ES2206930T3 - Hidroxiciclopentanona. - Google Patents
Hidroxiciclopentanona.Info
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Abstract
2,3,4-trihidroxiciclopentanona representada por la sifuiente fórmula (I), su sustancia ópticamente activa o su sal.
Description
Hidroxiciclopentanona.
El presente invento se refiere a los compuestos
de hidroxiciclopentanona útiles en el campo de los agentes
farmacéuticos, alimentos o bebidas que tienen una actividad
fisiológica tal como una acción anticancerígena y también se refiere
a los métodos de fabricación y los usos de los mismos.
Los fármacos que han sido usados en terapia
clínica incluyen muchos agentes tales como agentes
anti-cancerígenos, sustancias antibióticas,
inmunopotenciadores, inmunomoduladores, etc. (tal como agentes
alquilantes, antimetabolitos y alcaloides vegetales) pero apenas se
puede decir que tal terapia con fármacos esté ya completamente
establecida.
Entre esos agentes, las prostaglandinas A y J que
tienen un anillo ciclopentenona entre las prostaglandinas derivadas
de las sustancias naturales se ha documentado que tienen la
posibilidad de ser usadas como agentes anticancerígenos altamente
seguros debido a su inhibición de la síntesis de ADN y diversos
derivados de ellas han sido sintetizados (referirse a la
publicación de patente abierta a inspección pública japonesa
Sho-62/96438).
Un objeto del presente invento es desarrollar
compuestos de ciclopentanona altamente seguros que tienen acciones
fisiológicas tales como una acción anticancerígena y ofrecer
métodos de fabricación para dichos compuestos, agentes farmacéuticos
y alimentos o bebidas que contienen dichos compuestos.
Los presentes inventores han encontrado que un
compuesto que es 2,3,
4-trihidroxi-2-ciclopentanona
(de aquí en adelante, sólo se le referirá como
"hidroxiciclopentanona") representado mediante una fórmula [1]
se produce en unos productos tratados con calor de al menos una
sustancia seleccionada de ácido urónico, derivado(s) de
ácido urónico, un compuesto sacárido que contiene ácido urónico y/o
derivado(s) de ácido urónico en ello y una sustancia que
contiene un compuestos sacárido que contiene ácido urónico y/o
derivado(s) de ácido urónico en ello y que dicho compuesto
que es aislado a partir de los productos tratados con calor tiene
una actividad fisiológica tal como un acción anticancerígena con la
que se ha conseguido el presente invento.
Ahora el presente invento será resumido como
sigue. Así, la primera característica del presente invento se
refiere a la 2,3, 4-trihidroxiciclopentanona
representada mediante la siguiente fórmula [1], su sustancia
ópticamente activa o la sal de la misma.
La segunda característica del presente invento se
refiere a un método para la fabricación del
2,3,4,-trihidroxiciclo-
pentanona representada mediante la fórmula [1], su sustancia ópticamente activa o una sal de la misma caracterizada por comprender las siguientes etapas.
pentanona representada mediante la fórmula [1], su sustancia ópticamente activa o una sal de la misma caracterizada por comprender las siguientes etapas.
(A): una etapa en la que al menos una sustancia
seleccionada a partir de los siguientes (a), (b) y (c) es calentada
para producir 2,3,4,-trihidroxiciclopentanona
- (a)
- ácido urónico o derivado(s) de ácido urónico
- (b)
- un compuesto sacárido que contiene ácido urónico y/o derivado(s) de ácido urónico
- (c)
- una sustanica que contiene un compuesto sacárido que contiene ácido urónico y/o derivado(s) de ácido urónico
(B): una etapa en la que la
2,3,4,-trihidroxiciclopentanona es aislada a partir del producto
tratado con calor si es necesario.
La tercera característica del presente invento se
refiere a un método para la fabricación de
2,3,4,-trihidroxiciclopen-
tanona representada mediante la fórmula [I], su sustancia ópticamente activa o la sal de la misma caracterizada por comprender una etapa en la que la 4,5-dihidroxi-2-ciclopenten-1-ona representada mediante la fórmula [II] se convierte a 2,3, 4-trihidroxiciclopentanona representado mediante la fórmula [I].
tanona representada mediante la fórmula [I], su sustancia ópticamente activa o la sal de la misma caracterizada por comprender una etapa en la que la 4,5-dihidroxi-2-ciclopenten-1-ona representada mediante la fórmula [II] se convierte a 2,3, 4-trihidroxiciclopentanona representado mediante la fórmula [I].
La cuarta característica del presente invento se
refiere a un agente farmacéutico que contiene al menos un compuesto
seleccionado de 2,3,4,-trihidroxiciclopentanona, su sustancia
ópticamente activa o la sal de la misma según la primera
característica del presente invento como un compuesto eficaz.
La quinta característica del presente invento se
refiere a alimentos o bebidas que contienen al menos un compuesto
seleccionado de 2,3,4,-trihidroxiciclopentanona, su sustancia
ópticamente activa o la sal de la misma según la primera
característica del presente invento.
La Fig. 1 muestra la relación entre el tiempo de
retención y la salida del refractómetro diferencial.
La Fig. 2 muestra un espectro de
^{1}H-RMN de una mezcla de ciclopentenona e
hidroxiciclopentanona.
La Fig. 3 muestra un espectro de
^{13}C-RMN de una mezcla de ciclopentenona e
hidroxiciclopentanona.
La Fig. 4 muestra un cromatograma de gases de una
mezcla de ciclopentenona trimetilsililada e
hidroxiciclopentanona.
La Fig. 5 muestra un espectro de masas del pico
(1) de la Fig. 4.
La Fig. 6 muestra un espectro de masas del pico
(2) de la Fig. 4.
La Fig.7 muestra un espectro de
^{1}H-RMN del diastereómero A de la
hidroxiciclopentanona.
La Fig. 8 muestra un espectro de
^{1}H-RMN del diastereómero B de la
hidroxiciclopentanona.
La Fig.9 muestra un espectro de
^{13}C-RMN del diastereómero A de la
hidroxiciclopentanona.
La Fig. 10 muestra un espectro de
^{13}C-RMN del diastereómero B de la
hidroxiciclopentanona.
La Fig. 11 muestra un cromatograma de gases del
diastereómero A de la hidroxiciclopentanona
trimetil-sililada.
La Fig. 12 muestra un cromatograma de gases del
diastereómero B de la hidroxiciclopentanona
trimetil-sililada.
La Fig. 13 muestra un espectro de masas del pico
(1) de la Fig. 11.
La Fig. 14 muestra un espectro de masas del pico
(2) de la Fig. 12.
El presente invento será ahora ilustrado más
específicamente como de aquí en adelante.
En el presente invento, no hay una limitación
particular en lo que se refiere a ácido urónico, derivado(s)
de ácido urónico, un compuesto sacárido que contiene ácido urónico
y/o derivado(s) de ácido urónico y una sustancia que
contiene un compuesto sacárido que contiene ácido urónico y/o
derivado(s) de ácido urónico en la medida que el presente
invento se produzca en los productos tratados con calor del
mismo.
Ahora es posible de acuerdo con el presente
invento que una cantidad apropiada de la hidroxiciclopentanona
fisiológicamente activa, su sustancia ópticamente activa o la sal
de la misma esté contenida en alimentos o bebidas. Como resultado
de una acción anticancerígena, etc. de esos compuestos, los
alimentos o bebidas del presente invento son bastante útiles como
alimentos anticancerígenos o como bebidas anticancerígenas.
Además, el presente invento ofrece agentes
farmacéuticos que contienen la hidroxiciclopentanona, su sustancia
ópticamente activa o sal de la misma y dichos agentes farmacéuticos
son útiles como agentes terapéuticos o preventivos para el
cáncer.
La hidrixiciclopentanona usada en el presente
invento puede ser producida calentando una sustancia seleccionada
de (a) ácido urónico o derivado(s) de ácido urónico; (b) un
compuesto sacárido que contiene ácido urónico y/o
\hbox{derivado(s)} de ácido urónico; y (c) una
sustancia que contiene un compuesto sacárido que contiene ácido
urónico y/o derivado(s) de ácido urónico. Consecuentemente,
también es posible preparar la hidroxiciclopentanona del presente
invento calentando (a), (b) o (c) que se producen a partir de un
material que no contiene ni (a), ni (b) ni (c) por medios físicos,
químicos, enzimáticos u otros medios.
También es posible en el presente invento usar
los productos tratados con calor que contienen la
hidroxiciclopentanona o la hidroxiciclopentanona parcialmente
purificada o la hidroxiciclopentanona purificada obtenida a partir
de los productos anteriores tratados con calor.
El ácido urónico es a veces llamado ácido
glucurónico y es un nombre general para los ácidos
hidroxialdehidocarboxílicos en los que un grupo aldehído en la
aldosa permanece como está mientras sólo un grupo alcohol primario
en otro extremo es oxidado a grupo carboxilo. Está presente en la
naturaleza como un componente constituyente para diversos
polisacáridos de animales y vegetales. Ejemplos de los
polisacáridos que contienen ácido urónico son la pectina, ácido
péctico, ácido algínico, ácido hialurónico, heparina, sulfato de
heparán, fucoidan, sulfato de condroitina, condroitina, sulfato de
dermatán, etc. y son conocidos por exhibir diversas funciones
fisiológicas.
No hay ninguna limitación particular en lo que se
refiere al ácido urónico usado en el presente invento. Así,
ejemplos del ácido urónico son el ácido galacturónico, ácido
glucurónico, ácido gulurónico, ácido manurónico y ácido idurónico,
mientras que ejemplos de (los) derivado(s) de ácido urónico
son las lactonas, ésteres, amidas, sales, etc. de los anteriormente
mencionados y cualquier sustancia que produzca la
hidroxiciclopentanona al calentarse están abarcados por el derivado
del presente invento. Ejemplos de lactona de ácido urónico son la
glucuron-6,3-lactona (a
continuación, abreviada como glucuronolactona),
manuron-6,3-lactona e
iduron-6,3-lactona. Ejemplos del
éster de ácido urónico son el metil, etil,
propilén-glicol y uronatos de carboximetilo que se
pueden fabricar a partir de ácido urónico. La amida de ácido urónico
puede fabricarse por amidación de ácido urónico. Las sales de éstos
pueden fabricarse mediante métodos comunes.
No hay ninguna limitación particular en lo que se
refiere al compuesto sacárido que contiene ácido urónico y/o
derivado(s) de ácido urónico en esta especificación y los
ejemplos aplicables son pectina, ácido péctico, ácido algínico,
ácido hialurónico, heparina, sulfato de heparán, fucoidan, sulfato
de condroitina, condroitina y sulfato de dermatán incluyendo
productos descompuestos, derivados de los productos descompuestos y
sales de los productos descompuestos de los mismos que son productos
de los mismos, tratados química, enzimática o físicamente.
En el tratamiento químico anteriormente
mencionado, el compuesto de partida es, por ejemplo, tratado a
temperatura ambiente hasta 200ºC durante varios segundos hasta
varias horas o, preferiblemente, a 50-130ºC durante
varios segundos hasta 60 minutos. Cuando dicho tratamiento es
llevado a cabo en condiciones ácidas, el enlace glucósido es
hidrolizado y, en el caso de la pectina, tiene como resultado un
producto descompuesto que contiene ácido galacturónico y /o éster
de ácido galacturónico. O, por ejemplo, cuando se trata a pH 6,8,
95ºC durante varios minutos hasta varias decenas de minutos, tiene
lugar una eliminación beta para dar un compuesto sacárido que tiene
ácido urónico insaturado y/o un éster de ácido urónico insaturado
en el que la absorbancia a alrededor de 235 nm se aumenta. El
compuesto sacárido del presente invento abarca un compuesto sacárido
que contiene ácido urónico insaturado y/o éster de ácido urónico
insaturado en un extremo no reductor preparado mediante una
eliminación beta de un compuesto polisacárido que contiene ácido
urónico y/o éster de ácido urónico.
Un ejemplo del tratamiento enzimático
anteriormente mencionado es un método de descomposición conocido en
el que el compuesto sacárido de partida que contiene ácido urónico
y/o éster de ácido urónico se descompone por una hidrolasa tal como
la pectinasa y la hialuronidasa para el sacárido que contiene ácido
urónico y/o éster de ácido urónico. Otro ejemplo es un método de
descomposición conocido en el que el sacárido que contiene ácido
urónico y/o éster de ácido urónico se descompone por una liasa para
el sacárido que contiene ácido urónico y/o éster de ácido urónico.
Por ejemplo, en el caso de la pectina o el ácido péctico, se lleva
a cabo una descomposición por una pectinliasa (E.C.4.2.2.10),
pectato liasa (EC 4.2.2.2) o liasa de ácido exopoligalacturónico (EC
4.2.2.9) conocidas para dar un compuesto sacárido que tiene
4-desoxi-L-treo-hex-4-enopiranosiluronato
o un metiléster del mismo en un extremo no reductor. En el caso del
ácido hialurónico, se usa una hialuronato liasa (EC 4.2.2.1),
mientras que, en el caso del ácido algínico, se usa una
alginatoliasa (EC 4.2.2.3). A propósito, en el caso del ácido
algínico, se obtiene un compuesto sacárido que tiene
4-desoxi-L-eritro-hex-4-enopiranosiluronato
en su extremo no reductor. Los productos descompuestos
enzimáticamente que tienen
4-desoxi-L-eritro-hex-4-enopiranosil-uronato
en su extremo no reductor. Los productos descompuestos
enzimáticamente que tienen
4-desoxi-L-treo-hex-4-enopiranosiluronato,
4-desoxi-L-eritrohex-4-eno-piranosiluronato
o el éster metilo del mismo en el extremo no reductor preparados
como tales, también están abarcados por el compuesto sacárido del
presente invento.
Ejemplos del tratamiento físico anteriormente
mencionado son los tratamientos del compuesto sacárido de partida
con rayos de infrarrojo cercano, rayos infrarrojos, microondas,
ondas ultrasónicas, etc. Así, por ejemplo, la pectina y/o el ácido
péctico están/está colocado(s) en una disolución neutra (en
términos de pH) o alcalina y sometido(s) a una onda
ultrasónica para aplicar una energía vibracional a una temperatura
apropiada no inferior a la temperatura ambiente en una operación
reductora apropiada, por ejemplo, en presencia de ácido ascórbico
durante no menos de un segundo o, preferiblemente, desde cinco
segundos hasta una hora. Además de la onda ultrasónica, también es
eficaz irradiar con microondas, rayos de infrarrojo cercano, rayos
infrarrojos, etc. o una combinación de los mismos. La irradiación
puede ser llevada a cabo tanto de modo contínuo como de modo
intermitente. En el presente invento, no hay una limitación
particular en lo que se refiere a la sustancia que contiene un
compuesto sacárido que contiene ácido urónico y/o derivado(s)
de ácido urónico en la medida que dicha sustancia contiene un
compuesto sacárido que contiene el ácido urónico y/o los
derivado(s) del ácido urónico anteriormente mencionados.
Ejemplos de la sustancia que contiene el compuesto sacárido que
contiene el ácido urónico o derivado de ácido urónico son los
siguientes. Así, frutas, vegetales, hojas, semillas, etc. de
plantas dicotiledóneas tales como la manzana, frutas cítricas (por
ejemplo mandarina, naranja y limón), bananas, berza, repollo,
lechuga, hojiso, calabaza, apio, bardana, echalote, brocoli,
pimientos verdes, espinacas, cebolla, zanahoria, hojas de zanahoria,
hojas de daikon (rábano japonés), hojas de té, sésamo, judías,
patatas, etc.; cereales de plantas monocotiledóneas tales como
trigo y arroz, algas tales como algas marrones (por ejemplo algas
marinas y wakame alga marina), algas rojas, algas verdes y algas
verdes unicelulares; microorganismos tales como Basidiomicetos (por
ejemplo, Lyophyllum ulmarium, Lyophyllum decastes,
Pholiota nameko, Cortinellus shiitake, Flammmulina
verutipes, Agaricus ostreatus y Passalliota
campestris), Ascomicetos (por ejemplo Cordyceps
militaris y otros Cordyceps sp.), levaduras,
hongos filamentosos (por ejemplo Aspergillus sp.) y
bacterias (por ejemplo Bacillus natto y bacterias
acidolácticas); y animales tales como animales vertebrados y
animales invertebrados incluyendo piel de cerdos, piel de vacas,
cartílagos de tiburón, cartílago de ballena, etc. En el presente
invento, puede ser usada una sustancia que contiene un compuesto
sacárido que contiene ácido urónico y/o derivados de ácido urónico
derivados de las plantas, microoorganismos o animales anteriormente
mencionados.
Por otro lado, en el presente invento, los
siguientes productos de agricultura y pesca o productos
alimenticios procesados como son o después de ser secados/prensados
pueden ser usados como la sustancia que contiene un compuesto
sacárido que contiene ácido urónico y/o derivado(s) de ácido
urónico. Son cáscaras de una fruta, posos colados de frutas (tales
como las de manzana y naranja mandarina), posos colados de un
vegetal, posos colados de cereales (tales como los obtenidos en la
preparación de sake [vino de arroz japonés], cerveza, shochu
[licores destilados japoneses] y whisky), posos colados de judías
(tales como okara [residuos de requesón de judías japonés]) y posos
colados de algas marinas, etc.
La sustancia que contiene un compuesto sacárido
que contiene ácido urónico y/o derivado(s) de ácido urónico
usados en el presente invento pueden ser usados como son o pueden
ser sometidos a cualquiera de los procesos convencionales tales
como hervir, cocer, tostar, asar, decocción, hervir al vapor, freír,
freir en abundante aceite, etc. como un pretratamiento.
Por otro lado, en el presente invento, la
sustancia que contiene un compuesto sacárido que contiene ácido
urónico y/o derivado(s) de ácido urónico puede ser sometida
a a los pretratamientos químicos, enzimáticos (incluyendo uno
fermentativo usando microorganismos) o físicos anteriormente
mencionados y la sustancia resultante tratadas como tal o la
sustancia purificada preparada a partir de dicha sustancia
resultante puede ser también usada.
Los polisacáridos que son compuestos sacáridos
que contienen ácido urónico y/o derivado(s) de ácido urónico
pueden ser fabricados mediante los métodos químicos, enzimáticos o
físicos conocidos. En el caso de la pectina por ejemplo, un
polisacárido de alto peso molecular extraído a partir, de por
ejemplo, cáscara de frutas cítricas o manzanas puede ser usado. Los
materiales para la fabricación de la pectina a escala industrial
son frutas y, además de posos colados (la mayoría comprenden el
endocarpio) después de preparar el zumo de frutas cítricas tales
como limón y lima, se usan también los posos colados después de la
preparación del zumo de manzana. Tales posos colados contienen en
su mayoría una protopectina insoluble y se solubiliza (extrae)
durante el transcurso de la fabricación para preparar la pectina.
Las solubilización puede ser llevada a cabo extrayendo con un agua
ácida de templada a caliente y, cuando las condiciones tales como la
temperatura, el pH y el tiempo para la extracción estén
correctamente controlados dependiendo del tipo de material de
partida, es posible fabricar pectina que tenga determinado peso
molecular y grado de esterificación en un alto rendimiento. El
extracto se purifica por medio de centrifugación o filtración y se
concentra y se añade alcohol al mismo, después de lo cual la
pectina puede ser precipitada y recuperada. El precipitado
recuperado se seca y se prensa para preparar pectina seca.
La estructura principal de la pectina es un
polímero de ácido galacturónico parcialmente metilado. El grupo
carboxilo está bien metilesterificado, bien dejado como un ácido
libre o bien convertido en sal tal como sal amónica, sal potásica o
sal sódica. Dependiendo del grado de metilesterificacion (GM;
relación de grupos metoxilo a grupos carboxilo totales), la pectina
se clasifica en una pectina AM que tiene un alto GM y una pectina BM
que tiene un bajo GM ["Handbook of Materials for Developing New
Food Products" editado por Satoshi Yoshidumi, y otros, publicado
por K.K.Korin, páginas 114-119 (1991)] y, en el
presente invento, la pectina que está disponible comercialmente como
un aditivo alimenticio ["Handbook of Natural Products",
editado por Akio Toyama, publicado por Shokuhin To Kagakusha, 12ª
edición, página 138 (1993)], la pectina AM disponible comercialmente
y la pectina BM, etc. [referirse al "Handbook of Materials for
Developing New Food Products" anteriormente mencionado] pueden
ser usadas.
El ácido urónico, derivados de ácido urónico,
oligosacáridos, etc. que se sintetizan por medios sintéticos pueden
usarse también en el presente invento.
La sustancia tratada con calor usada en el
presente invento puede ser fabricada usando una sustancia
seleccionada a partir de (a) ácido urónico o derivado(s) de
ácido urónico, (b) un compuesto sacárido que contiene ácido urónico
o derivado(s) de ácido urónico y (c) una sustancia que
contiene un compuesto sacárido que contiene ácido urónico o
derivado(s) de ácido urónico como material de partida.
No hay una limitación particular en lo que se
refiere al método del tratamiento por calentamiento en la
fabricación de la sustancia tratada con calor que contiene
hidroxiciclopentanona usada en el presente invento en la medida que
la hidroxiciclopentanona del presente invento puede ser producida.
Así, por ejemplo el ácido urónico o derivado(s) de ácido
urónico, un compuesto sacárido que contiene ácido urónico y/o
derivado(s) de ácido urónico o una sustancia que contiene un
compuesto sacárido que contiene ácido urónico y/o
derivado(s) de ácido urónico se calienta a
60-350ºC durante varios minutos hasta varios días
o, preferiblemente, a 80-150ºC durante varios
minutos hasta varios días. En el caso de la pectina, una sustancia
tratada con calor que contiene la hidroxiciclopentanona puede
obtenerse calentando, por ejemplo, a 80-150ºC
durante varios minutos hasta varios días. Alternativamente, cuando
el ácido urónico, la lactona de ácido urónico o el éster de ácido
urónico son calentados a 60-150ºC durante varios
minutos hasta varios días, se puede obtener una sustancia deseada
tratada con calor que contiene la hidroxiciclopentanona.
No hay limitación particular en lo que se refiere
al pH durante el tratamiento con calentamiento y se prefiere
llevarlo a cabo en condiciones neutras a ácidas. El pH durante el
tratamiento con calentamiento puede ajustarse dependiendo del tipo
de materiales usados.
No hay una limitación particular en lo que se
refiere a las concentraciones de los materiales durante el
tratamiento con calor en la medida que las concentraciones estén
dentro de un intervalo tal que la hidroxiciclopentanona pueda ser
producida y pueden ser establecidas tomando en consideración la
operabilidad, rendimiento, etc. El tratamiento con calentamiento en
el presente invento puede ser tanto calentamiento húmedo como
calentamiento seco aunque, en vista de la eficacia productiva de la
hidroxiciclopentanona del presente invento, se prefiere un
calentamiento húmedo. En el caso de un calentamiento húmedo,
cualquiera de los métodos de calentamiento húmedo tales como
calentamiento con vapor, calentamiento con vapor a alta presión,
calentamiento a alta presión, etc. puede ser usado mientras que, en
el caso de calentamiento seco, cualquiera de los método de
calentamiento seco tales como un calentamiento directo usando aire
seco y caliente y un calentamiento indirecto a partir de una fuente
de calor a través de una partición puede ser usado. Ejemplos de
calentamiento directo son calentamiento seco mediante un chorro de
aire y un calentamiento seco por medio de pulverización mientras
aquellos de calentamiento indirecto son un calentamiento seco por
medio de una campana.etc.
La hidroxiciclopentanona en el producto tratado
con calor usado en el presente invento puede ser purificado o
aislado usando la inhibición del crecimiento de células
cancerígenas, etc. como índice. Con respecto a medios de
purificación o de aislamiento, cualquiera de los medios conocidos de
purificación y aislamiento tales como métodos químicos y métodos
físicos pueden ser usados. Así, métodos de purificación que son ya
conocidos tales como filtración en gel, fraccionamiento usando una
membrana de fraccionamiento de pesos moleculares, extracción con
disolvente, destilación fraccionada, diversos métodos
cromatográficos usando una resina de intercambio iónico o de una
fase normal o de una fase inversa, etc. pueden ser usados
conjuntamente mediante los cuales la hidroxiciclopentanona
producida en la sustancia tratada con calor puede ser recogida.
Por ejemplo, una disolución acuosa de
glucuronolactona se calienta y la disolución calentada se somete a
cromatografía en columna de intercambio aniónico, a cromatografía
en columna de adsorbente sintético y cromatografía en columna de gel
de sílice sucesivamente,después de lo cual la hidroxiciclopentanona
puede ser purificada.
Alternativamente, la hidroxiciclopentanona del
presente invento puede ser fabricada usando
4,5-dihidroxi-2-ciclopenten-1-ona
(de aquí en adelante, referida sólo como "ciclopentenona")
representada mediante la siguiente fórmula [II] como material de
partida.
Por ejemplo, la hidroxiciclopentanona se produce
disolviendo ciclopentenona en agua o en un disolvente que contiene
agua. No hay una limitación particular en lo que se refiere a las
condiciones para la producción de hidroxiciclopentanona del
presente invento en la medida que sea una condición mediante la
cual la hidroxiciclopentanona pueda ser producida.
La cantidad de la hidroxiciclopentanona producida
puede ser medida mediante una HPLC usando una columna de fase
normal o fase inversa, cromatografía de gases, cromatografía en
capa fina, cromatografía en papel, resonancia magnética nuclear,
etc.
Con respecto a un método para purificar
hidroxiciclopentanona, cualquiera de los métodos conocidos, tales
como métodos químicos y métodos físicos, pueden ser usados. Así,
los métodos de purificación que son ya conocidos tales como
filtración en gel, fraccionamiento usando membrana de
fraccionamiento de pesos moleculares, extracción con disolvente,
destilacción fraccionada, diversos métodos cromatográficos usando
resinas de intercambio iónico o de una fase normal o de una fase
inversa, etc. pueden se usados conjuntamente mediante lo cual la
hidroxiciclopentanona o su sustancia ópticamente activa en la
sustancia tratada con calor puede ser purificada o aislada.
Por ejemplo, cuando una disolución acuosa de la
ciclopentenona es almacenada a 4ºC durante 30 días, alrededor del
30% de la ciclopentenona cambia a hidroxiciclopentanona.
\newpage
La estructura de la hidroxiciclopentanona aislada
puede ser determinada mediante métodos conocidos tales como
espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear, espectro de
absorción de infrarrojos, absorción de ultravioleta, etc.
La hidroxiciclopentanona del presente invento y
la ciclopentenona se intercambian de una a otra en una disolución
acuosa y están en una relación equilibrada. La
hidroxiciclopentanona se produce a partir de la ciclopentenona
aislada como se menciona anteriormente y, por otro lado, una parte
de la hidroxiciclopentanona cambia a ciclopentenona cuando la
hidroxiciclopentanona aislada se deja reposar como una disolución
acuosa.
El método para la producción de la
ciclopentenona, que se representa mediante la fórmula [II], usada
en el presente invento puede ser fabricada mediante un método
químico sintético [Carbohydrate Research, volumen 247, páginas
217-222 (1993); Helvetica Chimica Acta, volumen 55,
páginas 2838-2844 (1972)]. Además, la
ciclopentenona es un compuesto que se produce en la sustancia
tratada con calor de al menos una forma seleccionada del ácido
urónico, derivado(s) del ácido urónico, un compuesto sacárido
que contiene ácido urónico y /o derivado(s) de ácido urónico
y una sustancia que contiene un compuesto sacárido que contiene
ácido urónico y/o derivado(s) de ácido urónico y una
sustancia que contiene un compuesto sacárido que contiene ácido
urónico y/o derivado(s) de ácido urónico y un producto
purificado del mismo pueden ser usados también en el presente
invento.
Por ejemplo, cuando el ácido
D-glucurónico se usa como un ácido urónico y su
disolución al 1% se calienta a 121ºC durante 4 horas, la
ciclopentenona se produce en la sustancia tratada con calor. La
ciclopentenona en esta sustancia tratada con calor se extrae con un
disolvente y el extracto se concentra. Después, este extracto
concentrado se separa por medio de una cromatografía en columna de
gel de sílice, la fracción de ciclopentenona eluída se concentra y
la ciclopentenona es extraída con cloroformo a partir del
concentrado, después de lo cual la ciclopentenona en la sustancia
tratada con calor es aislada.
La propiedad física de la ciclopentenona vendrá
dada en virtud de esto. A propósito, un análisis espectométrico de
masas de la ciclopentenona fue llevado acabo usando un
espectrómetro de masas DX302 (fabricado por Nippon Denshi). Además,
la medida de un espectro de RMN usando cloroformo pesado como un
disolvente fue llevado a cabo por JNM-A 500
(fabricado por Nippon Denshi). La rotación específica fue medida
mediante un polarímetro DIP-370 (fabricado por
Nippon Bunko); el espectro de absorción de ultravioleta fue medido
mediante un espectrofotómetro UV-2500 (fabricado por
Shimadzu); y el espectro de absorción de infrarrojos (IR) fue
medido mediante un espectrofotómetro de infrarrojos
FTIR-8000 (fabricado por Shimadzu).
EM-FAB m/z 115
[M_{+}H]^{+}
Se usó glicerol como matriz
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 4,20 (1H, d, J= 2,4 Hz,
5-H), 4,83 (1H, m, 4-H), 6,30 (1H,
dd, J= 1,2, 6,1 Hz, 2-H), 7,48 (1H, dd, J= 2,1, 6,1
Hz, 3-H)
A propósito, el valor del desplazamiento químico
del ^{1}H-RMN fue dado en base a que al valor del
desplazamiento químico del CHCl_{3} fue 7,26 ppm.
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20}
0º (c 1,3, agua)
IR (método KBr): las absorciones fueron anotadas
a 3400, 1715, 1630, 1115, 1060, 1025 cm^{-1}.
UV: \lambda_{max} 215 nm (agua)
Es posible preparar una hidroxiciclopentanona
ópticamente activa cuando la hidroxiciclopentanona aislada es
sometida a una resolución óptica. Una ciclopentenona ópticamente
activa puede ser preparada similarmente.
La separación de las sustancias ópticamente
activas pueden ser llevada a cabo sometiendo la mezcla racémica a
resolución mecánica, cristalización preferencial, resolución
mediante cristalización como sales diastereómeras o como compuestos
de inclusión, resolución dinámica usando enzimas o microorganismos,
resolución por medio de cromatografia, etc.
Cromatografia de gases, cromatografia líquida,
cromatografia en capa fina, etc. pueden ser usadas en el caso de
una resolución mediante cromatografia y se puede usar una fase
estacionaria quiral que sea adecuada para cada uno de ellos.
Un método usando una fase estacionaria quiral, un
método usando un eluído quiral, separación como un diastereómero,
etc. pueden ser usados en una resolución óptica mediante
cromatografia líquida.
Una fase estacionaria de tipo amida, de tipo
urea, de tipo ligando de intercambio, de tipo polisacárido, de tipo
derivado de polisacárido, de proteína de fase estacionaria, de fase
estacionaria de éster de ácido polimetacrílico, de fase estacionaria
de polimetacrilamida, etc. pueden usarse como una fase estacionaria
quiral.
Con respecto a un líquido eluyente, de tipo
hexano, de tipo alcohol, de tipo (tampón) acuoso, etc. puede ser
usado adecuadamente tomando en consideración la combinación con la
fase estacionaria anteriormente mencionada.
Con respecto a la hidroxiciclopentanona o su
sustancia ópticamente activa, sales que son aceptables com fármacos
están ejemplificadas y pueden ser preparadas convirtiéndolas por
medio de métodos conocidos.
La hidroxiciclopentanona del presente invento, su
sustancia ópticamente activa o la sal de la misma tiene actividades
fisiológicas tales como actividad anticancerígena, actividad de
inhibición del crecimiento de células cancerígenas, actividad de
inducir la apoptosis, actividad de inhibición de la topoisomerasa
II, actividad de inducción de la diferenciación de células
cancerígenas, actividad antireumática, actividad de inhibición del
reumatismo articular crónico, actividad de inducción de la
producción del antígeno Fas, actividad antibacteriana, actividad
antiviral, actividad de mejora de la función hepática, actividad de
inducción de las proteínas de choque térmico, actividad
normalizadora de los componesntes sanguíneos, actividad potenciadora
de la inmunidad anticancerígena, actividad antiinflamatoria,
actividad de inhibición de la expresión del factor de necrosis
tumoral, actividad de inhibición de la producción de monóxido de
nitrógeno y actividades inmunomoduladoras tales como actividad de
inhibición de la hipersensibilidad de tipo retardado, inhibición de
la actividad de transformación linfocitaria, actividad de
inhibición de la reacción linfocitaria mixta, actividad de
inhibición de la producción de IgE y actividad de inhibición de
edema de carrageenan y, debido a esas actividades, el agente
farmacéutico que contiene como componente eficaz al menos un
compuesto que se selecciona de la hidroxiciclopentanona, su
sustancia ópticamente activa y la sal de la misma es útil como, por
ejemplo, un mecanismo biofiláctico que actúa como agente
farmacéutico tal como una preparación farmacéutica que actúa sobre
un mecanismo de producción de anticuerpos, un agente
antiinflamatorio, un agente antialérgico, un agente antirreumático
e inductor de interferón, un agente farmacéutico que actúa sobre el
metabolismo sacárido tal como remedio para la diabetes mellitus, un
agente farmacéutico que actúa sobre organismos patógenos tal como
agente antibacterianos y agente antiviral, etc. Consecuentemente,
el agente farmacéutico obtenido mediante el presente invento es
bastante útil como un agente farmacéutico para las enfermedades que
muestran sensibilidad a la hidroxiciclopentanona del presente
invento, su sustancia ópticamente activa o la sal de la misma, es
decir, como agente farmacéutico para terapia o prevención de, por
ejemplo, cáncer, enfermedades virales, reumatismo, diabetes
mellitus, alergia, enfermedades autoinmunes, inflamación, etc.
La hidroxiciclopentanona, su sustancia
ópticamente activa o la sal de la misma tiene un acción supresora
del crecimiento celular y una acción anticancerígena frente a las
células cancerígenas tales como células HL-60 de
leucemia promielocítica humana, células MOLT-3 de
leucemia linfoblástica aguda humana, células A-549
de cáncer pulmonar, células WI-38VA13 de cáncer
pulmonar transformadas con SV-40, células Hep G2 de
hepatoma, células HCT 116 de cáncer de colon, células SW 480 de
cáncer de colon humano, células WiDr de cáncer de colon humano,
células AGS de cáncer de estómago y células de mieloma. Así, un
agente anticancerígeno que contiene al menos uno de los compuestos
seleccionados a partir de hidroxiciclopentanona, su sustancia
ópticamente activa o la sal de la misma como un componenete eficaz
puede ser fabricado. Además, esos compuestos tienen una acción de
inducir la apoptosis frente a esas células cancerígenas y también
una acción inhibidora de la topoisomerasa II de las células
cancerígenas. El mecanismo de acción para inhibir el crecimiento de
células cancerígenas de la hidroxiciclopentanona, su sustancia
ópticamente activa o la sal de la misma no limita el alcanze del
presente invento en absoluto y por ejemplo, una acción inhibidora
de la topoisomerasa II y una acción de inducir la apoptosis frente
a células cancerígenas son abarcadas también por la actividad
anticancerígena en el presente invento.
Generalmente, la hidroxiciclopentanona, su
sustancia ópticamente activa o la sal de la misma está compuesta
con un líquido farmacéuticamente aceptable o un vehículo sólido y,
si es necesario, un disolvente, un agente dispersante, un
emulsionante, un tampón, un estabilizante, un agente de carga, un
aglutinante, un agente desintegrante, un lubricante, etc. son
añadidos a ello para dar un agente anticancerígeno que puede estar
en estado sólido tal como tabletas, gránulos, polvos diluídos,
polvos, cápsulas, etc. o en estado líquido tal como disoluciones,
suspensiones, emulsiones, etc. Además, éste puede estar en una
preparación seca que puede volverse líquida añadiendo el vehículo
apropiado antes del uso.
El agente anticancerígeno del presente invento se
administra mediante una ruta apropiada dependiendo de la forma de
preparación. Tampoco hay una limitación particular en lo que se
refiere al método de administración y puede ser administrado
mediante uso oral, uso externo e inyección. Las preparaciones para
inyección son administradas, por ejemplo, intravenosamente,
intra-muscularmente, subcutáneamente,
intracutáneamente, etc. mientras que las preparaciones para uso
externo incluyen supositorios, etc.
La dosis como un agente anticancerígeno se decide
apropiadamente por su forma de preparación, método de
administración, propósito del uso y edad, peso corporal y síntomas
del paciente a tratar y, no es constante pero, normalmente, la
cantidad de la hidroxiciclopentanona, su sustancia ópticamente
activa o la sal de la misma contenida en la preparación es desde 10
pg a 200 mg/kg por día (para adultos). Por supuesto, la dosis puede
variar dependiendo de diversas condiciones y, por lo tanto, la
dosis menor que la anterior puede ser suficiente en algunos casos
mientras, en otros casos, la dosis mayor que la anterior puede ser
necesaria. El agente farmacéutico del presente invento puede ser
administrado directamente de forma oral y, además, puede ser añadido
a cualquier alimento y bebida de modo que el agente pueda ser
tomado en base a una rutina.
Los agentes farmacéuticos que actúan sobre un
mecanismo biofiláctico tal como una preparación farmacéutica que
actúa sobre un mecanismo de producción de anticuerpos, un agente
antiinflamatorio, un agente antialérgico, un agente antirreumático y
un inductor de interferón, un agente farmacéutico actuando sobre el
metabolismo sacárido como remedio para la diabetes mellitus, y un
agente farmacéutico actuando sobre organismos patógenos tal como
agente antibacteriano, agente antiviral, inductor de apoptosis, etc.
que contiene al menos un compuesto seleccionado de la
hidroxiciclo-pentanona, su sustancia ópticamente
activa o la sal de la misma, como un componente eficaz puede
convertirse en preparaciones farmacéuticas mediante un método
similar al de los agentes anticancerígenos y puede ser administrada
mediante un método y a una dosis similar a las de los agentes
anticancerígenos.
La hidroxiciclopentanona está en una relación
equilibrada con la ciclopentenona en una disolución acuosa y se
cree que la hidroxiciclopentanona que es convertida a partir de
ciclopentanona in vivo también logra un efecto como agente
farmacéutico. Consecuentemente, el uso de la ciclopentenona, su
sustancia ópticamente activa o la sal de la misma con objeto de
producción de hidroxiciclopentanona in vivo también está
abarcada por el presente invento.
La hidroxiciclopentanona o su sustancia
ópticamente activa de acuerdo con el presente invento tiene
diversas actividades fisiológicas tales como una acción de
supresión del crecimiento de las células cancerígenas y alimentos o
bebidas en las que al menos una de hidroxiciclopentanona, su
sustancia ópticamente activa o la sal de la misma de acuerdo con el
presente invento está allí contenida, allí diluida o añadida a ello
son útiles como alimentos o bebidas funcionales que tienen, por
ejemplo, una acción anticancerígena.
A propósito, en la fabricación del alimento o
bebida del presente invento, es posible usar el producto tratado
con calor que contiene la hidroxiciclopentanona,
hidroxiciclopentanona parcialmente purificada a partir de dicho
producto tratado con calor, hidroxiciclopentanona pura y/o su
sustancia ópticamente activa.
No hay una limitación particular en lo que se
refiere a alimentos o bebidas del presente invento en que al menos
un compuesto seleccionado de hidroxiciclopentanona, su sustancia
ópticamente activa o la sal de la misma esté ahí contenida, ahí
diluida o añadida a ello y sus ejemplos son productos
agriculturales y forestales procesados, productos avícolas
procesados, productos de pesca procesados, etc. tales como cereales
procesados (por ejemplo, harina de trigo procesada, almidón
procesado, premezcla procesada, tallarines, macarrones, pan, pasta
de judías, soba [tallarines de trigo sarraceno], fu [pan de harina
de gluten], biifun [tallarines chinos hechos de harina de arroz],
harusame [palitos de jalea de judías] y pastel de arroz
empaquetado), aceite /grasa procesada (por ejemplo, aceite/grasa
plástica, aceite para freír, aceite para ensalada, mayonesa y
aderezo), semillas de soja procesadas (por ejemplo, tofu [semilla
de soja cuajada], miso [pasta de semilla de soja] y natto [semilla
de soja fermentada]), productos de carne procesados (por ejemplo,
jamón, tocino, jamón prensado y salchichas), productos de pesca
(pasta de pescado congelado, kamaboko [pasta de pescado hervido],
chikuwa [un tipo de producto de pasta de pescado], hampen [pastel
de pescado molido], satsuma-age [albóndigas de
pescado frito], tsumire [albóndigas de pescado al vapor], suji
[pasta de pescado crudo hervido], jamón de carne de pescado,
salchichas, bonito seco, productos de huevos de pescado procesados,
productos de pesca enlatados y tsukudani [alimentos hervidos en
salsa de soja]), productos lácteos (por ejemplo, leche cruda,
crema, yogur, mantequilla, queso, leche condensada, leche en polvo y
helado), productos vegetales y frutales procesados (por ejemplo,
pastas, mermeladas, encurtidos, bebidas de frutas, bebidas vegetales
y bebidas mixtas), dulces (por ejemplo, chocolates, galletas,
bollos, bizcochos, mochigashi [bizcocho de bolas de arroz] y
galletas de arroz), bebidas alcohólicas (por ejemplo, sake [vino de
arroz japonés], vinos chinos, vino, whisky, shochu [licor destilado
japonés], vodka, brandy, ginebra, ram, cerveza, bebidas alcohólicas
refrescantes, vino de frutas y licores), productos de lujo de mesa
(por ejemplo, té verde, té, té oolong, café, bebidas refrescantes y
bebidas acidolácticas), condimentos (por ejemplo, salsa de soja,
salsa Wooster, vinagre y mirin [vino de arroz japonés edulcorado]),
alimentos enlatados, embotellados o embolsados (por ejemplo, arroz
hervido surtido con carne de vaca condimentada, kamameshi [arroz
hervido colocado en una olla pequeña], sekihan [arroz rojo
festivo], arroz con curri y otros productos alimenticios ya
cocinados), alimentos semisecos o concentrados (por ejemplo, pasta
de hígado y otros untables, sopa para soba y udon [siendo ambos
tallarines típicos japoneses] y sopa concentrada), alimentos secos
(por ejemplo, tallarines instantáneos, curri instantáneo, café
instantáneo, zumos en polvo, sopas en polvo, sopa de pasta de soja
instantánea, alimentos envasados, bebidas envasadas y sopa
envasada), alimentos congelados (por ejemplo, sukiyaki congelado,
chawanmushi [revuelto en olla de vapor], kabayaki [anguila a la
parrilla], filete de hamburguesa, shao-mai chino,
gyoza [bola de masa hervida frita rellena con carne de cerdo
picada], diversos palitos y cócteles de fruta), productos
alimenticios sólidos, productos alimenticios líquidos (por ejemplo,
sopa) y especias.
No hay una limitación particular en lo que se
refiere al método de fabricación del alimento y bebida del presente
invento pero el cocinar, procesar y los métodos de fabricación
comúnmentes usados para alimentos y bebidas pueden ser aplicados
siempre que la hidroxiciclopentanona, su sustancia ópticamente
activa o la sal de la misma que tienen acción anticancerígena esté
contenida en el alimento o bebida resultante.
Cocinar y procesar tienen que ser llevados a cabo
de tal manera que el compuesto seleccionado a partir de la
hidroxiciclopentanona, su sustancia ópticamente activa o la sal de
la misma esté contenida en el producto tratado con calor de un
material seleccionado de (a) ácido urónico o derivado(s) de
ácido urónico, (b) un compuesto sacárido que contiene ácido urónico
y o derivado(s) de ácido urónico y c) una sustancia que
contiene un compuesto sacárido que contiene ácido urónico y/o (un)
derivado(s) de ácido urónico.
Así, antes, durante o después de
cocinar/procesar, el producto tratado con calor de un material
seleccionado de (a) ácido urónico o derivado(s) de ácido
urónico, (b) un compuesto sacárido que contiene ácido urónico y/o
derivado(s) de ácido urónico y c) una sustancia que contiene
un compuesto sacárido que contiene ácido urónico y/o un
\hbox{derivado(s)} de ácido urónico que contiene
el compuesto seleccionado de la hidroxiciclopentanona, su sustancia
ópticamente activa o la sal de la misma pueden ser añadidos o,
alternativamente, el producto cocinado/procesado o un material del
mismo es añadido al producto tratado con calor de un material
seleccionado de (a) ácido urónico o derivado(s) de ácido
urónico, (b) un compuesto sacárido que contiene ácido urónico y/o
derivado(s) de ácido urónico y c) una sustancia que contiene
un compuesto sacárido que contiene ácido urónico y/o un
derivado(s) de ácido urónico que contiene el compuesto
seleccionado de la hidroxiciclopentanona, su sustancia ópticamente
activa o la sal de la misma mediante la cual el compuesto
seleccionado a partir de la hidroxiciclopentanona, su sustancia
ópticamente activa o la sal de la misma en dicha sustancia tratada
con calor puede ser diluido.
Después, en la fabricación de alimentos o
bebidas, un tratamiento con calentamiento puede ser llevado a cabo
durante cualquiera de las etapas mediante las que una cantidad
eficaz del compuesto seleccionado de hidroxiciclopentanona, su
sustancia ópticamente activa o la sal de la misma se puede hacer que
esté contenida en la sustancia tratada con calor o,
alternativamente, una sustancia tratada con calor que contiene el
compuesto seleccionado de hidroxiciclopentanona, su sustancia
ópticamente activa o la sal de la misma puede se añadida a ello.
También es posible que los alimentos, bebidas o un material del
mismo se añada a una sustancia tratada con calor que contenga el
compuesto seleccionado de hidroxiciclopentanona, su sustancia
ópticamente activa o la sal de la misma de modo que el compuesto
seleccionado de hidroxiciclopentanona, su sustancia ópticamente
activa o la sal de la misma, en dicha sustancia tratada con calor
pueda ser diluida. La adición puede ser llevada a cabo tanto a un
tiempo como separadamente en varios tiempos. Así, el alimento o
bebida que muestra la nueva acción fisiológica puede ser fabricado
fácil y convenientemente. A propósito, el alimento o bebida que
contiene el compuesto seleccionado de hidroxiciclopentanona, su
sustancia ópticamente activa o la sal de la misma en la sustancia
tratada con calor producida durante la fabricación como componentes
constituyentes después de añadir (a) ácido urónico y/o
derivado(s) de ácido urónico b) un compuesto sacárido que
contiene ácido urónico y/o derivado(s) de ácido urónico y c)
una sustancia que contiene un compuesto sacárido que contiene ácido
urónico y/o (un) derivado(s) de ácido urónico durante la
fabricación se abarca también por el presente invento. En el caso
en que ninguna de las etapas se aplica, el alimento o bebida en el
que el compuesto seleccionado de hidroxiciclopentanona, su sustancia
ópticamente activa o la sal de la misma está contenida, añadida y/o
diluída es definido como el alimento o la bebida del presente
invento.
El alimento o bebida en el que el derivado de
hidroxiciclopentanona producido en alimento o bebida como un
producto de reacción de la hidroxiciclopentanona, su sustancia
ópticamente activa o la sal de la misma con un compuesto que
contiene SH- tal como aminoácidos o sus derivados que contienen SH-
(por ejemplo derivados de aminoácidos que contienen cisteína) está
ahí contenido, añadido a ello y/o diluido ahí se define también
como el alimento o bebida del presente invento.
No hay una limitación particular en lo que se
refiere al contenido del compuesto seleccionado de la
hidroxiciclopentanona, su sustancia ópticamente activa o la sal de
la misma que tiene una acción anticancerígena en el alimento pero el
contenido puede ser seleccionado apropiadamente en vista de
propiedades organolépticas y actividad fisiológica. Sin embargo, por
ejemplo, el contenido del compuesto seleccionado de
hidroxiciclopentanona, su sustancia ópticamente activa o la sal de
la misma que tiene una acción anticancerígena en el alimento en 100
partes de alimento es 10^{-9} partes o más y, en vista de la
propiedad organoléptica y acción anticancerígena del alimento, se
prefiere desde 10^{-8} a 5 partes o, más preferiblemente, desde
10^{-7} a 2 partes. De cualquier modo, el alimento puede ser
tomado en una cantidad fisiológicamente eficaz.
No hay una limitación particular en lo que se
refiere al contenido de la hidroxiciclopentanona, su sustancia
ópticamente activa o la sal de la misma que tiene una acción
anticancerígena en la bebida pero el contenido puede ser
seleccionado apropiadamente en vista de la propiedades
organolépticas y actividad fisiológica. Sin embargo, por ejemplo,
el contenido del compuesto seleccionado de la
hidroxiciclopentanona, su sustancia ópticamente activa o la sal de
la misma que tiene una acción anticancerígena en la bebida en 100
partes de bebida es 10^{-9} partes o más y, en vista de las
propiedades organolépticas y la acción anticancerígena de la bebida
es preferiblemente desde 10^{-8} a 5 partes o, más
preferiblemente, desde 10^{-7}a 2 partes. De cualquier modo, la
bebida puede ser tomada en una cantidad fisiológicamente eficaz. A
propósito, el término "parte(s)" usado en la presente
especificación significa "parte(s) en peso".
No hay una limitación particular en lo que se
refiere a la forma del alimento o bebida del presente invento en la
medida que la hidroxiciclopentanona, su sustancia ópticamente
activa o la sal de la misma que tiene una acción anticancerígena
esté ahí contenida, añadida a ello y/o diluída de ese modo. Así, la
forma incluye ingeribles orales tales como tabletas, gránulos,
cápsulas, geles y soles.
El alimento o bebida del presente invento
contiene un compuesto fisiológicamente activo seleccionado de la
hidroxiciclopentanona, su sustancia ópticamente activa o la sal de
la misma y, debido a diversas acciones fisiológicas de la
hidroxiciclopentanona, su sustancia ópticamente activa o la sal de
la misma, tales como accion anticancerígena, acción antibacteriana,
acción de inducir apoptosis, acción antiviral y acción de mejora de
la función hepática, es un alimento o bebida sana que muestra un
efecto de prevención de la carcinogénesis, efecto de supresión de
cáncer, efecto de prevención y terapia de enfermedades virales,
efecto de prevención de enfermedades de Alzheimer y efecto de
mejora de las funciones hepáticas y es útil para el mantenimiento de
la homeostasis del cuerpo vivo, particularmente para mantener la
buena salud del estómago e intestino. Además, debido a su acción
antibacterina, es un alimento y bebida que tiene una conservación
muy buena.
A propósito, no se ha observado toxicidad por
administración oral de 100 mg/kg de hidroxiciclopentanona, su
sustancia ópticamente activa o la sal de la misma del presente
invento a ratones.
El presente invento será ilustrado adicionalmente
por medio de los siguientes ejemplos aunque el presente invento no
se limita nunca a esos ejemplos. A propósito, "%" usado en los
ejemplos significa "% en peso".
(1) ácido D-glucuroico (G 5269;
fabricado por Sigma) (10 g) fue disuelto en un litro de agua,
calentado a 121ºC durante 4 horas y concentrado al vacío hasta
alrededor de 10 ml. Esto se mezcló con 40 ml de una capa superior de
una mezcla 3:2:2 de acetato de butilo, ácido acético y agua y
centrifugado y el sobrenadante líquido resultante fue concentrado
al vacío hasta alrededor de 10 ml.
El extracto anterior fue aplicado sobre gel de
sílice (BW-300SP; 2 x 28 cm; fabricado por Fuji
Silycia Chemical) para una columna de cromatografia y separado
usando una capa superior de una mezcla 3:2:2 de acetato de butilo,
ácido acético y agua como un eluído con un caudal de alrededor de 5
ml/minuto con una presión de 0,2 kg/cm^{2} usando un compresor.
Se llevó a cabo un fraccionamiento para hacer un volumen de una
fracción de 10 ml y una parte de cada fracción fue analizada
mediante una cromatografia en capa fina después de la cual la
ciclopentenona de una elevada pureza quedó contenida en las
fracciones de la 61ª a la 80ª. Esas fracciones fueron recogidas,
concentradas al vacío, extraídas con 40 ml de cloroformo y el
extracto fue concentrado al vacío para proporcionar 100 mg de
ciclopentenona.
La fracción fue separada por medio de una HPLC de
fase normal usando una columna de tipo S PALPACK y, cuando se llevó
a cabo una detección mediante absorción de ultravioleta de 215 nm,
se encontró que la pureza era del 98%.
(2) Después de que una disolución acuosa de
ciclopentenona (50 mg/ml) preparada en el Ejemplo 1-(1) fuera
conservada durante 30 días a 4ºC, se analizó por medio de una HPLC
de acuerdo con las siguientes condiciones.
Columna: Lichrosorb NH_{2}-5
(4,6 x 250 mm; fabricado por Merck)
Fase móvil: disolución acuosa de acetonitrilo
80%
Caudal: 0,8 ml/minuto
Temperatura de la columna: 25ºC
Detección: Refractómetro diferencial
(YRD-880 Midget; fabricado por Shimamura Keiki
Seisakusho)
Muestra: fueron inyectados 100 \mul de una
disolución diluida 10 veces
El resultado fue que, además del pico a 5,7
minutos para la ciclopentenona, otro pico a 6,8 minutos para la
hidroxiciclopentanona del presente invento fue observado. Su
cromatograma se muestra en la Fig. 1. Así, la Fig. 1 es una gráfica
que muestra la relación entre el tiempo de retención y la salida del
refractometro diferencial en el que el eje de abcisas indica un
tiempo de retención (minutos) mientra que el eje de ordenadas indica
una salida del refractómetro diferencial.
(1) La glucuronolactona disponible comercialmente
(fabricada por Nacalai Tesque) (500 g) fue disuelta en 38 litros de
agua y luego se inyectó vapor dentro de ello de modo que el
calentamiento fue llevado a cabo a 125ºC durante 5 horas. Después de
enfriar, la disolución fue concentrada al vacío y el concentrado se
ajustó a pH 5,0 con NaOH. Esto fue cargado en una columna de
intercambio aniónico (20 litros) usando Dialon
SA-10A equilibrado con agua (fabricado por
Mitsubishi Chemical) y eluído con agua para dar 24 litros de una
fracción no adsorbida.
La fracción fue concentrada al vacío hasta 2,8
litros, se le añadió NaCl a ello para hacer la concentración final
2 M y la mezcla se cargó, en dos plazos, a una columna (15 litros)
de un adsorbente sintético SP-207 (fabricado por
Mitsubishi Chemical) que fue equilibrada previamente con una
disolución acuosa de NaCl 2 M. La columna fue lavada con una
disolución acuosa de NaCl 2 M y eluída con una disolución acuosa de
NaCl 0,1 M para dar 78 litros de fracciones en total.
Las fracciones totales fueron concentradas al
vacío hasta 11 litros y el líquido concentrado fue sometido a la
misma columna de cromatografía SP-207 como se
menciona anteriormente para dar 24 litros de eluído. En este caso,
sin embargo, toda la muestra fue sometida a una sola operación
cromatográfica y la elución fue llevada a cabo con agua.
El eluído fue concentrado al vacío hasta 100 ml y
fue desalado por medio de electrodiálisis usando una membrana
permeable (AC-110-10; fabricada por
Asahi Chemical) para dar 100 ml de una disolución que contiene un
mezcla de ciclopentenona e hidroxiciclopentanona.
(2) La disolución (10 ml) que contiene
ciclopentenona e hidroxiciclopentanona obtenida en el Ejemplo
2-(1), fue concentrada y evaporada hasta sequedad al vacío y luego
disuelta en la capa superior (15 ml) de una mezcla de acetato de
butilo, ácido acético y agua (3:2:2). La disolución fue sometida a
la misma cromatografía en columna de gel de silice como en el
Ejemplo 1-(1) para dar una fracción que contenía ciclopentenona que
se eluyó con 500-700 ml de eluyente y una fracción
que contiene hidroxiciclopentanona que fue eluida con
950-1700 ml de eluyente. A propósito, el tamaño de
la columna fue 2,5 x 50 cm. La fracción que contenía
hidroxiciclopentanona fue concentrada y evaporada hasta sequedad al
vacío para dar 75 mg de hidroxiciclopentanona.
(3) La misma cromatografia en columna de gel de
sílice como en el Ejemplo 2-(2) fue llevada a cabo para dar una
fracción 1 que fue eluída con 1070-1240 ml de
eluyente y la fracción 2 que fue eluída con
1320-1500 ml de eluyente.
Cada una de las fracciones 1 y 2 fueron
concentradas al vacío seguido de someterlas a una HPLC en las
siguientes condiciones.
Columna: CAPCELL PAK C_{18} SG 300A 5 \mum (6
x 250 mm; fabricada por Shiseido)
Fase móvil: una disolución acuosa de TFA 0,1%
Caudal: 1 ml/minuto
Detección: midiendo la absorbancia a 210 nm
Un tiempo de pico de retención que fue 6,0
minutos en cada uno de ellos fue recogido y liofilizado. A partir
del producto tratado con HPLC de la fracción 1 se obtuvieron 20 mg
de diastómero A de la hidroxiciclopentanona mientras que 27 mg de
diastómero B de la hidroxiciclopentanona fueron obtenidos a partir
del producto tratado con HPLC de la fracción 2.
La hidroxiciclopentanona obtenida en el Ejemplo
2-(2) fue disuelta en agua para hacer la concentración 4 mM seguido
de dejarlo reposar durante 16 horas a 4ºC, 37ºC o 45ºC. Un \mul
de cada una de las muestras fue colocado sobre una hoja de gel de
sílice 60 F_{254} (fabricado por Merck), se dejó desarrollar por
efecto de la fase superior de una mezcla de acetato de butilo, ácido
acético y agua (3:2:2) y detectado por medio de un método de
orcinol-ácido sulfúrico. Así, 400 mg de orcinol monohidratado
(fabricado por Nacalai Tesque; 257-30) fueron
disueltos en 22,8 ml de ácido sulfúrico, se añadió agua hasta hacer
200 ml, la disolución fue pulverizada sobre la capa fina después de
que se desarrollara y se calentó a 120ºC durante 1-2
minutos y las manchas resultantes fueron observadas.
El resultado fue que se observó una mancha para
la ciclopentenona en todas las muestras y cuanto más elevada fue la
temperatura a la que se dejó reposar, más fuerte fue el color de la
mancha de ciclopentenona.
Una disolución de una mezcla de ciclopentenona e
hidroxiciclopentanona obtenida en el Ejemplo 2-(1) fue evaporada
hasta sequedad al vacío, disuelta en agua pesada y los espectros de
^{1}H-RMN y ^{13}C-RMN fueron
medidos usando una JNM-A500 (fabricada por Nippon
Denshi). El resultado se muestra a continuación.
^{1}H-RMN
(A)
\delta 2,42 (1H, dd, J= 2,0, 20,0 Hz,
5-H), 2,53 (1H, dd, J= 5,5, 20,0 Hz,
5-H), 3,91 (1H, dd, J= 4,0, 10,5,
3-H), 4,23 (1H, dd, J=2,0, 10,5 Hz,
2-H), 4,27 (1H, dd, J= 4,0, 5,5 Hz,
4-H)
(B)
\delta 2,13 (1H, dd, J= 9,0, 20,0 Hz,
5-H), 2,86 (1H, ddd, J= 2,5, 8,5, 20,0 Hz,
5-H), 3,76 (1H, dd, J= 8,5, 10,0,
3-H), 4,04 (1H, dd, J=2,5, 10,0 Hz,
2-H), 4,13 (1H, ddd, J= 8,5, 8,5, 9,0 Hz,
4-H)
El valor del desplazamiento químico de HOD fue
expresado como 4,65 ppm.
La hidroxiciclopentanona contenida en esta
muestra fue una mezcla de una sustancia que tiene una estructura
como se muestra mediante la siguiente fórmula [III] y un
enantiómero de la misma y una sustancia que tiene una estructura
como se muestra mediante la siguiente fórmula [IV] y un enantiómero
de la misma. Uno de (A) y (B) muestra las señales de la estructura
de la fórmula [III] y su enantiómero mientras otro muestra las
señales de la estructura de la fórmula [IV] y su enantiómero.
El espectro de ^{1}H-RMN se
muestra en la Fig.2. Así, la Fig. 2 muestra un espectro de
^{1}H-RMN de una mezcla de ciclopentenona e
hidroxiciclopentanona en el que en abcisas se indica un valor de
desplazamiento químico (ppm) mientras que en ordenadas se indica
una intensidad de señal. A propósito, las señales de 4,1, 4,6, 6,2 y
7,4 ppm son aquellas derivadas a partir de la ciclopentenona.
^{13}C-RMN
(A)
\delta 44,2 (5-C), 67,4
(4-C), 76,4 (3-C), 78,1
(2-C), 218,1 (1-C)
\delta 43,5 (5-C), 69,5
(4-C), 80,7 (2-C), 80,8
(3-C), 214,7 (1-C)
El valor de desplazamiento químico de dioxano fue
expresado como 67,4 ppm.
La hidroxiciclopentanona contenida en esta
muestra fue una mezcla de una sustancia que tiene una estructura
como se muestra mediante la fórmula [III] y un enantiómero de la
misma y una sustancia que tiene una estructura como se muestra
mediante la fórmula [IV] y un enantiómero de la misma. Uno de (A) y
(B) muestra las señales de la estructura de la fórmula [III] y su
enantiómero mientras otro muestra las señales de la estructura de
la fórmula [IV] y su enantiómero.
El espectro ^{13}C-RMN se
muestra en la Fig. 3. Así, la Fig.3 muestra un espectro de
^{13}C-RMN de una mezcla de ciclopentenona e
hidroxiciclopentanona en el que en abcisas se indica un valor de
desplazamiento químico (ppm) mientras que en ordenadas se indica una
señal de intensidad. A propósito, las señaels de 76,9, 81,4, 132,9,
163,2, y 208,0 ppm son aquellas derivadas de la ciclopentenona.
Una disolución (0,5 \mul) que contiene una
mezcla de ciclopentenona e hidroxiciclopentanona obtenida en el
Ejemplo 2-(1) fue evaporada hasta sequedad al vacío, disuelta en
100 \mul de una mezcla 4:1:4 de trimetilclorosilano (fabricado
por GL Science), N,O-bis
(trimetilsilil)-acetamida (fabricada por GL Science)
y piridina anhidra (un grado de pureza de sililación; fabricado por
Pierce) y trimetilsililada a 60ºC durante una hora. Esta muestra (1
\mul) fue analizada por medio de un análisis de cromatografía de
gases/masas (CG/EM) como se menciona a continuación.
Columna: TC-1 (30 m x 0,25 mm;
fabricada por GL Science)
| Temperatura de la columna: | 100ºC \rightarrow 160ºC (4ºC/minuto) |
| 160ºC \rightarrow 300ºC (16ºC/minuto) | |
| 300ºC (5 minutos) |
Gas vehículo: Helio (1,2 ml/minuto)
El resultado se da en la Fig.4, Fig. 5 y Fig. 6.
Así, la Fig.4 muestra un cromatograma de gases de una mezcla de
ciclopentenona e hidroxiciclopentanona trimetilsililadas en el que
en abcisas se indica un número de registro mientras que en ordenadas
se indica una intensidad iónica. Las Fig. 5 y Fig. 6 muestran el
espectro de masas del pico (1) y del pico (2) en la Fig.4 en el que
en abcisas se indica M/Z mientras que en ordenadas se indica una
intensidad relativa (%).
Como resultado, ambos picos (1) y pico (2) de la
Fig. 4 mostraron una M/Z de 349 [M_{+}H]^{+} y
estuvieron de acuerdo con los valores calculados a partir de la
estructura de la hidroxiciclopentanona trimetilsililada.
Cada uno de los diastereómeros A y B de la
hidroxiciclopentanona obtenidos en el Ejemplo 2-(3) fueron
disueltos en agua pesada y los espectros de
^{1}H-RMN y espectro de
^{13}C-RMN fueron medidos usando un
JNM-A500 (fabricado por Nippon Denshi). Los
resultados son como sigue.
^{1}H-RMN
Diastereómero A de la hidroxiciclopentanona
\delta 2,42 (1H, dd, J= 2,0, 20,0 Hz,
5-H), 2,53 (1H, dd, J= 5,5, 20,0 Hz,
5-H), 3,91 (1H, dd, J= 4,0, 10,5,
3-H), 4,23 (1H, dd, J=2,0, 10,5 Hz,
2-H), 4,27 (1H, dd, J= 4,0, 5,5 Hz,
4-H)
Diastereómero B de la hidroxiciclopentanona
\delta 2,13 (1H, dd, J= 9,0, 20,0 Hz,
5-H), 2,86 (1H, ddd, J= 2,5, 8,5, 20,0 Hz,
5-H), 3,76 (1H, dd, J= 8,5, 10,0,
3-H), 4,04 (1H, dd, J=2,5, 10,0 Hz,
2-H), 4,13 (1H, ddd, J= 8,5, 8,5, 9,0 Hz,
4-H)
El valor del desplazamiento químico de HOD fue
expresado como 4,65 ppm.
Uno de los diastereómeros A y B de la
hidroxiciclopentanona, es una sustancia que tiene una estructura
como se muestra mediante la fórmula [III] y un enantiómero de la
misma y otra es una sustancia que tiene una estructura como se
muestra mediante la fórmula [IV] y un enantiómero de la misma.
Las Fig.7 y Fig. 8 muestran los espectros de
^{1}H-RMN. Así, la Fig 7 muestra un espectro de
^{1}H-RMN del diastereómero A de la
hidroxiciclopentanona mientras la Fig.8 muestra un espectro de
^{1}H-RMN del diastereómero B de la
hidroxiciclopentanona en el que en abcisas se indica un valor de
desplazamiento químico (ppm) mientras que en ordenadas se indica una
intensidad de señal.
^{13}C-RMN
Diastereómero A de la hidroxiciclopentanona
\delta 44,2 (5-C), 67,4
(4-C), 76,4 (3-C), 78,1
(2-C), 218,1 (1-C)
Diastereómero B de la hidroxiciclopentanona
\delta 43,5 (5-C), 69,5
(4-C), 80,7 (2-C), 80,8
(3-C), 214,7 (1-C)
El valor de desplazamiento químico de dioxano fue
expresado como 67,4 ppm.
Uno de los diastereómeros A y B de la
hidroxiciclopentanona es una sustancia que tiene una estructura de
la fórmula [III] y su enantiómero mientras que otro es una
sustancia que tiene una estructura de la fórmula [IV] y su
enantiómero.
Los espectros de ^{13}C-RMN se
muestran en la Fig. 9 y Fig. 10. Así, la Fig. 9 muestra un espectro
de ^{13}C-RMN del diastereómero A de la
ciclopentenona mientras la Fig. 10 muestra el del diastereómero B de
la hidroxiciclopentanona en el que en abcisas se indica un valor de
desplazamiento químico (ppm) mientras que en ordenadas se indica una
intensidad de señal.
Cada 0,5 \mul de una disolución acuosa 20 mM de
diastereómero A de hidroxiciclopentanona y una disolución acuosa 40
mM de diastereómero B de hidroxiciclopentanona obtenidos en el
Ejemplo 2-(3) fueron evaporados hasta sequedad al vacío, disueltos
en 100 \mul de una mezcla de 4:1:4 de trimetilclorosilano
(fabricado por GL Science), N,O-bis
(trimetilsilil)-acetamida (fabricada por GL Science)
y piridina anhidra (grado de pureza de sililación; fabricada por
Pierce) y trimetilsililada a temperatura ambiente durante 20
minutos. Esta muestra (2 \mul) fue analizada por medio de
cromatografía de gases/ análisis de masas (CG/EM) como se menciona a
continuación.
Columna: TC-1 (30 m x 0,25 mm;
fabricado por GL Science)
| Temperatura de la columna: | 100ºC \rightarrow 160ºC (4ºC/minuto) |
| 160ºC \rightarrow 300ºC (16ºC/minuto) | |
| 300ºC (5 minutos) |
Gas vehículo: Helio (1,2 ml/minuto)
El resultado se da en las Fig. 11 a Fig. 14. Así,
la Fig. 1 muestra un cromatograma de gases del diastereómero A de
la hidroxiciclopentanona trimetilsililada y la Fig. 12 es un
cromatograma de gases del diastereómero B de la
hidroxiciclopentanona trimetilsililada en el que en abcisas se
indica un número de registro mientras que en ordenadas se indica
una intensidad iónica. La Fig. 13 y la Fig. 14 muestran espectros
de masas del pico (1) de la Fig. 11 y el pico (2) de la Fig. 12,
respectivamente en el que en abcisas se indica M/Z mientras que en
ordenadas se indica una intensidad relativa (%).
Como resultado, ambos picos (1) de la Fig. 11 y
pico (2) de la Fig. 12 mostraron M/Z de 349 [M_{+}H]^{+}
y estuvieron de acuerdo con los valores calculados a partir de la
estructura de la hidroxiciclopentanona trimetilsililada.
(1) Cada 10 \mul de una disolución acuosa de
150, 110, 70 ó 40 \muM de diastereómero A de
hidroxiciclopentanona, una disolución acuosa de 200, 150, 100 ó 60
\muM de diastereómero B de hidroxiciclopentanona o agua como un
testigo fueron añadidos a cada pocillo de placas de microvaloracion
de 96 pocillos. La cepa HL-60 de células de
leucemia promielocítica (ATCC CCL-240) fueron
resuspendidas en un medio RPMI 1640 que contenía 10% de suero de
ternera fetal hasta una cantidad de 5 x 10^{4} cels/ml y cada 90
\mul del mismo fueron pipeteados en cada pocillo de las placas de
microvaloración anteriormente mencionadas e incubadas a 37ºC
durante 48 horas en presencia de 5% de CO_{2}. La incubación fue
continuada durante 4 horas más después de la adición de 10 \mul a
ello de una disolución salina de fosfato tamponado que contenía 5
mg/ml de bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,
5-difeniltetrazolio (MTT; fabricado por Sigma) y
luego se observó el estado de crecimiento de las células al
microscopio. Además, se añadió a ello 100 \mul de
2-propanol que contenía HCl 0,04 N seguido por
agitación del pocillo y luego se midió la absorbacia a 590 nm.
El resultado fue que el crecimiento de las
células no fue observado en una sección a la cual se añadieron 110
\muM o más de diastereómero A de hidroxiciclopentanona
(concentración final: 11 \muM) ni en una sección a la que se
añadieron 100 \muM o más de diastereómero B de
hidroxiciclopentanona (concentración final: 10 \muM).
Consecuentemente, es ahora evidente que el diastereómero A de
hidroxiciclopentanona y el diastereómero B de hidroxiciclopentanona
inhiben completamente el crecimiento de las células
HL-60 a las concentraciones de 11 \muM y 10
\muM, respectivamente.
El presente invento ofrece hidroxiciclopentanona,
su sustancia ópticamente activa o la sal de la misma que tiene una
alta seguridad que muestra actividades fisiológicas tales como
acción anticancerígena, acción de suprimir el crecimiento de
células cancerígenas, acción de inducir la diferenciación de
células cancerígenas, acción de inducción de apoptosis, acción
antibacteriana, acción antiviral y acción de mejora de la función
hepática. El presente invento también ofrece agentes farmacéuticos,
alimentos y bebidas que contienen dichos compuestos que tienen
tales funciones fisiológicamente activas.
De acuerdo con el presente invento, es ahora
posible fabricar fácil y eficazmente hidroxiciclopentanona, su
sustancia ópticamente activa o la sal de la misma comenzando desde
las sustancias que se derivan de la naturaleza.
Debido a diversas actividades fisiológicas de la
hidroxiciclopentanona, su sustancia ópticamente activa o la sal de
la misma ofrecida por el presente invento tal como una acción
anticancerígena, acción antibacteriana, acción de inducción de
apoptosis, acción antiviral y acción de mejora de la función
hepática, es ahora posible usar dicho compuesto como un agente
farmacéutico que tiene el efecto de prevención de la
carcinogénesis, el efecto de supresión del cáncer, efecto de
prevención y terapia de enfermedades virales, efecto de prevención
de la enfermedad de Alzheimer y efecto de mejora de las funciones
hepáticas y dicho agente farmacéutico es útil para el mantenimiento
de la homeostasis del cuerpo vivo, particularmente para conservar
la buena salud del estómago e intestino.
Además, ahora es posible de acuerdo con el
presente invento que una cantidad apropiada de una
hidroxiciclopentanona fisiológicamente activa, su sustancia
ópticamente activa o la sal de la misma esté/estén contenidas en
alimentos o bebidas. Debido a diversas actividades fisiológicas de
la hidroxiciclopentanona, su sustancia ópticamente activa o la sal
de la misma tales como acción anticancerígena, acción de inducir la
diferenciación, acción de suprimir el crecimiento de células
anormales, acción de inducir la apoptosis, acción antiviral, acción
antibacteriana y acción de mejora de la función hepática, los
alimentos o bebidas ofrecidos por el presente invento son alimentos
o bebidas sanos que tienen una función de conservar la homeostasis
del organismo vivo tales com efectuar la prevención de la
carcinogénesis, efecto anticancerígeno, efecto de prevención de
enfermedades virales, efecto antibacteriano y efecto de inducir la
apoptosis y, de acuerdo con el presente invento, los alimentos o
bebidas que contienen una sustancia funcional útil para mantener la
salud del estómago e intestino pueden ser ofrecidos. Además, como
resultado de la adición de hidroxiciclopentanona, su sustancia
ópticamente activa o la sal de la misma, la acción antibacteriana
del alimento o bebida pueden ser fácilmente potenciadas y los
agentes que contienen la hidroxiciclopentanona, su sustancia
ópticamente activa o la sal de la misma son bastante útiles como
agentes antisépticos para alimentos o bebidas.
Claims (11)
1. La
2,3,4-trihidroxiciclopentanona representada mediante
la siguiente fórmula [I], su sustancia ópticamente activa o la sal
de la misma.
2. Un método para fabricar
2,3,4-trihidroxiciclopentanona, representado
mediante la fórmula [I], su sustancia ópticamente activa o la sal
de la misma que se caracteriza por incluir las siguientes
etapas:
(A): una etapa en la que al menos una sustancia
seleccionada a partir de la siguiente (a), (b) y (c) se calienta
para producir 2,3,4-trihidroxiciclopentanona;
(a): ácido urónico o derivado(s) de ácido
urónico,
(b): una compuesto sacárido que contiene ácido
urónico y/o derivado(s) de ácido urónico, y
(c): una sustancia que contiene un compuesto
sacárido que contiene ácido urónico y/o derivado(s) de ácido
urónico; y
(B): una etapa opcional en la que la
2,3,4-trihidroxiciclopentanona se aisla a partir
del producto resultante tratado con calor.
3. Un método de fabricación de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el ácido urónico es ácido
galacturónico, ácido glucurónico, ácido gulurónico, ácido
manurónico y/o ácido idurónico.
4. Un método de fabricación de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el derivado del ácido urónico es una
sal del ácido urónico, o lactona de ácido urónico, éster de ácido
urónico, amida de ácido urónico o sal de los mismos.
5. Un método de fabricación de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el compuesto sacárido es un compuesto
sacárido que se selecciona de pectina, ácido péctico, ácido
algínico, ácido hialurónico, heparina, fucoidan, sulfato de
condroitina, condroitina, sulfato de dermatán y/o productos
descompuestos de los mismos.
6. Un método de fabricación de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que
el producto tratado con calor es un producto tratado con calor que
se obtiene calentando a 60-350ºC durante varios
segundos hasta varios días.
7. Un método de fabricación de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en el que
el producto tratado con calor es un producto tratado con calor que
se obtiene calentando en condiciones ácidas hasta neutras.
8. Un método de fabricación de
2,3,4-trihidroxiciclopentanona representado
mediante la fórmula [I], su sustancia ópticamente activa o una sal
de la misma que se caracteriza por incluir una etapa en la
que
4,5-dihidroxi-2-ciclopenten-1-ona
representado mediante la siguiente fórmula [II] se convierte a
2,3,4-trihidroxiciclopentanona representada mediante
la siguiente fórmula [I].
9. Un agente farmacéutico que contiene al menos
un compuesto seleccionado de
2,3,4-trihidroxiciclopentanona, su sustancia
ópticamente activa o una sal de la misma de acuerdo con la
reivindicación 1.
10. Un agente farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que el agente es un agente
anticancerígeno.
11. Alimentos o bebidas que contienen al menos un
compuesto seleccionado de
2,3,4-trihidroxiciclopentanona, su sustancia
ópticamente activa o una sal de la misma de acuerdo con la
reivindicación 1.
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