BR9612136B1 - ácidos arilsulfonamido substituìdos por alfa como inibidores de tnf-alfa hidroxámicos, alfa- de matriz de metaloproteinase, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos. - Google Patents

ácidos arilsulfonamido substituìdos por alfa como inibidores de tnf-alfa hidroxámicos, alfa- de matriz de metaloproteinase, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos. Download PDF

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ÁCIDOS A-RILSULFONAMIDO SUBSTITUÍDOS POR ALFA COMO INIBIDORES DETNF-ALFA HIDROXÂMICOS, ALFA- DE MATRIZ DE METALOPROTEI-NASE, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDOOS MESMOS".
A presente invenção refere-se a ácidos hidroxâmicos ciclohexilaeterificados e substituídos por arilsulfonamido de fórmula I:
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
Ar representa arila carbocíclica, arila heterocíclica ou biarila;
R1 representa alquila inferior, cicloalquila, alquila inferior-(arilacarbocíclica ou heterocíclica), alcóxi inferior-alquila inferior, arila carbocíclica,arila heterocíclica, cicloalquil-alquila inferior ou halogênio-alquila inferior;
R2 representa hidrogênio ou alquila inferior;
R3 e R4 representam, independentemente, hidrogênio, alquila in-ferior, alcóxi inferior, halogênio, hidróxi, acilóxi, alcóxi inferior-alcóxi inferior,trifluorometila ou ciano; ou R3 e R4, juntos nos átomos de carbono adjacen-tes, representam alquilenodióxi inferior;
η representa um número inteiro de 1 a 5;
derivados de pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
adicionalmente, refere-se a um processo para preparação des-tes compostos, composições farmacêuticas compreendendo estes compos-tos, ao uso destes compostos para o tratamento terapêutico do corpo huma-no ou de animais ou para preparação de uma composição farmacêutica.
Os compostos da invenção, dependendo da natureza dos subs-tituintes, possuem um ou mais átomos assimétricos de carbono. Também,os substituintes ciclohexano são tanto eis quanto trans, um em relação aooutro. Os diastereoisômeros resultantes, enantiômeros e isômeros geométri-cos são englobados pela presente invenção.
São preferidos os compostos da presente invenção em que aconfiguração do átomo de carbono assimétrico, da porção de ácido a-aminohidroxâmico, ao qual encontra-se anexado o anel ciclohexano, corres-ponda àquela de um precursor de aminoácido-D, e sendo determinada naconfiguração-(R).
Derivados de pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis são a-queles que podem ser convertidos por solvólise, ou sob condições fisiológi-cas, em ácidos hidroxâmicos livres da invenção e representam tais ácidoshidroxâmicos, nos quais o grupo CONHOH é derivado na forma de um deri-vado O-acila ou um derivado O-benzila opcionalmente substituído. Os deri-vados O-benzila opcionalmente substituídos são os preferidos.
Derivados de acila de pró-fármaco são preferivelmente aquelesderivados de um ácido carbônico orgânico, um ácido carboxílico orgânico ouum ácido carbâmico.
Um derivado acila que é derivado de um ácido carboxílico orgâ-nico é, por exemplo, alcanoíla inferior, fenil-alcanoíla inferior, ou aroíla subs-tituída ou não-substituída, tal como benzoíla.
Um derivado de acila que é derivado de um ácido carbônico or-gânico é, por exemplo, alcoxicarbonila, especialmente alcoxicarbonila inferi-or, que é substituída ou não-substituída por arila carbocíclica ou heterocícli-ca, ou é cicloalcoxicarbonila, especialmente cicloalquiloxicarbonila C3-C7,que é substituída ou não-substituída por alquila inferior.
Um derivado acila que é derivado de um ácido carbâmico é, porexemplo, amino-carbonila que é substituída por alquila inferior, arila carbocí-clica ou heterocíclica-alquila inferior, arila carbocíclica ou heterocíclica, alqui-Ieno inferior, ou alquileno inferior interrompido por O ou S.
Derivados de O-benzila opcionalmente substituídos de pró-fármaco são preferivelmente benzila ou benzila mono-, di-, ou trissubstituídapor, por exemplo, alquila inferior, alcóxi inferior, amina, nitro, halogênio e/outrifluorometila.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos ácidos da in-venção são sais formados com bases, a saber, sais catiônicos, tais como,sais de metal alcalino e alcalino-terroso, tais como sódio, lítio, potássio, cál-cio, magnésio, bem como sais de amônio, tais como amônio, trimetil-amônio,dietilamônio e sais tris-(hidroximetil)-metil-amônio.
Similarmente, os sais de adição de ácido, tais como ácidos mi-nerais, ácidos orgânicos carboxílicos e sulfônicos orgânicos, por exemplo,ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido maléico, são também possí-veis, contanto que um grupo básico, tal como piridila, faça parte da estrutura.
As definições gerais usadas aqui possuem seu significado den-tro do escopo da invenção, a menos que de outra forma especificado.
O termo "inferior" referido acima e doravante, em conexão comos radicais orgânicos ou compostos, define, respectivamente, como tal rami-ficados ou não-ramifiçados, com até e incluindo 7, preferivelmente até e in-cluindo 4, e vantajosamente um ou dois átomos de carbono.
Um grupo alquila inferior é ramificado ou não-ramificado e con-tém 1 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 1 -4 átomos de carbono, e re-presenta, por exemplo, metila, etila, propila, butila, isopropila ou isobutila.
Um grupo alcóxi inferior (ou alquilóxi) preferivelmente contém 1 -4 átomos de carbono e representa, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, butóxi ou isobutóxi.
Halogênio preferivelmente representa cloro ou flúor, porém podetambém ser bromo ou iodo.
Arila representa arila carbocíclica ou heterocíclica.
Arila carbocíclica representa arila monocíclica ou bicíclica, porexemplo, fenila ou fenila mono-, di- ou trissubstituída por um, dois ou trêsradicais selecionados de alquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi, halogênio,ciano, trifluorometila, alquilenodióxi inferior e oxi-alquileno C2-C3; ou 1- ou 2-naftila. Alquilenodióxi inferior é um substituinte divalente ligado aos dois á-tomos de carbono adjacentes de fenila, por exemplo, metilenodióxi ou etile-nodióxi. Oxi-alquileno C2-C3 é também um substituinte divalente ligado aosdois átomos de carbono adjacentes de fenila, por exemplo, oxietileno ou oxi-propileno. Um exemplo de oxi-alquileno C2-C3-fenila é 2,3-dihidrobenzo-furan-5-ila.
Fenila ou fenila monossubstituída por alcóxi inferior, halogênio,alquila inferior, ou trifluorometila, é preferida como arila carbocíclica, especi-almente fenila ou fenila monossubstituída por alcóxi inferior, halogênio outrifluorometila, e especificamente fenila.
Arila heterocíclica representa heteroarila monocíclica ou bicícli-ca, por exemplo, piridila, quinolinila, isoquinolinila, benzotienila, benzofurani-la, benzopiranila, benzotiopiranila, furanila, pirrolila, tiazolila, oxazolila, isoxa-zolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, imidazolila, tienila, ou qualquer ditosubstituinte de radical, especialmente mono ou dissubstituído por, por exem-plo, alquila inferior ou halogênio. Piridila representa 2-, 3- ou 4-piridila, vanta-josamente 3- ou 4-piridila. Tienila representa 2- ou 3-tienila, vantajosamente2-tienila. Quinolinila representa, preferivelmente 2-, 3- ou 4-quinolinila, vanta-josamente, 2-quinolinila. Isoquinolinila representa, preferivelmente, 1-, 3- ou4-isoquinolinila. Benzopiranila, benzotiopiranila representam, preferivelmente3-benzopiranila ou 3-benzotiopiranila, respectivamente. Tiazolila representa,preferivelmente, 2- ou 4-tiazolila, vantajosamente 4-tiazolila. Triazolila é pre-ferivelmente 1-, 2- ou 5-(1,2,4-triazolila). Tetrazolila é preferivelmente 5-tetrazolila. Imidazolila é preferivelmente 4-imidazolila.
Preferivelmente, arila heterocíclica é piridila, quinolinila, pirrolila,tiazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, imidazolila, tienila, ouqualquer dito radical substituído, especialmente mono- ou dissubstituído poralquila inferior ou halogênio; e especificamente piridila.
Biarila é preferivelmente biarila carbocíclica, por exemplo, bifeni-la, a saber, 2-, 3- ou 4-bifenila, vantajosamente 4-bifenila, cada uma opcio-nalmente substituída por, por exemplo, alquila inferior, alcóxi inferior, halo-gênio, trifluorometila ou ciano.
Cicloalquila representa um hidrocarboneto cíclico saturado, op-cionalmente substituído por alquila inferior, que contém de 3 a 10 anéis decarbono e é vantajosamente ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila ou cicloocti-Ia opcionalmente substituída por alquila inferior.
Arila carbocíclica-alquila inferior representa, preferivelmente,uma arila de cadeia linear ou ramificada-alquila CrC4, na qual a arila carbo-cíclica possui o significado conforme definido acima, por exemplo, benzila oufenila-(etila, propila ou butila), cada uma substituída ou não-substituída noanel fenila, conforme definido de acordo com a arila carbocíclica acima, van-tajosa e opcionalmente benzila substituída.
Arila heterocíclica-alquila inferior representa, preferivelmente,arila heterocíclica de cadeia linear ou ramificada-alquila C1-C4, na qual a ari-la heterocíclica possui o significado definido acima, por exemplo, 2-, 3- ou 4-piridilmetil ou (2-, 3- ou 4-piridil)-(etila, propila ou butila); ou 2- ou 3-tienil-metil ou (2- ou 3-tienil)-(etila, propila ou butila); 2-, 3- ou 4-quinolinilmetila ou(2-, 3- ou 4-quinolinil)-(etila, propila ou butila); ou 2- ou 4-tiazolilmetil ou (2-ou 4-tiazolil)-(etila, propila ou butila).
Cicloalquil-alquila inferior representa, por exemplo, (ciclopentil-ou ciclohexil)-(metila ou etila).
Acila é derivada de um ácido carboxílico orgânico, ácido carbô-nico ou ácido carbâmico.
Acila representa, por exemplo, alcanoíla inferior, arila carbocícli-ca-alcanoíla inferior, alcoxicarbonila inferior, aroíla, di-alquilaminocarbonilainferior ou di-alquilamino inferior-alcanoíla inferior. Preferivelmente, acila éalcanoíla inferior.
Alcanoíla inferior representa, por exemplo, alcanoíla C1-C7 inclu-indo formila e é, preferivelmente, alcanoíla C1-C4, tal como, acetila ou propi-onila.
Aroíla representa, por exemplo, benzoíla ou benzoíla mono- oudissubstituída por um ou dois radicais selecionados de alquila inferior, alcóxiinferior, halogênio, ciano ou trifluorometila; ou 1- ou 2-naftoíla; e também porexemplo, piridilcarbonila.
Alcoxicarbonila inferior representa, preferivelmente, alcoxicarbo-nila C1-C4, por exemplo, etoxicarbonila.Alquileno inferior representa tanto alquileno de cadeia linear ouramificada de 1 a 7 átomos de carbono e representa, preferivelmente, alqui-leno de cadeia linear de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, uma cadeiade metileno, etileno, propileno ou butileno, ou a dita cadeia de metileno, eti-leno, propileno ou butileno monossubstituído por alquila CrC3 (vantajosa-mente metila) ou dissubstituído nos mesmos ou diferentes átomos de carbo-no por alquila C1-C3 (vantajosamente metila), o número total de átomos decarbono sendo até e incluindo 7.
Alquilenodióxi inferior é, preferivelmente, etilenodióxi ou metile-nodióxi.
Carboxila esterificada é, por exemplo, alcoxicarbonila inferior oubenziloxicarbonila.
Carboxila amidada é, por exemplo, aminocarbonila, mono ou di-alquilaminocarbonila inferior.
Uma concretização específica da invenção consiste em compos-tos de fórmula I, na qual o carbono assimétrico da porção de ácido a-aminohidroxâmico é de configuração-(R), a saber compostos de fórmula II:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que
Ar, R1, R2, R3, R4 e η possuem os significados dados acima, de-rivados de pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Uma concretização adicional representa os compostos acimapossuindo a configuração trans com relação aos substituintes 1,4 no anelciclohexano, especificamente aqueles de fórmula III:<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
Ar representa arila carbocíclica ou arila heterocíclica;
R1 representa alquila inferior, cicloalquila, alquila inferior-(arilacarbocíclica ou heterocíclica) ou alcóxi inferior-alquila inferior;
R2 representa hidrogênio ou alquila inferior;
R3 é hidrogênio, alcóxi inferior ou halogênio;
R4 é hidrogênio ou alcóxi inferior; ou
R3 e R4, juntos nos átomos de carbono adjacentes, representammetilenodióxi, e;
η é 1 a 4;
derivados de pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos;
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Também são preferidos os ditos compostos de fórmula III, emque Ar representa arila heterocíclica, conforme definida acima; Ri representaalquila inferior, cicloalquila conforme definida acima, ou alcóxi inferior-alquilainferior; R2 representa hidrogênio ou alquila inferior; R3 e R4 são hidrogênioou alcóxi inferior; e η é 1-4; derivados de pró-fármaco farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
São preferidos os ditos compostos em que R3 está na posiçãopara e R4 está na posição meta.
Adicionalmente preferidos são os ditos compostos de fórmula III,em que Ar é arila heterocíclica conforme definido acima; R1 é alquila inferior;R2 é hidrogênio; R3 é para-alcóxi inferior; R4 é hidrogênio; e η é 1 ou 2; esais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.Especificamente preferidos são os compostos de fórmula III, emque Ar é piridila, especialmente 3- ou 4-piridila; Ri é alquila inferior, especi-almente alquila C2-C5 de cadeia linear; R2 e R4 são hidrogênio, R3 é para-alcóxi inferior; e η é 1; além dos sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.
Adicionalmente preferidos são os compostos em que Ar é 4-piridila; Ri é alquila C2-C4; R2 e R4 são hidrogênio; R3 é para-etóxi; e η é 1;além dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Pode ser feita menção especial ao subgrupo seguinte de umgrupo de compostos da invenção: compostos (de fórmula I, Il ou II, respecti-vamente), onde Ri é alquila C2-C7.
A invenção refere-se, especialmente, aos compostos específicosdescritos nos exemplos, derivados de pró-fármaco farmaceuticamente acei-táveis dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e,especificamente, aos compostos específicos descritos nos exemplos e saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos da invenção exibem propriedades farmacológicasvaliosas em mamíferos, incluindo seres humanos.
Primeiramente, eles são inibidores da enzima de conversãoTNF-alfa (TNF-alfa convertase) e assim inibem atividade TNF-alfa, por e-xemplo, suprimem a produção e/ou liberação de TNF alfa, um mediador im-portante do desenvolvimento de tecido e inflamação. Tais propriedades tor-nam os compostos da invenção primariamente úteis para o tratamento detumores (neoplasmas malignos e não-malígnos), bem como das condiçõesinflamatórias em mamíferos, para o tratamento de artrite (tal como, artritereumatóide), choque séptico, doença inflamatória dos intestinos, doença deCrohn e semelhantes.
Adicionalmente, os compostos da invenção também inibem asenzimas de degradação de matriz de metaloproteinase, tais como, gelatina-se, estromelisina, colagenase e metaloelastase macrófaga. Assim, os com-postos da invenção inibem a degradação da matriz e também são úteis parao tratamento, em mamíferos, das condições patológicas que dependem degelatinase-, estromelisina-, colagenase- e metaloestase macrófaga. Taiscondições incluem tumores (por inibição do desenvolvimento do tumor, me-tástase do tumor, progressão do tumor ou invasão e/ou angiogênese do tu-mor), tais tumores sendo, por exemplo câncer do seio, pulmões, bexiga, có-lon, ovário e pele. Outras condições a serem tratadas com os compostos dainvenção incluem osteoartrite, distúrbios dos brônquios (tais como asma porinibição da degradação da elastina), condições arterioscleróticas (por exem-plo, inibição de ruptura de placas arterioscleróticas), bem como síndromecoronária aguda, ataques cardíacos (isquemia cardíaca), derrames (isque-mias cerebrais), e restenose após angioplastia.
Condições adicionais a serem tratadas com os compostos da in-venção são distúrbios desmielinizantes inflamatórios do sistema nervoso,nos quais estão envolvidas a destruição ou perda da mielina (tal como escle-rose múltipla), neurite óptica, neuromielite óptica (doença de Devic) esclero-se difusa e transitória (doença de Schilder) e encefalomielite disseminadaaguda, também neuropatias periféricas desmielinizantes, tais como síndro-me de Landry-Guillain-Barre-Strohl para defeitos motores; também ulceraçãode tecido (por exemplo, ulceração gástrica e epidérmica), tratamento de feri-das anormais, doença periodontal, doenças ósseas (por exemplo, doença dePaget e osteoporose).
Aplicações oculares dos compostos da invenção incluem o tra-tamento de inflamação ocular, ulcerações da córnea, pterigio, ceratite, cera-toconus, glaucoma de ângulo aberto, retinopatias, e também seu uso emconjunto com cirurgia de refração (laser ou incisional) para minimizar efeitosadversos.
Os compostos são especificamente úteis para o tratamento dascondições inflamatórias, tais como artrite reumatóide, e de tumores.
Efeitos benéficos são avaliados em testes farmacológicos ge-ralmente conhecidos na técnica e conforme ilustrados aqui.
As propriedades citadas acima são demonstráveis em testes invitro e in vivo, utilizando, vantajosamente, mamíferos, por exemplo, ratos,porquinhos da índia, cães, coelhos, ou órgãos isolados e tecidos, bem comopreparações de enzima. Os ditos compostos podem ser aplicados in vitro, naforma de soluções, por exemplo, preferivelmente soluções aquosas, e in vi-vo, tanto enteral quanto parenteralmente, vantajosamente de forma oral, porexemplo, como suspensão, ou na solução aquosa. A dosagem in vitro podevariar entre concentrações de cerca de 10"5 molar e 10"10 molar. A dosagemin vivo pode variar, dependendo da via de administração, entre cerca de 0,1a 100 mg/kg.
A inibição da produção e secreção de TNF-alfa (por inibição deconvertase de TNF-α) pode ser determinada, por exemplo, conforme descri-to em Nature 370, 555. 558 (1994).
O efeito na produção de TNF-alfa solúvel por células THP-1 es-timuladas por LPS pode ser determinado como segue:
O meio de cultura de tecido usado é RPM 1640 (Gibco cat nQ11875-036) contendo 10% de soro de feto de bezerro, 1% de penicilina eestreptomicina. Células THP-1 (ATCC η5 202-TIB) em 1 χ 10+5 célu-las/cavidade são adicionadas ao meio de 100 μΙ ou composto de teste. Ascélulas são pré-incubadas com composto por 30 minutos, em uma câmaraumedecida a 37°C, com 5% de CO2, e então estimulada com 100 ng/ml deLPS (Sigma cat ns L-4391), por 4 horas. As placas são então centrifugadas esão colhidos 100 μΙ de meio condicionado para análise TNF. A quantidadede TNF-alfa nas culturas de controle e teste é determinada por ELISA, usan-do -TNF--alfa-recombinante para a curva padrão, usando placas TNF ELISA(Genzyme) para análise de TNF. Leituras de absorvência e cálculos de da-dos são realizados em um leitor de placa de Dispositivos Moleculares. Osresultados são expressos nos IC5o do composto de teste.
O efeito na concentração de plasma de TNF-alfa no camundon-go, seguindo injeção intravenosa de endotoxina, pode ser determinado comosegue:
Fêmeas de camundongo BaIb-CbyJ receberam doses através de30 uma sonda gástrica (gavage) com o composto de teste em 0,1 ml de veículode amido de milho/10 gramas de peso corpóreo. Uma a quatro horas apósadministração do composto de teste, 0,1 mg/kg de Lipopolissacarídeo de E.coli 0127:B8 (Difco η9 3880-25-0) em salmoura é injetado intravenosamente.Uma hora após a injeção intravenosa de LPS, o sangue é coletado para de-terminação do TNF-alfa do plasma, usando o kit TNF-alfa ELISA de camun-dongo (Genzyme). Oito camundongos são usados por grupo de tratamento.
Os resultados são expressos como % de inibição da concentração média deTNF-alfa no camundongo de controle.
O efeito na concentração de fluido sinovial de TNF-alfa em umjoelho de rato inflamado pode ser determinado como segue:
Fêmeas de rato Lewis são dosadas por gavage com compostode teste em 0,1 ml de veículo de amido de milho. Uma a quatro horas apósadministração do composto de teste, 0,1 mg/kg de Lipopolissacarídeo de E.coli 0127:B8 (Difco ns 3880-25-0) é injetado em ambos os joelhos. Duas ho-ras após a injeção intra-articular de LPS, os joelhos são lavados com solu-ção salina a 0,1 ml e duas lavagem do mesmo rato são reunidas. TNF-alfa émedido usando o kit ELISA TNF-alfa de camundongo (Genzyme), que inte-rage com o TNF-alfa de rato. Os resultados são expressos como % de inibi-ção da concentração média de TNF-alfa em fluido sinovial a partir dos joe-lhos injetados com solução salina.
Atividade antiinflamatória pode ser determinada em inflamaçãopadrão e modelos de animais com artrite bem-conhecidos na técnica, porexemplo, modelo de artrite coadjuvante em ratos e modelo de artrite induzi-da em colágeno Il em camundongos [Mediators of Inflam. 273-279(1992)].
Um teste para determinar a inibição da atividade de estromelisi-na baseia-se na hidrólise da Substância P usando um procedimento modifi-cado de Harrison e outros (Harrison, R.A., Teahan J., e Stein R., A semicon-tinuous, high performance chromatography based assay for stromelysin, A-nal. Biochem. 180, 110-113 (1989)). Neste ensaio, a Substância P é hidroli-sada por estromelisina humana recombinante para gerar um fragmento,Substância P 7-11, que pode ser quantificada por HPLC. Em um ensaio típi-co, uma solução de estoque de 10 mM de um composto a ser testado é dilu-ída no tampão de ensaio para 50 μΜ, misturada a 1:1 com 8 μg de estrome-Iisina humana recombinante (peso molecular 45-47 kDa, 2 Unidades; onde 1Unidade produz 20 mmoles de Substância P 7-11 em 30 minutos), e incuba-da juntamente com 0,5 mM de Substância P em um volume final de 0,125 mlpor 30 minutos, a 37°C. A reação é interrompida por adição de 10 mM deEDTA e a Substância P 7-11 é quantificada em RP-8 HPLC. O IC50 para ini-bição da atividade de estromelisina e Ki são calculados a partir da reação decontrole, sem o inibidor.
A atividade de estromelisina pode também ser determinada u-sando agrecan (aggrican) humano como substrato. Este ensaio permite aconfirmação in vitro de que o composto pode inibir a ação de estromelisinaem seu substrato natural carregado de forma altamente negativa, agrecan(proteoglican de grande agregação).Dentro da cartilagem, o proteoglicanexiste com um agregado ligado ao hialuronato. Proteoglican humana agre-gada ao hialuronato é usada como um substrato de enzima. O ensaio é pre-parado em placas de microtitulação de 96 cavidades, permitindo a rápidaavaliação dos compostos. O ensaio possui três etapas principais:
1) As placas são revestidas com hialuronato (cordão umbilicalhumano, 400 ug/ml), bloqueadas com BSA (5 mg/ml) e então proteoglican(ABC D1-condroitinase de cartilagem articular humana digerida, 2 mg/ml) éligado ao hialuronato. As placas são lavadas entre cada etapa.
2) Tampões + inibidor (1 a 5.000 nM) + estromelisina humanarecombinante (1-3 Unidades/cavidade) são adicionados às cavidades. Asplacas são vedadas com fita e incubadas por toda a noite, a 37°C. As placassão então lavadas.
3) Um anticorpo primário (3B3) (camundongo IgM, 1:10.000) éusado para detectar fragmentos remanescentes. Um anticorpo secundário,anti-lgM ligado à peroxidase, é ligado ao anticorpo primário. OPD é entãoadicionado como um substrato à peroxidase e a reação é interrompida comácido sulfúrico. O IC50 para inibição da atividade de estromelisina é grafica-mente derivado e o Ki é calculado.
A atividade de colagenase é determinada como se segue: placasde microtitulador de fundo plano, de noventa e seis cavidades, são primeirorevestidas com colágeno tipo I bovino (35 ug/cavidade) por um período dedois dias, a 30°C, usando uma atmosfera umedecida e depois seca; as pla-cas são enxaguadas, secas ao ar por 3-4 horas, seladas com envoltório Sa-ran, e armazenadas em um refrigerador. Colágeno de fibroblasto recombi-nante humano e um composto de teste (ou tampão) são adicionados às ca-vidades (volume total = 0,1 ml) e as placas são incubadas por duas horas, a35°C, sob condições umedecidas; a quantidade de colágeno usado por cavi-dade é aquela que causa aproximadamente 80% de digestão máxima docolágeno. Os meios de incubação são removidos das cavidades, que sãoentão enxaguadas com tampão, seguido por água. Corante azul Coomasie éadicionado às cavidades por 25 minutos, removido, e as cavidades são no-vamente enxaguadas com água. Sulfato de dodecil sódio (20% em 50% dedimetilformamida em água) é adicionado para solubilizar o colágeno man-chado remanescente e a densidade óptica em comprimento de onda de 570mM é medida. A diminuição na densidade óptica devido ao colágeno (a partirdaquele colágeno sem enzima) é comparada à diminuição na densidade óp-tica devido à enzima, na presença do composto de teste, e é calculada aporcentagem de inibição da atividade da enzima. Os IC5o são determinadosa partir de uma faixa de concentrações de inibidores (4-5 concentrações,cada uma testada em triplicata), e valores Ki são calculados.
O efeito dos compostos da invenção in vivo pode ser determina-do em coelhos. Tipicamente, quatro coelhos são dosados, oralmente, comum composto até quatro horas antes de serem injetados intra-articularmenteem ambos os joelhos (N=8) com 40 Unidades de estromelisina humana re-combinante dissolvida em 20 mM de Tris, 10 mM de CaCI2 e 0,15 M de NaCIem pH 7,5. Duas horas mais tarde os coelhos são sacrificados, lavagem si-novial é coletada, e fragmentos de sulfato de ceratina (KS) e glicosaminogli-canos sulfatado (S-GAG) liberados no interior da junta são quantificados.Sulfato de ceratina é medido por inibição de ELISA, usando o processo deThonar (Thonar, E.J.-M.A., Lenz, M.E., Klinsworth, G.K., Caterson, B., Pa-chman, L.M., Glickman, P., Katz, R., Huff, J., Keuttner, K.E. Quantitation ofkeratan sulfate in blood as a marker of cartilage catabolism, Arthr. Rheum.28, 1367-1376 (1985)). Glicosaminoglicanos sulfatados são medidos primei-ro por digestão da lavagem sinovial com hialuronidase de streptomyces edepois medindo a ligação de corante DMB usando o processo de Goldberg(Goldberg, R.L. e Kolibas, L. "An improved method for determining proteo-glycan synthesized by chondrocytes in culture". Connect. Tiss. Res. 24, 265-275 (1990)). Para um estudo i.v. (intra-venoso), um composto é solubilizadoem 1 ml de PEG-400, e para um estudo p.o. (peritoneal), um composto éadministrado em 5 ml de amido de milho fortificado por kilograma de pesocorpóreo.
O efeito na proteção contra a degradação da cartilagem em dis-túrbios artríticos pode ser determinado, por exemplo, em um modelo cirúrgi-co de osteoartrite descrito em Arthritis and Rheumatism, Volume 26, 875-886(1983).
O efeito em ulcerações, por exemplo, ulcerações oculares, podeser determinado em coelhos por medição de redução da ulceração da cór-nea, seguindo uma queimadura da córnea com álcali.
A atividade inibidora de metaloelastase de macrófago (MME)pode ser determinada por medição da inibição da degradação de [3H]-elastina por metaloelastase de macrófago de camundongo recombinantetruncado como segue:
Cerca de 2 ng de metaloelastase de macrófago de camundongotruncado, recombinante, (FASEB Journal Vol. 8, A151, 1994), purificado porcromatografia de coluna Q-Sepharose são incubados com compostos deteste em concentrações desejadas, na presença de 5 nM de CaCfe, 400 nMde NaCI, [3H]elastina (60.000 cpm/tubo), e 20 mM de Tris, pH 8,0, a 37°C,por toda a noite. As amostras são agitadas em uma centrífuga microfuga, a12.000 rpm, por 15 minutos. Uma alíquota de sobrenadante é contada emum contador de cintilação para quantificar a [3H]elastina degradada.
IC5O são determinados a partir de uma faixa de concentraçõesdos compostos de teste e a porcentagem de inibição da atividade de enzimaé obtida.
O efeito dos compostos da presente invenção para o tratamentodo enfisema pode ser determinado em modelos animais, como descrito emAmerican Review of Respiratory Disease 117, 1109(1978).
O efeito antitumor dos compostos da invenção pode ser deter-minado, por exemplo, por medição do desenvolvimento de tumores humanosimplantados, subcutaneamente, em camundongos pelados Balb/c tratadosde acordo com a metodologia bem-conhecida na técnica, em comparação aocamundongo tratado com placebo. Tumores ilustrativos são por exemplo,carcinoma BT20 de seio humano, dependente de estrogênio e MCF7, carci-noma T24 de bexiga humana, carcinoma Colo 205 de cólon humano, adeno-carcinoma A549 de pulmão humano e carcinoma NIH-OVCAR3 de ováriohumano.
O efeito em angiogênese de tumor pode ser determinado, porexemplo, em ratos implantados com carcinoma 256 Walker em péletes, paraestimular a angiogênese a partir de vasos do limbo, conforme descrito porGalardy e outros, Câncer Res. 54. 4715 (1994).
O efeito dos compostos da invenção nas condições arterioscle-róticas pode ser avaliado usando placas arterioscleróticas de coelhos ali-mentados com colesterol que contêm matriz de metaloproteinases ativadas,conforme descrito por Sukhova e outros, Circulation 90, I 404 (1994). O efei-to inibidor na atividade da enzima de matriz de metaloproteinase em placasarterioscleróticas de coelhos pode ser determinado por zimografia in situ,conforme descrito por Galis e outros, J. Clin. Invest. 94, 2493 (1994), e comoindicativo de estabilização da placa.
O efeito sobre a restenose e remodelagem vascular pode seravaliado no modelo de artéria carótida expandida de rato.
O efeito nos distúrbios desmielinizantes do sistema nervoso, taiscomo esclerose múltipla, pode ser avaliado por medição da reversão de en-cefalomielite auto-imune experimental em camundongos, por exemplo, con-forme descrito por Gijbels e outros, J. Clin. Invest. 94, 2177 (1994).
Como inibidores de convertase TNF-alfa e matriz de metalopro-teinases, os compostos da invenção são especificamente úteis em mamífe-ros como agentes antiinflamatórios para o tratamento de osteoartrite, artritereumatóide, e como agentes antitumor para o tratamento e prevenção dodesenvolvimento de tumores, metástase de tumor, invasão de tumor ou pro-gressão.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados, por exemplo,por condensação de um ácido carboxílico de fórmula IV
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou um derivado funcional reativo do mesmo, em que Ar, η e RrR4 possuem significados conforme descritos aqui anteriormente, com hidro-xilamina de fórmula V,
<formula>formula see original document page 17</formula>
opcionalmente na forma protegida, ou um sal do mesmo;
e, caso necessário, protegendo temporariamente qualquer inter-ferência de grupo(s) de reação e, então liberando o composto resultante dainvenção; e, caso desejado ou necessário, convertendo um composto resul-tante da invenção em outro composto da invenção e/ou, caso desejado,convertendo o composto livre resultante em um sal ou um sal resultante emum composto livre ou em outro sal; e/ou separando uma mistura de isôme-ros ou racematos obtidos nos isômeros simples ou racematos; e/ou, casodesejado, resolvendo um racemato nos antípodos óticos.
Nos compostos de partida e intermediários que são convertidosnos compostos da invenção em uma maneira descrita aqui, grupos funcio-nais presentes, tais como, grupos amina, carboxila e hidróxi, são opcional-mente protegidos por grupos de proteção convencionais, que são comuns napreparação da química orgânica. Grupos amina, carboxila e hidróxi protegi-dos são aqueles que podem ser convertidos sob condições brandas, emgrupos amina e hidróxi livres, sem a estrutura molecular ser destruída ousurgimento de outras reações colaterais.
A finalidade da introdução dos grupos de proteção é proteger osgrupos funcionais de reações indesejadas, com componentes de reação sobas condições usadas para realizar a transformação química desejada. A ne-cessidade e escolha dos grupos de proteção para uma reação específicasão conhecidas dos versados na técnica e dependem da natureza do grupofuncional sendo protegido (grupo hidróxi, grupo amina, etc.), a estrutura eestabilidade da molécula da qual o substituinte faz parte, e das condições dereação.
Grupos de proteção bem-conhecidos, que satisfazem estas con-dições, e sua introdução e remoção são descritos, por exemplo, em J.F.W.McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres,New York, 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis",Wiley, New York, 1991.
Nos processos citados aqui, derivados funcionais reativos de á-cidos carboxílicos representam, por exemplo, anidridos especialmente ani-dridos mistos, haletos ácidos, azidas ácidas, ésteres de alquila inferiores eésteres ativados dos mesmos. Anidridos mistos são preferivelmente aquelesde ácido piválico ou hemiéster alquila inferior (etila, isobutila) de ácido car-bônico; haletos ácidos são por exemplo, cloretos ou brometos; ésteres ativa-dos por exemplo ésteres succinimido, ftalimido ou ésteres 4-nitrofenila; éste-res de alquila inferior são por exemplo, ésteresde-metila ou etila.
Também, um derivado esterifiçado reativo de um álcool emqualquer uma das reações citadas aqui representa o dito álcool esterificadopor um ácido forte, especialmente um ácido inorgânico forte, tal como ácidohalídrico, especialmente ácido clorídrico, bromídrico ou iodrídico, ou ácidosulfúrico, ou por um ácido orgânico forte, especialmente um ácido sulfônicoorgânico forte, tal como um ácido sulfônico alifático ou aromático, por exem-plo, ácido metanossulfônico, ácido 4-metilbenzenossulfônico, ou ácido 4-bromobenzenossulfônico. Um derivado esterificado reativo é especialmentehalogênio, por exemplo, cloro, bromo ou iodo, ou sulfonilóxi alifática ou aro-maticamente substituído, por exemplo, metanossulfonilóxi, 4-metilbenzenossulfonilóxi (tosilóxi), ou trifluorometanossulfonilóxi.
O processo acima para a síntese dos compostos da invençãopode ser realizado de acordo com metodologia geralmente conhecida natécnica para preparação de ácidos hidroxâmicos e derivados dos mes-mos.
A síntese de acordo com o processo acima envolvendo a con-densação de um ácido carboxílico livre de fórmula IV, opcionalmente comum derivado hidroxilamina hidróxi protegido de fórmula V, pode ser realizadana presença de um agente de condensação, por exemplo, 1,1'-carbonildiimidazol, ou N-(dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, ou diciclo-hexilcarbodiimida, com ou sem 1-hidroxibenzotriazol, em um solvente polarinerte, tal como dimetilformamida ou diclorometano, preferivelmente à tem-peratura ambiente.
A síntese envolvendo a condensação de um derivado funcio-nal reativo de um ácido de fórmula IV conforme definido acima, por exem-plo, um cloreto de ácido ou anidrido misto opcionalmente com hidroxila-mina hidróxi protegida, ou um sal do mesmo, na presença de uma base,tal como trietilamina, pode ser realizada em temperatura variando de cer-ca de -78°C a +75°C, em um solvente orgânico inerte, tal como diclorome-tano ou tolueno.
Formas protegidas de hidroxilamina (de fórmula V) no processoacima são aquelas onde o grupo hidróxi é protegido, por exemplo, como uméter t-butílico, um éter benzílico, um éter trifenilmetílico, um éter tetrahidropi-ranílico, ou como um derivado trimetilsilila. A remoção dos ditos grupos deproteção é realizada de acordo com os processos bem-conhecidos na técni-ca, por exemplo, hidrogenólise ou hidrólise de ácido. Hidroxilamina é preferi-velmente gerada in situ, a partir de um sal de hidroxilamina, tal como clori-drato de hidroxilamina.
Os ácidos carboxílicos de partida de fórmula IV podem ser pre-parados como segue:
Um aminoácido de fórmula Vl<formula>formula see original document page 20</formula>
em que
R2 é hidrogênio ou alquila inferior, que é opcionalmente esterifi-cada, por exemplo, com um alcanol inferior (tal como metanol) ou com álcoolbenzílico, é tratado com um derivado funcional reativo do ácido sulfônicoapropriado de fórmula VII:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que
R3 e R4 possuem o significado conforme definido aqui acima, porexemplo, com o cloreto de sulfonila correspondente, na presença de umabase apropriada, tal como, trietilamina ou diciclohexilamina, usando um sol-vente polar, tal como tetrahidrofurano, dioxano ou acetonitrila, para obter umcomposto de fórmula VIII:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que
R2-R4 possuem o mesmo significado conforme definido acima eRs é hidrogênio ou um grupo de proteção carboxila, por exemplo, alquila oubenzila inferior.
Os materiais de partida de fórmulas VI, Vll e Xll são tanto co-nhecidos na técnica ou podem ser preparados por processos bem-conhecidos na técnica, ou conforme descrito aqui.
Opticalmente, D-aminoácidos ativos de fórmula Vl (os enantiô-meros-R) podem ser preparados de acordo com os processos conhecidosna técnica, por exemplo, de acordo com os processos descritos em Coll.Czech. Comm. 49, 712-742 (1984) e Angew. Chem. Int. Ed. (Engl.) 27, 1194(1988).
Os intermediários de fórmula Vlll podem ser convertidos nos in-termediários de fórmula IX:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que
R1-R5 possuem o significado definido acima, por tratamento comum derivado esterificado reativo do álcool de fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que
R1 possui o significado definido na fórmula I, sob condiçõesbem-conhecidas na técnica para formação de éter.
Alternativamente, os intermediários de éter de fórmula IX podemser preparados por redução dos compostos cetona de fórmula XI:
<formula>formula see original document page 21</formula>em que
R2-R5 possuem o significado conforme definido na fórmula VIII,na presença de um álcool de fórmula X (R1-OH). A O-alquilação redutivapode ser realizada essencialmente conforme descrito em J. AM. Chem. Soe.94, 3659 (1972), usando mono-, di- ou trialquilsilanas ou mono-, di- ou triaril-silanas em meio ácido, por exemplo, na presença de ácido trifluoroacético.Os isômeros eis e trans resultantes podem ser separados por processos co-nhecidos, tais como cromatografia sobre sílica-gel.
Alternativamente, os intermediários de cetona de fórmula XI, emque R2é hidrogênio, podem ser convertidos nos intermediários de álcool ter-ciários de fórmula VIII, em que R2 é alquila inferior (e R2 e OR11 estão locali-zados no mesmo átomo de carbono) de acordo com os processos conven-cionais, e são subseqüentemente eterificados com um derivado eterificadoreativo de RrOH, tal como derivado de trifluorometanossulfonila.
As cetonas de fórmula Xl podem, por sua vez, ser preparadaspor oxidação dos álcoois de fórmula VIII, por tratamento com, por exemplo,hipoclorito de sódio, na presença de um radical livre, por exemplo, TEMPO(radical livre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinilóxi).
O tratamento de um intermediário de fórmula IX com um deriva-do esterificado reativo (tal como o haleto, por exemplo, derivado de cloreto,brometo ou iodeto) do álcool de fórmula XII:
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que
Ar e η possuem o significado conforme definido aqui, na presen-ça de uma base apropriada, tal como carbonato de potássio ou diciclohexi-lamina, em um solvente polar, tal como dimetilformamida, produz um ésterde um composto de fórmula IV. O éster pode então ser convertido no ácidode fórmula IV, usando tanto hidrogenólise quanto métodos brandos padrãode hidrólise de éster, preferivelmente sob condições ácidas, o método de-pendendo da natureza do grupo de esterificação.
As reações mencionadas acima são realizadas de acordo comos métodos padrão, na presença ou ausência de diluente, preferivelmentetais como os inertes aos reagentes, e são solventes dos mesmos, de catali-sadores, condensando, ou ditos outros agentes respectivamente e/ou atmos-feras inertes, em temperaturas baixas, temperatura ambiente, ou temperatu-ras elevadas (preferivelmente em ou próximo do ponto de ebulição dos sol-ventes usados), e uma pressão atmosférica ou superatmosférica. Os solven-tes preferidos, catalisadores e condições de reação são estabelecidos nosexemplos ilustrativos anexos.
A invenção inclui, adicionalmente, qualquer variante do presenteprocesso, no qual um produto intermediário obtido em qualquer estágio domesmo é usado como material de partida, e as etapas restantes são realiza-das, ou o processo é interrompido em qualquer estágio do mesmo, ou noqual os materiais de partida são formados in situ, sob as condições de rea-ção, ou no qual os componentes de reação são usados na forma de seussais ou antípodos oticamente puros.
Os compostos da invenção e intermediários podem também serconvertidos um no outro, de acordo com os processos geralmente conheci-dos por si.
A invenção também refere-se a quaisquer materiais de partida eprocessos para sua fabricação.
Dependendo da escolha dos materiais de partida e processos,os novos compostos podem estar na forma de um dos possíveis isômerosou misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros (eis ou trans) geomé-tricos substancialmente puros, isômeros óticos (antípodos), racematos oumisturas dos mesmos. Os isômeros possíveis, ou misturas dos mesmos,mencionados anteriormente, encontram-se dentro do escopo da invenção.
Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser separa-das com base das diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômerosgeométricos puros ou isômeros óticos, diastereoisômeros, racematos, porexemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional.
Quaisquer racematos resultantes dos produtos finais ou inter-mediários podem ser resolvidos nos antípodos óticos por processos conhe-cidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoisoméricos dos mes-mos, obtidos com um ácido ou base oticamente ativo, e liberando o compos-to ácido oticamente ativo ou composto básico. Os ácidos hidroxâmicos ouintermediários de ácido carboxílico podem assim ser resolvidos em seus an-típodos óticos, por exemplo, por cristalização fracional de sais d- ou 1-(alfa-metilbenzilamina, cinconidina, cinconina, quinina, quinidina, efedrina, deshi-droabietilamina, brucina ou estricnina).
Finalmente, os compostos ácidos da invenção são tanto obtidosna forma livre ou como um sal dos mesmos.
Compostos ácidos da invenção podem ser convertidos em saiscom bases farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, hidróxido de metalalcalino aquoso, vantajosamente na presença de um solvente eteral ou alco-ólico, tal como alcanol inferior. A partir das soluções do último, os sais po-dem ser precipitados com éteres, por exemplo, éter dietílico. Os sais resul-tantes podem ser convertidos nos compostos livres por tratamento com áci-dos. Estes e outros sais podem também ser usados para purificação doscompostos obtidos.
Os compostos da invenção possuindo grupos básicos podem serconvertidos em sais de adição, especialmente sais farmaceuticamente acei-táveis. Estes são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos, tais comoácidos minerais, por exemplo, ácido sulfúrico, um ácido fosfórico ou halídri-co, ou com ácidos carboxílicos orgânicos, tais como, ácidos alcanocarboxíli-cos (C1-C4) que, por exemplo, são substituídos ou não-substituídos por ha-logênio, por exemplo, ácido acético, tal como ácidos dicarboxílicos saturadosou insaturados, por exemplo, ácido oxálico, succínico, maléico ou fumárico,tais como ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo, ácido glicólico, lático, má-lico, tartárico ou cítrico, tais como aminoácidos, por exemplo, ácido aspárticoou glutâmico, ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tais como ácidos alcano(C1-C4) ou arilsulfônico que são substituídos ou não-substituídos, por exem-plo, por halogênio, por exemplo, ácido metanossulfônico. São preferidos ossais formados com ácido clorídrico, ácido metanossulfônico e ácido maléico.
Em vista da relação próxima entre os compostos livres e oscompostos na forma de seus sais, caso um composto seja referido nestecontexto, um sal correspondente é também proposto, contanto que seja pos-sível ou apropriado de acordo com as circunstâncias.
Os compostos, incluindo seus sais, podem também ser obtidosna forma de seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para suacristalização.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãoaquelas apropriadas para administração enteral, tal como oral ou retal,transdérmica, ou parenteral, aos mamíferos, incluindo o ser humano, parainibir a enzima de conversão TNF-alfa e de degradação de matriz de meta-loproteinases, e para o tratamento de distúrbios que respondem a mesma,compreendendo uma quantidade eficaz de um composto farmaceuticamenteativo da invenção, sozinho, ou em combinação com um ou mais veículosfarmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos farmacologicamente ativos da invenção são úteisna fabricação das composições farmacêuticas compreendendo uma quanti-dade eficaz dos mesmos, em conjunto ou em mistura com excipientes ouveículos apropriados, tanto para aplicação enteral ou parenteral. Os compri-midos ou cápsulas de gelatina são os preferidos, compreendendo o ingredi-ente ativo juntamente com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sa-carose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo,sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio, e/ou polietileno-glicol; para comprimidos, também c) ligantes, por exemplo, silicato de mag-nésio alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboxi-metilcelulose de sódio e ou polivinilpirrolidona; caso desejado d) desinte-grantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico, ou seu sal de sódio, oumisturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, flavorizantes e ado-çantes. Composições injetáveis são preferivelmente soluções isotônicas a-quosas ou suspensões, e supositórios são vantajosamente preparados apartir de emulsões ou suspensões gordurosas. Ditas composições podemser esterilizadas e/ou conter coadjuvantes, tais como, agente conservante,estabilizante, de umedecimento ou emulsionante, sais para regular a pres-são osmótica e/ou tampões. Além disso, eles podem conter outras substân-cias terapeuticamente valiosas. Ditas composições são preparadas de acor-do com processos de mistura, granulação ou revestimento convencionais,respectivamente, e contêm cerca de 0,1 a 75%, preferivelmente cerca de 1 a50% do ingrediente ativo.
Formulações apropriadas para aplicação transdérmica incluemuma quantidade eficaz de um composto da invenção com veículo. Os veícu-los vantajosamente incluem solventes aceitáveis farmacologicamente, ab-sorvíveis, para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro. Caracte-risticamente, os dispositivos transdérmicos estão na forma de uma banda-gem compreendendo um elemento de suporte, um reservatório contendo ocomposto que pode possuir veículos, opcionalmente uma barreira de contro-le de velocidade para liberar o composto da pele do hospedeiro em uma ve-locidade controlada e predeterminada, por um período prolongado de tempo,e meios para prender o dispositivo na pele.
Formulações apropriadas para aplicação tópica, por exemplo, àpele e olhos, são preferivelmente soluções aquosas, ungüentos, cremes ougéis bem-conhecidos na técnica.
As formulações farmacêuticas contêm uma quantidade eficaz deinibidor de convertase TNF-alfa e/ou de inibidor de degradação de matriz demetaloproteinase de um composto da invenção, conforme definido acima,tanto sozinho, quanto em combinação com outro agente terapêutico, por e-xemplo, um agente antiinflamatório com atividade inibidora de ciclooxigena-se, ou outros agentes anti-reumáticos, tais como, metotrexato, cada um emuma dose terapêutica eficaz, conforme reportado na técnica. Tais agentesterapêuticos são bem-conhecidos na técnica.
Exemplos de agentes antiinflamatórios com atividade inibidorade ciclooxigenase são diclofenac, napoxen, ibuprofen, e semelhantes.
Em conjunto com outro ingrediente ativo, um composto da in-venção pode ser administrado tanto simultaneamente, antes ou após o outro30 ingrediente ativo, tanto separadamente pela mesma ou diferente rota de ad-ministração, ou em conjunto na mesma formulação farmacêutica.
A dosagem do composto ativo administrada depende das espé-cies de animais de sangue quente (mamíferos), peso corpóreo, idade e con-dição individual, além das formas de administração. Uma dosagem unitáriapara administração oral a um mamífero de cerca de 50 a 70 kg pode conterentre cerca de 10 e 1000 mg, vantajosamente entre cerca de 25 e 250 mgde ingrediente ativo.
A presente invenção também refere-se a métodos para uso doscompostos da invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou com-posições farmacêuticas dos mesmos, em mamíferos, para inibir a atividadeTNF-alfa e inibir a degradação da matriz de metaloproteinases, por exemplo,estromelisina, gelatinase, colagenase e metaloelastase de macrófago, parainibir a degradação de matriz de tecido, e para o tratamento das condiçõesdependentes da degradação de matriz de metaloproteinase e TNF-alfa, con-forme descrito aqui, por exemplo, inflamação, artrite reumatóide, osteoartrite,também tumores (desenvolvimento do tumor, metástase, progressão ou in-vasão), distúrbios pulmonares, e semelhantes descritos aqui. Tumores (car-cinomas) incluem câncer do seio de mamíferos, pulmão, bexiga, cólon, prós-tata, câncer de ovário e de pele, incluindo melanoma e sarcoma de Kaposi.
Os exemplos que seguem destinam-se a ilustrar a invenção enão a limitar a mesma. As temperaturas são dadas em graus Centígrados.Caso não mencionado de outra forma, todas as evaporações são realizadassob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 15 e 100 mm Hg (=20-133 mbar).-A-estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de par-tida é confirmada por processos analíticos padrão, por exemplo, microanáli-se e características espectroscópicas (por exemplo, EM, IV, RMN). As abre-viações usadas são aquelas convencionais na técnica. A concentração paradeterminações [α]ο é expressa em mg/ml.
Exemplo 1: N-(t-Butilóxi)-2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)(4-picolil)amino]-2-(trans-4-propoxiciclohexil)acetamida (0,84 g, 1,5 mmoles) é dissolvida emdicloroetano (50 ml) contendo etanol (0,1 ml, 1,5 mmoles), em um frasco defundo redondo, e a reação é resfriada para -10°C. Gás de ácido clorídrico (apartir de uma garrafa de conferência) é borbulhado através do frasco, por 10minutos. A reação é vedada, lentamente aquecida para temperatura ambien-te, e agitada por 4 dias. O solvente é reduzido para 1/3 do volume por eva-poração e triturado com éter. A mistura é filtrada, o bolo de filtro removido eseco em vácuo, para proporcionar cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)(4-picolil)amino]-2-(trans-4-propoxiciclohexil)acetamida como um sólido branco, ponto de fusão 134-140°C, de fórmula:
<formula>formula see original document page 28</formula>
O material de partida é preparado como segue:
D-4-hidroxifenilglicina (10g) é dissolvida em hidróxido de sódio3N (20 ml). Água (180 ml) e, em seguida, níquel Raney (27 g) são adiciona-dos. A mistura de reação é hidrogenada a aproximadamente 3 pressões at-mosféricas e 50-80°C, por toda a noite. A mistura de reação é filtrada atra-vés de Celite e reduzida em volume para cerca de 85 ml, e dioxano (85 ml) éadicionado. A solução de 4-hidroxicicloexilglicina (vide Coll. Czech. Chem.Comm. 49, 712-742 (1984)) é resfriada para 0°C e tratada com trietilamina(11,37 ml) e cloreto de 4-metoxibenzenossulfonila (10,95 g). A mistura dereação é aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante um finalde semana. O dioxano é removido em vácuo e a solução aquosa restante édiluída com ácido clorídrico a 1N. O precipitado resultante é coletado, lavadocom água e éter para produzir (R)-N-(4-metoxibenzenossulfonil)-3-hidroxiciclohexilglicina.
Uma mistura de (R)-N-(4-metoxibenzenossulfonil)-4-hidroxiciclo-hexilglicina bruta (7,0 g 20,4 mmoles) em dimetilformamida (100 ml_) con-tendo Ν,Ν-diciclohexilamina (3,7 g, 20,4 mmoles) e brometo de benzila (3,5g, 20,4 mmoles) é agitada, à temperatura ambiente, por 24 horas. A misturadiluída com água é extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicoscombinados são lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concen-trados em vácuo, para produzir (R)-N-(4-metoxibenzenossulfonil)-4-hidroxici-clohexilglicina éster benzílico como uma mistura de diastereômeros.
A uma solução de (R)-N-(4-metoxibenzenossulfonila)-4-hidroxici-clohexilglicina éster benzílico (8,67 g, 20 mmoles) em diclorometano (66 ml),a 0°C, é adicionada uma solução de brometo de sódio (2,06 g, 20 mmoles)em água (10 ml), gota a gota, seguida por adição de radical livre de 2,2,6,6-tetramtil-1 -piperidinilóxi (TEMPO, 27 mg). A esta mistura é adicionada, gotaa gota, uma solução aquosa de hipoclorito de sódio a 5% (34,2 ml, 34,3mmoles, marca Clorox) e água (34,2 ml), na qual o pH é ajustado para 8,6com bicarbonato de sódio, antes da adição. O tempo de adição da soluçãode hipoclorito de sódio aquosa de pH ajustado resultante é de 30 minutos, ea agitação é continuada por outros 20 minutos, enquanto mantendo a tempe-ratura de reação de 0°C. A camada de diclorometano é separada e sucessi-vamente lavada com hidrogenossulfato de potássio aquoso a 10% (40 ml),uma pequena quantidade de iodeto de potássio aquoso a 10% (3x30 ml),tiossulfato de sódio aquoso a 10% (60 ml) e salmoura (40 ml). A camadaorgânica é seca (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo, para prover só-lidos que poderiam ser adicionalmente purificados por recristalização a partirde acetato de etila, para fornecer (R)-N-(4-metoxibenzenossulfonil)-4-oxoci-clohexilglicina éster benzílico.
A uma mistura de (R)-N-(4-metoxibenzenossulfonil)-4-oxociclo-exilglicina éster benzílico (15 g, 34,6 mmoles) em n-propanol (7 ml,93,2 mmoles) contendo fenilsilano (5,2 ml, 43,3 mmol) é adicionado, gota agota, ácido trifluoroacético, e a mistura é agitada à temperatura ambiente,por toda a noite. A mistura é diluída com acetato de etila e lavada com bicar-bonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica é seca (MgSO4), fil-trada e concentrada em vácuo. O produto bruto é purificado por cromatogra-fia de sílica-gel (1% a 5% de acetato de etila/cloreto de metileno) para prover(R)-N-(4-metoxibenzenossulfonil)-cis-4-propoxiciclohexilglicina éster benzíli-co e (R)-N-(4-metoxibenzenossulfonil)-trans-4-propoxiciclohexilglicina ésterbenzílico.
A uma solução de (R)-N-(4-metoxibenzenossulfonil)-trans-4-propoxiciclohexilglicina éster benzílico (4,0 g, 8,42 mmoles) em dimetilfor-mamida (55 ml) é adicionado cloreto clorídrico 4-picolila (1,5 g, 8,95 mmo-les), seguido por carbonato de potássio (11,6 g, 84,2 mmoles). A mistura dereação é agitada à temperatura ambiente, por toda a noite. A mistura é entãodiluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicoscombinados são lavados com salmoura, secos (Na2S04) e o solvente é eva-porado para dar 2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-propoxiciclohexil)acetato de benzila como um produto bruto.
Uma solução de 2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)ami-no]-2-(trans-4-propoxiciclohexil)acetato de benzila (3,0 g, 5 mmoles) em eta-nol (50 ml) contendo ácido clorídrico a 3N (5 ml, 15 mmoles) é hidrogenadaa 344,737 kPa (50 psi), na presença de paládio a 5% sobre carvão (200 mg)à temperatura ambiente, por 4 horas. A mistura de reação é filtrada atravésde celite, lavada com etanol e concentrada em vácuo, para prover cloridratode ácido 2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-propoxiciclohexil) acético como um produto bruto.
Cloridrato de ácido 2(R)-[(4-metòxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-propoxiciclohexil) acético (2,65 g, 4,82 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (0,65 g, 4,81 mmoles), 4-metilmorfolina (2,93 ml, 26,5mmoles) e cloridrato de O-t-butil-hidroxilamina (1,81 g, 14,4 mmoles) sãodissolvidos em cloreto de metileno (100 ml). Cloridrato de N-[dimetilamino-propil]-N']etilcarbodiimida (1,1 g, 5,8 mmoles) é adicionado, e a reação é agi-tada por toda a noite. A reação é então diluída com água e extraída com clo-reto de metileno. Os extratos orgânicos combinados são lavados com sal-moura, secos (Na2SO^ e o solvente é evaporado. O produto bruto é purifi-cado por cromatografia de sílica-gel (5% de cloreto de metileno/metanol),para dar N-(t-butilóxi)-2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-propoxicicloexil)acetamida.Exemplo 2: Os compostos que seguem são preparados similarmente ao E-xemplo 1:
(a) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-metóxi-ciclohexil)-acetamida, ponto de fusão 145-155°C.
(b) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-etóxi-ciclohexil)-acetamida, ponto de fusão 128-135°C.
(c) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-butóxi-ciclohexil)-acetamida, ponto de fusão 132-137°C.
(d) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-pentóxi-ciclohexil)-acetamida, ponto de fusão 135-145°C.
(e) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-(2-fenetilóxi)ciclohexil)-acetamida, ponto de fusão120-130°C.
(f) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-(2-(1 -naftil)-etóxi-ciclohexil)-acetamida, ponto defusão 125-140°C.
(g) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-isopropoxiciclohexil)-acetamida) ponto de fusão 140-145°C.
(h) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-isobutóxi-ciclohexil)-acetamida, ponto de fusão 126-134°C.
(i) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-cicloexiloxiciclohexil)-acetamida, ponto de fusão135-144°C.
(j) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-(2-metoxietóxi)ciclohexil)-acetamida, ponto de fusão108-117°C.(k) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-(2-fluoretóxi)ciclohexil)-acetamida, ponto de fusão130-141°C.
(I) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-neopentóxi-ciclohexil)-acetamida, ponto de fusão125-134°C.
(m) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(cis-4-metóxi-ciclohexil)-acetamida, ponto de fusão 142-149°C.
(n) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)-(3-picolil)amino]-2-(trans-4-etóxi-ciclohexil)-acetamida.
(o) Trifluoroacitato de N-hidróxi-2(R)-[(4-benzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-metóxi-ciclohexil)-acetamida, ponto de fusão 160-165°C.
(p) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-etoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-metóxi-ciclohexil)-acetamida, ponto de fusão 131 °C.
(q) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-propoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-propóxi-ciclohexil)-acetamida, ponto de fusão 163-165°C.
(r) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-butoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-propóxi-ciclohexil)-acetamida, ponto de fusão 163-165°C.
(s) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-dimetoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-metoxiciclohexil)-acetamida, ponto de fusão 164°C.
(t) N-hidróxi-2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)[2-(4-piridil)etil]ami-no]-2-(trans-4-etoxicicloexil)-acetamida.
(u) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-etoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-propóxi-ciclohexil)-acetamida, ponto de fusão131°C.
(v) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-isobutoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-propóxi-ciclohexil)-acetamida, ponto de fusão 145-146°C.(w) Cloridrato de N-hfdróxi-2(R)-[(4-etoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-etóxi-ciclohexil)-acetamida, ponto de fusão 150-155°C.
(x) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-etoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-isobutóxi-ciclohexil)-acetamida, ponto de fusão 168-169°C.
(y) Trifluoroacetato de N-hidróxi-2(S)-[(4-metoxibenzenossulfo-nil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-propóxi-ciclohexil)-acetamida, ponto de fusão165-174°C.
Exemplo 3:
(a) A uma solução de N-(trifenilmetóxi)-2(R)-[(4-metoxibenze-nossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-metóxi-4-metilciclohexil)acetamida(348 mg, 0,48 mmol) em cloreto de metileno, a 0°C, contendo trietilsilano(260 μΐ_, 1,63 mmoles), é adicionado ácido trifluoroacético (260 μΙ_, 3,4 mmo-les), gota a gota. Após 20 minutos, a mistura de reação é diretamente con-centrada em vácuo e diluída com cloreto de metileno (4 mL). A solução re-sultante é resfriada a O0C e acidificada com gás cloreto de hidrogênio. O sol-vente é novamente removido em vácuo e o resíduo redissolvido com cloretode metileno. A solução é triturada por adição de pentano, para precipitar oproduto. O sobrenadante é removido e o processo repetido até todo trifenil-metano ser removido. O precipitado sólido remanescente é Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)amino]-2-(trans-4-metóxi-metilciclohexil)-acetamida, ponto de fusão 133°C.
O material de partida é preparado como segue:
Uma solução de (R)-N-(4-metoxibenzenossulfonil)-4-oxociclo-hexilglicina éster benzílico (vide Exemplo 1, 5,0 g, 11,6 mmoles) em cloretode metileno (35 ml), à temperatura ambiente, é adicionada a uma solução detetracloreto de titânio (1,0 M em cloreto de metileno) (21,2 ml, 21,2 mmoles)em zinco dimetila (1,0 M em heptano) (23,0 ml, 23,0 mmoles), a -78°C, emdiclorometano (20 ml). A mistura de reação é agitada a -78°C, por 30 minu-tos, então aquecida lentamente para a temperatura ambiente, por 2,5 horas.
A mistura de reação é vertida em água (700 ml) e extraída com clorofórmio.Os extratos orgânicos combinados são lavados com água, secos (MgSO/O,filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto é purificado por croma-tografia de sílica-gel (40% de acetato de etila/hexanos) para prover (R)-N-(4-metoxibenzenossulfonil)-trans-4-hidróxi-4-metilciclohexilglicina éster benzíli-co e (R)-N-(4-metoxibenzenossulfonil)-cis-4-metila-4-hidroxiciclohexilglicinaéster benzílico.
A uma solução de (R)-N-(4-metoxibenzenossulfonil)-trans-4-hidróxi-4-metilciclohexilglicina éster benzílico (600,0 mg, 1,34 mmoles) emcloreto de metileno (15 ml) contendo 2,6-di-t-butilpiridina (755 μΙ, 3,36 mmo-les) é adicionado trifluorometanossulfonato de metila (305 μΙ, 2,68 mmoles),gota a gota, à temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada em tem-peratura ambiente, por toda a noite, então extinta com uma pequena quanti-dade de metanol. A mistura é diluída com clorofórmio, então lavada com clo-reto de amônio aquoso saturado, e água. A camada orgânica é seca (Mg-SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto é purificado por cro-matografia de sílica-gel (35% de acetato de etila/hexanos) para prover (R)-N-(4-metoxibenzenossulfonil)-trans-4-metóxi-4-metilciclohexilglicina éster ben-zílico.
A hidrogenólise do éster benzílico em ácido e tratamento com O-tritil-hidroxilamina (ao invés de O-t-butil-hidroxilamina) como no exemplo 1,produz N-(trifenilmetóxi)-2(R)-N-[(4-metoxibenzenossulfonil)-(4-picolil)ami-no]2-(trans-4-metóxi-4-metilciclohexil)acetamida.
(b) Cloridrato de N-hidróxi-2(R)-[4-metoxibenzenossulfonil)-(4-pi-colil)amino]2-(cis-4-metóxi-4-metilciclohexil)acetamida foi preparado de for-ma semelhante, ponto de fusão 128°C.
Exemplo 4: Preparação de 3000 cápsulas, cada uma contendo 25 mg deingrediente ativo, por exemplo, N-hidróxi-2(R)-N-[(4-metoxibenzenossulfo-nil)-(4-picolil)amino]2-(trans-4-propoxiciclohexil)-acetamida:
Ingrediente Ativo 75,00 g
Lactose 750,00 g
Avicel PH 102 300,00 g
(celulose microcristalina)<table>table see original document page 35</column></row><table>
O ingrediente ativo é passado através de uma peneira manualnúmero 30.
O ingrediente ativo, a lactose, Avicel PH 102 e Polyplasdone XLsão misturados, durante 15 minutos, em um misturador. A mistura é granu-Iada com água suficiente (cerca de 500 ml), seca em um forno a 35°C portoda a noite, e passada através de peneira número 20.
Estearato de magnésio é passado através de uma peneira nú-mero 20, adicionado à mistura de granulação, e a mistura é misturada duran-te 5 minutos em um misturador. A combinação é encapsulada em cápsulasde gelatina dura número 0, cada uma contendo uma quantidade de combi-nação equivalente a 25 mg do ingrediente ativo.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I:<formula>formula see original document page 36</formula>na qualAr representa piridila;R1 representa C1-C7-alquila , C1-C7-alquila-arila carbocíclica, C1-C7-alquila-halogenio, C1-C4-alcóxi-C1-C7-alquila ;R2 representa hidrogênio ou Ci-C7 alquila ;R3 e R4 representam, independentemente, hidrogênio ou C1-C4-alcóxi;η representa um número inteiro de 1 a 5; ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula II:<formula>formula see original document page 36</formula>na quala configuração do átomo de carbono assimétrico da porção deácido α-aminohidroxâmico, à qual é anexado o anel ciclohexano, é represen-tada na configuração-(R), e na qual Ar, R1, R2, R3, R4 e η possuem os signi-ficados conforme definidos na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula III: <formula>formula see original document page 37</formula> na qualAr representa piridila;Ri representa CrC7-alquila , Ci-C7-alquila-arila carbocíclica, CrC7-alquila -halogênio ou CrC4-alcóxi - CrC7-alquila ;R2 representa hidrogênio ou CrC7-alquila ;R3 e R4 representam, independentemente, hidrogênio ou C1-C4-alcóxi; eη é 1 a 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, de fórmula III,caracterizado pelo fato de que Ar representa piridila; Ri representa CrC7-alquila ou CrC4-alcóxi-CrC7-alquila; R2 representa hidrogênio ou CrC7-alquila; R3 e R4 representam hidrogênio ou CrC4-alcóxi; eη é 1 a 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3, de fórmula III,caracterizado pelo fato de que R3 está na posição para e R4 está na posiçãometa.
6. Composto de acordo com a reivindicação 3, de fórmula III,caracterizado pelo fato de que Ar é piridila; Ri é CrC7-alquila; R2 é hidrogê-nio; R3 é para-CrC4-alcóxi; R4 é hidrogênio; e η é 1 ou 2; ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 3, de fórmula III,caracterizado pelo fato de que Ar é piridila, Ri é CrC7-alquila, R2 e R4 sãohidrogênio; R3 é para-CrC4-alcóxi ; e η é 1; ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que Ar é 3- ou 4-piridila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 3, de fórmula III,caracterizado pelo fato de que Ar é 3- ou 4-piridila; Ri é C2-C5-alquila de ca-deia linear; R2 e R4 são hidrogênio; R3 é para-CrC4-alcóxi, e η é 1; ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 3, de fórmula III,caracterizado pelo fato de que Ar é 4-piridila; Ri é C2-C4-alquila; R2 e R4 sãohidrogênio; R3 é para-etóxi; e η é 1; ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que é N-hidróxi-2(R)-[(4-metoxibenzenossulfonil)(4-picolil) ami-no]-2-(trans-4-propoxiciclohexil)-acetamida ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que é N-hidróxi-2(R)-[(4-etoxibenzenossulfonil)(4-picolil)amino]--2-(trans-4-propoxiciclohexil)-acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que é N-hidróxi-2(R)-[(4-etoxibenzenossulfonil)(4-picolil)amino]--2-(trans-4-etoxiciclohexil)-acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que é N-hidróxi-2(R)-[(4-etoxibenzenossulfonil)(4-picolil)amino]--2-(trans-4-isobutoxiciclohexil)-acetamida ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade eficaz de inibidor TNF-alfa de convertase deum composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14,em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
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