TW393468B

TW393468B - Novel heterocyclic amide compounds and its pharmaceutical use

Info

Publication number: TW393468B
Application number: TW086115668A
Authority: TW
Inventors: Fumihiko Akahoshi; Atsuyuki Ashimori; Takuya Yoshimura; Masahiro Eda; Hiroshi Sakashita
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical
Priority date: 1996-10-25
Filing date: 1997-10-23
Publication date: 2000-06-11
Also published as: CN1088706C; CN1242014A; US6080738A; EP0940400A1; EP0940400A4; KR20000052775A; WO1998018794A1

Description

經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（1 ) 本發明係有釅新穎之雜環鼸胺化合物及其蕖理學上容許使用的塩類，Μ及其醫蕖姐成物和其翳蕖用途者。特別是在繭理學上，診賺上，Μ及疾病之預防•治療上有用之吡啶黼和曛啶酮乙酿胺衍生物以及其蕖理學上容許使用之塩類。本發明间時也和上述鐮_鼸胺化合物之合成上必需之中間化合物有闞。血管收鑲素lUAngiotensin II)具有_強力收鎺血管而使血壓提升，及剌激副腎皮霣分泌對納具有貯存作用之醛固酮（aldosterone)等之生理活性，一般譌為係离血壓、心SB大症、心肌粳塞、動脈硬化，耱尿病性和非耱尿病性賢_病，經皮性經管性翘動脈形成手術（餹稱為PTCA)後之血管再狹窄症等之起因物質或危險因子。闞於血管收縮素II,巳知係由«I内之由10備胺基酸構成之胜肽的血管收鐮素UAngiotensin I)截醱其兩個胺基酸殘基而形成，此截賺作用已知係由血管收嫌索轉捵_( 簡稱為ACE)參與，因此，已研究開發出多種ACE抑制劑供作上迷疾病之預防•治療麵等用途。然而，最近，屬於嫌胺酸蛋白酶亞類之一的凝乳_，包括人心瞧凝乳酶，人》胖细胞凝乳_以及人皮ϋ凝乳鼸等乏凝乳_群的作用深受注目。（蕕乳_輿上述由血管收嫌素I轉化為血管收嫌素II之邊程無酗，但已知與不依賴ACE作用之血管收縮素II之生成壜程有讕（參考Okunishi等人，日本藥學蟾誌，1993， 62, P.207等）。另外，也知道细胞外間質，细胞分裂素， --------f裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 39266 A7 B7 五、發明説明（2 ) P物質（Substance P),脈管活化腸多肽（Vasoactive intestinal P〇lypeptide，籣稱為”!》),阏朴蛋白6( Apoprotein B)等很多生理活性物質可作為礙乳_之作用 * * ·另夕卜亦知悉膠原》等其他蛋白»之活化也有凝乳_ 參與等（參考》Π y a z a k i等人，醫學之迤步，1 9 9 5 , 1 7 2 , P559) 〇因此•凝乳酶抑|»鑲必須鶼由抑制非ACE依籟性之血管收鑲素II之產生的物質，除了期待此種血管收嬸索II相 Μ之抑制麵外，起因於蕕乳鼸之各種疾病之預防•治療麵方面也期待有其貢獻，基於此種想法，目前已有申請礙乳 _抑制劑相醑之專利（參考V093/25574)。於上述由Pf izer公司申誧之專利W093/25574中，掲示包括人心臓凝乳酶在內的禳乳》群之抑_繭的一糸列胜肽化合物。然而，迪些化合物由於係胜肽化合物之緣故，在纒口吸收性方面尚有很多闋鼸，而且完全未提出其蕖理試驗结果。經濟部中央標準局貝工消費合作社印製另一方面，Zeneca公司所申餹之専利（參考日本専利之特開平5-286946號公報，特開平6-56785虢公報。世界専利之 W 0 9 3 / 2 1 2 1 0 > Μ 及 J . M e d . C h e 鼸.1 9 9 4 · 3 7 , P . 1 259, J . Hed . Che·. 1994, 37, P . 3<090 ,J. Hed. Che·. 1994， 37, P.3303, J. Hed. Che·. 1994, 37. P . 3313 , J . Med. Che· . 1995, 38 , P . 98 , J. Hed.

Che·. 1995，38, P.212等期刊播示有醑人類白血球彌性蛋白_抑制劑之嫌瓖化合物，此嫌理化合物已知能理擇性本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 2 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（3 ) 地抑制人類白血球彌性蛋白酶。另外，美_ICI公司（規為Zeneca公司）所申請之日本専利（參考特開昭64-45395號公報及J. A·. Che·.

Soc . 1992 , 1 1 4 , P. 1854 , J. Med. Chea. 1995 , 38, P.76, J. Med. Che·. 1995, 38, P.3972等期利公開記載具備雜«之胜肽化合物，逋些化合物也已知能理揮性地抑制人類白血球鼸性蛋白_。本發明之目的係提供具有優異之凝乳_抑制活性的新顆化合物、其醫藥姐成》、Μ及凝乳_抑_嫌。琎明^槻示本發明研究群為達成上逑目的，經努力研究结果發現將Zeneca公司等所公開之化合物之構造之局部加Μ修飾或轉化，而能不抑_人白血球彌性蛋白_等其他酵素，卻能對於包括人心臓凝乳酶在内的凝乳_群具有离理擇性抑制作用，同畤在吸收性，安全性，血液中安定性等方面具有優異特性之化合物，而完成本發明。捵言之，本發明乃係醑於下列一般式（I)所示雑瓖_ 胺化合物[下文中，或籣稱為化合物（Ι>]Κ及其藥理學上容許使用的竈類者。、v5 n ^-Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 3 39266 A7 B7五、發明説明（4 )

0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [上式中，R示氯原子，烷基，-CHO, -COHH2，-COR1, -COOR1, -COHHOR1, -COHHR1, -C0HR 1 R 1 ' ,-C0NHS02R 1 ,-COSR 1 , -C0C0R2 , -C0C00R2 , -C0HHC00R2 , -C0C0NR3R4, -CSXR1, -SO2WR1， -SOaHR1!!1’，成-SO2E(上式中，R1, R1'可為相同或不同構造，各自分別示烷基，環烷基，瓖烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，蟾芳基烷基，雜環基或_瑁烷基，R2, R3, R4可為相同或不同構造，各自分刖示籮原子，烷基戎芳基烷基，成- NR3R4 —起形成繡環基 ,X示單鍵结合，-NH-, -0-或-S-, W示單鍵结合，-NH-, -NHC0-, -HHC00-或-HHC0HH-, E示理基或氛基）， Rs, R6, R7可為相同或不闻，各自分別示氳原子或烷基，或Re, R6, R7中之一傾為芳基，芳基烷基，芳基_烯基，雑芳基，雑芳基烷基成贛芳基膽烯基，其餘示氩原子 t 1 Μ示碳鱖子或氮原子，但是Μ示氮原子時，就無R6之存在， Υ示琚烷基，芳基成雑芳基， ζ 示下式（i), (i i)或（m), --------f^------ΐτ------Ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 39266 五、發明説明（5 ) A7 B7

- --------「裝！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [上式中，Ra, Ra可為相同或不同構進，各自分別示鲺原子，烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，維芳基烷基，鹵索，三氣甲基，氣基，确基，-NR10R10’， -NHS02R10, -OR10， -COOR10, -CONHSO2R10或-COHR10R10·(上式中， RltJ，R1Q'可為相岡或不同，各自分別示氫原子，烷基，環烷基，瓖烷基烷基，芳基，芳基烷基，蟾芳基，鐮芳基烷基或三氟甲基，或-NRUR10’一起形成<雜環基也可），A 示-0-, -S-,或-NR12-(式中，R12示氫原子，烷基，瑁焼基或環烷烷基>,a, b, c, d全部示碳原子，或其中任意一儸為氮原子而其餘為碳原子）所示基， η示0或1。

A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 39266 五、發明説明（ A7 B7 又，上述基中，烷基，環烷基，環烷基烧基，芳基，芳基烷基，芳基腊烯基，雑芳基，雑芳基烷基，雑芳基胞烯基，雑瓖基，蠊環烷基等，分別可具有取代基。] 另外，本發明也包括一般式（υ中，γ為可具有取代基之芳基所構成之上述蠊瓖鐮胺化合物或其藥理學上容許使用之塩類；邐包括一般式（I)中，ζ示式u)所示基所構成上述雜瓖釀胺化合物或其藥理學上容許使用之塩類；又包括一般式（I)中，R5, R6, R7中之一個為可具有取代基之芳基，其餘為氰原子（但是Μ示氪原子時，R6不存在）之上述_瑷釀胺化合物或其藥理學上容許使用之塩類。另外，本發明也醐於合成化合物（I)時，有用之式（II )所示化合物（下文中，或簡稱為化合物（II))。又包括可用於合成化合物（I)且具有優異之凝乳酶抑制活性，而Μ 下式（XX VI)所示化合W(下文中，或籣稱為化合物（XXVI)) 成其藥理畢上容許使用之«類。 --------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --°

J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

RHN Τ (CH山-Υ

0Η Ζ (II) (式中，各符虢所示意義如前述本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐〉 6 39266 A7 B7 五、發明説明（7 )

N (CH 丄-Y \H (XXVI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，各符號所示意義如前述。）又，本發明包括含有化合物（I),化合物（XXVI)或其蕖理學上容許使用之塩類。Μ及蕖理學上容許使用之載劑的醫蕖姐成物Κ及其翳藥用途，其中特別是凝乳_抑_莆有闢者。本發明銳明嘗中所使用之符《銳明如下。 R, R1, R1’· R2〜R10, R10·, R12中之烷基，以碳數為1〜6之直鐽狀或支鍵狀者為佳，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，正戊基，異戊基，正己基等。 R1, R1’，R10, R10’，R12, Υ中之環烷基，Μ碳數為 3〜7者為佳，例如環丙基，瓖丁基，環戊基，環己基，環庚基等。 R1, R1’，RltJ, R10’，R12中之環烷<基烷基，其瓖烷基部分和上述相同，而其烷基部分Κ碳數1〜3之直鐽狀或支鐽狀均佳，例如環丙基甲基，2-環丁基乙基，3-瓖戊基丙基，«己基甲基，2-«己基乙基，環庚基甲基等。 R1, Ri', R5〜R1Q, R1Q', Υ中之芳基，以笨基，萘 --------『裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（8 ) 基，或鄰位融合之雙環基中具有8〜10個構成環之原子而至少有一瑁為芳環者（例如茚基等）等為隹。 R1, R1’，R2〜R1D, R1Q’中之芳基烷基，其芳基部分如前述，其烷基部分以碛數為1〜3之直鐽狀或支鯆狀者均佳，例如苯甲基，苯乙基，3-苯基丙基，1-祭基甲基，2-察基甲基，2-(卜察基）乙基，2-(2-蔡基）乙基，3-(卜薬基）丙基· 3-(2-薬基）丙基等。 R5〜R7中之芳基脂烯基，其芳基部分如舫述，其脂烯基部分以礦數為2〜6之直鏞狀或支鐽狀者均隹。例如苯乙烯基，3-笨基-2-丙烯基，4-笨基-3-丁烯基，5-苯基-4-戊烯基，6-苯基-5-己烯基，3-(1-萘基）-2-丙烯基，4-( 2-萘基）-3-丁雉基等。 R1, R1', R5〜R1*3, R10’，Y中之雑芳基，Μ碳原子和1〜4個雜原子（氧原子，琉原子或氮原子）所構成5〜6節瓖，或由其衍生之具有8〜10« _原子之鄰位»合而成之雙環雑芳基為佳，其中特別是笨并衍生物，伸丙基，伸丙烯基或伸丁基與其融合而衍生者，Μ及其安定的Η-氧化物等。例如吡咯基，呋喃基，吩基，唾唑基，異噁唑基，咪唑基，β唑基，異α唑基，吡唑基，三唑基，四唑基， 1,3,5-嗶二唑基，1,2,4-嗶二唑基，1,2(,4-«二唑基，吡啶基，橄喃基，吡畊基，嘧啶基，咯畊基，1,2,4-三哦基 ,1,2 ,3 -三嗪基，1,3,5 -三嗪基，笨并噁唑基，笨并《唑基，苯并咪唑基，嫌茚基，異雄茚基，苯并呋哺基，興苯并呋喃基，色烯基，異吲味基，吲睬基，吲唑基，異時啉 --------「裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-°

J

A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 39266

五、發明説明G A7 B7 苯基 IH 曜 ·- 基唑 of 基啉喔 Di 基歎 , ο 基等啉基 Bflt , 嗛基并基鐽基芳支啶雜或吡其狀3-,鐽，基直基烷之甲 S-3W 芳 1 啶雜為吡的數2-中碳， O'M基 R 分甲，部基 10基咯 0 ^ t C% - 5 其 2 R I , 如述例 R 前， , 同佳 R1如均分者部狀基基甲乙 *£) 徒塞啶 T 吡 4 -3 «. /i 基 2 甲，甲基嗛 a 基啶吡 » 乙基} 基基乙 )/ 基啶吡基咯他 is 驾 R 基丙相者述上和分部基芳0 其基烯膳基芳0 之中之 6 2 為數碳 Μ 分部基烯脂其同基烯基^ 0 基丁唆3-吡)-2 基 Τ啶 2 I 如 -例(3 吡鼸 D ftM 3 直-WB& fcfc 2 ΜΉ /1, 均，6- S 者is, ^ ^ * 支：或狀基啶戊 --------『裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° 基嗯 a 等基烯己

R 子原氣 (I丁子吖原如 _ 例個 -4* 和節 • 6 子~ 原 4 碳之有成含構係所 2?) S 原 * I 0 示S ,子 R1原 , 疏 H-啉，嚅基代啶疏吡，氫基六代 , 啉基嗎啶，咯基吡啉 , 嗎基，啶基經濟部中央標準局員工消費合作社印製嚒 1 氫°R四R1 N 9 I 基，琳R4 tflR3 代-H 确嗛唾二基喃姘二 HtI 氫基六啉丨嗎基代啶确。吡應基籯，己六基琢少至和子原碳有具係基瓖雑示所子原氮個 1 基環節 6 4 之基子啶原吡臃氫或六子 Ν 氧基 /1. 子原 _ 有含再可餘其基啶丁吖如例啶咯 lit 基代啉0 代确 « 基代稱嚼代酾基。代基啉代嚅啉，噶基代畊疏吡嗶氫二六，述上如分部基環雜其基烷基環雜之中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9 39266

J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（10 ) R1’）者相同，其烷基部分Μ磺数為1〜3之直鐽狀或支鍵狀者均佳，例如吖丁啶基乙基，吡咯啶基丙基，六氢吡啶基甲基，Ν-六氬吡啶基乙基，六氩吡畊基乙基，嚅啉基丙基，喝啉代甲基，硫代嗎_基乙基，唾臃代嗎啉基乙基，二嗶破代驪啉基乙基，四氫昧喃基丙基，二嗶環己基甲基等 Ο R8, R9中之鹵索原子係指氟，氯，溴，磺等。又，上述取代基中，烷基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳基烷基，芳基賄烯基，雜芳基，蟾芳基烷基，_芳基胞烯基，雑環基，嫌環基烷基等尚可以被一僩Μ上之下列取代基所分別取代。上述取代基之取代基舉例而言為，例如鏞素，羥基，硝基，银基，三氟甲基，烷基，烷氧基，烷磙基，甲醣基 ,醸氣基，氧基，苯基，芳基烷基，-COORa-，-CH2C00Ra ,-0CH2C00Ra , -COHRbRc , -CHzCONRbRc, -0CH2C0H8bRc, -COO (CHz)aNReRf, -SO2T 1 , -CONRdSOaT 1 , -HReRf , -HRgCHO, -HRgCOT2, -HRgCOOT2, -HRhCQNR i Rj , -HRkSOzT3 , -SO2HIU R·, -S〇2HRnCOT4H 〇上述取代基之取代基中所指鹵素，烷基，芳基烷基如同前述。烷氣基Μ磺數為1〜6之直鏈狀或支鍵狀者均佳，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氣基，戊氧基，己氧基等。烷《基Μ碳數為1〜6之直鍵狀或支鐮狀者均佳，例如甲确基，乙疏基，丙臃基，丁疏基，戊确基，己臃基等。釀氧基Μ碳數為1〜6之直鍵狀成支鐽狀者均佳，例如甲鼸 --------二衣------ΪΤ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 10 39266 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（11 ) 1 I 氧基乙釀氧基 1 丙鼸氧基丁醢氧基 $ 戊醮氣基 9 三甲 1 I 基乙酺氧基 ,己鼸氧基等 0 1 1 又 9 R a 〜R η 示氫原子 9 烷基 (如同前述） » 芳基烷基（ % ^—«. 1 I 請 1 I 如闻前述 ) >又- NRbR C ,- HR eRf , - NR m · - NR A R B 示可聯先聞 1 I ik 1 | 在 — 起形成雑瑁基 (如同前述- HR 3R 4和- NR 10 R 1 0 ' 中所示，背 1 I 之 1 亦可由上述取代基所取代 ) ，又， - NR eRf示具有氧基（ = 0) it 1 1 事 1 之 m m 基 (例如2 -吡咯烷嗣- 1 - 基 » 琥珀釀亞胺，哩唑烷- 項再 1 捧 2- 酮 -3 -基， 2-苯駢嗯唑酮- 3- 基 $ 酞 Μ 亞胺，顚式 -六氫本裝頁 1 酞釀亜胺等 ),Τ 1 ^ -T4如前述中R 1所示相同，且可被上述 1 取代基所取代。 Q示= 0或= S y 1 1 化合物 (I), 化合物（ II), 化合物（XXVI)由於- (CHz) η 1 1 基所结合的不對稱碳原子之存在 » 而 K 光學活性 H 和消訂 1 旋體存在 0 該消旋 II 可利用本為周知之方法分雛成為各個 1 I 光學活性 « 。又 » 逭些化合物逐有其他不對稱碳原子存在 1 I 時 t 該化合物得 Μ 非對映立鼸異構物 act 猫合物 t 或單 —. 之非 1 X 對映立體異構物而存在，白然該混合物也可 Μ m 本身為已 1 知之方法分難成為各儸單 —▲ 異構物 Ο 1 1 化合物 (I), 化合物（ II) · 化合物（XXVI)可示同霣多 1 1 晶形 (P 〇 1 y 〇 r p h i s },又能 Μ 一儷以上之互變異構物而存 1 | 在 9 更可 Μ 溶劑化物 (例如酮溶瘌化物，水合物等）而存在 1 1 I 所 Μ 本發明包括任何上述之立 H 輿構物 9 光學興構物 1 1 1 9 同質多晶形，互變異構物 9 溶劑化物 t 以及上述之任意 1 1 混合物〇 1 1 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印f. A7 B7五、發明説明（12 ) 化合物（I),化合物（XXVI)為酸性化合物時，其蓁理學上容許使用之塲類有鹼金钃塩類（例如鋰，納，鉀等塩類），_ 土金羼塩類（例如鈣，鎂等塩類），鋁塩，銨塩，有櫬鐮之塩類（例如三乙胺，嗎啉，六氣吡啶，三乙酵胺等塩類）等。化合物（I),化合物（XXVI)為_性化合物時，其麵理學上容許使用之塩類有無檐酸加成埴（例如篇酸，氩澳酸，氫礦酸，硫酸，磷酸等塩類），有櫬酸加成竈（例如甲磺酸，苯磺酸，對-甲苯磺酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，箪酸，枸橼酸，丙二酿，富馬酸，戊二酸，己二酸，馬來酸，酒石酸，琥m酸，扁桃酸，苹果酸等塩類 >。胺基酸塩類（例如谷胺酸，天冬胺酸埴類）等。本發明化合物（I)中，較宜之化合物乃一般式（I)中， Y示可具有取代基之芳基所成之化合物；一般式（I)中，Z 示U)式之化合物；一般式（I)中，Rs, R6, R7之中，其-· 為可具有取代基之芳基，其餘為氰原子之化合物（但是Η示氮原子時，R6不存在）等。本發明中，更佳之化合物乃下列實旛例中由實施例2, 4, 5, 8, 14, 15. 17, 19, 23, 26, 28, 30, 31, 32, 34, 36 , 38 , 40, 45, 46 , 50 , 52, 5 3 ,( 5 4 , 55, 56, 57 ,58, 59, 60, 62, 64, 71, 72, 73, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88，90, 92，93，94 所舉例之化合物。本發明化合物（I)之製造方法示如流程（I)。製造流程（I) --------------IT------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 12 39266 A7 B7 五、發明説明（13

Μη-Υ A 〇H 0

I (R = cbz) I(R = H) 辑5(νπ) I(FUH) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

、1T

RlY^RV (ι^γ o or" 經濟部中央標率局員工消費合作社印製

Π [上式中，R11示羥基之保護基，cbz示苯甲基氧基欲基，其他符號所示意義如同前述。] 又，上述R11之羥基之保謅基其種類，例如乙釀基，三甲基甲矽烷基，第三丁基二甲基甲矽烷基，三異丙基甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） \ 13 39266

X 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14 ) 矽烷基，第三丁基二苯基甲矽烷基等。如製造流程（I)所示，首先將化合物（III)和胺（A)稠合成為化合物（VII),或由化合物（III)和胺（A')稠合而成為化合物（I V )。又，化合物（III)乃文獻所記載之已知化合物（參考日本専利之特開平6 -56785號公報，特開平5-286 946號公報， Warner等人，J. Ked. Che·. 1994, 37, P,3090;

Da·evood等人，J. Hed. Chen. 1994， 37, P，3303;

Veale等人，J. Med. Che·. 1995, 38, P.98;世界専利之W093/2 1 2 1 0等），或依據上述文獻依常用方法製造而得。又，胺（A)和胺（A1之製造方法另述於後文。上述稠合反應使用活化之化合物（III)之羧酸作為稠合繭，例如二瑷己基磺化二亞胺（DCC)/羥基笨并三唑（ HOBT), N-(3-二甲基胺基丙基）-H’-乙基礙化二亞胺（VSCI )或其塩酸竈/ HOBT, WSCI或其塩酸塲/ 4-二甲基胺基吡啶（ DMPA), 2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氳睹啉（EEDQ), 羰酿二咪唑（CDU/H0BT,二乙基磷醢睛等為較宜。上逑反應通常在不活性溶繭中進行，所採用之不活性港麯祗要是非質子性者皆可使用，其較遑者例舉如乙二氯甲烷，氣仿，Ν,Ν-二甲基甲騙胺等？又，該稠合反應通常在-3 0 t：〜8 0 之溫度範鼸内進行，其中最好在0〜2 5 υ下實旆。據此所得化合物（VII),可在保謂其羥基下轉變為化合物（IV)。相反地，也可以將化合物（IV)之羥基之保謹基 ---------^ \衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210 X 297公釐） 14 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 39266 A7 B7 五、發明説明（15 ) (r1 υ去除而變成化合物（vii)。化合物（IV)中之苯甲基氧基羰基，可採用一般方法，例如加氬分解等去除後轉變為化合物（V)。化合物（V)中之雑環（吡啶酮環或嘧啶酮環）上之碳原子所结合的胺基，可藉一般方法加Μ黼化或磺釀化，而得 R係氩原子以外之取代基所構成之化合物（VI)。 -CHO, -COHH2, -COR1, -C00R1, -C0HH0R1, -CONHR1, -C0NR1R1', -CONHSO2R1, -COSR1, -C0C0R2, -C0C00R2, -C0HHC00R2,或-C0C0HR3R4所示化合物（VI)之合成方法，例如可採用醜鹵化物等活性羧酸衍生物之方法，利用羧酸和傷合繭之方法等。合成 R為-COHH2, -COHHR1, -COHHSO2R1 或-C0NHC00R2 所示化合物（VI)時，可採使用異氰酸塩之方法等。又如可使用羰醣二咪唑，光氣，二光氣（三氯甲基氣甲酸_)或三光氧[雙（三氰甲基）碛酸_]等以一般式ΡΟΗ所示酵類，一般式IMSH所示硫酵，或一般式（RihHH, POHHa所示胺類，與三乙胺等嫌一起使用之方法等。合成R為-CSXR1之化合物（VI)時，可採用活化确代羧酸衍生物（例如硪鼸«或二疏代酸等之低级烷基釀等）之方法，使用硫代酸和偁合繭之方法等。又可採用例如二甲基三疏代羧酸_等，和一般式ΡΟΗ所示酵類，一般式RiSH所示疏酵，或Ι^ΝΗ2所示胺類一起使用之方法等。另外，合成X示-ΚΗ-之化合物（VI)時，可利用異疎氰黢塩之方法等 0 15 ---------^ .私-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1Τ A7 B7_ 五、發明説明（16 ) R 為- SO2WR1, -Sl^KPR1 ·或-SO2E之化合物（VI)之合成，其較應宜之磺醣化之方法如下：〆例如採用在不活性溶劑（例如二氯甲烷，四氫呋喃，甲笨等）中，由一般式 HO-SO2WR1, HO-SOaNR1!}1’或 H0-S〇2E所示礒酸類，或其相對應之鹵化磺酸·特別是由一般式 CI-SO2WR1, Cl-St^NI^R1 ’或 CI-SO2E所示磺 _ 氱（成氟磺麵氣）和有櫬_ (例如三乙胺•吡啶等）戎無機鐮（例如確酸納，碳酸鉀等）作用之方法等。當化合物（VI)中，R或Z所示的取代基；其取代基的Ra 為氩原子的-COORa(羧基）時，例如利用合成具有酸保護基而該保謅基又是容易去除的相對應的_化物（換言之，化合物（VI)中，其取代基之-COORa的Ra不為氬原子之化合物 )，然後再行加水分解而得目的化合物。該加水分解可利用例如使用氲氧化鋰或氫氣化納等之_性加水分解，或苯甲基醮之加氬分解等，有機化學上周知之任意方法而進行 Ο 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)· 化合物（VI)中，R戎Z所具有之取代基為-COORa, -CONRbRc, -C00(CH2)2NReRf 或-CONMSO2T1時，例如可利用一般式 HORa, HHRbRc, H0(CH2)2HReRf或 HKRdSOaT1 所示化合物（Ra〜Rf為氫原子Μ外者）和具有鼬為氫原子之 -COORa(羧基）的取代基的化合物（VI)或其活化衍生物反應而製成目的化合物。當化合物（VU的R5〜U7, R或Z中的取代基為 -0CH2C00Ra或-OCHzCONRbRc時，例如可利用一般式本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 16 39266 A7 B7 五、發明説明（17 )

BnCH2C00Ra， ICH2C00Ra, BnCH2C0NRbRc或 ICH2C0HRbRc所示化合物（Ra〜Rc為非氬原子者）和具有羥基為其取代基之化合物（VI)在籯化納等_之共存下反應而合成目的化合物 Ο 化合物（VI)中，其取代基的Rs〜R7, R,或Z中具有-HRgCOT2， -HRgCOOT2, -HRhCQHRiRj, -HRkS〇2T3或釀氧基等取代基時，例如可利用具有羥基，或- NHRg, -NHRh, 成-H HRk等K基為該取代基中的取代基之相對應化合物（ VI)·與一般式 HOCOT2, H0C00T2, HOCQHRiRj或 HOSO2T3所示酸之活化衍生物反應而製成目的化合物。化合物（VI)中· RS〜R7, R或Z中含有嫌芳基-氧基時，可利用RS〜R7, R或Z中含有雑芳基之相對應之化合物 (VI)在丙酮中，以二環乙烷等一般氣化爾氣化而製成目的 ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂物合化例中明說明。發物本合化等 Z 或 R 明說形情之合化於限參並變轉些埴是但捵轉之基代取之中基代取各其在存所中造構學化響影不要祗 ο 明說待不形情之 \1/ I V /(\ 物經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製物合化述上下件條的基能官他上物合化種各時他基其 0 在或用基利胺 M為可基然代自取應反換轉種各之中代取如例化 M 宜應反換 N 該物 V /|\ 合化在宜不), 而(V ，物行合進化下懸物合化 «Η 合.間化中成的製值可而 Γ 上價有班下 0 狀之 R 物〇 :a合行之上 Z 或狀之基護保之基羥除去由 9 中物合化該物合化成合乃 I紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐 17 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 上述羥基之保護基之去除，可在四氩呋喃等不活性溶劑中，使用四丁基銨氟化物等進行，該反應中Μ利用乙酸等緩銜反應液之狀態下進行為宜。然後，將化合物（II)之羥基氧化而製成化合物（I)。上述氧化之竈當方法，例如在大約室溫下，甲笨等不活性溶麵中，使用二氣乙酸為催化劑，以邊量之二甲亞® 和水溶性碳化二亞胺反應而達成。其他有用之方法，尚有例如使用鏡性邊錳酸鉀水溶液之氧化方法；或使用草醣氣 ,二甲亞觀和三级胺氧化之方法；或使用乙酐和二甲亞礓氧化之方法；使用吡啶三氧化确複合物和二甲亞觀氧化之方法；使用二«甲烷中Μ «化络（VI)吡啶複合物氧化之方法；戒使用1,1,1-三乙酿氧基-1,卜二氫-1,2-笨醢磺溶膠 -3(1{〇-_等超原子價碱試繭在二《[甲烷或二甲基甲鼸胺中氧化之方法等。又，由化合物（III)和胺類（Α)拥合之反應，或將化合物（IV)的羥基保護基去除而得化合物（VII)時，將該羥基利用上述方法氧化，也能製得具有胺* Μ笨甲基氧基嫌基保護的化合物（I)。繼之，利用灌和的反應條件將該胺基之保護基的苯甲基氧基羰基去除，而得R為氬原子之化合<物（1)。上述保護基之去除方法，例如可於笨甲醚或疏代苯甲_存在下，Μ 三氟甲磺酸或三氟乙酸作用進行酸分解反應，或鈀碳等為催化劑之加氯分解反應等而去除保護基。或再梅行上逑隨化反應等，也可製得R為氪原子以外 ---------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-ff 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 18 39266 五、發明説明（19) 之化合物（I)。製造滾程（II)中示化合物（IV)之另一製造方法。該方法限用於Μ係碳原子之情形。製造流程（II)

CIV) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (上式中，各符號所示意義如同前述。）如上述製造流程（II)所示，Μ化合物（νΐΙΙ>[為文獻 Q記載之化合物，參考日本專利的特閬平6 -567 8 5虢公報, Warner等人，J. Med. Che·. 1 994, 37,( Ρ.3090; Da_ewoad等人，J. Med. Che·. 1994， 37, P.3303),或. 依據該文獻Μ常用方法製備之化合物]和化合物（B)反應也能製得化合物（IV)。化合物（B)之製造方法另述於後文。該反應例如特開平6 -567 8 5諕公報W及J. Med. Chei. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 19 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（20 ) 1994，37, P.3303中所記載，將化合物（VIII)在非霣子性溶劑中，特別是於Ν,Η-二甲基甲醮胺，四氳呋哺等不活性溶繭中，使用氫化納，氩化鉀等鹼，在-30〜80Ϊ：湛度下反應，其中Κ0〜30TC為較宜，處理後再和化合物（Β)在-30〜80*0下反應，其中Μ0〜30t!下較宜而製造之。依據上述方法製得之化合物（IV),可依製造流程（I) 所述方法製成化合物（I)。製埴流程（III)示Μ氰酵化合物（XIII)為主要中間β 而製造胺類（Α)和胺類（Α’）之方法。製造流程（III) ---------^ :衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21ΟΧ 297公釐） 20 39266 五、發明説明（21 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (Wn-Y RpHN 人 COjH r (CH^-Y RpHN^COaRq mn·^ ΗρΗΝ^^〇Η (D()' \ (X) ^ (CH2)n-Y 〆 RPHN 入 CHO .+CXH) (XI； / (C^-Y RpHN^Y^ OH (Wn-Y OR11 (XW) (XVI) r (CH^-Y RpHN^Y^OfV OH (CH^-Y RpHN^V^NH OR” (XIV) Cxvn) {CHaJn-Y ΒρΗΝ^γ2 ^— OH (Wn-Y -RpHN^Y2 OR11 (XV) (XVUI) A A_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --tl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 21 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22 ) (上式中，Rp示胺基之保護基，Rq· Rr·分別示烷基，其他符醵所示意義如同舫述。）又，上逑Rp所示胺基之保護基為，例如笨甲基氧基羰基（簡稱cbz)，第三丁氣基羰基（籣稱BOC)等。

Rq· Rr所示烷基，可為例如碳數為1〜6之前逑烷基。首先，將化合物（IX)加以_化成為化合物（X)。該_化方法，例如在碳酸氩鉀等_之共存下•和對應於Rq之烷基鹵化物反應之方法，或和重氮烷類反應之方法均可探用。又* 一般式（IX)所示胺基經保嫌的α-胺基酸有不少可購自市販，無法購得者可由醛類之Y-(CH2)nCHO經 Strecker反應合成或其他周知方法製得胺基酸後，再於保護基胺基下製逭而得。其次，將化合物（X) Μ例如氫化二異丁基鋁加以邐原而輕易地製成化合物（XII)。另外，如Fehrentz等人之報告（參考 Synthesis,1983,P.676)，可藉化合物（IX)和 Ν,Ο-二甲基羥基胺稠合成為醣胺衍生物•再經氢化鋰鋁還原而合成化合物（X I I)。另，尚有其他合成方法，例如將化合物（X)以覇氫化納/氱化鋰理原成為化合物（XI)後，依據(前述由化合物（II >製造化合物（I)中所述之氧化反應將化合物（XI)氧化*而製得化合物（X I I)。其次，將化合物（XII)在例如四氫呋喃，乙酸乙醮* 二噁烷等溶媒共存下*於水溶液中，Κ氰化塩，最好Μ鎮 ---------衣------II------1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 22 39266 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23) 化鉀或氰化納處理而製得化合物（XIII)。另外，Μ丙醑氰醇處理化合物（XII)也能製得化合物（XIII)。或使用三甲基甲矽烷佩化物也可製得化合物（XIII)。然後利用酸處理而去除三甲基甲矽烷基。化合物（XIII)在RrOH所示酵類（例如甲酵，乙酵•丙酵•丁酵等）之存在下* Μ氣化氫處理可得亞胺酸化合物 (XIV)之塩酸《。通常不霱要分離化合物（XIV)而可直接進入後鑛反應步驟*必要時也可分雕化合物（XIV)再反應。亞胺酸化合物之合成方法或處理方法，可參考Patai蕃The Chemistry of A鼸idines and Iiidates—* # ( w i 1 e y -Interscience, 1975出版）M及Nielsen等人之文獻記載（參考 Chen.Rev.1961,61，P.1979)。其次，依據 Edvards等人（參考 J.Ked.Chen.1995,38, P.76) ♦ Tsutsu鼸i等人（參考 J.Med.Chen.l994,37,p.3492) ，或 Costanzo等人（參考 J.Med.Che^.l996,39，p，3039)之報告，可由化合物（XIV)製得具有Z所示嫌珊之化合物（XV) 0 又，Z示01唑時的胺類（A>另有其他製造途徑·例如使用硫代釀胺之下述方法。苜先•將化合物（XIII)之羥基K保護基（R11)先行保護而得化合物（XVI)。然後Μ常用方法，例如視其霄要在鐮性值化劑（例如三乙胺等）共存下*將化合物（XVI)M碲化螌處理而得化合物（XVII)。 ---------^ ,衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23 39266 A7 B7 五、發明説明（24 ) 繼之，依據 Schmidt等人（參考 Synthesis,1986,p.992 )或 Wiley等人（參考 Org.Reactions, 1957，6，p.367)之 IR 告•由化合物（XV II)製得Z示《唑之化合物（XVIII)。依上述而得之化合物（XV)於其羥基* Μ羥基保護基（ R11)保謅下轉換為化合物（XVIII)。反之，將化合物（ XVIII)之羥基的保護基（R11)去除而變成化合物（XV)亦可行0 最後，將化合物（XV)之胺基的保護基去除而製得胺類 (Α)，同搛地，化合物（XVIII)之胺基的保護基經去除而得胺類（Α’）。製埴流程（IV)示利用搴先講製成的雑瓌式試_6-2和化合物（XII)反應而合成胺類（Α)之方法。製造流程（in

(CH2)n-Y BPHN入CHO

fY S-Z (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (XU) (C^n-Y RpHN-^y2 OH (XV)

A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [式中，G示在Z所示基之2-位置的碳原子上«與求核性之基（例如鋰，三甲基甲矽烷基 >，其他符號所示意義如同前述。] 依據 Tsutsud等人（J.Med.Che».1994,37，p.3492)所報告·可將一般式中G為鋰的雑瑁式試繭G-Z直接和化合物 (XII)反應而製得化金物（XV)。又，一般式中G為鋰的上述試_G-Z’可依據例如 Vasserman等人（參考 Tetrahedron Lett. 1981， 22， P. 張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐）

Ο A Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁五、發明説明（25 ) 1737)，Schraeder等人（參考 Liebigs Ann. Che·.1975,p. 533) . Beraud等人（參考-Bull.Soc.Che^.France， 1962， P. 2072)，Shirlet等人（參考 J.A·.Che·.Soc.1957,79，p. 4922)，Ogura 等人（參考 J.0rg.Chu.l974,39，p.l374)或』831^1»等人（參考（^01.86「. 1973 , 1〇6，？.594和？.2815)之文獻所記載而製造之並利用之β 另外，依» Dondoni 等人（參考 J.〇rg.Cherl988,53, P.1748)，Edvards等人（參考 J.Med.Che·.1995,38,p.76) • Tsutsu^i等人（參考 J.Hed.Che^.l994,37，p.3492)或 <:〇3131^〇等人（參考<1.»^(1.(：»^_.1996,39，？.3039)所報告，MG示三甲基甲矽烷基之維瓖式試fllG-Ζ和化合物（XIU 反應先形成相對應之醇類的0-三甲基甲矽烷基衍生物。然後•按照常法去除三甲基甲矽烷基而製得化合物（ XV)。最好是在不活性濬繭中（例如四氩呋_，二氛甲烷等 >，氟化鉋成四丁基氟化銨之共存下成不存在下* M0〜60 X3溫度進行反應。另外· G示三甲基甲矽烷基之上述試劑G-Z尚可如 D ο n d i 等人（參考 T e t r a h e d r ο n L e 11 . 1 9 8 5，2 6，p . 5 4 7 7 ;以及』.011161.3〇(：.(^6匿.0〇_111111，1984,9.258)，1(6<]^<;!等人 (參考 Tetrahedron Lett.1983,24,p.290(1) * 或 Edvards等人U.Med.Che·. 1995,38.p.76)所報告，按照有鼷2-三甲基甲矽烷基嗯唑，2-三甲基甲矽烷基笨并《唑以及2-三甲基甲矽烷基Λ唑所記載相同之方法製造而使用之。然後*去除化合物（XV)之胺基的保護基而製得胺類（ ----------- 『(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

，1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 25 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（26 ) A) 0 製造流程（V)中示利用N -甲氧基- Η-甲基釀胺基之化合物（XIX)和雜環式試蘭G-Z*經由蟾瓖式釅而製進胺類（Α) 之方法。製造流程（V)

(CH^n-Y RpW 人 C〇2H (IX) (CH^-Y丄 RpHN*yN'〇Me Ο (XIX)

(CH2)n-Y FZ o

RPW (CHz)n-Y OH (XV)

A (XXI) JpH) I (H = cbz) (式中，各符號所示意義如同前述。）按照 We inreb等人（參考 Tetrahedron Lett. 198'1， 22,p.3815)或 Dufore等人（參考 J.Che·.Soc.Perkin Trans.I 198Θ, p.1 895)之報告，由化合物（IX)和 N,0-二甲基羥基胺稠合而得化合物（XI X> ·再和G示鋰之蠊瓖式試覿G-Z作用*可製得化合物（XX)。然後|將化合物（XX)例如Μ碥氬化納等遢原處理而輕易製得化合物（XV) ·再去除其胺基的保護基而形成胺類（ A) ° 又，化合物（XX)去除其胺基之保護基所得化合物（ΧίίΙ )，依照製造潦程（I)中和胺類（Α)稠合時所述方法*和化 ---------------IT------气 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 26 3926Θ A/ B7 五、發明説明（27 ) 合物（III)稠合而得R係苯甲基氧基羰基之化合物（I)。按照上述方法可製得胺類（A)，再將其羥基Μ保護基 (R11)保護而可得胺類（Α’）。但是羥基之保嫌基以在胺基以保護基Rp保護之陏段中導入，然後再去除胺基之保護基為宜製造滾程（VI)中示化合物（B)之合成法。製造流程（VI) (CH^n-Y •τ _ η2ν

OH A α Λ% 一 Λ㉗ Η OH Η OR' (XXII) (XXIII)

't B ---------4--- Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中•各種符虢所示意義如同前逑）。例如依據 Daaewood等人（參考 J.Med.Chei«.1994,37，p. 3303)之報告，首先在四氫呋哺等不活性溶劑中，於N-甲基嗎啉等有機鐮之存在下，由胺類（A)和氣化乙_氣於-20 〜60t下·最好是在0〜30t下反應而製得化合物（XXII) 該化合物（XXII)之羥基Μ上述保謂基^11)·其中Μ 第三丁基二甲基甲矽烷基等甲矽烷基保嫌為較宜，而得化合物（XX I 11)。 »之，例如在丙鼷等不活性溶劑中•將化合物（XXIII )以磺化納或礦化鉀•在-2〇υ〜6〇υ下，最好在〇〜3〇π 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） 27 39266 Α7 Β7 五、發明説明（28 ) 下反應而製得目的化合物（B)。製埴流程（VII)中示化合物（VII)之另一製造方法製進流程（V I I) (CHjJn-Y¥ 〇H rV^vrS。

(XXIV) .,„ (CHs)n-Y cbzHN^V^N乂。H °(XXV) XXVI (R^cbz) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

11Τ (式中，各種符號所示意義如周前述。）將化合物（III)依製造流程（I)中和胺類（A>獼合時所用方法，和化合物（XXIV)稠合·轉換為化合物（XXV)之後，再利用由化合物（11)_換為化合物（I)時所用方法將化合物（XXV)氧化而得化合物（xxvr)。又，一般式（XXIV)所示酵類化合物可購自市販者•若無法購得可由化合物（χυ去除其胺基之保護基而製得。繼之，使用化合物（XXVI·)，按照製遣流程（III)中所述方法，亦即，由化合物（XII)轉變為化合物（XIII)中所述方法，進行氰酵化反應，而得化合物（XXVII)。雄之· r 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 28 39266 經濟部中央標準局員工消費合作杜印f. A7 B7 五、發明説明（29 ) 將氰基改變為亞胺酸壇或磙代釀胺之後，按照前述方法形成雑環而得化合物（VII)。另外，使用化合物（XXVI’），按照製造潦程（IV)中所述方法，亦可直接合成化合物（VII)。本發明化合物（XXVI)中* R係苯甲基氧基羰基時，可製得化合物（XXVI’）。1?非苯甲基氧基羰基時可由化合物 (XV)或化合物（XXV I ’）製得。由化合物（XXV)衍生為化合物（XXVI)時•可將化合物（ XXV)之羥基Μ保護基（R11)保謹後》按照製造流程（1>中由化合物（IV)轉變為化合物（I)時所述方法而製成。由化合物（XXVI')導成時，將化合物（XXVI')之醛基Μ甲酵或乙二 _等進行讅醛保嫌後，按照製造流程（I)中，由化合物（ IV)轉變為化合物（VI)時所述方法進行反應後•去除醛基上之鏞醛保嫌基而製成。製造流程（VIII)中示Μ具有Η-甲氧基-H-甲基醢肢基之化合物（XX XI)直接製造化合物（I)之方法。 ---------^.<衣------ΐτ------气 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 29 39266 A7 B7 五、發明説明（30 ) 製造流程（νιιυ r?YycbzHhrY1'

Rs

,C〇2H

(CH2)n-Y 4^CO,R H2N CO^Rq (xxvni) o (III)

(CH^n- N 入 C。: H ；

R7丫丫 Hs Y cbzHN 乂丫 y 人 C〇aH 0

G-Z I (R = cfaz) ---------^ .衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中*各種符獷所示意義如同前述。）按照製造流程（I)中胺類（A)稠合時所述方法，由化合物（III)和化合物（XXVII)稠合而轉變為化合物（XXIX)之後 •再行加水分解或利用癫當的去除保護基反應而導成化合物（XXX) •再按照製造流程（V)中所示方法，由化合物（ XXXI)製得R係苯甲基氧基羰基之化合物（<1)。又，——般式（XXVI II)所示_化物可賺自市販*或由化合物（X)去除其胺基保嫌基而製得。按照上述方法合成所得本發明化合物（I)化合物（II) •化合物（XXVI)可《已知分離精製方法•例如濃鑲•萃取本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 30 392 66 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（31 ) 1 I 9 層析法再沈 m 再结晶等方法而製得任意純度之化合 1 I 物〇 I 1 i 又上述化合物 (I) 化合物 (XXV I) 之蕖理學上容許 ί 1 I 請 1 I 使用的塩類可由周知方法製成〇瑄些化合物之各種異構物先閲 1 I 讀 1 1 也可經由周知之方法進 —* 步製得 0 背 1 | 之 1 本發明化合物 (I) 化合物 (XXV I) Μ 及其藥理學上容注意畫 1 I 許使用的塩類 > 對於哺乳動物 (例如人，狗猫等）對凝乳 Ψ 項真 1 A 填 m 群具有優異的抑制作用 0 寫本求 I 因此 9 本發明化合物 (I) » 化合物 (XXVI) Μ 及其 m 理頁 1 1 1 學上容許使用之塩類可供作包括人類心凝乳 m 在内的 1 1 凝乳 m 群之有用抑制麵而用於賦與血管收縮素 II相闞的 1 1 疾病 ( 例如高血壓心肥大症心肌梗塞 > 動脈硬化 » 糖訂 1 尿病性和非耱尿病性腎疾病 PTCA 後之血管再狹窄等 ) 等 1 | 之預防治療及各種起因於凝乳 _ 之疾病等之預防 • 治 1 I 療有用 0 另外本發明化合物在吸收性安全性血中穩 1 1 定性等皆具有優異之特性 0 \ 1 本發明化合物 (I) 化合物（X X V I ) 和其藥理學上容許 1 1 使用的塩類提供作為轚藥品用途時 > 可使用蕖理學上容許 1 1 使用的載繭等製成瞩粒麵綻麵膠囊繭注射劑 » 軟齋 1 | 9 乳油劑 » 氣溶 m m 等形態之醫藥組成物經 □ 或非經 □ 翁 1 I 投與使用 0 上述製劑中調配 Μ 有效 m 量之本發明化合物 ( 1 1 | I) 化合物 (XXV I) 或其蕖理學上容許使用之塩類 0 1 1 又該化合物 (I) > 化合物 (XXVI) Μ 及其藥理學上容許 1 1 使用之塩類之投與量視投輿徑路患者症狀 « 重或年 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 31 39268 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（32 ) 龄等而異，可按照投與目的而竈當調整使用。一般•成人在經口投與時，將0.01〜1000«g/kg艚重/日，其中ft好以 0.05〜500Bg/kg艚重/日，於一日中分1〜數次分批投輿為宜。下面舉參考例和實豳例具》說明*但本發明範匾不受其限制則不待赘述。又，1H-HMRM 300或500 MHz測定之。1H-NMR之化學移動Μ四甲基矽烷（THS)為內部摞準，將其相對應之δ值Μ ρρ·表示之。偁合常數其明顯多重度KHz表示，分別Ms( 單峯），d(二重峯），t(三重峯），q(四重峯），(多重峯） * dd(雙重二重峯），brs(K單峯）·八8<1(&8四重峯）等表示之。薄靥靥析法（TLC)和管柱曆析法使用Merck公司製品之矽膠進行。以日本東京理化櫬械公司製之旋轉蒸散器進行溻縮。金者锎1 [5-笨甲基氧基_基胺基-2-(4-氟苯基）-6-氣基-1,6-二氩-1-嘧啶基]乙酸之合成 (1) 於含有4-氟苯基腈（50.9ι 0.420·〇1)的乙酵（ 500·1)溶液中•在冰冷下導入氱化氫使飽和後*在室潘下攢沣21小時。減壓下蒸鑼去除溶繭，所得结晶用乙黼洗淨，在真空下乾嫌·而得到4-氟苯基亞胺酸乙驩纒酸塩之白色结晶（78 . 8g *收率為92 * >。 (2) 於含有上項（1)之目的化合物（78.8g，0.387·〇1) 的乙酵（350«1)溶液中*於冰冷下滴加《基乙醛二乙基鏞 ---------^ .术-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 32 39266 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂五、發明説明（33 ) 1 I 醛 (62η 1 , 0 · 4 3 a ο 1 )後*在5 t：下攪拌 16小畤〇減臛下蒸皤 1 I 去除乙酵，所得_ 鐮物加至 IN 氫氧化 m 水溶液 (750· 1) 中 * 1 1 9 然後 Μ 氣仿萃取之〇萃取液磙酸鎂乾嫌後減 m 下蒸 /·-V 1 I 請 1 I 餾去除溶麵，獲得含 N- (2 ,2 -二乙氧基乙基> -4 - 氟苯甲脒先閱 1 1 1 1 的無色油狀物霣。背面 1 I (3) 含有上項 (2 )之目的化合物（上項中所得粗製化合之注意 1 拳 1 物 )之乙酵（150al) 中，在室溫下滴入二乙基乙氧基伸甲基項再填 1 丙二酸 _ (86b 1，0 * 4 3 〇 1 ) 然後加溫至100 c 並攪拌 3 小寫本 | 時 0 減壓下蒸餵去除溶劑所得殘渣矽腰管柱靥析法 ( 頁 'w· 1 1 乙酸乙 m :己烷=1 : 1) 分離精製，而得1- (2, 2- 二乙氣基乙 1 1 基 )-2- (4 -氟苯基）嘧啶基 -6 (1H) w 1 -酮 5 一羧酸乙 m 之淡黃色 1 1 油狀物質 (135 g，收率以（1) 項之巨的化合物計算為 92 % ) 訂 1 | (4) 於含有上項 (3) 之百的化合物 (135 6， 0 .358 醞0 1) 1 1 1 的吡啶溶液（480·1 ) 中，加入碘化鋰 (1 20 g 0 .895 η 〇 1) » 1 1 加潢至 loot：並攪拌16 小時 0 減臛下蒸 _ 去除溶劑後 9 1 1 加入甲苯 (100 >1) » 再於減壓下蒸饍去除殘餘之撖量吡啶 1 1 0 殘渣加至飽和碳酸氲納水溶液 (500· I) 中 * 以乙酸乙 m 1 1 萃取羧酸以外之有檐化合物〇通濾去除不溶性物霣後分 1 I m 永曆 0 將水曆和不溶性物霣合併後 > 加入 2N 塩酸 (約1 9. • 1 1 I )綢整至P Η3 · 再以乙酸乙 m 萃取之 0 萃取液用鉋和氣化納 1 1 水溶液洗淨，經磙酸鎂乾嫌後 9 減壓下蒸 m 去除港麵 * 而 1 1 得含有 1 - (2 , 2 -二乙氧基乙基） -2 -(4- 戴笨基 )味唆基- 6 (1 Η 1 1 )- m -5 -羧酸之裼色油狀物質。 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐〉 33 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（34 ) (5) 於含有上項（4)之目的化合物（上項中所得粗製化合物）和三乙胺（87.5·1 * 0.63騰〇1)的1,4-二噁烷（900·1 )溶液中•室溫下滴入二笨基磷鼸叠氮化物（84nl，0.37 〇1)。滴完後升溫至1101下攪拌2小時。然後冷却至室溫，加人笨甲酵（44·1* 0.43»〇1)。反應液再加灌至110¾，攪拌4小時後，冷却至室溫•減懕下蒸餾去除1,4 -二唾烷。殘渣加至飽和氢化銨水溶液（1β)中*再Μ乙酸乙_萃取之。萃取液依序用1Ν之氫氧化納水溶液及飽和氣化納水溶液洙淨·經疏酸錤乾嫌脫水後•減懕下濺繽之。殘渣以矽腰管柱曆析法（乙酸乙_ :己烷=1:2)分離•而得[5-苯甲基氣基期基胺基- 2-U-氟笨基）-1,6-二氫-6-氧基-1-嘧啶基]乙醛二乙基嫌醛和苯甲酵之混合物所梅成的淡黃色油狀物質（126g*收率K目的化合物計為69%)。 (6) 於含有上述（5)項之目的化合物（和苯甲酵之混合物126g· Μ該目的化合物計〇.247·〇1)之四氫呋喃（650*1) 溶液中，加入埴酸（500*1) ·在701C下攪拌14小時，反應液冷却至室溫，滅懕下蒸鑼去除四氯呋喃。於所得濃縮液中加入飽和碳酸氫納水溶液調整為ΡΗ7之後•用乙酸乙醮華取之。萃取液以疏酸鎂脫水乾嫌後 > 減壓下蒸麵去除溶爾*而得含有[5-苯甲基氧基羰基胺基2-(4-氟笨基）-1,6-二籯-6-氧基-1-嚙啶基]乙醛之白色固形物。 (7) 於含上述（6)項之目的化合物（上述反應中所得粗製物），2 -甲基-2-丙酵（900·1)和2 -甲基-2-丁烯（106·1 • 1.00·〇1)之混合物中*加人含有璘酸二氳納二水合物（ -----—---^"-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 34 39266 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（35 ) 180g，1 . 15·ο 1 )和亞氯酸納（含 80 * ，136g ’ 1 . 20·ο 1 )之水（400·1)溶液·在室潘下攪拌2小時。邊濾去除不溶性物霣•減壓下蒸鑼去除有機溶所得濃嫌液加至2Ν塩酸（ 650·丨）之後*用Ζ酸乙酶萃取之。萃取液用飽和氣化納水溶液洗淨·經疏酸鎂乾嫌脫水後*滅懕下濃鏞之。殘渣中加入乙_乙_和己烷（1:1)混合液•使之结晶而得目的之白色固形物（10.6g> ，將先前所得之不溶性物霣加至1Η墙酸（500·1)中，再用乙酸乙酯萃取•萃取液用饈和氛化納水溶液洗淨，經蘸酸_說水乾燁後•滅壓下蒸_去除溶_ ，再得目的化合物之白色固形物（67.7g，收率合計為80* )0 1 H-HHR (500MHz,DHSO-de) 5 13 . 3 (brs , 1 Η ) , 8.99(s,lH), 8 . 4 6 ( s · 1 Η ) , 7 . 5 6 (d d，J = 5 . 4 , 8 . 9 Η z , 2 Η ) , 7 . 4 4 (d，J = 7 . 2 Hz,2H), 7.30 -7.42 (,5H) , 5.19(s,2H), 4.53(s,2H) IRUBr) 3650〜2300, 1 7 20，1 66 6, 1 6 00c·-1 金者俐2 2-胺基-1-(2-笨并唾唑基）-1-羥基-3-苯基丙烷之合成 (1)於含L -笨基丙胺酵（20.2g，0.134_ol)，礦酸纳 (21.2g，0.200·〇1>和 1,4-二 β 烷（150·1<)之混合物中，加入含有笨甲基氧基談基氯（19.1·1，0.134·〇1>之1,4-二明烷（50·1)溶液，在室溫下攪拌3小時。反應液中加入水（ 300·丨 >，所得混合物加至鏵冰冷之0.5Η«酸（500·1)中· 濾取析出之结晶·以己烧洙淨後，乾嫌而得Ν-笨甲基氧基 ---------^ ^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 35 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 B7五、發明説明（36 ) 羰基-L-笨基丙胺酵之白色结晶（28.8g*收率為76¾)。 (2) 於含有上述（1)項之目的化合物（10.7g，37mi〇l )和三乙胺（21.3雇1* 153··ο1)之二氯甲烷（lOOil)溶液中，於-1〇υ下將三氧化疏吡啶複合物（23.9g* 150··〇1)之二甲亞》(100·1)溶液加至其中。該溶液在10〜20它下攪拌45分鐘後•加至飽和氣化納水溶液（400·1)中*再用乙醚萃取之。窣取液依序用1Η竈酸•飽和碳酸氫納水溶液和飽和氣化納水溶液洗淨，經磺酸鎂脫水乾嫌後，減壓下溻繡，而得Κ-苯甲基氧基羰基-L-苯基丙胺醇之白色固形物 (10.6g *收率為定量性）。 (3) 於含有上述（2>項之目的化合物（5.00g ，17.6 ιβ·οΙ)和丙醑基氰酵（4·8·1，53通·ο1)之二氯甲烷（50al)溶液中*加入三乙胺（1.5·1，IIbboI)，在室溫下攪拌4小時。減壓下蒸餵去除溶劑。所得溻級物至水（100·1)中，再用乙酸乙醣萃取之。萃取液用飽和氣化納水溶液洗淨，經疏酸鎂乾煉脫水後，減壓下濃嫌之。殘渣用矽膠管柱曆析法（己烷：乙酸乙酯=2:1)分雛精製，而得Ν-苯甲基氣基羰基- DL-苯基丙胺酵概酵之淡黃色固形物（5.15g，收率為94 % ) 〇 (4) 於氣仿（30·1)和乙酵（28·1·〇/48·〇1)之混合液中，冰冷下Μ20分鐘時間滴加乙醣«(31·1·0.44·〇1)。 Ot：下攢拌10分鏟後，加入含有上述（3)項之目的化合物 (4.50g，14.5β·ο1)之氣仿（30«1)溶液，0¾下攪拌3小時後，滅臛下蒸餾去除溶覿而得淡黄色固形物。於其中加入 1 I I -I— I in - - - I- I —I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買)

,1T Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） 36 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（37 ) 乙酵（100·1)和鄰-胺基苯酚（1.908，17.4··〇1)，加湩至 90它，並撹拌6小時。減颳下蒸錮去除溶雨後，所得濃縮物加至0.5Ν之籤氧化納水溶液（100·1)中，用乙酸乙_萃取之。萃取液依序用0.5Ν塩酸•飽和碳酸氩納水溶液和飽和氯化納水溶液洙淨*經疏酸鎂脫水乾嫌後，減艨下濃嫌之。殘渣用矽膠管柱靥析法（氣仿：甲酵= 60:1)分離精製· 而得1-(2-笨并唾唑基）-2-苯甲基氧基蒙基胺基- l-羥基-3-苯基丙烷之淡褐色固形物（5.12g，收率為88¾)。 (5>於含有上述（4)項之目的化合物（3.63g ，9.02 ι«·ο1)之甲酵（50·1)溶液中*於氮氣環塊下加人10%鈀碳 (48 0 )，在氬氣條件中，室灌下攪拌18小時。遢濾去除催化劑，用甲酵洙淨後，濾液在減壓下溻鏞，而得目的之裼色固形物（2.43g，收率為100¾ >。 1 H-NMR (500MHz , DMS0-d6) δ 7 . 74 -7 . 68 ( , 2H) , 7.41-7.15 (·,7Η), 6.17 (,0 . 3Η) , 6.0 δ ( brs,0.7 Η) , 4.61(ι,0.7Η) ,4 . 54 ( , 0 . 3Η) , 3.34(·,1Η), 3 . 05 ( dd , J = 1 3 . 4 , 3 . 8 Ηζ, 0.3Η), 2 . 78 (dd , J = 13 . 4 , 5 . 9Ηζ , 0 . 7Η) , 2 . 60 ( dd , J = 1 3.4, 7.9Ηζ,0.7Η), 2.53(dd,J=13.4,8.9Hz,0.3H), 1.47(brs, 2Η) IRUBr) 3400, 3020 , 1 585, 1 555 CB-1 < 金者俐3 2-胺基-1-羥基- l-[5-(甲氧基羰基）笨并嗯唑-2-基]-3-笨基丙烷之合成 (1)於含有4-羥基-3-确基苯甲酸（15.8g，86.4Baol) --------Η .衣— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

，1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 37 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（38 ) 之1,2-二氣乙烷（150·1)溶液中，加入甲_(14·1)和濃硫酸（0.5·1)*加湛至80Ό *並攪拌之。中途追加甲酵（9·1) ，再攪拌21小時。反應液加至鉋和碳酸氬納水溶液（40 0· 1 )*再以氱仿萃取之。萃取液用_和氣化納水溶液洗淨，經疏酸鎂脫水乾嫌後，減懕下溻搛•而得到4-羥基-3-硝基笨甲酸甲酗之黄色固形物（11.5g，收率為68% >。 (2) 於含有上逑（1)項之目的化合物（11.4g ，57.8 醒酿〇1)之乙酸乙_(300«1)溶液中，在氮瑁境下加入10¾鈀碳（1.80s)，然後在軀氣條件中，室溫下攪拌18小時。過濾去除催化劑，用乙酸乙醮洗淨後，濾液在減懕下濃縮之。所得固形物用乙醚和己垸（1:1)之混合液洗淨，在真空中乾嫌而得3-胺基-4-羥基笨甲酸甲釀之淡裼色固形物（ 9 . 34g ·收率為 97 κ )。 (3) 將上述（2)項之目的化合物•按照參考例2-(4) 項所示之相同反應•製得2-苯甲基氧基羰基胺基-1-羥基 _1-[5-(甲氧基羰基）苯并«唑-2-基]-3-苯基丙烷之淡襦色固形物（1.80g，收率為81%)。 (4) 將上述（3)項之目的化合物*依據參考例2-(5) 項所述之相同反應，製得化合物之淡播色固形物（1.14g，收率為98 % )。 < 1 H-HMR (500MHz,DMSO-de) δ 8 . 27 (d,J = 1 . 3 Ηζ，0 . 4 Η ) , 8.25 (d，J=1.3Hz,0.6H), 8.03(dd，J=8.6，1.3Hz,0.4H), 8.02( dd , J = 8.6 , 1 . 3Hz , 0 . 6Η) , 7.84 (d,J = 8 . 6 Ηζ , 0 . 4 Η ) , 7.81(d ,J=8.6Hz,0.6H), 7.28〜7·23(··4Η), 7,18~7.13(·,1Η) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '衣. 訂 I _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 38 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（39) ,4.77-4·73(·，1Η), 3.89(s，3H), 3.58(屋，0.6H), 3.50( , 0 . 4 Η ) , 3 , 0 6 ( d d , J = 1 3 . 6，4.8 Η z，0 . 4 Η ) , 2 · 8 8 ( d d , J = 1 3 . 6,7.3Hz,0.6Η) , 2 . 8 1 (dd , J = 1 3 . 6,6 . 8 Ηζ,0.6 Η) , 2.65 (dd,J=13.6,8.2Ηζ,0.4Η) IRUBr) 3300. 17 10，1615c 麗-1 金者例4 2-肢基-1-羥基-卜[6-(甲氣基羰基）苯并應唑-2-基]-3-苯基丙烷之合成 (1) 按照參考例3-(1)項所示之相同方法反麽，由3-羥基-4-硝基笨甲酸製得3-羥基-4-硝基苯甲酸甲_之黃色固形物（13. 8g，收率為85¾)。 (2) 將上述（1)項之目的化合物，依據參考例3-(2) 項所示之相同反應·而製得4-胺基-3-羥基笨甲酸甲II之白色固形物（11.0g，收率為95¾)。 (3) 將上述（2)項之目的化合物*依據參考例2-(4) 項所示之相同反應，而製得2-笨甲基氧基羰基胺基-卜羥基-卜[6-(甲氣基嫌基）苯并《唑-2-基]-3-苯基丙烷之裼色固形物（4.02g，收率為68%)。· (4) 將上述（3)項之目的化合物，依據參考例2-(5) 項所示之相同反應*而製得目的化合物之淡裼色固形物（ 688sg ·收率為 83 % )。 1 H-NHR (500MHz,DMSO-de) δ 8 . 25 (d,J = 1 . 0 Ηζ , 0.4 Η) , 8.23 (d,J = 1.ΟΗζ,0.6Η) , 8.03 -7.97 (·, 1Η) , 7.85(d,J = 8.4Ηζ, 0.4Η), 7.83 (d , J = 8 . 3Ηζ , 0.6Η) , 7.31 - 7.14 ( ,5 Η), 8.26 ---------f'衣------IT------1 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 39 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（4〇 ) (d , J = 5.9Hz,0.4H) , 6 . 1 5 ( brs,0.6 Η ) , 4 . 66 ( , 0 . 6H), 4 . 58 ( , 0.4H) , 3.89(s,3H), 3.35(b,1H), 3.05(dd,J = 13 . 5 , 3.8Hz,0.4H) , 2 . 80 ( dd , J = 1 3 . 4 , 6 . 1 Hz,0 . 6H) , 2.62 (dd,J=13.4,7.7Hz,0.6H), 2.54(dd,J=13.5,8.8Hz,0.4H) ,1.52 (brs,2H) IRUBr) 3 330，1 705, 1 600c·-1 參者例5 3-胺基-4-羥基苯甲酸苯甲釀之合成 (1) 按照參考例3-(1)項所示之相同反應，使4-羥基 -3-硝基苯甲酸和苯甲_作用*而得4-羥基-3-硝基苯甲酸苯甲酯和苯甲酵之混合物所嫌成黃色油狀物（9.Olg)。 (2) 於含有上述（1)項之目的化合物（含苯甲酵之混合物*9.01g)之四氫呋喃（130·1)和水（50·1)之混合溶液中*加入嫌粉（9.15g，164··ο丨）和1Η之塩酸（7β1) ·室瀣下攪拌2.5小時。不溶性物質用矽藻土製品»濉去除，Μ 甲酵洗淨之。合併濾液和洗淨液*減壓下蒸餾去除溶劑，濃缩液加至飽和碳酸氫納水溶液（150·1)中，Μ乙酸乙酯萃取之。萃取液用飽和氯化納水溶液洙淨•經碕酸鎂脫水乾煉後，減壓下瀠縮之。殘渣用矽膠管柱曆析法（己烷：乙酸之86=1:1)分離精製，而得目的化合物之淡攉色固形物 (3.02g，由4-羥基-3-硝基苯甲酸計算之收率為45¾)。1 H-HMR (500MHz,DMSO-de) δ 9.8(brs,lH), 7.44-7.37 (·, 4H), 7 . 34 (t , J = 6 . 9Hz , 1H) , 7 . 27 ( d , J = 2 . 0Hz , 1 H) , 7.14( dd, J = 8.2,2.0Hz,lH) , 6 . 72 ( d , J = 8 . 2Hz , 1 H ) , 5.25(s,2H) ---------f:'衣I — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，-· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（41 ) ,4.8 (brs,2H) IRUBr) 3250, 1 66 5, 1 58 5, 1 5 1 0c·-1 金者俐fi 2-胺基-卜羥基-1-(5-硝基苯并唾唑-2-基）-3-苯基丙燒之合成 (1) 按照參考例2-(4)項所示之相同反蠹，用2-胺基- 4 -确基苯酚而得到2 -笨甲基氧基羰基胺基-1-羥基-1-(5-硝基苯并嗯唑-2-基）-3-笨基丙烷之褐色固形物（2.77g · 收率為35 % )。 (2) 於含有上逑（1>項之目的化合物（2.Olg · 4.50 bboI)和苯甲醚（1.60·1· 14.7·βο1)之二 «甲烷（50·1)溶液中，冰冷下加人三氟甲磺酸（2.39·1，27.0··〇1)後，在 Ot：〜室溫下攪拌1.5小時。冰冷下加入飽和碳酸駑納水溶液（45·1)·攪拌15分鐘後，用乙酸乙_萃取之。萃取液用飽和氣化納水溶液洗淨，用磙酸鎂脫水乾嫌後•減壓下禳讅之。殘渣用矽腰管柱暦析法（二氢甲烷：甲酵=93:7)分難精製，而得目的化合物之黃色固形物（1.19g*收率85¾) Ο 1 H-HMR (300MHz,DHSO-de) δ 8.60 (d , J = 2 . 3 Ηζ, 1 Η ) , 8.31( dd,J = 8.9,2.3Hz,lH), 7.96(d,J = 8.9Hz,(lH), 7.30-7.12( , 5 Η ) , 6 · 2 3 ( b r s , 1 Η > , 4 . 6 8 ( b r s , 1 Η ) , 3 . 3 3 (羅，1 Η ), 2.82(dd,J=13.3,6.4Hz,lH), 2.64(dd,J=13.3,7.6Hz,lH) ,1.59(brs，2H) IR(KBr)3325, 3050, 2940, 1620, 1570， 1520c·-1 ---------f:衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 41 3926 6 經濟部中央標準扃員工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（42 ) 罃者例7 2-胺基-卜羥基-1-(5-甲氧基苯噁唑-2-基）-3-苯基丙烷之合成 (1) 按照參考例2-(4)項所示之相同反應，K2-胺基-4-甲氧基苯酚製得2-笨甲基氧基數基肢基-1-羥基-1-(5-甲氧基笨嗶唑-2-基）-3-笨基丙烷之濃裉色固形物（3.09g, 收率為85 % )。 (2) 按照參考例2-(5)項所示之相同反應Μ上述（1)項所得化合物製得目的化合物之褐色固形物（1.92g,收率為 92 « ) 〇 1 H-HMR (500 MHz,DMSO-de)J 7 . 60 (d,J = 8.8 Ηz , 0.4 Η ) , 7.59 (d , J = 8 . 8Hz,0 . 6H) , 7 . 32 - 7. 1 5 ( ,6H) , 6 . 98 - 6.93 ( a ,1H) ,6. 14 (d,J = 5.6Hz,0 . 4H) , 6.05 ( brs,0 . 6H) , 4.56(i,0.6 H), 4 . 51 (,0.4H) , 3.80(s,3H), 3.3(·,1Η), 3.02(dd,J =13.4,3.7Hz,0.4H), 2.75(dd,J=13.4,5.0Hz,0.6H), 2 . 57 (dd,J = 13.4,8.0Hz,0.6H), 2 . 5 1 ( , 0 . 4H) , 1.46(brs ,2H) IR(RBr)3320, 3000, 2900, 2810, 2630, 1600, 1555c·'1 羹者期I 8 2-胺基-卜羥碁-卜（2-嗛唑烷基）-笨基丙烷之合成 (1)於氱仿（9·1)和乙酵（8.3·1, 0.14·〇1)之混合液中，冰冷下Μ20分鐘時間滴加乙釀氛（9·1·1, 0.13釀〇1>。0 t：下攪拌10分鐘後，加入含有參考例2-(3)項之目的化合物（1.33g, 4.29n«ol)之氣仿（9·1)溶液。010下攪拌3小時 ---------f .私------1T------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42 39266 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝五、發明説明（43 ) 1 j 後，減懕下蒸 m 去除溶劑，而得淡揭色固形物 ο 其中加入 1 I 二氣甲烷（18b 1) ，單乙醇胺 (0.51· 1， 8.5騰〇 1 )Μ及三乙 1 | 胺 (1 . 2·1 , 8. 6 b 〇 1),在室湛下 m 拌 18小時。反應液加至請 1 1 I 1N 之氩氣化納水溶液（50al) 中，用乙酸乙_萃取之。萃取先閲讀 1 1 液用飽和氯化納水溶液洗淨 ,kk m 酸鎂脫水乾嫌後，減懕背 1 I 之 1 I 下禳嫌之，殘渣用矽膠管柱靥析法 (氣仿：甲酵= 30 Π)分注意事 1 1 離精製，而得 2- 苯甲基氣基羰基胺基 -1 -理基- 1- (2 -β唑項再 1 填 A 烷基）-3-苯基丙烷之白色固形物 (509 g，收率為 33 % ) 0 寫本百 '衣 I (2)按照參考例2- (5)項所示之相同反應，由上述（1) 1 1 I 項之化合物製得白色固形物之目的化合物（284 g 費收率為 1 1 91 ) 〇 1 1 -N«R (300ΜΗ 2 * DMS0*de)δ 7.33 -7 .12(·,5H). 4 .20 (», 2H 訂 1 ). 3.90 (dd,J =8 ·4,4.6Ηζ,1Η), 3 . 72 (·,2Η), 3 . 04 (»,1Η) 1 1 » 2.90 (dd,J = 13 .4,4 . 1 Η ζ , 0 .4H) ， 2 . 80-2.65 ( 酿》 1 . 2Η), 1 I 2. 42(dd,J=13 .4 ,8.8Ηζ,0.4Η) 1 1 飞奮 m m 1 1 2-[5-笨甲基飆基羰基胺基- 2- (4 -氟苯基）-6 -氧基-1, 1 1 6- 二氟基-1-喃啶基]-Η- [1- [(2- 苯嗦唑基）羰基] -2 -笨基 1 1 乙基]乙醮胺之合成 « 1 I (1)於含有參考例1之目的化合物 (1 .<9 0 g , 4 .48b • ο 1)和 •m 1 1 I 參考例2之目的化合物（1.37 g . 5 . 11 B 1 〇1)之二甲基甲醮胺（ 1 1 15 1)溶液中，加入 Η0ΒΤ (1. 21g， 8 . 95 〇 1 > fn liiSC I之塲酸 1 1 壤 (1 · 03g , 5 . 37 ·〇1),在室灌下攪拌4小時。反應液加至 1 1 0 . 5H埴酸（1〇〇 R 1 )中，用乙_乙_萃取之◊萃取液用鉋和 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準 (CNS ) A4規格（210 X 297公釐 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -----__ 五、發明説明（44 ) 破酸氧纳水溶液和鲍和氣化納水溶液依序洗淨，纒疏酸鎂脫水乾嫌後，滅K下檝鑲之。所固形物用乙醸洗淨真空中乾燦’而得2-[5 -笨甲基氧基羰基胺基_2 (4_氟笨基）_ 6_氧基_1*6_二氧'1、嘧啶基]-N-[l-[(2-笨噁唑基）理甲基 ]-2-苯乙基]乙釀肢之白色固形物（243g，收率為84?〇。 (2)於含有上遽（1)項之目的化合物（2.12g, 3.27··ο1 )之二甲亞理（20·1)和甲苯（2〇ιι1)之潘合溶液中•加人 WSCI之場酸垣（3.138· ι6 3腿Β〇1)和二氦乙酸（〇54)|1， 6.5··〇1)，在室》下攪拌35小時。反應液加至1Η之竈酸（ 1〇〇·1)中，用乙酸乙酗萃取之。萃取液用饍和磺酸氬納水溶液洗淨，濉取所析出之白色固形物，濾液再用餹和氣化納水溶液洗淨，Μ醃酸鎂脫水乾嫌後，減壓下濃鑲之。殘液和先前濂取之析出物合併後，用矽膠管柱曆析法（二氯甲烧•·乙酸乙釀=5:1>分離精製，而得目的化合物之白色结晶（1.69g,收率為80¾)。於乙酸乙ft中再结晶，而得白色结晶（1 . 43g)。熔點：222-225 1： ^-HHR (500MHz, DHS0-de)« 8 . 9 8 ( d , J = 6 . 9 Η z , 1 Η ) , 8.86(s ,1H). 8.40(s,lH), 8 . 00 (d , J = 8 . 0Hz , 1 H) , 7.91(d,J = 8.0 Hz.lH). 7.66(t,J*8.0Hz,lH), 7.55(t,J=8.0Hz,lH), 7 . 46 -7.40 (,4H) , 7 . 38 (t , J = 7 . 1 Hz,2H) , 7.33(t,J=7.1 Hz.lH), 7 . 25 (t , J*6 . 7Hz , 2H) , 7.22 - 7 . 1 3 ( ,5H) , 5.56( ,1H), 5.17(s,2H), 4 . 53 (d,J = 16.6Hz,1H), 4.45(d,J = 16.6Hz.lH), 3. 31 (dd, J = 14.2,4.8Hz,1H) , 2.96(dd,J* ---------^,'农-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2!〇x297公釐） 44 39266 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45 ) 14.2,9.0Ηζ,1Η) IRUBr )3360, 3 270, 3040, 1705, 1655，1600, 1 5 20 c臟_ 1 MS(SIMS，positive) ·，ζ 646 (ΜΗ+) 奮）ifc拥2 2-[5-胺基-2-(4-氟苯基）-6-氣基-1,6-二氫-卜醺啶基]-N-[l-[(2-苯并噁唑基）羰基]-2-苯乙基]乙釀胺之合成於含有資豳例1之目的化合物（1.14s， 1.77··ο1)之甲醇（15·1)和四氫呋喃（25·1)之混合溶液中，氮氣環境下加入10*鈀碳（188 *g),在氫氣條件中，室瀛下攪拌4小時》過濾去除催化劑，Μ氣仿和甲酵（10:1)混合液洙淨，減壓下濃縮之。殘渣用矽腰管柱層析法（氰仿：甲酵=50:1)分離精製，而得目的化合物之白色结晶（704*g,收率為78« )0 熔鼬：233-236*0 1 H-HHR (500MHz,DMSO-de) 8 8.92 (d,J = 6.8 Ηz , 1 Η ) , 8.01(d ,J = 8.0Hz, 1H) . 7.91 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7 . 66 (t , J = 8 . 0 Ηz , 1 H), 7.56 (t, J = 8.0Hz, 1H) , 7 . 35 ( dd , J=8 . 6 , 5.5Hz , 2H), 7.28(s,lH), 7.26(t,J = 8.0Hz, 2H), 7.<2 3-7.17(t,3H), 7 . 09 (t, J = 8.0Hz,2H) , 5.55(·,1Η), 5.13(s,2H), 4.48(d ,J = 16 . 7Hz , 1H) , 4.41 (d, J = 16.7Hz,lH) , 3 . 30 (dd , J = 1 4. 1 i •4.9Hz,lH>, 2.97(dd,J=14.1，8.9Hz,lH) IR(KBr)3400· 3330, 3250, 3040, 1705， 1655， 1600， ---------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 39266 經濟部中央標率局貝工消費合作社印繁 A7 ___B7___五、發明説明（46 ) 1 5 2 5，1 5 0 0 c 難-1 HS(SlMS.pasitive) ι/ζ 512 (MH+) 奮濂俐3 2-[5-笨甲基氧基羰基胺基-2-(4-氟苯基）-6-氧基-1， 6-二軀-1-嘧啶基]-K-[l-[[5-(甲氧基羰基）笨并明哇-2-基]嫌基]-2-笨乙基]乙醮胺之合成 (1) 使用參考例1之目的化合物和參考例3之目的化合物，按照實豳例1-(1)項所示之相同反應，製得2-[5_笨甲基氧基嫌基胺基- 2-(4-氟苯基）-6-飙基-1,6-二氫·1-嘀啶基]-N-[l-[[5-(甲氧基羰基）笨并嚷唑-2-基]羥甲基]-2-笨Ζ基]乙醮胺之淡裼色固形物（1.66g,收率為72*)。 (2) 按照實豳例1-(2)項所示之相同反應，使用上述（ 1)項之目的化合物，製得目的化合物之白色结晶（1.28g, 收率為82 » )。熔點：218-222 ¾ 1 H-HHR (500MHz,DMSO-de) 3 9.04 ( d , J = 6 . 8 Ηz , 1 Η ) , 8.84(s ,ΙΗ), 8 . 51 (d , J = 1 .5Hz , 1H) , 8.40(s,lH), 8.23(dd,J = 8.7, 1.5Hz, 1H) , 8.04 (d , J = 8.7Hz, 1H) , 7 . 45 - 7 . 40 ( n , 4H) ,7.38(t, J = 7. lHz,2H) , 7 . 33 (t,J = 7 . 1 Hz , 1 H) , 7.26(t,J = 7.3Hz,2H), 7.22-7.13(·,5Η), 5.51(·<, 1H), 5.17(s,2H ),4.53(d,J = 16.8Hz,lH) , 4 . 45 (d , J = 1 6.8Hz, 1 H), 3.92( s,3H), 3.31(»,1H), 2 . 97 (dd,J = 14.2 , 8.9Hz, 1H) IR(KBr)3350, 3260, 3050, 1710, 1670, 1655, 1600, 1520c·-1 ---------^ ^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } Α4規格（210X297公釐） 46 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 39266 A7 B7 五、發明説明（47 ) HS(APCI，pasitive) ι/ζ 704 (MH+) 審_例4 2-[5-胺基- 2-(4-氟笨基）-6-氧基-1,6-二氫-卜嘧啶基]-N-[l-[(5-甲氧基蒙基）苯并噁唑-2-基]羰基]-2-苯乙基]乙黼胺之合成於含有實»例3之目的化合物（462鼸0.657·臟〇1>和苯甲醚（0 . 2 1 U 1 . 9 ο 1)之二氣甲烷（1 3麗1)溶液中，於冰冷下加人三氟甲磺酸（〇.35β1，4·0··〇1)後，在Ot：〜室溫下攪拌1小時。冰冷下加入飽和碳氫納水溶液（13·1), 並攪拌30分鑪後，將反應液加至飽和碳酸氫納水溶液（50 1)中，並以乙酸乙酷萃取之。萃取液用鉋和氱化納水溶液洙淨，經硫酸鎂脫水乾嫌後，減壓下潇鏞之。殘渣用矽膠管柱曆析法（氣仿：甲醇=30:1)分離精製，而得目的化合物之淡黄色结晶（368·β,收率為98«)。熔點：208 -2 1 3 Ό 1 H-NMR (500MHz,DMSO-de)ί 8.97 ( d , J = 6 . 7 Ηζ , 1 Η ) , 8.51(d ,J = 1 . 6Hz, 1Η) , 8 . 24 (dd , J = 8.7,1.6Ηζ,1Η) , 8.05(d,J = 8.7Ηζ,1Η), 7.35(dd,J = 8.8,5.6Hz,2H), 7.28-7.17(ι,6Η ),7 . 08 (t , J = 8 . 8Ηζ , 2Η) , 5.50(·,1Η), 5.12(s,2H), 4.48(d，J=16.8Hz,lH>, 4.41(d,J=16.8HV，lH), 3.93(s，3 Η), 3.31(·,1Η), 2 . 97 (dd, J = 14.1,8.9Hz,1Η) IR (RBr) 3370 , 1 705 , 1655, 1600c·'1 MS (SIMS,poscitive) m/z 570 (HH + ) 奮_例S_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 47 ---------.衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（48 ) 2-[5-胺基-2-(4-氟笨基）-6-氧基-1，δ-二氩·：!-嘧啶基]-N-[l-[(5-羧基苯并朦唑-2-基）羧#]-2-笨乙基]乙醮胺之合成於含有實JIS例4之目的化合物（1 8 0 g，〇 . 3 1 6 〇 1)之二甲基疏醚（5 1 )和二氣甲烷（5 1)之混合溶液中，於冰泠下加入溴化鋁（680i«g, 2·55··ο1)後，在0¾〜室滬下攪拌 4小時。加入水（10·1)和1H之塩酸（IbI),在室滬下攪拌1 小時後，濾取析出物，再用水和氯仿洙淨之。所得固形物用矽謬管柱暦析法（氯仿：甲酵=2:1)分_精製，而得目的化合物之黄色结晶（146ig,收率為83» )。熔黠：207 -2 1 4 Ϊ： 1 H-NMR (500MHz , DHSO-de)J 8 . 94 (d,J=6.8 Ηz , 1 Η ), 8.46(s ,lH),8.24(d,J=8.6Hz,lH), 7.87(d,J=8.6Hz,lH), 7.35 (d d , J = 8 · 7 , 5 . 5 H z · 2 H )，7 . 2 9 - 7 . 1 8 (，6 H ) , 7 . 11 (t · J = 8.7 Hz,2H), 5.55(«,1H), 5.13(s,2fl), 4 . 48 (d,J = 16.6Hz,1H ),4.42(d, J = 16.6Hz,lH) , 3.30(·,1Η), 2 . 97 (dd , J = 1 4 . 1 ,8 . 8Hz,1H) IR(KBr)3300, 1700, 1655, 1600, 1520, 1500CB-1 MS(SIMS , negative) n/z 554 (MH) 管崮俐fi < 2-[5-苯甲基氧基基胺基-2-(4-藥苯ί )-6 -氧基-1, 6-二氩-1-喃啶基]-N-[l-[[6-(甲氧基嫌[基）苯并暖唑-2-基]獷基]-2-笨乙基]乙醢酸之合成 (1)按照實MS例1 - (1 >項所示之相同反應，以參考例1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂A-- ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 48 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（49 ) 之目的化合物和參考例4之目的化合物製得2-[5 -苯甲基氧基_基肢基-2-(4-鎮苯基）-6-氧基-1,6-二氢-卜嘧啶基]_ H-[l-[[6-(甲氧基羰基）苯并嗛唑-2-基]羥甲基]-2-笨乙基]乙釀胺之白色固形物（1.09g,收率為75¾ )。 (2)M上述（1)項之目的化合物，按照資豳例1-(2)項所示之相同反應，製得目的化合物之淡黃色结晶（521ig, 收率為50 % )。

熔點；274-2501C 1 H-HMR (500MHz,DMSOd-e)δ 9 . 02 ( d , J = 6 . 7 Ηζ , 1 Η ) , 8.84(s ,ΙΗ), 8.45(s,lH). 8.40(s,lH), 8.12(s,2H), 7.46-7.41(·,4Η), 7 . 38 (t , J = 7 . 1Hz , 2Η) , 7 . 33 (t , J = 7 . 1 Ηζ , 1 Η ) ,7 . 2 5 (t，J = 7 . 2 Η ζ , 2 Η ) , 7 · 2 2 - 7 . 1 3 U，5 Η ) , 5 · 5 3 (道，1 Η ), 5.17(s,2H), 4.53(d,J = 16.7Hz, 1Η) , 4 . 45 (d , J* 1 6 . 7 Ηζ, 1Η), 3.93(s,3H), 3.30(·,1Η), 2 . 97 ( dd , J = 1 4.2 , 8.9 Ηζ, 1Η) IR(KBr)3370, 3240, 3020, 2920, 1715, 1655, 1600, 1 520cm-1 MS (SIMS,positive) b/z 704 (MH + ) 謇濂例7 2-[5-胺基-2-(4-氟苯基）-6-氧基-1,6-二氫-卜嚙啶基]-H-[l-[[6-(甲氧基羰基）苯并嗯唑-2-基]羰基]-2-苯乙基]乙鼸胺之合成使用實胞例6之目的化合物，按照實施例4所示之相同反應而製得目的化合物之黃色结晶（284ng,收率為88¾) ---------f^.-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 49 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 _B7_五、發明説明（5〇 ) ο 熔點：1 97 -200 ¾ 1 H-HHR (500MHz , DHS0-d6)5 8 . 97 (d,J = 6 . 7 Ηz, 1 Η ) , 8.46( s,lH), 8.12(s,2H), 7.35 (dd,J = 8.7,5.5Hz,2H), 7.28-7.17(i,6H), 7. 10(t, J = 8.7Hz,2H), 5.52(·,1Η), 5.12(s ,2H), 4.48 (d,J = 16 . 6Hz , 1H) , 4.40 ( d , J = 1 6 . 6Hz , 1 H), 3.93(s,3H), 3.31(i,lH), 2.97 (dd.J = 1 4. 1 ,8.9 ΗZ, 1 H) IR(KBr)3350, 3000, 1705, 1655, 1600, 1500c»-1 HSCSIMS,positive), b/z 570 (MH+) 奮拥8 2-[5_胺基-2-(4-氟笨基卜6-氧基-1,6-二氬-1-喃啶基]-H-[卜[(6-羧基笨并嗶唑-2-基）鑛基]-2-苯乙基]乙醯胺之合成使用實施例7之目的化合物，按照實旛例5所示相同之反應，製得目的化合物之淡黄色结晶（91·8,收率為52«) 熔點：235-241 ΐ： ^-HHR (500MHz , DHSO-de) a 8 . 9 3 ( d , J = 6 . 8 H z , 1 H ) , 8.29(s ,1H), 8 . 14 (d , J = 8 . 4Hz , 1H), 7.9 1 (d , J = 8.4Hz, 1 H), 7.35 (dd,J=8.7, 5.6Hz,2H), 7.28-7.17(b,6H)· 7.11(t，J= 8.7Hz,2H), 5.56(a,lH), 5.13(s,2H), t4.49(d,J=16.7Hz ,1H), 4.42 (d,J = 16.7Hz, 1H) , 3.33(«,1H), 2.96(dd,J = 14.0,9.0Hz,lH) IRUBr) 3330 , 1 700 , 1 650，1600 , 1 555c·-1 MSCSIMS negatire) i/z 554 (MH~) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 5 0 3 9266 --------γ衣-- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（51 ) 審m柄q 2-[5-笨甲基氧基羰基胺基- 2-(4-氟苯基）-6-氧基-1, 6-二氤-卜唯啶基]甲釀基-2-笨乙基）乙鼸胺之合成 (1)使用參考例1之目的化合物和L -笨基丙胺酵，按照實施例1-(1)項所示之相同反應，製得2-[5-笨甲基氣基羰基胺基-2-(4-氟苯基）-6-氧基-1,6-二氫-1-嘧啶基]-N-( 1- 羥甲基-2-苯乙基）乙釀胺之白色结晶（6.51g,收率為81 X ) 〇 (2)使用上述（1)項之目的化合物，按照實雎例卜（2> 項所示之相同反應，製得目的化合物之白色结晶（5.45g, 收率為93 « )。

熔點：138-141C ^-HMR (500MHz , CDC la) 3 9.62(s,lH), 8 . 7 7 ( b r s , 1 Η ), 7.53 (dd,J = 8.7,5.2Hz , 2H) , 7.48(s,lH), 7 . 43 - 7 . 33 ( n,5 H), 7 . 28 -7.08 (·,7H), 6 . 52 (d,J = 6.8Hz, 1 H) , 5.24(s,2H ),4.77 (q,J = 6.6Hz , 1H) , 4 . 52 ( ABq,J = 1 5 . 4Hz , 2H) , 3.17 (,2H) IR(KBr)3270, 3010, 1725, 1645, 1600， 1520c·-1 MS (S IMS ,positive) i/z 529 (MH + ) w m m ίο ( 2-[5-苯甲基氧基镞基胺基- 2-(4-氟苯基）-6-氣基-1, 6-二氫-1-嘧啶基]-N-[l-[[5-苯甲基氧基蒙基）苯并嗶唑- 2- 基]黐基]-2-苯乙基]乙鼸胺之合成 (1)於含有資施例9之目的化合物<4.068,7·68··〇1)和 ---------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -*s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 51 39266 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（52 ) 丙釅基氰酵（2.1·1,23ι»·ο1)之二氯甲烷（50·1)溶液中，加入三乙胺（0.64·1, 4.6··ο1),在室灌下攪拌2小時。濾取析出物Μ乙酸乙_洗淨之。合併濾液和洗濂液滅壓下蒸餾去除有櫬溶劑後，所得濃縮液加入水UOO»1)中，Μ乙酸乙酯萃取之。萃取液用飽和氣化納水溶液洗淨，經醸酸鎂脫水乾堍後，減懕下濃縮之。所得固形物用乙醚洗淨，合併先前所》取之析出物，在真空下乾嫌，而得2-[5-苯甲基氧基羰基胺基-2-(4-氟苯基）-6-氧基-1,6-二氫-1-嘧啶基]氰基羰基甲基）-2-苯乙基]乙釀胺之白色固形物（3 . 68g ,收率為86 % >。 (2) 於《仿（10·1)和乙酵（4.5ml，77·βο1)之混合液中，於冰冷下JW15分鐘時間滴加乙醢氣（5.011,70|«»〇1)。0 下攪拌10分鐘後，加入上述（1)項之目的化合物（1.30g, 2.34*Β〇1)。在〇υ〜室溫下攪拌3小時後，減懕下蒸餾去除溶劑，而得白色固形物。其中加入乙酵（13·1>和參考例 5之目的化合物（7 53·8，3.02·ιο1),加溫至65Ϊ：,並攪拌 6小時。減壓下蒸緬去除溶繭後，所得灞鐮物加至0.5Ν之氫氧化納水溶液（50·1>中，Μ乙酸乙_萃取之。萃取液用飽和氣化納水溶液洙淨，減颳下濃嫌之。殘渣Μ矽膠管柱曆柝法（S仿：甲酵= 50:1)分離精製，而(得含有2-[5-笨甲基氣基羰基胺基- 2-(4-H笨基）-6-氧基-1,6-二氫-1-嘧啶基]-H-[l-[[5-(笨甲基氣基羰基）（苯并噁唑-2-基]羥甲基 ]-2-苯乙基]乙釀胺之混合物之淡黃色固形物（395«g)。 (3) 使用含有上述（2)項之目的化合物的混合物，按照 ---------f.衣------1T------1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 52 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —__B7__五、發明説明（53 ) 實腌例1-(2)所示之相同反應而製得目的化合物之淡黄色结（179Bg,,收率由2-[5-苯甲基氣基羰基胺基- 2-(4-鑛苯基）-6-氧基-1,6-二氫-1-嘧啶基]概基羥基甲基）-2-笨乙基]乙鼸胺計算為10¾ 。熔點：22 1 -225 ¾ ^-HHR (500MHz,DHS0-de)3 9 . 02 ( d , J = 6 . 8 Ηz , 1 Η ) , 8.83(s ,1H), 8.55(d,J=1.4Hz,lH), 8.40(s,lH), 8.26(dd,J« 8.8,1.4Hz,lH), 8.05(d,J=8.8Hz,lH), 7.52(d,J=7.2Hz, 2H), 7 . 46 -7 . 35 ( , 9H) , 7 . 32 (t, J = 7 . 1 Hz , 1 H), 7.28-7.12( a ,7H ) , 5 . 51(,1H> , 5 · 42(s,2H ) , 5.17(s,2H ), 4 . 53 (d , J = 16 . 6Hz, 1H) , 4.45 ( d,J = 16.6Ηz, 1H), 3.32(·, 1 H ) , 2 , 96(dd，J = 14 . 1，9.0 Ηz,1H> IR(KBr)3370, 1715, 1670, 1655, 1600, 1520c·'1 HS(SI MS ,p〇scitive) i/z 780 (HH + ) 奮皤俐1 1 2-[5-笨甲基氧基羰基胺基- 2-(4-鎮苯基）-6-氧基-1, 6-二氩-1-哦啶#]-Η-[1-[[5-(乙基胺基羰基）笨并嗵唑-2 -基]_基]-2-苯乙基]乙鼸胺之合成 (1)於含有實施例3-(1)項之目的化合物（2.00g, 2.83 〇1)之二甲亞（250·1)溶液中，加入1H之氫氧化納水溶液 (30·1),在室谩下攪拌1小時。反應液加至0.1Η之塩酸（ 1000·1)中，再以乙酸乙酯萃取之。萃取液用飽和氣化納水溶液洗淨，經硫酸鎂脫水乾燥後，減懕下溻鏞之。所得固形物用乙醚洗嫌，輿空中乾嫌而得2-[5-苯甲基«基羰 ---------^ ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 53 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明説明（54 ) 基胺基- 2-(4-氟苯基）-6-氧基-1,6-二氫-1-嘧啶基]-H-[ l-[(5-羧基苯并嗶唑-2-基）羥甲基）-2-笨乙基]乙釀胺之白色固形物（1.58g,收率為81%)。 (2) 於含有上述（1)項之目的化合物（450eg, 0.651 〇1),塩酸乙胺（67»g, 0.82·ιο1)Μ 及 H0BT(176ag, 1.30ι·〇1)之二甲基甲釀胺（10·1)溶液中，加人Ν-乙基嗎啉（Ο.ΙΟβΙ, 0.79··〇1)和 WSCI 之塩酸堪（148ig, 0.772 〇1),在室溫下攪拌3.5小時。反應液加至IN之埴酸（ 80nl)中，用乙酸乙鶸萃取之。萃取液依序用飽和碳酸氨納水溶液和飽和氱化納水溶液洗淨，經疏酸鎂脫水乾嫌後 ,滅壓下灞縮之。所得固形物用乙醚洗淨，真空中乾嫌而得2-[5_苯甲基氧基羰基胺基- 2-(4-氟苯基）-6-氧基-1,6-二氩-1-哺啶基]-N-[l-[[5-(乙基胺基羰基）苯并嗯唑-2-基]羥甲基]-2-苯乙基]乙醮胺之白色固形物（397 ig,收率為 8 5 % )。 (3) 於含有上述（2)項之目的化合物（448·8, 0.623 〇1)之二甲亞通（5騰1>溶液中，加人Dess- Martin超原子價磺試劑（446ng, 1.05··〇1),在室溫下攪拌1.5小時。反應液中加入含有0.22g/*l濃度之疏代疏酸納的飽和碳酸氩納畚液（5·1),在室溫下撹拌後，Μ乙酸，乙酿萃取之。濾取萃取液中之不溶性物霣，濾液依序用飽和碳酸氫納水溶液和飽和籯化納水溶液洗淨，經硪酸鎂乾譟後，減壓下禳縮之。殘渣和先前之不溶性物質合併後，用矽膠管柱靥析法（氯仿：甲酵=50:1)分離精製，而得目的化合物之淡黄訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 54 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __. B7五、發明説明（55 ) 色结（268ag ,收率為60 X ) 熔點：2 5 6 - 2 6 1 TG iH-HMRiSOOMHz.DMSO-de)J 9.00 ( d,J = 6.9Hz , 1 H) , 8.86(s ,ΙΗ), 8.65(t,J = 5.5Hz, 1Η), 8.46 ( d,J = 1 . 6 Ηζ , 1 Η) , 8.40 (s,lH), 8.14(dd,J = 8.7,1.6Hz, 1Η) , 7.97(d.J = 8.7 Ηζ , 1 Η ),7.46-7.40(·,4Η), 7.38(t,J=7.1Hz,2H), 7.33(t,J= 7.1Ηζ·1Η), 7.26(t,J=7.2Hz,2H), 7.22-7.13(·,5Η), 5.54(·,1Η), 5.17(s,2H), 4.53(d,J = 16.4 Ηζ , 1 Η) , 4.46( Ηζ,ΙΗ), 3.3(·,3Η), 2.95(dd,J = 14.1,9 . 1 Ηζ , 1 Η ) , 1.16( t,J=7.2Ηζ,3Η) IRUBr) 3350 , 3250 , 3020 , 1715 , 1655，1600 , 1520c··1 奮）fe俐1 2 2-[5 -胺基- 2- (4 -氟笨基）-6 -氧基-1,6 -二氫-1-嘧啶基卜H-[l-[[5-(乙基胺基羰基 > 苯并唾唑-2-基]羰基]-2-苯乙基]乙鼸胺之合成使用實》例11之目的化合物，按照實施例4所示之相同反應，製得目的化合物之淡黄色结晶（111·8·收率為 68 * ) 〇熔點：233-2 39 t： ^-HMR (500MHz, DHS0-de)i 8 . 9 4 (d , J = 6Η ζ , 1 Η ) , 8.65(t ,J=5.5Hz,lH), 8.46(d,J=1.6Hz,lH), 8.14(dd,J=8.7, 1.6Ηζ,1Η), 7.98(d,J = 8.7Hz,1H) , 7.35(dd,J = 8.7,5.5 Ηz ,2H), 7.29-7.18 (n,6H) , 7.10 (t,J = 8.7 Ηζ , 2H) , 5.53(b, 1H), 5.12(s,2H), 4.48(d,J = 16.7Hz, 1H) , 4.42(d,J = (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 55 39266 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印衷五、發明説明（56 ) 16.7Hz.lH), 3.3(a,3H), 2.96(dd,J=14.1,9.0Hz,lH), 1 . 16 (t,J = 7.2Hz,3H) IR(KBr)3300, 1705, 1640, 1600, 1525, 1500c·-1w m m 2-[5-苯甲基氧基嫌基胺基- 2-(4-氟苯基）-6-氣基-1, 6-二氬-1-嚙啶基]播基苯并唾唑-2-基）黎基]-2-苯乙基]乙醸胺之合成 (1) 使用參考例1之目的化合物和參考例6之目的化合物，按照實施例1-(1)項所示之相闻反應，製得2-[5-笨甲基氧基鑛基胺基-2-(4-集苯基）-6 -氧基-1,6 -二氫/-1-_唾基]-H-[l-[(5-硝基笨并IS唑-2-基）羥甲基]-2-苯乙基]乙醢胺之淡黃色固形物（2.54g,收率為99«)。 (2) 使用上述（1)項之目的化合物，按照資施例1-(2) 項所示之相同反應，製得目的化合物之淡褐色固形物（ 1 . 47g ,收率為 59 % ) lH-NHR(300MHz,DHSO-de) 5 9.07 ( d,J = 8.8 Ηz , 1 Η ) , 8.90(d ,J = 2.2Hz,1H) , 8.85(s,lH), 8.52(dd,J = 9.1,2.2Hz, 1 H ), 8.40(s,lH), 8.18(d,J=9.1Hz,1H) , 7.53 - 7.10(,14H), 5.49(·,1Η), 5.17(s,2H), 4.58(d,J=16.8Hz,lH), 4.44( d,J = 16.8Hz，lH>，3.4-3·25(·，1ΐΠ, 2.9,7 (dd，J = 14.2,8.9 Hz , 1H) IR(KBr)3350, 3050, 1715, 1655, 1600, 1520c·-1 簠MS例1 4 2-[5-苯甲基氧基籌基胺基-2-(4-鎮苯基卜6-飆基-1, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> 56 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7五、發明説明（57 ) 6-二氫-卜嘧啶基]-N-[l-[(5-胺基苯并嗶唑-2-基）羰基]-2-苯乙基]乙釀胺之合成於含有實施例13之目的化合物（1.340g, 1.940··〇1) 之四氱呋喃溶液（40·1),水（7β1)Μ及甲酵（7·1)之混合溶液中，加人嫌粉（2 . 7 3 4 g , 4 8 . 9 5 a ο 1 )和1 Η之塩酸（1 . δ 4 β 1 )在室溫下攪拌18小時。不溶性物質Μ矽藻土遢濾去除，用氯仿洗淨之。合併濾液和洗淨液，Μ飽和碳酸氰納水溶液和飽和氣化納水溶液洗淨，經琉酸納乾煉後，減懕下濃縮之。殘渣用矽腰管柱靥析法（氯仿：甲醇=96:4)和（氱仿 :甲_=97:3)分離精製，而得目的化合物之橙色固形物（ 1 . 004g ,收率為 78 % ) 1 H-NHR (300 MHz,DMSO-de)8 8.93(s,lH), 8 . 92 (d , J = 6 . 6 Ηz ,1H), 8.41(s,lH), 7 . 54 (d,J = 8.9Hz,1H) , 7.48-7.13(·, 14H), 6.95 (d , J = 2 . 0Hz , 1H) . 6.92 ( dd , J = 8 . 9,2.0Hz, 1 H), 5.56(n,lH), 5.37(s,2H), 5.17(s,2H), 4 . 53 ( d , J = 1 6.7 Hz.lH), 4.44(d,J = 16.7Hz.lH) , 3.25 ( dd , J = 14.0,4.4Hz, 1H), 2.92(dd，J=14.0,8.9Hz,lH) IR(KBr)3325, 3000， 1695, 1650, 1600, 1510C1-1 窗掄俐1 2-[5 -胺基- 2- (4 -氟笨基）-6 -氧基- l·, 6-二氫-卜嘧啶基]-H-[l-[(5-胺基苯并噁唑-2-基）羰基]-2-笨乙基]乙醢胺之合成使用實施例14之目的化合物，按照實施例4所示之相同反應，製得目的化合物之黃色固形物（228*s,收率為83 ---------(於------1T------1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 57 3 9266 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 __B7 _ _ 五、發明説明（58 ) % ) 〇 ^-NHR (500MHz, DMSO-de) ? 8 . 8 3 (d , J = 7 . 0 Η z , 1 Η ) , 7.53(d ,J=8.8Hz,lH) , 7.36(·,2Η), 7.28(s,lH), 7.26(t,J = 7.3 Hz,2H), 7 . 23-7 . 17 ( , 3H) , 7 . 1 3 (t,J = 8.8Hz,2H) , 6.96( d, J = 2.2Hz,lH) , 6 . 92 (dd,J = 8.8,2.2Hz,1H) , 5.56(n,lH) ,5.35(s,2H), 5.14(s,2H), 4 . 48 (d,J = 16.6Hz,1H), 4.41(d,J=16.6Hz,lH), 3.25(dd,J=14.1,4.8Hz,lH), 2.93(dd,J*14.1, 8.8Hz, 1H) lR(KBr)3250, 3000, 1700, 1650, 1600, 1520, 1500c«-J MS(SIMS ,positive) i/z 527 (MH + ) 奮嬾俐1 fi 2-[5-苯甲基氧基蒙基胺基-2-(4-氟苯基卜6-氧基-1, 6-二氳-卜嚙啶基]-N-[l-[[5-(三氣甲磺釀基胺基）苯并喔唑-2-基]羰基]-2-苯乙基]乙釀胺之合成於含有實施例14之目的化合物（149·β, 0.226··〇1)之四氳呋喃（3·1)溶液中•加入三乙胺（0.038· 1, 0.273··〇1 )後，冷却至-78Ό,滴加無水三鎮甲磺酸（〇.〇46β1， 0.273··〇1)。所得溶液在相同瀣度下攪拌1小時後，加入水（10·1),恢復至室溫，Μ乙酸乙_和氯仿萃取之。萃取液用飽和氯化納水溶液洗淨，經硫酸鎂乾嫌後，滅鼴下溻縮之，殘渣用矽鏐管柱層析法（氣仿：甲酵=95:5〜90:10) 分離精製，而得目的化合物之淡黄色固形物U45«g,收率為 81 * ) ° 1H-HMR(300MHz,DMSO-de)J 8.99(d,J = 6.9 Ηz, 1 H), 8.90(s (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 58 39266 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（59 ) ,1H), 8.41(s,lH), 7.96(d,J=8.9Hz,lH), 7.83(d,J=2.0 Hz, 1H), 7 . 50 (dd , J = 8 . 9 , 2 . OHz , 1H) , 7 . 44 - 7 . 1 4( , 1 4H ) ,5.54(i,lH), 5.17(s,2H), 4.53(d,J=16.8Hz,lH), 4.45 (d,J = 16.8Hz,1H) , 3.4 - 3.1 ( ,1H) , 2 . 94 ( dd,J = 14.1 ,9 . OHz,1H) IR(KBr)3325, 3025, 1705, 1650, 1600, 1520c·-1 MS(SIMS ,positive) i/z 793 (MH + ) 審豳锎1 7 2-[5-胺基- 2- (4-鑛苯基）-6-氧基-1,6 -二氰-1-味唆基]-N-[l-[[5-(三氟甲磺醣基胺基）笨并嗯唑-2-基]羰基] -2-笨乙基]乙鐮胺之合成使用實豳例16之目的化合物，按照實豳例4所示之相同反應，製得目的化合物之淡黄色固形物（67»g,收率為 58 « ) 熔點：165-170*0 1 Η - Η M R (5 0 0 Μ Η z · D M S 0 - d 6 ) J 8.91 (d , J = 6.9 H z , 1 Η ) , 7.91 (d ,J = 8.9Ηζ,1Η), 7.79(d, J=2.0Hz,lH) , 7 . 48 (dd,J = 8.9, 2.0Ηζ,1Η), 7.36(β,2Η), 7.29(s,lH), 7.26 (t , J = 7.3 Ηζ, 2Η), 7.23-7.17 (β, 3Η) , 7 . 1 2 (t , J = 8 . 8 Ηζ , 2 Η) , 5.53(β, 1Η), 4.48 (d,J = 16.6Hz,1Η), 4.42 (d . J=16.6 Ηζ,1 Η), 3.31(dd,J=14.1,4.7Hz,lH), 2.95(dd,J=14,l,8.9Hz,lH) IR(KBr)3300, 3000, 1645, 1600, 1520, 1500CB"1 MS (S IMS,positίve) i/e 659 (HH + ) 奩嫌供1 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ve 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 59 39266 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 _ B7五、發明説明（6〇 ) 2-[5-苯甲基氧基羰基胺基-2-(4-氟苯基）-6-氧基-1 ,6-二氳-卜喃啶基]-H -[卜[(5 -甲氧基苯并噁唑-2-基）毅基]-2-苯乙基]乙醣胺之合成 (1) 使用參考例1之目的化合物和參考例7之目的化合物，依照實嫌例1-(U項所示之相同反應，製得2-[5-苯甲基氧基羰基胺基_2-(4-氟苯基）-6-氧基-1,6 -二氩-I-味唾基]-H-[l-[(5-甲氧基苯并啶唑-2-基）羥甲基]-2-苯乙基] 乙醢胺之淡紅色固形物（810ng,收率為93% ) (2) 使用上述（1)項之目的化合物依照實施例1-(2)項所示之相同反應，製得目的化合物之淡黄色结晶（906«g, 收率為57 % )。熔點：233 -235 1C iH-NHR (5 00MHz,DHSO-de)J 8 . 98 (d,J = 6.9 Ηz,1 Η ) , 8.92(s ,1H), 8.41(s,lH), 7.81 (d, J=9. 1Hz,1H) , 7.52(d,J=2.4 Ηζ,ΙΗ), 7 . 46-7 . 41 (»,4H), 7 . 38 (t, J = 7.1Hz,2H), 7.33( t,J = 7.1Hz，lH), 7.28〜7‘14(·,8Η), 5.55U,1H), 5.17( s,2H), 4.53(d,J = 16.7Hz, 1H) , 4.44(d,J = 1 6 . 7 Ηz , 1H), 3.86(s,3H), 3.30(dd,J = 14. 1 ,4.5Hz , 1 H) , 2.94(dd,J = 14.1,9.0Hz,1H) IR(KBr)3390, 3300，1705, 1660, 1605', 1 520c·-1 MS(SIMS ,positive) i/z 676 (HH + ) 奮_例1 9 2-[5-胺基-2-(4-氟笨基）-6-氧基-1,6-二氫-1-嘧啶基]-H-[l-[(5-甲氧基苯并噁唑-2-基）羰基]-2-苯乙基]乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 60 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 A7 _B7_ 五、發明説明（61 ) 鼸胺之合成使用實嫌例18之目的化合物，按照實施例4所示之相同反應，製得目的化合物之淡黄色结晶（586*g·收率為 92 « ) 〇熔點：163-169 1： 1H-NMR(500MHz,DMSO-de)« 8.92 (d,J = 6.9 Ηz , 1 Η ) , 7.82(d ,J = 9.1Hz,1H) , 7.53(d,J=2.4Hz,lH) , 7.35 (dd,J=8.6 , 5.6Hz,2H), 7.29-7.18 (», 7H) , 7.11(t,J = 8.6Hz , 2H), 5.54(·,1Η), 5.16(s,2H). 4.48(d,J = 16.5Hz , 1H) , 4.41( d,J=16.5Hz,lH), 3.86(s,3H), 3.30(dd,J=14.1,4.4Hz, 1H) , 2.95(dd,J = 14.1,19. 1Hz, 1H) IR(KBr>3390, 3270， 1705, 1660· 1605, 1505c··1 MS(SIMS,positive) m/z 542 (HH+) 奮嬾俐20 2-[5 -胺基-2-(4-鑛笨基）-6-氧基_1，6--二氫-1-8¾睡基]4-[卜[(5-羥基笨并嗶唑-2-基）蒙基]-2-苯乙基]乙醯胺之合成於含有實崮例19之目的化合物（452ig, 0. 835·ιο1)之二氯甲烷（10·1)溶液中，於冰冷下加入三溴化珊之二氣甲烷溶液（1.0Μ, 8.4β1, 8.4顆ιοί)後，在至室瀣下攪拌4 小時。加入甲酵（1.5·1),攪拌10分繪後，反應液至飽和碳酸氰納水溶液（50·丨）中，以乙酸乙_萃取之。萃取液用飽和氧化納水溶液洗淨，經疏酸鎂乾嫌脫水後，減臞下濃嫌之。殘渣用矽謬管柱曆柱法（氯仿：甲酵=10:1)分饑精本^張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇乂297公着) 一 61 39266 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印聚五、發明説明（62) 製，而得目的化合物之黄色固形物（3 40eg,收率為77») ^-HMR (5 00MHz, DHS0-de)3 9 . 9 5 ( b r s , 1 Η ) , 8.89(d,J = 6.9Hz,lH), 7.69 (d,J = 8.9Hz , 1H) , 7.35 ( dd,J = 8.5,5 . 6Hz ,2H), 7.29 -7 . 07 (a ,1 OH) , 5.54(m,lH), 5.15(s,2H), 4.48(d,J = 16.5Hz,1H) , 4.41(d,J = 16.5Hz, 1 H) . 3.27(dd, J=14.1,4.7Hz,lH), 2.94(dd,J=14.1,9.0Hz,lH) IR(KBr)3410, 3290, 1705, 1660, 1605, 1520, 1505c·" MS(SIHS,p〇sitive) i/z 528 (HH+) 奮嫵21 2-[5-苯甲基氣基羰基胺基- 2-(4-氟笨基）-6-氣基-1, 6-二氳-1-哺啶基]-N-[2-苯基- l-[(2-«唑基）羰基]乙» 胺之合成 (1) 於含有實旛例9之目的化合物（724*g, 1.37β·οΙ) 之二氛甲烷（15·1)溶液中，加入2-三甲基甲矽烷基β畦（〇.23·1, 1.4··ο1)後，室澀下攪拌1日。加入四丁基氟化銨之四氱呋喃溶液（1Μ,2.5·1,2.5ββοΠ,攪拌30分鐘後，反應液加至鉋和碳酸氧納水溶液（50ml>中，Μ氣仿萃取之。萃取液用無水庙酸鎂脫水乾煉後，滅懕下灞縮之。殘渣用矽膠管柱靥析法（氣仿：甲_=50:1)分雛精製•而得2-[ 5-笨甲基氧基羰基胺基-2-U-氟苯基）-&-«基-1,6-二氫-1-嚙啶基]-H-[2-笨# -1-[(2-«唑基>羥甲基]乙基]乙釀胺之白色固形物（665!^,收率為79%>。 (2) 使用上述（1>項之目的化合物，依照實豳例1-(2> 項所示之相同反應，製得目的化合物之白色结晶（554ig, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐） 62 39266 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消费合作社印装五、發明説明（63 ) 收率為86 % ) 熔點：209-21 1 T： 1H-NMR(500 MHz,DMSO-de)a 8.92(s,lH), 8 . 85 (d , J = 7 . 5 Ηz ,1H), 8.41(s,lH), 8.30 (d,J = 3.0Hz , 1 H) , 8.21(d,J = 3.0 Ηζ,ΙΗ), 8.21(d,J = 3.0Hz, 1H) , 7.47 - 7.41 ( . 4H) , 7.38( t,J=7.1Hz,2H) , 7.33 (t,J=7. 1Hz , 1H) . 7.27 - 7.18 ( a , 5H) .7.15(d,J=7.0Hz,2H), 5.67(·,1Η), 5.17(s,2H), 4.55 (d,J = 16.6Hz,1H), 4.42 (d , J = 16.6Hz , 1H) , 3.19(dd,J = 14.0,4.2Hz,lH), 2.88(dd,J=14.0,9.2Hz,lH) IR(KBr)3360, 1725, 1655, 1605, 1525c*-1 MS(SIMS,positive) _/z 612 (MH+)謇嫌拥22 2-[5-胺基-2-(4-氟苯基）-6-氧基-1,6-二氲-1-哺啶基]-H-[2-苯基Μ-[(2-β：唑基）羰基]Z基]乙醢胺之合成使用實施例21之目的化合物，按照實施例4所示相同反應製得目的化合物之白色结晶（370ng,收率為100%)。熔黏：1 99 -203 ¾ 1H-HMR(500 HHz,DHSO-de)δ 8.79(d,J = 7.5 Ηε, 1 Η ) , 8.30( d,J = 2.9Hz,1Η) , 8.21 (d , J = 2.9Hz , 1Η) , 7.36 (dd , J = 8 . 5 , 5.6Ηζ,2Η), 7.29-7.14 (m,8Η) , 5.67(«/1Η), 5.15(s,2H) ,4 . 5 0 (d , J = 1 6 . 6 Η ζ , 1 Η )，4 . 3 9 ( d , J = 1 6 . 6 Η ζ , 1 Η ) · 3 . 1 9 ( dd,J=14.0,4.3Hz,lH), 2.89(dd,J=14.0,9.2Hz,lH) IR(KBr)3380, 1650， 1500c··1 H S (S IM S , p o s i t i v e ) m/z 478 (HH"·) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 --e 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 63 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（64 ) 奮嫌锎23 2-[5-苯甲基氧基羰基胺基- 2-(4-氟苯基）-6-氣基-1, 6-二氩-卜嘧啶基]-N-[l-[(2-嗯唑基）羰基]-2-苯乙基]乙醢胺之合成 (1) 使用參考例1之目的化合物和參考例8之目的化合物，按照資»5例1-(1)項所示之相同反應製得含2-[5-苯甲基氣基羰基胺基-2-(4-氟苯基）-6-氣基-1,6-二氫-1-嘧啶基]-H-[l-[(2-喔唑基）羥甲基]-2-笨乙基]乙醢胺之琨合物之白色固形物（521*g)。 (2) 使用上述（1>項之目的化合物，按照實豳例1-(2) 項所示之相同反應，製得目的化合物之白色结晶（173ig, Μ參考例8之目的化合物計其收率為23¾ )。熔點：2 1 5 -220 Ϊ： ^-HMR (300MHz , DHSO-de) 3 8 . 9 2 (t , J = 5 . 7 Η z , 1 Η ) , 8.90(s ,1H), 8.68 (d,J = 7.2Hz , 1H) , 8.42(s,lH), 7.51-7.08(· ,14H), 5.25(b,1H), 5.18(s,2H), 4.50 ( d,J = 16 . 8Hz, 1 H) ,5.25(·,1Η), 5.18(s,2H), 4.50(d,J = 16.8Hz , 1 H), 4.42(d,J = 16.8Hz,1H) , 3.68 (t,J = 6.1Hz , 2H) , 3.48(i,2H ),3.10(dd,J = 14.0,4.2Hz,lH) , 2.77 (dd , J = 14 . 0 , 8.9Hz , 1H) 、 IR(KBr)3380, 3270, 1725, 1655, 1600, 1520CB·1 奮_例24 2-[5 -胺基-2-(4-氣苯基）-6 -氧基_1，6-二氩-1-味陡基]-H-[l-[(2-嗯唑基）羰基]-2-笨乙基]乙醢胺之合成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 64 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（65 ) 使用實施例23之目的化合物，按照實施例4所示之相同反應。製得目的化合物之白色结晶（48ig,收率為49¾) 0 熔酤：1 80 - 1 85 ¾ 1H-KMR(300MHz,DHSO-de) 8 8.92 (t,J = 5.8 Ηz , 1 Η ) , 8.62( d, J = 7.2Hz,1H) , 7.40 (dd,J = 8.7,5.5Hz,2H) , 7.30-7.09 ( e, 8H), 5.24(a,lH), 5.15(s,2H), 4.46 (d,J = 16.7Hz, 1 H) ,4.38(d,J = 16.7Hz, 1H) , 3.68 (t,J = 6 . 2Hz , 2H) , 3.48(a, 2H), 3.10(dd,J = 14.0,4.2Hz, 1H) , 2.78 (dd,J = 14.0 , 8 . 8 H z , 1 H ) IR(KBr)3350, 1655, 1600, 1530c·-1 上述實施例所得化合物示於表1〜4中。又表中之符號 Me示甲基，Et示乙基，Bn示苯甲基。 ---------^ |-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -'s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 65 39266 A7 五經濟部中央標準局員工消費合作社印製、發明説明（66 ) σ> 〇i a G) ro

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COZMe 02Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 66

N 39266 B7 五、發明説明（67 ) to 〇 CO 03 工

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"n -n b b b b b b 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

WHyi,CH=o 碱薪鸢镅緬 R R® Y N<

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紲2 nn nn t— nn UK mu ml n^t ^ i^l { n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 67 3 9 2 6 6 五、發明説明（68

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Z 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 68 39266 hi B7 五、發明説明（69 ) 23 2ro 21 20 19 塒薪滾薄癱 Η

ον Η Q) ο οoh Η Η 33 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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Jcai Ζ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公嫠） 69 39266 A7 B7 五、發明説明（70 ) 審_例25〜奮嫌例94 按照上述實施例之方法合成表5〜表9中所示之化合物基甲示 e Μ號符中表基乙示 ---------！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，-° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 70 39266 A7 Β7 五、發明説明（*π ) 表5 ^n^vr5〇 Η c-y 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 RHN' 實施例號碼 R R5 Y z 25 (X。又 XrF Ό xxr 26 Η Ό XiT 27 cr。又 JXr_ 28 Η J〇rF X3 JCCr_ 29 QT。又 XT 30 Η XrF 31 0 人 XrF JO JOT， 32 Η XrF jO w 33 0 人 XrF ；C〇_2 34 Η iT Ό X〇r_2 35 (X。又 OrF Λ^Ο 36 Η xxF 功 37 。又 XrF JO' Jpo 38 Η j〇功 39 (ΤΛ iT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐〉 ---------f《-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,11 7 1 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋

40 41 人 IW- 42 44 Η Η ο 45 人 46 Η Ο 47 QP。人 48 Η Ο 49 C^o 人 50 52 Η Η 53 人 54

ja Όj〇 Ό Ό Ό Ό 众众众众众众 XX XX

Xr Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό X) Ό Όj〇 Ό ΧΌxxy W ΧΌ N-jca'xxy .co2a co2et C02Me C02Me .co2et .co2e .conh2 ^conh2 ---------f 二丨 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 72 39266 五、發明説明（73 ) flHivr A7 B7 表7

h r-Y 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實_例號碼闩 Rs Υ Z 55 QT。又众. X) WHE, 56 Η Ό JXrC0NHE1 57 CT。人 --Ο'Μθ w" 58 Η Ό xxr_ 59 cr。又 Λ X〇 60 Η /Ο-Μβ χύ 61 0 〇τ。人 JD ;ςσ_β 62 Η J0 63 0 (X。人 Ό jccre, 64 Η j〇 65 (X。又；C0c_ 66 Η JD 议_2 67 CT。又 jcxr_ 68 Η Ό m_q^conhb 69 cr。又 Ό N—J-JC〇NE'2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------f-! 明先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 73 39266 五、發明説明（74

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0 表8 nYr5 A 7 B7 實施例號碼

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Z 70 Η 71 0 。人 72 Η 73 cr° ο人 74 Η 75 cr 76 Η ο，人 77 ο人經濟部中央標準局員工消費合作社印製 cr 78 Η ο 79 人 80 Η Ο 81 〇Γ"。人 82 Η 84 Η

j〇xyΧϊχχXXF j〇LclXI XX πXX N〇2 N〇2 ,α ci ΌJOΌJO j〇 Ό X) j〇 X) /0 V〇Χύ W成 xxy CONB2 CO^Me C〇2Me C〇2Me C〇2Me C02Me 0Ο2Μθ ,C03Me C02Me co2a co2ei ,οο2ε! co2et ---------^ I — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 7 4 39266 A7 B7

實施例號碼 A FI Y z 5 6 7 8 901234 8 8 8 8 8 9 9 9 9 9 。人 O人 o人 ο人 ο ο ο ο Η ^ Η Η ^ ΟΟΊ^ θ θ θ Θ 9 Θ 2 OMOMOMOMOM^ ^ FxxJaDAXI^OO/axr Ό JCO j〇 JCO ；〇 ;ςα_ J〇 ΛΧτΰ02Μθ ό xxra wCOjEl xwxr，X)成， Ό ;ςσ_β (請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐} 75 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7五、發明説明（76 ) 上述實旖例所製得化合物中，其代表性化合物之物性實料如下： 2-[5 -酸基- 2- (4-蕹苯基>-6 -氧基-1,6 -二氫-1-唯咬基]-«-[卜[(5-氟苯并唾唑-2-基）羧基卜2-苯乙基]乙醃胺熔點：222-227 1： ^-NMR (500MHz, DMS0-de)5 8.9 5 (d , J = 6.8 Η z , 1 Η ) , 7.98( dd,J = 9.2,4.3Hz,1H) , 7.91(dd,J = 8.4,2.5Hz , 1 H ) , 7.55( dt,J = 2.5,9.2Hz,1H), 7.35(dd,J* 8.7,5.6Hz , 2H), 7.29-7.18(i,6H), 7.10(t,J=8.7Hz,2H), 5.50(«,1H), 5.15(2 ,2H), 4.48(d,J = 16.7Hz,1H) . 4.40(d,J = 16.7Hz , 1 H ), 3.30(dd,J=14.1,4.7Hz,lH), 2.96(dd,J=14.1,8.9Hz,lH) IR(KBr)3330, 3020, 1710, 1655, 1605, 1525, 1505ci-1 MS(SIHS,positive) i/z 530 (HH+) 奮槲锎28夕化会物 2-[5-胺基-2-(4-氟苯基）-6-氧基-1,6-二氫-1-嘧啶基]乙氧基羰基）苯并嗯唑-2-基）羰基]-2-笨乙基]乙釀胺熔點：23 1 -234t： < ^-NHRiSOOHHz.DMSO-de)^ 8.98(d,J=6.5Hz,lH), 8.51( d,J = 1.4Hz,1H), 8.24(dd,J = 8.7,1.6Hz , 1H) . 8.05(d,J = 8.7Hz,lH), 7.40-7.00(*,l〇H), 5.50(«,1H), 5.14(s,2H ),4.56-4.31 (,4H) , 3.30 (m,1H) , 2.96(·,1Η), 1.37( (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 76 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（77 ) t,J=7.1Hz,3H) IR(KBr)3300, 1710, 1655, 1600, 1500c*-1 MS(SIHS,positive) b/z 584(MH+) 奮 Yh 会物 2-[5-胺基-2-(4-氟苯基）-6-氧基-1,6-二SS -卜嘧啶基]-N-[l-[(5-氨基甲_基苯并噁唑-2-基）嫌基]-2-笨乙基]乙醢胺熔點：270*C ^-HMR (300HHz , DMSO-de) 3 8 . 9 6 ( d , J = 6 . 8 Η z , 1 Η ) , 8.51( s.lH), 8.24-8. 11 (i,2H) , 7.98 ( d,J = 8 . 7Hz , 1 H) , 7.56( brs.lH), 7.35(dd,J = 8.4 , 5.6Hz , 2H) , 7.30 - 7 . 15 ( , 7H), 7.10(t,J=8.7Hz,2H), 5.53(·,1Η), 5.14(s,2H), 4.58-4 . 30 ( , 2H ) , 3 . 30 (，1 H ) , 2,96 (祖，1(0 IR(RBr)3350, 1650, 1600c·"1 奮崮俐31 >化会物 2-[5-笨甲基氣基蒙基胺基-2-(4-氟苯基）-6-氧基-1· 6-二氩-卜喃啶基]-N-[l-[[5-(二甲基胺基羰基）苯并唾唑 -2-基}羰基]-2-笨乙基]乙醸胺熔點·· 222-226Ϊ； ^-HMR (300MHz, DHSO-de) a 9.0 0 (d , J * 6 .,8 Η z , 1 Η ) , 8.88( s.lH), 8.41(s,lH), 8.05(s,lH), 7.96 ( d,J = 8 . 6Hz , 1 H ), 7.67(dd,J=8.5,1.5Hz,lH), 7.55-7.02(*,14H), 5.57(a, 1H), 5.17(s,2H), 4.54 (d , J = 16.4Hz , 1H) , 4.45(d,J = 17.1Hz,1H) , 3.16-2.65 (i,8H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 77 3 92 66 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A 7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝五、發明説明（78 ) IR(KBr)3350, 1650， 1500c·-1 奮）fe例32> ~fh会物 2-[5-胺基- 2-(4-氟苯基）-6-氧基-1,6-二氬-1-嚷啶基]-H-[l-[[5-(二甲基胺基羧基）笨并《唑-2-基]羰基]-2-苯乙基]乙釀胺熔點：1 29- 1 33 ¾ 1H-NHR(300 MHz,DHSO-de)3 8.94(d,J = 6.8 Ηz , 1 Η ) , 8.05( d,J = 1.2Hz,1H), 7.97 (d,J = 8.6Hz, 1H) , 7.68 (dd , J = 8 . 5 , 1.5Hz,lH), 7.48 -7.00 (a ,10H) , 5.56(«,1H), 5.13(d,J = 6.7Hz,2H), 4.49(d,J = 16.8Hz, 1H) , 4.41 (d,J = 1 6.7Hz , 1 H ),3.12-2.72 (,8H) 1R (K B r ) 3 3 5 0，1 6 5 0 , 1 6 1 0 , 1 5 0 0 c - 1 MS(SIMS,positive)臟/z 583 (MH” 奮膽俐化会物 2-[5-胺基- 2-(4-氟苯基）-6-氧基-1,6-二氳-1-哺啶基]-N-[l-[[5-<二乙基胺基羰基）苯并嗶唑-2-基]羧基]-2 -苯乙基]乙醮胺熔點：1 20 - 1 24 1C 1H-NMR( 300MHz,DMSO-de)3 8.94(d,J = 6.8 Ηz , 1 Η ) , 7.98( s.lH), 7 . 97 (d , J *8 . 8H z , 1 Η ) , 7 . 6 1 (d d ,< J s 8 . 5 , 1 . 3 H z , 1 H ) ,7.50-6.85(a,10H), 5.57(i,lH), 5.14(s,2H), 4.49( d,J=16.9Hz,1H), 4.42(d,J=17.2Hz,1H), 3.6〇-2.85(i, 6H) , 1.30 -0.90 (a , 6H) IR(KBr)3350, 1650, 1600c·-1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 78 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ____B7___五、發明説明（79 ) ΗS(SIHS,ρ〇sitive) i/z 611 (HH+) 實施例36之化合榭 2-[5-胺基-2-(4-氟苯基）-6-氧基-1,6-二籌-1-嘧啶基]-N-[l-[(噁唑[4,5-b]吡啶-2 -基）嫌基]-2 -苯乙基]乙鼸胺熔點：222 -225 1： ^-NMR (500 MHz, DMSO-de)i 9 . Ο 1 (d , J = 6.7 Η z , 1 Η ) , 8.76( dd,J = 4.7,1.ΙΗζ,1Η), 8.42(dd,J = 8.3,1. 1 Ηζ , 1 Η) , 7.70( (dd,J = 8.3,4.7Ηζ,1Η), 7.35(dd,J=8.7,5.6 Ηζ , 2 Η) , 7.29 -7.19(·,6Η), 7.09(t,J=8.7Ηζ,2Η), 5.48(·,1Η), 5.14( s,2H), 4.48(d,J = 16.8Ηζ,1Η) , 4.4 Ο (d,J = 16.8 Ηζ , 1 Η), 3.34(·,1Η), 2.98(dd,J=14.1,8.9Hz,lH) IR(KBr)3390, 1715, 1655, 1605, 1530, 1505c·-1 MS(SIMS,positive) e/z 513 (MH+) 奮_例38夕仆•会物 2-[5-胺基- 2- (4-鐺苯基）-6-氧基-1,6-二SI -1-哺唯基]-H-[l-[(苯并唑-2-基）羰基]-2-笨乙基]乙釀胺熔點：196-200*0 1H-HHR(500MHz,DHSO-de)J 8.90 (d,J = 7.2 Ηζ , 1 Η ) , 8.28( ·,2Η), 7.68(·,2Η), 7.35(dd,J=8.6,5.5 Ηζ,2 Η) , 7.29-7.18(·,6Η), 7.10(t.J=8.6Hz,2H), 5.75(·,1Η), 5.16( s,2H), 4.52(d,J = 16.5Ηζ , 1Η) , 4.40(d,J = 1 6 . 5 Ηζ , 1 Η ), 3.27(dd,J=14.0,4.5Hz,lH), 2.97(dd,J=14.0,9.0Hz,lH) IRUBr) 3400, 3290，3050，1 655, 1 605, 1 555, 1 505c·-1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 79 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明U〇 ) MS(SIMS,positive) ιι/ζ 528 (MH + ) 奮撫例40夕化合物 2-[5 -胺基- 2- (4-氣笨基）-6-氧基-1,6 -二氫-1-哺唆基]-N-[卜[(苯并嗶唑-2-基）羰基]-2-(4-氣苯基）乙基]乙醢胺熔點：245-249 ¾ 1 H-NMR (300MHz , DMSO-de) 5 8 . 9 4 (d , J = 7 . 0 Η ζ , 1 Η ) , 8.0K d, J=7.9Hz,lH) , 7 . 92 (d , J = 8.2Hz,1Η) , 7 . 67 (t , J=7.52 Ηζ ,ΙΗ), 7 . 56 (t, J = 7 . 4Ηζ , 1Η) , 7 . 35 (dd , J = 8 . 5 , 5 . 5 Ηζ,2 Η), 7.28(s,lH), 7 . 25 (dd,J = 8.4,5.6Ηζ,2Η) , 7.08(t,J = 8.8Ηζ,4Η), 5.51(m,lH), 5.15(s,2H), 4 . 48 ( d,J = 16.9 Ηζ ,ΙΗ), 4.39(d,J=16.5Hz,lH), 3.29(dd,J=14.1,4.8Hz,lH ),2.95 (dd,J = 14.0.9.1Hz,1Η) IRUBr) 33 50, 1 650, 1 600, 1 500c··1 MS (S I M S , p o s i t i v e ) b/z 530 (MH-") 謇淪例45之化合物 2-(5-笨甲基氣基羰基胺基-6-氧基-2-苯基-1,6-二氫 -1-嘧啶基）-Ν-[1-[(噁唑[4,5-b]吡啶-2-基）羰基]-2-苯乙基]乙醮胺熔點：220-2231C ' ^-NHRiSOOHHz.DHSO-deJa 9.04(d,J=6.7Hz,lH), 8.84(s,lH), 8 . 76 (dd,J = 4.7,1.4Hz,1H) , 8 . 44 - 8.38 ( ,2 Η), 7 . 69 (dd,J = 8.3,4.7Ηε,1Η) , 7.46 - 7.14 (ι,15 Η), 5.49(·,1Η), 5.18(s,2H), 4 . 5 1 ( d,J = 16.6 Ηζ,1 Η) , 4.44( ----I----^ -— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 80 39260 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7五、發明説明（βι ) d,J = 16.6Hz,1H), 3.34(dd.J*14.0,5.0Hz, 1H), 2.98(dd, J = 14.0,8.8Hz, 1H) IRUBr) 3350 , 1720 , 1655 , 1600 , 1 51 0c·-1 MS(SIMS,positive)置/z 629 (MH” 審廉拥4ft:»化会物 2-(5-胺基-6-氧基-2-笨基-1,6-二氫-1-嘧啶基）-N-[ 卜[(唾唑[4,5-b]吡啶-2-基）羰基卜2-苯乙基]乙醢胺 ^-NMR (300MHz,DHS0-d6)3 8 . 9 8 (d , J = 6 . 6 Η z , 1 Η ) , 8.76( dd,J = 4.7,1.2Hz,1H), 8.42 (dd,J = 8.3, 1 .2Hz , 1 H) , 7.70( dd,J = 8.3,4.7Hz,1H) , 7.39 - 7.17 ( , 11 H ) , 5.48(·,1Η), 5.11(s,2H), 4.47 (d,J = 16.6Hz , 1H) , 4.40 (d,J = 16.6Hz, 1H), 3.32(·,1Η), 2.99(dd,J=14.0,8.8Hz,lH) IR(KBr)3380, 1715, 1655, 1610, 1530c*-1 MS(SIMS，pi>sitive) ·，ζ 495 (MH + ) 2-[5-胺基-6-氧基-2-(闖-甲苯基）-1,6-二氬-卜曛啶基]-H-[l-[[5-(甲氧基羰基）苯并噁唑-2-基]羰基]-2-苯乙基]乙鼸胺熔點：185-188TC 1H-NMR(500 MHz,DMSO-de) 3 8.95 (d,J = 6.5 Ηz , 1 Η ) , 8.51( d,J = 0.7Hz,1H) , 8.23(dd,J = 8.7,0.8Hz, 1H) . 8.05(d,J = 8.7Hz,lH), 7.30-7.06(·,l〇H), 5.53(·.1Η), 5.10(s,2H ),4.46(s,2H), 3.93(s,3H), 3.30(dd,J = 14.0,5.0Hz , 1 H ),2.99(dd,J=14.0,8.5Hz,lH), 2.28(s,3H) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 81 39266 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（82 ) IR(KBr)3250, 3000, 2925, 1710, 1655, 1605, 1515 c · _ 1 MS(SIMS,positive) b/z 566 (HH+) 奮掄期I S 2夕化合物 2-[5 -胺基-6-氧基- 2- (間-甲笨基）-1,6 -二纒-1-味睡基乙氧基羰基）苯并睡唑- 2-#]羰基]-2-苯乙基]乙_胺熔點：197〜199*0 1H-MHR(300MHz,DMSO-de)» 8.94 (d,J* 6.5 Ηz , 1 Η ) , 8.51( s,lH), 8.23(dd,J = 8.7, 1 . 7Hz, 1H) , 8.04 ( d,J = 8.7Hz , 1H) ,7.35 -7.00 (a ,10H) , 5.51(·,1Η), 5.09 (brs , 2H), 4.46 (s,2H), 4.39(q,J=7.1Hz,2H), 3.30(»,1H), 2.98(«,1H) .2.27(s,3H), 1.37 (t,J=7. 1Hz , 3H) IR(KBr)3350, 1710, 1655, 1610c·'1 MSCSIHS,positive) «/z 580(MH+) 奮_俐^>化会物 2-[5-苯甲基氧基羰基胺基-6-氧基-2-(間-甲苯基）_ 1,6-二氲-1-嘧啶基]-N-[l-[(5-氨基甲醣基笨并噁唑- 2-基）羰基]-2-笨乙基]乙醢胺熔點：200 -208 1： ' 1H-MHR(300MHz,DMSO-de)δ 8.99 (d,J = 6.6 Ηζ , 1 Η ) , 8.86( s，1 Η ) , 8 . 5 0 ( d , J = 1 . 3 Η ζ , 1 Η ) , 8 · 4 0 ( s , 1 Η ) , 8 . 1 7 ( d d · J = 8.8,1.6Ηζ,1Η) , 7.97(d,J = 8.7Ηζ , 1Η) , 7.57 (brs , 1 Η), 7.50-7.05 (»,15Η), 5.53(·,1Η), 5.17(s,2H), 4.50( --—------^ -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\-8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 82 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7__五、發明説明（S3 ) brs.2H), 3.30(·,1Η), 2.97(·,1Η), 2.29(s,3H) IRUBr) 3250 , 1655 , 1510c·-1 奮life例54之化会物 2-[5-胺基-6-氧基-2-(間-甲苯基）-1,6-二駕-卜嘧啶基]-N-[l-[(5-氰基甲釀基笨并嗶唑-2-基）蒙基]-2-笨乙基]乙醣胺熔黏：262-264*0 1 H-MMR (300MHz,DMSOd-e)δ 8.93 (d , Js6.7 Ηζ,1 Η ), 8.50( d , J = 1 . 3Hz,1Η), 8 . 17 (dd , J = 8.8,1.6Ηζ,1Η), 7.97(d,J = 8.8Ηζ,1Η), 7.57(brs,1Η), 7 . 34 - 7.00 ( , 11Η) , 5.53(·, 1Η), 5.10(brs,2Η) , 4.46 (brs,2Η), 3.30(·,1Η), 2.98( β,1Η) , 2.27 (s,3Η)IR UBr) 3350 , 1 650cb- 1 MS(SIMS,positive)麗/z 551 (ΜΗ+) 奮渝俐化会物 2-(5-苯甲基氣基羰基胺基-6-氧基-2-(間-甲苯基）-1,6--二氬-1-哺啶基]-N-[l-[[5-(乙基胺基嫌基）苯并明唑-2-基]蒙基]-2-苯乙基]乙釀胺熔點：207 - 2 1 4 ¾(300MHz,DMSO-de)3 8.99(d,J = 8/7 Ηζ,1 Η ) , 8.86( brs.lH), 8 . 67 (brs , 1Η) , 8 . 45 ( d,J = 1.3 Ηζ,1 Η) , 8.40(s, 1Η), 8.14(dd,J = 8.7,1.7Ηζ,1Η) , 7.98(d,J = 8.7 Ηζ , 1 Η ), 7.55-7.08(,14Η), 5.54(β,1Η), 5.17(s,2H), 4.50(brs ,2 Η ) , 3 · 3 0 ( a , 1 Η ) . 2 . 9 7 ( ，1 Η ) , 2 , 2 9 ( s , 3 Η ) , 1 · 1 6 (t , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ~ ~ — 83 39266 --------〈裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 __B7五、發明説明（84 ) J=7.2Hz,3H) IR(KBr)3350, 1655, 1510c·'1 啻椒合物ί 2-[5-胺基-6-氧基-2-(間-甲苯基）-1,6-二氬-卜喃啶基]-H-[l-[[5-(乙基胺基羰基 > 笨并《唑-2-基]羧基]-2-苯乙基]乙酿胺熔黏：212-214¾ »H-NHR (300MHz,DHS〇-de)« 8.93 (d,J = 6.8 Ηz,1Η ), 8.67( brs.lH), 8.46(s,lH), 8 . 1 4 (d,J=8.8Hz,1H) , 7.98(d,J = 8.8Hz,lH), 7.48-7.02 (·,l〇H), 5.53(·,1Η), 5.10(s, 2H), 4.46 (brs,2H), 3.35 (q,J = 7.2Hz,2H), 3.30(·,1Η), 2.97(«,1H), 2.27(s,3H), 1 . 1 6 (t,J = 7.1Hz,3H) 1 R (K B r*) 3 3 5 0 , 1 6 4 0 , 1 6 0 5 , 1 5 1 0 c a - 1 MS (S IHS,positive) i/z 579 (HH + ) 審嫌俐R7^化合物 2-[5-苯甲基氧基羰基胺基-6-氧基-2-(間-甲苯基-1, 6-二氪-1-唯啶基]-H-[l-[[5-(二乙基胺基羰基）苯并唾唑 -2-基]羰基]-2-苯乙基]乙醢胺熔點：95-lOOt： (300HHz,DHS0-d6)5 8.99 ( d,J=6.5 Ηz,1 Η ) , 8.86( brs.lH), 8.41(s,lH), 7.97(s,lH), 7.96(d,J=8.0Hz,lH ),7 . 81 (dd , J = 8.7,1.4Hz,1H), 7 . 50 - 6 . 95 ( ,14H), 5.55 (·,1Η), 5.17(s,2H), 4.50 (brs,2H), 3 . 60 - 2.82 (,6H), 2 . 30 (s,3H) , 1 . 30 -0 . 80 (·,6H) --------(裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 84 39266 經濟部中央橾準局員工消費合作社印繁 A7 —__B7 _五、發明説明（85 ) IRUBr) 3350, 1 720，1 650, 1 505c··1富嬾化会物 2-[5-胺基-6-氧基-2-(間-甲苯#)-1,6-二籯-卜嘧啶基]-H-[l-[[5-(二乙基胺基嫌基）苯并唾唑-2-基]羧基]-2-苯乙基]乙釀胺熔點：117〜120¾ 1H-HHR(300MHz,DHSO-de)« 8.92 (d,J=6.6 Ηz , 1 Η ) , 7.97( s.lH), 7.96(d,J = 7.2Hz,1H), 7.61(dd,J«8.6, 1 .3Hz, 1 H) ,7.40 -6.92 (η ,10H) , 5.54(i,lH), 5.10(s,2H), 4.46( b r s , 2 H) , 3 . 6 0 - 2 . 9 0 ( , 6 h ) , 2.2 8 ( s，3 H ) , 1 . 3 0 - 0.9 0 ( , 6H) IR (It B r ) 3 4 0 0，1 6 10 , 1 5 2 0 c - 1 HS(SIMS,positive)i/z607(MH+)窗_例59夕化合物 2-[5-苯甲基氧基镟基胺基-6-氧基-2-(間-甲苯基 1，6 -二氧-1-味唾基]-Η-[1-[(·® 唾[4，5-b]Hfc 喃 _2-基基]-2-苯乙基]乙醢胺熔黏：223 -227*0 ^-HHR (300MHz , DHSO-de) 5 9 . 0 3 (d , J = 6 . 6 Η z , 1 Η ) , 8.83( s,lH), 8.76(dd,J = 4.7,1.4Hz , 1H) , 8.43 - 8.38 (a , 2H), 7.69(dd,J = 8.4,4.7Hz,1H) , 7.47 - 7.12 ( , 1 4H) , 5.51(·. 1H), 5.17(s,2H), 4.50(s,2H), 3.33 (dd,J* 14. 1 , 4.9Hz, 11〇 , 2.9 9 (d d , J = 1 4 . 1,8.7 H z，1 H ) , 2 . 2 9 (s，3 H ) IR(RBr)3360, 3010, 1720, 1655, 1600, 1505c·*1 --------「装-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

.1T J1 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） 85 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7五、發明説明（86 ) MS(SIHS,p〇sitive)a/z643(HH+) 奮淪供160夕化会物2-[5-胺ί-6-氧基- 2-(間-甲苯基）-1,6-二氫-1-喃啶基]-N-[l-[(嗶唑[4,5-b]吡啶-2-基）羰基]-2-苯乙基]乙醢胺 1H-NMR(300MHz,DMSO-de)5 8.97(d,J = 6.5 Ηz,1 Η ) , 8.76(d d,J = 4.7,1.4Hz,1H), 8.42(dd,8.4, 1 .4Hz , 1 H) , 7.70(dd, J = 8.4,4.7He,1H) , 7 . 29-7.04 ( , 10H) , 5.50(e,lH), 5.09(s,2H), 4.45(s,2H), 3.30(b,1H), 2.99 (dd,J = 14.1 ,8.8Hz,lH), 2.27(s,3H) IR(KBr)3260, 1715, 1655, 1605, 1525ο·~ι MS (SIHS,positive) */z 509 (HH + ) 啻撫拥62夕仆·会物 2-[5 -胺基-6 -氧基-2-(3-¾唾基）-1,6 -二氫-1-味咱基]-N-[l-[[5-(甲氧基羰基）苯并®唑-2-基]羰基]-2-苯乙基]乙醮胺熔點：141-147 t： 1H-NMR(500HHZ,DMSO-de)d 9.00(d,J = 6.7 Ηz, 1 Η ) , 8.58-8.53(n,2H), 8.53 (d,J = 1.5Hz, 1H) , 8.23 (dd,J = 8.7 , 1 . 7 Ηζ,ΙΗ), 8.04(d,J=8.7Hz,lH), 7.71(dt%J=7.9,1.9Hz,lH ),7.35-7.15(·,7Η), 5.52(·,1Η), 5.24(s,2H), 4.52, 4.48(ABq,J = 16.9Hz,2H), 3.93(s,3H), 3.32 - 3.26 (, 1 H) ,2.97(dd,J=14.1,8.6Hz,1H) IRUBr) 3275 · 3000, 2925 , 1710 , 1655 , 1605，1 525c·-1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐_) — 86 39266 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（87 ) MS (SI MS,ρ〇sitive) i/z 553 (MH + ) 奮觖俐fi4^化合物 2-[5 -胺基-6 -氧基-2-(3-吡啶基）-1, 6 -二氧-1-噶啶基]-N-[l-[[5-(乙氧基羰基）苯并唾唑-2-基]羰基-2-苯乙基]乙釀胺熔點：148-152Ό 1H-HMR(500MHz,DMSO-de)J 9.00(d.J = 6.8 Ηz , 1 Η ) , 8.59-8.50(·,3Η), 8.23(dd,J=8.7,1.6Hz,lH), 8.04(d,J=8.7 Ηζ,ΙΗ), 7.71 (dt,J = 8.0,1.9Ηζ,1Η), 7 . 35-7.16 (,7H), 5.52(b,1H), 5.24(s,2H), 4.54 (d,J = 17.0Hz,1H), 4.47( d , J = 17 . 0Hz,1H) , 4 . 39 (q , J = 7.1Hz,2H) , 3 . 30 (dd . J = 14.1 ,4.8Hz,lH), 2 . 96 (dd,J = 14.1,8.7Hz,1H) , 1.38(t,J = 7.1 Hz,3H) IRUBr) 3400，3300, 1 7 1 0, 1 655 , 1 60 5 , 15 25cb-1 MS(SIMS,positive)丨/z 567 (MH+) 審瀹俐7 1 >化合榭 2-[5-笨甲基氣基欲基胺基-6-飆基-2-(3-吡啶基>-1, 6-二 St-1-喃啶基]唑[4,5-b]吡啶-2-基）羰基] -2-苯乙基]乙釀胺熔點·· 190-195Ϊ： < ^-HHRCSOOMHz.DMSO-deii 9.08(d,J=6.8Hz,lH), 8.93( s,lH), 8.75(dd,J=4.7,1.4Hz,lH),8.63-8.58(i,2H), 8.44(s,lH), 8.41(dd,J=8.4,1.4Hz,1H), 7.77(dt,J=8.0 ，1 . 9 H z，1 H ) , 7 . 6 9 (d d , J = 8 . 4 , 4.7 Η z , 1 Η > , 7 . 4 7 - 7 . 1 7 ( , 「裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 87 39266 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 __五、發明説明（88) 11 Η )，5.4 9 ( i 1 Η ) , 5 . 1 8 ( S · 2 Η ) , 4 . 5 6 (d，J = 1 6.9 Η 2Γ, 1 Η ), 4.49(d,J=16.9Hz,lH), 3.33(·,1Η), 2.97(dd,J=14.0, 8.7Hz, 1Η) IR(KBr)3380, 3280, 1720, 1655, 1600, 1510c··1 MS(SIMS,positive) ·，ζ 630 (ΜΗ+) 奮譫俐72之化合物 2-[5-胺基-6-氧基-2-(3-吡啶基）-1,6-二氧-卜嘧啶基]-N-[l-[(噁唑[4,5-b]吡啶-2-基）羰基]-2-笨乙基]乙釀胺 1 H-NMR (300MHz,DMSO-de)a 9 . 03 ( d , J = 6.7 Ηz,1 Η ) , 8.76( dd , J = 4.7,1.4Ηζ,1Η), 8 . 57 - 8 . 50 ( ,2Η), 8.42 (dd , J = 8.4 ,1.4Ηζ,1Η), 7.7 2-7.65 (·,2Η), 7.32 - 7 . 1 7 (,7 Η), 5.48 (·,1Η), 5.23(s,2H), 4.53 (d,J = 16.8 Ηζ,1 Η), 4.45 (d,J = 16.8Hz.lH), 3.33(·,1Η), 2.98 ( dd,J = 14.0,8.6 Ηζ,1 Η) IRUBr) 3350· 1710，1655 · 1605, 1525c*-1 MS(SIMS，positive)雇/z 496 (ΜΗ” 竇濂俐73夕化会物 2-[5-苯甲基氣基羰基胺基-6-氧基-2-(4-吡啶基）-1, 6-二氬-1-哦啶基]-H-[l-[[5-(甲氧基羧基）苯并嗯唑-2-基]獷基]-2-苯乙基]乙醢胺 1H-NHR(300MHz,DHSO-de)3 9.05(d,J = 6.8 Ηζ , 1 Η ) , 8.96( s.lH), 8.61(dd,J = 4.5,1.5Ηζ,2Η) , 8.53(d,J* 1.5 Ηζ,1 Η) ,8.44(s,lH), 8.23(dd,J*8.7,1.6Ηζ , 1Η) , 8.04(d,J = 8.7Ηζ,1Η), 7. 48-7. 14(·, 12Η) , 5.56(·,1Η), 5.18(s,2H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 οχ 297公釐） 88 ' 39266 f 裝------訂------^..Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（89 ) ),4.50(i,2H), 3.92(s,3H), 3 . 38 - 3 . 23 ( , 1 Η ) , 2.96( dd,J=14.1,8.8Hz,1H) IR(KBr)3275, 3025, 2925, 1720, 1660, 1595, 1510 CM-1 HS (SIMS,positive) i/z 687 (MH + ) 謇豳俐74夕务•会物 2-[5-胺基_6-氧基-2-(4-耻唆基）-1,6-二氫-1-瞭咬基]-N-[l-[[5-(甲氧基嫌基）笨并唾唑-2-基]薄基]-2-笨乙基]乙醣胺熔點；238-240t ^-NMR (500 MHz, DHS0-d6)« 9 . 0 2 (d , J = 6 . 7 Η z , 1 Η ) , 8.57-8.50(a,3H), 8 . 24 ( dd,J=8.7,1.6Hz,1H) , 8.05(d,J = 8.7 Ηζ,ΙΗ), 7 . 35-7. 18 (*,8H) , 5.56(e,lH), 5 . 31 (BRS,2H), 4 . 4 8 ( a , 2 H ) , 3 , 9 3 ( s , 3 H ) , 3 . 3 8 - 3 . 2 9 ( m , 1 H ) , 2 . 9 7 (d d , J = 14.1,8.7Hz, 1H) IR(RBp)3275, 3025, 2590, 1710, 1655, 1610, 1590, 1 5 3 0 c i ~ 1 2 MS(SIMS ,positive) i/z 553 (MH + ) II I I I I《裝— I I I I ——訂 I I I I I —^--Λ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙.張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】0Χ297公釐） 89 39266 1 2-[5-胺基-2-(3-氟笨基>-6-氧基-1%6-二氫-卜嚙啶基]甲氧基羰基）笨并睡唑-2-基]羰基]-2-苯乙基]乙鼸胺熔點：1 9 4 . 5 〜1 9 6 X； 2 H-NMR (300MHz,DMSO-de)ί 8 . 99 ( d.J = 6.7 Ηζ,1 Η ) , 8.51( 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印装 A7 B7五、發明説明（9〇 ) d,J=1.6Hz,lH), 8.23(dd,J=8.7,1.6Hz,lH), 8.04(d,J* 8.7Ηζ,1Η), 7.40-7.11(ι,10Η), 5.53(β,1Η), 5.19(brs, 2H), 4 . 52(d , J = 1 7 . 2Hz , 1 H) , 4 . 46(d , J = 17 . 2Hz , 1 H ), 3.93(s,3H), 3.31(dd,J = 14.0,4.7Hz,lH) , 2.98(dd,J = 14.0,8.8Hz,lH) IR(KBr)3450, 3350, 3080, 2960, 1720, 1675, 1660, 1 6 1 0, 1 585, 1 530c·-1 KS(APCI,positive) i/z 570 (MH+> 窗豳俐78夕化会物 2-[5-胺基- 2-(3-氣笨基）-6-氧基-1,6-二氬-1-嘧啶基]-N-[l-[[5-(甲氧基羰基）笨并睡唑-2-基]羰基]-2-苯乙基]乙醢胺熔黏：197- 199t： ^-HMR (300MHz , DMSO-de) J 9 . 0 0 (d , J = 6.8 Η z , 1 Η ) , 8.51( d,J = 1.6Hz,1H), 8.23(dd,J = 8.7,1.6Hz , 1H) , 8.04(d,J = 8.7Hz,lH), 7.48-7.16(·,10H), 5.53(·,1Η), 5.21(brs, 2H), 4.53(d,J = 16.8Hz, 1H) , 4.45(d,J* 1 6.8Hz , 1 H ), 3.93(s,3H), 3.30(dd,J = 14.1,4.9Hz, 1H) , 2.99(dd,J = 14.1,8.7Hz,1H) IRUBr* ) 3420, 3280 , 3080 , 3020 · 2950、, 1720 , 16 75 , 1660, 1610, 1565, 1530c··1 MS (APC I ,positive) n/z 586 (MH + ) 窨施例80之化会物 2-[5-胺基-2-(3-硝基苯碁）-6-氧基-1,6-二籯-1-嘧 --------〈裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 90 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 _B7_ 五、發明説明（91) 啶基]-H-[l-[[5-(甲氧基蒙基）苯并《唑-2-基]羰基]-2-苯乙基]乙醢胺熔點：2 0 2 - 2 0 3 . 5 t： 1H-HHR(300MHz,DHSO-de)3 9.00(d,J = 6.9 Ηz , 1 Η ) , 8.50( d , J = 1 . 4 Η z , 1 Η ) , 8.2 2 ( d d , J = 8.7，1.4 Η z , 1 Η ) , 8 · 2 1 (b r* s , 2H), 8.03(d,J=8.7Hz,lH), 7.78(d,J=7.8Hz,lH), 7.61( t,J = 7.8Hz,1H), 7.32(s,lH). 7.28 - 7.13 ( ,5H) , 5.53( 5.29(brs,2H), 4.57(d,J=16.5Hz,lH), 4.51(d, J = 16.5Hz,1H), 3.93(s,3H), 3.29(dd,J = 14.0,4.8Hz , 1H) ,2.94(dd,J = 14.0,8.7Hz, 1H) IR(KBr)3470, 3350, 3080, 2960, 1720, 1665, 1605, 1530cn-1 MS(APCI,positive)匯/z 597 (MH+) 奩豳锎82夕化会物 2-[5 -胺基-2-(4-籯笨基）_6 -氧基-1,6 -二氫_1-味唾基]-H-[l-[[5-(乙氧基羰基）笨并嗯唑-2-基]羰基]-2-笨乙基]乙黼肢 *H-NMR (300MHz·DMS0-d6)".02(d,J:6.7Hz,1H) , 8 . 52 (d ,J = 1 . 4Hz,1H), 8.25 (d , J = 8.7,1.4Hz,1H), 8.06(d,J = 8.7 Hz.lH), 7.31-7 . 18 (·,10H) , 5.48(«,1H), 5.19(brs,2H) ,4.48(d,J=16.6H2,lH), 4.39(d,J=16.6Hz,lH), 4.37( q , J = 7 . 1Hz,2H), 3 . 33 (dd.J = 14.0,4.3Hz,1H) , 2.97(dd, J=14.0,8.9Hz,lH), 1.37(t,J=7.1Hz,3H) IR(KBr)3380, 3280, 3040, 1715, 1660, 1605, 1550, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） 91 39266 --------'裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

.1T __. Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消費合作社印f. 五、發明説明（92 ) 1520c·-1 MS(SIHS,positive) ι/ζ 600 (MH+) 奮_拥84>化会物 2-[5-胺基-2-(3-氣苯基）-6-氧基-1,6-二氩-卜嘧啶基]-H-[l-[[5-(乙氧基羰基）苯并睡唑-2-基]羰基]-2-苯乙基]乙醮胺熔點：235 -237 1C 1H-HHR(300 MHz,DMSO-de)ί 8.99(d,J* 6.4 Ηζ , 1 Η ) , 8.51( d,J = 1,5Hz,1Η), 8.23(dd,J = 8.7,1.5Ηζ , 1Η) , 8.04(d,J = 8.7Ηζ,1Η), 7.46-7.16(a,10Η), 5.51(*,1Η), 5.20(brs, 2Η), 4.52(d，J=16.7Hz，lH), 4.45(d，J:16.7Hz,lH), 4.39(q,J=7.1Hz,2H), 3.30(dd,J=14.0,5.0Hz,lH), 2.98 (dd,J:14.0,8.6Ηζ,1Η), 1.37(t,J=7.1Hz,3H) IR(KBr)3400, 3250, 3040, 2960， 1720， 1710, 1675, 1650, 1610, 1585, 1560, 1530c·-1 MS(APCI，p〇sitive) _/z 600(MH+) 2-[5-肢基-2-(3-甲氣基苯基）-6-氧塞-1,6-二氬-卜哺啶基]-N-[l-[(苯并嗯唑-2-基）羰基-2-苯乙基]乙釀胺熔黏：167-171ΐ： <. 1H-NMR( 300MHz,DHSO-de)J 8.92(d,J=6.8 Ηζ , 1 Η ) . 8.01( d,J = 8.ΟΗζ,1 Η), 7.91(d,J = 8.0Hz,1Η) , 7.66 (t,J = 8.0 Ηζ , 1Η), 7.56(t,J = 8.ΟΗζ,1Η) , 7.30 - 7.15 (,7 Η) , 6.98-6.92(·,2Η), 6.85(d,J=7.6Ηζ, 1Η) , 5.57(·,1Η), 5.13( -----^----1 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 92 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —__B7_五、發明説明（93 ) brs,2H), 4.49(d,J = 16.6Hz, 1H) , 4.43 ( d,J = 1 6.6 Ηz , 1 Η ), 3.68(s,3H), 3.27(dd,J=14.0,9.0Hz,lH), 2.99(dd,14.1 ,8 · 6Hz，1H) IR(KBr)3450, 3300, 3080, 3030, 2970, 1715, 1660, 1 605, 1 580 , 1 530c·-1 MS(APCI,positive) »/z 524 (MH+) 奮嫵锎88夕斗•会物 2-[5-肢基-2-(3-甲氧基苯基）-6-氧基-1,6-二氫-1-嘀啶基]-N-[l-[[5-(甲氣基羰基）苯并噁唑-2-基]羰基]-2-苯乙基]乙酿胺熔點：1 8 4 . 5 - 1 8 6 . 0 t： 1 H-MHR (300 MHz,DMSO-de)a 8 . 97 (d , J = 6.7 Ηz, 1 Η ) , 8.51( d , J = 16 . 1Hz , 1H) , 8 . 23 (dd,J = 8.7,1.6Hz,1H) , 8.04(d,J = 8.7Hz,lH), 7.31-7. 14(n,7H) , 6.98 - 6 . 83 ( ,3H) , 5.54( b · 1 H ) , 5 . 1 3 ( b r s，2 H ) , 4 . 5 0 ( d , J = 1 6 · 6 H z · 1 H ) , 4 . 4 4 (d , J = 16.6Hz, 1H) , 3.93(s,3H), 3.69(s,3H)f 3.30(dd,J = 14.2,5.3Hz,lH), 3.00(dd,J=14.2,8.4Hz,lH) IR(RBr)3450, 3320, 3060, 3020, 2940, 1715, 1660 1605, 1530c·-1 MS(APCI,positive)臟/z 582 (HH+) ( 奮_俐90>也会物 2-[5-胺基-2-(3-甲飆基苯基）-6-氧基-1,6-二氫-1-嘧啶基]乙氧基羰基）苯并噁唑-2-基]羰基]-2-苯乙基]乙鼸胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ~ 93 39266 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（94 ) 熔點：1 53 - 1 56 ¾ lH-HMR(300MHz,DHS0-d6)5 8.96(d,J=6.9Hz,lH), 8.51( d,J = 1.6Hz,1H) , 8.23(dd,J = 8.7,1.6Hz, 1H) , 8.04(d,J = 8.7Hz,lH), 7.30-7.15(,7H) , 6.97 - 6.9 0 (a , 2H) , 6.86( d,J = 7.6Hz.lH) , 5.53(b,1H), 5.12(brs,2H) , 4.49(d,J = 16.6Hz,lH), 4.44(d,J = 16.6Hz,1H) , 4.39 (q,J = 7.1Hz,2H )，3.69(s,3H), 3.30(dd,J=14.2,4.8Hz，lH), 2.99(dd, J=14.1,8.6Hz,lH), 1.37(t,J=7.0Hz,3H) IR(KBr)3450, 3250, 3050, 2950, 1720, 1660, 1600, 1580, 1530c·-1 MS(APCI，positive) i/z 596 (MH+) 奮牖俐92 >务，会物 2-(5-胺基-6-氧基-2-苯基-1,6-二氫-卜嘧啶基）-H-[ 1-[[5-(甲氣基羧基）苯并唾唑-2-基]羰基]-2_笨乙基]乙雄胺熔點；271〜274 10 1H-NHR(300MHz,DNSO-de)δ 8.95(d,J = 6.6 Ηζ, 1 Η ) , 8.51( d,J = 1.5Hz,1Η) , 8.24(dd,J = 8.7, 1 .5Ηζ , 1Η) , 8.05(d,J = 8.7Ηζ,1Η), 7.41-7.16(·,11Η), 5.53(·,1Η), 5.11(brs, 2Η), 4.49(d,J = 16.7Hz,lH), 4.42(d,J = 16.7 Ηζ , 1 Η ), 3.93(s,3H), 3.31(dd,J = 14.0,4.9Ηζ , 1Η) , 2.98(dd,J = 14.0,8.7Ηζ,1Η) IR(RBr)3400, 3280, 3040, 2940, 1715, 1675, 1650, 1 6 1 0, 1 585, 1 530cb- 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） — 94 39266 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 ______B7五、發明説明（95 ) 童例93夕仆会榭 2-[5-胺基-2-(3-胺基苯基）-6-氧基-1,6-二籯-1-嘧 ®基]_卜[1-[[5-(甲氣基羰基）苯并lg唑-2-基]羰基]-2-苯乙基]乙_胺熔點：125 . 0 - 127.5 t ^-NMRiSOOMHz.DMSO-de)? 8 . 92 (d,J = 6.6 Ηz,1 Η ), 8.52( d , J-l . 6Hz, 1H), 8 . 23 (dd,J = 8.7,1.6Hz,1H), 8.04(d,J = 8.7Hz,1H). 7.31-7.13(i,6H), 6.87(t,J=7.6Hz,lH), 6 . 65 -6 . 50 (a ,2H) , 6 . 37 ( d , J = 7.6Hz,1H) , 5.56(i,lH), 5.25(bps ,2H) , 5.03(brs,2H) , 4.51(d,J = 16.6Hz, 1 H), 4.44(d,J = 16.6Hz,1H), 3.93(s,3H), 3.30 (dd , J = 1 4 . 1 , 4.6Hz,lH), 3.03(dd,J=14.1,8.4Hz,lH) IR(KBr)3400, 3340, 3050, 3010, 2940, 1715, 1655, 1600, 1530c·-1 MS(APCI ,positive) n/z 567 (HH + ) 罾豳俐94夕也会物 2-[5-乙醮胺- 2-(4-氟笨基卜6-氧基-1,6-二氫-1-嘧啶基][(笨并嗶唑-2-基）數基]-2-苯乙基]Z醢胺熔點：254 -2 56 1C 1 H-HMR (300 MHz,DMSO-de)a 9.50(s,lH)„ 9.02(d,J*6.9 Ηζ,ΙΗ), 8.77(s,lH), 8 . 0 1 ( d,J = 8.0Hz,1H) , 7.92(d,J = 8.0Hz,1H0, 7 . 67(t , J = 8 . 0Hz, 1H) , 7 . 56 (t , J = 8.0Hz , 1 H), 7.43(dd,J = 8.8,5.5Hz,2H) , 7.30 - 7.12 ( ,7H) , 5.57(·, 1H), 4.55(d,J = 16.7Hz,lH) , 4.45(d,J = 16.7Hz, 1 H), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝订本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 95 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（96 ) 3.31(dd,J = 14.1,4.7Hz,lH), 2.96(dd,J = 14.1,8.9Hz,1H) ,2 . 13 (s,3H) IR(KBr)3470, 3360, 3080, 1695, 1655, 1605, 1530, 1 50 0c·- 1 審嬾俐1 本發明化合物對人類心臓凝乳_之抑制活性本發明化合物（I)，化合物（XXVI)之抑制活性係藉對人類心臓凝乳_之釀胺》(Aiidase)之活性測定其抑制活性，Μ下述方法評估其有效性。在最终濃度為2.5βΜ之合成基霣材料的琥琯醣基-丙胺醣基-丙胺醢基-脯胺_基-苯基丙胺酸-對-硝基醢替苯胺之共存下，Μ本發明化合物之一糸列的規定濃度（<xl, < ΧΙΟ, <X100倍當1)對於5nM之凝乳_活性之殘存率之變化定置其抑制活性。抑制效率之分析據應用二分子平衡反應直線性式有闞之Easson-Sted»an氏搮鑰_ (參考Proc.Ro y.Soc.B.1936,121,P1410)的最小平方回嫌方法進行。K 該分析方法所得外覼抑制常數（Ki a pp)和反應基霣最終澹度，Μ及由另外途徑所求得K·值計算而得抑制常數Ui)而評估其抑制活性。酵素反應起始速度之定量，乃依據基質加水分解所產生對-硝基笨胺之產生最，由減去650nB波長 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 1Γ 麵制抑 M 性活制抑 S 乳光之吸U u合 5η明 ο 4 發得本所。度之光拥吸檢之法處方學光光分 0 值加指之度性保活度之速性初活的素下酵度該之質下基在之存用劑使制所抑素和酵性集活收素再酵 ’ 的算下計在率存存不殘本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 96 392 66 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 B7五、發明説明（97 ) 證吸光度Μ下之测定值，而進行其分析。反應液之組成如下所示。於Tris-HCl(lOOnM)-氯化鉀 (2M)的鍰衝液（ΡΗ7.5)14〇μ1中，加人溶有本發明化合物之 10¾二甲亞獵2〇μ1, 2〇μ1溶有基質的二甲亞軀溶液，Κ及 2〇μ1之凝乳酶，使組成物總量成為200m1。由添加酵素後立即澜得之吸光度，將其所壜加之吸光度正確地按照等時間差距加Μ檷鍮記錄而得逐步曲線。由上述資料視其餺要，Μ反應終了時之吸光度減去添加後立即測得之吸光度，定量以不添加抑制劑為對照之抑制劑添加試料之殘存活性，要進行分析，或計算一定時間之間隔下（迄20分鐘）之對照和添加抑制劑試料之反應速度，每隔10〜30分鏟計算其速度變化，分別就其整個反應時間下平均而得之各儷反應速度，同樣地定量其殘存活性率，然後解析其抑制活性。另外，對於人類白血球强性蛋白«的抑制活性之測定方法，係使用Η-甲氣基琥珀醢基-丙胺醢基-丙胺釀基-脯胺釀基-纈胺酸-對-硝基釀替苯胺為基質，Μ 20»Η氣化鈣和含0.1%Tween80之0.1Μ Tris塩酸（ρΗ8.0)為媛衝液，其他則按照上述之相同組成和方法進行之。表10示對於人類心臓凝乳》之抑制祥性，就典型的本發明化合物（U和化合物（XX VI〉試驗所得之结果。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 97 39266 A7 B7 五、發明説明（98 ) 表10 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 實施例號碼 K i (μΗ) 3 1.30 5 0.076 7 0.056 9 1.84 15 0.183 17 0.130 21 0.111 23 0.048 26 0.093 31 0.016 40 0.990 44 0.002 45 0 . 024 53 0.066 55 0.059 58 0.012 64 0.045 72 0 . 074 73 0.059 80 0.042 88 0.005 93 0 . 006 94 0.058 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. '1Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 98 39266 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（9 9 ) 另外，對於人類白血球彌性蛋白_之抑制活性而言，所有化合物皆為>105μΗ。由上述结果可知本發明化合物（I),化合物（XXVI)完全不會抑制人類白血球弹性蛋白而能強力抑制人類心臓凝乳酶。餺繭俐1 錠劑 (1) 本發明化合物（I) l〇Bg (2) 製錠用微粒狀Ho.209 46.6ig (日本富士化學公司製品）矽酸鋁酸鎂 20 % 玉米澱粉 30 % 乳耱 50 % (3) 结晶狀纖維素 24.〇Bg (4) 羧基甲基纖維素鈣 4. Oig (5) 硬脂酸鎂 0.4ns; 上述（1), (3)和（4)項之材料皆事先通遇100 mesh餺網。然後，將（1), (3), (4)和（2)項之材料分別乾埭降低到一定含水率後，按照上述重量諝S比率K混合機混合之。於全量均勻之混合粉狀物中添加（5)項之哳料，經短時間（ 30秒鐘）之混合處理後製成錠劑（製錠檐：6.3»i^,6.0iiiR )而得每錠含85ng之錠劑。該錠繭在必要時可使用一般常用之甭溶性薄膜塗布劑 (例如聚乙烯縮醛二乙基胺基乙酸酯）或食用色料塗布之。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 99 39266 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 393468 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（100) m 劑例2 膠囊薄 (1)本發明化合物（I) 5 0 g (2)乳耱 935g (3)硬脂酸鎂 1 5 g 將上述各組成分分別秤量後混合均勻 9 然後按照毎粒 200· g分裝於硬性明膠膠囊中 > 料直例3 注射繭 (1)本發明化合物（I) 之塩酸塩 5 1 g (2)蔗糖 100 雇 g (3)生理食塩水 1〇Β 1 將上逑混合液經 m m m 濾後，再行除菌過濾釁然後將濾液在無菌條件下分注入管形瓶中填充氮氣後 > 密封做為靜内注射用_ 〇本發明之雜瓖醣胺化合物和其藥理學上容許使用之塩類 1 對於包括人類在內的哺乳動物 9 具有優異的凝乳 m 群之抑制作用，可採經 □ 和非經 □ 方式投與使用0 因此 % 可提供作為凝乳_ 抑制劑之用途，對於包括由於血管收縮素 1 I所引起之各種疾病在内的起因於凝乳酶之各種疾病具有預防 -治療效果 > 本發明Μ在 Β 本申謫専利範園的平成 8年申誧専利第 28 447 1號和平成 9年申讅專利第1 94 1 06號為依據，該内容皆包括在本發明說明軎中〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 100 39266

Claims

m 仟 393468 λ y A'' H ...· <、..► — * 1.:’ ** 卜钔今.：.J 第861 15668號利專利申請案 — 申請專利範圍修正本 (8 3年9月1 8日） 1. 一種下列一般式（I)所示雜環醸胺化合物或其藥理學上容許使用的塩類， -

2 ⑴ [式中，R示氫原子，-COR1或 -COOR1 (式中，R1示 Cl-6烷基或苯甲基），_1 R5示吡啶基或可經鹵素，Ci-6烷基，硝基，Ci- • . ··. · · 烷氧基或- NH2基取代之苯基， Μ示氮原子， Υ示可經鹵素取代之苯基， Ζ示下列一般式（i ) , (i i )或（i i i ),

m 仟 393468 λ y A'' H ...· <、..► — * 1.:’ ** 卜钔今.：.J 第861 15668號利專利申請案 — 申請專利範圍修正本 (8 3年9月1 8日） 1. 一種下列一般式（I)所示雜環醸胺化合物或其藥理學上容許使用的塩類， -

2 ⑴ [式中，R示氫原子，-COR1或 -COOR1 (式中，R1示 Cl-6烷基或苯甲基），_1 R5示吡啶基或可經鹵素，Ci-6烷基，硝基，Ci- • . ··. · · 烷氧基或- NH2基取代之苯基， Μ示氮原子， Υ示可經鹵素取代之苯基， Ζ示下列一般式（i ) , (i i )或（i i i ),

H3 393468 人 N A Ciii) {式中，R8和R 9可為相同或不同構造，分別示氬原子，鹵素，硝基，胺基，-K H S 0 2 R 1 0 , - 0 R 1 Q , - C 0 0 R 1 〇或 -C0NR1C)R1CI’（式中， R1Q, R1Q’可為相同或不同構造，分別示氫原子，Ci-6烷基，苯甲基，或三氟甲基A 示-0-或-5-,3、1>、（：、<]皆示碳原子，或其任意一個為氮原子，其餘示碳原子}, η示0或1 , 又於上述基中，Ci-6烷基，吡啶基，苯基，Ci-6 烷氧基及苯甲基可分別真有取代基]。 .如申請專利範圍、1項之雜環醢胺化合物或其藥理學上‘ 容許使用之塩類，其中，一般式（I)中之Z係一般式（i) 所示之基者。經濟部中央標準局員工福利委員會印製 .如申請專利範圍第1項之雜環醢胺化合物或其藥理學上容許使用之塩類，其中，一般式（I)中之R5係可經鹵素 ,Cl-6烷基，硝基，Cl-6烷氧基或-NH2基取代之苯基。 .一種下列一般式（I I)所示化合物，

(10 本紙張尺度適用中國國家標準（c N S ) A 4規格（210 X 297公釐） 393468 H3 [式中，R示氫原子，-COR1或 -COOR1 (式中R1示Ci-6 烷基或苯甲基）， R5示吡啶基或可經鹵素，Cl-6烷基，硝基，Ci-s 烷氧基及 -NH2基取代之苯基， Μ示氮原子， Υ示可經鹵素取代之苯基， Ζ示下列一般式（i ) , ( i i )或（丨i i ), N A N A -H—r ⑴ (ii) 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 Oil) (式中，R8和R9可為相同或不同構造，分別示氫原子，鹵素，硝基，胺基,N H S 0 2 R 1 0 , - 0 R 1 0 , - C 0 0 R 1 0 或 -C0KR1QR1Q’（式中，R1Q, R1Q’可為相同或不同構造，分別示氫原子，烷基或三氟甲基），本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X 297公董） H3 A示-0-或-S-, a、b、c、d_皆示碳原子，或其中任意一個為氮原子，其餘示碳原子 η示0或1，又，於上述基中，Cl-6烷基，吡啶基，苯基，Ci-6 烷氧基及苯甲基可分別具有取代基]。 5. —種下列一般式（XXVI)所示化合物或其藥理學上容許使用之塩類， (CHa)a-y

(XXVI) [式中，R示氫原子，-c OR 1或 -C 0 0 R 1， (式中，R1示Ci-6烷基或苯甲基）， R5示吡啶基或可經鹵素，Ct-6烷基，硝基，C 烷氧基及H Η 2基取代之苯基， Μ示氮原子， Υ示可經鹵素取代之苯基，或 ο 示經濟部中央標準局員工福利委員會印製基笨基啶 ο 吡 1 , 基基代烷取有含為徵特其物成組藥 -6有醫 C 具之 , 別劑中分制基可抑述基酶上甲乳於苯凝 . 及為又基作氧種烷一 6 意任之項類塩之用第使 > 許項容 3上第3 》學 1 理第藥圍其範或利，.物專合請化申胺醯環雜之項學 J1I 理藥及 Κ 劑載之用使許容上本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )Α4規格（210X 297公董)