TW453995B - Certain alpha-substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids - Google Patents

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Description

453 995 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 本發明有關式（I)之醚化環己基-及芳磺醯胺基-取代之 異羥肟酸，其醫藥上可接受之前藥衍生物，及其醫藥上可 接受之鹽類，
(I) ORi 其中 Ar代表碳環芳基、雜環芳基或聯芳基， 1代表低烷基、環烷基、（碳環或雜環芳基）-低烷基、低烷 氧-低烷基、碳環芳基、雜環芳基、環烷-低烷基或鹵-低烷 基， R2代表氫或低烷基，_ R3及R4獨立地代表氫、低烷基、低烷氧基、鹵素、羥基、 醯氧基、低烷氧-低烷氧基、三氟甲基或氰基，或 R3與1 一起在相鄰之碳原子上代表低伸烷二氧基， η代表自1到5之整數， 並且有關此類化合物之製備方法，含有此類化合物之醫藥 組成物，此類化合物對人體或動物體醫療處理或對製備醫 藥組成物之用途。 視取代基之特性而定，本發明之化合物具有一個或多 個不對稱碳原子。環己烷取代基互相間是順式或反式。本 -4- 本紙張尺度適用中國阄家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) 4 53 99 5 A7 B7 五、發明説明（） 發明也包括所生成之非鏡像異構物、鏡像異構物及幾何異 構物。 本發明之化合物，其中環己烷環連接之ot-胺基異羥肟 酸部份之不對稱碳原子之構態相當於D-胺基酸先質構態， 並指定爲（R)-構態者，爲偏愛之化合物。 醫藥上可接受之前藥衍生物是那些，其可由溶劑分解 或在生理條件下轉化成本發明之自由異羥肟酸並代表異羥 肟酸(其中CONHOH基被衍生成0-醯基或可選擇性被取代 之◦-苯甲基衍生物)者。較偏愛的是可選擇性被取代之〇-苯甲基衍生物。 前藥醯基衍生物最好是那些衍生自有機碳酸、有機羧 酸或胺甲酸者。 衍生自有機羧酸之醯基衍生物是，例如，低烷醯基、 苯基-低烷醯基或是未被取代或被取代之芳醯基(像是苯甲. 醯基）。 衍生自有機碳酸之醯基衍生物是，例如，烷氧羰基（ 特別是低烷氧羰基，其係未被取代或是被碳環或雜環芳基 取代）或是環烷氧羰基(特別是C3-C7-環烷氧羰基，其係未被 取代或被低烷基取代）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項本頁) 線 衍生自胺甲酸之醯基衍生物是，例如，胺基-鑛基，其 係被低院基、碳環或雜環芳基-低焼基、碳環或雜環芳基、 低伸烷基或由氧或硫間雜之低伸烷基所取代。 可選擇性被取代之0_苯甲基衍生物前藥最好是苯甲基 或是被’例如’低院基 '低院氧基、胺基、硝基、鹵素及/ -5- 1本紙張尺中國"ΪΙ家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公漦) ~~ A7 _B7_ 五、發明説明（） 或三氟甲基單-、二-或三-取代之苯甲基。 本發明之酸性化合物之醫藥上可接受之鹽是與鹼生成 之鹽，亦即陰離子鹽，像是鹼及鹼土金屬（像是鈉、鋰、鉀 、鈣、鎂）鹽以及銨鹽[像是銨、三甲基-銨、二乙基銨及三 -(羥甲基）-甲基-銨鹽]。 如有鹼性基（像是吡啶基）組成部份之結構，則亦坷類 似地是酸加成鹽(像是礦物酸鹽、有機羧酸及有機磺酸鹽， 例如，氫氯酸鹽、甲磺酸鹽、順丁烯二酸鹽）。 在本發明範圍之中，除非另有說明，其所用之一般定 義具有下述意義。 在前及後文中所指，分別與有機基團或化合物連用之 〜低〃一詞定義爲支鏈或直鏈之最多有7(含）個，較偏愛最 多到4(含)個，而最好是1個或2個碳原子。 低烷基是支鏈或直鏈並含有1到7個碳原子，較偏愛 1-4個碳原子，而代表，例如，甲基、乙基、丙基、.丁基、 異丙基或異丁基。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項本頁) 低烷氧（或烷基氧）基最好含有1-4個碳原子，而代表， 例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或異 .丁氧基。 ， 鹵素最好是代表氯或氟，但也可以是溴或碘。 芳基代表碳環或雜環芳基。 碳環芳基代表單環或雙環芳基，例如，苯基或被一個 、二個或三個選自低烷基、低烷氧基、羥基、鹵素、氰基 、三氟甲基 '低伸烷二氧基及氧-C2-C3-伸烷基單-、二-或三 -6** 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（公釐） A7 B7 五、發明説明（） -取代之苯基;或是1-或2-萘基。低伸烷二氧基是連接於苯 基之兩個相鄰碳原子上之二價取代基，例如，伸甲二氧基 或伸乙二氧基。氧-C2-Ch伸烷基也是連接於苯基之兩個相 鄰碳原子上之二價取代基，例如，氧伸乙基或氧伸丙基0 氧-C2-C3-伸烷•苯基之範例爲2,3-二氫苯并呋喃-5-基。 較佳之碳環芳基是苯基或被低烷氧基、齒素、低烷基 或三氟甲基單取代之苯基，特別是苯基或由低烷氧基、鹵 素或三氟甲基單取代之苯基，而更特別是苯基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 雜環芳基代表單環或雙環雜芳基，例如，吡啶基、喹 啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并哌喃基 、苯并硫哌喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、鸣唑基、異 愕唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基，或 是被，例如，低烷基或鹵素取代，特別是單-或二-取代之 任一上述之基。吡啶基代表2-、3-或4-吡啶基，最好是3-或4-吡啶基。噻吩基代表2-或3-噻吩基，最好是2-噻吩基 。喹啉基較偏愛代表2-、3-或4-喹啉基，最好是2-喹啉基 。異喳啉基較偏愛代表1-、3-或4-異喹啉基。苯并哌喃基 、苯并硫哌喃基分別較偏愛代表3-苯并哌喃基或3-苯并硫 哌喃基。噻唑基較偏愛代表2-或4-噻唑基，最好是4-噻唑 基。三唑基較偏愛代表1-、2-或5-(1，2,4-三唑基）。四唑基 較偏愛代表5-四唑基。咪唑基較偏愛代表4-咪唑基。 雜環芳基較偏愛是吡啶基、喹啉基、吡咯基、噻唑基 、異哼唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基 '，或是由低烷基或鹵素取代，特別是單-或二-取代之任一 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格{ 2i〇X297公淡） Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 上述之基;而特別是吡啶基。 聯芳基最好是碳環聯芳基，例如聯苯基，亦即2-、3-或4-聯苯基，最好是4-聯苯基，每一個可選擇性地被，例 如，低烷基、低烷氧基、鹵素、三氟甲基或氰基取代。 環烷基代表選擇性地被低烷基取代之飽和環烴化物， 其含3到10個環碳，而最好是可選擇性被低烷基取代之環 戊基、環己基、環庚基或環辛基。 碳環芳基-低烷基較偏愛代表直鏈或支鏈芳基-CVCc 烷基，其中碳環芳基具有如上述之意義，例如，苯甲基或 苯·(乙基、丙基或丁基），每一個未被取代或在苯環上被取 代如同在前述碳環芳基所定義，最好是可選擇性被取代之_ 苯甲基。 雜環芳基-低烷基較偏愛代表直鏈或支鏈雜環芳基-C,-C4-烷基，其中雜環芳基具有如上述之定義，例如，2_、3-或4-吡啶甲基或(2-、· 3-或4-吡啶Μ乙基、丙基或丁基）;或 是如2-或噻吩甲基或（2-或3-噻私）-(乙基、丙基或丁基）；2-、3-或4-喹啉甲基或（2-、3-或4-喹啉)-(乙基、丙基或丁基 );或如2-或4-噻唑甲基或（2-或4-噻唑)-(乙基、丙基或丁基 )° 環烷-低烷基代表，例如，（環戊-或環己）-(甲基或乙基) 〇 醯基是衍生自有機羧酸、碳酸或胺甲酸》 醯基代表，例如，低烷醯基、碳環芳基-低烷醯基、低 院氧羰基、芳醯基、二-低烷胺羰基或二·低烷胺-低烷醯基 一 -8- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公浼} ------------装---Ϊ-訂L-----涑 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) ..ί 453 995 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 。醯基最好是低烷醯基。 低烷醯基代表，例如，包含甲醯基之Ct-C7-烷醯基， 而較偏愛像是乙醯基或丙醯基之ChCV烷醯基。 芳醯基代表，例如，苯甲醯基或被選自低烷基、低烷 氧基、鹵素、氰基及三氟甲基之一個或兩個基單-或二-取 代之苯甲醯基；或是1-或2-萘甲醯基；而也代表，例如，吡 Π定碳基。 低烷氧羰基較偏愛代表ChCe烷氧羰基，例如，乙氧 羰基。 低伸烷基代表1到7個碳原子之直鏈或支鏈伸烷基， 而較偏愛代表1到4個碳原子之直鏈伸烷基，（例如，伸甲 基、伸乙基、伸丙基或伸丁基鏈），或是被Ci-C3-烷基（最好 是甲基）單取代或被-烷基（最好是甲基）在相同或不同 之碳原子上二取代之上述伸甲基、伸乙基、伸丙基或伸丁 基鏈（碳原子之總數最多到7(含)）。 低伸烷二氧基較偏愛是伸乙二氧基或亞甲二氧基。 酯化之羧基是例如低烷氧羰基或苯甲氧羰基。 醯胺化之羧基是例如胺羰基、單-或二-低烷胺羰基。 本發明之特別實施例由其中α-胺基異羥肟酸部份之不 對稱碳爲（R)-構態之式⑴化合物組成，亦即式（Π)化合物以 及其醫藥上可接受之前藥衍生物及其醫藥上可接受之鹽類 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!0Χ297公釐） ------------衣-------一訂 „-----線 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) ί 453 99 5 Λ7 B7 (II) Ο Π C· CH-
五、發明説明（） HO—N， 其中Ar、、R2、Rs及R4如前所作之定義。 另外實施例代表上述在環己烷環上對1,4-取代塞有反 式構態之化合物，特別是式（III)化合物，其醫藥上可接受 之前藥衍生物，及其醫藥上可接受之鹽類， (請先閱讀背面之注意事項本頁)
At
(III) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中
Ar代表碳環或雜環芳基， I代表低烷基、環烷基、（碳環或雜環芳基）-低烷基或低烷 氧低烷基， h代表氫或低烷基， -10- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4规格（210X297公娆） ^ 53 9 9 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（） r3是氫、低烷氧基或鹵素， 1是氫或低院氧基，或 R3與R4 —起在相鄰之碳原子上代表亞甲二氧基，及 η 是 1-4 。 也較偏愛的是上述式（III)化合物，其醫藥上可接受之 前藥衍生物，及其醫藥上可接受之鹽類，其中Ar代表如前 定義之雜環芳基，1代表如前定義之低烷基、環烷基或低 烷氧-低烷基，I代表氫或低烷基，R3及L是氫或低烷氧 基，而η是1-4。 較偏愛者爲上述化合物，其中之R3是在對位置而I 是在間位置者。 更偏愛的是上述式（m)化合物，及其醫藥上可接受之 鹽類，其中Ar是如前定義之雜環芳基，R!是低烷基，R2 是氫，R3是對-低烷氧基，R*是氫，而η是1或2。 特別偏愛的是式(ΙΠ)化合物，及其醫藥上可接受之鹽 類，其中Ar是毗啶基(特別是3-或4-吡啶基），1是低烷基 (特別是直鏈Ca-C5-烷基），1及1是氫，1是對-低烷氧基 ，而η是1。 更特別偏愛的是前述化合物，及其醫藥上可接受之鹽 類，其中Ar是4-吡啶基，R]是C2-C4烷基，R2及R4是氫， I是對-乙氧基，而η是1。 特別應提及的是一組本發明之化合物之副族:其中1 是C2-C?烷基之式（I)、（II)或（III)各化合物。 本發明特別有關述於實施例中之特定化合物，其醫藥 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210 X 297公烧） (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) .l·訂 線 經濟部中夬標準局貝工消費合作杜印掣 A7 B7 五、發明説明（） 上可接受之前藥衍生物及其醫藥上可接受之鹽類’更特殊 有關述於實施例中之特定化合物及其醫藥上可接受之鹽類 〇 本發明之化合物在包含人類之哺乳動物中具有價値之 藥理性質。 首先，此類化合物是阿爾法腫瘤壞死因子（TNF-alpha) 轉化酶（TNF-alpha轉化酶）之抑制劑，因而可抑制TNF-α之 .活性，例如，壓制TNF-α (—種重要之炎症及組織成長介質 )之生成及/或釋放。此種性質使得本發明之化合物主要對於 晡乳動物中之腫瘤（惡性及非惡性贅瘤）治療以及發炎症狀 之治療〔例如，關節炎（像風濕性關節炎）、敗血性休克、 發炎性腸疾、局部性迴腸炎（Crohn’s disease)等之治療〕上 有用。 此外，本發明之化合物亦抑制基質退化金屬蛋白酶， 像是解膠酶、解基質素(stromelysin)、膠原酶及巨噬細胞金 屬彈性蛋白酶。因此本發明之化合物抑制基質退化，也對 於哺乳動物中與解膠酶、解基質素、膠原酶及巨噬細胞金 屬彈性蛋白酶有關之病理症狀之治療有用》此類症狀包含 腫瘤（S抑制腫瘤成長、腫瘤轉移、腫瘤發展或侵入及/或腫 瘤血管生成）’此類腫瘤是，例如，乳、肺、膀胱、結腸、 卵巢及皮膚癌。用本發明之化合物可治療之其他症狀包含 骨關節炎、支氣管疾病（像是氣喘，經由抑制彈性蛋白之退 化）、動脈硬化症狀（經由’例如，抑制動脈硬化噬菌斑之 破裂）’以及急性冠狀症候群 '心疾發作（心臟局部缺血广 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!0X297公楚) ~~ ---------.—βι——1Ί,--^訂 L-----線 (請先閱讀背面之注意事項是本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（） 中風(大腦局部缺血），及血管造形術後之再狹窄。 本發明之化合物可治療之其他症狀是:涉及髓鞘質破 壞或流失之神經系統之發炎性髓鞘脫失疾病（像是多發性 硬化）、視神經炎、視神經髓炎（戴維克氏病（Devic’s disease)) 、擴散性及過渡性硬化（希爾道氏病（Schilder^s disease))及 .急性擴散腦脊髓炎，也是髓鞘脫失周邊神經疾病，像是對 於運動神經不全之朗特利-季蘭-貝爾-史特爾症候群 (Landry -Guillian-Barre-Strohl syndrome)，也是組織潰瘍（例 如，表皮及胃潰瘍）、異常創傷癒合、牙周病、骨病(例如 、柏哲德氏病（Paget’s disease)及骨質疏鬆病》 本發明化合物可用在眼部以治療包括眼炎症、角膜潰 瘍、翼狀息肉、角膜炎、錐彤角膜突出、廣角性青光眼、 視網膜病等症，也用於折射外科(雷射切除）以減低不利之 效應。 此類化合物對於發炎性症狀(像是風濕性關節炎)及腫 瘤之治療是特別有用。 有利之效應是以一般在先期技術中己知之藥理試驗予 以評估，如在本文所述。 前文所列舉之性質可在試管或活體試驗中証明，最好 是使用哺乳動物(例如，鼠、天竺鼠、狗、兔），或分離之 器官及組織，以及哺乳動物之酶製劑。該化合物可在試管 內以溶液之形式（例如，最好是水溶液)使用，及以經腸或 ,非經腸方式（最好是口服，例如，懸浮劑或水溶液)用於活 髏內。在試管內之劑量是在大約10·5莫耳濃度及10W莫耳 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（2I0X297公t ) — -------------- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 卜訂 5 9 9 3 5 4 一修補
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經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明説明（）. ：~ 濃度之間。在活體内之劑量是，依據施藥之途徑，在大約0.1 及100毫克/公斤之間。 TNF-ct之生產及分泌抑制（由TNF-α轉化酶之抑制）可 由，例如，述於文獻Nature 3 7 0.555,55 8(1 994)中之方法 予以測定》 用聚醣類脂（LPS)刺激之THP-1細胞對可溶性TNF-α生 產之效果可如下測定： 所使用之組織培養基是含有1 〇 %胚胎小牛血清、1 %音 黴素之 RPM 1640(Gibco cat #1 1875-036) » 將 THP-1 細 胞（ATCC #2 02-TIB)以1x10 + 5細胞/槽加入1〇〇微升之培養 基或測試化合物。將細胞在3 7 °C加濕含5 % C Ο 2之箱中與化合 物預培養30分鐘，然後以1〇〇奈克/毫升之多糖類酿 (LPS)(Sigma cat#L-4391)刺激4小時。然後將板子離心而 得到1 0 0微升TNF分析用之調理培養基。在對照組及試驗培 養物中TNF-α之數量是用重組基因之TNF-α為標準曲線以酶 連接免疫吸收分析（ELISA)予以測定，使用TNF-ELISA分 析板（Genzyme)進行TNF分析。吸收讀數及數據計算是在分 予板閱讀計（molecular Devices plate reader)上實施。結 果是以測試化合物之半抑制濃度（IC5Q)表示》 根據本發明所例示者，實施例1及2(u)之化合物，於上 述分析之IC5〇值約為2·5 μιηβ 於靜脈注射内毒素後，在老鼠申TNF-α之血焚濃度之效 果可如下測定： 雌性之Balb-CbyJ老鼠用每10克體重0_1毫升玉米澱粉 載體中之測試化合物以灌食法施藥。在測試化合物施藥一到 四小時後，靜脈注射0 1毫克/公斤來自大腸桿菌 0127:3 8(01&〇#3 8 80-2 5-0)在鹽液中之多醣類脂（1^8)» -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —"^― 111 --- 11--~~ ~~•訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 995 五、發明説明
* Α7 Β7 .27 經濟部中央橾準局負工消費合作社印聚 -15- 在靜脈注射LPS—小時之後，將血液收集，使用老鼠TNF-a 酶連接免疫吸收分析設備（ELISA kit,Genzyme)作血漿 TNF-ct之測定。每一處理組是使用八隻老鼠。結果是以在對 照組中老鼠之平均TNF-α濃度之百分抑制來表示β 根據本發明所例示者，實施例1之化合物於劑量约為5 〇 mg/kg ρ_〇.時’上述分析之抑制程度為5〇%。 對發炎鼠膝蓋申TNF-α之滑膜液濃度之效應可如下測定： 雌性之路易氏（Lewis)鼠以〇. 1毫升玉米澱粉載體中之測 試化合物由灌食法施藥。在測試化合物施藥一到四小時之 後，將0.1毫克來自大腸桿菌〇127:B8(Difco#3880-25-0) 之多醋類脂注射到兩個膝蓋中。在關節内注射L p s兩小時之 後’以0.1毫升鹽液灌洗膝蓋並將同一氣之2灌洗液予以混 合。TNF-a是用與鼠TNF-a交互作用之老鼠TNF-a酶連接免 疫吸收分析設備（ELISA kit，Genzyme)測定。結果是以鹽液 注射膝蓋之滑膜液中平均TNF-a濃度之百分抑制來表示。 根據本發明所例示者，實施例1及2(U)之化合物於劑量 為50 mg/kg p.o.時，鹽液灌洗膝蓋中滑膜液之TNF-a濃度 分別降低約7 0 %及9 8 %。 抗炎症之活性可以先期技術中熟知之標準炎症及關節炎 動物模式（例如’老鼠之輔助關節炎模式及膠原π誘發之老鼠 關節炎模式）予以測定[參考文獻：Mediators of Inflam. 1_，273-2 7 9(1992)]。 根據本發明所例示者，實施例1及2(U)之化合物於劑量 為1〇〇 mg/kg ρ·〇·時，可有效地抑制膠原11謗發之老鼠關節 炎。 測定解基質素活性抑制作用之一種試驗是基於其對物質 Ρ之水解’使用哈里遜等人修正之程序[Harris〇n R.A,， 本紙張尺纽财關家轉（CNS丨21()><297公楚j n I- I— ^^^1 HI Tit· ^^1» I. . 1^1 ^^^1 Ij""J {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 53 99 5 五 '發明説明（ 公者 A7 B7 9α 4. η _& fi η > ί：.'· ..~ i 擎.丄匕!1¾¾ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
Teahan J.及 stein R.，等發表於 Anal.Bioehem.180.110. 113(1 98 9)之一種對解基質素之半連續性高效色層分析為基 礎之分析法]β在此分析法中，將物質P以重組基因之人類解 基質素予以水解而生成一片段，物質Ρ 7-11，其可由高效液 態色層分析儀（HPLC)定量。在典型之分析中，將待測化合 物之10微莫耳濃度儲液以分析緩衝劑稀釋到5〇微莫耳濃度， 與8微克重组基因之人類解基質素（分子量為45_47kDa，2單 位；其1單位在30分鐘内生成20毫莫耳之物質P7-11)以1:1 混合，並與0.5毫莫耳濃度之物質P在0.125毫升之最終體積 中於37 C培養30分鐘。加入10毫莫耳濃度之伸乙二胺四醋酸 (EDTA)使此反應停止，並將物質P7-11以RP-8 HPLC定 量。解基質素活性抑制之IC5C值及Ki值由未加抑制劑之對照 反應計算。 根據本發明所例示者，實施例1之化合物，於上述分析之 IC5〇值約為1 6nM »而實施例2(U)化合物4 Ic5〇值約為1 1 nM。 解基質素之活性亦可用人類大聚合蛋白多醣作為基質予 以測定β此分析法可在試管中証實化合物能抑制解基質素在 帶有高負電荷之天然基質上（大聚合蛋白多醣）之作用。在軟 骨中，蛋白多醣以結合於玻'尿酸鹽之聚合體存在。聚於玻尿 酸鹽之人類蛋白多醣是用作醣之基質。此分析法是建立於快 速評估化合物之96-槽微滴定板。此分析法有三個主要步騾： (1) 滴定板塗一層玻庥酸鹽（人類臍帶，400微克/亳升）， 以BSA(5毫克/毫升）阻隔，然後將蛋白多醣（人類關節軟骨 D1 —以軟骨醣ABC消化者，2毫克/毫升）結合於玻尿酸鹽。 將滴定板在每一步騾間清洗。 (2) 將缓衝劑+抑制劑（1到5000χ10ηΜ)+重組基因之人 -16: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 5 9 9 3
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） „ i——一-J 類解基質素（1-3單位/槽）加入槽中。用帶予密封滴定板並於 37°C過夜培養。然後清洗滴定板。 (3)使用主（3B3)抗體（老鼠免疫球蛋白，1:1〇〇〇〇)檢測 剩餘之片斷。將次抗體，過氧化醣連接之抗免疫球蛋白，結 合於主抗體。然後加入OPD作為過氧化酶之基質並以硫酸使 反應停止。解基質素活性抑制之1<：5〇值是以繪圖導出而反“直 以計算獲得。 膠原酶之活性是如下測定：將9 6-槽之平底微滴定板先以 牛I型膠原（35微克/槽），用加濕空氣及再用乾燥空氣，以兩 天期間在3 C °C塗膜；將滴定板沖洗，空氣乾燥3 _ 4小時，以 硝帶（Saran Wrap)密封並儲存於冰箱。將人類重組基因之成 纖維細胞膠原酶及測試化合物（或緩衝劑）加入槽中（總體積 = 0.1毫升）並使滴定板在3 5 °C加濕狀沉下培餐兩小時；每槽中 所用膠原酶之量是可引起膠原之最大消化達8 〇 %之量。將培 養基自槽中去除’然後以緩衝劑清洗’再以水沖洗滴定板。 藍色染料（Coomasie blue)加入槽中25分鐘，去除，再以水 沖洗凹槽。加入十二烷硫酸鈉（20%在50%之二甲基甲酿胺於 水中之溶液）以溶解剩餘之著色膠原，並在5 7 〇nM波長量測 光密度。比較由膠原酶（來自無酶之膠原）造成之光密度減少 與在測試化合物存在下由酶引起之光密度減少，並計算出酶 活性之百分抑制值^ IC 5 0是由數種不同之抑制劑濃度測定（4 _ 5種濃度*每一種測試三次），而Ki值由計算獲得。 根據本發明所例示者，實施例1及2 ( u)化合物之j c 5 〇值 分別為80及45 nM。 本發明之化合物在活體之效果可用兔子予以測定。典型 地使四隻兔子在兩膝關節（N = 8)間注射40單位之溶於 二 17- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 丁 453995 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 20mM Tris，10mM CaCh及 0.15M NaCl，pH7.5 中之重組基 因之人類解基質素之前，口服化合物4小時。兩小時後將 兔子解剖，收集滑膜灌洗液，並將釋放到關節之硫酸角質 素（KS)及硫酸化葡萄糖胺蛋白多醣（S-GAG)片斷予以定量 .。硫酸角質素是以童納等人之方法（Thonar,E.L-M.A.,Lenz， M.E., Klinsworth, G.K., Caterson, B., Pachman, L.M., Giickman, P.，Katz, R.，Huff, J.，Keuttner, K.E. “血液中硫酸角質素之 定量作爲軟骨分解代謝之指標”，發表於Arthr, Rheum .21,1367-1376(1985))用抑制酶連接免疫吸收分析法（ELISA) 予以量測。硫酸化葡萄胺蛋白多酿是先用鏈黴菌玻尿酸酶 消化滑膜灌洗液，然後用高柏格等人之方法（Goldberg, R.L. 及Kolibas，L，一種測定培養液中軟骨細胞合成之蛋白多醣 之改良方法"發表於 Connect.Tiss.Res‘l, 265-275(1990)) 量度DMB染料之結合而予以測定。爲靜脈注射之硏究，將 化合物溶化於1毫升PEG-400中，而爲經口服之硏究，將化 合物在每公斤體重5毫升加強之玉米澱粉中施藥。 在關節炎疾病中保護軟骨退化之效果可以，例如，述 於文獻（Arthritis and Rheumatism, Vol.26, 875-886(1983))中 之骨關節炎之外科模式測定。 對潰瘍（例如眼潰瘍）之效果可在兔子眼角膜在鹼燒傷 後，由量度眼角膜潰瘍之減小而予測定。 測量由重組基因之老鼠巨噬金屬彈性蛋白酶引起之 [3H]·彈性蛋白之退化之抑制作用，可決定巨噬細胞金屬彈 性蛋白酶之抑制活性。測定如下： -18- 本纸张尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4规格（21 () x 297公楚) ----------^ —.——^訂L-----涑 (請先閲讀背面之注意事項本頁) >' 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 A7 B7 五、發明説明（） 將Q-西法露（Q-Sepharose)管柱色層分析純化之大約 2ng重組基因之截平之老鼠巨噬細胞金屬彈性蛋白酶（參閱 期刊：FASEB Journal Vol.8, A15U994)，在 5nM CaCL·, 400nM NaCl，[3H]彈性蛋白（60,000cpm/管）及20mMTris存在下，於 ρΗ8·0及37°C，以所需濃度之測試化合物培養過夜。將樣 品在微小型離心機中以I2,000rpm旋轉15分鐘。用閃爍計 數器將整份之上淸液計數以定量退化之[3H]彈性蛋白。 IC5。是由試驗化合物之一濃度範圍予以測定並得到酶活性 之百分抑制。 本發明化合物治療氣腫之效果可以述於文獻（American Review of Respiratory Disease 117,1109,1978)Φ 之動物模式 測定。 本發明化合物抗腫瘤之效果可由，例如，量測皮下植 入Balb/c無毛處理過之老鼠之人類腫瘤之生長而予以決定( 根據已熟知之先期技術中之方法，與以安慰劑處理之老鼠 比較）。作爲例証之腫瘤是，例如，春情素有關之人類乳癌 瘤BT20及MCF7,人類膀胱癌瘤T24，人類結腸癌瘤Colo 205 ，人類肺腺癌瘤A549及人類卵巢癌瘤N1H-0VCAR3。 對於腫瘤血管生成之效果可由，例如，在小白鼠中植 入Walker 256癌瘤之小粒，以自血管邊緣刺激血管生成而 予以測定（如伽拿第等人之文獻:Calardy et al. Cancer Res.狂, 4715, 1994 所述）。 本發明化合物對動脈粥樣硬化症狀之效果可用餵食膽 固醇之兔子動脈粥樣硬化血小板予以評估（如述於蘇赫瓦 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公浼) ----------」'水—^訂---一----—線 (諳先閲讀背面之注意事項再C本頁) 〉! 45^99ζ Α7 _______Β7 . _ 五、發明説明（） 等人之文獻：Sukhova et aL Circulation 拉，I 404(1994))。對 老鼠動脈粥樣硬化血小板中基質金屬蛋白質酶活性之抑制 效果，可由原處酶佈電泳分析予以測定（如述於葛利士等人 之文獻：Galis et al. J. Clin. Invest. %，2493(1994)),並且是血 小板安定化之指標。 對再狹窄及血管再成形之效果可由小白鼠氣脹頸動脈 模式予以評估。 對神經系統之髓鞘脫失.疾病（像是多發性硬化）之效果 可由量測老鼠之實驗抗免疫腦脊髓炎之反轉性予以評估（ 如述於蓋博等人之文獻:Gijbels et al·，Lclin. Invest.£i，2177( 1994))〇 作爲TNF-α轉化酶及基質金屬蛋白酶之抑制劑之本發 明化合物在晡乳動物中特別爲有用之抗炎劑，用以治療’ 例如，骨關節炎、風濕性關節炎，及作抗腫瘤劑以治療及 預防腫瘤生長、腫瘤移轉、腫瘤侵入或發展° 式（I)之化合物可由，例如，縮合式(IV)之羧酸或其反 應性官能基衍生物 ---------I 衣 I i-i-----—----乘. (請先聞讀背面之注意事項1本頁) ,ίν,,. 經濟部中央標準局W：工消費合作社印製 r2-
HO-~ C
OR1 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > /Vt规格（2〗0X297公婕） 4 5399g 經濟部中央標準局β貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） (其中Ar，n及R1-R4具有如前文所定之意義)與式（V)之羥胺( 可選擇在被保護之形式）或其鹽 NH2-OH (V) 而製備； 並且，如有需要，暫時保護任一干擾之反應性基，然後再 釋放出所生成之本發明化合物；及，如屬需要或爲所願， 轉化所生成之本發明化合物成另一種本發明化合物，及/或 ，如屬需要，轉化所生成之自由化合物成鹽或轉化所生成 之鹽成自由化合物或成另一種鹽；及/或分離所獲得之異構 物或消旋物之混合物成單一異構物或消旋物；及/或，如有 所需，分解消旋物成光學對掌體。 在以本文中所述之方法轉化爲本發明化合物之起始化 合物及中間產物中，所存在之官能基(像是胺基、羧基及羥 基）可選擇由那些通用於製備有機化學之傳統保護基予以 保護。被保護之胺基、羧基及羥基是那些可在溫和條件下 轉化成自由胺基及羥基而不破壞分子架構或沒有其他不需 要之副反應發生者 引進保護基之目的是，在實施所需之化學轉變之條件 下，保護官能基使其與反應成份不發生不期望之反應。對 特定反應之保護基之需要及選擇，是爲在此技術中有經驗 者所熟知’並視被保護官能基（羥基、胺基等）之性質、分 子結構及安定性（其取代基爲一部份)以及反應條件而定。 符合這些條件之一般熟知之保護基及其引進與去除述 -21· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs"7a4規格^0'χ297公難） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) *-'° 99 5 Λ7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五'發明説明（） 於，例如，下列文獻：J.F.W. McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, London, New York, 1973, Y.W.Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”,Wiley， New York，1991。 在本文所引用之方法中，羧酸之反應性官能基衍生物 代表，例如，酐(特別是混合酐）、酸鹵化物、酸疊氮化物 、低烷基酯及其活化酯類。混合酐最好是衍生自三甲基乙 酸，或碳酸之低烷基（乙基、異丁基）半酯.；酸鹵化物是， 例如，氯化物或溴化物；活化酯類是，例如，琥珀醯亞胺 基、肽醯亞胺基或4_硝苯基之酯；低烷基酯是，例如，甲 基或乙基酯。 此外，在本文所例舉之任一反應中，醇之反應酯化衍 生物代表該醇由強酸’特別是由強無機酸（像是氫齒酸，特 別是氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸，或硫酸)酯化，或由強有機 酸(特別是強有機磺酸，像是脂族或芳族磺酸，例如，甲磺 酸、4-甲苯磺酸或4-溴苯磺酸）酯化。該反應酯化衍生物特 別是鹵素（例如，氯基、溴基或碘基）’或是脂族或芳族取 代之磺醯氧基(例如，甲磺醯氧基、4-甲基苯磺醯氧基（甲 苯磺醯氧基）或三氟甲磺醯氧基）。 上述之本發明化合物之合成步驟可依據一般製備異羥 肟酸及其衍生物之習知方法實施。 上述方法之合成(包括式（IV)之自由羧酸與可選擇性之 羥基保護之式(V)羥胺衍生物之縮合）可在縮合劑，例如u，_ -碳醯二咪唑，或N-(二甲胺丙基)-N’-乙基羰二亞胺或二環己 -22- 度適用中國國家標隼< CNS > Λ4规格（2!〇X297公釐） 請 先 閲 1¾ 之 注 意 事 項 再. t 訂 %
45399S ' A7 _____B7_ 五、發明説明（) 基羰二亞胺存在下，在情性極化溶劑中（有或無卜經苯并三 唑）’像是在二甲基甲醯胺或二氯甲烷中，較偏愛於室溫， 實施。 在鹼(像是三乙基胺)在在下，包括如前文所定義之式 (IV)酸之反應性宫能基衍生物（例如，酸氯化物或混合酐） 與可選擇性地羥基被保護之羥胺，或其鹽，縮合之合成， 可在惰性有機溶劑(像是二氯甲烷或甲苯）中，最好是在大 約-78°C到+75°C間，實施。. 在上述方法中，式(V)之羥胺之被保護形式是那些，其 中之羥基係由，例如，第三-丁基醚、苯甲基醚、三苯甲基 醚、四氫哌喃基醚或三甲基矽烷基衍生物所保護者。此類 保護基之去除是依照此技術中習知之方法(例如，氫解或酸 水解）予以實施。羥胺最好是由羥胺鹽（像是氫氯化羥胺)在 反應液中生成。 — 式（IV)之起始羧酸可如下製備： 將式（VI)之胺基酸 (請先閲讀背面之注意事項\^^本頁) 卜訂
οII 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HO— C 一 CH— NH2
(VI) -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公梵} 4^3 995 Λ7 B7 五、發明説明（） (其中r2是氫或低烷基，而其係可選擇性地，例如，以像甲 醇之低烷醇或以苯甲醇予以酯化），用極性溶劑（像是四氫 呋喃、二腭烷或乙腈），在適當鹼(像是三乙胺或二環己胺） 存在下，以式（VII)之適當磺酸之反應性官能基衍生物
so3h (VII) (式（乂11)中1其R4具有如前文所定之意義）處理，例如，以 相當之磺醯氯處理，得到式（VIII)之化合物 (請先閲讀背面之注意事項ff·本頁) 今 二一5 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 0
IfX' [―NH — S—乂、、)\ν\==^κ 0 R4 (VIII) [其中R2-R4具有如上所定之意義而R5是氫或羧基保護基（例 如低烷基或苯甲基）]» 式（VI)、（VII)及（XIII)之起始原料或是在先期技術中已 -% _ -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Λ4規格（210X297公烧） 4^3 99 5 A7 B7 五、發明説明（） 知者，或可由此技術中已知之方法或如本文所述之方法予 以製備。 式（VI)之光學活性D-胺基酸(R-鏡像異構物）可依據此 技術中已知之方法製備’例如，依據述於下列文獻之方法 (Coll.Czech. Comm, ϋ，712-742, 1984及 Angew· Chem. Int. Ed. (Engl.) 27, 1194, 1988)。 式（viir)之中間產物可以轉化成式(IX)之中間產物
孤1 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) —訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (其中Rt-R5具有如上所定之意義）’即在此技術中習知之醚 生成之條件下，以式（X)之醇 Ri-OH (X) (其中{^具有如式(I)中所定之意義）之反應性酯化衍生物處 理。 另外，式（IX)之醚中間產物可在式〇〇之醇(R,-〇H)存在 下，由式（XI)之酮化合物之還原 -25- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2l〇X：W公婕） 4^3 995 A7 B7 五、發明説明（）
0II
R5—Ο — C——CH4— NH·
V (XI) 0 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 (其中r2-r5具有如式(νπι)中所定之意義）予以製備。此還原 性之氧-烷基化反應基本上可如述於文獻（Ι.Αιη.ί^ειηΑοί^% 一’ 3659(1972))之方法，以單-、二-或三-烷基矽烷或單-、二_ 或三-芳基矽烷在酸性介質中（例如，在三氟醋酸存在下）予 以實施。所生成之順式及反式異構物可由已知之方法（例如 ，在矽膠上層析）予以分離。 、 另外，其中R2是氫之式（XI)酮中間產物可，依據習用 之方法，轉化成其中R2是低烷基之式（VIII)第三醇中間產物 (而仏及〇化’是位於相同之碳原子上），然後將此化合物再以 L-OH之酯化衍生物（像是三氟甲磺醯衍生物）予以醚化。 式（XI)之酮化物可依次由式（νπι)醇化物以，例如，次 氯酸鈉在自由基[例如TEMPO(2,2,6,6-四甲基-l-六氫吡啶氧 自由基）]存在下處理氧化予以製備。 在極性溶劑(像是二甲基甲醯胺）中，在適當之鹼（像是 碳酸鉀或二環己胺）存在下，以式(XII)之醇 Ar-(CHa)n〇H (XII) -26- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2Ι0Χ297公避） -----.---.，裏-------- :-訂 J------Ί \. ./ (請先閲讀背面之注意事寫本頁} 453s Β5 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（） (其中Ar及η具有如本文所定之意義）之反應性酯化衍生物（ 像是鹵化物，例如，氯化、溴化或碘化衍生物）處理式（IX) 之中間產物，得到式（IV)化合物之酯。然後可將此酯，以 氫解或酯水解（最好在酸性條件下）之標準溫和方法（此方法 係依據酯化基之性質）轉化成式（IV)之酸。 上述之反應係依標準方法，在有或無稀釋劑（最好是對 反應劑惰性而是其溶劑）、觸媒、縮合劑或該等其他劑及/ 或惰性氣體存在下，於低溫、室媼或升溫(最好是在或靠近 所用溶劑之沸點），及在大氣壓或超大氣壓下予以實施。較 偏愛之溶劑、觸媒及反應條件述於所附之說明賓施例中。 本發明亦包含本方法之任何改變形式，在其中任一步 驟中可獲得之中間產物被用作起始原料並進行剩餘之步驟 ，或此方法在其任一步驟予以中斷，或其中之起始原料是 在反應條件下在反應液中生成，或其中之反應成份是以其 鹽類或光學對掌體之形式予以使用。 本發明之化合物及中間產物也可根據本質上一般已知 之方法彼此互相轉化。 本發明亦有關任何新穎之起始原料及其製備之方法。 根據起始原料及方法之選擇，新穎的化合物可爲一種 ‘可能之異構物或其混合物之形式，例如，像主要是純幾何( 順式或反式）異構物、光學異構物(對掌體）、消旋異構物、 或其混合物。前述之可能異構物或其混合物屬於本發明之 範疇。 任何所得到之異構物混合物可拫據組成物之物化性質 -27- 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) Λ4规格（210Χ297公# ) {請先閲讀背面之注意事項再t本頁) 訂 '^ 453ss 5 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 差異以，例如’色層分析及/或分步結晶，分離成純幾何或 光學異構物、非鏡像異構物、消旋異構物。 任何所得到之最終產物或中間產物之消旋異構物可由 已知的方法（例如，由分離其以光學活性之酸或鹼得到之非 鏡像異構物鹽，並再釋放出光學活性之酸性或鹼性化合物) 解析成光學對掌體。異羥肟酸或羧酸中間產物可因而被解 析成其光學對掌體[例如，由d-或1-(α-甲基苯甲基胺、辛可 尼汀、辛可寧、奎寧、奎寧定、麻黃驗、去氫松香基胺、 百路新或番木鼈输)-鹽之分步結晶]。 ' 最後，本發明之酸性化合物或是以自由形式，或是其 鹽形式獲得。 本發明之酸性化合物可以醫藥上可接受之鹼(例如，鹼 金屬氫氧化物之水溶液)轉化成鹽(最好是在醚類或酸類溶 劑，像烷醇，存在下）。由後者之溶液，可用醚（例如，乙 醚）沉澱出鹽類。所得到之鹽類亦可以酸處理轉化成自由化 合物。此鹽或其他之鹽類也可用於純化所獲得化合物。 具有鹼性基之本發明化合物可以轉化成酸加成鹽，特 別是醫藥上可接受之鹽。這些鹽是，例如，與無機酸（像是 礦物酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸)或與有機羧酸[像是 (CVC+烷羧酸(其係’例如，未被取代或被鹵素取代，例如 醋酸）' 飽和或不飽和之二羧酸(例如，草酸、琥珀酸、順 丁烯二酸或反丁烯二酸）、羥基羧酸（例如，羥乙酸、乳酸 、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸）、胺基酸.(例如，天門冬胺酸 或麩胺酸)]或與有機磺酸[像是(c，-c〇烷磺酸或芳基礦酸（ -28- 本紙張中阐國家標準（CNS ) Λ4规格（2丨OXW公錄) ~ - (請先間讀背面之注4^>項#.-^^本買) 訂 -. 4 53 A7 B7 五、發明説明（） 其係未被取代或被’例如，鹵素取代，例如，甲擴酸）]所 生成。較偏愛的是與氫氯酸，甲磺酸及順丁烯二酸所生成 之鹽。 基於自由化合物及其鹽類彤式之化合物間之密切關係 ’ R要是在可能或適當之狀況下，每當—種化合物在本文 中被述及，則亦意指相當之鹽。 此類化合物，包括其鹽類，亦可以其水合物之彤式獲 得，或包括用於其結晶之其他溶劑。 本發明之醫藥組成物是那些適於經腸施予者，像是口 服或直腸施予’經皮或非經腸施予動物包括人類者，甩以 抑制TNF-α轉化酶及基質-退化金屬蛋白質酶，及用以治療 對這些酶抑制起反應之疾病，該醫藥組成物單獨含有效劑 量之本發明之藥理活性化合物或與一種或多種醫藥上可接 受之載體一起。 ： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明之藥理活性化合物係用於製造含有有效劑量之 本化合物，連同或混合適宜經腸或非經腸應用之輔藥或載 體之醫藥組成物。較偏愛的是錠劑或膠囊，其中含活性成 份連同（a)稀釋劑(例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、 葡萄糖醇、纖維素及/或甘胺酸）；（b)潤滑劑(例如，二氧化 .矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣鹽及/或聚乙二醇）；對錠 劑也含（c)黏合劑(例如，矽酸鋁鎂、澱粉糊、明膠、黃著膠 、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯烷酮）；如 有需要（d)分解劑（例如，澱粉、瓊脂、藻朊酸或其鈉鹽）或 發泡混合物；及/或（e)吸收劑、色劑、香料及增甜劑。可注 -29- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4规格（210X297公兼7" 4 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 射之組成物最好是等壓水溶液或懸浮液，而塞劑最好是由 脂肪乳化液或懸浮液製備。上述之醫藥組成物可予以殺菌 及/或含有輔藥（像是防腐劑、安定劑、潤濕劑或乳化劑）、 溶液促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。除此之外，此 類醫藥組成物亦可含有其他在治療.上有價値之物質。上述 醫藥組成物分別依據習用之混合、造粒或包覆方法製備， 並含有大約0.1到75%，較偏愛大約1到50%之活性成份。 經皮施予之適當醫藥組成物包含有效劑量之本發明化 合物與載體。有利之載體包含可吸收之藥理上可接受之溶 劑以助其通過被施藥者之皮虜》經皮裝置之特徵是繃帶之 形式，含有支持體、含化合物與可選擇性載體之貯藥區、 選擇性地控制速率之屏壁(使化合物在長時期內以控制及 預定之速度傳送到被施藥者之皮膚），以及固著此裝置於皮 膚之工具。 適於局部施藥(例如，對皮虜及眼睛）之醫藥組成物較 偏愛是在此技術中習知之水溶液 '軟膏、乳劑或乳膠。 此類醫藥組成物中單獨含有效抑制TNF-α轉化酶量及/ 或基質··退化金屬蛋白酶量之如前所定義之本發明化合物 ，或與其他治療劑（例如，具有環氧酶抑制活性之抗炎劑， 或其他像是胺基甲基葉酸之抗風濕劑一起混合’每一藥劑 均以本技術中所述之有效治療劑量）混合。此種治療劑是在 本技術中習知者。 具有環氧酶抑制活性之抗炎劑之實例是戴克婁芬 (diclofenac) ' 奈普羅辛（naproxen)、依布羅芬（ibuprofen) ’ -30- I 裝 , I訂 -旅 .-*- / {請先閲讀背面之注意事項灰成寫本頁) ', 樣準（CNS ) Μ規格（210X 挪公# ) 經濟部中央楳準扃員工消費合作社印製
453BBB Λ7 B7 五、發明説明（） 及類似藥劑。 在連同其他活性成份時，本發明化合物可與其他活性 成份同時、在其前或之後施藥，或由相同或不同之施藥途 徑分別或在同一醫藥組成物中一起施藥。 施藥之活性化合物之劑量是依據溫血動物（哺乳動物） 之物種、體重、年齡及個別狀況，並依據施藥之方式而定 。大約50到70公斤之哺乳動物之口服單劑可含有大約10及 1000毫克間，最好是大約25及250毫克間之活性成分。 本發明亦有關本發明化合物及其醫藥上可接受鹽類或 其醫藥組成物，於哺乳動物中抑制TNF-α之活性及抑制基質 -退化金屬蛋白酶（例如，解基質素、解膠酶、膠原酶及巨 噬細胞金屬彈性蛋白酶），以及抑制組織基質退化，及治療 如述於本文中之有關TNF-a及基質-退化金屬蛋白酶之症狀 [例如，炎症、風濕關節炎、骨關節炎，以及腫瘤（腫瘤生 長 '轉移、發展或侵.入）、肺部疾病，及述於本文中類似之 病症]。腫瘤（癌瘤）包含哺乳動物之乳、肺、膀胱、結腸、 攝護腺及卵巢癌，以及皮膚癌（包含黑色瘤及卡波西氏 (Kaposi’s)肉瘤）。 下列實施例意在例舉本發明而不得解釋爲其限制。溫 度是以攝氏度數表示。如無另外之說明，所有之蒸發是進 行於減壓下（最好是在大約15及100mrnHg(=20-133毫巴））。最 終產物、中間產物及起始原料之結構是由標準分析方法， 例如，微量分析及光譜特徵(質譜、紅外線、核磁共振)予 以確認。所用之縮寫是此技術中習用者。測定之濃度是 -31- 尺度適用ΐτ國國家標率（CNS )八4规格（2Η>Χ2()7公ίΠ ---------丨裝丨___---訂j------線 (請先聞讀背面之注意事項寫本頁) 4 a 9 f： A7 B7 五、發明説明（） 以毫克/毫升表示。 實施例1:在圓底燒瓶中，將N-(第三-丁氧基）-2(R)-[(4-甲氧 苯磺醯基）(4-吡啶甲）胺基]-2-(反式-4-丙氧環己基）乙醯胺 (0.84克，1.5毫莫耳）溶於含有乙醇（0.1毫升，1.5毫莫耳）之二 氯甲烷（50毫升）中，並使反應冷卻到-10°C。使氫氯酸氣體( 來自小型鋼瓶）通過10分鐘。密封此反應，使其慢慢加溫到 室溫並攪拌4天。以蒸發將溶劑減少到1/3體積並以乙醚硏 磨（triturate)。過濾此混合物，去除濾餅，並以真空乾燥得 到氫氯化N-羥基-2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基)(4-吡啶甲）胺基]-2-(反式-4-丙氧環己基）乙醯胺之白色固體，熔點135-140°C ，其式爲 (請先閱讀背面之注意事項I从k本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 起始原料是如下製備： 將D-4-羥苯基甘胺酸（10克）溶於3當量濃度氫氧化鈉（20毫 升）。然後加入水（180毫升）再接著加入雷氏鎳（27克）。使反 應混合物在大約3大氣壓力及50-8(TC氫化過夜。將此反應混 合物通過塞里塑料（CeUte)過濾並減少體積到大約85毫升並 -32- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公趟）
9S 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、·發明説明（） 加入二哼烷（85毫升）。將4-羥環己基甘胺酸之溶液（參閱文 獻：Coll.Czech.Chem,Comm.ϋ，712-742, 1984)冷卻到〇°C並以 三乙胺（11.37毫升）及4-甲氧苯磺醯氯（10.95克）處理。使此反 應混合物加溫到室溫並攪拌一週。以真空去除二愕烷並以1 當量濃度之鹽酸稀釋剩餘之水溶液》將生成之沉澱收集’ 以水及乙醆淸洗得到（R)-N-(4-甲氧苯磺醯基）-4-羥環己基 甘胺酸。 將粗(R)-N-(4-甲氧苯磺醯基）-4-羥環己基甘胺酸（7.0克 ，20.4毫莫耳）在含有Ν，Ν-二環己胺（3,7克，20·4毫莫耳）及溴 化苯甲基（3.5克，20.4毫莫耳）之二甲基甲醯胺（1〇〇毫升）中 之混合物在室溫攪拌24小時。以水稀釋此混合物並以醋酸 乙酯萃取。將混合之有機萃取液以鹽水淸洗，乾燥(硫酸鈉 )，過濾，及在真空濃縮得到(R)-N-(4-甲氧苯磺醯基）-4-羥 .環己基甘胺酸苯甲酯，其爲非鏡像異構物之混合物。 將溴化鈉（2.06克，20毫莫耳)在水（10毫升)中之溶液逐 滴加入在0°C之粗（R)-N-(4-甲氧苯磺醯基）-4-羥環己基甘胺 酸苯甲酯（8.67克，20毫莫耳）在二氯甲烷(66毫升）中之溶液 .，然後再加入2,2,6,6-四甲基-1-六氫吡啶氧自由基 (TEMPO,27毫克）。將5%次氯酸鈉（34.2毫升，34.3毫莫耳， Colorox牌）及水(34.2毫升）之水溶液(在加入之前其中之pH 是以碳酸氫鈉調整到8.6)逐滴加入此混合物。所生成之pH 調整之次氯酸鈉水溶液之加入時間是30分鐘，再將攪拌繼 續20分鐘並維持0°C之反應溫度。將二氯甲烷層分離出來並 連續以10%硫酸氫鉀水溶液（40毫升）、小量之10%碘化鉀水 -33- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4规格{ 2丨〇>：297公浼) -0¾ <請先閲讀背面之注意事項t寫本頁) *τ 4 53 9 95 Λ7 ΊΪ7 五、發明説明（） 經濟部中央擦隼局員工消費合作社印製 溶液（3x30毫升）、10%硫代硫酸鈉水溶液（60毫升）、及鹽水 (40毫升）淸洗。將有機層乾燥（硫酸鎂）、過濾、及在真空濃 縮得到固體，其可再由醋酸乙酯重結晶純化得到（R)-N-(4-甲氧苯磺醯基）-4-氧環己基甘胺酸苯甲酯。 將三氟醋酸逐滴加入在正-丙醇(7毫升，93.2毫莫耳）中 含有苯基矽烷(5.2毫弁，43.3毫莫耳）之(R)-N-(4-甲氧苯磺醯 基）-4-氧環己基甘胺酸苯甲酯之混合物，並將此混合物在室 溫攪拌過夜。以醋酸乙酯稀釋此混合物並以飽和碳酸氫鈉 水溶液淸洗。將有機層乾燥（硫酸鎂）、過濾、並在真空濃 縮。粗產物在矽膠上層析（1%到5 %醋酸乙酯/二氯甲焼)純化 ，得到（R)-N-(4-甲氧本擴釀基）-順式-4-丙氧環己基甘胺酸 苯甲酯及(R)-N-(4-甲氧苯擴醯基)-反式丙氧環己基甘胺 酸苯甲酯。. 將氫氯化4-社陡甲基氯(1.5克，8.95毫莫耳）及接著再以 碳酸鉀（11.6克’ 84.2毫莫耳)加入(R)·N_(4-甲氧苯磺醯基）-反式-4-丙氧環己基甘胺酸苯甲酯（4.0克，S,42毫莫耳）在二 甲基甲醯胺(55毫升）中之溶液。反應混合物在室溫攪拌過夜 。然後以水稀釋此混合物並以醋酸乙酯萃取。混合之有機 萃取液以鹽水淸洗、乾燥（硫酸鎂）並將溶劑蒸發得到2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基卜2-(反式-4-丙氧環己 基）-醋酸苯甲酯之粗產物。 將含有3當量濃度鹽酸(5毫升，15毫莫耳）之2(R)-[(4-甲 氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基]-2-(反式丙氧環己基）·醋 酸苯甲酯（3.0克，5毫莫耳）在乙醇（50毫升）之溶液，於5%碳 -34- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2丨〇><297公楂） 請 先 閱 讀 意 事 項 頁 裝
1T 45S99s Λ7 B7 五、發明説明（） 上之鈀（200毫克）存在下，以50psi壓力在室溫氫化反應4小 時。反應混合物以通過塞里塑料（Celite)過濾，以乙醇淸洗 並在真空濃縮得到氫氯化2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基）(4_吡啶 甲基）胺基]-2-(反式-4-丙氧瓖己基）醋酸之粗產物。 將氫氯化2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基]_2_ (反式-4-丙氧環己基）醋酸（2.65克，4.82毫莫耳）、ι_羥基苯 并三唑（0.65克’ 4.81毫莫耳）、4-甲基嗎啉（2.93毫升，26.5 毫莫耳)及氫氯化0-第三-丁羥基胺（1.81克，14.4毫莫耳）溶 於二氯甲烷（1〇〇毫升）。加入氫氯化N-[二甲胺丙基]·Ν，-乙基 羰二亞胺（L1克，5.8毫莫耳），並將反應攪拌過夜。然後以 水稀釋反應混合物並以二氯甲烷萃取。混合之有機萃取液 以鹽水淸洗、乾燥(硫酸鎂）、並將溶劑蒸發。粗產物在矽 膠上層析(5%甲醇/二氯甲烷)純化得到Ν-(第三-丁氧基）-2(RM(4-甲氧苯磺醯基）-(4-吡碇甲基）胺基]-2-(反式-4-丙氧 -環己基）-乙醯胺。 亶MLli下列化合物以類似於實施例1之方法製備： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項^k本頁) (a) 氫氯化N-羥基-2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基 ]-2”(反式-4-甲氧-環己基）-乙醯胺，熔點145-155°C。 (b) 氬氯化N-羥基-2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基 ]-2-(反式-4-乙氧-環己基）-乙醯胺，熔點128-135T。 (c) 氫氯化N-羥基-2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基 ]-2-(反式-4-丁氧-環己基）-乙醯胺，熔點132-137°C。 (d) 氫氯化N-羥基-2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（） ]-2-(反式-4-戊氧-環己基）-乙醯胺’熔點135-145°C。 (e) 氫氯化N-羥基-2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基）(心吡啶甲基）胺基 ]-2-[反式-4-(2-苯乙氧）環己基]-乙醯胺，熔點120-13(TC 〇 (f) 氫氯化N-羥基-2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基)(4-吡啶甲基）胺基 ]-2-[反式-4-(2-(1-萘）-乙氧）環己基]-乙醯胺，熔點125-140oC。 (g) 氬氯化N-羥基-2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基 ]-2-(反式-4-異丙氧環己基）-乙醯胺，熔點140-145°C。 (h) 氫氯化N-羥基-2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基 ]-2-(反式-4-異丁氧環己基）-乙醯胺，熔點126-134T。 (i) 氫氯化N-羥基-2(RH(4-甲氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基 ]-2-(反式-4-環己氧環己基）-乙醯胺，熔點135-144°C。 ①氫氯化N-羥基-2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基
]‘2_[反式-4-(2-甲氧乙氧）環己基]-乙醯胺，熔點108-117°C 〇 (k) 氫氯化N-羥基-2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基 ]-2-[反式-4-(2-氟乙氧）環己基]-乙醯胺，熔點130-141°C 〇 (l) 氫氯化N-羥基-2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基 ]-2-(反式-4-新戊氧環己基）-乙醯胺，熔點125-134°C。 (m) 氫氯化N-羥基-2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基)(4-吡啶甲基）胺基 ]-2-(順式-4-甲氧環己基）-乙醯胺，熔點142-149°C。 ⑹氫氯化N-羥基-2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基）(3-吡啶甲基）胺基 -36- 本紙悵尺度適用中國國家摞準（CNS ) Λ4規格（2丨OXM7公雄1 I--------:裝------卜訂^------辕 (請先閲讀背面之注iW'項^;%'本頁) 經濟部中央標準局一貝工消費合作社印製 Λ7 ______ 1V7_ 五、發明説明（） ]-2-(反式-4-乙氧環己基）-乙醯胺。 (〇)N-羥基-2(RM(4-苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基]-2-(反式-4-甲氧-環己基）-乙醯胺三氟醋酸鹽，熔點160-165T。 (P)氫氯化N-羥基-2(R)-[(4-乙氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基 ]-2-(反式-4-甲氧-環己基乙醯胺，熔點13ΓΟ ⑷氫氯化N-羥基-2(R)-[(4-丙氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基 ]-2-(反式-4-丙氧-環己基）-乙醯胺，熔點163-165T。 (r) 氫氯化N-羥基-2(R)-[(4-丁氧苯磺醯基）(4-吡啶甲碁）胺基 ]-2-(反式-4-丙氧-環己基）-乙醯胺，熔點163-165°C。 (s) 氫氯化N-羥基-2(R)-[(3,4-二甲氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基） 胺基卜2-(反式-4-甲氧環己基）-乙醯胺，熔點164°C。 (t) N-羥基-2(R)-{(4-甲氧苯磺醯基）[2-(4-蚍啶）乙基]胺基卜 .2-(反式-4-乙氧環已基）-乙醯胺 ^ U)氫氯化N-羥基-2(R)-[(4-乙氧苯磺醯基）(4-吡啶申基）胺基 ]-2-(反式-4-丙氧環己基)-乙醯胺’熔點131°C。 (v)氫氯化N-羥基-2(RM(4-異丁氧苯磺醯基)(4-吡啶甲基)胺 基]-2·(反式-4-丙氧環己基）-乙醯胺，熔點145-146°0 ⑽氫氯化N-羥基-2(R)_[(4-乙氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基 ]-2-(反式-4-乙氧環己基）-乙醯胺，熔點150-155°C。 ⑻氫氯化N-羥基-2(R)-[(4-乙氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基 ]_2-(反式-4-異丁氧環己基)-乙醯胺，熔點168-169°C。 (y)N-羥基-2(S)-[(4-甲氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基]-2-(反 式-4-丙氧環己基）-乙醯胺三氟醋酸酯’熔點165-174°C。 -37- ----------裝--ί ：--一訂.------λ (請先聞讀背面之注意事項再本頁) .... 本紙張尺度適用中丨i]國家標华（CNS ) /\4规格（21〇Χ2<)7公f ) 4 A7 B7 五、發明説明（） 實施例3: (a)將三氟醋酸（260微升’ 3.4毫莫耳）逐滴加入含有三乙基矽 烷（260微升’ 1.63毫莫耳）在(TC之N-(三苯甲氧基）-2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）·胺基](反式-4-甲氧-4-甲環 己基）乙醯胺在二氯甲烷中之溶液。20分鐘之.後，反應混合 物直接在真空中濃縮並以二氯甲烷(4毫升)稀釋。所得溶液 冷卻到0°C並以氯化氫氣體予以酸化。再於真空中去除溶劑 而以二氯甲烷再溶解殘餘物。將溶液由加入戊烷硏磨 (triturate)以沉澱出產物。去除上淸液並婁複此製法直到所 有三苯基甲烷被去除。剩餘之固體沉澱是氫氯化N-羥基-2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基]-2-(反式-4-甲氧-4-甲環己基）-乙醯胺，熔點133V。 起始原料是如下製備： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HI ..... . . - - I I - I Hi i - - -[ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 線 將在室溫之（R)-N-(4-甲氧苯磺醯基）-4-氧環己基甘胺 酸苯甲酯（參考實施例1，5.0克，11.6毫莫耳）在二氯甲烷（35 毫升）之溶液加入在-78°C之四氯化鈦（1.0莫耳濃度在二氯甲 烷中）(21.2毫升，21.2毫莫耳）及二甲基鋅（1.0莫耳濃度在己 烷中）(23.0毫升，23.0毫莫耳：)在二氯甲烷中之溶液。此反應 混合物在-78°C攪拌30分鐘，然後以2.5小時慢慢加溫到室溫 。將反應混合物倒入水(700毫升）中並以氯仿萃取。以水淸 洗混合之有機萃取液，乾燥（硫酸鎂），過濾’並在真空中 濃縮粗產物在矽膠上層析(40%，醋酸乙酯己烷)純化得到 (R)-N-(4-甲氧苯磺醯基）-反式-4-羥基-4-甲環己基甘胺酸苯 甲酯及（R)-N-(4-甲氧苯磺醯基）-順式-4_經基·4_甲環己基甘 -38- 本紙悵尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4规格U10X297公婼} Λ7 五、發明説明（） 胺酸苯甲酯。 在室溫將三氟甲磺酸甲酯逐滴加入含有2,6-二-第三-丁基吡啶（755微升，3.36毫莫耳）之（R)-N-(4-甲氧苯磺醯基）-反式-4-羥基-4-甲環己基甘胺酸苯甲酯（600.0毫克，1.34毫莫 耳）在二氯甲烷（15毫升）中之溶液。反應混合物於室溫攪拌 過夜，然後以小量甲醇終止反應。以氯仿稀釋此混合物， 然後以飽和氯化銨水溶液及水淸洗。將有機層乾燥（硫酸鎂 )、過濾、並在真室中濃縮。粗產物在矽膠上層析（35%醋酸 乙酯/己烷）純化得到（R)-N-(4-甲氧苯磺醯基）-反式-4-甲氧-4-甲環己基甘胺酸苯甲酯。 苯甲酯之氫解成酸及如實施例1以0-三苯甲基羥胺（取 代0-第三-丁基羥胺）處理，得到N-(三苯甲氧基）-2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基]-2-(反式-4-甲氧-4-甲環己 基）乙醯胺。 (b)氫氯化N-羥基-2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基)(4-吡啶甲基）-胺 基]-2-(順式-4-甲氧-4-甲基-環己基)-乙醯胺是以類似方 法製備，熔點128°C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再rt'-本頁) 實施例4:每一粒含有25毫克活性成扮，例如，N-羥基-2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基]-2-(反式-4-丙氧 環己基）-乙醯胺，之3000粒膠囊之製備： 活性成份 75.00克 乳糖 750,00克 微結晶纖維素 300,00克 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4蚬格（2Ι〇Χ2ί)7公婼） 30.00 克 適量 9.00 克 4539s5 A7 B7 五、發明説明（） (Avicel PH102) 聚乙烯吡咯烷酮 (Polyplasdone XL) 純水 硬脂酸鎂 將活性成份通過30號之手篩網。 活性成份 '乳糖、微結晶纖維素（AvicelPH 102)及聚乙 烯吡咯烷酮（Polyplasdone XL)在混合器中混勻15分鐘。將混 勻物以足夠之水(大約500毫升)造粒，於35°C烘箱中乾燥過 夜，並通過20號之篩網。 將硬脂酸鎂通過20號篩網，加入造粒之混合物，並在 混合器中混勻此混合物5分鐘。將混勻物包被於0號硬膠囊( 每一粒含有相當於25毫克活性成份之混勻物劑量）。 ---------- 裝------,—-^訂—-----i - (請先閲讀背面之注意事項每«k本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X21)7公漦）

Claims (1)

  1. ABCD 六、申請專利範園 1. 一種式⑴之化合物，其醫藥上可接受之前藥衍生物，或 其醫藥上可接受之鹽， 〇 II H0-N一C — CH—N
    (I) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 Ar代表碳環芳基、雜環芳基或聯芳基， 1代表低烷基、環烷基、（碳環或雜環芳基）-低烷基、低烷 氧-低烷基、碳環芳基、雜環芳基、環烷-低烷基或鹵-低烷 基， R2代表氫或低烷基， R3及R4獨立地代表氫、低烷基、低烷氧基、.鹵素、羥基、 醯氧基、低烷氧-低烷氧基、三氟甲基或氰基，或 R3與R4—起在相鄰之碳原子上代表低伸烷二氧基， η代表自1到5之整數。. 2.如申請專利範圍第1項之化合物其式爲（II) -41- .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2丨0Χ297公鹿） 5 9 9 3 5: 4 ABCD 六、申請專利範圍 Ar
    (其中α-胺基異羥肟酸部份之不對稱碳_原子（其上連結有環 己烷環）之構態係指定爲（R)-構態， 其中Ar ' R!、R2、化及1含有如申請專利範圍.第1項所定之 意義。）及該化合物在醫藥上可接受之前藥衍生物或其在醫 藥上可接受之鹽。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其式爲（III)， -------- - 取-- Γ (請先聞讀背面之注意事項再填寫^買) 訂
    本紙張尺度適用中國國家播準{ CNS > Λ4蚬格（210 X 297公釐> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ8 Β8 C8 D8六、申請專利範圍 Ar代表碳環或雜環芳基， 1代表低烷基、環烷基、（碳環或雜環芳基）-低烷基或烷氧-低院基^ R2代表氫或低烷基， Rs是氫、低院氧基或鹵素， R，是氫或低院氧基，或 尺3與1 一起在相鄰之碳原子上代表伸甲二氧基，及 η是1-4)或其醫藥上可接受之前藥衍生物，或其醫藥上可接 受之鹽。 4. 如申請專利範圍第3項式（III)之化合物，其醫藥上可接受 之前藥衍生物，及其醫藥上可接受之鹽，其中Ar代表由 下列選出之雜環芳基:吡啶基、喹啉基、吡咯基、噻唑基 、異愕唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪嗖基、噻吩 基，或是被低烷基或鹵素單-或二-取代之任一上述之基 ，1代表低烷基、環烷基（其係選自.環戊基、環己基、環 庚基、環辛基、及被低烷基取代之任一上述之基）或低烷 氧-低院基，Rz代表氫或低院基，R3及是氫或低院氧基 ，而η是1-4。 5. 如申請專利範圍第3項式（ΙΠ)之化合物，其中1是在對位 置而I是在間位置。 6. 如申請專利範圍第3項式（III)之化合物，或其醫藥上可接 —43- 本紙張尺度適用t7國國家標準（CNS ) Λ4规格（210^297^旋) 1 - 1 »--.^1 ^^1 H J - m - I- - i (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 Α8 Β8 C8 D8 々、申請專利範圍 受之鹽，其中Ar是選自下列之雜環芳基.·吡啶基、喹啉基 、吡咯基、噻唑基、異Df唑基、三唑基、四嗖基、吡唑 基、咪唑基、噻吩基，或是被低烷基或鹵素單-或二-取 代之任一上述之基，R!是低烷基，R2是氬，R;是對-低烷 氧基，R4是氫，而η是1或2。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中Αι*是 吡啶基。 8. 如申請專利範圍第3項式（ΠΙ)之化合物，或其醫藥上可接 爱之鹽’其中Ar是社陡基，Ri是低院基’ R2及R4是氮’ R3是對·低烷氧基，而η是1。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物，.其中Ar是3-或4-吡啶基 〇 10·如申請範圍第3項式(III)之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中Ar是3-或4·吡啶基，R!是直鏈OC5-烷基，尺2及 是氫，113是對-低烷氧基，及η是1。 11. 如申請專利範圍第3項式(III)之化合物，或其醫藥上可 接受之鹽，其中Ar是4-吡啶基，R^C2-C4烷基，Ra及R4 是氫，R3是對-乙氧基，而η是1。 12. 如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥上可接受之鹽 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 裝- 訂 %99 ΛΒ B8 C8 D8 六、+請專利範園 ，其係N-羥基-2(R)-[(4-甲氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺 基]-2-(反式-4-丙氧環己基）-乙醯胺。 13. 如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥上可接受之鹽 ，其係N-羥基-2(R)-[(4-乙氧苯磺醯基）(4·吡啶甲基）胺 基]-2-(反式-4-丙氧環己基）-乙醯胺。 14. 如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其係N-羥基-2(R)-[(4-乙氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺基 ]-2-(反式-4-乙氧環己基）-乙醯胺。 1 15. 如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥上可接受之鹽 ，其係N-羥基-2(R)-[(4-乙氧苯磺醯基）(4-吡啶甲基）胺 基]-2-(反式-4-異丁氧環己基乙醯胺。 16. —種含有效抑制TNF-α轉化酶量之申請專利範圍第1至 15項中任一項之化合物，與一種或多種醫藥上可接受之 載體結合之醫藥組成物。 經濟部中央標準局員工消賢合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Π.—種治療哺乳動物之TNF-a相關症狀之方法，包括施藥 於需要此種治療之哺乳動物以有效之抑制TNF-a轉化酶 量之申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物。 18. —種治療哺乳動物之炎症、關節炎及腫瘤之方法，包括 -45- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > Λ4規格(2Ϊ0Χ297公癀) ： A 5^99ξ Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 施藥於需要此種治療之哺乳動物以相當有效劑量之申 請專利範圍第1至15項中任一項之化合物。 19. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，其係用 治療動物或人體醫療處理法中。 20. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，其係用 於治療與TNF-α有關或基質退化金屬蛋白酶有關之症狀 21. 申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物之用途，其 係用來製治療與TNF-a有關或基質退化金屬蛋白酶有關 症狀之醫藥組成物。‘ 22. —種製備如申請專利範圍第1項式（I)化合物之方法，包 括縮合式（IV)之羧酸或其反應性官能基衍生物 ^1. 1.^1 ^^1 —1 m HI ^^1 ^^1 - -- i fn V. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 〇 II HO— C CH-
    At I (CH2)a 〇I 1! N—Sli O r4 (IV) -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Λ4规格（210 X 297公痠） 453 杓s A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 (其中Αγ，ιι&Ι^-Ι14具有如前文所定之意義）與式（V)之羥胺( 可選擇在被保護之形式）或其鹽 NH2-OH (V)， 並且，如有需要，暫時保護任一干擾之反應性基，然後再 釋放出所生成之本發明化合物：及，如需要或希望，轉化 所生成之本發明化合物成另一種本發明化合物，及/或，如 屬需要，轉化所生成之自由化合物成鹽或轉化所生成之鹽 成自由化合物或成另一種鹽；及/或分離所獲得之異構物或 消旋物之混合物成單一異構物或消旋物；及/或，如有需要 ，分解消旋物成光學對掌體。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4规格（2】〇 X 297公蔬） 4 4
    851145 49號中請專利案 申請專利範圍修正本(90年4月Ί 申請專利| 1. 1. 一種式⑴化合物， Ar
    OR r— rn m HI (^1 Hi —r t^i In 丁 1 (¾.-吞 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 Ar代表吡啶基， Rl代表Ci-Cg燒!基、C3_C]〇環燒基、（苯基或茶基）_ Q-C4 烷基、Ci-C^烷氧基-CkCU烷基、或鹵-crc4燒基， R2代表氫或Ci-C4烷基， R3及R4獨立地代表氫、CrC6坑基或CrC6懷氧基， η代表1或2 ; 其醫藥上可接受之前藥衍生物，或其醫藥上可接受之 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5¾。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，該化合物具下式（11)結 構： 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 4 53 99 5 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍
    OR! 其中α -胺基異羥肟酸部份之不對稱碳原子（其上連結有 環己烷環）之構態係指定為(It)_構態， 其中Ar、R丨、I、R3及a,含有如申請專利範圍第1項所定 之意義； 其醫藥上可接受之前藥衍生物’或其醫藥上可接受之 鹽。 3.如申請專利範圍第i項之化合物，該化合物具下式 結構： ' ^ (请先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 1.、落 Ύβ
    ABCD 4 53995 六、申請專利範圍 Ar代表p比峻基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ri代表CVC6貌基、（苯基或莕基）-CKC4坡基或crC4娱* 氧-CVC4烷基， R2代表氫或CrC4烷基， R3是氫或CrCr^氧基， R4是氫或Crc6烷氧基，及 η是1或2 ; 其醫藥上可接受之前藥衍生物，或其醫藥上可接受之 鹽。 4 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中R3是在對位置而 R4是在間位置。 5 .如申請專利範園第3項之化合物，其中Ar是吡啶基，其 視需要經CrC6烷基所單-或二-取代，心是烷基， R2疋風’ R3是對-C〖-C6燒氧基’ FU是氫，而η是1.或2 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 6 -如申清專利範圍第3項之化合物，其中Ar是ρ比喊基，Ri 是CrCfi烷基，r2&r4是氫，r3是對位_Cl_C6烷氧基，而 «ϊ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 η是1 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 7 ·如申請專利範園第6項之化合物，其+ Ar是3 -或4 -吡啶 基。 8 ‘如申請專利範圍第3項化合物，其中Ar是3 -或4 -吡啶 基，Ri是直鏈C2-C5-烷基，R2及R4是氫，R3是對位-CVC6 烷氧基，及η是1 ; 本V氏张认適用中國國家標準（CNS )从胁（21()>；297公 4 53 9 s s
    ABCD 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裝 x、申請專利範圍 或其醫藥上可接受之鹽。 9 .如申凊專利範圍第3項化合物，其中Ar是* _ ρ比峻基，\ 是C2_C4-燒基，心及化是氫，&是對位—乙氧基，而^是 1 ； 或其醫藥上可接受之鹽。 1〇·如申請專利範圍第3項化合物，其係Ν-羥基-2(R)-[(4_ 甲氧笨磺醯基）（4 -吡啶甲基）胺基卜2-(反式-4-丙氧環 己基）-乙醯胺； 或其醫藥上可接受之鹽。 u.如申請專利範圍第3項之化合物，或其係N_羥基 [(4 -乙氧苯磺醯基）（4_吡啶甲基）胺基卜2·(反式_4·丙 氧環已基）-乙酶胺； 其醫藥上可接受之鹽 U，如申請專利範圍第3項之化合物，其係Ν_羥基_2(R)_ [(4 -乙氧苯磺醯基）（4_吡啶甲基）胺基]_2-(反式_4_乙 氧環己基）-乙醯胺； 或其醫藥上可接受之鹽。 13 _如申請專利範圍第3項之化合物’其係n -幾基_ 2 (R) _ [(4 -乙氧苯磺醯基）（4_吡啶甲基）胺基]·2_(反式_4_異 丁氧環己基）-乙醯胺； 或其醫藥上可接受之鹽。 14. 一種用於洽療哺乳動物之TNF_ α相關症狀之醫藥组成 物’其含有效抑制TNF- α轉化酶量之申請專利範圍第i 至13項中任一項之化合物，與一種或多種醫藥上可接受 — __ 一 4 — 本紙張逋用中固國家標準（CNS ) ( 21GX297公釐) * "— -- !| 广{"_ 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 4 S3 9 0S 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍 <載體。 15·—種用於治療哺乳動物之炎症、關節炎及腫瘤之醫藥組 成物，其包括有效量之如申請專利範圍第1至13項中任 —項之化合物，及一或多種醫藥上可接受之載體。 如申請專利範園第1至13項中任一項之化合物，其係用 治療動物或人體醫療處理法中。 17. 如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物，其係用 治療與TNF- α有關或基質退化金屬蛋白酶有關之症狀。 18. 如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物，其係用 於製備治療與TNF- α有關或基質退化金屬蛋白酶有關症 狀之醫藥纟且成物。 ^ ~種製備如申請專利範園第1項式⑴化合物之方法，包 括縮合式（IV)之羧酸或其反應性官能基衍生物 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標牟局員工消費合作社印製
    OR! (其中Ar ’ η及Ri - &具有如申請專利範圍第1項所定之意 義）與式（V)之經胺（可選擇在被保護之形式）或其鹽 ， NH2- OH (V)， ---- —5 - 本紙張尺度逋用中國國家楳準（CNS > Α4ί!格（210X297公釐） ~~~~------ ^ 9SS A8 B8 CS _______D8 六、申請專利範圍 並且’如有需要’暫時保護任一干擾之反應性基，然後 再釋放出所生成之本發明化合物；及，如需要或希望， 轉化所生成之本發明化合物成另一種本發明化合物’及 /或’如屬需要’轉化所生成之自由化合物成鹽或轉化 所生成之鹽成自由化合物或成另一種鹽；及/或分離所 獲得之異構物或消旋物之混合物成單一異構物或消旋 物；及/或，如有需要，解析消旋物成光學對掌體。 -----—.—----------訂 t請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 6 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 申請曰期 案 號 類 会番本j 85114549 A4 C4 _修-虫.·補充, (以上各襴由¥局填註） 發明 經濟部中央擦筚局員工消費合作社印^ 發明 一、k W名泰 中 文 α-取代之芳磺醯胺基乙異羥肪酸 英 文 Certain alpha-substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids 姓 名 大衛·湯瑪·派克 _發明， 國 籍 美國. 住、居所 美國，NJ07039，力文斯頓，東北田路291號 姓 名 (名稱）. 瑞士商諾華公司 國 籍 瑞士 三、申請人 住、居所 (事務所） 瑞士巴塞爾市史克瓦司伍德利路215號 代表人 姓 名 亞瑟凱能尼克 克里斯多夫·湯姆 L:\EXn5^565 S4.DOC\LUI -1 - 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） 5 9 9 3 5 4 一修補 JI 7
    經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明説明（）. ：~ 濃度之間。在活體内之劑量是，依據施藥之途徑，在大約0.1 及100毫克/公斤之間。 TNF-ct之生產及分泌抑制（由TNF-α轉化酶之抑制）可 由，例如，述於文獻Nature 3 7 0.555,55 8(1 994)中之方法 予以測定》 用聚醣類脂（LPS)刺激之THP-1細胞對可溶性TNF-α生 產之效果可如下測定： 所使用之組織培養基是含有1 〇 %胚胎小牛血清、1 %音 黴素之 RPM 1640(Gibco cat #1 1875-036) » 將 THP-1 細 胞（ATCC #2 02-TIB)以1x10 + 5細胞/槽加入1〇〇微升之培養 基或測試化合物。將細胞在3 7 °C加濕含5 % C Ο 2之箱中與化合 物預培養30分鐘，然後以1〇〇奈克/毫升之多糖類酿 (LPS)(Sigma cat#L-4391)刺激4小時。然後將板子離心而 得到1 0 0微升TNF分析用之調理培養基。在對照組及試驗培 養物中TNF-α之數量是用重組基因之TNF-α為標準曲線以酶 連接免疫吸收分析（ELISA)予以測定，使用TNF-ELISA分 析板（Genzyme)進行TNF分析。吸收讀數及數據計算是在分 予板閱讀計（molecular Devices plate reader)上實施。結 果是以測試化合物之半抑制濃度（IC5Q)表示》 根據本發明所例示者，實施例1及2(u)之化合物，於上 述分析之IC5〇值約為2·5 μιηβ 於靜脈注射内毒素後，在老鼠申TNF-α之血焚濃度之效 果可如下測定： 雌性之Balb-CbyJ老鼠用每10克體重0_1毫升玉米澱粉 載體中之測試化合物以灌食法施藥。在測試化合物施藥一到 四小時後，靜脈注射0 1毫克/公斤來自大腸桿菌 0127:3 8(01&〇#3 8 80-2 5-0)在鹽液中之多醣類脂（1^8)» -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —"^― 111 --- 11--~~ ~~•訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 995 五、發明説明
    * Α7 Β7 .27 經濟部中央橾準局負工消費合作社印聚 -15- 在靜脈注射LPS—小時之後，將血液收集，使用老鼠TNF-a 酶連接免疫吸收分析設備（ELISA kit,Genzyme)作血漿 TNF-ct之測定。每一處理組是使用八隻老鼠。結果是以在對 照組中老鼠之平均TNF-α濃度之百分抑制來表示β 根據本發明所例示者，實施例1之化合物於劑量约為5 〇 mg/kg ρ_〇.時’上述分析之抑制程度為5〇%。 對發炎鼠膝蓋申TNF-α之滑膜液濃度之效應可如下測定： 雌性之路易氏（Lewis)鼠以〇. 1毫升玉米澱粉載體中之測 試化合物由灌食法施藥。在測試化合物施藥一到四小時之 後，將0.1毫克來自大腸桿菌〇127:B8(Difco#3880-25-0) 之多醋類脂注射到兩個膝蓋中。在關節内注射L p s兩小時之 後’以0.1毫升鹽液灌洗膝蓋並將同一氣之2灌洗液予以混 合。TNF-a是用與鼠TNF-a交互作用之老鼠TNF-a酶連接免 疫吸收分析設備（ELISA kit，Genzyme)測定。結果是以鹽液 注射膝蓋之滑膜液中平均TNF-a濃度之百分抑制來表示。 根據本發明所例示者，實施例1及2(U)之化合物於劑量 為50 mg/kg p.o.時，鹽液灌洗膝蓋中滑膜液之TNF-a濃度 分別降低約7 0 %及9 8 %。 抗炎症之活性可以先期技術中熟知之標準炎症及關節炎 動物模式（例如’老鼠之輔助關節炎模式及膠原π誘發之老鼠 關節炎模式）予以測定[參考文獻：Mediators of Inflam. 1_，273-2 7 9(1992)]。 根據本發明所例示者，實施例1及2(U)之化合物於劑量 為1〇〇 mg/kg ρ·〇·時，可有效地抑制膠原11謗發之老鼠關節 炎。 測定解基質素活性抑制作用之一種試驗是基於其對物質 Ρ之水解’使用哈里遜等人修正之程序[Harris〇n R.A,， 本紙張尺纽财關家轉（CNS丨21()><297公楚j n I- I— ^^^1 HI Tit· ^^1» I. . 1^1 ^^^1 Ij""J {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 53 99 5 五 '發明説明（ 公者 A7 B7 9α 4. η _& fi η > ί：.'· ..~ i 擎.丄匕!1¾¾ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Teahan J.及 stein R.，等發表於 Anal.Bioehem.180.110. 113(1 98 9)之一種對解基質素之半連續性高效色層分析為基 礎之分析法]β在此分析法中，將物質P以重組基因之人類解 基質素予以水解而生成一片段，物質Ρ 7-11，其可由高效液 態色層分析儀（HPLC)定量。在典型之分析中，將待測化合 物之10微莫耳濃度儲液以分析緩衝劑稀釋到5〇微莫耳濃度， 與8微克重组基因之人類解基質素（分子量為45_47kDa，2單 位；其1單位在30分鐘内生成20毫莫耳之物質P7-11)以1:1 混合，並與0.5毫莫耳濃度之物質P在0.125毫升之最終體積 中於37 C培養30分鐘。加入10毫莫耳濃度之伸乙二胺四醋酸 (EDTA)使此反應停止，並將物質P7-11以RP-8 HPLC定 量。解基質素活性抑制之IC5C值及Ki值由未加抑制劑之對照 反應計算。 根據本發明所例示者，實施例1之化合物，於上述分析之 IC5〇值約為1 6nM »而實施例2(U)化合物4 Ic5〇值約為1 1 nM。 解基質素之活性亦可用人類大聚合蛋白多醣作為基質予 以測定β此分析法可在試管中証實化合物能抑制解基質素在 帶有高負電荷之天然基質上（大聚合蛋白多醣）之作用。在軟 骨中，蛋白多醣以結合於玻'尿酸鹽之聚合體存在。聚於玻尿 酸鹽之人類蛋白多醣是用作醣之基質。此分析法是建立於快 速評估化合物之96-槽微滴定板。此分析法有三個主要步騾： (1) 滴定板塗一層玻庥酸鹽（人類臍帶，400微克/亳升）， 以BSA(5毫克/毫升）阻隔，然後將蛋白多醣（人類關節軟骨 D1 —以軟骨醣ABC消化者，2毫克/毫升）結合於玻尿酸鹽。 將滴定板在每一步騾間清洗。 (2) 將缓衝劑+抑制劑（1到5000χ10ηΜ)+重組基因之人 -16: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 5 9 9 3
    經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） „ i——一-J 類解基質素（1-3單位/槽）加入槽中。用帶予密封滴定板並於 37°C過夜培養。然後清洗滴定板。 (3)使用主（3B3)抗體（老鼠免疫球蛋白，1:1〇〇〇〇)檢測 剩餘之片斷。將次抗體，過氧化醣連接之抗免疫球蛋白，結 合於主抗體。然後加入OPD作為過氧化酶之基質並以硫酸使 反應停止。解基質素活性抑制之1<：5〇值是以繪圖導出而反“直 以計算獲得。 膠原酶之活性是如下測定：將9 6-槽之平底微滴定板先以 牛I型膠原（35微克/槽），用加濕空氣及再用乾燥空氣，以兩 天期間在3 C °C塗膜；將滴定板沖洗，空氣乾燥3 _ 4小時，以 硝帶（Saran Wrap)密封並儲存於冰箱。將人類重組基因之成 纖維細胞膠原酶及測試化合物（或緩衝劑）加入槽中（總體積 = 0.1毫升）並使滴定板在3 5 °C加濕狀沉下培餐兩小時；每槽中 所用膠原酶之量是可引起膠原之最大消化達8 〇 %之量。將培 養基自槽中去除’然後以緩衝劑清洗’再以水沖洗滴定板。 藍色染料（Coomasie blue)加入槽中25分鐘，去除，再以水 沖洗凹槽。加入十二烷硫酸鈉（20%在50%之二甲基甲酿胺於 水中之溶液）以溶解剩餘之著色膠原，並在5 7 〇nM波長量測 光密度。比較由膠原酶（來自無酶之膠原）造成之光密度減少 與在測試化合物存在下由酶引起之光密度減少，並計算出酶 活性之百分抑制值^ IC 5 0是由數種不同之抑制劑濃度測定（4 _ 5種濃度*每一種測試三次），而Ki值由計算獲得。 根據本發明所例示者，實施例1及2 ( u)化合物之j c 5 〇值 分別為80及45 nM。 本發明之化合物在活體之效果可用兔子予以測定。典型 地使四隻兔子在兩膝關節（N = 8)間注射40單位之溶於 二 17- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 丁 4 4
    851145 49號中請專利案 申請專利範圍修正本(90年4月Ί 申請專利| 1. 1. 一種式⑴化合物， Ar
    OR r— rn m HI (^1 Hi —r t^i In 丁 1 (¾.-吞 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 Ar代表吡啶基， Rl代表Ci-Cg燒!基、C3_C]〇環燒基、（苯基或茶基）_ Q-C4 烷基、Ci-C^烷氧基-CkCU烷基、或鹵-crc4燒基， R2代表氫或Ci-C4烷基， R3及R4獨立地代表氫、CrC6坑基或CrC6懷氧基， η代表1或2 ; 其醫藥上可接受之前藥衍生物，或其醫藥上可接受之 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5¾。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，該化合物具下式（11)結 構： 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐）
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