JP2000502088A - ＴＮＦ―αおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての、α―置換アリールスルホンアミドヒドロキサム酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ ［式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、明細書で定義した通りである］で示される化合物、並びに、医薬的に許容されるそのプロドラッグ誘導体および医薬的に許容されるその塩は、特にＴＮＦ−α活性およびマトリックス分解メタロプロテイナーゼの阻害剤として価値ある医薬特性を示す。従って、それらは、広範囲の疾患の処置、例えば、変形性関節炎、慢性関節リウマチの処置のための抗炎症剤として、または例えば腫瘍成長、腫瘍転移、腫瘍侵入または進行の処置および予防のための抗腫瘍剤として使用できる。これらはそれ自体既知の方法で製造する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＴＮＦ−αおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての、 α−置換アリールスルホンアミドヒドロキサム酸 本発明は、式Ｉ ［式中、 Ａｒは炭素環式アリール、ヘテロ環式アリールまたはビアリールを示し； Ｒ₁は低級アルキル、シクロアルキル、（炭素環式またはヘテロ環式アリール） −低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、炭素環式アリール、ヘテロ環 式アリール、シクロアルキル−低級アルキル、またはハロゲン−低級アルキルを 示し； Ｒ₂は水素または低級アルキルを示し； Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、 ヒドロキシ、アシルオキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、トリフルオロメ チルまたはシアノを示す；またはＲ₃およびＲ₄は共に隣接する炭素原子上で低級 アルキレンジオキシを示し； ｎは１〜５までの整数を示す］ で示されるエーテル化シクロヘキシル−およびアリールスルホンアミド−置換ヒ ドロキサム酸；医薬的に許容されるそのプロドラッグ誘導体；および医薬的に許 容されるその塩；さらに、これらの化合物の製造法、これらの化合物を含む医薬 組成物、ヒトおよび動物の治療的処置における、または医薬組成物の製造におけ るこれらの化合物の使用に関する。 置換基の性質により、本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有する。 また、シクロヘキサン置換基は、互いにシスまたはトランスのいずれかである。 得られたジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび幾何異性体は、本発明に包 含される。 シクロヘキサン環に結合しているα−アミノヒドロキサム酸部分の不斉炭素原 子の立体配置はＤ−アミノ酸前駆体のそれに対応し、(Ｒ)−立体配置である本発 明の化合物が好ましい。 医薬的に許容されるプロドラッグ誘導体は、加溶媒分解により、または生理学 的条件下で本発明の遊離ヒドロキサム酸に変換し得るもので、ＣＯＮＨＯＨ基が Ｏ−アシル形で誘導体化されているか、または所望により置換されたＯ−ベンジ ル誘導体であるヒドロキサム酸を代表とする。好ましくは所望により置換された Ｏ−ベンジル誘導体である。 プロドラッグアシル誘導体は、好ましくは、有機炭酸、有機カルボン酸または カルバミン酸から誘導されたものである。 有機カルボン酸から誘導されたアシル誘導体は、例えば、低級アルカノイル、 フェニル−低級アルカノイルまたは非置換または置換アロイル、例えばベンゾイ ルである。 有機炭酸から誘導されたアシル誘導体は、例えば、アルコキシカルボニル、特 に低級アルコキシカルボニル（これは、非置換であるか、または炭素環式または ヘテロ環式アリールにより置換されている）であるか、またはシクロアルコキシ カルボニル、特にＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキルオキシカルボニル（これは、非置換 であるか、または低級アルキルにより置換されている）である。 カルバミン酸から誘導されたアシル誘導体は、例えば、低級アルキル、炭素環 式またはヘテロ環式アリール−低級アルキル、炭素環式またはヘテロ環式アリー ル、低級アルキレンまたはＯまたはＳにより中断された低級アルキレンにより置 換されたアミノ−カルボニルである。 プロドラッグである所望により置換されたＯ−ベンジル誘導体は、好ましくは 、ベンジル、または例えば低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハ ロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ、ジまたはトリ置換された ベ ンジルである。 本発明の酸性化合物の医薬的に許容される塩は、塩基で形成された塩、すなわ ち、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、カリ ウム、カルシウム、マグネシウム）並びにアンモニウム塩（例えば、アンモニウ ム、トリメチル−アンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス−(ヒド ロキシメチル)−メチルアンモニウム塩）などのカチオン性の塩である。 ピリジルなどの塩基性残基が構造の一部を構成していれば、同じように、鉱酸 、有機カルボン酸および有機スルホン酸（例えば塩酸、メタンスルホン酸、マレ イン酸）などの酸付加塩もまた可能である。 本明細書で使用する一般的な定義は、特記しない限り、本発明の範囲内におい て下記の意味を有する。 有機基または化合物に関連して明細書全体に記載した「低級」なる語は、それ ぞれ、分枝または非分枝である、７を含む７までの、好ましくは４を含む４まで の、有利には１または２個の炭素原子と定義する。 低級アルキル基は、分枝または非分枝であり、１〜７炭素原子、好ましくは１ 〜４炭素原子を含み、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル またはイソブチルを示す。 低級アルコキシ（またはアルキルオキシ）基は、好ましくは、１〜４炭素原子 を含み、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシま たはイソブトキシを示す。 ハロゲンは、好ましくは、クロロまたはフルオロを示すが、ブロモまたはヨー ドであってもよい。 アリールは、炭素環式またはヘテロ環式アリールを示す。 炭素環式アリールは、単環式または二環式アリール、例えばフェニル、または 低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロ メチル、低級アルキレンジオキシおよびオキシ−Ｃ₂−Ｃ₃−アルキレンから選択 した１、２または３個の基によりモノ、ジまたはトリ置換されたフェニル；また は１−または２−ナフチルを示す。低級アルキレンジオキシは、フェニル中の２ つの隣接した炭素原子に結合した二価の置換基であり、例えばメチレンジオキシ またはエチレンジオキシである。オキシ−Ｃ₂−Ｃ₃−アルキレンはまた、フェニ ル中の２つの隣接した炭素原子に結合した二価の置換基であり、例えばオキシエ チレンまたはオキシプロピレンである。オキシ−Ｃ₂−Ｃ₃−アルキレン−フェニ ルの例は、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルである。 炭素環式アリールとして好ましいのは、フェニル、または低級アルコキシ、ハ ロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチルによりモノ置換されたフェニル 、特に、フェニル、または低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル により置換されたフェニル、殊にフェニルである。 ヘテロ環式アリールは、単環式または二環式ヘテロアリール(例えばピリジル 、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラ ニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、 イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チ エニル)、または例えば低級アルキルまたはハロゲンにより置換された、特にモ ノまたはジ置換された任意の該基である。ピリジルは、２−、３−または４−ピ リジル、有利には３−または４−ピリジルを示す。チエニルは、２−または３− チエニル、有利には２−チエニルを示す。キノリニルは、好ましくは、２−、３ −または４−キノリニル、有利には、２−キノリニルを示す。イソキノリニルは 、好ましくは、１−、３−または４−イソキノリニルを示す。ベンゾピラニル、 ベンゾチオピラニルは、好ましくは、それぞれ３−ベンゾピラニルまたは３−ベ ンゾチオピラニルを示す。チアゾリルは、好ましくは、２−または４−チアゾリ ル、有利には４−チアゾリルを示す。トリアゾリルは、好ましくは、１−、２− または５−(１,２,４−トリアゾリル)である。テトラゾリルは好ましくは５−テ トラゾリルである。イミダゾリルは、好ましくは、４−イミダゾリルである。 好ましくは、ヘテロ環式アリールは、ピリジル、キノリニル、ピロリル、チア ゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾ リル、チエニル、または低級アルキルまたはハロゲンにより置換された、特にモ ノまたはジ置換された任意の該基；特にピリジルである。 ビアリールは、好ましくは、ビフェニル、すなわち、２−、３−または４−ビ フェニルなどの炭素環式ビアリール、有利には４−ビフェニルであり、各々、所 望により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは シアノにより置換されている。 シクロアルキルは、所望により低級アルキルにより置換された飽和環式炭化水 素（これは３〜１０個の環炭素を含む）を示し、有利には、所望により低級アル キルにより置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは シクロオクチルである。 炭素環式アリール−低級アルキル（炭素環式アリールは、上記に定義したよう に、例えばベンジルまたはフェニル−(エチル、プロピルまたはブチル)の意味を 有する）は、好ましくは、直鎖または分枝アリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルを示し 、各々、非置換であるか、または上記の炭化環式アリールで定義したようにフェ ニル環上で置換され、有利には所望により置換されたベンジルである。 ヘテロ環式アリール−低級アルキル（ヘテロ環式アリールは上記で定義したよ うに、例えば２−、３−または４−ピリジルメチルまたは(２−、３−または４ −ピリジル)−(エチル、プロピルまたはブチル)である）は、好ましくは、直鎖 または分枝ヘテロ環式アリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル；または２−または３−チ エニルメチルまたは(２−または３−チエニル)−(エチル、プロピルまたはブチ ル)；２−、３−または４−キノリニルメチルまたは(２−、３−または４−キノ リニル)−(エチル、プロピルまたはブチル)；または２−または４−チアゾリル メチルまたは(２−または４−チアゾリル)−(エチル、プロピルまたはブチル)で ある。 シクロアルキル−低級アルキルは、例えば、(シクロペンチル−またはシクロ ヘキシル)−(メチルまたはエチル)を示す。 アシルは、有機カルボン酸、炭酸またはカルバミン酸から誘導される。 アシルは、例えば、低級アルカノイル、炭素環式アリール−低級アルカノイル 、低級アルコキシカルボニル、アロイル、ジ−低級アルキルアミノカルボニルま たはジ−低級アルキルアミノ−低級アルカノイルを示す。好ましくは、アシルは 低 級アルカノイルである。 低級アルカノイルは、例えば、ホルミルを含むＣ₁−Ｃ₇アルカノイルを示し、 好ましくは、アセチルまたはプロピオニルなどのＣ₂−Ｃ₄−アルカノイルである 。 アロイルは、例えばベンゾイル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ ゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから選択した１または２個の基によりモ ノまたはジ置換されたベンゾイル；あるいは１−または２−ナフトイル；および また例えばピリジルカルボニルを示す。 低級アルコキシカルボニルは、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、 例えばエトキシカルボニルを示す。 低級アルキレンは、１〜７炭素原子の直鎖または分枝アルキレンを示し、好ま しくは、１〜４炭素原子の直鎖アルキレン（例えばメチレン、エチレン、プロピ レンまたはブチレン鎖、またはＣ₁−Ｃ₃−アルキル（有利にはメチル）によりモ ノ置換されるか、またはＣ₁−Ｃ₃−アルキル（有利にはメチル）により同一また は異なる炭素原子がジ置換された該メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチ レン鎖）を示し、炭素原子数の合計は７を含む７までである。 低級アルキレンジオキシは、好ましくは、エチレンジオキシまたはメチレンジ オキシである。 エステル化カルボキシは、例えば、低級アルコキシカルボニルまたはベンジル オキシカルボニルである。 アミド化カルボキシは、例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジ−低級ア ルキルアミノカルボニルである。 本発明の特定の態様は、式Ｉ（式中、α−アミノヒドロキサム酸部分の不斉炭 素原子は(Ｒ)−立体配置である）で示される化合物、すなわち式II［式中、 Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上記で定義した意味を有する］ で示される化合物、医薬的に許容されるそのプロドラッグ誘導体および医薬的に 許容されるその塩から構成される。 さらなる態様は、シクロヘキサン環の１,４−置換基に関してトランスの立体 配置を有する上記の化合物、特に式III ［式中、 Ａｒは炭素環式またはヘテロ環式アリールを示し； Ｒ₁は低級アルキル、シクロアルキル、(炭素環式またはヘテロ環式アリール)− 低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルを示し； Ｒ₂は水素または低級アルキルを示し； Ｒ₃は水素、低級アルコキシまたはハロゲンを示し； Ｒ₄は水素または低級アルコキシを示し；または Ｒ₃およびＲ₄は共に隣接した炭素原子上でメチレンジオキシを示し；およびｎは １〜４である］ で示される化合物；医薬的に許容されるそのプロドラッグ誘導体；および医薬的 に許容されるその塩を示す。 他に好ましいのは、式III（式中、Ａｒは上記で定義したようにヘテロ環式ア リールを示し；Ｒ₁は上記で定義したように低級アルキル、シクロアルキルまた は低級アルコキシ−低級アルキルを示し；Ｒ₂は水素または低級アルキルを示し ； Ｒ₃およびＲ₄は水素または低級アルコキシであり；ｎは１〜４である）で示 される化合物；医薬的に許容されるそのプロドラッグ誘導体；および医薬的に許 容さ れるその塩である。 好ましいのは、Ｒ₃がパラ位にあり、Ｒ₄がメタ位にある化合物である。 さらに好ましいのは、Ａｒが上記で定義したようにヘテロ環式アリールであり ；Ｒ₁は低級アルキルであり；Ｒ₂は水素であり；Ｒ₃はパラ−低級アルコキシで あり；Ｒ₄は水素であり；ｎは１または２である、式IIIで示される化合物；およ び医薬的に許容されるその塩である。 特に好ましいのは、Ａｒがピリジル、特に３−または４−ピリジルであり；Ｒ₁ が低級アルキル、特に直鎖Ｃ₂−Ｃ₅−アルキルであり；Ｒ₂およびＲ₄が水素で あり、Ｒ₃がパラ−低級アルコキシであり；ｎが１である、式IIIで示される化合 物；および医薬的に許容されるその塩である。 さらに好ましくは、Ａｒが４−ピリジルであり；Ｒ₁がＣ₂−Ｃ₄アルキルであ り；Ｒ₂およびＲ₄が水素であり；Ｒ₃がパラ−エトキシであり；ｎが１である化 合物；および医薬的に許容されるその塩である。 本発明の化合物群の下記のサブグループについて特記する：Ｒ₁がＣ₂−Ｃ₇ア ルキルである化合物(それぞれ式Ｉ、IIまたはIII)。 本発明は、特に、実施例に記載の特定の化合物、医薬的に記載されるそのプロ ドラッグ誘導体および医薬的に記載されるその塩、および特に実施例に記載の特 定の化合物および医薬的に許容されるその塩に関する。 本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物において価値ある薬理学的特性を示す 。 第一に、これらはＴＮＦ−α変換酵素（ＴＮＦ−αコンベルターゼ）の阻害剤 であり、従って、これらはＴＮＦ−α活性を阻害し、例えば、炎症および組織成 長の重要なメディエーターであるＴＮＦ−αの産生および／または放出を抑制す る。このような特性から、本発明の化合物は、主に、哺乳動物における腫瘍（悪 性および非悪性）並びに炎症症候の処置、例えば関節炎(例えば慢性関節リウマ チ)、敗血症性ショック、炎症性腸疾患、クローン病等の処置に有益である。 さらに、本発明の化合物はまた、マトリックス分解メタロプロテイナーゼ酵素 、例えばゼラチナーゼ、ストロメリシン、コラゲナーゼ、およびマクロファージ メタロエラスターゼを阻害する。従って、本発明の化合物は、マトリックス分解 を 阻害し、また哺乳動物におけるゼラチナーゼ−、ストロメリシン−、コラゲナー ゼ−およびマクロファージメタロエラスターゼ依存性病理症状の処置に有益であ る。このような症状は、腫瘍（腫瘍成長、腫瘍転移、腫瘍進行または浸潤および ／または腫瘍血管形成を阻害することによる）が包含され、このような腫瘍は、 例えば乳癌、肺癌、膀胱癌、大腸癌、卵巣癌および皮膚癌である。本発明の化合 物で処置できる他の症状は、関節症、気管支疾患(例えばエラスチンの分解阻害 による喘息)、粥状硬化症状（例えば粥状プラークの破裂阻害による）並びに急 性冠動脈症候群、心臓発作(心虚血)、卒中(脳虚血)、および血管形成術後の再狭 窄が包含される。 本発明の化合物で処置できる他の症状は、ミエリンの崩壊または欠失が関与す る（例えば多発硬化）神経系の炎症性脱髄性疾患、視神経炎、視神経脊髄炎症症 候群(デヴィック病)、広汎性および移行性硬化症（シルダー病）および急性播種 性脳脊髄炎、また脱髄末梢神経障害、例えば運動障害のランドリー・ギラン・バ レー・ストロール症候群；また組織潰瘍（例えば、表皮性潰瘍および胃潰瘍）、 異常創傷治癒、歯肉疾患、骨病（例えばパジェット病およ骨粗鬆症）である。 本発明の化合物の眼の適用は、眼の炎症、角膜潰瘍、翼状片、角膜炎、円錐角 膜、開放隔角緑内障、網膜症の処置、およびまた副作用を最小限とするために屈 折性手術（レーザーまたは切開）と組合せた使用を包含する。 この化合物は、特に、炎症症状、例えば慢性関節リウマチ、および腫瘍の処置 に有益である。 有益な効果は、当該分野で一般的に知られている薬理学試験で評定し、本明細 書で説明する。 上記の特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えば ラット、モルモット、イヌ、ウサギ、または単離器官および組織、並びに哺乳動 物酵素調製物を用いて実証する。該化合物は、インビトロにおいて、溶液形、例 えば好ましくは水溶液で、およびインビボにおいて経腸または非経腸のいずれか 、有利には経口で、例えば懸濁液としてまたは水溶液で適用できる。インビトロ の用量範囲は、約１０^-5モル〜１０^-10モル濃度であり得る。インビボの用量範 囲 は、投与経路に依存して、約０．１〜１００mg/kgの範囲であり得る。 ＴＮＦ−αの産生および分泌阻害（ＴＮＦ−αコンベルターゼ阻害による）は 、例えばNature 370，555，558（1994）に記載のように決定できる。 ＬＰＳ剌激ＴＨＰ−１細胞による可溶性ＴＮＦ−αの産生に対する効果は、以 下のように決定できる： 使用する組織培養培地は、１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリンおよびストレ プトマイシンを含有するＲＰＭ１６４０（Gibco製造番号＃11875-036）である。 １×１０⁺⁵細胞／ウェルのＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ＃202−ＴＩＢ）を、１０ ０μｌ培地または試験化合物に加える。細胞を３０分間３７℃で５％ＣＯ₂の加 湿チャンバー中、化合物と共にプレインキュベートし、次いで、１００ng/mlの ＬＰＳ（Sigma製造番号＃Ｌ-4391）で４時間剌激する。次いで、プレートを遠心 し、ＴＮＦ解析のために１００μｌの調整培地を採取する。対照および試験培養 物のＴＮＦ−α量を、標準曲線に組換えＴＮＦ−αを用いて、ＴＮＦ解析用のＴ ＮＦＥＬＩＳＡプレート（Genzyme）を用いて決定する。吸光度解読とデータ計 算を、Molecular Devices plate readerで行う。結果は、試験化合物のＩＣ₅₀で 示す。 エンドトキシンの静脈注射後のマウスのＴＮＦ−αの血漿濃度に対する効果は 、以下のように決定できる： 雌Balb−CybJマウスに、体重１0gにつき０．１mlコーンスターチ賦形剤中の試 験化合物を胃管栄養法による投薬する。試験化合物の投与から１〜４時間後、大 腸菌０１２７：Ｂ８（Difco＃3880-25-0）由来の０．１mg/kgリポ多糖の生理食 塩水溶液を静脈注射する。ＬＰＳの静脈注射から１時間後、血液を回収し、マウ スＴＮＦ−αＥＬＩＳＡキット（Genzyme）を用いて血漿ＴＮＦ−αを測定する 。１つの処理グループにつき、８匹のマウスを使用する。結果は、対照マウスの 平均ＴＮＦ−α濃度の阻害％として示す。 炎症を起こしたラット膝におけるＴＮＦ−αの滑液濃度に対する効果は、以下 のように決定できる： 雌ルイスラットに、０．１mlコーンスターチ賦形剤中の試験化合物を胃管栄養 法に投与する。試験化合物の投与から１〜４時間後、大腸菌０１２７：Ｂ８（Di fco＃3880-25-0）由来の０．１mgリポ多糖を両方の膝に注射する。ＬＰＳの関節 内注射から２時間後、膝を０．１ml生理食塩水で洗浄し、同ラットの２回分の洗 浄液を集める。ＴＮＦ−αを、ラットＴＮＦ−αと交差反応するマウスＴＮＦ− αＥＬＩＳＡキット（Genzyme）を用いて測定する。結果は、生理食塩水を注入 した膝の滑液の平均ＴＮＦ−α濃度の阻害％で示す。 抗炎症活性は、当該分野でよく知られている標準的な炎症および関節炎動物モ デルで、例えばラットのアジュバント関節炎モデルおよびマウスのコラーゲンII 誘導関節炎モデルで決定できる[Mediators of Inflam．1，273-279 (1992)]。 ストロメリシン活性の阻害を決定するある試験は、Harrison et al．(Harriso n,R.A.、Teahan J.、およびStein R.、ストレプトマイシンの半連続的な高速ク ロマトグラフィーに基づくアッセイ、Anal.Biochem.180，110-113(1989))の修飾 法を用いたサブスタンスＰの加水分解に基づく。このアッセイで、サブスタンス Ｐは、組換えヒト・ストロメリシンにより加水分解され、断片のサブスタンスＰ ７−１１を産生し、これはＨＰＬＣで定量できる。典型的なアッセイにおいて、 試験する化合物の１０mＭストック溶液をアッセイ緩衝液で５０μＭに希釈し、 ８μg組換えヒト・ストロメリシン（分子量４５−４７ｋＤａ、２単位；１単位 は３０分間でサブスタンスＰ７−１１を２０ミリモル産生する）と１：１で混合 し、０.５mＭサブスタンスＰと共に最終用量０．１２５m1で３０分間３７℃でイ ンキュベートする。反応は、１０ｍＭ ＥＤＴＡを加えて停止し、サブスタンス Ｐ７−１１をＲＰ−８ ＨＰＬＣで定量する。ストロメリシン活性阻害ＩＣ₅₀お よびＫｉを、阻害剤非含有の対照反応から計算する。 ストロメリシン活性はまた、基質としてヒト・アグレカンを用いて測定できる 。このアッセイにより、インビトロで、化合物が、高度に負に荷電した天然基質 であるアグレカン（大きな凝集プロテオグリカン）に対するストロメリシンの作 用を阻害することができるという確証が与えられる。軟骨内で、プロテオグリカ ンはヒアルロン酸に結合した凝集体として存在する。ヒアルロン酸に凝集したヒ ト・プロテオグリカンは、酵素基質として使用する。アッセイは、化合物をすぐ 試験できるように９６ウェル・マイクロタイター・プレートで行う。アッセイは 主要 な３段階で行う： １）プレートをヒアルロン酸（ヒト臍の緒、４００μg/ml）でコートし、ＢＳＡ （５mg/ml）でブロックし、プロテオグリカン（ヒト関節軟骨Ｄ１−コンドロイ チナーゼＡＢＣ消化、２mg/ml）をヒアルロン酸に結合させる。プレートは各段 階間で洗浄する。 ２）緩衝液＋阻害剤（１〜５，０００ｎＭ）十組換えヒト・ストロメリシン（１ 〜３単位/ウェル）をウェルに加える。プレートをテープでとめ、３７℃で一晩 インキュベートする。次いで、プレートを洗浄する。 ３）一次（３Ｂ３）抗体（マウスＩｇＭ、１：１０，０００）を使用して、残り のフラグメントを検知する。二次抗体であるペルオキシダーゼ結合抗−ＩｇＭを 、一次抗体に結合させる。次いで、ＯＰＤをペルオキシダーゼの基質として加え 、反応を硫酸で停止させる。ストロメリシン活性阻害ＩＣ₅₀をグラフから導き、 Ｋｉを計算する。 コラゲナーゼ活性は、以下のように測定する：初めに、９６ウェルの平底のマ イクロタイター・プレートを、加湿および次いで乾燥雰囲気を用いて、３０℃で ２日間ウシコラーゲンＩ型（３５μｇ/ウェル）でコートし；プレートをすすぎ 、３〜４時間空気乾燥させ、サランラップをかけ、冷蔵庫で貯蔵する。ヒト組換 え繊維芽細胞コラゲナーゼおよび試験化合物（または緩衝液）をウェル（全用量 ＝0．1ml）に加え、プレートを加湿条件下、３５℃で２時間インキュベートする ；１ウェルあたりに使用するコラゲナーゼの量は、コラーゲンの最大消化の約８ ０％を引き起こす量である。インキュベート培地をウェルから取り出し、次いで 、緩衝液ですすぎ、次いで水ですすぐ。クーマシーブルー染色液を２５分間でウ ェルに加え、取り出し、ウェルを水で再度すすぐ。残りの染色コラーゲンを溶か すために硫酸ドデシルナトリウム（５０％ジメチルホルムアミド水溶液中２０％ ）を加え、５７０ｎＭ波長での吸光度を測定する。コラゲナーゼによる吸光度の 減少（酵素非含有のコラーゲンの吸光度からの減少）を、試験化合物の存在下に おける酵素による吸光度の減少と比較し、酵素活性の阻害％を計算する。ＩＣ₅₀ は、阻害剤（４〜５個の濃度、各々トリプリケートで試験する）の濃度範囲から 決定 し、Ｋｉ値を計算する。 インビボにおける本発明の化合物の効果は、ウサギで評定できる。典型的には 、４匹のウサギに、２０mＭトリス、１０ｍＭ ＣａＣｌ₂、および０．１５Ｍ Ｎ ａＣｌ、ｐＨ７.５に溶解した組換えヒト・ストロメリシン４０単位を両膝（Ｎ ＝８）に関節内注射する４時間前までに、化合物を経口投与する。２時間後、ウ サギを殺し、滑液洗浄液を回収し、関節に放出された硫酸ケラタン（ＫＳ）およ び硫化グリコサミノグリカン（Ｓ−ＧＡＧ）フラグメントを定量する。硫酸ケラ タンを、Thonar(Thonar,E.J.-M.A.,Lenz,M.E.,Klinsworth, G.K., Caterson, B. ,Pachman，L.M.，Glickman,P.,Katz,R.,Huff,J.,Keuttner,K.E.軟骨異化のマー カーである血液中の硫酸ケラタンの定量、Arthr.Rheum.28，1367-1376(1985))の 方法を用いて阻害ＥＬＩＳＡにより測定する。硫化グリコサミノグリカンは、初 めに滑液洗浄液をストレプトマイセスヒアルロニダーゼで消化し、次いで、Gold berg(Goldberg,R.L.およびKolibas，L.培養物中で軟骨細胞により合成されたプ ロテオグリカンを測定するための改良法。Connect.Tiss.Res.24，265-275(1990) )の方法を用いてＤＭＢ色素結合を測定することにより決定する。静脈内投与の 実験では、化合物はＰＥＧ−４００の１mlに溶かし、経口投与の実験では、化合 物は体重１kgあたり栄養強化コーンスターチ５m1中で投与する。 関節炎における軟骨退化に対する保護効果は、例えば、Arthritis and Rheuma tism、Vol.26，875-886（1983）に記載の変形性関節症の外科的モデルで評定で きる。 潰瘍、例えば眼の潰瘍に対する効果は、ウサギにおいて、角膜のアルカリ熱傷 による角膜潰瘍の減退を測定することにより評定できる。 マクロファージメタロエラスターゼ（ＭＭＥ）阻害活性は、以下のように、短 縮組換えマウスメタロエステラーゼによる[³Ｈ]−エラスチンの分解阻害を測定 することにより決定できる： Ｑ−セファロースカラムクロマトグラフィーで精製した約２ngの組換え短縮マ ウスマクロファージメタロエラスターゼ (FASEB Journal Vol.8，A151，1994)を 、５ｎＭ ＣａＣｌ₂、４００ｎＭ ＮａＣｌ、[³Ｈ]エラスチン（60,000cpm/チュ ーブ） 、および２０ｍＭトリスの存在下、ｐＨ８.０、３７℃で一晩で所望の濃度の試 験化合物と共にインキュベートする。サンプルを１２,０００rpmで１５分間、マ イクロフュージ遠心機で回転させる。上清のアリコートをシンチレーション・カ ウンターで計測して、分解した[³Ｈ]エラスチンを定量する。 ＩＣ₅₀は、試験化合物濃度の範囲および得られた酵素活性の阻害％から決定す る。 気腫の処置に対する本発明の化合物の効果は、American Review of Respirato ry Disease 117，1109(1978)に記載の動物モデルで決定できる。 本発明の化合物の抗腫瘍効果は、例えば、当該分野でよく知られている方法に 従って処理したBalb/cヌードマウスに皮下移植したヒト腫瘍の成長を、プラセボ 処理マウスと比較して評定することにより決定できる。腫瘍の例は、例えば、エ ストロゲン依存性ヒト乳癌ＢＴ２０およびＭＣＦ７、ヒト膀胱癌Ｔ２４、ヒト大 腸癌Colo２０５、ヒト肺腺癌Ａ５４９およびヒト卵巣癌ＮＩＨ−ＯＶＣＡＲ３で ある。 腫瘍の血管形成誘導に対する効果は、例えば、Galardy et al.、Cancer Res.5 4 ，4715（1994）に記載のように、角膜輪部の血管から血管形成誘導を刺激する ペレット状のウォーカー２５６癌腫を移植したラットにおいて評定できる。 粥状硬化症における本発明の化合物の効果は、Sukhova et al.、Circulation9 0 ，I404（1994）に記載の活性化マトリックスメタロプロテイナーゼを含有する コレステロール投与ウサギの粥状硬化プラークを用いて評価できる。ウサギ粥状 硬化プラークにおけるマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素活性の阻害効果は 、Ga1is et al.、J.Clin.Invest.94，2493（1994）に記載のその場のザイモグラ フィーにより評定できる。 再狭窄および血管再形成に対する効果は、ラットバルーン処理頚動脈モデルで 評価できる。 神経系の脱髄障害、例えば多発硬化症に対する効果は、例えばGijbe1s et al. 、J.C1in.Invest.94，2177（1994）に記載のように、実験的な自己免疫性脳脊髄 炎の回復を測定することにより評価できる。 ＴＮＦ−αコンベルターゼおよびマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤 として、本発明の化合物は、特に、哺乳動物において、例えば変形性関節症、慢 性関節リウマチの処置のための抗炎症剤として、および腫瘍成長、腫瘍転移、腫 瘍浸潤または進行の処置および予防のための抗腫瘍剤として有益である。 式Ｉで示される化合物は、例えば、式IV ［式中、Ａｒ、ｎおよびＲ₁〜Ｒ₄は、上記に定義した意味を有する］ で示されるカルボン酸またはその反応性官能基誘導体を、所望により保護形の 式Ｖ ＮＨ₂−ＯＨ （Ｖ） で示されるヒドロキシルアミンまたはその塩と縮合し； 必要であれば、任意の妨害反応性基を一時的に保護し、次いで、得られた本発明 の化合物を遊離させ；必要であれば、または所望であれば、得られた本発明の化 合物を別の本発明の化合物に変換し、および／または、所望により、得られた遊 離化合物を塩に、または得られた塩を遊離化合物または別の塩に変換し；および ／または、得られた異性体またはラセミ体混合物を分割して単一の異性体または ラセミ体とし；および／または、所望により、ラセミ体を光学対掌体に分割する ことにより製造できる。 本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発物質および中間体にお いて、存在する官能基、例えばアミノ、カルボキシおよびヒドロキシ基は、所望 により製造有機化学で一般的な慣用的な保護基で保護する。保護アミノ、カルボ キシおよびヒドロキシ基は、穏やかな条件下で、分子骨格を破壊せずにまたは望 ましくない副反応を起こさずに遊離アミノおよびヒドロキシ基に変換できる基で ある。 保護基を導入する目的は、所望の化学変換を行う際に使用する条件下における 反応成分との望ましくない反応から官能基を保護することである。特定の反応に おける保護基の必要性および選択は、当業者には既知であり、置換基を含む分子 の保護すべき官能基（ヒドロキシ基、アミノ基等）の性質、構造および安定性、 および反応条件に依存する。 これらの条件に合致するよく知られている保護基およびその導入および除去は 、例えば、J.F.W.Mc0mie、「有機化学の保護基」、P1enum Press、London、New York、1973、T.W.Greene、「有機合成の保護基」、Wiley、New York、1991に記 載されている。 本明細書で記載した方法では、カルボン酸の反応性官能基誘導体は、例えば、 無水物、特に混合無水物、酸ハロゲン化物、酸アジド、低級アルキルエステルお よびその活性化エステルを示す。混合無水物は、好ましくは、ピバル酸由来、ま たは炭酸の低級アルキル（エチル、イソブチル）ヘミエステル由来であり；酸ハ ロゲン化物は、例えば、塩化物または臭化物であり；活性化エステルは、例えば 、スクシンイミド、フタルイミドまたは４−ニトロフェニルエステルであり；低 級アルキルエステルは、例えば、メチルまたはエチルエステルである。 また、本明細書で記載した反応におけるアルコールの反応性エステル化誘導体 は、強酸、特に無機強酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸また はヨウ化水素酸、または硫酸により、または有機強酸、特に有機強スルホン酸、 例えば脂肪族または芳香族スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、４−メチルベ ンゼンスルホン酸または４−ブロモベンゼンスルホン酸によりエステル化された 該アルコールを示す。該反応性エステル化誘導体は、特に、ハロゲン、例えばク ロロ、ブロモまたはヨード、または脂肪族または芳香族で置換されたスルホニル オキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ （トシルオキシ）またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。 本発明の化合物の上記の製造法は、ヒドロキサム酸およびその誘導体の製造に 関して当該分野で一般的に知られている方法に従って行うことができる。 上記の方法による製造（式IVで示される遊離カルボン酸と、所望によりヒドロ キシで保護された式Ｖで示されるヒドロキシルアミン誘導体との縮合を含む）は 、縮合剤、例えば１,１’−カルボニルジイミダゾール、またはＮ−(ジメチルア ミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドまたはジシクロヘキシルカルボジ イミドの存在下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加または添加せずに、 不活性極性溶媒中、例えばジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、好ま しくは室温で行うことができる。 トリエチルアミンなどの塩基の存在下における上記した式IVで示される酸の反 応性官能基誘導体、例えば酸塩化物または混合無水物と、所望によりヒドロキシ で保護したヒドロキシルアミンまたはその塩との縮合を包含する製造は、好まし くは約−７８℃〜＋７５℃の温度範囲で、例えばジクロロメタンまたはトルエン などの不活性有機溶媒中で行うことができる。 上記の方法の（式Ｖで示される）ヒドロキシルアミンの保護形は、ヒドロキシ 基が例えばｔ−ブチルエーテル、ベンジルエーテル、トリフェニルメチルエーテ ル、テトラヒドロピラニルエーテルとして保護されているか、またはトリメチル シリル誘導体である。該保護基の除去は当該分野でよく知られている方法、例え ば水素化および酸加水分解により行う。ヒドロキシルアミンは、好ましくは、そ の場で、ヒドロキシルアミン塩、例えばヒドロキシルアミン塩酸塩から生成させ る。 式IVで示される出発物質のカルボン酸は、以下のように製造できる： 所望により例えば低級アルカノール（例えばメタノール）により、またはベン ジルアルコールによりエステル化された式VI ［式中、 Ｒ₂は水素または低級アルキルである］ で示されるアミノ酸を、式VII ［式中、 Ｒ₃およびＲ₄は上記に定義した意味を有する］ で示される適当なスルホン酸の反応性官能基誘導体、例えば対応する塩化スルホ ニルを用いて、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジシクロヘキシルア ミンの存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリルなどの極 性溶媒中で処理すると、式VIII［式中、 Ｒ₂〜Ｒ₄は上記で定義した意味を有し、Ｒ₅は水素またはカルボキシ保護基、例 えば低級アルキルまたはベンジルである］ で示される化合物が得られる。 式VI、VIIおよびXIIで示される出発物質は、当該分野で既知であるか、または 当該分野でよく知られている方法により、または本明細書で記載したように製造 できる。 式VI（Ｒ−エナンチオマー）で示される光学的に活性なＤ−アミノ酸は、当該 分野で既知の方法により、例えばCo1l.Czech.Comm.49,712-742（1984）およびAn gew.Chem.Int.Ed.(Engl.)27,1194（1988）に記載の方法により製造できる。 式VIIIで示される中間体は、式 Ｒ₁−ＯＨ （Ｘ） ［式中、 Ｒ₁は式Ｉで定義した意味を有する］ で示されるアルコールの反応性エステル化誘導体を用いて、エーテル形成に関し て当該分野でよく知られている条件下、処理することにより、式IX ［式中、 Ｒ₁〜Ｒ₅は上記で定義した意味を有する］ で示される中間体へと変換できる。 また、式IXで示されるエーテル中間体は、式XI ［式中、 Ｒ₂〜Ｒ₅は式VIIIで定義した意味を有する］ で示されるケトン化合物を、式Ｘ（Ｒ₁−ＯＨ）で示されるアルコールの存在下 で還元することにより製造できる。還元的Ｏ−アルキル化は、実質的に、J.Am.C hem.Soc.94,3659（1972）に記載のように、酸性媒体中、例えばトリフルオロ酢 酸の存在下、モノ、ジまたはトリアルキルシランまたはモノ、ジまたはトリアリ ールシランを用いて行うことができる。得られたシスおよびトランス異性体は、 既知方法、例えばシリカゲルクロマトグラフィーにより分割できる。 別法として、式XI（式中、Ｒ₂は水素である）で示されるケトン中間体は慣用 的な方法で式VIII〔式中、Ｒ₂は低級アルキルである(Ｒ₂およびＯＲ₁'は同じ炭 素上に位置する)〕で示される３級アルコール中間体に変換でき、次いで、Ｒ₁− ＯＨの反応性エステル化誘導体、例えばトリフルオロメタンスルホニル誘導体を 用いてエーテル化する。 式XIで示されるケトンは、次いで、フリーラジカル、例えばＴＥＭＰＯ（２, ２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル）の存在下、 例えば次亜塩素酸塩で処理することにより、式VIIIで示されるアルコールを酸化 して製造できる。 式IXで示される中間体を、式XII Ａｒ−(ＣＨ₂)_nＯＨ （XII） ［式中、 Ａｒおよびｎは本明細書で定義した意味を有する］ で示されるアルコールの反応性エステル化誘導体（例えば、ハロゲン化物、例え ば塩化物、臭化物またはヨウ化物誘導体）を用いて、適当な塩基、例えば炭酸カ リウムまたはジシクロヘキシルアミンの存在下、極性溶媒中、例えばジメチルホ ルムアミド中で処理すると、式IVで示される化合物のエステルが生成する。次い で、水素化または標準的で穏やかなエステル加水分解法のいずれかを用いて(方 法はエステル化基の性質に依存する)、好ましくは酸性条件下、エステルを式IV で示される酸へと変換できる。 上記の反応は標準的な方法に従って、それぞれ、希釈剤、好ましくは試薬に不 活性でありその溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または他の試薬の存在下または 非存在下、および／または不活性雰囲気下、低温、室温または高温（好ましくは 使用する溶媒の沸点付近）で、大気圧下または加圧下で行う。好ましい溶媒、触 媒および反応条件は、記載の説明的実施例で提示する。 本発明はさらに、本工程の任意の別法、すなわち、その任意の段階で得られる 中間生成物を出発物質として使用し、残りの段階を行うか、またはその任意の段 階で反応を停止する、または出発物質を反応条件下でその場で形成する、または 反応成分をその塩形または光学的に純粋な対掌体形で使用することを包含する。 本発明の化合物および中間体はまた、それ自体一般的に知られている方法に従 って、互いに変換できる。 本発明はまた、新規出発物質およびその製造法に関する。 出発物質および方法の選択により、新規化合物は可能な異性体の１つまたはそ の混合物の形、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、光 学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはその混合物の形であり得る。前記した可 能な異性体またはその混合物は本発明の範囲内である。 得られた任意の異性体混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または 分別結晶により、成分の物理化学的差を基に純粋な幾何または光学異性体、ジア ステレオ異性体、ラセミ体に分割できる。 得られた任意の最終生成物または中間体のラセミ体は、既知方法、例えば光学 的に活性な酸または塩基を用いて得られたそのジアステレオ異性体の塩を分割し て、および光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離することにより光学対 掌体に分割できる。このように、ヒドロキサム酸またはカルボン酸中間体は、例 えばｄ−または１−(α−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、 キニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたは ストリキニーネ)−塩の分別結晶により、その光学対掌体に分割できる。 最後に、本発明の酸性化合物は、遊離形またはその塩の形のいずれかで得られ る。 本発明の酸性化合物は、医薬的に許容される塩基、例えばアルカリ金属水酸化 物水溶液を用いて、有利にはエーテル性または低級アルカールなどのアルコール 性溶媒の存在下で塩に変換し得る。後者の溶液から、塩は、ジエチルエーテルな どのエーテルで沈殿し得る。得られた塩は、酸で処理することにより遊離化合物 に変換し得る。これらまたは他の塩は得られた化合物の精製にも使用できる。 塩基性基を有する本発明の化合物は、酸付加塩、特に医薬的に許容される塩に 変換できる。これらは、例えば、無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸また はハロゲン化水素酸を用いて、または有機カルボン酸、例えば(Ｃ₁−Ｃ₄)−アル カンカルボン酸(これは、例えば、非置換であるか、またはハロゲンにより置換 されている)、例えば酢酸、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばシュ ウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例 えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸、 例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸を用いて、または有機スルホン酸、例 えば(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルカン−またはアリールスルホン酸(これは、非置換である か、または例えばハロゲンにより置換されている)、例えばメタンスルホン酸を 用いて形成する。好ましくは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸で形成 される塩である。 遊離化合物とその塩の形の化合物との間の密接な関係から、本明細書で化合物 を言及する場合には常に、対応する塩も含む(ただし、これが可能であり、条件 下で適当である場合における)。 化合物（その塩も含む）はまたその水和物の形で得ることができ、その結晶化 に使用する他の溶媒も包含する。 本発明に記載の医薬組成物は、ＴＮＦ−α変換酵素およびマトリックス分解メ タロプロテイナーゼの阻害およびそれに反応する疾患の処置のために、ヒトを含 む哺乳動物に対する、経腸、例えば経口または直腸、経皮および非経腸投与に適 しており、これは、単独で、または１つ以上の医薬的に許容される担体と組合せ て本発明に記載の薬理学的に活性な化合物を有効量含む。 本発明に記載の薬理学的に活性な化合物は、経腸または非経腸適用のいずれか に適した添加剤または担体と結合または混合して、その有効量を含む医薬組成物 の製造に有益である。好ましくは、有効成分を、ａ）希釈剤、例えばラクトース 、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよ び／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、その マグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；と共 に、錠剤については加えてｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム 、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシ メチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により ｄ） 崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起 沸性混合物；および／またはｅ）吸着剤、着色剤、矯味矯臭剤および甘味剤と共 に含む、錠剤およびゼラチンカプセル剤である。注射組成物は、好ましくは、等 張水溶液または懸濁液であり、坐剤は、有利には、脂肪エマルジョンまたは懸濁 液から調製する。該組成物は滅菌し得、および／またはアジュバント、例えば保 存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調整する塩および ／または緩衝液を含み得る。加えて、これらはまた、他の治療に価値のある物質 も含み得る。該組成物は、それぞれ、慣用的な混合、造粒またはコーティング法 に従って製造し、約０．１〜７５％、好ましくは１〜５０％の有効成分を含む。 経皮適用に適した製剤は、担体と有効量の本発明の化合物を含む。有益な担体 は、宿主の皮膚を通過し易くするための吸着可能な薬理学的に許容される溶媒を 含む。特徴的には、経皮装置は、裏層、所望により担体と共に化合物を含む貯蔵 庫、所望により、宿主の皮膚の化合物を制御した前以て決めた速度で長時間に及 び運搬する速度制御バリヤー、および装置を皮膚に固定する手段を含む、包帯形 である。 局所適用、例えば皮膚および眼に適した製剤は、好ましくは、当該分野でよく 知られている水溶液、軟肓、クリームまたはゲルである。 医薬製剤は、ＴＮＦ−α変換酵素阻害有効量および／または上記に定義した本 発明の化合物のマトリックス分解メタロプロテイナーゼ阻害有効量を、単独で、 または他の治療剤、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害活性をもつ抗炎症剤、また は他の抗リウマチ剤、他のメトトレキサートと組合せて、各々当該分野で報告さ れている治療有効量で含む。このような治療剤は当該分野でよく知られている。 シクロオキシゲナーゼ阻害活性をもつ抗炎症剤の例は、ジクロフェナク、ナプ ロキセン、イブプロフェン等である。 他の有効成分と結合させて、本発明の化合物は、同時に、他の有効成分の前ま たは後に、同じまたは異なる投与経路により別々に、または共に同じ医薬製剤中 で投与し得る。 投与する活性化合物の用量は、恒温動物（哺乳動物）の種、体重、年令および 個々の状態、および投与形態に依存する。約５０〜７０kgの哺乳動物に経口投与 する単位用量は、約１０ないし１０００mg、有利には約２５ないし２５０mgの有 効成分を含み得る。 本発明はまた、哺乳動物において、ＴＮＦ−α活性阻害、マトリックス分解メ タロプロテイナーゼ、例えばストロメリシン、ゲラチナーゼ、コラゲナーゼおよ びマクロファージメタロエステラーゼの阻害、組織マトリックス分解の阻害に、 および本明細書に記載したＴＮＦ−αおよびマトリックス分解メタロプロテイナ ーゼ依存性症状、例えば本明細書に記載の炎症、慢性関節リウマチ、変形性関節 症、また腫瘍（腫瘍成長、転移、進行または浸潤）、肺疾患等の処置のための、 本発明の化合物およびその医薬的に許容される塩、またはその医薬組成物の使用 法に関する。腫瘍（癌）は、哺乳動物乳癌、肺癌、膀胱癌、大腸癌、前立腺癌、 および卵巣癌、および黒色腫およびカポジ肉腫を含む皮膚癌を包含する。 以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、制限するものではない 。温度は摂氏で示す。特記しなければ、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５ ないし１００mmHg（＝２０〜１３３ミリバール）で行う。最終生成物、中間体お よび出発物質の構造は標準的な分析方法、例えば微量分析および分光学的特性（ 例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ）により確認する。使用した略称は、当該分野で慣 用的なものである。[α]_D濃度の測定はmg/mlで示す。実施例１： Ｎ−(ｔ−ブチルオキシ)−２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニ ル)(４−ピコリル)アミノ]−２−(トランス−４−プロポキシシクロヘキシル)ア セトアミド（０．８４ｇ、１.５mmol）を、丸底フラスコ中のエタノール（０． １mL、１.５mmol）を含むジクロロエタン（５０mL）に溶解し、反応物を−１０ ℃に冷却する。塩酸ガス（レクチャー底から）を１０分間通す。封管反応し、ゆ っくりと加温して室温とし４日間撹拌する。溶媒を１／３量まで蒸発により減ら し、エーテルで粉砕する。混合物を濾過し、濾過器のケークを除去し、真空で乾 燥させると、 式 で示されるＮ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(４− ピコリル)アミノ]−２−(トランス−４−プロポキシシクロヘキシル)−アセトア ミド塩酸塩が白色固体で得られる(融点１３５〜１４０℃)。 出発物質は以下のように製造する： Ｄ−４−ヒドロキシフェニルグリシン（１０ｇ）を３Ｎ水酸化ナトリウム（２ ０ml）に溶解する。水（１８０ml）および次いでラネーニッケル（２７ｇ）を加 える。反応混合物を約３気圧、５０〜８０℃で一晩水素化する。反応混合物をセ ライト濾過し、約８５m1の用量となるまで減らし、ジオキサン（８５ｍｌ）を加 える。４−ヒドロキシシクロヘキシルグリシン溶液（Coll.Czech.Chem.Comm.49 ，712-742（1984）参照）を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１１.３７ml）お よび４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１０．９５ｇ）で処理する。反 応混合物を加温して室温とし、週末中撹拌する。ジオキサンを真空除去し、残り の水溶液を１Ｎ塩酸で希釈する。得られた沈殿物を回収し、水およびエーテルで 洗浄すると、(Ｒ)−Ｎ−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−４−ヒドロキシシ クロヘキシルグリシンが得られる。 Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（３．７ｇ、２０.４mmol）および臭化ベンジ ル(３.５ｇ、２０.４mmol)を含む粗(Ｒ)−Ｎ−(４−メトキシベンゼンスルホニ ル)−４−ヒドロキシシクロヘキシルグリシン（７．０ｇ、２０.４mmo1）のジメ チルホルムアミド（１００mL）混合物を室温で２４時間撹拌する。混合物を水で 希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、(Ｎａ₂ ＳＯ₄ )で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると(Ｒ)−Ｎ−(４−メトキシベンゼンス ルホニル)−４−ヒドロキシシクロヘキシルグリシンベンジルエステルがジアス テレオマー混合物として得られる。 粗(Ｒ)−Ｎ−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−４−ヒドロキシシクロヘキ シルグリシンベンジルエステル（８.６７ｇ、２０mmo1）のジクロロメタン（６ ６mL）溶液に０℃で臭化ナトリウム（２.０６ｇ、２０mmo1）の水（１０ml）溶 液に滴下して加え、次いで、２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオ キシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ、２７mg）を加える。この混合物に５％次亜塩 素酸塩水溶液（３４.２mL、３４.３mmol、C1orox brand）および水（３４.２mL ）を滴下して加え、ただし、ｐＨは添加前に重炭酸ナトリウムで８.６に調整す る。得られたｐＨ調整次亜塩素酸塩ナトリウム水溶液の添加時間は３０分間であ り、反応温度を０℃に維持しながら、さらに２０分間撹拌を続ける。ジクロロメ タン層を分離し、連続的に、１０％硫酸水素カリウム（４０ｍＬ）、少量の１０ ％ヨウ化カリウム水溶液(３×３０mL)、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（６０ mL）、および食塩水（４０mL）で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、 濾過し、真空で濃縮すると固体が得られ、これはさらに酢酸エチルからの再結晶 により精製でき、(Ｒ)−Ｎ−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−４−オキソシ クロヘキシルグリシンベンジルエステルが得られる。 フェニルシラン（５．２mL、４３.３mmol）を含む、(Ｒ)−Ｎ−(４−メトキシ ベンゼンスルホニル)−４−オキソシクロヘキシルグリシンベンジルエステル（ １５ｇ、３４.６mmo1）のｎ−プロパノール（７mL、９３.２mmol）の混合物にト リフルオロ酢酸を滴下して加え、混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を酢酸エ チルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄） させ、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１ ％〜５％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製すると、(Ｒ)−Ｎ−(４−メト キシベンゼンスルホニル)−シス−４−プロポキシシクロヘキシルグリシンベン ジルエステルおよび(Ｒ)−Ｎ−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−トランス− ４−プロポキシシクロヘキシルグリシンベンジルエステルが得られる。 (Ｒ)−Ｎ−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−トランス−４−プロポキシシ クロヘキシルグリシンベンジルエステル（４．０ｇ、８.４２mmol）のジメチル ホルムアミド（５５mL）溶液に、４−ピコリルクロリド塩酸塩（１.５ｇ、８.９ ５mmol）を加え、次いで、炭酸カリウム（１１.６ｇ、８４.２mmo1）を加える。 反応混合物を室温で一晩撹拌する。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで 抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、溶媒を蒸発させるとベンジル ２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコリル)アミノ]−２−トラ ンス−４−プロポキシシクロヘキシル)−アセテートが粗生成物として得られる 。 ３Ｎ塩酸（５mL、１５mmo1）を含む、ベンジル２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼ ンスルホニル)(４−ピコリル)アミノ]−２−トランス−４−プロポキシシクロヘ キシル)−アセテート（３．０ｇ、５mmo1）のエタノール（５０mL）溶液を、５ ０プサイで炭素上５％パラジウム（２００mg）の存在下、室温で４時間水素化す る。反応混合物をセライト濾過し、エタノールで洗浄し、真空で濃縮すると２( Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコリル)アミノ]−２−(トラン ス−４−プロポキシシクロヘキシル)酢酸塩酸塩が粗生成物として得られる。 ２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコリル)アミノ]−２−( トランス−４−プロポキシシクロヘキシル)酢酸塩酸塩（２．６５ｇ、４.８２mm o1)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６５ｇ、４.８１mmol)、４−メ チルモルホリン（２.９３mL、２６.５mmo1)、およびＯ−ｔ−ブチルヒドロキシ ルアミン塩酸塩（１.８１ｇ、１４.４mmol）を、塩化メチレン（１００mL）に溶 解する。Ｎ−[ジメチルアミノプロピル]−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ １.１ｇ、５.８mmol）を加え、反応を一晩撹拌する。次いで、反応物を水で希釈 し、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）させ、溶媒を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （５％メタノール／塩化メチレン）で精製すると、Ｎ−(ｔ−ブチルオキシ)−２ (Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコリル)アミノ]−２−(トラ ンス−４−プロポキシ−シクロヘキシル)−アセトアミドが得られる。実施例２： 以下の化合物は実施例１と同様に製造する： （ａ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコ リル)アミノ]−２−(トランス−４−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド 塩酸塩、融点１４５〜１５５℃ （ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコ リル)アミノ]−２−(トランス−４−エトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド 塩酸塩、融点１２８〜１３５℃ （ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコ リル)アミノ]−２−(トランス−４−ブトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド 塩酸塩、融点１３２〜１３７℃ （ｄ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコ リル)アミノ]−２−(トランス−４−ペントキシ−シクロヘキシル)−アセトアミ ド塩酸塩、融点１３５〜１４５℃ （ｅ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコ リル)アミノ]−２−[トランス−４−(２−フェネチルオキシ)シクロヘキシル]− アセトアミド塩酸塩、融点１２０〜１３０℃ （ｆ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコ リル)アミノ]−２−[トランス−４−(２−(１−ナフチル)−エトキシ)シクロヘ キシル]−アセトアミド塩酸塩、融点１２５〜１４０℃ （ｇ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコ リル)アミノ]−２−(トランス−４−イソプロポキシシクロヘキシル)−アセトア ミド塩酸塩、融点１４０〜１４５℃ （ｈ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコ リル)アミノ]−２−(トランス−４−イソブトキシシクロヘキシル)−アセトアミ ド塩酸塩、融点１２６〜１３４℃ （ｉ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコ リル)アミノ]−２−(トランス−４−シクロヘキシルオキシシクロヘキシル)−ア セトアミド塩酸塩、融点１３５〜１４４℃ （ｊ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコ リル)アミノ]−２−[トランス−４−(２−メトキシエトキシ)シクロヘキシル]− アセトアミド塩酸塩、融点１０８〜１１７℃ （ｋ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコ リル)アミノ]−２−[トランス−４−(２−フルオロエトキシ)シクロヘキシル]− アセトアミド塩酸塩、融点１３０〜１４１℃ （ｌ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコ リル)アミノ]−２−(トランス−４−ネオペントキシシクロヘキシル)−アセトア ミド塩酸塩、融点１２５〜１３４℃ （ｍ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコ リル)アミノ]−２−(シス−４−メトキシシクロヘキシル)−アセトアミド塩酸塩 、融点１４２〜１４９℃ （ｎ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(３−ピコ リル)アミノ]−２−(トランス−４−エトキシシクロヘキシル)−アセトアミド塩 酸塩 （ｏ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−ベンゼンスルホニル)(４−ピコリル)ア ミノ]−２−(トランス−４−メトキシシクロヘキシル)−アセトアミドトリフル オロ酢酸塩、融点１６０〜１６５℃ （ｐ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−エトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコ リル)アミノ]−２−(トランス−４−メトキシシクロヘキシル)−アセトアミド塩 酸塩、融点１３１℃ （ｑ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−プロポキシベンゼンスルホニル)(４−ピ コリル)アミノ]−２−(トランス−４−プロポキシシクロヘキシル)−アセトアミ ド塩酸塩、融点１６３〜１６５℃ （ｒ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−ブトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコ リル)アミノ]−２−(トランス−４−プロポキシシクロヘキシル)−アセトアミド 塩酸塩、融点１６３〜１６５℃ （ｓ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル)(４ −ピコリル)アミノ]−２−(トランス−４−メトキシシクロヘキシル)−アセトア ミド塩酸塩、融点１６４℃ （ｔ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−｛(４−メトキシベンゼンスルホニル)[２−(４ −ピリジル)エチル]アミノ｝−２−(トランス−４−エトキシシクロヘキシル)− アセトアミド （ｕ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−エトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコ リル)アミノ]−２−(トランス−４−プロポキシシクロヘキシル)−アセトアミド 塩酸塩、融点１３１℃ （ｖ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−イソブトキシベンゼンスルホニル)(４− ピコリル)アミノ]−２−(トランス−プロポキシシクロヘキシル)−アセトアミド 塩酸塩、融点１４５〜１４６℃ （ｗ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−エトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコ リル)アミノ]−２−(トランス−４−エトキシシクロヘキシル)−アセトアミド塩 酸塩、融点１５０〜１５５℃ （ｘ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−エトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコ リル)アミノ]−２−(トランス−４−イソブトキシシクロヘキシル)−アセトアミ ド塩酸塩、融点１６８〜１６９℃ （ｙ）Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｓ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコ リル)アミノ]−２−(トランス−４−プロポキシシクロヘキシル)−アセトアミド トリフルオロ酢酸塩、融点１６５〜１７４℃。実施例３ ： （ａ）トリエチルシラン（２６０μＬ、１.６３mmo1）を含む、Ｎ−(トリフェニ ルメトキシ)−２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコリル)アミ ノ]−２−(トランス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル)アセトアミド （３４８mg、０.４８mmo1）の塩化メチレン溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸（ ２６０μＬ、３.４mmo1）を滴下して加える。２０分後、反応混合物を直接真空 で濃縮し、塩化メチレン（４mL）で希釈する。得られた溶液を０℃に冷却し、塩 化水素ガスで酸性とする。再度、溶媒を真空で除去し、残渣を塩化メチレンで再 び溶解する。この溶液を生成物を沈殿させるためにペンタンを添加して粉砕する 。上 澄みを除去し、トリフェニルメタンが除去されるまでこの方法を反復する。残り の固体沈殿物は、Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル )(４−ピコリル)アミノ]−２−(トランス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘ キシル)−アセトアミド塩酸塩（融点１３３℃）である。 出発物質は以下のように製造する： (Ｒ)−Ｎ−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−４−オキソシクロヘキシルグ リシンベンジルエステル（実施例１参照、５.０ｇ、１１.６mmo1）の塩化メチレ ン（３５mL）溶液を、室温で、四塩化チタン(塩化メチレン中１．０Ｍ)(２１.２ mL、２１.２mmol)およびジメチル亜鉛(ヘプタン中１．０Ｍ)(２３.０mL、２３． ０mmo1)の−７８℃のジクロロメタン（２ＯmL）溶液に加える。反応混合物を− ７８℃で３０分間撹拌し、次いで、２.５時間かけて室温までゆっくりと加温す る。反応混合物を水（７００mL）に注ぎ、クロロホルムで抽出する。合わせた有 機抽出物は、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、真空で濃縮する。 粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％、酢酸エチル／ヘキサン）で 精製すると、(Ｒ)−Ｎ−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−トランス−４−ヒ ドロキシ−４−メチルシクロヘキシルグリシンベンジルエステルおよび(Ｒ)−Ｎ −(４−メトキシベンゼンスルホニル)−シス−４−メチル−４−ヒドロキシシク ロヘキシルグリシンベンジルエステルが得られる。 ２,６−ジ−tert−ブチルピリジン（７５５μｌ、３.３６mmol）を含む、(Ｒ) −Ｎ−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−トランス−４−ヒドロキシ−４−メ チルシクロヘキシルグリシンベンジルエステル（６００．０mg、１．３４mmol） の塩化メチレン（１５mL）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（３０ ５μL、２.６８mmo1）を室温で滴下して加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し 、次いで、少量のメタノールで反応を停止する。混合物をクロロホルムで希釈し 、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液および水で洗浄する。有機層を乾燥（Ｍ ｇＳＯ₄）させ、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラ フィー（３５％、酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、(Ｒ)−Ｎ−(４−メト キシベンゼンスルホニル)−トランス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシ ルグ リシンベンジルエステルが得られる。 実施例１のように、ベンジルエステルを水素化して酸とし、Ｏ−トリチルヒド ロキシルアミン（Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミンの代わりに）で処理すると 、Ｎ−(トリフェニルメトキシ)−２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)( ４−ピコリル)アミノ]−２−(トランス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキ シル)アセトアミドが得られる。 （ｂ）同様にして、Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[４−メトキシベンゼンスルホニ ル)(４−ピコリル)−アミノ]−２−(シス−４−メトキシ−４−メチル−シクロ ヘキシル)−アセトアミド塩酸塩（融点１２８℃）を製造する。実施例４： 各々、２５mgの有効成分、例えば、Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４− メトキシベンゼンスルホニル)(４−ピコリル)−アミノ]−２−(トランス−４− プロポキシシクロヘキシル)−アセトアミドを含有する３０００個のカプセル剤 の調製： 有効成分 ７５．００ｇ ラクトース ７５０．００ｇ アビセル(Avicel)ＰＨ１０２ ３００．００ｇ （微小結晶セルロース） ポリプラスドンＸＬ ３０．００ｇ （ポリビニルピロリドン） 精製水 適量 ステアリン酸マグネシウム ９．００ｇ 有効成分は３０号のハンドスクリーンを通す。 有効成分、ラクトース、アビセルＰＨ１０２およびポリプラスドンＸＬはミキ サーで１５分間混合する。混合物を充分な水（約５００ｍＬ）で造粒し、オーブ ンで３５℃で一晩乾燥させ、２０号のふるいを通す。 ステアリン酸マグネシウムは２０号のふるいを通し、造粒混合物に加え、混合 物を５分間ミキサーで混合する。各々２５mgの有効成分に等量の混合物を含む０ 号の硬ゼラチンカプセルに、混合物をカプセル封入する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ Ａ６１Ｋ 31/18 ６４３Ｄ 31/44 31/18 Ｃ０７Ｃ 311/29 31/44 Ｃ０７Ｃ 311/29 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １. 式Ｉ ［式中、 Ａｒは炭素環式アリール、ヘテロ環式アリールまたはビアリールを示し； Ｒ₁は低級アルキル、シクロアルキル、（炭素環式またはヘテロ環式アリール） −低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、炭素環式アリール、ヘテロ環 式アリール、シクロアルキル−低級アルキル、またはハロゲン−低級アルキルを 示し； Ｒ₂は水素または低級アルキルを示し； Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、 ヒドロキシ、アシルオキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、トリフルオロメ チルまたはシアノを示す；またはＲ₃およびＲ₄は共に隣接する炭素原子上で低級 アルキレンジオキシを示し； ｎは１〜５までの整数を示す］ で示される化合物；医薬的に許容されるそのプロドラッグ誘導体；または医薬的 に許容されるその塩。 ２．式II［式中、 シクロヘキサン環に結合しているα−アミノヒドロキサム酸部分の不斉炭素原子 の立体配置が(Ｒ)配置であり、Ａｒ、ｎ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は請求項１で 定義した意味を有する］ で示される請求項１に記載の化合物、医薬的に許容されるそのプロドラッグ誘導 体；または医薬的に許容されるその塩。 ３．式III ［式中、 Ａｒは炭素環式またはヘテロ環式アリールを示し； Ｒ₁は低級アルキル、シクロアルキル、（炭素環式またはヘテロ環式アリール） −低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルを示し； Ｒ₂は水素または低級アルキルを示し； Ｒ₃は水素、低級アルコキシまたはハロゲンを示し； Ｒ₄は水素または低級アルコキシを示し；または Ｒ₃およびＲ₄は共に隣接した炭素原子上でメチレンジオキシを示し；および ｎは１〜４である］ で示される請求項１に記載の化合物；医薬的に許容されるそのプロドラッグ誘導 体；または医薬的に許容されるその塩。 ４．Ａｒが、ピリジル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソキサゾリル 、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、および 低級アルキルまたはハロゲンによりモノまたはジ置換された任意の該基から選択 されるヘテロ環式アリールを示し、 Ｒ₁が、低級アルキル；シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ クロオクチル、および低級アルキルにより置換された任意の該基から選択される シクロアルキル；または低級アルコキシ−低級アルキルを示し；Ｒ₂が、水素ま たは低級アルキルを示し；Ｒ₃およびＲ₄が、水素および低級アルコキシを示し； およびｎが１〜４である式IIIで示される請求項３に記載の化合物；医薬的に許 容されるそのプロドラッグ誘導体；または医薬的に許容されるその塩。 ５．Ｒ₃がパラ位であり、Ｒ₄がメタ位である式IIIで示される請求項３に記載 の化合物。 ６．Ａｒがピリジル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソキサゾリル、 トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、および低 級アルキルまたはハロゲンによりモノまたはジ置換された任意の該基から選択さ れるヘテロ環式アリールであり；Ｒ₁が低級アルキルであり；Ｒ₂が水素であり； Ｒ₃がパラ−低級アルコキシであり；Ｒ₄が水素であり；ｎが１または２である、 式IIIで示される請求項３に記載の化合物；または医薬的に許容されるその塩。 ７．Ａｒリジルである請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。 ８．Ａｒがピリジルであり、Ｒ₁が低級アルキルであり、Ｒ₂およびＲ₄が水素 であり；Ｒ₃がパラ−低級アルコキシであり；ｎが１である式IIIで示される請求 項３に記載の化合物；または医薬的に許容されるその塩。 ９．Ａｒが３−または４−ピリジルである請求項８に記載の化合物。 １０．Ａｒが３−または４−ピリジルであり；Ｒ₁が直鎖Ｃ₂−Ｃ₅アルキルで あり；Ｒ₂およびＲ₄が水素であり；Ｒ₃がパラ−低級アルコキシであり；ｎが１ である式IIIで示される請求項３に記載の化合物；または医薬的に許容されるそ の塩。 １１．Ａｒがピリジルであり；Ｒ₁がＣ₂−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₂およびＲ₄ が水素であり；Ｒ₃がパラ−エトキシであり；ｎが１である式IIIで示される請求 項３に記載の化合物；または医薬的に許容されるその塩。 １２．Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)(４−ピ コリル)アミノ]−２−(トランス−４−プロポキシシクロヘキシル)−アセトアミ ドである請求項３に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。 １３．Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−エトキシベンゼンスルホニル)(４−ピ コリル)アミノ]−２−(トランス−４−プロポキシシクロヘキシル)−アセトアミ ドである請求項３に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。 １４．Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−エトキシベンゼンスルホニル)(４−ピ コリル)アミノ]−２−(トランス−４−エトキシシクロヘキシル)−アセトアミド である請求項３に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。 １５．Ｎ−ヒドロキシ−２(Ｒ)−[(４−エトキシベンゼンスルホニル)(４−ピ コリル)アミノ]−２−(トランス−４−イソブトキシシクロヘキシル)−アセトア ミドである請求項３に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。 １６．１つ以上の医薬的に許容される担体と組合せて、ＴＮＦ−αコンベルタ ーゼ阻害有効量の請求項１〜１５のいずれか１つに記載の化合物を含む医薬組成 物。 １７．必要とする哺乳動物に、ＴＮＦ−αコンベルターゼ阻害有効量の請求項 １〜１５のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけ るＴＮＦ−α依存性症状の処置法。 １８．必要とする哺乳動物に、対応する有効量の請求項１〜１５のいずれか１ つに記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物における炎症、関節炎および 腫瘍の処置法。 １９．動物またはヒトの治療処置の方法に使用するための、請求項１〜１５の いずれか１つに記載の化合物。 ２０．ＴＮＦ−α依存性またはマトリックス分解メタロプロテイナーゼ依存性 症状の処置に使用するための、請求項１〜１５のいずれか１つに記載の化合物。 ２１．ＴＮＦ−α依存性またはマトリックス分解メタロプロテイナーゼ依存性 症状の処置のための医薬組成物の製造における、請求項１〜１５のいずれか１つ に記載の化合物の使用。 ２２．式IV ［式中、Ａｒ、ｎおよびＲ₁〜Ｒ₄は、上記に定義した意味を有する］ で示されるカルボン酸またはその反応性官能基誘導体を、所望により保護形の 式Ｖ ＮＨ₂−ＯＨ （Ｖ） で示されるヒドロキシルアミンまたはその塩と縮合し； 必要であれば、任意の妨害反応性基を一時的に保護し、次いで、得られた本発明 の化合物を遊離させ；必要であれば、または所望であれば、得られた本発明の化 合物を別の本発明の化合物に変換し、および／または、所望により、得られた遊 離化合物を塩に、または得られた塩を遊離化合物に、または別の塩に変換し；お よび／または得られた異性体またはラセミ体混合物を分割して単一の異性体また はラセミ体とし；および／または、所望により、ラセミ体を光学対掌体に分割す ることを含む、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物の製造法。