KR100585405B1 - 하이드록시사이클로펜타논 - Google Patents

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KR100585405B1 KR1019997010145A KR19997010145A KR100585405B1 KR 100585405 B1 KR100585405 B1 KR 100585405B1 KR 1019997010145 A KR1019997010145 A KR 1019997010145A KR 19997010145 A KR19997010145 A KR 19997010145A KR 100585405 B1 KR100585405 B1 KR 100585405B1
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Abstract

화학식 1의 2,3,4-트리하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 이성체 또는 이들 양자의 염.
화학식 1
Figure 111999014124923-pct00010
2,3,4-트리하이드록시사이클로펜타논, 우론산, 우론산 유도체, 약제, 식품, 음료

Description

하이드록시사이클로펜타논{HYDROXYCYCLOPENTANONE}
본 발명은 약제, 식품 또는 음료 분야에 유용한, 항암작용과 같은 생리활성이 있는 하이드록시사이클로펜타논 화합물 및 이의 제조방법과 용도에 관한 것이다.
임상요법에 사용되어온 약제에는 항암제, 항생물질, 면역강화제, 면역조절제 등과 같은 다수의 약제(예를 들면, 알킬화제, 항-대사물질 및 식물 알카로이드)가 포함되지만, 이러한 약물요법이 이미 완전하게 자리잡았다고 말하기는 어렵다.
이러한 제제들 가운데서, 천연물질로부터 유도된 프로스타글란딘 중 사이클로펜테논 환을 지닌 프로스타글란딘 A 및 J는 이들의 DNA 합성억제에 기인하여 고도로 안전한 항암제로 사용될 가능성이 있는 것으로 보고되어 왔으며 이들의 각종 유도체가 합성되어 왔다(일본 공개 특허공보 소-62/96438 참조).
발명의 해결과제
본 발명의 목적은 항암작용과 같은 생리작용을 지닌 고도로 안전한 사이클로펜타논 화합물의 개발 및 이러한 화합물의 제조방법, 이러한 화합물을 함유하는 약제 및 식품이나 음료의 제공이다.
과제 해결수단
본 발명자는 화학식 1로 표현되는 2,3,4-트리하이드록시-2-사이클로펜타논(이하, "하이드록시사이클로펜타논"으로 약칭)인 화합물이 우론산, 우론산 유도체, 우론산 및/또는 우론산 유도체를 그 안에 함유하는 사카라이드 화합물 및 우론산 및/또는 우론산 유도체를 그 안에 함유하는 사카라이드 화합물 함유 물질 중에서 선택된 적어도 하나의 물질의 가열처리 산물에서 생성되고 가열처리 산물로부터 분리해낸 상기 화합물이 항암작용과 같은 생리활성을 보인다는 것을 밝혀내었으며, 이에 본 발명이 완성되었다.
본 발명은 하기와 같이 요약된다. 따라서, 본 발명의 제 1 특징은 화학식 1로 표현되는 2,3,4-트리하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염에 관한 것이다.
Figure 111999014124923-pct00001
본 발명의 제 2 특징은 하기 단계를 포함함을 특징으로 하는, 화학식 1로 표현되는 2,3,4-트리하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염의 제조방법에 관한 것이다.
(A) 하기 (a), (b) 및 (c) 중에서 선택된 적어도 하나의 물질을 가열시켜 2,3,4-트리하이드록시사이클로펜타논을 생성시키는 단계.
(a):우론산 또는 우론산 유도체;
(b)우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물; 및
(c)우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 함유 물질.
(B) 필요에 따라 가열처리 산물로부터 2,3,4-트리하이드록시사이클로펜타논을 분리해내는 단계.
본 발명의 제 3 특징은 화학식 2로 표현되는 4,5-디하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온을 화학식 1로 표현되는 2,3,4-트리하이드록시사이클로펜타논으로 전환시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 화학식 1로 표현되는 2,3,4-트리하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 111999014124923-pct00002
본 발명의 제 4 특징은 본 발명의 제 1 특징에 따른 2,3,4-트리하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로 함유하는 약제에 관한 것이다.
본 발명의 제 5 특징은 본 발명의 제 1 특징에 따른 2,3,4-트리하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 함유하는 식품 또는 음료에 관한 것이다.
도 1은 체류시간과 시차 굴절계의 출력 간의 관계도.
도 2는 사이클로펜테논과 하이드록시사이클로펜타논 혼합물의 1H-NMR 스펙트럼도.
도 3은 사이클로펜테논과 하이드록시사이클로펜타논 혼합물의 13C-NMR 스펙트럼도.
도 4는 트리메틸실릴화 사이클로펜테논과 하이드록시사이클로펜타논 혼합물의 가스 크로마토그램도.
도 5는 도 4의 피크(1)의 질량 스펙트럼도.
도 6은 도 4의 피크(2)의 질량 스펙트럼도.
도 7은 하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 A의 1H-NMR 스펙트럼도.
도 8은 하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 B의 1H-NMR 스펙트럼도.
도 9는 하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 A의 13C-NMR 스펙트럼도.
도 10은 하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 B의 13C-NMR 스펙트럼도.
도 11은 트리메틸실릴화 하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 A의 가스 크로마토그램도.
도 12는 트리메틸실릴화 하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 B의 가스 크로마토그램도.
도 13은 도 11의 피크(1)의 질량 스펙트럼도.
도 14는 도 12의 피크(2)의 질량 스펙트럼도.
본 발명의 바람직한 양태
본 발명을 이하에서 더욱 구체적으로 설명한다.
본 발명에 있어서, 우론산, 우론산 유도체, 우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 및 우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 함유 물질은 하이드록시사이클로펜타논이 이들의 가열처리 산물에서 생성되는 한은 특별한 제한이 없다.
본 발명에 따라 비로서 적당량의 생리활성 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염을 식품이나 음료에 함유시키는 것이 가능해졌다. 그러한 화합물의 항암작용 등으로 해서, 본 발명의 식품이나 음료는 항암식품 또는 항암음료로서 매우 유용하다.
또한, 본 발명은 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염을 함유하는 약제를 제공하며 이러한 약제는 암 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
본 발명에 사용된 하이드록시사이클로펜타논은 (a)우론산 또는 우론산 유도체; (b)우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물; 및 (c)우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 함유 물질 중에서 선택된 물질을 가열함으로써 제조될 수 있다. 따라서, 물리적, 화학적, 효소적 수단 또는 기타 수단에 의해 (a), (b) 또는 (c) 어느 것도 함유하지 않는 물질로부터 생성되 는 (a), (b) 또는 (c)를 가열함으로써 본 발명의 하이드록시사이클로펜타논을 제조하는 것이 또한 가능하다.
본 발명에서는 하이드록시사이클로펜타논을 함유하는 가열처리 산물 또는 상기 가열처리 산물로부터 수득된 부분 정제된 하이드록시사이클로펜타논 또는 정제된 하이드록시사이클로펜타논을 사용하는 것도 가능하다.
우론산은 종종 글리쿠론산으로 불리우며 알도스상의 알데하이드 그룹이 그 자체로 잔류하면서 다른 말단의 제 1 알콜 그룹만이 카복실 그룹으로 산화되는 하이드록시알데하이드 카복실산에 대한 총칭이다. 이는 자연에서 동식물의 각종 폴리사카라이드에 대한 구성성분으로서 존재한다. 우론산을 함유하는 폴리사카라이드의 예로는 펙틴, 펙트산, 알긴산, 하이알루론산, 헤파린, 헤파란 설페이트, 퓨코이단, 콘드로이틴 설페이트, 콘드로이틴, 더마탄 설페이트 등을 들 수 있으며 이들은 다양한 생리학적 기능을 보이는 것으로 알려져 있다.
본 발명에 사용되는 우론산에는 특별한 제한이 없다. 따라서, 우론산의 예로는 갈락투론산, 글루쿠론산, 굴루론산, 만뉴론산 및 이듀론산이 있고 우론산 유도체의 예로는 전술한 것들의 락톤, 에스테르, 아미드, 염 등이 있으며, 가열시 하이드록시사이클로펜타논을 생성하는 여타 물질도 본 발명의 유도체에 포함된다. 우론산 락톤의 예로는 글루쿠로노-6,3-락톤(이하, 글루쿠로노락톤으로 약칭), 만뉴로노-6,3-락톤 및 이듀로노-6,3-락톤이 있다. 우론산 에스테르의 예로는 우론산으로부터 제조될 수 있는 메틸, 에틸, 프로필렌 글리콜 및 카복시메틸 우로네이트가 있다. 우론산 아미드는 우론산의 아미드화에 의해 제조될 수 있다. 이들의 염은 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
본 명세서에서 우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물에는 특별한 제한이 없으며 적용될 수 있는 예로는 펙틴, 펙트산, 알긴산, 하이알루론산, 헤파린, 헤파란 설페이트, 퓨코이단, 콘드로이틴 설페이트, 콘드로이틴 및 더마탄 설페이트를, 이들의 화학적, 효소학적 또는 물리적 처리산물인 이들의 분해산물, 분해산물의 유도체 및 분해산물의 염을 포함하여 들 수 있다.
전술한 화학처리에 있어서, 출발 화합물은 예를 들면, 실온 내지 200℃에서 수 초 내지 수 시간 동안, 또는 바람직하게는 50 내지 130℃에서 수 초 내지 60 분 동안 처리된다. 이러한 처리가 산성 조건하에서 수행될 때, 글리코사이드 결합이 가수분해되고, 펙틴의 경우에, 갈락투론산 및/또는 갈락투론산 에스테르를 함유하는 분해산물이 생성된다. 또는, 예를 들면, pH 6.8, 95℃에서 수 분 내지 수 십분 동안 처리할 경우, 베타 제거반응이 일어나 235 nm 부근에서의 흡광도가 증가되는 불포화 우론산 및/또는 불포화 우론산 에스테르를 함유하는 사카라이드 화합물이 생성된다. 본 발명의 사카라이드 화합물은 우론산 및/또는 우론산 에스테르를 함유하는 폴리사카라이드 화합물의 베타 제거반응에 의해 제조된 비-환원 말단에 불포화 우론산 및/또는 불포화 우론산 에스테르를 함유하는 사카라이드 화합물을 포함한다.
전술한 효소학적 처리의 예로는 우론산 및/또는 우론산 에스테르를 함유하는 출발 사카라이드 화합물을 우론산 및/또는 우론산 에스테르 함유 사카라이드에 대한 펙티나제 및 하이알루로니다제와 같은 하이드롤라제로 분해시키는 공지의 분해 방법이 있다. 다른 예로는 우론산 및/또는 우론산 에스테르를 함유하는 사카라이드를 우론산 및/또는 우론산 에스테르를 함유하는 사카라이드에 대한 리아제로 분해시키는 공지의 분해방법이 있다. 예를 들면, 펙틴 또는 펙트산의 경우, 분해과정을 공지의 펙틴 리아제(EC 4.2.2.10), 펙테이트 리아제(EC 4.2.2.2) 또는 엑소폴리갈락트- 우론산 리아제(EC 4.2.2.9)로 수행하여 비-환원 말단에 4-데옥시-L-트레오-헥스-4-에노피라노실 우로네이트 또는 이의 메틸 에스테르를 갖는 사카라이드 화합물을 생성시킨다. 하이알루론산의 경우, 하이알루로네이트 리아제(EC 4.2.2.1)가 사용되는 반면에, 알긴산의 경우 알기네이트 리아제(EC 4.2.2.3)가 사용된다. 첨언하면, 알긴산의 경우, 비-환원 말단에 4-데옥시-L-에리스로-헥스-4-에노피라노실 우로네이트를 갖는 사카라이드 화합물이 수득된다. 이와 같이 제조된 비-환원 말단에 4-데옥시-L-트레오-헥스-4-에노피라노실 우로네이트, 4-데옥시-L-에리스로-헥스-4-에노피라노실 우로네이트 또는 이들의 메틸 에스테르를 갖는 효소 분해산물 또한 본 발명의 사카라이드 화합물에 포함된다.
전술한 물리적 처리의 예로는 근적외선, 적외선, 마이크로파, 초음파 등에 의한 원료 사카라이드 화합물의 처리가 있다. 따라서, 예를 들면, 펙틴 및/또는 펙트산을 중성(pH) 또는 알칼리성 용액에 넣고 적당한 환원 조작하에, 예를 들면, 아스코브산의 존재하에 1 초 이상, 또는 바람직하게는 5 초 내지 1 시간 동안 실온보다 낮지 않은 적정 온도에서 진동 에너지를 적용하기 위해 초음파 처리한다. 초음파 외에도, 마이크로파, 근적외선, 적외선 등, 또는 이들을 조합하여 조사시키는 것도 효과적이다. 조사는 연속적으로 또는 단속적으로 수행될 수 있다.
본 발명에 있어서, 우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 함유 물질은 이러한 물질이 전술한 우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물을 함유하는 한 특별한 제한은 없다. 우론산 또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 함유 물질의 예는 다음과 같다. 즉, 사과, 밀감류(예를 들면, 만다린 오렌지 및 레몬), 바나나, 내퍼 캐비지, 양배추, 상추, 페릴라, 호박, 셀러리, 우엉, 에철롯(echalote), 브로콜리, 피망, 시금치, 양파, 당근, 당근잎, 다이콘(일본 무)잎, 차잎, 참깨, 콩류, 감자 등과 같은 쌍자엽 식물의 과일, 야채, 잎, 종자 등; 밀 및 벼와 같은 단자엽 식물의 곡물; 갈조류(예를 들면, 다시마 및 미역), 홍조류, 녹조류 및 단세포 녹조류와 같은 조류; 담자균류(예를 들면, 라이오파일럼 울마리움 Lyophyllum ulmarium, 라이오파일럼 디케이스츠 Lyophyllum decastes, 폴리오타 나메코 Pholiota nameko, 코티넬러스 시이타케 Cortinellus shiitake, 플라물리나 버루타이피스 Flammulina verutipes, 애거리쿠스 오스트레아투스 Agaricus ostreatus 및 패설리오타 캠페스트리스 Pasalliota campestris), 자낭균류(예를 들면, 코디셉스 밀리터리스 Cordyceps militaris 및 기타 코디셉스 종), 효모, 사상균(예를 들면, 애스퍼질러스 종) 및 세균(예를 들면, 바실러스 내토 Bacillus natto 및 유산균)과 같은 미생물; 및 돼지 피부, 소 피부, 상어 연골, 고래 연골 등을 포함한 척추동물 및 무척추동물과 같은 동물. 본 발명에 있어서, 전술한 식물, 미생물 또는 동물로부터 유도된 우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 함유 물질이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 다음과 같은 농작물 및 수산물 또는 가공식품이 그 자체로 또는 건조/분쇄 후에 우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 함유 물질로서 사용될 수 있다. 이들은 과피, 과일의 걸러낸 찌꺼기(예를 들면, 사과 및 만다린 오렌지의 것들), 야채의 걸러낸 찌꺼기, 곡물의 걸러낸 찌꺼기(예를 들면, 사케(일본 곡주), 맥주, 소주(일본 증류주) 및 위스키의 제조시 수득된 것 들)), 콩의 걸러낸 찌꺼기(예를 들면, 오카라(일본 콩-경화 찌꺼기)) 및 해조류의 걸러낸 찌꺼기 등이다.
본 발명에 사용된 우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 함유 물질은 그 자체로 사용되거나 예비처리로서 끓임, 베이킹, 드라이-로우스팅, 로우스팅, 데콕팅(decocting), 스티밍, 후라잉, 딥-후라잉 등과 같은 통상적인 공정에 투입할 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 함유 물질은 전술한 화학적, 효소적(미생물을 이용한 발효 포함) 또는 물리적 예비처리에 투입할 수 있으며 처리되어 생성되는 물질 또는 이러한 생성 물질로부터 제조된 정제 물질도 또한 사용될 수 있다.
우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물인 폴리사카라이드는 공지의 화학적, 효소학적 또는 물리적 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 펙틴의 경우, 예를 들면 감귤류 또는 사과의 과피로부터 추출된 고분자량 폴리사카라이드가 사용될 수 있다. 공업적 규모의 펙틴 제조를 위한 물질은 과일이며, 레몬 및 라임과 같은 감귤류의 쥬스 제조 후의 걸러낸 찌꺼기(대부분 내과피로 이루어짐) 외에도, 사과 쥬스 제조 후의 걸러낸 찌꺼기도 사용된다. 이러한 걸러 낸 찌꺼기는 대부분 불용성 프로토펙틴을 함유하며 펙틴 제조과정 중에 가용화(추출)된다. 가용화는 산성을 띠는 온수 내지 고온수로 추출함으로써 수행될 수 있고, 추출시의 온도, pH 및 시간과 같은 조건이 출발물질의 유형에 따라 적절히 조절될 때, 예정된 분자량과 에스테르화도를 지닌 펙틴을 고수율로 제조할 수 있다. 추출물은 원심분리 또는 여과에 의해 정제한 다음 농축하고 여기에 알콜을 가하며 이에 따라 펙틴을 침전시키고 회수할 수 있다. 회수된 침전물을 건조시키고 분쇄하여 건조 펙틴을 제조한다.
펙틴의 주요 구조는 부분 메틸화된 갈락투론산 중합체이다. 카복실 그룹은 메틸 에스테르화되거나, 유리산으로 남거나 암모늄 염, 칼륨 염 또는 나트륨 염과 같은 염으로 된다. 메틸에스테르화도(DM; 메톡시 그룹 : 전체 카복실 그룹의 비)에 따라, 펙틴은 높은 DM을 갖는 HM 펙틴과 낮은 DM을 갖는 LM 펙틴으로 분류되며[참조문헌: "Handbook of Materials for Developing New Food Products" edited by Satoshi Yoshidumi, et al., published by K.K. Korin, pages 114-119 (1991)], 본 발명에 있어서, 식품 첨가제로서 시판되고 있는 펙틴[참조문헌: "Handbook of Natural Products", edited by Akio Toyama, published by Shokuhin To Kagakusha, 12th Edition, page 138 (1993)], 시판 HM 펙틴 및 LM 펙틴 등(전술한 "Handbook of Materials for Developing New Food Products" 참조)이 사용될 수 있다.
합성수단에 의해 합성되는 우론산, 우론산 유도체, 올리고사카라이드 등도 본 발명에 사용될 수 있다.
본 발명에 사용되는 가열처리 물질은 (a)우론산 또는 우론산 유도체, (b)우 론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 및 (c)우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 함유 물질 중에서 선택된 물질을 출발물질로 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 하이드록시사이클로펜타논이 생성될 수 있는 한은 본 발명에 사용된 하이드록시사이클로펜타논 함유 가열처리 물질 제조시의 가열처리 방법에는 특별한 제한이 없다. 따라서, 예를 들면, 우론산, 우론산 유도체, 우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 또는 우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 함유 물질을 60 내지 350℃에서 수 초 내지 수 일간, 또는 바람직하게는 80 내지 150℃에서 수 분 내지 수 일간 가열한다. 펙틴의 경우, 하이드록시사이클로펜타논을 함유하는 가열처리 물질은 가열, 예를 들면 80 내지 150℃에서 수 분 내지 수 일간 가열하여 수득할 수 있다. 이와 달리, 우론산, 우론산 락톤 또는 우론산 에스테르를 60 내지 150℃에서 수 분 내지 수 일간 가열시킬 때, 하이드록시사이클로펜타논을 함유하는 목적하는 가열처리 물질이 수득될 수 있다.
가열처리시 pH에 대한 특별한 제한은 없으며 중성 내지 산성조건에서 수행하는 것이 바람직하다. 가열처리하는 동안의 pH는 사용된 물질 유형에 따라 조정될 수 있다.
농도가 하이드록시사이클로펜타논이 생성될 수 있도록 하는 범위내에 있는 한은 가열처리시 물질의 농도에는 특별한 제한이 없으며, 이는 작업성, 수율 등을 감안하여 설정될 수 있다. 본 발명에서의 가열처리는 습식가열 또는 건식가열일 수 있지만 본 발명의 하이드록시사이클로펜타논의 생산 효율면에서 볼 때 습식가열이 바람직하다. 습식가열의 경우, 증기가열, 고압 증기가열, 고압가열 등과 같은 여타 습식가열법이 사용될 수 있으며, 반면에 건식가열의 경우, 건조고온 공기를 이용한 직접가열 및 구획을 통한 열원으로부터의 간접가열과 같은 여타 건식가열법이 사용될 수 있다. 직접가열의 예로는 공기 스트림에 의한 건식가열 및 분무에 의한 건식가열이 있으며 간접가열의 예로는 드럼에 의한 건식가열 등이 있다.
본 발명에 사용된 가열처리 산물내 하이드록시사이클로펜타논은 암세포 증식억제 등을 지표로 이용하여 정제하거나 분리해 낼 수 있다. 정제 또는 분리수단의 경우, 화학적 방법 및 물리적 방법과 같은 공지의 여타 정제 및 분리수단이 사용될 수 있다. 따라서, 겔 여과, 분자량 분획막을 이용한 분획화, 용매추출, 분별증류, 이온 교환 수지, 순상 또는 역상의 각종 크로마토그래피법 등과 같이 이미 공지되어 있는 정제방법을 함께 사용함으로써 가열처리 물질에 생성된 하이드록시사이클로펜타논이 수집될 수 있다.
예를 들면, 글루쿠로노락톤 수용액을 가열하고 가열 용액을 연속해서 음이온 교환 칼럼 크로마토그래피, 합성 흡착제 칼럼 크로마토그래피 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하며 이에 따라 하이드록시사이클로펜타논이 정제될 수 있다.
이와 달리, 본 발명의 하이드록시사이클로펜타논은 화학식 2로 표현되는 4,5-디하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온(이하, "사이클로펜테논"으로 약칭)을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 2
Figure 111999014124923-pct00003
예를 들면, 하이드록시사이클로펜타논은 사이클로펜테논을 물이나 함수 용매에 용해시킴으로써 생성된다. 하이드록시사이클로펜타논이 생성될 수 있는 조건인 한은 본 발명의 하이드록시사이클로펜타논의 생성조건에 특별한 제한은 없다.
생성된 하이드록시사이클로펜타논의 양은 순상 또는 역상 칼럼을 이용하는 HPLC, 가스 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 페이퍼 크로마토그래피, 핵자기 공명 등으로 측정할 수 있다.
하이드록시사이클로펜타논 정제방법에 있어서, 화학적 방법 및 물리적 방법과 같은 공지의 방법이 사용될 수 있다. 따라서, 겔 여과, 분자량 분획막을 이용한 분획화, 용매추출, 분별증류, 이온 교환 수지, 순상 또는 역상의 각종 크로마토그래피법 등과 같이 이미 공지되어 있는 정제방법을 함께 사용함으로써 가열처리 물질내 하이드록시사이클로펜타논 또는 이의 광학 활성 물질이 정제되거나 분리될 수 있다.
예를 들면, 사이클로펜테논 수용액이 4℃에서 30일간 보관될 때, 사이클로펜테논의 약 30%는 하이드록시사이클로펜타논으로 변화된다.
분리된 하이드록시사이클로펜타논의 구조는 질량 분광분석법, 핵자기 공명, 적외선 흡수 스펙트럼, 자외선 흡수 등과 같은 공지방법으로 결정할 수 있다.
본 발명의 하이드록시사이클로펜타논 및 사이클로펜테논은 수용액 중에서 상 호간에 변화되며 이들은 평형관계에 놓이게 된다. 하이드록시사이클로펜타논은 전술한 분리해낸 사이클로펜테논으로부터 생성되며, 한편 분리해낸 하이드록시사이클로펜타논을 수용액 상태로 정치시킬 경우 하이드록시사이클로펜타논의 일부가 사이클로펜테논으로 변화된다.
본 발명에 사용된, 화학식 2로 표현되는 사이클로펜테논의 제조방법은 화학 합성법[참조문헌:Carbohydrate Research, volume 247, pages 217-222 (1993)]; [참조문헌:Helvetica Chimica Acta, volume 55, pages 2838-2844 (1972)]에 의해 제조될 수 있다. 또한, 사이클로펜테논은 우론산, 우론산 유도체, 우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 및 우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 함유 물질 중에서 선택된 적어도 하나의 가열처리 물질에 생성되는 화합물이며 이의 정제 산물도 본 발명에 사용될 수 있다.
예를 들면, D-글루쿠론산이 우론산으로 사용되고 이의 1 % 용액이 121℃에서 4 시간 동안 가열될 때, 사이클로펜테논이 가열처리 물질에 생성된다. 이러한 가열처리 물질내의 사이클로펜테논을 용매로 추출하며 추출물을 농축시킨다. 이어서, 이 농축 추출물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 용출된 사이클로펜테논 분획을 농축한 다음 사이클로펜테논을 농축물로부터 클로로포름으로 추출하여 가열처리 물질내 사이클로펜테논을 분리해낸다.
사이클로펜테논의 물리적 특성을 하기에 나타낸다. 아울러, 질량 스펙트로미터 DX302(Nippon Denshi 제조)를 사용하여 사이클로펜테논의 질량 분광분석을 수행한다. 추가로, 헤비 클로로포름을 용매로 사용하는 NMR 측정을 JNM-A 500(Nippon Denshi 제조)로 수행한다. DIP-370 선광계(Nippon Bunko 제조)로 비(比) 선광도를 측정하고; UV-2500 스펙트로포토미터(Shimadzu 제조)로 자외선 흡수 스펙트럼을 측정하며; FTIR-8000 적외선 스펙트로포토미터(Shimadzu 제조)로 적외선 흡수 스펙트럼(IR)을 측정한다.
글리세롤을 매트릭스로 사용한다.
1H-NMR (CDCl3)
δ4.20 (1H, d, J = 2.4 Hz, 5-H), 4.83 (1H, m, 4-H), 6.30 (1H, dd, J = 1.2, 6.1 Hz, 2-H), 7.48 (1H, dd, J = 2.1, 6.1 Hz, 3-H).
첨언하면, 1H-NMR의 화학 쉬프트 값은 CHCl3의 화학 쉬프트 값이 7.26 ppm이라는 것을 기초로하여 나타내었다.
선광도
Figure 111999014124923-pct00004
0。 (C = 1.3, 물)
IR(KBr법: 3400, 1715, 1630, 1115, 1060, 1025 cm-1에서 흡수가 관찰된다.
UV: λmax 215 nm (물)
분리해낸 하이드록시사이클로펜타논을 광학 분할시킬 경우 광학 활성 하이드록시사이클로펜타논을 제조하는 것이 가능하다. 이와 유사하게 광학 활성 사이클로펜테논도 제조될 수 있다.
광학 활성 물질의 분리는 라세미 혼합물을 기계적 분할, 우선 결정화, 부분 입체이성체 염 또는 포접 화합물로서의 결정화에 의한 분할, 효소 또는 미생물을 이용한 동역학적 분할, 크로마토그래피에 의한 분할 등에 의해 수행될 수 있다.
크로마토그래피에 의한 분할의 경우 가스 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 등이 사용될 수 있으며 이들 각각에 적합한 키랄 고정상이 이용될 수 있다.
키랄 고정상을 이용하는 방법, 키랄 용출물을 이용하는 방법, 부분입체이성체로서의 분리 등이 액체 크로마토그래피에 의한 광학 분할에 이용될 수 있다.
아미드형의 고정상, 우레아형의 고정상, 리간드 교환형의 고정상, 폴리사카라이드의 고정상, 폴리사카라이드 유도체의 고정상, 단백질 고정상, 폴리메타크릴산 에스테르 고정상, 폴리메타크릴아미드 고정상 등이 키랄 고정상으로서 사용될 수 있다.
용출액으로는, 헥산형, 알콜형, 수성(완충제)형 등의 것이 전술한 고정상과의 조합을 고려에 넣어 적절히 사용될 수 있다.
하이드록시사이클로펜타논 또는 이의 광학 활성 물질의 경우, 약제로 허용될 수 있는 염이 예시되며 이들은 공지방법으로 전환시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염은 항암활성, 암세포 증식억제 활성, 아폽토시스 유도활성, 토포이소머라제 II 억제 활성, 암세포 분화 유도활성, 항류머티스 활성, 만성 관절성 류머티즘 억제 활성, Fas 항원 생성 유도활성, 항균활성, 항바이러스 활성, 간기능 개선활성, 열 쇼크 단백질 유도활성, 혈액성분 정상화 활성, 암 면역 증진활성, 소염활성, 종양 괴 사인자 발현 억제활성, 일산화질소 생성 억제활성 및 면역조절 활성, 예를 들면 지연형 과민성의 억제활성, 림프구 변형 억제활성, 혼합 림프구 반응 억제활성, IgE 생성 억제활성 및 캐러기난 부종 억제활성과 같은 생리활성을 지니며, 이들 활성에 기인하여, 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 및 이들의 염 중에서 선택되는 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로 함유하는 약제는 예를 들면, 항체 생성 메커니즘에 작용하는 약제, 소염제, 항앨러지제, 항류머티스제 및 인터페론 유도제와 같은 생체방어(biophylaxic) 메커니즘에 작용하는 약제, 당뇨병 치료약과 같은 사카라이드 대사에 작용하는 약제, 항균제 및 항바이러스제와 같은 병원성 유기체에 작용하는 약제 등으로서 유용하다. 따라서, 본 발명에 의해 수득된 약제는 본 발명의 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염에 감수성을 보이는 질환용 약제, 즉 예를 들면, 암, 바이러스성 질환, 류머티즘, 당뇨병, 앨러지, 자가면역 질환, 염증 등의 치료 또는 예방용 약제로서 매우 유용하다.
하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염은 인간 전골수성 백혈병 세포 HL-60, 인간 급성 림프아구성 백혈병 세포 MOLT-3, 폐암 세포 A-549, SV40-변형 폐암 세포 WI-38VA13, 간암세포 Hep G2, 결장암 세포 HCT 116, 인간 결장암 세포 SW 480, 인간 결장암 세포 WiDr, 위암 세포 AGS 및 골수종 세포와 같은 암세포에 대한 세포 증식 억제작용 및 항암작용을 지닌다. 따라서, 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 중에서 선택된 화합물 적어도 한 종을 유효성분으로 함유하는 항암제가 제조될 수 있다. 또한 이들 화합물은 그러한 암 세포에 대한 아폽토시스-유도작용 및 암세포의 토포이소머라제 II 억제작용도 있다. 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염의 암 세포 증식 억제에 대한 작용 메커니즘은 결코 본 발명의 범위를 제한하지 않으며, 예를 들면, 암 세포에 대한 토포이소머라제 II 억제작용 및 아폽토시스 유도작용도 본 발명에서 항암활성에 포함된다.
일반적으로, 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염은 약학적으로 허용되는 액체 또는 고체 담체와 배합되며, 필요에 따라 용매, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 충진제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등이 여기에 첨가되어 정제, 과립제, 희석 분말제, 분말제, 캡슐제 등과 같은 고형제, 또는 액제, 현탁제, 에멀션제 등과 같은 액제일 수 있는 항암제를 생성한다. 또한, 이는 사용에 앞서 적당한 담체를 첨가함으로써 액상으로 만들 수 있는 건조 제제 형태일 수 있다.
본 발명의 항암제는 제제 형태에 따라 적당한 경로로 투여된다. 물론, 투여방법에는 특별한 제한이 없으며 내용, 외용 및 주사에 의해 투여될 수 있다. 주사용 제제는 예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하, 피내 등으로 투여되며, 반면에 외용제로는 좌제 등이 포함된다.
항암제로서의 투여량은 제제 형태, 투여방법, 사용 목적 및 치료하고자 하는 환자의 연령, 체중 및 증상에 의해 적절히 결정되며, 일정한 것은 아니지만, 제제에 함유된 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염의 양은 통상적으로 10 pg 내지 200 mg/kg/일(성인의 경우)이다. 물론, 투여량은 각종 조건에 따라 변동될 수 있으며, 따라서 어떤 경우에는 상기의 양 이하의 투여량으로 도 충분할 수 있는 반면에, 다른 경우에는 상기의 양 이상의 투여량이 필요할 수 있다. 본 발명의 약제는 직접 경구 투여될 수 있으며, 또한 약제가 일상적으로 섭취될 수 있도록 식품 및 음료에 첨가될 수 있다.
하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로 함유하는, 항체 생성 메커니즘에 작용하는 약제, 소염제, 항앨러지제, 항류머티스제 및 인터페론 유도제와 같은 생체방어 메커니즘에 작용하는 약제, 당뇨병 치료약과 같은 사카라이드 대사에 작용하는 약제, 및 항균제, 항바이러스제, 아폽토시스 유도제 등과 같은 병원성 유기체에 작용하는 약제는 항암제에 대한 방법과 유사한 방법으로 약제로 조제될 수 있으며 항암제에 대한 것들과 유사한 방법 및 투여량으로 투여될 수 있다.
하이드록시사이클로펜타논은 수용액 중에서 사이클로펜테논과 평형관계에 있으며 생체내에서 사이클로펜테논으로부터 전환되는 하이드록시사이클로펜타논도 약제로서의 효과를 달성하는 것으로 추정된다. 따라서, 생체내 하이드록시사이클로펜타논 생성 목적에 사이클로펜테논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염의 사용도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 하이드록시사이클로펜타논 또는 이의 광학 활성 물질은 암세포 증식 억제작용과 같은 다양한 생리활성을 지니고 본 발명에 따른 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염이 함유되어 있거나, 희석되어 있거나, 첨가된 식품 또는 음료는 예를 들면, 항암작용을 지니는 기능성 식품 또는 음료로서 유용하다.
첨언하면, 본 발명의 식품 또는 음료의 제조시, 하이드록시사이클로펜타논을 함유하는 가열처리 산물, 이러한 가열처리 산물로부터의 부분 정제된 하이드록시사이클로펜타논, 순수한 하이드록시사이클로펜타논 및/또는 이의 광학 활성 물질을 사용하는 것도 가능하다.
하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물이 함유되어 있거나, 희석되거나 첨가된 본 발명의 식품 또는 음료에는 특별한 제한이 없으며 이의 예로는 가공 곡류(예를 들면, 가공 밀가루, 가공 전분, 가공 예비혼합물, 국수, 마카로니, 빵, 콩 페이스트, 소바[메밀국수], 후[밀-글루텐 빵], 비이푼[쌀가루로 만든 중국 국수], 하루사메[콩 젤리 스틱] 및 포장 라이스 케이크), 가공 지방/오일(예를 들면, 가소성 지방/오일, 딥 후라이용 오일, 샐러드 오일, 마요네즈 및 드레싱), 가공 대두(예를 들면, 두부[대두 커드], 미소[대두 페이스트] 및 낫토[발효 대두]), 육가공품(예를 들면, 햄, 베이컨, 압축 햄 및 소시지), 수산품(냉동 어류 페이스트, 카마보코[끓인 생선 페이스트], 치쿠와[어류 페이스트 제품의 일종], 함펜[갈아만든 생선 케이크], 사츠마-아게[튀긴 생선 볼], 츠미레[증기로 찐 생선 볼], 스지[끓인 날 생선 페이스트], 어육 햄, 소시지, 건조 보니토, 가공 어란 제품, 생선 통조림 제품 및 츠쿠다니[간장에서 끓인 식품], 유제품(예를 들면, 원유, 크림, 요구르트, 버터, 치즈, 응축 우유, 분유 및 아이스 크림), 가공 야채 및 과일 제품(예를 들면, 페이스트, 잼, 피클, 과일 음료, 야채 음료 및 혼합 음료), 제과류(예를 들면, 쵸콜릿, 비스킷, 번, 케이크, 모치가시[라이스 볼 케이크] 및 라이스 크래커), 알콜 음료(예를 들면, 사 케[일본술], 중국술, 와인, 위스키, 소주[일본 증류주], 보드카, 브랜디, 진, 럼, 맥주, 알콜성 청량음료, 과실주 및 독주), 기호품(예를 들면, 녹차, 차, 우롱차, 커피, 청량음료 및 유산균 음료), 조미료(예를 들면, 간장, 우스터 소스, 식초 및 미린(단 일본 곡주), 통조림, 병조림 또는 자루에 넣은(bagged) 식품(예를 들면, 양념 쇠고기와 곁들인 쌀밥, 가마메시[작은 솥에 넣어 익힌 쌀밥, 세키한[명절용 붉은 쌀밥], 카레 라이스 및 기타 조리 완료된 식품), 반-건조 또는 농축 식품(예를 들면, 리버 페이스트 및 기타 스프레드, 소바 및 우동[둘다 전형적인 일본 국수] 수프 및 농축 수프), 건조 식품(예를 들면, 인스턴트 국수, 인스턴트 카레, 인스턴트 커피, 분말 쥬스, 분말 수프, 인스턴트 대두 페이스트 수프, 레토르트 식품, 레토르트 음료 및 레토르트 수프), 냉동식품(예를 들면, 냉동 스키야키, 차완무시[폿-스티밍 잡탕찜], 카바야키[그릴링한 장어], 햄버그 스테이크, 중국 샤오-마이, 교자[잘게 저민 돼지고기로 채운 후라이드 덤플링], 각종 스틱 및 과일 칵테일), 고형식품, 액체식품(예를 들면, 수프) 및 스파이스와 같은 가공 농산물 및 임산물, 가공 축산물, 가공 수산물 등이 있다.
본 발명의 식품 및 음료의 제조방법에는 특별한 제한이 없지만, 항암작용을 지닌 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염이 생성 식품 또는 음료에 함유되어 있는 한 식품 및 음료의 조리, 가공 및 통상적으로 사용되는 제조법이 적용될 수 있다.
조리 및 가공은 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 중에서 선택된 화합물이 (a)우론산 또는 우론산 유도체, (b)우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 및 (c)우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 함유 물질 중에서 선택된 물질의 가열처리 산물에 함유되도록 하는 방식으로 수행되어야 한다.
따라서, 조리/가공 전, 조리/가공 동안, 조리/가공 후에, 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 중에서 선택된 화합물을 함유하는 (a)우론산 또는 우론산 유도체, (b)우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 및 (c)우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 함유 물질 중에서 선택된 물질의 가열처리 산물을 첨가할 수 있거나, 이와 달리, 조리/가공품 또는 이의 재료를 하이드록시사이클로펜테논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 중에서 선택된 화합물을 함유하는 (a)우론산 또는 우론산 유도체, (b)우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 및 (c)우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 함유 물질 중에서 선택된 물질의 가열처리 산물에 첨가하여 가열처리 물질내 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 중에서 선택된 화합물을 희석시킬 수 있다.
이어서, 식품 또는 음료의 제조시, 가열처리는 단계 중 아무 때나 수행될 수 있어, 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 중에서 선택된 유효량의 화합물이 가열처리 물질에 함유되도록 할 수 있거나, 이와 달리 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 중에서 선택된 화합물을 함유하는 가열처리 물질을 거기에 첨가할 수 있다. 또한, 가열처리 물질내 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 중에서 선택된 화 합물이 희석될 수 있도록 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 중에서 선택된 화합물을 함유하는 가열처리 물질에 식품, 음료 또는 이의 재료를 첨가하는 것도 가능하다. 첨가는 한번에 또는 수 차례 나누어 수행될 수 있다. 따라서, 신규한 생리작용을 보이는 식품 또는 음료가 용이하고 편리하게 제조될 수 있다. 첨언하면, 제조 중에 (a)우론산 또는 우론산 유도체, (b)우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 및 (c)우론산 및/또는 우론산 유도체를 함유하는 사카라이드 화합물 함유 물질을 가한 후 구성성분으로서 제조 중에 생성된 가열처리 물질내 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 중에서 선택된 화합물을 함유하는 식품 또는 음료 또한 본 발명에 포함된다. 임의의 단계가 적용되는 경우, 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 중에서 선택된 화합물이 함유, 첨가 및/또는 희석되는 식품 또는 음료는 본 발명의 식품 또는 음료로서 정의된다.
하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염과 SH-함유 아미노산 또는 이의 유도체(예를 들면, 시스테인-함유 아미노산 유도체)와 같은 SH-함유 화합물과의 반응산물로서 식품 또는 음료에 생성된 하이드록시사이클로펜타논 유도체가 함유, 첨가 및/또는 희석되어 있는 식품 또는 음료도 본 발명의 식품 또는 음료로서 정의된다.
항암작용을 지닌 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 중에서 선택된 화합물의 식품내 함량에는 특별한 제한은 없지만, 함량은 관능성과 생리활성의 견지에서 적절히 선택될 수 있다. 그러나, 예를 들면, 식품 100 부내 항암작용이 있는 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 중에서 선택된 화합물의 함량은 10-9 부 이상이고, 식품의 관능성 및 항암작용의 견지에서는 바람직하게는 10-8 내지 5 부, 더욱 바람직하게는 10-7 내지 2 부이다. 여하간, 생리학적 유효량의 식품이 섭취될 수 있다.
항암작용을 지닌 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염의 음료내 함량에는 특별한 제한은 없지만, 함량은 관능성과 생리활성의 견지에서 적절히 선택될 수 있다. 그러나, 예를 들면, 음료 100 부내 항암작용이 있는 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 중에서 선택된 화합물의 함량은 10-9 부 이상이고, 음료의 관능성 및 항암작용의 견지에서 바람직하게는 10-8 내지 5 부, 더욱 바람직하게는 10-7 내지 2 부이다. 여하간, 생리학적 유효량의 음료가 섭취될 수 있다. 첨언하면, 본 명세서에서 사용된 "부"란 용어는 "중량부"를 의미한다.
항암작용을 지닌 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염이 함유, 첨가 및/또는 희석되어 있는 한 본 발명의 식품 또는 음료의 형태에는 특별한 제한이 없다. 따라서, 이러한 형태에는 정제, 과립, 캡슐, 겔 및 졸과 같은 경구 섭취 가능한 것이 포함된다.
본 발명의 식품 또는 음료는 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 중에서 선택된 생리활성 화합물을 함유하고, 항암작용, 항균작 용, 아폽토시스 유도작용, 항바이러스 작용 및 간기능 개선작용과 같은 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염의 각종 생리작용으로 해서, 발암 예방효과, 암 억제효과, 바이러스성 질환의 예방 및 치료효과, 알쯔하이머병 예방효과 및 간기능 개선효과를 보이는 건강식품 또는 음료이며 생체의 항상성 유지, 특히 위와 장의 양호한 건강 유지용으로 유용하다. 또한, 이의 항균작용에 기인하여, 보존성이 매우 양호한 식품 또는 음료이다.
첨언하면, 본 발명의 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 100 mg/kg을 마우스에 경구투여하여도 어떠한 독성도 목격되지 않았다.
본 발명은 이하에서 하기 실시예로 더욱 상세히 설명되지만 본 발명이 이들 실시예에 국한되지는 않는다. 아울러, 실시예에서 사용된 용어 "%"는 "중량%"를 나타낸다.
실시예 1
(1)D-글루쿠론산(G 5269; Sigma 제조)(10 g)을 물 1 리터에 용해시키고, 121℃에서 4 시간 가열한 다음 약 10 ml가 되게 진공농축한다. 이를 부틸 아세테이트, 아세트산 및 물의 3:2:2 혼합물의 상부층 40 ml와 혼합하고 원심분리하여 생성되는 상등액을 약 10 ml가 되게 진공농축한다.
상기 추출물을 칼럼 크로마토그래피용 실리카겔(BW-300SP; 2 x 28 cm; Fuji Silycia Chemical 제조)에 적용하고 부틸 아세테이트, 아세트산 및 물의 3:2:2 혼합물의 상부층을 용출제로 사용하여, 압축기를 이용하여 0.2 kg/cm2의 압력하에 약 5 ml/분의 유속으로 분리시킨다. 하나의 분획이 10 ml의 용적이 되도록 분획화하고 각 분획의 일부를 박층 크로마토그래피로 분석하며, 이에 의해 고순도의 사이클로펜테논이 61번 내지 80번 분획에 함유된다. 이러한 분획을 수집하고, 진공농축하여, 클로로포름 40 ml로 추출한 다음 추출물을 진공농축하여 사이클로펜테논 100 mg을 수득한다.
분획을 PALPACK형 S 칼럼을 이용한 순상 HPLC에 의해 분리하며, 215 nm에서의 자외선 흡수에 의해 검출하였을 때, 순도는 98%인 것으로 밝혀졌다.
(2)실시예 1-(1)에서 제조한 사이클로펜테논(50 mg/ml)의 수용액을 30일간 4℃에서 보관한 후, 하기 조건에 따라 HPLC로 분석한다.
칼럼:Lichrosorb NH2-5 (4.6 x 250 mm; Merck 제조)
이동상:아세토니트릴의 80% 수용액
유속:0.8 ml/분
칼럼온도:25℃
검출:시차 굴절계(YRD-880 Midget; Shimamura Keiki Seisakusho 제조)
샘플:10배 희석액 100 ㎕를 주입한다.
결과는 사이클로펜테논에 대해 5.7분에서의 피크 외에, 본 발명의 하이드록시사이클로펜타논에 대해 6.8분에서 다른 피크가 관찰되었다. 이의 크로마토그램을 도 1에 나타내었다. 따라서, 도 1은 체류시간과 시차 굴절계 출력 간의 관계를 도시하는 그래프이며, 여기에서 횡축은 체류시간(분)을 나타내고 종축은 시차 굴절계의 출력을 나타낸다.
실시예 2
(1)시판 글루쿠로노락톤(Nacalai Tesque 제조)(500 mg)을 물 38 리터에 용해시킨 다음 증기를 불어넣어 125℃에서 5 시간 가열시킨다. 냉각 후, 용액을 진공농축시켜 농축물을 NaOH를 사용하여 pH 5.0으로 조정한다. 이를 수-평형 Diaion SA-10A(Mitsubishi Chemical 제조)를 사용하여 음이온 교환 칼럼(20 리터)에 충진한다음 물로 용출시켜 비-흡착 분획 24 리터를 수득한다.
분획을 진공농축시켜 2.8 리터가 되게 만든 다음, NaCl을 가하여 최종농도 2M이 되게 만들고 혼합물을 둘로 나누어, NaCl의 2M 수용액으로 미리 평형시킨 합성 흡착제 SP-207(Mitsubishi Chemical 제조) 칼럼(15 리터)에 충진한다. 칼럼을 NaCl의 2M 수용액으로 세척한 다음 NaCl의 0.1M 수용액으로 용출시켜 모두 합해 78 리터의 분획을 수득한다.
전체 분획을 진공농축시켜 11 리터가 되게 하고 농축액을 전술한 바와 동일한 SP-207 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 용출액 24 리터를 수득한다. 그러나, 이 경우에, 샘플 전부를 단 한번의 크로마토그래피 작업을 하여 물로 용출시킨다.
용출액을 진공농축시켜 100 ml가 되게 하고 투과성 막(AC-110-10; Asahi Chemical 제조)을 사용하여 전기투석에 의해 탈염시켜 사이클로펜테논과 하이드록시사이클로펜타논의 혼합물을 함유하는 용액 100 ml를 수득한다.
(2)실시예 2-(1)에서 수득한 사이클로펜테논과 하이드록시사이클로펜타논을 함유하는 용액(10 ml)을 농축하고 진공증발건고시킨 다음 부틸 아세테이트, 아세트산 및 물(3:2:2)의 혼합물 상층(15 ml)에 용해시킨다. 용액을 실시예 1-(1)에서와 동일한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 용출제 500 내지 700 ml로 용출시킨 사이클로펜테논 함유 분획 및 용출제 950 내지 1700 ml로 용출시킨 하이드록시사이클로펜타논 함유 분획을 수득한다. 아울러, 칼럼의 크기는 2.5 x 50 cm이다. 하이드록시사이클로펜타논 함유 분획을 농축한 다음 진공증발건고시켜 하이드록시사이클로펜타논 75 mg을 수득한다.
(3) 실시예 2-(2)에서와 동일한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 용출제 1070 내지 1240 ml로 용출시킨 분획 1과 용출제 1320 내지 1500 ml로 용출시킨 분획 2를 수득한다.
분획 1과 2 각각을 진공농축한 다음 하기 조건하에서 HPLC를 수행한다.
칼럼:CAPCELL PAK C18 SG 300A 5㎛(6 x 250 mm; Shiseido 제조)
이동상:TFA의 0.1% 수용액
유속:1 ml/분
검출:210 nm에서의 흡광도 측정
이들 각각에서 6.0분이었던 피크 체류시간을 수집하여 동결건조시킨다. 분획 1의 HPLC-처리 산물로부터 하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 A 20 mg이 수득되는 반면에, 분획 2의 HPLC-처리 산물로부터는 하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 B 27 mg이 수득되었다.
실시예 3
실시예 2-(2)에서 수득한 하이드록시사이클로펜타논을 물에 용해시켜 농도 4 mM이 되게 한 다음 4℃, 37℃ 또는 45℃에서 16 시간 정치시킨다. 각각의 샘플 1 ㎕를 실리카 겔 60 시이트 F254(Merck 제조)에 스폿팅하여, 부틸 아세테이트, 아세트산 및 물(3:2:2)의 혼합물 상층으로 전개한 다음 오르시놀-황산법으로 검출한다. 따라서, 오르시놀 모노하이드레이트(Nacalai Tesque 제조; 257-30 제조) 400 mg을 황산 22.8 ml에 용해시키고, 물을 가하여 200 ml가 되게 한 다음, 용액을 전개 후 박층에 분무하고 120℃에서 1 내지 2분 가열하여 생성되는 스폿을 관찰한다.
결과는 사이클로펜테논에 대한 스폿이 샘플 모두에서 나타났고 정치 허용온도가 높을수록 사이클로펜테논에 대한 스폿의 색상이 더 진하였다.
실시예 4
(1)NMR
실시예 2-(1)에서 수득한 사이클로펜테논과 하이드록시사이클로펜타논의 혼합물 용액을 진공증발건고시켜 중수에 용해시킨 다음 JNM-A500(Nippon Denshi 제조)를 사용하여 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼을 측정한다. 결과를 하기에 나타내었다.
1H-NMR
(A)
δ2.42 (1H, dd, J=2.0, 20.0Hz, 5-H), 2.53(1H, dd, J=5.5, 20.0Hz, 5-H), 3.91(1H, dd, J=4.0, 10.5, 3-H), 4.23(1H, dd, J=2.0, 10.5Hz, 2-H), 4.27(1H, dd, J=4.0, 5.5Hz, 4-H)
(B)
δ2.13(1H, dd, J=9.0, 20.0Hz, 5-H), 2.86(1H, ddd, J=2.5, 8.5, 20.0Hz, 5-H), 3.76(1H, dd, J=8.5, 10.0, 3-H), 4.04(1H, dd, J=2.5, 10.0Hz, 2-H), 4.13(1H, ddd, J=8.5, 8.5, 9.0Hz, 4-H)
HOD의 화학 쉬프트 값은 4.65 ppm로 표시되었다.
본 샘플에 함유된 하이드록시사이클로펜타논은 화학식 3으로 나타낸 구조의 물질과 이의 에난티오머 및 화학식 4로 나타낸 구조의 물질과 이의 에난티오머의 혼합물이었다. (A)와 (B) 중 하나는 화학식 3 구조 및 이의 에난티오머의 시그널을 나타내고 다른 하나는 화학식 4 구조 및 이의 에난티오머의 시그널을 나타낸다.
Figure 111999014124923-pct00005
Figure 111999014124923-pct00006
1H-NMR 스펙트럼을 도 2에 나타내었다. 따라서, 도 2는 사이클로펜테논과 하이드록시사이클로펜타논의 혼합물의 1H-NMR 스펙트럼을 나타내고 여기에서 횡축은 화학 쉬프트 값(ppm)을 나타내며 종축은 시그널 강도를 나타낸다. 첨언하면, 4.1, 4.6, 6.2 및 7.4 ppm의 시그널은 사이클로펜테논에서 유도된 것들이다.
13C-NMR
(A)
δ44.2(5-C), 67.4(4-C), 76.4(3-C), 78.1(2-C), 218.1(1-C)
(B)
δ43.5(5-C), 69.5(4-C), 80.7(2-C), 80.8(3-C), 214.7(1-C)
디옥산의 화학 쉬프트 값은 67.4 ppm으로 표시되었다.
본 샘플에 함유된 하이드록시사이클로펜타논은 화학식 3으로 나타낸 구조의 물질과 이의 에난티오머 및 화학식 4로 나타낸 구조의 물질과 이의 에난티오머의 혼합물이었다. (A)와 (B) 중 하나는 화학식 3 구조 및 이의 에난티오머의 시그널을 나타내고 다른 하나는 화학식 4 구조 및 이의 에난티오머의 시그널을 나타낸다.
13C-NMR 스펙트럼을 도 3에 나타내었다. 따라서, 도 3은 사이클로펜테논과 하이드록시사이클로펜타논의 혼합물의 13C-NMR 스펙트럼을 나타내고 여기에서 횡축은 화학 쉬프트 값(ppm)을 나타내며 종축은 시그널 강도를 나타낸다. 첨언하면, 76.9, 81.4, 132.9, 163.2 및 208.0 ppm의 시그널은 사이클로펜테논에서 유도된 것들이다.
(2) GC/MS
실시예 2-(1)에서 수득한 사이클로펜테논과 하이드록시사이클로펜타논의 혼합물을 함유하는 용액(0.5 ㎕)을 진공증발건고시키고, 트리메틸클로로실란(GL Science 제조), N,O-비스(트리메틸실릴)-아세트아미드(GL Science 제조) 및 무수 피리딘(실릴화 등급; Pierce 제조)의 4:1:4 혼합물 100 ㎕에 용해시킨 다음 60℃에서 1 시간 동안 트리메틸실릴화한다. 이 샘플(1 ㎕)을 후술하는 바와 같이 가스 크로마토그래피/질량 분석(GC/MS)에 의해 분석한다.
칼럼:TC-1(30 m X 0.25 mm; GL Science 제조)
칼럼온도: 100℃ → 160℃(4℃/분)
160℃ → 300℃(16℃/분)
300℃(5분)
캐리어 가스:헬륨(1.2 ml/분)
결과를 도 4, 도 5 및 도 6에 나타내었다. 따라서, 도 4는 트리메틸실릴화 사이클로펜테논과 하이드록시사이클로펜타논의 혼합물의 가스 크로마토그램을 나타내며, 여기에서 횡축은 스캐닝 번호를 나타내고 종축은 이온강도를 나타낸다. 도 5와 6은 도 4에서의 피크(1)와 피크(2)의 질량 스펙트럼을 나타내며, 여기에서 횡축은 M/Z을 나타내고 종축은 상대강도(%)를 나타낸다.
결과적으로, 도 4의 두 피크(1)와 피크(2)는 349 [M+H]+의 M/Z을 나타내며 트리메틸실릴화 하이드록시사이클로펜타논의 구조로부터 계산해낸 값과 일치하였다.
실시예 5
(1) NMR
실시예 2-(3)에서 수득한 하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 A와 B 각각을 중수에 용해시킨 다음 JNM-A500(Nippon Denshi 제조)을 사용하여 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼을 측정한다. 결과는 다음과 같다.
1H-NMR
하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 A
δ2.42(1H, dd, J=2.0, 20.0Hz, 5-H), 2.53(1H, dd, J=5.5, 20.0Hz, 5-H), 3.91(1H, dd, J=4.0, 10.5, 3-H), 4.23(1H, dd, J=2.0, 10.5Hz, 2-H), 4.27(1H, dd, J=4.0, 5.5Hz, 4-H)
하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 B
δ2.13(1H, dd, J=9.0, 20.0Hz, 5-H), 2.86(1H, ddd, J=2.5, 8.5, 20.0Hz, 5-H), 3.76(1H, dd, J=8.5, 10.0, 3-H), 4.04(1H, dd, J=2.5, 10.0Hz, 2-H), 4.13(1H, ddd, J=8.5, 8.5, 9.0Hz, 4-H)
HOD의 화학 쉬프트 값은 4.65 ppm으로 표시되었다.
하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 A와 B 중 하나는 화학식 3으로 나타낸 구조의 물질 및 이의 에난티오머이고 다른 하나는 화학식 4로 나타낸 구조의 물질 및 이의 에난티오머이다.
도 7과 도 8은 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다. 따라서, 도 7은 하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 A의 1H-NMR 스펙트럼을 나타내는 반면에 도 8은 하이드 록시사이클로펜타논 부분입체이성체 B의 1H-NMR 스펙트럼을 나타내며, 여기에서 횡축은 화학 쉬프트 값(ppm)을 나타내며 종축은 시그널 강도를 나타낸다.
13C-NMR
하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 A
δ44.2(5-C), 67.4(4-C), 76.4(3-C), 78.1(2-C), 218.1(1-C)
하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 B
δ43.5(5-C), 69.5(4-C), 80.7(2-C), 80.8(3-C), 214.7(1-C)
디옥산의 화학 쉬프트 값은 67.4 ppm으로 표시되었다.
하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 A와 B 중 하나는 화학식 3 구조의 물질 및 이의 에난티오머이고 다른 하나는 화학식 4 구조의 물질 및 이의 에난티오머이다.
도 9와 도 10에 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸다. 따라서, 도 9는 하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 A의 13C-NMR 스펙트럼을 나타내는 반면에 도 10은 하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 B의 13C-NMR 스펙트럼을 나타내며, 여기에서 횡축은 화학 쉬프트 값(ppm)을 나타내며 종축은 시그널 강도를 나타낸다.
(2) GC/MS
실시예 2-(3)에서 수득한 하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 A의 20 mM 수용액 및 하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 B의 40 mM 수용액 각각 0.5 ㎕을 진공증발건고시키고, 트리메틸클로로실란(GL Science 제조), N,O-비스(트리메틸실릴)-아세트아미드(GL Science 제조) 및 무수 피리딘(실릴화 등급; Pierce 제조)의 4:1:4 혼합물 100 ㎕에 용해시킨 다음 실온에서 20분간 트리메틸실릴화한다. 이 샘플(2 ㎕)을 후술하는 바와 같이 가스 크로마토그래피/질량 분석(GC/MS)에 의해 분석한다.
칼럼:TC-1(30 m X 0.25 mm; GL Science 제조)
칼럼온도: 100℃ → 160℃(4℃/분)
160℃ → 300℃(16℃/분)
300℃(5분)
캐리어 가스:헬륨(1.2 ml/분)
결과를 도 11 내지 14에 나타내었다. 따라서, 도 11은 트리메틸실릴화 하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 A의 가스 크로마토그램을 나타내고, 도 12는 트리메틸실릴화 하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 B의 가스 크로마토그램이며, 여기에서 횡축은 스캐닝 번호를 나타내고, 종축은 이온강도를 나타낸다. 도 13과 도 14는 도 11의 피크(1)와 도 12의 피크(2)의 질량 스펙트럼을 각각 나타내며, 여기에서 횡축은 M/Z을 나타내고 종축은 상대강도(%)를 나타낸다.
결과적으로, 도 11의 피크(1)와 도 12의 피크(2) 모두 349 [M+H]+의 M/Z을 나타내며 트리메틸실릴화 하이드록시사이클로펜타논의 구조로부터 계산해낸 값과 일치하였다.
실시예 6
(1)하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 A의 150, 110, 70 또는 40 μM 수용액, 하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 B의 200, 150, 100 또는 60 μM 수용액 또는 대조군으로 물 각각 10 ㎕를 96 웰 마이크로타이터 플레이트의 각각의 웰에 가한다. 전골수구성 백혈병 세포 균주 HL-60(ATCC CCL-240)을 10% 태 송아지 혈청을 함유하는 RPMI 1640 배지에 5 X 104 세포/ml 범위까지 현탁시키고 이들 각각 90 ㎕를 상기 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 분주한 다음 5% CO2 존재하에 37℃에서 48 시간 동안 배양한다. 거기에 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT;Sigma 제조) 5 mg/ml를 함유하는 포스페이트-완충 생리식염수액 10 ㎕를 첨가한 후 4 시간 더 배양을 계속한 다음 세포의 증식상태를 현미경하에서 관찰한다. 추가로, 0.04N HCl를 함유하는 2-프로판올 100 ㎕을 가한 다음 잘 교반하고 이어서 590 nm에서의 흡광도를 측정한다.
결과는 110 μM 이상의 하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 A를 첨가한 섹션(최종농도:11μM) 및 100 μM 이상의 하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 B를 첨가한 섹션(최종농도:10 μM)에서 세포의 증식이 관찰되지 않았다. 따라서, 하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 A와 하이드록시사이클로펜타논 부분입체이성체 B가 각각 11 μM 및 10 μM 농도에서 HL-60 세포의 증식을 완전히 억제하였음이 명백하다.
본 발명은 항암작용, 암세포 증식억제 작용, 암세포 분화 유도작용, 아폽토시스 유도작용, 항균작용, 항바이러스 작용 및 간기능 개선작용과 같은 생리활성을 보이는 매우 안전한 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염을 제공한다. 본 발명은 또한 그러한 생리활성 기능을 지닌 화합물을 함유하는 약제, 식품 및 음료도 제공한다.
본 발명에 따라 비로서, 천연유래의 물질을 출발물질로 하는 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염을 용이하고 효율적으로 제조할 수 있게 된다.
항암작용, 항균작용, 아폽토시스 유도작용, 항바이러스 작용 및 간기능 개선작용과 같은 본 발명에 의해 제공되는 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염의 각종 생리활성에 기인하여, 이러한 화합물을 발암예방 효과, 암억제 효과, 바이러스성 질환의 예방 및 치료효과, 알쯔하이머병 예방효과 및 간기능 개선효과를 지닌 약제로 사용할 수 있고 이러한 약제는 생체의 항상성 유지, 특히 위와 장의 양호한 건강유지에 유용하다.
또한, 본 발명에 따라 비로서, 적당량의 생리활성 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염을 식품이나 음료에 함유시킬 수 있게 되었다. 항암작용, 분화 유도작용, 이상 세포의 증식 억제작용, 아폽토시스 유도작용, 항바이러스 작용, 항균작용 및 간기능 개선작용과 같은 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염의 각종 생리활성에 기인하여, 본 발명 에 의해 제공되는 식품 또는 음료는 발암 예방효과, 항암효과, 바이러스성 질환의 예방효과, 항균효과 및 아폽토시스 유도효과와 같은 생존 유기체의 항상성 유지기능을 지닌 건강 식품 또는 음료, 및 본 발명에 따라서, 위와 장의 건강 유지에 유용한 기능성 물질을 함유하는 식품 또는 음료가 제공될 수 있다. 또한, 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 첨가 결과, 식품 또는 음료의 항균작용을 용이하게 증진시킬 수 있고 하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염을 함유하는 약제는 식품 또는 음료용 방부제로서 매우 유용하다.

Claims (11)

  1. 화학식 1의 2,3,4-트리하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염.
    화학식 1
    Figure 111999014124923-pct00007
  2. 하기 (a), (b) 및 (c) 중에서 선택된 하나이상의 물질을 가열시켜 2,3,4-트리하이드록시사이클로펜타논을 생성시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 화학식 1의 2,3,4-트리하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염의 제조방법:
    (a):우론산 또는 우론산 유도체;
    (b)우론산, 우론산 유도체, 또는 우론산 및 우론산 유도체 둘다를 함유하는 사카라이드 화합물; 및
    (c)우론산, 우론산 유도체, 또는 우론산 및 우론산 유도체 둘다를 함유하는 사카라이드 화합물 함유 물질.
  3. 제 2 항에 있어서, 우론산이 갈락투론산, 글루쿠론산, 글루론산, 만뉴론산, 이듀론산, 또는 이들 산의 둘이상의 혼합물로 구성된 그룹으로 부터 선택된 제조방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 우론산 유도체가 우론산의 염, 또는 우론산 락톤, 우론산 에스테르, 우론산 아미드 또는 이들의 염인 제조방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 사카라이드 화합물이 펙틴, 펙트산, 알긴산, 하이알루론산, 헤파린, 퓨코이단, 콘드로이틴 설페이트, 콘드로이틴, 더마탄 설페이트, 이의 분해산물, 또는 이들의 둘이상의 혼합물로 구성된 그룹으로 부터 선택된 사카라이드 화합물인 제조방법.
  6. 제 2 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 가열처리 산물이 60 내지 350℃에서 수 초 내지 수 일간 가열함으로써 수득되는 가열처리 산물인 제조방법.
  7. 제 2 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 가열처리 산물이 산성 내지 중성 조건하에서 가열함으로써 수득되는 가열처리 산물인 제조방법.
  8. 화학식 2의 4,5-디하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온을 화학식 1의 2,3,4-트리하이드록시사이클로펜타논으로 전환시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 화학식 1의 2,3,4-트리하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염의 제조방법.
    화학식 2
    Figure 111999014124923-pct00008
    화학식 1
    Figure 111999014124923-pct00009
  9. 제 1 항에 따른 2,3,4-트리하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 중에서 선택된 하나이상의 화합물을 함유하는 항암제.
  10. 삭제
  11. 제 1 항에 따른 2,3,4-트리하이드록시사이클로펜타논, 이의 광학 활성 물질 또는 이들의 염 중에 선택된 하나이상의 화합물을 함유하는 식품 또는 음료.
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