TW474813B - Alkylated composition for removing bile salts from a patient - Google Patents
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Description
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474813 A7 B7 五、發明説明(/ ) 發明背景 本發明相闞自病人身上移除膽鹽的方法。 在病人身上隔離(Sequestering)及移除臟Μ (例如 ,臟酸鹽*甘胺釀基膽酸鹽(g 1 y c 〇 c h ο 1 a t e) » glycocheno膽酸鹽•牛黄臑酸鼸•及去氧覼酸鹽類)可用 於降低病人的膽固酵水平。當攝入離子交換樹膳時,纆由 消化埴移除膽鹽可加Μ使用。鼸鼸的去除引起身體製備較 多的膽鹽。由於膽蘧的先霣為臟固酵•鼸固酵的代謝作用 使得病人身上的膽鹽及膽固酵一起降低。 發明瘅論 通常,本發明的特徵在於一自病人身上去除膽鹽的方 法,其包括腌用至病人身上一治療上有效份量之來自下列 反應物之反應產物: (a) —種或多種离度被交嫌之聚合物,其特戡在於一 重禊性單元,其係遘自基本上包含: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
474813 A7 B7 五、發明説明(少) ri^ 4 ri h、 9^α\Ή
ri ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4: X 1H5-u 2CM ri队 PN Z2 c
,1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
?3R- H ^ 3 ricri " a 13 ricu M ri 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 474813 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(;>) (4) 及其薩類及共聚合物之一群組•其中η為一整數且每俚 R,獨立地,為Η或一 -C8焼基;及 (b)至少一種烷基化莆。反應產物特徽為: (i) 至少一些在重複性覃元中的氮原子未與烷基化繭 發生反應; (ii) 重複性單元中低於10·〇1%之氮原子與烷基化播 發生反應而產生四级銨單元;及 (iii) 當攝取後反應產物為非毒性的且穩定的。 #非毒性的"意謂當攝入治療上有效份量時,反應產 物及任何在離子交換時釋入《內的離子皆不為有害的。 "穩定的"意謂當攝入治療上有效份量時*反應產物 不會溶解或分解而形成潛在性有害的副產物•且基本上保 持完整Μ致於能夠將物質運輪出身體。 "鹽”意謂在重複性軍元中的氮基團被質子化Μ創造 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .1Τ 474813 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(士) 與一陰性轚荷離子相反離子(counterion)相聯之賜性霣 荷之氮原子。 #烷基化意諝著一反應_ *當其與被交黼之聚合 物進行反應時,產生一輿聚合物中的一愐或多僩氮原子共 價性鍵结之烷基或其衍生物(例如,芳烷基,羥基烷基* 烷基銨鹽*烷基釀胺•或其組合)。 在一偏好的具體事實中*反應產物經由一多功能之交 聯劑被交聯,該交聯劑存在的份董,基於單臞加上交職麯 之總量,自約重量百分比1—25% (較偏好為約2. 5— 2 0% )。一偏好的交明繭為3_氯一 1,2—環氧丙焼。 偏好的聚合物之實腌例特激在於一具有下式之重禊性 軍元* ▲ \ (5) 或其鹽或共聚合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210x297公釐) #-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 474813 A7 B7 五、發明説明(<) 偏好的聚合物之第二個實施例·其特徽在於一具有下 式之重複性單元,
(8) 或其一種鹽或共聚合物。 偏好的聚合物之第三僩實施例·其特截在於一具有下 式之重複性軍元, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -#f- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (7) 或其一種鹽或共聚合物 10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474813 A7 _B7__ 五、發明説明(L) 僱好的烷基化_具有式RX*其中R為一 Ci _C2 〇烷基 ,Ci — C2 〇理基焼基,Ci _Cz 〇芳燒基,Ci — C2 〇 烷基銨•或Ci —c2 〇烷基醣胺基且X包含一種或多種電子 親和性離去基圏。〃電子親和性钂去基團〃意謂一基圈在 烷基化反應中被在被交期之聚合物之中的氣原子置換。偏 好的離去基團之實施例包含鹵化物,環氧基•甲笨磺酸黷 *及甲磺酸鹽基圏。在*例如*環氧化物基圈的情形下, 烷基化反應使得三員環氧化物環被打開0 偏好的烷基化劑類的資施例包含一 Ci _c2 〇烷基鹵 化物(例如,一 η- 丁基鹵化物,η—己基鹵化物,η—辛基 鹵化物,η—癸基鹵化物,η—十二烷基鹵化物,η_十四烷 基鹵化物,η—十八烷基鹵化物,及其姐合);一(^ 一 c2 〇二鹵烷(例如•一 1,10 -二鹵癸烷);一(^ _C2 〇翔 基烷基鹵化物(例如,一 11 一__1 一十一烷酵):一“ 一 C2 〇芳烷基鹵化物(例如,一苄基鹵化物);一 “ 一C 2 〇烷基鹵化物銨Μ (例如,一(4 -鹵丁基)三甲基銨鼸 ,(6—鹵己基)三甲基銨酸· (8—由辛基)三甲基銨鹽 ,(10—鏖癸基)三甲基銨鹽* (12—鹵十二烷基)三甲 基銨鹽類及其姐合);一 Ci 一(:2 0烷基瓖氧銨鹽(例如 ,一(縮水甘油基丙基)三甲基銨_);及一 d _C2 〇 環氧烷基醢胺(例如,一 N- (2,3—環氧丙烷)丁釀胺, N— (2,3—瓖氧丙烷)己醮胺•及其組合)。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ®·# 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474813 A7 B7 五、發明説明(7 ) 特別偏好的將該聚合物與至少兩種烷基化劑進行反應 。在一偏好的實施例中,其中一種烷基化繭具有式RX,其 中R為一 Ci 一 C2 〇烷基且X包括一種或多種電子親和性離 去基團(例如* 一烷基鹵化物)•且另一種烷基化爾具有 式R' X,其中R'為一 Ci 一 C2 〇烷基銨且X包括一種或多 種電子親和性雕去基圃(例如* 一烷基鹵化物銨鹽)。 在另一個偏好的實施例中,其中一種烷基化莆具有式 RX·其中R為一 Ci -C2 〇烷基且X包括一種或多種電子親 和性離去基画(例如,一烷基鹵化物)*且另一種烷基化 劑具有式1T X,其中R'為一 Ci —C2 〇羥基烷基且X包括 一種或多種電子親和性鐮去基團(例如•一羥基烷基鹵化 物)。 在另一個偏好的實施例中*其中一種烷基化麵為一 Ci —C2 0二鹵烷且另一鞴烷基化劑為一“ 一(;2 〇烷基教[馥 〇 反應產物可具有固定的隈性m荷,或於生理pH進行消 化時能夠變成帶電荷的。在後一種情形,锖霄荷的雕子在 消化時可以_箝陰性電荷的相反離子(counterion) ·其 可Μ與膽鹽進行交換。在反應產物具有固定的隈性電荷的 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 474813 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明(分) 情形下•然而•該反應產物可Μ提供一僩或多儷可交換的 相反鑪子。合缠的相反離子(counterion)之實嫌例包括 C1* . Br * * CH3 OSO3 ~ * HSO4 ~ * SO4 2 ' * SCO3 -*C03 _,乙酸鹽,乳酸鹽,丁二酸鹽,丙酸鹽· 丁酸鼸 ,抗壤血酸鹽,擰攆酸鼸·顚丁烯二酸鼸•綦酸鹽,一胺 基酸衍生物,一核苷酸* 一脂霣,或一磷脂霣。相反鐮子 (counterion)可為彼此相同的,或相異的。例如,反應 產物可以包含兩相異種類之相反饑子(counterion) »兩 個皆可與被去除的膽鼸進行交換。超通一種反應產物,每 個具有與固定電荷相賺之相異的相反離子(counterion) ,可Μ被施用。 本發明的特激亦包含基於上述反應產物之組成物。 本發明提供一有效治療而於病人身上去除膽鹽(且藕 此病人的膽固酵水平)。該組成物Κ一治療上有效份量攝 入時為非毒性的且安定的。 其他的特徵及優點將明示於下列偏好的具體事實及申 請專利範画之描述》 偏好的具體事實之描述 -13- 本紙張Xj!適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -、π 474813 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(I ) 组成物 儸好的反應產物為一穩或多種被交_之聚合物,其具 有在上述發明總論中縮揭示之化學式*與一種或多種烷基 化繭的產物。該聚合物為高度被交聪的。交聯作用之畜水 平使得聚合物完全為不溶性且因此將烷基化反應產物的活 行限制在爾腸道。因此•該組成物的活性為非全身性並因 而降低在病人身上引發的副作用。 聚合物偏好在烷基化作用之前進行交職。合竈的交聯 劑之實施例包括丙烯鼸氣· 3—氯一 1,2—環氧丙烷* 丁二 酵二嫌水甘油基醚•乙二酵二嫌水甘油基醚•及丁二酸二 甲基_。交脚麵的份量•基於交明蘭與單臞的總重,典型 上介於1. 0及2 5重董百分比,偏好為2. 5— 20%。 偏好的烷基化_的實施例揭示於上述發明雄諭中。烷 基化作用牽涉聚合物的氮原子與烷基化_之蘭的反應(其 可可包含額外的氮原子•例如•牖胺或銨基圏)。本發明 之發明人Μ發現偏好的姐成物為聚合物上至少有一些氮» 子(W*在烷基化作用前出規於聚合物上的氮原子)在烷 基化作用结束時仍未輿烷基化_ (類)進行反應·該结果 烴由控制被交職之聚合物及烷基化爾(類)的化學計量而 達成。另外•未與烷基化劑(類)反應的篦原抵抗形成四 _ 1 4 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *1Τ 474813 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Α7 Β7 五、發明説明(㈧) 鈒銨離子之多重烷基化作用•使得少於10*〇1%之《原子在 烷*化作用结束時形成四级铵離子。 實斑例 A ·聚合物的製備 1 ·聚(乙烯基胺)的製備 第一個步驟牽涉亞乙基雙乙釀胺的製備》乙鼸胺(118 公克),乙醛(44·0 6公克),乙酸鋦<0·2公克)•及 水(3DQ奄升)被置於一1公升之三頸维形瓶•其Κ置冷» 管,溫度計,及櫬_式攪拌器。加入濃HC1 ( 34«升)且該 混合物一邊被攪拌一邊被加热至45-50t:達2 4小時。水随 後於於真空狀懑下移除而留下稠泥狀物*其被冷卻至50Ό 時形成结晶。加入丙蘭(200奄升)且攪拌數分鐘,之後固 體被濾除且丟棄。丙酮被冷卻至ου且固臞被濾除。此固霡 在500¾升之丙鬭中6清洙進行空氣乾嫌18小時Μ產製31 · 5 公克之亞乙基雙乙釀胺。 下一_步»牽涉自亞乙基雙乙酿胺製備乙烯基乙醮胺 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474813 A7 B7 五、發明説明(丨丨) 亞乙基雙乙醣胺(31· 〇5公克>·碳酸鈣(2公克)及 cel i te54 1 ( 2公克)被置入一 500毫升之三頸雄形瓶中,該 維形瓶K置一溫度計,一機械式攪拌器’及一蒸_頂蓋, 其位於一 Vigroux管柱上。該混合物於35*«Hg經由將钃加热 至180- 2 2 5·〇而進行真空蒸龌。僅收集除了產物(經NMR決 定)Κ外含大部份乙醢胺(1〇· 8公克)之部分。此固臞產 物被溶解於異丙酵(30奄升)中Μ舷成粗製乙烯基乙釀胺 溶液,其用於聚合作用。 粗製乙烯基乙醣胺溶液(15毫升)•二乙烯»笨(1公 克,工樂级· 55%純化的,混合之異構物)•及AIBH ( 0 ♦ 3公克)進行混合並於氮氣瑁境下進行加熱至邇流狀態達90 分鏟,形成固艚沉灘。該溶液被冷卻*加入異丙酵(50毫 升)•且該固體糖由離心法加Μ收集•該固髑在異丙酵中 清洗兩次,在水中清洗一次·並於真空爐中進行乾嫌而產 製0· 8公克之聚(乙烯基乙醣胺),其如下列方式被用於 製備聚(乙烯基胺)° 聚(乙烯基乙醢胺)(〇· 79公克)被置於一 1〇〇奄升 之單頸維形瓶中,其含有水(2 5奄升)及濃HC 1(2 5毫升) 。該混合物加热至缠潦狀戆5天,之後固轚被濾除,在水中 清洗一次,在異丙酵中濟洗二次,並於真空爐中進行乾嫌 而產製〇· 77公克之產物。紅外線光繕鏡只出有明顯份量之 _ 1 6 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 474813 A7 B7 五、發明説明(/>) 醸胺(1656公分-1 )殘留且沒有很多胺(ΙβΟ 6公分-1 )被形成。此反應之產物(〜〇· 84公克)被懸浮於NaOH ( 46公克)及水(46公克)中並被加热至沸騰(〜140t!)。 由於起泡沫,將溫度降低且維持於〜小時。加入水 (100毫升)並Μ過濉法收集固體。在水中清洙一次後,該 固艚被懸浮於水中( 50 0¾升)且以乙酸調至ΡΗ5。該固體 被再次濾除,Μ水,及異丙酵加K濟洗*並於真空鱸中進 行乾煉而產製〇· 51公克之產物。紅外線光譜嫌指出明顯份 量的胺形成。 2·聚(伸乙基亞胺)的製備 伸乙基亞胺(120公克之50%水性溶液;Scientific Polyier Products)被溶解於水(250毫升)中。3—氯一 1* 2—環氧丙烷(22* 1奄升)被逐滴加入。該溶液被加熱 至600t:達4小時•之後其形成膠態。該膠戆被移出· K水 (1· 5公升)混合且固艚被濾除,以水(3公升)溏洙三次 且Μ異丙酵(3公升)溏洗兩次,且得到的凝腰在真空爐進 行乾嫌而產製81. 2公克之標題聚合物。 3·聚(烯丙基胺)氳氣化物之製備 在一 2公升,水一包園之反懕壺中,其装設(1) 一頂 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474813 A7 B7_ 五、發明説明(Μ ) 端具有氮氣入口之冷凝管,(2) —灌度計*及(3) —攏 械式携拌器,加入潇氩氣黢(360竃升)°該酸使用在反應 壺之外園的冷卻水被冷卻至50t?(水溫度= 〇t!) °烯丙基 胺(328. 5¾升,250公克)一邊攪拌一邊被逐滴加入•此 畤反膣灌度被維持在5 - 10¾。當添加完成時,混合物被移 出,置於一 3公升之單頸維形瓶中,且20 6公克之液體經由 旋轉式真空揮發作用於6 0 C移出。ϋ後加入水(2 0奄升) 且該液體被装回該反應壷中。被嫌浮於11奄升之水中的偁 氮雙(甲脒基丙烷)二纒氣化物(〇· 5公克)随後被加人 。得到的反應混合物於氮氣環境下一邊攪拌一邊被加热至 50Ό達24小時。額外被懸浮於11奄升之水中的偁氮雙(甲 眯基丙烷)二氣氯化物(5¾升)隨後加入*之後繼鑛加热 及攪拌44小時。 此階段结束時,蒸餾水(10D*升)被加入該反應混合 物中且該液體混合物以撹拌冷卻之。該混合物籣後移出並 置於一 2公升之分液漏斗中,之後被逐滴加入一攬拌中的甲 酵溶液(4L),使得固臞形成。該固艚埋由遇濾去除•再 懸浮於甲酵中(4公升)•進行攪拌1小時·並經由邊濾收 集。甲酵濟洙步骤隨後重複一次且該固體於一真空鱸中進 行乾埭而得到215· 1公克之白色顆粒型式之聚(烯丙基胺 )氫氯化物。 -18* 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474813 A7 B7 五、發明説明(#) 4·與3-氣一 1,2-環氧丙烷進行交腰之聚(烯丙基 胺)氫氛化物之製備 在一 5加侖的容器中加入聚(烯丙基胺)氬氣化物(1 公斤)*其根據實豳例3所敘述的方法進行製備•及水(4 公升)。該混合物進行攪拌Μ溶解氫氣化物且PH經由加入 固體NaOH( 284公克)而予Μ調整。得到的溶液被冷探至室 溫,之後3-氯一 1,2-環氧丙烷交瞄劑於攪拌時(50奄升 )被一次加入。得到的混合物被嬢媛攪拌,直到形成膠態 (約35分鐘)。交職反應於室溫繼鑛進行18小時·之後聚 合物臛被移出且逐部份與總共10公升的水加入一混合器中 。每部份緩緩混合約3分鐘而形成粗顆粒,其陳後進行攪拌 1小時且經由遇濾進行收集。該固鼸經由懸浮於水中而遒行 清洗三次(1 0公升,1 5公升,2 0公升),攪動懸浮液1小時 ,且每次經由遇濾收集固體。得到的固體随後經由懸浮於 異丙酵中(1 7公升)清洗一次*將混合物攪拌1小時*且隨 後經由過濾收集固»,之後該固體於一真空爐中在50tl進 行乾嫌18小時Μ產製約67 7公克之被交聪之聚合物*其為一 顆粒狀,易碎的,白色固體。 5·與丁二酵二縮水甘油基醚進行交《之聚(烯丙基胺 )氫氣化物之製備 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 474813 Α7 Β7 五、發明説明(G ) 在一 5加侖之塑膠桶中加入聚(烯丙基胺)氫氱化供( 5 0 0公克)•其根據實施例3所敘述的方法進行製備*及水 (2公升)。該混合物進行攪拌Μ溶解鏟氯化物且pH經由加 入固艘HaOH (134· 6公克)讕整至10。得到的溶液在禰中 被冷卻至室溫,之後一邊搅拌一邊一次加入1,4_ 丁二酵 二縮水甘油基醚交聯劑(65毫升)。得到的混合物被嬢嫒 搜拌,直到形成膠戆(約6分鐘)。交脚反應於室租繼鑛進 行18小時*之後聚合物膠被移出並於一真空爐75Ό進行乾 燥2 4小時。乾嫌固體随後被研磨被篩至一 3 0網眼,之後其 被懸浮於6加侖的水中並攪拌1小時。該固體釀後被濾出且 清洗過程再進行兩次。得到的固艚隨後進行空氣乾嫌48小 時,接蕃在一真空爐中於進行乾嫌2 4小時K產製約415 公克之白色固髓形式之被交聯之聚合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 聚 之 0 交 行 進 Β 基 油 甘 水 嫌»-備 乙物 β, 化 6 氣 氫 胺 基 丙 烯 # 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在一 100毫升之燒杯中加入聚(烯丙基胺)氩氯化物( 10公克),其根镰實施例3所敘述的方法進行製備•及水( 40毫升)。該混合物進行攪拌以溶解氳氣化物且PH經由加 入固臞NaOH而調整至10。得到的溶液在燒杯中被冷卻至室 灌,之後1,2—乙二酵二缩水甘油基醚交聯繭<2· 0«升 )一邊攪拌一邊一次加入。得到的混合物被嫒級攪拌直到 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2i〇X297公釐) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 474813 A7 B7 五、發明説明(丨h 謬態形成(約4分鐮)。交驊反應在室溫繼績遒行18小時, 之後該聚合物被移出且被混合於50 0爾升之申酵中。該固髖 牖後被濾除且被懸浮於水(50 0«升)中。攪拌1小峙後* 該固體被濾除並重複濟洙過程。得到的固艚在興丙醇中( 400毫升)澝洗兩次且釀後於一真空爐中於501C進行乾嫌24 小時而產製8· 7公克之白色固讎形式之被交聯之聚合物。 7·與二甲基丁二酸鹽進行交職之聚(烯丙基胺)氳氣 化物製備 在一 50 0«升之圓底錐形瓶中·加入聚(烯丙基胺)氳 氣化物(10公克)*其根據實施例3所敘述的方法進行製備 *甲酵(100奄升),及三乙基胺(10奄升)。核澀合物進 行攪拌並加入二甲基丁二酸鼸交聯繭(1奄升> 。該溶液被 加熱至姮流狀態且攪拌作用於30分鐘後中騰。18小畤後· 該溶液被冷卻至室溫,且該固體被濾除並於40 0奄升之異丙 酵中進行混合。該固髑随後被濾除且釀後被懸浮於水(1公 升)中。攪拌1小時後,該固臁被濾除且濟洙逢程被重禊兩 次。該固體随後在異丙酵中( 800毫升)濟洗一次並於真空 爐中50¾進行乾燥2 4小時而產製5· 9公克之白色固«形式 之被交聯之聚合物。 8·與丙烯酿氱進行交聯之聚(亞乙基亞胺 > 之製備 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T # ^/4813 A7 B7 i、發明説明(q) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一 5公升之三頸维形瓶中•其配置一機械式攪拌器, —溫度計,及一額外之钃斗,加入聚(亞乙基亞胺)(510 公克之一 50%水溶液,相當於255公克之無水聚合物)及異 丙酵(2· 5公升)。丙烯醢氯交聯劑經由一添加漏斗K 一 35分鐘的期間(50公克)被遂滴加入•斯時維持湩度低於 2 9它。該溶液隱後一邊攪拌一邊加热至60·Ό達18小時,之 後該溶液被冷卻且固艚立刻被漶出。該固體釀後經由懸浮 於水中(2加侖)進行清洗三次,攪拌1小時,並進行遇濾 Μ回收固體。接著,該固髅經由懸浮於甲酵(2加侖)中淸 洗一次,攪拌30分鐘•並進行遇濾Μ回收固體。最後,該 固體在異丙酵中根據實施例7中的方式進行濟洙並於一真空 燫中於50t:進行乾嫌18小時而產製206公克之被交職之淺橙 色顆粒固體形式之聚合物。 9·與丁二酵二縮水甘油基醚進行交聯之聚(烯丙基胺 )以1-碘辛烷烷基化劑進行烷基化作用 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 與丁二酵二縮水甘油基_進行交聪之聚(烯丙基胺) (5公克),其根據實庵例5所敘述的方法進行製備•其被 溶解於甲酵毫升)中且加入篇氧化納(〇· 2y> 。攪 拌15分鐘後,加入1—磺辛烷(1· 92奄升)且該混合物於 6 0 C進行攪拌20小時。該混合物随後被冷卻且固體被濾出 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 474813 A7 _B7_ 五、發明説明(θ) 。接著•該固艚經由懸浮於異丙酵(50 0奪升)中進行濟洗 ,之後其被攪拌1小時且嫌後娌由過濾收集。濟洗步驟随後 使用氣化納水溶液( 500奄升之1M溶液)重複兩次》Μ水( 5 0 0毫升)重複兩次,並Μ異丙酵(500¾升)重複一次* 之後於一真空爐中在5 0¾進行乾嫌24小時Μ產製4一 65公克 之烷基化產物。 該步驟使用2 · 88«升之1一磺辛烷簠複一次Μ產製4 ♦ 68公克之烷基化產物。 10.與3-氯一 1,2-環氧丙烷進行交職之聚(烯丙基 胺)以1-碘辛烷烷基化_進行烷基化作用 與3-氯一 1,2—瑁氧丙烷進行交驊之聚(烯丙基胺) (5公克)•其根據實施例4所敘述的方法進行製備*依據 見述於實施例9中方式進行烷基化作用•除了使用3· 8 4奄 升之1 一碘辛烷。該步驟產製5· 9 4公克之烷基化產物。 11·與3—氯一 1,2—環氧丙烷進行交明之聚(烯丙基 胺)Ml—碘十八烷烷基化劑進行烷基化作用 與3—氣_1·2—環氧丙烷進行交»之聚(烯丙基胺) (10公克),其根據實施例4所敘述的方法進行製備,被懸 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 474813 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 Α7 Β7 五、發明説明((y ) 浮於甲酵(100毫升)中且加入氫氧化納(〇· 2公克)。攢 拌15分鐘以後,加入1 一捵十八烷(8· 1公克)且該混合物 於60Ό進行攪拌20小時。該混合物鼸後被冷卻且該固體被 濾出。接著*該固體經由被懸浮於異丙酵(50 0¾升)中加 以清洗,之後其被攪拌1小時且隨後經由過濾收集。該清洗 步驟使用氣化納水溶液( 50 0毫升之1M溶液)重複兩次·Κ 水(500毫升)重複兩次,且Μ異丙醇(50 0毫升)重複一 次,之後於一真空爐中在5 0¾進行乾煉24小時以產製9 · 6 公克之烷基化產物。 12·與丁二酵二縮水甘油基_進行交聯之聚(烯丙基 胺)碘十二烷烷基化劑進行烷基化作用 與丁二酵二綰水甘油基醚進行交職之聚(烯丙基胺) (5公克),其根據實施例5所敘述的方法進行製傅*依據 見逑於實梅例11的步驟進行烷基化作用,除了使用2· 4 7毫 升之1_碘十二烷。該步驟產製4. 7公克之烷基化產物。 13·與丁二酵二缩水甘油基醮進行交脚之聚(烯丙基 胺)Μ苄基溴烷基化劑進行烷基化作用 與丁二酵二縮水甘油基_進行交明之聚(烯丙基胺) (5公克),其根據實施例5所敘述的方法進行製備,依據 -2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 一轉- 474813 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明〇') 見述於實梅例11的步驟進行烷基化作用,除了使用2· 42« 升之苄基溴。該步骤產製6· 4公克之烷基化產榭。 14·與3—氯一 1* 2 —環氧丙烷進行交聯之聚(烯丙基 胺)Μ苄基溴烷基化劑進行烷基化作用 與3—氛一 1,2—環氧丙烷進行交聯之聚(烯丙基胺) (5公克)•其根據實施例4所敘述的方法進行製儋,依據 見述於實施例11的步嫌進行烷基化作用,除了使用1· 21毫 升之苄基溴。該步驟產製6· 6公克之烷基化產物。 15·與3-氣一 1,2-環氧丙烷進行交聯之聚(烯丙基 胺)Ml—碘癸烷烷基化劑進行烷基化作用 與3—氣一 1,2—環氧丙烷進行交聯之聚(烯丙基胺) (20公克),其根據實施例4所敘述的方法進行製備,依據 見述於實施例11的步驟進行烷基化作用*除了使用7 ·1 5公 克之1-磺癸烷及2· 1公克之NaOH。該步驟產製20· 6 7公克 之烷基化產物。 16·與3—氯一1,2—環氧丙烷進行交職之聚(烯丙基 胺)以1一碘丁烷烷基化劑進行烷基化作用 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2〗0X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T €- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474813 A7 B7 五、發明説明(>/) 與3-氱一 1,2—環氧丙烷進行交職之聚(烯丙基胺) (20公克)*其根據實豳例4所敘述的方法進行製備•依據 見述於實施例11的步骤進行烷基化作用•除了使用22· 03 公克之1一碘癸烷及8. 0公克之NaOH。。該步骤產製24. 0 公克之烷基化產物。 該步嫌使用29· 44公克及14· 72公克之1-磺丁烷進行 K分別產製17· 0公克及21· 0公克之烷基化產物。 17·與3-氣_1,2-環氧丙烷進行交職之聚(嫌丙基 胺)K1— _十四烷烷基化劑進行烷基化作用 與3—氯一 1,2—環氧丙烷進行交聪之聚(烯丙基胺) (5公克),其根據實施例4所敘述的方法進行製備,依據 見述於實施例11的步驟進行烷基化作用,除了使用2· 1奄 升之1 一碘十四烷。該步驟產製5· 2公克之烷基化產物。 該步驟使用6. 4毫升之1 一碘十四烷進行Μ產製7. 15 公克之烷基化產物。 18·與3—氣一 1,2-環氧丙烷進行交職之聚(烯丙基 胺)Ml—碘辛烷烷基化劑進行烷基化作用 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 474813 A7 B7 五、發明説明()〆) 與3—氛一 1,2-環氧丙烷進行交驩之聚(烯丙基胺) (5公克),其根據實豳例8所敘述的方法進行製備•依據 見述於實Jfe例11的步嫌進行烷基化作用*除了使用1· 9 2¾ 升之1一磺辛烷。該步驟產製5· 0公克之烷基化產物。 19.二伸乙基三胺及3—氣一 1,2_環氧丙烷之共聚合 物Ml—磺辛烷烷基化劑進行烷基化作用 二伸乙基三胺及3—氣一 1,2—環氧丙烷之共聚合物( 10公克)依據見述於實施例11的步《進行烷基化作用•除 了使用1· 92毫升之1 一磺辛烷。該步驟產製5· 3公克之烷 基化產物。 20 ♦與3-氱一 1,2—環氧丙烷進行交聯之聚(烯丙基 胺)Ml —碘十二烷及縮水甘油基丙基三甲基銨氣化物烷基 化劑進行烷基化作用 與3—氯一 1,2—環氧丙烷進行交瞄之聚(烯丙基胺) (20公克),其根據實施例4所敘述的方法進行製備依據見 述於實施例11的步驟進行烷基化作用,除了使用23· 66公 克之1 一碘十二烷,6· 4公克之氫氧化納,及50 0奄升之甲 酵。24公克之烷基化產物皤後與5 0公克之90%在甲酵(1 L )中之缩水甘油基丙基三甲基銨氯化物進行反應。該混合 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 474813 A7 _____B7__ 五、發明説明(》) 物於迺流狀態進行攪拌24小時,之後其被冷卻至室溫且連 鑛Μ水(三次,每次使用2. 5公升)加以清洗。興空乾嫌 提供22· 4公克之二烷基化產物。二烷基化產物以類似的方 式加Κ製造,其中Ml—碘癸烷及1一磺十八烷分別取代1 一 碘十二烷,接著Μ縮水甘油基丙基三甲基銨氱化物進行烷 基化作用。 21·與3—氯一 1,2_瓖氧丙烷進行交瞄之聚(烯丙基 胺)Κ縮水甘油基丙基三甲基铵氛化物烷基化劑進行烷基 化作用 與3—氱一 1,2—環氧丙烷進行交聯之聚(烯丙基肢) (5公克)·其根據實施例4所敘述的方法進行製備•與11 ♦63公克之90%在甲酵(100奄升)中之鑲水甘油基丙基三 甲基銨氣化物(1莫耳當量)進行反應。該混合物在60X3進 行攪拌20小時•之後其被冷卻至室S並建鑛Κ水(三次, 每次使用40 0毫升)及異丙酵(一次,使用40 0奄升)加Μ 清洗。真空乾嫌提供6· 9 3公克之烷基化產物。 烷基化產物Μ類似的方式使用5 0% · 20 0%,及30 0% 之9 0%之縮水甘油基丙基三甲基铵氱化物加Μ製備。 22.與3_氛一 1,2—環氧丙烷進行交職之聚(烯丙基 -2 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 474813 A7 B7 五、發明説明(>|Μ 胺)Κ (10—溴癸基)三甲基銨澳化物烷基化麵進行烷基 化作用 第一步為(10—溴癸基)三甲基銨溴化物如下的製備 〇 1,10—二溴癸烷(200公克)被溶解於在一 5公升之三 頸圓底錐形瓶内之甲酵(3公升)中,該維形瓶配置一冷凝 器(一51!)。在該混合物中加入水性三甲基胺(178毫升 之一 24%水溶液,w/w)。該混合物於室湛進行攪拌4小時 ,之後繼績被加热至娌流狀態18小時。在加熱陏段结朿後 ,該維形瓶被冷卻至50t:且該溶爾於真空下被移除而留下 固體。加入丙蘭(3DQ毫升)且該混合物於4Qt!it行攪拌1 小時。固體被濾出,再懸浮於額外部份之丙酮中(1公升) ,且進行攪拌90分鐘。 在攪拌階段结束時•固*進行過濾並被丢棄》且丙酮 分液被混合並於真空下進行揮發至乾嫌。加入己烷(約1· 5公升)且該混合物隴後攪拌1小時,之後固艚被濾除且釀 後在通濉獮斗Μ新鲜己烷加以淸洙。得到的固體於4 0TC被 溶解於異丙酵(75毫升)中。加入乙酸乙《 ( 1 500奄升) 且將溫度昇高至約烷全溶解固髓物質。該錐形瓶Κ 布包裹並置於冰箱中24小時 > 導致固艚结晶形成。结晶被 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 474813 A7 ____B7_ 五、發明説明(><) 濾除•在冷乙酸乙_中清洗•並於真空爐中於75υ進行乾 煉而產製100. 9公克之白色结晶形式之(10—溴癸基)三 甲基銨溴化物。 與3-氣一 1· 2—環氧丙烷進行交_之聚(烯丙基胺) (10公克)•其根據實施例4所敘迷的方法進行製備,被懸 浮於甲酵中(300奄升)。加入軀氧化納(3· 3公克)且攪 拌該混合物直到其被溶解。加入(10 -澳癸基)三甲基銨 溴化物(20. 7公克)且該混合物在迴流狀態下進行攪拌20 小時。該混合物朦後被冷郤至室溫並連鑛以甲酵(兩次, 每次使用1公升),氯化納(兩次,每次使用1 L之1Μ溶液 ),水(三次,每次使用1公升),及異丙酵(一次*使用 1公升)。真空乾嫌產製14 · 3公克之烷基化產物。 23·與3—氣一 1,2—環氧丙烷進行交聯之聚(烯丙基 胺)Μ (10-溴癸基)三甲基銨溴化物及1*10—二澳癸烷 烷基化爾進行烷基化作用 1,10-二澳癸烷( 200公克)被溶解於在一 5公升之三 頚圓底維形瓶內之甲酵(3公升)中·該維形瓶配置一冷凝 器(一5〇 。在該混合物中加入水性三甲基胺( 220¾升 之一 24%水溶液,w/w)。該混合物於室瀣进行攪拌4小時 ,之後鼸鑛被加热至邂潦狀戆2 4小時。該錐形瓶鼸後被冷 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 474813 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(> ) 卻至室溫且被發現含有335 0奄升之灌清液艚。 與3—氯一 1,2—環氧丙烷進行交聯之聚(烯丙基胺) (30公克),其根據實施例4所敘述的方法進行製備,被嫌 浮於該澄濟溶液中(2L)且進行搅拌1〇分鐘。加入«氧化 納(20公克)且授拌該混合物直到其被溶解。接著•該混 合物在娌流狀態下進行攪拌24小時。該混合物隨後被冷卻 至室溫並過濾出固體。該固體随即連饋以甲酵(一次*毎 次使用10公升),氯化納(兩次,每次使用1〇公升之1M溶 液)•水(三次,每次使用10公升),及異丙酵(一次· 使用5公升)。真空乾嫌產製35· 3公克之二烷基化產物。 24·與3-氯一 1,2—環氧丙烷進行交#之聚(烯丙基 胺)Μ (10—溴癸基)三甲基銨溴化物及1 一溴癸烷烷基化 劑進行烷基化作用 與3-氯一 1* 2—環氧丙烷進行交聯之聚(烯丙基胺) (10公克),其根據實施例4所敘述的方法進行製備,被懸 浮於甲酵中(300奄升)。加入氫氧化納(4. 99公克)且 攪拌該混合物直到其被溶解。加入(1〇 一澳癸基)三甲基 銨溴化物(20·7公克)·根據實施例22所敘述的方式進行 製備,及溴癸烷且該混合物在垣流狀戆下進行攪拌20小 時。該混合物随後被冷卻至室通並建鑛以甲酵(兩次,毎 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公族) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1Τ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 474813 A7 B7 五、發明説明(夕1 ) 次使用1公升),氛化納(兩次,每次使用1公升之溶液 ),水(三次,每次使用1公升),及異丙酵(一次,使用 1公升)。真空乾嫌產製1〇 * 8公克之二烷基化產物。 二烷基化產物亦可Μ類似的方式使用相異的1_溴癸烷 份量製備如下:(a) 3· 19公克之1一溴癸烷及4· 14公克 之氫氧化納而產製11 ‘ 8公克之二烷基化產物;(b) 38 · 4 公克之1 一溴癸烷及6 · 96公克之氫氧化納而產製1 9 · 1公克 之二烷基化產物。 二烷基化產物亦可Μ類似的方式使用下列烷基化的 姐合進行製備:1-溴癸烷及(4_溴丁基)三甲基銨澳化 物;1一溴癸烷及(6—溴己基)三甲基銨溴化物;1一溴癸 烷及(8—澳辛基)三甲基銨溴化物;1一溴癸烷及(2—溴 乙基)三甲基铵溴化物;1一溴癸烷及(3—溴丙基)三甲 基銨溴化物* 1一溴己烷及(6_溴己基)三甲基铵溴化物 ;1一溴十二烷及(12—溴十二烷基)三甲基銨溴化物;及 1一溴辛烷及(6_溴己基)三甲基銨溴化物。 25·與3—氯一 1,2-環氧丙烷進行交聯之聚(烯丙基 胺)Mil —溴一 1一十一烷酵烷基化劑進行皖基化作用 與3-氯一 1,2—環氧丙烷進行交聯之聚(烯丙基胺) -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公嫠) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 「裝. 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 474813 A7 ___B7_ 五、發明説明(Μ ) (5· 3 5公克)*其根據實胨例4所敘述的方法進行製備* 被懸浮於甲酵中(10 0奄升)。加入氫氧化納(1· 10公克 )且攢拌該混合物直到其被溶解。加入11 一溴一 1 一十一烷 酵(5· 0公克)且該混合物在遇流狀態下進行攫拌20小時 。該混合物嫌後被冷卻至室溫並連續K甲醻(一次•每次 使用3公升)·氮化納(兩次,每次使用500¾升之1M溶液 )及水(三次•每次使用1公升)。真空乾嫌產製β·47公 克之烷基化產物。 該反應亦可使用1· 0 5公克之氫氧化納及10公克之濟一 1 一十一烷酵而產製8· 8 6公克之烷基化產物。 26·與3—氯一 1,2-環氧丙烷進行交職之聚(烯丙基 胺)以Ν— (2,3-環氧丙烷)丁鼸胺烷基化劑進行烷基化 作用 第一個步驟為Ν-烯丙基丁釀胺如下列的製備。 於1公升之四氫呋喃中的丁鼸基氣(194 · 7公克* 1 · 83莫耳)被加入三頚圓底錐形瓶中,該維形瓶半配置一鸛 度計,攪拌棒,及滴液漏斗。维形瓶之内含物隨後在冰浴 中一邊被攪拌一邊被冷卻至15Ό。在50毫升之四氬呋喃中 的烯丙基胺(208 . 7公克,3,65莫耳)釀後經由滴液瘺斗 -33- I紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474813 A 7 B7_ 五、發明説明(>p 被鍰媛加入,同時雄持攪拌。整緬加入過程中’溫度被維 持在I5t:。加入完成後,繼鎮進行搅拌15分鐘*之後該固 體烯丙基肢氛化物沉澱被濾除。《液於真空中濃綰而產製 236. 4公克之無色黏稠液體形式之N—烯丙基丁釀胺。 N_烯丙基丁醢胺(12· 7公克,〇· 1莫耳)被放置於 一 1公升之圓底錐形瓶中,其配置一搅拌棒及空氣冷凝器。 亞甲基氯( 2 0 0奄升)被加入錐形瓶,接蕃3-氣遇氧笨甲 酸(50 — 60%強度,200公克)M30分鐘的時間分成5份加 入,使反應進行。16小時後,TLC分析(使用在二氣甲烷中 5%甲醇)顯示產物完全形成。該反應混合物隨後被冷卻及 過濾K去除固體苯甲酸沉澱。濾液Μ飽和的亞疏酸納溶液 (兩次,每次使用10 0毫升)進行清洙及随後Μ饑和的碳酸 氫納溶液(兩次•每次使用100毫升)進行清洗。二氣甲烷 層随後Μ無水硫酸納進行乾煉並於真空下進行禳嫌Μ產製 淺黃色黏稠液體形式之10· 〇公克Ν- (2· 3-環氧丙烷) 丁醢胺。 與3—氯一 1,2—環氧丙烷進行交脚之聚(烯丙基肢) (10公克,經一 80篩選),其根據實施例4所敘述的方法進 行製備,及甲酵(250奄升)被加入一 1公升之圃底錐形瓶 中,接著加入Ν_ (2,3—環氧丙烷)丁釀胺(0. 9 7公克 ,0. 0 0 6 7莫耳,518〇1%)且隨後加入篇氧化納小丸(0· -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4g ( 210X:297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 474813 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明“σ) 55公克,〇·〇1375莫耳)。該混合物於室灌下進行携拌一 整夜。16小時後,反應混合物進行過濾該該固體連鑛以甲 酵(三次,每次使用300毫升),水(兩次*每次使用300 毫升),及異丙酵(三次,每次使用300奄升)進行濟洗。 於54*0真空乾燥一整夜產製淺黄色粉末形式之9. 0公克之 烷基化產物。 基於 10·〇1%,20·〇1%,及 30·〇1% 之 N— (2,3—環 氧丙烷)丁醢胺之烷基化產物以相似的方法進行製備•除 了(3)在101«〇1%的情形下*使用1.9 3公克(1).013莫耳 )之Ν— (2,3—環氧丙烷)丁醮胺及1. 1公克(0. 0275 奠耳)之氬氧化納小丸Μ產製8· 3公克之烷基化產物· (b )在201〇1%的情形下,使用3.86公克(0,026奠耳)之祝 一 (2· 3—環氧丙烷)丁鼸胺及2. 1公克(0,0 53其耳) 之氫氧化納小丸以產製8· 2公克之烷基化產物,且(c)在 30mol%的情形下,使用5. 72公克(0. 04其耳)之}(2 ,3—環氧丙烷)丁醣胺及2· 1公克(0· 053莫耳)之氫氧 化納小丸以產製8· 32公克之烷基化產物。 與- . N 27K } 用 胺作 基化 丙基 烯烷 < 行 聚進 之 _ 聯化 交基 行烷 進胺 烷釀 丙己 氧 } 環烷 1 丙 2 [ 氧 1-環 _ _ 氛3 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝- 訂 474813 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明Q/) 第一價步驟為N—烯丙基己醢胺如下列的製備。 於1公升之四氫呋哺中的己醣基氛(3 3公克’ 0 · 25其 耳)被加入三頸圓底維形瓶中’該維形瓶半SB置一溫度計 ,攪拌棒,及滴液漏斗。錐形瓶之内含物嫌後在冰浴中一 邊被攪拌一邊被冷卻至15” °在50毫升之四氫呋哺中的嫌 丙基胺(2 0 8 . 7公克,3,65莫耳)_後經由滴液漏斗被鑲 媛加入,同時維持攪拌。整個加入過程中’溫度被維持在 15¾。加入完成後,繼績進行攪拌15分鐘’之後該烯丙基 胺氛化物固體沉溅被濾除。濾液於真空中濃鏞而產製3 7公 克之無色黏稠液體形式之N—烯丙基己酺胺。 烯丙基己醢胺(16公克,0· 1奠耳)被放置於一 1 公升之圓底维形瓶中•其配置一攪拌棒及空氣冷凝器。亞 甲基氛( 2 0 0奄升)被加入维形瓶,接著3 —氯過氧苯甲酸 (50 - 6 0%強度,200公克)M3 0分鐘的時間分成5份加入 ,使反應進行。16小時後,TLC分析(使用在二氯甲烷中5 %甲酵)顯示產物完全形成。該反應混合物腰後被冷卻及 過濾K去除固體苯甲酸沉狠。濾液K飽和的亞磙酸納溶液 (兩次*每次使用100毫升)進行濟洗及随後Μ飽和的碳酸 氫納溶液(兩次,每次使用100毫升)進行清洗。二氯甲烷 曆皤後以無水硫酸納進行乾烽並於真空下進行濃嫌以產製 淺黃色黏稠液體形式之14. 2 5公克Ν— (2,3—瓌氧丙烷) -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X:297公釐1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
,1T .-0-讀· 474813 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(4,) 己醢胺。 與3_氮一 1,2-環氧丙烷進行交聯之聚(烯丙基胺) (10公克,經0篩遵)’其根據實施例4所敘述的方法進 行製備,及甲酵( 250毫升)被加入一 1公升之園底錐形艇 中,接著加入N— (2,3—環氧丙焼)己醮胺(0· 97公克 • 0 . 0067莫耳,5·ο1% )且随後加入氬氧化納小九(〇 · 5 5公克,0*0 1 3 7 5莫耳)。該混合物於室溫下遒行攪拌一 整夜。16小時後*反應混合物進行過濾該該固艚連續以甲 酵(三次,每次使用300¾升),水(兩次•每次使用300 毫升),及異丙酵(三次,每次使用30 0毫升)進行清洙。 於54Ό真空乾嫌一整夜產製淺黃色粉末形式之9· 5 9公克之 烷基化產物。 基於30·〇1%之N— (2,3—環氧丙烷)己釀胺之烷基 化產物Μ相似的方法進行製備,除了使用6· 8 4公克(0 · 04莫耳)之(2·3—環氧丙烷)己醢胺Μ產製9. 83公 克之烷基化產物。 聚合物的試驗 Α*人工小腸液的製備 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474813 A7 _B7__ 五、發明説明u々) 碳酸納(1 . 27公克)及氯化納(1 · 87公克)被溶解 於400奄升之蒸餾水中。在此溶液中加入gluco鼸酸(1· 95 公克,4. 0«·〇1)或glycocheno去氧牖酸(1. 89公克,4 .0··〇1) Μ製成一 10 ·Μ溶液。該溶液之ΡΗΜ乙酸調整至 。瑄些溶液用於試驗不同的聚合物。聚合物的試驗如下。 在一 14毫升離心管中加入10毫竞之聚合物及10毫升之 臓蘧溶液,其係自ιη·Μ貯存溶液(如前述進行製備)製備 成濃度範園〇♦ 1-10·Μ·及缠量之沒有_鹽的嫌街溶液° 該混合物在維持37tJ的水浴中進行授拌3小時。該混合物_ 後進行過滅。漶液對3—羥基類固_的總量使用3a_羥基類 固酵去氫酿如下述進行酵素性分析。 膽鹽總量之酵素試驗 製備四種貯存性溶液。 溶液 l.Tris-HCl 媛衝液,含有 0.133 M Tris,〇 • 666 bM EDTA * ρΗ9· 5 ° 溶液2.肼水合物溶液,含有1M肼水合物,pH 9. 5. 涪液 3 . NAD+ 溶液,含有 7nM NAD+,ρϋ7· 0。 -38* 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買)
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 474813 A7 __B7_ 五、發明说明(>f) 溶液4. HSD溶液,在Tris-HCl緩衡液(0. 03 Μ Tris * 1 nM EDTA)中含有 2單位 / 毫升,ΡΗ7 . 2。 在3奄升小罐中加入1 · 5毫升之溶液1,1 · 〇奄升之溶 液2,0. 3奄升之溶液3,〇. 1奄升之溶液4及0. 1奄升之來 自述聚合物試驗之上清液/濾液。該溶液被置入一 UV — VIS 光譜分析儀並在340微笔米測量NADH的吸光值(O.D.)。 鼸鹽灑度自校正曲線決定•該校正曲線得自上述人工小膜 液的不同稀釋程度。 前述所有的聚合物Μ上述方式進行試驗县_均皇软地自 人工小腸液中去除瞧鹽。 使用 本發明之聚合物可Κ 口服方式將繭量約1«克/公斤/ 天至約10公克/公斤/天施用至並人;特殊劑董將視俚別 並人而定(例如,病人髖重及所要求之膽_去除量)。聚 合物可Μ水合物的方式或去水的方式施用,且若有需要增 加並人的接受程度*可添加番料;額外之成分•如人工色 素也可以同時增加。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 、1Τ 474813 A7 B7 五、發明説明(命/) 合缠施用的型式之實施例包括蕖片•錠劑•鏐囊及粉 末(供瀾在食物上)。藥片*錠劑*膠囊及粉末可以加以 包覆,該包覆物質能夠包護組成物一段時間而免於受到病 人爾中爾酸的破壞•逭一段時間使得組成物可以不被分解 地進入小臈。該聚合物可κ單獨施用或與一醫藥上可接受 的載劑物質共同施用,例如,碳酸鎂•乳耱•或一磷胞· 其使得聚合物可Μ形成微粒(micelle)。 其他的具髓事實在下列申請專利範園中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝-
、1T •ι#.^ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -4 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
Claims (1)
- 474813 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 月A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1* 一種組成物,其包括來自下列反應物之反應產物: (a) —種或多種高度被交聯之聚合物,其特激在於一 重禝性單元,其係選自基本上包含下列之群組: tCH, - CH). I CH, I NR: (NR-CH,CH2 -NR-CH^H, -NR-CHOH-CK2) ft 及其鹽類及共聚合物,其中n為一正整數且每個R,獨 立地,為Η或一 Ct -C8烷基;及 (b) 至少一種烷基化劑》反懕產物特激為: (i)至少一些在重複性單元中的氮原子未與烷基化劑 發生反愿; (Π)重複性單元中低於lGinol%之氮原子與烷基化劑 發生反應而產生四级铵單元。 -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線U 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474813 A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 2*如串諝專利範圍第1項之組成物,其中該聚合物經 由一多功能之交聯劑進行交聯,該交聯劑圼現的份量,基 於單體及交聯_之總重,為自約1— 25 %重量百分比。 3*如申請專利範圔第2項之組成物,其中該交聯劑圼 現的份量,基於軍體及交聯劑之總重,為自約2· 5—20% 重量百分比。 4,如申請專利範圍第2項之組成物,其中該交聯劑包 括3—氛一1,2—環氧丙烷。 5 *如申請專利範圔第1項之組成锪,其中該聚合物的 特徵在於一具有下式之重複性軍元 - CH) I , ch2 I NH, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 474813 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 或其鹽或共聚合物。 6 ♦如Φ請專利範圍第1項之组成物,其中該聚合物的 特激在於一具有下式之重複性單元 (NR - CH2 CH2 - NR - CH2CH2 - NR - CHOH - CH2) 3 或其鹽或共聚合物。 7*如申諝專利範園第1項之組成物,其中該烷基化劑 具有RX,其中R包括一 h 〇烷基,Ct — C2 〇羥基烷 基,Cl — C2 〇芳烷基,Ci - C2 〇烷基銨,或Ci - c2 〇烷基胺基團且X包括一種或多種電子親和性離去基團。 8 ·如串諝專利範圍第7項之組成物,其中X包括一鹵化 -3 * 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)474813 A8 B8 C8 D8 /、、申睛專利範圍 物’環氧基,甲苯磺酸鹽,或甲磺酸鹽基團。 9·如申諳專利範圔第8項之組成物,其中該烷基化劑 包括一Ci — C2 〇烧基鹵化物。 如申諳專利範圍第3項之組成物,其中該烷基鹵 化物係C4 — C ! 8烷基鹵化物。 Π·如申請專利範圍第8項之組成物,其中該烷基化劑 包括一 Cl— C2o二齒烧。 12*如申請專利範圍第ii項之組成物,其中該二鹵烷 包括一 1,10—二鹵癸烷。 13·如m諳專利範圔第8項之组成物,其中該烷基化劑 包括C i 一 C2 〇羥烷基鹵化物。 14*如申諝專利範圔第13項之組成物,其中該羥基烷 基鹵化物包括一 11_鹵一1--h —烧醇。 15«如申請專利範圔第8項之組成物,其中該烷基化劑 包括一 Ci _C2 〇芳烧基鹵化樹。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 474813 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 16*如串讀專利範圍第15項之组成物,其中該芳烷基 鹵化物包括一苄基鹵化物。 1 ?·如申請專利範圔第8項之組成物,其中該烷基化劑 包括一 C t — C2 〇烷基鹵化物銨鹽。 18 ♦如串諝專利範圔第17項之組成物,其中該烷基鹵 化物銨鹽係C4 — Ci 2鹵烷基三甲基銨鹽。 19·如申諳專利範圍第8項之组成物,其中該烷基化劑 包括一 — C2 〇烷基環氧铵鹽。 20 ♦如申請專利範圍第19項之組成物,其中該烷基環 氧銨鹽包括一(縮水甘油基丙基)三甲基銨鹽。 21 ♦如申諝專利範圔第8項之组成拗,其中該垸基化劑 包括一 Ci —C2 〇環氧烷基醯胺。 22*如申請專利範圍第21項之組成物,其中該環氧烷 基_胺係選自基本上包括(2,3—環氧丙烷)丁醢胺, N- (2,3—環氧丙烷)己醯胺,及其組合之一群組。 23·如申諝專利範圍第1項之組成物,其中該聚合物與 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公髮) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線—經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474813 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 至少兩種烷基化劑進行反應,其中一種烷基化劑具有式Rx ,其中R包括一 “ 一c2 〇烷基且X包括一種或多種電子親 和性離去基團,且另一種烷基化劑具有式R' X,其中R'包 括一 Ci -c2 〇烷基铵且X包括一種或多種電子親和性雛去 基團。 24·如申諝專利範圍第23項之組成物,其中一種烷基 化劑包括一烷基鹵化物且另一種烷基化劑包括一烷基鹵化 物銨鹽。 25·如申請專利範圍第24項之組成物,其中該烷基鹵 化锪為C4 — C2 〇烷基鹵化锪且該烷基鹵化物銨鹽為C4 一 C t s烷基鹵化物銨鹽。 26·如串諝專利範圍第25項之組成物,其中該烷基鹵 化锪為C t 0烷基鹵化物且該烷基鹵化物銨鹽為C6烷基鹵 化物銨鹽。 27·如申請專利範圍第1 項之組成物,其中該聚合物 與至少兩種烷基化劑進行反應,其中一種烷基化劑具有式 RX ,其中R包括一 Ci — C2 〇烷基且X包括一種或多種電子 親和性離去基團,...且另一種該烷基化劑具有式R' X,其中R ^包括一 Ci -C2 〇羥基烷基且X包括一種或多種電子親和 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製474813 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 性離去基團。 28,如申讀專利範圔第2 7項之组成物,其中一種烷基 化劑包括一烷基鹵化物且另一種烷基化劑包括一羥基焼基 鹵化钧。 29 ♦如申請專利範圍第1項之組成物,其中該聚合物與 至少兩種烷基化劑進行反應,其中一種焼基化劑包括一 Ci 一 C2 〇二鹵烷且另一種該烷基化劑包括一 Ct _C2 0烷基 銨鹽。 30* —種自病人移除腫鹽之组成物,其包括來自下列 反懕物之治療上有效份量的反應產物: (a) —種或多種被交聯之聚合物,其特激在於一重複 性軍元,其係選自基本上包含: (CH2 -CH)a I caz I NR, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公楚) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線—經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474813 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 及其鹽類及共聚合物,其中π為一正整數且每個R,獨 立地,為Η或一 Ci —C8烧基;及 (b)至少一種烷基化劑。反應產物特徵為: (i) 至少一些在重複性單元中的氮原子未與烷基化劑 發生反懕;且 (ii) 重複性單元中低於lOiaol%之氮原子與烷基化劑 發生反應而產生四级銨單元。 31 ·如申請專利範圍第30項之組成物,其中該聚合物 經由一多功能之交聯劑進行交聯,該交聯劑圼現的份量, 基於單體及交聯劑之缌重,為自約1—25%重量百分比。 32*如申諳專利範圍第31項之組成物,其中該交聪劑 圼規的份量,基於軍體及交聯劑之總重,為自約2* 5_20 %重量百分比。 33*如申請專利範圍第31項之組成物,其中該交聯劑· 包括3 —氛-1,2 —環氧丙烷。 34 ♦茆串請專利範圃第30項之组成物,其中該聚合物 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線」 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474813 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 的特徵在於一具有下式之重複性單元 (CH, - CH)a I CH2 I NH, 或其鹽或共聚合物。 35·如申請專利範圍第3 (3項之組成趨,其中該烷基化 劑具有EX,其中r包括一 Ci — C2 〇烷基,CU - C2 〇羥基 烧基’ υΐ - C2 0.¾烧基’ Ci — C2 〇院基鏡,或Ci — C 2 0烷基胺基團且X包括一種或多種電子親和性難去基團。 36·如申請專利範圍第35項之組成物,其中X包括一鹵 化锪,環氧基,申苯磺酸鹽,或甲磺酸鹽基團。 37*茆串諝專利範園第30項之組成物,其中該聚合物 與至少兩種烷基化劑進行反應,其中一種烷基化劑具有式 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)474813 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 六、申請專利範圍 RX,其中R包括一 Ct _C2 〇烷基且X包括一種或多種電子 親和性難去基團,且另一種烷基化劑具有式R' X,其中1T 包括一 Ci 〇烷基銨且X包括一種或多種電子親和性離 去基團。 38*如申請專利範圔第37項之組成物,其中一種烷基 化劑包括一烷基鹵化物且另一種烷基化劑包括一烷基鹵化 物銨鹽。 33·如电諝專利範画第3 8項之組成物,其中該烷基鹵 化物為C4 一 C2 〇烷基鹵化物且該烷基鹵化物銨鹽為C4 — C i 8烷基鹵化物銨鹽。 40*如Φ請專利範圍第3 S項之組成锪,其中該烷基鹵 化勸為C i 0烷基鹵化物且該烷基鹵化物銨鹽為Cs烷基鹵 化物銨鹽。 41·如申諝專利範圔第3 0項之組成物,其中該聚合物 與至少兩種烷基化劑進行反應,其中一種烷基化劑具有式 RX,其中R包括一 Ci — C2 〇.烷基且X包括一種或多種電子 親和性離去基團*且另一種該烷基化劑具有式IT X*其中R '包括一 Ct —c2。羥基烷基且X包括一種或多種電子親和 性離去基團。 -10- —--------- 〜沒適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------I474813 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 42 *如申請專利範圍第41項之組成物,其中一種烷基 化劑包括一烷基鹵化物且另一種烷基化劑包括一羥基烷基 鹵化物。 43*如申請專利範圍第3 0項之組成物,其中該聚合物 與至少兩種烷基化劑進行反應,其中一種烷基化劑包括一 C 1 — C2 〇二鹵烷且另一種該烷基化劑包括一 Ci -Cz 〇烷 基銨鹽。 44· 一種用於自病人移除膽鹽組成物,其包括來自下 列反愿物的治療上有效量之反應產物: (a) —種或多種高度被交聯之聚合物,其特激在於一 重複性單元,其係選自基本上包含: (CH: - CH)n I CH2 I m2 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製474813 A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 (CH3 - CH)a Im2 (NR - CH, CH2 - NR - CH3 (¾ - NR - CH3 CHOH - CH:): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ip T -— HA HI n ί l —>^i 》 n n UK n n m n I 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及其鹽類及共聚合物之一群組,其中n為一整數且每個 R,獨立地,為Η或一 Ci — C8烷基;及 (b)至少一種具式RX之烷基化劑,其中{^為c i 一 C2 〇 烷基銨基且X包括一個或多個親電子離去基團。反應產物特 徵為: -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 474813 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (i)至少一些在重複性單元中的氮原子未與烷基化劑 發生反應; (H)重複性單元中低於ΙΟβοΙ%之氮原子與烷基化劑 發生反懕而產生四鈒銨單元。 45_如申諝專利範圔第44項之組成物,其中該聚合物 與具式β’Χ之第二烷基化劑反懕,其中1為(;1 — C2 〇烷基 且X為一或多個電子親和性離去基團。 46·如申請專利範園第4 5項之組成物,其中一種烷基 化劑包括一烷基齒化物且另一種烷基化劑包括一烷基鹵化 物銨鹽。 47*如申請專利範圍第4 6項之組成物,其中該烷基鹵 化锪為C4 — C2 0烷基鹵化物且該烷基鹵化物銨鹽為C4 一 C i 8烧基_化物銨鹽。 48*如申請專利範圍第4 7項之組成物,其中該烷基鹵 化物為Ci 0烷基鹵化物且該烷基鹵化物銨鹽為Ce烷基鹵 化物銨鹽。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 獻 訂---------線」 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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