WO1998018794A1 - Nouveaux composes d'amide heterocycliques et leur utilisation a des fins medicinales - Google Patents

Nouveaux composes d'amide heterocycliques et leur utilisation a des fins medicinales Download PDF

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WO1998018794A1
WO1998018794A1 PCT/JP1997/003839 JP9703839W WO9818794A1 WO 1998018794 A1 WO1998018794 A1 WO 1998018794A1 JP 9703839 W JP9703839 W JP 9703839W WO 9818794 A1 WO9818794 A1 WO 9818794A1
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compound
alkyl
heteroaryl
aryl
arylalkyl
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PCT/JP1997/003839
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English (en)
French (fr)
Inventor
Fumihiko Akahoshi
Atsuyuki Ashimori
Takuya Yoshimura
Masahiro Eda
Hiroshi Sakashita
Masahide Nakajima
Teruaki Imada
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic amide compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition thereof, and a pharmaceutical use thereof.
  • the present invention relates to pyridone and pyrimidonacetoamide derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof, which are useful in pharmacological, diagnostic, and disease prevention and treatment.
  • the present invention also relates to an intermediate required for synthesizing the heterocyclic amide compound.
  • Angiotensin II has physiological activities such as increasing blood pressure by strongly contracting blood vessels and stimulating the secretion of aldosterone, which has a sodium-retaining effect from the adrenal cortex, and has high blood pressure, cardiac hypertrophy, myocardial infarction, artery It is considered a causative agent or risk factor for diseases such as sclerosis, diabetic and non-diabetic renal disease, and vascular restenosis after PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty).
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • This angiotensin II is produced by cleavage of two amino acid residues from angiotensin I, which is a peptide consisting of 10 amino acids present in the living body, and the cleavage includes angiotensin converting enzyme (ACE) is known to be involved, and many ACE inhibitors have been developed as prophylactic and therapeutic agents for the above-mentioned diseases.c
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • Chimaze has been shown to be involved in the process of generating angiotensin ⁇ that is not based on ACE in the above-mentioned conversion of angiotensin 'I to angiotensin II (Okuni shi et al. Jpn. J. Pharmacol. 1993, 62, p207, etc.) and many other biological activities such as extracellular matrix, cytokinin, substance P, VIP (basoactive intestinal 'polypeptide), apoprotein B, etc. It is known that the substance is used as a substrate, and is also involved in the activation of other proteases such as collagenase. It is becoming clearer (Mi yazaki et al., History of Medicine 1995, 172, p559).
  • chymase inhibitors are expected to be inhibitors of angiotensin II action by suppressing the production of angiotensin II independent of ACE, and to prevent various diseases caused by chymase. ⁇ It is expected as a therapeutic agent, and a patent application for a chymase inhibitor based on these ideas has already been filed (W093 / 25574).
  • Patents filed by IC 1 Americans Inc. (currently ZENECA Inc.) (JP-A 64-45395) and J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, pl854, J. Med. Chem. 1995, 38, p76, J. Med. Chem. 1995, 38, p3972, etc., disclose or report peptidic compounds having a heterocycle, and these compounds also selectively inhibit human leukocyte elastase. It has been known.
  • -It is an object of the present invention to provide a novel compound having excellent chimase inhibitory activity, a pharmaceutical composition thereof, and a chimase inhibitor.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, by modifying or converting a part of the structure of a disclosed compound such as ZENECA Inc., human leukocyte elastase Inhibits with high selectivity against chimase group including human heart chymase without inhibiting other enzymes such as zeolites, and has excellent properties such as absorbability, safety and blood stability.
  • a disclosed compound such as ZENECA Inc.
  • the present invention provides a method of formula
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl, - CHO, -CONH2, -COR 1 , one COOR ', -CONHOR', one CONHR ', one CONR] R 1,
  • R 1 and R 1 ′ may be the same or different and are each independently alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, alkyl or arylalkyl, and —NR 3 R 4 together X may represent a single bond, —NH—, —0— or one S—, and W may represent a single bond, —NH—, one NHC0—, one NHC00—, or one NHC0NH Represents —, E
  • R 5 , R 6 and R 7 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom or alkyl, or one of R 5 , R 6 and R 7 is aryl, arylalkyl, aryl Represents a arylalkenyl, a heteroaryl, a heteroarylalkyl or a heteroarylalkenyl; the rest represents a hydrogen atom;
  • M represents a carbon atom or a nitrogen atom, provided that when M is a nitrogen atom R 6 is exist Absent,
  • Y represents cycloalkyl, aryl or heteroaryl
  • R 8 and R 9 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro one NR'OR 10 ', -NH S 0 2 R l -OR 10 one C OOR 10, -. CONH S 0 2 R 1.
  • R l R 10 ′ may be the same or different and may be each independently a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl
  • A represents arylalkyl or trifluoromethyl, and one NR ⁇ R 'together may represent a heterocycle), and A represents — 0—, — S— or _NR 12 — (R 12 is hydrogen Atom, alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl), a, b, c- d is all carbon atoms, or one of them is a nitrogen atom and the rest is a carbon atom).
  • n 0 or 1.
  • alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heterocycle, heterocyclealkyl are each substituted. It may have a group.
  • the present invention provides the above heterocyclic amide compound wherein Y is an aryl which may have a substituent in the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof; Is a group represented by the formula (i) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; in the formula (I), one of R 5 , R s and R 7 has a substituent.
  • the present invention relates to the above heterocyclic amide compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the aryl is an optionally substituted aryl, and the remainder is a hydrogen atom (however, when M is a nitrogen atom, R 6 is not present).
  • the present invention provides a compound of formula (II) useful for the synthesis of compound (I)
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising compound (I), compound (XXVI) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a pharmacologically acceptable carrier, and a pharmaceutical use thereof, particularly a chimase inhibitor About.
  • the alkyl in R, R 1 , R, R 2 to R 10 , R 10 ′ and R ′ 2 is preferably a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n — Butyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl and the like.
  • the cycloalkyl in R 1 , R, R ′ ⁇ R 10 ′, R 12 and Y preferably has 3 to 7 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • the cycloalkylalkyl in R 1 , R ′′, R 1 R 10 and R 12 is the same as the cycloalkyl portion described above, and the alkyl portion preferably has 1 to 3 carbon atoms and is branched even in a straight chain. It may be in the form of a chain, and examples thereof include cyclopropylmethyl, 2-cyclobutylethyl, 3-cyclopentylpropyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, and cycloheptylmethyl.
  • Aryl in R 1 , R, R 5 to R 10 , R 10 ′, Y is preferably phenyl, naphthyl, or an ortho-fused bicyclic group having at least 8 to 10 ring atoms and at least And one in which one ring is an aromatic ring (for example, indenyl and the like).
  • the arylalkyl in R 1 , R, R 2 to R 1 () and R 10 ′ has the same aryl part as described above, and the alkyl part preferably has 1 to 3 carbon atoms.
  • It may be linear or branched, for example, benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2- (
  • the aryl alkenyl in R 5 to R 7 is the same as the above, and the alkenyl part is preferably a straight or branched chain having 2 to 6 carbon atoms, for example, styryl, 3 —Phenyl— 2-Propenyl, 4-Phenyl-3-butenyl, 5-Phenyl-1-pentenyl, 6-Phenyl-5-hexenyl, 3- (1-Naphthyl) 1-2-Propenyl, 4-1-1 (2-naphthyl) — 3-butenyl and the like.
  • the heteroaryl in R 1 , R, R 5 to R 10 , R 10 , and Y is preferably 5 to 6 having a carbon atom and 1 to 4 hetero atoms (an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom).
  • -Fused bicyclic heteroaryl having from 8 to 10 ring atoms derived therefrom, in particular a benz derivative, or a probenylene, trimethylene or tetramethylene group fused thereto. And stable ⁇ -oxide and the like.
  • the heteroarylalkyl in R 1 , R, R 5 to R ′ ° and R 10 is the same as the heteroaryl portion described above, and the alkyl portion is preferably a straight chain having 1 to 3 carbon atoms. It may be branched, for example, 2-pyrrolylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-phenyl, 2- (2-pyridyl) ethyl, 2- (3-pyridyl) ethyl, 2- (4-pyridyl) ethyl, 3- (2-pyrrolyl) propyl and the like.
  • the heteroarylalkenyl in R 5 to R 7 has the same meaning as the heteroaryl moiety described above, and the alkenyl moiety preferably has 2 to 6 carbon atoms and may be linear or branched.
  • the heterocycle represented by R 1 and R 1 ′ is a 4- to 6-membered ring group having a carbon atom and 1 to 4 hetero atoms (oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom).
  • the 4- to 6-membered ring group which may be possessed, for example, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, oxothiomorpholino, dioxothiomorpholino and the like.
  • the heterocycle alkyl in R 1 and R 1 ′ includes the same heterocycle as those described above (R 1 , R 1 ′) and the like, and the alkyl portion preferably has 1 to 1 carbon atoms.
  • 3 may be linear or branched, such as azetidinylethyl, pyrrolidinylpropyl, piperidinylmethyl, piperidinoethyl, piperazinylethyl, morpholinylpropyl, morpholinomethyl, thiomorpholinylethyl, Oxochi Omorpholinylethyl, Dioxothiomorpholinylethyl, Tetrahydrovini Propyl, dioxacyclohexylmethyl and the like.
  • substituent of these substituents include halogen, hydroxyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, formyl, acyloxy, oxo, phenyl, arylalkyl, —COORa, —CH 2 COO Ra, -OCH 2 COORa, one CONRb Rc, one CH 2 CONRb Rc, -OC H2 CONRb Rc, —COO (CH 2 ) 2 NRe Rf, — S0 2 T 1 , -CONRd S 0 2 T 1 , -NRe Rf , -NRg CHO, -NRg COT 2 ,
  • alkoxy preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, and examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, and hexyloxy.
  • Alkylthio preferably has 1 to 6 carbon atoms and may be linear or branched, and includes, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • the acyloxy may preferably be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms and includes, for example, formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, norreloxy, vivaloyloxy, hexanoyloxy and the like.
  • Ra to Rn represent a hydrogen atom, alkyl (as described above), or arylalkyl (as described above).
  • T 1 to T 4 each represent the same group as R 1 described above, and may be substituted with the above-described substituent.
  • Compound (I), compound (II) and compound (XXVI) can exist as an optically active form and a racemic form due to an asymmetric carbon atom to which one (CH 2 ) n one Y group is bonded.
  • the racemate can be separated into each optically active substance by a method known per se.
  • the compounds can exist as diastereomeric mixtures or as single diastereomers, which are also known per se. Each can be separated by the method.
  • Compound (I), compound (II) and compound (XXVI) can exhibit polymorphism, and can exist as more than one tautomer, and further include solvates ( For example, ketone solvates, hydrates and the like. Therefore, the present invention includes any stereoisomers, optical isomers, polymorphs, tautomers, solvates, and any mixtures thereof as described above.
  • the pharmacologically acceptable salts thereof include alkali metal salts (eg, salts with lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metal salts (eg, , Potassium, magnesium, etc.), aluminum salts, ammonium salts, salts with organic bases (eg, salts with triethylamine, morpholine, piperidine, triethanolamine, etc.).
  • alkali metal salts eg, salts with lithium, sodium, potassium, etc.
  • alkaline earth metal salts eg, , Potassium, magnesium, etc.
  • aluminum salts eg, ammonium salts
  • salts with organic bases eg, salts with triethylamine, morpholine, piperidine, triethanolamine, etc.
  • the pharmacologically acceptable salts thereof include inorganic acid addition salts (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphorus Salts with acids, etc.), organic acid addition salts (eg, methanesulfonic acid, benzenesulfo Acid, P-toluenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, citric acid, malonic acid, fumaric acid, glutaric acid, adipic acid, maleic acid, tartaric acid, succinic acid, mandelic acid, malic acid, etc. And salts with amino acids (for example, salts with glutamic acid, aspartic acid, and the like).
  • inorganic acid addition salts for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphorus Salts with acids, etc.
  • organic acid addition salts eg, methanesul
  • a preferable compound is a compound wherein Y is an aryl which may have a substituent in the formula (I); a compound wherein Z in the formula (I) is a formula (i); A compound in which one of R 5 , R 6 , and R 7 may have a substituent in (I), and a compound in which the remainder is a hydrogen atom (however, when M is a nitrogen atom, R 6 does not exist) And the like.
  • More preferred compounds include those described in Examples 2, 4, 5, 8, 14, 14, 15, 17, 19, 23, 26, 28, 30, 30, 31 and 2, 3, 4, 36, 38, 40, 45, 46, 50, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 6 2, 6 4, 7 1, 72, 73, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 93, 94 And the like.
  • hydroxyl-protecting group for R 11 examples include, for example, acetyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl and the like.
  • the compound (III) is condensed with the amine A to lead to the compound (VI I), or the compound ( ⁇ ⁇ ) is condensed with the amine A ′ and the compound (IV) Lead to.
  • Compound (III) is a compound described in the literature (JP-A-6-56785, JP-A-5-286946, Warner et al., J. Med. Chem. 1994, 37, p3090 s umblewood et al., J. Med. C. hem. 1994, 37, p3303, Veale et al., J. Med. Chem. 1995, 38, p98, W093 / 21210, etc.), or prepared by a conventional method based on these documents. . The method for preparing Amin A and Amin A 'will be described later.
  • Examples of the condensing agent used for the condensation and activating the carboxylic acid of the compound (III) include dicyclohexylcarbodiimide (DCC) Z hydroxybenztriazole (H0BT), N- (3 -Dimethylaminopropyl) - ⁇ '-Ethylcarposimid (WSC I) or its hydrochloride / H0BT, WSC I or its hydrochloride / 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 2-ethoxy-1- Ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), carbonyldiimidazole (CDDZHOBT getyl phosphoryl cyanide, etc.) are preferred.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • H0BT N- (3 -Dimethylaminopropyl) - ⁇ '-Ethylcarposimid
  • WSC I or its hydrochloride / 4-dimethylaminopyridine
  • the reaction is usually performed in an inert solvent, and the inert solvent used may be any non-protonic solvent, and is preferably acetonitrile, dichloromethane, chloroform, ⁇ , ⁇ -dimethyl. Formamide and the like.
  • the condensation is usually carried out at a temperature of -30 to 80 ° C, preferably at a temperature of 0 to 25 ° C.
  • the hydroxyl group of compound (VI I) thus obtained may be protected and converted to compound (IV).
  • the hydroxyl-protecting group (R 11 ) of compound (IV) may be deprotected to give compound (VI I).
  • the benzyloxycarbonyl group in compound (IV) can be removed by a usual method such as hydrogenolysis, and is converted into compound (V).
  • the method for synthesizing the compound (VI) which is one of COCON R 3 R 4 includes a method using an activated carboxylic acid derivative such as an acid halide, a method using a carboxylic acid and a coupling agent, and the like.
  • compound (VI) has one COORa (carboxyl group) in which Ra is a hydrogen atom as a substituent of each substituent in R or Z, for example, a corresponding compound synthesized using an acid protecting group that is suitably removed
  • the ester compound (VI) having COORa in which Ra is not a hydrogen atom as a substituent of the substituent
  • This decomposition can be carried out by any of various methods well known in organic chemistry, such as basic hydrolysis using lithium hydroxide or sodium hydroxide, or hydrogenolysis of benzyl ester. it can.
  • the compound (VI) has one OCH 2 COORa or —OCH 2 CONRb Rc as a substituent of each substituent in R 5 to R 7 , R or Z, for example, the formula Br CH 2 COORa, I CH 2 COORa, Br CH 2 CONRb Rc or I CH 2 CONRb Rc (when Ra to Rc is not a hydrogen atom) and compound (VI) having a hydroxyl group as a substituent of a substituent By reacting in the presence of such a base, the compound can be derived.
  • Compound (VI) is, as a substituent of each substituent in R 5 to R 7, R or Z - NRg COT 2, -NRg COOT 2, one NRh CQNRi Rj, -NRk SO; if it has a T 3 or Ashiruokishi group
  • the corresponding compound (VI) having a hydroxyl group as a substituent of a substituent or an amino group of one NHRg, one NHRh or —NHRk is converted to a compound represented by the formula HOCOT 2 , HOCOOT 2 , HOCQNRi Rj or H OSO 2 T 3
  • an activated derivative of an acid represented by the above formula the compound is obtained.
  • the compound (II) is obtained by removing the protecting group (R 11 ) for the hydroxyl group in the compound (V) and the compound (VI). This compound (II) is useful as a synthetic intermediate of compound (I).
  • the removal of the hydroxyl-protecting group can be performed using tetrabutylammonium fluoride or the like in an inert solvent such as tetrahydrofuran. At this time, the reaction solution is buffered with an acid such as acetic acid. Is preferred.
  • a preferred method of this oxidation is, for example, a method using excess dimethyl sulfoxide and water-soluble carbodiimide at about room temperature in an inert solvent such as toluene, using dichloroacetic acid as a catalyst.
  • alkaline A method using an aqueous solution of potassium permanganate; A method using oxalyl chloride, dimethyl sulfoxide and tertiary amine; A method using acetic anhydride and dimethyl sulfoxide; Using a pyridine trioxide complex and dimethyl sulfoxide Using chromium oxide (VI) pyridine complex in methylene chloride; 1,1,1-triacetoxy-1,1,2-dihydro-1,2-benzidoxol-3 (1H) -There is a method of using hypervalent iodine reagents such as onion and other such diazones in dichloromethane-methane-dimethylformamide.
  • hypervalent iodine reagents such as onion and other such diazones in dichloromethane-methane-dimethylformamide.
  • the compound (I) having an amino group protected with a benzyloxycarbonyl group can be obtained by oxidation according to the above method.
  • benzyloxycarbonyl group of this compound is removed (deprotected) under mild reaction conditions to obtain a compound (I) in which R is a hydrogen atom.
  • deprotection is carried out by an acid decomposition reaction in which trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid is acted on in the presence of anisol or thioanisole, or a hydrogenolysis reaction catalyzed by palladium carbon or the like.
  • the compound (I) in which R is other than a hydrogen atom can be obtained by performing the above acylation reaction or the like.
  • Scheme II shows another method for producing compound (IV). This method is used only when M is a carbon atom.
  • compound (VI II) [compound described in the literature (JP-A-6-56785, Warner et al. J. Med. Chem. 1994, 37, p3090, umblewood et al. J. Med. Chem. 1994, 37, p3303) or a compound prepared by a conventional method based on these documents] with compound B to obtain compound (IV). It can.
  • the method for preparing compound B will be described later.
  • This reaction is carried out, for example, as described in JP-A-6-56785 and J. Med. Chem. 1994, 37, P3303, by converting compound (VI II) into an aprotic solvent, especially N, N- In an inert solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like, a base such as sodium hydride and hydrogen hydride -30 to 80. C, preferably at 0-30 ° C, followed by reacting this with compound B at -30-80 ° C, preferably at -30 ° C.
  • an aprotic solvent especially N, N- In an inert solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like
  • a base such as sodium hydride and hydrogen hydride -30 to 80.
  • Scheme III shows the synthesis of amine A and amine A 'using a cyanohydrin compound (XI II) as a key intermediate.
  • Rp represents a protecting group for an amino group
  • Rq and Rr each represent alkyl, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the protecting group for the amino group in Rp include benzyloxycarbonyl (cbz) and tert-butoxycarbonyl (B0C).
  • the alkyl in Rq and Rr has 1 to 6 carbon atoms and includes the same ones as described above.
  • compound (IX) is esterified to give compound (X).
  • ⁇ -amino acids having the amino group protected by the formula (IX) are commercially available, but those other than the amino acids are prepared by the method of Strecker synthesis from aldehyde Y— (CH 2 ) n CHO or other methods. After obtaining an amino acid by the obvious method described above, the amino acid can be protected and protected for synthesis.
  • the compound (X) is reduced with, for example, sodium borohydride / lithium chloride to give a compound (XI), which is described in the conversion of the compound (II) to the compound (I).
  • Compound (XI) can be oxidized by an oxidation method to obtain compound (II).
  • the compound (XII) is treated with a cyanide salt, preferably potassium cyanide or sodium cyanide, in an aqueous solution in the presence of an auxiliary solvent such as, for example, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dioxane.
  • a cyanide salt preferably potassium cyanide or sodium cyanide
  • an auxiliary solvent such as, for example, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dioxane.
  • an auxiliary solvent such as, for example, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dioxane.
  • compound (XI II) is obtained.
  • the compound (XI I) can be treated with acetone cyanohydrin.
  • Compound (XIII) can be obtained.
  • compound (XIII) can also be obtained by using trimethylsilyl cyanide. In this case, the trimethylsilyl group is removed by the subsequent acid treatment.
  • This compound (XVI) is treated with hydrogen sulfide according to a conventional method, for example, in the presence of a basic catalyst (for example, triethylamine or the like), if necessary, to give the compound (XVI).
  • a basic catalyst for example, triethylamine or the like
  • the hydroxyl group of the compound (XV) obtained as described above may be protected with a hydroxyl-protecting group (R 11 ) and converted to the compound (XVIII). Conversely, the protecting group (R 11 ) of the hydroxyl group of the compound ( ⁇ ) may be deprotected to give the compound (XV). Finally, the protecting group for the amino group of the compound (XV) is removed to obtain amine A, and the protecting group for the amino group of the compound (XVI II) is removed to obtain amine A ′.
  • Scheme IV shows a method for synthesizing amine A by reacting with compound (XI I) using a preformed heterocyclic reagent GG.
  • G represents a group that imparts nucleophilicity to the carbon atom at position 2 of the group represented by Z (eg, lithium, trimethylsilyl, etc.), and other symbols are as defined above. ]
  • the reagent G—Z wherein G in the formula is lithium is described, for example, in Wasserman et al. (Tetrahedron Lett. 1981, 22, pl737), Schroeder et al. (Liebigs Ann. Chem. 1975, p533), Beraud et al. (Bull. Soc. Chem. France 1962, p2072), Shirl et al. (J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, p4922), Ogura et al. (J. Org. Chem. 1974, 39, pl374). ) Or Jastin et al. (Chem. Ber. 1973, 106, p594 and p2815 can be prepared and used.
  • the reaction is preferably carried out in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.) in the presence or absence of cesium fluoride or tetrabutylammonium fluoride at a temperature of 600 ° C. it can.
  • an inert solvent eg, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.
  • Scheme V shows a method for synthesizing amine A via a heterocyclic ketone using a compound having an N-methoxy-N-methylamide group (XIX) and a heterocyclic reagent GZ.
  • compound (IX) is condensed with N, 0-dimethylhydroxylamine.
  • Compound (XX) can be obtained by reacting compound (XIX) obtained by the above with a heterocyclic reagent G—Z wherein G is lithium.
  • the method for producing the above-mentioned reagents G—Z wherein G is lithium is as described above.
  • the compound (XX) when the compound (XX) is reduced using, for example, sodium borohydride or the like, the compound (XV) is easily obtained. Further, the protecting group of the amino group is removed, and the compound (XX) is introduced to the amine A.
  • Scheme VI shows the synthesis of compound B.
  • the compound (XXIII) is reacted with sodium iodide or potassium iodide at ⁇ 20 to 60 ° C., preferably 0 to 30 ° C. in an inert solvent such as acetone. Can be obtained.
  • Scheme VII shows another method for producing compound (VII).
  • the compound (III) is condensed with the compound (XXIV) by the method described for the condensation with the amine A in Scheme I to convert the compound (XXV) into a compound (XXV).
  • the compound (xxvr) is obtained by oxidation according to the method described for the conversion to (I).
  • the compound (XXVI ') is used to carry out a cyanohydrination reaction by the method described in Scheme III, that is, the method described in the conversion of compound (XII) to compound (XI II), and XXVII).
  • the compound (VII) can be obtained by forming a heterocycle by the above-mentioned method.
  • compound (VII) can also be directly synthesized using compound (XXVI ') by the method described in Scheme IV.
  • Scheme VIII shows a method for directly synthesizing compound (I) via compound (XXXI) having a ⁇ -methoxy-1-methylamide group.
  • the compound ( ⁇ ) is condensed with the compound (XXVIII) by the method described for the condensation with the amine A in Scheme I to convert it into the compound (XXIX), and the ability to hydrolyze the ester of the compound, Or a compound deriving from the compound (XXX) by subjecting it to an appropriate deprotection reaction, and using this compound according to the method described in Scheme V, via the compound (XXXI), where R is a benzyloxycarbonyl group. (I) can be obtained.
  • the ester represented by the formula (XXVIII) may be commercially available, The compound which is not can be obtained by removing the protecting group of the amino group of the compound (X).
  • the compound (I), compound (II) and compound (XXVI) thus synthesized can be appropriately subjected to known separation and purification means, for example, means such as concentration, extraction, chromatography, reprecipitation and recrystallization. By applying it, it can be collected as having any purity.
  • pharmacologically acceptable salts of the compound (I) and the compound (XXVI) can also be produced by a known method.
  • various isomers of these compounds can also be produced by a known method.
  • the compound (I) of the present invention, compound (XXVI) and a pharmacologically acceptable salt thereof have an excellent inhibitory effect on the chimaze group against mammals (for example, humans, dogs, cats, etc.). Have.
  • the compound (I) of the present invention, the compound (XXVI) and a pharmacologically acceptable salt thereof are useful as inhibitors of chymase group including human heart chymase, and it is considered that angiotensin II is involved.
  • Prevention and treatment of diseases eg, hypertension, cardiac hypertrophy, myocardial infarction, atherosclerosis, diabetic and non-diabetic renal disease, vascular restenosis after PTCA, etc.
  • diseases eg, hypertension, cardiac hypertrophy, myocardial infarction, atherosclerosis, diabetic and non-diabetic renal disease, vascular restenosis after PTCA, etc.
  • diseases eg, hypertension, cardiac hypertrophy, myocardial infarction, atherosclerosis, diabetic and non-diabetic renal disease, vascular restenosis after PTCA, etc.
  • various diseases caused by chimaze, etc.
  • it has excellent properties such as absorbability, safety, and blood stability.
  • compound (XXVI) and a pharmacologically acceptable salt thereof are used as pharmaceuticals, granules, tablets, capsules, injections, and ointments are prepared using a pharmacologically acceptable carrier and the like.
  • Creams, aerosols and the like can be used as a pharmaceutical composition and administered orally or parenterally.
  • An effective amount of compound (I), compound (XXVI) or a pharmacologically acceptable salt thereof is added to the above preparation.
  • the dose of the compound (I), the compound (XXVI) and a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration route, the patient's condition, body weight, age, etc., and can be appropriately set depending on the purpose of administration. . In general, when administered orally to an adult, it is preferable to administer 0.01 to 100 mgZkg body weight Z day, preferably 0.05 to 500 mgZkg body weight Z day, in 1 to several times a day.
  • the present invention will be described more specifically with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto.
  • ' ⁇ —NMR was measured at 300 MHz or 500 MHz.
  • the chemical shift of ' ⁇ -N'M R used tetramethylsilane (TMS) as an internal standard and expressed relative delta (5) values in parts permillion (ppm). Coupling constants indicate trivial multiplicity in Hertz (Hz), s (single let), d (doublet), t (triplet), Q (quartet), m (multiplet), dd ( Doublets, brs (broadsing let), ABq (AB quartet), etc.
  • TMS tetramethylsilane
  • TMS tetramethylsilane
  • step (3) To a solution of the target compound of step (2) (the crude product obtained in the above reaction) in ethanol (150 mL) at room temperature was added dimethyl ethoxymethylene malonate (86 mL, 0.43 mol). Was added dropwise. After the dropwise addition, the mixture was heated to 100 ° C and stirred for 3 hours.
  • Triethylamine (1.10 g) was added to a solution of the target compound (5.00 g, 17.6 mmol) in step (2) and acetone cyanohydrin (4.8 mL, 53 mmol :) in dichloromethane (50 mL).
  • the obtained concentrate was added to 0.5 N aqueous sodium hydroxide solution (100 mL) and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed sequentially with 0.5 hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (60: 1 chloroform-methanol) to give 1- (2-benzoxazolyl) -2-benzyloxycarbonylamino-1 -hydroxy-3. -5.12 g (88D) of phenylpropane as a light brown solid.
  • step (2) In a solution of the target compound (2.12 g, 3.27 ol) in step (1) mixed with DMS0 (20 mL) and toluene (20 mL), add WSCI hydrochloride (3.13 g, 16.3 ol) and dichlorovinegar. An acid (0.54 mL, 6.5 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 3.5 hours. The reaction solution was added to 1N hydrochloric acid (100 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and the white solid precipitated at this time was collected by filtration. The filtrate was further washed with saturated saline.
  • Example 1 Using the title compound of Reference Example 1 and the title compound of Reference Example 3, a reaction similar to that of Example 1- (1) was carried out to give 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluorophene). Nyl) -6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl] [1-[[5- (Methoxycarbonyl) benzoxazolyl-2-yl] hydroxymethyl] -2-phenylethyl] 1.66 g (72%) of acetamide was obtained as a light brown solid.
  • Example 1 Using the title compound of Reference Example 1 and the title compound of Reference Example 4, the same reaction as in Example 1- (1) was carried out to give 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluorophenyl Nyl) -6-oxo-1,6-dihydro-1-pyri'midinyl] -N- [1-[[6- (Methoxycarbonyl) benzoxazolyl-2-yl] hydroxymethyl] _2- [Phenylethyl] acetamide was obtained as a white solid (1.0 g, 75D).
  • Triethylamine (0.1%) was added to a solution of the title compound of Example 9 (4.06 g, 7.68 mmol) and acetone cyanohydrin (2.1 mL, 23 mmol) in dichloromethane (50 mL).
  • the obtained concentrate was added to 0.5 N aqueous sodium hydroxide solution (50 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and concentrated under reduced pressure.
  • step (2) The target compound of step (1) (450 mg, 0.651 mmol), ethylamine hydrochloride (67 m g, 0.82 nunol) and HOBT (176 mg, 1.30 mmol) in DMF (10 mL) were added with N-ethylmorpholine (0.10 mL, 0.79 substitution) and hydrochloride of WSCI (148 mg, 0.772 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The reaction solution was added to 1N hydrochloric acid (80 mL), and extracted with ethyl acetate.
  • Example 1 2- [5-Amino-2- (4-fluorophenyl) -6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl] -N- [1-[[5- (ethylaminocarbonyl) benzoxazo Synthesis of [l-2-yl] carbonyl] -2-phenylethyl] acetamide
  • Example 4 The same reaction as in Example 4 was carried out using the title compound of Example 11 to give 111 mg (68%) of the title compound as pale yellow crystals.
  • Example 4 The same reaction as in Example 4 was carried out using the title compound of Example 14 to give 228 mg (83%) of the title compound as a yellow solid.
  • Triethylamine (0.038 mL, 0.273 mmol) was added to a solution of the title compound of Example 14 (149 mg, 0.226 mmol) in THF (3 mL), and the mixture was cooled to -78 ° C and dried with anhydrous trifluoromethane. Sulfonic acid (0.046 mL, 0.273 mmol) was added dropwise. After the obtained solution was stirred at the same temperature for 1 hour, water (10 mL) was added, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate and chloroform. The extract was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue
  • Example 16 The title compound of Example 16 was subjected to a reaction similar to that of Example 4 to give 67 mg (58%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Example 7 (1) Using the title compound of Reference Example 1 and the title compound of Reference Example 7, a reaction similar to that of Example 1- (1) was carried out to give 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluorophene). Nil) -6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl] -N- [1-[(5-methoxybenz 810 mg (93%) of xazo-2-yl) hydroxymethyl] -2-phenylethyl] acetamide was obtained as a pale red solid.
  • Example 4 The same reaction as in Example 4 was carried out using the title compound of Example 21 to give 370 mg (100%) of the title compound as white crystals.
  • Example 1 Using the title compound of Reference Example 1 and the title compound of Reference Example 8, a reaction similar to that of Example 1- (1) was carried out to give 2- [5-benzyloxycarbonylamino-2- (4-fluorophene). Nyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidinyl] -N- [1-[(2-oxazolinyl) hydroxymethyl] -2-phenylethyl] acetamide as a white solid mg was obtained.
  • the inhibitory activity of the compounds (I) and (XXVI) of the present invention was measured by the inhibitory activity on the amidase activity of human heart chymase, and the effectiveness was evaluated as follows.
  • the inhibitory activity was quantified by the change in the residual activity fraction by the compound of the present invention.
  • Inhibition potency was analyzed by least-squares regression of Easson-Stedman plots (Proc. Roy. Soc. B.
  • the apparent inhibition constant (Kiapp) obtained from this analysis and the reaction mixture
  • the inhibitory activity was evaluated by the inhibition constant (Ki) calculated from the final substrate concentration and the separately determined Km value.
  • Ki the inhibition constant
  • the amount of P-nitroaniline produced by hydrolysis of the substrate was detected spectrophotometrically by increasing the absorbance at 405 nm, after subtracting the absorbance at 650 nm wavelength light.
  • the chymase inhibitory activity of the compound of the present invention is calculated as a fraction of the activity remaining in the presence of the inhibitor relative to the enzyme activity in the absence of the inhibitor. After incorporation, analysis was performed.
  • the composition of the reaction solution was prepared by dissolving 20 ⁇ 1 of 10 dimethyl sulfoxide (DMS0) in 140 ⁇ ⁇ buffer (pH 7.5) containing Tris-HCl (100 mM) -KCl (2 M). Compounds, 20 // 1 substrate dissolved in DMS 0, and 20/1 chymase were added to a total volume of 200 ⁇ 1.
  • the measurement of the inhibitory activity against human leukocyte elastase was performed using N-methoxysuccinyl-aranyl-aralanyl-prolyl-valine-p-nitroanilide as a substrate, 20 mM CaC and 0.1 Tween as a buffer.
  • the same composition and method as described above were used, except that 0.1 M Tris hydrochloric acid (pH 8.0) containing 80 was used.
  • Table 10 shows the results of human heart chymase inhibitory activity tests on typical compounds (I) and (XXVI) of the present invention.
  • Fine granules for direct hit No. 209 (Fuji Chemical Co., Ltd.) 46.6 mg Magnesium aluminate metasilicate 20% Maize starch 30% Lactose 50%
  • (1), (3) and (4) are all passed through a 100 mesh sieve in advance. These (1), (3), (4) and (2) were each dried and reduced to a constant water content, and then mixed at the above weight ratio using a mixer. Add (5) to the homogenized mixed powder, mix for a short time (30 seconds), tablet the mixed powder (punch: 6.3mm0, 6.0mmR), and make 1 tablet 85mg tablet And
  • the tablet may be coated with a commonly used gastrosoluble film coating agent (eg, polyvinyl acetal getylamino acetate) or an edible colorant, if necessary.
  • a commonly used gastrosoluble film coating agent eg, polyvinyl acetal getylamino acetate
  • an edible colorant if necessary.
  • sucrose 100 mg of sucrose (3) 100 ml of saline solution After filling with nitrogen gas, it was sealed and used as an intravenous injection.
  • the heterocyclic amide compound of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof have an excellent inhibitory activity against chimanese and other mammals, including humans, and can be administered orally and parenterally. is there. Therefore, it is useful as a chimase inhibitor, and is useful for prevention and treatment of various diseases caused by chymase, including various diseases caused by angiotensin II.

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Description

明細書
新規な複素環式アミ ド化合物およびその医薬用途
技術分野
本発明は、 新規な複素環式アミ ド化合物およびその薬理学上許容されうる塩、 その医薬組成物、 およびその医薬用途に関する。 特に薬理学上、 診断上、 また疾 病の予防 '治療において有用なピリ ドンおよびピリ ミ ドンァセトアミ ド誘導体お よびその薬理学上許容されうる塩に関する。 また本発明は、 上記複素環式アミ ド 化合物の合成に必要な中間体に関する。
背景技術
アンジォテンシン I Iは、 血管を強く収縮させることによる血圧上昇や、 副腎皮 質からナトリウム貯留作用を有するアルドステロンの分泌を刺激する等の生理活 性を有し、 高血圧、 心肥大、 心筋梗塞、 動脈硬化、 糖尿病性および非糖尿病性腎 疾患、 P T C A (経皮的経管的冠動脈形成術） 後の血管再狭窄等の疾患の原因物 質または危険因子と考えられている。
このアンジォテンシン I Iは、 生体内に存在するアミノ酸 10個からなるぺプチド であるアンジォテンシン Iからアミノ酸 2残基が切断されて生成すること、 また、 当該切断にはアンジォテンシン変換酵素 （A C E ) が関与していることが知られ ており、 A C E阻害剤は、 上記疾患の予防 ·治療剤として数多く開発されている c ところで、 近年、 セリンプロテアーゼのサブファミ リ一の一つである、 ヒト心 臓キマーゼ、 ヒト肥満細胞キマーゼおよびヒト皮膚キマーゼを含むキマーゼ群の 作用が注目されている。
キマ一ゼは、 上記のアンジォテンシン' Iからアンジォテンシン I Iへの変換にお いて、 A C Eに基づかないァンジォテンシン πの生成過程に関与することが明ら かにされている （Okuni shiら、 Jpn. J. Pharmacol. 1993， 62, p207 等） 他、 細 胞外マトリックス、 サイ ト力イン、 サブスタンス P、 V I P (バソアクティブ · インテスティナル 'ポリペプチド） 、 アポ蛋白 B等の多くの生理活性物質を基質 とすることが知られ、 さらにコラゲナ一ゼ等の他のプロテア一ゼの活性化にかか わることも明らかになってきている （Mi yazakiら、 医学のあゆみ 1995， 172, p5 59) 。
従って、 キマーゼの阻害剤は、 A C E非依存性のアンジォテンシン I Iの生成を 抑制することにより、 アンジォテンシン I I作用の阻害剤として期待される他、 キ マ一ゼに起因する各種疾患の予防 ·治療剤としても期待され、 これらの考えに基 づくキマーゼ阻害剤に関する特許出願も既になされている （W093/25574) 。
ところで、 PF IZER Inc. の出願した上記特許 W093/25574には、 ヒト心臓キマ一 ゼを含むキマーゼ群の阻害剤である一連のぺプチド性化合物が開示されている。 しかし、 それら化合物はべプチド性であるがゆえに経口吸収性等の点でまだ不十 分であり、 また、 薬理試験結果は全く示されていない。
一方、 ZENECA Inc. の出願した特許 （特開平 5- 286946号公報、 特開平 6- 56785 号公報、 W093/21210) および J. Med. Chem. 1994， 37, pl259、 J. Med. Chem. 1994， 37, p3090、 J. Med. Chem. 1994， 37， p3303、 J. Med. Chem. 1994， 37, P3313、 J. Med. Chem. 1995, 38, p98、 J. Med. Chem. 1995， 38, p212等には、 ヒ ト白血球エラスターゼ阻害剤である複素環式化合物が開示または報告されてお り、 それら化合物はヒト白血球エラスタ一ゼを選択的に阻害することが知られて いる。
また、 IC 1 Amer i cans Inc. (現 ZENECA Inc. ) の出願した特許 （特開昭 64- 453 95号公報） および J. Am. Chem. Soc. 1992， 114, pl854、 J. Med. Chem. 1995, 38， p76、 J. Med. Chem. 1995， 38, p3972 等には、 複素環を有するペプチド性 化合物が開示または報告されており、 それら化合物もヒト白血球エラスターゼを 選択的に阻害することが知られている。 - 本発明の目的は、 優れたキマ一ゼ阻害活性を有する新規な化合物、 その医薬組 成物、 およびキマ一ゼ阻害剤を提供することである。
発明の開示
本発明者らは、 上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、 ZENECA Inc. 等の開 示した化合物の構造の一部を修飾または変換することで、 ヒト白血球エラスター ゼ等の他の酵素を阻害することなく、 ヒ ト心臓キマーゼを含むキマ一ゼ群に対し て高い選択性を持って阻害し、 かつ吸収性、 安全性、 血中安定性等において優れ た特性を有する化合物を見い出し、 本発明に至った。
即ち、 本発明は、 式 （I)
Figure imgf000005_0001
〔式中、 Rは水素原子、 アルキル、 — CHO、 -CONH2 、 -COR1 、 一 COOR' 、 -CONHOR' 、 一 CONHR' 、 一 CONR】 R1 、
-CONHS 02 R1 、 一 COSR' 、 一 COCOR2 、 一 COCOOR2 、 -CONHCOOR2 、 -CO C ONR3 R 、 一 CSXR1 、 一 S02 WR1 ヽ — S02 NR1 R1'または一 S02 E (上記式中、 R1 、 R1'は同一または異な つていてもよくそれぞれ独立してアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルァ ルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキ ル、 ヘテロサイクルまたはへテロサイクルアルキルを示し、 R2 、 R3 、 R4 は 同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、 アルキルまたはァリ ールアルキルを示し、 また— NR3 R4 は一緒になつてへテロサイクルを示して もよく、 Xは単結合、 —NH―、 —0—または一 S—を示し、 Wは単結合、 —NH―、 一 NHC0—、 一 NHC00—または一 NHC0NH—を示し、 Eは 水酸基またはアミノを示す） を示し、
R5 、 R6 、 R7 は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子ま たはアルキルを示すか、 または R5 、 R6 、 R7 のうち 1っはァリール、 ァリー ルアルキル、 ァリ一ルァルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルま たはへテロァリ一ルアルケニルを、 残りは水素原子を示し、
Mは炭素原子または窒素原子を示し、 但し、 Mが窒素原子である場合は R 6 は存 在せず、
Yはシクロアルキル、 ァリールまたはへテロァリ一ルを示し、
Ζは式 ( i )
Figure imgf000006_0001
式 （ii)
Figure imgf000006_0002
または式（iii)
Figure imgf000006_0003
{式中、 R8 、 R9 は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、 アルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアル キル、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ニトロ、 一 NR'OR10' 、 -NH S 02 Rl -OR10. 一 C OOR10、 - CONH S 02 R1。または一 C ONR10R10' (Rl R10' は同一ま'たは異なっていてもよくそれぞれ独立し て水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルまたはトリフルォ ロメチルを示し、 また一 NR^R ' は一緒になつてへテロサイクルを示しても よい） を示し、 Aは— 0—、 — S—または _NR12— (R12は水素原子、 アルキ ル、 シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを示す） を示し、 a、 b、 c- dは全て炭素原子であるか、 またはいずれかひとつが窒素原子で残りが炭素原子 を示す） で表される基を示し、
nは 0または 1を示す。
なお、 上記基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ァリ一ルァルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリ —ルアルキル、 ヘテロァリールアルケニル、 ヘテロサイクル、 ヘテロサイクルァ ルキルは、 それぞれ置換基を有していてもよい。 〕
で表される複素環式アミ ド化合物 （以下、 化合物 （I ) ともいう） またはその薬 理学上許容されうる塩に関する。
また、 本発明は、 式 （ I ) において Yが置換基を有していてもよいァリールで ある上記複素環式アミ ド化合物またはその薬理学上許容されうる塩；式 （I ) に おいて Zが式 （i ) で表される基である上記複素環式アミ ド化合物またはその薬 理学上許容されうる塩；式 （ I ) において R 5 、 R s 、 R 7 のうち 1つが置換基 を有していてもよいァリール、 残りが水素原子である （但し Mが窒素原子の場合 は R 6 は存在しない） 上記複素環式アミ ド化合物またはその薬理学上許容されう る塩に関する。
さらに、 本発明は、 化合物 （I ) の合成に有用な式 （I I)
(I I)
Figure imgf000007_0001
〔式中、 各記号は前記と同義。 〕
で表される化合物 （以下、 化合物 （I I) ともいう） に関する。 また、 化合物 （I ) の合成に有用であり、 かつ優れたキマーゼ阻害活性を有する式 (XXVI)
Figure imgf000008_0001
〔式中、 各記号は前記と同義。 〕
で表される化合物 （以下、 化合物（XXVI)ともいう） またはその薬理学上許容され うる塩に関する。
また、 本発明は、 化合物 （I) 、 化合物 (XXVI)またはその薬理学上許容されう る塩および薬理学上許容されうる担体を含む医薬組成物、 およびその医薬用途、 特にキマ一ゼ阻害剤に関する。
本明細書中で使用されている記号について以下に説明する。
R、 R1 、 R 、 R2 〜R10、 R10' 、 R'2におけるアルキルとは、 好ましく は炭素数 1〜6で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えばメチル、 ェチル、 n—プ 口ピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 n—へキシル等が挙げられる。
R1 、 R 、 R'\ R10' 、 R12、 Yにおけるシクロアルキルとは、 好ましく は炭素数 3〜7で、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シ クロへキシル、 シクロへプチル等が挙げられる。
R1 、 R''、 Rl R10 、 R 12におけるシクロアルキルアルキルとは、 その シクロアルキル部は上記と同様であり、 そのアルキル部は好ましくは炭素数 1〜 3で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えばシクロプロピルメチル、 2—シクロブ チルェチル、 3—シクロペンチルプロピル、 シクロへキシルメチル、 2—シクロ へキシルェチル、 シクロへプチルメチル等が挙げられる。
R1 、 R 、 R5 〜R10、 R10' 、 Yにおけるァリールとは、 好ましくはフエ ニル、 ナフチル、 またはオルト融合した二環式の基で 8〜10個の環原子を有し少 なくとも一つの環が芳香環であるもの （例えばインデニル等） 等が挙げられる。 R 1 、 R 、 R 2 〜R 1 ()、 R 1 0' におけるァリールアルキルとは、 そのァリ一 ル部は上記と同様であり、 そのアルキル部は好ましくは炭素数 1〜 3で直鎖状で も分枝鎖状でもよく、 例えばベンジル、 フエネチル、 3—フヱニルプロピル、 1 —ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2— ( 1—ナフチル） ェチル、 2— (
2—ナフチル） ェチル、 3— ( 1—ナフチル） プロピル、 3— （2—ナフチル） プロピル等が挙げられる。
R 5 〜R 7 におけるァリールアルケニルとは、 そのァリール部は上記と同様で あり、 そのアルケニル部は好ましくは炭素数 2〜 6で直鎖状でも分枝鎖状でもよ く、 例えばスチリル、 3—フヱニル— 2 —プロぺニル、 4 一フヱニルー 3—ブテ ニル、 5—フヱニル一 4—ペンテニル、 6—フヱニルー 5 _へキセニル、 3— ( 1—ナフチル） 一 2—プロぺニル、 4一 （2—ナフチル） — 3—ブテニル等が挙 げられる。
R 1 、 R 、 R 5 〜R 1 0、 R 1 0 、 Yにおけるヘテロァリールとは、 好ましく は炭素原子および 1〜4個のへテロ原子 （酸素原子、 硫黄原子または窒素原子） を有する 5〜6員環基、 またはそれから誘導される 8〜10個の環原子を有するォ ルト融合した二環式へテロァリール、 特にべンズ誘導体、 もしくはプロべ二レン、 トリメチレンもしくはテトラメチレン基をそれに融合して導かれるもの、 ならび にその安定な Ν-ォキシド等が挙げられる。 例えば、 ピロリル、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 イミダゾリル、 チァゾリル、 イソチアゾリル、 ピラゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 1， 3， 5—ォキサジァゾリル、 1， 2， 4—ォキサジァゾリル、 1， 2， 4—チアジアゾリル、 ピリジル、 ビラニル、 ビラジニル、 ピリ ミジニル、 ピリダジニル、 1， 2， 4— トリァジニル、 1， 2 ,
3 — トリアジニル、 1， 3， 5 —トリアジニル、 ベンゾキサゾリル、 ベンゾチア ゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 チアナフテニル、 イソチアナフテニル、 ベンゾフ ラニル、 イソベンゾフラニル、 クロメニル、 イソインドリル、 インドリル、 イン ダゾリル、 イソキノリル、 キノリル、 フタラジニル、 キノキサリニル、 キナゾリ ニル、 シンノリニル、 ベンゾキサジニル等が挙げられる。 R1 、 R 、 R5 〜R'°、 R10 におけるヘテロァリールアルキルとは、 その ヘテロァリ一ル部は上記と同様であり、 そのアルキル部は好ましくは炭素数 1〜 3で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えば 2.—ピロリルメチル、 2—ピリジルメ チル、 3—ピリジルメチル、 4—ピリジルメチル、 2—チェニルメチル、 2— ( 2—ピリジル） ェチル、 2— ( 3—ピリジル） ェチル、 2— ( 4—ピリジル） ェ チル、 3— (2—ピロリル） プロピル等が挙げられる。
R5 〜R7 におけるヘテロァリールアルケニルとは、 そのへテロアリール部は 上記と同様であり、 そのアルケニル部は好ましくは炭素数 2〜 6で直鎖状でも分 枝鎖状でもよく、 例えば 2— (2—ピリジル） ェテニル、 3— (2—ピリジル） — 2—プロぺニル、 4— ( 3—ピリジル） 一 3—ブテニル、 5— ( 2—ピロリノレ） — 4一ペンテニル、 6— （2—チェニル） 一 5—へキセニル等が挙げられる。 R1 、 R1'で表されるヘテロサイクルとは、 炭素原子および 1〜4個のへテロ原 子 （酸素原子、 硫黄原子または窒素原子） を有する 4〜6員環基で、 例えばァゼ チジニル、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 モルホリ ニル、 モルホリノ、 チオモルホリニル、 ォキソチオモルホリニル、 ジォキソチォ モルホリニル、 テトラヒ ドロビラニル、 ジォキサシクロへキシル等が挙げられる。
-NR3 R4 、 -NR, 0R10' で表されるヘテロサイクルとは、 炭素原子およ び少なくとも 1個の窒素原子を有しさらに他のへテロ原子 （酸素原子または硫黄 原子） を有していてもよい 4〜 6員環基で、 例えばァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ォキソチオモルホリ ノ、 ジォキソチオモルホリノ等が挙げられる。
R1 、 R1'におけるヘテロサイクルァ'ルキルとは、 そのへテロサイクル部は上 記 （R1 、 R1' ) と同様のもの等が挙げられ、 そのアルキル部は好ましくは炭素 数 1〜3で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えばァゼチジニルェチル、 ピロリジ ニルプロピル、 ピペリジニルメチル、 ピベリジノエチル、 ピペラジニルェチル、 モルホリニルプロピル、 モルホリノメチル、 チオモルホリニルェチル、 ォキソチ オモルホリニルェチル、 ジォキソチオモルホリニルェチル、 テトラヒ ドロビラ二 ルプロピル、 ジォキサシクロへキシルメチル等が挙げられる。
R8 、 R9 におけるハロゲンとは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる c なお、 上記置換基のうち、 アルキル、 シグロアルキル、 シクロアルキルアルキ ル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 へテ ロアリールアルキル、 ヘテロァリ一ルァルケニル、 ヘテロサイクル、 ヘテロサイ クルアルキルは、 以下に示す 1個以上の置換基によってそれぞれ置換されていて もよい。
これら置換基の置換基としては、 例えば、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフルォロメチル、 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシル ォキシ、 ォキソ、 フヱニル、 ァリールアルキル、 — COORa、 -CH2 COO Ra 、 -OCH2 COORa 、 一 CONRb Rc 、 一 CH2 CONRb Rc 、 -O C H2 CONRb Rc 、 —COO (CH2 ) 2 NRe Rf 、 — S02 T1 、 -CONRd S 02 T1 、 -NRe Rf 、 -NRg CHO、 -NRg COT2 、
-NRg COOT2 、 -NRh CQNRi Rj 、 一 NRk S 02 T3 、 一SO 2
NR1 Rm、 - S O2 NRn COT 等が挙げられる。
ここで、 上記置換基の置換基において、 ハロゲン、 アルキル、 ァリールアルキ ルは前述と同様のものが挙げられる。 アルコキシは、 好ましくは炭素数 1〜6で 直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキ シ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等が挙げられる。 アルキルチオは、 好まし くは炭素数 1〜 6で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例えばメチルチオ、 ェチルチ ォ、 プロピルチオ、 プチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等が挙げられる。 ァシルォキシは、 好ましくは炭素数 1〜6で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、 例え ばホルミルォキシ、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォキシ、 ノ レリルォキシ、 ビバロイルォキシ、 へキサノィルォキシ等が挙げられる。
また、 Ra 〜Rn は、 水素原子、 アルキル （前述と同様） 、 ァリールアルキル (前述と同様） を示す。 なお、 — NRb Rc 、 -NRe Rf 、 -NRi Rj 、 一 NR1 Rm は一緒になつてへテロサイクル （前述の— NR3 R4 および一 NRlfl R 1 0 で例示されたものと同様であり、 これは上述の置換基により置換されてい てもよい） を示してもよく、 さらに一 N Re R f は = 0を有するヘテロサイクル (例えば 2—ピロリジノン一 1—ィル、 スグシンイミ ド、 ォキサゾリジン一 2— オン一 3—ィル、 2 —ベンゾキサゾリノン一 3 —ィル、 フタルイミ ド、 シス一へ キサヒドロフタルイミ ド等） を示すこともできる。 T 1 〜T 4 は、 前述の R 1 と 同様の基を示し、 これは上述の置換基により置換されていてもよい。 Qは = 0ま たは = Sを示す。
化合物 （ I ) 、 化合物 （I I) 、 化合物 (XXVI)は、 一 （C H 2 ) n 一 Y基が結合 している不斉炭素原子により、 光学活性体およびラセミ体として存在することが できるが、 当該ラセミ体は自体公知の手法により各光学活性体に分離することが できる。 また、 これらの化合物がさらに付加的な不斉炭素原子を有している場合 には、 その化合物はジァステレオマー混合物として、 もしくは単一のジァステレ ォマーとして存在することができるカ、 これらもまた自体公知の手法により各々 分離することができる。
化合物 （ I ) 、 化合物 (I I) 、 化合物（XXVI)は多形 (polymorphism) を示すこ とができ、 また、 一より多くの互変異性体として存在することができ、 さらに、 溶媒和物 （例えば、 ケトン溶媒和物、 水和物等） として存在することができる。 従って、 本発明は、 上記のようないかなる立体異性体、 光学異性体、 多形体、 互変異性体、 溶媒和物、 およびそれらの任意の混合物等を包含するものである。 化合物 （ I ) 、 化合物（XXVI)が酸性化合物の場合、 その薬理学上許容されうる 塩としては、 アルカリ金属塩 （例えば、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム等との 塩） 、 アルカリ土類金属塩 （例えば、 力'ルシゥム、 マグネシウム等との塩） 、 ァ ルミニゥム塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との塩 （例えば、 トリェチルァミン、 モルホリン、 ピぺリジン、 トリエタノールァミン等との塩） 等が挙げられる。 化合物 （ I ) 、 化合物 (XXVI)が塩基性化合物の場合、 その薬理学上許容されう る塩としては、 無機酸付加塩 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 リン酸等との塩） 、 有機酸付加塩 （例えば、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 P— トルエンスルホン酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 シユウ酸、 ク ェン酸、 マロン酸、 フマル酸、 グルタル酸、 アジピン酸、 マレイン酸、 酒石酸、 コハク酸、 マンデル酸、 リンゴ酸等との塩） .、 アミノ酸との塩 （例えば、 グルタ ミン酸、 ァスパラギン酸等との塩） 等が挙げられる。
本発明化合物 （I) において、 好ましい化合物としては、 式 （I) において Y が置換基を有していてもよいァリールである化合物；式 （ I) において Zが式 （ i) である化合物；式 （I) において R 5 、 R6 、 R7 のうち 1つが置換基を有 していてもよいァリール、 残りが水素原子である化合物 （但し Mが窒素原子の場 合は R6 は存在しない） 等が挙げられる。
さらに好ましい化合物としては、 後述する実施例中、 実施例 2、 4、 5、 8、 1 4、 1 5、 1 7、 1 9、 2 3、 2 6、 2 8、 3 0、 3 1、 3 2、 3 4、 3 6、 3 8、 4 0、 4 5、 4 6、 5 0、 5 2、 5 3、 5 4、 5 5、 5 6、 5 7、 5 8、 5 9、 6 0、 6 2、 6 4、 7 1、 7 2、 7 3、 7 4、 7 6、 7 8、 8 0、 8 2、 8 4、 8 6、 8 8、 9 0、 9 2、 9 3、 9 4の化合物等が挙げられる。
本発明化合物 （I) の製造方法を以下のスキーム Iに示す。
スキーム I
Figure imgf000014_0001
(Vi:R≠H) 〔式中、 R 1 1は水酸基の保護基を、 cbz はべンジルォキシカルボニルを示し、 他 の各記号は前記と同義。 〕
なお、 R 1 1における水酸基の保護基としては、 例えばァセチル、 トリメチルシ リル、 ter t- ブチルジメチルシリル、 トリイソプロビルシリル、 tert- ブチルジ フ ニルシリル等が挙げられる。
上記スキーム Iに示すように、 まず、 化合物（I I I) をァミン Aと縮合して化合 物（VI I) へ導く力、、 あるいは化合物（Π Ι) をァミン A ' と縮合して化合物 （IV) へ導く。
なお、 化合物（I I I) は文献記載の化合物 （特開平 6- 56785 号公報、 特開平 5-28 6946号公報、 Warnerら J. Med. Chem. 1994， 37, p3090s Damewoodら J. Med. C hem. 1994， 37, p3303、 Veal e ら J. Med. Chem. 1995, 38, p98、 W093/21210等 参照） であるか、 またはこれらの文献に基づいて慣用の手法により調製されるも のである。 また、 ァミン Aおよびァミン A' の調製法は後述する。
この縮合に用いられ、 化合物（I I I) のカルボン酸を活性化する縮合剤としては、 例えば、 ジシクロへキシルカルボジイミ ド（DCC) Zヒ ドロキシベンズトリァゾー ル （H0BT) 、 N-(3- ジメチルァミノプロピル）- Ν' - ェチルカルポジイミ ド （WSC I) またはその塩酸塩/ H0BT、 WSC Iまたはその塩酸塩 /4-ジメチルァミノピリジン （ DMAP) 、 2-エトキシ- 1- エトキシカルボニル- 1， 2- ジヒ ドロキノリン （EEDQ) 、 カルボニルジイミダゾール （CDDZHOBT ジェチルホスホリルシアナイ ド等が好 適なものとして挙げられる。
当該反応は通常不活性溶媒中で行われ、 用いられる不活性溶媒は非プロ トン性 のものならばいかなるものでもよく、 好適なものとして、 ァセトニトリル、 ジク ロロメタン、 クロ口ホルム、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド等が挙げられる。 また、 当該縮合は通常 -30 〜80°Cの温度で行われ、 好ましくは 0〜25°Cで行われる。 このようにして得られた化合物 (VI I) の水酸基を保護し、 化合物 （IV) へ変換 してもよい。 また逆に、 化合物 （IV) の水酸基の保護基 （R 1 1 ) を脱保護し、 化 合物（VI I) としてもよい。 化合物 （IV) におけるベンジルォキシカルボニル基は、 例えば水素化分解等の 通常の方法で除去でき、 化合物 （V) へ変換される。
化合物 （V) における複素環 （ピリ ドン環またはピリ ミ ドン環） 上の炭素原子 に結合しているアミノ基を、 通常の方法でァシル化またはスルホニル化すること により、 Rが水素原子以外の置換基である場合の化合物 （VI) を得ることができ る o
Rがー CHO、 -CONH2 、 -COR1 、 一 COOR1 、 -CONHOR1 、 -CONHR1 、 一 CONR1 R1 、 -CONHSO2 R' 、 一 COSR1 、 — COCOR2 、 -COCOOR2 、 -CONHCOOR2 または一 COCON R3 R4 である化合物 （VI) の合成法としては、 酸ハライ ドのような活性化カル ボン酸誘導体を使用する方法、 カルボン酸とカツプリング剤を使用する方法等が 挙げられる。
Rがー CONH2 、 -CONHR1 、 -CONHSO2 R1 または— CONH COOR2 である化合物 （VI) を合成する場合、 イソシアナ一トを使用する方法 等が挙げられる。 また、 例えばカルボニルジイミダゾール、 ホスゲン、 ジホスゲ ン （トリクロロメチルクロ口ホルメート） またはトリホスゲン [ビス （トリクロ ロメチル） カーボネート] 等を、 式 R' OHで表されるアルコール、 式 R1 SH で表されるチオールまたは式 R' NH2 、 (R1 ) 2 NH、 R1 ONH2 で表さ れるアミ ンと、 トリェチルアミン等の塩基とともに使用する方法等が挙げられる。
Rがー CSXR1 である化合物 （VI) を合成する場合、 活性化チォカルボン酸 誘導体 （例えばチオイルクロライ ドゃジチオイック酸等の低級アルキルエステル 等） を使用する方法、 チオイック酸と力'ップリング剤を使用する方法等が挙げら れる。 また、 例えばジメチル卜リチォカーボネート等を、 式 R' 0Hで表される アルコール、 式 R1 SHで表されるチオールまたは式 R' NH2 で表されるアミ ンとともに使用する方法等が挙げられる。 さらに、 Xがー NH—である化合物 （ VI) を合成する場合、 イソチオシアナ一トを使用する方法等も挙げられる。
Rが— S02 WR1 、 -SO2 NR1 R1'または _SO2 Eである化合物 （VI) を合成する場合、 スルホニル化の好適な方法としては以下に述べる方法等がある。 例えば、 式 HO— SOs WR1 、 HO-S 02 NR1 R1'もしくは HO— S02 E で表されるスルホン酸、 またはそれに対応するハロゲン化酸、 特に式 C 1一 so2 WR1 、 C 1 - S 02 NR1 R1'もしくは C I— S02 Eで表されるスルホニル (またはスルファモイル） クロリ ドと、 有機塩基 （トリエチルァミン、 ピリジン 等） あるいは無機塩基 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） を、 不活性溶媒 （ジ クロロメタン、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン等） 中で使用する方法等がある。 化合物 （VI) 、 Rまたは Zにおける各置換基の置換基として Raが水素原子 である一 COORa (カルボキシル基） を有する場合、 例えば、 好適に除去され る酸保護基を用いて合成された対応のエステル （置換基の置換基として Raが水 素原子でない— COORaを有する化合物 （VI) ) を分解することにより、 当該 化合物が得られる。 この分解は、 例えば水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウ ム等を用いた塩基性加水分解、 またはべンジルエステルの水素化分解等の、 有機 化学でよく知られた各種手法のうち任意のものによって行うことができる。
化合物 （VI) 力 Rまたは Zにおける各置換基の置換基として— COORa、 -CONRb Rc、 -COO (CH2 ) 2 NRe Rf または一 CONRd S 02 T1 を有する場合、 例えば、 式 HORa、 HNRb Rc、 HO (CH2 ) 2 NRe Rf または HNRd S02 T' で表される化合物 （Ra〜Rf が水素原子でない 場合） と、 置換基の置換基として Raが水素原子である一 COORa (カルボキ シル基） を有する化合物 （VI) またはその活性化誘導体を反応させることにより、 当該化合物を導くことができる。
化合物 （VI) が、 R5 〜R7 、 Rまた'は Zにおける各置換基の置換基として一 OCH2 COORaまたは— OCH2 CONRb Rcを有する場合、 例えば、 式 B r CH2 COORa、 I CH2 COORa、 B r CH2 CONRb Rc または I CH2 CONRb Rcで表される化合物 （Ra〜Rcが水素原子でない場合） と、 置換基の置換基として水酸基を有する化合物 （VI) を、 水素化ナトリウム等 の塩基の存在下反応させることにより、 当該化合物を導く ことができる。 化合物 （VI) が、 R5 〜R7 、 Rまたは Zにおける各置換基の置換基として— NRg COT2 、 -NRg COOT2 、 一 NRh CQNRi Rj 、 -NRk SO; T3 またはァシルォキシ基を有する場合、 例えば、 置換基の置換基として水酸基、 または一 NHRg、 一 NHRh もしくは— NHRkのアミノ基を有する対応の化 合物 （VI) を、 式 HOCOT2 、 HOCOOT2 、 HOCQNRi Rj または H OSO2 T3 等で表される酸の活性化誘導体と反応させることにより、 当該化合 物が得られる。
化合物 （VI) 力く、 R5 〜R7 、 Rまたは Zの中にヘテロァリール- N-ォキサイ ド基を含む場合、 R5 〜R7 、 Rまたは Zの中にヘテロァリール基を含む対応の 化合物 （VI) を、 例えばアセトン中のジォキシラン等の通常の酸化剤を用いて酸 化することにより、 当該化合物が得られる。
なお、 ここでは、 Rや Z等における各置換基の置換基の変換等について化合物 (VI) の場合を挙げて説明したが、 かかる変換等は化合物 （VI) の場合のみ可能 というわけではなく、 化学構造中に存在する他の官能基に影響を与えない条件下 にある限り、 種々の化合物の場合にも可能である （例えば、 Rや Z等における各 置換基の置換基がアミノ基ゃ水酸基等である場合は、 化合物 （VI) の状態で変換 を行うのではなく、 化合物 （I) の状態で行うのが好ましい） 。
化合物 （V) 、 化合物 （VI) における水酸基の保護基 （R11) を除去すること により、 化合物 （II) が得られる。 この化合物 （II) は化合物 （I) の合成中間 体として有用である。
当該水酸基の保護基の除去は、 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 テトラ プチルアンモニゥムフルオライ ド等を用'いて行うことができ、 この際、 酢酸等の 酸を用いて反応液を緩衝するのが好ましい。
次いで、 化合物 （Π) の水酸基を酸化して化合物 （I) へ導く。
この酸化の好適な方法としては、 例えば、 約室温にて、 トルエン等の不活性溶 媒中、 ジクロロ酢酸を触媒として、 過剰のジメチルスルホキシドと水溶性カルボ ジイミ ドを使用する方法がある。 有用な他の方法としては、 例えば、 アルカリ性 過マンガン酸力リウム水溶液を使用する方法；ォキザリルクロライ ド、 ジメチル スルホキシドおよび 3級ァミンを使用する方法；無水酢酸およびジメチルスルホ キシドを使用する方法； ピリジン三酸化ィォゥ錯体およびジメチルスルホキシド を使用する方法；塩化メチレン中、 酸化クロミゥム （VI) ピリジン錯体を使用す る方法； 1，1，1-トリアセトキシ- 1，卜 ジヒ ドロ- 1，2- ベンズィォドキソール- 3(1 H)- オン等のパ一ィォジナンのような超原子価ヨウ素試薬をジクロ口メタンゃジ メチルホルムアミ ド中で使用する方法等がある。
また、 化合物（I I I) とァミン Aとの縮合による力、、 または化合物 （IV) の水酸 基の保護基を脱保護することによって得られた化合物 (VI I) において、 その水酸 基を上記の方法で酸化することにより、 ベンジルォキシカルポニル基で保護され たアミノ基を有する化合物 （ I ) が得られる。
次いで、 この化合物のベンジルォキシカルボ二ル基を穏和な反応条件により除 去 （脱保護） して Rが水素原子である化合物 （ I ) が得られる。 例えば、 ァニソ —ルまたはチオア二ソ一ル存在下、 トリフルォロメタンスルホン酸またはトリフ ルォロ酢酸を作用させる酸分解反応、 もしくはパラジゥム炭素等を触媒とする水 素化分解反応で脱保護が行われる。
さらに、 これに上記のァシル化反応等を行うことによつても、 Rが水素原子以 外である化合物 （I ) を得ることができる。
スキーム I Iに、 化合物 （IV) の別の製造方法を示す。 この方法は Mが炭素原子 の場合にのみ用いられる。
スキーム II
Figure imgf000020_0001
CIV)
〔式中、 各記号は前記と同義。 〕
上記スキーム I Iに示すように、 化合物（VI I I) 〔文献記載の化合物 （特開平 6 - 56 785 号公報、 Warnerら J. Med. Chem. 1994， 37, p3090、 Damewoodら J. Med. C hem. 1994， 37, p3303参照） であるか、 またはこれらの文献に基づいて慣用の手 法により調製される化合物〕 と化合物 Bとを反応させることによつても、 化合物 ( IV) を得ることができる。 なお、 化合物 Bの調製法は後述する。
この反応は、 例えば、 特開平 6- 56785 号公報および J. Med. Chem. 1994, 37， P3303 に記載されているように、 化合物（VI I I)を、 非プロトン性溶媒、 とりわけ N，N-ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン等のような不活性溶媒中、 水素 化ナトリウム、 水素化力リゥム等の塩基で、 -30〜80。C、 好ましくは 0〜30°Cで 処理した後、 これを化合物 Bと- 30〜80°C、 好ましくはり〜 30°Cで反応させるこ とにより行われる。
このようにして得られた化合物 （IV) は、 スキーム Iで述べた方法により化合 物 （ I ) へ誘導される。
スキーム I I I に、 シァノヒ ドリン化合物（XI I I)を鍵中間体とする、 ァミン Aお よびアミン A' の合成法を示す。
o z
,ν V
Figure imgf000022_0001
(ΙΙΛΧ) (ΛΙΧ)
Figure imgf000022_0002
ClAX) ( IIIX )
Figure imgf000022_0003
(IIX)
(IX)
Figure imgf000022_0004
Hdy bd¾0 NHdU H¾0 NHdU
丫
Λ-"(3Η0) 人- )
£8£0/L6d£/13d P6LSVS6 OW 〔式中、 Rp はァミノ基の保護基を、 Rq、 R r はそれぞれアルキルを示し、 他 の各記号は前記と同義。 〕
なお、 Rp におけるァミノ基の保護基としては、 例えば、 ベンジルォキシカル ボニル （cbz)、 tert- ブトキシカルボニル （B0C)等が挙げられる。
Rq、 Rr におけるアルキルとしては、 炭素数 1〜6であり、 前述と同様のも のが挙げられる。
まず、 化合物 （IX) をエステル化し、 化合物 （X) とする。
このエステル化の方法としては、 例えば、 炭酸水素カリウム等の塩基の存在下、
Rq に対応するアルキルハラィ ドと反応させる方法、 またはジァゾアルカンと反 応させる方法等がある。
なお、 式 （IX) で示されるアミノ基を保護した α—アミノ酸は、 市販されてい るものも多いが、 そうでないものはアルデヒ ド Y— ( C H 2 ) n C H Oから Stre cker合成の手法または他の自明な方法によりアミノ酸を得た後、 ァミノ基を保護 して合成することができる。
次に、 化合物 （X) を、 例えば水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて還元 すると、 容易に化合物（XI I) が得られる。 また、 Fehrentzらの報告 （Synthesi s, 1983, p676)にあるように、 化合物 （IX) を N， 0—ジメチルヒ ドロキシルアミ ンと縮合して得られるアミ ド誘導体を、 水素化リチウムアルミニウムによって還 元することによつても化合物（XI I) を合成できる。
別の方法として、 化合物 （X) を、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム/塩化リ チウムにより還元して化合物 （XI) とした後、 化合物 （I I) から化合物 （ I ) へ の変換の際に述べた酸化方法により化合物 (XI) を酸化し、 化合物（ΧΠ) を得る こともできる。
次に、 化合物（XI I) を、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 ジォキサ ンのような補助溶媒の存在下、 水溶液中で、 シァナイ ド塩、 好ましくはシアン化 力リウムまたはシアン化ナトリウムと処理することにより、 化合物（XI I I)が得ら れる。 また、 化合物（XI I) をアセトンシァノヒ ドリンで処理することによつても 化合物（XIII)を得ることができる。 さらに、 トリメチルシリルシアニドを用いる ことによつても化合物（XIII)を得ることができる。 この場合、 トリメチルシリル 基は、 続いて酸処理を行うことにより除去ざれる。
化合物（XIII)を、 Rr OHで表されるアルコール （例えば、 メタノール、 エタ ノール、 プロパノール、 ブタノール等） 存在下、 塩化水素で処理すると、 イミデ
—ト化合物（XIV) の塩酸塩を得ることができる。 通常は化合物（XIV) を単離する ことなく次の工程に進むが、 場合により単離することもできる。 イミデート化合 物の合成法、 取扱法等については、 Patai の成書 （"The Chemistry of Amidines and Imidates", Wiley-Interscience, 197d および Nielson らの文献 (Chem. Rev. 1961， 61, pl979) に記載されている。
次に、 Edwards ら （J. Med. Chem. 1995， 38, p76 ) 、 Tsutsumiら （J. Med. Chem. 1994， 37, p3492 ) または Costanzoら （J. Med. Chem. 1996， 39， p3039 ) の報告に基づいて、 化合物（XIV) から、 Zで表されるヘテロ環を有する化合物 （ XV) を得ることができる。
また、 Zがチアゾールである場合のァミン Aを製造する別の方法としては、 チ ォアミ ドを使用する以下の方法がある。
まず、 化合物 (XIII)の水酸基を、 水酸基の保護基 （R11) で保護し、 化合物 (X
VI) を得る。
この化合物（XVI) を、 慣用法により、 例えば、 必要に応じて塩基性触媒 （例え ばトリエチルァミン等） の存在下で、 硫化水素で処理することにより、 化合物（X
VII)を得ることができる。
次いで、 Schmidt ら (Synthesis, 198*6, p992 ) または Wiley ら (Org. React ions 1957, 6, p367) の報告に基づいて、 化合物（XVII)から、 Zがチアゾ―ルで ある化合物（XVIII) を得ることができる。
上記のようにして得られた化合物 （XV) の水酸基を、 水酸基の保護基 （R11) で保護し、 化合物（XVIII) に変換してもよい。 また逆に、 化合物（χνπι) の水酸 基の保護基 （R11) を脱保護し、 化合物 （XV) としてもよい。 最後に、 化合物 （XV) のァミノ基の保護基を除去してァミン Aを、 化合物（XVI I I) のァミノ基の保護基を除去してァミン A ' を得る。
スキーム IVに、 予め形成されたへテロ環式試薬 G— Zを使用して、 化合物（XI I) と反応させ、 ァミン Aを合成する方法を示す。 スキーム IV
(CH2)n-Y _ s.z (?H2)n-Y
RpH A
RpHN CHO
OH
( Xil ) ( XV )
〔式中、 Gは、 Zで表される基の 2位の炭素原子に求核性を付与する基 （例えば リチウム、 トリメチルシリル等） を示し、 他の各記号は前記と同義。 〕
Tsutsumiら （J. Med. Chem. 1994, 37, p3492 ) の報告にあるように、 式中の Gがリチウムであるへテロ環式試薬 G—Zを直接、 化合物（XI I) と反応させて、 化合物 （XV) を得ることができる。
なお、 式中の Gがリチウムである上記試薬 G— Zは、 例えば、 Wasserman ら （ Tetrahedron Let t. 1981， 22, pl737 ) 、 Schroeder ら （L i ebi gs Ann. Chem. 1 975, p533 ) 、 Beraudら （Bul l. Soc. Chem. France 1962， p2072 ) 、 Shi rl et ら （J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, p4922 ) 、 Ogura ら （J. Org. Chem. 1974, 39, pl374 ) または Jas t inら （Chem. Ber. 1973, 106， p594および p2815 の文 献に記載のようにして製造し、 使用することができる。
また、 Dondoni ら （J. Org. Chem. 1988， 53, pl748 ) 、 Edwards ら （J. Med. Chem. 1995， 38, p76 ) 、 Tsutsumiら （J. Med. Chem. 1994， 37, p3492 ) また は Cos tanzoら （J. Med. Chem. 1996， 39, p3039 ) の報告にあるように、 式中の G力くトリメチルシリルであるへテロ環式試薬 G— Zを化合物（XI I) と反応させて、 相応するアルコールの 0—トリメチルシリル誘導体にまず導くことができる。 次いで、 慣用法を用いて、 卜リメチルシリル基を除去することによって、 化合 物 （XV) を得ることができる。 好ましくは不活性溶媒 （例えば、 テトラヒ ドロフ ラン、 ジクロロメタン等） 中、 フッ化セシウムまたはテトラプチルアンモニゥム フルオライ ドの存在下、 または非存在下、 0 6 0 °Cの温度で反応を行うことが できる。
なお、 式中の Gがトリメチルシリルである上記試薬 G— Zは、 例えば、 Dondi ら （Te trahedron Let t. 1985, 26, p5477 、 および J. Chem. So Chem. Commun. 1984, p258) Medi ciら (Te trahedron Let t. 1983 24, p2901 ) または Edwards ら （J. Med. Chem. 1995 38 p76 ) の報告にあるように、 2 _トリメチルシリ ルォキサゾール、 2—トリメチルシリルベンゾチアゾ一ルおよび 2—トリメチル シリルチアゾールに関する記載と同様の方法で製造し、 使用することができる。 次いで、 化合物 （XV) のァミノ基の保護基を除去してァミン Aを得ることがで さる ο
スキーム Vに、 N—メ トキシ— N—メチルアミ ド基を有する化合物（XIX) と、 ヘテロ環式試薬 G— Zを使用して、 ヘテロ環式ケトンを経由するアミン Aの合成 法を示す。 スキーム V
Figure imgf000026_0001
1 [(111 )
A l (R = cbz) 〔式中、 各記号は前記と同義。 〕
Weinreb ら （Tetrahedron Lett. 1981， 22, p3815 ) または Dufore (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1986, pl895) の報告にあるように、 化合物 （IX) を N， 0—ジメチルヒ ドロキシルァミンと縮合して得られる化合物（XIX) に、 Gがリチ ゥムであるへテロ環式試薬 G— Zを作用させ、 化合物 （XX) を得ることができる。 なお、 Gがリチウムである上記試薬 G— Zの製造方法は前述のとおりである。
次に、 化合物 （XX) を、 例えば水素化ホウ素ナトリウム等を用いて還元すると、 容易に化合物 （XV) が得られ、 さらにァミノ基の保護基を除去してァミン Aに導 ぐ
また、 化合物 （XX) のァミノ基の保護基を除去して得られる化合物（XXI) を、 スキーム Iのァミン Aとの縮合の際に述べた方法で、 化合物（I I I) と縮合させる ことによって、 直接、 Rがべンジルォキシカルボニル基である化合物 （ I ) を得 ることができる。
上記のようにしてアミン Aを得ることができる力 このアミン Aにおける水酸 基を水酸基の保護基 （R 1 1) で保護することにより、 ァミン A' を得ることがで きる。 但し、 水酸基の保護基は、 ァミノ基が保護基 Rp で保護されている段階で 導入し、 その後、 ァミノ基の保護基を除去するのが好ましい。
スキーム VIに化合物 Bの合成法を示す。 スキーム VI
Figure imgf000027_0001
A (XXII ) (XXIII )
B 〔式中、 各記号は前記と同義。 〕
例え Damewoodら （J. Med. Chem. 1994， 37， p3303)の報告にあるように、 ま ずァミン Aをテトラヒ ドロフラン等の不活性溶媒中、 N-メチルモルホリン等の有 機塩基の存在下、 クロロアセチルクロリ ドと- 20 〜60°Cで、 好ましくは 0〜30°C で反応させ、 化合物 (XXII)を得る。
この化合物（XXII)の水酸基を上述の保護基 （R11) 、 このうち好ましくは tert - プチルジメチルシリル等のシリル基で保護して、 化合物（XX III) を得る。
次いで、 例えばアセトンのような不活性溶媒中、 化合物（XXIII) を、 ヨウ化ナ トリウムまたはヨウ化力リウムと- 20 〜60°Cで、 好ましくは 0〜30°Cで反応させ ると、 所望の化合物 Bを得ることができる。
スキーム VII に化合物（VII) の別の製造方法を示す。
XXVI tR≠cbz)
Figure imgf000028_0001
(XXVII) 〔式中、 各記号は前記と同義。 〕
化合物（III) を、 スキーム Iのァミン Aとの縮合の際に述べた方法で化合物（X XIV)と縮合させ、 化合物（XXV) に変換した後、 これを、 化合物 （II) から化合物
( I) への変換の際に述べた方法により酸化し、 化合物（xxvr) を得る。
なお、 式（XXIV)で表されるアルコール体は、 市販されているものもあるが、 そ うでないものは化合物 （XI) のァミノ基の保護基を除去することにより得ること ができる。
次に、 化合物（XXVI') を用い、 スキーム III で述べた方法、 即ち、 化合物（XII) から化合物（XI II)への変換の際に述べた方法により、 シァノヒドリン化反応を行 い、 化合物（XXVII) を得る。 次いで、 二トリルをイミデートまたはチォアミ ドに 変換した後、 前述の方法でヘテロ環を形成させることにより、 化合物（VII) を得 ることができる。
また、 化合物（XXVI') を用い、 スキーム IVで述べた方法により、 直接、 化合物 (VII) を合成することもできる。
本発明化合物（XXVI)は、 'Rがべンジルォキシカルボニルであるときは、 化合物 (XXV Γ ) として得られる。 Rがべンジルォキシカルボニルでないときは、 化合物
(XXV) から、 又は（xxvr) から得ることができる。
化合物 (XXV) から化合物 (XXVI)を導くには、 化合物 (XXV) の水酸基を保護基 ( R11) で保護した後、 スキーム Iにおける化合物 （IV) から化合物 （ I) への変 換の際に述べた方法により得ることができる。 化合物（xxvr) 力、ら導く場合は、 化合物 αχνι')のアルデヒド基をメタノールやエチレングリコール等を用いてァ セタール保護を行った後、 スキーム Iにおける化合物 （IV) から化合物 （VI) へ の変換の際に述べた方法を行った後、 アルデヒド基のァセタール保護を除去する ことにより得ることができる。
スキーム VIIIに、 Ν—メ トキシ一 Ν—メチルアミ ド基を有する化合物（XXXI)を 経由して、 直接、 化合物 （I) を合成する方法を示す。 スキーム VIII
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
G-2
I (R = cbz)
〔式中、 各記号は前記と同義。 〕
化合物（ΠΙ) を、 スキーム Iのァミン Aとの縮合の際に述べた方法で化合物（X XVIII)と縮合させ、 化合物（XXIX)に変換した後、 この化合物のエステルを加水分 解する力、、 または適当な脱保護反応に付すことにより化合物（XXX) へ導き、 この 化合物を用いて、 スキーム Vで述べた方法により、 化合物（XXXI)を経て、 Rがべ ンジルォキシカルボニル基である化合物 （I) を得ることができる。
なお、 式（XXVIII)で示されるエステルは、 市販されているものもあるが、 そう でないものは化合物 （X) のァミノ基の保護基を除去することにより得ることが できる。
かく して合成される本発明化合物 （I ) 、 化合物 （I I) 、 化合物 (XXVI)は、 公 知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 抽出、 クロマトグラフィー、 再沈殿、 再結晶 等の手段を適宜施すことによって、 任意の純度のものとして採取できる。
また、 当該化合物 （I ) 、 化合物 (XXVI)の薬理学的に許容されうる塩も、 公知 の方法により製造できる。 さらに、 これら化合物の各種異性体等も、 公知の方法 により製造できる。
本発明化合物 （I ) 、 化合物 (XXVI)およびその薬理学上許容されうる塩は、 哺 乳動物 （例えば、 ヒト、 ィヌ、 ネコ等） に対して、 優れたキマ一ゼ群の阻害作用 を有する。
従って、 本発明化合物 （I ) 、 化合物 (XXVI)およびその薬理学上許容されうる 塩は、 ヒト心臓キマーゼを含むキマーゼ群の阻害剤として有用であり、 アンジォ テンシン I Iが関与していると考えられる疾患 （例えば高血圧、 心肥大、 心筋梗塞、 動脈硬化、 糖尿病性および非糖尿病性腎疾患、 P T C A後の血管再狭窄等） 等の 予防 ·治療をはじめとするキマ一ゼに起因する各種疾患等の予防 ·治療に有用で ある。 また、 吸収性、 安全性、 血中安定性等において、 優れた特性を有する。 本発明化合物 （I ) 、 化合物（XXVI)およびその薬理学上許容されうる塩を医薬 品として用いる場合、 薬理学上許容されうる担体等を用い、 顆粒、 錠剤、 カプセ ル剤、 注射剤、 軟膏、 クリーム、 エアロゾル等の態様で医薬組成物とし、 経口的 または非経口的に投与することができる。 上記製剤中には化合物 （ I ) 、 化合物 (XXVI)またはその薬理学上許容されうる'塩を有効量配合する。
当該化合物 （I ) 、 化合物（XXVI)およびその薬理学上許容されうる塩の投与量 は、 投与ルート、 患者の症状、 体重あるいは年齢等によっても異なり、 投与目的 に応じて適宜設定することができる。 通常、 成人に経口投与する場合、 0. 01〜10 OOmgZkg体重 Z日、 好ましくは 0. 05〜500 mgZkg体重 Z日を、 一日 1〜数回に分 けて投与するのが好ましい。 以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 本発明は これらに限定されるものではない。
なお、 ' Η— N M Rは 3 0 0または 5 0 0 M H zで測定した。 ' Η— N'M Rの ケミカルシフ トは、 内部標準としてテトラメチルシラン（TMS) を用い、 相対的な デルタ （5 ) 値をパーツパーミ リオン（ppm) で表した。 カップリング定数は自明 な多重度をへルツ（Hz)で示し、 s (シングレツ ト） 、 d (ダブレツ ト） 、 t (ト リプレツ ト） 、 Q (カルテツ ト） 、 m (マルチプレツ ト） 、 dd (ダブレツ ト ォ ブ ダブレッツ） 、 brs (ブロードシングレツ ト） 、 ABq (ABカルテツ ト） 等と 表した。 薄層クロマトグラフィー（TLC) 及びカラムクロマトグラフィーはメルク 社製のシリ力ゲルを用いて行つた。 濃縮は東京理化器械製のロータリ一エバポレ —ターを用いて行った。
参考例 1
[5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ- 1， 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] 酢酸の合成
(1) 4-フルォ口べンズニトリル （50. 9 g, 0. 420 mol)のエタノール （500 mい 溶液中に、 氷冷下、 塩化水素を吹き込み飽和させた後、 室温で 21時間撹拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた結晶をエーテルで洗浄し、 真空下で乾燥させ、 ェチル 4 -フルォ口べンズィミデートヒ ドロクロリ ドを白色結晶として 78. 8 g (92 得た。
(2) 工程（1) の目的化合物 （78. 8 g， 0. 387 mol)のエタノール （350 mL) 溶液 に、 氷冷下、 アミノアセトアルデヒ ドジェチルァセタール （62 mL， 0. 43 mo l)を 滴下した後、 5 °Cで 16時間撹拌した。 ェ'タノールを減圧下に留去し、 得られた濃 縮物を 1N水酸化ナトリウム水溶液 （750 mL) に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去し、 N- (2，2- ジェトキ シェチル）- 4-フルォ口べンズァミジンを含む無色油状物質を得た。
(3) 工程 (2) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物） のエタノール （15 0 mL) 溶液に、 室温でジェチルエトキシメチレンマロネート （86 mL， 0. 43 mol) を滴下した。 滴下後、 100 °Cに加温し 3 時間撹拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （1 : 1 酢酸ェチル- へキサ ン） により分離精製し、 ェチル 1- (2, 2- ジ工トキシェチル）- 2- (4- フルオロフヱ ニル） ピリ ミジン- 6(1H)- オン- 5- カルボキシレートを淡黄色油状物質として 13 5g (工程 （1 ) の目的化合物からの収率 92%) 得た。
(4) 工程（3) の目的化合物 （135g， 0. 358 mol)のピリジン （480 mL) 溶液にョ ゥ化リチウム （120g， 0. 895mol) を加え、 100 °Cに加温し、 16時間撹拌した。 減 圧下で有機溶媒を留去した後、 トルエン （100 mL) を加え、 残った痕跡のピリジ ンを減圧下で留去した。 残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （500 mL) に加え、 酢酸ェチルでカルボン酸以外の有機物を抽出した。 不溶物をろ過により取り除い た後、 水層を分離した。 その水層と不溶物を合わせ、 2N塩酸 （約 1 L)を加えて pH を 3 にし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 減圧下で溶媒留去し、 1-(2，2- ジェトキシェチル） -2- (4- フ ルオロフヱニル） ピリミジン- 6(1H) - オン- 5- カルボン酸を含む茶褐色油状物質 を得た。
(5) 工程（4) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物） 及びトリェチルァ ミン （87. 5mL， 0. 63 mol) の 1， 4-ジォキサン （900 mL) 溶液に、 室温でジフエ二 ルホスホリルアジド （84 mL, 0. 37 mol)を滴下した。 滴下後、 110 °Cに加温し 2 時間攪拌した。 室温まで冷却し、 ベンジルアルコール （44 mL, 0. 43 mol)を加え た。 反応液を再び 110 °Cに加温し、 4 時間攪拌した後、 室温まで冷却し、 1，4-ジ ォキサンを減圧下に留去した。 残渣を飽和塩化アンモニゥム水溶液 （1L) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順 次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （1 : 2 酢酸ェチル一へキサン） により分離し、 [5 - ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 1， 6-ジヒ ドロ- 6- ォ キソ- 1- ピリミジニル] ァセトアルデヒドジェチルァセタールとベンジルアルコ —ルの混合物を淡黄色油状物質として 126g (目的化合物として 69%)得た。 (6) 工程（5) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物 126g， 工程（5) の 目的化合物として 0. 247mo l) のテトラヒドロフラン（THF) (650 mL) 溶液に、 IN塩 酸 （500 mL) を加え、 70°Cで 14時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 減圧下 に THF を留去した。 得られた濃縮液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて pH 7 とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒留去し、 [5-ベンジルォキンカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフェ 二ル）- 1， 6-ジヒドロ- 6- ォキソ - 1- ピリミジニル] ァセトアルデヒドを含む白色 固体を得た。
(7) 工程 (6) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物） 、 2-メチル -2- プ ロパノール （900 mL) 及び 2-メチル -2- ブテン （106mL, 1. 00 mol)の混合物に、 リン酸ニ水素ナトリウムニ水和物 （180g， 1. 15mol)及び亜塩素酸ナトリウム （80 %含有， 136g：， 1. 20mol)の水 （400 mL) 溶液を加え、 室温で 2 時間撹拌した。 不 溶物を濾過により取り除き、 減圧下に有機溶媒を留去し、 得られた濃縮液を 2N塩 酸 （650 mL) に加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃縮した。 残渣に酢酸ェチルーへキサ ン （ 1 ： 1 ) を加えて結晶化させ、 表題化合物を白色固体として 10. 6 g得た。 先 に得られた不溶物を 1 N塩酸 （500 mL) に加え酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒留去し、 さら に表題化合物を白色固体として 67. 7g (合計収率 80%) 得た。
Ή-NMR (500MHz, DMS0-d6 ) δ 13. 3 (brs, 1H)， 8. 99 (s， 1H)，
8. 46 (s， 1H), 7. 56 (dd， J = 5. 4， 8. 9 Hz, 2H), 7. 44 (d， J = 7. 2 Hz, 2H), 7. 30-7. 42 (m， 5H), 5. 19 (s， 2H)， 4. 53 (s， 2H)
IR (KBr) 3650-2300, 1720, 1660, 1600 cm 一1
参考例 2
2-ァミノ- 1- (2-ベンズォキサゾリル） - 1-ヒドロキシ- 3- フヱニルプロパンの合 成
(1) レフヱ二ルァラ二ノール （20. 2 g， 0. 134 mo l). 炭酸ナトリウム（21. 2 g， 0. 200 mol) 及び 1, 4-ジォキサン （150 mL) の混合物に、 塩化ベンジルォキシカ ルポニル（19. lmし， 0. 134 mol) の 1, 4-ジォキサン （50mL) 溶液を加え、 室温で 3 時間攪拌した。 反応液に水 （300 mL) を加え、 得られた混合物を氷冷した 0. 5N塩 酸 （500 mL) に加えた。 析出した結晶を濾取し、 へキサンで洗浄した後、 乾燥し、 N -べンジルォキシカルボニル- L- フヱニルァラ二ノールを白色結晶として 28. 8g( 761)得た。
(2) 工程（1) の目的化合物 （10. 7 g， 37. 5 mmol)及びトリェチルァミ ン （21. 3 mL, 153誰 ol)のジクロロメタン （lOOmL)溶液に、 三酸化ィォゥピリジン錯体（23. 9g, 150腿 ol)のジメチルスルホキシド（DMS0) (100mL)溶液を- 10 °Cで加えた。 得 られた溶液を 10-20 °Cで 45分間撹拌した後、 飽和食塩水 （400 mL) に加え、 エー テルで抽出した。 抽出液を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩 水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃縮し、 N-ベンジル ォキシカルボ二ル-ぃ フヱニルァラニナ一ルを白色固体として 10. 6 g (定量的） 得た。
(3) 工程（2) の目的化合物 （5. 00 g, 17. 6 mmol ) とァセトンシァノヒ ドリ ン (4. 8 mL, 53 mmol ：) のジクロロメタン （50 mL ) 溶液にトリェチルァミ ン （1.
5 mL, 11 mmol ) を加え、 室温で 4 時間撹拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 得ら れた濃縮物を水 （100 mL) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （2 : 1 へキサン一酢酸ェチル） により分離精製し、 N-ベンジルォキシカルボニル- Dレフヱ二ルァラニナ一ルシアノヒ ドリンを淡黄色 固体として 5. 15 g (94%)得た。 '
(4) クロ口ホルム （30 mL ) とエタノール （28 mL, 0. 48 mol ) の混合液に氷 冷下、 塩化ァセチル （31 mL, 0. 44 mol ) を 20分間かけて滴下した。 0 °Cで 10分 間撹拌した後、 工程 (3) の目的化合物 （4. 50 g, 14. 5 mmol ) のクロ口ホルム （ 30 mL ) 溶液を加えた。 0 °Cで 3 時間撹拌した後、 溶媒を減圧下で留去し、 淡黄 色固体を得た。 そこにエタノール （100 mL) と 0 —アミノフヱノール （1. 90 g, 17. 4 mmol ) を加え、 90°Cに加温し、 6 時間撹拌した。 溶媒を減圧下で留去した 後、 得られた濃縮物を 0. 5 N 水酸化ナトリウム水溶液 （100 mL) に加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を 0. 5 塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和 食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （60 : 1クロ口ホルム一メタノール） によ り分離精製し、 1- (2- ベンズォキサゾリル）- 2-ベンジルォキシカルボニルァミノ -1 - ヒ ドロキシ- 3- フヱニルプロパンを淡褐色固体として 5. 12 g (88D得た。
(5) 工程（4) の目的化合物 （3. 63 g, 9. 02 mmol ：) のメタノール （50 mL ) 溶 液に窒素雰囲気下、 10% パラジウム炭素 （480 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温 で 18時間撹拌した。 触媒をろ過で除き、 メタノールで洗浄した後、 ろ液を減圧下 で濃縮し、 表題化合物を褐色固体として 2. 43 g (100¾) 得た。
Ή-NMR (500 MHz, DMS0 - d6 ) δ 7. 74-7. 68 (m， 2H)， 7. 41-7. 15 (m, 7H)， 6. 17 (m, 0. 3H), 6. 08 (brs， 0. 7H)， 4. 61 (m, 0. 7H), 4. 54 (m, 0. 3H)，
3. 34 On, 1H)， 3. 05 (dd, J = 13. 4， 3. 8 Hz, 0. 3H),
2. 78 (dd, J = 13. 4， 5. 9 Hz, 0. 7H), 2. 60 (dd, J ： 13. 4， 7. 9 Hz， 0. 7H)， 2. 53 (dd, J = 13. 4， 8. 9 Hz, 0. 3H)， 1. 47 (brs， 2H)
IR (KBr) 3400, 3020, 1585, 1555 cm—1
参考例 3
2-ァミノ-1- ヒ ドロキシ- 1- [5- (メ 卜キシカルボニル） ベンズォキサゾ一ル- 2 - ィル] -3-フヱニルプロパンの合成
(1) 4-ヒ ドロキシ- 3- ニトロ安息香酸 （15. 8 g， 86. 3 誦 ol ) の 1, 2-ジクロロ ェタン （150 mL) 溶液にメタノール （14 mL ) 及び濃硫酸 （0. 5 mL) を加え、 80 °Cに加温し、 撹拌した。 途中でメタノール （9 mL) を追加し、 21時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （400 mL) に加え、 クロ口ホルムで抽出 した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で 濃縮し、 4-ヒ ドロキシ- 3- ニトロ安息香酸メチルを黄色固体として 11. 5 g (68%) 得た。 (2) 工程（1) の目的化合物 （11. 4 g， 57. 8 mmo l ) の酢酸ェチル （300 mL) 溶 液に窒素雰囲気下、 10% パラジウム炭素 （1. 80 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温 で 18時間撹拌した。 触媒をろ過で除き、 酢酸ェチルで洗浄した後、 ろ液を減圧下 で濃縮した。 得られた固形物をエーテル一へキサン （1 : 1 ) で洗浄し、 真空下で 乾燥し、 3-ァミノ- 4- ヒドロキシ安息香酸メチルを淡褐色固体として 9. 34 g (97 D得た。
(3) 工程（2) の目的化合物を用いて参考例 2 - (4)と同様の反応により、 2-ベン ジルォキシカルボニルァミノ- 1- ヒ ドロキシ- 1- [5- (メ トキシカルボニル） ベン ズォキサゾ一ル- 2- ィル] -3-フヱニルプロパンを淡褐色固体として 1. 80 g (81¾) 得た。
(4) 工程（3) の目的化合物を用いて参考例 2 - (5)と同様の反応により、 表題化 合物を淡褐色固体として 1. 14 g (98»得た。
■H-NMR (500 MHz, DMS0-d6 ) 5 8. 27 (d， J = 1. 3 Hz, 0. 4H)，
8. 25 (d， J - 1. 3 Hz, 0. 6H), 8. 03 (dd, J = 8. 6, 1. 3 Hz, 0. 4H)，
8. 02 (dd, J = 8. 6， 1. 3 Hz, 0. 6H)， 7. 84 (d， J = 8. 6 Hz, 0. 4H)，
7. 81 (d, J = 8. 6 Hz, 0. 6H)， 7. 28-7. 23 (m, 4H)， 7. 18-7. 13 (m, 1H)，
4. 77-4. 73 (m， 1H)， 3. 89 (s， 3H), 3. 58 (m, 0. 6H)， 3. 50 (m, 0. 4H)，
3. 06 (dd, J = 13. 6， 4. 8 Hz, 0. 4H), 2. 88 (dd, J = 13. 6， 7. 3 Hz, 0. 6H)， 2. 81 (dd, J = 13. 6, 6. 8 Hz, 0. 6H), 2. 65 (dd, J = 13. 6， 8. 2 Hz, 0. 4H)
IR (KBr) 3300, 1710, 1615 cm—1
参考例 4
2-ァミノ- 1- ヒ ドロキシ -1- [6- (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾール- 2 - ィル] -3-フヱニルプロパンの合成
(1) 3-ヒドロキシ -4- ニトロ安息香酸を用いて参考例 3 - (1)と同様の反応によ り、 3-ヒドロキシ -4- ニトロ安息香酸メチルを黄色固体として 13. 8 g (85%)得た c
(2) 工程（1) の目的化合物を用いて参考例 3 - (2)と同様の反応により、 4-アミ ノ- 3- ヒドロキシ安息香酸メチルを白色固体として 11. 0 g (95¾!)得た。 (3) 工程（2) の目的化合物を用いて参考例 2 - (4)と同様の反応により、 2-ベン ジルォキシカルボニルァミノ- 1- ヒ ドロキシ- 1- [6- (メ トキシカルボニル） ベン ズォキサゾール- 2- ィル] -3-フヱニルプロパンを褐色固体として 4. 02 g (68%)得
(4) 工程（3) の目的化合物を用いて参考例 2 - (5)と同様の反応により、 表題化 合物を淡褐色固体として 688 mg (83! 得た。
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6 ) 5 8. 25 (d, J = 1. 0 Hz, 0. 4H),
8. 23 (d， J = 1. 0 Hz, 0. 6H), 8. 03-7. 97 (m， 1H)，
7. 85 (d, J = 8. 4 Hz, 0. 4H)， 7. 83 (d, J = 8. 3 Hz, 0. 6H)，
7. 31-7. 14 (m， 5H)， 6. 26 (d， J = 5. 9 Hz, 0. 4H), 6. 15 (brs, 0. 6H)，
4. 66 (m, 0. 6H)， 4. 58 (m, 0. 4H)， 3. 89 (s， 3H), 3. 35 (m, 1H)，
3. 05 (dd， J = 13. 5， 3. 8 Hz, 0. 4H), 2. 80 (dd， J = 13. 4， 6. 1 Hz, 0. 6H), 2. 62 (dd, J = 13. 4， 7. 7 Hz, 0. 6H)， 2. 54 (dd， J = 13. 5， 8. 8 Hz, 0. 4H), 1. 52 (brs, 2H)
IR (KBr) 3330， 1705， 1600 cm" 1
参考例 5
3-ァミノ- 4- ヒ ドロキシ安息香酸ベンジルの合成
(1) 4-ヒ ドロキシ- 3- ニトロ安息香酸とベンジルアルコールを用いて参考例 3 -（1)と同様の反応により、 4-ヒ ドロキシ- 3- ニトロ安息香酸ベンジルとべンジル アルコールの混合物を黄色オイルとして 9. 01 g得た。
(2) 工程（1) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物、 9. 01 g) の THF ( 130 mL) 及び水 （50 mL ) 混合溶液に'鉄粉 （9. 15 g， 164 譲 ol) 及び 1 N塩酸 (7 mL) を加え、 室温で 2. 5 時間撹拌した。 不溶物をセライ トを通したろ過で除 き、 メタノールで洗浄した。 ろ液及び洗浄液を合わせ、 減圧下で有機溶媒を留去 し、 濃縮液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （150 mL) に加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下 で濃縮した。 残渣を リカゲルカラムクロマトグラフィー (1 ： 1 へキサン一酢 酸ェチル） により分離精製し、 表題化合物を淡褐色固体として 3. 02 g (4-ヒ ドロ キシ -3- ニトロ安息香酸からの収率 45%)得た。
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6 ) 5 9. 8 (brs, 1H)， 7. 44-7. 37 (m， 4H)，
7. 34 (t， J = 6. 9 Hz, 1H)， 7. 27 (d， J = 2. 0 Hz, 1H),
7. 14 (dd, J = 8. 2, 2. 0 Hz, 1H), 6. 72 (d， J = 8. 2 Hz, 1H), 5. 25 (s， 2H), 4. 8 (brs, 2H)
IR (KBr) 3250, 1665, 1585， 1510 cm—1
参考例 6
2-ァミノ- 1- ヒ ドロキシ- 1- (5 -ニトロベンズォキサゾ一ル -2- ィル） -3-フエ二 ルプロパンの合成
(1) 2-ァミノ- 4- ニトロフヱノールを用いて参考例 2 - (4)と同様の反応により、 2-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 1- ヒ ドロキシ- 1- (5-二トロべンズォキサゾ ール- 2- ィル） -3-フヱニルプロパンを褐色固体として 2. 77 g (35%)得た。
(2) 工程（1) の目的化合物 （2. 01 g， 4. 50 mmol ) とァニソ一ル （1. 60 mL, 1 4. 7 mmol) のジクロロメタン （50 mL ) 溶液に、 氷冷下、 トリフルォロメタンス ルホン酸 （2. 39 mL, 27. 0 mmol) を加えた後、 0 °C〜室温で 1. 5 時間撹拌した。 水冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （45 mL ) を加え 15分間撹拌した後、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （93 : 7ジ クロロメタン一メタノール） により分離精製し、 表題化合物を黄色固体として 1. 19 g (85¾ί)得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6 ) δ 8. 60 ' (d， J = 2. 3 Hz, 1H)，
8. 31 (dd, J = 8. 9， 2. 3 Hz, 1H)， 7. 96 (d, J = 8. 9 Hz, 1H)，
7. 30-7. 12 (m， 5H)， 6. 23 (brs, 1H)， 4. 68 (brs, 1H), 3. 33 (m, 1H)，
2. 82 (dd, J 二 13. 3, 6. 4 Hz, 1H), 2. 64 (dd, J = 13. 3， 7. 6 Hz, 1H)，
1. 59 (brs, 2H)
IR (KBr) 3325, 3050， 2940， 1620, 1570, 1520 cm—1 参考例 7
2-ァミノ- 1 - ヒ ドロキシ- 1- (5-メ 卜キシベンズォキサゾ一ル- 2- ィル） -3-フエ ニルプロパンの合成
(1) 2- ァミノ- 4- メ トキシフヱノールを用いて参考例 2 -(4)と同様の反応によ り、 2-ベンジルォキシカルボニルアミノ- 1- ヒ ドロキシ- 1- (5-メ トキシベンズォ キサゾ一ル- 2- ィル） -3-フヱニルプロパンを濃茶褐色固体として 3. 09 g (85»得 フ
(2) 上記化合物を用いて参考例 2 - (5)と同様の反応により、 表題化合物を茶褐 色固体として 1. 92 g (92¾)得た。
Ή-N R (500 MHz, DMSO- d6 ) 7. 60 (d, J = 8. 8 Hz, 0. 4H),
7. 59 (d， J=8. 8 Hz, 0. 6H), 7. 32-7. 15 (m, 6H)， 6. 98-6. 93 (m， 1H)，
6. 14 (d, J = 5. 6 Hz, 0. 4H), 6. 05 (brs, 0. 6H)， 4. 56 (m， 0. 6H)，
4. 51 (m， 0. 4H), 3. 80 (s， 3H), 3. 3 (m， 1H)，
3. 02 (dd， J = 13. 4, 3. 7 Hz, 0. 4H)， 2. 75 (dd， J = 13. 4, 5. 0 Hz, 0. 6H), 2. 57 (dd, J = 13. 4， 8. 0 Hz, 0. 6H)， 2. 51 (m， 0. 4H)， 1. 46 (brs, 2H)
IR (KBr) 3320, 3000, 2900， 2810, 2630, 1600, 1555 cm—1
参考例 8
2-ァミノ- 1- ヒ ドロキシ- 1- (2-ォキサゾリ二ル）- 3-フヱニルプロパンの合成 (1) クロ口ホルム （9 mL) とエタノール （8. 3 mL, 0. 14 mol) の混合液に氷冷 下、 塩化ァセチル （9. 1 mL, 0. 13 mol) を 20分間かけて滴下した。 0 °Cで 10分間 撹拌した後、 参考例 2 -(3)の目的化合物 （1. 33 g， 4. 29 mmo l ) のクロ口ホルム
(9 mL) 溶液を加えた。 0 °Cで 3 時間撹拌した後、 溶媒を減圧下で留去し、 淡褐 色固体を得た。 そこにジクロロメタン （18 mL ) 、 モノエタノールァミン （0. 51 mL, 8. 5 mmo l ) 、 及びトリェチルアミン （1. 2 mL, 8. 6 mmol) を加え、 室温下、 18時間攪拌した。 反応液を 1 N 水酸化ナトリウム水溶液 （50 mL ) に加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 .減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （30 : 1クロ 口ホルム一メタノール） により分離精製し、 2-ベンジルォキシカルボニルァミノ -1- ヒ ドロキシ- 1- (2-ォキサゾリ二ル）- 3-フヱニルプロパンを白色固体として 50 9 mg (33!¾)得た。
(2) 上記化合物を用いて参考例 2- (5)と同様の反応により、 表題化合物を白色 固体として 284 mg (91ί¾)得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) 61.33-7.12 (m, 5H)， 4.20 (m， 2H),
3.90(dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H)， 3.72 (m, 2H)， 3.04 (m, 1H)，
2.90 (dd, J = 13.4， 4.1 Hz, 0.4H)， 2.80-2, 65 (m, 1.2H),
2.42 (dd, J = 13.4, 8.8 Hz, 0.4H)
実施例 1
2-[5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフェニル）-6-ォキソ - 1 ,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル]- N- [1- [(2- ベンズォキサゾリル） カルボニル] - 2-フヱニルェチル] ァセタミ ドの合成
(1) 参考例 1の表題化合物 （1.90 g， 4.48 mmol ) 及び参考例 2の表題化合物 (1.37 g， 5.11 mmol ) の DMF (15 mL ) 溶液に HOBT (1.21 , 8.95 mmol ) 及 び WSCIの塩酸塩 （1.03 g, 5.37 麵 ol ) を加え、 室温で 4 時間撹拌した。 反応液 を 0.5 N塩酸 （100 mL) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた固形物をエーテルで洗浄し、 真空下で乾燥し、 2 - [5 - ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1， 6- ジ ヒドロ- 1- ピリ ミジニル]- N- [1- [(2- ベンズォキサゾリル） ヒ ドロキシメチル] - 2-フヱニルェチル] ァセタミ ドを白色固体として 2.43 g (84 )得た。
(2) 工程（1) の目的化合物 （2.12 g, 3.27 誦 ol ) の DMS0 (20 mL ) 及びトル ェン （20 mL ) 混合溶液に WSCIの塩酸塩 （3.13 g, 16.3 誦 ol ) 及びジクロロ酢 酸 （0.54 mL, 6.5 mmol ) を加え、 室温で 3.5 時間撹拌した。 反応液を 1N塩酸 （ 100 mL) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で洗浄し、 この時析出してきた白色固体をろ取し、 ろ液をさらに飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 残渣と、 先にろ取 した析出物を合わせ、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （5:1 ジクロロメタ ンー酢酸ェチル） により分離精製し、 表題化合物を白色結晶として 1.69 g (80¾) 得た。 さらに、 これを酢酸ェチルから再結晶し、 白色結晶を 1.43 g得た。
mp 222-225°C
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6 ) δ 8.98 (d， J = 6.9 Hz, 1H)， 8.86 (s， 1H)， 8.40 (s， 1H)， 8.00 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.91 (d， J = 8.0 Hz, 1H),
7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.46-7.40 (m, 4H)， 7.38 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.33 (t， J - 7.1 Hz, 1H),
7.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.22-7.13 (m, 5H)， 5.56 (m, 1H)， 5.17 (s， 2H),
4.53 (d, J = 16.6 Hz, 1H)， 4.45 (d, J = 16.6 Hz, 1H)，
3.31 (dd， J = 14.2， 4.8 Hz, 1H)， 2.96 (dd, J = 14.2， 9.0 Hz, 1H)
IR (KBr) 3360, 3270, 3040, 1705, 1655, 1600， 1520 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 646 (MH+ )
実施例 2
2-C5- ァミノ- 2- (4-フルオロフェニル）-6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピリミジ 二ル]- N-[l- [(2- ベンズォキサゾリル） カルボ二ル]- 2-フヱニルェチル] ァセタ ミ ドの合成
実施例 1の表題化合物 （1.14 g, 1.77 mmol ：) のメタノール （15 mL ) 及び TH F (25 mL ) 混合溶液に、 窒素雰囲気下、 10% パラジウム炭素 （188 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4 時間撹拌した。 触媒をろ過で除き、 クロ口ホルム—メタ ノール （10:1) で洗浄し、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （50:1クロ口ホルム—メタノール） により分離精製し、 表題化合物を 白色結晶として 704 mg (78»得た。
mp 233- 236°C
Ή-NMR (500 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.92 (d， J = 6.8 Hz, 1H)，
8.01 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.66 (t， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.56 (t， J = 8.0 Hz, 1H),
7.35 (dd， J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.28 (s， 1H)， 7.26 (t， J - 8.0 Hz, 2H)，
7.23-7.17 (m, 3H)， 7.09 (t， J = 8.0 Hz, 2H)， 5.55 (m, 1H)， 5.13 (s， 2H),
4.48 (d， J = 16.7 Hz, 1H)， 4.41 (d， J = 16.7 Hz, 1H)，
3.30 (dd， J = 14.1， 4.9 Hz, 1H)， 2.97 (dd, J = 14.1， 8.9 Hz, 1H)
IR (KBr) 3400, 3330, 3250, 3040, 1705, 1655， 1600， 1525, 1500 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 512 (MH+ )
実施例 3
2-[5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1 ，6 - ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル]- N-[l-[[5 -(メ トキシカルボニル） ベンズォキサ ゾール -2- ィル] カルボ二ル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ドの合成
(1) 参考例 1の表題化合物及び参考例 3の表題化合物を用いて実施例 1 - (1)と 同様の反応により、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2-(4-フルオロフェ 二ル）- 6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] [1- [[5- (メ トキシカルボ二 ル） ベンズォキサゾ一ル -2- ィル] ヒドロキシメチル] -2-フヱニルェチル] ァセ タミ ドを淡褐色固体として 1.66 g (72»得た。
(2) 工程（1) の目的化合物を用いて実施例 1 - (2)と同様の反応により、 表題化 合物を白色結晶として 1.28 g (82!¾)得た。
mp 218-222°C
Ή-NMR (500 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.84 (s， 1H)， 8.51 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 8.40 (s， 1H)， 8.23 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H)， 8.04 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.45-7.40 -(m, 4H)， 7.38 (t, J = 7.1 Hz, 2H)， 7.33 (t， J = 7.1 Hz, 1H)， 7.26 (t， J - 7.3 Hz, 2H)， 7.22-7.13 (m, 5H), 5.51 (m， 1H)， 5.17 (s， 2H), 4.53 (d， J = 16.8 Hz, 1H),
4.45 (d， J = 16.8 Hz, 1H)， 3.92 (s， 3H), 3.31 (m, 1H)，
2.97 (dd, J = 14.2, 8.9 Hz, 1H)
IR (KBr) 3350, 3260, 3050, 1710, 1670, 1655， 1600， 1520 cm—1 MS (APCI, positive) m/z 704 (MH+ )
実施例 4
2-[5- ァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ 二ル]- N- [1-[[5- (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾール -2- ィル] カルボ二 ル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ドの合成
実施例 3の表題化合物 （462 mg, 0.657 讓 ol) とァニソール （0.21 mL, 1.9 m mol ) のジクロロメタン （13 mL ) 溶液に氷冷下、 トリフルォロメタンスルホン 酸 （0.35 mL, 4.0 腿 ol ) を加えた後、 0 °C〜室温で 1 時間撹拌した。 氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （13 mL ) を加え 30分間撹拌した後、 反応液を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50 mL ) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （30:1クロ口ホルム一メタノール） に より分離精製し、 表題化合物を淡黄色結晶として 368 mg (98¾0得た。
mp 208-213°C
Ή-N R (500蘭 z， DMSO-de ) δ 8.97 (d， J = 6.7 Hz, 1H)，
8.51 (d， J = 1.6 Hz, 1H)， 8.24 (dd， J = 8.7, 1.6 Hz, 1H),
8.05 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.35 (dd， J = 8.8， 5.6 Hz, 2H)，
7.28-7.17 (m, 6H)， 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.50 (m, 1H)， 5.12 (s， 2H), 4.48 (d， J = 16.8 Hz, 1H)， 4.41 (d， J - 16.8 Hz, 1H)， 3.93 (s， 3H)， 3.31 (m, 1H)， 2.97 (dd， J = 14.1， 8.9 Hz, 1H)
IR (KBr) 3370, 1705， 1655， 1600 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 570 (MH+ ·)
実施例 5
2 - [5- ァミノ- 2- (4-フルオロフェニル）-6-ォキソ -1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ ニル] -N-[l- [(5- カルボキシベンズォキサゾ一ル- 2- ィル） カルボ二ル]- 2-フエ ニルェチル] ァセタミ ドの合成
実施例 4の表題化合物 （180 mg, 0.316 腿 ol) のジメチルスルフィ ド （5 mL) 及びジクロロメタン （5 mL) 混合溶液に氷冷下、 臭化アルミニウム （680 mg, 2. 55 mmol ) を加えた後、 0 °C〜室温で 4 時間撹拌した。 水 （10 mL ) と 1 N塩酸 (1 mL) を加え、 室温で 1 時間撹拌した後、 析出物をろ取し、 これを水とクロ口 ホルムで洗浄した。 得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （2 : 1 クロ口ホルム—メタノール） により分離精製し、 表題化合物を黄色結晶として 146 mg (83%)得た。
mp 207- 214°C
Ή-N R (500 MHz, DMSO- d6 ) 5 8. 94 (d, J = 6. 8 Hz, 1H), 8. 46 (s， 1H)， 8. 24 (d, J = 8. 6 Hz, 1H)， 7. 87 (d， J = 8. 6 Hz, 1H)，
7. 35 (dd， J = 8. 7， 5. 5 Hz, 2H)， 7. 29-7. 18 (m, 6H)，
7. 11 (t， J = 8. 7 Hz, 2H), 5. 55 (m， 1H)， 5. 13 (s， 2H)，
4. 48 (d, J = 16. 6 Hz, 1H), 4. 42 (d， J = 16. 6 Hz, 1H)， 3. 30 (m， 1H), 2. 97 (dd, J = 14. 1， 8. 8 Hz, 1H)
IR (KBr) 3300， 1700, 1655, 1600, 1520, 1500 cm—1
MS (SIMS, negat i ve) m/z 554 (MH一 )
実施例 6
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ -2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1 ，6 - ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] -N- [1- [ [6- (メ トキシカルボニル） ベンズォキサ ゾール -2- ィル] カルボ二ル] - 2-フヱニルェチル] ァセタミ ドの合成
(1) 参考例 1の表題化合物及び参考例 4の表題化合物を用いて実施例 1 - (1)と 同様の反応により、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフェ 二ル）- 6-ォキソ -1, 6- ジヒドロ- 1- ピリ'ミジニル] - N- [1- [ [6- (メ トキシカルボ二 ル） ベンズォキサゾ一ル- 2- ィル] ヒ ドロキシメチル ] _2-フヱニルェチル] ァセ タミ ドを白色固体として 1. 09 g (75D得た。
(2) 工程（1) の目的化合物を用いて実施例 1 - (2)と同様の反応により、 表題化 合物を淡黄色結晶として 521 mg (50 )得た。
mp 247- 250°C Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d5 ) 59.02 (d， J = 6.7 Hz, 1H), 8.84 (s， 1H)， 8.45 (s， 1H)， 8.40 (s， 1H)， 8.12 (s， 2H)， 7.46-7.41 (m, 4H)，
7.38 (t， J = 7.1 Hz, 2H), 7.33 (t， J = 7.1 Hz, 1H)，
7.25 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 7.22-7.13 (m, 5H), 5.53 (m， 1H)， 5.17 (s， 2H), 4.53 (d， J = 16.7 Hz, 1H), 4.45 (d， J = 16.7 Hz, 1H)， 3.93 (s， 3H), 3.30 (m, 1H)， 2.97 (dd, J - 14.2， 8.9 Hz, 1H)
IR (KBr) 3370， 3240, 3020， 2920, 1715, 1655， 1600， 1520 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 704 (MH+ )
実施例 7
2 - [5- ァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ 二ル]- N-[l_[[6- (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾ一ル- 2- ィル] カルボ二 ル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ドの合成
実施例 6の表題化合物を用いて実施例 4と同様の反応により、 表題化合物を黄 色結晶として 284 mg (88!¾)得た。
mp 197-200°C
Ή-NMR (500 MHz, DMSO- d6 ) 6 8.97 (d， J = 6.7 Hz, 1H)， 8.46 (s， 1H)， 8.12 (s， 2H)， 7.35 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.28-7.17 (m, 6H)，
7.10 (t， J = 8.7 Hz, 2H), 5.52 (ra, 1H)， 5.12 (s， 2H)，
4.48 (d， J = 16.6 Hz, 1H)， 4.40 (d， J 二 16.6 Hz, 1H), 3.93 (s， 3H), 3.31 (m, 1H)， 2.97 (dd, J 二 14.1， 8.9 Hz, 1H)
IR (KBr) 3350， 3000, 1705, 1655, 1600， 1500 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 570 (MH+ ')
実施例 8
2- [5- ァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ ニル] -N- [1- [(6- カルボキシベンズォキサゾール- 2- ィル） カルボ二ル]- 2-フエ ニルェチル] ァセタミ ドの合成
実施例 7の表題化合物を用いて実施例 5と同様の反応により、 表題化合物を淡 黄色結晶として 91 mg (52%) 得た。
mp 235-241°C
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6 ) δ 8. 93 (d， J = 6. 8 Hz, 1H)， 8. 29 (s， 1H)， 8. 14 (d， J = 8. 4 Hz, 1H)， 7. 91 (d， J = 8. 4 Hz, 1H)，
7. 35 (dd， J = 8. 7, 5. 6 Hz, 2H), 7. 28-7. 17 (m, 6H)，
7. 11 (t, J = 8. 7 Hz, 2H), 5. 56 (m, 1H)， 5. 13 (s， 2H)，
4. 49 (d， J = 16. 7 Hz, 1H)， 4. 42 (d， J = 16. 7 Hz, 1H)， 3. 33 (m, 1H), 2. 96 (dd， J = 14. 0， 9. 0 Hz, 1H)
IR (KBr) 3330, 1700， 1650， 1600, 1555 cm—1
MS (S IMS, negat i ve) m/z 554 (MH一 )
実施例 9
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1 ，6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] - N- (1- ホルミル- 2- フヱニルェチル） ァセタミ ドの合成
(1) 参考例 1の表題化合物及び L-フ ニルァラニノールを用いて実施例 1 -(1) と同様の反応により、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフ ェニル）- 6-ォキソ - 1，6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] - N- (1- ヒ ドロキシメチル- 2 - フヱニルェチル） ァセタミ ドを白色結晶として 6. 51 (81%)得た。
(2) 工程（1) の目的化合物を用いて実施例 1 -(2)と同様の反応により、 表題化 合物を白色結晶として 5. 45 g (93¾!)得た。
mp 138-141°C
Ή-NMR (500 MHz, CDCh ) 5 9. 62 (s， 1H)， 8. 77 (brs, 1H),
7. 53 (dd， J = 8. 7, 5. 2 Hz, 2H)， 7. 48 (s， 1H)， 7. 43-7. 33 (m, 5H),
7. 28-7. 08 (m, 7H), 6. 52 (d， J = 6. 8 Hz, 1H)， 5. 24 (s， 2H),
4. 77 (q, J = 6. 6 Hz, 1H)， 4. 52 (ABq, J = 15. 4 Hz, 2H), 3. 17 (m， 2H)
IR (KBr) 3270, 3010， 1725, 1645, 1600， 1520 cm一 1
MS (S IMS, pos i t i ve) m/z 529 (MH+ ) 実施例 1 o
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1 ，6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] - N- [l- [[5- (ベンジルォキシカルボニル） ベンズ ォキサゾ―ル—2— ィル] カルボ二ル] - 2-フヱニルェチル] ァセタミ ドの合成
(1) 実施例 9の表題化合物 （4. 06 g， 7. 68 mmol ) とアセトンシァノヒ ドリン (2. 1 mL, 23 mmol ) のジクロロメタン （50 mL ) 溶液にトリェチルァミン （0.
64 mL, 4. 6 mmol ) を加え、 室温で 2 時間撹拌した。 析出物をろ取し、 これを酢 酸ェチルで洗浄した。 ろ液及び洗浄液を合わせ、 減圧下で有機溶媒を留去した後、 得られた濃縮液を水 （100 mL) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた固 形物をェ一テルで洗浄し、 先にろ取した析出物と合わせ、 真空下で乾燥し、 2 - [5 - ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1, 6- ジ ヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] - N- [l- (シァノヒ ドロキシメチル） -2-フエニルェチル] ァセタミ ドを白色固体として 3. 68 g (86! 得た。
(2) クロ口ホルム （10 mL ) とエタノール （4. 5 mL, 77 mmol ) の混合液に氷 冷下、 塩化ァセチル （5. 0 mL, 70 mmol ) を 15分間かけて滴下した。 0 °Cで 10分 間撹拌した後、 工程（1) の目的化合物 （1. 30 g， 2. 34 mmo l ) を加えた。 0 °C〜 室温で 3 時間撹拌した後、 溶媒を減圧下で留去し、 白色固体を得た。 そこにエタ ノール （13 mL ) と参考例 5の表題化合物 （735 mg, 3. 02 mmo l ) を加え、 65°C に加温し、 6 時間撹拌した。 溶媒を減圧下で留去した後、 得られた濃縮物を 0. 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （50 mL ) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （50 : 1クロ口ホルム一メタノール） により分離精製し、 2- [5- ベンジルォ キシカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピ リ ミジニル] -N- [1- [ [5- (ベンジルォキシカルボニル） ベンズォキサゾ一ル- 2- ィ ル] ヒ ドロキシメチル] -2-フヱニルェチル] ァセタミ ドを含む混合物を淡黄色固 体として 395 mg得た。 (3) 工程（2) の目的化合物を含む混合物を用いて実施例 1 - (2)と同様の反応に より、 表題化合物を淡黄色結晶として 179 mg (2- [5- ベンジルォキシカルボニル ァミノ- 2-(4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ - 1，6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル]- N - [1- (シァノヒ ドロキシメチル） -2-フヱニルェチル] ァセタミ ドからの収率 10%)得 た。
mp 221~225°C
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6 ) 5 9.02 (d， J = 6.8 Hz, 1H)， 8.83 (s， 1H)， 8.55 (d, J - 1.4 Hz, 1H)， 8.40 (s, 1H)， 8.26 (dd， J = 8.8, 1.4 Hz, 1H)， 8.05 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 7.52 (d， J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.35 (m， 9H), 7.32 (t， J = 7.1 Hz, 1H)， 7.28-7.12 (m, 7H), 5.51 (m, 1H), 5.42 (s， 2H), 5.17 (s， 2H), 4.53 (d, J = 16.6 Hz, 1H)， 4.45 (d， J = 16.6 Hz, 1H)， 3.32 (m， 1H)， 2.96 (dd， J ： 14.1, 9.0 Hz, 1H)
IR (KBr) 3370, 1715, 1670, 1655, 1600, 1520 cm—'
MS (SIMS, positive) m/z 780 (MH+ )
実施例 1 1
2-[5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2-(4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ - 1 ,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル]- N_[l- [[5- (ェチルァミノカルボニル） ベンズォ キサゾ一ル- 2- ィル] カルボニル] -2-フヱニルェチル] ァセタミ ドの合成
(1) 実施例 3 -(1)の目的化合物 （2.00 g， 2.83 mmol ) の DMSO (250 mL) 溶液 に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （30 mL ) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応 液を 0.1 N塩酸 （1000 mL ) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた固形 物をエーテルで洗浄し、 真空下で乾燥し、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルアミ ノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1,6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル]- N- [1 - [ (5- カルボキシベンズォキサゾ一ル- 2- ィル） ヒ ドロキシメチル] -2-フヱニルェ チル] ァセタミ ドを白色固体として 1.58 g (81%)得た。
(2) 工程（1) の目的化合物 （450 mg, 0.651 mmol) 、 塩酸ェチルアミン （67 m g, 0.82 nunol) 及び HOBT (176 mg， 1.30 mmol ) の DMF (10 mL ) 溶液に N-ェチ ルモルフォリン （0.10 mL, 0.79 讓 ol) 及び WSCIの塩酸塩 （148 mg, 0.772 mmol) を加え、 室温で 3.5 時間撹拌した。 反応液を 1 N塩酸 （80 mL ) に加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた固形物を ェ一テルで洗浄し、 真空下で乾燥し、 2-[5- ベンジルォキシカルボニルアミノ- 2 -(4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル]- N- [1- [[5- ( ェチルァミノカルボニル） ベンズォキサゾ一ル -2- ィル] ヒ ドロキシメチル] -2 - フヱニルェチル] ァセタミ ドを白色固体として 397 mg (85%)得た。
(3) 工程（2) の目的化合物 （448 mg, 0.623 mmol) の DMS0 (5 mL) 溶液に Dess -Martin パ一ィォジナン （446 mg, 1.05 mmol ) を加え、 室温で 1.5 時間撹拌し た。 反応液にチォ硫酸ナトリウムを 0.22 g/mL の濃度で含む飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （5 mL) に加え、 室温で撹拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 中の不溶物をろ取し、 ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順 次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 残渣と先の不溶 物を合わせ、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （50:1クロ口ホルム一メタノ —ル） により分離精製し、 表題化合物を淡黄色結晶として 268 mg (60¾ί)得た。 mp 256- 261°C
Ή-NMR (500 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.00 (d， J = 6.9 Hz, 1H)， 8.86 (s， 1H)， 8.65 (t, J = 5.5 Hz, 1H)， 8.46 (d， J = 1.6 Hz, 1H)， 8.40 (s， 1H)，
8.14 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H)， 7.97 (d， J = 8.7 Hz, 1H)，
7.46-7.40 (m， 4H)， 7.38 (t, J 二 7.1 ·Ηζ, 2H)， 7.33 (t, J = 7.1 Hz, 1H)， 7.26 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 7.22-7.13 (m, 5H), 5.54 (m, 1H), 5.17 (s， 2H)， 4.53 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.46 (d， J - 16.4 Hz, 1H)， 3.3 (m， 3H),
2.95 (dd, J 二 14.1， 9.1 Hz, 1H)， 1.16 (t， J = 7.2 Hz, 3H)
IR (KBr) 3350, 3250, 3020, 1715, 1655， 1600， 1520 cm""'
実施例 1 2 2-[5- ァミノ- 2- (4_フルオロフヱニル） -6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピリミジ 二ル]- N- [1-[[5- (ェチルァミノカルボニル） ベンズォキサゾ一ル -2- ィル] カル ボニル ]-2-フヱニルェチル] ァセタミ ドの合成
実施例 1 1の表題化合物を用いて実施例 4と同様の反応により、 表題化合物を 淡黄色結晶として 111 mg (68%)得た。
mp 233-239°C
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6 ) <5 8.94 (d， J = 6.8 Hz, 1H)，
8.65 (t, J - 5.5 Hz, 1H)， 8.46 (d， J = 1.6 Hz, 1H)，
8.14 (dd， J = 8.7, 1.6 Hz, 1H)， 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H)，
7.35 (dd， J = 8.7， 5.5 Hz, 2H), 7.29-7.18 (m, 6H)，
7.10 (t， J = 8.7 Hz, 2H)， 5.53 (m, 1H)， 5.12 (s， 2H)，
4.48 (d, J = 16.7 Hz, 1H)， 4.42 (d， J - 16.7 Hz, 1H)， 3.3 (m, 3H)， 2.96 (dd， J = 14.1， 9.0 Hz, 1H)， 1.16 (t， J = 7.2 Hz, 3H)
IR (KBr) 3300, 1705, 1640, 1600, 1525, 1500 cm—1
実施例 1 3
2 - [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1 ，6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミ ジニル]- N- [1- [(5- ニトロベンズォキサゾ一ル- 2_ ィル） カルボ二ル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ドの合成
(1) 参考例 1の表題化合物及び参考例 6の表題化合物を用いて実施例 1 - (1)と 同様の反応により、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフェ 二ル）- 6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル]- N- [1- [(5- ニトロベンズォキ サゾール- 2- ィル） ヒドロキシメチル] 2-フヱニルェチル] ァセタミ ドを淡黄色 固体として 2.54 g (99¾!)得た。
(2) 工程（1) の目的化合物を用いて実施例 1 -(2)と同様の反応により、 表題化 合物を淡褐色固体として 1.47 g (59%)得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMS0 - d6 ) δ 9.07 (d， J 二 6.8 Hz, 1H)，
8.90 (d， J = 2.2 Hz, 1H)， 8.85 (s， 1H)， 8.52 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H)， 8.40 (s, 1H)， 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H)， 7.53-7.10 (m, 14H), 5.49 (m, 1H)， 5.17 (s， 2H)， 4.58 (d， J 二 16.8 Hz, 1H)，
4.44 (d， J = 16.8 Hz, 1H)， 3.4-3.25 (m， 1H),
2.97 (dd， J = 14.2, 8.9 Hz, 1H)
IR (KBr) 3350, 3050, 1715, 1655, 1600， 1520 cm"1
実施例 1 4
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1 ，6 - ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル]- N- [1- [(5- ァミノべンズォキサゾール- 2- ィル） カルボ二ル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ドの合成
実施例 1 3の表題化合物 （1.340 g， 1.940 nunol ) の THF (40 mL ) 、 水 (7 mL) 及びメタノール （7 mL) 混合溶液に鉄粉 （2.734 g， 48.95 mmol ) 及び 1 N 塩酸 （1.64 mL ) を加え、 室温で 18時間撹拌した。 不溶物をセライ トを通したろ 過で除き、 クロ口ホルムで洗浄した。 ろ液及び洗浄液を合わせ、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下 で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （96 ： 4クロ口ホルム —メタノール） 及び （97 ： 3クロ口ホルム一メタノール） により分離精製し、 表 題化合物を橙色固体として 1.004 g (78¾) 得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) 5 8.93 (s， 1H), 8.92 (d, J = 6.6 Hz, 1H)， 8.41 (s， 1H)， 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H)， 7.48-7.13 (m, 14H),
6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 6.92 (dd， J = 8.9， 2.0 Hz, 1H), 5.56 (m, 1H)， 5.37 (s， 2H), 5.17 (s， 2H), 4.53 (d, J = 16.7 Hz, 1H),
4.44 (d， J = 16.7 Hz, 1H), 3.25 (dd，， J = 14.0， 4.4 Hz, 1H)，
2.92 (dd， J 二 14.0， 8.9 Hz, 1H)
IR (KBr) 3325, 3000, 1695, 1650, 1600， 1510 cm—1
実施例 1 5
2- [5- ァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ 二ル]- N- [1- [(5- ァミノベンズォキサゾ一ル- 2- ィル） カルボ二ル]- 2-フヱニル ェチル] ァセタミ ドの合成
実施例 1 4の表題化合物を用いて実施例 4と同様の反応により、 表題化合物を 黄色固体として 228 mg (83%)得た。
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6 ) δ 8.83 (d， J = 7.0 Hz, 1H),
7.53 (d， J - 8.8 Hz, 1H)， 7.36 (m, 2H), 7.28 (s， 1H)，
7.26 (t， J 二 7.3 Hz, 2H), 7.23-7.17 (m， 3H), 7.13 (t， J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d， J - 2.2 Hz, 1H)， 6.92 (dd， J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.56 (m, 1H)， 5.35 (s， 2H)， 5.14 (s， 2H), 4.48 (d， J = 16.6 Hz, 1H),
4.41 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.25 (dd， J = 14.1, 4.8 Hz, 1H)，
2.93 (dd， J 二 14.1， 8.8 Hz, 1H)
IR (KBr) 3250, 3000， 1700, 1650， 1600， 1520, 1500 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 527 (MH+ )
実施例 1 6
2 - [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ - 1 ，6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル]- N-[l- [[5- (トリフルォロメタンスルホニルアミ ノ） ベンズォキサゾ一ル- 2- ィル] カルボ二ル]- 2-フエニルェチル] ァセタミ ド の合成
実施例 1 4の表題化合物 (149 mg, 0.226 mmol) の THF (3 mL) 溶液に、 トリ ェチルアミン （0.038 mL, 0.273 mmol) を加えた後、 -78 °Cに冷却し、 無水トリ フルォロメタンスルホン酸 （0.046 mL, 0.273 mmol) を滴下した。 得られた溶液 を、 同温度で 1 時間撹拌した後、 水 （10 mL ) を加え、 室温に戻し、 酢酸ェチル 及びクロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(95 ： 5クロ口ホルム一メタノール〜 90 ： 10 クロ口ホルム一メタノール） によ り分離精製し、 表題化合物を淡黄色固体として 145 mg (81%)得た。
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6 ) δ 8.99 (d， J = 6.9 Hz, 1H), 8,90 (s， 1H)， 8.41 (s， 1H), 7.96 (d， J = 8.9 Hz, 1H)， 7.83 (d， J - 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd， J = 8.9， 2.0 Hz, 1H)， 7.44-7.14 (m， 14H)， 5.54 (m, 1H)，
5.17 (s， 2H), 4.53 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 4.45 (d， J = 16.8 Hz, 1H)， 3.4-3.1 (m， 1H)， 2.94 (dd， J = 14.1， 9.0 Hz, 1H)
IR (KBr) 3325, 3025, 1705, 1650， 1600, 1520 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 793 ( H+ )
実施例 1 7
2-C5- ァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ ニル] -N- [1- [[5-(トリフルォロメタンスルホニルァミノ） ベンズォキサゾール- 2 - ィル] カルボ二ル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ドの合成
実施例 1 6の表題化合物を用いて実施例 4と同様の反応により、 表題化合物を 淡黄色固体として 67 mg (58¾) 得た。
mp 165- 170°C
Ή-NMR (500 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.91 (d， J = 6.9 Hz, 1H),
7.91 (d， J = 8.9 Hz, 1H)， 7.79 (d， J = 2.0 Hz, 1H)，
7.48 (dd， J = 8.9， 2.0 Hz, 1H)， 7.36 (m， 2H), 7.29 (s， 1H),
7.26 (t， J = 7.3 Hz, 2H), 7.23-7.17 (m, 3H)， 7.12 (t， J = 8.8 Hz, 2H)， 5.53 (m， 1H)， 4.48 (d， J = 16.6 Hz, 1H)， 4.42 (d， J = 16.6 Hz, 1H)， 3.31 (dd， J = 14.1， 4.7 Hz, 1H)， 2.95 (dd， J = 14.1, 8.9 Hz, 1H)
IR (KBr) 3300, 3000, 1645, 1600， 1520, 1500 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 659 (MH+ )
実施例 1 8
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1 ，6 - ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル] -N- [1- [(5- メ トキシベンズォキサゾール- 2- ィ ル） カルボ二ル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ドの合成
(1) 参考例 1の表題化合物及び参考例 7の表題化合物を用いて実施例 1 -(1)と 同様の反応により、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフェ 二ル）- 6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル]- N- [1-[(5- メ トキシベンズォ キサゾ一ル -2- ィル） ヒ ドロキシメチル] -2-フエニルェチル] ァセタミ ドを淡赤 色固体として 810 mg (93¾ί)得た。
(2) 上記化合物を用いて実施例 1 - (2)と同様の反応により、 表題化合物を淡黄 色結晶として 906 mg (57¾!)得た。
mp 233-235°C
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6 ) 58.98 (d, J - 6.9 Hz, 1H)，
8.92 (s， 1H)， 8.41 (s， 1H)， 7.81 (d， J = 9.1 Hz, 1H)，
7.52 (d， J = 2.4 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m， 4H)， 7.38 (t, J = 7.1 Hz, 2H)，
7.33 (t, J = 7.1 Hz, 1H)， 7.28-7.14 (m， 8H)， 5.55 (m, 1H)， 5.17 (s， 2H),
4.53 (d， J 二 16.7 Hz, 1H)， 4.44 (d， J = 16.7 Hz, 1H)， 3.86 (s， 3H)， 3.30 (dd， J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 2.94 (dd， J = 14.1， 9.0 Hz, 1H)
IR (KBr) 3390, 3300, 1705， 1660， 1605， 1520 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 676 (MH+ )
実施例 1 9
2-[5- ァミノ- 2- (4-フルオロフヱニル） -6-ォキソ -1,6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジ 二ル]- N- [1- [(5- メ トキシベンズォキサゾール- 2- ィル） カルボ二ル]- 2-フエ二 ルェチル] ァセタミ ドの合成
実施例 1 8の表題化合物を用いて実施例 4と同様の反応により、 表題化合物を 淡黄色結晶として 586 mg (92!¾)得た。
mp 163- 169 °C
Ή-NMR (500 MHz, DMSO- d6 ) 58.92 (d， J = 6.9 Hz, 1H)，
7.82 (d, J - 9.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H)，
7.35 (dd， J = 8.6, 5.6 Hz, 2H)， 7.29-7.18 (m, 7H),
7.11 (t, J 二 8.6 Hz, 2H), 5.54 (m, 1H)， 5.16 (s， 2H)，
4.48 (d， J = 16.5 Hz, 1H)， 4.41 (d， J = 16.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)， 3.30 (dd, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H)， 2.95 (dd， J = 14.1， 9.1 Hz, 1H)
IR (KBr) 3390, 3270, 1705, 1660， 1605， 1505 cm一 1 MS (SIMS, positive) m/z 542 (MH+ )
実施例 2 0
2- [5- ァミノ- 2-(4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ 二ル]- N- [1-[(5- ヒ ドロキシベンズォキサゾール -2- ィル） カルボ二ル]- 2-フヱ ニルェチル] ァセタミ ドの合成
実施例 1 9の表題化合物 （452 mg, 0.835 mmol) のジクロロメタン （10 mL ) 溶液に氷冷下、 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液 （1.0 M, 8.4 mL, 8.4 mmol ) を加えた後、 0°C〜室温で 4 時間撹拌した。 メタノール （1.5 mL) を加え、 10分 間撹拌した後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50 mL ) に加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （10:1クロ 口ホルム一メタノール） により分離精製し、 表題化合物を黄色固体として 340 g (77%) 得た。
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6 ) 59.95 (brs， 1H)，
8.89 (d， J = 6.9 Hz, 1H)， 7.69 (d， J 二 8.9 Hz, 1H)，
7.35 (dd， J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.29-7.07 (m, 10H), 5.54 (m, 1H)，
5.15 (s， 2H)， 4.48 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 4.41 (d， J = 16.5 Hz, 1H), 3.27 (dd， J = 14.1， 4.7 Hz, 1H)， 2.94 (dd， J = 14.1, 9.0 Hz, 1H)
IR (KBr) 3410, 3290, 1705, 1660， 1605， 1520, 1505 cm—'
MS (SIMS, positive) m/z 528 (MH+ )
実施例 2 1
2 - [5- ベンジルォキシカルボニルァミ'ノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1 ,6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル]- N- [2- フヱニル -1- [(2_ チアゾリル） カルボ二 ル] ェチル] ァセタミ ドの合成
(1) 実施例 9の表題化合物 （724 mg, 1.37 mmol ) のジクロロメタン （15 mL ) 溶液に 2-トリメチルシリルチアゾ一ル （0.23 mL, 1.4 mmol ) を加えた後、 室温 で 1 日間撹拌した。 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ドの THF 溶液 （1 M， 2.5 mL, 2. 5 mmol) を加え、 30分間撹拌した後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （50 mL ) に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (50 : 1クロ口ホルム一メタノール） により分離精製し、 2- [5- ベンジルォキシカ ルポニルァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ 二ル] - N- [2- フヱニル -1- [(2- チアゾリル） ヒ ドロキシメチル] ェチル] ァセタ ミ ドを白色固体として 665 mg (79»得た。
(2) 上記化合物を用いて実施例 1 -(2)と同様の反応により、 表題化合物を白色 結晶として 554 mg (86%)得た。
mp 209-211°C
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6 ) 5 8. 92 (s， 1H)， 8. 85 (d， J = 7. 5 Hz, 1H), 8. 41 (s， 1H), 8. 30 (d， J = 3. 0 Hz, 1H)， 8. 21 (d， J = 3. 0 Hz, 1H)，
7. 47-7. 41 (m, 4H)， 7. 38 (t， J = 7. 1 Hz, 2H)， 7. 33 (t, J = 7. 1 Hz, 1H), 7. 27-7. 18 (m， 5H)， 7. 15 (d， J = 7. 0 Hz, 2H), 5. 67 (m, 1H)， 5. 17 (s， 2H)， 4. 55 (d, J = 16. 6 Hz, 1H)， 4. 42 (d， J = 16. 6 Hz, 1H)，
3. 19 (dd, J = 14. 0， 4. 2 Hz, 1H), 2. 88 (dd， J 二 14. 0， 9. 2 Hz, 1H)
IR (KBr) 3360, 1725, 1655, 1605， 1525 cm一 1
MS (S IMS, pos i t i ve) m/z 612 ( H+ )
実施例 2 2
2- [5- ァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジ 二ル] - N- [2- フヱニル- 1- [(2- チアゾリル） カルボニル] ェチル] ァセタミ ドの 合成 '
実施例 2 1の表題化合物を用いて実施例 4と同様の反応により、 表題化合物を 白色結晶として 370 mg (100%) 得た。
mp 199- 203°C
Ή-NMR (500 MHz, DMS0 - d6 ) (5 8. 79 (d， J = 7. 5 Hz, 1H),
8. 30 (d, J = 2. 9 Hz, 1H)， 8. 21 (d， J = 2· 9 Hz, 1H)， 7.36 (dd， J = 8.5, 5.6 Hz, 2H)， 7.29-7.14 (m， 8H)， 5.67 (m, 1H)，
5.15 (s， 2H), 4.50 (d， J 二 16.6 Hz, 1H)， 4.39 (d， J = 16.6 Hz, 1H)， 3.19 (dd, J 二 14.0, 4.3 Hz, 1H)， 2.89 (dd, J = 14.0, 9.2 Hz, 1H)
IR (KBr) 3380, 1650, 1605， 1500 cm—'
MS (SIMS, positive) m/z 478 (MH+ )
実施例 2 3
2 - [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフェニル）-6-ォキソ -1 ,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル]- N- [1- [(2- ォキサゾリニル） カルボ二ル]- 2-フ ヱニルェチル] ァセタミ ドの合成
(1) 参考例 1の表題化合物及び参考例 8の表題化合物を用いて実施例 1 - (1)と 同様の反応により、 2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフェ 二ル）- 6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル]- N- [1- [(2- ォキサゾリニル） ヒドロキシメチル] -2-フヱニルェチル] ァセタミ ドを含む混合物を白色固体とし て 521 mg得た。
(2) 上記化合物を用いて実施例 1 -(2)と同様の反応により、 表題化合物を白色 結晶として 173 mg (参考例 8の表題化合物からの収率 23 )得た。
mp 215-220°C
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6 ) (58.92 (t， J = 5.7 Hz, 1H), 8.90 (s， 1H)， 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H)， 8.42 (s， 1H)， 7.51-7.08 (m, 14H),
5.25 (m， 1H)， 5.18 (s， 2H)， 4.50 (d， J = 16.8 Hz, 1H)，
4.42 (d， J = 16.8 Hz, 1H)， 3.68 (t， J = 6.1 Hz, 2H), 3.48 (m， 2H)， 3.10 (dd, J = 14.0， 4.2 Hz, 1H)， 2.77 (dd, J ： 14.0， 8.9 Hz, 1H)
IR (KBr) 3380, 3270, 1725, 1655， 1600， 1520 cm—1
実施例 2 4
2-[5- ァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ 二ル]- N- [1- [(2- ォキサゾリニル） カルボ二ル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ド の合成 実施例 2 3の表題化合物を用いて実施例 4と同様の反応により、 表題化合物を 白色結晶として 48 mg (49¾) 得た。
mp 180- 185°C
Ή-NMR (300 MHz, DMS0 - d6 ) 5 8. 92 ( t， J 二 5. 8 Hz, 1H)，
8. 62 (d， J 二 7. 2 Hz, 1H)， 7. 40 (dd， J = 8. 7, 5. 5 Hz, 2H)，
7. 30-7. 09 (m， 8H)， 5. 24 (m, 1H)， 5. 15 (s， 2H),
4. 46 (d, J 二 16. 7 Hz, 1H)， 4. 38 (d， J = 16. 7 Hz, 1H)，
3. 68 (t， J = 6. 2 Hz, 2H), 3. 48 (m, 2H)， 3. 10 (dd， J ： 14. 0， 4. 2 Hz, 1H)， 2. 78 (dd， J = 14. 0， 8. 8 Hz, 1H)
IR (KBr) 3350, 1655, 1600, 1530 cm—1
上記実施例で得られた化合物を表 1〜4に示す。 なお、 表中、 Meはメチルを、 Etはェチルを、 Bnはベンジルを示す。
表 1
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
実施例番号 R R° Y Z
13
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000063_0001
実施例番号 R R5 Y Z
Figure imgf000063_0002
実施例 2 5〜実施例 9 4
上記実施例に準じて表 5〜表 9に示す化合物を合成した。 なお、 表中 Meはメ チルを、 Etはェチルを示す。
表 5
Figure imgf000065_0001
5 Y
Figure imgf000065_0002
9
Figure imgf000066_0001
'V H 0
Λ 。y
Figure imgf000066_0002
9挲
£8£0/L6dr/lDd
t>6 8Ϊ/86 OA
Figure imgf000067_0001
表 8
Figure imgf000068_0001
実施例番号 R R5 Y
,CONEt2
70 N-
Figure imgf000068_0002
,C02Et 84 H
、CI 表 9
Figure imgf000069_0001
実施例番号 R Y Z
o
85 人
、ΟΜθ A
Figure imgf000069_0002
93
H2 X) ス o"
94
Me' ス,
上記実施例で得られた化合物のうち代表的な化合物のスぺク トルデータを以下 に示す。
実施例 2 6の化合物
2- [5- ァミノ- 2- (4-フルオロフェニル）-6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ 二ル]- N- [1- [(5- フルォロベンズォキサゾ一ル- 2- ィル） カルボニル] -2-フエ二 ルェチル] ァセタミ ド
mp 222-227°C
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6 ) 58.95 (d， J = 6.8 Hz, 1H)，
7.98 (dd， J = 9.2， 4.3 Hz, 1H), 7.91 (dd， J = 8.4， 2.5 Hz, 1H),
7.55 (dt， J 二 2.5， 9.2 Hz, 1H), 7.35 (dd， J = 8.7, 5.6 Hz, 2H)，
7.29-7.18 (m， 6H), 7.10 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.50 (m， 1H)， 5.15 (s， 2H), 4.48 (d， J = 16.7 Hz, 1H)， 4.40 (d, J = 16.7 Hz, 1H)， 3.30 (dd， J = 14.1 ， 4.7 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.1， 8.9 Hz, 1H)
IR (KBr) 3330, 3020， 1710， 1655， 1605， 1525， 1505 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 530 (MH+ )
実施例 2 8の化合物
2 - [5- ァミノ- 2 -（4-フルオロフヱニル） -6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ 二ル]- N-[l- [[5- (エトキシカルボニル） ベンズォキサゾール- 2- ィル） カルボ二 ル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ド
mp 231- 234°C
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6 ) 68.98 (d， J = 6.5 Hz, 1H),
8.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H)， 8.24 (dd, 'J = 8.7， 1.6 Hz, 1H)，
8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 7.40-7.00 (ra, 10H), 5.50 (m, 1H)，
5.14 (s， 2H), 4.56-4.31 (m, 4H)， 3.30 (m， 1H)， 2.96 (m, 1H)，
1.37 (t, J - 7.1 Hz, 3H)
IR (KBr) 3300, 1710， 1655， 1600， 1500 cm"1
MS (SIMS, positive) m/z 584 (MH+ ) 実施例 3 0の化合物
2-[5- アミノ- 2- (4-フルオロフヱニル） - 6 -ォキソ - 1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ 二ル]- N- [1- [(5- カルバルィルベンズォキサゾール -2- ィル） カルボ二ル]- 2-フ ェニルェチル] ァセタミ ド
mp 270°C
Ή-NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) 58.96 (d， J 二 6.8 Hz, 1H)，
8.51 (s， 1H)， 8.24-8.11 (m， 2H)， 7.98 (d， J = 8.7 Hz, 1H),
7.56 (brs, 1H)， 7.35 (dd, J = 8.4， 5.6 Hz, 2H), 7.30-7.15 (m, 7H)， 7.10 (t， J = 8.7 Hz, 2H)， 5.53 (m, 1H)， 5.14 (s， 2H), 4.58-4.30 (m， 2H), 3.30 (m， 1H)， 2.96 (m, 1H)
IR (KBr) 3350， 1650， 1600 cm—1
実施例 3 1の化合物
2-[5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ - 1 ，6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル]- N-[l- [[5- (ジメチルァミノカルボニル） ベンズ ォキサゾール -2- ィル） カルボ二ル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ド
mp 222-226°C
Ή-NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) 59.00 (d， J = 6.8 Hz, 1H),
8.88 (s， 1H)， 8.41 (s， 1H)， 8.05 (s， 1H)， 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H)， 7.55-7.02 (m， 14H), 5.57 (m， 1H),
5.17 (s， 2H), 4.54 (d， J = 16.4 Hz, 1H), 4.45 (d， J 二 17.1 Hz, 1H)， 3.16-2.65 (m， 8H)
IR (KBr) 3350， 1650， 1500 cm—1
実施例 3 2の化合物
2- [5- ァミノ- 2- (4-フルオロフェニル）-6-ォキソ - 1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ 二ル]- N - [1-[[5- (ジメチルァミノカルボニル） ベンズォキサゾール- 2- ィル] 力 ルポ二ル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ド
mp 129-133°C Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6 ) 58.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H)，
8.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H)， 7.97 (d， J = 8.6 Hz, 1H)，
7.68 (dd， J = 8.5， 1.5 Hz, 1H)， 7.48-7.00 (m, 10H)， 5.56 (m， 1H),
5.13 (d， J = 6.7 Hz, 2H)， 4.49 (d, J = 16.8 Hz, 1H)，
4.41 (d， J = 16.7 Hz, 1H)， 3.12-2.72 (m, 8H)
IR (KBr) 3350, 1650, 1610, 1500 cm一 1
MS (SIMS, positive) m/z 583 (MH+ )
実施例 3 4の化合物
2 - [5- ァミノ- 2 -（4-フルオロフヱニル） -6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ 二ル]- N-[l- [[5- (ジェチルァミノカルボニル） ベンズォキサゾール- 2- ィル] 力 ルボニル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ド
m 120-124°C
lH - NMR (300 MHz, DMS0-d6 ) 68.94 (d， J = 6.8 Hz, 1H)，
7.98 (s， 1H)， 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H)， 7.61 (dd, J = 8.5， 1.3 Hz, 1H), 7.50-6.85 (m, 10H), 5.57 (m, 1H)， 5.14 (s， 2H),
4.49 (d， J = 16.9 Hz, 1H), 4.42 (d， J = 17.2 Hz, 1H)， 3.60-2.85 (m， 6H)， 1.30-0.90 (m， 6H)
IR (KBr) 3350, 1650, 1600 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 611 (MH+ )
実施例 3 6の化合物
2- [5- ァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジ 二ル]- N- ォキサゾロ [4,5- b] ピリ'ジン- 2- ィル） カルボ二ル]- 2-フヱニル ェチル] ァセタミ ド
mp 222-225°C
Ή-NMR (500 MHz, DMS0 - d6 ) 59.01 (d， J = 6.7 Hz, 1H),
8.76 (dd, J - 4.7, 1.1 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H),
7.70 (dd, J = 8.3， 4.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7， 5.6 Hz, 2H), 7.29-7.19 (m， 6H), 7.09 (t， J = 8.7 Hz, 2H)， 5.48 (m, 1H)， 5.14 (s， 2H), 4.48 (d， J = 16.8 Hz, 1H)， 4.40 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 3.34 (m, 1H)， 2.98 (dd， J = 14.1， 8.9 Hz, 1H)
IR (KBr) 3390, 1715, 1655, 1605, 1530， 1505 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 513 (MH+ )
実施例 3 8の化合物
2 - [5- ァミノ- 2- (4-フルオロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ 二ル]- N- [1- [( ベンゾチアゾール -2- ィル） カルボ二ル]- 2-フヱニルェチル] ァ セタミ ド
mp 196-200°C
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6 ) 58.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H)，
8.28 (m, 2H)， 7.68 (m, 2H), 7.35 (dd, J 二 8.6， 5.5 Hz, 2H),
7.29-7.18 (m, 6H)， 7.10 (t， J = 8.6 Hz, 2H)， 5.75 (m, 1H)， 5.16 (s, 2H), 4.52 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 4.40 (d, J = 16.5 Hz, 1H)，
3.27 (dd, J = 14.0, 4.5 Hz, 1H)， 2.97 (dd, J = 14.0， 9.0 Hz, 1H)
IR (KBr) 3400， 3290, 3050, 1655, 1605, 1555， 1505 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 528 (MH+ )
実施例 4 0の化合物
2 - [5- ァミノ- 2- (4-フルオロフヱニル）-6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ 二ル]- N- [1- [( ベンズォキサゾ一ル -2- ィル） カルボ二ル]- 2- (4- フルオロフヱ ニル） ェチル] ァセタミ ド
mp 245-249°C
Ή-NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) 08.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H)，
8.01 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.92 (d， J = 8.2 Hz, 1H),
7.67 (t， J - 7.52 Hz, 1H)， 7.56 (t， J = 7.4 Hz, 1H)，
7.35 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H)， 7.28 (s， 1H)，
7.25 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 4H)， 5.51 (m， 1H)， 5.15 (s， 2H), 4.48 (d， J = 16.9 Hz, 1H)， 4.39 (d， J 二 16.5 Hz, 1H), 3.29 (dd， J 二 14.1， 4.8 Hz, 1H)， 2.95 (dd， J = 14.0, 9.1 Hz, 1H)
IR (KBr) 3350, 1650, 1600， 1500 cm一1
MS (SIMS, positive) m/z 530 (MH+ )
実施例 4 5の化合物
2 -（5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2- フエニル- 1， 6- ジヒ ド ロ- 1- ピリ ミジニル）- N- [1- [( ォキサゾロ [4，5- b] ピリジン- 2- ィル） カルボ二 ル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ド
mp 220-223°C
Ή-NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) 59.04 (d， J = 6.7 Hz, 1H)，
8.84 (s， 1H)， 8.76 (dd， J = 4.7, 1.4 Hz, 1H)， 8.44-8.38 (m, 2H)，
7.69 (dd， J = 8.3, 4.7 Hz, 1H)， 7.46-7.14 (m， 15H)， 5.49 (m, 1H)，
5.18 (s， 2H), 4.51 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.44 (d， J 二 16.6 Hz, 1H), 3.34 (dd， J ： 14.0， 5.0 Hz, 1H)， 2.98 (dd， J = 14.0， 8.8 Hz, 1H)
IR (KBr) 3350， 1720, 1655, 1600， 1510 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 629 (MH+ )
実施例 4 6の化合物
2 -（5- アミノ- 6- ォキソ -2- フヱニル- 1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル）- N - [1 -[( ォキサゾロ [4，5- b] ピリジン- 2- ィル） カルボ二ル]- 2-フヱニルェチル] ァ セタミ ド
Ή-NMR (300 MHz, DMSO - d6 ) 58.98 (d， J = 6.6 Hz, 1H)，
8.76 (dd， J = 4.7, 1.2 Hz, 1H)， 8.42 (dd， J = 8.3, 1.2 Hz, 1H)，
7.70 (dd， J 二 8.3， 4.7 Hz, 1H)， 7.39-7.17 (m, 11H), 5.48 (m, 1H)，
5.11 (s， 2H)， 4.47 (d， J = 16.6 Hz, 1H)， 4.40 (d， J = 16.6 Hz, 1H)， 3.32 (m， 1H)， 2.99 (dd， J ： 14.0， 8.8 Hz, 1H)
IR (KBr) 3380， 1715, 1655, 1610, 1530 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 495 (MH+ ) 実施例 5 0の化合物
2 - [5- ァミノ- 6- ォキソ -2- (m-トリル） -1， 6 -ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル]- N- [1 - [[5- (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾール- 2- ィル] カルボ二ル]- 2-フエ ニルェチル] ァセタミ ド
mp 185- 188°C
Ή-NMR (500 MHz, DMSO- d6 ) (58.95 (d， J = 6.5 Hz, 1H)，
8.51 (d， J = 0.7 Hz, 1H)， 8.23 (dd， J = 8.7， 0.8 Hz, 1H)，
8.05 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.30-7.06 (m, 10H), 5.53 (m， 1H)，
5.10 (s, 2H), 4.46 (s， 2H)， 3.93 (s, 3H),
3.30 (dd， J = 14.0， 5.0 Hz, 1H)， 2.99 (dd， J = 14.0, 8.5 Hz, 1H)，
2.28 (s, 3H)
IR (KBr) 3250, 3000, 2925, 1710, 1655, 1605, 1515 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 566 (MH+ )
実施例 5 2の化合物
2-[5- ァミノ- 6- ォキソ -2- (m-トリル）- 1， 6-ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル]- N - [1 -[[5 -(エトキンカルボニル） ベンズォキサゾール- 2- ィル] カルボ二ル]- 2-フエ ニルェチル] ァセタミ ド
mp 197- 199°C
Ή-NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) 58.94 (d， J = 6.5 Hz, 1H)，
8.51 (s， 1H)， 8.23 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H)， 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35-7.00 (m， 10H)， 5.51 (m, 1H), 5.09 (brs, 2H), 4.46 (s， 2H)，
4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.98 (m, 1H)， 2.27 (s， 3H), 1.37 (t， J二 7.1 Hz, 3H)
IR (KBr) 3350， 1710, 1655, 1610 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 580 (MH+ )
実施例 5 3の化合物
2 - [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ - 2- (m-トリル）- 1， 6-ジヒ ド 口- 1- ピリ ミジニル]- N- [1- [(5- 力ルバモイルペンズォキサゾ一ル -2- ィル） 力 ルボニル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ド
mp 200-208°C
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6 ) (58.99 (d， J = 6.6 Hz, 1H)，
8.86 (s， 1H)， 8.50 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 8.40 (s， 1H)，
8.17 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H)， 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H),
7.57 (brs, 1H), 7.50-7.05 (m, 15H)， 5.53 (m, 1H), 5.17 (s, 2H)，
4.50 (brs, 2H)， 3.30 (m, 1H), 2.97 (m, 1H)， 2.29 (s， 3H)
IR (KBr) 3250， 1655, 1510 cm—1
実施例 5 4の化合物
2 - [5 - アミノ- 6- ォキソ -2-(m-トリル）- 1，6-ジヒドロ- 1- ピリ ミジニル] - N - [1 -[(5- 力ルバモイルペンズォキサゾ一ル- 2- ィル） カルボ二ル]- 2-フヱニルェチ ル] ァセタミ ド
mp 262- 264°C
Ή-NMR (300 MHz, DMS0 - d6 ) 58.93 (d， J = 6.7 Hz, 1H)，
8.50 (d， J = 1.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H),
7.97 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 7.57 (brs, 1H)， 7.34-7.00 (m, 11H)，
5.53 (m, 1H)， 5.10 (brs, 2H), 4.46 (brs, 2H), 3.30 (m， 1H)，
2.98 (m, 1H)， 2.27 (s， 3H)
IR (KBr) 3350, 1650 cm一 1
MS (SIMS, positive) m/z 551 (MH+ )
実施例 5 5の化合物
2 - [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2- (m-トリル）- 1,6-ジヒ ド ロ- 1- ピリ ミジニル]- N- [1-[[5- (ェチルァミノカルボニル） ベンズォキサゾール - 2- ィル] カルボ二ル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ド
mp 207-214°C
Ή-NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) 58.99 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 8.86 (brs, 1H)， 8.67 (brs, 1H)， 8.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H)， 8.40 (s， 1H)，
8.14 (dd， J = 8.7, 1.7 Hz, 1H)， 7.98 (d， J = 8.7 Hz, 1H)，
7.55-7.08 (m, 14H), 5.54 (m， 1H)， 5.17 (s， 2H)， 4.50 (brs, 2H),
3.30 (m, 1H), 2.97 (m， 1H)， 2.29 (s， 3H)， 1.16 (t， J = 7. Hz, 3H)
IR (KBr) 3350, 1655， 1510 cm—1
実施例 5 6の化合物
2- [5- ァミノ- 6- ォキソ - 2- (m -トリル）- 1， 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル]- N- [1 - [[5- (ェチルァミノカルボニル） ベンズォキサゾ一ル -2- ィル] カルボ二ル]- 2- フエニルェチル] ァセタミ ド
mp 212-214°C
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6 ) 58.93 (d， J = 6.8 Hz, 1H)，
8.67 (brs, 1H), 8.46 (s， 1H), 8.14 (d， J = 8.8 Hz, 1H)，
7.98 (d， J - 8.8 Hz, 1H)， 7.48-7.02 (m, 10H), 5.53 (m, 1H)，
5.10 (s， 2H)， 4.46 (brs, 2H)， 3.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30 (m， 1H)， 2.97 (m， 1H)， 2.27 (s， 3H)， 1.16 (t， J = 7.1 Hz, 3H)
IR (KBr) 3350, 1640， 1605， 1510 cm—'
MS (SIMS, positive) m/z 579 (匪 + )
実施例 5 7の化合物
2 - [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2- (m-トリル） - 1,6-ジヒ ド ロ- 1- ピリ ミジニル] [1- [[5- (ジェチルアミノカルボニル） ベンズォキサゾー ル- 2- ィル] カルボ二ル]- 2 -フエニルェチル] ァセタミ ド
mp 95-100 °C
Ή-NMR (300 MHz, 難 - d6 ) 68.99 (d， J = 6.5 Hz, 1H),
8.86 (brs, 1H)， 8.41 (s， 1H)， 7.97 (s， 1H)， 7.96 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.61 (dd， J = 8.7, 1.4 Hz, 1H)， 7.50-6.95 (m, 14H)， 5.55 (m， 1H)， 5.17 (s， 2H)， 4.50 (brs, 2H)， 3.60-2.82 (m, 6H)， 2.30 (s， 3H),
1.30-0.80 (m, 6H) IR (KBr) 3350, 1720, 1650， 1505 cm—1
実施例 5 8の化合物
2- [5- ァミノ- 6- ォキソ - 2- (m-トリル） - 1，.6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル]- N- [1 -[[5- (ジェチルァミノカルボニル） ベンズォキサゾール- 2- ィル] カルボニル] - 2 -フヱニルェチル] ァセタミ ド
mp 117-120°C
Ή-NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) 58.92 (d， J = 6.6 Hz, 1H)，
7.97 (s， 1H)， 7.96 (d， J = 7.2 Hz, 1H)， 7.61 (dd， J 二 8.6， 1.3 Hz, 1H)， 7.40-6.92 (m， 10H), 5.54 (m, 1H)， 5.10 (s， 2H)， 4.46 (brs, 2H)，
3.60-2.90 (m， 6H), 2.28 (s， 3H), 1.30-0.90 (m, 6H)
IR (KBr) 3400， 1610， 1520 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 607 (MH+ )
実施例 5 9の化合物
2- [5- ベンジルォキシカルボニルアミノ- 6- ォキソ _2- (m-トリル）- 1， 6-ジヒ ド ロ- 1- ピリ ミジニル]- N- [1- [( ォキザゾロ [4，5- b] ピリジン- 2- ィル） カルボ二 ル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ド
mp 223-227°C
•H-NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) 59.03 (d， J = 6.6 Hz, 1H)，
8.83 (s， 1H), 8.76 (dd， J = 4.7, 1.4 Hz, 1H)， 8.43-8.38 (m， 2H)，
7.69 (dd， J = 8.4， 4.7 Hz, 1H)， 7.47-7.12 (m, 14H), 5.51 (m， 1H)，
5.17 (s， 2H)， 4.50 (s， 2H), 3.33 (dd， J = 14.1， 4.9 Hz, 1H)，
2.99 (dd, J = 14.1, 8.7 Hz, 1H)， 2.29 (s， 3H)
IR (KBr) 3360, 3010, 1720, 1655， 1600, 1505 cm一1
MS (SIMS, positive) m/z 643 ( H+ )
実施例 6 0の化合物
2 - [5 - ァミノ- 6- ォキソ - 2-(m-トリル）- 1，6-ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル]- N- [1 -[( ォキザゾロ [4，5- b] ピリジン- 2- ィル） カルボニル 1-2-フヱニルェチル] ァ セタミ ド
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6 ) <58.97 (d， J = 6.5 Hz, 1H)，
8.76 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H)， 8.42 (dd, J - 8.4, 1.4 Hz, 1H)，
7.70 (dd, J 二 8.4， 4.7 Hz, 1H), 7.29-7.04 (m， 10H), 5.50 (m, 1H)，
5.09 (s， 2H)， 4.45 (s， 2H)， 3.30 (m， 1H)，
2.99 (dd, J = 14.1， 8.8 Hz, 1H), 2.27 (s， 3H)
IR (KBr) 3260, 1715, 1655, 1605, 1525 cm一1
MS (SIMS, positive) m/z 509 (MH+ )
実施例 6 2の化合物
2-C5- ァミノ- 6- ォキソ -2- (3-ピリジル） - 1， 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル]- N- [1- [[5- (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾ一ル- 2- ィル] カルボ二ル]- 2-フ ェニルェチル] ァセタミ ド
mp 141-147°C
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6 ) 69.00 (d， J = 6.7 Hz, 1H)，
8.58-8.53 (m， 2H)， 8.53 (d， J = 1.5 Hz, 1H)，
8.23 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H)， 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H)，
7.71 (dt， J = 7.9, 1.9 Hz, 1H)， 7.35-7.15 (m, 7H), 5.52 (m， 1H)，
5.24 (s， 2H), 4.52， 4.48 (ABq, J = 16.9 Hz, 2H)， 3.93 (s， 3H)，
3.32-3.26 (m， 1H)， 2.97 (dd, J 二 14.1, 8.6 Hz, 1H)
IR (KBr) 3275, 3000, 2925， 1710, 1655， 1605， 1525 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 553 (MH+ )
実施例 6 4の化合物
2- [5- ァミノ- 6- ォキソ -2- (3-ピリジル） -1， 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル]- N - [1 - [[5- (エトキシカルボニル） ベンズォキサゾ一ル- 2- ィル] カルボ二ル]- 2 -フ ェニルェチル] ァセタミ ド
mp 148-152°C
Ή-NMR (500 MHz, DMS0-d6 ) δ9.00 (d， J = 6.8 Hz, 1H)， 8.59-8.50 (m, 3H)， 8.23 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H)，
8.04 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.71 (dt, J = 8.0， 1.9 Hz, 1H),
7.35-7.16 (m, 7H), 5.52 (m, 1H)， 5.24 (s， 2H),
4.54 (d, J = 17.0 Hz, 1H)， 4.47 (d， J = 17.0 Hz, 1H)，
4.39 (q, J - 7.1 Hz, 2H)， 3.30 (dd, J ： 14.1， 4.8 Hz, 1H),
2.96 (dd, J = 14.1, 8.7 Hz, 1H), 1.38 (t， J = 7.1 Hz, 3H)
IR (KBr) 3400, 3300, 1710, 1655， 1605， 1525 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 567 (MH+ )
実施例 7 1の化合物
2 - [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2- (3-ピリジル） -1， 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル]- N- [1- [( ォキザゾロ [4，5-b] ピリジン- 2- ィル） カルボ 二ル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ド
mp 190- 195°C
Ή-NMR (300 MHz, D S0-d6 ) 69.08 (d， J = 6.8 Hz, 1H),
8.93 (s， 1H)， 8.75 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.63-8.58 (m, 2H),
8.44 (s， 1H)， 8.41 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H),
7,77 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H)， 7.69 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H)，
7.47-7.17 (m, 11H), 5.49 (m, 1H), 5.18 (s， 2H),
4.56 (d, J = 16.9 Hz, 1H)， 4.49 (d， J = 16.9 Hz, 1H)， 3.33 (m, 1H)，
2.97 (dd, J = 14.0， 8.7 Hz, 1H)
IR (KBr) 3380, 3280， 1720, 1655, 1600, 1510 cm一1
MS (SIMS, positive) m/z 630 (MH+ 0
実施例 7 2の化合物
2- [5- ァミノ- 6- ォキソ -2- (3-ピリジル） -1， 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル]- N - [1 - [( ォキザゾロ [4，5- b] ピリジン- 2- ィル） カルボ二ル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ド
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6 ) 59.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H)， 8.76 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H)， 8.57-8.50 (m, 2H),
8.42 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H)， 7.72-7.65 (m， 2H), 7.32-7.17 (m, 7H),
5.48 (m， 1H)， 5.23 (s， 2H), 4.53 (d， J 二 16.8 Hz, 1H)，
4.45 (d， J = 16.8 Hz, 1H)， 3.33 (m, 1H),
2.98 (dd, J 二 14.0， 8.6 Hz, 1H)
IR (KBr) 3350, 1710， 1655， 1605, 1525 cm一1
MS (SIMS, positive) m/z 496 (MH+ )
実施例 7 3の化合物
2- [5- ベンジルォキシカルボニルァミノ- 6- ォキソ -2- (4-ピリジル） -1， 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル]- N- [1- [[5 -(メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾール- 2 - ィル] カルボ二ル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ド
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6 ) 59.05 (d， J = 6.8 Hz, 1H),
8.96 (s， 1H)， 8.61 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H)， 8.53 (d， J - 1.5 Hz, 1H), 8.44 (s， 1H)， 8.23 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H)， 8.04 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.48-7.14 (m， 12H), 5.56 (m， 1H), 5.18 (s， 2H)， 4.50 (m， 2H),
3.92 (s， 3H), 3.38-3.23 (m, 1H)， 2.96 (dd, J = 14.1, 8.8 Hz, 1H)
IR (KBr) 3275, 3025， 2925, 1720, 1660， 1595， 1510 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 687 (MH+ )
実施例 7 4の化合物
2 - [5- ァミノ- 6- ォキソ -2- (4-ピリジル） -1， 6-ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル]- N- [1- [[5- (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾ一ル- 2- ィル] カルボ二ル]- 2-フ ェニルェチル] ァセタミ ド '
mp 238-240°C
■H-NMR (500 MHz, DMSO- d6 ) 69.02 (d， J = 6.7 Hz, 1H)，
8.57-8.50 (m， 3H)， 8.24 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H),
8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 7.35-7.18 (m, 8H), 5.56 (m， 1H)，
5.31 (brs, 2H), 4.48 (m， 2H)， 3.93 (s， 3H), 3.38-3.29 (m, 1H)， 2.97 (dd， J ： 14.1， 8.7 Hz, 1H)
IR (KBr) 3275, 3025, 2950， 1710, 1655， 1610， 1590, 1530 cm—1
MS (SIMS, positive) m/z 553 (MH+ )
実施例 7 6の化合物
2- [5- ァミノ- 2- (3-フルオロフェニル）-6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ 二ル]- N_[l-[[5- (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾ一ル- 2- ィル] カルボ二 ル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ド
m 194.5 - 196。C
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6 ) 5 8.99 (d， J - 6.7 Hz, 1H)，
8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 8.23 (dd, J = 8.7， 1.6 Hz, 1H)，
8.04 (d, J 二 8.7 Hz, 1H), 7.40-7.11 (m, 10H), 5.53 (m， 1H)，
5.19 (brs, 2H)， 4.52 (d， J = 17.2 Hz, 1H), 4.46 (d， J = 17.2 Hz, 1H)， 3.93 (s， 3H), 3.31 (dd, J = 14.0， 4.7 Hz, 1H)，
2.98 (dd, J ： 14.0， 8.8 Hz, 1H)
IR (KBr) 3450, 3350, 3080, 2960, 1720, 1675, 1660, 1610， 1585,
1530 cm 一1
MS (APCI, positive) m/z 570 (MH + )
実施例 7 8の化合物
2-[5- ァミノ- 2-(3 -クロロフヱ二ル）- 6-ォキソ - 1，6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニ ル] -N- [1- [[5- (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾール- 2- ィル] カルボニル ]-2-フヱニルェチル] ァセタミ ド
mp 197-199°C
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6 ) δ 9.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H),
8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 8.23 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H)，
8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 7.48-7.16 (m， 10H)， 5.53 (m, 1H)，
5.21 (brs, 2H), 4.53 (d， J = 16.8 Hz, 1H)， 4.45 (d， J - 16.8 Hz, 1H)， 3.93 (s， 3H), 3.30 (dd, J = 14.1， 4.9 Hz, 1H)， 2.99 (dd， J = 14.1， 8.7 Hz, 1H)
IR (KBr) 3420, 3280, 3080， 3020, 2950, 1720， 1675, 1660， 1610，
1565， 1530 cm 一1
MS (APCI, positive) m/z 586 (MH + )
実施例 8 0の化合物
2 - [5- ァミノ- 2- (3-ニトロフヱニル） -6-ォキソ - 1， 6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニ ル]- N- [1- [[5- (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾ一ル- 2- ィル] カルボニル ]-2-フヱニルェチル] ァセタミ ド
mp 202-203.5°C
Ή-NMR (300 MHz, DMS0 - d6 ) δ 9.00 (d， J = 6.9 Hz, 1H)，
8.50 (d， J = 1.4 Hz, 1H)， 8.22 (dd， J = 8.7, 1.4 Hz, 1H)，
8.21 (brs, 2H)， 8.03 (d， J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.61 (t， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.32 (s， 1H)， 7.28-7.13 (m, 5H)，
5.53 (m 1H)， 5.29 (brs, 2H)， 4.57 (d， J = 16.5 Hz, 1H)，
4.51 (d， J = 16.5 Hz, 1H)， 3.93 (s， 3H)，
3.29 (dd， J ： 14.0, 4.8 Hz, 1H)， 2.94 (dd, J = 14.0, 8.7 Hz, 1H)
IR (KBr) 3470, 3350, 3080， 2960， 1720, 1665， 1605, 1530， cm — 1 MS (APCI, positive) m/z 597 (MH 十 )
実施例 8 の化合物
2-[5- ァミノ- 2-（4-クロロフヱ二ル）- 6-ォキソ - 1，6_ ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニ ル]- N- [1- [[5- (エトキシカルボニル） ベンズォキサゾール -2- ィル] カルボニル ]-2-フヱニルェチル] ァセタミ ド
Ή-NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) 5 9.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H)，
8.52 (d， J = 1.4 Hz, 1H), 8.25 (d， J = 8.7, 1.4 Hz, 1H)，
8.06 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.31-7.18 (m, 10H)， 5.48 (m, 1H)，
5.19 (brs, 2H), 4.48 (d, J = 16.6 Hz, 1H)， 4.39 (d， J = 16.6 Hz, 1H)， 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.33 (dd, J = 14.0, 4.3 Hz, 1H)， 2.97 (dd, J = 14.0， 8.9 Hz, 1H), 1.37 (t， J = 7.1 Hz, 3H)
IR (KBr) 3380, 3280， 3040， 1715, 1660， 1605, 1550， 1520, cm —1
MS (SIMS, positive) m/z 600 (MH + )
実施例 8 4の化合物
2- [5- ァミノ- 2- (3-クロロフヱ二ル）- 6-ォキソ -1,6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニ ル]- [[5- (エトキシカルボニル） ベンズォキサゾール- 2- ィル] カルボニル ]-2-フヱニルェチル] ァセタミ ド
mp 235-237°C
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6 ) δ 8.99 (d， J = 6· 4 Hz, 1H)，
8.51 (d， J - 1.5 Hz, 1H)， 8.23 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H)，
8.04 (d, J - 8.7 Hz, 1H), 7.46-7.16 (m， 匪）， 5.51 (m， 1H),
5.20 (brs， 2H)， 4.52 (d， J = 16.7 Hz, 1H)， 4.45 (d， J = 16.7 Hz, 1H)， 4.39 (q, J - 7.1 Hz, 2H), 3.30 (dd, J = 14.0， 5.0 Hz, 1H),
2.98 (dd, J = 14.0， 8.6 Hz, 1H), 1.37 (t， J = 7.1 Hz, 3H),
IR (KBr) 3400, 3250, 3040, 2960, 1720， 1710, 1675， 1650， 1610，
1585, 1560, 1530 cm 一 1
MS (APCI, positive) m/z 600 (MH + )
実施例 8 6の化合物
2- [5- ァミノ- 2- (3-メ トキシフヱ二ル）- 6-ォキソ - 1，6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ 二ル]- N- [1- [( ベンズォキサゾ一ル- 2- ィル） カルボ二ル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ド
mp 167-171°C - Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6 ) ά 8.92 (d， J - 6.8 Hz, 1H)，
8.01 (d, J 二 8,0 Hz, 1H)， 7.91 (d， J = 8.0 Hz, 1H),
7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.56 (t， J = 8.0 Hz, 1H)，
7.30-7.15 (m, 7H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.85 (d， J = 7.6 Hz, 1H)，
5.57 (m, 1H)， 5.13 (brs, 2H), 4.49 (d， J 二 16.6 Hz, 1H), 4.43 (d， J = 16.6 Hz, 1H), 3.68 (s， 3H)，
3.27 (dd， J = 14.0， 9.0 Hz, 1H)， 2.99 (dd, 14.1， 8.6 Hz, 1H)
IR (KBr) 3450, 3300, 3080, 3030, 2970， 1715, 1660, 1605， 1580， 1530 cm 一 I
MS (APCI, positive) m/z 524 (MH + )
実施例 8 8の化合物
2- [5- ァミノ- 2- (3-メ トキシフエ二ル）- 6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジ 二ル]- N- [1- [[5- (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾ一ル- 2- ィル] カルボ二 ル] -2-フヱニルェチル] ァセタミ ド
m 184.5-186.0°C
Ή-NMR (300 MHz, DMS0 - d6 ) 5 8.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H),
8.51 (d， J = 1.6 Hz, 1H)， 8.23 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H)，
8.04 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.31-7.14 (m, 7H)， 6.98-6.83 (m， 3H),
5.54 (m， 1H)， 5.13 (brs, 2H)， 4.50 (d, J = 16.6 Hz, 1H)，
4.44 (d， J = 16.6 Hz, 1H)， 3.93 (s， 3H), 3.69 (s， 3H),
3.30 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 1H)， 3.00 (dd, J = 14.2, 8.4 Hz, 1H)
IR (KBr) 3450, 3320, 3060, 3020, 2940, 1715， 1660， 1605, 1530 cm
MS (APCI, positive) m/z 582 (MH+ )
実施例 9 0の化合物
2- [5- ァミノ- 2-(3-メ トキシフエ二ル）- 6-ォキソ -1， 6- ジヒドロ- 1- ピリ ミジ 二ル]- N-[l- [[5- (エトキシカルボニル） ベンズォキサゾ一ル- 2- ィル] カルボ二 ル]- 2-フヱニルェチル] ァセタミ ド
mp 153- 156。C
Ή-NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) <5 8.96 (d， J = 6.9 Hz, 1H)，
8.51 (d， J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H),
8.04 (d， J = 8.7 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 7H)， 6.97-6.90 (m, 2H)，
6, 86 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 5.53 (m, 1H)， 5.12 (brs, 2H), 4.49 (d， J = 16.6 Hz, 1H)， 4.44 (d， J = 16.6 Hz, 1H)，
4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.69 (s， 3H), 3.30 (dd， J = 14.2， 4.8 Hz, 1H),
2.99 (dd， J = 14.1, 8.6 Hz, 1H)， 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
IR (KBr) 3450, 3250， 3050, 2950, 1720, 1660， 1600， 1580, 1530 cnT1
MS (APCI, positive) m/z 596 (MH+ )
実施例 9 2の化合物
2- (5- アミノ- 6- ォキソ - 2- フヱニル- 1， 6- ジヒ ドロ-卜 ピリ ミジニル） -N - [1 -[[5- (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾ一ル- 2- ィル] カルボ二ル]- 2-フエ ニルェチル] ァセタミ ド
mp 271-274°C
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6 ) δ 8.95 (d， J = 6.6 Hz, 1H)，
8.51 (d， J = 1.5 Hz, 1H), 8.24 (dd， J = 8.7, 1.5 Hz, 1H)，
8.05 (d， J = 8.7 Hz, 1H), 7.41-7.16 (m, 11H), 5.53 (m, 1H)，
5.11 (brs， 2H)， 4.49 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.42 (d， J = 16.7 Hz, 1H)， 3.93 (s， 3H)， 3.31 (dd， J = 14.0， 4.9 Hz, 1H),
2.98 (dd， J = 14.0， 8.7 Hz, 1H)
IR (KBr) 3400, 3280, 3040, 2940， 1715， 1675, 1650, 1610， 1585,
1530 cm ―'
実施例 9 3の化合物
2 - [5- ァミノ- 2- (3-ァミノフエ二ル）- 6-ォキソ -1， 6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニ ル] -N- [1- [[5- (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾ一ル- 2- ィル] カルボニル ]-2-フヱニルェチル] ァセタミ ド
mp 125.0-127.5°C
Ή-NMR (300 MHz, DMS0-d6 ) <5 8.92 (d, J = 6.6 Hz, 1H)，
8.52 (d， J = 1.6 Hz, 1H)， 8.23 (dd， J = 8.7, 1.6 Hz, 1H),
8.04 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.31-7.13 (m, 6H)， 6.87(t， J = 7.6 Hz, 1H)， 6.65-6.50 (m, 2H), 6.37 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 5.56 (m, 1H)， 5.25 (brs, 2H)， 5.03 (brs, 2H), 4.51 (d, J - 16.6 Hz, 1H)， 4.44 (d， J = 16.6 Hz, 1H)， 3.93 (s， 3H)，
3.30 (dd, J = 14.1， 4.6 Hz, 1H)， 3.03 (dd, J = 14.1， 8.4 Hz, 1H)
IR (KBr) 3400， 3340, 3050, 3010, 2940, 1715, 1655, 1600， 1530 cm"'
MS (APC1, positive) m/z 567 (MH+ )
実施例 9 4の化合物
2-[5- ァセタミ ド- 2- (4-フルオロフェニル）-6-ォキソ -1，6- ジヒ ドロ- 1- ピリ ミジニル]- N- [1- [( ベンズォキサゾ一ル- 2- ィル） カルボニル] -2-フヱニルェチ ル] ァセタミ ド
mp 254-256°C
Ή-NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) 5 9.50 (s， 1H)， 9.02 (d， J = 6.9 Hz, 1H)， 8.77 (s， 1H), 8.01 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.92 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.67 (t， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.56 (t， J - 8.0 Hz, 1H)，
7.43 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H)， 7.30-7.12 (m, 7H), 5.57 (m， 1H),
4.55 (d， J = 16.7 Hz, 1H)， 4.45 (d, J = 16.7 Hz, 1H)，
3.31 (dd, J 二 14.1， 4.7 Hz, 1H)， 2.96 (dd, J = 14.1， 8.9 Hz, 1H)， 2.13 (s， 3H)
IR (KBr) 3470, 3360, 3080, 1695， 1655, 1605， 1530， 1500 cm"1 実験例 1 ：本発明化合物のヒト心臓キマーゼに対する阻害活性
本発明化合物 （I ) 、 化合物（XXVI)の阻害活性は、 ヒ ト心臓キマーゼのアミダ 一ゼ活性に対する阻害活性で測定し、 その有効性を以下のように評価した。 終濃度 2.5 mMの合成基質スクシ二ル-'ァラニル- ァラニル- プロリル- フエ二 ルァラニン- P- ニトロァニリ ド存在下での、 5 nMのキマ一ゼに対する規定濃度系 列 （< x 1、 < X10、 < X100 倍当量） の本発明化合物による活性残存分率の変 化で阻害活性を定量した。 阻害効力の解析は、 二分子平衡反応線形化式を利用し た Easson- Stedman プロッ ト （Proc. Roy. Soc. B. 1936, 121， pl41) の最小二 乗回帰により行った。 この解析で得られた見掛けの阻害定数 （Kiapp)と、 反応液 基質終濃度および別途求めた Km値から算出される阻害定数 （Ki ) により阻害活 性を評価した。 酵素反応初速度の定量は、 基質が加水分解されて生じる P-ニトロ ァニリンの生成量を、 650 mn波長光における吸光度を差し引いた、 405 nmにおけ る吸光度の増加で分光光学的に検出した。 本発明化合物のキマーゼ阻害活性は、 阻害剤非存在下の酵素活性に対する阻害剤存在下の活性残存分率として算出し、 酵素に対して用いた基質濃度での初速度保証吸光度未満で測定値の取り込みを終 え、 解析を行った。
反応液組成は、 組成が Tri s-HCl (100 mM) -KCl (2 M) である緩衝液（pH 7. 5) 140 β \ に 20 ^ 1 の 10 ジメチルスルホキシド（DMS0)に溶解した本発明化合物、 20 // 1 の D M S 0に溶解した基質、 および 20 / 1 のキマーゼを加え、 総量 200〃 1 とした。
酵素の添加直後の吸光度から、 正確に等時間間隔で吸光度の増加をプログレッ シブカーブとして記録した。
以上のデータから必要に応じて、 反応終了時点の吸光度から添加直後の吸光度 の差で、 阻害剤非添加の対照に対する阻害剤添加検体の残存活性を定量し、 解析 を行うか、 または、 一定時間きざみ幅 （≥20分） で対照および阻害剤添加検体の 反応速度を算出し、 10〜30分毎に速度算出をシフ トして、 それぞれ全反応時間に わたって平均化したおのおのの反応速度から、 同様に残存活性分率を定量する方 法で阻害活性を解析した。
また、 ヒト白血球エラスタ一ゼに対する阻害活性の測定は、 基質として N-メ ト キシスクシニル- ァラニル- ァラニル- プロリル- バリン- p- ニトロァニリ ドを 用い、 緩衝液として、 20 mM CaC および 0. 1 Tween 80 を含む 0. 1 M Tri s塩酸 (pH 8. 0) を使用し、 その他は上記と同様の組成および方法で行った。
代表的な本発明化合物 （I ) 、 化合物（XXVI)についてのヒ ト心臓キマーゼ阻害 活性試験の結果を表 1 0に示す。 L 8
Q o Π Π U • π υ V D
Q y Π u Π u υ ο D
c a Π u n u υ Ο Q
ο ο
フ 6 y n u υ Λ U 0 ο
0 c c n u • π υ ρ ο L /
V L \j • π υ フ 6 L /
0 V Q
ο q
fi U C 3 0 U c -J c2
9 9 0 • 0 2 S
O • 0 S
2 0 0 •0
0 6 6 * 0 0 f
9 ΐ 0 • 0 ΐ 8
8 6 0 • 0 9 Z
8 0 ■ 0 ε τ
ΐ ϊ ϊ ■ 0 ΐ τ
ο ε ΐ • 0 L ΐ
ε 8 τ * 0 9 Τ
8 • ΐ 6
9 9 0 • 0 L
9 丄 0 Ό 9
ο ε ' ΐ ε ΐ ¾
0 ΐ挲 £8C0/厶 6ΛΓ/丄 fr6厶 81/86 OAV 一方、 ヒト白血球エラスタ一ゼに対する阻害活性はいずれの化合物も > 1 05 / Mであった。
上記結果から、 本発明化合物 （I) 、 化合物（XXVI)は、 ヒト白血球エラスター ゼを全く阻害せず、 ヒト心臓キマーゼを強く阻害することがわかる。
製剤例 1 ：錠剤
( 1 ) 本発明化合物 （ I ) 1 0 m g
(2) 直打用微粒 No. 209 (富士化学社製） 46. 6 m g メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 20% トウモロコシデンプン 30 % 乳糖 50 %
(3) 結晶セルロース 24. 0 mg ( 4 ) カルボキシルメチルセルロース ' カルシウム 4. 0 mg (5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg
( 1 ) 、 (3 ) および （4) はいずれも予め 1 00メッシュの篩に通す。 この (1) 、 （3) 、 （4) と （2) をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げたの ち、 上記の重量割合で混合機を用いて混合した。 全質均等にした混合末に （5) を添加して短時間 （30秒） 混合し、 混合末を打錠 （杵： 6. 3mm0、 6. 0 mmR) して、 1錠 85 mgの錠剤とした。
この錠剤は、 必要に応じて通常用いられる胃溶性フィルムコーティング剤 （例 えば、 ポリビニルァセタールジェチルァミノアセテート） や食用性着色剤でコー ティ ングしてもよい。
製剤例 2 ： カプセル剤
( 1 ) 本発明化合物 （ I ) 50 g
( 2 ) 乳糖 935 g
(3 ) ステアリン酸マグネシウム 1 5 g 上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合し、 混合粉体をハードゼラチン力 プセルに 20 Omgずつ充填した。 製造例 3 ：注射剤
( 1 ) 本発明化合物 （ I ) の塩酸塩 5 m g
( 2 ) ショ糖 1 0 0 m g ( 3 ) 生理食塩水 1 0 m l 上記の混合液をメンブランフィルターでろ過後、 再び除菌ろ過を行い、 そのろ 過液を無菌的にバイアルに分注し、 窒素ガスを充塡したのち、 密封して静脈内注 射剤とした。
本発明の複素環式アミ ド化合物およびその薬理学的に許容されうる塩は、 ヒト を含む哺乳動物に対し、 優れたキマ一ゼ群の阻害作用を有し、 経口および非経口 投与が可能である。 従って、 キマ一ゼ阻害剤として有用であり、 アンジォテンシ ン I Iに起因する各種疾患をはじめとするキマーゼに起因する各種疾患等の予防 · 治療に有用である。
本出願は、 日本で出願された平成 8年特許願第 2 8 4 4 7 1号および平成 9年 特許願第 1 9 4 1 0 6号を基礎としており、 その内容は本明細書に全て包含され るものである。

Claims

請求の範囲
1. 式 （I)
R6
Figure imgf000092_0001
〔式中、 Rは水素原子、 アルキル、 — CHO、 -CONH2 、 -COR1 、 一 COOR1 、 -CONHOR1 、 一 CONHR1 、 一 CONR1 R1' ,
-CONHS02 R1 、 一 COSR1 、 — COCOR2 、 — COCOOR2 、 -CONHCOOR2 、 一 COCONR3 R4 、 一 CSXR1 、 一 S02 WR1 ヽ — S02 NR1 R1'または一 S02 E (上記式中、 R1 、 R1'は同一または異な つていてもよくそれぞれ独立してアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルァ ルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキ ル、 ヘテロサイクルまたはへテロサイクルアルキルを示し、 R2 、 R3 、 R4 は 同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、 アルキルまたはァリ ールアルキルを示し、 また一 NR3 R4 は一緒になつてへテロサイクルを示して もよく、 Xは単結合、 一 NH—、 —0—または一 S—を示し、 Wは単結合、 -NH- s —NHC0—、 一 NHC00—または一 NHC0NH—を示し、 Eは 水酸基またはアミノを示す） を示し、
R5 、 R6 、 R7 は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子ま たはアルキルを示すか、 または R5 、 Rs 、 R7 のうち 1っはァリール、 ァリ一 ルアルキル、 ァリ一ルァルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルま たはへテロァリ一ルアルケニルを、 残りは水素原子を示し、
Mは炭素原子または窒素原子を示し、 但し、 Mが窒素原子である場合は R6 は存 在せず、
Yはシクロアルキル、 ァリ一ルまたはへテロァリールを示し、 Zは式 (i)
Figure imgf000093_0001
式 （ii)
Figure imgf000093_0002
または式（iii)
Figure imgf000093_0003
{式中、 R8 、 R9 は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、 アルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアル キル、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ニトロ、 一 NR10R1<r 、 -NHSO2 R'°、 -OR10, — COOR'。、 -CONHSO2 R1。または一 C ONR10R10' (R'\ R10' は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立し て水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルまたはトリフルォ ロメチルを示し、 また一 NR R ' は一緒になってヘテロサイクルを示しても よい） を示し、 Aは— 0—、 一 S—または— NR12— （R12は水素原子、 アルキ ル、 シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを示す） を示し、 a、 b、 c、 dは全て炭素原子であるか、 またはいずれかひとつが窒素原子で残りが炭素原子 を示す } で表される基を示し、 nは 0または 1を示す。
なお、 上記基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ァリ一ルァルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリ —ルアルキル、 ヘテロァリールアルケニル、 ヘテロサイクル、 ヘテロサイクルァ ルキルは、 それぞれ置換基を有していてもよい。 〕
で表される複素環式ァミ ド化合物またはその薬理学上許容されうる塩。
2. 式 （I ) において Yが置換基を有していてもよいァリールである請求の範囲 1記載の複素環式ァミ ド化合物またはその薬理学上許容されうる塩。
3. 式 （ I ) において Zが式 （i ) で表される基である請求の範囲 1または 2記 載の複素環式ァミ ド化合物またはその薬理学上許容されうる塩。
4. 式 （I ) において R5 、 R6 、 R7 のうち 1つが置換基を有していてもよい ァリール、 残りが水素原子であり、 但し Mが窒素原子の場合は R 6 は存在しない ものである請求の範囲 1〜 3のいずれかに記載の複素環式ァミ ド化合物またはそ の薬理学上許容されうる塩。
5. 式 （II)
Figure imgf000094_0001
〔式中、 Rは水素原子、 アルキル、 — CHO、 -CONH2 、 -COR1 、 一 COOR1 、 -CONHOR1 、 一 CONHR1 、 一 CONR1 R' 、
-CONHS O2 R1 、 一 COSR1 、 -COCOR2 、 一 COCOOR2 、 -CONHCOOR2 、 -COCONR3 R4 、 一 C SXR1 、 一 S02 WR1 、 -SO2 NR' R1'または一 S02 E (上記式中、 R' 、 R1'は同一または異な つていてもよくそれぞれ独立してアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルァ ルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキ ル、 ヘテロサイクルまたはへテロサイクルアルキルを示し、 R2 、 R3 、 R4 は 同一または異なつていてもよくそれぞれ独立して水素原子、 アルキルまたはァリ —ルアルキルを示し、 また一 NR3 R4 は一緒になつてへテロサイクルを示して もよく、 Xは単結合、 — NH—、 —0—または一 S—を示し、 Wは単結合、 — NH—、 一 NHC0—、 一 NHC00—または一 NHC0NH—を示し、 Eは 水酸基またはアミノを示す） を示し、
R5 、 R6 、 R7 は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子ま たはアルキルを示すか、 または R5 、 R6 、 R7 のうち 1っはァリール、 ァリ一 ルアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルま たはへテロアリールアルケニルを、 残りは水素原子を示し、
Mは炭素原子または窒素原子を示し、 但し、 Mが窒素原子である場合は R6 は存 在せず、
Yはシクロアルキル、 ァリ一ルまたはへテロァリ一ルを示し、
Zは式 ( i )
Figure imgf000095_0001
式 （U)
Figure imgf000095_0002
または式（iii)
Figure imgf000095_0003
{式中、 R8 、 R9 は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、 アルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアル キル、 ハロゲン リフルォロメチル、 シァノ、 ニトロ、 一 NR10Rl°' 、 -NHS 02 R10、 一 0R'。、 _COOR10、 -CONHSO2 R10または一 C ONR, 0R10' (R1 D、 R10 は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立し て水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルまたはトリフルォ ロメチルを示し、 また一 NR R ' は一緒になつてへテロサイクルを示しても よい） を示し、 Aは— 0—、 一S—または一 NR12— (R12は水素原子、 アルキ ル、 シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを示す） を示し、 a、 b、 c、 dは全て炭素原子であるか、 またはいずれかひとつが窒素原子で残りが炭素原子 を示す） で表される基を示し、
nは 0または 1を示す。
なお、 上記基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ァリ一ルァルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリ —ルアルキル、 ヘテロァリ一ルァルケニル、 ヘテロサイクル、 ヘテロサイクルァ ルキルは、 それぞれ置換基を有していてもよい。 〕
で表される化合物。
6. 式（XXVI)
Figure imgf000096_0001
〔式中、 Rは水素原子、 アルキル、 一 CHO、 -CONH2 、 -COR
COOR1 、 -CONHOR1 、 -CONHR1 、 -CONR1 R1 -CONHS 02 R1 、 -COSR1 、 一 COCOR2 、 一 COCOOR2 、 -CONHCOOR2 、 -COCONR3 R4 、 -C SXR1 、 - S 02 WR1 、 -SO2 NR1 R1'または一 S02 E (上記式中、 R1 、 R は同一または異な つていてもよくそれぞれ独立してアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルァ ルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキ ル、 ヘテロサイクルまたはへテロサイクルアルキルを示し、 R2 、 R3 、 R4 は 同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、 アルキルまたはァリ ールアルキルを示し、 また一 NR3 R4 は一緒になつてへテロサイクルを示して もよく、 Xは単結合、 — NH―、 ー0—または— S—を示し、 Wは単結合、 —NH—、 一NHCO—、 一 NHCOO—または一 NHCONH—を示し、 Eは 水酸基またはアミノを示す） を示し、
R5 、 R6 、 R7 は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子ま たはアルキルを示すか、 または R5 、 R6 、 R7 のうち 1っはァリール、 ァリー ルアルキル、 ァリ一ルァルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキルま たはへテロァリ一ルアルケニルを、 残りは水素原子を示し、
Mは炭素原子または窒素原子を示し、 但し、 Mが窒素原子である場合は R 6 は存 在せず、
Yはシクロアルキル、 ァリールまたはへテロァリ一ルを示し、
nは 0または 1を示す。
なお、 上記基のうち、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァ リール、 ァリールアルキル、 ァリ一ルァルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリ —ルアルキル、 ヘテロァリ一ルァルケニル、 ヘテロサイクル、 ヘテロサイクルァ ルキルは、 それぞれ置換基を有していてもよい。 〕
で表される化合物またはその薬理学上許容されうる塩。
7. 請求の範囲 1〜4、 6のいずれかに記載の複素環式アミ ド化合物またはその 薬理学上許容されうる塩、 および薬理学上許容されうる担体を含む医薬組成物。
8. キマーゼ阻害剤である請求の範囲 7記載の医薬組成物。
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