SK78998A3 - Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors - Google Patents

Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK78998A3
SK78998A3 SK789-98A SK78998A SK78998A3 SK 78998 A3 SK78998 A3 SK 78998A3 SK 78998 A SK78998 A SK 78998A SK 78998 A3 SK78998 A3 SK 78998A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
lower alkyl
pharmaceutically acceptable
substituted
compound
Prior art date
Application number
SK789-98A
Other languages
English (en)
Inventor
David T Parker
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK78998A3 publication Critical patent/SK78998A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka arylsulfonamido-substituovaných hydroxámových kyselín, ich farmaceutického použitia ako matricových metaloproteinázových inhibítorov, napríklad na liečenie artritídy.
* Doterajší stav techniky
Arylsulfonamido-substituované matricové metaloproteinázové inhibítory, ako sú N-hydroxy-2-(R)-[(4-metoxybenzénsulfonyl)( 3-pikolyl) amino ]-3-metylbutánamid hydrochlorid a ich farmaceutické použitie je opísané a nárokované v spisoch EP 0606046 B a US 5552419.
Autori teraz vymysleli nové arylsulfonamido-substituované hydroxámové kyseliny, ktoré majú éterifikované cyklohexylové substituenty a výhodne majú TNF-alfa inhibičné vlastnosti, ako % aj že sú matricovými mataloproteinázovými inhibítormi.
Predmet vynálezu
Vynález sa týka éterifikovaných cyklohexyl- a arylsulfonamido-substituovaných hydroxámových kyselín so všeobecným vzorcom I
Ar
(I) la kde
Ar je karbocyklická arylová skupina, heterocyklická arylová skupina alebo biarylová skupina;
R1 je nižšia alkylová skupina, cykloalkylové skupina, nižšia alkylová skupina substituovaná karbocyklickou alebo heterocyklickou arylovou skupinou, nižšia alkylová skupina substituovaná nižšou alkoxylovou skupinou, karbocyklická arylová skupina, heterocyklická arylová skupina, nižšia alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu;
R2 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
R3 a R4 nezávisle na sebe sú atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, acyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina substituovaná nižšou alkoxylovou skupinou, trifluórmetylová skupina alebo kyanoskupina; alebo R3 a R4 tvoria spoločne na susedných uhlíkových atómoch nižšiu alkyléndioxylovú skupinu;
n je celé číslo od 1 do 5; farmaceutický prijateľných profarmák od nich odvodených; ich farmaceutický prijateľných solí;
ďalej spôsobu prípravy spomenutých zlúčenín, farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, použitia týchto zlúčenín na liečenie ľudí alebo zvierat, alebo výroby farmaceutického prípravku.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka. Substituenty na cyklohexánovom kruhu môžu byť. vo vzájomnej polohe cis alebo trans. Vynález zahrňuje všetky možné diastereoizoméry, enantioméry a geometrické izoméry.
Výhodné sú zlúčeniny podľa vynálezu, kde asymetrický atóm uhlíka vo zvyšku α-aminohydroxámovej kyseliny, ku ktorému je pripojený cyklohexánový kruh, zodpovedá aminokyselinovému prekurzoru s D-konfiguráciou a má teda (R)-konfiguráciu.
Farmaceutický prijateľné profarmaká sú také deriváty, ktoré môžu byť prevedné solvolýzou alebo vo fyziologických podmienkach na voľné hydroxámové kyseliny podľa vynálezu, napríklad hydroxámové kyseliny, v ktorých skupina CONHOH je derivatizovaná vo forme O-acylového alebo O-benzylového, prípadne substituovaného, derivátu. Výhodne sú substituované O-benzylové deriváty.
Profarmakové acylové deriváty sú výhodne odvodené od organickej uhličitej kyseliny, organickej karboxylovej kyseliny alebo karbámovej kyseliny.
Acylová skupina v deriváte, ktorý je odvodený od organickej karboxylovej kyseliny, je napríklad nižšia alkanoylová skupina, nižšia alkanoylová skupina substituovaná fenylom, alebo nesubstituovaná alebo substituovaná aroylová skupina, ako je benzoylová skupina.
Acylová skupina v deriváte, ktorý je odvodený od organickej uhličitej kyseliny, je napríklad alkoxykarbonylová skupina, najmä nižšia alkoxykarbonylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná karbocyklickou arylovou skupinou, alebo heterocyklickou arylovou skupinou, alebo cykloalkoxykarbonylová skupina, najmä cykloalkoxykarbonylová skupina, obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou.
Acylová skupina v deriváte, ktorý je odvodený od karbámovej kyseliny, je napríklad aminokarbonylová skupina substituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšia alkylová skupina substituovaná karbocyklickou alebo heterocyklickou arylovou skupinou, karbocyklická arylová skupina, heterocyklická arylová skupina, nižšia alkylénová skupina alebo nižšia alkylénová skupina prerušená atómom kyslíka alebo atómom síry.
V profarmakách s prípadne substituovanou O-benzylovou skupinou je táto skupina výhodne nesubstituovaná benzylová skupina alebo benzylová skupina mono-, di-, alebo trisubstituovaná napríklad nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, amínovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou.
Farmaceutický prijateľné soli kyslých zlúčenín podľa vynálezu sú soli tvorené s bázami, teda katiónové soli ako sú alkalické soli a soli kovov alkalických zemín, ako napríklad sodné soli, lítiové soli, draselné soli, vápenaté soli, horečnaté soli a tiež soli amínov ako sú amónne soli, trimetylamóniové soli, dietylamóniové soli a tris(hydroxymetyl)metylamóniové soli.
Podobne sa môžu pripraviť aj adičné soli s kyselinami, ako napríklad s minerálnymi kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfónovými kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou metánsulfónovou alebo kyselinou maleínovou, za predpokladu, že súčasťou štruktúry je nejaká bázická skupina, napríklad pyridylová skupina.
Ak nie je uvedené inak, v nasledujúcom texte majú použité všeobecné termíny nasledujúce významy:
Termín nižší v súvislosti s organickými radikálmi alebo zlúčeninami znamená rozvetvené alebo nerozvetvené radikály alebo zlúčeniny obsahujúce až 7 (vrátane) uhlíkových atómov, vhodnejšie až 4.(vrátane) uhlíkové atómy, a najmä 1 alebo 2 uhlíkové atómy.
Nižšia alkylová skupina môže byť. rozvetvená alebo nerozvetvená a obsahuje 1 až 7 atómov uhlíka, vhodnejšie 1 až 4 atómy uhlíka, a je to napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, izopropylová skupina alebo izobutylová skupina.
Nižšia alkoxylová (alebo alkyloxylová) skupina výhodne obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a je to napríklad metoxylová skupina, etoxylová skupina, propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, butoxylová skupina alebo izobutoxylová skupina.
Atóm halogénu je výhodne atóm chlóru alebo atóm fluóru, ale môže to byť aj atóm brómu alebo atóm jódu.
Arylová skupina môže byť karbocyklická arylová skupina alebo heterocyklická arylová skupina.
Karbocyklická arylová skupina je monocyklická alebo bicyklická arylová skupina, napríklad fenylová skupina alebo fenylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná jedným, dvomi alebo tromi radikálmi, ktoré môžu byť nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, nižšia alkyléndioxylová skupina alebo oxyalkylénová skupina s dvomi alebo tromi atómami uhlíka; alebo 1- či 2-naftylová skupina. Nižšia alkyléndioxylová skupina je dvojväzbový substituent, pripojený k dvom susedným atómom uhlíka vo fenylovej skupine, napríklad metyléndioxylová skupina alebo etyléndioxylová skupina.
Oxyalkylénová skupina s 2 až 3 atómami uhlíka je rovnako dvojväzbový substituent, pripojený k dvom susedným atómom uhlíka fenylovej skupiny, napríklad oxyetylénová skupina alebo oxypropylénová skupina. Príkladom fenylovej skupiny s prípoje nou oxyalkylénovou skupinou s 2 alebo 3 atómami uhlíka je 2,
3- dihydrobenzofuran-5-ylová skupina.
Ako karbocyklická arylová skupina je preferovaná nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina, ktorá je monosubstituovaná nižšou alkoxylovou skupinou, atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, najmä nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina, ktorá je monosubstituovaná nižšou alkoxylovou skupinou, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou, a predovšetkým nesubstituovaná fenylová skupina.
Heterocyklická arylová skupina je monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina, napríklad pyridylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, benzotienylová skupina, benzofuranylová skupina, benzopyranylová skupina, benzotiopyranylová skupina, furanylová skupina, pyrolylová skupina, tiazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, tienylová skupina, alebo ktorákoľvek z týchto skupín mono- alebo disubstituovaná, napríklad nižšou alkylovou skupinou alebo atómom halogénu. Pyridylová skupina znamená 2-, 3- alebo 4-pyridylovú skupinu, výhodne 3- alebo 4-pyridylovú skupinu. Tienylová skupina znamená
2- alebo 3-tienylovú skupinu, výhodne 2-tienylovú skupinu. Chinolinylová skupina znamená predovšetkým 2-, 3- alebo
4- chinolinylovú skupinu, výhodne 2-chinolinylovú skupinu. Izochinolinylová skupina znamená výhodne 1-, 3- alebo 4-izochinolinylovú skupinu. Benzopyranylová skupina znamená predovšetkým 3-benzopyranylovú skupinu a benzotiopyranylová skupina znamená predovšetkým 3-benzotiopyranylovú skupinu. Tiazolylová skupina znamená hlavne 2- alebo 4-tiazolylovú skupinu, výhodne 4-tiazolylovú skupinu. Triazolylová skupina znamená výhodne 1-, 2- alebo 5-(l, 2, 4-triazolylovú) skupinu. Tetrazolylová skupina je predovšetkým 5-tetrazolylová skupina. Imidazolylová skupina je predovšetkým 4-imidazolylová skupina.
Heterocyklická arylová skupina je výhodne pyridylová skupina, chinolinylová skupina, pyrolylová skupina, tiazolylová skupina, izoxazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, tienylová skupina, alebo ktorákoľvek z týchto skupín, ktorá je substituovaná, najmä monosubstituovaná alebo disubstituovaná, nižšou alkylovou skupinou alebo atómom halogénu; predovšetkým potom pyridylová skupina.
Biarylová skupina je výhodne karbocyklická biarylová skupina, napríklad bifenylová skupina, t.j. 2-, 3- alebo 4-bifenylová skupina, výhodne 4-bifenylová skupina, z ktorých každá môže byť substituovaná napríklad nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo kyanoskupinou.
Cykloalkylová skupina je skupina nasýteného cyklického uhľovodíka, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou, a ktorá obsahuje 3 až 10 atómov uhlíka v kruhu, a znamená predovšetkým cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu alebo cyklooktylovú skupinu, prípadne substituovanú nižšou alkylovou skupinou.
Nižšia alkylová skupina substituovaná karbocyklickou arylovou skupinou je predovšetkým alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaná arylovou skupinou, kde karbocyklická arylová skupina je definovaná vyššie, napríklad etylová, propylová alebo butylová skupina substituovaná benzylovou alebo fenylovou skupinou, ktorá môže byť na fenylovom kruhu substituovaná ako je definované vyššie pre karbocyklická arylovú skupinu, výhodne benzylová skupina, prípadne substituovaná.
Nižšia alkylová skupina substituovaná heterocyklickou arylovou skupinou je predovšetkým alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaná heterocyklickou arylovou skupinou, kde heterocyklická arylová skupina je definovaná vyššie, napríklad 2-, 3- alebo 4-pyridylmetylová skupina alebo etylová, propylová alebo butylová skupina substituovaná 2-, 3- alebo 4-pyridylovou skupinou,·
2- alebo 3- tienylmetylová skupina alebo etylová, propylová alebo butylová skupina substituovaná 2- alebo 3-tienylovou skupinou; 2-, 3- alebo 4-chinolinylmetylová skupina alebo etylová, propylová alebo butylová skupina substituovaná 2-, 3- alebo 4-chinolinylovou skupinou; alebo 2- alebo 4-tiazolylmetylová skupina alebo etylová, propylová alebo butylová skupina substituovaná 2- alebo 4-tiazolylovou skupinou.
Nižšia alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou je napríklad metylová alebo etylová skupina substituovaná cyklopentylovou alebo cyklohexylovou skupinou.
Acylová skupina je odvodená od organickej karboxylovej kyseliny, uhličitej kyseliny alebo karbámovej kyseliny.
Acylová skupina je napríklad nižšia alkanoylová skupina, nižšia alkanoylová skupina substituovaná karbocyklickou arylovou skupinou, nižšia alkoxykarbonylová skupina, aroylová skupina, di-(nižší alkyl)aminokarbonylová skupina alebo nižšia alkanoylová skupina substituovaná di-(nižší alkyl)amínovou skupinou. Acylová skupina je predovšetkým nižšia alkanoylová skupina .
Nižšia alkanoylová skupina je napríklad alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka, vrátane formylovej skupiny, a je to predovšetkým alkanoylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, ako je acetylová skupina alebo propionylová skupina.
Aroylová skupina je napríklad benzoylová skupina, nesubstituovaná alebo monosubstituovaná alebo disubstituovaná jedným alebo dvomi radikálmi, ktoré môžu byú nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina alebo trifluórmetylová skupina; alebo 1- alebo 2-naftoylová skupina; a takisto napríklad pyridylkarbonylová skupina.
Nižšia alkoxykarbonylová skupina znamená predovšetkým alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad etoxykarbonylovú skupinu.
Nižšia alkylénová skupina je nerozvetvená alebo rozvetvená alkylénová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, predovšetkým nerozvetvená alkylénová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylénová skupina, etylénová skupina, propylénová skupina alebo butylénová skupina, alebo uvedená metylénová, etylénová, propylénová alebo butylénová skupina monosubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka (výhodne metylovou skupinou) alebo disubstituovaná na tom istom alebo na rôznych atómoch uhlíka alkylovými skupinami s 1 až 3 atómami uhlíka (výhodne metylovými skupinami), pričom celkový počet uhlíkových atómov nepresahuje 7.
Nižšia alkyléndioxylová skupina je predovšetkým etyléndioxylová skupina alebo metyléndioxylová skupina.
Esterifikovaná karboxylová skupina je napríklad nižšia alkoxykarbonylová skupina alebo benzyloxykarbonylová skupina.
Amidovaná karboxylová skupina je napríklad aminokarbonylová skupina, mono-(nižší alkyl)aminokarbonylová skupina alebo di-(nižší alkyl)aminokarbonylová skupina.
Vynález sa týka tiež zlúčenín so všeobecným vzorcom I, kde asymetrický atóm uhlíka vo zvyšku α-aminohydroxámovej kyseliny má (R)-konfiguráciu, teda zlúčenín so vzorcom II,
Ar
kde Ar, R1, R2, R3 a R4 sú definované vyššie, ich farmaceutický prijateľných profarmakových derivátov a ich farmaceutický prijateľných solí.
Vynález sa ďalej týka vyššie uvedených zlúčenín, v ktorých substituenty v polohách 1 až 4 na cyklohexánovom kruhu sú vo vzájomnom vzťahu trans, predovšetkým zlúčenín so vzorcom III,
Ar
(III) kde
Ar je karbocyklická alebo heterocyklická arylová skupina;
R1 je nižšia alkylová skupina, cykloalkylovú skupina, nižšia alkylová skupina . substituovaná karbocyklickou alebo heterocyklickou arylovou skupinou, alebo nižšia alkylová skupina substituovaná nižšou alkoxylovou skupinou;
R2 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
R3 je atóm vodíka, nižšia alkoxylová skupina alebo atóm halogénu;
R4 je atóm vodíka alebo nižšia alkoxylová skupina;
R3 a R4 na susedných atómoch uhlíka spolu tvoria metyléndioxylovú skupinu; a n je 1 až 4;
ich farmaceutický prijateľných profarmakových derivátov;
a ich farmaceutický prijateľných solí.
Rovnako preferované sú uvedené zlúčeniny so vzorcom III, kde Ar je heterocyklická arylová skupina definovaná vyššie;
R1 je nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina definovaná vyššie, alebo nižšia alkylová skupina substituovaná n nižšou alkoxylovou skupinou; R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina; R3 a R4 sú atómy vodíka alebo nižšie alkoxylové skupiny; a n je 1 až 4;
ich farmaceutický prijateľné profarmakové deriváty; a ich farmaceutický prijateľné soli.
Takisto preferované sú uvedené zlúčeniny, kde R3 je v para-polohe a R4 je v meta-polohe.
Ďalej sú preferované uvedené zlúčeniny so vzorcom III, kde Ar je heterocyklická arylová skupina definovaná vyššie; R1 je nižšia alkylová skupina; R je atóm vodíka; R je nižšia alkoxylová skupina v para-polohe; R4 je atóm vodíka; a n je 1 alebo 2; a ich farmaceutický prijateľné soli.
Obzvlášť sú preferované zlúčeniny so vzorcom III, kde Ar je pyridylová skupina, najmä 3- alebo 4- pyridylová skupina; R1 je nižšia alkylová skupina, predovšetkým nerozvetvená alkylová skupina s 2 až 5 atómami uhlíka; R2 a R4 sú atómy vodíka; R3 je nižšia alkoxylová skupina v para-polohe; a n je 1; a ich farmaceutický prijateľné soli.
Takisto sú preferované zlúčeniny so vzorcom III, kde Ar je 4-pyridylová skupina; R1 je alkylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka; R2 a R4 sú atómy vodíka; R3 je etoxylová skupina v para-polohe; a n je 1; a ich farmaceutický prijateľné soli.
Za zvláštnu zmienku stojí podskupina zlúčenín podľa vynálezu (so všeobecným vzorcom I, II a III), v ktorých R1 je alkylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka.
Vynález sa týka predovšetkým konkrétnych zlúčenín špecifikovaných v príkladoch uskutočnenia, ich farmaceutický prijateľných profarmakových derivátov a ich farmaceutický prijateľných solí, a najmä zlúčenín, špecifikovaných v príkladoch uskutočnenia a ich farmaceutický prijateľných solí.
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú cenné farmakologické vlastnosti u cicavcov, vrátane ľudí.
V prvom rade inhibujú enzým, ktorý premieňa TNF-alfa (TNF-alfa-konvertázu), a tým inhibujú aktivitu TNF-alfa, čo znamená, že potláčajú tvorbu alebo vylučovanie TNF-alfa, dôle žitého mediátora zápalu a tkanivového rastu. Pre tieto vlastnosti sú zlúčeniny podľa vynálezu primárne užitočné na liečenie nádorov (zhubných i nezhubných novotvarov) a tiež zápalových stavov u cicavcov, napríklad na liečenie artritídy (ako je reumatická artritída) , septického šoku, zápalových črevných ochorení, Crohnovej choroby a podobne.
Ďalej zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú aj matricové degradujúce metaloproteinázy, ako je želatináza, stromelyzín, kolagenáza a makrofágová metaloelastáza. Zlúčeniny podľa vynálezu teda inhibujú matricovú degradáciu a sú tiež užitočné pri liečení patologických stavov u cicavcov, ktoré sú závislé na želatináze, stromelyzíne, kolagenáze a makrofágovej metaloelastáze. Tieto stavy zahrňujú nádory (inhibícia rastu metastáz, progresia, invázia alebo angiogenéza nádorov), ako napríklad rakovinu prsníka, pľúc, močového mechúra, hrubého čreva, vaječníkov a kože. Iné stavy, liečiteľné zlúčeninami podľa vynálezu zahrňujú osteoartritídu, bronchiálne poruchy (napríklad pri astme inhibíciou degradácie elastínu), aterosklerotické stavy (napríklad inhibíciou praskania aterosklerotických plátov), a akútny koronárny syndróm, infarkty (srdcové ischémie), mŕtvice (mozgové ischémie) a opakovaná stenóza po angioplastii.
Ďalšie stavy, vhodné na liečenie zlúčeninami podľa vynálezu sú zápalové demyelinujúce poruchy nervového systému, pri ktorých dochádza k deštrukcii alebo strate myelínu (ako je roztrúsená skleróza) , optická neuritída, neuromyelitis optica (Devicova choroba) , difúzna a prechodná skleróza (Schilderova choroba) a akútna roztrúsená encefalomyelitída, a tiež demyelinujúca periférna neuropatia ako Landry-Guillain-Barre-Strohlov syndróm pre motorické defekty; tiež tkanivová ulcerácia (napríklad epidermálna a gastrická ulcerácia), abnormálne hojenie rán, periodontálne ochorenie, kostné ochorenie (napríklad Pagetova choroba a osteoporóza).
Aplikácie zlúčenín podľa vynálezu na očné ochorenia zahrňujú liečenie očných zápalov, ulcerácie rohovky, pterygie, keratitídy, keratokonusu, glaukómu s otvoreným uhlom, retinopatie, a taktiež ich použitie v refraktívnej chirurgii (laserovej i klasickej) na minimalizáciu nepriaznivých efektov.
Látky podľa vynálezu sú vhodné najmä na liečenie zápalových stavov, ako je reumatická artritída, a nádorov.
Priaznivé účinky sa vyhodnocujú pomocou všeobecne známych farmakologických testov uvedených nižšie.
Vyššie uvedené vlastnosti sa môžu demonštrovať použitím testov in vitro a in vivo, výhodne na cicavcoch, napríklad na potkanoch, morčatách, psoch, králikoch alebo na izolovaných orgánoch a tkanivách, práve tak, ako na enzýmových preparátoch z cicavčích zdrojov. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu aplikovať in vitro vo forme roztokov, výhodne vodných roztokov a in vivo buď enterálne alebo parenterálne, výhodne per os, a to vo forme suspenzie alebo vodného roztoku. Dávkovanie in vitro môže byť v rozsahu koncentrácii 10”^ M až 10”^θ M. Dávky in vivo môžu byť od 0,1 do 100 mg/kg, v závislosti od spôsobu podania.
Inhibícia produkcie a sekrécie TNF-alfa (inhibíciou TNF-alfa-konvertázy) sa môže. stanoviť podľa opisu v časopise Náture 370, 555-558 (1994).
Účinok na produkciu rozpustného TNF-alfa v bunkách THP-1 stimulovaných LPS sa môže stanoviť nižšie opísaným spôsobom.
Bunky sa kultivujú v médiu RPM 1 640 (Gibco, kat. č. 11875-036) , ktorý obsahuje 10% fetálneho teľacieho séra a 1% penicilínu a streptomycínu. Suspenzia buniek THP-1 (ATCC, kat. č. 202-TIB) v množstve 1.105 buniek/jamka sa inokuluje do 100 μΐ média alebo do roztoku testovanej zlúčeniny. Bunky sa potom preinkubujú v prítomnosti testovanej zlúčeniny 30 minút v C02-inkubátore (5% C02 v riadenej atmosfére) pri 37 °C a potom sa stimulujú pridaním LPS (100 ng/ml, Sigma, kat. č. L-4391) počas 4 hodín. Po odstredení misiek sa takto vzniknuté médium (100 μΐ) odloží a použije sa na stanovenie TNF. Obsah TNF-alfa v kontrolných kultúrach a v kultúrach ovplyvnených testovanou zlúčeninou sa stanoví ELISA testom. Na štandardnú krivku sa použije rekombinantný TNF-alfa, s použitím TNF-ELISA misiek (Genzyme) na analýzu TNF. Absorbancia a výpočty sa uskutočnia pomocou automatického zariadenia na spektrofotometrické vyhodnocovanie absorbancie vo viacjamkových miskách (Molecular Devices). Výsledky pre jednotlivé zlúčeniny sa vyjadrujú ako IC50·
Vplyv zlúčenín na koncentráciu TNF-alfa v plazme myší po intravenóznej aplikácii endotoxínu sa stanoví nasledovne:
Samiciam myší typu Balb-CbyJ sa pomocou žalúdočnej sondy aplikuje testovaná látka vo vehikule z kukuričného škrobu (0,1 ml vehikula/10 g hmotnosti tela) . 1 až 4 hodiny po aplikácii sa intravenózne aplikuje 0,1 ml/kg lipopolysacharidu z E. coli 0127:B8 (Difco kat. č. 3880-25-0) vo fyziologickom roztoku. Hodinu po intravenóznej aplikácii LPS sa odoberie krv na stanovenie TNF-alfa v plazme. Na stanovenie sa použije súprava TNF-alfa ELISA od firmy Genzyme. Skupinu experimentálnych zvierat tvorí 8 jedincov a výsledky sa vyjadrujú v % inhibície strednej koncentrácie TNF-alfa u kontrolných myší.
Vplyv na koncentráciu TNF-alfa v synoviálnej tekutine zapáleného kolena potkana sa určí nasledujúcim spôsobom:
Samiciam potkanov (Lewis) sa žalúdočnou sondou aplikuje testovaná zlúčenina v prostredí vehikula z kukuričného škrobu (0,1 ml) . Za 1 až 4 hodiny po podaní testovanej zlúčeniny sa do oboch kolien injikuje 0,1 mg LPS z E. coli 0127:B8 (Difco, kat. č. 3880-25-0). 2 hodiny po tejto intraartikulárnej injekcii LPS sa kolená vypláchnu 0,1 ml fyziologického roztoku a 2 výplachy z toho istého potkana sa spoja. Hladina TNF-alfa sa stanoví použitím súpravy TNF-alfa ELISA (myší, Genzyme), ktorá je citlivá na potkaní TNF-alfa. Výsledky sa vyjadrujú v % inhibície strednej koncentrácie TNF-alfa v synoviálnej tekutine získanej z kolien, do ktorých bol injikovaný fyziologický roztok.
Protizápalový účinok sa môže stanoviť použitím štandardných, bežne známych, zvieracích inflamačných a artritických modelov, ako je napríklad adjuvantný model potkanej artrózy a model myšej artrózy indukovaný kolagénom II (Mediators of Inflam.
I, 273-279 (1992)).
Jeden z testov na stanovenie inhibície aktivity stromelyzínu je založený na hydrolýze Substancie P v modifikovanom postupe Harrisona a spolupracovníkov (Harrison, R. A., Teahan
J. a Stein R. : A semicontinuous high-performance chromatography based assay for stromelysin, Anál. Biochem. 180, 110-113 (1989)) . Tento postup je založený na tom, že Substancia P sa hydrolyzuje rekombinantným l'udským stromelyzínom za vzniku fragmentu, Substancie P 7 až 11, ktorý sa dá kvantitatívne stanoviť. metódou HPLC. V typickom stanovení sa napríklad 10 mM zásobný roztok testovanej zlúčeniny zriedi reakčným pufrom na výslednú koncentráciu 50 μΜ, zmieša sa v pomere 1:1 s 8 pg rekombinantného ľudského stromelyzínu (mol. hmotnosť. 45 až 4 7 kDa, 2 jednotky; jednotka je definovaná ako množstvo, ktoré produkuje 20 mmólov Substancie P 7-11 za 30 minút) a inkubuje sa s prídavkom 0,5 mM Substancie P vo výslednom reakčnom objeme 0,125 ml počas 30 minút pri 37 °C. Reakcia sa zastaví pridaním 10 mM EDTA a obsah Substancie P 7-11 sa stanoví pomocou RP-8 HPLC. Hodnoty IC^q a Ki, ktoré charakterizujú inhibičnú účinnosť stromelyzínu, sa vypočítajú z kontrolného stanovenia bez inhibítora.
Aktivita stromelyzínu sa dá tiež stanoviť použitím ľudského agrekánu ako substrátu. Postup umožňuje overiť in vitro, či zlúčenina môže inhibovať pôsobenie stromelyzínu na agrekán (veľký agregujúci proteoglykán), ktorý je prirodzený substrát s veľkým negatívnym nábojom. V štruktúre chrupavky je proteoglykán viazaný na hyaluronát. Ako substrát enzýmu sa používa ľudský proteoglykán agregujúci na hyaluronáte. Postup je upravený na použitie 96-jamkových misiek, ktoré umožňujú rýchle vyhodnotenie testovaných zlúčenín, a zahrňuje 3 hlavné kroky:
1) Misky sa potiahnu Hyaluronátom (ľudská umbilikálna chorda 4 00 mg/ml) a blokujú sa BSA (5 mg/ml) , a potom sa na hyaluronát naviaže proteoglykán (ľudská kĺbová chrupavka Dl - po digescii chondroitinázou ABC, 2 mg/ml). Po každom kroku sa misky oplách- nu .
2) Do každej jamky sa pridá pufor s inhibítorom (1 až 5 000 nM) a rekombinantným ľudským stromelyzínom (1 až 3 jednotky/jamka). Páskou zalepené misky sa inkubujú cez noc pri 37 °C a potom sa prepláchnu.
3) Na detekciu zostávajúcich fragmentov sa použije primárna (3B3) protilátka (myší IgM, 1 : 10 000) . Potom sa naviaže sekundárna protilátka anti-IgM s naviazanou peroxidázou. Pridá sa OPD ako substrát pre peroxidázu a reakcia sa zastaví kyselinou sírovou. Hodnoty IC50 pre inhibíciu aktivity stromelyzínu sa odčítajú graficky a vypočíta sa Ki.
Aktivita kolagenázy sa stanoví nasledovne:
96-jamkové mikrotitračné misky s rovným dnom sa pri 3 0 °C potiahnu hovädzím kolagénom typu I (35 mg/jamka) počas dvoch dní, najprv vo vlhkej a potom v suchej atmosfére. Misky sa prepláchnu, sušia sa na vzduchu 3 až 4 hodiny, zatavia sa do obalov zo Saranu a skladujú sa v chladničke. Do jamiek sa pridá ľudská rekombinantná kolagenáza z fibroblastov a testovaná zlúčenina (alebo pufor) tak, aby celkový objem bol 0,1 ml a misky sa inkubujú 2 hodiny pri 35 °C vo vlhkej atmosfére.; množstvo kolagenázy na jednu jamku je také, aké spôsobí asi 80% maximálnej možnej digescie kolagénu. Z jednotlivých jamiek sa odstráni inkubačné médium, jamky sa prepláchnu pufrom a následne vodou. Do jamiek sa pridá Coomasie blue a po 25 minútach sa farbivo odstráni a jamky sa opäť prepláchnu vodou. Zostávajúci sfarbený kolagén sa rozpustí v dodecylsulfáte sodnom (20 % v 50% vodnom dimetylformamide) a zmeria sa optická hustota roztoku pri 575 nm. Pokles optickej hustoty pôsobením kolagenázy (v porovnaní s kolagénom bez enzýmu) sa porovná s poklesom optickej hustoty, spôsobeným enzýmom v prítomnosti testovanej zlúčeniny a vyjadrí sa ako % inhibície aktivity enzýmu. Hodnoty IC^q sa stanovia pri 4 až 5 koncentráciách inhibítorov (každý test sa uskutoční trojmo) a vypočítajú sa hodnoty Ki.
Účinok zlúčeniny podľa vynálezu môže byť stanovený in vivo na králikoch. V typickom pokuse sa skupine 4 králikov orálne aplikuje testovaná zlúčenina až 4 hodiny pred tým, kedy sa int raartikulárne injikuje do oboch kolien (N = 8) 40 jednotiek rekombinantného ľudského stromelyzínu rozpusteného v 20 mM Tris, ktorý obsahuje 10 mM CaCl2 a 0,15 M NaCl, pH 7,5. Po ďalších dvoch hodinách sa králiky usmrtia a do synoviálneho výplachu uvoľnený keratansulfát (KS) a sulfátované fragmenty glykozaminoglykánu (S-GAG) sa kvantitatívne stanovia. Obsah keratansulfátu sa meria inhibíciou ELISA testu podľa Thonara (Thonar, E. J. - M. A., Lenz, M. E., Klinsworth, G. K., Caterson, B., Pachman, L. M., Glickman, P., Katz, R., Huff, J., Keuttner, K. E.: Quantitation of keratan sulfate in blood as a marker of cartilage catabolism, Arthr. Rheum. 28., 1367-1376 (1985)). Sulfátované glykozaminoglykány sa stanovia po predchádzajúcej digescii synoviálneho výplachu hyaluronidázou zo streptomyces meraním množstva naviazaného farbiva DMB podl'a Goldberga (Goldberg, R. L·., Kolibas, L.: An improved method for determining proteoglycan synthesized by chondrocytes in culture. Connect. Tiss. Res. 24, 265-275 (1990)). Na účely intravenóznej aplikácie sa zlúčenina rozpúšťa v 1 ml PEG-400, v prípade podávania per os je zlúčenina aplikovaná v 5 ml spevneného kukuričného škrobu na kg hmotnosti tela.
Ochranný účinok proti degradácii chrupavky pri artritických poruchách môže byť vyhodnotený napríklad použitím chirurgického modelu osteoartritídy, ktorý je opísaný (Arthritis and Rheumatism, Vol. 26, 875-886 (1983)).
Vplyv na ulceráciu, napríklad očnú ulceráciu sa môže stanoviť na králikoch meraním zníženia ulcerácie rohovky po poleptaní rohovky alkáliami.
Inhibičná účinnosť voči metaloelastáze makrofágov (MME) sa môže vyhodnotiť stanovením inhibície degradácie [3H]-elastínu rekombinantnou myšou makrofágovou metaloelastázou, ako je uvedené nižšie.
Asi 2 ng rekombinantnej myšej makrofágovej metaloelastázy (FASEB Journal Vol. 8, A151, 1994), prečistenej kolónovou chromatografiou na Q-Sepharose, sa inkubujú spoločne s testovanými zlúčeninami v príslušných koncentráciách v prítomnosti 5 nM
CaCl2/ 400 nM NaCl, [3H]-elastínu (60 000 imp/min/skúmavka) v prostredí 20 mM Tris, pH 8,0 pri 37 °C cez noc. Vzorky sa potom odstredia na mikrofúge pri 12 000 otáčkach/min. V alikvóte supernatantu sa pomocou scintilačného spektrometra stanoví dego radácia AH]-elastínu. Hodnoty IC5Q sa určia z koncentračného intervalu testovaných zlúčenín a z % inhibície aktivity enzýmu.
Účinok zlúčenín podľa vynálezu na emfyzém sa dá stanoviť na zvieracích modeloch, opísaných v Američan Review of Respirátory Desease 117, 1109 (1978).
Protinádorový účinok zlúčenín podľa vynálezu sa môže stanoviť meraním rastu ľudských tumorov subkutánne implantovaných na lysej myši kmeňa Balb/c všeobecne známou metodológiou na základe porovnania s kontrolnými jedincami, ktorým sa podávalo placebo. Na ilustráciu ide o nádory ako je estrogéndependentný ľudský karcinóm prsníka BT20 a MCF7, ľudský karcinóm močového mechúra T24, ľudský karcinóm hrubého čreva Colo205, ľudský pľúcny adenokarcinóm A549 a ľudský karcinóm vaječníka NIH-OVCAR3.
Vplyv na nádorovú angiogenézu sa dá stanoviť na potkanoch s implantovaným karcinómom Walker 256 v sedimentoch, čo stimuluje angiogenézu z okrajových ciev, ako opísal Galardy a spol. (Canter Res. 54, 4715 (1994)).
Účinok zlúčenín podľa vynálezu na aterosklerotické stavy sa môže vyhodnotiť pomocou aterosklerotických plátov z králikov kŕmených cholesterolom, ktoré obsahujú aktivovanú matricovú metaloproteinázu, ako opísala Sukhova a spol. (Circulation 90, I 404 (1994)). Inhibičná účinnosť voči enzýmovej aktivite matricovej metaloproteinázy v aterosklerotických plátoch králika sa dá stanoviť in situ zymografiou, ako opísal Galis a spol. (J. Clin. Invest. 94., 2493 (1994)), a je indikatívna pre stabilizáciu plátov.
Vplyv na opakované stenózy a cievne prestavby sa dá vyhodnotiť na potkaňom modele vydutia krčnice.
Účinok na demyelinizačné poruchy nervového systému, ako je roztrúsená skleróza, sa môže vyhodnotit meraním zvratu experimentálnej antiimúnnej encefalomyelitídy u myší, ako opísal Gijbels a spol. (J. Clin. Invest. 94, 2177 (1994)).
Ako inhibítory TNF-alfa-konvertázy a matricovej metaloproteinázy sú zlúčeniny podľa vynálezu obzvlášť účinné u cicavcov ako protizápalové agens, napríklad pri liečení osteoartritídy, reumatickej artritídy a tiež ako protinádorové agens na liečenie a prevenciu rastu nádorov, nádorových metastáz, nádorovej invázie a progresie.
Zlúčeniny so vzorcom I sa dajú pripraviť napríklad kondenzáciou karboxylovej kyseliny so vzorcom IV
Ar
(IV) alzebo jej reaktívneho funkčného derivátu, kde Ar, n a R·1· až R4 majú vyššie definovaný význam, s hydroxylamínom so vzorcom V
NH2-OH (V) prípadne v jeho chránenej forme, alebo s jeho soľou;
ak je nutné, za dočasného chránenia prípadnej rušivej reaktívnej skupiny (skupín) a následného uvoľnenia látky podľa vynálezu; a ak je to žiaduce, výsledná zlúčenina sa prevedie na inú zlúčeninu podľa vynálezu alebo sa podľa potreby výsledná voľná zlúčenina prevedie na soľ alebo sa -výsledná soľ prevedie na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ; alebo sa získaná zmes izomérov alebo racemátov rozdelí na jednotlivé izoméry alebo race maty; alebo, ak je to žiaduce, sa racemát rozdelí na optické antipódy.
Vo východiskových zlúčeninách a medziproduktoch, z ktorých sa zlúčeniny podľa vynálezu pripravujú v prihláške opísaným spôsobom, sú prítomné funkčné skupiny, ako je amínová skupina, karboxylová skupina a hydroxylová skupina, prípadne chránené ochrannými skupinami, ktoré sú bežné v preparatívnej organickej chémii. Chránené amínové skupiny, karboxylové skupiny a hydroxylové skupiny sú také, ktoré môžu byť v miernych reakčných podmienkach prevedené na voľné amínové, karboxylové a hydroxylové skupiny, bez toho, aby došlo k deštrukcii molekulárnej štruktúry alebo iným nežiadúcim reakciám.
Cieľom vnesenia ochranných skupín je chrániť funkčné skupiny pred nežiaducimi reakciami s reakčnými zložkami v podmienkach žiadanej chemickej transformácie. Potreba a voľba ochranných skupín pre danú reakciu je odborníkovi v odbore dobre známa a záleží na charaktere funkčnej skupiny, ktorá má byť chránená (hydroxylová skupina, amínová skupina atď.) , na štruktúre a stabilite molekuly, ktorej súčasťou skupina je, a na reakčných podmienkach.
Dobre známe ochranné skupiny, ktoré vyhovujú týmto podmienkam, ich zavedenie a odstránenie sú opísané napríklad v publikácii J.F.W. McOmie: Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, London, New York, 1973, T. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991.
Pri dejoch, opísaných v tejto prihláške, sú reaktívne funkčné deriváty karboxylových kyselín napríklad ich anhydridy, predovšetkým zmesové anhydridy, halogenidy kyselín, azidy kyselín, nižšie alkylestery a aktivované estery kyselín. Zmesné anhydridy sú výhodne odvodené od kyseliny pivalovej alebo od nižšieho alkyl (etyl, izobutyl) hemiesteru kyseliny uhličitej; halogenidy kyselín sú napríklad chloridy alebo bromidy; aktivované estery sú napríklad sukcinimidoestery, ftalimidoestery alebo 4-nitrofenylestery; nižšie alkylestery sú napríklad metylestery alebo etylestery.
Reaktívny esterifikovaný derivát alkoholu vo všetkých opísaných reakciách je daný alkohol esterifikovaný silnou kyselinou, predovšetkým silnou organickou kyselinou ako je halogenovodíková kyselina, hlavne kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková alebo kyselina jodovodíková, alebo kyselina sírová, alebo silnou organickou kyselinou, predovšetkým silnou organickou sulfónovou kyselinou, ako je alifatická alebo aromatická sulfónová kyselina, napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina 4-metylbenzénsulfónová alebo kyselina 4-brómbenzénsulfónová. Spomenutý reaktívny esterifikovaný derivát je najmä halogenid, napríklad chlorid, bromid alebo jodid, alebo alifatický alebo aromatický substituovaný sulfonyloxyderivát, napríklad metánsulf onyloxyderivát, 4-metylbenzénsul f onyloxyderivát (tozyloxyderivát) alebo trifluórmetánsulfonyloxyderivát.
Vyššie uvedený postup prípravy zlúčenín podľa vynálezu môže byť uskutočňovaný všeobecne známymi metódami na prípravu hydroxámových kyselín a ich derivátov.
Syntéza podľa vyššie uvedeného postupu (vrátane kondenzácie voľnej karboxylovej kyseliny so vzorcom IV s hydroxylaminovým derivátom so vzorcom V, ktorý má prípadne chránenú hydroxylovú skupinu) sa môže uskutočňovať v prítomnosti kondenzačného činidla, napríklad 1,1' -karbonyldiimidazolu, N-(dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu alebo dicyklohexylkarbodiimidu, v prítomnosti 1-hydroxybenztriazolu alebo bez neho, v inertnom polárnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo dichlórmetán, výhodne pri teplote miestnosti.
Syntéza, ktorá zahrňuje kondenzáciu reaktívneho funkčného derivátu kyseliny so vzorcom IV, ktorá je definovaná vyššie, napríklad chloridu kyseliny alebo zmesného anhydridu, prípadne s hydroxy-chráneným hydroxylamínom, alebo jeho solí v prítomnosti bázy ako je trietylamín, sa môže uskutočňovať pri teplotách výhodne od -78 °C do +75 °C, v inertnom organickom rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo toluén.
Chránené formy hydroxylamínu (so vzorcom V) vo vyššie uvedenej príprave majú hydroxylovú skupinu chránenú napríklad vo forme terc.butyléterového, benzyléterového, trifenylmetyléterového, tetrahydropyranyléterového alebo trimetylsilyléterového derivátu. Uvedené ochranné skupiny sa odstránia dobre známymi metódami, napríklad hydrogenolýzou alebo kyslou hydrolýzou. Hydroxylamín je výhodne generovaný in situ z hydroxylamínovej soli ako je hydroxylamínhydrochlorid.
Východiskové karboxylové kyseliny so všeobecným vzorcom VI o
II
(VI) n
kde R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, ktorá je prípadne esterifikovaná napríklad nižším alkanolom (ako je metanol) alebo benzylalkoholom, sa nechajú reagovať s reaktívnym funkčným derivátom vhodnej sulfónovej kyseliny so vzorcom VII
R
SO3H (VII) kde R^ a R^ sú definované vyššie, napríklad so zodpovedajúcim sulfonylchloridom, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je urietylamín alebo dicyklohexylamín, v polárnom rozpúšťadle ako je tetrahydofurán, dioxán alebo acetonitril, čím sa získa zlúčenina so všeobecným vzorcom VIII
(VIII) kde R2 až R4 sú definované vyššie a R5 je atóm vodíka alebo skupina chrániaca karboxyl, napríklad nižšia alkylová skupina alebo benzylová skupina.
Východiskové zlúčeniny so vzorcom VI, VII a XII sú buď známe alebo môžu byť pripravené dobre známymi metódami alebo metódami tu opísanými.
Opticky aktívne D-aminokyseliny so vzorcom VI (R-enantioméry) sa môžu pripraviť známymi metódami, napríklad metódami opísanými v Coll. Czech. Chem. Commun. 49, 712-742 (1984) alebo v Angew. Chem. Int. Ed. (Engl.) 27, 1194 (1988).
Medziprodukty so vzorcom VIII môžu byť prevedené na medziprodukty so vzorcom IX
(IX) kde R1 až R5 sú definované vyššie, reakciou s reaktívnym éterickým derivátom alkoholu so vzorcom X
R1-OH (X) kde R1 má rovnaký význam ako vo vzorci I, v dobre známych podmienkach na prípravu éterov.
Alternatívne sa éterické medziprodukty so vzorcom IX môžu pripraviť redukciou ketonických zlúčenín so vzorcom XI
kde R2 až R5 sú definované vo vzorci VIII, v prítomnosti alkoholu so vzorcom X (R^-OH) . Reduktívna O-alkylácia sa môže uskutočňovať v podstate tak, ako je opísané v literatúre (J. Am. Chem. Soc. 94, 3659 (1972)), s použitím mono-, di- alebo trialkylsilánov alebo mono-, di- alebo triarylsilánov v kyslom prostredí, napríklad v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej. Získané cis- a trans-izoméry sa môžu separovať známymi metódami, ako je chromatografia na silikagéle.
Alternatívne, ketonické medziprodukty so vzorcom XI, kde R2 je atóm vodíka, môžu byť použitím bežných metód prevedené na terciárne alkoholické medziprodukty so vzorcom VIII, kde R2 je nižšia alkylová skupina (a R a OR ' su naviazané na ten istý uhlíkový atóm), a tie sa potom bežným spôsobom esterifikujú reaktívnym esterickým derivátom alkoholu R1·-OH, napríklad trifluórmetánsulfonylderivátom.
Ketóny so vzorcom XI sa môžu pripraviť oxidáciou alkoholu so vzorcom VII, napríklad pôsobením chlórnanu sodného v prítomnosti voľného radikálu, napríklad TEMPO (2,2,6,6-tetra metyl-1-piperidinyloxylový voľný radikál).
Reakcia medziproduktu so vzorcom IX s reaktívnym esteric-. kým derivátom (ako je halogenid, napríklad chlorid, bromid alebo jodid) alkoholu so vzorcom XII
Ar-(CH2)nOH (XII) kde Ar a n sú definované vyššie, v prítomnosti vhodnej bázy, ako uhličitanu draselného alebo dicyklohexylamínu, v polárnom rozpúšťadle, ako dimetylformamid, poskytuje ester zlúčeniny so vzorcom IV. Ester sa potom môže previesť na kyselinu so vzorcom IV buď hydrogenolýzou alebo štandardnými metódami šetrnej hydrolýzy esterov, s výhodou v kyslom prostredí, pričom voľba metódy závisí na povahe skupiny, ktorou je karboxylová skupina esterifikovaná.
Vyššie uvedené reakcie sa uskutočňujú štandardnými metódami, v prítomnosti alebo neprítomnosti riedidla, ktoré je výhodne inertné voči reakčným zložkám a rozpúšťa ich, v prítomnosti katalyzátorov alebo bez nich, v prítomnosti kondenzačných alebo iných činidiel alebo bez nich, alebo v inertnej atmosfére alebo bez nej, pri nízkej teplote, teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote (výhodne pri teplote varu alebo v blízkosti teploty varu použitého rozpúšťadla), a pri atmosférickom alebo zvýšenom tlaku. Preferované rozpúšťadlá, katalyzátory a reakčné podmienky sú na ilustráciu uvedené v príkladoch uskutočnenia.
Vynález ďalej zahrňuje akékoľvek varianty opísaných dejov, v ktorých sa medziprodukt získateľný v akomkoľvek stupni syntézy použije ako východisková zlúčenina a uskutočnia sa zostávajúce kroky, alebo sa syntetický postup preruší v akomkoľvek stupni, alebo v ktorých sa reakčné zložky používajú vo forme svojich solí alebo opticky čistých antipódov.
Zlúčeniny podľa vynálezu a medziprodukty sa tiež môžu navzájom previesť metódami, ktoré sú známe.
Vynález sa týka aj akýchkoľvek nových 'východiskových mate riálov a metód ich prípravy.
V závislosti na voľbe východiskových zlúčenín a reakčných postupov môžu byť. nové zlúčeniny podľa vynálezu získané ako jeden z možných izomérov alebo ako zmes týchto izomérov, napríklad ako v podstate čisté geometrické (cis alebo trans) izoméry, optické izoméry (antipódy) , racemáty alebo ich zmesi. Vynález sa týka všetkých spomenutých možných izomérov alebo ich zmesí.
Na základe rozdielu vo fyzikálno-chemických vlastnostiach sa môžu akékoľvek získané zmesi izomérov separovať na čisté geometrické alebo optické izoméry, diastereoizoméry alebo racemáty, napríklad chromatografiou alebo frakcionovanou kryštalizáciou .
Akékoľvek získané racemáty konečných produktov alebo medziproduktov sa môžu rozdeliť na optické antipódy použitím známych metód, napríklad separáciou ich diastereoizomérnych solí s opticky aktívnou kyselinou alebo bázou a následným uvoľnením opticky aktívnej kyslej alebo zásaditej zlúčeniny. Hydroxámové kyseliny alebo karboxylové kyseliny sa takto môžu rozdeliť na antipódy napríklad frakcionovanou kryštalizáciou ich solí s dalebo 1-antipódmi alfa-metylbenzylamínu, cinchodinínu, cinchonínu, chinínu, chinidínu, efedrínu, dehydrobietylamínu, brucínu alebo strichinínu.
Kyslé zlúčeniny podľa vynálezu sa získajú buď vo voľnej forme alebo vo forme svojich solí.
Kyslé zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu previesť na soli s farmaceutický prijateľnými bázami, napríklad pôsobením hydroxidu alkalického kovu, výhodne v prítomnosti éterického alebo alkoholického rozpúšťadla, ako je nižší alkanol. Z roztokov v takýchto rozpúšťadlách sa môžu soli vyzrážať étermi, napríklad dietyléterom. Soli naopak môžu byť prevedené na voľné zlúčeniny pôsobením kyselín. Tieto alebo iné soli sa môžu tiež použiť na čistenie získaných zlúčenín.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré obsahujú bázické skupiny, sa môžu previesť na adičné soli s kyselinami, predovšetkým na farmaceutický prijateľné soli. Tie vznikajú napríklad s anorganickými kyselinami ako sú minerálne kyseliny, napríklad kyselina sírová, kyseliny fosforečné alebo halogénovodíkové kyseliny, alebo s organickými karboxylovými kyselinami ako sú alkánkarboxylové kyseliny s 1 až 4 atómami uhlíka, nesubstituovaná alebo substituované napríklad atómom halogénu, napríklad kyselina octová, alebo ako sú nasýtené alebo nenasýtené dikarboxylové kyseliny, napríklad kyselina šťavelová, kyselina jantárová, kyselina maleínová alebo kyselina fumarová, alebo ako sú hydroxykarboxylové kyseliny, napríklad kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina vínna alebo kyselina citrónová, alebo ako sú aminokyseliny, napríklad kyselina asparágová alebo kyselina glutámová; alebo s organickými sulfónovými kyselinami ako sú alkánsulfánové kyseliny s 1 až 4 atómami uhlíka, arylsulfónové kyseliny, nesubstituované alebo substituované napríklad atómom halogénu, napríklad kyselina metánsulfónová. Preferované sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou metánsulfónovou a kyselinou maleínovou.
Pretože medzi voľnou formou zlúčenín podľa vynálezu a formou ich solí existuje úzky vzťah, akákoľvek zmienka o zlúčenine sa v tomto texte týka zároveň aj jej soli, ak je za daných okolností jej existencia možná alebo vhodná.
Zlúčeniny podľa vynálezu vrátane ich solí sa môžu tiež získať vo forme hydrátov alebo po kryštalizácii môžu obsahovať kryštálové rozpúšťadlo.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu sú také prípravky, ktoré sú vhodné na enterálne (orálne alebo rektálne), transdermálne a parenterálne podanie cicavcom vrátane človeka, aby došlo k inhibícii enzýmu, ktorý premieňa TNF-alfa a matricové degradujúce metaloproteinázy, a na liečenie porúch s nimi spojených; tieto farmaceutické prípravky obsahujú účinné množstvo farmakologicky aktívnej zlúčeniny podľa vynálezu, samostatne alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi.
Farmakologicky aktívne zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri výrobe farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú účinné množstvo týchto zlúčenín v zmesi s excipientmi alebo nosičmi, vhodnými na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu. Preferované sú tablety alebo želatínové tobolky, ktoré obsahujú účinnú zlúčeninu spolu s
a) riedidlami, napríklad laktózou, dextrózou, sacharózou, manitom, sorbitom, celulózou alebo glycínom;
b) lubrikantami, napríklad silicou, mastencom, kyselinou stearovou, jej horečnatou alebo vápenatou soľou, alebo polyetylénglykol om;
pre tablety tiež so
c) spojivami, napríklad silikátom horečnatohlinitým, škrobovou pastou, želatínou, tragantom, metylcelulózou, sodnou soľou karboxymetylcelulózy, alebo polyvinylpyrolidonom;
a v prípade potreby tiež s
d) dezintegrantami, napríklad škrobmi, agarom, algínovou kyselinou alebo jej sodnou soľou, alebo šumivými zmesami; alebo
e) absorbentami, farbivami, aromatizujúcimi prímesami a sladidlami .
Prípravky na injekcie sú výhodne vodné izotonické roztoky alebo suspenzie a čapíky sú výhodne pripravované z tukových emulzií alebo suspenzií. Uvedené prípravky sa môžu sterilizovať alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú konzervačné látky, stabilizátory, namáčadlá alebo emulgátory, solubilizátory, soli na reguláciu osmotického tlaku, alebo pufry. Môžu tiež obsahovať iné terapeuticky cenné zlúčeniny. Spomenuté prípravky sa pripravujú bežnými metódami ako je miesenie, granulácia alebo poťahovanie a obsahujú asi 0,1 až 75%, výhodne 1 až 50%, aktívnej zložky.
Prípravky na transdermálnu aplikáciu obsahujú účinné množ stvo zlúčeniny podľa vynálezu s nosičom. Výhodné nosiče obsahujú absorbovateľné farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá, ktoré uľahčujú prechod kožou pacienta. Transdermálne prípravky sa aplikujú väčšinou vo forme obväzu, ktorý sa skladá z podpornej časti, rezervoáru obsahujúceho zlúčeninu a prípadné nosiče, ďalej eventuálne z bariéry, ktorá reguluje prechod zlúčeniny kožou určenou rýchlosťou dlhší čas, a z prostriedkov, ktoré pridržiavajú celú jednotku na koži.
Vhodné liečebné prípravky na topickú aplikáciu, napríklad na kožu alebo oči, sú výhodne vodné roztoky, masti, krémy alebo gély pripravené známymi spôsobmi.
Farmaceutické prípravky obsahujú zlúčeninu podľa vynálezu v množstve účinne inhibujúcom TNF-alfa-konvertázu alebo matricovú degradujúcu metaloproteinázu, a to buď samostatne alebo v kombinácii s iným terapeutickým prostriedkom, napríklad s protizápalovým prostriedkom inhibujúcim cyklooxygenázu, alebo s iným antireumatickým prostriedkom, ako je metotrexát, v bežnej účinnej dávke. Takéto terapeutické prostriedky sú dobre známe.
Príkladom protizápalových prostriedkov inhibujúcich aktivitu cyklooxygenázy môžu byť diclofenac, naproxen, ibuprofen a podobne.
V spojení s ďalšou účinnou zložkou môžu byť. zlúčeniny podľa vynálezu podávané bud' súčasne s touto zložkou, alebo pred alebo po podaní tejto ďalšej účinnej zložky, a to buď oddelene rovnakým spôsobom aplikácie alebo súčasne v tom istom farmaceutickom prípravku.
Dávka aplikovanej aktívnej zlúčeniny podľa vynálezu závisí od druhu teplokrvného živočícha (cicavca), od hmotnosti tela, veku a individuálneho stavu, a tiež od formy podania. Jednotlivá dávka účinnej látky na orálne podanie cicavcovi s hmotnosťou tela 50 až 70 kg môže byť asi 10 až 1000 mg, výhodne asi 25 až 250 mg.
Tento vynález sa týka aj metód použitia zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľných solí alebo ich farmaceutických prípravkov, u cicavcov na inhibíciu aktivity TNF-alfa a inhibíciu matricu degradujúcich metaloproteináz, napríklad stromelyzínu, želatinázy, kolagenázy a makrofágovej metaloelastázy, na inhibíciu degradácie tkanivovej matrice, a na liečenie tu uvedených stavov, ktoré sú závislé na TNF-alfa a matricu degradujúcich metaloproteinázach, napríklad zápalov, reumatickej artritídy, osteoartritídy, a tiež nádorov (rast, metastázy, progresia alebo invázia nádorov), pľúcnych porúch a podobných ochorení. Nádory (karcinómy) u cicavcov zahrňujú rakovinu prsníka, pľúc, močového mechúra, hrubého čreva, prostaty a vaječníkov a rakovinu kože vrátane melanómu a Kaposiho sarkómu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady majú za úlohu ilustrovať vynález a v žiadnom smere vynález neobmedzujú. Teploty sú uvádzané v stupňoch Celzia. Ak nie je uvedené inak, rozpúšťadlá sú odparované pri zníženom tlaku, s výhodou medzi 15 a 100 mm Hg (20 až 133 mbar). Štruktúra konečných produktov, medziproduktov a východiskových zlúčenín je potvrdená štandardnými analytickými metódami, napríklad mikroanalýzou, a spektroskopickými metódami (napríklad hmotnostnou spektrometriou, infračervenou spektroskopiou a NMR spektroskopiou). Použité skratky sú v chemickej literatúre bežné. Koncentrácie, uvádzané pri hodnotách [a]p, sú udávané v mg/ml.
Príklad 1
V banke s guľatým dnom sa rozpustí 0,84 g (1,5 mmol) N- (terc.butyloxy) -2R- [ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) -amino]-2-(trans-4-propoxycyklohexyl) acetamidu v 50 ml dichlóretánu, obsahujúceho 0,1 ml (1,5 mmol) etanolu a reakčná zmes sa ochladí na -10 °C. Do zmesi sa 10 minút zavádza plynný chlorovodík (z bombičky) . Banka so zmesou sa potom zazátkuje, nechá sa voľne zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa štyri dni.
Rozpúšťadlo sa odparí na jednu tretinu pôvodného objemu a zvyšok. sa zmieša s éterom. Produkt sa odfiltruje a filtračný koláč sa vysuší vo vákuu. Získa sa hydrochlorid N-hydroxy-2R- [ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) -amino] -2- (trans-4-propoxycyklohexyl)acetamidu ako pevná biela látka, t.t. 135-140 °C, so vzorcom
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
D-4-Hydroxyfenylglycín (10 g) sa rozpustí v 20 ml 3 N roztoku hydroxidu sodného a pridá sa 180 ml vody a 27 g Raneyovho niklu. Reakčná zmes sa hydrogenuje cez noc pri asi 3 atmosférach a 50 -80 °C. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez Celit, filtrát sa zahustí na asi 85 ml a pridá sa 85 ml dioxánu. Takto získaný roztok 4-hydroxycyklohexylglycínu (viď. Coli. Czech. Chem. Commun. 49, 712-742 (1984)) sa ochladí na 0 °C a nechá sa reagovať s 11,37 ml trietylamínu a 10,95 g 4-metoxybenzénsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa cez víkend. Dioxán sa odparí vo vákuu a zostávajúci vodný roztok sa zriedi IN kyselinou chlorovodíkovou. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje vodou a éterom. Získa sa (R)-N-(4-metoxybenzénsulfonyl)-4-hydroxycyklohexylglycín.
Zmes 7,0 g (20,4 mmol) surového (R)-N-(4-metoxybenzénsulfonyl) -4 -hydroxycyklohexylglycínu v 100mi dimetylformamidu, obsahujúceho 3,7 g (20,4 mmol) N, N-dicyklohexylamínu, a 3,5 g (20,4 mmol) benzylbromidu sa mieša 24 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes sa potom zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú sol'ankou, vysušia sa (Na2SO4), prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa tak benzylester (R)-N-(4-metoxybenzénsulfonyl)-4-hydroxy-cyklohexylglycínu ako zmes diastereoizomérov.
K roztoku 8,67 g (20 mmol) surového benzylesteru (R) -N- (4-metoxybenzénsulfonyl) -4-hydroxycyklohexylglycínu v 66 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C prikvapká roztok 2,6 g (20 mmol) bromidu sodného v 10 ml vody a potom sa prikvapká 27 mg 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyloxylového vodného radikálu (TEMPO) . K tejto zmesi sa prikvapká zmes 34,2 ml (34,3 mmol) 5% vodného roztoku chlórnanu sodného (Clorox) a 34, 2 ml vody, v ktorej bolo pred pridaním nastavené pH na 6,8 pridaním bikarbonátu sodného. Doba pridávania takto nastaveného vodného roztoku chlórnanu sodného je 30 minút. Zmes sa mieša ďalších 20 minút a teplota sa udržuje na 0 °C. Dichlórmetánová vrstva sa oddelí a postupne premyje 40 ml 10% vodného roztoku jodidu draselného (3 x 30 ml) , 60 ml 10% vodného roztoku tiosulfátu sodného a 40 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší (MgSO4), prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zostávajúca pevná, látka sa môže ďalej prečistiť rekryštalizáciou z etylacetátu, čím sa získa benzylester (R)-N-(4-metoxybenzénsulfonyl) -4-oxocyklohexylglycínu.
K zmesi 15 g (34,6 mmol) benzylesteru (R)-N-(4-metoxybenzénsulfonýl)-4-oxocyklohexylglycínu a 7 ml (93,2 mmol) n-propanolu, ktorá obsahuje 5,2 ml (43,3 mmol) fenylsilánu, sa prikvapká trifluóroctová kyselina. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa zriedi etylacetátom a premyje nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného. Organická vrstva sa vysuší (MgSO4), prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéle (gradient 1% až 5% etylacetátu v metylénchloride) . Získa sa tak benzylester (R) -N- (4-metoxybenzénsulfonyl) -cis-4-propoxycyklohexylglycínu a benzylester (R)-N-(4-metoxybenzénsulfonyl)-trans-4-propoxycyklohexylglycínu.
K roztoku 4,0 g (8,42 mmol) benzylesteru (R) -N- (4-metoxy benzénsulfonyl) - trans-4-propoxycyklohexylglycínu v 55 ml dimetylformamidu sa pridá 1,5 g (8,95 mmol) hydrochloridu 4-pikolychloridu a potom 11,6 g (84,2 mmol) uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa potom zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa surový benzyl-2- (R) -[(4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl)amino]-2-(trans-4-propoxycyklohexyl)acetát.
Roztok 3,0 g (5 mmol) benzyl-2-(R)-[ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl)amino]-2- (trans-4-propoxycyklohexyl)acetátu v 50 ml etanolu, ktorý obsahuje 5 ml (15 mmol) 3N kyseliny chlorovodíkovej, sa hydrogenuje 4 hodiny pri 50 psi v prítomnosti 200 mg 5% paládia na uhlie pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa pŕefiltruje cez Celit, ktorý sa potom premyje etanolom a filtrát sa zahustí vo vákuu, čím sa získa ako surový produkt hydrochlorid 2-(R)-[ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino]-2-(trans-4-propoxycyklohexyl) octovej kyseliny.
Hydrochlorid 2-(R)- [ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino]-2 -(trans-4-propoxycyklohexyl) octovej kyseliny (2, 65 g; 4,82 mmol), 0,65 g (4.81 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 2,93 ml (26,5 mmol) 4-metylmorfolínu a 1,81 g (14,4 mmol) hydrochloridu 0- terc .butylhydroxylamínu sa rozpustí v 100 ml metylénchloridu. Pridá sa 1,1 g (5,8 mmol) hydrochloridu N-[dimetylaminopropyl]-N'-etylkarbodiimidu a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa zmes zriedi vodou a extrahuje metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéle (5% metanolu v metylénchloride) , čím sa získa N-(terc.butyloxy)-2-(R)-[ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl)amino] -2- (trans-4-propoxycyklohexyl) acetamid.
Príklad 2
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobne ako je opísané v príklade 1:
a) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[(4-metoxybenzénsulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(trans-4-propoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 145-155 “C.
b) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[(4-metoxybenzénsulfonyl)(4-pikolyl) amino]-2-(trans-4-propoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 128-135 °C.
c) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[(4-metoxybenzénsulfonyl)(4-
-pikolyl)amino]-2-(trans-4-butoxycyklohexyl)acetamidu, t.t.
132-137 °C.
d) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[(4-metoxybenzénsulfonyl)(4-pikolyl) amino]-2-(trans-4-pentoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 135-145 °C.
e) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[(4-metoxybenzénsulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(trans-4-fenetyloxy)cyklohexyl)acetamidu, t.t. 135-145 °C.
f) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[(4-metoxybenzénsulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2 - [ (trans-4-(2-(1-naftyl)etoxy)cyklohexyl)]-acetamidu, t.t. 125-140 °C.
g) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)- [ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl)amino]-2-(trans-4-izopropoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 140-145 °C.
h) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)- [ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl)amino]-2-(trans-4-izobutoxycyklohexyl)acetamidu, t.t. 126-134 °C.
i) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[(4-metoxybenzénsulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(trans-4-cyklohexyloxycyklohexyl) acetamidu, t.t. 135-144 °C.
j) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)- [ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl)amino]-2-[trans-4-(2-metoxyetoxy)cyklohexyl] acetami du, t.t. 108-117 °C.
k) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R) - [ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino] -2- [trans-4- (2-fluóretoxy)cyklohexyl]acetamidu, t.t. 130-141 °C.
l) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino] - 2- (trans-4-neopentoxycyklohexyl) acetamidu, t.t. 125-134 °C.
m) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-
-pikolyl)amino]-2-(cis-4-metoxycyklohexyl) acetamidu, t.t.
142-149 °C.
n) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino] -2- (trans-4-etoxycyklohexyl) acetamidu.
o) Trifluóracetát N-hydroxy-2-(R)-[(4-benzénsulfonyl) (4-piko- lyl)amino]-2 -(trans-4-metoxycyklohexyl)acetamidu, t.t
160-165 °C.
p) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[(4-etoxybenzénsulfonyl) (4-
-pikolyl) amino] -2- (trans-4-metoxycyklohexyl) acetamidu, t.t
131 °C.
q) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R) -[ (4-propoxybenzénsulfonyl) (4-
-pikolyl) amino] -2- (trans-4-propoxycyklohexyl) acetamidu, t.t
163-165 °C.
r) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[ (4-butoxybenzénsulfonyl) (4-
-pikolyl) amino] -2- (trans-4-propoxycyklohexyl) acetamidu, t.t
163-165 °C.
s) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R) -[ (4-dimetoxybenzénsulfonyl) (4-
-pikolyl) amino] -2- (trans-4-metoxycyklohexyl) acetamidu, t.t
164 °C.
t) N-hydroxy-2-(R)-{(4-metoxybenzénsulfonyl) [2-(4-pyridyl) etyl]amino}-2-(trans-4-etoxycyklohexyl)acetamidu.
u) Hydrochlorid N-hydroxy-2- (R) - [ (4-etoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino] - 2- (trans-4-propoxycyklohexyl) acetamidu, t.t 131 ’C.
v) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[(4-izobutoxybenzénsulfonyl)(4-pikolyl)amino] - 2- (trans-4-propoxycyklohexyl) acetamidu, t.t 145-146 °C.
w) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[ (4-etoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino]-2-(trans-4-etoxycyklohexyl) acetamidu, t.t 150-155 °C.
x) Hydrochlorid N-hydroxy-2-(R)-[ (4-etoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino] -2- (trans-4 - izobutoxycyklohexyl) acetamidu, t.t 168-169 °C.
y) Trifluóracetát N-hydroxy-2-(S) -[ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl)amino] -2- (trans-4.-propoxycyklohexyl) acetamidu, t.t 165-174 °C.
Príklad 3
a) K roztoku 348 mg (0,48 mmol) N-(trifenylmetoxy)-2- (R) - [ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino] - 2- (trans-4 -metoxy-4-metylcyklohexyl)acetamidu v metylénchloride obsahujúcom 260 μΐ (1,63 mmol) trietylsilánu sa pri
260 μΐ (3,4 mmol) trifluóroctovej kyseliny. Po reakčná zmes priamo zahustí vo vákuu a zvyšok metylénchloridu. Roztok sa ochladí na 0 °C a °C prikvapká minútach sa sa zriedi 4 ml okyslí plynným chlorovodíkom. Rozpúšťadlo sa znova odparí vo vákuu a zvyšok sa opäť rozpustí v metylénchloride. Produkt sa z roztoku vyzráža pentánom, supernatant sa zleje a postup sa opakuje tak dlho, kým sa všetok trifenylmetán neodstráni. Získaný pevný zvyšok je hydrochlorid N-hydroxy-2-(R) -[ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino] -2- (trans-4-metoxy-4-metylcyklohexyl) acetamidu,
t.t. 133 °C.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Benzylester (R)-(4-metoxybenzénsulfonyl)-4-oxocyklohexylglycínu (5,0 g; 11,6 mmol) (viď príklad 1) sa rozpustí pri laboratórnej teplote v 35 ml metylénchloridu a pridá sa k zmesi
21,2 ml (21,2 mmol) 1,0 M roztoku chloridu titaničitého v metylénchloride a 23,0 ml (23,0 mmol) 1,0 M heptánového roztoku dimetylzinku v 20 ml dichlórmetánu, ktorá je vychladená na -78 °C. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -78 °C a potom sa počas 2 hodín voľne zohreje na laboratórnu teplotu. Zmes sa naleje do 700 ml vody a extrahuje sa chloroformom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysuší sa (MgSO4), prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéle (40% etylacetátu v hexáne), čím sa získa benzylester (R) -N- (4-metoxybenzénsulfonyl)-trans-4-hydroxy-4-metylcyklohexylglycínu a benzylester (R)-N- (4-metoxybenzénsulfonyl) -cis-4-metyl-4-hydroxycyklohexylglycínu.
K roztoku 600,0 mg (1,34 mmol) benzylesteru (R) -N- (4-metoxybenzénsulfonyl) - trans-4-hydroxy-4-metylcyklohexylglycínu v 15 ml metylénchloridu, obsahujúcom 755 μΐ (3, 36 mmol) 2,6- -di-terc.butylpyridínu, sa pri laboratórnej teplote prikvapká 305 μΐ (2,68 mmol) metyl-trifluórmetánsulfonátu. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc a potom sa rozloží pridaním malého množstva metanolu. Zriedi sa chloroformom a potom sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a vodou. Organická vrstva sa vysuší (MgSO4), prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli (35% etylacetátu v hexáne) , čím sa získa benzylester (R)-N-(4-metoxybenzénsulfonyl)-trans-4-metoxy-4-metylcyklohexylglycínu.
Tento benzylester sa podrobí hydrogenolýze na kyselinu, ktorá sa potom podrobí reakcii s O-tritylhydroxylamínom (namiesto O-terc.butylhydroxylamínu) rovnako ako je opísané v príklade 1. Získa sa tak N-(trifenylmetoxy)-2(R)- [ (4-metoxybenzénsulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(trans-4-metoxy-4-metylcyklohexyl)acetamid.
b) Podobným spôsobom sa pripraví aj hydrochlorid N-hydroxy-2(R)-[(4-metoxybenzénsulfonyl)(4-pikolyl)amino]-2-(cis-4-metoxy-4-metylcyklohexyl)acetamidu, t.t. 128 °C.
Príklad 4
Príprava 3 000 toboliek, z ktorých každá obsahuje 25 mg účinnej zložky, napríklad N-hydroxy-2(R)-[(4-metoxybenzénsulfonyl) - (4-pikolyl) amino] - 2- (trans-4-propoxycyklohexy.1) acetamid.
Účinná zložka
Laktóza
Avicel PH 102 (mikrokryštalická celulóza)
Polyplasdon XL (polyvinylpyrolidon)
Purifikovaná voda
Stearát horečnatý
75,00 g
750,00 g
300,00 g
30,00 g podľa potreby
9,00 g
Účinná zložka sa preoseje cez ručné sito č. 30.
Účinná zložka, laktóza, Avicel PH 102 a Polyplasdon XL sa miešajú v mixéri 15 minút. Zmes sa granuluj e s pridaním dostatočného množstva vody (asi 500 ml), vysuší sa cez noc v sušičke pri 35 °C a preoseje sa cez sito č. 20.
Stearát horečnatý sa preoseje cez sito č. 20, pridá sa ku granulovanej zmesi a všetko sa mixuje v mixéri 5 minút. Zmesou sa potom plnia tvrdé želatínové tobolky č. 0 tak, aby každá obsahovala množstvo zmesi, ktoré zodpovedá 25 mg aktívnej zložky.

Claims (22)

1. alfa-Substituovaná arylsulfonamidohydroxámová kyselina so všeobecným vzorcom I (I) kde
Ar je karbocyklická arylová skupina, heterocyklická arylová skupina alebo biarylová skupina;
R1 je nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina, nižšia alkylová skupina substituovaná karbocyklickou alebo heterocyklickou arylovou skupinou, nižšia alkylová skupina substituovaná nižšou alkoxylovou skupinou, karbocyklická arylová skupina, heterocyklická arylová skupina, nižšia alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, alebo nižšia alkylová skupina substituovaná atómom halogénu;
R·6 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
R3 a R4 nezávisle na sebe sú atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, acyloxylová skupina, nižšia alkoxylová skupina substituovaná nižšou alkoxylovou skupinou, trifluórmetylová skupina alebo kyanoskupina; alebo R3 a R4 tvoria spoločne na susedných uhlíkových atómoch nižšiu alkyléndioxylovú skupinu;
n je celé číslo od 1 do 5;
farmaceutický prijateľné profarmakum od nej odvodené; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ;
2. Zlúčenina podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom II
Ar kde asymetrický uhlíkový atóm vo zvyšku α-aminohydroxámovej kyseliny, na ktorý je viazaný cyklohexánový kruh, má (R)-konfiguráciu a kde Ar, n, R1, R2, R3 a R4 sú definované v nároku 1, a jej farmaceutický prijateľný profarmakový derivát; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom III
Ar (III) kde
Ar je karbocyklická alebo heterocyklická arylová skupina;
R1 je nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina, nižšia alkylová skupina substituovaná karbocyklickou alebo heterocyklickou arylovou skupinou, alebo nižšia alkylová skupina substituovaná nižšou alkoxylovou skupinou; R2 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
R3 je atóm vodíka, nižšia alkoxylová skupina alebo atóm halogénu;
R4 je atóm vodíka alebo nižšia alkoxylová skupina; alebo
R3 a R4 na susedných atómoch uhlíka spolu tvoria metyléndioxylovú skupinu; a n j e 1 až 4 ;
jej farmaceutický prijateľný profarmakový derivát;
a jej farmaceutický prijateľná soľ.
4. Zlúčenina podľa nároku 3 so všeobecným vzorcom III, kde Ar je heterocyklická arylová skupina zo skupiny, ktorá obsahuje pyridylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, tienylovú skupinu, alebo ktorákoľvek z týchto skupín mono- alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo atómom halogénu;
R1 je nižšia alkylová skupina; cykloalkylová skupina zo skupín: cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina alebo cyklooktylová skupina, a ktorákoľvek z týchto skupín substituovaná nižšou alkylovou skupinou; alebo nižšia alkylová skupina substituovaná nižšou alkoxylovou skupinou;
R2 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina; R3 a R4 sú atóm vodíka alebo nižšia alkoxylová skupina; a n je 1 až 4; jej farmaceutický prijateľný profarmakový derivát; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
5. Zlúčenina podľa nároku 3 so všeobecným vzorcom III, kde R3 je v para-polohe a R4 je v meta-polohe.
6. Zlúčenina podľa nároku 3 so všeobecným vzorcom III, kde Ar je heterocyklická arylová skupina zo skupiny, ktorá obsahuje pyridylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, triazolylovú skúpi nu, tetrazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, tienylovú skupinu, alebo ktorákoľvek z týchto skupín mono- alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo atómom halogénu; R je nižšia alkylová skupina; R je atóm vodíka; R3 je nižšia alkoxylová skupina v para-polohe; R4 je atóm vodíka; a n je 1 alebo 2; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde Ar je pyridylová skupina.
8. Zlúčenina podľa nároku 3 so vzorcom III, kde Ar je pyridylová skupina, R1 je nižšia alkylová skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka; R3 je nižšia alkoxylová skupina v para-polohe; a n je 1; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde Ar je 3- alebo 4-pyridylová skupina.
10. Zlúčenina podľa nároku 3 so vzorcom III, kde Ar je 3- alebo 4-pyridylová skupina; R1 je alkylová skupina s nerozvetveným reťazcom s 2 až 5 atómami uhlíka; R2 a R4 sú atómy vodíka; R3 je nižšia alkoxylová skupina v para-polohe; a n je 1; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
11. Zlúčenina podľa nároku 3 so vzorcom III, kde Ar je 4-pyridylová skupina, R1 je alkylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka; R2 a R4 sú atómy vodíka; R3 je etoxylová skupina v para-polohe; a n je 1; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
12. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorá je N-hydroxy-2(R)-
- [ (4-metoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl) amino] - 2- (trans-4-propo xycyklohexyl)acetamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
13. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorá je N-hydroxy-2(R)-[(4-etoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl)amino] -2-(trans-4-propoxycyklohexyl)acetamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
14. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorá je N-hydroxy-2(R)-[(4-etoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl)amino] -2-(trans-4-etoxycyklohexyl)acetamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
15. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorá je N-hydroxy-2 (R) -[(4-etoxybenzénsulfonyl) (4-pikolyl)amino] -2-(trans-4-izobutoxycyklohexyl)acetamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
16. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, inhibujúcej TNF-alfa-konvertázu, v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi.
17. Spôsob liečenia TNF-alfa dependentných stavov u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom, ktorí vyžadujú liečenie, podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, inhibujúcej TNF-alfa-konvertázu.
18. Spôsob liečenia zápalov, artritídy a nádorov u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom, ktorí vyžadujú liečenie, podáva zodpovedajúce účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15.
19. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 pri spôsobe liečenia zvierat alebo ľudí.
20. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z pri liečení stavov závislých na TNF-alfa degraduj úcich metaloproteinázach.
21. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 alebo na matricu nárokov 1 až 15 pri výrobe farmaceutického prípravku na liečenie stavov závislých na TNF alebo na matricu degradujúcich metaloproteiná zach .
22. Postup na prípravu zlúčeniny so všeobecným vzorcom I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa karboxylová kyselina so všeobecným vzorcom IV
Ar (IV) alebo jej reaktívny funkčný derivát, kde Ar, n a R1 až R4 majú vyššie definovaný význam, kondenzuje s hydroxylamínom so vzorcom V
NH2-0H (V) prípadne v jeho chránenej forme, alebo vo forme jeho soli;
ak je nutné, za. dočasného chránenia rušivej reaktívnej skupiny alebo skupín a jej opätovného uvoľnenia; a ak je to nutné alebo žiaduce, -výsledná zlúčenina podľa vynálezu sa prevedie na inú zlúčeninu podľa vynálezu alebo sa podľa potreby výsledná voľná zlúčenina podľa vynálezu prevedie na svoju soľ alebo sa jej výsledná soľ prevedie na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ; alebo sa získaná zmes izomérov alebo racemátov rozdelí na jednôt44 livé izoméry alebo racemáty; alebo, ak je to žiaduce, sa racemát rozdelí na optické ancipódy.
SK789-98A 1995-12-15 1996-12-03 Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors SK78998A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US866195P 1995-12-15 1995-12-15
PCT/EP1996/005362 WO1997022587A1 (en) 1995-12-15 1996-12-03 Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK78998A3 true SK78998A3 (en) 1999-02-11

Family

ID=21732933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK789-98A SK78998A3 (en) 1995-12-15 1996-12-03 Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5770624A (sk)
EP (1) EP0873312B1 (sk)
JP (1) JP4112004B2 (sk)
KR (1) KR100452941B1 (sk)
CN (1) CN1173948C (sk)
AR (1) AR005068A1 (sk)
AT (1) ATE219058T1 (sk)
AU (1) AU709489B2 (sk)
BR (1) BR9612136B1 (sk)
CZ (1) CZ292431B6 (sk)
DE (1) DE69621830T2 (sk)
DK (1) DK0873312T3 (sk)
EA (1) EA002019B1 (sk)
ES (1) ES2178724T3 (sk)
HK (1) HK1011536A1 (sk)
HU (1) HU226123B1 (sk)
IL (1) IL124524A (sk)
MX (1) MX9804793A (sk)
NO (1) NO311643B1 (sk)
NZ (1) NZ324287A (sk)
PL (1) PL187136B1 (sk)
PT (1) PT873312E (sk)
SK (1) SK78998A3 (sk)
TR (1) TR199801105T2 (sk)
TW (1) TW453995B (sk)
WO (1) WO1997022587A1 (sk)
ZA (1) ZA9610532B (sk)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE283264T1 (de) * 1995-12-08 2004-12-15 Agouron Pharma Zwischenprodukte zur herstellung von metallproteinasehemmern
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
IL127496A0 (en) * 1997-12-19 1999-10-28 Pfizer Prod Inc The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis
US6492394B1 (en) 1998-12-22 2002-12-10 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfonamide hydroxamates
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6753337B2 (en) * 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
WO2000044723A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors/tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
GB9918684D0 (en) * 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
GB9922825D0 (en) * 1999-09-25 1999-11-24 Smithkline Beecham Biolog Medical use
US6531128B1 (en) 2000-02-08 2003-03-11 Pharmacia Corporation Methods for treating glaucoma
JP2003529561A (ja) * 2000-02-08 2003-10-07 ワックス、マーティン、ビー 緑内障の治療法
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
CN1418210A (zh) * 2000-03-21 2003-05-14 宝洁公司 含有碳环侧链的n－取代金属蛋白酶抑制剂
AU2001245862A1 (en) 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
BR0109354A (pt) * 2000-03-21 2003-04-15 Procter & Gamble Inibidores de metaloproteases os quais contêm cadeias laterais carbocìclicas
BR0109328A (pt) 2000-03-21 2003-06-10 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease n-substituìdos, contendo cadeia lateral heterocìclica
EP1440057A1 (en) 2001-11-01 2004-07-28 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
PE20030701A1 (es) * 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
GB0208176D0 (en) * 2002-04-09 2002-05-22 Novartis Ag Organic compounds
AU2003253346A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-23 Novartis Ag Use or arylsulfonamido-substituted hydroxamid acid matrix metalloproteinase inhibitors for the treatment or prevention of toxemia
WO2004056353A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Novartis Ag Device and method for delivering mmp inhibitors
AU2003304456A1 (en) 2002-12-23 2005-03-16 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
EP1592458A1 (en) * 2003-02-10 2005-11-09 GE Healthcare Limited Diagnostic imaging agents with mmp inhibitory activity
CA2515534A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and tace-inhibitors
EP2041181B1 (en) * 2006-06-08 2011-05-18 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
FR2947268B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
FR2947270B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
US20140275108A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Galderma Research & Development Novel benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine as well as in cosmetics
GB201510758D0 (en) * 2015-06-18 2015-08-05 Ucb Biopharma Sprl Novel TNFa structure for use in therapy
EP3199534B1 (en) 2016-02-01 2018-09-05 Galderma Research & Development Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine and cosmetics
GB201621907D0 (en) 2016-12-21 2017-02-01 Ucb Biopharma Sprl And Sanofi Antibody epitope

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
JPH10507158A (ja) * 1994-06-22 1998-07-14 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド 金属タンパク質分解酵素阻害剤
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0000214A3 (en) 2000-10-30
HK1011536A1 (en) 1999-07-16
DK0873312T3 (da) 2002-10-07
DE69621830D1 (en) 2002-07-18
US5770624A (en) 1998-06-23
TW453995B (en) 2001-09-11
NO982579D0 (no) 1998-06-05
IL124524A0 (en) 1998-12-06
DE69621830T2 (de) 2003-01-09
EP0873312B1 (en) 2002-06-12
ZA9610532B (en) 1997-10-24
EP0873312A1 (en) 1998-10-28
ES2178724T3 (es) 2003-01-01
CN1204320A (zh) 1999-01-06
JP4112004B2 (ja) 2008-07-02
NO311643B1 (no) 2001-12-27
TR199801105T2 (xx) 1998-08-21
MX9804793A (es) 1998-10-31
AR005068A1 (es) 1999-04-07
CZ185498A3 (cs) 1998-09-16
BR9612136B1 (pt) 2010-11-30
KR100452941B1 (ko) 2004-12-31
EA002019B1 (ru) 2001-12-24
CZ292431B6 (cs) 2003-09-17
CN1173948C (zh) 2004-11-03
NO982579L (no) 1998-06-05
PL327450A1 (en) 1998-12-07
KR20000064373A (ko) 2000-11-06
NZ324287A (en) 1999-10-28
JP2000502088A (ja) 2000-02-22
HUP0000214A2 (hu) 2000-09-28
AU1140697A (en) 1997-07-14
EA199800529A1 (ru) 1999-02-25
HU226123B1 (en) 2008-04-28
ATE219058T1 (de) 2002-06-15
AU709489B2 (en) 1999-08-26
WO1997022587A1 (en) 1997-06-26
IL124524A (en) 2002-12-01
BR9612136A (pt) 1999-07-13
PL187136B1 (pl) 2004-05-31
PT873312E (pt) 2002-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK78998A3 (en) Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors
AU684255B2 (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
EP0766672B1 (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US5646167A (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5672615A (en) Arylsulfonamido-substituted hydrodxamic acids
US5817822A (en) Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
US6201133B1 (en) Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives
CA2238633C (en) Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors