TW486465B - A hydroxy cyclopentanone with anticancer activites - Google Patents
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Description
486465 A7 B7 五、發明説明( 條 T 一j一
技術領域 請 先 閱 讀 背 面 5 意 事 項 再 填 寫 本 頁 本發明為有關在醫藥,食品及飲料上有用之具有制癌 等生理活性之羥基環戊酮化合物,其製法及利用。 以往之技術 以往臨床療法所用之藥物有烷化劑,代謝阻礙劑,植 物生物鹼等制癌劑,抗生物質,免疫促進劑,免疫動節 劑等多樣多岐,這些藥物療法至今難謂完成。 其中天然物由來之前列腺素之中,有環戊烯酮環之前 列腺素A及J類抑制DNA合成,有當作安全性高之制癌 劑之可能性之報告,這些之各種衍生物已被合成(特開 昭6 2 - 9 6 4 3 8號公報)。 欲解決之課題 訂 本發明之目的為開發具有制癌作用等生理作用而安全 性高之環戊酮化合物,提供此化合物之製法,含此化合 物之醫藥,食品及飲料。 解決課題之手段 經濟部中央標準局貝工消费合作社印鉍 本發明者們發現化合物〔I〕2,3,4 -三羥基環戊酮(以 下簡稱羥基環戊酮)可從糖醛酸,糖醛酸衍生物,含糖 醛酸及/或糖醛酸衍生物之糖化合物,含糖醛酸及/或 糖醛酸衍生物之糖化合物含有物選出之至少一種物之加 熱處理物中生成,從此加熱處理物中單離之該化合物具 有制癌作用等生理活性,終於完成本發明。 概而.言之,本發明之第1發明為有關如下式〔I〕2,3 ,4 -三羥基環戊酮或其光學活性體或此等之鹽 本紙張尺度適用中國國家標绛(CNS ) Λ4規格(2ΚΓΧ 297公釐) ,86465 A7 90. 5. B7 ~ 五、發明説明(> ) ;ί 〔I〕 H0
OH OH 本發明之第2發明為2, 3,4 -三羥基環戊酮或其光學活 性體或此等之鹽之製法,其特激為包括下列製程: U)將選自下列U), (b), (c)之至少一種物加熱處理 ,而生成2,3 ,4 -三羥基環戊酮 U)糖醛酸或糖醛酸衍生物, (b) 含有糖醛酸及/或糖醛酸衍生物之糖化合物, (c) 含有糖醛酸及/或糖醛酸衍生物之糖化合物含 有物, (B)必要時從所得之加熱處理物單離2 , 3,4-三羥基環 戊酮之製程。 本發明之第3發明為2,3,4-三羥基環戊酮或其光學活 性體或此等之鹽之製法,其特徽為從如下式〔II〕4, 5-二羥基-2-璟戊烯-1-酬轉變成式〔I〕2,3,4-三羥基環 戊酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本 ο 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 Η Ηο ο 2,之 之出 明選 發所 1 鹽 第之 以等 為此 明或 發體 4 性 第活 之學 明光 發其 本或 削 戊化 環上 基以 羥種 三 一 4-少 之 明 。發 藥 1 -翳第 4 之以一 徽為 特明 為發 分 5 成第 效之 有明 為發 物本 合 戊 環 基 羥 三 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規枱(2丨0X 297公釐) 486465 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 /…截‘-.5:-::.. A7 · . ·,〜 B7 ; "* ' ' .. - ;五、發明説明(々) 酮或其光學活性體或此等之鹽所選出之至少一種以上化 合物為特徽之食品或飲料。 圖式之簡單説明 第1圖乃示留存時間與示差折射檢出計之輸出之關偽。 第2圖乃示環戊烯酮,羥基環戊酮混合物之1 H-NMR。 第3圖乃示環戊烯酮,羥基環戊酮混合物之DC-NMR。 第4圖乃示三甲基矽烷基化璟戊烯酮,羥基環戊酮混 合物之氣體層析圖。 第5圖為第4圖之峰(1)之質譜。 第6圖為第4圖之峰(2)之質譜。 第7圖為羥基環戊酬非對映體A之1 H-NMR。 第8圖為羥基環戊酮非對映體B之1 H-NMR。 第9圖為羥基環戊國非對映體A之^C-NMR。 第10圖為羥基環戊酮非對映體B之i3C-NMR。 第11圖為三甲基矽烷基化羥基環戊酮非對映體A之氣 體層析圖。 第12圖為三甲基矽烷基化羥基璟戊酮非對映體B之氣 體層析圖。 第13圖為第1 1圖之峰(1 )之質譜。 第14圖為第12圖之峰(2)之質譜。 賁施發明之形態 下面具體說明本發明。 本發明之糖醛酸,糖醛酸衍生物,含糖醛酸及/或糖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(2 10X297公釐) 486465 90· 5. 16 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ五、發明説明(4 ) 醛酸衍生物之糖化合物,含糖醛酸及/或糖醛酸衍生物 之糖化合物含有物只要在其加熱處理物中生成羥基璟戊 酮則無特定。 由本發明使在食品或飲料中含有適量具生理活性之羥 基環戊酮,其光學活性體及/或此等之鹽。由於此等化 合物所有之制癌作用等,本發明之食品或飲料當作制癌 食品或飲料極為有用。 又由本發明而提供含有羥基璟戊酮,其光學活性體及 /或此等之鹽之翳藥,而可當作癌症防治劑。 用於本發明之羥基環戊酮為將(a)糖醛酸或醛糖酸衍 生物,(b)含有糖醛酸及/或糖醛酸衍生物之糖化合物 ,(c)含有糖醛酸及/或糖醛酸衍生物之糖化合物含有 物,加熱處理而生成。故將不含上述(a), (b)或(c)之 原料用物理,化學,酵素或其他手段來生成之(a), (b) 或(c)經加熱處理,也可得本發明之羥基環戊酮。 又在本發明中也可用含有羥基環戊酮之加熱處理物, 從此加熱處理物之部分精製羥基環戊酮及精製之羥基環 戊_ 〇 糖醛酸也稱葡糖醛酸,糖醛之/薛基保持原狀,僅他端 之第一醇基氧化為羧基之羥基醛酸之總稱,天然界以動 植物之各種多糖之構成成分存在。含有糖醛酸之多糖已 知果膠,果膠酸,藻酸,玻糖醛酸,肝素,乙醯肝素硫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS M4規格(210X297公楚) 486465 經潢部中央標準局貝工消费合作社印?木
A7 B7五、發明説明U ) 酸,岩藻依多糖,軟骨素硫酸,軟骨素,皮虜素硫酸等 ,而已知有種種生理機能。 本發明所用糖醛酸無待定,有半乳糖醛酸,葡糖醛酸 ,穀糖醛酸,甘露糖醛酸,艾杜糖醛酸等;糖醛酸之衍 生物有這些之内酯,這些之酯,這些之醯胺,這些之鹽 等,由加熱處理而生成羥基環戊酮之物均包括在本發明 之衍生物。糖醛酸之内酯有葡糖醛酸- 6,3-内酯(以下簡 稱葡糖醛酸内酯),甘露糖醛酸-6, 3 -内酯,艾杜糖醛酸 -6,3-内酯等。糖醛酸酯有如甲酯,乙酯,丙二醇酯,羧甲 酯等,也可由糖醛酸製造,也可醯胺化來製成糖醛醯胺 。此等之鹽可依常法製造。 本文中含有糖醛酸及/或糖醛酸衍生物之糖化合物無 特定,可用如果顯,果顧酸,藻酸,玻糖醛酸,肝素, 乙醯肝素硫酸,岩藻依多糖,軟骨素硫酸,軟骨素,皮 虜素硫酸,此等之化學,酵素或物理處理物,其分解物 ,分解物之衍生物,分解物之鹽。 上述化學處理方法可將原料化合物例如在室溫〜100 °C 處理數秒〜數小時,宜5 0〜1 3 0 °C處理數秒〜6 fl分,在 酸性下行此處理則苜鍵受水解,若為果膠時,産生含半 乳糖醛酸及/或其酯之分解物。又例如在PH6.8, 9 5°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及 酸 ^ 0 生糖 發和 則飽 分不 十有 數之 ~ 大 分增 數度 理光 處吸 應 反 fct 脱 或 之。 近物 附合 Ωη化 35糖 之 酯 其 得 及 酸0 糖 有 含 將 括 包 物 合 化 糖 之 明 發々 本類 在糖 多 之 酯 其 或 及 酸0 糖 有 含 上 端 末 原 還 非 之 成 生 而 應 反 離 脱 本紙張尺度適用中國國家標唪(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 486465 A 7 B7 五、發明説明(& ) /或其酯之糖化合物。 前述酵素處理方法可為原料糖化合物由含糖醛酸及/ 或糖醛酸酯多糖水解酶,如果膠酶,玻糖醛酸酶等之習 知分解;又有由含糖醛酸及/或其酯多糖列解酶之公知 分解。例如為果膠,果膠酸時,由各習知之果膠裂解酶 (EC4.2.2.10),果膠裂解酶(EC4.2.2.2),外聚半乳糖 醛酸裂解酶(E C 4 . 2 . 2 . 9 )來分解,得在非還原末端有4 -去氧蘇-己-4-烯毗喃糖基糖醛酸或其甲酯之糖化合 物。又若為玻糖醛酸時用玻糖醛酸裂解酶(EC4.2.2.1) ,若為藻酸時用藻酸裂解酶(EC4. 2. 2. 3)。又藻酸時得 在非還原末端有4-去氣-L·«赤蘚-己-4-烯吡喃糖基糖醛 酸之糖化合物。此在非還原末端有上述L-蘇及L-赤蘚體 及此等之甲酯之酵素分解物也包括在本發明化合物。 經淆部中夾標準局貝Η消費合作社印掣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 前述物理處理方法包括原料糖化合物之近紅外線,紅 外線,徹波,超音波處理等,例如將果膠及/或果膠酸 投入PH中性或鹼性之溶液中,溫度宜室溫以上,宜在還 原下,如有抗壞血酸之存在下,超音波處理1秒以上, 宜5秒〜1小時,予以振動能量。除超音波之外,微波, 近紅外線,紅外線等之照射也有效,可將此等配合照射 。照射可連績也可斷續進行。 本發明中含有糖醛酸及/或其衍生物之糖化合物含有 物只要為含有上述糖醛酸及/或其衍生物之糖化合物之 含有物則無特定。含有糖醛酸及/或其衍生物之糖化合 物含有物可為蘋果,如檸檬等柑桔類,香蕉,白菜,包 一 8 一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 486465 A7 B7 五、發明説明(7 ) 心菜,萵苣,紫蘇,與瓜,芹菜,牛蒡,echalote,青 花菜,青椒,菠菜,洋解,胡蘿®及其葉,蘿萄之葉, 茶,芝麻,豆,薯等雙子葉植物之果實,蔬菜,葉,種 子等,薆,米等單子葉植物之穀物,褐藻類,如昆布, 裙帶菜等,紅藻類,緣藻類,單細胞緣藻類等之藻類, 徹生物如L y 〇 p h y 1 1 u m,U 1 m a r i u m,紫蘑菇,金針菇,香 菇,朴輦,傘菇,草菇等擔子菌類,蛹菇,冬蟲夏草等 子囊Μ類,酵母,絲狀菌,如麴菌,細菌,如納豆菌, 乳酸麵等,動物有脊椎動物及無脊椎動物,豬皮,牛皮 ,沙魚軟骨,鯨軟骨等,在本發明可用此等植物,徹生 物或動物由來之含糖醛酸及/或其衍生物之糖化合物含 有物。 又在本發明作為含有糖醛酸及/或其衍生物之糖化合 物含有物也可用水果之果皮及搾渣,如蘋果搾渣,桔子 搾渣,蔬菜搾渣,榖類渣,如清酒渣,啤酒渣,燒酒渣 ,威士忌渣,豆類渣,如豆腐渣,海藻渣等農水産食品 加工處理物就此或乾燥,粉碎來使用。 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明作為含有糖醛酸及/或其衍生物之糖化合物 含有物可就此或作為前處理依通常之煮,烤,炒,焐, 煎,蒸,炸等任意加工方法處理。 在本發明作為含有糖醛酸及/或其衍生物之糖化合物 含有物也可用施行前述化學,酵素(包括由徹生物之發 酵),物理之前處理所得之該含有物之處理物,或從該 處理物之精製物。 本紙張尺度適用中國國家標绛(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) 486465
A7 B7 五、發明説明($) 含有糖醛酸及/或其衍生物之糖化合物之多糖類可依 習知之化學,酵素,物理之處理方法來製造。例如果膠 可用從如柑桔類之果皮及蘋果之果實萃取之高分子之多 糖類。工業上果膠之製造原料為水果,除可用檸檬,萊 姆等柑結類之搾渣(内果皮為主)之外,可用蘋果之搾渣 。果汁之搾渣主要含有不溶物之前果_,在製造階段將 此可溶化(萃取)而製成果膠。可溶化可以酸性之溫水〜 熱水萃取來施行,萃取時之溫度,PH,時間條件配合原 料來控制,以高産量製造分子量及酯化度一定之果膠。 萃取液乃由離心分離及過濾來精製,濃縮後,加醇使果 膠沈澱來回收。將回收之沈澱乾燥,粉碎來調製所定之 乾燥果膠。 經滴部中央標準局Μ工消费合作社印製 果_之主要構造為部分甲基化之半乳糖醛酸之聚合物 。羧酸被甲酯化,保持自由酸,或被銨鹽化,鉀鹽化或 鈉鹽化。果膠乃依甲酯化度(DM度:對全羧酸之甲氧之 比例)而分為DM度高之HM果膠及DM低之低LM果膠〔吉積 頁(1 9 9 1 )〕,本發明中可用市售之食品添加物果膠〔外 山章天編,食品及科學社發行,天然物便覽,第12販, 第138頁( 1 9 9 3 )〕,市售之HM果膠,LM果膠等(新食品開 發用素材便覽)。 / 依合成法合成之糖醛酸,其衍生物,寡糖等也可用於 本發明。 本發明所用之加熱處理物可以(a)糖醛酸或糖醛酸衍 生物,(b)含有糖醛酸及/或糖醛酸衍生物之糖化合物 -1 0- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) 486465 A7 B7 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 五、發明説明㈠) '… ·~-二二上」 ,(c)含有糖醛酸及/或糖醛酸衍生物之糖化合物含有 物為原料製造。 用於本發明之含有羥基環戊酮之加熱處理物之製造之 加熱處理方法只要為生成本發明羥基璟戊酮之條件刖無 特定,將糖醛酸,糖醛酸衍生物,含糖醛酸及/或糖醛 酸衍生物之耱化合物,含糖醛酸及/或糖醛酸衍生物之 糖化合物之糖化合物含有物例如在60〜350 °C加熱處理 數秒〜數日。宜在80〜150 °C數分〜數日,若為果膠時 ,例如在8 0〜1 5 0 °C加熱處理數分〜數日,則可得含有 羥基環戊圈之加熱處理物。又若將糖醛酸或其内酯或酯 在6 0〜1 5 0 °C加熱處理數分〜數日,則可得含有羥基環 戊酮之目的加熱處理物。 加熱處理時之PH無特定,惟宜中性〜酸性下進行,隨 原料調整P Η即可。 加熱處理時原料濃度只要為由加熱處理能生成羥基環 戊酮之範圍内則無特定,可考量操作性及産率等來設定 。本發明中加熱處理可為濕式加熱或乾式加熱,但從本 發明羥基環戊酮之生成率而言,宜為濕式加熱。濕式加 熱可用水蒸氣加熱,水蒸氣加壓加熱,加壓式加熱等任 意之濕式加熱方法。乾式加熱可用乾燥熱風之直接加熱 / 法,從熱源經隔壁加熱之間接加熱法等。直接加熱方法 為氣流乾燥法,噴霧乾熱法等,間接加熱法可用鼓乾熱 法等。 本發明所用加熱處理物中之羥基環戊酮可以癌細胞增 -1 1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) 486465 A7 五、發明説明(^ ) 殖抑制等為指標來精製及單離。精製及單離之手段可用 化學及物理方法等之習知之單離及精製手段,可組合凝 _過滴法,由分子量分割膜之分劃法,溶劑萃取法,分 餾法,離子交換樹脂,順相及逆相之各種層析法等習知 之精製方法,採集加熱處理物中生成之羥基璟戊酮。 例如將葡糖醛酸内酯水溶液加熱,而依序在陰離子交 換柱層析,合成吸附劑柱層析及矽膠柱層析來精製羥基 璟戊酮。 本發明之羥基璟戊酮可以如下式〔II〕4,5 -二羥基- 2-環戊烯-卜削(以下稱環戊烯酮)為出發物質來製造。 0 ΠΙ]
11-L〇H 例如將環戊烯酮溶在水或含水溶劑來生成羥基環戊酮 。本發明之羥基環戊_生成條件無限定,只要為生成羥 基環戊酮之條件即可。 所生成之羥基環戊酮量可用順相及逆相等柱之HPLC, 氣體層析,薄層層析,紙層析,核磁共振等方法來測定。 經濟部中夾標準局貝工消f合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此羥基環戊酮之精製方法可用化學,物理之方法等習 知方法,配合凝膠過濾,由分子量分劃膜之分劃法,溶 劑萃取法,分餾法,離子交換、逆相、順相等各種層析 法等習知之精製方法來精製及單離反應生成物中之羥基 環戊酮或其光學活性體。 例如將璟戊烯酮水溶液在4°C保存30日,則環戊烯酮 -1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
486465 狐1 1 U 137 年f Ή 五、發明説明(") L— 之約30%轉變成羥基環戊酮。 單離之羥基璟戊_之構造可由質量分析法,NMR, IR ,UV等習知方法來決定。 本發明之羥基璟戊酮及環戊烯酮在水溶液中相互轉變 ,呈平衡關俗。從單離之環戊烯酮如上述生成羥基環戊 _,反之,將單離之羥基環戊酮以水溶液狀態放置,則 羥基璟戊酮之一部分轉變成環戊烯酮。 本發明所用式〔II〕璟戊烯酮可依化學合成法而得 [Helvetica Chimica Acta,第 55卷,第 2838〜2844頁 (1972), Carbohydrate Res·第 247卷,第 217〜222頁 ( 1 9 9 3 )〕。環戊烯酮為糖醛酸,糖醛酸衍生物,含糖醛酸 及/或糖醛酸衍生物之糖化合物,含糖醛酸及/或糖醛 酸衍生物之含有糖化合物含有物所選出之至少一種加熱 處理物,本發明也用其精製物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例如糖醛酸採用D -葡萄糖醛酸,將其1%溶液在121°C 加熱處理4小時而生成璟戊烯酮。將此加熱處理物中之 環戊烯酮以溶劑萃取而濃縮,在矽膠層析,濃縮而以氯 彷萃取來單離環戊烯酮。 環戊烯酮之物性如下。璟戊烯/酮之質量分析使用DX 302 質量分析計(日本電子公司)。用重氫氯仿溶劑之NMR測定 乃用JNM-A50M日本電子公司)。比旋光度用DIP-370型 旋光計(日本分光公司),UV吸收譜用UV- 2 5 0 0分光光度 計(島津製作所公司),紅外線吸收譜(IR)用FTIR-8000 紅外線分光光度計(島製作所公司)來測定。 -- 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Λ4規枱(210X29*7公棼) 486465 A7 B7 五、發明説明() FAB-MS m/z 1 1 5〔Μ·+Η〕+ (基質用甘油 > H — NMR (CDC 13 ) 64· 20 (1H, d, J = 2. 4Hz, 5,-Η)、4· 83 (lH,m,4 - Η)、6· 30(lH,dd,J=l· 2, 6· 1Hz, 2 - Η)、7· 48 (1 Η, dd, J = 2· 1, 6. 1Hz, 3 - Η) 但1 Η - N M R化學移位值以C H C 1 3之化學移位值為7 · 2 6 PPffl表示。 旋光度:C«〕D ” 0°* (旦I 3、水) IR(KBr法):3 4 0 0、1715、1 6 3 0、1"5、1 0 6 0' 1025 c m·1 UV : Am ax 2 1 5 nm (水) 將單離之羥基環戊酮予以光學分割,得其光學活性體 。仿上也可得環戊烯酮之光學活性體。 光學活性體之分離可由混消旋物之機械分割,優先析 晶法,作為非對映體鹽或色包化合物之結晶化來分割, 酵素撤生物之動力學分割,由層析之分割等施行。 由層析之分離可用氣體層析,液體層析,薄層層析等 ,各用適合之對掌固定相即可。 依液體層析之光學分割可用採用對掌固定相之方法, 經满部中央標準局貝工消费合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用對掌溶離液之方法,作為非對映體之分離等。 對掌固定相可用醯胺条固定相,脲条固定相,配基交 換型固定相,多糖•多糖衍生物固定相,蛋白質固定相 ,聚甲基丙烯酸酯固體相,聚甲基丙烯醯胺固定相等。 溶離液可用己烷条,醇条,水(緩衝液)条等,與上述 -1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) ( 2丨〇〆297公釐) 486465 A7 B7 五、發明説明(〇 ) 固定相之組合適當地使用。 羥基環戊酮或其光學活性體之鹽為醫藥容許鹽,可依 習知方法轉換。 經濟部中央標準局貝Jr消費告作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 羥基環戊酮或其光學活性體或這些之鹽具有制癌,抑 制癌細胞增殖,誘發細胞自滅,抑制異構酶II,誘導癌 細胞分化,抗風濕,抑制慢性關節風濕,誘導fas抗 原産生,抗_,抗病毒,改善肝功能,誘導熱休克蛋白 ,血液成分正常化,增強癌免疫,消炎,抑制腫瘤壞死 因子産生,抑制NO産生,調節免疫,如抑制延遲型過敏 反應,抑制淋巴球幼化反應,抑制混合淋巴球反應,抑 制IgE産生,抑制角叉菜膠浮腫等活性之生理活性,由 於這些活性,羥基環戊酮或其光學活性體或這些之鹽所 選出之至少一種化合物為有效成分而成之翳藥可當作例 如作用於活體防禦機構之翳藥,作用於如抗體産生機構 之製劑,消炎劑,抗過敏劑,抗風濕劑,干擾素誘發劑 ,作用於糖代謝之醫藥,如糖尿病治療劑,作用於病原 生物之翳藥,如抗舖劑,抗病毒劑等。故本發明所得之 醫藥可當作對羥基環戊酮或其光學活性體或這些之鹽有 感受性之疾病,例如癌,病毒性疾病,風濕,糖尿病, 過敏,自體免疫病,炎症等疾病之治療或預防用醫藥。 羥基環戊酮或其光學活性體或這些之鹽對例如人前骨 髓性白血病細胞HL-60,人急性淋巴芽球性白血病細胞 M0LT-3,肺癌細胞A-549, SV40轉形肺細胞WI-38VA13, 肝癌細胞Hep G2,結腸癌細胞HCT 116,人結腸癌細胞 -1 5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 486465 A7 B7 五、發明説明(β ) SW 4 8 0 ,人結腸癌細胞WiDr,胃癌細胞AGS,脊髓瘤細胞 等癌細胞有抑制細胞增殖作用,制癌活性,而可當作制 癌劑之有效成分。又這些化合物具有對癌細胞誘發細胞 自滅作用及抑制癌細胞之異構酶II之作用。羥基環戊酮 之抑制癌細胞增殖作用之機制並不限制本發明,例如對 癌細胞有誘發細胞自滅作用,抑制異構酶II作用等也包 括在本發明之制癌作用。 制癌劑之製造一般將羥基璟戊酮或其光學活性體或這 些之鹽配合習知之醫藥用載體。該載體為藥學上容許之 液體或固體載劑,必要時更可配合溶劑,分散劑,乳化 剛,緩衝劑,安定劑,賦形劑,粘合劑,崩散劑,滑劑 等,錠劑,顆粒劑,散劑,粉末劑,隱囊劑等固形劑, 通常液劑,懸浮劑,乳劑等液劑。也可製成乾燥品而用 前加適當載體來作成液狀。 本發明之制癌劑乃依製劑形態之適當投與途徑投與。 投與方法無特定,可外用,内服及注射。注射劑可為如 靜脈,肌肉,皮下,皮内等之注射。也可以座劑等來外 用。 經滴部中夾標準局貝工消f合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 制癌劑之投與量乃依其製劑形態,投與方法,使用 目的及病人之年齡,體重及症狀而適當地設定,一般, 製劑中所含經基羥基環戊酮或其光學活性體或這些之鹽 之量對成人每日l〇Pg〜2G0ing/kg。當然隨種種條件而變 動,有比上述投與量少即足,也有須超過之情形。本藥 劑除就此口服外,也可加在任意飲食品而日常攝取。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4^格(210X297公釐) 486465 A7 B7 五、發明説明(^ ) 以羥基環戊酮或其光學活性體或這些之鹽所選出之至 少一種化合物為有效成分而作用於活體防禦機構之翳藥 ,例如作用於抗體産生機構之製劑,消炎劑,抗過敏劑 ,抗風濕劑,干擾素誘發劑等,作用於糖代謝之醫藥, 如糖尿病治療劑,作用於病原生物之醫藥,如抗菌劑, 抗病毒劑,細胞自滅誘發劑等可仿制癌劑來製劑化,仿 制癌雨之方法及用量投與。 羥基環戊酮與璟戊烯酮在水溶液中呈平衡,在活體内 從環戊烯酮轉變之羥基環戊酮也能發揮醫藥效果。故在 活體内形成羥基環戊酮之環戊烯酮或其光學活性體或其 鹽之使用也包括在本案。 本發明之羥基環戊酮或其光學活性體具有抑制癌細胞 増殖抑制作用等種種生理活性,將本發明之羥基環戊酮 或其光學活性體或其鹽所選出之至少一種以上化合物含 有,稀釋或添加而成之食品或飲料可當作如制癌性等機 能性食品或飲料。 製造本發明之食品或飲料時,可用含有羥基環戊酮之 加熱處理物,其部分精製羥基環戊酮,精製羥基環戊酮 及/或其光學活性體。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印紫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將本發明之羥基璟戊酮或其光學活性體或其鹽選出之 至少一種以上化合物含有,稀釋或添加而成之食品或飲 料無特定,可為如榖物加工品(麵粉加工器,澱粉加工品 ,預混加工品,麵類,義大利麵,麵包,餡,蕎麥麵, 麩,米粉,粉絲,包裝餅等),油脂加工品(可塑性油脂 -17- 本紙張尺度i4用中國國家標率(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 486465 90· 5· 1 6 Α7 Β7 五、發明説明(4 ,炸油,沙拉油,美奶滋,調味醤等),大豆加工品(豆 腐,豆瓣醬,納豆等),肉加工品(火腿,培根,熱狗等) ,水産製品(冷凍魚醬,魚九,炸魚丸,魚肉火腿,香腸 ,柴魚,魚卵加工品,水産罐頭,魚干等),乳製品(鮮 奶,鮮奶油,優格,奶油,乾酪,煉奶,奶粉,冰淇淋 等),蔬菜及水果加工品(果醬,醬菜,水果飲料,蔬菜 飲料,混合飲料等),餅類(巧克力,餅乾,麵包,蛋糕 ,米果等),酒精飲料(日本酒,中國酒,蕪萄酒,威士 忌,燒酒,伏特加,白蘭地,松葉酒,啤酒,清涼酒精 飲料,水果酒,白乾等),_好飲料(緣茶,紅茶,烏龍 茶,咖啡,清涼飲料,乳酸飲料等),調味料(醬油,烏 醋,醋,味啉等),罐頭,瓶裝及袋裝食品(牛飯,紅豆 飯,咖哩,其他各種調理過食品),半乾燥或濃縮食品 (肝醬,麵拌醬,濃湯),乾燥食品(生力麵,快速咖哩 ,咖哩精,果汁粉,湯粉,調理過之食品,飲料及湯等) ,冷凍食品(火鍋,蒸蛋,烤鰻,漢堡,燒麥,餃子, 肉排,混合水果等),固形食品,液體食品(湯等),辛 香料等農林産加工品,畜産加工品,水産加工品等。 經满部中夾標準局員工消费合作社印ii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之飲食品之製法無待定,可依調理,加工及一 般使用之飲食品之製法來製造,只要含具有制癌作用之 羥基璟戊_,或其光學活性體及/或其鹽即可。 調理加工後之(a)糖醛酸或糖醛酸衍生物,(b)含有糖 醛酸及/或糖醛酸衍生物之糖化合物,(c)含有糖醛酸 及/或糖醛酸衍生物之糖化合物含有物之加熱處理物中 -1 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) Λ4規格(21 OX 297公釐) 486465 A 7 : ____^_B7 I _ 五、發明説明() 含有羥基環戊酮或其光學活性體或其鹽所選出之化合物 卽可。 即在調理加工之前,中及後可將含有羥基璟戊酮或其 光學活性體或其鹽所選出之化合物之(a)糖醛酸或糖醛 酸衍生物,(h )含有糖醛酸及/或糖醛酸衍生物之糖化 合物,(c)含有糖醛酸及/或糖醛酸衍生物之糖化合物 含有物之加熱處理物添加,也可將調理加工品或其材料 加入含有羥基環戊酮或其光學活性體或其鹽所選出之化 合物 之(a)糖醛酸或糖醛酸衍生物,(b)含有糖醛酸及 /或糖醛酸衍生物之糖化合物,(c)含有糖醛酸及/或 糖醛酸衍生物之糖化合物含有物之加熱處理物來稀釋。 經滴部中央標準局貝Η消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製造食品或飲料時,可在任意製程加熱處理,使加熱 處理物中含有效量羥基璟戊酮或其光學活性體或其鹽, 也可加含有羥基璟戊酮或其光學活性體或其鹽之加熱處 理物。又可將食品或飲料或其原料加入含有羥基璟戊酮 或其光學活性體或其鹽之加熱處理物來稀釋。添加可作 一次或分數次。如此可簡便地製造有新穎生理活性之食 品或飲料。又在製造時使含有(a )糖醛酸或糖醛酸衍生 物,(b)含有糖醛酸及/或糖醛酸衍生物之糖化合物, (c)含有糖醛酸及/或糖醛酸衍生物之糖化合物含有物 使製造時生成之加熱處理物中含有羥基環戊酮或其光學 活性體或其鹽之構成之分之食品或飲料也包括在本發明 。 無論經任一製程將含有羥基環戊酮等之加熱處理物 含有,添加及/或稀釋而成之飲食品乃定義為本發明之 -1 9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X29*7公釐) 486465 A7 B7 五、發明説明(d ) 食品或飲料。 又作為羥基環戊醒等與含s Η基化合物(如含S Η基胺基 酸)或其衍生物(如含半胱胺酸衍生物)之反應物,在食 品或飲料中也將生成之羥基璟戊酮衍生物含有,添加及 /或稀釋而成者也定義為本發明之食品或飲料。 在食品中有制癌作用之羥基環戊酮等之含量無待定, 可依官能及生理活性來適當地選擇,例如羥基環戊酮等 之含量,為每1 0 0份食品中含1 (Γ9份以上,從作為食品 之官能及制癌作用而言,宜1 (Γ8〜5份,尤宜1 (Γ7〜2 份,攝取生理有效量食品卽可。 又在飲料中有制癌作用之羥基環戊酮等之含量無特定 ,可依官能及生理活性來適當地選擇,例如羥基環戊酮 等之含量,為每丨〇 〇份食品中含1 (Γ9份以上,從作為食品 之官能及制癌作用而言,宜1 (Γ8〜5份,尤宜1 (Γ7〜2 份,攝取生理有效量飲料即可。 本文中「份」乃指重量份。 經滴部中央標準局員工消费合作社印^. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之食品或飲料只要將具有制癌性之羥基環戊酮 等含有,添加及/或稀釋則其形狀無特定,錠狀,顆粒 狀,_囊狀,凝顧狀,溶膠狀等形狀之可口服者均包括 在内。 本發明,食品或飲料中適量含有具生理活性之羥基環 戊觀或其光學活性體或其鹽。由於這些化合物所具有之 種種生理活性,制癌,誘導分化,抑制異常細胞增殖, 誘發細胞自滅,抗病毒,抗鋪,改善肝功能,故本發明 -20- 本紙張尺度適用中國國家標绛(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 486465 A7 B7 五、發明説明(1 ?) 提供之食品或飲料具有預防發癌,制癌,預防病毒性疾 病,抗_,誘發細胞自滅等效果,而為能纖維活體恆常 性機能之健康食品或飲料。又因羥基環戊酮或其鹽之添 加可簡便地增強食品或飲料之抗_力,故以羥基環戊酮 或其鹽為有效成分之製劑當作食品或飲料之防腐劑極為 有用。 又本發明羥基環戊酮或其光學活性體或這些之鹽lOOfflg /kg在小白鼠口服,未見有毒性。 實施例 下面與實施例具體說明本發明,但不限於此,其中% 乃指重量%。 實施例〗 (1)將10克D-葡萄糖醛酸(細馬公司,G5269)溶在1公 升水,加熱121°C 4小時後,減壓濃縮至約10»1,加乙 酸丁酯:乙酸:水=3: 2: 2混液之上層40ml而混合後 ,離心而將上清減壓濃縮至約1 0 m 1。 經滴部中央標準局舅Η消f合作社印來 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將上逑萃取依在矽膠BW-300SP(2X28c»,富士 Silicia 化學公司)柱層析(乙酸丁酯:乙酸:水=3: 2: 2之上 層為溶離液),以壓縮壓縮加壓為〇.2kg/cm2,以每分 5 hi 1之流速分離。分1 0 m 1分割,取出各劃份之一部分來 薄層層析,則在第6 1〜80_份含高純度之環戊烯酮。收 集這些割份而減壓濃縮後,以4 0 in 1氯仿萃取而減壓濃縮 ,得1 G 0 ra g環戊烯酮。
將此割份用P a 1 p a c k型S柱(寶酒造公司)以順相Η P L C -21- 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) Α4現格(210Χ:297公釐) 486465 A7 B7 五、發明説明(>-) 分離,以2 1 5 n m U V檢出,則純度為9 8 %。 (2)將實施例1-(1)製造之環戊烯_水溶液(50mg/Bl) 在4 °C保存30日之試料以如下條件之HPLC分析。 柱:Uchrosorb _5(4·6Χ 250*am,黙克公司) 移動相:8 0 %乙腈水溶液。
流速:0 . 8 ro 1 /分 柱溫:2 5 °C 檢出:示差祈射檢出計(Y R D - 8 8 0 in i d g e t ,島村計器 製作所製造) 試料:注入1 0倍稀釋液1 0 0 # 1 結果,除5.7分之環戊烯酮之峰之外,有6.8分之本 發明羥基環戊酮之峰。層析圖如第1圖。即第1圖乃示 留存時間與示差祈射檢出計之輸出之關傜,橫軸為留存 時間(分),縱軸為示差祈射檢出計之輸出。 實施例2 經濟部中央標準局員X消贽合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (1)將市售之葡糖醛酸内酯(中瀨Tex公司)500克溶在 38公升水,吹入水蒸氣來加熱125 °C 小時。冷卻後,減 壓濃縮而以NaOH調為ΡΗ5.0後,通入以水平衡之Diaion S A-10A (三薆化學公司)之陰離子交換柱(20公升),得以 水溶離之非吸附劃分2 4公升。 將此劃分減壓濃縮至2.8公升,加NaCl至最後濃度為 2M,在以2M食鹽水平衡之合成吸附劑SP- 2 07(三菱化學 公司)柱(15公升)分2次通入。以2M食鹽水清洗,得被 0.1M食鹽水溶出之劃分共78公升。 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) 486465 A 7 B7 五、發明説明(M ) 將此劃分減壓濃縮至11公升而仿上通入SP- 2 0 7柱,得 2 4公升溶出液。但所有之試料均層析一次,以水溶出。 將溶出液減壓濃縮至1〇〇«11,用八(:-110-10透析膜(旭 化成公司)之電透析來脫鹽,得環戊烯酬及羥基環戊酮 之混液1 〇 n ro 1。 (2 )實施例2 - ( 1 )所得環戊烯酮及羥基環戊酮之混液1 Ο πι 1 減壓蒸乾,溶在乙酸乙酯:乙酸:水=3: 2: 2之上層 U ffi 1,仿實施例1- ( 1 )在矽膠柱層析,得被5 0 0〜7 0 0 m 1 溶離液溶出之含璟戊烯酮之割分及被950〜1700ml溶離 液溶出之含羥基環戊顚之割分。但柱為2.5X50CB1。將 含羥基環戊酮之劃分減壓濃縮至乾,得75®g羥基璟戊酮。 (3 )仿實施例2 - ( 2 )矽膠柱層析,得被1 0 7 ®卜1 2 4 0 in 1溶 離液溶出之劃分1及被1 3 2 0〜1 5 0 0 in 1溶離液溶出之割分 2〇 將剿分1及2分別減壓濃縮,以如下條件來Η P L C。 柱:C A P C E L· I, P AK C 18 3 G 3 0 0 A 5 扭 (6X 250mro,資生堂公司) 移動相:0 . 1 % TFA水溶液。 流速:1 ffi 1 /分 經濟部中决標準局員工消費合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 撿出:在2 lOnffi之吸光度 分取各存留時間6.0分之峰而凍乾,從劃分1之HPLC 處理物得20®g羥基環戊酮非對映體A,從劃分2之HPLC 處理物得27® g羥基環戊酮非對映體B。 實施例3 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 486465 A7 ------B7__ 五、發明説明(》) 將實施例2 - ( 2 )所得之羥基環戊酮溶在水呈4 IB Μ,在4 °C 37乇或45°(3放置16小時。將各試料1#1點漬在矽_60片 F254 (黙克公司),以乙酸乙酯:乙酸:水=3: 2: 2之 上層展開後,依笞黑酚-硫酸化檢出。卽將4 0 0«ng苔黑酚 —水合物(中瀨Tex公司製造,257 - 3 0)溶在22·8ηι1,加水 為200^1,展開後之薄層上噴霧,在120°C加熱1〜2分而 點漬來觀察。 結果所有之試料均呈現環戊烯酮之斑點,放置溫度越 高,環戊烯酮斑點之發色越強。
實施例4 (1 ) NMR 將實施例2 - U )所得之環戊烯酮及羥基環戊酮之混液 減_蒸乾,溶在重水,用JNM-A500(日本電子公司製造) 測定1 Η-NMR及BC-NMR,結果如下: !h-nmr (A)
62· 42(lH,dd, J = 2.0,20. OHz, 5 - Η), 2· 53(1 H,dd,J = 5· 5,2 0. 0Hz, 5 - H),3· 91 (lH,dd,J = 4· 0, 10· 5, 3-H) , 4. 23(lH,dd,J = 2· 0,10· 5 H 經满部中决標準局貝J-消费合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) z,2 -H),4· 27 (1H,dd,J = 4. 0,5. 5Hz, 4 -H) (B) δ 2. 13(lH,dd, J = 9. 0, 20. 0Hz, 5-H), 2. 86(1 H, ddd, J = 2. 5,8.5,20. 0Hz, 5 - H), 3. 76(1H, dd,J = 8· 5, 10.0,3 -H),4· 04 (1H, dd,J = 2. 5, 10·0Ηζ,2 - H),4· 1 3 (1H, ddd, J = 8. 5,8.5,9. 0Hz, 4-H) -24- 本紙張尺度述用中國國家標率(CNS ) A4規格(210X 297公釐) ' 486465 A7 B7 五、發明説明(W ) HOD之化學移位值為4.65ppHi來表示。 在此試料中所含羥基璟戊酮為呈如下式〔III〕及其對 掌體及如下式〔IV〕及其對掌體之混合物,(A), (B)- 方為呈式〔I I I〕及其對掌體,他方為呈式〔I V〕及其對 掌體之信號。
rVH HO —J Ull Ο H [III]
HO ΜημΙ-Ο K 1 H-NMR如第2圖,即第2圖乃示環戊烯酮及羥基璟 戊酮之混合物之1 H-tJ MR,橫軸為化學移位值(ppm),縱 軸乃示信號之強度。又4.1,4. G,6.2, 7. 4ppia之信號 為環戊烯酮由來之信號。
l3C-NMR (A) 經漓部中央標準局員_τ消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 644· 2 (5 - C), 67· 4(4 - C),76· 4 (3 - C), 78· 1 ( 2 — C), 218· 1(1—C) (B) · 64 3. 5 (5 -C) , 69. 5 (4-C) , 80. 7 (2~C) , 80. 8 ( 3 - C) , 2 1 4· 7 (1“.C) 一25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 OX 29*7公釐) 486465 A7 B7 五、發明説明(砷) 二鸣烷之化學移位值為67.4ppffl來表示。 含在此試料之羥基環戊酮為呈式〔III〕及其對掌體 及呈式〔I V〕及其對掌體之混合物,(A ) , ( B )之一方為 式〔UI〕及其對掌體,他方為式〔IV〕及其對掌體之 信號。 如第3 _,即第3圆為環戊烯酮及羥基璟戊 _之混合物之BC-NMR,橫軸為化學移位值(PPffl),縱軸 為信號之強度。又 76·9, 81.4, 132.9, 163.2, 208.0 ppm之信號為環戊烯酮由來之信號。
(2 ) GC/ MS 將實施例2 - ( 1 )所得之環戊烯酮及羥基環戊酮之混液 0.5# 1減壓蒸乾,溶在三甲基氯矽烷(GL Science公司) :N,0 -雙(三甲基矽烷基)-乙醯胺(G L S c i e n c e公司): 無水吡啶(矽烷化级,Pias公司)=4:l:4混液100>ul ,在6 0 °C三甲基矽烷化1小時。此試料1 # 1依如下 GC/ MS分析。 tt : T C - 1 ( 3 0 m X 0 . 2 5 fflin N G L Science 公司) 柱溫度:1 0 〇 °C 1 6 0 °C ( 4 °C / 分) 1 6 0 0C — 3 0 0 °C ( 1 6 0C / 分) 經满部中央標準局貝_x消费合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 0 0 oC (5 分) 氣體載體:He 1 . 2ml/分 結果如第4, 5,6圖。卽第4圖乃示被三甲基矽烷化 之環戊烯酮及羥基環戊酮之混合物之氣體層析,横軸為 掃描號數,縱軸為離子強度。第5及6圖乃示第4圖之 -26- 本紙張尺度適用中國國家標绛(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 486465 A7 B7 五、發明説明(< ) 峰(1)及(2)之質譜,橫軸為M/Z,縱軸為相對強度(%)。 結果,第4圖之峰(1)及(2)均呈M/Z 3 4 9 [M + H]+ , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此從三甲基矽烷化之羥基環戊酮之構造計算之值一致。
實施例5 (1 ) N MR 將實施例2-(3)所得之羥基環戊酮非對映A及B各溶 在重水,用JNM-A 500(日本電子公司)測定1 H-NMR及 DC-NMR,結果如下,
1 H-NMR
羥基環戊酮非對映體-A 6 2. 4 2 ( 1 H, dd, J = 2· 0,20. 0 Η z, 5 - Η),2· 5 3(1 Η, dd,J = 5.5,2 0· 0Hz,5 -Η), 3· 9 1 ( 1 Η, dd, J = 4. 0, 1 0. 5, 3 - Η),4· 2 3 (1Η,dd, J = 2· 0, 10· 5 Η ζ, 2-Η) , 4· 27 (1Η,dd,J = 4· 0,5· 5Ηζ,4 一Η) 羥基環戊酮非對映體-Β 6 2.13 (1Η, dd, J = 9. 0,2 0. OHz, 5-H) ,2.86(1 H, ddd, J = 2. 5,8· 5,20· OHz,5—H), 3· 76(1H, dd,J = 8· 5, 10· 0,3 — H),4· 04(lH,dd,J = 2· 5, 經濟部中央標準局員-X消费合作社印來
4 5 \—/ Η I 2 ) ,Η ζ I Η 4 ο .ζ OH 為 值 位 移 學 化 之 體 映 對 非 酮 戊 環 基 羥
9 f 5 • 8 5 8 II J J d d d H 示 表 式 方 體 掌 對 其 及 之 A 體 〇 映 體對 掌非 對酮 其戊 及環 3基 IV羯 t 為 式 _ 為 7 方第 他 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) 486465 Α7 Β7 五、發明説明() 第8圖為羥基環戊酮非對映體B之1 H-NMR,橫軸為 化學移位值(PPR1),縱軸為信號之強度。
13 C-NMR
羥基璟戊酮非對映體-A (544.2 (5 - C),67. 4 (4 - C), 76. 4 (3 - C),78. 1 2-C),2 18.1 (1 - C)
羥基璟戊酮非對映體-B cM3· 5 (5 - C),69· 5 (4 - C),80· 7 (2 - C),80· 8 3 - C),214.7(l - C) 二鸣烷之化學移位值為6 7 . 4 p p m來表示。 羥基璟戊酮非對映體A及B之一方為式〔III〕及其 對掌體, 羥基環戊酮非對映體A及B之他方為式〔IV〕及其對 掌體, 第9圖為羥基璟戊酮非對映體A之!3C-NMR, 第10圖為羥基環戊酮非對映體B之13 C-HMR,橫軸為 化學移位值(PPB〇,縱軸為信號之強度。
(2 ) G C / M S 經漓部中央標準局員-Τ-消费合作社印餐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 - ( 3 )所得之羥基環戊酮非對映體Α之2 0 in Μ水溶液及 羥基環戊酮非對映體Β之40m Μ水溶液各0 . 5 // 1減壓蒸乾 ,溶在三甲基氯矽烷(GL Science公司):H,0 -雙(三甲 基矽烷基)-乙_胺(6【Science公司):無水吡啶(矽烷 化级,Pias公司)=4 : 1 ·· 4混液100 # 1,在室溫三甲基 矽烷化1小時。此試料1 # 1依如下G C / M S分析。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標_· ( C、NS ) Λ4規格(210Χ 297公釐) 486465 A7 B7 五、發明説明(β ) 柱:TC 一 l(3flnx 0.25mffl、 G L Science 司) 柱溫度·· 1 0 0 °C — 1 6 0 °C ( 4 °C / 分) 1 6 0 °C 3 0 0 0C ( 1 6 °C / 分) 3 0 0 °C ( 5 分) 載體氣體:H e 1 . 2 hi 1 /分 結果如第11〜14画。即第11圖乃示被三甲基矽烷化之 羥基環戊酮非對映體A之氣體層析,第12圖乃示被三甲 基矽烷化之羥基環戊酮非對映體B之氣體層析,橫軸為 掃描號數,縱軸為離子強度。第13及14圖乃示第11圖之 峰(1)及第12画之峰(2)之質譜,橫軸為M/Z,縱軸為相 對強度(% )。 結果,第11圏之峰(1)及第】2圖之峰(2)均呈M/Z 349 [Μ + Η r ,此從三甲基矽烷化之羥基璟戊酮之構造計算 之值一致。 實施例6 將150,〗10,70或40# Μ羥基環戊酮非對映體A水溶 液,200, 150,100或600/iM羥基環戊酮非對映體B水
溶液,或當作對照之水# 1加在9 6穴微板之各穴,在 含10%牛胎兒血清之RPMI 1640培養基懸浮HL-60UTCC 經濟部中央標準局員工消费合作社印奴 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CCL-240)5X 104個/«!],而在上述徹板之各穴分注90>u 1 / ,在5 % C 0 2存在下3 7 °C培養4 8小時後,加5 m g / a 1溴化 3- (4,5 -二甲基瞎唑-2-基)2, 5 -二苯基四銼(MTT,細馬 公司)磷酸緩衝食鹽水溶液1 0 A 1,繼壤培養4小時後, 以顯微鏡觀察細胞之生育狀態。又加〇.f)4N HC1之2- 丁 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 486465 A7 B7 五、發明説明(") 醇1G0//1而充分攪拌後,測定在590nm之吸光度。 結果在110# Μ以上之羥基環戊酮非對映體A添加部分 (最後濃度llA M)及100>u Μ以上之羥基環戊酮非對映體B 添加部分(最後濃度10/uM)不見細胞增殖。故得知羥基 環戊酮A以11#Μ,羥基環戊酬B以ΙΟ/iM濃度完全抑制 HL-6G細胞之増殖。 發明之效果 本發明提供具有制癌,抑制癌細胞増殖,誘導癌細胞 分化,誘發細胞自滅,抗抗病毒,改善肝功能,之 種種生理活性之S安全性高之羥基璟戊酮或其光學活性 體或其鹽,並提供以由此選出之至少一種化合物為有效 成分之翳藥,食品及飲料。 依本發明羥基環戊酮或其光學活性體或其鹽可由天然 原料簡便有效地製造。 本發明之羥基環戊酮或其光學活性體或其鹽具有制癌 ,抑制癌細胞增殖,誘導癌細胞分化,誘發細胞自滅, 抗«,抗病毒,改善肝功能,之種種生理活性,故可用 以防治癌,病毒疾病,阿滋海黙病,改善肝功能,維持 活體之恆常性,尤其可用以保持胃腸健康。 經濟部中央標準局貝Η消费合作社印來 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 又依本發明,也可在食品或飲料中適量含有具生理活 性之羥基環戊酮或其光學活性體或其鹽。由於這些化合 物所具有之種種生理活性,制癌,誘導分化,抑制異常 細胞增殖,誘發細胞自滅,抗病毒,抗_,改善肝功能 ,故本發明提供之食品或飲料具有預防發癌,制癌,預 -30- 本紙張尺度適用中國國家標绛(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 486465 A7 B7 五、發明説明( 纖酮 能戊 為環 而基 ,羥 果因 效又 等。 滅料 自飲 胞或 細品 發食 誘康 ,健 _之 抗能 ,機 病性 疾常 性恆 毒體 病活 防維 以之 故料 ,飲 力或 0 品 抗食 之作 料當 飲劑 或製 品之 食分 強成 増效 地有 便為 C 簡鹽用 可其有 加或為 添酮極 之戊 , 鹽環劑 其基腐 或羥防 ,衊 —I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經漓部中央標準局员工消#合作社印製 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 486465 B7 ; . ;Ά —-;~~ 五、發明説明() ........:二::二 實施例7 500g葡糖醛酸內酯(中瀨Tex公司製)在38公升水中溶 解,加熱至125°C,開始加熱後之〇·5、1、2、5、16小時 各取出1公升之加熱處理液。取出之加熱處理液各以實 施例2-(1)方法處理,而得環戊烯酮及羥基環戊烯酮混合 物,以實施例1-(2)之HPLC分析此混合物,測定羥基環 戊烯酮之量。 下表爲上述各加熱時間取得之加熱處理液而得環戊烯 酮及羥基環戊烯酮混合物中之羥基環戊烯酮的量,且爲1 公升加熱處理液之換算量。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 加熱時間 (小時) 羥基環戊烯酮 (毫克) 0.5 0.53 1 1.17 2 2.93 5 6.76 16 6.65 由上可知0.5-16小時加熱時間生成的羥基環戊烯酮量。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐)
Claims (1)
- 486465修. 六、申請專利範圍 第 87108830 號 Λ申請專利範圍: 具制癌活性之羥基環戊酮」專利案 (90年8月7日修正) 1_ 一種2,3,4 -三羥基環戊酮之非對映體,係選自如下 式〔I〕2,3,4-三羥基環戊酮,下式〔瓜〕化合物及 其對掌體(Antipode)之混合物以及下式〔IV〕化合 物及其對掌體之混合物 0 〔I〕 H0 OH OH HOOH 〔II!〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) lill 0 H Η O tin經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔IV〕 2.—種2,3,4-三羥基環戊酮[I]之非對映體之製法,其 特徵爲包括下列製程: (A)將選自下列(a),(b),(c)之一種以上物加熱處理 ,而生成2,3,4-三羥基環戊酮, U)糖醛酸或糖醛酸衍生物, (b)含有糖醛酸及/或糖醛酸衍生物之糖化合物, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 486465 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 (C)含有糖醛酸及/或糖醛酸衍生物之糖化合物含 有物, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (B)從所得之加熱處理物單離2,3,4-三羥基環戊酮之製 程。 3. 如申請專利範圍第2項之製法,其中糖醛酸爲半乳 糖醛酸,葡糖醛酸,榖糖醛酸,甘露糖醛酸及/或 艾杜糖醛酸。 4. 如申請專利範圍第2項之製法,其中糖醛酸衍生物 爲糖醛酸之鹽,或糖醛酸之內酯,酯,醯胺或此等 之鹽。 5·如申請專利範圍第2項之製法,其中糖化合物爲果 膠,果膠酸,藻酸,玻糖醛酸,肝素,岩藻依多糖 ,軟骨素硫酸,軟骨素,皮膚素硫酸及/或其分解 物所選出之糖化合物。 6. 如申請專利範圍第2〜5項中任一項之製法,其中加 熱處理物爲60〜35°C加熱處理10分〜24小時而得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7. 如申請專利範圍第2〜5項中任一項之製法,其中力口 熱處理物爲在酸性〜中性條件下加熱處理而得。 8·—種如下式〔I〕2,3,4-三羥基環戊酮之非對映體之 製法,其特徵爲從如下式〔II〕4,5-二羥基-2-環戊 烯-1-酮轉變成式〔I〕2,3,4-三羥基環戊酮之製程。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 486465 ' A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 〔II〕 經濟部智慧財/!.局員工消費合作社印製HO -J-L OH 〔I〕 9. 一種具抑制癌症之醫藥組成物,內含有效成分爲一 種以上化合物選自如申請專利範圍第1項之2,3,4-三羥基環戊酮之非對映體。 10. 如申請專利範圍第1項之2,3,4-三羥基環戊酮之非對 映體,其係用於食品。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)
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