hz), 5.49-5.29(3H, m), 5.22(1H, dd, J=10.7, 1.8Hz), 5.15(1H, dd, J=17.2, 1.8Hz), 4.13-4.01(1H, m), 3.67(3H, s), 3.60(1H, dd, J=10.0, 2.3Hz), 2.74(1H, ddd, J=18.4, 7.4, 1.2Hz), 2.45-1.60(19H, m), 2.30(2H, t, J=7.0Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf0.22(헥산:에틸 아세테이트=1:2);
NMR(CDCl3):δ5.94(1H, dd, J=17.0, 10.8Hz), 5.67(1H, ddd, J=15.2, 8.4, 5.8Hz), 5.45-5.29(3H, m), 5.23(1H, dd, J=10.8, 1.6Hz), 5.15(1H, dd, J=17.0, 1.8Hz), 4.13-3.97(1H, m), 3.66(3H, s), 3.59(1H, dd, J=10.4, 2.2Hz), 2.73(1H, dd, J=18.2, 7.2Hz), 2.44-1.60(19H, m), 2.30(2H, t, J=6.9Hz).
실시예 5(6)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-옥소-19,20-디노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 고극성
TLC : Rf0.30(헥산:에틸 아세테이트=1:3);
NMR(CDCl3):δ5.71(1H, ddd, J=15, 8, 6Hz), 5.55-5.25(3H, m), 4.18-4.02(1H, m), 3.67(3H, s), 3.56(1H, dd, J=10, 2Hz), 2.73(1H, ddd, J=19, 7, 1Hz), 2.50-1.60(21H, m), 1.15(3H, s).
실시예 5(7)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-옥소-18,19,20-트리노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 고극성
TLC : Rf0.25(헥산:에틸 아세테이트=1:3);
NMR(CDCl3):δ5.70(1H, ddd, J=15, 8, 6Hz), 5.54-5.26(3H, m), 4.17-4.00(1H, m), 3.66(3H, s), 3.62-3.50(1H, m), 2.74(1H, ddd, J=18, 7, 1Hz), 2.60-1.60(22H, m).
실시예 6
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-19,20-메타노-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산
실시예 4에 제공된 바와 동일한 방법에 의해 실시예 5 대로 제조하여 수득한 화합물을 각각 사용하여 하기 물리적 데이타를 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.
TLC : Rf0.31(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:2:0.03);
NMR(CDCl3):δ5.83-5.66(1H, m), 5.60-5.30(3H, m), 5.40-4.20(3H, br), 4.17-4.00(1H, m), 3.77(1H, dd, J=10.4, 2.2Hz), 2.75(1H, dd, J=18.4Hz, 7.6Hz), 2.50-1.60(19H, m), 1.53(1H, dd, J=14.2, 6.7Hz), 1.35(1H, dd, J=14.2, 6.4Hz), 0.95-0.65(1H, m), 0.60-0.45(2H, m), 0.20-0.05(2H, m).
상대적 고극성
TLC : Rf0.26(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:2:0.03);
NMR(CDCl3):δ6.00-4.00(3H, br), 5.70(1H, ddd, J=15.4, 7.8, 5.6Hz), 5.50-5.25(3H, m), 4.14-3.96(1H, m), 3.73(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 2.74(1H, dd, J=18.4, 7.6Hz), 2.50-1.60(19H, m), 1.50(1H, dd, J=14.2, 6.8Hz), 1.37(1H, dd, J=14.2, 6.3Hz), 0.90-0.70(1H, m), 0.60-0.45(2H, m), 0.17-0.05(2H, m).
실시예 6(1)∼6(8)
실시예 6에 제공된 바와 동일한 방법에 의해, 하기 물리적 데이터를 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다.
실시예 6(1)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-20,20-메틸렌-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산
상대적 저극성
TLC : Rf0.32(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:2:0.03);
NMR(CDCl3):δ5.86(1H, ddt, J=17.0, 10.2, 6.8Hz), 5.80-5.64(1H, m), 5.55-5.30(3H, m), 5.10-4.90(2H, m), 5.00-4.00(3H, br), 4.16-4.00(1H, m), 3.64(1H, dd, J=10.2, 2.4Hz), 2.75(1H, dd, J=18.4, 7.4Hz), 2.50-1.40(23H, m).
상대적 고극성
TLC : Rf0.27(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:2:0.03);
NMR(CDCl3):δ5.86(1H, ddt, J=17.0, 10.2, 6.4Hz), 5.78-5.60(1H, m), 5.60-4.40(3H, br), 5.55-5.25(3H, m), 5.10-4.90(2H, m), 4.12-3.96(1H, m), 3.61(1H, dd, J=10.2, 1.8Hz), 2.74(1H, dd, J=18.6Hz, 7.4Hz), 2.50-1.40(23H, m).
실시예 6(2)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-20-메톡시-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산
상대적 저극성
TLC : Rf0.36(에틸 아세테이트:아세트산=100:1);
NMR(CDCl3):δ5.72(1H, dt, J=15.2, 6.6Hz), 5.55-5.25(3H, m), 5.60-4.40(3H, br), 4.16-4.00(1H, m), 3.61(1H, dd, J=9.6Hz, 2.2Hz), 3.48-3.38(2H, m), 3.37(3H, s), 2.75(1H, dd, J=18.2, 7.4Hz), 2.50-1.40(23H, m).
상대적 고극성
TLC : Rf0.27(에틸 아세테이트:아세트산=100:1);
NMR(CDCl3):δ5.68(1H, ddd, J=15.2, 8.0, 5.0Hz), 5.50-5.20(3H, m), 5.40-4.20(3H, br), 4.13-3.97(1H, m), 3.56(1H, dd, J=10.4, 2.0Hz), 3.55-3.35(2H, m), 3.38(3H, s), 2.75(1H, dd, J=18.2, 7.4Hz), 2.50-1.40(23H, m).
실시예 6(3)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-20-플루오로-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산
상대적 저극성
TLC : Rf0.30(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:3:0.04);
NMR(CDCl3):δ5.72(1H, ddd, J=15.5, 7.0, 6.0Hz), 5.48(1H, dd, J=15.5, 8.5Hz), 5.46-5.36(2H, m), 5.20-3.80(3H, br), 4.55-4.48 및 4.46-4.38(2H, m), 4.12-4.04(1H, m), 3.64(1H, dd, J=10.5, 2.0Hz), 2.75(1H, ddd, J=18.5, 7.5, 10Hz), 2.43-2.26(6H, m), 2.21(1H, dd, J=18.5, 10.0Hz), 2.15-1.95(6H, m), 1.95-1.63(9H, m), 1.57-1.48(1H, m).
상대적 고극성
TLC : Rf0.23(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:3:0.04);
NMR(CDCl3):δ5.68(1H, ddd, J=15.5, 8.0, 5.5Hz), 5.46(1H, dd, J=15.5, 8.5Hz), 5.50-4.50(3H, br), 5.45-5.33(2H, m), 4.55-4.48 및 4.46-4.38(2H, m), 4.10-4.02(1H, m), 3.61(1H, dd, J=10.5, 2.0Hz), 2.73(1H, dd, J=18.0, 7.0Hz), 2.43-2.25(6H, m), 2.20(1H, dd, J=18.0, 10.0Hz), 2.15-1.95(6H, m), 1.95-1.62(9H, m), 1.57-1.48(1H, m).
실시예 6(4)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-19-메틸-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산
상대적 저극성
TLC : Rf0.31(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:2:0.03);
NMR(CDCl3):δ5.75(1H, dt, J=15.2, 6.4Hz), 5.55-5.30(3H, m), 5.40-4.40(3H, br), 4.17-4.00(1H, m), 3.70(1H, dd, J=10.2, 2.0Hz), 2.76(1H, ddd, J=18.6, 7.4, 1.0Hz), 2.50-1.50(20H, m), 1.55(1H, dd, J=14.2, 6.8Hz), 1.33(1H, dd, J=14.2, 6.2Hz), 0.92(6H, d, J=6.6Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf0.24(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:2:0.03);
NMR(CDCl3):δ5.72(1H, ddd, J=15.2, 8.0, 5.8Hz), 5.55-5.25(3H, m), 5.20-4.20(3H, br), 4.14-3.98(1H, m), 3.68(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 2.74(1H, ddd, J=18.0, 7.2, 1.0Hz), 2.50-1.50(20H, m), 1.55(1H, dd, J=14.2, 7.2Hz), 1.33(1H, dd, J=14.2, 6.4Hz), 0.92(6H, d, J=6.4Hz).
실시예 6(5)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-옥소-20-노르프로스타-5,13,18-트리엔산
상대적 저극성
TLC : Rf0.36(에틸 아세테이트:아세트산=50:1);
NMR(CDCl3):δ5.93(1H, dd, J=17.2, 10.6Hz), 5.70(1H, ddd, J=15.2, 7.2, 5.8Hz), 5.49-5.38(3H, m), 5.24(1H, dd, J=10.6, 1.4Hz), 5.16(1H, dd, J=17.2, 1.4Hz), 4.20-3.20(3H, br), 4.13-4.00(1H, m), 3.68(1H, dd, J=10.4, 2.4Hz), 2.74(1H, ddd, J=18.4, 7.4, 1.2Hz), 2.43-1.60(19H, m).
상대적 고극성
TLC : Rf0.32(에틸 아세테이트:아세트산=50:1);
NMR(CDCl3):δ5.93(1H, dd, J=17.2, 10.6Hz), 5.65(1H, ddd, J=15.2, 8.2, 5.6Hz), 5.28-5.15(3H, m), 5.25(1H, dd, J=10.6, 1.4Hz), 5.16(1H, dd, J=17.2, 1.4Hz), 5.10-4.10(3H, br), 4.08-3.95(1H, m), 3.63(1H, dd, J=10.6, 2.0Hz), 2.70(1H, ddd, J=19.2, 7.6, 1.1Hz), 2.42-1.60(19H, m)
실시예 6(6)
(5Z,11α,13Z)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산
상대적 저극성
TLC : Rf0.49(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:2:0.03);
NMR(CDCl3):δ6.00-4.00(3H, br), 5.67(1H, dt, J=5, 11Hz), 5.46(1H, t, J=11Hz), 5.43-5.33(2H, m), 4.08-4.00(1H, m), 3.61(1H, dd, J=10, 2Hz), 2.83-2.72(2H, m), 2.40-2.25(3H, m), 2.33(2H, t, J=7.5Hz), 2.25(1H, dd, J=19, 9.5Hz), 2.15-2.03(4H, m), 2.03-1.63(8H, m), 1.60-1.53(1H, m), 1.43-1.25(3H, m), 0.95(3H, t, J=7Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf0.45(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:2:0.03);
NMR(CDCl3):δ5.69(1H, dt, J=11, 8Hz), 5.47-5.35(3H, m), 5.00-3.00(3H, br), 4.10-4.03(1H, m), 3.64(1H, dd, J=7, 3Hz), 2.84-2.73(2H, m), 2.43-1.95(9H, m), 2.33(2H, t, J=7Hz), 2.26(1H, dd, J=18.5, 9.5Hz), 1.92-1.55(7H, m), 1.45-1.30(3H, m), 0.95(3H, t, J=7Hz).
실시예 6(7)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-옥소-19,20-디노르프로스타-5,13-디엔산
상대적 고극성
TLC : Rf0.19(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:3:0.04);
NMR(CDCl3):δ6.00-4.00(3H, br), 5.71(1H, ddd, J=15, 8, 6Hz), 5.55-5.30(3H, m), 4.15-3.95(1H, m), 3.60(1H, dd, J=10, 2Hz), 2.73(1H, ddd, J=18, 7, 1Hz), 2.50-1.60(19H, m), 1.15(3H, s).
참고예 6(8)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-옥소-18,19,20-트리노르프로스타-5,13-디엔산
상대적 고극성
TLC : Rf0.16(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=1:3:0.04);
NMR(CDCl3):δ6.00-4.00(3H, br), 5.70(1H, ddd, J=15, 8, 6Hz), 5.53-5.28(3H, m), 4.13-3.96(1H, m), 3.65-3.55(1H, m), 2.74(1H, ddd, J=18, 7, 1Hz), 2.60-1.60(20H, m).
참고예 12
(5Z,13E)-17,17-프로파노-16-히드록시-9-옥소프로스타-5,10,13-트리엔산·메틸에스테르
실시예 1에서 제조된 화합물(상대적 고극성;95㎎)을 THF(5㎖)중에 용해시킨 용액에 염화 구리(40㎎) 및 염산 1N 수용액(5㎖)을 가했다. 그 반응 혼합물을 탄산 수소 나트륨의 포화 수용액을 첨가하므로써 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 그 잔류물을 디에틸 에테르(5㎖)중에 용해하고 반응 용액이 황색으로 될 때 까지 디에틸 에테르중의 디아조메탄 용액을 가했다. 그 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 그 잔류물을 실리카겔(헥산-에틸 아세테이트) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 하기 물리적 데이터를 갖는 표제 화합물(65㎎)을 수득하였다.
TLC : Rf0.68(헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR(CDCl3):δ7.49(1H, dd, J=6.0, 2.8Hz), 6.16(1H, dd, J=6.0, 2.2Hz), 5.67-5.24(4H, m), 3.67(3H, s), 3.54(1H, dd, J=9.8, 2.8Hz), 3.25-3.19(1H, m), 2.30-1.25(20H, m), 2.32(2H, t, J=6.8Hz), 0.92(3H, t, J=7.0Hz).
참고예 13
(5Z, 13E)-17,17-프로파노-16-t-부틸디메틸실릴옥시-9-옥소프로스타-5,10,13-트리엔산·메틸에스테르
무수 디클로로메탄(5ml)중에 용해된 참고예 12에서 제조된 화합물(60mg)과 2,6-루티딘(116μl) 용액에 트리플루오로메탄설폰산 t-부틸디메틸실릴에스테르(190㎕)를 0℃의 아르곤 대기하에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가함으로써 급냉시키고, 헥산으로 2회 추출하였다. 이 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘하에서 건조시킨 뒤 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔(헥산-에틸 아세테이트)상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(44mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.53(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1).
참고예 14
(5Z,13E)-17,17-프로파노-16-t-부틸디메틸실릴옥시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
무수 THF(1ml)중의 수소화 알루미늄 리튬(48mg)의 현탁액에 THF-HMPA(1:1, 2ml)중의 요오드화구리(1)(190mg) 현탁액을 -78℃의 아르곤 대기하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분간 교반한 뒤, 무수 THF(2ml)중에 용해된 참고예 13에서 제조된 화합물(43mg)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 실온으로 가온시킨 다음 여과시켰다. 침전물은 에테르로 세척하였다. 여액의 수층은 에테르로 추출하고, 추출물은 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘하에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔(헥산-에틸 아세테이트)상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(25mg)을 수득하였다.
Rf0.41(헥산:에틸 아세테이트=4:1);
NMR(CDCl3):δ5.60-5.25(4H, m), 3.66(3H, s), 3.57(1H, m), 2.50-1.20(24H, m), 2.30(2H, t, J=6.8Hz), 0.98-0.85(12H, m), 0.03(6H, s).
실시예 7
(5Z,13E)-17,17-프로파노-16-히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
참고예 14에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 1에 제공된 것과 동일한 방법을 통해 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물을 수득하였다.
상대적 저극성
TLC : Rf0.81(헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR(CDCl3):δ5.58-5.33(4H, m), 3.67(3H, s), 3.51(1H, dd, J=10.2, 2.6Hz), 2.56-1.24(25H, m), 2.33(2H, t, J=7.6Hz), 0.94(3H, t, J=7.0Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf0.76(헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR(CDCl3):δ5.70-5.25(4H, m), 3.67(3H, s), 3.53(1H, dd, J=10.0, 2.4Hz), 2.58-1.22(25H, m), 2.32(2H, t, J=7.6Hz), 0.94(3H, t, J=6.8Hz).
실시예 8
(5Z, 13E)-17,17-프로파노-16-히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산
실시예 7에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 4에 제공된 것과 동일한 방법을 통해 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물을 수득하였다.
상대적 저극성
TLC : Rf0.74(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=100:100:1);
NMR(CDCl3):δ5.58-5.37(4H, m), 5.40-3.40(2H, br), 3.60(1H, dd, J=10.2, 2.2Hz), 2.53-1.20(24H, m), 2.30(2H, t, J=6.8Hz), 0.93(3H, t, J=6.8Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf0.71(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=100:100:1);
NMR(CDCl3):δ5.62-5.37(4H, m), 5.60-3.20(2H, br), 3.64-3.53(1H, m), 2.55-1.20(24H, m), 2.30(2H, t, J=6.8Hz), 0.94(3H, t, J=6.8Hz).
실시예 9
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11-메톡시-16-히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
에테르(5ml)중에 용해된 실시예 1에서 제조된 화합물(상대적 고극성; 78mg)의 용액에 실리카겔(키셀겔)(4.7g)을 첨가하였다. 이 혼합물에 에테르중의 디아조메탄 용액을 얼음 냉각하에 적가하였다. 상기 현탁액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물은 실리카겔(키셀겔 7734, 20g, 헥산:에틸 아세테이트 = 5:1→3:1)상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물(상대적 고극성: 45mg)을 수득하였다.
상대적 고극성
Rf0.57(헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR(CDCl3):δ5.67(1H, ddd, J=15.4, 7.6, 5.8Hz), 5.51(1H, dd, J=15.4, 7.8Hz), 5.50-5.26(2H, m), 3.77-3.63(1H, m), 3.67(3H, s), 3.53(1H, dd, J=10.2, 2.4Hz), 3.37(3H, s), 2.76(1H, ddd, J=18.6Hz, 7.2, 1.2Hz), 2.54(1H, dt, J=11.8, 7.8Hz), 2.45-1.20(21H, m), 2.31(2H, t, J=7.5Hz), 0.94(3H, t, J=6.9Hz).
실시예 1에서 제조된 상대적 저극성 화합물을 사용하여 상기 방법에 제시된 바와 동일한 방법을 통해 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물(상대적 저극성: 47mg)을 수득하였다.
상대적 저극성
Rf0.66(헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR(CDCl3):δ5.74-5.26(4H, m), 3.78-3.65(1H, m), 3.67(3H, s), 3.54(1H, dd, J=10.0, 2.4Hz), 3.38(3H, s), 2.77(1H, ddd, J=18.4, 7.0, 1.0Hz), 2.55(1H, dt, J=11.6, 7.4Hz), 2.40-1.20(21H, m), 2.32(2H, t, J=7.4Hz), 0.94(3H, t, J=6.9Hz).
실시예 9(1) 내지 9(4)
실시예 9에 제시된 바와 동일한 방법을 통해 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물들을 수득하였다.
실시예 9(1)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11-메톡시-16-히드록시-9-옥소-19-메틸프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 고극성
TLC : Rf0.72(헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR(CDCl3):δ5.79-5.25(4H, m), 3.77-3.60(2H, m), 3.66(3H, s), 3.37(3H, s), 2.76(1H, ddd, J=18.4, 7.6, 1.2Hz), 2.61-1.20(21H, m), 2.33(2H, t, J=6.9Hz), 0.93(3H, d, J=1.0Hz), 0.90(3H, d, J=1.0Hz).
실시예 9(2)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11-메톡시-16-히드록시-9-옥소-19,20-메타노프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 고극성
TLC : Rf0.63(헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR(CDCl3):δ5.77-5.23(4H, m), 3.76-3.65(2H, m), 3.66(3H, s), 3.37(3H, s), 2.76(1H, ddd, J=18.4, 7.0, 1.2Hz), 2.61-1.23(20H, m), 2.33(2H, t, J=6.9Hz), 0.90-0.70(1H, m), 0.55-0.45(2H, m), 0.15-0.05(2H, m).
실시예 9(3)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11-메톡시-16-히드록시-9-옥소-20-노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 고극성
TLC : Rf0.56(헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR(CDCl3):δ5.75-5.27(4H, m), 3.76-3.64(1H, m), 3.66(3H, s), 3.54(1H, dd, J=10.0, 2.4Hz), 3.37(3H, s), 2.76(1H, ddd, J=18.4, 7.0, 1.2Hz), 2.60-1.35(20H, m), 2.31(2H, t, J=6.8Hz), 0.92(3H, t, J=7.2Hz).
실시예 9(4)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11-메톡시-16-히드록시-9-옥소프로스타-5,13,19-트리엔산·메틸에스테르
상대적 고극성
TLC : Rf0.53(헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR(CDCl3):δ 6.03-5.81(1H, m), 5.75-5.23(4H, m), 5.15-5.06(2H, m), 3.76-3.64(1H, m), 3.54(1H, dd, J=10.4, 2.2Hz), 3.37(3H, s), 2.76(1H, ddd, J=18.4, 7.0, 1.4Hz), 2.60-1.50(20H, m), 2.31(2H, t, J=6.9Hz).
실시예 10
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11-메톡시-16-히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산
실시예 9에서 제조한 화합물(상대적 저극성 또는 상대적 고극성)을 사용하여 실시예 4에 제시된 바와 동일한 방법을 통해 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물을 수득하였다.
상대적 저극성
TLC : Rf0.40(헥산:에틸 아세테이트:메탄올=1:1:0.02);
NMR(CDCl3):δ5.66(1H, ddd, J=15.4, 7.6, 5.4Hz), 5.50(1H, dd, J=15.4, 7.2Hz), 5.50-5.30(2H, m), 4.50-2.50(2H, br), 3.78-3.63(1H, m), 3.63(1H, dd, J=10.4, 2.4Hz), 3.38(3H, s), 2.77(1H, ddd, J=18.2, 7.0, 1.0Hz), 2.51(1H, dt, J=11.4, 7.8Hz), 2.40-1.20(20H, m), 2.34(2H, t, J=6.8Hz), 0.94(3H, t, J=6.7Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf0.36(헥산:에틸 아세테이트:메탄올=1:1:0.02);
NMR(CDCl3):δ 5.69(1H, ddd, J=15.4, 6.6, 6.0Hz), 5.54(1H, dd, J=15.4, 7.2Hz), 5.50-5.30(2H, m), 5.00-3.00(2H, br), 3.77-3.63(1H, m), 3.60(1H, dd, J=10.0, 2.4Hz), 3.37(3H, s), 2.77(1H, ddd, J=18.2, 7.2, 1.2Hz), 2.53(1H, dt, J=11.2, 7.8Hz), 2.42-1.20(20H, m), 2.34(2H, t, J=7.1Hz), 0.94(3H, t, J=6.8Hz).
실시예 10(1) 내지 10(4)
실시예 10에서 제시된 바와 동일한 방법을 통해 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물들을 수득하였다.
실시예 10(1)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11-메톡시-16-히드록시-19-메틸-9-옥소프로스타-5,13-디엔산
상대적 고극성
TLC : Rf0.28(헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR(CDCl3):δ5.78-5.28(4H, m), 5.00-4.00(2H, br), 3.77-3.64(2H, m), 3.37(3H, s), 2.77(1H, dd, J=18.4, 7.4Hz), 2.60-1.22(20H, m), 2.34(2H, t, J=6.9Hz), 0.93(3H, d, J=1.2Hz), 0.90(3H, d, J=1.0Hz).
실시예 10(2)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11-메톡시-16-히드록시-9-옥소-19,20-메타노프로스타-5,13-디엔산
상대적 고극성
TLC : Rf0.29(헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR(CDCl3);δ5.80-5.30(4H, m), 3.79-3.64(2H, m), 3.38(3H, s), 2.77(1H, dd, J=18.2, 7.2Hz), 2.59-1.10(23H, m), 0.95-0.70(1H, m), 0.55-0.45(2H, m), 0.15-0.05(2H, m)
실시예 10(3)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11-메톡시-16-히드록시-9-옥소-20-노르프로스타-5,13-디엔산
상대적 고극성
TLC : Rf0.27(헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR(CDCl3):δ5.78-5.30(4H, m), 3.76-3.58(2H, m), 3.60-2.60(2H, br), 3.37(3H, s), 2.77(1H, ddd, J=18.4, 7.0, 1.4Hz), 2.60-1.32(19H, m), 2.33(2H, t, J=7.0Hz), 0.92(3H, t, J=7.4Hz).
실시예 10(4)
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11-메톡시-16-히드록시-9-옥소프로스타-5,13,19-트리엔산
상대적 고극성
TLC : Rf0.25(헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR(CDCl3):δ6.03-5.82(1H, m), 5.77-5.30(4H, m), 5.17-5.07(2H, m), 4.40-1.40(2H, br), 3.76-3.59(2H, m), 3.37(3H, s), 2.77(1H, ddd, J=18.4, 7.2, 1.2Hz), 2.59-1.60(19H, m), 2.33(2H, t, J=7.0Hz).
참고예 15
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9,9-메틸렌프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
실온의 아르곤 대기하에 THF(25ml)중의 아연 분말(2.875g)의 교반 현탁액에 디브로모메탄(1.01ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각한 후, 이 혼합물에 사염화티탄(1.13ml)을 서서히 적가하였다. 이 혼합물을 5℃에서 3일간 교반하여, 노자키-롬바도(Nozaki-Lombardo) 시약을 회색 현탁액으로 수득하였다.
디클로로메탄(3ml)중에 용해된 참고예 3에서 제조한 화합물(150mg)의 교반 용액에 상기 수득된 노자키-롬바도 시약(3ml)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음과 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가함으로써 급냉시키고, 에테르로 3회 추출하였다. 이 추출물을 물(2회), 염화나트륨 포화 수용액 순으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘하에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(머크 키셀겔 7734, 20ml, 에틸 아세테이트:헥산 =1:40)상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물리적 데이터를 가진 무색 오일의 표제 화합물(120mg)을 수득하였다.
TLC : Rf0.47(에틸 아세테이트:헥산=1:20);
NMR(CDCl3):δ 5.65-5.15(4H, m), 4.88(1H, brs), 4.83(1H, brs), 3.77(1H, q, J=7.5Hz), 3.66(3H, s), 3.56(1H, t, J=5.0Hz), 2.60(1H, dd, J=16.5, 7.0Hz), 2.40-1.15(23H, m), 0.90(9H, s), 0.87(9H,s), 1.00-0.80(3H, m), 0.05(6H, s), 0.02(6H, s).
실시예 11
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9,9-메틸렌프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
참고예 15에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 1에서 제시된 것과 동일한 방법을 통해 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물을 수득하였다.
상대적 저극성
TLC : Rf0.39(에틸 아세테이트:헥산=1:2);
NMR(CDCl3):δ5.70-5.30(4H, m), 4.96(1H, brs), 4.88(1H, brs), 3.83(1H, q, J=7.5Hz), 3.67(3H, s), 3.52(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 2.76(1H, dd, J=16.0, 7.0Hz), 2.40-1.20(25H, m), 0.93(3H, t, J=7.0Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf0.33(에틸 아세테이트:헥산=1:2);
NMR(CDCl3):δ5.70-5.30(4H, m), 4.95(1H, brs), 4.88(1H, brs), 3.82(1H, q, J=7.0Hz), 3.70(3H, s), 3.53(1H, dd, J=10.0, 2.5Hz), 2.75(1H, dd, J=16.0, 7.0Hz), 2.40-1.20(25H, m), 0.94(3H, t, J=7.0Hz).
실시예 12
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9,9-메틸렌프로스타-5,13-디엔산
실시예 11에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 4에서 제시된 것과 동일한 방법을 통해 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물을 수득하였다.
상대적 저극성
TLC : Rf0.52(에틸 아세테이트:헥산:아세트산=9:10:1);
NMR(CDCl3):δ5.70-5.30(4H, m), 4.96(1H, brs), 4.89(1H, brs), 3.82(1H, q, J=8.5Hz), 3.61(1H, dd, J=10, 2.5Hz), 2.74(1H, dd, J=15.5, 7.0Hz), 2.40-1.20(25H, m), 0.93(3H, t, J=7.0Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf0.52(에틸 아세테이트:헥산:아세트산=9:10:1);
NMR(CDCl3):δ5.70-5.20(4H, m), 4.95(1H, brs), 4.88(1H, brs), 3.81(1H, q, J=6.5Hz), 3.59(1H, dd, J=10, 2.5Hz), 2.73(1H, dd, J=16.0, 7.0Hz), 2.40-1.20(25H, m), 0.94(3H, t, J=7.0Hz).
실시예 13
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산 아미드
디클로로메탄(1ml)중에 용해된 실시예 4에서 제조된 화합물(상대적 저극성; 42mg)의 교반 용액에 트리에틸아민(81ml)과 이소부틸 클로로포르메이트(60ml)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 후, 이 혼합물에 수용액(0.5ml)중의 암모니아를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 수용액을 첨가함으로써 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이 추출물을 물(2회), 1N 염산 수용액(2회) 및 염화나트륨 포화 수용액 순으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘하에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔(머크 키셀겔 7734, 5ml, 에틸 아세테이트:헥산 =3:2 → MeOH:CHCl3=1:19 → 1:9)상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물리적 데이터를 가진 담황색 오일의 본 발명의 화합물(32mg)을 수득하였다.
상대적 저극성
TLC : Rf0.52(메탄올:클로로포름=1:9);
NMR(CDCl3):δ5.90-5.20(6H, m), 4.10(1H, q, J=9.0Hz), 3.55(1H, d, J=8.0Hz), 2.73(1H, dd, J=11.0, 7.5Hz), 2.75-2.55(1H, m), 2.55-1.20(24H, m), 0.94(3H, t, J=6.5Hz).
실시예 4(상대적 고극성)에서 제조한 화합물을 사용하여 상기 실시예에서 제시된 것과 동일한 방법을 통해 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물을 수득하였다.
상대적 고극성
TLC : Rf 0.52 (메탄올:클로로포름=1:9);
NMR (CDCl3): δ 5.90-5.60 (2H, m), 5.60-5.20 (4H, m), 4.07 (1H, q, J=8.5Hz), 3.55 (1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 3.04 (1H, brs), 2.74 (1H, ddd, J=18.0, 7.0, 1.0Hz), 2.75-2.50 (1H, m), 2.50-1.20 (23H, m), 0.94 (3H, t, J=7.0Hz).
참고예 16
(5Z,9α,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9-히드록시-프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
THF(20ml)중에 용해된 (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9-옥소프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르(740mg, 참고예 3에서 제조된 화합물)의 용액에 L-셀렉트리드(1.76ml; THF 용액중의 1.0M)를 -78℃의 아르곤 대기하에 적가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 30분간 교반한 다음, 이 용액에 30% 과산화수소 수용액(1ml)을 동일 온도에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 2N 염산 수용액(1ml)을 첨가함으로써 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출물은 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산 마그네슘하에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔(머크 키셀겔 7734, 30g, 헥산:에틸 아세테이트 =9:1)상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물리적 데이터를 가진 담황색 오일의 표제 화합물(558mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.35 (헥산:에틸 아세테이트=9:1);
NMR (CDCl3): δ 5.60-5.10 (4H, m), 4.15-3.90 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.55 (1H, t, J=5Hz), 2.70-2.50 (1H, m), 2.40-1.20 (24H, m), 1.00-0.80 (21H, m), 0.10-0.00 (12H, m).
참고예 17
(5Z,9α,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9-아세틸옥시-프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
피리딘(1ml)중에 용해된 참고예 16에서 제조된 화합물(518mg)의 용액에 아세트산 무수물(0.15ml)과 디메틸아미노피리딘(촉매량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가함으로써 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출물은 묽은 염산, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척하고, 건조시키고, 여과시킨 후, 농축시켜 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물을 수득하였다.
TLC : Rf 0.42(헥산:에틸 아세테이트 = 9:1);
참고예 18
(5Z,9α,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-아세틸옥시-프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
아세토니트릴(10ml)중에 용해된 참고예 17에서 제조된 화합물 용액에 48%의 불화수소산 수용액(0.5ml)을 얼음 냉각하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가함으로써 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액과 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산 마그네슘하에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물은 로바 칼럼 크로마토그래피(사이즈 B, 헥산:에틸 아세테이트 = 2:3)로 정제시켜 하기 물리적 데이터를 가진 두 개의 표제 화합물(상대적 저극성; 142mg, 상대적 고극성; 148mg)을 수득하였다.
상대적 저극성
TLC : Rf 0.30 (헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR (CDCl3): δ 5.66 (1H, ddd, J=15.0, 7.8, 6.0Hz), 5.45-5.30 (3H, m), 5.15-5.05 (1H, m), 4.00-3.85 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J=10.0, 2.4Hz), 2.58-2.40 (1H, m), 2.40-1.30 (23H, m), 2.31 (2H, t, J=7.4Hz), 2.06 (3H, s), 0.94 (3H, t, J=7.2Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.23 (헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR (CDCl3): δ 5.65 (1H, ddd, J=14.8, 8.0, 6.2Hz), 5.43-5.25 (3H, m), 5.15-5.05 (1H, m), 3.95-3.82 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J=10.0, 2.4Hz), 2.60-2.40 (1H, m), 2.40-1.20 (23H, m), 2.30 (2H, t, J=7.4Hz), 2.06 (3H s), 0.94 (3H, t, J=6.7Hz).
참고예 19
(5Z,9α,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-비스(2-테트라히드로피라닐옥시)-9-아세틸옥시-프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
디클로로메탄(1ml)중에 용해된 참고예 18에서 제조된 화합물(상대적 저극성; 64mg)의 교반 용액에 디히드로피란(400ml)과 PPTS(피리디늄 p-톨루엔설포네이트; 4mg)를 실온의 아르곤 대기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가함으로써 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이 추출물을 물(2회) 및 염화나트륨 포화 수용액순으로 세척하고, 무수 황산마그네슘하에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(후지 실리시아 BW-300 20ml, 에틸 아세테이트:헥산 = 1:7→1:5)상의 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 하기 물리적 데이터를 가진 무색 오일의 표제 화합물(77.5mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.37 (에틸 아세테이트:헥산=1:4);
NMR (CDCl3): δ 5.85-5.45 (1H, m), 5.45-5.20 (3H, m), 5.10-4.98 (1H, m), 4.75-4.55 (2H, m), 4.05-3.70 (3H, m), 3.67 (3H, s), 3.65-3.38 (3H, m), 2.60-1.20 (36H, m), 2.04 (3H, s), 1.00-0.85 (3H, m).
참고예 20
(5Z,9α,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-비스(2-테트라히드로피라닐옥시)-9-히드록시-프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
메탄올(2ml)중에 용해된 참고예 19에서 제조된 화합물(77mg)의 교반 용액에 탄산칼륨(15mg)을 아르곤 대기하의 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 1N 염산 수용액을 첨가함으로써 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이 추출물을 물(2회) 및 염화나트륨 포화 수용액순으로 세척하고, 무수 황산마그네슘하에서 건조시킨 뒤 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(머크 7734, 20ml, 에틸 아세테이트:헥산 = 1:4→1:3)상의 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 하기 물리적 데이터를 가진 무색 오일의 표제 화합물(70mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.39 (에틸 아세테이트:헥산=1:2);
NMR (CDCl3): δ 5.75 (4H, m), 4.75-4.55 (2H, m), 4.20-3.75 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.62-3.38 (3H, m), 2.60-1.20 (34H, m), 2.32 (2H, t, J=7.5Hz), 0.93 (3H, t, J=7.5Hz).
참고예 21
(5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-비스(2-테트라히드로피라닐옥시)-9-플루오로-프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
디클로로메탄(2ml)중에 용해된 참고예 20에서 제조된 화합물(70mg)의 교반 용액에 DAST(20ml, 디에틸아미노설퍼 트리플루오리드)를 -78℃의 아르곤 대기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물과 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가함으로써 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이 추출물을 물(2회) 및 염화나트륨 포화 수용액순으로 세척하고, 무수 황산마그네슘하에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔(후지 실리시아 BW-300 20ml, 에틸 아세테이트:헥산 = 1:10)상의 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 하기 물리적 데이터를 가진 무색 오일의 표제 화합물(36mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.46 (에틸 아세테이트:헥산=1:5);
NMR (CDCl3): δ 5.90-5.20 (4H, m), 4.75-4.55 (2H, m), 4.40-3.75 (3H, m), 3.67 (3H, s), 3.67-3.40 (3H, m), 2.60-1.20 (35H, m), 2.32 (2H, t, J=7.5Hz), 0.93 (3H, t, J=6.5Hz).
실시예 14
(5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-플루오로-프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
THF(1ml)중에 용해된 참고예 21에서 제조된 화합물(36mg)과 물(0.5ml)의 교반 용액에 아세트산(2ml)을 실온에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 45℃에서 교반한 뒤 물을 첨가함으로써 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이 추출물을 물(2회) 및 염화나트륨 포화 수용액순으로 세척하고, 무수 황산마그네슘하에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(머크 7734, 20ml, 에틸 아세테이트:헥산 = 1:2→1:1) 및 (머크 로바 예비-포장된 칼럼 사이즈 A, 에틸 아세테이트:헥산 = 2:1)상의 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물(12mg)을 수득하였다.
상대적 저극성
TLC : Rf 0.54 (에틸 아세테이트:헥산=1:1);
NMR (CDCl3): δ 5.80-5.40 (4H, m), 4.95-4.55 (1H, m), 4.20-4.00 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J=10.0, 2.5Hz), 2.40-1.20 (24H, m), 2.33 (2H, t, J=7.5Hz), 0.94 (3H, t, J=7.0Hz).
참고예 18에서 제조한 화합물을 사용하여 참고예 19,20,21 및 실시예 14에 제시한 것과 동일한 방법을 통해 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물을 수득하였다.
상대적 고극성
TLC : Rf 0.48 (에틸 아세테이트:헥산=1:1);
NMR (CDCl3): δ 5.80-5.30 (4H, m), 4.95-4.55 (1H, m), 4.20-4.00 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 3.00-1.20 (24H, m), 2.32 (2H, t, J=7.5Hz), 0.94 (3H, t, J=6.5Hz).
실시예 15
(5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-플루오로-프로스타-5,13-디엔산
메탄올(1ml)중에 용해된 실시예 14에서 제조된 화합물(10mg)의 교반 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(0.3ml)을 아르곤 대기하의 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 1N 염산 수용액을 첨가함으로써 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이 추출물을 물(2회) 및 염화나트륨 포화 수용액순으로 세척하고, 무수 황산마그네슘하에서 건조시키고, 농축시켜서 하기 물리적 데이터를 가진 무색 오일의 본 발명의 화합물(10mg)을 수득하였다.
상대적 저극성
TLC : Rf 0.38 (에틸 아세테이트:헥산=3:1);
NMR (CDCl3): δ 5.80-5.30 (4H, m), 5.00-4.60 (1H, m), 4.20-4.00 (1H, m), 3.62 (1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 2.34 (2H, t, J=6.5Hz), 2.40-1.20 (24H, m), 0.94 (3H, t, J=6.5Hz).
실시예 14에서 제조한 화합물(상대적 고극성)을 사용하여 실시예 15에 제시된 것과 동일한 방법을 통해 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물을 수득하였다.
상대적 고극성
TLC : Rf 0.35 (에틸 아세테이트:헥산=3:1);
NMR (CDCl3): δ 5.80-5.30 (4H, m), 5.00-4.80 (1H, m), 4.20-4.00 (1H, m), 3.59 (1H, d, J=10.5Hz), 2.35 (2H, t, J=7.0Hz), 2.40-1.20 (24H, m), 0.94 (3H, t, J=6.5Hz).
참고예 22
(5Z,9α,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9-아세틸옥시-20-노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
디클로로메탄(2ml)중에 용해된 (5Z,9α,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-아세틸옥시-20-노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르(119mg; 상대적 고극성; 참고예 18과 동일한 방법으로 제조한 화합물)의 교반 용액에 2,6-루티딘(0.26ml)과 트리플루오로메탄설폰산 t-부틸디메틸실릴에스테르(0.26ml)를 아르곤 대기하의 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가함으로써 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이 추출물을 0.1N의 염산 수용액(2회), 물 및 염화나트륨 포화 수용액순으로 세척하고, 무수 황산마그네슘하에서 건조시키고 농축시켜서 하기 물리적 데이터를 가진 무색 오일의 표제 화합물(211mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.45 (에틸 아세테이트:헥산=1:8);
NMR (CDCl3): δ 5.70-5.45 (1H, m), 5.32 (1H, t, J=4.5Hz), 5.25-5.05 (1H, m), 5.05-4.95 (1H,m), 3.90-3.70 (1H, m), 3.6 (3H, s), 358 (1H, t, J=5.0Hz), 2.50-1.35 (21H, m), 2.29 (2H, t, J=7.5Hz), 2.04 (3H, s), 1.00-0.80 (3H, m), 0.91 (9H,s), 0.86 (9H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.01 (6H, s).
참고예 23
(5Z,9α,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9-히드록시-20-노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
메탄올(3ml)중에 용해된 참고예 22에서 제조된 화합물(211mg)의 교반 용액에 탄산칼륨(60mg)을 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 1N 염산 수용액을 첨가함으로써 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이 추출물을 물(2회) 및 염화나트륨 포화 수용액순으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘하에서 건조시킨 뒤 농축시켰다. 잔류물을 실시카겔(머크 7734, 20ml, 에틸 아세테이트 : 헥산 = 1:8)상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물리적 데이터를 가진 무색 오일의 표제 화합물(161mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.35 (에틸 아세테이트:헥산=1:8);
NMR (CDCl3): δ 5.60-5.15 (4H, m), 4.20-4.00 (1H, m), 4.00-3.95 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.57 (1H, t, J=5.0Hz), 2.61 (1H, d, J=9.0Hz), 2.42-1.35 (20H, m), 2.31 (2H, t, J=7.5Hz), 1.00-0.80 (3H, m), 0.90 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.07 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.04 (6H, s).
참고예 24
(5Z,9α,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9-토실옥시-20-노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
피리딘(1ml)중에 용해된 참고예 23에서 제조된 화합물(161mg)의 교반 용액에 토실 클로라이드(102mg)를 아르곤 대기하의 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 9시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가함으로써 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이 추출물을 탄산수소나트륨 포화수용액(2회), 물 및 염화나트륨 포화 수용액순으로 세척하고, 무수 황산마그네슘하에서 건조시키고, 농축시켜서 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(194mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.64(에틸 아세테이트:헥산 = 1:19).
참고예 25
(5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9-클로로-20-노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
테트라부틸암모늄 클로라이드(742mg)의 교반 용액에 톨루엔(4ml)중의 참고예 24에서 제조한 화합물(194mg)의 용액을 아르곤 대기하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 용액은 백색 현탁액으로 변했다. 이 반응 혼합물에 물을 첨가함으로써 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이 추출물을 물(2회), 탄산수소나트륨의 포화 수용액(2회) 및 염화나트륨 포화 수용액순으로 세척하고, 무수 황산마그네슘하에서 건조시키고, 농축시켜서 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(95mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.67(에틸 아세테이트:헥산 = 1:8).
실시예 16
(5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로-20-노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
참고예 25에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 14에 제시된 것과 동일한 방법을 통해 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물을 수득하였다.
상대적 고극성
TLC : Rf 0.49 (에틸 아세테이트:헥산=1:1);
NMR (CDCl3): δ 5.60 (1H, ddd, J=15, 8, 6Hz), 5.50-5.33 (3H, m), 4.20-3.95 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J=10.5, 2.5Hz), 2.32 (2H, t, J=7.0Hz), 2.40-1.50 (21H, m), 1.45 (1H, 7중, J=7.0Hz), 0.91 (3H, t, J=7.5Hz).
실시예 16(1) 내지 16(6)
참고예 22, 23, 24, 25 또는 실시예 16에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 16에 제시된 것과 동일한 방법을 통해 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물들을 수득하였다.
실시예 16(1)
(5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로프로스타-5,13,19-트리엔산·메틸에스테르
상대적 고극성
TLC:Rf 0.49 (에틸 아세테이트:헥산=1:1);
NMR (CDCl3): δ 6.06-5.83 (1H, m), 5.67-5.23 (4H, m), 5.20-5.04 (2H, m), 4.20-3.95 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J=10.0, 2.5Hz), 2.60-1.50 (22H, m), 2.32 (2H, t, J=8.0Hz).
실시예 16(2)
(5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-19,20-메타노-11,16-디히드록시-9-클로로프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 고극성
TLC : Rf 0.25 (헥산:에틸 아세테이트=2:1);
NMR (CDCl3): δ 5.61 (1H, ddd, J=15.4, 7.8, 5.4Hz), 5.52-5.35 (3H, m), 4.18-3.94 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.67 (1H, dd, J=10.0, 2.2Hz), 2.40-1.60 (20H, m), 2.33 (2H, t, J=7.4Hz), 1.52 (1H, dd, J=14.4, 6.6Hz), 1.35 (1H, dd, J=14.4, 6.2Hz), 0.90-0.68 (1H, m), 0.55-0.45 (2H, m), 0.15-0.05 (2H, m).
실시예 16(3)
(5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로-19-메틸프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 고극성
TLC : Rf 0.32 (헥산:에틸 아세테이트=2:1);
NMR (CDCl3): δ 5.62 (1H, ddd, J=15.4, 7.8, 5.4Hz), 5.52-5.35 (3H, m), 4.18-3.94 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J=10.4, 2.2Hz), 2.40-1.60 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=7.4Hz), 1.55 (1H, dd, J=14.2, 6.6Hz), 1.33 (1H, dd, J=14.2, 6.6Hz), 0.918 (3H, d, J=6.6Hz), 0.915 (3H, d, J=6.6Hz).
실시예 16(4)
(5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 저극성
TLC : Rf 0.29 (헥산:에틸 아세테이트=2:1);
NMR (CDCl3): δ 5.61 (1H, ddd, J=15.4, 7.6, 5.8Hz), 5.55-5.35 (3H, m), 4.20-3.95 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J=9.8, 2.2Hz), 2.40-1.20 (24H, m), 2.33 (2H, t, J=7.6Hz), 0.94 (3H, t, J=6.8Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.26 (헥산:에틸 아세테이트=2:1);
NMR (CDCl3): δ 5.58 (1H, ddd, J=15.0, 8.2, 5.6Hz), 5.50-5.32 (3H, m), 4.18-3.95 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J=10.4, 2.2Hz), 2.76 (1H, br), 2.40-1.20 (23H, m), 2.33 (2H, t, J=7.3Hz), 0.94 (3H, t, J=6.8Hz).
실시예 16(5)
(5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로-19,20-디노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 고극성
TLC : Rf 0.30 (헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR (CDCl3): δ 5.59 (1H, ddd, J=15, 8, 6Hz), 5.47-5.30 (3H, m), 4.18-3.95 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J=10, 2Hz), 2.40-1.55 (22H, m), 1.14 (3H, s).
실시예 16(6)
(5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로-18,19,20-트리노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
상대적 고극성
TLC : Rf 0.26 (헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR (CDCl3): δ 5.60 (1H, ddd, J=15, 8, 6Hz), 5.49-5.31 (3H, m), 4.19-3.95 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.62-3.48 (1H, m), 2.60-1.60 (23H, m).
실시예 17
(5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로-20-노르프로스타-5,13-디엔산
실시예 16에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 15에 제시된 것과 동일한 방법을 통해 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물을 수득하였다.
상대적 고극성
TLC : Rf 0.44 (에틸 아세테이트:헥산:아세트산=6:3:0.1);
NMR (CDCl3): δ 5.80-5.35 (4H, m), 4.20-4.00 (2H, m), 3.59 (1H, dd, J=10.5, 2.5Hz), 2.36 (2H, t, J=7.0Hz), 2.40-1.60 (19H, m), 1.45 (1H, 7중, J=7.5Hz), 0.92 (3H, t J=7.5Hz).
실시예 17(1) 내지 17(6)
실시예 16(1) 내지 16(6)에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 17에 제시된 것과 동일한 방법을 통해 하기 물리적 데이터를 가진 본 발명의 화합물들을 수득하였다.
실시예 17(1)
(5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로프로스타-5,13,19-트리엔산
상대적 고극성
TLC : Rf 0.44 (에틸 아세테이트:헥산:아세트산=6:3:0.1);
NMR (CDCl3): δ 6.95 (1H, ddt, J=17.0, 10.0, 2.0Hz), 5.70-5.32 (4H, m), 5.20-5.00 (2H, m), 4.20-4.00 (2H, m), 3.59 (1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 2.36 (2H, t, J=7.0Hz), 2.40-1.60 (20H, m).
실시예 17(2)
(5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-19,20-메타노-11,16-디히드록시-9-클로로프로스타-5,13-디엔산
상대적 고극성
TLC : Rf 0.31 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산=3:2:0.05);
NMR (CDCl3): δ 5.60 (1H, ddd, J=15.4, 7.6, 5.4Hz), 5.55-5.35 (3H, m), 4.20-3.98 (2H, m), 4.20-3.00 (3H, br), 3.71 (1H, dd, J=10.4, 2.2Hz), 2.40-1.60 (18H, m), 2.36 (2H, t, J=6.9Hz), 1.51 (1H, dd, J=14.2, 6.8Hz), 1.37 (1H, dd, J=14.2, 6.2Hz), 0.90-0.65 (1H, m), 0.57-0.45 (2H, m), 0.15-0.05 (2H, m).
실시예 17(3)
(5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로-19-메틸프로스타-5,13-디엔산
상대적 고극성
TLC : Rf 0.34 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산=3:2:0.05);
NMR (CDCl3): δ 5.60 (1H, ddd, J=15.4, 8.2, 5.6Hz), 5.55-5.35 (3H, m), 4.20-3.98 (2H, m), 4.20-3.00 (3H, br), 3.65 (1H, dd, J=10.2, 2.2Hz), 2.40-1.65 (19H, m), 2.36 (2H, t, J=7.1Hz),1.55 (1H, dd, J=14.2, 6.6Hz), 1.33 (1H, dd, J=14.2, 6.2Hz), 0.92 (3H, d, J=6.6Hz), 0.91 (3H, d, J=6.6Hz).
실시예 17(4)
(5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로프로스타-5,13-디엔산
상대적 저극성
TLC : Rf 0.33 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산=3:2:0.05);
NMR (CDCl3): δ 5.60 (1H, ddd, J=15.4, 7.8, 5.6Hz), 5.55-5.37 (3H, m), 4.20-4.00 (2H, m), 4.20-3.00 (3H, br), 3.60 (1H, dd, J=10.0, 2.2Hz), 2.40-1.20 (22H, m), 2.35 (2H, t, J=6.9Hz), 0.94 (3H, t, J=6.8Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.31 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산=3:2:0.05);
NMR (CDCl3): δ 5.58 (1H, ddd, J=15.4, 7.6, 5.4Hz), 5.55-5.35 (3H, m), 4.20-4.00 (2H, m), 4.00-3.00 (3H, br), 3.57 (1H, dd, J=10.2, 2.2Hz), 2.40-1.20 (22H, m), 2.36 (2H, t, J=6.9Hz), 0.94 (3H, t, J=6.8Hz).
실시예 17(5)
(5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로-19,20-디노르프로스타-5,13-디엔산
상대적 고극성
TLC : Rf 0.32(헥산:에틸 아세테이트:아세트산=2:3:0.04);
NMR (CDCl3): δ 5.60 (1H, ddd, J=15, 8, 6Hz), 5.55-5.35 (3H, m), 4.20-4.00 (2H, m), 4.00-3.00 (3H, br), 3.57 (1H, dd, J=10, 2Hz), 2.40-1.50 (20H, m), 1.14 (3H, s).
실시예 17(6)
(5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로-18,19,20-트리노르프로스타-5,13-디엔산
상대적 고극성
TLC : Rf 0.25 (헥산:에틸 아세테이트:아세트산=2:3:0.04);
NMR (CDCl3): δ 5.59 (1H, ddd, J=15, 8, 6Hz), 5.54-5.33 (3H, m), 4.20-3.98 (2H, m), 4.00-3.00 (3H, br), 3.62-3.50 (1H, m), 2.60-1.55 (21H, m).
참고예 26
(5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9-포르밀옥시-프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
THF(1.5ml)중에 용해된 참고예 16에서 제조된 화합물(330mg)의 교반 용액에 포름산(25ml)과 트리페닐포스핀(160mg)을 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 0℃에서 DEAD(0.1ml; 디에틸아조디카르복실레이트)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 물을 첨가함으로써 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이 추출물을 물(2회) 및 염화나트륨 포화 수용액순으로 세척하고, 무수 황산마그네슘하에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(머크 7734, 15ml, 에틸 아세테이트:헥산 = 0:1→1:20)상의 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 하기 물리적 데이터를 가진 황색 오일의 표제 화합물(20mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.56 (에틸 아세테이트:헥산=1:8);
NMR (CDCl3): δ 7.99(1H, s), 5.65-5.17 (4H, m), 5.04-4.90 (1H, m), 3.94 (1H, q, J=7.5Hz), 3.66 (3H, s), 3.56 (1H, t, J=5.5Hz), 2.30 (2H, t, J=7.5Hz), 2.40-1.20 (23H, m), 0.91 및 0.90 (9H, 각-s), 0.86 (9H, s), 1.00-0.80 (3H, m), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.01 (6H, s).
참고예 27
(5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9-히드록시프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
메탄올(1ml)중에 용해된 참고예 26에서 제조된 화합물(20mg)의 교반 용액에 수용액(0.1ml)중의 암모니아를 아르곤 대기하의 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 염화 암모늄 포화수용액을 첨가함으로써 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출물을 물(2회) 및 염화나트륨 포화 수용액순으로 세척하고, 무수 황산마그네슘하에서 건조시킨 뒤 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔(머크 7734, 15ml, 에틸 아세테이트:헥산 = 0:8→1:4)상의 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 하기 물리적 데이터를 가진 무색 오일의 표제 화합물(15mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.18 (에틸 아세테이트:헥산=1:8);
NMR (CDCl3): δ 5.62-5.18 (4H, m), 4.10-3.90 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.55 (1H, t, J=5.5Hz), 2.32 (2H, t, J=8.0Hz), 2.40-1.20 (23H, m), 1.00-0.80 (3H, m), 0.90 및 0.89 (9H, 각-s), 0.86 (9H, s), 0.06 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.01 (6H, s).
참고예 28
(5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9-토실옥시-프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
참고예 27에서 제조된 화합물을 사용하여 참고예 24에서 제시된 것과 동일한 방법을 통해 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물들을 수득하였다.
TLC : Rf 0.47(에틸 아세테이트:헥산 = 6:1).
참고예 29
(5Z,9α,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9-클로로-프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
참고예 28에서 제조된 화합물을 사용하여 참고예 25에서 제시된 것과 동일한 방법을 통해 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물들을 수득하였다.
TLC : Rf 0.45 (에틸 아세테이트:헥산=1:20);
NMR (CDCl3): δ 5.72-5.10 (4H, m), 4.35-4.25 (1H, m), 3.95-3.75 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.57 (1H, t, J=5.5Hz), 2.54 (2H, ddd, J=15.0, 9.0, 6.0Hz), 2.50-1.20 (21H, m), 2.31 (2H, t, J=8.0Hz), 1.00-0.80 (3H, m), 0.91 및 0.90 (9H, 각 s), 0.86 (9H, s), 0.10-0.00 (6H, m), 0.01 (6H, s).
실시예 18
(5Z,9α,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로-프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르
참고예 25에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 1에서 제시된 것과 동일한 방법을 통해 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물들을 수득하였다.
상대적 저극성
TLC : Rf 0.56 (에틸 아세테이트:헥산=1:1);
NMR (CDCl3): δ 5.66 (1H, ddd, J=15.5, 8.0, 6.0Hz), 5.50-5.30 (3H, m), 4.38 (1H, t, J=5.0Hz), 4.10-3.90 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 2.70-1.20 (22H, m), 2.33 (2H, t, J=8.0Hz), 0.94 (3H, t, J=7.0Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.47 (에틸 아세테이트:헥산=1:1);
NMR (CDCl3): δ 5.66 (1H, ddd, J=15.5, 8.0, 5.5Hz), 5.50-5.30 (3H, m), 4.38 (1H, t,J=5.0Hz), 3.98 (1H, ddd, J=9.0, 6.0 2.5Hz), 3.67 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 2.70-1.20 (22H, m), 2.32 (2H, t, J=7.5Hz), 0.94 (3H, t, J=7.0Hz).
실시예 19
(5Z,9α,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로-프로스타-5,13-디엔산
실시예 18에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 15에서 제시된 것과 동일한 방법을 통해 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물들을 수득하였다.
상대적 저극성
TLC : Rf 0.47 (에틸 아세테이트:헥산=2:1);
NMR (CDCl3): δ 5.75-5.30 (4H, m), 4.44 (1H, t, J=4.5Hz), 3.97 (1H, ddd, J=9.0, 6.0, 3.5Hz), 3.68 (1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 2.70-1.20 (22H, m), 2.34 (2H, t, J=6.5Hz), 0.94 (3H, t, J=6.5Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.47 (에틸 아세테이트:헥산=2:1);
NMR (CDCl3): δ 5.67 (1H, dt, J=15.5, 6.5Hz), 5.60-5.30 (3H, m), 4.42 (1H, t, J=5.0Hz), 4.03 (1H, ddd, J=9.0, 6.0, 3.0Hz), 3.66 (1H, dd, J=9.5, 2.5Hz), 2.70-1.20 (22H, m), 2.34 (2H, t, J=7.0Hz), 0.94 (3H, t J=6.5Hz).
참고예 30
(5Z,8Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9-아세틸옥시-프로스타-5,8,13-트리엔산·메틸에스테르
무수 에테르(3ml)중에 용해된 (1E,4RS)-1-요오도-4-부틸디메틸실릴옥시-5,5-프로파노옥타-1-엔(407mg)의 용액에 t-부틸리튬(1.21ml; 1.7M 펜탄 용액)을 -78℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 60분간 교반한 다음, 동일온도에서 리튬 2-티에닐시아노쿠프레이트(4.8ml; 0.25M 테트라히드로푸란 용액)를 적가하였다. 이 혼합물을 20분간 교반한 다음, 여기에 에테르(4ml)중에 용해된 (5Z)-7-(3R)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-5-옥소시클로펜타-1-엔(234mg) 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 45분간 -20℃로 가온시키고, 아세트산 무수물(1.88ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 염화 암모늄의 포화 수용액을 첨가함으로써 급냉시키고, 헥산으로 추출하였다. 추출물은 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔(와코겔 C-200, 40ml, 헥산:에틸 아세테이트 = 1:0 → 50:1 → 20:1)상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(324mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.50 (헥산:에틸 아세테이트=9:1);
NMR (CDCl3): δ 5.70-5.45 (1H, m), 5.45-5.15 (3H, m), 4.14-4.02 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.55 (1H, t, J=5.1Hz), 3.05-2.92 (1H, m), 2.99-2.98 (2H, m), 2.60-2.30 (2H, m), 2.30 (2H, t, J=7.6Hz), 2.20-1.20 (16H, m), 2.13 (3H, s), 1.00-0.90 (21H, m), 0.10-0.00 (12H, m).
실시예 20
(5Z,8Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-아세틸옥시-프로스타-5,8,13-트리엔산·메틸에스테르
참고예 30에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 1에 제시된 것과 동일한 방법을 통해 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물들을 수득하였다.
상대적 저극성
TLC : Rf 0.44 (헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR (CDCl3): δ 5.63 (1H, ddd, J=15.4, 7.4, 6.0Hz), 5.50-5.25 (3H, m), 4.18-4.02 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J=9.6, 2.4Hz), 3.10-3.00 (1H, m), 3.00-2.72 (2H, m), 2.66-2.40 (2H, m), 2.40-1.20 (18H, m), 2.32 (2H, t, J=7.2Hz), 2.16 (3H, s), 0.93 (3H, t J=6.8Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.39 (헥산:에틸 아세테이트=1:1);
NMR (CDCl3): δ 5.62 (1H, ddd, J=15.4, 7.8, 6.2Hz), 5.50-5.25 (3H, m), 4.18-4.02 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J=9.6, 2.2Hz), 3.10-3.00 (1H, m), 2.98-2.72 (2H, m), 2.66-2.40 (2H, m), 2.40-1.20 (18H, m), 2.31 (2H, t, J=7.4Hz), 2.16 (3H, s), 0.93 (3H, t, J=6.9Hz).
참고예 31
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-1,9-디히드록시-프로스타-5,13-디엔
THF(3ml)중에 용해된 참고예 3에서 제조된 화합물(174mg)의 용액에 DIBAL(1.16ml; 0.96M 헥산 용액)을 -78℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음, 실온에서 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 황산나트륨의 포화 수용액(0.3ml)을 적가하고, 에테르로 희석하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜서 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(160mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.40(9α-OH 형태) 및 0.24(9β-OH 형태)(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1).
참고예 32
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-1,11,16-트리스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9-히드록시-프로스타-5,13-디엔
디클로로메탄(3ml)중에 용해된 피리딘(44ml)과 참고예 31에서 제조한 화합물(160mg)의 용액에 TBSCI(45mg; t-부틸디메틸실릴 클로라이드)를 얼음 냉각하에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 피리딘(50ml)과 TBSCl(50mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가함으로써 급냉시킨 뒤, 헥산으로 추출하였다. 추출물은 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시키고, 잔류물은 실리카겔(머크 7734, 20g, 헥산:에틸 아세테이트 = 1:0 → 20:1 → 10:1)상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(총 142mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.62 (9α-OH 형태) 및 0.46 (9β-OH 형태) (헥산:에틸 아세테이트=9:1);
NMR (CDCl3): δ 5.60-5.15 (4H, m), 4.10-3.90 (2H, m), 3.65-3.45 (3H, m), 2.40-1.20 (24H, m), 1.00-0.90 (30H, m), 0.10-0.00 (18H, m).
참고예 33
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-1,11,16-트리스(t-부틸디메틸실릴옥시)-9-옥소-프로스타-5,13-디엔
디클로로메탄(0.5ml)중의 염화 옥살릴(33ml) 용액에 디메틸설폭시드(55ml)를 -78℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 10분간 교반한 다음, 디클로로메탄(3ml)중에 용해된 참고예 32에서 제조된 화합물(140mg)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐 -40℃ 이하로 가온시킨 후, 트리에틸아민(0.22ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 -10℃ 정도로 가온시켰다. 반응 혼합물에 물과 2N의 염산 수용액(0.7ml)을 첨가함으로써 급냉시키고, 헥산으로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(와코겔 C-200, 15g, 헥산:에틸 아세테이트 = 1:0 → 30:1)상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물(112mg)을 수득하였다.
TLC : Rf 0.80 (헥산:에틸 아세테이트=9:1);
NMR (CDCl3): δ 5.70-5.20 (4H, m), 4.05-3.90 (1H, m), 3.59 (2H, t, J=6.3Hz), 3.58-3.50 (1H, m), 2.65-1.20 (24H, m), 1.00-0.90 (30H, m), 0.10-0.00 (18H, m).
실시예 21
(5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔-1-올
참고예 33에서 제조된 화합물을 사용하여 실시예 1에 제시된 바와 동일한 방법을 통해 하기 물리적 데이터를 가진 표제 화합물들을 수득하였다.
상대적 저극성
TLC : Rf 0.40 (헥산:에틸 아세테이트:메탄올=1:3:0.04);
NMR (CDCl3): δ 5.76 (1H, dt, J=15.2, 7.0Hz), 5.45 (1H, dd, J=15.2, 7.8Hz), 5.50-5.20 (2H, m), 4.12-3.98 (1H, m), 3.70-3.59 (2H, m), 3.50 (1H, dd, J=10.4, 2.6Hz), 2.74 (1H, ddd, J=18.2, 7.2, 1.0Hz), 2.55-1.20 (26H, m), 0.94 (3H, t, J=7.4Hz).
상대적 고극성
TLC : Rf 0.37 (헥산:에틸 아세테이트:메탄올=1:3:0.04);
NMR (CDCl3): δ 5.71 (1H, ddd, J=15.4, 8.2, 5.8Hz), 5.50-5.20 (3H, m), 4.10-3.95 (1H, m), 3.64 (2H, t, J=6.4Hz), 3.56 (1H, dd, J=10.2, 2.4Hz), 2.73 (1H, ddd, J=18.0, 7.6, 10Hz), 2.50-1.20 (26H, m), 0.94 (3H, t, J=6.8Hz).
조제예
조제예 1
하기 화합물들을 통상의 방법으로 혼합하고, 건조시키고, 미정질 셀룰로즈를 첨가하고, 균일해질때까지 혼합한 후 펀칭하여 각각 30㎍의 활성 성분을 함유한 100개의 정제를 수득하였다.
·에탄올중에 용해된 (5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔산(3mg) 용액 - - - - - - - - - - - - - 10mL
·스테아린산 마그네슘 - - - - - - - - - - - - 100mg
·이산화규소 - - - - - - - - - - - - - 20mg
·탈크 - - - - - - - - - - - - - 10mg
·카르복시메틸셀룰로즈 칼슘 - - - - - - - - - - - - - 200mg
·미정질 셀룰로즈 - - - - - - - - - - - - - - 5.0g
본 발명의 화학식 1의 화합물은 EP2아류 수용체에 대해 강한 결합 활성을 가짐에 따라, 면역 질환(자가면역 질환, 기관 이식 등), 천식, 골이영양증, 신경세포사, 간장병, 유산, 조산 또는 녹내장의 망막 신경장애 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
Claims (22)
- 하기 화학식 1의 ω-시클로알킬-프로스타글란딘 E2유도체, 이의 비독성염, 이의 전구약물 및 이의 시클로덱스트린 클라트레이트:화학식 1식중,R은 카르복시 또는 히드록시메틸이고;R1은 옥소, 메틸렌 또는 할로겐 원자이고;R2는 수소 원자, 히드록시 또는 C1-4알콕시이고;R3은 수소 원자; C1-8알킬; C2-8알케닐; C2-8알키닐; 또는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4알콕시, (3) C3-7시클로알킬, (4) 페닐, 또는 (5) 할로겐 원자, C1-4알킬, C1-4알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-8알킬, C2-8알케닐 또는 C2-8알키닐이고;n은 0 내지 4이고;은 단일 결합 또는 이중 결합이고;은 이중 결합 또는 삼중 결합이고;은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합이되;단, 1) 5-6 위치가 삼중 결합인 경우에는, 13-14 위치가 삼중 결합이 아니고,2) 13-14 위치가 이중 결합인 경우에는, 이중 결합이 E 형태, Z 형태 또는 EZ 혼합물 형태이다.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 전구 약물이 하기 화학식 1a의 화합물인 화합물:화학식 1a식중, R10은 C1-6알킬이고, 다른 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 전구 약물이 하기 화학식 1b의 화합물인 화합물:화학식 1b식중,R12및 R13은 각각 수소 원자 또는 C1-6알킬이고, 다른 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 전구 약물이 하기 화학식 1c의 화합물인 화합물:화학식 1c식중,R11은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 페닐, 페닐-C1-4알킬, R14-OOC-C1-4알킬 또는 R14-OOC-C2-4알케닐(식중, R14는 수소 원자, C1-4알킬임)이고, 다른 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
- 제 1 항에 있어서, R이 카르복시인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R이 히드록시메틸인 화합물.
- 제 2 항에 있어서,16위치가 상대적 고극성 또는 상대적 저극성인 입체 이성체 형태 또는 이들 혼합물 형태의,(1) (5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(2) (5Z,11α,16RS)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5-엔-13-인산·메틸에스테르,(3) (11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-13-엔-5-인산·메틸에스테르,(4) (5Z,11α,16RS)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5-엔산·메틸에스테르,(5) (5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-20-메틸-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(6) (5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-20-에틸-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(7) (5Z,11α,13E)-20-클로로-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(8) (5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-18-페닐-17,17-프로파노-19,20-디노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(9) (5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13,19-트리엔산·메틸에스테르,(10) (5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-20-메틸-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔산-19-인산·메틸에스테르,(11) (5Z,11α,13E)-17,17-부타노-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(12) (5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(13) (5Z,11α,13E)-18-시클로헥실-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노-19,20-디노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(14) (5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노-20-노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(15) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-19,20-메타노-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(16) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-20,20-메틸렌-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(17) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-20-메톡시-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(18) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-20-플루오로-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(19) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-19-메틸-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(20) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-옥소-20-노르프로스타-5,13,18-트리엔산·메틸에스테르,(21) (5Z,13E)-17,17-프로파노-16-히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(22) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11-메톡시-16-히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(23) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11-메톡시-16-히드록시-9-옥소-19-메틸프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(24) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11-메톡시-16-히드록시-9-옥소-19,20-메타노프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(25) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11-메톡시-16-히드록시-9-옥소-20-노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(26) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11-메톡시-16-히드록시-9-옥소프로스타-5,13,19-트리엔산·메틸에스테르,(27) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9,9-메틸렌프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(28) (5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-플루오로-프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(29) (5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로-20-노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(30) (5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로프로스타-5,13,19-트리엔산·메틸에스테르,(31) (5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-19,20-메타노-11,16-디히드록시-9-클로로프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(32) (5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로-19-메틸프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(33) (5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(34) (5Z,9α,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(35) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-옥소-19,20-디노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(36) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-옥소-18,19,20-트리노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르,(37) (5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로-19,20-디노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르, 또는(38) (5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로-18,19, 20-트리노르프로스타-5,13-디엔산·메틸에스테르.
- 제 3 항에 있어서, 16위치가 상대적 고극성 또는 상대적 저극성인 입체 이성체 형태 또는 이들 혼합물 형태의 (1) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산 아미드인 화합물.
- 제 4 항에 있어서, 16위치가 상대적 고극성 또는 상대적 저극성인 입체 이성체 형태 또는 이들 혼합물 형태의 (1) (5Z,8Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-아세틸옥시-프로스타-5,8,13-트리엔산·메틸에스테르인 화합물.
- 제 5 항에 있어서,16위치가 상대적 고극성 또는 상대적 저극성인 입체 이성체 형태 또는 이들 혼합물 형태의,(1) (5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔산,(2) (5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-20-메틸-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔산,(3) (5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-20-에틸-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔산,(4) (5Z,11α,13E)-20-클로로-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔산,(5) (5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-18-페닐-17,17-프로파노-19,20-디노르프로스타-5,13-디엔산,(6) (5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13,19-트리엔산,(7) (5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-20-메틸-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5,13-디엔-19-인산,(8) (5Z,11α,13E)-17,17-부타노-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산,(9) (5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-펜타노프로스타-5,13-디엔산,(10) (5Z,11α,13E)-18-시클로헥실-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노-19,20-디노르프로스타-5,13-디엔산,(11) (5Z,11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노-20-노르프로스타-5,13-디엔산,(12) (5Z,11α,16RS)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5-엔산,(13) (5Z,11α,16RS)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-5-엔-13-인산,(14) (11α,13E)-11,16-디히드록시-9-옥소-17,17-프로파노프로스타-13-엔-5-인산,(15) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-19,20-메타노-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산,(16) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-20,20-메틸렌-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산,(17) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-20-메톡시-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산,(18) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-20-플루오로-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산,(19) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-19-메틸-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산,(20) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-옥소-20-노르프로스타-5,13,18-트리엔산,(21) (5Z,11α,13Z)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산,(22) (5Z,13E)-17,17-프로파노-16-히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산,(23) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11-메톡시-16-히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔산,(24) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11-메톡시-16-히드록시-19-메틸-9-옥소프로스타-5,13-디엔산,(25) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11-메톡시-16-히드록시-9-옥소-19,20-메타노프로스타-5,13-디엔산,(26) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11-메톡시-16-히드록시-9-옥소-20-노르프로스타-5,13-디엔산,(27) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11-메톡시-16-히드록시-9-옥소프로스타-5,13,19-트리엔산,(28) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9,9-메틸렌프로스타-5,13-디엔산,(29) (5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-플루오로-프로스타-5,13-디엔산,(30) (5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로-20-노르프로스타-5,13-디엔산,(31) (5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로프로스타-5,13,19-트리엔산,(32) (5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-19,20-메타노-11,16-디히드록시-9-클로로프로스타-5,13-디엔산,(33) (5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로-19-메틸프로스타-5,13-디엔산,(34) (5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로프로스타-5,13-디엔산,(35) (5Z,9α,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로프로스타-5,13-디엔산,(36) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-옥소-19,20-디노르프로스타-5,13-디엔산,(37) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-옥소-18,19,20-트리노르프로스타-5,13-디엔산,(38) (5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로-19, 20-디노르프로스타-5,13-디엔산, 또는(39) (5Z,9β,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-클로로-18,19,20-트리노르프로스타-5,13-디엔산인 화합물.
- 제 6 항에 있어서, 16위치가 상대적 고극성 또는 상대적 저극성인 입체 이성체 형태 또는 이들 혼합물 형태의 (1) (5Z,11α,13E)-17,17-프로파노-11,16-디히드록시-9-옥소프로스타-5,13-디엔-1-올인 화합물.
- 하기 화학식 1a의 화합물을 알칼리 조건하에서 가수분해시키거나 또는 효소를 사용하여 가수분해 시키므로써 하기 화학식 1o의 화합물을 제조하는 방법:화학식 1o화학식 1a식중,모든 기호는 제 1 및 제 2 항에 정의된 바와 같다.
- 하기 화학식 2a의 화합물의 보호기를 산성 조건하에서 제거함으로써 하기 화학식 1p의 화합물중 R1이 옥소인 화합물, 즉 하기 화학식 1q의 화합물을 제조하는 방법:화학식 1p화학식 1q화학식 2a식중, R20은 수소 원자, 산성 조건에서 제거되는 히드록시 보호기 또는 C1-4알콕시이고, R40은 산성 조건에서 제거되는 히드록시 보호기이며, 다른 모든 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
- 하기 화학식 1x의 화합물을 환원시킴으로써 하기 화학식 1p의 화합물중 R1이 메틸렌인 화합물, 즉 하기 화학식 1r의 화합물을 제조하는 방법:화학식 1p화학식 1r화학식 1x식중, 모든 기호는 제 1 항 및 제 2 항에 정의된 바와 같다.
- 하기 화학식 1y의 화합물을 환원시킴으로써 하기 화학식 1p의 화합물중 R1이 할로겐인 화합물, 즉 하기 화학식 1s의 화합물을 제조하는 방법:화학식 1p화학식 1s화학식 1y식중, R15는 할로겐 원자이고, 다른 모든 기호는 제 1 항 및 제 2 항에 정의된 바와 같다.
- 하기 화학식 3의 화합물을 산성 조건하에서 가수분해 시킴으로써 하기 화학식 1a 의 전구 약물 화합물중 R2가 수소 원자 또는 히드록시인 화합물, 즉 하기 화학식 1t의 화합물을 제조하는 방법:화학식 1a화학식 1t화학식 3식중, R21은 산성 조건하에서 제거되는 수소 원자 또는 히드록시 보호기이고, R22는 수소 원자 또는 히드록시이며, 나머지 모든 기호는 제 1 항, 제 2 항 및 제 13 항에 정의된 바와 같다.
- 하기 화학식 1t의 화합물중 R22가 히드록시인 화합물, 즉 하기 화학식 1v의 화합물을 O-알킬화시킴으로써 하기 화학식 1a의 전구 약물 화합물중 R2가 C1-4알콕시인 화합물, 즉 하기 화학식 1u의 화합물을 제조하는 방법:화학식 1a화학식 1t화학식 1u화학식 1v식중, R23은 C1-4알콕시이고, 나머지 다른 기호는 제 1 항, 제 2 항 및 제 16 항에 정의된 바와 같다.
- 하기 화학식 1o의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물에 의해 아미드화 하여 하기 화학식 1b의 전구 약물 화합물을 제조하는 방법:화학식 1b화학식 1o화학식 4식중, 모든 기호는 제 1 항 및 제 3 항에 정의된 바와 같다.
- 하기 화학식 5의 화합물을 산성 조건하에서 가수분해 하여 하기 화학식 1c의 전구약물 화합물을 제조하는 방법:화학식 1c화학식 5식중, 모든 기호는 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 13 항에 정의된 바와 같다.
- 활성성분인 제 1 항의 화학식 1의 화합물, 이의 비독성염, 이의 전구약물 또는 이의 시클로덱스트린 클라트레이트를 담체 또는 코팅과 함께 포함하는 약학 조성물.
- EP2아류 수용체에 강하게 결합하여 약학 조성물의 제조시 유용한 화학식 1의 화합물, 이의 비독성염, 이의 전구약물 또는 이의 시클로덱스트린 클라트레이트.
- 면역 질환(자가면역 질환, 기관 이식 등), 천식, 비정상적 뼈 형성, 신경세포사, 간 손상, 유산, 조산 또는 녹내장의 망막 신경장애의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물의 제조시 유용한 화학식 1의 화합물, 이의 비독성염, 이의 전구약물 또는 이의 시클로덱스트린 클라트레이트.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP97-035499 | 1997-02-04 | ||
| JP3549997 | 1997-02-04 | ||
| JP97-319169 | 1997-11-06 | ||
| JP31916997 | 1997-11-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR19980071021A true KR19980071021A (ko) | 1998-10-26 |
| KR100573535B1 KR100573535B1 (ko) | 2006-12-15 |
Family
ID=26374500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019980002882A KR100573535B1 (ko) | 1997-02-04 | 1998-02-03 | ω-시클로알킬-프로스타글란딘E₂유도체 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6110969A (ko) |
| EP (1) | EP0860430B1 (ko) |
| KR (1) | KR100573535B1 (ko) |
| AT (1) | ATE219054T1 (ko) |
| AU (1) | AU736271B2 (ko) |
| CA (1) | CA2228828A1 (ko) |
| DE (1) | DE69805874T2 (ko) |
| DK (1) | DK0860430T3 (ko) |
| ES (1) | ES2178808T3 (ko) |
| HU (1) | HUP9800208A3 (ko) |
| NO (1) | NO317155B1 (ko) |
| PT (1) | PT860430E (ko) |
| TW (1) | TW581756B (ko) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE390917T1 (de) | 1996-12-20 | 2008-04-15 | Pfizer | Prävention und behandlung von skeletterkrankungen mit ep2 subtyp selektiven prostaglandin e2 agonisten |
| US6235780B1 (en) * | 1998-07-21 | 2001-05-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | ω-cycloalkyl-prostaglandin E1 derivatives |
| JP4834224B2 (ja) | 1999-03-05 | 2011-12-14 | デューク ユニバーシティ | Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体 |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| US20020037914A1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| WO2002009717A1 (fr) * | 2000-07-31 | 2002-02-07 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedes contre la dyserection contenant des derives de prostaglandine comme principe actif |
| US6410591B1 (en) * | 2001-05-08 | 2002-06-25 | Allergan Sales, Inc. | 3,7 or 3 and 7 thia or oxa prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure |
| US7872045B2 (en) | 2001-06-14 | 2011-01-18 | Allergan, Inc. | Combination therapy for glaucoma treatment |
| US20030027853A1 (en) | 2001-06-14 | 2003-02-06 | Allergan Sales, Inc. | 3, 7or3 and 7 thia or oxa prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure |
| JP2006021998A (ja) * | 2002-07-18 | 2006-01-26 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Ｅｐ２アゴニストを有効成分とする月経困難症治療剤 |
| MXPA04004371A (es) * | 2002-08-09 | 2004-08-13 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Agente antipruritico. |
| US7737182B2 (en) | 2002-08-09 | 2010-06-15 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceuticals for xerosis |
| ES2393321T3 (es) * | 2002-10-10 | 2012-12-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Promotores de la producción de factores de reparación endógenos |
| WO2004043471A1 (ja) * | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 鎮痒剤 |
| WO2004073591A2 (en) * | 2003-02-24 | 2004-09-02 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with g-protein coupled receptor prostaglandin e2 ep2 (prostaglandin e2 ep2) |
| JPWO2004089411A1 (ja) * | 2003-04-03 | 2006-07-06 | 小野薬品工業株式会社 | 脊柱管狭窄症治療剤 |
| US20070270489A1 (en) * | 2003-07-25 | 2007-11-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for Cartilage-Related Diseases |
| JP4893999B2 (ja) * | 2004-10-22 | 2012-03-07 | 小野薬品工業株式会社 | 吸入用医薬組成物 |
| AR053710A1 (es) * | 2005-04-11 | 2007-05-16 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos |
| MY144968A (en) * | 2005-04-11 | 2011-11-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents |
| RU2420316C2 (ru) | 2005-06-03 | 2011-06-10 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Агент для регенерации и/или защиты нервов |
| US7563924B2 (en) * | 2005-11-21 | 2009-07-21 | Schering Aktiengesellschaft | 9-chloro-15-deoxyprostaglandin derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7737145B2 (en) | 2005-12-29 | 2010-06-15 | Estrellita Pharmaceuticals, Llc | Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene A4 hydrolase |
| AU2007307638A1 (en) * | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Spiro (furo [3, 2-C] pyridine-3-3 ' -indol) -2' (1'H)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain |
| ATE545416T1 (de) | 2006-10-12 | 2012-03-15 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Verwendung von spiro-oxindol-verbindungen als therapeutika |
| EP2094273B1 (en) | 2006-11-16 | 2013-03-06 | Gemmus Pharma Inc. | EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza A viral infection |
| US7960378B2 (en) * | 2008-03-18 | 2011-06-14 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
| EP2149552A1 (de) | 2008-07-30 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma AG | 5,6 substituierte Benzamid-Derivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
| EP2149551A1 (de) | 2008-07-30 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma AG | N-(Indol-3-ylalkyl)-(hetero)arylamidderivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
| EP2149554A1 (de) | 2008-07-30 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Indolylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
| CA2741024A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents |
| CA2741029A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents |
| US8722739B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US8623918B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| AR077252A1 (es) * | 2009-06-29 | 2011-08-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos |
| US20110086899A1 (en) * | 2009-10-14 | 2011-04-14 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions for oral administration |
| NZ712378A (en) | 2009-10-14 | 2017-05-26 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Synthetic methods for spiro-oxindole compounds |
| EP2538919B1 (en) | 2010-02-26 | 2017-07-12 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents |
| EP2740724B1 (en) * | 2011-08-05 | 2016-12-28 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound for treating cartilage disorders |
| AU2012299218A1 (en) | 2011-08-19 | 2014-02-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystal forms of a HCV protease inhibitor |
| RU2474426C1 (ru) * | 2011-12-26 | 2013-02-10 | Учреждение Российской академии наук Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН | Простамиды и их аналоги, обладающие нейрозащитным действием |
| CA2869547A1 (en) | 2012-04-12 | 2013-10-17 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Asymmetric syntheses for spiro-oxindole compounds useful as therapeutic agents |
| JP6400479B2 (ja) | 2012-10-29 | 2018-10-03 | 株式会社カルディオ | 肺疾患特異的治療剤 |
| CA2906035A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Celtaxsys, Inc. | Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase |
| EP2818484A1 (en) | 2013-06-28 | 2014-12-31 | Universitat Autònoma de Barcelona | Synergistic combination of an anti-IgE antibody and an EP2 receptor agonist |
| WO2015056504A1 (ja) | 2013-10-15 | 2015-04-23 | 小野薬品工業株式会社 | 薬剤溶出性ステントグラフト |
| TW201636017A (zh) | 2015-02-05 | 2016-10-16 | 梯瓦製藥國際有限責任公司 | 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法 |
| US10100060B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-10-16 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Asymmetric synthesis of funapide |
| CA3045954A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Celtaxsys, Inc. | Monamine and monoamine derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase |
| EP3551608A1 (en) | 2016-12-09 | 2019-10-16 | Celtaxsys Inc. | Pendant amines and derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase |
| WO2018107153A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Celtaxsys, Inc. | Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4061670A (en) * | 1976-07-19 | 1977-12-06 | American Cyanamid Company | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-vinyl and cyclopropyl substituted prostanoic acids and congeners |
| US4132738A (en) * | 1978-02-23 | 1979-01-02 | Miles Laboratories, Inc. | Preparation of 15-deoxy-16-hydroxyprostaglandins |
| US4336404A (en) * | 1979-05-14 | 1982-06-22 | Miles Laboratories, Inc. | 1-Acyloxy-15-deoxy-16-hydroxy-analogs of prostaglandin E1 |
| US4363817A (en) * | 1981-08-27 | 1982-12-14 | Miles Laboratories, Inc. | Enol acylate analogs of E1 and E2 prostaglandins |
| US5698598A (en) * | 1995-08-04 | 1997-12-16 | Allergan | EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure |
-
1998
- 1998-02-02 NO NO19980442A patent/NO317155B1/no unknown
- 1998-02-03 KR KR1019980002882A patent/KR100573535B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 PT PT98300769T patent/PT860430E/pt unknown
- 1998-02-03 EP EP98300769A patent/EP0860430B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 DK DK98300769T patent/DK0860430T3/da active
- 1998-02-03 AT AT98300769T patent/ATE219054T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 HU HU9800208A patent/HUP9800208A3/hu unknown
- 1998-02-03 DE DE69805874T patent/DE69805874T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 TW TW087101279A patent/TW581756B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 ES ES98300769T patent/ES2178808T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-04 US US09/018,565 patent/US6110969A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-04 CA CA002228828A patent/CA2228828A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-04 AU AU52892/98A patent/AU736271B2/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-05-12 US US09/570,728 patent/US6576785B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-09-11 US US10/238,623 patent/US20030186939A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0860430A3 (en) | 1999-06-23 |
| TW581756B (en) | 2004-04-01 |
| DK0860430T3 (da) | 2002-09-09 |
| EP0860430A2 (en) | 1998-08-26 |
| KR100573535B1 (ko) | 2006-12-15 |
| HUP9800208A3 (en) | 2000-04-28 |
| HU9800208D0 (en) | 1998-03-30 |
| NO980442L (no) | 1998-08-05 |
| EP0860430B1 (en) | 2002-06-12 |
| PT860430E (pt) | 2002-11-29 |
| DE69805874D1 (de) | 2002-07-18 |
| CA2228828A1 (en) | 1998-08-04 |
| AU5289298A (en) | 1998-08-06 |
| HUP9800208A2 (hu) | 1998-09-28 |
| NO317155B1 (no) | 2004-08-30 |
| US20030186939A1 (en) | 2003-10-02 |
| US6576785B1 (en) | 2003-06-10 |
| NO980442D0 (no) | 1998-02-02 |
| US6110969A (en) | 2000-08-29 |
| DE69805874T2 (de) | 2002-12-19 |
| AU736271B2 (en) | 2001-07-26 |
| ES2178808T3 (es) | 2003-01-01 |
| ATE219054T1 (de) | 2002-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100573535B1 (ko) | ω-시클로알킬-프로스타글란딘E₂유도체 | |
| US6262293B1 (en) | ω-Cycloalkly-prostaglandin e2 derivatives | |
| EP0974580B1 (en) | Omega-cycloalkyl-prostaglandin E1 derivatives | |
| US6586468B1 (en) | ω-substituted phenyl-prostaglandin E derivatives and drugs containing the same as the active ingredient | |
| JP3174563B2 (ja) | ５−チア−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤 | |
| KR100384262B1 (ko) | 3,7-디티아프로스탄산 유도체 | |
| EP0196380B1 (en) | Prostaglandin analogues, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6353000B1 (en) | 11-halo prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
| JP3162668B2 (ja) | ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ２誘導体 | |
| JP4029251B2 (ja) | ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ２誘導体 | |
| US6344581B1 (en) | Method of prostaglandin synthesis | |
| JP2001527063A (ja) | ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ２誘導体 | |
| JP4193197B2 (ja) | ３，７−ジチアプロスタン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤 | |
| JP3164368B2 (ja) | １５―デオキシプロスタグランジン誘導体 | |
| JP3703004B2 (ja) | ５−チア−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体 | |
| JP2000095755A (ja) | ω―シクロアルキル―プロスタグランジンＥ１誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分とする医薬組成物 | |
| EP0666257A1 (en) | Prostaglandin e 1? analog | |
| JPH039889B2 (ko) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |