TW474813B

TW474813B - Alkylated composition for removing bile salts from a patient

Info

Publication number: TW474813B
Application number: TW084105201A
Authority: TW
Inventors: W Harry Mandeville Iii; Stephen Randall Holmes-Farley
Original assignee: Geltex Pharma Inc
Priority date: 1994-06-10
Filing date: 1995-05-22
Publication date: 2002-02-01
Also published as: US20090155201A1; WO1995034585A1; US6066678A; ES2135743T3; LU91100I9; AU698752B2; NL300159I1; US20040014899A1; GR3031702T3; US6784254B2; US7101960B2; AU2699095A; US20020095002A1; US5981693A; NL300159I2; MX9606171A; JPH10501842A; US20010044519A1; KR100271693B1; AU698752C

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474813 A7 B7 五、發明説明（/ ) 發明背景本發明相闞自病人身上移除膽鹽的方法。在病人身上隔離（Sequestering)及移除臟Μ (例如，臟酸鹽*甘胺釀基膽酸鹽（g 1 y c 〇 c h ο 1 a t e) » glycocheno膽酸鹽•牛黄臑酸鼸•及去氧覼酸鹽類）可用於降低病人的膽固酵水平。當攝入離子交換樹膳時，纆由消化埴移除膽鹽可加Μ使用。鼸鼸的去除引起身體製備較多的膽鹽。由於膽蘧的先霣為臟固酵•鼸固酵的代謝作用使得病人身上的膽鹽及膽固酵一起降低。發明瘅論通常，本發明的特徵在於一自病人身上去除膽鹽的方法，其包括腌用至病人身上一治療上有效份量之來自下列反應物之反應產物： (a) —種或多種离度被交嫌之聚合物，其特戡在於一重禊性單元，其係遘自基本上包含：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

474813 A7 B7 五、發明説明（少） ri^ 4 ri h、 9^α\Ή

ri ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4: X 1H5-u 2CM ri队 PN Z2 c

，1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

?3R- H ^ 3 ricri " a 13 ricu M ri 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474813 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（；>) (4) 及其薩類及共聚合物之一群組•其中η為一整數且每俚 R，獨立地，為Η或一 -C8焼基；及 (b)至少一種烷基化莆。反應產物特徽為： (i) 至少一些在重複性覃元中的氮原子未與烷基化繭發生反應； (ii) 重複性單元中低於10·〇1%之氮原子與烷基化播發生反應而產生四级銨單元；及 (iii) 當攝取後反應產物為非毒性的且穩定的。 #非毒性的"意謂當攝入治療上有效份量時，反應產物及任何在離子交換時釋入《內的離子皆不為有害的。 "穩定的"意謂當攝入治療上有效份量時*反應產物不會溶解或分解而形成潛在性有害的副產物•且基本上保持完整Μ致於能夠將物質運輪出身體。 "鹽”意謂在重複性軍元中的氮基團被質子化Μ創造 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .1Τ 474813 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（士）與一陰性轚荷離子相反離子（counterion)相聯之賜性霣荷之氮原子。 #烷基化意諝著一反應_ *當其與被交黼之聚合物進行反應時，產生一輿聚合物中的一愐或多僩氮原子共價性鍵结之烷基或其衍生物（例如，芳烷基，羥基烷基* 烷基銨鹽*烷基釀胺•或其組合）。在一偏好的具體事實中*反應產物經由一多功能之交聯劑被交聯，該交聯劑存在的份董，基於單臞加上交職麯之總量，自約重量百分比1—25% (較偏好為約2. 5— 2 0% )。一偏好的交明繭為3_氯一 1，2—環氧丙焼。偏好的聚合物之實腌例特激在於一具有下式之重禊性軍元* ▲ \ (5) 或其鹽或共聚合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） #-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 474813 A7 B7 五、發明説明（<) 偏好的聚合物之第二個實施例·其特徽在於一具有下式之重複性單元，

(8) 或其一種鹽或共聚合物。偏好的聚合物之第三僩實施例·其特截在於一具有下式之重複性軍元， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -#f- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (7) 或其一種鹽或共聚合物 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474813 A7 _B7__ 五、發明説明（L) 僱好的烷基化_具有式RX*其中R為一 Ci _C2 〇烷基，Ci — C2 〇理基焼基，Ci _Cz 〇芳燒基，Ci — C2 〇烷基銨•或Ci —c2 〇烷基醣胺基且X包含一種或多種電子親和性離去基圏。〃電子親和性钂去基團〃意謂一基圈在烷基化反應中被在被交期之聚合物之中的氣原子置換。偏好的離去基團之實施例包含鹵化物，環氧基•甲笨磺酸黷 *及甲磺酸鹽基圏。在*例如*環氧化物基圈的情形下，烷基化反應使得三員環氧化物環被打開0 偏好的烷基化劑類的資施例包含一 Ci _c2 〇烷基鹵化物（例如，一 η- 丁基鹵化物，η—己基鹵化物，η—辛基鹵化物，η—癸基鹵化物，η—十二烷基鹵化物，η_十四烷基鹵化物，η—十八烷基鹵化物，及其姐合）；一（^ 一 c2 〇二鹵烷（例如•一 1，10 -二鹵癸烷）；一（^ _C2 〇翔基烷基鹵化物（例如，一 11 一__1 一十一烷酵）：一“ 一 C2 〇芳烷基鹵化物（例如，一苄基鹵化物）；一 “ 一C 2 〇烷基鹵化物銨Μ (例如，一（4 -鹵丁基）三甲基銨鼸，（6—鹵己基）三甲基銨酸· （8—由辛基）三甲基銨鹽，（10—鏖癸基）三甲基銨鹽* (12—鹵十二烷基）三甲基銨鹽類及其姐合）；一 Ci 一（：2 0烷基瓖氧銨鹽（例如，一（縮水甘油基丙基）三甲基銨_);及一 d _C2 〇環氧烷基醢胺（例如，一 N- （2，3—環氧丙烷）丁釀胺， N— （2，3—瓖氧丙烷）己醮胺•及其組合）。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T ®·# 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474813 A7 B7 五、發明説明（7 ) 特別偏好的將該聚合物與至少兩種烷基化劑進行反應。在一偏好的實施例中，其中一種烷基化繭具有式RX，其中R為一 Ci 一 C2 〇烷基且X包括一種或多種電子親和性離去基團（例如* 一烷基鹵化物）•且另一種烷基化爾具有式R' X，其中R'為一 Ci 一 C2 〇烷基銨且X包括一種或多種電子親和性雕去基圃（例如* 一烷基鹵化物銨鹽）。在另一個偏好的實施例中，其中一種烷基化莆具有式 RX·其中R為一 Ci -C2 〇烷基且X包括一種或多種電子親和性離去基画（例如，一烷基鹵化物）*且另一種烷基化劑具有式1T X，其中R'為一 Ci —C2 〇羥基烷基且X包括一種或多種電子親和性鐮去基團（例如•一羥基烷基鹵化物）。在另一個偏好的實施例中*其中一種烷基化麵為一 Ci —C2 0二鹵烷且另一鞴烷基化劑為一“ 一（；2 〇烷基教[馥〇反應產物可具有固定的隈性m荷，或於生理pH進行消化時能夠變成帶電荷的。在後一種情形，锖霄荷的雕子在消化時可以_箝陰性電荷的相反離子（counterion) ·其可Μ與膽鹽進行交換。在反應產物具有固定的隈性電荷的 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 474813 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（分）情形下•然而•該反應產物可Μ提供一僩或多儷可交換的相反鑪子。合缠的相反離子（counterion)之實嫌例包括 C1* . Br * * CH3 OSO3 ~ * HSO4 ~ * SO4 2 ' * SCO3 -*C03 _，乙酸鹽，乳酸鹽，丁二酸鹽，丙酸鹽· 丁酸鼸，抗壤血酸鹽，擰攆酸鼸·顚丁烯二酸鼸•綦酸鹽，一胺基酸衍生物，一核苷酸* 一脂霣，或一磷脂霣。相反鐮子 (counterion)可為彼此相同的，或相異的。例如，反應產物可以包含兩相異種類之相反饑子（counterion) »兩個皆可與被去除的膽鼸進行交換。超通一種反應產物，每個具有與固定電荷相賺之相異的相反離子（counterion) ，可Μ被施用。本發明的特激亦包含基於上述反應產物之組成物。本發明提供一有效治療而於病人身上去除膽鹽（且藕此病人的膽固酵水平）。該組成物Κ一治療上有效份量攝入時為非毒性的且安定的。其他的特徵及優點將明示於下列偏好的具體事實及申請專利範画之描述》偏好的具體事實之描述 -13- 本紙張Xj!適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -、π 474813 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（I ) 组成物儸好的反應產物為一穩或多種被交_之聚合物，其具有在上述發明總論中縮揭示之化學式*與一種或多種烷基化繭的產物。該聚合物為高度被交聪的。交聯作用之畜水平使得聚合物完全為不溶性且因此將烷基化反應產物的活行限制在爾腸道。因此•該組成物的活性為非全身性並因而降低在病人身上引發的副作用。聚合物偏好在烷基化作用之前進行交職。合竈的交聯劑之實施例包括丙烯鼸氣· 3—氯一 1，2—環氧丙烷* 丁二酵二嫌水甘油基醚•乙二酵二嫌水甘油基醚•及丁二酸二甲基_。交脚麵的份量•基於交明蘭與單臞的總重，典型上介於1. 0及2 5重董百分比，偏好為2. 5— 20%。偏好的烷基化_的實施例揭示於上述發明雄諭中。烷基化作用牽涉聚合物的氮原子與烷基化_之蘭的反應（其可可包含額外的氮原子•例如•牖胺或銨基圏）。本發明之發明人Μ發現偏好的姐成物為聚合物上至少有一些氮» 子（W*在烷基化作用前出規於聚合物上的氮原子）在烷基化作用结束時仍未輿烷基化_ (類）進行反應·該结果烴由控制被交職之聚合物及烷基化爾（類）的化學計量而達成。另外•未與烷基化劑（類）反應的篦原抵抗形成四 _ 1 4 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *1Τ 474813 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Α7 Β7 五、發明説明（㈧）鈒銨離子之多重烷基化作用•使得少於10*〇1%之《原子在烷*化作用结束時形成四级铵離子。實斑例 A ·聚合物的製備 1 ·聚（乙烯基胺）的製備第一個步驟牽涉亞乙基雙乙釀胺的製備》乙鼸胺（118 公克），乙醛（44·0 6公克），乙酸鋦<0·2公克）•及水（3DQ奄升）被置於一1公升之三頸维形瓶•其Κ置冷» 管，溫度計，及櫬_式攪拌器。加入濃HC1 ( 34«升）且該混合物一邊被攪拌一邊被加热至45-50t：達2 4小時。水随後於於真空狀懑下移除而留下稠泥狀物*其被冷卻至50Ό 時形成结晶。加入丙蘭（200奄升）且攪拌數分鐘，之後固體被濾除且丟棄。丙酮被冷卻至ου且固臞被濾除。此固霡在500¾升之丙鬭中6清洙進行空氣乾嫌18小時Μ產製31 · 5 公克之亞乙基雙乙釀胺。下一_步»牽涉自亞乙基雙乙酿胺製備乙烯基乙醮胺 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474813 A7 B7 五、發明説明（丨丨）亞乙基雙乙醣胺（31· 〇5公克>·碳酸鈣（2公克）及 cel i te54 1 ( 2公克）被置入一 500毫升之三頸雄形瓶中，該維形瓶K置一溫度計，一機械式攪拌器’及一蒸_頂蓋，其位於一 Vigroux管柱上。該混合物於35*«Hg經由將钃加热至180- 2 2 5·〇而進行真空蒸龌。僅收集除了產物（經NMR決定）Κ外含大部份乙醢胺（1〇· 8公克）之部分。此固臞產物被溶解於異丙酵（30奄升）中Μ舷成粗製乙烯基乙釀胺溶液，其用於聚合作用。粗製乙烯基乙醣胺溶液（15毫升）•二乙烯»笨（1公克，工樂级· 55%純化的，混合之異構物）•及AIBH ( 0 ♦ 3公克）進行混合並於氮氣瑁境下進行加熱至邇流狀態達90 分鏟，形成固艚沉灘。該溶液被冷卻*加入異丙酵（50毫升）•且該固體糖由離心法加Μ收集•該固髑在異丙酵中清洗兩次，在水中清洗一次·並於真空爐中進行乾嫌而產製0· 8公克之聚（乙烯基乙醣胺），其如下列方式被用於製備聚（乙烯基胺）° 聚（乙烯基乙醢胺）（〇· 79公克）被置於一 1〇〇奄升之單頸維形瓶中，其含有水（2 5奄升）及濃HC 1(2 5毫升）。該混合物加热至缠潦狀戆5天，之後固轚被濾除，在水中清洗一次，在異丙酵中濟洗二次，並於真空爐中進行乾嫌而產製〇· 77公克之產物。紅外線光繕鏡只出有明顯份量之 _ 1 6 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格(210X297公ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 474813 A7 B7 五、發明説明（/>) 醸胺（1656公分-1 )殘留且沒有很多胺（ΙβΟ 6公分-1 )被形成。此反應之產物（〜〇· 84公克）被懸浮於NaOH ( 46公克）及水（46公克）中並被加热至沸騰（〜140t!)。由於起泡沫，將溫度降低且維持於〜小時。加入水 (100毫升）並Μ過濉法收集固體。在水中清洙一次後，該固艚被懸浮於水中（ 50 0¾升）且以乙酸調至ΡΗ5。該固體被再次濾除，Μ水，及異丙酵加K濟洗*並於真空鱸中進行乾煉而產製〇· 51公克之產物。紅外線光譜嫌指出明顯份量的胺形成。 2·聚（伸乙基亞胺）的製備伸乙基亞胺（120公克之50%水性溶液；Scientific Polyier Products)被溶解於水（250毫升）中。3—氯一 1* 2—環氧丙烷（22* 1奄升）被逐滴加入。該溶液被加熱至600t：達4小時•之後其形成膠態。該膠戆被移出· K水 (1· 5公升）混合且固艚被濾除，以水（3公升）溏洙三次且Μ異丙酵（3公升）溏洗兩次，且得到的凝腰在真空爐進行乾嫌而產製81. 2公克之標題聚合物。 3·聚（烯丙基胺）氳氣化物之製備在一 2公升，水一包園之反懕壺中，其装設（1) 一頂 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474813 A7 B7_ 五、發明説明（Μ ) 端具有氮氣入口之冷凝管，（2) —灌度計*及（3) —攏械式携拌器，加入潇氩氣黢（360竃升）°該酸使用在反應壺之外園的冷卻水被冷卻至50t?(水溫度= 〇t!) °烯丙基胺（328. 5¾升，250公克）一邊攪拌一邊被逐滴加入•此畤反膣灌度被維持在5 - 10¾。當添加完成時，混合物被移出，置於一 3公升之單頸維形瓶中，且20 6公克之液體經由旋轉式真空揮發作用於6 0 C移出。ϋ後加入水（2 0奄升）且該液體被装回該反應壷中。被嫌浮於11奄升之水中的偁氮雙（甲脒基丙烷）二纒氣化物（〇· 5公克）随後被加人。得到的反應混合物於氮氣環境下一邊攪拌一邊被加热至 50Ό達24小時。額外被懸浮於11奄升之水中的偁氮雙（甲眯基丙烷）二氣氯化物（5¾升）隨後加入*之後繼鑛加热及攪拌44小時。此階段结束時，蒸餾水（10D*升）被加入該反應混合物中且該液體混合物以撹拌冷卻之。該混合物籣後移出並置於一 2公升之分液漏斗中，之後被逐滴加入一攬拌中的甲酵溶液（4L)，使得固臞形成。該固艚埋由遇濾去除•再懸浮於甲酵中（4公升）•進行攪拌1小時·並經由邊濾收集。甲酵濟洙步骤隨後重複一次且該固體於一真空鱸中進行乾埭而得到215· 1公克之白色顆粒型式之聚（烯丙基胺 )氫氯化物。 -18* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474813 A7 B7 五、發明説明（#) 4·與3-氣一 1，2-環氧丙烷進行交腰之聚（烯丙基胺）氫氛化物之製備在一 5加侖的容器中加入聚（烯丙基胺）氬氣化物（1 公斤）*其根據實豳例3所敘述的方法進行製備•及水（4 公升）。該混合物進行攪拌Μ溶解氫氣化物且PH經由加入固體NaOH( 284公克）而予Μ調整。得到的溶液被冷探至室溫，之後3-氯一 1，2-環氧丙烷交瞄劑於攪拌時（50奄升 )被一次加入。得到的混合物被嬢媛攪拌，直到形成膠態 (約35分鐘）。交職反應於室溫繼鑛進行18小時·之後聚合物臛被移出且逐部份與總共10公升的水加入一混合器中。每部份緩緩混合約3分鐘而形成粗顆粒，其陳後進行攪拌 1小時且經由遇濾進行收集。該固鼸經由懸浮於水中而遒行清洗三次（1 0公升，1 5公升，2 0公升），攪動懸浮液1小時，且每次經由遇濾收集固體。得到的固體随後經由懸浮於異丙酵中（1 7公升）清洗一次*將混合物攪拌1小時*且隨後經由過濾收集固»，之後該固體於一真空爐中在50tl進行乾嫌18小時Μ產製約67 7公克之被交聪之聚合物*其為一顆粒狀，易碎的，白色固體。 5·與丁二酵二縮水甘油基醚進行交《之聚（烯丙基胺 )氫氣化物之製備 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 474813 Α7 Β7 五、發明説明（G ) 在一 5加侖之塑膠桶中加入聚（烯丙基胺）氫氱化供（ 5 0 0公克）•其根據實施例3所敘述的方法進行製備*及水 (2公升）。該混合物進行攪拌Μ溶解鏟氯化物且pH經由加入固艘HaOH (134· 6公克）讕整至10。得到的溶液在禰中被冷卻至室溫，之後一邊搅拌一邊一次加入1，4_ 丁二酵二縮水甘油基醚交聯劑（65毫升）。得到的混合物被嬢嫒搜拌，直到形成膠戆（約6分鐘）。交脚反應於室租繼鑛進行18小時*之後聚合物膠被移出並於一真空爐75Ό進行乾燥2 4小時。乾嫌固體随後被研磨被篩至一 3 0網眼，之後其被懸浮於6加侖的水中並攪拌1小時。該固體釀後被濾出且清洗過程再進行兩次。得到的固艚隨後進行空氣乾嫌48小時，接蕃在一真空爐中於進行乾嫌2 4小時K產製約415 公克之白色固髓形式之被交聯之聚合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 聚之 0 交行進 Β 基油甘水嫌»-備乙物 β, 化 6 氣氫胺基丙烯 # 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在一 100毫升之燒杯中加入聚（烯丙基胺）氩氯化物（ 10公克），其根镰實施例3所敘述的方法進行製備•及水（ 40毫升）。該混合物進行攪拌以溶解氳氣化物且PH經由加入固臞NaOH而調整至10。得到的溶液在燒杯中被冷卻至室灌，之後1，2—乙二酵二缩水甘油基醚交聯繭<2· 0«升 )一邊攪拌一邊一次加入。得到的混合物被嫒級攪拌直到 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐）經濟部中央標準局負工消費合作社印製 474813 A7 B7 五、發明説明（丨h 謬態形成（約4分鐮）。交驊反應在室溫繼績遒行18小時，之後該聚合物被移出且被混合於50 0爾升之申酵中。該固髖牖後被濾除且被懸浮於水（50 0«升）中。攪拌1小峙後* 該固體被濾除並重複濟洙過程。得到的固艚在興丙醇中（ 400毫升）澝洗兩次且釀後於一真空爐中於501C進行乾嫌24 小時而產製8· 7公克之白色固讎形式之被交聯之聚合物。 7·與二甲基丁二酸鹽進行交職之聚（烯丙基胺）氳氣化物製備在一 50 0«升之圓底錐形瓶中·加入聚（烯丙基胺）氳氣化物（10公克）*其根據實施例3所敘述的方法進行製備 *甲酵（100奄升），及三乙基胺（10奄升）。核澀合物進行攪拌並加入二甲基丁二酸鼸交聯繭（1奄升> 。該溶液被加熱至姮流狀態且攪拌作用於30分鐘後中騰。18小畤後· 該溶液被冷卻至室溫，且該固體被濾除並於40 0奄升之異丙酵中進行混合。該固髑随後被濾除且釀後被懸浮於水（1公升）中。攪拌1小時後，該固臁被濾除且濟洙逢程被重禊兩次。該固體随後在異丙酵中（ 800毫升）濟洗一次並於真空爐中50¾進行乾燥2 4小時而產製5· 9公克之白色固«形式之被交聯之聚合物。 8·與丙烯酿氱進行交聯之聚（亞乙基亞胺 > 之製備 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T # ^/4813 A7 B7 i、發明説明（q) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一 5公升之三頸维形瓶中•其配置一機械式攪拌器， —溫度計，及一額外之钃斗，加入聚（亞乙基亞胺）（510 公克之一 50%水溶液，相當於255公克之無水聚合物）及異丙酵（2· 5公升）。丙烯醢氯交聯劑經由一添加漏斗K 一 35分鐘的期間（50公克）被遂滴加入•斯時維持湩度低於 2 9它。該溶液隱後一邊攪拌一邊加热至60·Ό達18小時，之後該溶液被冷卻且固艚立刻被漶出。該固體釀後經由懸浮於水中（2加侖）進行清洗三次，攪拌1小時，並進行遇濾 Μ回收固體。接著，該固髅經由懸浮於甲酵（2加侖）中淸洗一次，攪拌30分鐘•並進行遇濾Μ回收固體。最後，該固體在異丙酵中根據實施例7中的方式進行濟洙並於一真空燫中於50t：進行乾嫌18小時而產製206公克之被交職之淺橙色顆粒固體形式之聚合物。 9·與丁二酵二縮水甘油基醚進行交聯之聚（烯丙基胺 )以1-碘辛烷烷基化劑進行烷基化作用經濟部中央標準局員工消費合作社印製與丁二酵二縮水甘油基_進行交聪之聚（烯丙基胺） (5公克），其根據實庵例5所敘述的方法進行製備•其被溶解於甲酵毫升）中且加入篇氧化納（〇· 2y> 。攪拌15分鐘後，加入1—磺辛烷（1· 92奄升）且該混合物於 6 0 C進行攪拌20小時。該混合物随後被冷卻且固體被濾出 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 474813 A7 _B7_ 五、發明説明（θ) 。接著•該固艚經由懸浮於異丙酵（50 0奪升）中進行濟洗，之後其被攪拌1小時且嫌後娌由過濾收集。濟洗步驟随後使用氣化納水溶液（ 500奄升之1M溶液）重複兩次》Μ水（ 5 0 0毫升）重複兩次，並Μ異丙酵（500¾升）重複一次* 之後於一真空爐中在5 0¾進行乾嫌24小時Μ產製4一 65公克之烷基化產物。該步驟使用2 · 88«升之1一磺辛烷簠複一次Μ產製4 ♦ 68公克之烷基化產物。 10.與3-氯一 1，2-環氧丙烷進行交職之聚（烯丙基胺）以1-碘辛烷烷基化_進行烷基化作用與3-氯一 1，2—瑁氧丙烷進行交驊之聚（烯丙基胺） (5公克）•其根據實施例4所敘述的方法進行製備*依據見述於實施例9中方式進行烷基化作用•除了使用3· 8 4奄升之1 一碘辛烷。該步驟產製5· 9 4公克之烷基化產物。 11·與3—氯一 1，2—環氧丙烷進行交明之聚（烯丙基胺）Ml—碘十八烷烷基化劑進行烷基化作用與3—氣_1·2—環氧丙烷進行交»之聚（烯丙基胺） (10公克），其根據實施例4所敘述的方法進行製備，被懸 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 474813 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 Α7 Β7 五、發明説明（（y ) 浮於甲酵（100毫升）中且加入氫氧化納（〇· 2公克）。攢拌15分鐘以後，加入1 一捵十八烷（8· 1公克）且該混合物於60Ό進行攪拌20小時。該混合物鼸後被冷卻且該固體被濾出。接著*該固體經由被懸浮於異丙酵（50 0¾升）中加以清洗，之後其被攪拌1小時且隨後經由過濾收集。該清洗步驟使用氣化納水溶液（ 50 0毫升之1M溶液）重複兩次·Κ 水（500毫升）重複兩次，且Μ異丙醇（50 0毫升）重複一次，之後於一真空爐中在5 0¾進行乾煉24小時以產製9 · 6 公克之烷基化產物。 12·與丁二酵二縮水甘油基_進行交聯之聚（烯丙基胺）碘十二烷烷基化劑進行烷基化作用與丁二酵二綰水甘油基醚進行交職之聚（烯丙基胺） (5公克），其根據實施例5所敘述的方法進行製傅*依據見逑於實梅例11的步驟進行烷基化作用，除了使用2· 4 7毫升之1_碘十二烷。該步驟產製4. 7公克之烷基化產物。 13·與丁二酵二缩水甘油基醮進行交脚之聚（烯丙基胺）Μ苄基溴烷基化劑進行烷基化作用與丁二酵二縮水甘油基_進行交明之聚（烯丙基胺） (5公克），其根據實施例5所敘述的方法進行製備，依據 -2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 一轉- 474813 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明〇') 見述於實梅例11的步驟進行烷基化作用，除了使用2· 42« 升之苄基溴。該步骤產製6· 4公克之烷基化產榭。 14·與3—氯一 1* 2 —環氧丙烷進行交聯之聚（烯丙基胺）Μ苄基溴烷基化劑進行烷基化作用與3—氛一 1，2—環氧丙烷進行交聯之聚（烯丙基胺） (5公克）•其根據實施例4所敘述的方法進行製儋，依據見述於實施例11的步嫌進行烷基化作用，除了使用1· 21毫升之苄基溴。該步驟產製6· 6公克之烷基化產物。 15·與3-氣一 1，2-環氧丙烷進行交聯之聚（烯丙基胺）Ml—碘癸烷烷基化劑進行烷基化作用與3—氣一 1，2—環氧丙烷進行交聯之聚（烯丙基胺） (20公克），其根據實施例4所敘述的方法進行製備，依據見述於實施例11的步驟進行烷基化作用*除了使用7 ·1 5公克之1-磺癸烷及2· 1公克之NaOH。該步驟產製20· 6 7公克之烷基化產物。 16·與3—氯一1，2—環氧丙烷進行交職之聚（烯丙基胺）以1一碘丁烷烷基化劑進行烷基化作用 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T €- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474813 A7 B7 五、發明説明（>/) 與3-氱一 1，2—環氧丙烷進行交職之聚（烯丙基胺） (20公克）*其根據實豳例4所敘述的方法進行製備•依據見述於實施例11的步骤進行烷基化作用•除了使用22· 03 公克之1一碘癸烷及8. 0公克之NaOH。。該步骤產製24. 0 公克之烷基化產物。該步嫌使用29· 44公克及14· 72公克之1-磺丁烷進行 K分別產製17· 0公克及21· 0公克之烷基化產物。 17·與3-氣_1，2-環氧丙烷進行交職之聚（嫌丙基胺）K1— _十四烷烷基化劑進行烷基化作用與3—氯一 1，2—環氧丙烷進行交聪之聚（烯丙基胺） (5公克），其根據實施例4所敘述的方法進行製備，依據見述於實施例11的步驟進行烷基化作用，除了使用2· 1奄升之1 一碘十四烷。該步驟產製5· 2公克之烷基化產物。該步驟使用6. 4毫升之1 一碘十四烷進行Μ產製7. 15 公克之烷基化產物。 18·與3—氣一 1，2-環氧丙烷進行交職之聚（烯丙基胺）Ml—碘辛烷烷基化劑進行烷基化作用 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 474813 A7 B7 五、發明説明（）〆）與3—氛一 1，2-環氧丙烷進行交驩之聚（烯丙基胺） (5公克），其根據實豳例8所敘述的方法進行製備•依據見述於實Jfe例11的步嫌進行烷基化作用*除了使用1· 9 2¾ 升之1一磺辛烷。該步驟產製5· 0公克之烷基化產物。 19.二伸乙基三胺及3—氣一 1，2_環氧丙烷之共聚合物Ml—磺辛烷烷基化劑進行烷基化作用二伸乙基三胺及3—氣一 1，2—環氧丙烷之共聚合物（ 10公克）依據見述於實施例11的步《進行烷基化作用•除了使用1· 92毫升之1 一磺辛烷。該步驟產製5· 3公克之烷基化產物。 20 ♦與3-氱一 1，2—環氧丙烷進行交聯之聚（烯丙基胺）Ml —碘十二烷及縮水甘油基丙基三甲基銨氣化物烷基化劑進行烷基化作用與3—氯一 1，2—環氧丙烷進行交瞄之聚（烯丙基胺） (20公克），其根據實施例4所敘述的方法進行製備依據見述於實施例11的步驟進行烷基化作用，除了使用23· 66公克之1 一碘十二烷，6· 4公克之氫氧化納，及50 0奄升之甲酵。24公克之烷基化產物皤後與5 0公克之90%在甲酵（1 L )中之缩水甘油基丙基三甲基銨氯化物進行反應。該混合 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 474813 A7 _____B7__ 五、發明説明（》) 物於迺流狀態進行攪拌24小時，之後其被冷卻至室溫且連鑛Μ水（三次，每次使用2. 5公升）加以清洗。興空乾嫌提供22· 4公克之二烷基化產物。二烷基化產物以類似的方式加Κ製造，其中Ml—碘癸烷及1一磺十八烷分別取代1 一碘十二烷，接著Μ縮水甘油基丙基三甲基銨氱化物進行烷基化作用。 21·與3—氯一 1，2_瓖氧丙烷進行交瞄之聚（烯丙基胺）Κ縮水甘油基丙基三甲基铵氛化物烷基化劑進行烷基化作用與3—氱一 1，2—環氧丙烷進行交聯之聚（烯丙基肢） (5公克）·其根據實施例4所敘述的方法進行製備•與11 ♦63公克之90%在甲酵（100奄升）中之鑲水甘油基丙基三甲基銨氣化物（1莫耳當量）進行反應。該混合物在60X3進行攪拌20小時•之後其被冷卻至室S並建鑛Κ水（三次，每次使用40 0毫升）及異丙酵（一次，使用40 0奄升）加Μ 清洗。真空乾嫌提供6· 9 3公克之烷基化產物。烷基化產物Μ類似的方式使用5 0% · 20 0%，及30 0% 之9 0%之縮水甘油基丙基三甲基铵氱化物加Μ製備。 22.與3_氛一 1，2—環氧丙烷進行交職之聚（烯丙基 -2 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 474813 A7 B7 五、發明説明（>|Μ 胺）Κ (10—溴癸基）三甲基銨澳化物烷基化麵進行烷基化作用第一步為（10—溴癸基）三甲基銨溴化物如下的製備〇 1，10—二溴癸烷（200公克）被溶解於在一 5公升之三頸圓底錐形瓶内之甲酵（3公升）中，該維形瓶配置一冷凝器（一51!)。在該混合物中加入水性三甲基胺（178毫升之一 24%水溶液，w/w)。該混合物於室湛進行攪拌4小時，之後繼績被加热至娌流狀態18小時。在加熱陏段结朿後，該維形瓶被冷卻至50t：且該溶爾於真空下被移除而留下固體。加入丙蘭（3DQ毫升）且該混合物於4Qt!it行攪拌1 小時。固體被濾出，再懸浮於額外部份之丙酮中（1公升），且進行攪拌90分鐘。在攪拌階段结束時•固*進行過濾並被丢棄》且丙酮分液被混合並於真空下進行揮發至乾嫌。加入己烷（約1· 5公升）且該混合物隴後攪拌1小時，之後固艚被濾除且釀後在通濉獮斗Μ新鲜己烷加以淸洙。得到的固體於4 0TC被溶解於異丙酵（75毫升）中。加入乙酸乙《 ( 1 500奄升）且將溫度昇高至約烷全溶解固髓物質。該錐形瓶Κ 布包裹並置於冰箱中24小時 > 導致固艚结晶形成。结晶被 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 474813 A7 ____B7_ 五、發明説明（><) 濾除•在冷乙酸乙_中清洗•並於真空爐中於75υ進行乾煉而產製100. 9公克之白色结晶形式之（10—溴癸基）三甲基銨溴化物。與3-氣一 1· 2—環氧丙烷進行交_之聚（烯丙基胺） (10公克）•其根據實施例4所敘迷的方法進行製備，被懸浮於甲酵中（300奄升）。加入軀氧化納（3· 3公克）且攪拌該混合物直到其被溶解。加入（10 -澳癸基）三甲基銨溴化物（20. 7公克）且該混合物在迴流狀態下進行攪拌20 小時。該混合物朦後被冷郤至室溫並連鑛以甲酵（兩次，每次使用1公升），氯化納（兩次，每次使用1 L之1Μ溶液 )，水（三次，每次使用1公升），及異丙酵（一次*使用 1公升）。真空乾嫌產製14 · 3公克之烷基化產物。 23·與3—氣一 1，2—環氧丙烷進行交聯之聚（烯丙基胺）Μ (10-溴癸基）三甲基銨溴化物及1*10—二澳癸烷烷基化爾進行烷基化作用 1，10-二澳癸烷（ 200公克）被溶解於在一 5公升之三頚圓底維形瓶內之甲酵（3公升）中·該維形瓶配置一冷凝器（一5〇。在該混合物中加入水性三甲基胺（ 220¾升之一 24%水溶液，w/w)。該混合物於室瀣进行攪拌4小時，之後鼸鑛被加热至邂潦狀戆2 4小時。該錐形瓶鼸後被冷 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 474813 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（> ) 卻至室溫且被發現含有335 0奄升之灌清液艚。與3—氯一 1，2—環氧丙烷進行交聯之聚（烯丙基胺） (30公克），其根據實施例4所敘述的方法進行製備，被嫌浮於該澄濟溶液中（2L)且進行搅拌1〇分鐘。加入«氧化納（20公克）且授拌該混合物直到其被溶解。接著•該混合物在娌流狀態下進行攪拌24小時。該混合物隨後被冷卻至室溫並過濾出固體。該固體随即連饋以甲酵（一次*毎次使用10公升），氯化納（兩次，每次使用1〇公升之1M溶液）•水（三次，每次使用10公升），及異丙酵（一次· 使用5公升）。真空乾嫌產製35· 3公克之二烷基化產物。 24·與3-氯一 1，2—環氧丙烷進行交#之聚（烯丙基胺）Μ (10—溴癸基）三甲基銨溴化物及1 一溴癸烷烷基化劑進行烷基化作用與3-氯一 1* 2—環氧丙烷進行交聯之聚（烯丙基胺） (10公克），其根據實施例4所敘述的方法進行製備，被懸浮於甲酵中（300奄升）。加入氫氧化納（4. 99公克）且攪拌該混合物直到其被溶解。加入（1〇一澳癸基）三甲基銨溴化物（20·7公克）·根據實施例22所敘述的方式進行製備，及溴癸烷且該混合物在垣流狀戆下進行攪拌20小時。該混合物随後被冷卻至室通並建鑛以甲酵（兩次，毎 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公族） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，1Τ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 474813 A7 B7 五、發明説明（夕1 ) 次使用1公升），氛化納（兩次，每次使用1公升之溶液 )，水（三次，每次使用1公升），及異丙酵（一次，使用 1公升）。真空乾嫌產製1〇 * 8公克之二烷基化產物。二烷基化產物亦可Μ類似的方式使用相異的1_溴癸烷份量製備如下：（a) 3· 19公克之1一溴癸烷及4· 14公克之氫氧化納而產製11 ‘ 8公克之二烷基化產物；（b) 38 · 4 公克之1 一溴癸烷及6 · 96公克之氫氧化納而產製1 9 · 1公克之二烷基化產物。二烷基化產物亦可Μ類似的方式使用下列烷基化的姐合進行製備：1-溴癸烷及（4_溴丁基）三甲基銨澳化物；1一溴癸烷及（6—溴己基）三甲基銨溴化物；1一溴癸烷及（8—澳辛基）三甲基銨溴化物；1一溴癸烷及（2—溴乙基）三甲基铵溴化物；1一溴癸烷及（3—溴丙基）三甲基銨溴化物* 1一溴己烷及（6_溴己基）三甲基铵溴化物 ;1一溴十二烷及（12—溴十二烷基）三甲基銨溴化物；及 1一溴辛烷及（6_溴己基）三甲基銨溴化物。 25·與3—氯一 1，2-環氧丙烷進行交聯之聚（烯丙基胺）Mil —溴一 1一十一烷酵烷基化劑進行皖基化作用與3-氯一 1，2—環氧丙烷進行交聯之聚（烯丙基胺） -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 「裝. 訂經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 474813 A7 ___B7_ 五、發明説明（Μ ) (5· 3 5公克）*其根據實胨例4所敘述的方法進行製備* 被懸浮於甲酵中（10 0奄升）。加入氫氧化納（1· 10公克 )且攢拌該混合物直到其被溶解。加入11 一溴一 1 一十一烷酵（5· 0公克）且該混合物在遇流狀態下進行攫拌20小時。該混合物嫌後被冷卻至室溫並連續K甲醻（一次•每次使用3公升）·氮化納（兩次，每次使用500¾升之1M溶液 )及水（三次•每次使用1公升）。真空乾嫌產製β·47公克之烷基化產物。該反應亦可使用1· 0 5公克之氫氧化納及10公克之濟一 1 一十一烷酵而產製8· 8 6公克之烷基化產物。 26·與3—氯一 1，2-環氧丙烷進行交職之聚（烯丙基胺）以Ν— (2，3-環氧丙烷）丁鼸胺烷基化劑進行烷基化作用第一個步驟為Ν-烯丙基丁釀胺如下列的製備。於1公升之四氫呋喃中的丁鼸基氣（194 · 7公克* 1 · 83莫耳）被加入三頚圓底錐形瓶中，該維形瓶半配置一鸛度計，攪拌棒，及滴液漏斗。维形瓶之内含物隨後在冰浴中一邊被攪拌一邊被冷卻至15Ό。在50毫升之四氬呋喃中的烯丙基胺（208 . 7公克，3，65莫耳）釀後經由滴液瘺斗 -33- I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474813 A 7 B7_ 五、發明説明（>p 被鍰媛加入，同時雄持攪拌。整緬加入過程中’溫度被維持在I5t：。加入完成後，繼鎮進行搅拌15分鐘*之後該固體烯丙基肢氛化物沉澱被濾除。《液於真空中濃綰而產製 236. 4公克之無色黏稠液體形式之N—烯丙基丁釀胺。 N_烯丙基丁醢胺（12· 7公克，〇· 1莫耳）被放置於一 1公升之圓底錐形瓶中，其配置一搅拌棒及空氣冷凝器。亞甲基氯（ 2 0 0奄升）被加入錐形瓶，接蕃3-氣遇氧笨甲酸（50 — 60%強度，200公克）M30分鐘的時間分成5份加入，使反應進行。16小時後，TLC分析（使用在二氣甲烷中 5%甲醇）顯示產物完全形成。該反應混合物隨後被冷卻及過濾K去除固體苯甲酸沉澱。濾液Μ飽和的亞疏酸納溶液 (兩次，每次使用10 0毫升）進行清洙及随後Μ饑和的碳酸氫納溶液（兩次•每次使用100毫升）進行清洗。二氣甲烷層随後Μ無水硫酸納進行乾煉並於真空下進行禳嫌Μ產製淺黃色黏稠液體形式之10· 〇公克Ν- （2· 3-環氧丙烷）丁醢胺。與3—氯一 1，2—環氧丙烷進行交脚之聚（烯丙基肢） (10公克，經一 80篩選），其根據實施例4所敘述的方法進行製備，及甲酵（250奄升）被加入一 1公升之圃底錐形瓶中，接著加入Ν_ (2，3—環氧丙烷）丁釀胺（0. 9 7公克，0. 0 0 6 7莫耳，518〇1%)且隨後加入篇氧化納小丸（0· -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X：297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 474813 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明“σ) 55公克，〇·〇1375莫耳）。該混合物於室灌下進行携拌一整夜。16小時後，反應混合物進行過濾該該固體連鑛以甲酵（三次，每次使用300毫升），水（兩次*每次使用300 毫升），及異丙酵（三次，每次使用300奄升）進行濟洗。於54*0真空乾燥一整夜產製淺黄色粉末形式之9. 0公克之烷基化產物。基於 10·〇1%，20·〇1%，及 30·〇1% 之 N— （2，3—環氧丙烷）丁醢胺之烷基化產物以相似的方法進行製備•除了（3)在101«〇1%的情形下*使用1.9 3公克（1).013莫耳 )之Ν— （2，3—環氧丙烷）丁醮胺及1. 1公克（0. 0275 奠耳）之氬氧化納小丸Μ產製8· 3公克之烷基化產物· （b )在201〇1%的情形下，使用3.86公克（0，026奠耳）之祝一（2· 3—環氧丙烷）丁鼸胺及2. 1公克（0，0 53其耳）之氫氧化納小丸以產製8· 2公克之烷基化產物，且（c)在 30mol%的情形下，使用5. 72公克（0. 04其耳）之}(2 ，3—環氧丙烷）丁醣胺及2· 1公克（0· 053莫耳）之氫氧化納小丸以產製8· 32公克之烷基化產物。與- . N 27K } 用胺作基化丙基烯烷 < 行聚進之 _ 聯化交基行烷進胺烷釀丙己氧 } 環烷 1 丙 2 [ 氧 1-環 _ _ 氛3 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝- 訂 474813 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明Q/) 第一價步驟為N—烯丙基己醢胺如下列的製備。於1公升之四氫呋哺中的己醣基氛（3 3公克’ 0 · 25其耳）被加入三頸圓底維形瓶中’該維形瓶半SB置一溫度計，攪拌棒，及滴液漏斗。錐形瓶之内含物嫌後在冰浴中一邊被攪拌一邊被冷卻至15” °在50毫升之四氫呋哺中的嫌丙基胺（2 0 8 . 7公克，3，65莫耳）_後經由滴液漏斗被鑲媛加入，同時維持攪拌。整個加入過程中’溫度被維持在 15¾。加入完成後，繼績進行攪拌15分鐘’之後該烯丙基胺氛化物固體沉溅被濾除。濾液於真空中濃鏞而產製3 7公克之無色黏稠液體形式之N—烯丙基己酺胺。烯丙基己醢胺（16公克，0· 1奠耳）被放置於一 1 公升之圓底维形瓶中•其配置一攪拌棒及空氣冷凝器。亞甲基氛（ 2 0 0奄升）被加入维形瓶，接著3 —氯過氧苯甲酸 (50 - 6 0%強度，200公克）M3 0分鐘的時間分成5份加入，使反應進行。16小時後，TLC分析（使用在二氯甲烷中5 %甲酵）顯示產物完全形成。該反應混合物腰後被冷卻及過濾K去除固體苯甲酸沉狠。濾液K飽和的亞磙酸納溶液 (兩次*每次使用100毫升）進行濟洗及随後Μ飽和的碳酸氫納溶液（兩次，每次使用100毫升）進行清洗。二氯甲烷曆皤後以無水硫酸納進行乾烽並於真空下進行濃嫌以產製淺黃色黏稠液體形式之14. 2 5公克Ν— （2，3—瓌氧丙烷） -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X：297公釐1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

，1T .-0-讀· 474813 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（4，）己醢胺。與3_氮一 1，2-環氧丙烷進行交聯之聚（烯丙基胺） (10公克，經0篩遵）’其根據實施例4所敘述的方法進行製備，及甲酵（ 250毫升）被加入一 1公升之園底錐形艇中，接著加入N— (2，3—環氧丙焼）己醮胺（0· 97公克 • 0 . 0067莫耳，5·ο1% )且随後加入氬氧化納小九（〇 · 5 5公克，0*0 1 3 7 5莫耳）。該混合物於室溫下遒行攪拌一整夜。16小時後*反應混合物進行過濾該該固艚連續以甲酵（三次，每次使用300¾升），水（兩次•每次使用300 毫升），及異丙酵（三次，每次使用30 0毫升）進行清洙。於54Ό真空乾嫌一整夜產製淺黃色粉末形式之9· 5 9公克之烷基化產物。基於30·〇1%之N— （2，3—環氧丙烷）己釀胺之烷基化產物Μ相似的方法進行製備，除了使用6· 8 4公克（0 · 04莫耳）之(2·3—環氧丙烷）己醢胺Μ產製9. 83公克之烷基化產物。聚合物的試驗 Α*人工小腸液的製備 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 474813 A7 _B7__ 五、發明説明u々）碳酸納（1 . 27公克）及氯化納（1 · 87公克）被溶解於400奄升之蒸餾水中。在此溶液中加入gluco鼸酸（1· 95 公克，4. 0«·〇1)或glycocheno去氧牖酸（1. 89公克，4 .0··〇1) Μ製成一 10 ·Μ溶液。該溶液之ΡΗΜ乙酸調整至。瑄些溶液用於試驗不同的聚合物。聚合物的試驗如下。在一 14毫升離心管中加入10毫竞之聚合物及10毫升之臓蘧溶液，其係自ιη·Μ貯存溶液（如前述進行製備）製備成濃度範園〇♦ 1-10·Μ·及缠量之沒有_鹽的嫌街溶液° 該混合物在維持37tJ的水浴中進行授拌3小時。該混合物_ 後進行過滅。漶液對3—羥基類固_的總量使用3a_羥基類固酵去氫酿如下述進行酵素性分析。膽鹽總量之酵素試驗製備四種貯存性溶液。溶液 l.Tris-HCl 媛衝液，含有 0.133 M Tris，〇 • 666 bM EDTA * ρΗ9· 5 ° 溶液2.肼水合物溶液，含有1M肼水合物，pH 9. 5. 涪液 3 . NAD+ 溶液，含有 7nM NAD+，ρϋ7· 0。 -38* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買)

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 474813 A7 __B7_ 五、發明说明（>f) 溶液4. HSD溶液，在Tris-HCl緩衡液（0. 03 Μ Tris * 1 nM EDTA)中含有 2單位 / 毫升，ΡΗ7 . 2。在3奄升小罐中加入1 · 5毫升之溶液1，1 · 〇奄升之溶液2，0. 3奄升之溶液3，〇. 1奄升之溶液4及0. 1奄升之來自述聚合物試驗之上清液/濾液。該溶液被置入一 UV — VIS 光譜分析儀並在340微笔米測量NADH的吸光值（O.D.)。鼸鹽灑度自校正曲線決定•該校正曲線得自上述人工小膜液的不同稀釋程度。前述所有的聚合物Μ上述方式進行試驗县_均皇软地自人工小腸液中去除瞧鹽。使用本發明之聚合物可Κ 口服方式將繭量約1«克/公斤/ 天至約10公克/公斤/天施用至並人；特殊劑董將視俚別並人而定（例如，病人髖重及所要求之膽_去除量）。聚合物可Μ水合物的方式或去水的方式施用，且若有需要增加並人的接受程度*可添加番料；額外之成分•如人工色素也可以同時增加。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 、1Τ 474813 A7 B7 五、發明説明（命/) 合缠施用的型式之實施例包括蕖片•錠劑•鏐囊及粉末（供瀾在食物上）。藥片*錠劑*膠囊及粉末可以加以包覆，該包覆物質能夠包護組成物一段時間而免於受到病人爾中爾酸的破壞•逭一段時間使得組成物可以不被分解地進入小臈。該聚合物可κ單獨施用或與一醫藥上可接受的載劑物質共同施用，例如，碳酸鎂•乳耱•或一磷胞· 其使得聚合物可Μ形成微粒（micelle)。其他的具髓事實在下列申請專利範園中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝-

、1T •ι#.^ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -4 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

474813 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製月

A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1* 一種組成物，其包括來自下列反應物之反應產物： (a) —種或多種高度被交聯之聚合物，其特激在於一重禝性單元，其係選自基本上包含下列之群組： tCH, - CH). I CH, I NR： (NR-CH,CH2 -NR-CH^H, -NR-CHOH-CK2) ft 及其鹽類及共聚合物，其中n為一正整數且每個R，獨立地，為Η或一 Ct -C8烷基；及 (b) 至少一種烷基化劑》反懕產物特激為： (i)至少一些在重複性單元中的氮原子未與烷基化劑發生反愿； (Π)重複性單元中低於lGinol%之氮原子與烷基化劑發生反應而產生四级铵單元。 -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線U 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474813 A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 2*如串諝專利範圍第1項之組成物，其中該聚合物經由一多功能之交聯劑進行交聯，該交聯劑圼現的份量，基於單體及交聯_之總重，為自約1— 25 %重量百分比。 3*如申請專利範圔第2項之組成物，其中該交聯劑圼現的份量，基於軍體及交聯劑之總重，為自約2· 5—20% 重量百分比。 4，如申請專利範圍第2項之組成物，其中該交聯劑包括3—氛一1，2—環氧丙烷。 5 *如申請專利範圔第1項之組成锪，其中該聚合物的特徵在於一具有下式之重複性軍元 - CH) I ， ch2 I NH, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 474813 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍或其鹽或共聚合物。 6 ♦如Φ請專利範圍第1項之组成物，其中該聚合物的特激在於一具有下式之重複性單元 (NR - CH2 CH2 - NR - CH2CH2 - NR - CHOH - CH2) 3 或其鹽或共聚合物。 7*如申諝專利範園第1項之組成物，其中該烷基化劑具有RX，其中R包括一 h 〇烷基，Ct — C2 〇羥基烷基，Cl — C2 〇芳烷基，Ci - C2 〇烷基銨，或Ci - c2 〇烷基胺基團且X包括一種或多種電子親和性離去基團。 8 ·如串諝專利範圍第7項之組成物，其中X包括一鹵化 -3 * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

474813 A8 B8 C8 D8 /、、申睛專利範圍物’環氧基，甲苯磺酸鹽，或甲磺酸鹽基團。 9·如申諳專利範圔第8項之組成物，其中該烷基化劑包括一Ci — C2 〇烧基鹵化物。如申諳專利範圍第3項之組成物，其中該烷基鹵化物係C4 — C ! 8烷基鹵化物。 Π·如申請專利範圍第8項之組成物，其中該烷基化劑包括一 Cl— C2o二齒烧。 12*如申請專利範圍第ii項之組成物，其中該二鹵烷包括一 1，10—二鹵癸烷。 13·如m諳專利範圔第8項之组成物，其中該烷基化劑包括C i 一 C2 〇羥烷基鹵化物。 14*如申諝專利範圔第13項之組成物，其中該羥基烷基鹵化物包括一 11_鹵一1--h —烧醇。 15«如申請專利範圔第8項之組成物，其中該烷基化劑包括一 Ci _C2 〇芳烧基鹵化樹。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂---------線經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 474813 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 16*如串讀專利範圍第15項之组成物，其中該芳烷基鹵化物包括一苄基鹵化物。 1 ?·如申請專利範圔第8項之組成物，其中該烷基化劑包括一 C t — C2 〇烷基鹵化物銨鹽。 18 ♦如串諝專利範圔第17項之組成物，其中該烷基鹵化物銨鹽係C4 — Ci 2鹵烷基三甲基銨鹽。 19·如申諳專利範圍第8項之组成物，其中該烷基化劑包括一 — C2 〇烷基環氧铵鹽。 20 ♦如申請專利範圍第19項之組成物，其中該烷基環氧銨鹽包括一（縮水甘油基丙基）三甲基銨鹽。 21 ♦如申諝專利範圔第8項之组成拗，其中該垸基化劑包括一 Ci —C2 〇環氧烷基醯胺。 22*如申請專利範圍第21項之組成物，其中該環氧烷基_胺係選自基本上包括(2，3—環氧丙烷）丁醢胺， N- (2，3—環氧丙烷）己醯胺，及其組合之一群組。 23·如申諝專利範圍第1項之組成物，其中該聚合物與 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線—

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474813 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍至少兩種烷基化劑進行反應，其中一種烷基化劑具有式Rx ，其中R包括一 “ 一c2 〇烷基且X包括一種或多種電子親和性離去基團，且另一種烷基化劑具有式R' X，其中R'包括一 Ci -c2 〇烷基铵且X包括一種或多種電子親和性雛去基團。 24·如申諝專利範圍第23項之組成物，其中一種烷基化劑包括一烷基鹵化物且另一種烷基化劑包括一烷基鹵化物銨鹽。 25·如申請專利範圍第24項之組成物，其中該烷基鹵化锪為C4 — C2 〇烷基鹵化锪且該烷基鹵化物銨鹽為C4 一 C t s烷基鹵化物銨鹽。 26·如串諝專利範圍第25項之組成物，其中該烷基鹵化锪為C t 0烷基鹵化物且該烷基鹵化物銨鹽為C6烷基鹵化物銨鹽。 27·如申請專利範圍第1 項之組成物，其中該聚合物與至少兩種烷基化劑進行反應，其中一種烷基化劑具有式 RX ，其中R包括一 Ci — C2 〇烷基且X包括一種或多種電子親和性離去基團，...且另一種該烷基化劑具有式R' X，其中R ^包括一 Ci -C2 〇羥基烷基且X包括一種或多種電子親和 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

474813 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍性離去基團。 28，如申讀專利範圔第2 7項之组成物，其中一種烷基化劑包括一烷基鹵化物且另一種烷基化劑包括一羥基焼基鹵化钧。 29 ♦如申請專利範圍第1項之組成物，其中該聚合物與至少兩種烷基化劑進行反應，其中一種焼基化劑包括一 Ci 一 C2 〇二鹵烷且另一種該烷基化劑包括一 Ct _C2 0烷基銨鹽。 30* —種自病人移除腫鹽之组成物，其包括來自下列反懕物之治療上有效份量的反應產物： (a) —種或多種被交聯之聚合物，其特激在於一重複性軍元，其係選自基本上包含： (CH2 -CH)a I caz I NR, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線—

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474813 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍及其鹽類及共聚合物，其中π為一正整數且每個R，獨立地，為Η或一 Ci —C8烧基；及 (b)至少一種烷基化劑。反應產物特徵為： (i) 至少一些在重複性單元中的氮原子未與烷基化劑發生反懕；且 (ii) 重複性單元中低於lOiaol%之氮原子與烷基化劑發生反應而產生四级銨單元。 31 ·如申請專利範圍第30項之組成物，其中該聚合物經由一多功能之交聯劑進行交聯，該交聯劑圼現的份量，基於單體及交聯劑之缌重，為自約1—25%重量百分比。 32*如申諳專利範圍第31項之組成物，其中該交聪劑圼規的份量，基於軍體及交聯劑之總重，為自約2* 5_20 %重量百分比。 33*如申請專利範圍第31項之組成物，其中該交聯劑· 包括3 —氛-1，2 —環氧丙烷。 34 ♦茆串請專利範圃第30項之组成物，其中該聚合物 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線」經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474813 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍的特徵在於一具有下式之重複性單元 (CH, - CH)a I CH2 I NH, 或其鹽或共聚合物。 35·如申請專利範圍第3 (3項之組成趨，其中該烷基化劑具有EX，其中r包括一 Ci — C2 〇烷基，CU - C2 〇羥基烧基’ υΐ - C2 0.¾烧基’ Ci — C2 〇院基鏡，或Ci — C 2 0烷基胺基團且X包括一種或多種電子親和性難去基團。 36·如申請專利範圍第35項之組成物，其中X包括一鹵化锪，環氧基，申苯磺酸鹽，或甲磺酸鹽基團。 37*茆串諝專利範園第30項之組成物，其中該聚合物與至少兩種烷基化劑進行反應，其中一種烷基化劑具有式 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

474813 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製六、申請專利範圍 RX，其中R包括一 Ct _C2 〇烷基且X包括一種或多種電子親和性難去基團，且另一種烷基化劑具有式R' X，其中1T 包括一 Ci 〇烷基銨且X包括一種或多種電子親和性離去基團。 38*如申請專利範圔第37項之組成物，其中一種烷基化劑包括一烷基鹵化物且另一種烷基化劑包括一烷基鹵化物銨鹽。 33·如电諝專利範画第3 8項之組成物，其中該烷基鹵化物為C4 一 C2 〇烷基鹵化物且該烷基鹵化物銨鹽為C4 — C i 8烷基鹵化物銨鹽。 40*如Φ請專利範圍第3 S項之組成锪，其中該烷基鹵化勸為C i 0烷基鹵化物且該烷基鹵化物銨鹽為Cs烷基鹵化物銨鹽。 41·如申諝專利範圔第3 0項之組成物，其中該聚合物與至少兩種烷基化劑進行反應，其中一種烷基化劑具有式 RX，其中R包括一 Ci — C2 〇.烷基且X包括一種或多種電子親和性離去基團*且另一種該烷基化劑具有式IT X*其中R '包括一 Ct —c2。羥基烷基且X包括一種或多種電子親和性離去基團。 -10- —--------- 〜沒適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------I

474813 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 42 *如申請專利範圍第41項之組成物，其中一種烷基化劑包括一烷基鹵化物且另一種烷基化劑包括一羥基烷基鹵化物。 43*如申請專利範圍第3 0項之組成物，其中該聚合物與至少兩種烷基化劑進行反應，其中一種烷基化劑包括一 C 1 — C2 〇二鹵烷且另一種該烷基化劑包括一 Ci -Cz 〇烷基銨鹽。 44· 一種用於自病人移除膽鹽組成物，其包括來自下列反愿物的治療上有效量之反應產物： (a) —種或多種高度被交聯之聚合物，其特激在於一重複性單元，其係選自基本上包含： (CH: - CH)n I CH2 I m2 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

474813 A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 (CH3 - CH)a Im2 (NR - CH, CH2 - NR - CH3 (¾ - NR - CH3 CHOH - CH:): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ip T -— HA HI n ί l —>^i 》 n n UK n n m n I 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製及其鹽類及共聚合物之一群組，其中n為一整數且每個 R，獨立地，為Η或一 Ci — C8烷基；及 (b)至少一種具式RX之烷基化劑，其中{^為c i 一 C2 〇烷基銨基且X包括一個或多個親電子離去基團。反應產物特徵為： -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 474813 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (i)至少一些在重複性單元中的氮原子未與烷基化劑發生反應； (H)重複性單元中低於ΙΟβοΙ%之氮原子與烷基化劑發生反懕而產生四鈒銨單元。 45_如申諝專利範圔第44項之組成物，其中該聚合物與具式β’Χ之第二烷基化劑反懕，其中1為（；1 — C2 〇烷基且X為一或多個電子親和性離去基團。 46·如申請專利範園第4 5項之組成物，其中一種烷基化劑包括一烷基齒化物且另一種烷基化劑包括一烷基鹵化物銨鹽。 47*如申請專利範圍第4 6項之組成物，其中該烷基鹵化锪為C4 — C2 0烷基鹵化物且該烷基鹵化物銨鹽為C4 一 C i 8烧基_化物銨鹽。 48*如申請專利範圍第4 7項之組成物，其中該烷基鹵化物為Ci 0烷基鹵化物且該烷基鹵化物銨鹽為Ce烷基鹵化物銨鹽。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 獻訂---------線」經濟部智慧財產局員工消費合作社印製