KR100452941B1 - 종양괴사인자-알파및기질메탈로프로테이나제억제제로서알파-치환아릴술폰아미도히드록삼산 - Google Patents

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Abstract

화학식 (I)의 화합물, 제약학상 허용되는 그의 전약 유도체 및 제약학상 허용되는 그의 염들은 특히, TNF-알파 활성의 억제제 및 기질 분해 메탈로프로테이나제의 억제제로서 가치있는 약리학적 특성을 나타낸다. 따라서, 이들은 광범위한 질환의 치료에 있어서, 예를 들면, 골관절염, 류마티스성 관절염 등의 소염제로서 및 종양 성장, 종양 전이, 종양 침입 또는 진행의 치료 및 예방을 위한 항암제로서 사용될 수 있다. 이들은 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조된다.
<화학식 I>
식 중,
Ar, R1, R2, R3및 R4는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

종양괴사인자-알파 및 기질 메탈로프로테이나제 억제제로서 알파-치환 아릴술폰아미도 히드록삼산
본 발명은 하기 화학식 (I)의 에테르화 시클로헥실- 및 아릴술폰아미도-치환 히드록삼산, 제약학상 허용되는 그의 전약 유도체 및 제약학상 허용되는 그의 염, 추가로 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 조성물, 인간 또는 동물체의 치료 또는 제약 조성물의 제조를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
식 중,
Ar은 탄소환식 아릴, 복소환식 아릴 또는 비아릴이고;
R1은 저급 알킬, 시클로알킬, (탄소환식 또는 복소환식 아릴)-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 탄소환식 아릴, 복소환식 아릴, 시클로알킬-저급 알킬 또는 할로겐-저급 알킬이며;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 시아노이거나; 또는 R3및 R4는 함께 인접한 탄소 원자 상에서 저급 알킬렌디옥시를 나타내고;
n은 1 내지 5의 정수이다.
본 발명의 화합물은 치환체의 성질에 따라 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유한다. 또한, 시클로헥산 치환체들은 서로에 대해 시스 또는 트랜스 형 중 어느 하나로 존재한다. 제조된 디아스테레오이성체, 에난티오머 및 기하 이성질체들은 본 발명의 범위에 포함된다.
시클로헥산이 부착된 α-아미노히드록삼산 부분의 비대칭 탄소원자의 배위가 D-아미노산 전구체의 것에 대응하는 본발명의 화합물들이 바람직하며 이들은 (R)-배위라고 한다.
제약학상 허용되는 전약(prodrug) 유도체는 가용매분해에 의하거나 또는 생리학적 조건하에서 본 발명의 유리 히드록삼산으로 전환될 수 있는 것들이며 CONHOH기가 O-아실 또는 임의로 치환된 O-벤질 유도체의 형태로 유도체화된 그러한 히드록삼산을 나타낸다. 바람직한 것은 임의로 치환된 O-벤질 유도체들이다.
전약 아실 유도체는 유기 카르본산, 유기 카르복실산 또는 카르밤산 중에서 유도된 것들이 바람직하다.
유기 카르복실산으로부터 유도된 아실 유도체는, 예를 들면, 저급 알카노일,페닐-저급 알카노일 또는 비치환 또는 치환아로일(예, 벤조일)이 있다.
유기 카르본산으로부터 유도된 아실 유도체는, 예를 들면, 알콕시카르보닐, 특히 비치환되거나 또는 탄소환식 또는 복소환식 아릴에 의해 치환된 저급 알콕시 카르보닐이거나 또는 시클로알콕시카르보닐, 특히 비치환되거나 또는 저급 알킬로 치환된 C3-C7-시클로알킬옥시카르보닐이 있다.
카르밤산으로부터 유도된 아실 유도체는, 예를 들면, 저급 알킬, 탄소환식 또는 복소환식 아릴-저급 알킬, 탄소환식 또는복소환식 아릴, 저급 알킬렌 또는 O 또는 S에 의해 단속된 저급 알킬렌으로 치환된 아미노-카르보닐이 있다.
임의 치환 O-벤질 전약 유도체는 바람직하게는 벤질 또는 예컨대 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 니트로, 할로겐 및(또는) 트리프루오로메틸에 의해 일-, 이-, 삼-치환된 벤질이 바람직하다.
본 발명의 산성 화합물의 제약학상 허용되는 염은 염기, 즉 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 및 알킬리토 금속염 등의 양이온성염 뿐만아니라 암모늄, 트리에틸-암모늄, 디에틸암모늄 및 트리스-(히드록시메틸)-메틸 암모늄염 등의 암모늄염을 사용하여 형성한 염들이 있다.
마찬가지로 염산, 메탄술폰산, 말레산 등의 무기질 산(mineral acid), 유기 카르복실산 및 유기 술폰산으로된 산부가염도 또한 피리딜 등의염기성 기가 구조의 일부를 구성하는 한 사용가능하다.
본 발명에서 사용된 일반적인 정의는 달리 정의하지 않는한 본 발명의 범위내에서 다음의 의미를 갖는다.
유기 라디칼 또는 화합물 각각에 관련하여 상기 또는 이후에 사용된 용어 "저급"은 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하 및 유리하게는 하나 또는 두 개의 탄소 원자를 가는 분지쇄 또는 비분지쇄로서 각각 정의된다.
저급 알킬기는 분지쇄 또는 비분지쇄이며 1 내지 7개의 탄소원자, 바람직하게는 1-4 개의 탄소 원자를 함유하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 이소부틸을 나타낸다.
저급 알콕시(또는 알킬옥시)기는 바람직하게는 1-4 개의 탄소 원자를 함유하며, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 이소부톡시를 나타낸다.
할로겐은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내나 또한 브로모 또는 요오도를 나타낼 수도 있다.
아릴을 탄소환식 또는 복소환식 아릴을 나타낸다.
탄소환식 아릴은 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴, 예를 들면 페닐 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬렌디옥시 및 옥시-C2-C3-알킬렌 중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 라디칼에 의해 치환된 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐; 또는 1- 또는 2-나프틸을 나타낸다. 저급 알킬렌디옥시는 페닐의 두 인접 탄소 원자에 부착된 2가의 치환체, 예컨대 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이다. 옥시-C2-C3-알킬렌도 또한 페닐의 두 인접 탄소 원자에 부착된 2가의 치환체, 예컨대 옥시에틸렌 또는 옥시프로필렌이다. 옥시-C2-C3-알킬렌-페닐의 예는 2,3-디히드로벤조푸란-5-일을 들 수 있다.
탄소환식 아릴로서 바람직한 것은 페닐 또는 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환된 페닐, 특히 페닐 또는 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환된 페닐이며, 특히 페닐이 바람직하다.
복소환식 아릴은 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, 예를 들면 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에틸, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐 또는 임의의 치환된 상기 라디칼, 특히 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 일- 또는 이-치환된 라디칼을 나타낸다. 피리딜은 2-, 3- 또는 4-피리딜을 나타내며, 3- 또는 4-피리딜이 유리하다. 티에닐은 2- 또는 3-티에닐을 나타내고, 2-티에닐이 유리하다. 퀴놀리닐은 바람직하게는 2-, 3-, 또는 4-퀴놀리닐을 나타내고, 2-퀴놀리닐이 유리하다. 이소퀴놀리닐은 바람직하게는 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀리닐을 나타낸다. 벤조피라닐, 벤조티오피라닐은 바람직하게는 3-벤조피라닐 또는 3-벤조티오피라닐을 각각 나타낸다. 티아졸릴은 바람직하게는 2- 또는 4-티아졸릴, 유리하게는 4-티아졸릴을 나타낸다. 트리아졸릴은 바람직하게는 1-, 2- 또는 5-(1,2,4-트리아졸릴)을 나타낸다. 테트라졸릴은 바람직하게는 5-테트라졸릴을 나타낸다. 이미다졸릴은 바람직하게는 4-이미다졸릴이 좋다.
바람직하게는 복소환식 아릴은 피리딜, 퀴놀리닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐 또는 임의 치환된, 특히 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 일- 또는 이-치환된 상기 라디칼, 특히 피리딜이 좋다.
비아릴은 바람직하게는 탄소환식 비아릴, 예컨대 각각이 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 시아노에 의해 임의 치환된, 예컨대 비페닐, 즉 2-, 3- 또는 4-비페닐, 유리하게는 4-비페닐이다.
시클로알킬은 3 내지 10 개의 고리 탄소를 함유하는 저급 알킬로 임의 치환된 포환 시클릭 탄화수소를 나타내고, 유리하게는 저급 알킬에 의해 임의 치환된 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이 좋다.
탄소환식 아릴-저급 알킬은 바람직하게는 탄소환식 아릴이 상기 정의한 의미, 예컨대 각각이 상기 탄소환식 아릴에서 정의된 바와 같이 비치환 또는 페닐 고리 상에서 치환된 벤질인 페닐-(에틸, 프로필 또는 부틸)인 직쇄 또는 분지쇄 아릴-C1-C4-알킬, 유리하게는 임의 치환된 벤질을 나타낸다.
복소환식 아릴-저급 알킬은 바람직하게는 복소환식 아릴이 상기 정의한 의미를 갖는, 즉, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸 또는 (2-, 3- 또는 4-피리딜)-(에틸, 프로필 또는 부틸); 또는 2- 또는 3-티에닐메틸 또는 (2- 또는 3-티에닐)-(에틸, 프로필 또는 부틸); 2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐메틸 또는 (2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐)-(에틸, 프로필 또는 부틸); 또는 2- 또는 4-티아졸릴메틸 또는 (2- 또는 4-티아졸릴)-(에틸, 프로필 또는 부틸)인 직쇄 또는 분지쇄 복소환식 아릴-C1-C4-알킬을 나타낸다.
시클로알킬-저급 알킬은 예컨대 (시클로펜틸- 또는 시클로헥실)-(메틸 또는 에틸)을 나타낸다.
아실은 유기 카르복실산, 카르본산 또는 카르밤산으로부터 유도된다.
아실은 예컨대 저급 알카노일, 탄소환식 아릴-저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아로일, 디-저급 알킬아미노카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알카노일을 나타낸다. 바람직하게는 아실은 저급 알카노일이다.
저급 알카노일은 예를 들면 포르밀을 포함하는 C1-C7-알카노일을 나타내고, 바람직하게는 아세틸 또는 프로피오닐 등의 C2-C4-알카노일이 좋다.
아로일은 예를 들면 벤조일 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 하나 또는 두 개의 라디칼에 의해 일- 또는 이-치환된 벤조일이거나; 또는 1- 또는 2-나프토일이며; 또한 예를 들면 피리딜카르보닐을 들 수 있다.
저급 알콕시카르보닐은 바람직하게는 C1-C4-알콕시카르보닐, 예컨대 에톡시카르보닐을 나타낸다.
저급 알킬렌은 1 내지 7 개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 중 어느 하나를 나타내며, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자의 직쇄 알킬렌, 즉 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌쇄를 나타내거나 또는 C1-C3-알킬(유리하게는 메틸)에 의해 일치환되거나 또는 동일 또는 상이한 탄소 원자 상에서 C1-C3-알킬(유리하게는 메틸)에 의해 이치환된 상기의 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌쇄를 나타내며, 탄소 원자의 총수는 7 개 이하로 포함한다.
저급 알킬렌디옥시는 바람직하게는 에틸렌디옥시 또는 메틸렌디옥시이다.
에스테르화 카르복실은 예를 들면 저급 알콕시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이다.
아미드화 카르복실은 예를 들면 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-저급 알킬 아미노카르보닐이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양은 α-아미노히드록삼산 부분의 비대칭 탄소 원자가 (R)-배위인 화학식 (I)의 화합물, 즉 하기의 화학식 (II)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 전약 유도체 및 그의 제약학상 허용되는 염으로 이루어진다.
[화학식 II]
식 중, Ar, R1, R2, R3, 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
추가의 실시태양은 시클로헥산 고리 상의 1,4-치환체에 관련하여 트랜스 배위를 갖는 화합물, 특히 하기 화학식 (III)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 전약 유도체 및 그의 제약학상 허용되는 염을 나타낸다.
[화학식 III]
식 중,
Ar은 탄소환식, 또는 복소환식 아릴이고;
R1은 저급 알킬, 시클로알킬, (탄소환식 또는 복소환식 아릴)-저급 알킬 또는 저급 알콕시-저급 알킬이며;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 저급 알콕시 또는 할로겐이며;
R4는 수소, 또는 저급 알콕시이거나; 또는
R3및 R4는 함께 인접한 탄소 원자 상에서 메틸렌디옥시를 나타내고;
n은 1 내지 4이다.
또한 바람직한 화합물은 Ar이 상기 정의한 복소환식 아릴이고; R1은 상기 정의한 저급 알킬, 시클로알킬 또는 저급 알콕시-저급 알킬이며; R2는 수소 또는 저급 알킬이고; R3및 R4는 수소, 또는 저급 알콕시이고; n은 1 내지 4인 상기 화학식 (III)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 전약 유도체 및 그의 제약학상 허용되는 염이다.
바람직한 것은 R3이 파라 위치이고, R4가 메타위치인 상기 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 Ar이 상기 정의한 복소환식 아릴이고; R1은 저급 알킬이며; R2는 수소이고; R3은 파라-저급 알콕시이고; R4는 수소이고; n은 1 또는 2인 상기 화학식 (III)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염이다.
특히 바람직한 화합물은 Ar이 피리딜, 특히 3- 또는 4-피리딜이고; R1은 저급 알킬, 특히 직쇄 C2-C5-알킬이며; R2및 R4는 수소이고; R3은 파라-저급 알콕시이고; n은 1인 상기 화학식 (III)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염이다.
더 바람직한 것은 Ar이 4-피리딜이고; R1은 C2-C4-알킬이며; R2및 R4는 수소이고; R3은 파라-에톡시이고; n은 1인 상기의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염이다.
본 발명의 화합물의 군의 다음의 서브그룹; R1이 C2-C7알킬인 (각각 화학식 I, II 또는 III의) 화합물은 특별히 언급할 가치가 있다.
본 발명은 특히 실시예에 개시된 구체적인 화합물, 그의 제약학상 허용되는전약 유도체 및 제약학상 허용되는 그의 염 및 특히 실시예에 기재된 구체적인 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 사람을 포함한 포유류에서 귀중한 약리학적 특성을 나타낸다.
먼저, 이들은 TNF-알파 전환 효소(TNF-알파 콘버타아제)의 억제제이어서 TNF-알파 활성을 억제, 즉 염증 및 조직 성장의 중요한 매개체인 TNF-알파의 생산 및(또는) 방출을 억압한다. 그러한 특성은 본 발명 화합물에 종양(악성 및 비악성종양)의 치료 뿐만 아니라 동물에 있어서 염증성 질환, 예컨대 관절염(예, 류마티스성 관절염), 패혈성 쇼크, 염증성 장질환, 크론 질병 등의 치료에 대한 일차적인 유용성을 부여한다.
게다가, 본 발명의 화합물은 또한 젤라티나아제, 스트로멜리신, 콜라게나아제 및 대식구 메탈로엘라스타아제 등의 기질 분해성 메탈로프로테이나제 효소를 억제한다. 따라서, 본 발명 화합물은 기질 분해를 억제하고 또한 포유류의 젤라티나아제-, 스트로멜리신-, 콜라게나아제-, 및 대식구 메탈로엘라스타아제-의존성 병리학적 질환의 치료에도 유용하다. 그러한 질환은 종양(종양 성장, 종양 전이, 종양 증식 또는 침입 및(또는) 혈관형성을 억제함으로서)을 포함하며, 그러한 종양은 유방, 폐, 방광, 결장, 난소 및 피부암 등이다. 본 발명의 화합물로 치료되는 다른 질환은 골관절염, 기관지 질환(예, 천식 등, 엘라스틴의 분해를 억제함으로써), 아테롬경화성 질환(예컨대, 아테롬경화성 플라그의 파열을 억제함으로써) 뿐만아니라 급성 심장 증후군, 심장 발작(심허혈), 발작(대뇌 허혈) 및 혈관성형술후 협착증을포함한다.
본 발명의 화합물로 치료되는 추가의 질환은 미엘린 파괴 또는 손상이 수반되는 신경계의 염증성 탈수(脫髓) 질환(예, 다발성 경화증), 안 신경염, 시속신경수염(데빅 병), 확산 및 전이성 경화증(쉴더 병) 및 급성 전염성 뇌척수염, 또한 운동 결핍에 대한 랑드리-귈랑-바레-스토롤 증후군(Landry-Guillian-Barre-Strohl syndrome); 또한 조직 궤양화(예, 상피성 및 위궤양), 비정상적 상처 치유, 치주 질환, 골질환(파젯 질환 및 골다공증) 등이다.
본 발명의 화합물의 눈에의 적용은 안염, 각막 궤양화, 군날개, 각막염, 원추각막, 개방각 녹내장, 망막증을 포함하며 굴절성 수술(레이저 또는 절개성)과 관련하여 이들을 사용하여 부작용을 최소화시킨다.
화합물들은 류마티스성 관절염 등의 염증성 질환 및 종양의 치료에 특히 유용하다.
이로운 효과들은 당업계에 널리 알려지고 이하 설명하는 바와 같은 약리학적 시험에 의해 평가된다.
상기 인용한 특성들은 유리하게는 포유류, 예컨대 쥐, 기니아 피그, 개, 토끼 또는 단리된 기관 및 조직 뿐만아니라 포유류 효소 제제를 사용하여 시험관내 및 생체내에서 입증된다. 상기 화합물들은 용액의 형태, 예컨대 바람직하게는 수성액제로 시험관내 적용되거나, 예컨대 현탁제 또는 수용액으로 장내 또는 비경구적으로, 유리하게는 경구적으로 생체내에 적용된다. 시험관내 투여량은 약 10-5몰 내지 10-10몰농도 사이의 범위일 수 있다. 생체내 투여량은 투여 경로에 따라서 약 0.1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
TNF-알파의 생산 및 분비의 억제(TNF-α 콘버타아제의 억제에 의한)는 예컨대 문헌 [Nature 370, 555 - 558 (1994)에 기술된 바와 같이 측정할 수 있다.
LPS-자극 THP-1 세포에 의한 가용성 TNF-알파의 생산에 대한 효과는 다음과 같이 측정할 수 있다:
사용되는 조직 배양 배지는 10% 태아 송아지 혈청, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유하는 RPM 1640 (Gibco cat #11875-036)이다. 1 ×10+5세포/웰의 THP-1 세포 (ATCC #202-TIB)를 100 ㎕ 배지 또는 시험 화합물에 첨가한다. 세포들을 5% CO2를 포함한 37 ℃의 습윤 챔버에서 30 분 동안 화합물을 사용하여 예비배양시킨 후, LPS (Sigma cat #L-4391) 100 ng/ml로 4 시간 동안 자극시킨다. 이어서, 플레이트들을 원심분리시키고 TNF 분석용 조건 배지 100 ㎕을 채취한다. 대조군 및 시험 배양물 중의 TNF-알파의 양은 TNF 분석용 TNF ELISA 플레이트(Genzyme)를 사용하여 표준 곡선의 재조합 TNF-알파를 사용하여 ELISA에 의해 측정한다. 흡광도 판독 및 데이터 계산은 Molecular Devices 판독기 상에서 수행한다. 결과는 시험 화합물의 IC50으로 표시한다.
내독소의 정맥 주사후 마우스에서 TNF-알파의 혈장 농도에 미치는 효과는 다음과 같이 측정한다:
암컷 Balb-CbjY 마우스들을 0.1 ml 옥수수전분 부형약/체중 10 g 중의 시험 화합물을 사용하여 위관에 의해 투여한다. 시험 화합물을 투여한지 1 내지 4 시간 후에, 식염수 중의 대장균 0127:B8 (Difco #3880-25-0)으로부터의 리포폴리사카라이드 0.1 mg/kg을 정맥내 주사한다. LPS 정맥내 주사한 지 1 시간 후에, 마우스 TNF-알파 ELISA 킷(Genzme)을 사용하여 혈장 TNF-알파의 측정을 위해 혈액을 수집한다. 8 마리의 마우스를 처리군 당 사용한다. 결과는 대조군 마우스에 있어서 평균 TNF-알파 농도의 억제%로 나타낸다.
자극시킨 쥐 무릅 관절에 있어서 TNF-알파의 활액 농도에 미치는 효과는 다음과 같이 측정한다:
암컷 루이스 쥐에 0.1 ml 옥수수전분 부형약 중의 시험 화합물을 위관에 의해 투여한다. 시험 화합물을 투여한 지 1 내지 4 시간 후에 대장균 0127:B8 (Difco #3880-25-0)으로부터의 리포폴리사카라이드 0.1 mg을 양 무릅에 주사한다. 관절내 LPS 주사한지 2 시간 후에, 무릅을 0.1 ml 식염수로 세척하고 동일한 쥐로부터 2개의 세척물을 모았다. TNF-알파는 쥐 TNF-알파와 교차반응하는 마우스 TNF-알파 ELISA 킷(Genzyme)을 사용하여 측정한다. 결과는 식염수 주입된 무릅으로부터의 활액 중의 평균 TNF-알파 농도의 억제%로서 나타냈다.
소염 작용은 당업계에 잘 알려진 표준 염증 및 관절염 동물 모델에서, 즉 쥐에서 보조 관절염 모델 및 마우스에서 콜라게나아제 II 유발 관절염 모델에서 측정할 수 있다[Mediators of Inflam. 1, 273-279(1992)].
스트로멜리신 활성의 억제를 측정하는 한 시험은 헤디슨 등의 변형된 절차[Harrison, R.A., Teahan J., 및 Stein R., A Semicontinuous, High Performance Chromatography based on assay for Stromelysin, Anal. Biochem. 180, 110-113 (1989)]을 사용하는 Substane P의 그의 가수분해에 기초한다. 이 분석 평가에 있어서, Substance P를 재조합 인간 스트로멜리신에 의해 가수분해시켜 단편, Substance P 7-11을 발생시키고, 이것을 HPLC에 의해 정량분석한다. 대표적인 분석 평가에 있어서, 시험할 화합물 10 mM 원액을 분석용 완충액 중에 50 μM로 희석하고, 재조합 인간 스트로멜리신(분자량 45-47 kDa, 2 단위; 1 단위는 Substance P 7-11을 30 분내에 20 mM로 생성함) 8 ㎍과 1:1로 혼합하고 0.125 ml의 최종 농도로 37℃에서 30 분 동안 0.5 mM Substance P와 함께 인큐베이션시킨다. EDTA 10 mM을 첨가하여 반응을 정지시키고 Substance P 7-11을 RP-8 HPLC 상에서 정성분석한다. 스트로멜리신 활성의 억제에 대한 IC50및 Ki는 억제제가 없는 대조군 반응으로부터 계산한다.
스트로멜리신 활성은 또한 기질로서 인간 어그레칸을 사용하여 측정할 수 있다. 이 분석 평가에 의해 화합물이 그의 고도로 음으로 하전된 천연 물질인, 아그레칸(크게 응집되는 프로테오글리칸) 상에서 스트로멜리신의 작용을 억제함을 시험관내에서 확인할 수 있다. 연골조직 내의, 프로테오글리칸은 히알루론산염에 결합된 응집체로서 존재한다. 히알루론산염에 대해 응집된 인간 프로테오글리칸은 효소기질로서 사용된다. 이 분석 평가는 화합물의 신속한 평가를 허용하는 96-웰 마이크로타이터 플레이트상에서 수행된다. 이 분석 평가는 3개의 주요 단계를 가진다:
1) 플레이트들을 히알루론산염(인간 배꼽선, 400 ㎍/㎖)으로 피복시키고, BSA (5 mg/ml)로 블록킹시키고 이어서 프로테오글리칸 (인간 관절의 연골조직 D1-콘드로이티나아제 ABC 분해시킴, 2 mg/ml)을 히알루론산염에 결합시킨다. 플레이트들을 각 단계 사이에서 세척시킨다.
2) 완충액 + 억제제 (1 내지 5,000 nM) + 재조합 인간 스트로멜리신 (1-3 단위/웰)을 웰들에 첨가한다. 플레이트들을 테이프로 밀봉시키고 37 ℃에서 밤새 인큐베이션시킨다. 이어서 플레이트들을 세척한다.
3) 일차 (3B3) 항체 (마우스 IgM, 1:10,000)을 사용하여 잔여 단편들을 검출한다. 2차 항체, 퍼록시다아제-결합 항-IgM을 1차 항체에 결합시킨다. 이어서 OPD를 퍼록시다아제에 대한 기질로서 첨가하고 반응을 황산으로 정지시킨다. 스트로멜리신 활성의 억제에 대한 IC50을 그래프에 의해 유도하고 Ki를 계산한다.
콜라게나아제 활성은 다음과 같이 측정한다: 96-웰, 편평 바닥 마이크로타이터 플레이트들을 먼저 소 타입 I 콜라게나아제 (35 ㎍/웰)을 사용하여 30 ℃에서 습윤에 이은 건조 분위기를 사용하여 2-일 기간에 걸쳐서 피복시키고; 플레이트들을 세척하고, 3-4 시간 동안 기건시키고, Saran 랩으로 밀봉하여 냉장고에 보관시킨다. 인간 재조합 섬유아세포 콜라게나아제 및 시험 화합물(또는 완충액)을 웰에 첨가하고(총 부피= 0.1 ml) 플레이트들을 습윤 조건하에서 35 ℃에서 2 시간 동안 인큐베이션시켰으며; 웰 당 사용된 콜라게나아제의 양은 약 80%의 콜라겐의 최대 분해를 일으키는 양이다. 인큐베이션 배지를 웰로부터 제거하고, 이것을 완충액에이어 물로 세정한다. 쿠마시 블루 염료를 웰에 25분간 첨가하고 제거한 다음 웰들을 물로 재차 세정한다. 황산 도데실 나트륨(50% 디메틸포름아미드 중의 20%)를 첨가하여 잔류 염색된 콜라겐을 가용화시키고 570 nM에서 광학 밀도를 측정한다. 콜라게나아제에 기인한 광학 밀도의 감소(효소가 없는 콜라겐의 것으로부터의)를 시험 화합물의 존재하에 효소에 기인한 광학 밀도에 있어서의 감소에 비교하고 효소활성의 감소%를 계산한다. IC50을 억제제의 농도(4-5 농도, 각각은 3회 시험함)의 범위로부터 결정하고 Ki를 계산한다.
본 발명 화합물의 생체내 효과는 토끼에서 측정할 수 있다. 대표적으로, 4 마리의 토기를 20 ml 트리스, 10 mM CaCl2및 0.15 M NaCl, pH 7.5 중에 용해된 재조합 인간 스트로멜리신 40 단위를 사용하여 양 무릅(n=8)의 관절내에 주사하기 4시간 전까지 화합물로 경구투여시킨다. 토끼들을 회생시킨지 4 시간 후에, 활액 세정액을 합하고 관절 내로 방출된 케라탄 황산염(KS) 및 황화 글리코사민노글리칸 (S-GAG) 분획을 정량분석한다. 케라탄 황산염은 토나의 방법 [Thonar, E.J.-M.A., Lenz, M.E., Klinsworth, G. K., Caterson, B., Pachman, L.M., Glickman, P., Katz, R., Huff, J., Keuttner, K.E. Quantitation of keratan sulfate in blood as a marker of cartilage catabolism, Arthr. Rheum. 28, 1367-1376 (1985)]을 사용하여 억제 ELISA에 의하여 측정한다. 황화 글리코사미노글리칸은 먼저 활액 세정액을 스트렙토마이세스 하이알루로니다아제로 분해하고 이어서 골드버그의 방법 [Goldberg, R.L. 및 Kolibas,L. An improved method for determining proteoglycansynthesized by chondrocytes in culture. Connect. Tiss. Res. 24., 265-275 (1990)]을 사용하여 DMB 염료 결합을 측정함으로써 측정한다. 정맥내 연구를 위하여, 화합물을 PEG-400 중에서 가용화시키고, 경구 연구를 위하여 화합물을 체중 kg당 보강된 옥수수 전분 5 ml로 투여한다.
관절염 질환에 있어서 연골 분해에 대한 방어 효과는 문헌 [Arthritis and Rheumatism, Vol. 26, 875-886 (1983)]에 기재된 골관절염의 수술 모델로 결정할 수 있다.
궤양, 즉 눈 궤양에 미치는 효과는 토끼에서 각막에 대한 알칼리 화상 후에 각막 궤양의 감소를 측정함으로서 결정할 수 있다.
대식구 메탈로엘라스타아제 (MME) 억제 작용은 절두된 재조합 마우스 대식구 메탈로엘라스타아제에 의해 [3H]-엘라스틴의 분해의 억제를 측정함으로써 결정할 수 있다.
Q-세파로오스 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제된 절두된 재조합 마우스 대식구 메탈로엘라스타아제 [FASEB Journal Vol. 8, A151, 1994] 약 2 ng을 5 nM CaCl2, 400 nM NaCl, [3H]엘라스틴 (60,000 cpm/튜브), 및 20 mM 트리스, pH 8.0의 존재하에서 원하는 농도의 시험 화합물을 사용하여 37 ℃에서 밤새 인큐베이션시킨다. 시료들을 소형 원심분리기 중에서 12,000 rpm에서 15 분 동안 원심분리시킨다. 상층액의 정제수를 섬광 계수기로 계수하여 분해된 [3H]엘라스틴을 정량화한다.IC50을 시험 화합물의 농도로부터 결정하여 효소 활성의 억제율을 얻는다.
기종의 치료에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 문헌 [American Review of Respiratory Disease 117, 1109 (1978)]에 기재된 동물 모델에서 측정한다.
본 발명의 화합물의 항종양 효과는, 예를 들면 당업계에 잘 알려진 방법론에 따라서 위약 처리된 마우스에 비교하여 Balb/c 누드 처리 마우스에서 피하 이식된 인간 종양의 성장을 측정함으로써 결정할 수 있다. 예시적인 종양은 예컨대 에스트로겐 의존성 인간 유방암 BT20 및 MCF7, 인간 방광암 T24, 인간 결장암 Colo 205, 인간 폐선암 A549 및 인간 난소암 NIH-OVCAR3을 들 수 있다.
종양 혈관형성에 미치는 효과는, 예를 들면 문헌[Galardy et al, Cancer Res. 54, 4715 (1994)]에 기재된 바와 같이 펠릿의 워커(Walker) 256 암으로 이식시킨 쥐에서 측부의 혈관으로부터 혈관형성을 자극하여 결정할 수 있다.
본 발명 화합물의 아테롬경화성 질병에 미치는 효과는 문헌 [Sukhova, et al, Circulation 90, I 404 (1994)]에 기술된 바와 같이 활성화된 기질 메탈로프로테이나제를 포함하는 콜레스테롤 섭취 토끼로부터의 아테롬성경화 플라그를 사용하여 평가할 수 있다. 토끼 아테롬성경화 플라그에 있어서 기질 메탈로프로테이나제 효소 활성에 미치는 억제 효과는 문헌 [Galis et al, J. Clin Invest. 94, 2493 (1994)]에 기재된 바와 같이 반응기 자체내 자이모그래피에 의해 결정하고 이는 플라그 안정화의 지표이다.
협착증 및 혈관 리모델링에 미치는 효과는 쥐의 부풀린 경동맥 모델에서 평가할 수 있다.
신경계의 탈수 질환, 예컨대 다발성 경화증에 미치는 효과는 문헌 [Gijbels et al, J. Clin. Inves. 94, 2177 (1994)]에 기술된 바와 같이 마우스에서 실험적 자가 면역 뇌척수염의 역전을 측정함으로써 평가할 수 있다.
TNF-알파 전환효소 및 기질 메탈로프로테이나제의 억제제로서 본 발명의 화합물은 골관절염, 류마티스성 관절염의 치료용소염제로서 및 종양 성장, 종양 전이, 종양 침입 또는 진행의 치료 및 예방을 위한 항암제로서 포유류에서 특히 유용하다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV)의 카르복실산 또는 그의 반응성 관능성 유도체를 임의로 보호된 형태의 화학식 (V)의 히드록실아민 또는 그의 염과 축합시키고, 필요에 따라서 임의의 방해가 되는 반응성 기(들)을 일시적으로 보호시키고, 이어서 얻어진 본 발명의 화합물을 유리시키고; 필요하거나 또는 원할 경우 얻어진 본 발명의 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키고(거나), 원할 경우 얻어진 유리 화합물을 염으로 또는 얻어진 염을 유리 화합물 또는 또다른 염으로 전환시키고(거나) 얻어진 이성체 또는 라세미체의 혼합물을 단일 이성체 또는 라세미체로 분리하고(거나); 원하는 경우, 라세미체를 광학적 대장체로 분해시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 IV]
식 중, Ar, n 및 R1-R4는 상기 정의한 바와 같다.
[화학식 V]
출발 화합물 및 본 명세서에 기재된 방식으로 본 발명의 화합물로 전환되는 중간체 화합물에 있어서, 아미노, 카르복실 및 히드록실기 등의 존재하는 관능기는 제조 유기 화학에서 흔한 통상의 보호기로서 임의로 보호시킨다. 보호된 아미노, 카르복실 및 히드록실기는 분자 구조가 파괴되지 않거나 기타의 바람직하지 못한 부반응이 일어남이 없이 온화한 조건 하에서 유리 아미노 및 카르복실기로 전환될 수 있는 것들이다.
보호기 도입의 목적은 바람직한 화학 변환을 수행하기 위해 사용되는 조건하에서 반응 성분과의 바람직하지 못한 반응으로부터 관능기를 보호하기 위한 것이다. 특정 반응에 대한 보호기의 필요성 및 선택은 당업자에게 공지되어 있으며 보호하고자 하는 관능기(히드록시기, 아미노기 등)의 성질, 치환체가 그의 일부분인 분자의 구조 및 안정성 및 반응 조건에 의존한다.
이들 조건을 만족·시키는 잘 알려진 보호기 및 이들의 도입 및 제거는 예를 들면 문헌 [F.J.W McOmie, 'ProtectiveGroups in Organic Chemistry', Plenum Press, London, New York, 1973, W.t. Greene, 'Protective Groups in OrganicSynthesis', Wiley, New York, 1991]에 기재되어 있다.
본 명세서에서 인용된 공정에 있어서, 카르복실산의 반응성 관능성 유도체는 예를 들면 무수물, 특히 혼합 무수물, 산 할라이드류, 산 아지드류, 저급 알킬 에스테르류 및 이들의 활성화 에스테르류를 포함한다. 혼합 무수물은 바람직하게는 피발산, 또는 카르본산의 저급 알킬(에틸, 이소부틸)헤미에스테르류로부터의 것들이며; 산 할라이드류는 예를 들면 염화물 또는 브롬화물이며, 활성화 에스테르류는 예를 들면 숙신이미도, 프탈이미도 또는 4-니트로페닐 에스테르류이고; 저급 알킬 에스테르류는 예를 들면 메틸 또는 에틸 에스테르가 있다.
또한, 본 명세서에서 인용된 임의의 반응에 있어서 알코올의 반응성 에스테르화 유도체는 강산, 특히 강 무기산, 예컨대 할로겐화수소산, 특히 염산, 취화수소산, 요오드화수소산 또는 황산에 의하거나 또는 강 유기산, 특히 강 유기 황산, 예컨대 지방족 또는 방향족 황산, 예 메탄술폰산, 4-메틸벤젠술폰산 또는 4-브로모벤젠술폰산에 의해 에스테르화된 상기의 알코올을 나타낸다. 상기 반응성 에스테르화 유도체는 특히 할로겐, 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드이거나 지방족기에 의해 또는 방향족 기에 의해 치환된 술포닐옥시, 예컨대 메탄술포닐옥시, 4-메틸벤젠술포닐옥시(토실옥시) 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시가 있다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 상기의 반응은 히드록삼산 및 그의 유도체의 제조에 있어서 일반적으로 당업계에 공지된 방법론에 따라서 수행할 수 있다.
상기 공정에 따른 합성(화학식 (IV)의 유리 카르복실산과 화학식 (V)의 임의의 히드록시 보호된 히드록실아민 유도체와의축합을 포함함)은 축합화제, 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸, 또는 N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 또는 디시클로헥실카르보디이미드의 존재 하에서, 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 등의 불활성 극성 용매 중에서 1-히드록시벤조트리아졸과 또는 이것이 없이 바람직하게는 실온에서 수행할 수 있다.
상기한 바의 화학식 (IV)의 산의 반응성 관능성 유도체, 예컨대 산염화물 또는 혼합 무수물과 임의의 히드록시 보호된 히드록실아민 또는 그의 염과의, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에서의, 축합을 수반하는 합성은 바람직하게는 -78 ℃ 내지 +75℃에 걸친 온도에서, 디클로로메탄 또는 톨루엔 등의 유기 용매 중에서 수행할 수 있다.
상기 공정에서 (화학식 (V)의) 히드록실아민의 보호된 형태는 히드록시기가 예를 들면 t-부틸 에테르, 벤질 에테르, 트리페닐메틸 에테르, 테트라히드로피라닐에테르로서 또는 트리메틸실릴 유도체로서 보호된 형태의 것들이다. 상기 보호기의 제거는 업계에 잘 알려진 방법, 즉 수소첨가분해 또는 산가수분해에 따라 수행한다. 히드록실아민은 바람직하게는 히드록실아민 염산염 등의 히드록실아민 염으로 부터 반응기 자체에서 발생시킨다.
화학식 (IV)의 출발 카르복실산은 다음과 같이 제조한다:
화학식 (VI)의 아미노산을 트리에틸아민 또는 디시클로헥실아민 등의 적합한염기의 존재하에서 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 아세토니트릴 등의 극성 용매를 사용하여 화학식 (VII)의 적합한 술폰산의 반응성 관능성 유도체로 처리하여, 예컨대 대응 술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 얻는다.
[화학식 VI]
식 중,
R2는 수소 또는 예컨대 저급 알칸올(예, 메탄올) 또는 벤질 알코올로 임의로 에스테르화된 저급 알킬이다.
[화학식 VII]
식 중,
R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
[화학식 VIII]
식 중,
R3및 R4는 상기 정의한 바와 같고, R5는 수소 또는 카르복실 보호기, 예컨대 저급 알킬 또는 벤질이다.
화학식 (VI), (VII) 및 (XII)의 출발 물질들은 당업계에 공지되어 있거나 또는 당업계에 잘 알려진 방법에 의하거나 또는 본 명세서에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 (VI)의 광학 활성인 D-아미노산 (R-에탄티오머)는 당업계에 공지된 방법에 따라서, 예를 들면 문헌 [Coll Czech. Comm. 49, 712-7423 (1984) 및 Angew. Chem. Int. (Engl.) 27, 1194 (1988)]에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화학식 (VIII)의 중간체는 에테르 형성에 대하여 잘 알려진 조건 하에서 화학식 (X)의 알코올의 반응성 에스테르화 유도체의 처리에 의해 화학식 (IX)의 중간체로 전환시킬 수 있다.
[화학식 IX]
식 중, R1내지 R5는 상기 정의한 바와 같다.
[화학식 X]
식 중, R1은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
별법으로, 화학식 (IX)의 에테르 중간체는 화학식 X (R1-OH)의 알코올의 존재 하에서 화학식 (XI)의 케톤 화합물의 환원에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 XI]
식 중, R2내지 R5는 상기 화학식(VIII)에서 정의한 바와 같다. 환원성 O-알킬화는 산성 배지 중에서, 예컨대 트리플루오로아세트산의 존재 중에서 모노-, 디-, 트리알킬 실란 또는 모노-, 디- 또는 트리아릴실란을 사용하여 문헌 [J. Am.Chem. Soc. 94, 3659 (1972)]에 본질적으로 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 얻어진 시스 및 트랜스 이성질체는 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피 등의 공지된 방법에 의해 분리할 수 있다.
별법으로, R2가 수소인 화학식 (XI)의 케톤 중간체는 통상의 방법에 따라서 R2가 저급 알킬(이고, R2및 OR1'은 동일한 탄소 원자 상에 위치함)인 화학식 (VIII)의 3차 알코올 중간체로 전환시킬 수 있으며, 이는 트리프루오로메탄술포닐 유도체등의 R1-OH의 반응성 에스테르화 유도체를 사용하여 후속적으로 에스테르화시킬 수 있다.
화학식 (XI)의 케톤은 이어서 화학식 (VIII)의 알코올의 산화에 의해 유리 라디칼, 예컨대 TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 유리 라디칼)의 존재하에 예를 들면 차아염소산나트륨의 처리에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (IX)의 중간체와 화학식 (XII)의 알코올의 반응성 에스테르화 유도체 (예컨대, 할라이드류, 예, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 유도체)의 탄산 칼륨 또는 디시클로헥실아민 등의 적절한 염기의 존재 하에, 디메틸포름아미드 등의 극성 용매 중에서의 처리에 의해 화학식 (IV)의 화합물의 에스테르를 얻는다.
[화학식 XII]
식 중, Ar 및 n은 상기 정의한 바와 같다. 이어서, 이 에스테르는 방법이 에스테르화기의 성질에 따라 의존되는 것인 수소첨가분해 또는 에스테르 가수분해의표준 온건 조건, 바람직하게는 산성 조건 중 어느 하나를 사용하여 화학식 (IV)의 산으로 전환시킬 수 있다.
상기 언급한 반응은 바람직하게는 반응제에 불활성이고 그의 용매인 희석제의 존재 또는 부재하에, 각각의 촉매, 축합 또는 상기 기타의 제제 및(또는) 불활성 분위기의 존재 또는 부재하에서 저온, 실온 또는 상승된 온도에서 (바람직하게는 사용된 용매의 비점 또는 그 근처에서) 표준 방법에 따라 수행된다. 바람직한 용매, 촉매 및 반응 조건은 첨부된 예시적인 실시예에 나타나 있다.
본 발명은 임의의 단계에서 얻을 수 있는 중간체 생성물을 출발 물질로서 사용하여 나머지 단계를 수행하거나 공정을 그의 임의의 단계에서 정지시키거나 또는 출발 물질을 반응 조건하에서 반응기 자체에서 형성시키거나 또는 반응 성분들을 그들의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체의 형태로 사용하는 것인 본 발명의 제법의 임의의 별법들을 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물들 및 중간체들은 일반적으로 그 자체로 공지된 방법에 따라 서로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 또한 임의의 신규한 출발 물질 및 이들의 제조 방법에도 관련된다.
출발 물질 및 방법의 선택에 따라서, 신규 화합물들은 가능한 이성질체 또는 이들의 혼합물 중 어느 한 형태, 예를 들면 실질적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스)이성질체, 광학 이성질체(대장체), 라세미체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 상기한 가능한 이성질체 또는 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
임의의 생성된 이성질체의 혼합물은 구성 성분의 물리화학적 차이를 기준으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 디아스테레오이성체, 라세미체로 예를 들면 크로마토그래피 및(또는) 분별 결정화에 의해 분리시킬 수 있다.
임의의 생성된 최종 생성물 또는 중간체의 라세미체는 공지의 방법에 의해, 예를 들면, 그의 디아스테레오머 염의 분리에 의해, 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 얻고, 광학적으로 활성인 산 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학적 대장체(antipode)로 분해시킬 수 있다. 따라서 히드록삼산 또는 카르복실산 중간체는 예를 들면 d- 또는 1-(알파-메틸벤질아민, 신코니딘, 신코닌, 퀴닌, 퀴니딘, 에페드린, 디하이드로아비에틸아민, 브루신 또는 스트리키닌)-염의 분별 결정화에 의해이들의 대장체로 분해시킬 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 산성 화합물은 유리 형 또는 그의 염 중 어느 하나로서 얻어진다.
본 발명의 산성 화합물은 제약학상 허용되는 염기, 예컨대 수용성 알칼리 금속 수산화물을 사용하여, 유리하게는 에테르성 또는 알코올성 용매, 예컨대 저급 알칸올의 존재 중에서 염으로 전환시켜도 좋다. 후자의 용액으로부터, 염은 에테르, 예컨대 디에틸 에테르로 석출시킬 수 있다. 얻어진 염은 산 처리에 의해 유리화합물로 전환시킬 수 있다. 이들 또는 기타의 염들은 또한 얻어진 화합물의 정제에 사용될 수 있다.
염기성 기를 갖는 본 발명의 화합물은 산부가염, 특히 제약학상 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이들은 예를 들면 무기산, 예컨대 황산, 인산 또는 할로겐화수소산등의 무기산 또는 예를 들면 비치환되거나 할로겐에 의해 치환된 (C1-C4) 알칸카르복실산, 예컨대 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 푸말산 또는 히드록시카르복실산, 예컨대 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 아미노산, 예컨대 아스파르탐산 또는 글루탐산 등의 유기 카르복실산, 또는 비치환 또는 할로겐에 의해 치환된 (C1-C4)알칸- 또는 아릴술폰산, 예컨대 메탄술폰산을 사용하여 형성된다. 바람직한 것은 염산, 메탄술폰산 및 말레산으로 형성된 염들이다.
유리 화합물 및 이들의 염 형태의 화합물 사이의 밀접한 관계에 비추어, 어느 화합물이 이러한 의미에서 언급되더라도, 그것이 주위상황 하에서 가능하거나 또는 적절하다면 대응 염도 또한 의도하는 것이다.
이들의 염을 포함하는 화합물들은 또한 이들의 수화물의 형태로 얻을 수 있으며 이들의 결정화에 사용된 기타의 용매를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 사람을 포함한 포유류에 대해 예컨대 경구용 또는 직장용 등의 소장에 적합한 것, 비경구 및 경피 투여에 적합한 것으로 TNF-알파 전환 효소 및 기질 분해 메탈로프로테이나제를 억제하고, 이들에 반응성인 질환을 치료하며, 단독 또는 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체와 조합된 약리학적으로 활성인 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 약리학으로 활성인 화합물은 장내 또는 비경구 투여에 적합한 부형제 또는 담체와 조합 또는 혼합된 그의 유효량을 포함하는 제약 조성물의 제조에 유용하다. 바람직한 것은 a) 희석제, 예컨대 락토오스, 텍스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및(또는) 글리신; b) 윤활제, 예컨대 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및(또는) 폴리에틸렌글리콜; 정제용으로서 또한 c) 결합제, 예컨대 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및(또는) 폴리비닐피롤리돈; 필요할 경우 d) 붕해제, 예컨대 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨염 및(또는) e) 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 유효 성분을 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐제이다. 주사용 조성물은 바람직하게는 등장성 용액이거나 또는 현탁제이며 좌약은 지방 에멀젼 또는 현탁액제로부터 제조하는 것이 유리하다. 그러한 조성물은 멸균시키고(거나) 보조제, 예컨대 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및(또는) 완충제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조되며 유효 성분을 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%로 포함한다.
경피 투여에 적합한 제형은 본 발명의 화합물 유효량과 담체를 포함한다. 유리한 담체는 숙주의 피부를 통하여 통과를 돕는 흡수가능한 약리학적으로 허용되는 용매를 포함한다. 특징적으로, 경피 장치는 후면(backing) 부재, 임의로 담체를 포함하는 화합물을 함유한 용기 및 임의로 지속적인 기간에 걸쳐서 제어되고 예정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하는 속도 조절 장벽 및 장치를 피부에 체결시키는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다.
국소, 예컨대 피부 및 눈 투여에 적합한 제형은 당업계에 잘 알려진 수용액, 연고, 크림 또는 젤을 포함하는 것이 바람직하다.
제약학적 제형은 TNF-알파 전환효소 억제 유효량 및(또는) 기질 분해 메탈로프로테이나제 억제 유효량의 상기한 바의 본 발명의 화합물 단독 또는 이것과 각각 당업계에 보고된 바와 같은 치료학상 유효 투여량의 다른 치료제, 예컨대 시클로옥시게나아제 억제 작용을 갖는 소염제, 또는 메토트렉세이트 등의 다른 류마티스 억제제와 혼합하여 포함한다.
시클로옥시게나아제 억제 작용을 갖는 소염제의 예로는 디클로페낙, 나프록센, 이부프로펜 등이 있다.
다른 유효 성분에 관련하여, 본 발명의 화합물은 다른 유효 성분과 동시에, 전에 또는 후에, 동일한 제약 조성물에서 동일하거나 또는 상이한 투여경로에 의해 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다.
투여되는 유효 화합물의 투여량은 온혈 동물(포유류)의 종, 체중, 나이, 개별 질환 및 투여 형태에 따라 다양하다. 약 50 내지 70 kg의 포유류에 대한 경구투여용의 단위 투여량은 유효 성분 약 10 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 25 내지 250 mg을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 TNF-알파 활성의 억제 및 기질 분해 메탈로프로테이나제, 예컨대 스트로멜리신, 젤라티나아제, 콜라게나아제 및 대식구 메탈로엘라스타아제의 억제, 본 명세서에 기재한 바의 조직 기질 분해의 억제 및 TNF-알파 및 기질 분해 메탈로프로테이나제 의존성 질환, 예컨대 염증, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 또한 종양(종양 성장, 전이, 진행 또는 침입), 폐질환, 기타 기재된 질환의 치료를 위하여 본 발명의 화합물 및 이들의 제약학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 포유류에 사용하는 방법에 관련된다. 종양(암)은 흑색중 및 카포시 육종을 포함하여 포유류 유방, 폐, 방광, 결장, 전립선, 난소암 및 피부암을 포함한다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도한 것이며 본 발명은 이들에 한정되는 것으로 간주되어서는 안된다. 온도는 섭씨도, ℃로 나타냈다. 달리 언급하지 않으면, 모든 증류는 감압하에서, 바람직하게는 약 15 내지 100 mm Hg(=20-133 mbar)에서 수행한다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예컨대 미량분석 및 분광기 특성(예, MS, IR, NMR)에 의하여 확인하였다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것들이다. [α]D측정의 농도는 mg/ml로 나타낸다.
실시예 1:
N-(t-부틸옥시)-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-프로폭시시클로헥실)아세트아미드 0.84 g (1.5 mmol)을 환저 플라스크 중의 에탄올 0.1 ml (1.5 mmol)을 포함한 디클로로에탄 50 ml 중에 용해시키고, 반응물을 -10℃ 까지 냉각시켰다. (렉쳐 병(lecture bottle)로부터의) 염산 가스를 10 분 동안 버블링시켰다. 반응물을 밀봉시키고 서서히 실온까지 승온시켜 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 1/3 부피로 감소시키고 에테르로 분쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 제거하고 진공 중에서 건조시켜 백색 고상물로서 융점이 135-145 ℃인 하기 화학식의 N-히드록시-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-프로폭시시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드를 얻었다.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
D-4-히드록시페닐글리신 10 g을 3N 수산화 나트륨 20 ml 중에 용해시켰다. 물 180 ml에 이어서 라니 니켈 27g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 3 기압 및 50-80℃에서 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 부피를 약 85 ml까지 감소시키고 디옥산 85 ml을 첨가하였다. 4-히드록시시클로헥실글리신의 용액(참조: Coll, Czech. Chem. Comm. 49, 712-742 (1984))를 0 ℃까지 냉각시키고 트리에틸아민 11.37 ml 및 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 10.95g으로 처리하였다. 반응 혼합물을 방치하여 실온까지 승온시키고 주말에 걸쳐서 교반시켰다. 디옥산을 진공중에서 제거하고 얻어진 수용액을 1N 염산으로 희석시켰다. 생성된 석출물을 합하고, 물 및 에테르로 세척하여 (R)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)-4-히드록시시클로헥실글리신을 얻었다.
N,N-디시클로헥실아민 3.7 g (20.4 mmol) 및 브롬화벤질 3.5 g (20.4 nmol)을 포함하는 디메틸포름아미드 100 ml 중의 조 (R)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)-4-히드록시시클로헥실글리신 7.0 g (20.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 디아스테레오이성체의 혼합물로서 (R)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)-4-히드록시시클로헥실글리신벤질 에스테르를 얻었다.
0 ℃에서 디클로로메탄 66 ml 중의 조 (R)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)-4-히드록시시클로헥실글리신 벤질 에스테르 8.67 g (20 mmol)의 용액에 물 10 ml 중의 브롬화나트륨 2.06 g (20 mmol)의 용액을 적가하고 이어서 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 유리 라디칼 (TEMPO) 27 mg을 첨가하였다. 첨가하기 전에 pH를 중탄산나트륨으로 8.6으로 조정한 5% 차아염소산나트륨 34.2 ml (34.4 mmol, Clorox 상표) 및 물 34.2 ml의 수용액을 이 혼합물에 적가하였다. 얻어진 pH 조정된 수용성 차아염소산나트륨 용액의 첨가 시간은 30 분이었고 교반은 추가로 20 분 동안 수행하는 동안 반응 온도를 0 ℃로 유지시켰다. 디클로로메탄 층을 분리하고 10% 황산수소칼륨 수용액 40 ml, 소량의 10% 요오드화 칼륨 수용액(3 ×30 ml), 10% 티오황산 나트륨 수용액 60 ml 및 염수 40 ml로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 고상물을 얻고 이것을 에틸 아세테이트로부터 재결정화에 의해 더 정제하여 (R)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)-4-옥소시클로헥실글리신 벤질 에스테르를 얻었다.
페닐실란 5.2 ml (43.3 mmol)을 포함한 n-프로필 7 ml (93.2 mmol) 중의 (R)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)-4-옥소시클로헥실글리신 벤질 에스테르 15 g (34.6mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산을 적가하고 혼합물은 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(1% 내지 5% 에틸 아세테이트/메틸렌클로라이드)에 의해 정제하여 (R)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)-시스-4-프로폭시시클로헥실글리신 벤질 에스테르 및 (R)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)-트랜스-4-프로폭시시클로헥실글리신 벤질에스테르를 얻었다.
디메틸포름아미드 55 ml 중의 (R)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)-트랜스-4-프로폭시시클로헥실글리신 벤질 에스테르 4.0g (8.42 mmol)의 용액에 4-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드 1.5 g (8.95 mmol)에 이어 중탄산나트륨 11.6 g (84.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시켜 조 생성물로서 벤질 2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-프로폭시시클로헥실)-아세테이트를 얻었다.
3 N 염산 5 ml (15 mmol)을 포함한 에탄올 50 ml 중의 벤질 2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-프로폭시시클로헥실)-아세테이트 3.0 g (5 mmol)의 용액을 목탄 상의 5% 팔라듐의 존재 하에 50 psi, 실온에서 4 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 에탄올로 세척하고진공 중에서 농축하여 2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-프로폭시시클로헥실)아세트산 하이드로클로라이드를 조 생성물로서 얻었다.
2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-프로폭시시클로헥실)아세트산 하이드로클로라이드 2.65 g (4.82 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 0.65 g (4.81 mmol), 4-메틸모르폴린 2.93 ml (26.5 mmol) 및 O-t-부틸히드록시아민 하이드로클로라이드 1.81 g (14.4 mmol)을 메틸렌 클로라이드 100 ml 중에 용해시켰다. N-[디메틸아미노프로필]-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 1.1 g (5.8 mmol)을 첨가하고 반응물을 밤새 교반시켰다. 이어서 반응물을 물로 희석시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토크래피(5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)시켜 N-(t-부틸옥시)-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-프로폭시시클로헥실)아세트아미드를 얻었다.
실시예 2: 다음의 화합물들을 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
(a) N-히드록시-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드, 융점 145 - 155 ℃.
(b) N-히드록시-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드, 융점 128 - 135 ℃.
(c) N-히드록시-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-부톡시시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드, 융점 132 - 137 ℃.
(d) N-히드록시-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-펜톡시시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드, 융점 135 - 145 ℃.
(e) N-히드록시-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-[트랜스-4-(2-펜에틸옥시)시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드, 융점 120 - 130 ℃.
(f) N-히드록시-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-[트랜스-4-(2-(1-나프틸)-에톡시)시클로헥실]아세트아미드 하이드로클로라이드, 융점 125 - 140 ℃.
(g) N-히드록시-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-이소프로폭시시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드, 융점 140 - 145 ℃.
(h) N-히드록시-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-이소부톡시시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드, 융점 126 - 134 ℃.
(i) N-히드록시-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-시클로헥실옥시시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드, 융점 135 - 144 ℃.
(j) N-히드록시-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-(2-메톡시에톡시)시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드, 융점 108 - 117 ℃.
(k) N-히드록시-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-(2-플루오로에톡시)시클로헥실)아세트아미드하이드로클로라이드, 융점 130 - 141 ℃.
(l) N-히드록시-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-네오펜톡시시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드, 융점 125 - 134 ℃.
(m) N-히드록시-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(시스-4-메톡시시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드, 융점 142 - 149 ℃.
(n) N-히드록시-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(3-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드
(o) N-히드록시-2(R)-[(4-벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)아세트아미드 트리플루오로아세테이트, 융점 160 - 165 ℃.
(p) N-히드록시-2(R)-[(4-에톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드, 융점 131 ℃.
(q) N-히드록시-2(R)-[(4-프로폭시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-프로폭시시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드, 융점 163 - 165 ℃.
(r) N-히드록시-2(R)-[(4-부톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-프로폭시시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드, 융점 163-165 ℃.
(s) N-히드록시-2(R)-[(3,4-디메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드, 융점 164 ℃.
(t) N-히드록시-2(R)-{(4-메톡시벤젠술포닐)[2-(4-피리딜)에틸]아미노}-2-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)아세트아미드.
(u) N-히드록시-2(R)-[(4-에톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-프로폭시시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드, 융점 131 ℃.
(v) N-히드록시-2(R)-[(4-이소부톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-프로폭시시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드, 융점 145-146 ℃.
(w) N-히드록시-2(R)-[(4-에톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-에톡시시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드, 융점 150-155 ℃.
(x) N-히드록시-2(R)-[(4-에톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-이소부톡시시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드, 융점 168-169 ℃.
(y) N-히드록시-2(S)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-프로폭시시클로헥실)아세트아미드 트리플루오로아세테이트, 융점 165-174 ℃.
실시예 3:
(a) 트리에틸 실란 260 ㎕ (1.63 mmol)을 포함하는 0 ℃의 메틸렌 클로라이드 중의 N-(트리페닐메톡시)-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-메톡시-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 348 mg (0.48 mmol)의 용액에 트리플루오로아세테이트 260 ㎕ (3.4 mmol)을 적가하였다. 20 분 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 직접적으로 농축시키고 메틸렌 클로라이드 4 ml로 희석시켰다. 생성된 용액을 0 ℃까지 냉각시키고 염화수소 가스로 산성화시켰다. 용매를 재차 진공 중에서 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 재용해시켰다. 이 용액을 펜탄을 첨가함으로써 분쇄시켜 생성물을 석출시켰다. 상층액을 제거하고 모든 트리페닐메탄이 제거될 때까지 이 공정을 반복하였다. 잔류 고체 석출물은 N-히드록시-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-메톡시-4-메틸시클로헥실)아세트아미드, 하이드로클로라이드, 융점 133 ℃이다.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
메틸렌 클로라이드 35 ml 중의 실온의 (R)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)-4-옥소시클로헥실글리신 벤질 에스테르 5.0 g (실시예 1 참조, 11.6 mmol)의 용액을 디클로로메탄 20 ml 중의 -78℃의 티타늄 테트라클로라이드 (메틸렌클로라이드 중의 1.0 M) 21.2 ml (21.2 mmol) 및 아연 디메틸 (헵탄 중의 1.0 M) 23.0 ml (23.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반시키고 이어서 2.5 시간에 걸쳐서 서서히 실온까지 승온시켰다. 반응 혼합물을 물 700 ml에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 (R)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)-트랜스-4-히드록시 -4-메틸시클로헥실글리신 벤질 에스테르 및 (R)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)-시스-4-메틸-4-히드록시시클로헥실글리신 벤질 에스테르를 얻었다.
2,6-디-tert-부틸피리딘 755 ㎕ (3.36 mmol)을 포함한 메틸렌 클로라이드 15 ml 중의 (R)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)-시스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실글리신 벤질 에스테르 600.0 mg (1.34 mmol)의 용액에 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 305 ㎕ (2.68 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 소량의 메탄올로 급냉시켰다. 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고 포화 염화 암모늄 수용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 진공중에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토크래피(35% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 (R)-N-(4-메톡시벤젠술포닐)-트랜스-4-메톡시-4-메틸시클로헥실글리신 벤질 에스테르를 얻었다.
벤질 에스테르를 실시예 1에서와 같이 산으로 수소첨가분해시키고 O-트리틸히드록실아민 (O-t-부틸히드록실아민 대신에)로 처리하여 N-(트리페닐메톡시)-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-메톡시-4-메틸시클로헥실)아세트아미드를 얻었다.
(b) 마찬가지로 N-히드록시-2(R)-[4-메톡시벤젠술포닐(4-피콜일)아미노]-2-(시스-4-메톡시-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 하이드로클로라이드, 융점 128℃를 얻었다.
실시예 4:
각각 유효 성분, 예를 들면 N-히드록시-2(R)-[(4-메톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노]-2-(트랜스-4-프로폭시시클로헥실)아세트아미드 25 mg을 포함하는 3000 캡슐의 제조:
유효 성분을 30번 핸드 체를 통하여 통과시켰다.
유효성분, 락토오스, 아비셀 PH 102 및 폴리플라스돈 XL을 믹서기 중에서 15분 동안 블랜딩시켰다. 블랜드를 충분한 물(약 500 ml)로 과립화시키고, 오븐 중,35 ℃에서 밤새 건조시키고, 20 번 체를 통과시켰다.
스테아르산 마그네슘을 20번 체를 통과시키고, 과립화 혼합물에 첨가하고 혼합물을 5 분 동안 믹서기 중에서 블랜딩시켰다. 블랜드물을 0번 경질 젤라틴 캡슐중에 캡슐화시켜, 각각이 유효 성분 25 mg에 대응하는 양의 블랜드를 포함하도록 하였다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염.
    <화학식 I>
    식 중,
    Ar은 피리딜이고;
    R1은 C1-7알킬, C3-10시클로알킬, C6-10탄소환식 아릴-C1-7알킬, 복소환식 아릴-C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬 또는 할로겐-C1-7알킬이며(여기에서, 복소환식 아릴은 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 티에닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다);
    R2는 수소 또는 C1-7알킬이고;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, 할로겐, 히드록시, C1-7알콕시-C1-7알콕시, 트리플루오로메틸 또는 시아노이거나; 또는 R3및 R4는 함께인접한 탄소 원자 상에서 C1-7알킬렌디옥시를 나타내고;
    n은 1 내지 5의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    식 중,
    Ar은 피리딜이고;
    R1은 C1-7알킬, C3-10시클로알킬, C6-10탄소환식 아릴-C1-7알킬, 복소환식 아릴-C1-7알킬, 또는 C1-7알콕시-C1-7알킬이며(여기에서, 복소환식 아릴은 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 티에닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다);
    R2는 수소 또는 C1-7알킬이고;
    R3은 수소, C1-7알콕시 또는 할로겐이며;
    R4는 수소 또는 C1-7알콕시이거나; 또는
    R3및 R4는 함께 인접한 탄소 원자 상에서 메틸렌디옥시를 나타내고;
    n은 1 내지 4이다.
  3. 제2항에 있어서, Ar이 피리딜이고; R1은 C1-7알킬이며; R2는 수소이고; R3은 파라-C1-7알콕시이고; R4는 수소이고; n은 1 또는 2인 상기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  4. 제2항에 있어서, Ar이 3- 또는 4-피리딜이고; R1은 직쇄 C2-C5-알킬이며; R2및 R4는 수소이고; R3은 파라-C1-7알콕시이고; n은 1인 상기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  5. 제2항에 있어서 , N-히드록시-2(R)-[(4-에톡시벤젠술포닐)(4-피콜일)아미노] -2-(트랜스-4-프로폭시시클로헥실)아세트아미드 또는 제약학상 허용되는 그의 염.
  6. 화학식 (IV)의 카르복실산 또는 그의 반응성 관능성 유도체를 임의로 보호된 형태의 화학식 (V)의 히드록실아민 또는 그의 염과 축합시키는 것을 포함하는 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    식 중,
    Ar, n 및 R1-R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
    <화학식 V>
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