SK78998A3 - Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors - Google Patents
Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- SK78998A3 SK78998A3 SK789-98A SK78998A SK78998A3 SK 78998 A3 SK78998 A3 SK 78998A3 SK 78998 A SK78998 A SK 78998A SK 78998 A3 SK78998 A3 SK 78998A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- pharmaceutically acceptable
- substituted
- compound
- Prior art date
Links
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 117
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 39
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 claims description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 2
- 102000043279 ADAM17 Human genes 0.000 claims 2
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 abstract description 8
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 abstract description 8
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 abstract description 4
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 6
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 108010076501 Matrix Metalloproteinase 12 Proteins 0.000 description 5
- 102000011721 Matrix Metalloproteinase 12 Human genes 0.000 description 5
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 5
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical group CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100031111 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Human genes 0.000 description 4
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 4
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 4
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 3
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 3
- RBKYMAQIAMFDOE-CQJMVLFOSA-N L-Phe-L-Phe-Gly-L-Leu-L-Met-NH2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RBKYMAQIAMFDOE-CQJMVLFOSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 3
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical group [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 101000577882 Mus musculus Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 2
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005702 oxyalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- ZVYIZSNCEAHMCF-UNTBIKODSA-N (2r)-n-hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl-(pyridin-3-ylmethyl)amino]-3-methylbutanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N([C@H](C(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CN=C1 ZVYIZSNCEAHMCF-UNTBIKODSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLBWXZGOECBBNB-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-hydroxycyclohexyl)amino]acetic acid Chemical compound OC1CCC(NCC(O)=O)CC1 GLBWXZGOECBBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000016284 Aggrecans Human genes 0.000 description 1
- 108010067219 Aggrecans Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000819 Chondroitin-sulfate-ABC endolyases Proteins 0.000 description 1
- 102000037716 Chondroitin-sulfate-ABC endolyases Human genes 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- DDDIMFMUONDZQP-GVYRMWJISA-N Cl.C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N([C@H]([C@@H]1CC[C@H](CC1)OCCC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C(=O)NO)CC1=CC=NC=C1 Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N([C@H]([C@@H]1CC[C@H](CC1)OCCC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C(=O)NO)CC1=CC=NC=C1 DDDIMFMUONDZQP-GVYRMWJISA-N 0.000 description 1
- MMLGTSAGAYILCZ-ULWRCHJDSA-N Cl.COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N([C@@H](C(=O)O)[C@@H]1CC[C@H](CC1)OCCC)CC1=CC=NC=C1 Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N([C@@H](C(=O)O)[C@@H]1CC[C@H](CC1)OCCC)CC1=CC=NC=C1 MMLGTSAGAYILCZ-ULWRCHJDSA-N 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004986 Diffuse Cerebral Sclerosis of Schilder Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010049020 Encephalitis periaxialis diffusa Diseases 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000999998 Homo sapiens Aggrecan core protein Proteins 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000009066 Hyaluronoglucosaminidase Human genes 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002287 Keratoconus Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000002154 Pterygium Diseases 0.000 description 1
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000648290 Rattus norvegicus Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 208000021235 Schilder disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 108010005136 colored collagen Proteins 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004320 controlled atmosphere Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical class CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical compound C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000002505 effect on nervous system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical class C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043967 human ACAN Human genes 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical class 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009427 motor defect Effects 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- KKVUFSINQFSJNK-UHFFFAOYSA-N o-tert-butylhydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)ON KKVUFSINQFSJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBDXGNXNXXPKJI-UHFFFAOYSA-N o-tert-butylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)ON ZBDXGNXNXXPKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZFHJBSDSXDUAO-UHFFFAOYSA-N o-tritylhydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(ON)C1=CC=CC=C1 NZFHJBSDSXDUAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N phenylsilane Chemical compound [SiH3]C1=CC=CC=C1 PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical class S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical class OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 238000007805 zymography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka arylsulfonamido-substituovaných hydroxámových kyselín, ich farmaceutického použitia ako matricových metaloproteinázových inhibítorov, napríklad na liečenie artritídy.
* Doterajší stav techniky
Arylsulfonamido-substituované matricové metaloproteinázové inhibítory, ako sú N-hydroxy-2-(R)-[(4-metoxybenzénsulfonyl)( 3-pikolyl) amino ]-3-metylbutánamid hydrochlorid a ich farmaceutické použitie je opísané a nárokované v spisoch EP 0606046 B a US 5552419.
Autori teraz vymysleli nové arylsulfonamido-substituované hydroxámové kyseliny, ktoré majú éterifikované cyklohexylové substituenty a výhodne majú TNF-alfa inhibičné vlastnosti, ako % aj že sú matricovými mataloproteinázovými inhibítormi.
Predmet vynálezu
Vynález sa týka éterifikovaných cyklohexyl- a arylsulfonamido-substituovaných hydroxámových kyselín so všeobecným vzorcom I
Ar
(I) la kde
Ar je karbocyklická arylová skupina, heterocyklická arylová skupina alebo biarylová skupina;
R1 je nižšia alkylová skupina, cykloalkylové skupina, nižšia alkylová skupina substituovaná karbocyklickou alebo heterocyklickou arylovou skupinou, nižšia alkylová skupina substituovaná nižšou alkoxylovou skupinou, karbocyklická arylová skupina, heterocyklická arylová skupina, nižšia alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu;
R2 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
R3 a R4 nezávisle na sebe sú atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, acyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina substituovaná nižšou alkoxylovou skupinou, trifluórmetylová skupina alebo kyanoskupina; alebo R3 a R4 tvoria spoločne na susedných uhlíkových atómoch nižšiu alkyléndioxylovú skupinu;
n je celé číslo od 1 do 5; farmaceutický prijateľných profarmák od nich odvodených; ich farmaceutický prijateľných solí;
ďalej spôsobu prípravy spomenutých zlúčenín, farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, použitia týchto zlúčenín na liečenie ľudí alebo zvierat, alebo výroby farmaceutického prípravku.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka. Substituenty na cyklohexánovom kruhu môžu byť. vo vzájomnej polohe cis alebo trans. Vynález zahrňuje všetky možné diastereoizoméry, enantioméry a geometrické izoméry.
Výhodné sú zlúčeniny podľa vynálezu, kde asymetrický atóm uhlíka vo zvyšku α-aminohydroxámovej kyseliny, ku ktorému je pripojený cyklohexánový kruh, zodpovedá aminokyselinovému prekurzoru s D-konfiguráciou a má teda (R)-konfiguráciu.
Farmaceutický prijateľné profarmaká sú také deriváty, ktoré môžu byť prevedné solvolýzou alebo vo fyziologických podmienkach na voľné hydroxámové kyseliny podľa vynálezu, napríklad hydroxámové kyseliny, v ktorých skupina CONHOH je derivatizovaná vo forme O-acylového alebo O-benzylového, prípadne substituovaného, derivátu. Výhodne sú substituované O-benzylové deriváty.
Profarmakové acylové deriváty sú výhodne odvodené od organickej uhličitej kyseliny, organickej karboxylovej kyseliny alebo karbámovej kyseliny.
Acylová skupina v deriváte, ktorý je odvodený od organickej karboxylovej kyseliny, je napríklad nižšia alkanoylová skupina, nižšia alkanoylová skupina substituovaná fenylom, alebo nesubstituovaná alebo substituovaná aroylová skupina, ako je benzoylová skupina.
Acylová skupina v deriváte, ktorý je odvodený od organickej uhličitej kyseliny, je napríklad alkoxykarbonylová skupina, najmä nižšia alkoxykarbonylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná karbocyklickou arylovou skupinou, alebo heterocyklickou arylovou skupinou, alebo cykloalkoxykarbonylová skupina, najmä cykloalkoxykarbonylová skupina, obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou.
Acylová skupina v deriváte, ktorý je odvodený od karbámovej kyseliny, je napríklad aminokarbonylová skupina substituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšia alkylová skupina substituovaná karbocyklickou alebo heterocyklickou arylovou skupinou, karbocyklická arylová skupina, heterocyklická arylová skupina, nižšia alkylénová skupina alebo nižšia alkylénová skupina prerušená atómom kyslíka alebo atómom síry.
V profarmakách s prípadne substituovanou O-benzylovou skupinou je táto skupina výhodne nesubstituovaná benzylová skupina alebo benzylová skupina mono-, di-, alebo trisubstituovaná napríklad nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou.
Farmaceutický prijateľné soli kyslých zlúčenín podľa vynálezu sú soli tvorené s bázami, teda katiónové soli ako sú alkalické soli a soli kovov alkalických zemín, ako napríklad sodné soli, lítiové soli, draselné soli, vápenaté soli, horečnaté soli a tiež soli amínov ako sú amónne soli, trimetylamóniové soli, dietylamóniové soli a tris(hydroxymetyl)metylamóniové soli.
Podobne sa môžu pripraviť aj adičné soli s kyselinami, ako napríklad s minerálnymi kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfónovými kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou metánsulfónovou alebo kyselinou maleínovou, za predpokladu, že súčasťou štruktúry je nejaká bázická skupina, napríklad pyridylová skupina.
Ak nie je uvedené inak, v nasledujúcom texte majú použité všeobecné termíny nasledujúce významy:
Termín nižší v súvislosti s organickými radikálmi alebo zlúčeninami znamená rozvetvené alebo nerozvetvené radikály alebo zlúčeniny obsahujúce až 7 (vrátane) uhlíkových atómov, vhodnejšie až 4.(vrátane) uhlíkové atómy, a najmä 1 alebo 2 uhlíkové atómy.
Nižšia alkylová skupina môže byť. rozvetvená alebo nerozvetvená a obsahuje 1 až 7 atómov uhlíka, vhodnejšie 1 až 4 atómy uhlíka, a je to napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, izopropylová skupina alebo izobutylová skupina.
Nižšia alkoxylová (alebo alkyloxylová) skupina výhodne obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a je to napríklad metoxylová skupina, etoxylová skupina, propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, butoxylová skupina alebo izobutoxylová skupina.
Atóm halogénu je výhodne atóm chlóru alebo atóm fluóru, ale môže to byť aj atóm brómu alebo atóm jódu.
Arylová skupina môže byť karbocyklická arylová skupina alebo heterocyklická arylová skupina.
Karbocyklická arylová skupina je monocyklická alebo bicyklická arylová skupina, napríklad fenylová skupina alebo fenylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná jedným, dvomi alebo tromi radikálmi, ktoré môžu byť nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, nižšia alkyléndioxylová skupina alebo oxyalkylénová skupina s dvomi alebo tromi atómami uhlíka; alebo 1- či 2-naftylová skupina. Nižšia alkyléndioxylová skupina je dvojväzbový substituent, pripojený k dvom susedným atómom uhlíka vo fenylovej skupine, napríklad metyléndioxylová skupina alebo etyléndioxylová skupina.
Oxyalkylénová skupina s 2 až 3 atómami uhlíka je rovnako dvojväzbový substituent, pripojený k dvom susedným atómom uhlíka fenylovej skupiny, napríklad oxyetylénová skupina alebo oxypropylénová skupina. Príkladom fenylovej skupiny s prípoje nou oxyalkylénovou skupinou s 2 alebo 3 atómami uhlíka je 2,
3- dihydrobenzofuran-5-ylová skupina.
Ako karbocyklická arylová skupina je preferovaná nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina, ktorá je monosubstituovaná nižšou alkoxylovou skupinou, atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, najmä nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina, ktorá je monosubstituovaná nižšou alkoxylovou skupinou, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou, a predovšetkým nesubstituovaná fenylová skupina.
Heterocyklická arylová skupina je monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina, napríklad pyridylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, benzotienylová skupina, benzofuranylová skupina, benzopyranylová skupina, benzotiopyranylová skupina, furanylová skupina, pyrolylová skupina, tiazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, tienylová skupina, alebo ktorákoľvek z týchto skupín mono- alebo disubstituovaná, napríklad nižšou alkylovou skupinou alebo atómom halogénu. Pyridylová skupina znamená 2-, 3- alebo 4-pyridylovú skupinu, výhodne 3- alebo 4-pyridylovú skupinu. Tienylová skupina znamená
2- alebo 3-tienylovú skupinu, výhodne 2-tienylovú skupinu. Chinolinylová skupina znamená predovšetkým 2-, 3- alebo
4- chinolinylovú skupinu, výhodne 2-chinolinylovú skupinu. Izochinolinylová skupina znamená výhodne 1-, 3- alebo 4-izochinolinylovú skupinu. Benzopyranylová skupina znamená predovšetkým 3-benzopyranylovú skupinu a benzotiopyranylová skupina znamená predovšetkým 3-benzotiopyranylovú skupinu. Tiazolylová skupina znamená hlavne 2- alebo 4-tiazolylovú skupinu, výhodne 4-tiazolylovú skupinu. Triazolylová skupina znamená výhodne 1-, 2- alebo 5-(l, 2, 4-triazolylovú) skupinu. Tetrazolylová skupina je predovšetkým 5-tetrazolylová skupina. Imidazolylová skupina je predovšetkým 4-imidazolylová skupina.
Heterocyklická arylová skupina je výhodne pyridylová skupina, chinolinylová skupina, pyrolylová skupina, tiazolylová skupina, izoxazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, tienylová skupina, alebo ktorákoľvek z týchto skupín, ktorá je substituovaná, najmä monosubstituovaná alebo disubstituovaná, nižšou alkylovou skupinou alebo atómom halogénu; predovšetkým potom pyridylová skupina.
Biarylová skupina je výhodne karbocyklická biarylová skupina, napríklad bifenylová skupina, t.j. 2-, 3- alebo 4-bifenylová skupina, výhodne 4-bifenylová skupina, z ktorých každá môže byť substituovaná napríklad nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo kyanoskupinou.
Cykloalkylová skupina je skupina nasýteného cyklického uhľovodíka, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou, a ktorá obsahuje 3 až 10 atómov uhlíka v kruhu, a znamená predovšetkým cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu alebo cyklooktylovú skupinu, prípadne substituovanú nižšou alkylovou skupinou.
Nižšia alkylová skupina substituovaná karbocyklickou arylovou skupinou je predovšetkým alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaná arylovou skupinou, kde karbocyklická arylová skupina je definovaná vyššie, napríklad etylová, propylová alebo butylová skupina substituovaná benzylovou alebo fenylovou skupinou, ktorá môže byť na fenylovom kruhu substituovaná ako je definované vyššie pre karbocyklická arylovú skupinu, výhodne benzylová skupina, prípadne substituovaná.
Nižšia alkylová skupina substituovaná heterocyklickou arylovou skupinou je predovšetkým alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaná heterocyklickou arylovou skupinou, kde heterocyklická arylová skupina je definovaná vyššie, napríklad 2-, 3- alebo 4-pyridylmetylová skupina alebo etylová, propylová alebo butylová skupina substituovaná 2-, 3- alebo 4-pyridylovou skupinou,·
2- alebo 3- tienylmetylová skupina alebo etylová, propylová alebo butylová skupina substituovaná 2- alebo 3-tienylovou skupinou; 2-, 3- alebo 4-chinolinylmetylová skupina alebo etylová, propylová alebo butylová skupina substituovaná 2-, 3- alebo 4-chinolinylovou skupinou; alebo 2- alebo 4-tiazolylmetylová skupina alebo etylová, propylová alebo butylová skupina substituovaná 2- alebo 4-tiazolylovou skupinou.
Nižšia alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou je napríklad metylová alebo etylová skupina substituovaná cyklopentylovou alebo cyklohexylovou skupinou.
Acylová skupina je odvodená od organickej karboxylovej kyseliny, uhličitej kyseliny alebo karbámovej kyseliny.
Acylová skupina je napríklad nižšia alkanoylová skupina, nižšia alkanoylová skupina substituovaná karbocyklickou arylovou skupinou, nižšia alkoxykarbonylová skupina, aroylová skupina, di-(nižší alkyl)aminokarbonylová skupina alebo nižšia alkanoylová skupina substituovaná di-(nižší alkyl)amínovou skupinou. Acylová skupina je predovšetkým nižšia alkanoylová skupina .
Nižšia alkanoylová skupina je napríklad alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka, vrátane formylovej skupiny, a je to predovšetkým alkanoylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, ako je acetylová skupina alebo propionylová skupina.
Aroylová skupina je napríklad benzoylová skupina, nesubstituovaná alebo monosubstituovaná alebo disubstituovaná jedným alebo dvomi radikálmi, ktoré môžu byú nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina alebo trifluórmetylová skupina; alebo 1- alebo 2-naftoylová skupina; a takisto napríklad pyridylkarbonylová skupina.
Nižšia alkoxykarbonylová skupina znamená predovšetkým alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad etoxykarbonylovú skupinu.
Nižšia alkylénová skupina je nerozvetvená alebo rozvetvená alkylénová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, predovšetkým nerozvetvená alkylénová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylénová skupina, etylénová skupina, propylénová skupina alebo butylénová skupina, alebo uvedená metylénová, etylénová, propylénová alebo butylénová skupina monosubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka (výhodne metylovou skupinou) alebo disubstituovaná na tom istom alebo na rôznych atómoch uhlíka alkylovými skupinami s 1 až 3 atómami uhlíka (výhodne metylovými skupinami), pričom celkový počet uhlíkových atómov nepresahuje 7.
Nižšia alkyléndioxylová skupina je predovšetkým etyléndioxylová skupina alebo metyléndioxylová skupina.
Esterifikovaná karboxylová skupina je napríklad nižšia alkoxykarbonylová skupina alebo benzyloxykarbonylová skupina.
Amidovaná karboxylová skupina je napríklad aminokarbonylová skupina, mono-(nižší alkyl)aminokarbonylová skupina alebo di-(nižší alkyl)aminokarbonylová skupina.
Vynález sa týka tiež zlúčenín so všeobecným vzorcom I, kde asymetrický atóm uhlíka vo zvyšku α-aminohydroxámovej kyseliny má (R)-konfiguráciu, teda zlúčenín so vzorcom II,
Ar
kde Ar, R1, R2, R3 a R4 sú definované vyššie, ich farmaceutický prijateľných profarmakových derivátov a ich farmaceutický prijateľných solí.
Vynález sa ďalej týka vyššie uvedených zlúčenín, v ktorých substituenty v polohách 1 až 4 na cyklohexánovom kruhu sú vo vzájomnom vzťahu trans, predovšetkým zlúčenín so vzorcom III,
Ar
(III) kde
Ar je karbocyklická alebo heterocyklická arylová skupina;
R1 je nižšia alkylová skupina, cykloalkylovú skupina, nižšia alkylová skupina . substituovaná karbocyklickou alebo heterocyklickou arylovou skupinou, alebo nižšia alkylová skupina substituovaná nižšou alkoxylovou skupinou;
R2 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
R3 je atóm vodíka, nižšia alkoxylová skupina alebo atóm halogénu;
R4 je atóm vodíka alebo nižšia alkoxylová skupina;
R3 a R4 na susedných atómoch uhlíka spolu tvoria metyléndioxylovú skupinu; a n je 1 až 4;
ich farmaceutický prijateľných profarmakových derivátov;
a ich farmaceutický prijateľných solí.
Rovnako preferované sú uvedené zlúčeniny so vzorcom III, kde Ar je heterocyklická arylová skupina definovaná vyššie;
R1 je nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina definovaná vyššie, alebo nižšia alkylová skupina substituovaná n nižšou alkoxylovou skupinou; R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina; R3 a R4 sú atómy vodíka alebo nižšie alkoxylové skupiny; a n je 1 až 4;
ich farmaceutický prijateľné profarmakové deriváty; a ich farmaceutický prijateľné soli.
Takisto preferované sú uvedené zlúčeniny, kde R3 je v para-polohe a R4 je v meta-polohe.
Ďalej sú preferované uvedené zlúčeniny so vzorcom III, kde Ar je heterocyklická arylová skupina definovaná vyššie; R1 je nižšia alkylová skupina; R je atóm vodíka; R je nižšia alkoxylová skupina v para-polohe; R4 je atóm vodíka; a n je 1 alebo 2; a ich farmaceutický prijateľné soli.
Obzvlášť sú preferované zlúčeniny so vzorcom III, kde Ar je pyridylová skupina, najmä 3- alebo 4- pyridylová skupina; R1 je nižšia alkylová skupina, predovšetkým nerozvetvená alkylová skupina s 2 až 5 atómami uhlíka; R2 a R4 sú atómy vodíka; R3 je nižšia alkoxylová skupina v para-polohe; a n je 1; a ich farmaceutický prijateľné soli.
Takisto sú preferované zlúčeniny so vzorcom III, kde Ar je 4-pyridylová skupina; R1 je alkylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka; R2 a R4 sú atómy vodíka; R3 je etoxylová skupina v para-polohe; a n je 1; a ich farmaceutický prijateľné soli.
Za zvláštnu zmienku stojí podskupina zlúčenín podľa vynálezu (so všeobecným vzorcom I, II a III), v ktorých R1 je alkylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka.
Vynález sa týka predovšetkým konkrétnych zlúčenín špecifikovaných v príkladoch uskutočnenia, ich farmaceutický prijateľných profarmakových derivátov a ich farmaceutický prijateľných solí, a najmä zlúčenín, špecifikovaných v príkladoch uskutočnenia a ich farmaceutický prijateľných solí.
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú cenné farmakologické vlastnosti u cicavcov, vrátane ľudí.
V prvom rade inhibujú enzým, ktorý premieňa TNF-alfa (TNF-alfa-konvertázu), a tým inhibujú aktivitu TNF-alfa, čo znamená, že potláčajú tvorbu alebo vylučovanie TNF-alfa, dôle žitého mediátora zápalu a tkanivového rastu. Pre tieto vlastnosti sú zlúčeniny podľa vynálezu primárne užitočné na liečenie nádorov (zhubných i nezhubných novotvarov) a tiež zápalových stavov u cicavcov, napríklad na liečenie artritídy (ako je reumatická artritída) , septického šoku, zápalových črevných ochorení, Crohnovej choroby a podobne.
Ďalej zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú aj matricové degradujúce metaloproteinázy, ako je želatináza, stromelyzín, kolagenáza a makrofágová metaloelastáza. Zlúčeniny podľa vynálezu teda inhibujú matricovú degradáciu a sú tiež užitočné pri liečení patologických stavov u cicavcov, ktoré sú závislé na želatináze, stromelyzíne, kolagenáze a makrofágovej metaloelastáze. Tieto stavy zahrňujú nádory (inhibícia rastu metastáz, progresia, invázia alebo angiogenéza nádorov), ako napríklad rakovinu prsníka, pľúc, močového mechúra, hrubého čreva, vaječníkov a kože. Iné stavy, liečiteľné zlúčeninami podľa vynálezu zahrňujú osteoartritídu, bronchiálne poruchy (napríklad pri astme inhibíciou degradácie elastínu), aterosklerotické stavy (napríklad inhibíciou praskania aterosklerotických plátov), a akútny koronárny syndróm, infarkty (srdcové ischémie), mŕtvice (mozgové ischémie) a opakovaná stenóza po angioplastii.
Ďalšie stavy, vhodné na liečenie zlúčeninami podľa vynálezu sú zápalové demyelinujúce poruchy nervového systému, pri ktorých dochádza k deštrukcii alebo strate myelínu (ako je roztrúsená skleróza) , optická neuritída, neuromyelitis optica (Devicova choroba) , difúzna a prechodná skleróza (Schilderova choroba) a akútna roztrúsená encefalomyelitída, a tiež demyelinujúca periférna neuropatia ako Landry-Guillain-Barre-Strohlov syndróm pre motorické defekty; tiež tkanivová ulcerácia (napríklad epidermálna a gastrická ulcerácia), abnormálne hojenie rán, periodontálne ochorenie, kostné ochorenie (napríklad Pagetova choroba a osteoporóza).
Aplikácie zlúčenín podľa vynálezu na očné ochorenia zahrňujú liečenie očných zápalov, ulcerácie rohovky, pterygie, keratitídy, keratokonusu, glaukómu s otvoreným uhlom, retinopatie, a taktiež ich použitie v refraktívnej chirurgii (laserovej i klasickej) na minimalizáciu nepriaznivých efektov.
Látky podľa vynálezu sú vhodné najmä na liečenie zápalových stavov, ako je reumatická artritída, a nádorov.
Priaznivé účinky sa vyhodnocujú pomocou všeobecne známych farmakologických testov uvedených nižšie.
Vyššie uvedené vlastnosti sa môžu demonštrovať použitím testov in vitro a in vivo, výhodne na cicavcoch, napríklad na potkanoch, morčatách, psoch, králikoch alebo na izolovaných orgánoch a tkanivách, práve tak, ako na enzýmových preparátoch z cicavčích zdrojov. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu aplikovať in vitro vo forme roztokov, výhodne vodných roztokov a in vivo buď enterálne alebo parenterálne, výhodne per os, a to vo forme suspenzie alebo vodného roztoku. Dávkovanie in vitro môže byť v rozsahu koncentrácii 10”^ M až 10”^θ M. Dávky in vivo môžu byť od 0,1 do 100 mg/kg, v závislosti od spôsobu podania.
Inhibícia produkcie a sekrécie TNF-alfa (inhibíciou TNF-alfa-konvertázy) sa môže. stanoviť podľa opisu v časopise Náture 370, 555-558 (1994).
Účinok na produkciu rozpustného TNF-alfa v bunkách THP-1 stimulovaných LPS sa môže stanoviť nižšie opísaným spôsobom.
Bunky sa kultivujú v médiu RPM 1 640 (Gibco, kat. č. 11875-036) , ktorý obsahuje 10% fetálneho teľacieho séra a 1% penicilínu a streptomycínu. Suspenzia buniek THP-1 (ATCC, kat. č. 202-TIB) v množstve 1.105 buniek/jamka sa inokuluje do 100 μΐ média alebo do roztoku testovanej zlúčeniny. Bunky sa potom preinkubujú v prítomnosti testovanej zlúčeniny 30 minút v C02-inkubátore (5% C02 v riadenej atmosfére) pri 37 °C a potom sa stimulujú pridaním LPS (100 ng/ml, Sigma, kat. č. L-4391) počas 4 hodín. Po odstredení misiek sa takto vzniknuté médium (100 μΐ) odloží a použije sa na stanovenie TNF. Obsah TNF-alfa v kontrolných kultúrach a v kultúrach ovplyvnených testovanou zlúčeninou sa stanoví ELISA testom. Na štandardnú krivku sa použije rekombinantný TNF-alfa, s použitím TNF-ELISA misiek (Genzyme) na analýzu TNF. Absorbancia a výpočty sa uskutočnia pomocou automatického zariadenia na spektrofotometrické vyhodnocovanie absorbancie vo viacjamkových miskách (Molecular Devices). Výsledky pre jednotlivé zlúčeniny sa vyjadrujú ako IC50·
Vplyv zlúčenín na koncentráciu TNF-alfa v plazme myší po intravenóznej aplikácii endotoxínu sa stanoví nasledovne:
Samiciam myší typu Balb-CbyJ sa pomocou žalúdočnej sondy aplikuje testovaná látka vo vehikule z kukuričného škrobu (0,1 ml vehikula/10 g hmotnosti tela) . 1 až 4 hodiny po aplikácii sa intravenózne aplikuje 0,1 ml/kg lipopolysacharidu z E. coli 0127:B8 (Difco kat. č. 3880-25-0) vo fyziologickom roztoku. Hodinu po intravenóznej aplikácii LPS sa odoberie krv na stanovenie TNF-alfa v plazme. Na stanovenie sa použije súprava TNF-alfa ELISA od firmy Genzyme. Skupinu experimentálnych zvierat tvorí 8 jedincov a výsledky sa vyjadrujú v % inhibície strednej koncentrácie TNF-alfa u kontrolných myší.
Vplyv na koncentráciu TNF-alfa v synoviálnej tekutine zapáleného kolena potkana sa určí nasledujúcim spôsobom:
Samiciam potkanov (Lewis) sa žalúdočnou sondou aplikuje testovaná zlúčenina v prostredí vehikula z kukuričného škrobu (0,1 ml) . Za 1 až 4 hodiny po podaní testovanej zlúčeniny sa do oboch kolien injikuje 0,1 mg LPS z E. coli 0127:B8 (Difco, kat. č. 3880-25-0). 2 hodiny po tejto intraartikulárnej injekcii LPS sa kolená vypláchnu 0,1 ml fyziologického roztoku a 2 výplachy z toho istého potkana sa spoja. Hladina TNF-alfa sa stanoví použitím súpravy TNF-alfa ELISA (myší, Genzyme), ktorá je citlivá na potkaní TNF-alfa. Výsledky sa vyjadrujú v % inhibície strednej koncentrácie TNF-alfa v synoviálnej tekutine získanej z kolien, do ktorých bol injikovaný fyziologický roztok.
Protizápalový účinok sa môže stanoviť použitím štandardných, bežne známych, zvieracích inflamačných a artritických modelov, ako je napríklad adjuvantný model potkanej artrózy a model myšej artrózy indukovaný kolagénom II (Mediators of Inflam.
I, 273-279 (1992)).
Jeden z testov na stanovenie inhibície aktivity stromelyzínu je založený na hydrolýze Substancie P v modifikovanom postupe Harrisona a spolupracovníkov (Harrison, R. A., Teahan
J. a Stein R. : A semicontinuous high-performance chromatography based assay for stromelysin, Anál. Biochem. 180, 110-113 (1989)) . Tento postup je založený na tom, že Substancia P sa hydrolyzuje rekombinantným l'udským stromelyzínom za vzniku fragmentu, Substancie P 7 až 11, ktorý sa dá kvantitatívne stanoviť. metódou HPLC. V typickom stanovení sa napríklad 10 mM zásobný roztok testovanej zlúčeniny zriedi reakčným pufrom na výslednú koncentráciu 50 μΜ, zmieša sa v pomere 1:1 s 8 pg rekombinantného ľudského stromelyzínu (mol. hmotnosť. 45 až 4 7 kDa, 2 jednotky; jednotka je definovaná ako množstvo, ktoré produkuje 20 mmólov Substancie P 7-11 za 30 minút) a inkubuje sa s prídavkom 0,5 mM Substancie P vo výslednom reakčnom objeme 0,125 ml počas 30 minút pri 37 °C. Reakcia sa zastaví pridaním 10 mM EDTA a obsah Substancie P 7-11 sa stanoví pomocou RP-8 HPLC. Hodnoty IC^q a Ki, ktoré charakterizujú inhibičnú účinnosť stromelyzínu, sa vypočítajú z kontrolného stanovenia bez inhibítora.
Aktivita stromelyzínu sa dá tiež stanoviť použitím ľudského agrekánu ako substrátu. Postup umožňuje overiť in vitro, či zlúčenina môže inhibovať pôsobenie stromelyzínu na agrekán (veľký agregujúci proteoglykán), ktorý je prirodzený substrát s veľkým negatívnym nábojom. V štruktúre chrupavky je proteoglykán viazaný na hyaluronát. Ako substrát enzýmu sa používa ľudský proteoglykán agregujúci na hyaluronáte. Postup je upravený na použitie 96-jamkových misiek, ktoré umožňujú rýchle vyhodnotenie testovaných zlúčenín, a zahrňuje 3 hlavné kroky:
1) Misky sa potiahnu Hyaluronátom (ľudská umbilikálna chorda 4 00 mg/ml) a blokujú sa BSA (5 mg/ml) , a potom sa na hyaluronát naviaže proteoglykán (ľudská kĺbová chrupavka Dl - po digescii chondroitinázou ABC, 2 mg/ml). Po každom kroku sa misky oplách- nu .
2) Do každej jamky sa pridá pufor s inhibítorom (1 až 5 000 nM) a rekombinantným ľudským stromelyzínom (1 až 3 jednotky/jamka). Páskou zalepené misky sa inkubujú cez noc pri 37 °C a potom sa prepláchnu.
3) Na detekciu zostávajúcich fragmentov sa použije primárna (3B3) protilátka (myší IgM, 1 : 10 000) . Potom sa naviaže sekundárna protilátka anti-IgM s naviazanou peroxidázou. Pridá sa OPD ako substrát pre peroxidázu a reakcia sa zastaví kyselinou sírovou. Hodnoty IC50 pre inhibíciu aktivity stromelyzínu sa odčítajú graficky a vypočíta sa Ki.
Aktivita kolagenázy sa stanoví nasledovne:
96-jamkové mikrotitračné misky s rovným dnom sa pri 3 0 °C potiahnu hovädzím kolagénom typu I (35 mg/jamka) počas dvoch dní, najprv vo vlhkej a potom v suchej atmosfére. Misky sa prepláchnu, sušia sa na vzduchu 3 až 4 hodiny, zatavia sa do obalov zo Saranu a skladujú sa v chladničke. Do jamiek sa pridá ľudská rekombinantná kolagenáza z fibroblastov a testovaná zlúčenina (alebo pufor) tak, aby celkový objem bol 0,1 ml a misky sa inkubujú 2 hodiny pri 35 °C vo vlhkej atmosfére.; množstvo kolagenázy na jednu jamku je také, aké spôsobí asi 80% maximálnej možnej digescie kolagénu. Z jednotlivých jamiek sa odstráni inkubačné médium, jamky sa prepláchnu pufrom a následne vodou. Do jamiek sa pridá Coomasie blue a po 25 minútach sa farbivo odstráni a jamky sa opäť prepláchnu vodou. Zostávajúci sfarbený kolagén sa rozpustí v dodecylsulfáte sodnom (20 % v 50% vodnom dimetylformamide) a zmeria sa optická hustota roztoku pri 575 nm. Pokles optickej hustoty pôsobením kolagenázy (v porovnaní s kolagénom bez enzýmu) sa porovná s poklesom optickej hustoty, spôsobeným enzýmom v prítomnosti testovanej zlúčeniny a vyjadrí sa ako % inhibície aktivity enzýmu. Hodnoty IC^q sa stanovia pri 4 až 5 koncentráciách inhibítorov (každý test sa uskutoční trojmo) a vypočítajú sa hodnoty Ki.
Účinok zlúčeniny podľa vynálezu môže byť stanovený in vivo na králikoch. V typickom pokuse sa skupine 4 králikov orálne aplikuje testovaná zlúčenina až 4 hodiny pred tým, kedy sa int raartikulárne injikuje do oboch kolien (N = 8) 40 jednotiek rekombinantného ľudského stromelyzínu rozpusteného v 20 mM Tris, ktorý obsahuje 10 mM CaCl2 a 0,15 M NaCl, pH 7,5. Po ďalších dvoch hodinách sa králiky usmrtia a do synoviálneho výplachu uvoľnený keratansulfát (KS) a sulfátované fragmenty glykozaminoglykánu (S-GAG) sa kvantitatívne stanovia. Obsah keratansulfátu sa meria inhibíciou ELISA testu podľa Thonara (Thonar, E. J. - M. A., Lenz, M. E., Klinsworth, G. K., Caterson, B., Pachman, L. M., Glickman, P., Katz, R., Huff, J., Keuttner, K. E.: Quantitation of keratan sulfate in blood as a marker of cartilage catabolism, Arthr. Rheum. 28., 1367-1376 (1985)). Sulfátované glykozaminoglykány sa stanovia po predchádzajúcej digescii synoviálneho výplachu hyaluronidázou zo streptomyces meraním množstva naviazaného farbiva DMB podl'a Goldberga (Goldberg, R. L·., Kolibas, L.: An improved method for determining proteoglycan synthesized by chondrocytes in culture. Connect. Tiss. Res. 24, 265-275 (1990)). Na účely intravenóznej aplikácie sa zlúčenina rozpúšťa v 1 ml PEG-400, v prípade podávania per os je zlúčenina aplikovaná v 5 ml spevneného kukuričného škrobu na kg hmotnosti tela.
Ochranný účinok proti degradácii chrupavky pri artritických poruchách môže byť vyhodnotený napríklad použitím chirurgického modelu osteoartritídy, ktorý je opísaný (Arthritis and Rheumatism, Vol. 26, 875-886 (1983)).
Vplyv na ulceráciu, napríklad očnú ulceráciu sa môže stanoviť na králikoch meraním zníženia ulcerácie rohovky po poleptaní rohovky alkáliami.
Inhibičná účinnosť voči metaloelastáze makrofágov (MME) sa môže vyhodnotiť stanovením inhibície degradácie [3H]-elastínu rekombinantnou myšou makrofágovou metaloelastázou, ako je uvedené nižšie.
Asi 2 ng rekombinantnej myšej makrofágovej metaloelastázy (FASEB Journal Vol. 8, A151, 1994), prečistenej kolónovou chromatografiou na Q-Sepharose, sa inkubujú spoločne s testovanými zlúčeninami v príslušných koncentráciách v prítomnosti 5 nM
CaCl2/ 400 nM NaCl, [3H]-elastínu (60 000 imp/min/skúmavka) v prostredí 20 mM Tris, pH 8,0 pri 37 °C cez noc. Vzorky sa potom odstredia na mikrofúge pri 12 000 otáčkach/min. V alikvóte supernatantu sa pomocou scintilačného spektrometra stanoví dego radácia AH]-elastínu. Hodnoty IC5Q sa určia z koncentračného intervalu testovaných zlúčenín a z % inhibície aktivity enzýmu.
Účinok zlúčenín podľa vynálezu na emfyzém sa dá stanoviť na zvieracích modeloch, opísaných v Američan Review of Respirátory Desease 117, 1109 (1978).
Protinádorový účinok zlúčenín podľa vynálezu sa môže stanoviť meraním rastu ľudských tumorov subkutánne implantovaných na lysej myši kmeňa Balb/c všeobecne známou metodológiou na základe porovnania s kontrolnými jedincami, ktorým sa podávalo placebo. Na ilustráciu ide o nádory ako je estrogéndependentný ľudský karcinóm prsníka BT20 a MCF7, ľudský karcinóm močového mechúra T24, ľudský karcinóm hrubého čreva Colo205, ľudský pľúcny adenokarcinóm A549 a ľudský karcinóm vaječníka NIH-OVCAR3.
Vplyv na nádorovú angiogenézu sa dá stanoviť na potkanoch s implantovaným karcinómom Walker 256 v sedimentoch, čo stimuluje angiogenézu z okrajových ciev, ako opísal Galardy a spol. (Canter Res. 54, 4715 (1994)).
Účinok zlúčenín podľa vynálezu na aterosklerotické stavy sa môže vyhodnotiť pomocou aterosklerotických plátov z králikov kŕmených cholesterolom, ktoré obsahujú aktivovanú matricovú metaloproteinázu, ako opísala Sukhova a spol. (Circulation 90, I 404 (1994)). Inhibičná účinnosť voči enzýmovej aktivite matricovej metaloproteinázy v aterosklerotických plátoch králika sa dá stanoviť in situ zymografiou, ako opísal Galis a spol. (J. Clin. Invest. 94., 2493 (1994)), a je indikatívna pre stabilizáciu plátov.
Vplyv na opakované stenózy a cievne prestavby sa dá vyhodnotiť na potkaňom modele vydutia krčnice.
Účinok na demyelinizačné poruchy nervového systému, ako je roztrúsená skleróza, sa môže vyhodnotit meraním zvratu experimentálnej antiimúnnej encefalomyelitídy u myší, ako opísal Gijbels a spol. (J. Clin. Invest. 94, 2177 (1994)).
Ako inhibítory TNF-alfa-konvertázy a matricovej metaloproteinázy sú zlúčeniny podľa vynálezu obzvlášť účinné u cicavcov ako protizápalové agens, napríklad pri liečení osteoartritídy, reumatickej artritídy a tiež ako protinádorové agens na liečenie a prevenciu rastu nádorov, nádorových metastáz, nádorovej invázie a progresie.
Zlúčeniny so vzorcom I sa dajú pripraviť napríklad kondenzáciou karboxylovej kyseliny so vzorcom IV
Ar
(IV) alzebo jej reaktívneho funkčného derivátu, kde Ar, n a R·1· až R4 majú vyššie definovaný význam, s hydroxylamínom so vzorcom V
NH2-OH (V) prípadne v jeho chránenej forme, alebo s jeho soľou;
ak je nutné, za dočasného chránenia prípadnej rušivej reaktívnej skupiny (skupín) a následného uvoľnenia látky podľa vynálezu; a ak je to žiaduce, výsledná zlúčenina sa prevedie na inú zlúčeninu podľa vynálezu alebo sa podľa potreby výsledná voľná zlúčenina prevedie na soľ alebo sa -výsledná soľ prevedie na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ; alebo sa získaná zmes izomérov alebo racemátov rozdelí na jednotlivé izoméry alebo race maty; alebo, ak je to žiaduce, sa racemát rozdelí na optické antipódy.
Vo východiskových zlúčeninách a medziproduktoch, z ktorých sa zlúčeniny podľa vynálezu pripravujú v prihláške opísaným spôsobom, sú prítomné funkčné skupiny, ako je amínová skupina, karboxylová skupina a hydroxylová skupina, prípadne chránené ochrannými skupinami, ktoré sú bežné v preparatívnej organickej chémii. Chránené amínové skupiny, karboxylové skupiny a hydroxylové skupiny sú také, ktoré môžu byť v miernych reakčných podmienkach prevedené na voľné amínové, karboxylové a hydroxylové skupiny, bez toho, aby došlo k deštrukcii molekulárnej štruktúry alebo iným nežiadúcim reakciám.
Cieľom vnesenia ochranných skupín je chrániť funkčné skupiny pred nežiaducimi reakciami s reakčnými zložkami v podmienkach žiadanej chemickej transformácie. Potreba a voľba ochranných skupín pre danú reakciu je odborníkovi v odbore dobre známa a záleží na charaktere funkčnej skupiny, ktorá má byť chránená (hydroxylová skupina, amínová skupina atď.) , na štruktúre a stabilite molekuly, ktorej súčasťou skupina je, a na reakčných podmienkach.
Dobre známe ochranné skupiny, ktoré vyhovujú týmto podmienkam, ich zavedenie a odstránenie sú opísané napríklad v publikácii J.F.W. McOmie: Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, London, New York, 1973, T. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991.
Pri dejoch, opísaných v tejto prihláške, sú reaktívne funkčné deriváty karboxylových kyselín napríklad ich anhydridy, predovšetkým zmesové anhydridy, halogenidy kyselín, azidy kyselín, nižšie alkylestery a aktivované estery kyselín. Zmesné anhydridy sú výhodne odvodené od kyseliny pivalovej alebo od nižšieho alkyl (etyl, izobutyl) hemiesteru kyseliny uhličitej; halogenidy kyselín sú napríklad chloridy alebo bromidy; aktivované estery sú napríklad sukcinimidoestery, ftalimidoestery alebo 4-nitrofenylestery; nižšie alkylestery sú napríklad metylestery alebo etylestery.
Reaktívny esterifikovaný derivát alkoholu vo všetkých opísaných reakciách je daný alkohol esterifikovaný silnou kyselinou, predovšetkým silnou organickou kyselinou ako je halogenovodíková kyselina, hlavne kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková alebo kyselina jodovodíková, alebo kyselina sírová, alebo silnou organickou kyselinou, predovšetkým silnou organickou sulfónovou kyselinou, ako je alifatická alebo aromatická sulfónová kyselina, napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina 4-metylbenzénsulfónová alebo kyselina 4-brómbenzénsulfónová. Spomenutý reaktívny esterifikovaný derivát je najmä halogenid, napríklad chlorid, bromid alebo jodid, alebo alifatický alebo aromatický substituovaný sulfonyloxyderivát, napríklad metánsulf onyloxyderivát, 4-metylbenzénsul f onyloxyderivát (tozyloxyderivát) alebo trifluórmetánsulfonyloxyderivát.
Vyššie uvedený postup prípravy zlúčenín podľa vynálezu môže byť uskutočňovaný všeobecne známymi metódami na prípravu hydroxámových kyselín a ich derivátov.
Syntéza podľa vyššie uvedeného postupu (vrátane kondenzácie voľnej karboxylovej kyseliny so vzorcom IV s hydroxylaminovým derivátom so vzorcom V, ktorý má prípadne chránenú hydroxylovú skupinu) sa môže uskutočňovať v prítomnosti kondenzačného činidla, napríklad 1,1' -karbonyldiimidazolu, N-(dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu alebo dicyklohexylkarbodiimidu, v prítomnosti 1-hydroxybenztriazolu alebo bez neho, v inertnom polárnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo dichlórmetán, výhodne pri teplote miestnosti.
Syntéza, ktorá zahrňuje kondenzáciu reaktívneho funkčného derivátu kyseliny so vzorcom IV, ktorá je definovaná vyššie, napríklad chloridu kyseliny alebo zmesného anhydridu, prípadne s hydroxy-chráneným hydroxylamínom, alebo jeho solí v prítomnosti bázy ako je trietylamín, sa môže uskutočňovať pri teplotách výhodne od -78 °C do +75 °C, v inertnom organickom rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo toluén.
Chránené formy hydroxylamínu (so vzorcom V) vo vyššie uvedenej príprave majú hydroxylovú skupinu chránenú napríklad vo forme terc.butyléterového, benzyléterového, trifenylmetyléterového, tetrahydropyranyléterového alebo trimetylsilyléterového derivátu. Uvedené ochranné skupiny sa odstránia dobre známymi metódami, napríklad hydrogenolýzou alebo kyslou hydrolýzou. Hydroxylamín je výhodne generovaný in situ z hydroxylamínovej soli ako je hydroxylamínhydrochlorid.
Východiskové karboxylové kyseliny so všeobecným vzorcom VI o
II
(VI) n
kde R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, ktorá je prípadne esterifikovaná napríklad nižším alkanolom (ako je metanol) alebo benzylalkoholom, sa nechajú reagovať s reaktívnym funkčným derivátom vhodnej sulfónovej kyseliny so vzorcom VII
R
SO3H (VII) kde R^ a R^ sú definované vyššie, napríklad so zodpovedajúcim sulfonylchloridom, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je urietylamín alebo dicyklohexylamín, v polárnom rozpúšťadle ako je tetrahydofurán, dioxán alebo acetonitril, čím sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom VIII
(VIII) kde R2 až R4 sú definované vyššie a R5 je atóm vodíka alebo skupina chrániaca karboxyl, napríklad nižšia alkylová skupina alebo benzylová skupina.
Východiskové zlúčeniny so vzorcom VI, VII a XII sú buď známe alebo môžu byť pripravené dobre známymi metódami alebo metódami tu opísanými.
Opticky aktívne D-aminokyseliny so vzorcom VI (R-enantioméry) sa môžu pripraviť známymi metódami, napríklad metódami opísanými v Coll. Czech. Chem. Commun. 49, 712-742 (1984) alebo v Angew. Chem. Int. Ed. (Engl.) 27, 1194 (1988).
Medziprodukty so vzorcom VIII môžu byť prevedené na medziprodukty so vzorcom IX
(IX) kde R1 až R5 sú definované vyššie, reakciou s reaktívnym éterickým derivátom alkoholu so vzorcom X
R1-OH (X) kde R1 má rovnaký význam ako vo vzorci I, v dobre známych podmienkach na prípravu éterov.
Alternatívne sa éterické medziprodukty so vzorcom IX môžu pripraviť redukciou ketonických zlúčenín so vzorcom XI
kde R2 až R5 sú definované vo vzorci VIII, v prítomnosti alkoholu so vzorcom X (R^-OH) . Reduktívna O-alkylácia sa môže uskutočňovať v podstate tak, ako je opísané v literatúre (J. Am. Chem. Soc. 94, 3659 (1972)), s použitím mono-, di- alebo trialkylsilánov alebo mono-, di- alebo triarylsilánov v kyslom prostredí, napríklad v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej. Získané cis- a trans-izoméry sa môžu separovať známymi metódami, ako je chromatografia na silikagéle.
Alternatívne, ketonické medziprodukty so vzorcom XI, kde R2 je atóm vodíka, môžu byť použitím bežných metód prevedené na terciárne alkoholické medziprodukty so vzorcom VIII, kde R2 je nižšia alkylová skupina (a R a OR ' su naviazané na ten istý uhlíkový atóm), a tie sa potom bežným spôsobom esterifikujú reaktívnym esterickým derivátom alkoholu R1·-OH, napríklad trifluórmetánsulfonylderivátom.
Ketóny so vzorcom XI sa môžu pripraviť oxidáciou alkoholu so vzorcom VII, napríklad pôsobením chlórnanu sodného v prítomnosti voľného radikálu, napríklad TEMPO (2,2,6,6-tetra metyl-1-piperidinyloxylový voľný radikál).
Reakcia medziproduktu so vzorcom IX s reaktívnym esteric-. kým derivátom (ako je halogenid, napríklad chlorid, bromid alebo jodid) alkoholu so vzorcom XII
Ar-(CH2)nOH (XII) kde Ar a n sú definované vyššie, v prítomnosti vhodnej bázy, ako uhličitanu draselného alebo dicyklohexylamínu, v polárnom rozpúšťadle, ako dimetylformamid, poskytuje ester zlúčeniny so vzorcom IV. Ester sa potom môže previesť na kyselinu so vzorcom IV buď hydrogenolýzou alebo štandardnými metódami šetrnej hydrolýzy esterov, s výhodou v kyslom prostredí, pričom voľba metódy závisí na povahe skupiny, ktorou je karboxylová skupina esterifikovaná.
Vyššie uvedené reakcie sa uskutočňujú štandardnými metódami, v prítomnosti alebo neprítomnosti riedidla, ktoré je výhodne inertné voči reakčným zložkám a rozpúšťa ich, v prítomnosti katalyzátorov alebo bez nich, v prítomnosti kondenzačných alebo iných činidiel alebo bez nich, alebo v inertnej atmosfére alebo bez nej, pri nízkej teplote, teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote (výhodne pri teplote varu alebo v blízkosti teploty varu použitého rozpúšťadla), a pri atmosférickom alebo zvýšenom tlaku. Preferované rozpúšťadlá, katalyzátory a reakčné podmienky sú na ilustráciu uvedené v príkladoch uskutočnenia.
Vynález ďalej zahrňuje akékoľvek varianty opísaných dejov, v ktorých sa medziprodukt získateľný v akomkoľvek stupni syntézy použije ako východisková zlúčenina a uskutočnia sa zostávajúce kroky, alebo sa syntetický postup preruší v akomkoľvek stupni, alebo v ktorých sa reakčné zložky používajú vo forme svojich solí alebo opticky čistých antipódov.
Zlúčeniny podľa vynálezu a medziprodukty sa tiež môžu navzájom previesť metódami, ktoré sú známe.
Vynález sa týka aj akýchkoľvek nových 'východiskových mate riálov a metód ich prípravy.
V závislosti na voľbe východiskových zlúčenín a reakčných postupov môžu byť. nové zlúčeniny podľa vynálezu získané ako jeden z možných izomérov alebo ako zmes týchto izomérov, napríklad ako v podstate čisté geometrické (cis alebo trans) izoméry, optické izoméry (antipódy) , racemáty alebo ich zmesi. Vynález sa týka všetkých spomenutých možných izomérov alebo ich zmesí.
Na základe rozdielu vo fyzikálno-chemických vlastnostiach sa môžu akékoľvek získané zmesi izomérov separovať na čisté geometrické alebo optické izoméry, diastereoizoméry alebo racemáty, napríklad chromatografiou alebo frakcionovanou kryštalizáciou .
Akékoľvek získané racemáty konečných produktov alebo medziproduktov sa môžu rozdeliť na optické antipódy použitím známych metód, napríklad separáciou ich diastereoizomérnych solí s opticky aktívnou kyselinou alebo bázou a následným uvoľnením opticky aktívnej kyslej alebo zásaditej zlúčeniny. Hydroxámové kyseliny alebo karboxylové kyseliny sa takto môžu rozdeliť na antipódy napríklad frakcionovanou kryštalizáciou ich solí s dalebo 1-antipódmi alfa-metylbenzylamínu, cinchodinínu, cinchonínu, chinínu, chinidínu, efedrínu, dehydrobietylamínu, brucínu alebo strichinínu.
Kyslé zlúčeniny podľa vynálezu sa získajú buď vo voľnej forme alebo vo forme svojich solí.
Kyslé zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu previesť na soli s farmaceutický prijateľnými bázami, napríklad pôsobením hydroxidu alkalického kovu, výhodne v prítomnosti éterického alebo alkoholického rozpúšťadla, ako je nižší alkanol. Z roztokov v takýchto rozpúšťadlách sa môžu soli vyzrážať étermi, napríklad dietyléterom. Soli naopak môžu byť prevedené na voľné zlúčeniny pôsobením kyselín. Tieto alebo iné soli sa môžu tiež použiť na čistenie získaných zlúčenín.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré obsahujú bázické skupiny, sa môžu previesť na adičné soli s kyselinami, predovšetkým na farmaceutický prijateľné soli. Tie vznikajú napríklad s anorganickými kyselinami ako sú minerálne kyseliny, napríklad kyselina sírová, kyseliny fosforečné alebo halogénovodíkové kyseliny, alebo s organickými karboxylovými kyselinami ako sú alkánkarboxylové kyseliny s 1 až 4 atómami uhlíka, nesubstituovaná alebo substituované napríklad atómom halogénu, napríklad kyselina octová, alebo ako sú nasýtené alebo nenasýtené dikarboxylové kyseliny, napríklad kyselina šťavelová, kyselina jantárová, kyselina maleínová alebo kyselina fumarová, alebo ako sú hydroxykarboxylové kyseliny, napríklad kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina vínna alebo kyselina citrónová, alebo ako sú aminokyseliny, napríklad kyselina asparágová alebo kyselina glutámová; alebo s organickými sulfónovými kyselinami ako sú alkánsulfánové kyseliny s 1 až 4 atómami uhlíka, arylsulfónové kyseliny, nesubstituované alebo substituované napríklad atómom halogénu, napríklad kyselina metánsulfónová. Preferované sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou metánsulfónovou a kyselinou maleínovou.
Pretože medzi voľnou formou zlúčenín podľa vynálezu a formou ich solí existuje úzky vzťah, akákoľvek zmienka o zlúčenine sa v tomto texte týka zároveň aj jej soli, ak je za daných okolností jej existencia možná alebo vhodná.
Zlúčeniny podľa vynálezu vrátane ich solí sa môžu tiež získať vo forme hydrátov alebo po kryštalizácii môžu obsahovať kryštálové rozpúšťadlo.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu sú také prípravky, ktoré sú vhodné na enterálne (orálne alebo rektálne), transdermálne a parenterálne podanie cicavcom vrátane človeka, aby došlo k inhibícii enzýmu, ktorý premieňa TNF-alfa a matricové degradujúce metaloproteinázy, a na liečenie porúch s nimi spojených; tieto farmaceutické prípravky obsahujú účinné množstvo farmakologicky aktívnej zlúčeniny podľa vynálezu, samostatne alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi.
Farmakologicky aktívne zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri výrobe farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú účinné množstvo týchto zlúčenín v zmesi s excipientmi alebo nosičmi, vhodnými na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu. Preferované sú tablety alebo želatínové tobolky, ktoré obsahujú účinnú zlúčeninu spolu s
a) riedidlami, napríklad laktózou, dextrózou, sacharózou, manitom, sorbitom, celulózou alebo glycínom;
b) lubrikantami, napríklad silicou, mastencom, kyselinou stearovou, jej horečnatou alebo vápenatou soľou, alebo polyetylénglykol om;
pre tablety tiež so
c) spojivami, napríklad silikátom horečnatohlinitým, škrobovou pastou, želatínou, tragantom, metylcelulózou, sodnou soľou karboxymetylcelulózy, alebo polyvinylpyrolidonom;
a v prípade potreby tiež s
d) dezintegrantami, napríklad škrobmi, agarom, algínovou kyselinou alebo jej sodnou soľou, alebo šumivými zmesami; alebo
e) absorbentami, farbivami, aromatizujúcimi prímesami a sladidlami .
Prípravky na injekcie sú výhodne vodné izotonické roztoky alebo suspenzie a čapíky sú výhodne pripravované z tukových emulzií alebo suspenzií. Uvedené prípravky sa môžu sterilizovať alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú konzervačné látky, stabilizátory, namáčadlá alebo emulgátory, solubilizátory, soli na reguláciu osmotického tlaku, alebo pufry. Môžu tiež obsahovať iné terapeuticky cenné zlúčeniny. Spomenuté prípravky sa pripravujú bežnými metódami ako je miesenie, granulácia alebo poťahovanie a obsahujú asi 0,1 až 75%, výhodne 1 až 50%, aktívnej zložky.
Prípravky na transdermálnu aplikáciu obsahujú účinné množ stvo zlúčeniny podľa vynálezu s nosičom. Výhodné nosiče obsahujú absorbovateľné farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá, ktoré uľahčujú prechod kožou pacienta. Transdermálne prípravky sa aplikujú väčšinou vo forme obväzu, ktorý sa skladá z podpornej časti, rezervoáru obsahujúceho zlúčeninu a prípadné nosiče, ďalej eventuálne z bariéry, ktorá reguluje prechod zlúčeniny kožou určenou rýchlosťou dlhší čas, a z prostriedkov, ktoré pridržiavajú celú jednotku na koži.
Vhodné liečebné prípravky na topickú aplikáciu, napríklad na kožu alebo oči, sú výhodne vodné roztoky, masti, krémy alebo gély pripravené známymi spôsobmi.
Farmaceutické prípravky obsahujú zlúčeninu podľa vynálezu v množstve účinne inhibujúcom TNF-alfa-konvertázu alebo matricovú degradujúcu metaloproteinázu, a to buď samostatne alebo v kombinácii s iným terapeutickým prostriedkom, napríklad s protizápalovým prostriedkom inhibujúcim cyklooxygenázu, alebo s iným antireumatickým prostriedkom, ako je metotrexát, v bežnej účinnej dávke. Takéto terapeutické prostriedky sú dobre známe.
Príkladom protizápalových prostriedkov inhibujúcich aktivitu cyklooxygenázy môžu byť diclofenac, naproxen, ibuprofen a podobne.
V spojení s ďalšou účinnou zložkou môžu byť. zlúčeniny podľa vynálezu podávané bud' súčasne s touto zložkou, alebo pred alebo po podaní tejto ďalšej účinnej zložky, a to buď oddelene rovnakým spôsobom aplikácie alebo súčasne v tom istom farmaceutickom prípravku.
Dávka aplikovanej aktívnej zlúčeniny podľa vynálezu závisí od druhu teplokrvného živočícha (cicavca), od hmotnosti tela, veku a individuálneho stavu, a tiež od formy podania. Jednotlivá dávka účinnej látky na orálne podanie cicavcovi s hmotnosťou tela 50 až 70 kg môže byť asi 10 až 1000 mg, výhodne asi 25 až 250 mg.
Tento vynález sa týka aj metód použitia zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľných solí alebo ich farmaceutických prípravkov, u cicavcov na inhibíciu aktivity TNF-alfa a inhibíciu matricu degradujúcich metaloproteináz, napríklad stromelyzínu, želatinázy, kolagenázy a makrofágovej metaloelastázy, na inhibíciu degradácie tkanivovej matrice, a na liečenie tu uvedených stavov, ktoré sú závislé na TNF-alfa a matricu degradujúcich metaloproteinázach, napríklad zápalov, reumatickej artritídy, osteoartritídy, a tiež nádorov (rast, metastázy, progresia alebo invázia nádorov), pľúcnych porúch a podobných ochorení. Nádory (karcinómy) u cicavcov zahrňujú rakovinu prsníka, pľúc, močového mechúra, hrubého čreva, prostaty a vaječníkov a rakovinu kože vrátane melanómu a Kaposiho sarkómu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady majú za úlohu ilustrovať vynález a v žiadnom smere vynález neobmedzujú. Teploty sú uvádzané v stupňoch Celzia. Ak nie je uvedené inak, rozpúšťadlá sú odparované pri zníženom tlaku, s výhodou medzi 15 a 100 mm Hg (20 až 133 mbar). Štruktúra konečných produktov, medziproduktov a východiskových zlúčenín je potvrdená štandardnými analytickými metódami, napríklad mikroanalýzou, a spektroskopickými metódami (napríklad hmotnostnou spektrometriou, infračervenou spektroskopiou a NMR spektroskopiou). Použité skratky sú v chemickej literatúre bežné. Koncentrácie, uvádzané pri hodnotách [a]p, sú udávané v mg/ml.
Príklad 1
V banke s guľatým dnom sa rozpustí 0,84 g (1,5 mmol) N- (terc.butyloxy) -2R- [ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) -amino]-2-(trans-4-propoxycyklohexyl) acetamidu v 50 ml dichlóretánu, obsahujúceho 0,1 ml (1,5 mmol) etanolu a reakčná zmes sa ochladí na -10 °C. Do zmesi sa 10 minút zavádza plynný chlorovodík (z bombičky) . Banka so zmesou sa potom zazátkuje, nechá sa voľne zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa štyri dni.
Rozpúšťadlo sa odparí na jednu tretinu pôvodného objemu a zvyšok. sa zmieša s éterom. Produkt sa odfiltruje a filtračný koláč sa vysuší vo vákuu. Získa sa hydrochlorid N-hydroxy-2R- [ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) -amino] -2- (trans-4-propoxycyklohexyl)acetamidu ako pevná biela látka, t.t. 135-140 °C, so vzorcom
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
D-4-Hydroxyfenylglycín (10 g) sa rozpustí v 20 ml 3 N roztoku hydroxidu sodného a pridá sa 180 ml vody a 27 g Raneyovho niklu. Reakčná zmes sa hydrogenuje cez noc pri asi 3 atmosférach a 50 -80 °C. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez Celit, filtrát sa zahustí na asi 85 ml a pridá sa 85 ml dioxánu. Takto získaný roztok 4-hydroxycyklohexylglycínu (viď. Coli. Czech. Chem. Commun. 49, 712-742 (1984)) sa ochladí na 0 °C a nechá sa reagovať s 11,37 ml trietylamínu a 10,95 g 4-metoxybenzénsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa cez víkend. Dioxán sa odparí vo vákuu a zostávajúci vodný roztok sa zriedi IN kyselinou chlorovodíkovou. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje vodou a éterom. Získa sa (R)-N-(4-metoxybenzénsulfonyl)-4-hydroxycyklohexylglycín.
Zmes 7,0 g (20,4 mmol) surového (R)-N-(4-metoxybenzénsulfonyl) -4 -hydroxycyklohexylglycínu v 100mi dimetylformamidu, obsahujúceho 3,7 g (20,4 mmol) N, N-dicyklohexylamínu, a 3,5 g (20,4 mmol) benzylbromidu sa mieša 24 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes sa potom zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú sol'ankou, vysušia sa (Na2SO4), prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa tak benzylester (R)-N-(4-metoxybenzénsulfonyl)-4-hydroxy-cyklohexylglycínu ako zmes diastereoizomérov.
K roztoku 8,67 g (20 mmol) surového benzylesteru (R) -N- (4-metoxybenzénsulfonyl) -4-hydroxycyklohexylglycínu v 66 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C prikvapká roztok 2,6 g (20 mmol) bromidu sodného v 10 ml vody a potom sa prikvapká 27 mg 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyloxylového vodného radikálu (TEMPO) . K tejto zmesi sa prikvapká zmes 34,2 ml (34,3 mmol) 5% vodného roztoku chlórnanu sodného (Clorox) a 34, 2 ml vody, v ktorej bolo pred pridaním nastavené pH na 6,8 pridaním bikarbonátu sodného. Doba pridávania takto nastaveného vodného roztoku chlórnanu sodného je 30 minút. Zmes sa mieša ďalších 20 minút a teplota sa udržuje na 0 °C. Dichlórmetánová vrstva sa oddelí a postupne premyje 40 ml 10% vodného roztoku jodidu draselného (3 x 30 ml) , 60 ml 10% vodného roztoku tiosulfátu sodného a 40 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší (MgSO4), prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zostávajúca pevná, látka sa môže ďalej prečistiť rekryštalizáciou z etylacetátu, čím sa získa benzylester (R)-N-(4-metoxybenzénsulfonyl) -4-oxocyklohexylglycínu.
K zmesi 15 g (34,6 mmol) benzylesteru (R)-N-(4-metoxybenzénsulfonýl)-4-oxocyklohexylglycínu a 7 ml (93,2 mmol) n-propanolu, ktorá obsahuje 5,2 ml (43,3 mmol) fenylsilánu, sa prikvapká trifluóroctová kyselina. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa zriedi etylacetátom a premyje nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného. Organická vrstva sa vysuší (MgSO4), prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéle (gradient 1% až 5% etylacetátu v metylénchloride) . Získa sa tak benzylester (R) -N- (4-metoxybenzénsulfonyl) -cis-4-propoxycyklohexylglycínu a benzylester (R)-N-(4-metoxybenzénsulfonyl)-trans-4-propoxycyklohexylglycínu.
K roztoku 4,0 g (8,42 mmol) benzylesteru (R) -N- (4-metoxy benzénsulfonyl) - trans-4-propoxycyklohexylglycínu v 55 ml dimetylformamidu sa pridá 1,5 g (8,95 mmol) hydrochloridu 4-pikolychloridu a potom 11,6 g (84,2 mmol) uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa potom zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa surový benzyl-2- (R) -[(4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl)amino]-2-(trans-4-propoxycyklohexyl)acetát.
Roztok 3,0 g (5 mmol) benzyl-2-(R)-[ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl)amino]-2- (trans-4-propoxycyklohexyl)acetátu v 50 ml etanolu, ktorý obsahuje 5 ml (15 mmol) 3N kyseliny chlorovodíkovej, sa hydrogenuje 4 hodiny pri 50 psi v prítomnosti 200 mg 5% paládia na uhlie pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa pŕefiltruje cez Celit, ktorý sa potom premyje etanolom a filtrát sa zahustí vo vákuu, čím sa získa ako surový produkt hydrochlorid 2-(R)-[ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino]-2-(trans-4-propoxycyklohexyl) octovej kyseliny.
Hydrochlorid 2-(R)- [ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino]-2 -(trans-4-propoxycyklohexyl) octovej kyseliny (2, 65 g; 4,82 mmol), 0,65 g (4.81 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 2,93 ml (26,5 mmol) 4-metylmorfolínu a 1,81 g (14,4 mmol) hydrochloridu 0- terc .butylhydroxylamínu sa rozpustí v 100 ml metylénchloridu. Pridá sa 1,1 g (5,8 mmol) hydrochloridu N-[dimetylaminopropyl]-N'-etylkarbodiimidu a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa zmes zriedi vodou a extrahuje metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéle (5% metanolu v metylénchloride) , čím sa získa N-(terc.butyloxy)-2-(R)-[ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl)amino] -2- (trans-4-propoxycyklohexyl) acetamid.
Príklad 2
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobne ako je opísané v príklade 1:
a) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[(4-metoxybenzénsulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(trans-4-propoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 145-155 “C.
b) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[(4-metoxybenzénsulfonyl)(4-pikolyl) amino]-2-(trans-4-propoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 128-135 °C.
c) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[(4-metoxybenzénsulfonyl)(4-
-pikolyl)amino]-2-(trans-4-butoxycyklohexyl)acetamidu, t.t.
132-137 °C.
d) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[(4-metoxybenzénsulfonyl)(4-pikolyl) amino]-2-(trans-4-pentoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 135-145 °C.
e) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[(4-metoxybenzénsulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(trans-4-fenetyloxy)cyklohexyl)acetamidu, t.t. 135-145 °C.
f) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[(4-metoxybenzénsulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2 - [ (trans-4-(2-(1-naftyl)etoxy)cyklohexyl)]-acetamidu, t.t. 125-140 °C.
g) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)- [ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl)amino]-2-(trans-4-izopropoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 140-145 °C.
h) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)- [ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl)amino]-2-(trans-4-izobutoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 126-134 °C.
i) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[(4-metoxybenzénsulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(trans-4-cyklohexyloxycyklohexyl) acetamidu, t.t. 135-144 °C.
j) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)- [ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl)amino]-2-[trans-4-(2-metoxyetoxy)cyklohexyl] acetami du, t.t. 108-117 °C.
k) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R) - [ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino] -2- [trans-4- (2-fluóretoxy)cyklohexyl]acetamidu, t.t. 130-141 °C.
l) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino] - 2- (trans-4-neopentoxycyklohexyl) acetamidu, t.t. 125-134 °C.
m) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-
-pikolyl)amino]-2-(cis-4-metoxycyklohexyl) acetamidu, t.t.
142-149 °C.
n) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino] -2- (trans-4-etoxycyklohexyl) acetamidu.
o) Trifluóracetát N-hydroxy-2-(R)-[(4-benzénsulfonyl) (4-piko- lyl)amino]-2 -(trans-4-metoxycyklohexyl)acetamidu, t.t
160-165 °C.
p) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[(4-etoxybenzénsulfonyl) (4-
-pikolyl) amino] -2- (trans-4-metoxycyklohexyl) acetamidu, t.t
131 °C.
q) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R) -[ (4-propoxybenzénsulfonyl) (4-
-pikolyl) amino] -2- (trans-4-propoxycyklohexyl) acetamidu, t.t
163-165 °C.
r) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[ (4-butoxybenzénsulfonyl) (4-
-pikolyl) amino] -2- (trans-4-propoxycyklohexyl) acetamidu, t.t
163-165 °C.
s) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R) -[ (4-dimetoxybenzénsulfonyl) (4-
-pikolyl) amino] -2- (trans-4-metoxycyklohexyl) acetamidu, t.t
164 °C.
t) N-hydroxy-2-(R)-{(4-metoxybenzénsulfonyl) [2-(4-pyridyl) etyl]amino}-2-(trans-4-etoxycyklohexyl)acetamidu.
u) Hydrochlorid N-hydroxy-2- (R) - [ (4-etoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino] - 2- (trans-4-propoxycyklohexyl) acetamidu, t.t 131 ’C.
v) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[(4-izobutoxybenzénsulfonyl)(4-pikolyl)amino] - 2- (trans-4-propoxycyklohexyl) acetamidu, t.t 145-146 °C.
w) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[ (4-etoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino]-2-(trans-4-etoxycyklohexyl) acetamidu, t.t 150-155 °C.
x) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[ (4-etoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino] -2- (trans-4 - izobutoxycyklohexyl) acetamidu, t.t 168-169 °C.
y) Trifluóracetát N-hydroxy-2-(S) -[ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl)amino] -2- (trans-4.-propoxycyklohexyl) acetamidu, t.t 165-174 °C.
Príklad 3
a) K roztoku 348 mg (0,48 mmol) N-(trifenylmetoxy)-2- (R) - [ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino] - 2- (trans-4 -metoxy-4-metylcyklohexyl)acetamidu v metylénchloride obsahujúcom 260 μΐ (1,63 mmol) trietylsilánu sa pri
260 μΐ (3,4 mmol) trifluóroctovej kyseliny. Po reakčná zmes priamo zahustí vo vákuu a zvyšok metylénchloridu. Roztok sa ochladí na 0 °C a °C prikvapká minútach sa sa zriedi 4 ml okyslí plynným chlorovodíkom. Rozpúšťadlo sa znova odparí vo vákuu a zvyšok sa opäť rozpustí v metylénchloride. Produkt sa z roztoku vyzráža pentánom, supernatant sa zleje a postup sa opakuje tak dlho, kým sa všetok trifenylmetán neodstráni. Získaný pevný zvyšok je hydrochlorid N-hydroxy-2-(R) -[ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino] -2- (trans-4-metoxy-4-metylcyklohexyl) acetamidu,
t.t. 133 °C.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Benzylester (R)-(4-metoxybenzénsulfonyl)-4-oxocyklohexylglycínu (5,0 g; 11,6 mmol) (viď príklad 1) sa rozpustí pri laboratórnej teplote v 35 ml metylénchloridu a pridá sa k zmesi
21,2 ml (21,2 mmol) 1,0 M roztoku chloridu titaničitého v metylénchloride a 23,0 ml (23,0 mmol) 1,0 M heptánového roztoku dimetylzinku v 20 ml dichlórmetánu, ktorá je vychladená na -78 °C. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -78 °C a potom sa počas 2 hodín voľne zohreje na laboratórnu teplotu. Zmes sa naleje do 700 ml vody a extrahuje sa chloroformom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysuší sa (MgSO4), prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéle (40% etylacetátu v hexáne), čím sa získa benzylester (R) -N- (4-metoxybenzénsulfonyl)-trans-4-hydroxy-4-metylcyklohexylglycínu a benzylester (R)-N- (4-metoxybenzénsulfonyl) -cis-4-metyl-4-hydroxycyklohexylglycínu.
K roztoku 600,0 mg (1,34 mmol) benzylesteru (R) -N- (4-metoxybenzénsulfonyl) - trans-4-hydroxy-4-metylcyklohexylglycínu v 15 ml metylénchloridu, obsahujúcom 755 μΐ (3, 36 mmol) 2,6- -di-terc.butylpyridínu, sa pri laboratórnej teplote prikvapká 305 μΐ (2,68 mmol) metyl-trifluórmetánsulfonátu. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc a potom sa rozloží pridaním malého množstva metanolu. Zriedi sa chloroformom a potom sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a vodou. Organická vrstva sa vysuší (MgSO4), prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli (35% etylacetátu v hexáne) , čím sa získa benzylester (R)-N-(4-metoxybenzénsulfonyl)-trans-4-metoxy-4-metylcyklohexylglycínu.
Tento benzylester sa podrobí hydrogenolýze na kyselinu, ktorá sa potom podrobí reakcii s O-tritylhydroxylamínom (namiesto O-terc.butylhydroxylamínu) rovnako ako je opísané v príklade 1. Získa sa tak N-(trifenylmetoxy)-2(R)- [ (4-metoxybenzénsulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(trans-4-metoxy-4-metylcyklohexyl)acetamid.
b) Podobným spôsobom sa pripraví aj hydrochlorid N-hydroxy-2(R)-[(4-metoxybenzénsulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(cis-4-metoxy-4-metylcyklohexyl)acetamidu, t.t. 128 °C.
Príklad 4
Príprava 3 000 toboliek, z ktorých každá obsahuje 25 mg účinnej zložky, napríklad N-hydroxy-2(R)-[(4-metoxybenzénsulfonyl) - (4-pikolyl) amino] - 2- (trans-4-propoxycyklohexy.1) acetamid.
Účinná zložka
Laktóza
Avicel PH 102 (mikrokryštalická celulóza)
Polyplasdon XL (polyvinylpyrolidon)
Purifikovaná voda
Stearát horečnatý
75,00 g
750,00 g
300,00 g
30,00 g podľa potreby
9,00 g
Účinná zložka sa preoseje cez ručné sito č. 30.
Účinná zložka, laktóza, Avicel PH 102 a Polyplasdon XL sa miešajú v mixéri 15 minút. Zmes sa granuluj e s pridaním dostatočného množstva vody (asi 500 ml), vysuší sa cez noc v sušičke pri 35 °C a preoseje sa cez sito č. 20.
Stearát horečnatý sa preoseje cez sito č. 20, pridá sa ku granulovanej zmesi a všetko sa mixuje v mixéri 5 minút. Zmesou sa potom plnia tvrdé želatínové tobolky č. 0 tak, aby každá obsahovala množstvo zmesi, ktoré zodpovedá 25 mg aktívnej zložky.
Claims (22)
1. alfa-Substituovaná arylsulfonamidohydroxámová kyselina so všeobecným vzorcom I (I) kde
Ar je karbocyklická arylová skupina, heterocyklická arylová skupina alebo biarylová skupina;
R1 je nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina, nižšia alkylová skupina substituovaná karbocyklickou alebo heterocyklickou arylovou skupinou, nižšia alkylová skupina substituovaná nižšou alkoxylovou skupinou, karbocyklická arylová skupina, heterocyklická arylová skupina, nižšia alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu;
R·6 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
R3 a R4 nezávisle na sebe sú atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, acyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina substituovaná nižšou alkoxylovou skupinou, trifluórmetylová skupina alebo kyanoskupina; alebo R3 a R4 tvoria spoločne na susedných uhlíkových atómoch nižšiu alkyléndioxylovú skupinu;
n je celé číslo od 1 do 5;
farmaceutický prijateľné profarmakum od nej odvodené; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ;
2. Zlúčenina podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom II
Ar kde asymetrický uhlíkový atóm vo zvyšku α-aminohydroxámovej kyseliny, na ktorý je viazaný cyklohexánový kruh, má (R)-konfiguráciu a kde Ar, n, R1, R2, R3 a R4 sú definované v nároku 1, a jej farmaceutický prijateľný profarmakový derivát; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom III
Ar (III) kde
Ar je karbocyklická alebo heterocyklická arylová skupina;
R1 je nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina, nižšia alkylová skupina substituovaná karbocyklickou alebo heterocyklickou arylovou skupinou, alebo nižšia alkylová skupina substituovaná nižšou alkoxylovou skupinou; R2 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
R3 je atóm vodíka, nižšia alkoxylová skupina alebo atóm halogénu;
R4 je atóm vodíka alebo nižšia alkoxylová skupina; alebo
R3 a R4 na susedných atómoch uhlíka spolu tvoria metyléndioxylovú skupinu; a n j e 1 až 4 ;
jej farmaceutický prijateľný profarmakový derivát;
a jej farmaceutický prijateľná soľ.
4. Zlúčenina podľa nároku 3 so všeobecným vzorcom III, kde Ar je heterocyklická arylová skupina zo skupiny, ktorá obsahuje pyridylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, tienylovú skupinu, alebo ktorákoľvek z týchto skupín mono- alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo atómom halogénu;
R1 je nižšia alkylová skupina; cykloalkylová skupina zo skupín: cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina alebo cyklooktylová skupina, a ktorákoľvek z týchto skupín substituovaná nižšou alkylovou skupinou; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná nižšou alkoxylovou skupinou;
R2 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina; R3 a R4 sú atóm vodíka alebo nižšia alkoxylová skupina; a n je 1 až 4; jej farmaceutický prijateľný profarmakový derivát; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
5. Zlúčenina podľa nároku 3 so všeobecným vzorcom III, kde R3 je v para-polohe a R4 je v meta-polohe.
6. Zlúčenina podľa nároku 3 so všeobecným vzorcom III, kde Ar je heterocyklická arylová skupina zo skupiny, ktorá obsahuje pyridylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, triazolylovú skúpi nu, tetrazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, tienylovú skupinu, alebo ktorákoľvek z týchto skupín mono- alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo atómom halogénu; R je nižšia alkylová skupina; R je atóm vodíka; R3 je nižšia alkoxylová skupina v para-polohe; R4 je atóm vodíka; a n je 1 alebo 2; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde Ar je pyridylová skupina.
8. Zlúčenina podľa nároku 3 so vzorcom III, kde Ar je pyridylová skupina, R1 je nižšia alkylová skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka; R3 je nižšia alkoxylová skupina v para-polohe; a n je 1; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde Ar je 3- alebo 4-pyridylová skupina.
10. Zlúčenina podľa nároku 3 so vzorcom III, kde Ar je 3- alebo 4-pyridylová skupina; R1 je alkylová skupina s nerozvetveným reťazcom s 2 až 5 atómami uhlíka; R2 a R4 sú atómy vodíka; R3 je nižšia alkoxylová skupina v para-polohe; a n je 1; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
11. Zlúčenina podľa nároku 3 so vzorcom III, kde Ar je 4-pyridylová skupina, R1 je alkylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka; R2 a R4 sú atómy vodíka; R3 je etoxylová skupina v para-polohe; a n je 1; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
12. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorá je N-hydroxy-2(R)-
- [ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino] - 2- (trans-4-propo xycyklohexyl)acetamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
13. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorá je N-hydroxy-2(R)-[(4-etoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl)amino] -2-(trans-4-propoxycyklohexyl)acetamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
14. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorá je N-hydroxy-2(R)-[(4-etoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl)amino] -2-(trans-4-etoxycyklohexyl)acetamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
15. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorá je N-hydroxy-2 (R) -[(4-etoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl)amino] -2-(trans-4-izobutoxycyklohexyl)acetamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
16. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, inhibujúcej TNF-alfa-konvertázu, v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi.
17. Spôsob liečenia TNF-alfa dependentných stavov u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom, ktorí vyžadujú liečenie, podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, inhibujúcej TNF-alfa-konvertázu.
18. Spôsob liečenia zápalov, artritídy a nádorov u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom, ktorí vyžadujú liečenie, podáva zodpovedajúce účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15.
19. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 pri spôsobe liečenia zvierat alebo ľudí.
20. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z pri liečení stavov závislých na TNF-alfa degraduj úcich metaloproteinázach.
21. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 alebo na matricu nárokov 1 až 15 pri výrobe farmaceutického prípravku na liečenie stavov závislých na TNF alebo na matricu degradujúcich metaloproteiná zach .
22. Postup na prípravu zlúčeniny so všeobecným vzorcom I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa karboxylová kyselina so všeobecným vzorcom IV
Ar (IV) alebo jej reaktívny funkčný derivát, kde Ar, n a R1 až R4 majú vyššie definovaný význam, kondenzuje s hydroxylamínom so vzorcom V
NH2-0H (V) prípadne v jeho chránenej forme, alebo vo forme jeho soli;
ak je nutné, za. dočasného chránenia rušivej reaktívnej skupiny alebo skupín a jej opätovného uvoľnenia; a ak je to nutné alebo žiaduce, -výsledná zlúčenina podľa vynálezu sa prevedie na inú zlúčeninu podľa vynálezu alebo sa podľa potreby výsledná voľná zlúčenina podľa vynálezu prevedie na svoju soľ alebo sa jej výsledná soľ prevedie na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ; alebo sa získaná zmes izomérov alebo racemátov rozdelí na jednôt44 livé izoméry alebo racemáty; alebo, ak je to žiaduce, sa racemát rozdelí na optické ancipódy.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US866195P | 1995-12-15 | 1995-12-15 | |
PCT/EP1996/005362 WO1997022587A1 (en) | 1995-12-15 | 1996-12-03 | Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK78998A3 true SK78998A3 (en) | 1999-02-11 |
Family
ID=21732933
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK789-98A SK78998A3 (en) | 1995-12-15 | 1996-12-03 | Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5770624A (sk) |
EP (1) | EP0873312B1 (sk) |
JP (1) | JP4112004B2 (sk) |
KR (1) | KR100452941B1 (sk) |
CN (1) | CN1173948C (sk) |
AR (1) | AR005068A1 (sk) |
AT (1) | ATE219058T1 (sk) |
AU (1) | AU709489B2 (sk) |
BR (1) | BR9612136B1 (sk) |
CZ (1) | CZ292431B6 (sk) |
DE (1) | DE69621830T2 (sk) |
DK (1) | DK0873312T3 (sk) |
EA (1) | EA002019B1 (sk) |
ES (1) | ES2178724T3 (sk) |
HK (1) | HK1011536A1 (sk) |
HU (1) | HU226123B1 (sk) |
IL (1) | IL124524A (sk) |
MX (1) | MX9804793A (sk) |
NO (1) | NO311643B1 (sk) |
NZ (1) | NZ324287A (sk) |
PL (1) | PL187136B1 (sk) |
PT (1) | PT873312E (sk) |
SK (1) | SK78998A3 (sk) |
TR (1) | TR199801105T2 (sk) |
TW (1) | TW453995B (sk) |
WO (1) | WO1997022587A1 (sk) |
ZA (1) | ZA9610532B (sk) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE283264T1 (de) * | 1995-12-08 | 2004-12-15 | Agouron Pharma | Zwischenprodukte zur herstellung von metallproteinasehemmern |
US6500948B1 (en) | 1995-12-08 | 2002-12-31 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof |
US5929097A (en) * | 1996-10-16 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
US5977408A (en) * | 1996-10-16 | 1999-11-02 | American Cyanamid Company | Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors |
US6228869B1 (en) | 1996-10-16 | 2001-05-08 | American Cyanamid Company | Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors |
US6548524B2 (en) | 1996-10-16 | 2003-04-15 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors |
US5962481A (en) * | 1996-10-16 | 1999-10-05 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
US6008243A (en) * | 1996-10-24 | 1999-12-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use |
US6174915B1 (en) | 1997-03-25 | 2001-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
US5985900A (en) * | 1997-04-01 | 1999-11-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
IL127496A0 (en) * | 1997-12-19 | 1999-10-28 | Pfizer Prod Inc | The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis |
US6492394B1 (en) | 1998-12-22 | 2002-12-10 | Syntex (U.S.A.) Llc | Sulfonamide hydroxamates |
US20040122011A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-06-24 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy |
US6753337B2 (en) * | 1999-01-27 | 2004-06-22 | Wyeth Holdings Corporation | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors |
US6946473B2 (en) | 1999-01-27 | 2005-09-20 | Wyeth Holdings Corporation | Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors |
US6225311B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-05-01 | American Cyanamid Company | Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors |
US6313123B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-11-06 | American Cyanamid Company | Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors |
US6340691B1 (en) | 1999-01-27 | 2002-01-22 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
US6200996B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-03-13 | American Cyanamid Company | Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors |
US6762178B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-07-13 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
US6326516B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-12-04 | American Cyanamid Company | Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
US6277885B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-08-21 | American Cyanamid Company | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
WO2000044723A1 (en) | 1999-01-27 | 2000-08-03 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors/tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors |
GB9918684D0 (en) * | 1999-08-09 | 1999-10-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB9922825D0 (en) * | 1999-09-25 | 1999-11-24 | Smithkline Beecham Biolog | Medical use |
US6531128B1 (en) | 2000-02-08 | 2003-03-11 | Pharmacia Corporation | Methods for treating glaucoma |
JP2003529561A (ja) * | 2000-02-08 | 2003-10-07 | ワックス、マーティン、ビー | 緑内障の治療法 |
US6465508B1 (en) | 2000-02-25 | 2002-10-15 | Wyeth | Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors |
CN1418210A (zh) * | 2000-03-21 | 2003-05-14 | 宝洁公司 | 含有碳环侧链的n-取代金属蛋白酶抑制剂 |
AU2001245862A1 (en) | 2000-03-21 | 2001-10-03 | The Procter & Gamble Company | Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors |
BR0109354A (pt) * | 2000-03-21 | 2003-04-15 | Procter & Gamble | Inibidores de metaloproteases os quais contêm cadeias laterais carbocìclicas |
BR0109328A (pt) | 2000-03-21 | 2003-06-10 | Procter & Gamble | Inibidores de metaloprotease n-substituìdos, contendo cadeia lateral heterocìclica |
EP1440057A1 (en) | 2001-11-01 | 2004-07-28 | Wyeth Holdings Corporation | Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
PE20030701A1 (es) * | 2001-12-20 | 2003-08-21 | Schering Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
GB0208176D0 (en) * | 2002-04-09 | 2002-05-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2003253346A1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-02-23 | Novartis Ag | Use or arylsulfonamido-substituted hydroxamid acid matrix metalloproteinase inhibitors for the treatment or prevention of toxemia |
WO2004056353A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Novartis Ag | Device and method for delivering mmp inhibitors |
AU2003304456A1 (en) | 2002-12-23 | 2005-03-16 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors |
EP1592458A1 (en) * | 2003-02-10 | 2005-11-09 | GE Healthcare Limited | Diagnostic imaging agents with mmp inhibitory activity |
CA2515534A1 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and tace-inhibitors |
EP2041181B1 (en) * | 2006-06-08 | 2011-05-18 | Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) | Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy |
FR2947268B1 (fr) | 2009-06-30 | 2011-08-26 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique |
FR2947270B1 (fr) | 2009-06-30 | 2011-08-26 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique |
US20140275108A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Galderma Research & Development | Novel benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics |
GB201510758D0 (en) * | 2015-06-18 | 2015-08-05 | Ucb Biopharma Sprl | Novel TNFa structure for use in therapy |
EP3199534B1 (en) | 2016-02-01 | 2018-09-05 | Galderma Research & Development | Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine and cosmetics |
GB201621907D0 (en) | 2016-12-21 | 2017-02-01 | Ucb Biopharma Sprl And Sanofi | Antibody epitope |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5506242A (en) * | 1993-01-06 | 1996-04-09 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids |
US5552419A (en) * | 1993-01-06 | 1996-09-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
US5455258A (en) * | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
US5646167A (en) * | 1993-01-06 | 1997-07-08 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids |
JPH10507158A (ja) * | 1994-06-22 | 1998-07-14 | ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド | 金属タンパク質分解酵素阻害剤 |
US5863949A (en) * | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
-
1996
- 1996-11-26 TW TW085114549A patent/TW453995B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-03 SK SK789-98A patent/SK78998A3/sk unknown
- 1996-12-03 PT PT96942307T patent/PT873312E/pt unknown
- 1996-12-03 KR KR10-1998-0704349A patent/KR100452941B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-03 JP JP52245797A patent/JP4112004B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-03 IL IL12452496A patent/IL124524A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-03 TR TR1998/01105T patent/TR199801105T2/xx unknown
- 1996-12-03 EA EA199800529A patent/EA002019B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-03 CN CNB961990171A patent/CN1173948C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-03 DE DE69621830T patent/DE69621830T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-03 NZ NZ324287A patent/NZ324287A/en unknown
- 1996-12-03 WO PCT/EP1996/005362 patent/WO1997022587A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-03 PL PL96327450A patent/PL187136B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-03 AU AU11406/97A patent/AU709489B2/en not_active Ceased
- 1996-12-03 AT AT96942307T patent/ATE219058T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-03 CZ CZ19981854A patent/CZ292431B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-03 BR BRPI9612136-0A patent/BR9612136B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-03 HU HU0000214A patent/HU226123B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-03 DK DK96942307T patent/DK0873312T3/da active
- 1996-12-03 ES ES96942307T patent/ES2178724T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-03 EP EP96942307A patent/EP0873312B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-10 US US08/763,273 patent/US5770624A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 AR ARP960105665A patent/AR005068A1/es unknown
- 1996-12-13 ZA ZA9610532A patent/ZA9610532B/xx unknown
-
1998
- 1998-06-05 NO NO19982579A patent/NO311643B1/no unknown
- 1998-06-15 MX MX9804793A patent/MX9804793A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-02 HK HK98112699A patent/HK1011536A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK78998A3 (en) | Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors | |
AU684255B2 (en) | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids | |
EP0766672B1 (en) | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors | |
US5646167A (en) | Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids | |
US5672615A (en) | Arylsulfonamido-substituted hydrodxamic acids | |
US5817822A (en) | Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids | |
US6201133B1 (en) | Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives | |
CA2238633C (en) | Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors |