TW402598B - C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
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Description
一案:一兀 一請W 申'(8 利':頁 專:正 號.~修 92魯 42明 10說 83文 第中 77 7
五、發明説明(4 ) H5) ,4 • 6 4 ( b r s , 1H ,H2 ’), 4.32(d, J=8, .3 Hz, 1H, H20 a ) ,4.18 (d , J = 8.3 H z , 1H, H20/3 ), 3 . 8 8 ( b r s , 1H , 2, OH), 3 .71 (m , 1H, H7) ,3 .11 (d, J: =5 . 1 Hz, 1H, H3) ,3 .10 (d, J = 15 . 7 Hz , H9 a ) ,2.88(d; ,J =16.1, 1H, H9 β ), 2 .54 (m , 1H, H 6 a ), 2 . 4 4 (m , 1H ,H14 /9 ), 2 . 29 (s ,3H, 4Ac ), 2.26( m , 1H, H14 a ), 2 . 0 2 ( b r s , 1H, 7 OH), 1 .88 (s , 1H, 1 OH), 1 . 8 0 ( m , 1H ,H6 /3 ), 1 . 65 (s ,3H , Mel8), 1 . 55 (s , 3H ,Mel6), 1 . 46(s, 3H, Mel9)^ 1 . 3Ϊ » (s , 9H , 3Me 第三丁 氧基),1 . .29 (s, 3H, Mel7)。
B
ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (72-1) 3’-脫笨基-3’-(異丁烯基)-N-脫苯甲醯基-N-(第三-丁氧 羰基)-7 -脫羥基-10 -脫乙醯氧基紫杉酚的製備 於-45υ 下,向7-脫羥基-10-脫乙醯氧基漿果赤霉素( I) (28.7毫克,0.051毫莫耳)於0.7毫升THF的溶液, 滴加0.09毫升0.9δ M LiN(SiMe3)2於己烷的溶液。-45°C ,0 . 5小時後,向此混合物中滴加順-1 -第三-丁氧羰基 -49 - (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) _598 A7 B7 五、發明説明(1 ) 本發明係關具有作為抗白血病劑和抗腫瘤劑效用之新穎 紫杉烷。 發明背鲁 . 萜烯類的紫杉烷族(紫杉酚(Taxol)是它的一個成員) 已在生物技術和化學技術兩個方面都吸引了很大興趣。紫 杉酚是一種有前途的癌症化學治療劑,具有廣泛的抗白血 病活性和腫瘤抑制活性。紫杉酚有一種2 ’ R,3 ' S姐態和下 1列結構式:
OAC
(1) 式中Ac是乙醢基。由於這種有前途的活性,紫杉酚目前在 法國和美國都在進行臨床試驗。 Colin等人在美國專利第4,814, 470號中報導,具有K 下结構式(2)的紫杉酚衍生物,其活性顯著大於紫杉酚 (Γ)的活性。 請 先 m 之- 法 t 装 •rr 經濟部-6-央樣準局貝工消費合作社印製
4- :2) 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐〉 83.3.1〇,_ ;2 9 2號專利申請察 3々·說S月喜踪TF吾ί 8 ‘5年?,月 Α7 Β7 广
X 五、發明説明( 基中细胞生長和蔡物敏感性的可溶四唑鍩/甲縉試驗), Cancer Res. , 4 8 : 4 8 2 7 - 4 8 3 3 , 1 9 8 8 )。Μ 4 Ο Ο 0 画韶韭 / 孔 钯细胞塗在96孔徽滴定板上* 24小時後添加藥物,並進行 連鑛稀釋。這些细胞在3 7 f培養7 2小時,此時添加四唑綣 染料X 了 T。活细跑中的脫氫誨使X T T還原成一種在4 5 Ο η π 吸收光的形式,它可Κ甩分光光計定量。吸光度越大•活 细狍數就越多。结果思I C 5 〇表示,即:使细狍增殖(即 4 5 Ο η in的吸光度)抑制到未虞理對照细胞增殖的5 0 5;所需 的蔡物濃度。 所有化合物的I C 5 〇全部小於0 . 1徽克/毫升,表萌妓等 具有細狍毒性活性3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4规格·( Ϊ16 X ZS»7公釐) Α7 Β7 五、發明説明(2 ) · R,代表氮或乙醯基,且R ”及R ' η之一表羥基,另一者代表 第三丁氣羰胺基及其立體異構形式,及其混合物。式(2) 的化合物,其中R”是羥基,R’’’是具2'R、3’S啤態的第三 丁.氧羰胺基,通常稱為紫杉M (taxotere)。 雖然紫杉酚及紫杉萜是有前途的化學治療劑,但它們並 不是普遍有效的。因此,仍需要另外的化學治療劑。 琎明楠沭 因此,在本發明的目的中,包括提供有價偉抗白血病和 抗腫瘤劑的祈穎紫杉烷衍生物。 因此,扼要地說,本發明係關C10紫杉烷衍生物。在一 個較好的具體實胞例中,這種紫杉烷衍生物有一個三瓌或 四環核,對應式如下: (請先閲绩背面之注意事項再.填寫本頁)
經濟部中央樣準局負工消费合作社印製 式中
Xi S -ΟΧβ * -SXtSS -ΗΧβΧβ : 是氫,烷基,烯基,炔基,芳基,或雜芳基; 父3和X 4分別是氫,烷基,烯基,炔基,芳基或雜芳基; -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐〉 83. 3. 10,000 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(5 ) · -COXio - -COOXio ^ -COSXio · -C0NXeXlo或 "S 0 2 X 1 1 » xe是氳,焼.基,烯基,炔基,芳基,雜芳基,羥基保護 基或能增加紫杉烷衍生物水溶性的官能基; χ7是烷基,烯基,炔基,芳基,雜芳基,或铳基保護基 » χβ是氫,烷基,烯基,炔基,芳基,雜芳基,或雜原子 取代的烷基,烯基,炔基•芳基或雑芳基; 乂0是胺基保護基; χ1〇是烷基,烯基*炔基,芳基,雑芳基,或雜原子取 代的烷基,烯基,炔基,芳基或雑芳基;
Xu是烷基,烯基,炔基,芳基,雜芳基,-OXi。,或 -ΝΧβΧι» ; χ14是氫,烷基,烯基,炔基,芳基,或雜芳基; 叭是氫•羥基,受保護的羥基或與共同形成碳酸酯 9 R2是氫,羥基,-0C0R31 ,或與R2e共同形成氧基; R2«是氫,或與共同形成氧基; R4是氫,與R4e共同形成氧基、環氧乙烷或亞甲基,或 與RBe及彼所連接的碳原子共同形成螺[4,4]二氧己烷 (oxetane)環; R4e是氫,烷基,烯基,炔基,芳基,雑芳基’氰基, 羥基,-0C0R3。,或與1?4共同形成氧基、環氧乙烷或亞甲 基; -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 83. 3.10,000 (請先閎绩背面之注Ϊ項务填寫本頁)
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印衆 ^_五、發明説明(4 ) . 是氫,或與!Ue共同形成氧基ί 是氫,羥基,受保護的羥基,醢氧基,與1U共同形 成氧基,或與IU及彼所連接的碳原子共同形成辦[4,4]二 氧己燒(oxetane)環; Re是氫,烷基,烯基,炔基,芳基,或雜芳基,羥基, 受保護的羥基,或與Re«共同形成氧基; 1UB是氫,烷基,烯基,炔基,芳基 ,受保護的羥基或與Re共同形成氧基; 是氫,或與Rv共同形成氧基, 鹵素,受保護的羥基 或雜芳基,羥基 請 先 閲 r
裝 f 或與R7共同形 是氫 成氧基; 是氫 R θ β 是 Μ 成氧基; R1〇是氫或與卩1〇«共同形成氧基 1〇^是氫或與共同形成氧基 是氫,烷基,烯基,炔基 ,受保護的羥基*或與共同形成碳酸酯; Rwe是氳,烷基,烯基,炔基,芳基,或雜芳基; R28是氫,醢基,羥基保護基,或一涸能增加紫杉烷衍 生物溶解度的官能基;及 R2e,R3。及分別是氫,烷基,烯基,炔基,單環芳 基或單環雜芳基。 本發明的其他目的和特徵部分顯而易見且將部分地在下 或與共同形成氧基 ,羥基,受保護的羥基
OR 醯氧基或與共同形 芳基,或雜芳基,羥基 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 83. 3. 10,000 訂 I ▲ A7 B7 五、發明説明( 文指出。 酧住亘鵂 如在本文中.所使用的,” A r ”代表芳基;” P h ”代表苯基; "Ac"代表乙醯基;”Et”代表乙基;"R”代表烷基,除非另 有定義;”Bu”代表丁基;"Pr”代表丙基;"TES”代表三乙 基矽烷基;"TMS”代表三甲基矽烷基;"TPAP”代表過釕酸 四丙銨;"DMAP”代表對二甲胺基吡啶;” DMF”代表二甲基 甲醣胺;”丨』A ”代表二異丙胺基化鏈;"L Η M D S ”代表六甲基 二矽氮化鯉;"LAH”代表氬化鋁鋰;:Red-Al ”代表氫化雙 (2 -甲氧基乙氧基)鋁納;” A I B H "代表偶氮-(雙)-異丁腈 ;” 1 0 - D A B ”代表1 0 -脫乙醢基漿果赤霉素111 ; F A R代表 2-氛-1,1,2-三氟三乙胺;受保護的羥基係指- OR ,其中 R是羥基保護基;"鳙基保護基#包括但不限於半硫縮醛 ,例如,卜乙氧基乙基及甲氧基甲基、硫代酯類,或硫代 碳酸酯; > 胺保護基〃包括但不限於胺基甲酸酯類,例如 胺基甲酸2, 2,2 -三氮乙基或胺基甲酸第三丁醏; ''羥基保 護基"包括但不限於醚,如甲基、第三丁基、苄基,對甲 氧基苄基、對硝基苄基、烯丙基、三笨甲基、甲氧基甲基 、2 -甲氧基丙基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙基、四氫哌喃 請 先 閲 面 之 注 意
I 寺 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 基異甲醯基 甲三笨乙醯 三、如鹵乙 如醚例三氟 ,基-和三 類烷類二 、 酸矽酯、基 的基.,一醢 基芳醚、乙 院基基基氯 砂甲烷醯三 基二矽甲 、 烷、二、基 三醚基基醢 和基丁醯乙 、 烷三乙氯 基矽第基二 喃基和苯、 呢乙、、基 代三醚基醯 疏、基醯乙 氣醚烷乙氯 四基矽、如 、烷基基, 基矽丙醢基 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 83. 3.10,000
I 經濟部中央梂準局貞工消费合作社印製 蝴5Μ 五、發明説明(6 ) . ;和碳酸酯類,包括但不限於有1 -6碳原子的碳酸烷酯, 如甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、第三丁酯、異 丁酯、和正戊.酯;有1 -6碳原子並有1個或多個鹵素原子 取代的碳酸烷酯,例如2, 2,2 -三氯乙氧基甲酯和2 , 2 , 2 -三 氛乙酯;有2-6碳原子的碳酸烯酯,如乙烯酯和烯丙酯; 有3-6碳原子的碳酸環烷酯;如環丙酯、環丁酯、環戊酯 和環己酯;和環上任選地有一個或多個Ci-e烷氧基或硝基 取代的碳酸苯酯或苄酯。其它的羥基、铳基和胺基保護基 可以參閲、、Protective Groups in Organic Synthesis" ,T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981° 本文中所述的烷基,無論單獨堪是具有本文中所定義的 各種取代基,最好是主鏈上含有1-6個碳原子且含有可多 達15個碳原子的低碳饶基。彼可Μ經取代的、直鐽、支鏈 或環狀的,並包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環 丙基、環戊基、環己基等。 本文所述的烯基,無論單獨堪是有本文所定義的各種取 代基,較好是主鐽上含有2-6碳原子且含有可多達15碳原 子的低碳烯基。彼可Κ經取代的、直鍵或支鍵的,並包括 乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、己烯基 等〇 本文所述的炔基,無論單獨堪是有本文中所定義的各種 取代基,較好是主鏈上含有2-6碳原子且含有可多逹15碳 原子的低碳炔基。彼可Κ經取代的、直鍵或支鏈的,並包 括乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、己炔基等。 -9 - ^_ _I_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) '| · 一 83. 3.10,000
4〇2598 A7 B7 五、發明説明(7 經濟部中央橾準局me工消f合作社印褽 本文所述的芳基,無論單獨遛是有各種取代基,含有 6-15碳原子並包括苯基。取代基包括烷氧基、受保護的羥 基、鹵素、烧.基、芳基、烯基、酿基、醢氧基、硝基、胺 基、醣胺基等。笨基是更好的芳基。 本文所述的雜芳基,無論單獨還是有各種取代基,含有 5-15個碳原子並包括呋喃基、噻盼基、吡啶基等。取代基 包括烷氧基、受保護的羥基、鹵素、烷基、芳基、烯基、 醃基、醯氧基、硝基、胺基和醯胺基。 本文中所述的釀氧基含有烷基、烯基、炔基、芳基或雑 芳基。 本文中所述的經取代的烷基、烯基、炔基、芳基和雜芳 基與殘基中的取代基可K是烷基、烯基、炔基、芳基、雑 芳基和/或可以含有氮、氧、硫、鹵素•並包括諸如甲氣 基、乙氧基、丁.氧基等低碳烷氣基,氛、氟等鹵素,硝基 ,胺基和酮基。 按照本發明,已發現對應於结構式3的化合物在活體外 試驗中顯示出顧著性能,是有價值的抗白血病和抗腫瘤劑 。其生物活性已利用按照Parness等人的方法(Cell. Biology. 91 :479.-487 (1981 )進行的微管蛋白檢定和人體 癌佃胞糸,進行了活體外測定,而且可與紫杉酚和紫杉萜 所表現的生物活性相媲美。 在本發明的一個較好的具體實胞例中,紫杉烷具有對應 於紫杉酚或紫杉萜的結構,所不同的是C10取代基,其係 二氫。即R2e係氣,係苯甲醯氧基,14與1^“係氫, 10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 83. 3. 10,000 請 先 閲 讀 孓‘ i 事 π A7 五、發明説明(8 )
Re及ReH形成氯基,係氫’ R7e係羥基,Rb係氫,Rse 及R4與彼所連接的碳原子形成螺[4,4]二氧己院環’ R“ 為乙Bi氧基,.Ri為翔基,X1為n 為氫,X3赛笨基, Χ4係氣,ΧΒ為-COXa。,Χι。係笨基或第三丁氧基且該紫杉 烷具有2'R,3’S姐態。 在本發明另一個具骽實施例中,紫杉烷與紫杉酚或紫杉 萜结構不同處在於C10取代基及至少一涸其它取代基。例 如,r2可為羥基或-0C0R·31 ’其中Rsi係氫、焼基或選自如 下一姐
Z
而Z是烷基、羥基、烷氧基、商素或三氟甲基。Ree可為 氣,R〇可為氫或經基,R7e可為氫乙藤氧基或.其它酿氧_ 或鹵素;χ3可Μ選自異丁烯基’異丙基’環丙基’正丁基 ,第三丁基,環丁基,瓌己基’呋喃基’ _吩基’啦旋基 或其經取代衍生物,Xe可以是_C〇Xi〇或- COOXio’而乂1〇可 Μ選自呋喃基,噻吩基,烷基取代的呋喃基或_吩基’啦 啶基,第三、異或正丁基,乙基,異或正丙基*環丙基, 環己基,烯丙基,丁烯基,1,3-二乙氧基-2-丙基、2-甲 氧基乙基 '戊基、新戊基、PhCHaO-、 -HPh2、 -NHnPr、 -NHPhfn - NHEt 〇 具有通式3的紫杉烷可藉/3-內醯胺與具紫杉烷三環或 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 裝· 、τ.' 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 83. 3, 10,000 五、發明説明(9 A7 B7 四環核和C -〗3金閹氧化物取代基的醇鹽反應,生成在 C - 1 3上有一個/3 -醯胺酯取代基的化合物而獲得。該/3 -内 縮胺具下列結.構式: 5\. 丨1
式中)(ϊ - X B如上定義。 該;3 -内醯胺可從容易得到的材料 所說明而製備: 流稃 A 依下流程A和B中 γ
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -12- (請先閲讀背面·^注意事t再填寫本I·)
私紙張交適用中國國家標準rCNS ) A4規格(21〇X:297公釐) 83. 3. 10,000 經濟部中央樣準局貞工消費合作社印製 ^02598 A7 B7 五、發明説明(10 ) 流.程
試劑:⑻三乙胺* CfUCU,25Π ’ 18小時;<b> 4當量的硝 酸铵高鈽,CH3CN,-lOt:,1〇分;(c> KOH’ THF’ H2〇’ 〇 ,30分,或吡咯啶,吡啶’ 25<C,3小時;<d) TESC1’ 吡啶,25υ,30分或2-甲氧基丙烯甲苯確酸(催化劑)’ THF,013,2小時;㈣正丁基鋰’ THF’ -78Ό ’ 30分;和 一種醯氯或氯甲酸酯(Xe = _c0Xi0) ’碌臨氛
(Xs = -C0SX,。)或異氰酸酯(X5 = -C0NXeX1〇) ; (f)二異丙基胺 化鋰,THF,-78t:〜-50Ό ;⑻六甲基二矽氮化鋰’ THF ,-78t:〜Ot: ; (h)THF,-78t;至 25T:,12小時。 起姶原料是容易得到的。在流程A中,α _乙醯氧基乙 縮氛是從乙酵酸製備的,而在一種三级胺存在下與從醛和 對甲氧基笨胺製備的亞胺發生環化縮合,產生1-對甲氧基 -1 3 - ______i_________ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) ^~| ^ 83.3.10,000
I
Ilf : I I -II · · ·~.- )- ------^--------------G·^.------訂-—^—! (請先閲讀背面之注意事^:再填寫本莧) 4〇2598 A7 B7 五、發明説明(11 ) 笨基-3-釀氧基-4-芳基氮雜環丁 -2-酮 可容易地通過用硝酸銨高姉氧化而脫除, 對本門技術有·經驗的人員熟悉的標準條件 3 -羥基-4-芳基氮雜環丁 - 2-酮。在流程 基矽烷氧基)乙酸乙酷可容易地由乙醇酸 在流程Λ和B中,Χϊ較好是- 〇Χβ而Χβ是 2 -甲氧基丙基(、、Ν0Ρ" ) 、1-乙氧基乙基 基較好,丨日.各種各樣的其它標準保護基如 其它三烷基(或芳基)矽烷基也可以使用 ,進一步的羥基保護基及其合成可以參閱 groups in Organ ίο Synthesis,v , T.W. Wiley &’ Sons, 1981。 外消旋的;3 -内酿胺可以先雛析成純對 結晶保護對應的2 -甲氧-2-(三甲氧基.)笨 ,下文所述的、帶有/3 -醯胺酯側鏈的反 映選擇性的優點,因而允許使用側鏈前體 物〇 具有三環或四環紫杉烷核和C-13金屬氧化物或銨氧化物 取代基的醇鹽有如下结構式: 。對甲氧基笨基 而醯氧基可K在 下水解,提供 B中,α -(三乙 製備。 羥基保護基。 ('' ΕΕ")等保護 三乙基矽烷基或 。如以上所指出 '' Protective Greene, John 映體,然後Μ再 基乙酸酯。然而 應具有高度非對 物的外消旋混合 (請先閎讀背面之注$項再填寫本頁)
裝. /訂.--^---- 經濟部中央橾準局—工消費合作社印製
14 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS M4規格(210X297公釐) 83. 3. 10,000 ^259s A7 B7 五、發明説明(12 ) 式中Ri-Riab如以上前所定義,Μ包含鞍或者是一種住意 選自ΙΑ族、ΙΙΑ族,和過渡金屬的金屬,且較好是Li、 Mg、Na、K或.Ti°最好的是,這種醇鹽具有四環紫杉烧核 並對應于如下结構式: mOiiiii
式中 如上 的定義 此類醇鹽可以通過使一種具有紫杉烷核和c -1 3羥基的醇 在適當溶劑中與有機金屬化合物反應來制備。最好的是, 該酵是一種受保護的漿果赤霉素H,明佃言之,是7-0 -三 乙基矽烷基漿果赤霉素BI (這可Μ通過Creene等人在 J-A.C.S- LUL: 5 9 1 7 ( 1 988 )中所述的方法或通過其它路徑得 到)或7,10-雙(0-三乙基矽烷基)漿果赤霉素I 〇 如Greene等人所報導,10-脫乙醢基漿果赤霉素B[按照 K下反應流程轉化成7-0 -三乙基矽烷基-10 -脫乙醸基漿果 赤霉素10 ; 經濟部中央梂準局®C工消費合作社印製
1 . ζ C;h,),SI C i . C,H?N H 〇 - ·
os» c : b, R = COC:小 (4 ) c , i^ = r* -15 «* (請先閲讀背面之注意事項香填寫本頁)
本紙浪尺度適用t國國家標準(CNS > A4規格(21〇X:297公釐) 83.3.10,000 五、發明説明(15 ) 依所稱之最適宜化條件下,10-脫乙醸基漿果赤霉素m 與20當最之(CzUsS丨Cl在50 in丨〇ltig/mra〇i 1〇_脫乙隨基 漿果赤霉素m,的存在下,在23¾,氬氣下反應20小時,得 到7-三乙基砂综基-〗0-脫乙醯基漿果赤酶素K (4a)做為一 棟反應產物’純化後的產率為84-86¾。然後,此種反應產 物可以任選地用5當量CfUCOC丨和25 ml吡啶/mmol 4a在 0Ό ’藏氣下臨化48小時’得到86%產率的7-0_三乙基砂 烷基漿果赤霉素m (4b)。Greene等人,JACS ] 1〇· 5917-5918 (1988) 〇 7-經保護的獎果赤霉素M (4b)與一種有機金屬化合物如 L HMD彳在一種溶劑如四氬呋喃(THF)中反應,生成金靥醇 鹽]3-0-鋰-7-0-三乙基矽烷基漿果赤霉素m ,如以下反應 (請先閲讀背面之注意事¾¾寫本瓦)
THP 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製
OR
-16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 83. 3.10,000 五、發明説明(μ ) A7 B7 如Μ下反應流程所> 化,13-0-鋰-7-0-三乙基矽烷基漿果 赤霉素1與一種/3、肉 醃胺反應,其中Χι較好是-0Χβ ( Χβ 是羥基保護基·)而)^、ν , Xs的定義同上,得到一種中間產物 ,其中C-7和〇2’羥抽 _均受保護。然後,此保護基在溫和 條件下水解,K便不> >擾酯鍵,或紫杉烷取代基。
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 醇轉 一反應 復添加 本發 中的腈 合物含 可接受 本文 的適當 。非經 和經皮 稀釋 適合 粒劑、 化成醇鹽 容器進行 到該反應 明的式3 瘸生畏, 有一有效 的戟體或 中的抗腾 形式配製 腸給藥的 下的給藥 劑或載體 於經口使 膠囊劑、 W及紮杉烷衍生物的最終合成,均可在同 °胃好/9 -内醯胺是在醇·鹽反應器中生成 器中。 W &合物可用於抑制動物(包括人類)體 —種豁藥姐合物的形式給藥,該姐 # _瘸最數量的本發明化合物並與醫藥上 稀釋劑结合。 瘤姐合物可以Μ任何一種適合於預期用途 ;例如,經口的、非經腸的或局部的給藥 實例是肌肉内、靜脈内、腹膜内、經直腸 〇 成分不應使抗腫瘤化合物的療效降低。 用的劑量形式包括片劑、可分散粉劑、顆 懸浮液劑、糖漿劑和酏劑◊ Η劑的惰性稀 17- --.------! (請先閲讀背面41.注意事^再填寫本瓦) 訂- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4说格(210Χ297公釐) 83. 3. 10,000 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明(15) 釋劑和載劑包括諸如碳酸鈣、碳酸納、乳糖和滑石。片劑 也可以含有造粒劑和崩解劑如澱粉和藻酸,粘合劑如澱粉 、明膠和阿拉.伯膠,以及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑 石。Η劑可Μ是無包衣的也可Μ用任何已知技術包衣;K 便諸如延緩崩解和吸收。可用於膠囊劑中的惰性稀釋劑和 載劑包括諸如碳酸钙、磷酸鈣和髙嶺土。懸浮液、糖漿劑 和酏劑可Κ含有慣用賦形劑,例如,甲基娥維素、西黃蕃 睽、藻酸納;潤濕劑,如卵磷脂和聚硬脂酸氧乙烯酯;和 防腐劑,如對羥基笨甲酸乙酯。 適用於非經腸給槩的劑量形式包括溶液、懸浮液、分散 液、乳液等。彼也可Κ製成可在使用前溶解或懸浮於無菌 可注射介質中的無菌固體姐合物形式。彼可Μ含有技術中 已知的懸浮或分散劑。 式(3)化合物的水溶性可Μ通過C 2 ’和/或C7取代基的 改良加Κ提高。例如*在Μ下情況下水溶性可Κ提高: 是-〇)(0且|?7«是- 〇r28,而Χβ和R28分別是氫或 -COGCOR1 ,其中 G是伸乙基、伸丙基、-CH = CH-、1,2 -環己烷,或1,2 -伸 苯基; R1=OH鹼 > NR2R3 ' OR3、SR3、0CH2C0KR4RB,OH; R 2 =氣、甲基; R3= (CHa)„KReR7; (CH2) „ΝΦ ReR7RaX® n = 1 至 3 =氫,含有1至4個碳的低碳烷基; -18- 本紙張適用t國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐)., ? 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) -----—II-----^ 裝 訂--.---- 經濟部中央榡準局負工消費合作社印製 逢扣598 B7 ^------—---—-—--五、發明説明(16) =氮,含有1至4個碳的低碳烷基、苄基、羥乙基、 CH2C〇2H 、二甲胺乙基; =分.別選自含有1或2個碳的低碳烷基、苄基或 RItIR7與ΝΙ?βΚ7Ψ^氮,原子一起形成以下的環之一
CH R« =含有1或2Μ碳的低碳烷基、节基 X® =鹵根 鹼=〇3、(HOC2H4)3N、N(CH3)3、CH3N(C2fU0H)2、 NH2(CH2UNH2、甲基堪原葡糖胺、NaOH、KOH。 其中<1或乂2為-(:00(:01?1的化合物的製備詳述見 【丨31^«^2美國專利4,942,184,該專利列入本文供參考。 另外,在以下情況下也可K搮高溶解度,當。是-ΟΧβ且 Χβ是一個具有式-C0CX=CHX 或-cox-chx-chx-s〇2〇-m 的基 ,式中X是氫、烷基或芳基,Μ是氫、鹼金屬或胺基,見 Ki ngs ton等人美阈專利第5 , 059, 699 (列人本文供參考) 0 具有C9取代基非酮基的紫杉烷可以通過選擇遒原 10-0AB之C9酮取代基,漿果赤霉素JI或者10-DAB或漿果赤 霉素I之衍生物來製備產生對應的C9 /3 -羥基衍生物。堪 (請先閲讀背面之注意事項菩填寫本頁) 裝. *τ- 本紙張尺度適用十國國家標準(CNS ) M規格(210x297公釐) 83. 3.10,000 邊❹3598 A7 B7 五、發明説明(1 7 原劑較佳是一種硼氫化物,最好是硼氫化四丁銨 (B u 4 N B fU)或硼氳化三乙醯氧。 如反應流程.1中所說明的,漿果赤霉素Μ與B u 4 N B Η 4在 二氯甲烷中的反應產生9-脫氧- 9/0-羥基漿果赤霉素15 。在C7羥基用三乙基矽烷基保護基保護,可諸如把適當的 側鰱連棒到7-保護的-90 -羥基衍生物6上,如本文中其 它部分所述。因此,脫除留下的保護基就得到有C.1 3側鏈 的9/8-羥基-脫氧紫杉酚或其他9/3-羥基四環紫杉烷。 反旃流稈1
4NSH4
(請先閲讀背面之注$項$寫本瓦) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 此外,7-保護的-9/3-羥基衍生物6的C13徑基也可Μ用 三甲基矽烷基或其它能像反應流程2中所說明的那樣相對 於C7羥基保護選擇性脫除的保護基來保護·以便能進一步 選擇性處置紫杉烷的各種取代基。例如,7 , 13-保護的-9 /3 -羥基衍生物7與Κ丨丨的反應引起乙酸酯基由C 1 0轉移到 C9,而且使羥基由C9轉移到CIO,因而產生-10脫乙醯基衍 生物8。10 -脫乙醸基衍生物8的C10羥基用三乙基矽烷基 保護產生了衍生物9。衍生物9上C13羥基保護基的選擇性 脫除產生了衍生物10,它可Μ依上所述連接一個適當側鏈 -20 — 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS > Α4規格(21ΌΧ297公釐) 83. 3.10,000 ^02598 五、發明説明(18)
23 <H — 丨 ——h—hpuc 裝 — I (請先閲讀背面之注意事項导.填寫本頁) OTES 'M S Cit»
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Hr 吡啶 ,1T『. 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裂
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10 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐)., ! 83.3.10,000 t 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 402598 A7 __ B7 五、發明説明(19 ) , 如反應流程3中所示,10 -氧基衍生物11可K通過10 -脫 乙醯基衍生物8的氧化來提供。之後,C13羥基保護基可 以選擇性脫除.,然狻按K上所述連接一個側鏈,.產生有 C-1 3側鏈的9-乙醯氧基- ίο-氧基紫杉酚或其它9-乙醯氧基 -10-氧某四環紫杉烷。此外,C9乙酸酯基可以通過用一種 堪原劑如二碘化釤堪原〗〇 -氧基衍生物11來選擇性脫除, 產生9-脫氣基-]〇-氧基衍生物12,其C1 3.羥基保護基可以 選擇性脫除,隨後依以上所述連接一個側鏈,產生有C 1 3 側鏈的9 -脫氧- ίο -氧基-氧基紫杉酚或其它9 -脫氧-10 -氧 基四環紫杉烷。
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12 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4^格(210X297公釐) 83. 3.10,000 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁)
V ^02598 A7 B7 五、發明説明(2〇) · 反應流程4說明10-DAB墦原生成五元醇13的反應。之後 ,可Μ用三乙基矽烷基或另一種保護基團選擇性地保護戊 酵1 3的C 7和C 1 0羥基,Μ產生可W按如上所述或在四環取 代基進一步改良後再連接一個c〗3側鐽的''三示醇Η。 HOli
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1 3 TESCI et3n
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(請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) b裝· 1--—訂· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 有09和/或(:10醸氧基取代基而沒有乙酸酯的紫杉烷可 Μ使用10-DAB作為反應流程5中所說明的原料來製備。 10-DAB與三乙基矽烷基氯在吡啶中的反應產生了 7-保護的 10-DAB 15。然後,7-保護的10-DAB 15的C10羥基取代基 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) :~| ' 83 3.1〇,〇〇〇 巧598 五、發明説明(21) A7 B7 可μ容易地用任k ·一種標準醯化劑進行醸化,產生具有 c 1 0醗氧基取代基的衍生物1 6。衍生物1 6的C9酮取代基的 選擇性墦原藏生9泠-羥基衍生物17,後者可Μ連接C13側 練。此外,堪可Κ如Κ上反應流程2中所述那樣使C 1 0和 C 9基發生轉移。 m洧擬5
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T = 5Cf 吡啶 HOim
0H ΗΟιιιι ΗΟιιιι
(請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装 具有選擇性C2和/或C4酯的紫杉烷可Κ使用漿果赤霉素 I和10-DAB作為起始材料來製備。漿果赤霉素J[的C2和/ 或(:4酯和10-1^[)可以利用還原劑如1^[1或1^(^1選擇性地 -2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0 X 297公釐) 83.3. 1〇,〇00 經濟部中央梂準局負工消費合作社印震 492598 A7 ____B7____ 五、發明説明(22 ) 堪原成對應的醇,之後,新酯可以利用標準_化劑如酸酐 和醸氯與一種胺如吡啶、三乙胺、DMAP或二異丙基。乙基 胺姐合進行取.代。此外,C2和/或C4醇可K通過用一種適 當的鹼如LDA處理該種醇而生成對應的醇鹽,然後用一種 適當的鹼如L I) A處理該種醇而生成對應的醇鹽,然後用一 種醃化處理而轉化成新的C2和/或C4酯。 在C 2和/或C 4上有不同取代基的漿果赤霉素U和10-DAB類 似物可Μ按照反應流程6 - 1 0中所述製備。為了簡化描述, 利用]0 - D A Β作為起始原料。然而,應理解,漿果赤霉素I 衍生物或類Μ物可K利用一系列反應(除CIO羥基的保護 外)產生,R需用漿果赤霉素Μ代替1 0 - D AB作為起始材料 。在C9和至少一個其它位置例如Cl、C2、C4、C7、C10和 Γ1 3 h有不同取代基的漿果赤霉素10和10-DAB類似物的衍 生物,也可Μ進行本文中所述的其它反應中的任何一種技 術热練水平之内的任何其它反應來製備。 在反應流程6中,經保護的10-DAB3用氫化鋁鋰轉化成 三元醇18。然後用CUC0吡啶溶液,隨後用一種親核試劑 (如格任亞試劑或烷基鋰試劑)處理,使三元醇18轉化成 對應的C4酯。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X29*7公釐) 83. 3. 10,000 (請先閲婧背面之注意事心再揉寫本頁)
•s· Ά-ίϋβ__ 五、發明説明(25) A7 B7 OTSS TMS〇if
LAH 3 OTES TMSOmn
t CTES
OTES
OTES R31Ll 或 ^31Wg3r
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19 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印策 三元醇1 8用L [) A脫質子後引進一種醣氯·能選擇性地產 生C4酯。例如,當利用乙醯氯時,三元醇18轉化成1,2-二 元醇4 ,如反應流程7中所述。 三元醇18也可Μ容易地轉化成,1,2 -碳酸酯19。碳酸酯 1 9在強烈標準條件下的乙醸化能提供碳酸酯2 1,如反應流 程8中所述;烷基鋰或者格任亞試劑與碳酸酯19加成,提 供在C4上有自由態羥基的C2酯,如反應流程6中所述。 26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4说格(2丨0 X 2S»7公釐) 83. 3.10,000 I03S98 五、發明説明(24 流稈7 A7 B7 ores 丁 MSOihii
OTES L0A 18 OTES n3〇COCI TMSOim
流程8_ 0T5S Τμ^Οιιιιι
吡啶 1 8
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cr = s (請先閲讀背面之注意事項#填窝本頁) 6 裝- ·νβ. 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 27-
2 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 83.3. 10,000 imsm A7 B7 五、發明説明(25 ) 如反應流程9中所述,其它C4取代基可按如下提供:使 碳酸酯19與一種醯氯和一種三鈒胺反應,產生碳酸酯22, 然後與烷基鋰,或格任亞試劑反應,提供在C2上有新取代基 的10-DAB衍生物。 · 流稃9 OTES TMSOfim
c/2co 吡啶 〇T£S TWSOu
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -8 OTES "WSOmii
?3lMg9r 或 2 OTES 了 MSOl.…
,^. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -28 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 83. 3. 10,000 408598 A7 B7 五、發明説明(26 ) 另外,漿果赤霉素1Π也可Μ用作一種起始原料並按反應 流程10中所示進行反應。在對C7和C13進行保護後,漿果 赤霉素111用UH堪原,產生1,2,4,10-四元酵24。四元醇 24利用CUC0和吡啶轉化成碳酸酯25,而碳酸酯25再用一 種醃氯和吡啶在C0上進行醯化而產生碳酸酯2 6 (如所示 ),也可Μ用乙酸酐和吡啶進行(未示出)。碳酸酯26在 強烈標準條件下的乙醜化提供碳酸醋27,然後與烷基鋰反 應,提供在C2和CIO有新取代基的漿果赤霉素I衍生物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) A4規格(,210X297公釐) 83. 3.10,000 402598 五、發明説明(27 反應流稈1 0 A7 B7
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1] TESCI, 〇y 2〕TMSCI , ΟΜΑΡ CUc
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(請先閣讀背面之注意事項再.填寫本頁)
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經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 30- TMSOi
本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 83. 3. 10,000 403598 A7 B7 五、發明説明(28 ) · 槳果赤霉素I的]〇 -脫乙醯氧基衍生物和10 -脫氧衍生物 可以通過使漿果赤霉素Μ或10-DAB (或其衍生物)與二碘 化釤反應來製.備。有C10離去基的四環紫杉烷巧二碘化釤 之間的反應可Μ在or;在一種如四氫呋哺中.進行。有益的 是,二碘化釤能選擇性地抽取C 1 0離去基;四環核上的 C13側鍵和其它取代基仍不受影響。之後,可Μ使C9酮取 代基堪原,以按本文中其它部分所述提供對應的9-脫氧 -9/9-羥基-10 -脫乙醢氧基或10 -脫氧衍生物。 C7二氫及其它C7取代的紫杉烷可Κ按反應流程11、12和 1 2a中所述製備。 反膜流稃Π 0 Ac H〇im
CS- OAc HOim
經濟部中央標準局員工消費合作社印製. 31 HOnn
(請先閎讀背面之注意事l再填寫本瓦)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 83. 3; 10,000 402598 A7 B7
五、發明説明(29 )反應流程」JL
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經濟部中央梂準扃負工消費合作社印—
(1) THC -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210X297公釐) X. X 1 π 5n (2】HF, 吡啶 ch3cn n
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83.3. 10,000 ?- (請先閲讀背面之注意事項吾填寫本頁)
402598
A7 B7 如反應流程1 2中所示, •液中在室溫用FAR處理, 由C7羥基的其它漿果赤蚕 ’ 7 -氯漿果赤霉素m可μ 氣甲烷溶液中用甲磺醯氯 備° 有C7醣氧基取代基的紫 製備,7,保護的10-氧 保護基用一稱金屬如鋰代 然後,這種醇鹽與一種召 。随後C7保護基的水解引 Π 0氧基取代基轉移到c 9, 種類繁多的三環紫杉烷 文中所述的那些操作,可 物質的C 1 3氧上。此外, 基矽烷基漿果赤霉素hi可 酸三甲基氧鎰的作用而轉 樺產品二醇與四乙酸鉛反 賭果赤霉素孤可κ通過在T H F溶 轉化成7 -氟漿果赤霉素Μ。有自 素衍生物表現出類似行為。此外 通過在含有過量鹽酸三乙胺的二 和三乙胺處理漿果赤霉素Μ來製 杉烷可以按反應流程1 2 a中所述 基衍生物11 K選擇性地脫除C 1 3 锫它而轉化成其對應C13醇鹽。 -内醯胺或其它側鏈前體物反應 起C 7羥基取代基轉移到C 1 0, 而C9醢氧基取代基轉移到C7。 是天然存在的,而且K類似於本 K使一個適當的側鏈連接到這些 如反應流程13中所示,7-0-三乙 Μ經由在二氯甲烷溶液中四氟硼 化成一種三環紫杉烷。然後,此 應,提供對應的C 4嗣。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝. 訂 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 33 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 83. 3. 10,000 40259¾ A7 B7 五、發明説明()
(請先閲讀背面之注意事項δ寫本趸) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 最近,已在針葉的萃取物中發現一種羥基化的紫杉烷( 14 -羥基-10 -脫乙醯基漿果赤霉素m )(CMJL* p 36 -37, April 1 2, 1993)。具有Μ上所述各種C2、C4等官能基的 瑄禰羥某化紫杉烷的衍生物也可Μ利用這種羥基化之紫杉 烷來製備。此外,C14羥基與10-DAB的C1羥基一起,可以 按QMJL中所述轉化成一種1 , 2 -碳酸醋,也可以按本文中其 它部分有關C2、C4、C9和C1.0取代基的描述’把它轉化成 各樺各樣的醋或其它官能基。 K下實例旨在對本發明提供了更充分的說明。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2][〇><297公釐〉 8 3* 3* 10,000 • m m . . . m m .· ____ — . . m 、v-e--_ 402598 A7 五、發明説明(32 窗例1
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (68-3) .3’ -脫笨基-3,-(2-畴吩基)^-脫笨甲醯基_.1|_(第三 糖基)-1 0 -脫乙釀氧基紫杉酚的製備 在-45T:,向7-0-三乙基矽烷基-〗〇-脫乙醯氧基號衆 霉素(ΠΜ ( 47. 5毫克,〇. 〇73毫莫耳)於〇 .卞毫升τ 赤 "i Ρ的 溶液滴加0 · 0 8毫升0 . g 8 M L ί N (S i Me 3 ) 2於己烧的溶液 -45 t:下0 . 5小時後,向此混合物中滴加順_丨_第= 氧辦基-3-二乙基砂烧氧基-4-(2-_吩基)_氣雑環丁 g _2-嗣(70.0毫克’ 0.182毫莫耳)於0.7毫升ΤΗ F溶.液 溫熱該溶液至0 C且保持此溫度1小時,然後,加人i 毫升10¾ AcOH於THF溶液。該混合物在飽和NaHC〇3水溶液 和6 0 / 4 0乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸發有機層所得殘餘 物用矽膠過濾純化,得到6 4 . 3毫克含(2 ' R,3 ’ S ) - 2 ' , 7 -( 雙)-0 -三乙基矽垸基- 3' -脫笨基- 3’- (2-噻吩基)-H -脫笨 甲輪基-N-(第三-丁氧羰基)-10-脫乙醯氧基紫杉酚和少 最(2 ’S,3 ’ R)異構體的混合物。 在0Ό ,向64. 3毫克(0.5 6毫莫耳)上述反應所得混合 丁氡 丁
ί請先閲讀背面之洼意事項再填寫本w J
¾-訂 ^---線---- 35- 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4%格(210X297公釐) 83. 3. 10,000 40S598 A7 _ B7 五'發明説明(乃 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 物於,3 · 2毫升乙腈和〇 · 1 5毫升卩比脸的溶液中加入〇 . 5 〇毫升 48S; HF水溶液。於Ot:下搜拌此混合物3小時然後於 檷伴〗3小•時’巨分配在飽和NaHc〇3水溶液和乙酸乙醋 間。蒸發乙酸乙醋溶液得到46.3毫克物質,經驟層析純化 ’得到40.1毫克(91¾) 3’-脫笨基-3,_(2_噻吩基)_n_脫笨 基甲醯基-N-(第三-丁氧截基)-10-脫乙醯氧基紫杉齡本 再經甲醇/水再結晶。 熔點:158-:Ι6〇υ ; [α}25Μβ -58.4。(c 〇.〇〇28 C H C U )。 αΗ HMR (CDCU, 300 MHz)5 8.11(d, J = 6.9 Hz, 2H 甲酸醏郧位),7 · 6 1 (in, 1 H ,苯甲酸酯對位),7 5 〇 (m 2 H,笨甲酸酯間位),7 . 2 7 (d d , J = 5 . 5 , 1 . 2 H z,n 吩基),7.0B(d,.1 = 3.:? Hz, 1H,噻盼基).7.〇l(dd .1 = 5.7,3.9 Hz, 1H,噻吩基),6.13(td, J = 6.3,〇.9 Η ,〗Η,H 1 3) , 5 . 7 0 (d,J = 6.9 H z , 1 Η,H 2 ) , 5 . 4 9 (d ,J = 9.2 H z,1 Η,N H ) , 5 · 3 4 (d,J = 9 . 9 H z , 1 Η , Η 3,), 4.62(dd, J=5.4, 2.1 HZ> 1H, H5), 4.30(d, J=8.1 Hz, 1H, H20a), 4.29(s, 1H, H2'), 4.17(d, J=8.i Hz, ]H, H20/S), 4.06(d, J = 6.9 Hz, 1H, H7), 3.81(d, J=15.3 Hz, HlOa), 3.51(d, J=6.6 Hz, 1H H3), 3.41(ir, 1H, 2ΌΗ), 2.61(ιπ, 1H, H6a), 2.36(s, 3H, 4Ac), 2.30(ra, 1H, H 10^), 2.17(br s, 1H, 7 OH), 2.06(ni, 1H, H 14a ), 1.81(πι, 1H, H14^9 ),1.76(br s, 3H, Me 18), 1.66(s, 1H, 1 OH), 36- 苯 噻 83·3. 10,000 —^------ω裝----—訂—,—,叛 (請先閲讀背面之注意事^Φ填窝本I·} ^08598 b7 五、發明説明(54) ’ 1.62(m,1. Η, H6/9), 1.35(s,9H, 3Me 第三 丁氧基), 1.25(s, 3H, Hel7), 1.19(s, 3H, Mel9), 1.17(s, 3H, Me 1 6 ) 〇 ...
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 裝. 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 (68-4) 3脫笨基- 3’-(異丁烯基)-H-脫苯甲醢基-N-(第三-丁氧 糖基)-10 -脫乙醯氧基紫杉酚的製備 在-4 5 t:下,向7-0 -三乙基矽烷基τ1〇 -脫乙醯氧基漿果 赤霉素(爾)(50.0毫克,0.077毫箅耳)於0.8毫升THF 溶液滴加0.09毫升0.98 M Li H (SiMe3)2於己烷的溶液。 -45 Ή下0.5小時後,向此混合物中滴加在順- l- 第三-Τ氧羰基-3-(2-甲氧基異丙氧基)-4-(異丁烯基)氮雜環 丁烷-2-酮(58.0毫克,0.193毫莫耳)於0.7毫升THF的 溶液。溫熱此溶液至0 t:且在此溫度下保持1小時,然後 ’加入1毫升10¾ AcOH於THF溶液。該混合物在飽和 NaHCOs水溶液和60/40乙酸乙醋/己烷間分配。蒸發有機 阍得到殘餘物經矽膠過濾純化,得到6 2 . 7毫克含(2,R , 3’S)-2’-〇- (2-甲氧基異丙基)-7-0-三乙基矽烷基-3'-脫 訂 本紙浪尺度適用卞國國家榡準(cNs ) a4規格(210X297公釐) 83. 3. 10,000 經濟部中央橾準局®c工消費合作社印製 «02598 五、發明説明(55 ) . 笨棊-3,-(異丁烯基)-N-脫笨甲醢基-N-(第三-丁氧羰基 ) -ίο- 脫 乙醸 氧 基紫 杉酚 和 少 量(2,S 1 * 3,R)異 構 體 的混 合 物 0 於or: 下, 向 62. 7毫克 ( 0 · 059毫 莫 耳)上 述 反 應所 得 混 合物 於 3 . 5 毫 升乙 腈和 0 . 16 毫升吡 啶 的溶液 中 加 入 0 . 55毫 升 48¾ HP水溶 液0 於 〇t:下攪 拌 此混合 物 3 小時 I 然 後於 2 5T:下 播 袢U小時 > 旦 在飽和 Na hc〇3 水 溶 液 和乙 酸 乙 贿間 分 配0 蒸 發乙 酸乙 醋 層 得到5 1 .5 毫克物 質 9 經驟 層 析 純化 得 到43 ;.0 毫克 (95¾) 3 ' -脫笨基- 3,-(異 丁 烯 基 )- M-脫 苯 甲醯 基 -N-(第三 - 丁 氧羰基 ) -10-脫 乙 醯 氧基 紫 杉 酚, 再 經甲 醇 /水 再結 晶 0 熔 0 點: 1 5 3 - 1 5 5 13 ;[ α ]2 % s -56.3。 (c 0.003, CHC1 3 ) HMR (CDC 1 3 , 300 MHz )δ 8.10 (d f J=7.3 Hz 2H, 笨 甲 酸醋 m 位), 7 .60 (m , 1H , 苯甲酸酯對位), 7 . 47 (ΪΠ , 2H ,苯 甲 酸酯 間 位), 6 · 1 5 (t d ,J = 8. 5, 1 . 8 F 1 ζ , 1H, H1 3), 5 · 69 id t ,1 = 6 . g Hz 9 1H ,H2), 5 • 32 (d, J =9 .2 Hz ,1 Η 9 HH), 4 .9 3 (d d , J = 9 · 6, 1 . 8 Η ζ , 1 Η , H5) > 4 . 82 (d » .1 = 8 . 7 Hz, 1 H, Me 52 C = CH_- ), 4 .76 (tc 1, J = 8.7, 2 · 7 \\z 1H , Η 3 '), 4.37 (d 1 J = 8 . 7 Hz ,1Η , H20 α ), 4 . 22 (d » .1 = 8 . 7 Hz , 1 II , H20 /3 ϊ ) , 4 . 18 (d, J = :2. 7 Hz, 1 Η ,H2 ') ,4. 0 3 (d , J = 7 . 3 Hz ,1H, Η7) , 3.82 (d , J = 15.2 Η z , 1 Η , H10 a ), 3 .47(ra, 1H , 2 ΌΗ) f 3 . 41 (d > J = 6.6 Hz ,1Η t H3), 2.60( ΙΠ , 1 Η , Η 6 α :),2 . 39 (m ,1Η 9 (請先閲讀背面之注意事項吾填寫本頁)
-裝· 訂 ''線. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉Λ4現格(210X297公釐) 83. 3. 10,000 Α7 Β7
t BuO
經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 40S598 五、發明说明(36 Η 1 〇 /3 ) * 2 . 3 7 (s , 3 Η , 4 A c ) , 2 . 18 (s , 1 Η , 7 0 Η ), 2. 〇8 (π, in, Η14«), i.78(ra, 1Η, Η14/3 ) , 1.76(s, 3Η,Μβΐ8)’ K74(s,6Η, 2Me 得自異 丁烯基),i.63(m, 111,H6万 l I36(s,9H, 3Me 第三 丁氧基),1 26(s, 3H’ Mel7)’ Ι]8^,3H, Mel9), 1.15(s, 3H, Mel6)。 音例2
(6 9 - 1) N_脫笨甲酿基-N~(第三-丁氧羰基)-10 -脫乙醯氧基紫杉 酚的製備 在4Ά下’向7_0 -三?*基矽烷.基-10 -脫乙藤氧基漿果 赤霉素(Bf ) ( 5〇.〇毫克,〇 〇77毫莫耳)於〇.8毫升THp 溶液滴加0.09毫升0.98 M UN(Si,Me3)d$己烷的溶液。 -45t:下〇·5小時後,向此混合物中滴加順-1-第三-丁 氧羰棊-3-二乙基矽烷氧基_4_笨基氮雑環丁烷卩嗣( 67.5毫克’〇」93毫舆耳)於()8毫升111|[7的溶液。溫熱該 溶液至〇 t百在此溫度下保持1小時,然後,加入1毫 升10¾ AcOH的THF溶液。此混合物在飽和NaHC〇s水溶液和 60/40乙酸乙酯/己烷間分配。蒸發有機層所得的殘餘物 經砂膠過濾純化,得到7 2 · 〇毫克含(2,R,3,S ) - 2,,7 -(雙 本紙張尺中國國家橾準(CNS ) A4規格(210X297公釐)'~| * 83 3 10 000 I * -· (諳先閎婧背面之注意事項^:^霧本頁}
經濟部中央標準局負工消费合作社印裂 ^03598 at B7 一-—__________ 五、發明説明(57 ) )-〇 -三乙基矽烷基-N-脫苯甲醯基-N-(第三-丁氧羰基) -10-脫乙醯氧基紫杉酚和少量(2’S,3’R)異構體的混合物 Ο 在Of,下,向72.0毫克(0.071毫莫耳)上述反應所得 混合物於3 . 8毫升乙腈和〇 . 1 7毫升吡啶的溶液中,加入 0 · 60毫升48¾ HF水溶液。於〇υ下攪拌此混合物3小時, 然後,於25 t:下搜拌1 3小時,在飽和NaHCO 3水溶液和乙酸 乙酯間分配。蒸發乙酸乙_溶液得5 7 · 4毫克物質,經驟層 桁純化得到39. 4毫克(71.¾) 脫苯甲醯基-N-(第三-丁氧 羰基)-1 〇 -脫乙醢氧基紫杉酚,再經甲醇/水再结晶。 熔點:14 5-147T: ; [or ί2ΒΝ» -54.4° (c 0.0027, C H C 1 3 ) 〇 M NMR (CDCU, 3 00 MHz)5 8.11(d, J = 7.1 Hz, 2Η,笨 甲酸酯郧位),7 . (Π - 7 · 2 3 U , 8 H ,苯甲酸酯,笨基), 6.13(td, J=6.3, 0.9 Hz, 1H, H13), 5.68(d, J=6.9 Hz, 1H, 112), 5.43(d, J = 9.2 Hz, 1H, NH), 5.26(d, J=9.9 Hz, 1H, H3'), 4.96(dd, J=5.4 2.1 Hz, 1H, H5), 4.3Hd, J = 8.1 Hz, 1H, H20a), 4.22(s, 1H, H2'), 4.18(d, J = 8.1 Hz, 1H, H20/3 ), 4.03 (d, J = 6.9 ΤΗ, H7), 3.81(d, J=15.1 Hz, HlOa), 3.43(m, 1H, 2ΌΗ), 3.40(d, .1=6.6 Hz, 1H, H3), 2.60(ιη, 1H, HBa), 2.3 8fs, 3H, 4Ac), 2.32(ib, 1H, H10/3 ), 2.15(br r, 1H, 7 OH), 2.09(m, 1H, H 14a ), 1.83(m, 1H, H14/3), 1.78(br s, 3H, Mel8), 1.66(s, 1H, 1 -40- (請先閲讀背面之注意事項一φ填寫本頁) 6 裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > Α4規格(21〇Χ297公釐) 83. 3. 10,000 402598 A7 _B7_五、發明説明(58 ) OH), l.UU, 1H, H6y3), 1.36(s, 9H, 3Me 第三丁 氧基' ),1.25(s, 3H, Mel.7), 1.18(s, 3H, Mel9), 1.16(s, 3H, Melfi) ° . 甯例4
(請先閱讀背面之注意事項再.填寫本頁) i# 裝. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (69-2) 3·-脫苯基-3 ’- (2 -呋喃基)-N -脫笨甲醯基-H-(第三-丁氧 羰基)-〗0 -脫乙醯氧基紫杉酚的製備 於-4 5 t ,向7-0 -三乙基矽烷基-10 -脫乙醯氧基漿果赤 蚕素(I) (50.0毫克,0.077毫莫耳)於0.8毫升THF的 溶液滴加0 . 0 9毫升0 . 9 8 M L丨N ( S ί M e 3 ) 2於己烷的溶液。 -4 5 t:,0 . 5小時後,向此混合物中滴加,順-1 -第三-丁 氧羰基-3 -三乙基矽烷氧基-4 - ( 2 -呋喃基)氮雜環丁烷 -2-酮(72.8毫克,0.195毫莫耳)於0.8毫升ΤΗΡ的溶液 。溫熱該溶液至01:且保持此溫度1小時,然後,加入 1毫升1 0 % A c Ο Η的T H F溶液。在飽和H a H C 0 3水溶液和 6 0 / 4 0乙酸乙醋/己烷間分配此混合物。蒸發有機層所得 殘餘物經矽膠過濾純化,得到69. 4毫克含(2 ’R,3 ’S) -2 ’ ,7_(雙)_0_三乙基矽烷基_3’_脫笨基- 3i-(2-呋喃基)-Ν- -4 1- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 83. 3. 10,000 ,νβ Λ.叙 侧S38 A7 B7 五、發明説明(59 ) ' 脫笨甲醯基-H-(第三-丁氧羰基)-10 -脫乙醯氧基紫杉酚 和少最(2’S,3’R)異構體的混合物。 在〇·Π下,.向69. 4毫克(0. 068毫莫耳)上述反應所得 湄合物於3 . 8毫升乙腈和0 .:! 7毫升吡啶的溶液,加入 0 . fi 0毫升4 8 S! H F水溶液。於0 ΐ:下攪拌此混合物3小時 ,然後於2 5 t:下搜拌1 3小時,且在飽和N a H C 0 3水溶液和乙 酸乙酯間分配。蒸發乙酸乙酯溶液得5 9 . 0毫克物質經驟層 析鈍化得4 1 . 0毫克(7 »:) 3 '-脫笨基-3 ’ -( 2 -呋喃基)-Η -脫 笨甲隴基- Ν- Γ第三-丁氧羰基)-10 -脫乙醯氧基紫杉酚, 再經甲醇/水再結晶。 熔點:]5 卜 153Τ: ; [α]2ΒΝβ -56,5° (c 0,0025, C II C 1 3 ) ° NMR (CDCU, 300 MHz)5 8.11(d, <ί = 7·3 Hz, 2Η,苯 (請先閎讀背面之注意事項异填寫本瓦) 」p% 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 甲酸 醋 鄰位 ) ,7 ,6 0 ( m , 1H , 苯 甲酸 酯對位 ), 7 . 4 9 ( m , 2H . 笨 甲酸 m 間 位), 7 . 4 1 ( m , 1Η , 呋喃基 ), 6 . 37 (ία , 1 H , 昨 ^喃基: 1 , 6 . 34 (ra, 1H , 呋喃 基),6 · 13 (dd » J = 6 . 3 , 0 . 9 Hz , 1 H, H 1 3), 5 . 69 (d ,J = 6 . 6 Η ζ , 1H, H2), 5 .49 (d, ,J = 9.2 Hz ,1 H > ΝΗ) 9 5 . 34 (d , J = 9.9 Hz, 1 Η, Η 3 Μ, 4 . .62 (dd , J = 5.4, 2 .1 Η ζ,1 Η , Η5), 4.30 (d ,J =. 8 . ,1 Hz , 1 H , H20 α ), 4 .2 9 (s , 1Η ♦ H2,), 4.17 (d ,J = 8 . .1 Hz, 1H, H20 β ), 4 .0 6 ( d , J = 6 . 9 , 1H, H7), 3 .81 (d, ,J = 15. 3 H z、 1 Η , Η 10 α ) , 3 .51 (d ,J = 6 · 6 Hz , 1 Η ,H3 ), 3 .41( IB , 1H , 2, OH) 9 2.61( ra , 1Η ,116 a ),2 .3 6 (s, 3H , 4 A c ), 2.32 (m ,2 Η ,Η 1 4 ο :)► 2 .2 8 ( ra , -42- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 83.3. 10,000 五、 發明説明(40 A7 B7 1 Η , Η 1 0 /9 ) , 2 . 1 7 (b r s , ' 1 Η , 7 Ο Η ) , 2 . 1 4 (m , 1 H , Η 1 4 α ^ 1.82(m, 1H, H14/3), 1.76(br s, 3H, Mel8), ΙΗ,.1 〇H), 1·62(πι, 1H, H6/3), 1.35(s, 9H, 3Me 第三丁氧基),^25(5, 3H, Mel7), 1.19(s, 3H, “】9) , 1 . ] 6 (s , 3H,Mel6)。 窗例5
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(請先閲讀背面之注意事項再填窝本I·} 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印製 (75-1) 3'-脫苯基-3 ’- (2-噻吩基脫苯甲醯基-N-(第三-丁氧 _基)-9-脫氧基-10-脫乙藤氧基-10-酮紫杉酚的製備 於-45¾下,向7-0-三乙基矽烷基-9-脫氧基-10-脫乙醃 氧基-10 -嗣漿果赤霉素(H) (25.0毫克,0.039毫莫耳) 於0.5毫升τ H F的溶液滴加〇 · 〇 5毫升0 . 9 8 M L ί N (S i M e 3 ) 2於 己燒的溶液。-4 51 ,0 . 5小時後,向此混合物中滴加, 第三-丁氧羰基-3-三乙基矽烷氧基-4-(2 -噻吩基 )氮雜環丁烷-2—酮(4 5.0毫克,0.117毫莫耳)於0.5毫 升TH F的溶液。溫熱此溶液至〇 c且保持此溫度1小時, 然後,加人1毫升1 0 % A c 0 Η的TH F溶液。此混合物在飽和 NaHC〇3* 60/40乙酸乙酯/己烷間分配。蒸發有機層所得 -43- ------„---^------裝----_--訂---- '叙------ 本紙張尺度適用卞國國家榡準(CNs ) A4規格(210X297公釐) 83. 3.10,000 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 402598 A7 ______B7 五、發明説明(41 ) 殘餘物經矽膠過濾纯化,得到36·2毫克含(2’R,3’S)-2' ,7-(雙)-0 -三乙基矽烷基- 3,-脫苯基-3 ’- (2-噻吩基)-N-脫笨甲醣基- U-(第三-丁氧羰基)-9-脫氧基-10-脫乙醯氧 基-10-_紫杉酚和少量(2 ’S,3 ’R)異構體的混合物。 在Of:下,向36.2毫克(0.035毫莫耳)上述反應所得 混合物於3.0毫升乙腈和0.15毫升吡啶的溶液中,加入 0.45毫升48% HF水溶液。於ot下攪拌此混合物3小時 ,然後於2 5 t:下搜拌1 3小時,在飽和N a H C 0 3水溶液和乙酸 乙醋間分配。蒸發乙酸乙酯溶液得2 9 · 4毫克物質,經驟層 析純化’得24. 3毫克(87%) 3,-脫苯基-3,- (2-曝吩基 )-Κ -脫苯甲糖基-Ν-(第三-丁氧羰基)-9 -脫氧基_1〇_脫乙 醯氧基-10-嗣紫杉酚,再經甲醇/水再结晶。 熔點:-54.2。(c 0.0023, C H C 1 3 )。 NHR (CDC13, 300 ΜΗζ)δ 8.12(d, J=7.3 h2, 2H 苯 甲酸酯鄰位),7 . 6 4 ( m , 1 H ,笨甲酸酯對位),7 _ 5 i (m
2 H ,笨甲酸酯間位),7 . 2 6 (m , 1 H ,噻吩基),7 ,丨Q (d J=3.4 Hz,噻吩基),6.99(dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H 曝 吩基),6.12(td,J=6.1. 1.0 Hz, 1H, H13), 595(d J=5.9 Hz, 1H, H2), 5.50(d, J=4.4 Hz, 1H, HR), 5.42(c],J = 9.8 ,1H, H3,),4.94(d, J=8.3 Hz, 1H H5), 4.fi4(dd, J=4.2, 2.0 Hz, 1H, 2'), 4.33(d> .1 = 7.8 Hz, 1H,Η20σ), 4‘.18(d, J = 7.8 Hz, H20/3 ),3.90fhr s, 1H, 2'0in, 3.73(m, 1H, H7), 3 nf. -44-
I—--- -I 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐).: ' ----- ' 83. 3. !〇,〇〇〇 --卜 I I II I : I— n^zlx^ I n it— (請先閲讀背面L注意事免再.填寫本 --訂---------- 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 402598 A7 B7 五、發明説明(42 ) . ,1 = 15.8 Hz, Η9α), 3.09(d, J = 5.l'Hz, 1H, H3), 2.90fd, .1 = 15.6 Hz, 1H, H9/S), 2.54(π, 1H, H6a), 2.4 5(m, 1H,.H14/?), 2.31(s, 3H, 4 Ac), 2.28(m, 1H, H 14a ), 2.01(br s, 1H, 7 OH), 1.88(s, 1H, 1 OH), 1.83(m, 1H, H6/9), 1.69(s, 3H, Mel8), 1.56(s, 3H, Mel6), 1.46(s, 3H, Mel9), 1.40(s, 9H, 3Me 第三丁氧 基),1 · 29 (s, 3H, Mel7)。 窗例β
(74-4) 3’-脫笨基-3^(異丁烯基)-Ν -脫苯甲醯基-Ν-(第三-丁氧 羰基)-9 -脫氧基-10 -脫乙醯氧基-10 -嗣紫杉酚的製備 於-45T:下,向7-0-三乙基矽烷基-9-脫氧基-10 -脫乙 醯氧基-10-酮漿果赤霉素U) (30.0毫克,0.047·毫莫耳 )於0.5毫升THF的溶液滴加0.5毫升0.98 M LiN(SiMe3)2 於己烷溶液。-4 5 ,0 . 5小時後,將順-1 -第三-丁氧 羰基- 3- (2 -甲氧基異丙氧基>-4-(異丁烯基)氮雜環丁烷 -2- _ (44.1毫克,0.141毫莫耳)於0.5毫.升THF的溶 液,滴加入該混合物。潙熱此溶液至〇 t並保持此溫度1 -45- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 83. 3. 10,000 (請先閲讀背面之注意事項香填寫本瓦) A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 402598 B7 五、發明説明(45 ) 小時,然後,加人】毫升〗〇«4(:〇[1的1'1^溶液。此混合物 在飽和NaHCO^a 60/40乙酸乙酯/己烷間分配。蒸發有機 廣所得殘餘物.經矽膠過滹純化,得到40 · 8毫克含(2 ' R, •VS )-0-(2 -甲氧基異丙基)-7-0-三乙基矽烷基- 3,-脫笨基 -3’-(異丁烯基)-N -脫笨甲醯基-N-(第三-丁氧羰基)-9-脫氧基-10-脫乙醯氧基- 酮紫杉齡和少量(2's,3 ’R)異 構體的混合物。 在or:下,向40.8毫克( 0.043毫莫耳)上述反應所得 混合物於4毫升乙腈和0.2毫升吡啶的溶液中,加入〇.5 毫升48¾ HF水溶液。於ΟΉ下搜拌此混合物3小時,然後 ,於25t!下揹拌1 3小時,在飽和NaHC〇3水溶液和乙酸乙酯 間分配。蒸發乙酸乙酯溶液得34 · 4毫克物質•經驟層析純 化,得23.0毫克(70¾) 3'-脫笨基-3’-(異丁烯基)-H -脫笨 甲縮基-N-(第三-丁氧羰基)-9 -脫氧基-10 -脫乙醯氧基 -1 〇 -嗣紫杉酚,再經甲醇/水再结晶。 熔點:149-1 53 C ; [or]2%» -5 6.3° (c 0.0025, C H C 1 3 ° 1 NMR (CDCU, .3 00 MHz)5 8.]2(d, J = 7.2 Hz, 2Η,笨 甲酸酯鄰位),7 . 6 4 (m , 1 Η,笨甲酸酯對位),7 . 5 1 (m, 2H,苯甲酸酯間位),6.12 (t,J = 7 · 5 Hz, 1 Η, Η 13), 5.95(d, J=6.2 Hz, 1H, H2), 5.30(d, J=8.9 Hz, 1H, NH), 4.94(d, J=8.2 Hz, 1H, H5), 4.88(d, J=8.9 Hz, 1H, Me;?C = ClL-), 4.79(td, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H, H3'), 4.3 4(d, ,1 = 8.2 Hz, 1H, H 20a ), 4.27(dd, J=5.5 , -46- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
• I (請先閲讀背面,c>i意事先香填窝本s·)
83. 3. 10,000 402 59B a7 B7 五、發明説明(44 )
經濟部中央梯準局員工消費合作社印I
2 . 7 Hz, 1H, H2 ,), 4 · 19 (d , J = 8.2 H z , 1H » H20/3 ) 9 3 . 7 3 ( m , 1 H , H 7 ) , 3 .6 7 ( b r s , 1H, 2 ,〇H), 3 .13 (d, .1 = 5 . 1 Η z ,1 H r H 3 ), 3 . 1 2 ( d , J = 15 .7 Hz , 1H ,H 9 a ), 2 . 90 (d , J = 1 5 .7 Hz , 1 Η , H9 /3 ),2 .5 5 (in , 1H ,H 6 a ), 2 . 47 (m, 1 H, HI 4 β ) ,2 . 3 2 ( s , 3H , 4 Ac ), 2 . 2 8 ( ra , 1 H Η 1 4 or ), 2.04 (b r s , 1H, 7 OH), 1 .8 8 (s, 1H ,1 OH ), 1 . 8 2 ( m , 1 H , HR β ), 1 . 7 9 (s , 3H , Me 18), 1 . 76 (s , 6H 2Μ e得自 異丁 烯 基), 1 . 5 7 (s , 3H , He 16), 1 . 47 (s , 3H Me 19),1 .40( s , 9H , 3Me第三 丁氧 基 ),1 . 30 (s , 3 H
(74-3) N-(脫笨甲醯基)-N-(第三-丁氧羰基)-9-脫氧基-10-脫 乙縮氧基-1 〇 -酮紫杉酚的製備 於-4 5 丫:下,向7-0 -三乙基矽烷基-10 -脫乙醢氧基-1.0-_槳果赤霉素(Μ ) (30 . 0毫克,0 · 047毫莫耳)於0 · 5毫 升THF的溶液中,滴加0.05毫升0.98 M LiN(SiMe3)d9S 烷溶液。-4 5 t:,0 , 5小時後,向此混合物中滴加順-:l -第三-丁氧羰基-3-三乙基矽烷氧基-4-笨基氮雜環丁烷 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 83.3. 10,000 „ 3 , ζί — (請先閲讀背面之注意事項再.填寫本頁) 訂 40S598 A7 B7 五、 發明説明(45) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製
-2-酮(53. 1毫克,〇. 14毫奠耳)於0.5奄升THp的溶液 。锶熱此溶液至〇它並保持此溫度1小時,然後,加入i . 毫升]0¾ AcOH的THF溶液。在飽和HaHCOs水溶碎和60/4〇 乙酸乙酯/己烧間分配此混合物。蒸發有機層所得殘餘物 辟矽膠過濾純化’得到43. 7毫克含(2,R,3,S) -2 , 7-(雙 )~〇_二乙基砂院基脫笨甲藤基-H-(第三-丁氧毅基 )-9 -脫氧基-10 -脫乙醯氧基- ίο -酮紫杉酚和少最(2,s , 3’R)禺構聘的混合物。 在0ΤΠ下,向43. 7毫克(0.042毫箅耳 > 上述反應所得 楣合物於4 . 0毫升乙腈和〇 . 2 0毫升吡啶的溶液中,加.入 〇 . 5毫升4 8 S: Η P水溶液。於〇 D下攪拌此混合物3小時, 然後,於25C下搜拌13小時,在飽和NaHC〇3水溶液和乙酸 乙醏間分配。蒸發乙酸乙酯溶液得33 · 2毫克物幫經驟胃# 純化,得24. 1毫克(73¾) - Ν-脫笨甲醯基-Ν-(第=_ τ @她 基)-9-脫氧基-1.0-脫乙醯氧基-10-酮紫杉酚,再經甲醇/ 水再結晶。 熔點:〗62- 1 (5 5 1: ; [α]2ΒΝβ -58.7。(c 0.0025, CHC 1 3卜 lH NMR (CDCl.·,, .3 0 0 MHz) 5 8.11(d, J = 7.1 \\z> 2H 苯 甲酸酯郯位),7 . 3 (m , 1 H ,笨甲酸酯對位),7 . 5 〇 u 2H,笨甲酸醋間位),7. 40-7.29 (m, 5 H,苯甲酸醋,笨基 ).6.n(t.d, ,1 = 7.8, 1.0 Hz, 1H, H13), 5,94(d> JUHz,〗H, H2), 5.52(d, J = 9.8 Hz, 1H, h3” 5.27(d, J=9,3 Hz, 1H, NH), 4.93(dd, J=8.8 hz, 1H 48
83· 3. 10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-裝 丁·. -β.
一案:一兀 一請W 申'(8 利':頁 專:正 號.~修 92魯 42明 10說 83文 第中 77 7
五、發明説明(4 ) H5) ,4 • 6 4 ( b r s , 1H ,H2 ’), 4.32(d, J=8, .3 Hz, 1H, H20 a ) ,4.18 (d , J = 8.3 H z , 1H, H20/3 ), 3 . 8 8 ( b r s , 1H , 2, OH), 3 .71 (m , 1H, H7) ,3 .11 (d, J: =5 . 1 Hz, 1H, H3) ,3 .10 (d, J = 15 . 7 Hz , H9 a ) ,2.88(d; ,J =16.1, 1H, H9 β ), 2 .54 (m , 1H, H 6 a ), 2 . 4 4 (m , 1H ,H14 /9 ), 2 . 29 (s ,3H, 4Ac ), 2.26( m , 1H, H14 a ), 2 . 0 2 ( b r s , 1H, 7 OH), 1 .88 (s , 1H, 1 OH), 1 . 8 0 ( m , 1H ,H6 /3 ), 1 . 65 (s ,3H , Mel8), 1 . 55 (s , 3H ,Mel6), 1 . 46(s, 3H, Mel9)^ 1 . 3Ϊ » (s , 9H , 3Me 第三丁 氧基),1 . .29 (s, 3H, Mel7)。
B
ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (72-1) 3’-脫笨基-3’-(異丁烯基)-N-脫苯甲醯基-N-(第三-丁氧 羰基)-7 -脫羥基-10 -脫乙醯氧基紫杉酚的製備 於-45υ 下,向7-脫羥基-10-脫乙醯氧基漿果赤霉素( I) (28.7毫克,0.051毫莫耳)於0.7毫升THF的溶液, 滴加0.09毫升0.9δ M LiN(SiMe3)2於己烷的溶液。-45°C ,0 . 5小時後,向此混合物中滴加順-1 -第三-丁氧羰基 -49 - (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央榡準局負工消費合作社印製 402598 at _ B7 五、發明説明(47 ) , -.W2-甲氧基異丙氧基)-4-(異丁烯基)氮雜環丁烷- 2-嗣(47.3毫克,0.15毫莫耳)於0.7毫升THF的溶液。溫 熱仕溶液棄〇 Γ'並保持此溫度1小時,然後,加1毫升 10X AcOH的THF溶液。此混合物在飽和NaHC〇dn6〇/4〇乙 酸乙酯/己烧間分配。蒸發有機層所得殘餘物經矽膠過濾 纯化,得到40.3毫克含(2’1?,3,5)-2,-0-(2-甲氧異丙基 )3’-脫笨基- 3’ -(異丁烯基)-N-脫笨甲醯基_N_(第三_ 丁氧羰基)-7-脫羥基- ίο-脫乙醯氧基紫杉酚和少量(2’S, 3 ' R )異構體的混合物。 在or:下’向40 . 3毫克(0.046毫莫耳)上述反應所得 混合物於3 .2毫升乙腈和〇 . 1 5毫升吡啶的溶液,加入 0· 47毫升48« HP水溶液。於〇〇下播拌此混合物3小時, 然後,於2 下搜拌1 3小時,在飽和H a H C 0 3水溶液和乙酸 乙醋間分配。蒸發乙酸乙酯溶液得35.2毫克物質,經驟層 析純化,得24.0毫克(70¾) 3'-脫苯基-3·-(異丁烯基 )-N -脫笨甲醯基-N-(第三-丁氧羰基)-7-脫羥基-10-脫乙 醃氧基紫杉酚,再經甲醇/水再結晶。 熔點:1 22-125t: ; [α]2ΒΝβ -64.3。(c 0.0025, CHCI 3卜 M HMR (Ci)Cl3, 300 ΜΗζ)δ 8.12(d, J = 7.1 Hz, 2H,苯 甲酸酯鄰位),7. 60 (in, 1H,苯甲酸酯對位),T. 48 (m, 2 H ,笨甲酸贿間位),6 . 1 1 (t d , J = 8 . 1 H z , 1 H , H 1 3 ), 5.R8(d, .1 = 6.9 Hz, 1H, H2), 5.23(d, J=9.9 Hz, 1H, HU), 5 . 1 2 (d , .1 = 9.9 Hz, 1 Η , H 3 ' ) , 4 . 9 6 (d d , J = 9 . 1 , 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4恍格(210X297公釐).., 83. 3.10,000 > (請先閲讀背面之注意事項香填寫本頁) 訂 \ ,·> .雜 402598 A7 B7五、發明説明(48 ) 2 .7 Hz , 1 Η ,Η 5 ), 4 · 80 (d , .1 = 8.7 Ηζ ,1Η , Me 2c = cl-), 4 , .5 8 ί d d ,J =5.7, 2 .1 Η z , 1 Η , Η 2 '), 4 .30 (d, J = 8, 1 , 1 Η , H20 η ) ,.4 . 1 9 (d , .1 =8 · 1 Ηζ , 1Η, Η20 卢), 3·97 (d, J: =β . 9 Η ζ , H 3 ) , 3 . 8 3 (d ,J =16.5, 1Η ,Η10 α ) t 3 _ 3 3 (m , ΤΗ ,H1 0 /9 ), 3 .30 (m, 1Η: ,2 '〇Η), 2 . 3 9 ( m , 1 Η , Η 1 4 α ) ,2.35( s , 3Η , 4Ac), 2.26(m, 1Η, H14/3 ), 2 . 19 (m , ΤΗ ,Η6 α ) t 2 . 1 0 (m , 1 Η , Η 7 α ), 1 . 95 (m , 1Η, Hf ί β ), 1 · 7 3 ( s , 3 Η * Me 18) ,1 .69 (s, 6Η , 2Me 得自異丁 烯 基 ), 1 . 6 3 ( s , 3 Η i He 19), 1.44' (m , 1Η, H7 ^ 1 . 3 9 (b r -S ,1Η . 1 OH) ,1 • 3 5 ( s , 9 Η ,3Me 第 三丁氧基_ ), 1 • 25 (S , 3 Η , Me 16), 1 . ϊ 5 (s , 3 Η , Mel7) 〇 甯例9
經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (72-2) 3’-脫苯基-3’-(2-噻吩基)-N-脫苯甲醯基-N-(第三-丁氧 羰基)-7 -脫羥基-1 0 -脫乙醯氧基紫杉酚的製備 ·*» 於-4 5 t:下,向7-脫羥基-10-脫乙醯氧基漿果赤霉素( BI) (2 5.0毫克,0.044毫奠耳)於0.7毫升THF的溶液, 滴加0.05毫升0.98 M LiN(SiMe3)2於己烷的溶液。-45¾ (請先閲讀背面之注意事項寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 83. 3. 10,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 402598 at 一 B7 五、發明説明(49 ) . ’ 〇 · 5小時後,向此混合物中滴加順-1 -第三-丁氧羰基 三乙氧基矽烷氧基-4-(2-噻盼基)氮雜環丁烷-2-酮 (50.0毫克,.0. 13毫莫耳)於0.7毫升.THF的[溶液。溫 熱此溶液至〇 t:並保持此溻度1小時,然後,加1毫升 AcOH的THF溶液。此混合物在飽和NaHC03和60/40乙 檢乙酯/己烷間分配。蒸發有機層所得殘餘物經矽膠過濾 純化,得到3 5 · 4毫克含(2,R,3 ’ S ) - 2 ' - 0 -三乙基矽烷基 -•V-脫笨基-3’- (2-噻盼基)-N-脫苯甲醯基-N-(第三-丁 氧羰基)-7 -脫羥基-1.0 -脫乙醯氧基紫杉酚和少量(2,S, 3 ’ R )異構體的混合物。 在Ot:下,向35.4毫克(0.037毫莫耳)上述反應所得 混合物於3 . 2毫升乙腈和0 . 1 5毫升吡啶的溶液,加人 0.47毫升48¾ HF水溶液。於0TC下攪拌此涓合物3小時, 然後,於25 Γ,下搜拌13小時,在飽和MaHC03水溶液和乙酸 乙醋間分配。蒸發乙酸乙醏溶液得32 . 4毫克物質,經驟層 析純化,得20.5毫克(7U) 3’-脫笨基-3’-(2-噻盼基 )-N-脫笨甲醯基-N-(第三-丁氧羰基)-7_脫羥基-10-脫乙 醏氧基紫杉酚,再經甲醇/水再結晶。 熔點:132-134”; [a]25Nn -61.3° (c 0.0025, CHC13) 〇 1 NMR (CDCU, 3 00 MHz)5 8.14(d, J = 7.1 Hz, 2Η,苯 甲酸醏鄰位),7 . 6 1 ( m , 1 Η ,笨甲酸酯對位),?^!“, 2 Η ,笨甲酸酯間位),7 . 2 9 (d d , J = 5 . 4 , 1 · 2 Η z , 1 Η ,噻 吩基),7.09(d, J=3.3Hz, 1H,噻吩基),7.01(dd, -52- 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4現格(210X297公釐) 83. 3. 10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----------C、裝-----打-----
經濟部中央標準局負工消费合作社印製 40S598 A7 __B7_. _ 五、發明説明(50) .J = 5.4, 2.2 Hz, 1H,噻吩基),6.14(td, J = 8.4, 1.8
Hz, 1H.H13), 5.69(d, J=6.9 Hz, 1H, H2), 5.24(d, J = 9.9 Hz, iy, NH), 5.19(d, .1 = 9.9 Hz, 1H, H3'), 4.93(dd, J=9.3, 2.7 Hz, 1H, H5),4.62(dd, J=5.7, 2.1 Hz, 1H, H2'), 4.31(d, J=8.1, 1H, H20a), 4.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H20/3 ), 3.98(d, J = 6.9 Hz, H 3 ) , 3 . 8 4 ( d , .1 = 16.5, 1 Η , H 1 0 a ) , 3 . 3 8 ( m , 1 Η , H 1 0 /3 ),3 . 3 3 ( m, 1H , 2 ' 0 H ) , 2 . 4 0 ( m , 1 H , HI 4 a ) , 2 . 3 7 (s, 3H, 4A。),2.27(m, 1H, H14/3), 2.20(m, 1H, H6a), UK H7«), 1.95(m,H6/9), 1.74(s,3H,
Mel8), 1.71(s, 3H, Mel9), 1.46(ιπ, 1H, H 7/3 ), 1.40(b「. s, 1H, 1 OH), 1.34(s, 9H, 3Me 第三丁氧基 ),1.24(s, 3H, Mel6), 1.13(s, 3H, Mel7)〇
(7 2 - 3 ) 3’-脫笨基-3 ’- (2-呋喃基)-N-脫笨甲醯基-N-(第三-丁氧 羰基)-7-脫羥基-10-脫乙醯氧基紫杉酚的製備 於-4 5 υ 下,向7 -脫羥基-10 -脫乙醢氧基漿果赤霉素( -53- i_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) '~~^~~ 83. 3. 10,000 » (請先閲讀背面,ύ注意事如吾填寫本k)
402598 Μ Β7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(51 ) · 111 )( 35.0毫克,0.061毫箅耳)於0.8毫升THF的溶液, 滴加0.07毫升0.98 M LiN(Si’Me3)2於己烷的溶液。-4513 ’ 〇 . 5小時後,向此混合物中滴加順-;1 -第三-丁氧羰基 Ί三乙基奶氧基-4-(2-呋喃基)氮雜環丁烷-2-酮( Μ . 〇毫克,〇. 18毫莫耳)於0. 7毫升THF的溶液。溫熱此 溶液至0 t:並保持此溫度1小時,然後,加1毫升10 * /^0〖丨的了^溶液。此涓合物在飽和“11(:[)3和60/40乙酸乙 _/己烷間分配。蒸發有機層所得殘餘物經矽膠過濾纯化 ’得到5 · 3毫克含(2 ’ R,3 ’ S ) - 2 ’ - 0 -三乙基矽烷基-3 ’ -脫 笨某-3,- ( 2-呋喃基)-N-脫笨甲醢基-N-(第三-丁氧激基 )-7-脫氧羥基-10-脫乙醯氧基紫杉酚和少量(2'S,3,R)異 構髖的琨合物。 在Of!下,向56.3毫克(0.06毫莫耳)上述反應所彳専混 合物於4.6毫升乙腈和0.22毫升吡啶的溶液中,加人〇.68 毫升48¾ HF水溶液。於0¾下攪拌此混合物3小時,然後 ,於2 5 ΐ:下攪拌1 3小時,在飽和K a丨丨C 0 3水溶液和乙酸乙酯 間分配。蒸發乙酸乙酯溶液得48 . 3毫克物質經驟層析純.化 ,得.31.7毫克(6 9^:)3'-脫苯基-3'-(2-呋喃基)-眇苯甲醯 基-N -(第三-丁氧羰基)-7 -脫羥基-1 0」脫乙醢氧基紫杉齡 ,再經甲醇/水再结晶。 熔點:128-1 3 It: ; [α]2% C H C I 3 ) 〇 -66.9。 (c 0.0028,
Mf NHR (CDC13, 300 MHz)c5 8 . 1.3 (d, J=6.9 Hz, 2H, 甲酸酯鄰位),7 . fi 0 (in, 1 H ,笨甲酸.酯對位),7 . 4 8 ( m, 54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > Α4規格(2Ι0Χ297公釐) 請 先 閱 讀 背 之- 注 意 事 項^ 再 裝 笨 83. 3.10,000 402598 A7 A7 B7 五、發明説明(52 ) . 2 Η ,笨甲_醋間位),7 . 4 0 (in , 1丨彳,呋喃基),6 . 3 8 ( m , 1 Η,呋喃基),6 . 3 2 (m , 1 Η ,呋喃基),6 . 1 2 (t d , J = 8 . 1, 1.8 \]zr 1Η,.1Π3), 5.67(d, J = 6.9 Hz, 1H, H2), 請 先 閲 讀 背 ιέ 之 注 意 事 5.2 2 f d , J = 9 . 9 Hz, 1H, N H) , 5 . 1 7 (d, J = 9 . 9 Hz, 1 H, H3'), 4.91(dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H, H 5.) , 4 . 6 0 (d d , J = 5.7, 2.1 Hz, Iff, H2'), 4.28(d, J = 8.1, 1H, H20a ), 4.21(d, .1 = 8.1 Hz, 1H, H 20/8 ), 3.95(d, J = 6.9 Hz, H3), 3.82(d, J = 16.5, 1H, HlOa), 3.33(m, 1H, ΙΠ 0 /9 ) , 3 . 3 1 i m , 1 H , 2 Ό H ) , 2 . 3 8 ( m , 1 Η , H 1 4 a ), 2 . 3 5 ( s , 3 H , 4 A c ) , 2 . 2 3 (m , 1 Η f H 1 4 /9 ) , 2 . 2 0 ( m , 1 H , HRa), 2.11im, 1H, H7a), 1.94(ra, 1H, H6/9), 1 . 7 3 (s , 3 Η , M r 1 8 ) , 1 . 7 1 ( s , 3 Η , M e 1 9 ) , 1 . 4 3 ( m , 1 H , 1.3 8(t)「. s, 1H, 10H), 1.32(s, 9H, 3Me 第三 丁氧棊),1 . 2 3( s , 3 Η , M e 1 6 ) , 1 . 1 2 ( s , 3 Η , M e 1 7 )。
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (72-4) Ν -脫笨甲醯基-Ν-(第三-丁氧羰基)-7 -脫羥基-10 -脫乙醯 氣基紫杉酚的製備 55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 83.3. 10,000 402598 A7 A7 ____ B7 五、發明説明(55 ) 於-d下,向7-脫羥基-ίο脫乙醯氧基漿果赤霉素( 讯)(28.0毫克,0.049毫莫耳)於〇·7毫升TH[7的溶液, 滴加0.06毫升.0.98 M Li’N(SiMe3)2於己烷的溶液。-451 ’ 〇 . 5小時後,向此涓合物中滴加順-卜第三-丁氧羰基 -3-三乙基矽烷氧基- 4- (笨基)氮雜環丁烷_2-酮(56毫 克,〇 · 1 5毫莫耳)於0.7毫升τ H F的溶液。溫熱此溶液至 〇 C並保持此溫度1小時,然後,加1毫升丨〇 % A c 〇丨丨的 ΤΗ F溶液。在飽和NaHC〇3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷 間分配此混合物。蒸發有機層所得殘餘物經矽膠過濾純化 ’得到38.4毫克含(2’R,3,S)-2,-0 -三乙基矽垸基-n_脫 苯甲醜基-N-(第三-丁氧羰基)-7-脫羥基-10 -脫乙醯氧基 紫杉酚和少最(2 ’ S,3 ’ R )異構體的混合物。 在Ot下’向38.4毫克(0.041毫箕耳)上述反應所得 混合物於3 · 2毫升乙腈和0 . 1 5毫升吡啶的溶液,加人 0.46毫升48¾ HF水溶液。於Ot:下攢拌此混合物3小時 ’然後,於25 t:下攪拌13小時,在飽和NaHC〇3水溶液和乙 酸乙酯間分配。蒸發乙酸乙酯溶液得33. 8毫克物質經驟層 析純化得27.4毫克(71»!)^-脫苯甲醯基-卩-(第三-丁氧鑛 基)-7 -脫羥基-丨〇 -脫乙醣氧基紫杉酚,再經甲醇/水再结 晶。 經濟部中央標準爲貝工消费合作社印製 熔點:135-138C ; [α]2ΒΝβ -65.2° (c 0.0025, CHC13) 〇 1 NMR]CDC13, 300 ΜΗζ)δ 8.12(d, J=7‘l Hz, 2H,笨 甲酸_鄰位),7.60 (m, 1H,苯甲酸酯對位), -56- 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用卞國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) 402598 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明(54) ' 2 Η ,笨甲酸酯間位),7 . 4 2 - 7 . 2 9 (m , 5 Η ,笨基), 6.12(td, J = 8.1, 1.8 Hz, 1Η, HU), 5.66(d, J = 6.9 Hz, 1 Η , H 2 ) , 5 . 2 1 ( d , J = 9 . 9 Hz, 111, N H ) , 5 . 1 6 (d , ,1 = 9 · 9 z,1 Η , H 3 ’),4 . 9 2 ( d d , J = 9 · 1,2 . 7 fi z , 1 H, H5), 4.5 8fdd, ,1 = 5.7, 2.1 Hz, 1H, H2'), 4.30(d, .1 = 8.1, 1H, H20a), 4.21(d, J = 8.1 Hz, 1H, H20yS), 3 . 9 7 ( d , ,1 = 6.9 Hz, H 3 ) , 3 . 8 2 (d , J = 1 6 . 5 , 1 Η , H 1 Ο a ),3 . 4 1 ( m , 1 Η , H 1 0 /9 ) , 3 . 3 6 ( ra , 1 H , 2 Ό H ), 2.40(ιη, 1H, H14a), 2.38(m, 3H, 4Ac), 2.26(m, 1H, H1 4 /3 ), 2 . 2 0 (nt , 1 Η , H 6 a ) , 2 . 1 3 ( m , 1 Η , H 7 a ), 1.93(nt, 1H, H6/9), 1.73(s, 3H, Me 18), 1.70(s, 3H, Me19), 1.43(m, 1H, H7/3), 1.38(br. s, 1H, 1 OH), 1.3 2(s, 9ff, 3Me 第三 丁氧基),1.25(s, 3H, Mel6), 1 . 1 5 ( s , 3 H,M e 1 7 )。 窗例1 2 宵例 1_U 之 68-3, 68-4 - 69-1, 69-2, 75-1, 74-4, 74-3,72-1,72-2, 72 - 3及72-4之紫杉烷對人體結腸癌细 胞H C T - 1 1 β進行活體外細胞毒性活性評估。細胞毒性是在 HCT116钿胞中用ΧΤΤ(2,3-雙(2-甲氧-4-硝-5-磺基笨基 )-5 -[(苯胺基)羰基]-2 Η -四哇鑲氫氧化物)試驗評價 (Scud i. ero 等人,、'Evaluation of a solubl. e t, et razol ium/forntazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other t u m 〇 r c e丨丨1 i n e s "(用人體及其它腫瘤佃胞系評估培養 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) .^衣. 、τ -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) 83.3. 10,000 ;2 9 2號專利申請察 3々·說S月喜踪TF吾ί 8 ‘5年?,月 Α7 Β7 广
X 五、發明説明( 基中细胞生長和蔡物敏感性的可溶四唑鍩/甲縉試驗), Cancer Res. , 4 8 : 4 8 2 7 - 4 8 3 3 , 1 9 8 8 )。Μ 4 Ο Ο 0 画韶韭 / 孔 钯细胞塗在96孔徽滴定板上* 24小時後添加藥物,並進行 連鑛稀釋。這些细胞在3 7 f培養7 2小時,此時添加四唑綣 染料X 了 T。活细跑中的脫氫誨使X T T還原成一種在4 5 Ο η π 吸收光的形式,它可Κ甩分光光計定量。吸光度越大•活 细狍數就越多。结果思I C 5 〇表示,即:使细狍增殖(即 4 5 Ο η in的吸光度)抑制到未虞理對照细胞增殖的5 0 5;所需 的蔡物濃度。 所有化合物的I C 5 〇全部小於0 . 1徽克/毫升,表萌妓等 具有細狍毒性活性3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4规格·( Ϊ16 X ZS»7公釐)
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- 402598 第83104292號專利申請案 中文補充説明書(86年3月) CIO Taxane Derivative Pharmacological Data 實例編號 IC50(微克/毫升) HCT1161 ic50(微克/毫升) HCT116/VM462 1 0.004 0.004 2 0.003 0.004 3 0.003 0.095 4 0.004 0.010 5 0.0001 6 0.0001 7 0.004 8 0.003 0.004 9 0.003 0.003 10 0.004 0.040 11 0.004 0.035 紫杉酚 0.004 0.536 紫杉萜 0.007 0.246 抑制人類結腸癌細胞HCT-116之細胞增殖達未經處理細胞之5〇〇/0, 所需的藥物濃度(單位爲微克/毫升)係以説明書中實例12所述步騍測 得。 2抑制人類結腸癌細胞HCT-116/VM46達未經處理細胞之5〇%所需的藥 物濃度(微克/毫升)。 sh\0243G.DOC402598 第83104292號專利申請案 中文補充説明書(86年3月) CIO Taxane Derivative Pharmacological Data 實例編號 IC50(微克/毫升) HCT1161 ic50(微克/毫升) HCT116/VM462 1 0.004 0.004 2 0.003 0.004 3 0.003 0.095 4 0.004 0.010 5 0.0001 6 0.0001 7 0.004 8 0.003 0.004 9 0.003 0.003 10 0.004 0.040 11 0.004 0.035 紫杉酚 0.004 0.536 紫杉萜 0.007 0.246 抑制人類結腸癌細胞HCT-116之細胞增殖達未經處理細胞之5〇〇/0, 所需的藥物濃度(單位爲微克/毫升)係以説明書中實例12所述步騍測 得。 2抑制人類結腸癌細胞HCT-116/VM46達未經處理細胞之5〇%所需的藥 物濃度(微克/毫升)。 sh\0243G.DOC 第83104292號專利申請案 Uli'丨 圍修正本(89年5月) ABCD公 -/r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 1. 一種具下式之紫杉烷衍生物:式中 XJ -0H X 2是氨 > ch3 X 3 為-ch = / =C ch3/ ,呋晡基,噻吩基,吡啶基,或 苯基; X 4為氮.; 乂5是-(:〇〇((:1-(^)烷基或苯甲醯基;| ,R:是羥'基; 尺2是-OCOPh ; R4a 是 _0Ac; R7是氫或羥基; Ra是氫或與1?03共同形成氧基, Rga是氫或與R9共同形成氧基; R1〇是氫,或與同形成氧基, RiOa是氫或與!^。共同形成氧基;及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.)第83104292號專利申請案 Uli'丨 圍修正本(89年5月) ABCD公 -/r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 1. 一種具下式之紫杉烷衍生物:式中 XJ -0H X 2是氨 > ch3 X 3 為-ch = / =C ch3/ ,呋晡基,噻吩基,吡啶基,或 苯基; X 4為氮.; 乂5是-(:〇〇((:1-(^)烷基或苯甲醯基;| ,R:是羥'基; 尺2是-OCOPh ; R4a 是 _0Ac; R7是氫或羥基; Ra是氫或與1?03共同形成氧基, Rga是氫或與R9共同形成氧基; R1〇是氫,或與同形成氧基, RiOa是氫或與!^。共同形成氧基;及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.)經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402598 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R 1 4. 是氫。 2 . 根據申請專利範圍第1項之紫杉烷衍生物,其中R α 〇與 R 1。a彳糸氨。 3. 根據申請專利範圍第1項之紫杉烷衍生物,其中R10與 R1〇a共同形成氧基。. 4. 一種作為抗腫瘤劑之醫藥組合物,其含有根據申請專利 範圍第1項之紫杉垸衍生物及一或多種藥理上可接受, 惰性或生理上活性的稀釋劑或佐劑。. 5. 根據申請專利範圍第2或3項之紫杉烷衍生物,其中 與同構成氧基。 6 . 根據申請專利範圍第2或3項之紫杉烷衍生物,其中 Rsa與Rg為氯。 7. 根據申請專利範圍第2或3項之紫杉烷衍生物,其中 R 7 a 為氫。 8. 根據申請專利範圍第2或3項之紫杉烷衍生物,其中該 紫杉烷衍生物具有2 ’ R,3 ’ S組態。 -2 - 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱請背面之汰意事項再填寫本頁)
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