TW402598B

TW402598B - C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: TW402598B
Application number: TW083104292A
Authority: TW
Inventors: Robert A Holton; Ki-Byung Chai
Original assignee: Univ Florida State
Priority date: 1993-01-29
Filing date: 1994-05-12
Publication date: 2000-08-21
Also published as: ATE220064T1; IL108444A0; ES2176237T3; EP0681573A4; EP0681575A4; AU6234094A; DE69430902T2; CA2155013C; DK0681573T3; JPH08506326A; DE69430661T2; CN1101346A; TW360646B; PT681573E; JPH10502327A; CN1125061C; AU685778B2; EP0681575B1; AU684268B2; CA2155014C

Description

一案：一兀一請W 申'(8 利':頁專：正號.~修 92魯 42明 10說 83文第中 77 7

五、發明説明（4 ) H5) ,4 • 6 4 ( b r s , 1H ,H2 ’）， 4.32(d, J=8, .3 Hz, 1H, H20 a ) ,4.18 (d , J = 8.3 H z , 1H, H20/3 ), 3 . 8 8 ( b r s , 1H , 2， OH), 3 .71 (m , 1H, H7) ,3 .11 (d, J: =5 . 1 Hz, 1H, H3) ,3 .10 (d, J = 15 . 7 Hz , H9 a ) ,2.88(d； ,J =16.1， 1H, H9 β ), 2 .54 (m , 1H, H 6 a ), 2 . 4 4 (m , 1H ,H14 /9 ), 2 . 29 (s ,3H, 4Ac ), 2.26( m , 1H, H14 a ), 2 . 0 2 ( b r s , 1H, 7 OH), 1 .88 (s , 1H, 1 OH), 1 . 8 0 ( m , 1H ,H6 /3 ), 1 . 65 (s ,3H , Mel8), 1 . 55 (s , 3H ，Mel6), 1 . 46(s, 3H, Mel9)^ 1 . 3Ϊ » (s , 9H , 3Me 第三丁氧基），1 . .29 (s, 3H, Mel7)。

B

ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (72-1) 3’-脫笨基-3’-(異丁烯基）-N-脫苯甲醯基-N-(第三-丁氧羰基）-7 -脫羥基-10 -脫乙醯氧基紫杉酚的製備於-45υ 下，向7-脫羥基-10-脫乙醯氧基漿果赤霉素（ I) (28.7毫克，0.051毫莫耳）於0.7毫升THF的溶液，滴加0.09毫升0.9δ M LiN(SiMe3)2於己烷的溶液。-45°C ，0 . 5小時後，向此混合物中滴加順-1 -第三-丁氧羰基 -49 - (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _598 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關具有作為抗白血病劑和抗腫瘤劑效用之新穎紫杉烷。發明背鲁 . 萜烯類的紫杉烷族（紫杉酚（Taxol)是它的一個成員）已在生物技術和化學技術兩個方面都吸引了很大興趣。紫杉酚是一種有前途的癌症化學治療劑，具有廣泛的抗白血病活性和腫瘤抑制活性。紫杉酚有一種2 ’ R，3 ' S姐態和下 1列結構式：

OAC

(1) 式中Ac是乙醢基。由於這種有前途的活性，紫杉酚目前在法國和美國都在進行臨床試驗。 Colin等人在美國專利第4,814, 470號中報導，具有K 下结構式（2)的紫杉酚衍生物，其活性顯著大於紫杉酚 (Γ)的活性。請先 m 之- 法 t 装 •rr 經濟部-6-央樣準局貝工消費合作社印製

4- ：2) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐〉 83.3.1〇，_ ;2 9 2號專利申請察 3々·說S月喜踪TF吾ί 8 ‘5年？，月 Α7 Β7 广

X 五、發明説明（基中细胞生長和蔡物敏感性的可溶四唑鍩/甲縉試驗）， Cancer Res. , 4 8 : 4 8 2 7 - 4 8 3 3 , 1 9 8 8 )。Μ 4 Ο Ο 0 画韶韭 / 孔钯细胞塗在96孔徽滴定板上* 24小時後添加藥物，並進行連鑛稀釋。這些细胞在3 7 f培養7 2小時，此時添加四唑綣染料X 了 T。活细跑中的脫氫誨使X T T還原成一種在4 5 Ο η π 吸收光的形式，它可Κ甩分光光計定量。吸光度越大•活细狍數就越多。结果思I C 5 〇表示，即：使细狍增殖（即 4 5 Ο η in的吸光度）抑制到未虞理對照细胞增殖的5 0 5；所需的蔡物濃度。所有化合物的I C 5 〇全部小於0 . 1徽克/毫升，表萌妓等具有細狍毒性活性3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格·（ Ϊ16 X ZS»7公釐） Α7 Β7 五、發明説明（2 ) · R，代表氮或乙醯基，且R ”及R ' η之一表羥基，另一者代表第三丁氣羰胺基及其立體異構形式，及其混合物。式（2) 的化合物，其中R”是羥基，R’’’是具2'R、3’S啤態的第三丁.氧羰胺基，通常稱為紫杉M (taxotere)。雖然紫杉酚及紫杉萜是有前途的化學治療劑，但它們並不是普遍有效的。因此，仍需要另外的化學治療劑。琎明楠沭因此，在本發明的目的中，包括提供有價偉抗白血病和抗腫瘤劑的祈穎紫杉烷衍生物。因此，扼要地說，本發明係關C10紫杉烷衍生物。在一個較好的具體實胞例中，這種紫杉烷衍生物有一個三瓌或四環核，對應式如下： (請先閲绩背面之注意事項再.填寫本頁)

經濟部中央樣準局負工消费合作社印製式中

Xi S -ΟΧβ * -SXtSS -ΗΧβΧβ ：是氫，烷基，烯基，炔基，芳基，或雜芳基；父3和X 4分別是氫，烷基，烯基，炔基，芳基或雜芳基； -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐〉 83. 3. 10,000 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) · -COXio - -COOXio ^ -COSXio · -C0NXeXlo或 "S 0 2 X 1 1 » xe是氳，焼.基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，羥基保護基或能增加紫杉烷衍生物水溶性的官能基； χ7是烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，或铳基保護基 » χβ是氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，或雜原子取代的烷基，烯基，炔基•芳基或雑芳基；乂0是胺基保護基； χ1〇是烷基，烯基*炔基，芳基，雑芳基，或雜原子取代的烷基，烯基，炔基，芳基或雑芳基；

Xu是烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，-OXi。，或 -ΝΧβΧι» ； χ14是氫，烷基，烯基，炔基，芳基，或雜芳基；叭是氫•羥基，受保護的羥基或與共同形成碳酸酯 9 R2是氫，羥基，-0C0R31 ，或與R2e共同形成氧基； R2«是氫，或與共同形成氧基； R4是氫，與R4e共同形成氧基、環氧乙烷或亞甲基，或與RBe及彼所連接的碳原子共同形成螺[4,4]二氧己烷 (oxetane)環； R4e是氫，烷基，烯基，炔基，芳基，雑芳基’氰基，羥基，-0C0R3。，或與1?4共同形成氧基、環氧乙烷或亞甲基； -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閎绩背面之注Ϊ項务填寫本頁)

訂經濟部中央標準局員工消費合作社印衆 ^_五、發明説明（4 ) . 是氫，或與！Ue共同形成氧基ί 是氫，羥基，受保護的羥基，醢氧基，與1U共同形成氧基，或與IU及彼所連接的碳原子共同形成辦[4,4]二氧己燒（oxetane)環； Re是氫，烷基，烯基，炔基，芳基，或雜芳基，羥基，受保護的羥基，或與Re«共同形成氧基； 1UB是氫，烷基，烯基，炔基，芳基，受保護的羥基或與Re共同形成氧基；是氫，或與Rv共同形成氧基，鹵素，受保護的羥基或雜芳基，羥基請先閲 r

裝 f 或與R7共同形是氫成氧基；是氫 R θ β 是 Μ 成氧基； R1〇是氫或與卩1〇«共同形成氧基 1〇^是氫或與共同形成氧基是氫，烷基，烯基，炔基，受保護的羥基*或與共同形成碳酸酯； Rwe是氳，烷基，烯基，炔基，芳基，或雜芳基； R28是氫，醢基，羥基保護基，或一涸能增加紫杉烷衍生物溶解度的官能基；及 R2e，R3。及分別是氫，烷基，烯基，炔基，單環芳基或單環雜芳基。本發明的其他目的和特徵部分顯而易見且將部分地在下或與共同形成氧基，羥基，受保護的羥基

OR 醯氧基或與共同形芳基，或雜芳基，羥基本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 訂 I ▲ A7 B7 五、發明説明（文指出。酧住亘鵂如在本文中.所使用的，” A r ”代表芳基；” P h ”代表苯基； "Ac"代表乙醯基；”Et”代表乙基；"R”代表烷基，除非另有定義；”Bu”代表丁基；"Pr”代表丙基；"TES”代表三乙基矽烷基；"TMS”代表三甲基矽烷基；"TPAP”代表過釕酸四丙銨；"DMAP”代表對二甲胺基吡啶；” DMF”代表二甲基甲醣胺；”丨』A ”代表二異丙胺基化鏈；"L Η M D S ”代表六甲基二矽氮化鯉；"LAH”代表氬化鋁鋰；：Red-Al ”代表氫化雙 (2 -甲氧基乙氧基）鋁納；” A I B H "代表偶氮-(雙）-異丁腈 ;” 1 0 - D A B ”代表1 0 -脫乙醢基漿果赤霉素111 ; F A R代表 2-氛-1,1，2-三氟三乙胺；受保護的羥基係指- OR ，其中 R是羥基保護基；"鳙基保護基#包括但不限於半硫縮醛，例如，卜乙氧基乙基及甲氧基甲基、硫代酯類，或硫代碳酸酯； > 胺保護基〃包括但不限於胺基甲酸酯類，例如胺基甲酸2, 2,2 -三氮乙基或胺基甲酸第三丁醏； ''羥基保護基"包括但不限於醚，如甲基、第三丁基、苄基，對甲氧基苄基、對硝基苄基、烯丙基、三笨甲基、甲氧基甲基、2 -甲氧基丙基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙基、四氫哌喃請先閲面之注意

I 寺經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製基異甲醯基甲三笨乙醯三、如鹵乙如醚例三氟，基-和三類烷類二、酸矽酯、基的基.，一醢基芳醚、乙院基基基氯砂甲烷醯三基二矽甲、烷、二、基三醚基基醢和基丁醯乙、烷三乙氯基矽第基二喃基和苯、呢乙、、基代三醚基醯疏、基醯乙氣醚烷乙氯四基矽、如、烷基基，基矽丙醢基本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000

I 經濟部中央梂準局貞工消费合作社印製蝴5Μ 五、發明説明（6 ) . ;和碳酸酯類，包括但不限於有1 -6碳原子的碳酸烷酯，如甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、第三丁酯、異丁酯、和正戊.酯；有1 -6碳原子並有1個或多個鹵素原子取代的碳酸烷酯，例如2, 2,2 -三氯乙氧基甲酯和2 , 2 , 2 -三氛乙酯；有2-6碳原子的碳酸烯酯，如乙烯酯和烯丙酯；有3-6碳原子的碳酸環烷酯；如環丙酯、環丁酯、環戊酯和環己酯；和環上任選地有一個或多個Ci-e烷氧基或硝基取代的碳酸苯酯或苄酯。其它的羥基、铳基和胺基保護基可以參閲、、Protective Groups in Organic Synthesis" ,T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981° 本文中所述的烷基，無論單獨堪是具有本文中所定義的各種取代基，最好是主鏈上含有1-6個碳原子且含有可多達15個碳原子的低碳饶基。彼可Μ經取代的、直鐽、支鏈或環狀的，並包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環丙基、環戊基、環己基等。本文所述的烯基，無論單獨堪是有本文所定義的各種取代基，較好是主鐽上含有2-6碳原子且含有可多達15碳原子的低碳烯基。彼可Κ經取代的、直鍵或支鍵的，並包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、己烯基等〇本文所述的炔基，無論單獨堪是有本文中所定義的各種取代基，較好是主鏈上含有2-6碳原子且含有可多逹15碳原子的低碳炔基。彼可Κ經取代的、直鍵或支鏈的，並包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、己炔基等。 -9 - ^_ _I_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) '| · 一 83. 3.10,000

4〇2598 A7 B7 五、發明説明（7 經濟部中央橾準局me工消f合作社印褽本文所述的芳基，無論單獨遛是有各種取代基，含有 6-15碳原子並包括苯基。取代基包括烷氧基、受保護的羥基、鹵素、烧.基、芳基、烯基、酿基、醢氧基、硝基、胺基、醣胺基等。笨基是更好的芳基。本文所述的雜芳基，無論單獨還是有各種取代基，含有 5-15個碳原子並包括呋喃基、噻盼基、吡啶基等。取代基包括烷氧基、受保護的羥基、鹵素、烷基、芳基、烯基、醃基、醯氧基、硝基、胺基和醯胺基。本文中所述的釀氧基含有烷基、烯基、炔基、芳基或雑芳基。本文中所述的經取代的烷基、烯基、炔基、芳基和雜芳基與殘基中的取代基可K是烷基、烯基、炔基、芳基、雑芳基和/或可以含有氮、氧、硫、鹵素•並包括諸如甲氣基、乙氧基、丁.氧基等低碳烷氣基，氛、氟等鹵素，硝基 ,胺基和酮基。按照本發明，已發現對應於结構式3的化合物在活體外試驗中顯示出顧著性能，是有價值的抗白血病和抗腫瘤劑。其生物活性已利用按照Parness等人的方法（Cell. Biology. 91 :479.-487 (1981 )進行的微管蛋白檢定和人體癌佃胞糸，進行了活體外測定，而且可與紫杉酚和紫杉萜所表現的生物活性相媲美。在本發明的一個較好的具體實胞例中，紫杉烷具有對應於紫杉酚或紫杉萜的結構，所不同的是C10取代基，其係二氫。即R2e係氣，係苯甲醯氧基，14與1^“係氫， 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 請先閲讀孓‘ i 事 π A7 五、發明説明（8 )

Re及ReH形成氯基，係氫’ R7e係羥基，Rb係氫，Rse 及R4與彼所連接的碳原子形成螺[4,4]二氧己院環’ R“ 為乙Bi氧基，.Ri為翔基，X1為n 為氫，X3赛笨基， Χ4係氣，ΧΒ為-COXa。，Χι。係笨基或第三丁氧基且該紫杉烷具有2'R，3’S姐態。在本發明另一個具骽實施例中，紫杉烷與紫杉酚或紫杉萜结構不同處在於C10取代基及至少一涸其它取代基。例如，r2可為羥基或-0C0R·31 ’其中Rsi係氫、焼基或選自如下一姐

Z

而Z是烷基、羥基、烷氧基、商素或三氟甲基。Ree可為氣，R〇可為氫或經基，R7e可為氫乙藤氧基或.其它酿氧_ 或鹵素；χ3可Μ選自異丁烯基’異丙基’環丙基’正丁基，第三丁基，環丁基，瓌己基’呋喃基’ _吩基’啦旋基或其經取代衍生物，Xe可以是_C〇Xi〇或- COOXio’而乂1〇可 Μ選自呋喃基，噻吩基，烷基取代的呋喃基或_吩基’啦啶基，第三、異或正丁基，乙基，異或正丙基*環丙基，環己基，烯丙基，丁烯基，1,3-二乙氧基-2-丙基、2-甲氧基乙基 '戊基、新戊基、PhCHaO-、 -HPh2、 -NHnPr、 -NHPhfn - NHEt 〇具有通式3的紫杉烷可藉/3-內醯胺與具紫杉烷三環或 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 裝· 、τ.' 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 83. 3, 10,000 五、發明説明（9 A7 B7 四環核和C -〗3金閹氧化物取代基的醇鹽反應，生成在 C - 1 3上有一個/3 -醯胺酯取代基的化合物而獲得。該/3 -内縮胺具下列結.構式： 5\. 丨1

式中）(ϊ - X B如上定義。該；3 -内醯胺可從容易得到的材料所說明而製備：流稃 A 依下流程A和B中 γ

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -12- (請先閲讀背面·^注意事t再填寫本I·)

私紙張交適用中國國家標準rCNS ) A4規格（21〇X：297公釐） 83. 3. 10,000 經濟部中央樣準局貞工消費合作社印製 ^02598 A7 B7 五、發明説明（10 ) 流.程

試劑：⑻三乙胺* CfUCU，25Π ’ 18小時；<b> 4當量的硝酸铵高鈽，CH3CN，-lOt：，1〇分；（c> KOH’ THF’ H2〇’ 〇，30分，或吡咯啶，吡啶’ 25<C，3小時；<d) TESC1’ 吡啶，25υ，30分或2-甲氧基丙烯甲苯確酸（催化劑）’ THF，013，2小時；㈣正丁基鋰’ THF’ -78Ό ’ 30分；和一種醯氯或氯甲酸酯（Xe = _c0Xi0) ’碌臨氛

(Xs = -C0SX,。）或異氰酸酯（X5 = -C0NXeX1〇) ; (f)二異丙基胺化鋰，THF，-78t：〜-50Ό ;⑻六甲基二矽氮化鋰’ THF ，-78t：〜Ot： ; (h)THF，-78t；至 25T：，12小時。起姶原料是容易得到的。在流程A中，α _乙醯氧基乙縮氛是從乙酵酸製備的，而在一種三级胺存在下與從醛和對甲氧基笨胺製備的亞胺發生環化縮合，產生1-對甲氧基 -1 3 - ______i_________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ^~| ^ 83.3.10,000

I

Ilf : I I -II · · ·~.- )- ------^--------------G·^.------訂-—^—! (請先閲讀背面之注意事^:再填寫本莧) 4〇2598 A7 B7 五、發明説明（11 ) 笨基-3-釀氧基-4-芳基氮雜環丁 -2-酮可容易地通過用硝酸銨高姉氧化而脫除，對本門技術有·經驗的人員熟悉的標準條件 3 -羥基-4-芳基氮雜環丁 - 2-酮。在流程基矽烷氧基）乙酸乙酷可容易地由乙醇酸在流程Λ和B中，Χϊ較好是- 〇Χβ而Χβ是 2 -甲氧基丙基（、、Ν0Ρ" ) 、1-乙氧基乙基基較好，丨日.各種各樣的其它標準保護基如其它三烷基（或芳基）矽烷基也可以使用，進一步的羥基保護基及其合成可以參閱 groups in Organ ίο Synthesis,v , T.W. Wiley &’ Sons, 1981。外消旋的；3 -内酿胺可以先雛析成純對結晶保護對應的2 -甲氧-2-(三甲氧基.）笨，下文所述的、帶有/3 -醯胺酯側鏈的反映選擇性的優點，因而允許使用側鏈前體物〇具有三環或四環紫杉烷核和C-13金屬氧化物或銨氧化物取代基的醇鹽有如下结構式：。對甲氧基笨基而醯氧基可K在下水解，提供 B中，α -(三乙製備。羥基保護基。 ('' ΕΕ")等保護三乙基矽烷基或。如以上所指出 '' Protective Greene, John 映體，然後Μ再基乙酸酯。然而應具有高度非對物的外消旋混合 (請先閎讀背面之注$項再填寫本頁)

裝. /訂.--^---- 經濟部中央橾準局—工消費合作社印製

14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 ^259s A7 B7 五、發明説明（12 ) 式中Ri-Riab如以上前所定義，Μ包含鞍或者是一種住意選自ΙΑ族、ΙΙΑ族，和過渡金屬的金屬，且較好是Li、 Mg、Na、K或.Ti°最好的是，這種醇鹽具有四環紫杉烧核並對應于如下结構式： mOiiiii

式中如上的定義此類醇鹽可以通過使一種具有紫杉烷核和c -1 3羥基的醇在適當溶劑中與有機金屬化合物反應來制備。最好的是，該酵是一種受保護的漿果赤霉素H，明佃言之，是7-0 -三乙基矽烷基漿果赤霉素BI (這可Μ通過Creene等人在 J-A.C.S- LUL： 5 9 1 7 ( 1 988 )中所述的方法或通過其它路徑得到）或7,10-雙（0-三乙基矽烷基）漿果赤霉素I 〇如Greene等人所報導，10-脫乙醢基漿果赤霉素B[按照 K下反應流程轉化成7-0 -三乙基矽烷基-10 -脫乙醸基漿果赤霉素10 ; 經濟部中央梂準局®C工消費合作社印製

1 . ζ C；h,),SI C i . C,H?N H 〇 - ·

os» c : b, R = COC:小 (4 ) c , i^ = r* -15 «* (請先閲讀背面之注意事項香填寫本頁)

本紙浪尺度適用t國國家標準（CNS > A4規格（21〇X：297公釐） 83.3.10,000 五、發明説明（15 ) 依所稱之最適宜化條件下，10-脫乙醸基漿果赤霉素m 與20當最之（CzUsS丨Cl在50 in丨〇ltig/mra〇i 1〇_脫乙隨基漿果赤霉素m,的存在下，在23¾，氬氣下反應20小時，得到7-三乙基砂综基-〗0-脫乙醯基漿果赤酶素K (4a)做為一棟反應產物’純化後的產率為84-86¾。然後，此種反應產物可以任選地用5當量CfUCOC丨和25 ml吡啶/mmol 4a在 0Ό ’藏氣下臨化48小時’得到86%產率的7-0_三乙基砂烷基漿果赤霉素m (4b)。Greene等人，JACS ] 1〇· 5917-5918 (1988) 〇 7-經保護的獎果赤霉素M (4b)與一種有機金屬化合物如 L HMD彳在一種溶劑如四氬呋喃（THF)中反應，生成金靥醇鹽]3-0-鋰-7-0-三乙基矽烷基漿果赤霉素m ，如以下反應 (請先閲讀背面之注意事¾¾寫本瓦)

THP 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製

OR

-16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 五、發明説明（μ ) A7 B7 如Μ下反應流程所> 化，13-0-鋰-7-0-三乙基矽烷基漿果赤霉素1與一種/3、肉醃胺反應，其中Χι較好是-0Χβ ( Χβ 是羥基保護基·）而）^、ν , Xs的定義同上，得到一種中間產物，其中C-7和〇2’羥抽 _均受保護。然後，此保護基在溫和條件下水解，K便不> >擾酯鍵，或紫杉烷取代基。

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製醇轉一反應復添加本發中的腈合物含可接受本文的適當。非經和經皮稀釋適合粒劑、化成醇鹽容器進行到該反應明的式3 瘸生畏，有一有效的戟體或中的抗腾形式配製腸給藥的下的給藥劑或載體於經口使膠囊劑、 W及紮杉烷衍生物的最終合成，均可在同 °胃好/9 -内醯胺是在醇·鹽反應器中生成器中。 W &合物可用於抑制動物（包括人類）體 —種豁藥姐合物的形式給藥，該姐 # _瘸最數量的本發明化合物並與醫藥上稀釋劑结合。瘤姐合物可以Μ任何一種適合於預期用途 ;例如，經口的、非經腸的或局部的給藥實例是肌肉内、靜脈内、腹膜内、經直腸〇成分不應使抗腫瘤化合物的療效降低。用的劑量形式包括片劑、可分散粉劑、顆懸浮液劑、糖漿劑和酏劑◊ Η劑的惰性稀 17- --.------! (請先閲讀背面41.注意事^再填寫本瓦) 訂- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐） 83. 3. 10,000 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（15) 釋劑和載劑包括諸如碳酸鈣、碳酸納、乳糖和滑石。片劑也可以含有造粒劑和崩解劑如澱粉和藻酸，粘合劑如澱粉、明膠和阿拉.伯膠，以及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。Η劑可Μ是無包衣的也可Μ用任何已知技術包衣；K 便諸如延緩崩解和吸收。可用於膠囊劑中的惰性稀釋劑和載劑包括諸如碳酸钙、磷酸鈣和髙嶺土。懸浮液、糖漿劑和酏劑可Κ含有慣用賦形劑，例如，甲基娥維素、西黃蕃睽、藻酸納；潤濕劑，如卵磷脂和聚硬脂酸氧乙烯酯；和防腐劑，如對羥基笨甲酸乙酯。適用於非經腸給槩的劑量形式包括溶液、懸浮液、分散液、乳液等。彼也可Κ製成可在使用前溶解或懸浮於無菌可注射介質中的無菌固體姐合物形式。彼可Μ含有技術中已知的懸浮或分散劑。式（3)化合物的水溶性可Μ通過C 2 ’和/或C7取代基的改良加Κ提高。例如*在Μ下情況下水溶性可Κ提高：是-〇)(0且|?7«是- 〇r28，而Χβ和R28分別是氫或 -COGCOR1 ，其中 G是伸乙基、伸丙基、-CH = CH-、1,2 -環己烷，或1,2 -伸苯基； R1=OH鹼 > NR2R3 ' OR3、SR3、0CH2C0KR4RB，OH; R 2 =氣、甲基； R3= (CHa)„KReR7； (CH2) „ΝΦ ReR7RaX® n = 1 至 3 =氫，含有1至4個碳的低碳烷基； -18- 本紙張適用t國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）., ? 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) -----—II-----^ 裝訂--.---- 經濟部中央榡準局負工消費合作社印製逢扣598 B7 ^------—---—-—--五、發明説明（16) =氮，含有1至4個碳的低碳烷基、苄基、羥乙基、 CH2C〇2H 、二甲胺乙基； =分.別選自含有1或2個碳的低碳烷基、苄基或 RItIR7與ΝΙ?βΚ7Ψ^氮,原子一起形成以下的環之一

CH R« =含有1或2Μ碳的低碳烷基、节基 X® =鹵根鹼=〇3、（HOC2H4)3N、N(CH3)3、CH3N(C2fU0H)2、 NH2(CH2UNH2、甲基堪原葡糖胺、NaOH、KOH。其中<1或乂2為-(：00(：01?1的化合物的製備詳述見【丨31^«^2美國專利4,942,184，該專利列入本文供參考。另外，在以下情況下也可K搮高溶解度，當。是-ΟΧβ且 Χβ是一個具有式-C0CX=CHX 或-cox-chx-chx-s〇2〇-m 的基，式中X是氫、烷基或芳基，Μ是氫、鹼金屬或胺基，見 Ki ngs ton等人美阈專利第5 , 059, 699 (列人本文供參考） 0 具有C9取代基非酮基的紫杉烷可以通過選擇遒原 10-0AB之C9酮取代基，漿果赤霉素JI或者10-DAB或漿果赤霉素I之衍生物來製備產生對應的C9 /3 -羥基衍生物。堪 (請先閲讀背面之注意事項菩填寫本頁) 裝. *τ- 本紙張尺度適用十國國家標準（CNS ) M規格（210x297公釐） 83. 3.10,000 邊❹3598 A7 B7 五、發明説明（1 7 原劑較佳是一種硼氫化物，最好是硼氫化四丁銨 (B u 4 N B fU)或硼氳化三乙醯氧。如反應流程.1中所說明的，漿果赤霉素Μ與B u 4 N B Η 4在二氯甲烷中的反應產生9-脫氧- 9/0-羥基漿果赤霉素15 。在C7羥基用三乙基矽烷基保護基保護，可諸如把適當的側鰱連棒到7-保護的-90 -羥基衍生物6上，如本文中其它部分所述。因此，脫除留下的保護基就得到有C.1 3側鏈的9/8-羥基-脫氧紫杉酚或其他9/3-羥基四環紫杉烷。反旃流稈1

4NSH4

(請先閲讀背面之注$項$寫本瓦) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製此外，7-保護的-9/3-羥基衍生物6的C13徑基也可Μ用三甲基矽烷基或其它能像反應流程2中所說明的那樣相對於C7羥基保護選擇性脫除的保護基來保護·以便能進一步選擇性處置紫杉烷的各種取代基。例如，7 , 13-保護的-9 /3 -羥基衍生物7與Κ丨丨的反應引起乙酸酯基由C 1 0轉移到 C9，而且使羥基由C9轉移到CIO，因而產生-10脫乙醯基衍生物8。10 -脫乙醸基衍生物8的C10羥基用三乙基矽烷基保護產生了衍生物9。衍生物9上C13羥基保護基的選擇性脫除產生了衍生物10，它可Μ依上所述連接一個適當側鏈 -20 — 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（21ΌΧ297公釐） 83. 3.10,000 ^02598 五、發明説明（18)

23 <H — 丨 ——h—hpuc 裝 — I (請先閲讀背面之注意事項导.填寫本頁) OTES 'M S Cit»

OTES

TMSOln T55C I

Hr 吡啶 ,1T『. 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裂

CTES

10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）.，！ 83.3.10,000 t 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 402598 A7 __ B7 五、發明説明（19 ) ，如反應流程3中所示，10 -氧基衍生物11可K通過10 -脫乙醯基衍生物8的氧化來提供。之後，C13羥基保護基可以選擇性脫除.，然狻按K上所述連接一個側鏈，.產生有 C-1 3側鏈的9-乙醯氧基- ίο-氧基紫杉酚或其它9-乙醯氧基 -10-氧某四環紫杉烷。此外，C9乙酸酯基可以通過用一種堪原劑如二碘化釤堪原〗〇 -氧基衍生物11來選擇性脫除，產生9-脫氣基-]〇-氧基衍生物12，其C1 3.羥基保護基可以選擇性脫除，隨後依以上所述連接一個側鏈，產生有C 1 3 側鏈的9 -脫氧- ίο -氧基-氧基紫杉酚或其它9 -脫氧-10 -氧基四環紫杉烷。

OH

12 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁)

V ^02598 A7 B7 五、發明説明（2〇) · 反應流程4說明10-DAB墦原生成五元醇13的反應。之後，可Μ用三乙基矽烷基或另一種保護基團選擇性地保護戊酵1 3的C 7和C 1 0羥基，Μ產生可W按如上所述或在四環取代基進一步改良後再連接一個c〗3側鐽的''三示醇Η。 HOli

θι^ΝΒΗ』

5

1 3 TESCI et3n

OTES

HOtii OTES

(請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) b裝· 1--—訂· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製有09和/或（：10醸氧基取代基而沒有乙酸酯的紫杉烷可 Μ使用10-DAB作為反應流程5中所說明的原料來製備。 10-DAB與三乙基矽烷基氯在吡啶中的反應產生了 7-保護的 10-DAB 15。然後，7-保護的10-DAB 15的C10羥基取代基本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） :~| ' 83 3.1〇,〇〇〇巧598 五、發明説明（21) A7 B7 可μ容易地用任k ·一種標準醯化劑進行醸化，產生具有 c 1 0醗氧基取代基的衍生物1 6。衍生物1 6的C9酮取代基的選擇性墦原藏生9泠-羥基衍生物17，後者可Μ連接C13側練。此外，堪可Κ如Κ上反應流程2中所述那樣使C 1 0和 C 9基發生轉移。 m洧擬5

0H

T = 5Cf 吡啶 HOim

0H ΗΟιιιι ΗΟιιιι

(請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装具有選擇性C2和/或C4酯的紫杉烷可Κ使用漿果赤霉素 I和10-DAB作為起始材料來製備。漿果赤霉素J[的C2和/ 或（：4酯和10-1^[)可以利用還原劑如1^[1或1^(^1選擇性地 -2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 83.3. 1〇,〇00 經濟部中央梂準局負工消費合作社印震 492598 A7 ____B7____ 五、發明説明（22 ) 堪原成對應的醇，之後，新酯可以利用標準_化劑如酸酐和醸氯與一種胺如吡啶、三乙胺、DMAP或二異丙基。乙基胺姐合進行取.代。此外，C2和/或C4醇可K通過用一種適當的鹼如LDA處理該種醇而生成對應的醇鹽，然後用一種適當的鹼如L I) A處理該種醇而生成對應的醇鹽，然後用一種醃化處理而轉化成新的C2和/或C4酯。在C 2和/或C 4上有不同取代基的漿果赤霉素U和10-DAB類似物可Μ按照反應流程6 - 1 0中所述製備。為了簡化描述，利用]0 - D A Β作為起始原料。然而，應理解，漿果赤霉素I 衍生物或類Μ物可K利用一系列反應（除CIO羥基的保護外）產生，R需用漿果赤霉素Μ代替1 0 - D AB作為起始材料。在C9和至少一個其它位置例如Cl、C2、C4、C7、C10和 Γ1 3 h有不同取代基的漿果赤霉素10和10-DAB類似物的衍生物，也可Μ進行本文中所述的其它反應中的任何一種技術热練水平之内的任何其它反應來製備。在反應流程6中，經保護的10-DAB3用氫化鋁鋰轉化成三元醇18。然後用CUC0吡啶溶液，隨後用一種親核試劑 (如格任亞試劑或烷基鋰試劑）處理，使三元醇18轉化成對應的C4酯。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） 83. 3. 10,000 (請先閲婧背面之注意事心再揉寫本頁)

•s· Ά-ίϋβ__ 五、發明説明（25) A7 B7 OTSS TMS〇if

LAH 3 OTES TMSOmn

t CTES

OTES

OTES R31Ll 或 ^31Wg3r

TmSOiiii

19 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印策三元醇1 8用L [) A脫質子後引進一種醣氯·能選擇性地產生C4酯。例如，當利用乙醯氯時，三元醇18轉化成1,2-二元醇4 ，如反應流程7中所述。三元醇18也可Μ容易地轉化成，1,2 -碳酸酯19。碳酸酯 1 9在強烈標準條件下的乙醸化能提供碳酸酯2 1，如反應流程8中所述；烷基鋰或者格任亞試劑與碳酸酯19加成，提供在C4上有自由態羥基的C2酯，如反應流程6中所述。 26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（2丨0 X 2S»7公釐） 83. 3.10,000 I03S98 五、發明説明（24 流稈7 A7 B7 ores 丁 MSOihii

OTES L0A 18 OTES n3〇COCI TMSOim

流程8_ 0T5S Τμ^Οιιιιι

吡啶 1 8

CTES

cr = s (請先閲讀背面之注意事項#填窝本頁) 6 裝- ·νβ. 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 27-

2 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3. 10,000 imsm A7 B7 五、發明説明（25 ) 如反應流程9中所述，其它C4取代基可按如下提供：使碳酸酯19與一種醯氯和一種三鈒胺反應，產生碳酸酯22, 然後與烷基鋰，或格任亞試劑反應，提供在C2上有新取代基的10-DAB衍生物。 · 流稃9 OTES TMSOfim

c/2co 吡啶〇T£S TWSOu

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -8 OTES "WSOmii

?3lMg9r 或 2 OTES 了 MSOl.…

,^. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 408598 A7 B7 五、發明説明（26 ) 另外，漿果赤霉素1Π也可Μ用作一種起始原料並按反應流程10中所示進行反應。在對C7和C13進行保護後，漿果赤霉素111用UH堪原，產生1,2,4,10-四元酵24。四元醇 24利用CUC0和吡啶轉化成碳酸酯25，而碳酸酯25再用一種醃氯和吡啶在C0上進行醯化而產生碳酸酯2 6 (如所示 )，也可Μ用乙酸酐和吡啶進行（未示出）。碳酸酯26在強烈標準條件下的乙醜化提供碳酸醋27，然後與烷基鋰反應，提供在C2和CIO有新取代基的漿果赤霉素I衍生物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（,210X297公釐） 83. 3.10,000 402598 五、發明説明（27 反應流稈1 0 A7 B7

OAC

1] TESCI, 〇y 2〕TMSCI , ΟΜΑΡ CUc

LAH

TuSOnn

S2gCOC I 吡啶

(請先閣讀背面之注意事項再.填寫本頁)

訂

C C Ο n 9 Q TMSC

DMA: TMSOu

經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 30- TMSOi

本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 403598 A7 B7 五、發明説明（28 ) · 槳果赤霉素I的]〇 -脫乙醯氧基衍生物和10 -脫氧衍生物可以通過使漿果赤霉素Μ或10-DAB (或其衍生物）與二碘化釤反應來製.備。有C10離去基的四環紫杉烷巧二碘化釤之間的反應可Μ在or;在一種如四氫呋哺中.進行。有益的是，二碘化釤能選擇性地抽取C 1 0離去基；四環核上的 C13側鍵和其它取代基仍不受影響。之後，可Μ使C9酮取代基堪原，以按本文中其它部分所述提供對應的9-脫氧 -9/9-羥基-10 -脫乙醢氧基或10 -脫氧衍生物。 C7二氫及其它C7取代的紫杉烷可Κ按反應流程11、12和 1 2a中所述製備。反膜流稃Π 0 Ac H〇im

CS- OAc HOim

經濟部中央標準局員工消費合作社印製. 31 HOnn

(請先閎讀背面之注意事l再填寫本瓦)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3； 10,000 402598 A7 B7

五、發明説明（29 )反應流程」JL

OAC

O^c

MS C ct 3K Et3N-

：AC

經濟部中央梂準扃負工消費合作社印—

(1) THC -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） X. X 1 π 5n (2】HF, 吡啶 ch3cn n

OH

83.3. 10,000 ?- (請先閲讀背面之注意事項吾填寫本頁)

402598

A7 B7 如反應流程1 2中所示， •液中在室溫用FAR處理，由C7羥基的其它漿果赤蚕 ’ 7 -氯漿果赤霉素m可μ 氣甲烷溶液中用甲磺醯氯備° 有C7醣氧基取代基的紫製備，7,保護的10-氧保護基用一稱金屬如鋰代然後，這種醇鹽與一種召。随後C7保護基的水解引 Π 0氧基取代基轉移到c 9，種類繁多的三環紫杉烷文中所述的那些操作，可物質的C 1 3氧上。此外，基矽烷基漿果赤霉素hi可酸三甲基氧鎰的作用而轉樺產品二醇與四乙酸鉛反賭果赤霉素孤可κ通過在T H F溶轉化成7 -氟漿果赤霉素Μ。有自素衍生物表現出類似行為。此外通過在含有過量鹽酸三乙胺的二和三乙胺處理漿果赤霉素Μ來製杉烷可以按反應流程1 2 a中所述基衍生物11 K選擇性地脫除C 1 3 锫它而轉化成其對應C13醇鹽。 -内醯胺或其它側鏈前體物反應起C 7羥基取代基轉移到C 1 0，而C9醢氧基取代基轉移到C7。是天然存在的，而且K類似於本 K使一個適當的側鏈連接到這些如反應流程13中所示，7-0-三乙 Μ經由在二氯甲烷溶液中四氟硼化成一種三環紫杉烷。然後，此應，提供對應的C 4嗣。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝. 訂經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 40259¾ A7 B7 五、發明説明（)

(請先閲讀背面之注意事項δ寫本趸) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製最近，已在針葉的萃取物中發現一種羥基化的紫杉烷（ 14 -羥基-10 -脫乙醯基漿果赤霉素m )(CMJL* p 36 -37, April 1 2, 1993)。具有Μ上所述各種C2、C4等官能基的瑄禰羥某化紫杉烷的衍生物也可Μ利用這種羥基化之紫杉烷來製備。此外，C14羥基與10-DAB的C1羥基一起，可以按QMJL中所述轉化成一種1 , 2 -碳酸醋，也可以按本文中其它部分有關C2、C4、C9和C1.0取代基的描述’把它轉化成各樺各樣的醋或其它官能基。 K下實例旨在對本發明提供了更充分的說明。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2][〇><297公釐〉 8 3* 3* 10,000 • m m . . . m m .· ____ — . . m 、v-e--_ 402598 A7 五、發明説明（32 窗例1

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (68-3) .3’ -脫笨基-3，-(2-畴吩基）^-脫笨甲醯基_.1|_(第三糖基）-1 0 -脫乙釀氧基紫杉酚的製備在-45T：，向7-0-三乙基矽烷基-〗〇-脫乙醯氧基號衆霉素（ΠΜ ( 47. 5毫克，〇. 〇73毫莫耳）於〇 .卞毫升τ 赤 "i Ρ的溶液滴加0 · 0 8毫升0 . g 8 M L ί N (S i Me 3 ) 2於己烧的溶液 -45 t：下0 . 5小時後，向此混合物中滴加順_丨_第= 氧辦基-3-二乙基砂烧氧基-4-(2-_吩基）_氣雑環丁 g _2-嗣（70.0毫克’ 0.182毫莫耳）於0.7毫升ΤΗ F溶.液溫熱該溶液至0 C且保持此溫度1小時，然後，加人i 毫升10¾ AcOH於THF溶液。該混合物在飽和NaHC〇3水溶液和6 0 / 4 0乙酸乙酯/己烷之間分配。蒸發有機層所得殘餘物用矽膠過濾純化，得到6 4 . 3毫克含（2 ' R，3 ’ S ) - 2 ' , 7 -( 雙）-0 -三乙基矽垸基- 3' -脫笨基- 3’- (2-噻吩基）-H -脫笨甲輪基-N-(第三-丁氧羰基）-10-脫乙醯氧基紫杉酚和少最（2 ’S，3 ’ R)異構體的混合物。在0Ό ，向64. 3毫克（0.5 6毫莫耳）上述反應所得混合丁氡丁

ί請先閲讀背面之洼意事項再填寫本w J

¾-訂 ^---線---- 35- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4%格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 40S598 A7 _ B7 五'發明説明（乃經濟部中央橾準局員工消費合作社印製物於,3 · 2毫升乙腈和〇 · 1 5毫升卩比脸的溶液中加入〇 . 5 〇毫升 48S； HF水溶液。於Ot：下搜拌此混合物3小時然後於檷伴〗3小•時’巨分配在飽和NaHc〇3水溶液和乙酸乙醋間。蒸發乙酸乙醋溶液得到46.3毫克物質，經驟層析純化 ’得到40.1毫克（91¾) 3’-脫笨基-3，_(2_噻吩基）_n_脫笨基甲醯基-N-(第三-丁氧截基）-10-脫乙醯氧基紫杉齡本再經甲醇/水再結晶。熔點：158-：Ι6〇υ ; [α}25Μβ -58.4。（c 〇.〇〇28 C H C U )。 αΗ HMR (CDCU, 300 MHz)5 8.11(d, J = 6.9 Hz, 2H 甲酸醏郧位），7 · 6 1 (in, 1 H ,苯甲酸酯對位），7 5 〇 (m 2 H，笨甲酸酯間位），7 . 2 7 (d d , J = 5 . 5 , 1 . 2 H z，n 吩基），7.0B(d，.1 = 3.：? Hz, 1H，噻盼基）.7.〇l(dd .1 = 5.7，3.9 Hz, 1H，噻吩基），6.13(td, J = 6.3，〇.9 Η ,〗Η，H 1 3) , 5 . 7 0 (d，J = 6.9 H z , 1 Η，H 2 ) , 5 . 4 9 (d ，J = 9.2 H z，1 Η，N H ) , 5 · 3 4 (d，J = 9 . 9 H z , 1 Η , Η 3，）， 4.62(dd, J=5.4, 2.1 HZ> 1H, H5), 4.30(d, J=8.1 Hz, 1H, H20a), 4.29(s, 1H, H2'), 4.17(d, J=8.i Hz, ]H, H20/S), 4.06(d, J = 6.9 Hz, 1H, H7), 3.81(d, J=15.3 Hz, HlOa), 3.51(d, J=6.6 Hz, 1H H3), 3.41(ir, 1H, 2ΌΗ), 2.61(ιπ, 1H, H6a), 2.36(s, 3H, 4Ac), 2.30(ra, 1H, H 10^), 2.17(br s, 1H, 7 OH), 2.06(ni, 1H, H 14a ), 1.81(πι, 1H, H14^9 ),1.76(br s, 3H, Me 18), 1.66(s, 1H, 1 OH), 36- 苯噻 83·3. 10,000 —^------ω裝----—訂—，—,叛 (請先閲讀背面之注意事^Φ填窝本I·} ^08598 b7 五、發明説明（54) ’ 1.62(m，1. Η, H6/9), 1.35(s，9H, 3Me 第三丁氧基）， 1.25(s, 3H, Hel7), 1.19(s, 3H, Mel9), 1.17(s, 3H, Me 1 6 ) 〇 ...

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 裝. 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 (68-4) 3脫笨基- 3’-（異丁烯基）-H-脫苯甲醢基-N-(第三-丁氧糖基）-10 -脫乙醯氧基紫杉酚的製備在-4 5 t：下，向7-0 -三乙基矽烷基τ1〇 -脫乙醯氧基漿果赤霉素（爾）（50.0毫克，0.077毫箅耳）於0.8毫升THF 溶液滴加0.09毫升0.98 M Li H (SiMe3)2於己烷的溶液。 -45 Ή下0.5小時後，向此混合物中滴加在順- l- 第三-Τ氧羰基-3-(2-甲氧基異丙氧基）-4-(異丁烯基）氮雜環丁烷-2-酮（58.0毫克，0.193毫莫耳）於0.7毫升THF的溶液。溫熱此溶液至0 t：且在此溫度下保持1小時，然後 ’加入1毫升10¾ AcOH於THF溶液。該混合物在飽和 NaHCOs水溶液和60/40乙酸乙醋/己烷間分配。蒸發有機阍得到殘餘物經矽膠過濾純化，得到6 2 . 7毫克含（2，R , 3’S)-2’-〇- (2-甲氧基異丙基）-7-0-三乙基矽烷基-3'-脫訂本紙浪尺度適用卞國國家榡準（cNs ) a4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 經濟部中央橾準局®c工消費合作社印製 «02598 五、發明説明（55 ) . 笨棊-3，-(異丁烯基）-N-脫笨甲醢基-N-(第三-丁氧羰基 ) -ίο- 脫乙醸氧基紫杉酚和少量（2，S 1 * 3，R)異構體的混合物 0 於or: 下，向 62. 7毫克 ( 0 · 059毫莫耳）上述反應所得混合物於 3 . 5 毫升乙腈和 0 . 16 毫升吡啶的溶液中加入 0 . 55毫升 48¾ HP水溶液0 於〇t：下攪拌此混合物 3 小時 I 然後於 2 5T：下播袢U小時 > 旦在飽和 Na hc〇3 水溶液和乙酸乙贿間分配0 蒸發乙酸乙醋層得到5 1 .5 毫克物質 9 經驟層析純化得到43 ；.0 毫克 (95¾) 3 ' -脫笨基- 3，-(異丁烯基 )- M-脫苯甲醯基 -N-(第三 - 丁氧羰基 ) -10-脫乙醯氧基紫杉酚，再經甲醇 /水再結晶 0 熔 0 點： 1 5 3 - 1 5 5 13 ;[ α ]2 % s -56.3。 (c 0.003, CHC1 3 ) HMR (CDC 1 3 , 300 MHz )δ 8.10 (d f J=7.3 Hz 2H, 笨甲酸醋 m 位）， 7 .60 (m , 1H , 苯甲酸酯對位）， 7 . 47 (ΪΠ , 2H ，苯甲酸酯間位）， 6 · 1 5 (t d ,J = 8. 5, 1 . 8 F 1 ζ , 1H, H1 3), 5 · 69 id t ,1 = 6 . g Hz 9 1H ,H2), 5 • 32 (d， J =9 .2 Hz ，1 Η 9 HH), 4 .9 3 (d d , J = 9 · 6, 1 . 8 Η ζ , 1 Η , H5) > 4 . 82 (d » .1 = 8 . 7 Hz, 1 H, Me 52 C = CH_- ), 4 .76 (tc 1, J = 8.7, 2 · 7 \\z 1H , Η 3 ')， 4.37 (d 1 J = 8 . 7 Hz ,1Η , H20 α ), 4 . 22 (d » .1 = 8 . 7 Hz , 1 II , H20 /3 ϊ ) , 4 . 18 (d, J = :2. 7 Hz, 1 Η ,H2 ') ,4. 0 3 (d , J = 7 . 3 Hz ,1H， Η7) , 3.82 (d , J = 15.2 Η z , 1 Η , H10 a ), 3 .47(ra, 1H , 2 ΌΗ) f 3 . 41 (d > J = 6.6 Hz ,1Η t H3)， 2.60( ΙΠ , 1 Η , Η 6 α :)，2 . 39 (m ,1Η 9 (請先閲讀背面之注意事項吾填寫本頁)

-裝· 訂 ''線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Λ4現格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 Α7 Β7

t BuO

經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 40S598 五、發明说明（36 Η 1 〇 /3 ) * 2 . 3 7 (s , 3 Η , 4 A c ) , 2 . 18 (s , 1 Η , 7 0 Η ), 2. 〇8 (π, in, Η14«), i.78(ra, 1Η, Η14/3 ) , 1.76(s, 3Η，Μβΐ8)’ K74(s，6Η, 2Me 得自異丁烯基），i.63(m, 111，H6万 l I36(s，9H, 3Me 第三丁氧基），1 26(s, 3H’ Mel7)’ Ι]8^，3H, Mel9), 1.15(s, 3H, Mel6)。音例2

(6 9 - 1) N_脫笨甲酿基-N~(第三-丁氧羰基）-10 -脫乙醯氧基紫杉酚的製備在4Ά下’向7_0 -三？*基矽烷.基-10 -脫乙藤氧基漿果赤霉素（Bf ) ( 5〇.〇毫克，〇〇77毫莫耳）於〇.8毫升THp 溶液滴加0.09毫升0.98 M UN(Si,Me3)d$己烷的溶液。 -45t:下〇·5小時後，向此混合物中滴加順-1-第三-丁氧羰棊-3-二乙基矽烷氧基_4_笨基氮雑環丁烷卩嗣（ 67.5毫克’〇」93毫舆耳）於（)8毫升111|[7的溶液。溫熱該溶液至〇 t百在此溫度下保持1小時，然後，加入1毫升10¾ AcOH的THF溶液。此混合物在飽和NaHC〇s水溶液和 60/40乙酸乙酯/己烷間分配。蒸發有機層所得的殘餘物經砂膠過濾純化，得到7 2 · 〇毫克含（2，R，3，S ) - 2，，7 -(雙本紙張尺中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）'~| * 83 3 10 000 I * -· (諳先閎婧背面之注意事項^:^霧本頁}

經濟部中央標準局負工消费合作社印裂 ^03598 at B7 一-—__________ 五、發明説明（57 ) )-〇 -三乙基矽烷基-N-脫苯甲醯基-N-(第三-丁氧羰基） -10-脫乙醯氧基紫杉酚和少量（2’S，3’R)異構體的混合物 Ο 在Of,下，向72.0毫克（0.071毫莫耳）上述反應所得混合物於3 . 8毫升乙腈和〇 . 1 7毫升吡啶的溶液中，加入 0 · 60毫升48¾ HF水溶液。於〇υ下攪拌此混合物3小時，然後，於25 t：下搜拌1 3小時，在飽和NaHCO 3水溶液和乙酸乙酯間分配。蒸發乙酸乙_溶液得5 7 · 4毫克物質，經驟層桁純化得到39. 4毫克（71.¾) 脫苯甲醯基-N-(第三-丁氧羰基）-1 〇 -脫乙醢氧基紫杉酚，再經甲醇/水再结晶。熔點：14 5-147T： ; [or ί2ΒΝ» -54.4° (c 0.0027, C H C 1 3 ) 〇 M NMR (CDCU, 3 00 MHz)5 8.11(d, J = 7.1 Hz, 2Η,笨甲酸酯郧位），7 . (Π - 7 · 2 3 U , 8 H ,苯甲酸酯，笨基）， 6.13(td, J=6.3, 0.9 Hz, 1H, H13), 5.68(d, J=6.9 Hz, 1H, 112), 5.43(d, J = 9.2 Hz, 1H, NH), 5.26(d, J=9.9 Hz, 1H, H3'), 4.96(dd, J=5.4 2.1 Hz, 1H, H5), 4.3Hd, J = 8.1 Hz, 1H, H20a), 4.22(s, 1H, H2'), 4.18(d, J = 8.1 Hz, 1H, H20/3 ), 4.03 (d, J = 6.9 ΤΗ, H7), 3.81(d, J=15.1 Hz, HlOa), 3.43(m, 1H, 2ΌΗ), 3.40(d, .1=6.6 Hz, 1H, H3), 2.60(ιη, 1H, HBa), 2.3 8fs, 3H, 4Ac), 2.32(ib, 1H, H10/3 ), 2.15(br r, 1H, 7 OH), 2.09(m, 1H, H 14a ), 1.83(m, 1H, H14/3), 1.78(br s, 3H, Mel8), 1.66(s, 1H, 1 -40- (請先閲讀背面之注意事項一φ填寫本頁) 6 裝. 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（21〇Χ297公釐） 83. 3. 10,000 402598 A7 _B7_五、發明説明（58 ) OH), l.UU, 1H, H6y3), 1.36(s, 9H, 3Me 第三丁氧基' ),1.25(s, 3H, Mel.7), 1.18(s, 3H, Mel9), 1.16(s, 3H, Melfi) ° . 甯例4

(請先閱讀背面之注意事項再.填寫本頁) i# 裝. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (69-2) 3·-脫苯基-3 ’- (2 -呋喃基）-N -脫笨甲醯基-H-(第三-丁氧羰基）-〗0 -脫乙醯氧基紫杉酚的製備於-4 5 t ，向7-0 -三乙基矽烷基-10 -脫乙醯氧基漿果赤蚕素（I) (50.0毫克，0.077毫莫耳）於0.8毫升THF的溶液滴加0 . 0 9毫升0 . 9 8 M L丨N ( S ί M e 3 ) 2於己烷的溶液。 -4 5 t：，0 . 5小時後，向此混合物中滴加，順-1 -第三-丁氧羰基-3 -三乙基矽烷氧基-4 - ( 2 -呋喃基）氮雜環丁烷 -2-酮（72.8毫克，0.195毫莫耳）於0.8毫升ΤΗΡ的溶液。溫熱該溶液至01：且保持此溫度1小時，然後，加入 1毫升1 0 % A c Ο Η的T H F溶液。在飽和H a H C 0 3水溶液和 6 0 / 4 0乙酸乙醋/己烷間分配此混合物。蒸發有機層所得殘餘物經矽膠過濾純化，得到69. 4毫克含（2 ’R，3 ’S) -2 ’ ,7_(雙）_0_三乙基矽烷基_3’_脫笨基- 3i-(2-呋喃基）-Ν- -4 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 ,νβ Λ.叙侧S38 A7 B7 五、發明説明（59 ) ' 脫笨甲醯基-H-(第三-丁氧羰基）-10 -脫乙醯氧基紫杉酚和少最（2’S，3’R)異構體的混合物。在〇·Π下，.向69. 4毫克（0. 068毫莫耳）上述反應所得湄合物於3 . 8毫升乙腈和0 .：! 7毫升吡啶的溶液，加入 0 . fi 0毫升4 8 S! H F水溶液。於0 ΐ：下攪拌此混合物3小時，然後於2 5 t：下搜拌1 3小時，且在飽和N a H C 0 3水溶液和乙酸乙酯間分配。蒸發乙酸乙酯溶液得5 9 . 0毫克物質經驟層析鈍化得4 1 . 0毫克（7 »：) 3 '-脫笨基-3 ’ -（ 2 -呋喃基）-Η -脫笨甲隴基- Ν- Γ第三-丁氧羰基）-10 -脫乙醯氧基紫杉酚，再經甲醇/水再結晶。熔點：]5 卜 153Τ： ; [α]2ΒΝβ -56,5° (c 0,0025, C II C 1 3 ) ° NMR (CDCU, 300 MHz)5 8.11(d, <ί = 7·3 Hz, 2Η,苯 (請先閎讀背面之注意事項异填寫本瓦) 」p% 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製甲酸醋鄰位 ) ,7 ,6 0 ( m , 1H , 苯甲酸酯對位 ), 7 . 4 9 ( m , 2H . 笨甲酸 m 間位）， 7 . 4 1 ( m ， 1Η , 呋喃基 ), 6 . 37 (ία , 1 H , 昨 ^喃基： 1 , 6 . 34 (ra， 1H , 呋喃基），6 · 13 (dd » J = 6 . 3 , 0 . 9 Hz , 1 H, H 1 3), 5 . 69 (d ,J = 6 . 6 Η ζ , 1H, H2), 5 .49 (d, ,J = 9.2 Hz ,1 H > ΝΗ) 9 5 . 34 (d , J = 9.9 Hz, 1 Η， Η 3 Μ， 4 . .62 (dd , J = 5.4, 2 .1 Η ζ，1 Η , Η5)， 4.30 (d ，J =. 8 . ,1 Hz , 1 H , H20 α ), 4 .2 9 (s , 1Η ♦ H2，）， 4.17 (d ，J = 8 . .1 Hz, 1H, H20 β ), 4 .0 6 ( d , J = 6 . 9 , 1H, H7), 3 .81 (d, ,J = 15. 3 H z、 1 Η , Η 10 α ) , 3 .51 (d ,J = 6 · 6 Hz , 1 Η ,H3 ), 3 .41( IB , 1H , 2， OH) 9 2.61( ra , 1Η ,116 a ),2 .3 6 (s， 3H , 4 A c ), 2.32 (m ,2 Η ,Η 1 4 ο ：)► 2 .2 8 ( ra , -42- 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3. 10,000 五、發明説明（40 A7 B7 1 Η , Η 1 0 /9 ) , 2 . 1 7 (b r s , ' 1 Η , 7 Ο Η ) , 2 . 1 4 (m , 1 H , Η 1 4 α ^ 1.82(m, 1H, H14/3), 1.76(br s, 3H, Mel8), ΙΗ,.1 〇H), 1·62(πι, 1H, H6/3), 1.35(s, 9H, 3Me 第三丁氧基），^25(5, 3H, Mel7), 1.19(s, 3H, “】9) , 1 . ] 6 (s , 3H，Mel6)。窗例5

.suO

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本I·} 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印製 (75-1) 3'-脫苯基-3 ’- (2-噻吩基脫苯甲醯基-N-(第三-丁氧 _基）-9-脫氧基-10-脫乙藤氧基-10-酮紫杉酚的製備於-45¾下，向7-0-三乙基矽烷基-9-脫氧基-10-脫乙醃氧基-10 -嗣漿果赤霉素（H) (25.0毫克，0.039毫莫耳）於0.5毫升τ H F的溶液滴加〇 · 〇 5毫升0 . 9 8 M L ί N (S i M e 3 ) 2於己燒的溶液。-4 51 ，0 . 5小時後，向此混合物中滴加，第三-丁氧羰基-3-三乙基矽烷氧基-4-(2 -噻吩基 )氮雜環丁烷-2—酮（4 5.0毫克，0.117毫莫耳）於0.5毫升TH F的溶液。溫熱此溶液至〇 c且保持此溫度1小時，然後，加人1毫升1 0 % A c 0 Η的TH F溶液。此混合物在飽和 NaHC〇3* 60/40乙酸乙酯/己烷間分配。蒸發有機層所得 -43- ------„---^------裝----_--訂---- '叙------ 本紙張尺度適用卞國國家榡準（CNs ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 402598 A7 ______B7 五、發明説明（41 ) 殘餘物經矽膠過濾纯化，得到36·2毫克含（2’R，3’S)-2' ,7-(雙）-0 -三乙基矽烷基- 3，-脫苯基-3 ’- (2-噻吩基）-N-脫笨甲醣基- U-(第三-丁氧羰基）-9-脫氧基-10-脫乙醯氧基-10-_紫杉酚和少量（2 ’S，3 ’R)異構體的混合物。在Of：下，向36.2毫克（0.035毫莫耳）上述反應所得混合物於3.0毫升乙腈和0.15毫升吡啶的溶液中，加入 0.45毫升48% HF水溶液。於ot下攪拌此混合物3小時，然後於2 5 t：下搜拌1 3小時，在飽和N a H C 0 3水溶液和乙酸乙醋間分配。蒸發乙酸乙酯溶液得2 9 · 4毫克物質，經驟層析純化’得24. 3毫克（87%) 3，-脫苯基-3,- (2-曝吩基 )-Κ -脫苯甲糖基-Ν-(第三-丁氧羰基）-9 -脫氧基_1〇_脫乙醯氧基-10-嗣紫杉酚，再經甲醇/水再结晶。熔點：-54.2。（c 0.0023, C H C 1 3 )。 NHR (CDC13, 300 ΜΗζ)δ 8.12(d, J=7.3 h2, 2H 苯甲酸酯鄰位），7 . 6 4 ( m , 1 H ,笨甲酸酯對位），7 _ 5 i (m

2 H ,笨甲酸酯間位），7 . 2 6 (m , 1 H ,噻吩基），7 ,丨Q (d J=3.4 Hz,噻吩基），6.99(dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H 曝吩基），6.12(td，J=6.1. 1.0 Hz, 1H, H13), 595(d J=5.9 Hz, 1H, H2), 5.50(d, J=4.4 Hz, 1H, HR), 5.42(c]，J = 9.8 ，1H, H3，），4.94(d, J=8.3 Hz, 1H H5), 4.fi4(dd, J=4.2， 2.0 Hz, 1H， 2'), 4.33(d> .1 = 7.8 Hz, 1H，Η20σ), 4‘.18(d, J = 7.8 Hz, H20/3 ),3.90fhr s, 1H, 2'0in, 3.73(m, 1H, H7), 3 nf. -44-

I—--- -I 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）.: ' ----- ' 83. 3. !〇,〇〇〇 --卜 I I II I : I— n^zlx^ I n it— (請先閲讀背面L注意事免再.填寫本 --訂---------- 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 402598 A7 B7 五、發明説明（42 ) . ,1 = 15.8 Hz, Η9α), 3.09(d, J = 5.l'Hz, 1H, H3), 2.90fd, .1 = 15.6 Hz, 1H, H9/S), 2.54(π, 1H, H6a), 2.4 5(m, 1H,.H14/?), 2.31(s, 3H, 4 Ac), 2.28(m, 1H, H 14a ), 2.01(br s, 1H, 7 OH), 1.88(s, 1H, 1 OH), 1.83(m, 1H, H6/9), 1.69(s, 3H, Mel8), 1.56(s, 3H, Mel6), 1.46(s， 3H, Mel9), 1.40(s, 9H, 3Me 第三丁氧基），1 · 29 (s, 3H, Mel7)。窗例β

(74-4) 3’-脫笨基-3^(異丁烯基）-Ν -脫苯甲醯基-Ν-(第三-丁氧羰基）-9 -脫氧基-10 -脫乙醯氧基-10 -嗣紫杉酚的製備於-45T：下，向7-0-三乙基矽烷基-9-脫氧基-10 -脫乙醯氧基-10-酮漿果赤霉素U) (30.0毫克，0.047·毫莫耳 )於0.5毫升THF的溶液滴加0.5毫升0.98 M LiN(SiMe3)2 於己烷溶液。-4 5 ，0 . 5小時後，將順-1 -第三-丁氧羰基- 3- (2 -甲氧基異丙氧基>-4-(異丁烯基）氮雜環丁烷 -2- _ (44.1毫克，0.141毫莫耳）於0.5毫.升THF的溶液，滴加入該混合物。潙熱此溶液至〇 t並保持此溫度1 -45- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閲讀背面之注意事項香填寫本瓦) A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 402598 B7 五、發明説明（45 ) 小時，然後，加人】毫升〗〇«4(：〇[1的1'1^溶液。此混合物在飽和NaHCO^a 60/40乙酸乙酯/己烷間分配。蒸發有機廣所得殘餘物.經矽膠過滹純化，得到40 · 8毫克含(2 ' R， •VS )-0-(2 -甲氧基異丙基）-7-0-三乙基矽烷基- 3，-脫笨基 -3’-(異丁烯基）-N -脫笨甲醯基-N-(第三-丁氧羰基）-9-脫氧基-10-脫乙醯氧基- 酮紫杉齡和少量（2's，3 ’R)異構體的混合物。在or：下，向40.8毫克（ 0.043毫莫耳）上述反應所得混合物於4毫升乙腈和0.2毫升吡啶的溶液中，加入〇.5 毫升48¾ HF水溶液。於ΟΉ下搜拌此混合物3小時，然後，於25t!下揹拌1 3小時，在飽和NaHC〇3水溶液和乙酸乙酯間分配。蒸發乙酸乙酯溶液得34 · 4毫克物質•經驟層析純化，得23.0毫克（70¾) 3'-脫笨基-3’-(異丁烯基）-H -脫笨甲縮基-N-(第三-丁氧羰基）-9 -脫氧基-10 -脫乙醯氧基 -1 〇 -嗣紫杉酚，再經甲醇/水再结晶。熔點：149-1 53 C ; [or]2%» -5 6.3° (c 0.0025, C H C 1 3 ° 1 NMR (CDCU, .3 00 MHz)5 8.]2(d, J = 7.2 Hz, 2Η,笨甲酸酯鄰位），7 . 6 4 (m , 1 Η，笨甲酸酯對位），7 . 5 1 (m， 2H,苯甲酸酯間位），6.12 (t，J = 7 · 5 Hz, 1 Η, Η 13), 5.95(d, J=6.2 Hz, 1H, H2), 5.30(d, J=8.9 Hz, 1H, NH), 4.94(d, J=8.2 Hz, 1H, H5), 4.88(d, J=8.9 Hz, 1H, Me；?C = ClL-), 4.79(td, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H, H3'), 4.3 4(d, ,1 = 8.2 Hz, 1H, H 20a ), 4.27(dd, J=5.5 , -46- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

• I (請先閲讀背面，c>i意事先香填窝本s·)

83. 3. 10,000 402 59B a7 B7 五、發明説明（44 )

經濟部中央梯準局員工消費合作社印I

2 . 7 Hz, 1H, H2 ，）， 4 · 19 (d , J = 8.2 H z , 1H » H20/3 ) 9 3 . 7 3 ( m , 1 H , H 7 ) , 3 .6 7 ( b r s , 1H, 2 ，〇H), 3 .13 (d, .1 = 5 . 1 Η z ,1 H r H 3 ), 3 . 1 2 ( d , J = 15 .7 Hz , 1H ,H 9 a )， 2 . 90 (d , J = 1 5 .7 Hz , 1 Η , H9 /3 ),2 .5 5 (in , 1H ，H 6 a )， 2 . 47 (m， 1 H， HI 4 β ) ,2 . 3 2 ( s , 3H , 4 Ac )， 2 . 2 8 ( ra , 1 H Η 1 4 or )， 2.04 (b r s , 1H, 7 OH), 1 .8 8 (s， 1H ,1 OH )， 1 . 8 2 ( m , 1 H , HR β ), 1 . 7 9 (s , 3H , Me 18), 1 . 76 (s , 6H 2Μ e得自異丁烯基）， 1 . 5 7 (s , 3H , He 16), 1 . 47 (s , 3H Me 19),1 .40( s , 9H , 3Me第三丁氧基 )，1 . 30 (s , 3 H

(74-3) N-(脫笨甲醯基）-N-(第三-丁氧羰基）-9-脫氧基-10-脫乙縮氧基-1 〇 -酮紫杉酚的製備於-4 5 丫：下，向7-0 -三乙基矽烷基-10 -脫乙醢氧基-1.0-_槳果赤霉素（Μ ) (30 . 0毫克，0 · 047毫莫耳）於0 · 5毫升THF的溶液中，滴加0.05毫升0.98 M LiN(SiMe3)d9S 烷溶液。-4 5 t：，0 , 5小時後，向此混合物中滴加順-：l -第三-丁氧羰基-3-三乙基矽烷氧基-4-笨基氮雜環丁烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 83.3. 10,000 „ 3 , ζί — (請先閲讀背面之注意事項再.填寫本頁) 訂 40S598 A7 B7 五、發明説明（45) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製

-2-酮（53. 1毫克，〇. 14毫奠耳）於0.5奄升THp的溶液。锶熱此溶液至〇它並保持此溫度1小時，然後，加入i . 毫升]0¾ AcOH的THF溶液。在飽和HaHCOs水溶碎和60/4〇乙酸乙酯/己烧間分配此混合物。蒸發有機層所得殘餘物辟矽膠過濾純化’得到43. 7毫克含（2，R，3，S) -2 , 7-(雙 )~〇_二乙基砂院基脫笨甲藤基-H-(第三-丁氧毅基 )-9 -脫氧基-10 -脫乙醯氧基- ίο -酮紫杉酚和少最（2，s , 3’R)禺構聘的混合物。在0ΤΠ下，向43. 7毫克（0.042毫箅耳 > 上述反應所得楣合物於4 . 0毫升乙腈和〇 . 2 0毫升吡啶的溶液中，加.入〇 . 5毫升4 8 S： Η P水溶液。於〇 D下攪拌此混合物3小時，然後，於25C下搜拌13小時，在飽和NaHC〇3水溶液和乙酸乙醏間分配。蒸發乙酸乙酯溶液得33 · 2毫克物幫經驟胃# 純化，得24. 1毫克（73¾) - Ν-脫笨甲醯基-Ν-(第=_ τ @她基）-9-脫氧基-1.0-脫乙醯氧基-10-酮紫杉酚，再經甲醇/ 水再結晶。熔點：〗62- 1 (5 5 1： ; [α]2ΒΝβ -58.7。（c 0.0025, CHC 1 3卜 lH NMR (CDCl.·,, .3 0 0 MHz) 5 8.11(d, J = 7.1 \\z> 2H 苯甲酸酯郯位），7 . 3 (m , 1 H ,笨甲酸酯對位），7 . 5 〇 u 2H,笨甲酸醋間位），7. 40-7.29 (m, 5 H,苯甲酸醋，笨基 ).6.n(t.d, ,1 = 7.8, 1.0 Hz, 1H, H13), 5,94(d> JUHz，〗H, H2), 5.52(d, J = 9.8 Hz, 1H, h3” 5.27(d, J=9,3 Hz, 1H， NH), 4.93(dd, J=8.8 hz, 1H 48

83· 3. 10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-裝丁·. -β.

B

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央榡準局負工消費合作社印製 402598 at _ B7 五、發明説明（47 ) , -.W2-甲氧基異丙氧基）-4-(異丁烯基）氮雜環丁烷- 2-嗣（47.3毫克，0.15毫莫耳）於0.7毫升THF的溶液。溫熱仕溶液棄〇 Γ'並保持此溫度1小時，然後，加1毫升 10X AcOH的THF溶液。此混合物在飽和NaHC〇dn6〇/4〇乙酸乙酯/己烧間分配。蒸發有機層所得殘餘物經矽膠過濾纯化，得到40.3毫克含（2’1?，3,5)-2，-0-(2-甲氧異丙基 )3’-脫笨基- 3’ -(異丁烯基）-N-脫笨甲醯基_N_(第三_ 丁氧羰基）-7-脫羥基- ίο-脫乙醯氧基紫杉酚和少量（2’S， 3 ' R )異構體的混合物。在or：下’向40 . 3毫克（0.046毫莫耳）上述反應所得混合物於3 .2毫升乙腈和〇 . 1 5毫升吡啶的溶液，加入 0· 47毫升48« HP水溶液。於〇〇下播拌此混合物3小時，然後，於2 下搜拌1 3小時，在飽和H a H C 0 3水溶液和乙酸乙醋間分配。蒸發乙酸乙酯溶液得35.2毫克物質，經驟層析純化，得24.0毫克（70¾) 3'-脫苯基-3·-(異丁烯基 )-N -脫笨甲醯基-N-(第三-丁氧羰基）-7-脫羥基-10-脫乙醃氧基紫杉酚，再經甲醇/水再結晶。熔點：1 22-125t： ; [α]2ΒΝβ -64.3。（c 0.0025, CHCI 3卜 M HMR (Ci)Cl3, 300 ΜΗζ)δ 8.12(d, J = 7.1 Hz, 2H,苯甲酸酯鄰位），7. 60 (in, 1H,苯甲酸酯對位），T. 48 (m, 2 H ,笨甲酸贿間位），6 . 1 1 (t d , J = 8 . 1 H z , 1 H , H 1 3 )， 5.R8(d, .1 = 6.9 Hz, 1H, H2), 5.23(d, J=9.9 Hz, 1H, HU), 5 . 1 2 (d , .1 = 9.9 Hz, 1 Η , H 3 ' ) , 4 . 9 6 (d d , J = 9 . 1 , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4恍格（210X297公釐）..， 83. 3.10,000 > (請先閲讀背面之注意事項香填寫本頁) 訂 \ ,·> .雜 402598 A7 B7五、發明説明（48 ) 2 .7 Hz , 1 Η ,Η 5 ), 4 · 80 (d , .1 = 8.7 Ηζ ,1Η , Me 2c = cl-), 4 , .5 8 ί d d ,J =5.7, 2 .1 Η z , 1 Η , Η 2 '), 4 .30 (d， J = 8, 1 , 1 Η , H20 η ) ,.4 . 1 9 (d , .1 =8 · 1 Ηζ , 1Η, Η20 卢）， 3·97 (d, J: =β . 9 Η ζ , H 3 ) , 3 . 8 3 (d ，J =16.5, 1Η ，Η10 α ) t 3 _ 3 3 (m , ΤΗ ,H1 0 /9 ), 3 .30 (m, 1Η: ,2 '〇Η), 2 . 3 9 ( m , 1 Η , Η 1 4 α ) ,2.35( s , 3Η , 4Ac), 2.26(m, 1Η， H14/3 )， 2 . 19 (m , ΤΗ ，Η6 α ) t 2 . 1 0 (m , 1 Η , Η 7 α ), 1 . 95 (m , 1Η， Hf ί β ), 1 · 7 3 ( s , 3 Η * Me 18) ,1 .69 (s， 6Η , 2Me 得自異丁烯基 ), 1 . 6 3 ( s , 3 Η i He 19), 1.44' (m , 1Η， H7 ^ 1 . 3 9 (b r -S ，1Η . 1 OH) ,1 • 3 5 ( s , 9 Η ,3Me 第三丁氧基_ ), 1 • 25 (S , 3 Η , Me 16), 1 . ϊ 5 (s , 3 Η , Mel7) 〇甯例9

經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (72-2) 3’-脫苯基-3’-(2-噻吩基）-N-脫苯甲醯基-N-(第三-丁氧羰基）-7 -脫羥基-1 0 -脫乙醯氧基紫杉酚的製備 ·*» 於-4 5 t：下，向7-脫羥基-10-脫乙醯氧基漿果赤霉素（ BI) (2 5.0毫克，0.044毫奠耳）於0.7毫升THF的溶液，滴加0.05毫升0.98 M LiN(SiMe3)2於己烷的溶液。-45¾ (請先閲讀背面之注意事項寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83. 3. 10,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 402598 at 一 B7 五、發明説明（49 ) . ’ 〇 · 5小時後，向此混合物中滴加順-1 -第三-丁氧羰基三乙氧基矽烷氧基-4-(2-噻盼基）氮雜環丁烷-2-酮 (50.0毫克，.0. 13毫莫耳）於0.7毫升.THF的[溶液。溫熱此溶液至〇 t：並保持此溻度1小時，然後，加1毫升 AcOH的THF溶液。此混合物在飽和NaHC03和60/40乙檢乙酯/己烷間分配。蒸發有機層所得殘餘物經矽膠過濾純化，得到3 5 · 4毫克含（2，R，3 ’ S ) - 2 ' - 0 -三乙基矽烷基 -•V-脫笨基-3’- (2-噻盼基）-N-脫苯甲醯基-N-(第三-丁氧羰基）-7 -脫羥基-1.0 -脫乙醯氧基紫杉酚和少量（2，S， 3 ’ R )異構體的混合物。在Ot：下，向35.4毫克（0.037毫莫耳）上述反應所得混合物於3 . 2毫升乙腈和0 . 1 5毫升吡啶的溶液，加人 0.47毫升48¾ HF水溶液。於0TC下攪拌此涓合物3小時，然後，於25 Γ,下搜拌13小時，在飽和MaHC03水溶液和乙酸乙醋間分配。蒸發乙酸乙醏溶液得32 . 4毫克物質，經驟層析純化，得20.5毫克（7U) 3’-脫笨基-3’-(2-噻盼基 )-N-脫笨甲醯基-N-(第三-丁氧羰基）-7_脫羥基-10-脫乙醏氧基紫杉酚，再經甲醇/水再結晶。熔點：132-134”； [a]25Nn -61.3° (c 0.0025， CHC13) 〇 1 NMR (CDCU, 3 00 MHz)5 8.14(d, J = 7.1 Hz, 2Η,苯甲酸醏鄰位），7 . 6 1 ( m , 1 Η ,笨甲酸酯對位），？^!“， 2 Η ,笨甲酸酯間位），7 . 2 9 (d d , J = 5 . 4 , 1 · 2 Η z , 1 Η ,噻吩基），7.09(d, J=3.3Hz, 1H,噻吩基），7.01(dd, -52- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----------C、裝-----打-----

經濟部中央標準局負工消费合作社印製 40S598 A7 __B7_. _ 五、發明説明（50) .J = 5.4, 2.2 Hz, 1H,噻吩基），6.14(td, J = 8.4, 1.8

Hz, 1H.H13), 5.69(d, J=6.9 Hz, 1H, H2), 5.24(d, J = 9.9 Hz, iy, NH), 5.19(d, .1 = 9.9 Hz, 1H, H3'), 4.93(dd, J=9.3, 2.7 Hz, 1H, H5),4.62(dd, J=5.7, 2.1 Hz, 1H, H2'), 4.31(d, J=8.1, 1H, H20a), 4.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H20/3 ), 3.98(d, J = 6.9 Hz, H 3 ) , 3 . 8 4 ( d , .1 = 16.5, 1 Η , H 1 0 a ) , 3 . 3 8 ( m , 1 Η , H 1 0 /3 ),3 . 3 3 ( m, 1H , 2 ' 0 H ) , 2 . 4 0 ( m , 1 H , HI 4 a ) , 2 . 3 7 (s, 3H, 4A。），2.27(m, 1H, H14/3), 2.20(m, 1H, H6a), UK H7«), 1.95(m,H6/9), 1.74(s，3H,

Mel8), 1.71(s, 3H, Mel9), 1.46(ιπ, 1H, H 7/3 ), 1.40(b「. s, 1H， 1 OH), 1.34(s, 9H, 3Me 第三丁氧基 ),1.24(s, 3H, Mel6), 1.13(s, 3H, Mel7)〇

(7 2 - 3 ) 3’-脫笨基-3 ’- (2-呋喃基）-N-脫笨甲醯基-N-(第三-丁氧羰基）-7-脫羥基-10-脫乙醯氧基紫杉酚的製備於-4 5 υ 下，向7 -脫羥基-10 -脫乙醢氧基漿果赤霉素（ -53- i_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '~~^~~ 83. 3. 10,000 » (請先閲讀背面，ύ注意事如吾填寫本k)

402598 Μ Β7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製五、發明説明（51 ) · 111 )( 35.0毫克，0.061毫箅耳）於0.8毫升THF的溶液，滴加0.07毫升0.98 M LiN(Si’Me3)2於己烷的溶液。-4513 ’ 〇 . 5小時後，向此混合物中滴加順-；1 -第三-丁氧羰基 Ί三乙基奶氧基-4-(2-呋喃基）氮雜環丁烷-2-酮（ Μ . 〇毫克，〇. 18毫莫耳）於0. 7毫升THF的溶液。溫熱此溶液至0 t：並保持此溫度1小時，然後，加1毫升10 * /^0〖丨的了^溶液。此涓合物在飽和“11(：[)3和60/40乙酸乙 _/己烷間分配。蒸發有機層所得殘餘物經矽膠過濾纯化 ’得到5 · 3毫克含（2 ’ R，3 ’ S ) - 2 ’ - 0 -三乙基矽烷基-3 ’ -脫笨某-3，- ( 2-呋喃基）-N-脫笨甲醢基-N-(第三-丁氧激基 )-7-脫氧羥基-10-脫乙醯氧基紫杉酚和少量（2'S，3，R)異構髖的琨合物。在Of!下，向56.3毫克（0.06毫莫耳）上述反應所彳専混合物於4.6毫升乙腈和0.22毫升吡啶的溶液中，加人〇.68 毫升48¾ HF水溶液。於0¾下攪拌此混合物3小時，然後，於2 5 ΐ：下攪拌1 3小時，在飽和K a丨丨C 0 3水溶液和乙酸乙酯間分配。蒸發乙酸乙酯溶液得48 . 3毫克物質經驟層析純.化，得.31.7毫克（6 9^：)3'-脫苯基-3'-(2-呋喃基）-眇苯甲醯基-N -(第三-丁氧羰基）-7 -脫羥基-1 0」脫乙醢氧基紫杉齡，再經甲醇/水再结晶。熔點：128-1 3 It： ; [α]2% C H C I 3 ) 〇 -66.9。（c 0.0028,

Mf NHR (CDC13, 300 MHz)c5 8 . 1.3 (d, J=6.9 Hz, 2H, 甲酸酯鄰位），7 . fi 0 (in, 1 H ,笨甲酸.酯對位），7 . 4 8 ( m， 54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2Ι0Χ297公釐）請先閱讀背之- 注意事項^ 再裝笨 83. 3.10,000 402598 A7 A7 B7 五、發明説明（52 ) . 2 Η ,笨甲_醋間位），7 . 4 0 (in , 1丨彳，呋喃基），6 . 3 8 ( m , 1 Η，呋喃基），6 . 3 2 (m , 1 Η ,呋喃基），6 . 1 2 (t d , J = 8 . 1， 1.8 \]zr 1Η,.1Π3), 5.67(d, J = 6.9 Hz, 1H, H2), 請先閲讀背 ιέ 之注意事 5.2 2 f d , J = 9 . 9 Hz, 1H, N H) , 5 . 1 7 (d, J = 9 . 9 Hz, 1 H, H3'), 4.91(dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H, H 5.) , 4 . 6 0 (d d , J = 5.7, 2.1 Hz, Iff, H2'), 4.28(d, J = 8.1, 1H, H20a ), 4.21(d, .1 = 8.1 Hz, 1H, H 20/8 ), 3.95(d, J = 6.9 Hz, H3), 3.82(d, J = 16.5, 1H, HlOa), 3.33(m, 1H, ΙΠ 0 /9 ) , 3 . 3 1 i m , 1 H , 2 Ό H ) , 2 . 3 8 ( m , 1 Η , H 1 4 a ), 2 . 3 5 ( s , 3 H , 4 A c ) , 2 . 2 3 (m , 1 Η f H 1 4 /9 ) , 2 . 2 0 ( m , 1 H , HRa), 2.11im, 1H, H7a), 1.94(ra, 1H, H6/9), 1 . 7 3 (s , 3 Η , M r 1 8 ) , 1 . 7 1 ( s , 3 Η , M e 1 9 ) , 1 . 4 3 ( m , 1 H , 1.3 8(t)「. s, 1H, 10H), 1.32(s, 9H, 3Me 第三丁氧棊），1 . 2 3( s , 3 Η , M e 1 6 ) , 1 . 1 2 ( s , 3 Η , M e 1 7 )。

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (72-4) Ν -脫笨甲醯基-Ν-(第三-丁氧羰基）-7 -脫羥基-10 -脫乙醯氣基紫杉酚的製備 55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3. 10,000 402598 A7 A7 ____ B7 五、發明説明（55 ) 於-d下，向7-脫羥基-ίο脫乙醯氧基漿果赤霉素（讯）（28.0毫克，0.049毫莫耳）於〇·7毫升TH[7的溶液，滴加0.06毫升.0.98 M Li’N(SiMe3)2於己烷的溶液。-451 ’ 〇 . 5小時後，向此涓合物中滴加順-卜第三-丁氧羰基 -3-三乙基矽烷氧基- 4- (笨基）氮雜環丁烷_2-酮（56毫克，〇 · 1 5毫莫耳）於0.7毫升τ H F的溶液。溫熱此溶液至〇 C並保持此溫度1小時，然後，加1毫升丨〇 % A c 〇丨丨的 ΤΗ F溶液。在飽和NaHC〇3水溶液和60/40乙酸乙酯/己烷間分配此混合物。蒸發有機層所得殘餘物經矽膠過濾純化 ’得到38.4毫克含（2’R，3，S)-2，-0 -三乙基矽垸基-n_脫苯甲醜基-N-(第三-丁氧羰基）-7-脫羥基-10 -脫乙醯氧基紫杉酚和少最（2 ’ S，3 ’ R )異構體的混合物。在Ot下’向38.4毫克（0.041毫箕耳）上述反應所得混合物於3 · 2毫升乙腈和0 . 1 5毫升吡啶的溶液，加人 0.46毫升48¾ HF水溶液。於Ot：下攢拌此混合物3小時 ’然後，於25 t：下攪拌13小時，在飽和NaHC〇3水溶液和乙酸乙酯間分配。蒸發乙酸乙酯溶液得33. 8毫克物質經驟層析純化得27.4毫克（71»!)^-脫苯甲醯基-卩-(第三-丁氧鑛基）-7 -脫羥基-丨〇 -脫乙醣氧基紫杉酚，再經甲醇/水再结晶。經濟部中央標準爲貝工消费合作社印製熔點：135-138C ; [α]2ΒΝβ -65.2° (c 0.0025, CHC13) 〇 1 NMR]CDC13, 300 ΜΗζ)δ 8.12(d, J=7‘l Hz, 2H,笨甲酸_鄰位），7.60 (m, 1H,苯甲酸酯對位）， -56- 83. 3. 10,000 本紙張尺度適用卞國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 402598 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（54) ' 2 Η ,笨甲酸酯間位），7 . 4 2 - 7 . 2 9 (m , 5 Η ,笨基）， 6.12(td, J = 8.1, 1.8 Hz, 1Η, HU), 5.66(d, J = 6.9 Hz, 1 Η , H 2 ) , 5 . 2 1 ( d , J = 9 . 9 Hz, 111, N H ) , 5 . 1 6 (d , ,1 = 9 · 9 z，1 Η , H 3 ’），4 . 9 2 ( d d , J = 9 · 1，2 . 7 fi z , 1 H， H5), 4.5 8fdd, ,1 = 5.7, 2.1 Hz, 1H, H2'), 4.30(d, .1 = 8.1, 1H, H20a), 4.21(d, J = 8.1 Hz, 1H, H20yS), 3 . 9 7 ( d , ,1 = 6.9 Hz, H 3 ) , 3 . 8 2 (d , J = 1 6 . 5 , 1 Η , H 1 Ο a ),3 . 4 1 ( m , 1 Η , H 1 0 /9 ) , 3 . 3 6 ( ra , 1 H , 2 Ό H ), 2.40(ιη, 1H, H14a), 2.38(m, 3H, 4Ac), 2.26(m, 1H, H1 4 /3 ), 2 . 2 0 (nt , 1 Η , H 6 a ) , 2 . 1 3 ( m , 1 Η , H 7 a ), 1.93(nt, 1H, H6/9), 1.73(s, 3H, Me 18), 1.70(s, 3H, Me19), 1.43(m, 1H, H7/3), 1.38(br. s, 1H, 1 OH), 1.3 2(s, 9ff, 3Me 第三丁氧基），1.25(s, 3H, Mel6), 1 . 1 5 ( s , 3 H，M e 1 7 )。窗例1 2 宵例 1_U 之 68-3， 68-4 - 69-1， 69-2， 75-1， 74-4， 74-3，72-1，72-2, 72 - 3及72-4之紫杉烷對人體結腸癌细胞H C T - 1 1 β進行活體外細胞毒性活性評估。細胞毒性是在 HCT116钿胞中用ΧΤΤ(2,3-雙（2-甲氧-4-硝-5-磺基笨基 )-5 -[(苯胺基）羰基]-2 Η -四哇鑲氫氧化物）試驗評價 (Scud i. ero 等人，、'Evaluation of a solubl. e t, et razol ium/forntazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other t u m 〇 r c e丨丨1 i n e s "(用人體及其它腫瘤佃胞系評估培養 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) .^衣. 、τ -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 83.3. 10,000 ;2 9 2號專利申請察 3々·說S月喜踪TF吾ί 8 ‘5年？，月 Α7 Β7 广

X 五、發明説明（基中细胞生長和蔡物敏感性的可溶四唑鍩/甲縉試驗）， Cancer Res. , 4 8 : 4 8 2 7 - 4 8 3 3 , 1 9 8 8 )。Μ 4 Ο Ο 0 画韶韭 / 孔钯细胞塗在96孔徽滴定板上* 24小時後添加藥物，並進行連鑛稀釋。這些细胞在3 7 f培養7 2小時，此時添加四唑綣染料X 了 T。活细跑中的脫氫誨使X T T還原成一種在4 5 Ο η π 吸收光的形式，它可Κ甩分光光計定量。吸光度越大•活细狍數就越多。结果思I C 5 〇表示，即：使细狍增殖（即 4 5 Ο η in的吸光度）抑制到未虞理對照细胞增殖的5 0 5；所需的蔡物濃度。所有化合物的I C 5 〇全部小於0 . 1徽克/毫升，表萌妓等具有細狍毒性活性3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格·（ Ϊ16 X ZS»7公釐）

Claims

402598 第83104292號專利申請案中文補充説明書(86年3月） CIO Taxane Derivative Pharmacological Data 實例編號 IC50(微克/毫升） HCT1161 ic50(微克/毫升) HCT116/VM462 1 0.004 0.004 2 0.003 0.004 3 0.003 0.095 4 0.004 0.010 5 0.0001 6 0.0001 7 0.004 8 0.003 0.004 9 0.003 0.003 10 0.004 0.040 11 0.004 0.035 紫杉酚 0.004 0.536 紫杉萜 0.007 0.246 抑制人類結腸癌細胞HCT-116之細胞增殖達未經處理細胞之5〇〇/0，所需的藥物濃度(單位爲微克/毫升)係以説明書中實例12所述步騍測得。 2抑制人類結腸癌細胞HCT-116/VM46達未經處理細胞之5〇%所需的藥物濃度(微克/毫升）。 sh\0243G.DOC

402598 第83104292號專利申請案中文補充説明書(86年3月） CIO Taxane Derivative Pharmacological Data 實例編號 IC50(微克/毫升） HCT1161 ic50(微克/毫升) HCT116/VM462 1 0.004 0.004 2 0.003 0.004 3 0.003 0.095 4 0.004 0.010 5 0.0001 6 0.0001 7 0.004 8 0.003 0.004 9 0.003 0.003 10 0.004 0.040 11 0.004 0.035 紫杉酚 0.004 0.536 紫杉萜 0.007 0.246 抑制人類結腸癌細胞HCT-116之細胞增殖達未經處理細胞之5〇〇/0，所需的藥物濃度(單位爲微克/毫升)係以説明書中實例12所述步騍測得。 2抑制人類結腸癌細胞HCT-116/VM46達未經處理細胞之5〇%所需的藥物濃度(微克/毫升）。 sh\0243G.DOC 第83104292號專利申請案 Uli'丨圍修正本（89年5月） ABCD

公 -/r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 1. 一種具下式之紫杉烷衍生物：

式中 XJ -0H X 2是氨 > ch3 X 3 為-ch = / =C ch3/ ，呋晡基，噻吩基，吡啶基，或苯基； X 4為氮.；乂5是-(：〇〇((：1-(^)烷基或苯甲醯基；| ,R:是羥'基；尺2是-OCOPh ; R4a 是 _0Ac; R7是氫或羥基； Ra是氫或與1?03共同形成氧基， Rga是氫或與R9共同形成氧基； R1〇是氫，或與同形成氧基， RiOa是氫或與！^。共同形成氧基；及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.)

第83104292號專利申請案 Uli'丨圍修正本（89年5月） ABCD

公 -/r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 1. 一種具下式之紫杉烷衍生物：

式中 XJ -0H X 2是氨 > ch3 X 3 為-ch = / =C ch3/ ，呋晡基，噻吩基，吡啶基，或苯基； X 4為氮.；乂5是-(：〇〇((：1-(^)烷基或苯甲醯基；| ,R:是羥'基；尺2是-OCOPh ; R4a 是 _0Ac; R7是氫或羥基； Ra是氫或與1?03共同形成氧基， Rga是氫或與R9共同形成氧基； R1〇是氫，或與同形成氧基， RiOa是氫或與！^。共同形成氧基；及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402598 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R 1 4. 是氫。 2 . 根據申請專利範圍第1項之紫杉烷衍生物，其中R α 〇與 R 1。a彳糸氨。 3. 根據申請專利範圍第1項之紫杉烷衍生物，其中R10與 R1〇a共同形成氧基。. 4. 一種作為抗腫瘤劑之醫藥組合物，其含有根據申請專利範圍第1項之紫杉垸衍生物及一或多種藥理上可接受，惰性或生理上活性的稀釋劑或佐劑。. 5. 根據申請專利範圍第2或3項之紫杉烷衍生物，其中與同構成氧基。 6 . 根據申請專利範圍第2或3項之紫杉烷衍生物，其中 Rsa與Rg為氯。 7. 根據申請專利範圍第2或3項之紫杉烷衍生物，其中 R 7 a 為氫。 8. 根據申請專利範圍第2或3項之紫杉烷衍生物，其中該紫杉烷衍生物具有2 ’ R，3 ’ S組態。 -2 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱請背面之汰意事項再填寫本頁)