JP4112004B2 - ＴＮＦ―αおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての、α―置換アリールスルホンアミドヒドロキサム酸 - Google Patents

Description

本発明は、式Ｉ

［式中、
Ａrは炭素環式アリール、ヘテロ環式アリールまたはビアリールを示し；
Ｒ₁は低級アルキル、シクロアルキル、（炭素環式またはヘテロ環式アリール）−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、炭素環式アリール、ヘテロ環式アリール、シクロアルキル−低級アルキル、またはハロゲン−低級アルキルを示し；
Ｒ₂は水素または低級アルキルを示し；
Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノを示す；またはＲ₃およびＲ₄は共に隣接する炭素原子上で低級アルキレンジオキシを示し；
ｎは１〜５までの整数を示す］
で示されるエーテル化シクロヘキシル−およびアリールスルホンアミド−置換ヒドロキサム酸；医薬的に許容されるそのプロドラッグ誘導体；および医薬的に許容されるその塩；さらに、これらの化合物の製造法、これらの化合物を含む医薬組成物、ヒトおよび動物の治療的処置における、または医薬組成物の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。
置換基の性質により、本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有する。また、シクロヘキサン置換基は、互いにシスまたはトランスのいずれかである。得られたジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび幾何異性体は、本発明に包含される。
シクロヘキサン環に結合しているα−アミノヒドロキサム酸部分の不斉炭素原子の立体配置はＤ−アミノ酸前駆体のそれに対応し、（Ｒ）−立体配置である本発明の化合物が好ましい。
医薬的に許容されるプロドラッグ誘導体は、加溶媒分解により、または生理学的条件下で本発明の遊離ヒドロキサム酸に変換し得るもので、ＣＯＮＨＯＨ基がＯ−アシル形で誘導体化されているか、または所望により置換されたＯ−ベンジル誘導体であるヒドロキサム酸を代表とする。好ましくは所望により置換されたＯ−ベンジル誘導体である。
プロドラッグアシル誘導体は、好ましくは、有機炭酸、有機カルボン酸またはカルバミン酸から誘導されたものである。
有機カルボン酸から誘導されたアシル誘導体は、例えば、低級アルカノイル、フェニル−低級アルカノイルまたは非置換または置換アロイル、例えばベンゾイルである。
有機炭酸から誘導されたアシル誘導体は、例えば、アルコキシカルボニル、特に低級アルコキシカルボニル（これは、非置換であるか、または炭素環式またはヘテロ環式アリールにより置換されている）であるか、またはシクロアルコキシカルボニル、特にＣ₃−Ｃ₇−シクロアルキルオキシカルボニル（これは、非置換であるか、または低級アルキルにより置換されている）である。
カルバミン酸から誘導されたアシル誘導体は、例えば、低級アルキル、炭素環式またはヘテロ環式アリール−低級アルキル、炭素環式またはヘテロ環式アリール、低級アルキレンまたはＯまたはＳにより中断された低級アルキレンにより置換されたアミノ−カルボニルである。
プロドラッグである所望により置換されたＯ−ベンジル誘導体は、好ましくは、ベンジル、または例えば低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによりモノ、ジまたはトリ置換されたベンジルである。
本発明の酸性化合物の医薬的に許容される塩は、塩基で形成された塩、すなわち、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム）並びにアンモニウム塩（例えば、アンモニウム、トリメチル−アンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウム塩）などのカチオン性の塩である。
ピリジルなどの塩基性残基が構造の一部を構成していれば、同じように、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸（例えば塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸）などの酸付加塩もまた可能である。
本明細書で使用する一般的な定義は、特記しない限り、本発明の範囲内において下記の意味を有する。
有機基または化合物に関連して明細書全体に記載した「低級」なる語は、それぞれ、分枝または非分枝である、７を含む７までの、好ましくは４を含む４までの、有利には１または２個の炭素原子と定義する。
低級アルキル基は、分枝または非分枝であり、１〜７炭素原子、好ましくは１〜４炭素原子を含み、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルまたはイソブチルを示す。
低級アルコキシ（またはアルキルオキシ）基は、好ましくは、１〜４炭素原子を含み、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはイソブトキシを示す。
ハロゲンは、好ましくは、クロロまたはフルオロを示すが、ブロモまたはヨードであってもよい。
アリールは、炭素環式またはヘテロ環式アリールを示す。
炭素環式アリールは、単環式または二環式アリール、例えばフェニル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキレンジオキシおよびオキシ−Ｃ₂−Ｃ₃−アルキレンから選択した１、２または３個の基によりモノ、ジまたはトリ置換されたフェニル；または１−または２−ナフチルを示す。低級アルキレンジオキシは、フェニル中の２つの隣接した炭素原子に結合した二価の置換基であり、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。オキシ−Ｃ₂−Ｃ₃−アルキレンはまた、フェニル中の２つの隣接した炭素原子に結合した二価の置換基であり、例えばオキシエチレンまたはオキシプロピレンである。オキシ−Ｃ₂−Ｃ₃−アルキレン−フェニルの例は、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルである。
炭素環式アリールとして好ましいのは、フェニル、または低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチルによりモノ置換されたフェニル、特に、フェニル、または低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換されたフェニル、殊にフェニルである。
ヘテロ環式アリールは、単環式または二環式ヘテロアリール（例えばピリジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル）、または例えば低級アルキルまたはハロゲンにより置換された、特にモノまたはジ置換された任意の該基である。ピリジルは、２−、３−または４−ピリジル、有利には３−または４−ピリジルを示す。チエニルは、２−または３−チエニル、有利には２−チエニルを示す。キノリニルは、好ましくは、２−、３−または４−キノリニル、有利には、２−キノリニルを示す。イソキノリニルは、好ましくは、１−、３−または４−イソキノリニルを示す。ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニルは、好ましくは、それぞれ３−ベンゾピラニルまたは３−ベンゾチオピラニルを示す。チアゾリルは、好ましくは、２−または４−チアゾリル、有利には４−チアゾリルを示す。トリアゾリルは、好ましくは、１−、２−または５−（１,２,４−トリアゾリル）である。テトラゾリルは好ましくは５−テトラゾリルである。イミダゾリルは、好ましくは、４−イミダゾリルである。
好ましくは、ヘテロ環式アリールは、ピリジル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または低級アルキルまたはハロゲンにより置換された、特にモノまたはジ置換された任意の該基；特にピリジルである。
ビアリールは、好ましくは、ビフェニル、すなわち、２−、３−または４−ビフェニルなどの炭素環式ビアリール、有利には４−ビフェニルであり、各々、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノにより置換されている。
シクロアルキルは、所望により低級アルキルにより置換された飽和環式炭化水素（これは３〜１０個の環炭素を含む）を示し、有利には、所望により低級アルキルにより置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
炭素環式アリール−低級アルキル（炭素環式アリールは、上記に定義したように、例えばベンジルまたはフェニル−（エチル、プロピルまたはブチル）の意味を有する）は、好ましくは、直鎖または分枝アリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルを示し、各々、非置換であるか、または上記の炭化環式アリールで定義したようにフェニル環上で置換され、有利には所望により置換されたベンジルである。
ヘテロ環式アリール−低級アルキル（ヘテロ環式アリールは上記で定義したように、例えば２−、３−または４−ピリジルメチルまたは（２−、３−または４−ピリジル）−（エチル、プロピルまたはブチル）である）は、好ましくは、直鎖または分枝ヘテロ環式アリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル；または２−または３−チエニルメチルまたは（２−または３−チエニル）−（エチル、プロピルまたはブチル）；２−、３−または４−キノリニルメチルまたは（２−、３−または４−キノリニル）−（エチル、プロピルまたはブチル）；または２−または４−チアゾリルメチルまたは（２−または４−チアゾリル）−（エチル、プロピルまたはブチル）である。
シクロアルキル−低級アルキルは、例えば、（シクロペンチル−またはシクロヘキシル）−（メチルまたはエチル）を示す。
アシルは、有機カルボン酸、炭酸またはカルバミン酸から誘導される。
アシルは、例えば、低級アルカノイル、炭素環式アリール−低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アロイル、ジ−低級アルキルアミノカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノ−低級アルカノイルを示す。好ましくは、アシルは低級アルカノイルである。
低級アルカノイルは、例えば、ホルミルを含むＣ₁−Ｃ₇アルカノイルを示し、好ましくは、アセチルまたはプロピオニルなどのＣ₂−Ｃ₄−アルカノイルである。
アロイルは、例えばベンゾイル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから選択した１または２個の基によりモノまたはジ置換されたベンゾイル；あるいは１−または２−ナフトイル；およびまた例えばピリジルカルボニルを示す。
低級アルコキシカルボニルは、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニルを示す。
低級アルキレンは、１〜７炭素原子の直鎖または分枝アルキレンを示し、好ましくは、１〜４炭素原子の直鎖アルキレン（例えばメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン鎖、またはＣ₁−Ｃ₃−アルキル（有利にはメチル）によりモノ置換されるか、またはＣ₁−Ｃ₃−アルキル（有利にはメチル）により同一または異なる炭素原子がジ置換された該メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン鎖）を示し、炭素原子数の合計は７を含む７までである。
低級アルキレンジオキシは、好ましくは、エチレンジオキシまたはメチレンジオキシである。
エステル化カルボキシは、例えば、低級アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。
アミド化カルボキシは、例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジ−低級アルキルアミノカルボニルである。
本発明の特定の態様は、式Ｉ（式中、α−アミノヒドロキサム酸部分の不斉炭素原子は（Ｒ）−立体配置である）で示される化合物、すなわち式II

［式中、
Ａr、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上記で定義した意味を有する］
で示される化合物、医薬的に許容されるそのプロドラッグ誘導体および医薬的に許容されるその塩から構成される。
さらなる態様は、シクロヘキサン環の１,４−置換基に関してトランスの立体配置を有する上記の化合物、特に式III

［式中、
Ａrは炭素環式またはヘテロ環式アリールを示し；
Ｒ₁は低級アルキル、シクロアルキル、（炭素環式またはヘテロ環式アリール）−低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルを示し；
Ｒ₂は水素または低級アルキルを示し；
Ｒ₃は水素、低級アルコキシまたはハロゲンを示し；
Ｒ₄は水素または低級アルコキシを示し；または
Ｒ₃およびＲ₄は共に隣接した炭素原子上でメチレンジオキシを示し；および
ｎは１〜４である］
で示される化合物；医薬的に許容されるそのプロドラッグ誘導体；および医薬的に許容されるその塩を示す。
他に好ましいのは、式III（式中、Ａrは上記で定義したようにヘテロ環式アリールを示し；Ｒ₁は上記で定義したように低級アルキル、シクロアルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルを示し；Ｒ₂は水素または低級アルキルを示し；Ｒ₃およびＲ₄は水素または低級アルコキシであり；ｎは１〜４である）で示される化合物；医薬的に許容されるそのプロドラッグ誘導体；および医薬的に許容されるその塩である。
好ましいのは、Ｒ₃がパラ位にあり、Ｒ₄がメタ位にある化合物である。
さらに好ましいのは、Ａrが上記で定義したようにヘテロ環式アリールであり；Ｒ₁は低級アルキルであり；Ｒ₂は水素であり；Ｒ₃はパラ−低級アルコキシであり；Ｒ₄は水素であり；ｎは１または２である、式IIIで示される化合物；および医薬的に許容されるその塩である。
特に好ましいのは、Ａrがピリジル、特に３−または４−ピリジルであり；Ｒ₁が低級アルキル、特に直鎖Ｃ₂−Ｃ₅−アルキルであり；Ｒ₂およびＲ₄が水素であり、Ｒ₃がパラ−低級アルコキシであり；ｎが１である、式IIIで示される化合物；および医薬的に許容されるその塩である。
さらに好ましくは、Ａrが４−ピリジルであり；Ｒ₁がＣ₂−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₂およびＲ₄が水素であり；Ｒ₃がパラ−エトキシであり；ｎが１である化合物；および医薬的に許容されるその塩である。
本発明の化合物群の下記のサブグループについて特記する：Ｒ₁がＣ₂−Ｃ₇アルキルである化合物（それぞれ式Ｉ、IIまたはIII）。
本発明は、特に、実施例に記載の特定の化合物、医薬的に記載されるそのプロドラッグ誘導体および医薬的に記載されるその塩、および特に実施例に記載の特定の化合物および医薬的に許容されるその塩に関する。
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物において価値ある薬理学的特性を示す。
第一に、これらはＴＮＦ−α変換酵素（ＴＮＦ−αコンベルターゼ）の阻害剤であり、従って、これらはＴＮＦ−α活性を阻害し、例えば、炎症および組織成長の重要なメディエーターであるＴＮＦ−αの産生および／または放出を抑制する。このような特性から、本発明の化合物は、主に、哺乳動物における腫瘍（悪性および非悪性）並びに炎症症候の処置、例えば関節炎（例えば慢性関節リウマチ）、敗血症性ショック、炎症性腸疾患、クローン病等の処置に有益である。
さらに、本発明の化合物はまた、マトリックス分解メタロプロテイナーゼ酵素、例えばゼラチナーゼ、ストロメリシン、コラゲナーゼ、およびマクロファージメタロエラスターゼを阻害する。従って、本発明の化合物は、マトリックス分解を阻害し、また哺乳動物におけるゼラチナーゼ−、ストロメリシン−、コラゲナーゼ−およびマクロファージメタロエラスターゼ依存性病理症状の処置に有益である。このような症状は、腫瘍（腫瘍成長、腫瘍転移、腫瘍進行または浸潤および／または腫瘍血管形成を阻害することによる）が包含され、このような腫瘍は、例えば乳癌、肺癌、膀胱癌、大腸癌、卵巣癌および皮膚癌である。本発明の化合物で処置できる他の症状は、関節症、気管支疾患（例えばエラスチンの分解阻害による喘息）、粥状硬化症状（例えば粥状プラークの破裂阻害による）並びに急性冠動脈症候群、心臓発作（心虚血）、卒中（脳虚血）、および血管形成術後の再狭窄が包含される。
本発明の化合物で処置できる他の症状は、ミエリンの崩壊または欠失が関与する（例えば多発硬化）神経系の炎症性脱髄性疾患、視神経炎、視神経脊髄炎症症候群（デヴィック病）、広汎性および移行性硬化症（シルダー病）および急性播種性脳脊髄炎、また脱髄末梢神経障害、例えば運動障害のランドリー・ギラン・バレー・ストロール症候群；また組織潰瘍（例えば、表皮性潰瘍および胃潰瘍）、異常創傷治癒、歯肉疾患、骨病（例えばパジェット病およ骨粗鬆症）である。
本発明の化合物の眼の適用は、眼の炎症、角膜潰瘍、翼状片、角膜炎、円錐角膜、開放隔角緑内障、網膜症の処置、およびまた副作用を最小限とするために屈折性手術（レーザーまたは切開）と組合せた使用を包含する。
この化合物は、特に、炎症症状、例えば慢性関節リウマチ、および腫瘍の処置に有益である。
有益な効果は、当該分野で一般的に知られている薬理学試験で評定し、本明細書で説明する。
上記の特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えばラット、モルモット、イヌ、ウサギ、または単離器官および組織、並びに哺乳動物酵素調製物を用いて実証する。該化合物は、インビトロにおいて、溶液形、例えば好ましくは水溶液で、およびインビボにおいて経腸または非経腸のいずれか、有利には経口で、例えば懸濁液としてまたは水溶液で適用できる。インビトロの用量範囲は、約１０^-5モル〜１０^-10モル濃度であり得る。インビボの用量範囲は、投与経路に依存して、約０.１〜１００mg/kgの範囲であり得る。
ＴＮＦ−αの産生および分泌阻害（ＴＮＦ−αコンベルターゼ阻害による）は、例えばNature 370, 555, 558（1994）に記載のように決定できる。
ＬＰＳ刺激ＴＨＰ−１細胞による可溶性ＴＮＦ−αの産生に対する効果は、以下のように決定できる：
使用する組織培養培地は、１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリンおよびストレプトマイシンを含有するＲＰＭ１６４０（Gibco製造番号＃11875-036）である。１×１０⁺⁵細胞／ウェルのＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ＃202−ＴＩＢ）を、１００μl培地または試験化合物に加える。細胞を３０分間３７℃で５％ＣＯ₂の加湿チャンバー中、化合物と共にプレインキュベートし、次いで、１００ng/mlのＬＰＳ（Sigma製造番号＃Ｌ−4391）で４時間刺激する。次いで、プレートを遠心し、ＴＮＦ解析のために１００μlの調整培地を採取する。対照および試験培養物のＴＮＦ−α量を、標準曲線に組換えＴＮＦ−αを用いて、ＴＮＦ解析用のＴＮＦ ＥＬＩＳＡプレート（Genzyme）を用いて決定する。吸光度解読とデータ計算を、Molecular Devices plate readerで行う。結果は、試験化合物のＩＣ₅₀で示す。
エンドトキシンの静脈注射後のマウスのＴＮＦ−αの血漿濃度に対する効果は、以下のように決定できる：
雌Ｂalb−ＣybＪマウスに、体重１０gにつき０.１mlコーンスターチ賦形剤中の試験化合物を胃管栄養法により投薬する。試験化合物の投与から１〜４時間後、大腸菌０１２７：Ｂ８（Difco＃3880-25-0）由来の０.１mg/kgリポ多糖の生理食塩水溶液を静脈注射する。ＬＰＳの静脈注射から１時間後、血液を回収し、マウスＴＮＦ−αＥＬＩＳＡキット（Genzyme）を用いて血漿ＴＮＦ−αを測定する。１つの処理グループにつき、８匹のマウスを使用する。結果は、対照マウスの平均ＴＮＦ−α濃度の阻害％として示す。
炎症を起こしたラット膝におけるＴＮＦ−αの滑液濃度に対する効果は、以下のように決定できる：
雌ルイスラットに、０.１mlコーンスターチ賦形剤中の試験化合物を胃管栄養法に投与する。試験化合物の投与から１〜４時間後、大腸菌０１２７：Ｂ８（Difco＃3880-25-0）由来の０.１mgリポ多糖を両方の膝に注射する。ＬＰＳの関節内注射から２時間後、膝を０.１ml生理食塩水で洗浄し、同ラットの２回分の洗浄液を集める。ＴＮＦ−αを、ラットＴＮＦ−αと交差反応するマウスＴＮＦ−αＥＬＩＳＡキット（Genzyme）を用いて測定する。結果は、生理食塩水を注入した膝の滑液の平均ＴＮＦ−α濃度の阻害％で示す。
抗炎症活性は、当該分野でよく知られている標準的な炎症および関節炎動物モデルで、例えばラットのアジュバント関節炎モデルおよびマウスのコラーゲンII誘導関節炎モデルで決定できる［Mediators of Inflam. 1, 273-279（1992）］。
ストロメリシン活性の阻害を決定するある試験は、Harrison et al.（Harrison,R.A.、Teahan J.、およびStein R,、ストレプトマイシンの半連続的な高速クロマトグラフィーに基づくアッセイ、Anal.Biochem.180, 110-113（1989））の修飾法を用いたサブスタンスＰの加水分解に基づく。このアッセイで、サブスタンスＰは、組換えヒト・ストロメリシンにより加水分解され、断片のサブスタンスＰ７−１１を産生し、これはＨＰＬＣで定量できる。典型的なアッセイにおいて、試験する化合物の１０mＭストック溶液をアッセイ緩衝液で５０μＭに希釈し、８μg組換えヒト・ストロメリシン（分子量４５−４７kＤa、２単位；１単位は３０分間でサブスタンスＰ７−１１を２０ミリモル産生する）と１：１で混合し、０.５mＭサブスタンスＰと共に最終用量０.１２５mlで３０分間３７℃でインキュベートする。反応は、１０mＭ ＥＤＴＡを加えて停止し、サブスタンスＰ７−１１をＲＰ−８ ＨＰＬＣで定量する。ストロメリシン活性阻害ＩＣ₅₀およびＫiを、阻害剤非含有の対照反応から計算する。
ストロメリシン活性はまた、基質としてヒト・アグレカンを用いて測定できる。このアッセイにより、インビトロで、化合物が、高度に負に荷電した天然基質であるアグレカン（大きな凝集プロテオグリカン）に対するストロメリシンの作用を阻害することができるという確証が与えられる。軟骨内で、プロテオグリカンはヒアルロン酸に結合した凝集体として存在する。ヒアルロン酸に凝集したヒト・プロテオグリカンは、酵素基質として使用する。アッセイは、化合物をすぐ試験できるように９６ウェル・マイクロタイター・プレートで行う。アッセイは主要な３段階で行う：
１）プレートをヒアルロン酸（ヒト臍の緒、４００μg/ml）でコートし、ＢＳＡ（５mg/ml）でブロックし、プロテオグリカン（ヒト関節軟骨Ｄ１−コンドロイチナーゼＡＢＣ消化、２mg/ml）をヒアルロン酸に結合させる。プレートは各段階間で洗浄する。
２）緩衝液＋阻害剤（１〜５,０００nＭ）＋組換えヒト・ストロメリシン（１〜３単位/ウェル）をウェルに加える。プレートをテープでとめ、３７℃で一晩インキュベートする。次いで、プレートを洗浄する。
３）一次（３Ｂ３）抗体（マウスＩgＭ、１：１０,０００）を使用して、残りのフラグメントを検知する。二次抗体であるペルオキシダーゼ結合抗−ＩgＭを、一次抗体に結合させる。次いで、ＯＰＤをペルオキシダーゼの基質として加え、反応を硫酸で停止させる。ストロメリシン活性阻害ＩＣ₅₀をグラフから導き、Ｋiを計算する。
コラゲナーゼ活性は、以下のように測定する：初めに、９６ウェルの平底のマイクロタイター・プレートを、加湿および次いで乾燥雰囲気を用いて、３０℃で２日間ウシコラーゲンＩ型（３５μg/ウェル）でコートし；プレートをすすぎ、３〜４時間空気乾燥させ、サランラップをかけ、冷蔵庫で貯蔵する。ヒト組換え繊維芽細胞コラゲナーゼおよび試験化合物（または緩衝液）をウェル（全用量＝０.１ml）に加え、プレートを加湿条件下、３５℃で２時間インキュベートする；１ウェルあたりに使用するコラゲナーゼの量は、コラーゲンの最大消化の約８０％を引き起こす量である。インキュベート培地をウェルから取り出し、次いで、緩衝液ですすぎ、次いで水ですすぐ。クーマシーブルー染色液を２５分間でウェルに加え、取り出し、ウェルを水で再度すすぐ。残りの染色コラーゲンを溶かすためにドデシル硫酸ナトリウム（５０％ジメチルホルムアミド水溶液中２０％）を加え、５７０nＭ波長での吸光度を測定する。コラゲナーゼによる吸光度の減少（酵素非含有のコラーゲンの吸光度からの減少）を、試験化合物の存在下における酵素による吸光度の減少と比較し、酵素活性の阻害％を計算する。ＩＣ₅₀は、阻害剤（４〜５個の濃度、各々トリプリケートで試験する）の濃度範囲から決定し、Ｋi値を計算する。
インビボにおける本発明の化合物の効果は、ウサギで評定できる。典型的には、４匹のウサギに、２０mＭトリス、１０mＭ ＣaＣl₂、および０.１５Ｍ ＮaＣl、ｐＨ７.５に溶解した組換えヒト・ストロメリシン４０単位を両膝（Ｎ＝８）に関節内注射する４時間前までに、化合物を経口投与する。２時間後、ウサギを殺し、滑液洗浄液を回収し、関節に放出された硫酸ケラタン（ＫＳ）および硫化グリコサミノグリカン（Ｓ−ＧＡＧ）フラグメントを定量する。硫酸ケラタンを、Thonar（Thonar,E.J.-M.A.,Lenz,M.E.,Klinsworth, G.K., Caterson, B.,Pachman, L.M., Glickman,P.,Katz,R.,Huff,J.,Keuttner,K.E.軟骨異化のマーカーである血液中の硫酸ケラタンの定量、Arthr.Rheum.28, 1367-1376（1985））の方法を用いて阻害ＥＬＩＳＡにより測定する。硫化グリコサミノグリカンは、初めに滑液洗浄液をストレプトマイセスヒアルロニダーゼで消化し、次いで、Goldberg（Goldberg,R.L.およびKolibas, L.培養物中で軟骨細胞により合成されたプロテオグリカンを測定するための改良法。Connect.Tiss.Res.24, 265-275（1990））の方法を用いてＤＭＢ色素結合を測定することにより決定する。静脈内投与の実験では、化合物はＰＥＧ−４００の１mlに溶かし、経口投与の実験では、化合物は体重１kgあたり栄養強化コーンスターチ５ml中で投与する。
関節炎における軟骨退化に対する保護効果は、例えば、Arthritis and Rheumatism、Vol.26, 875-886（1983）に記載の変形性関節症の外科的モデルで評定できる。
潰瘍、例えば眼の潰瘍に対する効果は、ウサギにおいて、角膜のアルカリ熱傷による角膜潰瘍の減退を測定することにより評定できる。
マクロファージメタロエラスターゼ（ＭＭＥ）阻害活性は、以下のように、短縮組換えマウスメタロエステラーゼによる［³Ｈ］−エラスチンの分解阻害を測定することにより決定できる：
Ｑ−セファロースカラムクロマトグラフィーで精製した約２ngの組換え短縮マウスマクロファージメタロエラスターゼ（FASEB Journal Vol.8, A151, 1994）を、５nＭ ＣaＣl₂、４００nＭ ＮaＣl、［³Ｈ］エラスチン（60,000cpm/チューブ）、および２０mＭトリスの存在下、pＨ８.０、３７℃で一晩で所望の濃度の試験化合物と共にインキュベートする。サンプルを１２,０００rpmで１５分間、マイクロフュージ遠心機で回転させる。上清のアリコートをシンチレーション・カウンターで計測して、分解した［³Ｈ］エラスチンを定量する。
ＩＣ₅₀は、試験化合物濃度の範囲および得られた酵素活性の阻害％から決定する。
気腫の処置に対する本発明の化合物の効果は、American Review of Respiratory Disease 117, 1109（1978）に記載の動物モデルで決定できる。
本発明の化合物の抗腫瘍効果は、例えば、当該分野でよく知られている方法に従って処理したＢalb/cヌードマウスに皮下移植したヒト腫瘍の成長を、プラセボ処理マウスと比較して評定することにより決定できる。腫瘍の例は、例えば、エストロゲン依存性ヒト乳癌ＢＴ２０およびＭＣＦ７、ヒト膀胱癌Ｔ２４、ヒト大腸癌Ｃolo２０５、ヒト肺腺癌Ａ５４９およびヒト卵巣癌ＮＩＨ−ＯＶＣＡＲ３である。
腫瘍の血管形成誘導に対する効果は、例えば、Galardy et al.、Cancer Res.54, 4715（1994）に記載のように、角膜輪部の血管から血管形成誘導を刺激するペレット状のウォーカー２５６癌腫を移植したラットにおいて評定できる。
粥状硬化症における本発明の化合物の効果は、Sukhova et al.、Circulation 90, I404（1994）に記載の活性化マトリックスメタロプロテイナーゼを含有するコレステロール投与ウサギの粥状硬化プラークを用いて評価できる。ウサギ粥状硬化プラークにおけるマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素活性の阻害効果は、Galis et al.、J.Clin.Invest.94, 2493（1994）に記載のその場のザイモグラフィーにより評定できる。
再狭窄および血管再形成に対する効果は、ラットバルーン処理頸動脈モデルで評価できる。
神経系の脱髄障害、例えば多発硬化症に対する効果は、例えばGijbels et al.、J.Clin.Invest.94, 2177（1994）に記載のように、実験的な自己免疫性脳脊髄炎の回復を測定することにより評価できる。
ＴＮＦ−αコンベルターゼおよびマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤として、本発明の化合物は、特に、哺乳動物において、例えば変形性関節症、慢性関節リウマチの処置のための抗炎症剤として、および腫瘍成長、腫瘍転移、腫瘍浸潤または進行の処置および予防のための抗腫瘍剤として有益である。
式Ｉで示される化合物は、例えば、式IV

［式中、Ａr、ｎおよびＲ₁〜Ｒ₄は、上記に定義した意味を有する］
で示されるカルボン酸またはその反応性官能基誘導体を、所望により保護形の式Ｖ
ＮＨ₂−ＯＨ （Ｖ）
で示されるヒドロキシルアミンまたはその塩と縮合し；
必要であれば、任意の妨害反応性基を一時的に保護し、次いで、得られた本発明の化合物を遊離させ；必要であれば、または所望であれば、得られた本発明の化合物を別の本発明の化合物に変換し、および／または、所望により、得られた遊離化合物を塩に、または得られた塩を遊離化合物または別の塩に変換し；および／または、得られた異性体またはラセミ体混合物を分割して単一の異性体またはラセミ体とし；および／または、所望により、ラセミ体を光学対掌体に分割することにより製造できる。
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発物質および中間体において、存在する官能基、例えばアミノ、カルボキシおよびヒドロキシ基は、所望により製造有機化学で一般的な慣用的な保護基で保護する。保護アミノ、カルボキシおよびヒドロキシ基は、穏やかな条件下で、分子骨格を破壊せずにまたは望ましくない副反応を起こさずに遊離アミノおよびヒドロキシ基に変換できる基である。
保護基を導入する目的は、所望の化学変換を行う際に使用する条件下における反応成分との望ましくない反応から官能基を保護することである。特定の反応における保護基の必要性および選択は、当業者には既知であり、置換基を含む分子の保護すべき官能基（ヒドロキシ基、アミノ基等）の性質、構造および安定性、および反応条件に依存する。
これらの条件に合致するよく知られている保護基およびその導入および除去は、例えば、J.F.W.McOmie、「有機化学の保護基」、Plenum Press、London、New York、1973、T.W.Greene、「有機合成の保護基」、Wiley、New York、1991に記載されている。
本明細書で記載した方法では、カルボン酸の反応性官能基誘導体は、例えば、無水物、特に混合無水物、酸ハロゲン化物、酸アジド、低級アルキルエステルおよびその活性化エステルを示す。混合無水物は、好ましくは、ピバル酸由来、または炭酸の低級アルキル（エチル、イソブチル）ヘミエステル由来であり；酸ハロゲン化物は、例えば、塩化物または臭化物であり；活性化エステルは、例えば、スクシンイミド、フタルイミドまたは４−ニトロフェニルエステルであり；低級アルキルエステルは、例えば、メチルまたはエチルエステルである。
また、本明細書で記載した反応におけるアルコールの反応性エステル化誘導体は、強酸、特に無機強酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、または硫酸により、または有機強酸、特に有機強スルホン酸、例えば脂肪族または芳香族スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸または４−ブロモベンゼンスルホン酸によりエステル化された該アルコールを示す。該反応性エステル化誘導体は、特に、ハロゲン、例えばクロロ、ブロモまたはヨード、または脂肪族または芳香族で置換されたスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ（トシルオキシ）またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
本発明の化合物の上記の製造法は、ヒドロキサム酸およびその誘導体の製造に関して当該分野で一般的に知られている方法に従って行うことができる。
上記の方法による製造（式IVで示される遊離カルボン酸と、所望によりヒドロキシで保護された式Ｖで示されるヒドロキシルアミン誘導体との縮合を含む）は、縮合剤、例えば１,１’−カルボニルジイミダゾール、またはＮ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加または添加せずに、不活性極性溶媒中、例えばジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、好ましくは室温で行うことができる。
トリエチルアミンなどの塩基の存在下における上記した式IVで示される酸の反応性官能基誘導体、例えば酸塩化物または混合無水物と、所望によりヒドロキシで保護したヒドロキシルアミンまたはその塩との縮合を包含する製造は、好ましくは約−７８℃〜＋７５℃の温度範囲で、例えばジクロロメタンまたはトルエンなどの不活性有機溶媒中で行うことができる。
上記の方法の（式Ｖで示される）ヒドロキシルアミンの保護形は、ヒドロキシ基が例えばｔ−ブチルエーテル、ベンジルエーテル、トリフェニルメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルとして保護されているか、またはトリメチルシリル誘導体である。該保護基の除去は当該分野でよく知られている方法、例えば水素化および酸加水分解により行う。ヒドロキシルアミンは、好ましくは、その場で、ヒドロキシルアミン塩、例えばヒドロキシルアミン塩酸塩から生成させる。
式IVで示される出発物質のカルボン酸は、以下のように製造できる：
所望により例えば低級アルカノール（例えばメタノール）により、またはベンジルアルコールによりエステル化された式VI

［式中、
Ｒ₂は水素または低級アルキルである］
で示されるアミノ酸を、式VII

［式中、
Ｒ₃およびＲ₄は上記に定義した意味を有する］
で示される適当なスルホン酸の反応性官能基誘導体、例えば対応する塩化スルホニルを用いて、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジシクロヘキシルアミンの存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリルなどの極性溶媒中で処理すると、式VIII

［式中、
Ｒ₂〜Ｒ₄は上記で定義した意味を有し、Ｒ₅は水素またはカルボキシ保護基、例えば低級アルキルまたはベンジルである］
で示される化合物が得られる。
式VI、VIIおよびXIIで示される出発物質は、当該分野で既知であるか、または当該分野でよく知られている方法により、または本明細書で記載したように製造できる。
式VI（Ｒ−エナンチオマー）で示される光学的に活性なＤ−アミノ酸は、当該分野で既知の方法により、例えばColl.Czech.Comm.49,712-742（1984）およびAngew.Chem.Int.Ed.（Engl.）27,1194（1988）に記載の方法により製造できる。
式VIIIで示される中間体は、式
Ｒ₁−ＯＨ （Ｘ）
［式中、
Ｒ₁は式Ｉで定義した意味を有する］
で示されるアルコールの反応性エステル化誘導体を用いて、エーテル形成に関して当該分野でよく知られている条件下、処理することにより、式IX

［式中、
Ｒ₁〜Ｒ₅は上記で定義した意味を有する］
で示される中間体へと変換できる。
また、式IXで示されるエーテル中間体は、式XI

［式中、
Ｒ₂〜Ｒ₅は式VIIIで定義した意味を有する］
で示されるケトン化合物を、式Ｘ（Ｒ₁−ＯＨ）で示されるアルコールの存在下で還元することにより製造できる。還元的Ｏ−アルキル化は、実質的に、J.Am.Chem.Soc.94,3659（1972）に記載のように、酸性媒体中、例えばトリフルオロ酢酸の存在下、モノ、ジまたはトリアルキルシランまたはモノ、ジまたはトリアリールシランを用いて行うことができる。得られたシスおよびトランス異性体は、既知方法、例えばシリカゲルクロマトグラフィーにより分割できる。
別法として、式XI（式中、Ｒ₂は水素である）で示されるケトン中間体は慣用的な方法で式VIII〔式中、Ｒ₂は低級アルキルである（Ｒ₂およびＯＲ₁’は同じ炭素上に位置する）〕で示される３級アルコール中間体に変換でき、次いで、Ｒ₁−ＯＨの反応性エステル化誘導体、例えばトリフルオロメタンスルホニル誘導体を用いてエーテル化する。
式XIで示されるケトンは、次いで、フリーラジカル、例えばＴＥＭＰＯ（２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル）の存在下、例えば次亜塩素酸塩で処理することにより、式VIIIで示されるアルコールを酸化して製造できる。
式IXで示される中間体を、式XII
Ａr−（ＣＨ₂）_nＯＨ （XII）
［式中、
Ａrおよびｎは本明細書で定義した意味を有する］
で示されるアルコールの反応性エステル化誘導体（例えば、ハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物またはヨウ化物誘導体）を用いて、適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたはジシクロヘキシルアミンの存在下、極性溶媒中、例えばジメチルホルムアミド中で処理すると、式IVで示される化合物のエステルが生成する。次いで、水素化または標準的で穏やかなエステル加水分解法のいずれかを用いて（方法はエステル化基の性質に依存する）、好ましくは酸性条件下、エステルを式IVで示される酸へと変換できる。
上記の反応は標準的な方法に従って、それぞれ、希釈剤、好ましくは試薬に不活性でありその溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または他の試薬の存在下または非存在下、および／または不活性雰囲気下、低温、室温または高温（好ましくは使用する溶媒の沸点付近）で、大気圧下または加圧下で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、記載の説明的実施例で提示する。
本発明はさらに、本工程の任意の別法、すなわち、その任意の段階で得られる中間生成物を出発物質として使用し、残りの段階を行うか、またはその任意の段階で反応を停止する、または出発物質を反応条件下でその場で形成する、または反応成分をその塩形または光学的に純粋な対掌体形で使用することを包含する。
本発明の化合物および中間体はまた、それ自体一般的に知られている方法に従って、互いに変換できる。
本発明はまた、新規出発物質およびその製造法に関する。
出発物質および方法の選択により、新規化合物は可能な異性体の１つまたはその混合物の形、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはその混合物の形であり得る。前記した可能な異性体またはその混合物は本発明の範囲内である。
得られた任意の異性体混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、成分の物理化学的差を基に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に分割できる。
得られた任意の最終生成物または中間体のラセミ体は、既知方法、例えば光学的に活性な酸または塩基を用いて得られたそのジアステレオ異性体の塩を分割して、および光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離することにより光学対掌体に分割できる。このように、ヒドロキサム酸またはカルボン酸中間体は、例えばｄ−またはｌ−（α−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたはストリキニーネ）−塩の分別結晶により、その光学対掌体に分割できる。
最後に、本発明の酸性化合物は、遊離形またはその塩の形のいずれかで得られる。
本発明の酸性化合物は、医薬的に許容される塩基、例えばアルカリ金属水酸化物水溶液を用いて、有利にはエーテル性または低級アルカールなどのアルコール性溶媒の存在下で塩に変換し得る。後者の溶液から、塩は、ジエチルエーテルなどのエーテルで沈殿し得る。得られた塩は、酸で処理することにより遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩は得られた化合物の精製にも使用できる。
塩基性基を有する本発明の化合物は、酸付加塩、特に医薬的に許容される塩に変換できる。これらは、例えば、無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸を用いて、または有機カルボン酸、例えば（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカンカルボン酸（これは、例えば、非置換であるか、またはハロゲンにより置換されている）、例えば酢酸、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸を用いて、または有機スルホン酸、例えば（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカン−またはアリールスルホン酸（これは、非置換であるか、または例えばハロゲンにより置換されている）、例えばメタンスルホン酸を用いて形成する。好ましくは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸で形成される塩である。
遊離化合物とその塩の形の化合物との間の密接な関係から、本明細書で化合物を言及する場合には常に、対応する塩も含む（ただし、これが可能であり、条件下で適当である場合における）。
化合物（その塩も含む）はまたその水和物の形で得ることができ、その結晶化に使用する他の溶媒も包含する。
本発明に記載の医薬組成物は、ＴＮＦ−α変換酵素およびマトリックス分解メタロプロテイナーゼの阻害およびそれに反応する疾患の処置のために、ヒトを含む哺乳動物に対する、経腸、例えば経口または直腸、経皮および非経腸投与に適しており、これは、単独で、または１つ以上の医薬的に許容される担体と組合せて本発明に記載の薬理学的に活性な化合物を有効量含む。
本発明に記載の薬理学的に活性な化合物は、経腸または非経腸適用のいずれかに適した添加剤または担体と結合または混合して、その有効量を含む医薬組成物の製造に有益である。好ましくは、有効成分を、ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；と共に、錠剤については加えてｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ）吸着剤、着色剤、矯味矯臭剤および甘味剤と共に含む、錠剤およびゼラチンカプセル剤である。注射組成物は、好ましくは、等張水溶液または懸濁液であり、坐剤は、有利には、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製する。該組成物は滅菌し得、および／またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調整する塩および／または緩衝液を含み得る。加えて、これらはまた、他の治療に価値のある物質も含み得る。該組成物は、それぞれ、慣用的な混合、造粒またはコーティング法に従って製造し、約０.１〜７５％、好ましくは１〜５０％の有効成分を含む。
経皮適用に適した製剤は、担体と有効量の本発明の化合物を含む。有益な担体は、宿主の皮膚を通過し易くするための吸着可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的には、経皮装置は、裏層、所望により担体と共に化合物を含む貯蔵庫、所望により、宿主の皮膚の化合物を制御した前以て決めた速度で長時間に及び運搬する速度制御バリヤー、および装置を皮膚に固定する手段を含む、包帯形である。
局所適用、例えば皮膚および眼に適した製剤は、好ましくは、当該分野でよく知られている水溶液、軟肓、クリームまたはゲルである。
医薬製剤は、ＴＮＦ−α変換酵素阻害有効量および／または上記に定義した本発明の化合物のマトリックス分解メタロプロテイナーゼ阻害有効量を、単独で、または他の治療剤、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害活性をもつ抗炎症剤、または他の抗リウマチ剤、他のメトトレキサートと組合せて、各々当該分野で報告されている治療有効量で含む。このような治療剤は当該分野でよく知られている。
シクロオキシゲナーゼ阻害活性をもつ抗炎症剤の例は、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン等である。
他の有効成分と結合させて、本発明の化合物は、同時に、他の有効成分の前または後に、同じまたは異なる投与経路により別々に、または共に同じ医薬製剤中で投与し得る。
投与する活性化合物の用量は、恒温動物（哺乳動物）の種、体重、年令および個々の状態、および投与形態に依存する。約５０〜７０kgの哺乳動物に経口投与する単位用量は、約１０ないし１０００mg、有利には約２５ないし２５０mgの有効成分を含み得る。
本発明はまた、哺乳動物において、ＴＮＦ−α活性阻害、マトリックス分解メタロプロテイナーゼ、例えばストロメリシン、ゲラチナーゼ、コラゲナーゼおよびマクロファージメタロエステラーゼの阻害、組織マトリックス分解の阻害に、および本明細書に記載したＴＮＦ−αおよびマトリックス分解メタロプロテイナーゼ依存性症状、例えば本明細書に記載の炎症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、また腫瘍（腫瘍成長、転移、進行または浸潤）、肺疾患等の処置のための、本発明の化合物およびその医薬的に許容される塩、またはその医薬組成物の使用法に関する。腫瘍（癌）は、哺乳動物乳癌、肺癌、膀胱癌、大腸癌、前立腺癌、および卵巣癌、および黒色腫およびカポジ肉腫を含む皮膚癌を包含する。
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、制限するものではない。温度は摂氏で示す。特記しなければ、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５ないし１００mmＨg（＝２０〜１３３ミリバール）で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は標準的な分析方法、例えば微量分析および分光学的特性（例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ）により確認する。使用した略称は、当該分野で慣用的なものである。［α］_D濃度の測定はmg/mlで示す。
実施例１：Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−プロポキシシクロヘキシル）アセトアミド（０.８４g、１.５mmol）を、丸底フラスコ中のエタノール（０.１mL、１.５mmol）を含むジクロロエタン（５０mL）に溶解し、反応物を−１０℃に冷却する。塩酸ガス（レクチャー底から）を１０分間通す。封管反応し、ゆっくりと加温して室温とし４日間撹拌する。溶媒を１／３量まで蒸発により減らし、エーテルで粉砕する。混合物を濾過し、濾過器のケークを除去し、真空で乾燥させると、
式

で示されるＮ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−プロポキシシクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩が白色固体で得られる（融点１３５〜１４０℃）。
出発物質は以下のように製造する：
Ｄ−４−ヒドロキシフェニルグリシン（１０g）を３Ｎ水酸化ナトリウム（２０ml）に溶解する。水（１８０ml）および次いでラネーニッケル（２７g）を加える。反応混合物を約３気圧、５０〜８０℃で一晩水素化する。反応混合物をセライト濾過し、約８５mlの用量となるまで減らし、ジオキサン（８５ml）を加える。４−ヒドロキシシクロヘキシルグリシン溶液（Coll.Czech.Chem.Comm.49, 712-742（1984）参照）を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１１.３７ml）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１０.９５g）で処理する。反応混合物を加温して室温とし、週末中撹拌する。ジオキサンを真空除去し、残りの水溶液を１Ｎ塩酸で希釈する。得られた沈殿物を回収し、水およびエーテルで洗浄すると、（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシルグリシンが得られる。
Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（３.７g、２０.４mmol）および臭化ベンジル（３.５g、２０.４mmol）を含む粗（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシルグリシン（７.０g、２０.４mmol）のジメチルホルムアミド（１００mL）混合物を室温で２４時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、（Ｎa₂ＳＯ₄）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシルグリシンベンジルエステルがジアステレオマー混合物として得られる。
粗（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシルグリシンベンジルエステル（８.６７g、２０mmol）のジクロロメタン（６６mL）溶液に０℃で臭化ナトリウム（２.０６g、２０mmol）の水（１０ml）溶液に滴下して加え、次いで、２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ、２７mg）を加える。この混合物に５％次亜塩素酸塩水溶液（３４.２mL、３４.３mmol、Clorox brand）および水（３４.２mL）を滴下して加え、ただし、ｐＨは添加前に重炭酸ナトリウムで８.６に調整する。得られたｐＨ調整次亜塩素酸塩ナトリウム水溶液の添加時間は３０分間であり、反応温度を０℃に維持しながら、さらに２０分間撹拌を続ける。ジクロロメタン層を分離し、連続的に、１０％硫酸水素カリウム（４０mL）、少量の１０％ヨウ化カリウム水溶液（３×３０mL）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（６０mL）、および食塩水（４０mL）で洗浄する。有機層を乾燥（ＭgＳＯ₄）させ、濾過し、真空で濃縮すると固体が得られ、これはさらに酢酸エチルからの再結晶により精製でき、（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−オキソシクロヘキシルグリシンベンジルエステルが得られる。
フェニルシラン（５.２mL、４３.３mmol）を含む、（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−オキソシクロヘキシルグリシンベンジルエステル（１５g、３４.６mmol）のｎ−プロパノール（７mL、９３.２mmol）の混合物にトリフルオロ酢酸を滴下して加え、混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機層を乾燥（ＭgＳＯ₄）させ、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製すると、（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−シス−４−プロポキシシクロヘキシルグリシンベンジルエステルおよび（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−トランス−４−プロポキシシクロヘキシルグリシンベンジルエステルが得られる。
（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−トランス−４−プロポキシシクロヘキシルグリシンベンジルエステル（４.０g、８.４２mmol）のジメチルホルムアミド（５５mL）溶液に、４−ピコリルクロリド塩酸塩（１.５g、８.９５mmol）を加え、次いで、炭酸カリウム（１１.６g、８４.２mmol）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、溶媒を蒸発させるとベンジル２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−トランス−４−プロポキシシクロヘキシル）−アセテートが粗生成物として得られる。
３Ｎ塩酸（５mL、１５mmol）を含む、ベンジル２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−トランス−４−プロポキシシクロヘキシル）−アセテート（３.０g、５mmol）のエタノール（５０mL）溶液を、５０プサイで炭素上５％パラジウム（２００mg）の存在下、室温で４時間水素化する。反応混合物をセライト濾過し、エタノールで洗浄し、真空で濃縮すると２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−プロポキシシクロヘキシル）酢酸塩酸塩が粗生成物として得られる。
２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−プロポキシシクロヘキシル）酢酸塩酸塩（２.６５g、４.８２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.６５g、４.８１mmol）、４−メチルモルホリン（２.９３mL、２６.５mmol）、およびＯ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１.８１g、１４.４mmol）を、塩化メチレン（１００mL）に溶解する。Ｎ−［ジメチルアミノプロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１.１g、５.８mmol）を加え、反応を一晩撹拌する。次いで、反応物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）させ、溶媒を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）で精製すると、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ）−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−アセトアミドが得られる。
実施例２：以下の化合物は実施例１と同様に製造する：
（ａ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩、融点１４５〜１５５℃
（ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−エトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩、融点１２８〜１３５℃
（ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−ブトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩、融点１３２〜１３７℃
（ｄ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−ペントキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩、融点１３５〜１４５℃
（ｅ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−［トランス−４−（２−フェネチルオキシ）シクロヘキシル］−アセトアミド塩酸塩、融点１２０〜１３０℃
（ｆ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−［トランス−４−（２−（１−ナフチル）−エトキシ）シクロヘキシル］−アセトアミド塩酸塩、融点１２５〜１４０℃
（ｇ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−イソプロポキシシクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩、融点１４０〜１４５℃
（ｈ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−イソブトキシシクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩、融点１２６〜１３４℃
（ｉ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−シクロヘキシルオキシシクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩、融点１３５〜１４４℃
（ｊ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−［トランス−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキシル］−アセトアミド塩酸塩、融点１０８〜１１７℃
（ｋ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−［トランス−４−（２−フルオロエトキシ）シクロヘキシル］−アセトアミド塩酸塩、融点１３０〜１４１℃
（ｌ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−ネオペントキシシクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩、融点１２５〜１３４℃
（ｍ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩、融点１４２〜１４９℃
（ｎ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（３−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩
（ｏ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−ベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩、融点１６０〜１６５℃
（ｐ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−エトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩、融点１３１℃
（ｑ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−プロポキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−プロポキシシクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩、融点１６３〜１６５℃
（ｒ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−ブトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−プロポキシシクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩、融点１６３〜１６５℃
（ｓ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（３,４−ジメトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩、融点１６４℃
（ｔ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−｛（４−メトキシベンゼンスルホニル）［２−（４−ピリジル）エチル］アミノ｝−２−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−アセトアミド
（ｕ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−エトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−プロポキシシクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩、融点１３１℃
（ｖ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−イソブトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−プロポキシシクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩、融点１４５〜１４６℃
（ｗ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−エトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩、融点１５０〜１５５℃
（ｘ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−エトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−イソブトキシシクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩、融点１６８〜１６９℃
（ｙ）Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｓ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−プロポキシシクロヘキシル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩、融点１６５〜１７４℃。
実施例３：
（ａ）トリエチルシラン（２６０μL、１.６３mmol）を含む、Ｎ−（トリフェニルメトキシ）−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド（３４８mg、０.４８mmol）の塩化メチレン溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸（２６０μL、３.４mmol）を滴下して加える。２０分後、反応混合物を直接真空で濃縮し、塩化メチレン（４mL）で希釈する。得られた溶液を０℃に冷却し、塩化水素ガスで酸性とする。再度、溶媒を真空で除去し、残渣を塩化メチレンで再び溶解する。この溶液を生成物を沈殿させるためにペンタンを添加して粉砕する。上澄みを除去し、トリフェニルメタンが除去されるまでこの方法を反復する。残りの固体沈殿物は、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩（融点１３３℃）である。
出発物質は以下のように製造する：
（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−オキソシクロヘキシルグリシンベンジルエステル（実施例１参照、５.０g、１１.６mmol）の塩化メチレン（３５mL）溶液を、室温で、四塩化チタン（塩化メチレン中１.０Ｍ）（２１.２mL、２１.２mmol）およびジメチル亜鉛（ヘプタン中１.０Ｍ）（２３.０mL、２３.０mmol）の−７８℃のジクロロメタン（２０mL）溶液に加える。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、２.５時間かけて室温までゆっくりと加温する。反応混合物を水（７００mL）に注ぎ、クロロホルムで抽出する。合わせた有機抽出物は、水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）させ、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％、酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルグリシンベンジルエステルおよび（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−シス−４−メチル−４−ヒドロキシシクロヘキシルグリシンベンジルエステルが得られる。
２,６−ジ−tert−ブチルピリジン（７５５μl、３.３６mmol）を含む、（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルグリシンベンジルエステル（６００.０mg、１.３４mmol）の塩化メチレン（１５mL）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（３０５μL、２.６８mmol）を室温で滴下して加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、少量のメタノールで反応を停止する。混合物をクロロホルムで希釈し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液および水で洗浄する。有機層を乾燥（ＭgＳＯ₄）させ、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％、酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−トランス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシルグリシンベンジルエステルが得られる。
実施例１のように、ベンジルエステルを水素化して酸とし、Ｏ−トリチルヒドロキシルアミン（Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミンの代わりに）で処理すると、Ｎ−（トリフェニルメトキシ）−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）アセトアミドが得られる。
（ｂ）同様にして、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）−アミノ］−２−（シス−４−メトキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド塩酸塩（融点１２８℃）を製造する。
実施例４：各々、２５mgの有効成分、例えば、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）−アミノ］−２−（トランス−４−プロポキシシクロヘキシル）−アセトアミドを含有する３０００個のカプセル剤の調製：
有効成分 ７５.００g
ラクトース ７５０.００g
アビセル（Avicel）ＰＨ１０２ ３００.００g
（微小結晶セルロース）
ポリプラスドンＸＬ ３０.００g
（ポリビニルピロリドン）
精製水 適量
ステアリン酸マグネシウム ９.００g
有効成分は３０号のハンドスクリーンを通す。
有効成分、ラクトース、アビセルＰＨ１０２およびポリプラスドンＸＬはミキサーで１５分間混合する。混合物を充分な水（約５００ｍＬ）で造粒し、オーブンで３５℃で一晩乾燥させ、２０号のふるいを通す。
ステアリン酸マグネシウムは２０号のふるいを通し、造粒混合物に加え、混合物を５分間ミキサーで混合する。各々２５mgの有効成分に等量の混合物を含む０号の硬ゼラチンカプセルに、混合物をカプセル封入する。

Claims (19)

1. 式Ｉ
   

   

   ［式中、
   Ａrは所望により置換されている炭素環式アリール、所望により置換されているヘテロ環式アリールまたは所望により置換されているビアリールを示し；
   Ｒ₁は低級アルキル、所望により置換されているシクロアルキル、（所望により置換されている炭素環式またはヘテロ環式アリール）−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、所望により置換されている炭素環式アリール、所望により置換されているヘテロ環式アリール、所望により置換されているシクロアルキル−低級アルキル、またはハロゲン−低級アルキルを示し；
   Ｒ₂は水素または低級アルキルを示し；
   Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノを示すか、またはＲ₃およびＲ₄は共に隣接する炭素原子上で低級アルキレンジオキシを示し；
   ｎは１〜５の整数を示す］
   で示される化合物；医薬的に許容されるそのプロドラッグ誘導体（ここで、該プロドラッグ誘導体は、末端−CONHOH基中のヒドロキシル基のO−アシルまたは所望により置換されているO−ベンジル誘導体であって、加溶媒分解により、または生理学的条件下で遊離−CONHOH基を与えるものをいう）；または医薬的に許容されるその塩。
2. 式II
   

   

   ［式中、
   シクロヘキサン環に結合しているα−アミノヒドロキサム酸部分の不斉炭素原子の立体配置が（Ｒ）配置であり、Ａr、ｎ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は請求項１で定義した意味を有する］
   で示される請求項１に記載の化合物；医薬的に許容されるそのプロドラッグ誘導体（ここで、該プロドラッグ誘導体は、末端−CONHOH基中のヒドロキシル基のO−アシルまたは所望により置換されているO−ベンジル誘導体であって、加溶媒分解により、または生理学的条件下で遊離−CONHOH基を与えるものをいう）；または医薬的に許容されるその塩。
3. 式III
   

   

   ［式中、
   Ａrは所望により置換されている炭素環式アリールまたは所望により置換されているヘテロ環式アリールを示し；
   Ｒ₁は低級アルキル、所望により置換されているシクロアルキル、（所望により置換されている炭素環式またはヘテロ環式アリール）−低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルを示し；
   Ｒ₂は水素または低級アルキルを示し；
   Ｒ₃は水素、低級アルコキシまたはハロゲンを示し；
   Ｒ₄は水素または低級アルコキシを示し；または
   Ｒ₃およびＲ₄は共に隣接する炭素原子上でメチレンジオキシを示し；
   ｎは１〜４の整数である］
   で示される請求項１に記載の化合物；医薬的に許容されるそのプロドラッグ誘導体（ここで、該プロドラッグ誘導体は、末端−CONHOH基中のヒドロキシル基のO−アシルまたは所望により置換されているO−ベンジル誘導体であって、加溶媒分解により、または生理学的条件下で遊離−CONHOH基を与えるものをいう）；または医薬的に許容されるその塩。
4. Ａrがピリジル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択されるヘテロ環式アリールであって、所望により低級アルキルまたはハロゲンによりモノまたはジ置換されたものを示し；
   Ｒ₁ が低級アルキル；シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択されるシクロアルキルであって、所望により低級アルキルにより置換されたもの；または低級アルコキシ−低級アルキルを示し；
   Ｒ₂ が水素または低級アルキルを示し；
   Ｒ₃およびＲ₄ がそれぞれ水素または低級アルコキシを示し；
   ｎが１〜４の整数である
   請求項３に記載の化合物；医薬的に許容されるそのプロドラッグ誘導体（ここで、該プロドラッグ誘導体は、末端−CONHOH基中のヒドロキシル基のO−アシルまたは所望により置換されているO−ベンジル誘導体であって、加溶媒分解により、または生理学的条件下で遊離−CONHOH基を与えるものをいう）；または医薬的に許容されるその塩。
5. Ｒ₃がパラ位にあり、Ｒ₄がメタ位にある請求項３に記載の化合物；または医薬的に許容されるその塩。
6. Ａrがピリジル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択されるヘテロ環式アリールであって、所望により低級アルキルまたはハロゲンによりモノまたはジ置換されたものであり；Ｒ₁が低級アルキルであり；Ｒ₂が水素であり；Ｒ₃がパラ−低級アルコキシであり；Ｒ₄が水素であり；ｎが１または２である請求項３に記載の化合物；または医薬的に許容されるその塩。
7. Ａrがピリジルである請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
8. Ａrがピリジルであり；Ｒ₁が低級アルキルであり；Ｒ₂およびＲ₄がそれぞれ水素であり；Ｒ₃がパラ−低級アルコキシであり；ｎが１である請求項３に記載の化合物；または医薬的に許容されるその塩。
9. Ａrが３−または４−ピリジルである請求項８に記載の化合物；または医薬的に許容されるその塩。
10. Ａrが３−または４−ピリジルであり；Ｒ₁が直鎖Ｃ₂−Ｃ₅アルキルであり；Ｒ₂およびＲ₄がそれぞれ水素であり；Ｒ₃がパラ−低級アルコキシであり；ｎが１である請求項３に記載の化合物；または医薬的に許容されるその塩。
11. Ａrがピリジルであり；Ｒ₁がＣ₂−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₂およびＲ₄がそれぞれ水素であり；Ｒ₃がパラ−エトキシであり；ｎが１である請求項３に記載の化合物；または医薬的に許容されるその塩。
12. Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−プロポキシシクロヘキシル）−アセトアミドである請求項３に記載の化合物；または医薬的に許容されるその塩。
13. Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−エトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−プロポキシシクロヘキシル）−アセトアミドである請求項３に記載の化合物；または医薬的に許容されるその塩。
14. Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−エトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−アセトアミドである請求項３に記載の化合物；または医薬的に許容されるその塩。
15. Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［（４−エトキシベンゼンスルホニル）（４−ピコリル）アミノ］−２−（トランス−４−イソブトキシシクロヘキシル）−アセトアミドである請求項３に記載の化合物；または医薬的に許容されるその塩。
16. 動物またはヒトの治療処置に対して有用である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
17. ＴＮＦ−α変換酵素阻害剤として有用である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
18. マトリックス分解メタロプロテイナーゼ阻害剤として有用である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
19. 式IV
    

    

    ［式中、Ａr、ｎおよびＲ₁〜Ｒ₄は、請求項１に定義した意味を有する］
    で示されるカルボン酸またはそのカルボキシル基における反応性誘導体を、所望によりヒドロキシル基において保護されている
    式Ｖ
    ＮＨ₂−ＯＨ （Ｖ）
    で示されるヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、そして得られる生成物がヒドロキシル基において保護されている場合は脱保護することを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造法。