TW312623B - - Google Patents

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TW312623B TW083109450A TW83109450A TW312623B TW 312623 B TW312623 B TW 312623B TW 083109450 A TW083109450 A TW 083109450A TW 83109450 A TW83109450 A TW 83109450A TW 312623 B TW312623 B TW 312623B
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Description

修正 經濟部中央#準局貝工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（) 本發明係有鼸於一種有效的一氧化氮合成阻滞組成物。 據知，一氧化氣（nitoric oxide:NO)是一棰源自血管 內皮之弛緩因子（EDRF>的本鼸，在腦、血小板、巨噬細胞 、瞜中性白血球等，或者非腎上腺素、非臛碱作動性神經 条等，血管内皮細胞以外之組鐵亦可扮演傳遞物質乃至於 調節物質之作用。該一氧化糞俤ML-精氨酸（L-Arg)為基 質，藉一氧化嚣合成酵素（NO synthase)而產生。據報告 ，該一氧化氣合成酵素至少存在2種立醭異形Usofona) 結構物，其中一種爲存在於血管内皮或腦內之構成型 (constitutive type)的酵素，另一種則係存在於巨_細 胞或血管平滑肌內之衍生型（inducible type)。如眾所周. 知，該衍生型一氧化氣合成酵素係由間白素（ILs)、干擾 素-7(IFN-7>、腫瘍鳆死因子（TNF〉等各式胞質分裂素類 及内毒索或其衍生物所衍生出之各式胞質分裂素類衍生而 出。 此外，據報告顴示，若上述之一氧化隽在生物體内生 產過剩而釋出時，除原本已有之血管弛緩作用外，將由於 一氧化氣本身之化學反應性，而使各棰細胞，甚至於組雜 蒙受危害。特別是，上述由内赛素或各種胞質分裂素類所 衍生出的衍生型一氧化兔合成酵素，依該合成酵素所產生 之一氧化氮，對内毒素休克或出血性等之病狀均有密切之 鼸係，輿其在生理上之功能相比，人們則更注目於其與此 等病症之關係。 此外，已知可阻礙一氧化氦合成之阻滯剤有許多棰， 本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----IJL—-----f 木-- (請先閲^:τ面之ίΐ^^項再填寫本頁) 訂
A 312623 A7 B7 五、發明説明（） 其中較被«泛使用者為在L-精氰酸（L-Arg>之ω位（胍基） 處具有甲基或硝基等之各式L-Arg衍生物，此等衍生物對 一氧化氮合成酵索位L-Ars而言，為一種可逆或不可逆之 鵝爭阻滯劑。 有_上述習知技術*請參閲下列文獻： ⑴守時英喜，血管fc内皮，Vol_ 2, No· 4, pp. 32-40， 1992 ⑵赤池孝聿赛、醫學吵办、166，No. 3，Ρ· 161-164, 1993, 7, 17 (3) Hideki Moritoki., et al., Br. J. Pharmacol., (1991) , 102, 841-846 (4) Hideki Moritoki., et al., Br. J. Phariacol., (1992) , 107, 361-366 本發明之目的在提供一種可取代一般習知一氧化氮合 成阻滯_之新型一氧化《合成阻滞爾，甚而可當醫藥品之 一氧化氮合成阻滯爾，爲逢此目的經不斷精心硏究，於其 創作本發明之遇程中，首先發現所開發出之一建串菲衍生 物及其蘧類（誚參関特開平4-211035號公報〉等具有間白素 -l(IL-l)之阻礙栝性的物質，具有輿上述本發明目的一致 的一氧化蕉合成阻磔活性，至此本發明卽吿達成。 本發明一氧化氦合成阻滞_之特徽在於以遵自下列（1) 〜（12)所示化合物之菲衍生物及其鹽類中之至少一種作為 有效成份者。 一般式<1> 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 4 面 之 •注 意 事 項 再 裝 tr 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 -5 312623 A7 B7 五、發明説明（）
正事 V. -*kr \ Γ = r 〔其中，Α· · Β基係 Rj OOC^°~^^CH 3 (R1 爲氳 原子或低级烷基）、〇 ^ c = ? c Η 2 OR2 (Ra為氫 C Η -1¾ 1島 請 先 閲蹲ft 4 意 事 項 再 ▲ 寫 本 頁 原子或低级烷酰基〉、R2 〜c：H2C Η 3 R 2 (R«與 上述同）或 式（2):
Η C \/ Η ό 3\ Η 一 p,:r'島-·ν, --I -ί -- ^Mr ΗΊ CH,
(2 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式（3):
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 6 一 一 312623 A7 B7 * 五、發明説明（） 一般式（4):
〔其中，R3係氫原子或甲基〕 式⑸： '•CH,
CH- (5 ) 所％ 校丸 正寧 章務 請 閱 面 之 汪 意 事 再 裝 訂 般式（6): 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
HOOC
(6 所曳 校ft '{?- 4 ft 〔其中，R4係低级烷酿氧基；R*舆上逑相同〕 上 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -7 - 312623五、發明説明（） 一般式（7): A7 B7
HOOC
CH, (7 ) 所聖 Μ 正·# 章務 〔其中，及Rs均為烷氧基〉 一般式（8): R7
甲醢基、 請 先 閱 ί 面 & 意 事 4
I 裝 訂 〔其中， 者與 低级烷基 併爲氧基或後述之R1
羥基，或 合形成雙鍵 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R7'
亦為低级烷基；氫原子，羥基低级烷基或舆 )iV.C ?l\ l·"' 句 I 〜. 或媒_之和_結合形#崔鍵者；鲈成為氫原子或與浐备 — 束| … ； .：； 卜 ') 相結合形成@者；RT爲氫原子或低基。惟， 異丙基時，ip|lj不可為羥甲基〕 一般式 <9> :1 2 低 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 五、發明説明（ (其4*圆 卜_事 及Ree A 7 B7 级烷基矽烷氧基、三氰甲
0 II 氧基或p h 2 P C Η 1係低级烷基，Ph係苯基），R*a係羥基或輿R* 形成氧基或RinO-CH=<式中與上述相同），此 外，R*a舆後述之Rea相結合形成雙鍵亦可；Rea爲氳原子 、羥低级烷基、或輿!1>!1或後述之R»a相结合形成雙鍵者； 爲氳原子或舆Rea相路合形成雙鍵者；R*爲氫原子或抵 级烷氧基，R·爲低级垸基。但，RT爲異丙基時，R»*不可 爲羥甲基，1^舆^间時爲《廉子時，Rea舆R·»間不得結合 成雙鍵） 一般式（10): CH, COOR1B NHC0
CH， (10) _7 I正 ---------1裝— (請先閲#背面之*vi意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔其中，^^低级烷基〕 -般式（llff
*> 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > A4规格（210X297公釐） 9 312623 A7 B7 五、發明説明（） ρη 〔其中羥甲基或羧基】 般式 m
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 〔其中，勢低级烷氧嫌基或羥甲基，均為低 级烷氧基〕^^ 本發明有效化合物成份之前述一般式（1)〜（2)中，各 基臞之銳明如下所述： 低级烷基係指如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 tert-丁基、戊基、己基等礦原子數1〜6籲之直鍵狀或 分枝鐽狀的烷基。 低级烷酿基係指如甲酿基、乙蘸基、丙釀基、丁醮基 、異丁酿基、戊釀基、己藤基等磺厭子數1〜6鵪之直鳙 狀或分枝鋪狀的烷醢基。 低级烷醢氧基係指如乙酿氧基、丙醢氧基、丁醮氧基 、異丁釀氧基、戊釀氧基、己釀《基等礦麒子數2〜6镲 之直鍵狀或分枝鏈狀的烷醯氧基。 低級烷氧基傈揩如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、丁氧基、ter-丁氧基、戊氧基、己氧基等硪廒子數1 〜6値之直_狀或分枝鋪狀的烷酿氧基。 ---------「裝— (請先聞#背面之，注意事項再填寫本頁)
、1T * - n n I n n n I —u— n «f I n n 1^1 ^-* 本紙張尺度適用中國鹵家梂準（CNS > A4規格（210X297公釐） 10 A7 B7 五、發明説明（ 羥低级烷基係指如羥甲基、1-羥乙基、1-羥丙基、1- 羥丁基、1-羥戊基、1-羥丁基赛。 三低鈒烷基矽烷氧基係指如三甲矽烷氧基、三乙矽烷 氧基、三丙矽烷氣基、三丁矽烷填基、三tert-丁矽烷拏 基、三戊矽烷氧基、三己矽垸氧基等。 低级烷氧锹基係指如甲氧m基、乙氧羰基、丙氧羰基 、異丙氧類基、丁氧_基、tert-丁《羰基、戊氧類基、 己氧類基等。 上述任何一種菲衍生物，其開發均較早於本發明創作 (請參閲待開平4-211035號公報、特願平3-224287號公報 、特願平4-344590號公報 >，且其製造法亦羼公然周知（例 如上述之特開平4-211035彍公報），此外，其他之衍生物 亦得依照上述之公知的方法加Μ製造。 例如上述（8)所示之化合物，可依下述反應方程式-1 及-2製造。 ---------「装-- (請先閱#背面之，注意事項再填寫本頁) 訂 Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 〔反應方程式-1〕 R7a
OR9 R7a
0 (la)
〔其中，RS Ra、R*及Re係典上逑一般式（8)中之 、相同；R9係低级烷基，R*’係舆一般式（8)i ^VII 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 11 A7 B7 五、發明説明（） 相同或爲氫原子、羧基、低级烷氧羰基、羥基及低级烷釀 «基；R8’俤舆一般式（8>之R-相同或爲甲酿基、羧基、 低级烷蕹氧甲基；Ru係低级烷基；R·»俤低級烷«基；R18 係氫原子或羥基。 上述中之低級烷酿氧基及低级烷醢氧甲基中之低级烷 醸基，係指如甲酶基、乙釀基、丙醢基、丁釀基、異丁醸 基、戊醯基、己酿基等硪朦子數1〜6槭之直鳙狀或分枝 鏈狀的烷酿基。 |印-^ 上述方程式-1中所示化合物（2a)之氧化反_，係 使用如集烷、二氦甲烷、Ν,Ν-二甲基甲醮胺（DMP)等 非活性溶薄中，Μ姉硝酸銨〔（NH*>,Ce(N〇e)«〕（Μ下餹 稱CANh無水絡酸等氣化_進行反應。上逑該氧化爾之使 用*，通常約爲化合物（2a>其耳Μ之1〜3倍左右為佳， 反醮撇度爲0〜50Τ：左右，反應約10分鐘〜3小時左右完 成，可得目的化合物（la>。 〔反應方程式-2〕 -----^¾ (請先閲^:面之u意事項再填寫本頁) -m
T 經濟部中央標準局負工消费合作社印製
〔其中，Μ及R»與上述相同；係羥低级烷基〕 上述反應方程式-2中所示之化合物（2b>之脫烷基化反 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)A4规格（210x297公嫠） 12 A7 B7 五、發明説明（ 應，係在如四鑣呋喃（THF)、甲基氰、二氣甲烷等非活性 溶爾中，使用三溴化碥、無水氣化銨、溴化氳鼸等脫烷基 _處理化合物（2b>。上述該脫烷基爾之使用量，通常係爲 化合物（2b)之1〜3倍莫耳董左右悉最佳，一般於瀝度-78 TC〜50t：下，反應進行約30分鐘〜5小時。 再將上述反應後生產物之化合物（3b>加以氧化可獲得 目的化合物（lb)。詼氧化反鼴係在如乙酵、二氣甲烷等非 栝性溶爾中，以如二硝基磺馥醉、亞硝基二_酸鉀、絡酸 等氧化爾，通常使用約化合物（3b)之1〜3倍莫耳董左右， 必要時亦可配合加入磷酸氫二鉀等添加麵，於約0〜50t： 湛度下，反應約5〜20小時左右。 此外，上述反_方程式-1及-2中被當原料使用之化合 物（2a)及化合物（2b)，均屬新穎性化合物，其中某成份可 由黑蔓（Tripterygiu* wilfordii Hookfil var. regelii kino)萃取分離或繼績再予遽當之化學邂理而得。此外 分別羼於上述化合物（2a>及化合物（2b>之化合物〔化合 物（2c)〜化合物（2f)〕，可依下列所示各反應方程式中之 所列之方法裂迪而得。 ---------「裝-- (請先閱#背面之j注意事項再填寫本頁) 、-口
A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐〉 13 -13 - 312623 A7 B7 五、發明説明（
RnO (4 b) RuO (
:5 b) R7s
R7£
(7 b)
OR9
---------「裝-- (請先閱¾背面之♦注意事項再填寫本頁) R7a
(
OR9
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (10 b) 〇 II Ph2 PCH2 ORi〇
A R7a R7a
A7 B7__ 五、發明説明（） 〔其中，R1、R*、R7a、R·' R*及RiD舆上述相同；Ph係 揩笨基；Ru係低级烷基；X係指鹵廉子；虚線係指存在一 鴒雙鍵结合。〕 上述化合物（4b)之鼸化反賺係於DMF、氱仿等非活性 溶_中，N-溴琥珀醢亜胺（NBS)、澳等豳化阐，使用化合 物（4b)之1〜1·5倍其耳Λ，在約0〜50t：之祖度條件下， 反臁約1〜20小時左右。 所得之生成物（5b)，再將其烷化而轉換成化合物（6b> ，該烷化反應係於無浓爾或二乙»、丙醑等痛當之非活性 溶薄中，必要畤可配合性的加入氳氧化鉀水瘠掖、磧酸鉀 等脫酸使用二甲基«瞰、二備嚣甲烷、»化甲烷等烷 化雨，在溫度約0〜30TD下進行約30分鐘〜2小時之反應 Ο 其次，化合物（6b)轉換成化合物（7b)之轉化反應，係 在DMP、甲酵等非活性渚麵中，在磺化銅（1>存在之情況 下，使用甲氧基«、乙氧基納等金羼低级醇鹽，在撇度約 50〜lOOt下，反醮約30分鳙〜5小時左右。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ---------^裝-- (請先閲讀背面之，注意事項再填寫本頁) 化合物（7b)之還廉反鼸，係在甲酵、乙酵、液戆氨等 瘠爾中，舆«金羼，特拥是納金屬在籮度約30〜80t：下， 處理10分鐘〜1小時左右。 所得之化合物（8b)，再於甲酵、乙酵等非活性溶類中 ，舆硝酸、_酸等II類共間加水進行分解處理反應，該反 醮僳於租度約50〜80Ό下渔行約5〜24小時後，獲得生成 物為化合物_(9b)。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 15 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7___ 五、發明説明（） 該化合物（9b〉，再於苯、二嗯烷、甲苯等非栝性溶薄 中，吡咯烷、橄啶等胺類存在情況下，依碘化甲烷、碘化 乙烷等翥化烷基之Λ理後，轉捵成烷化之化合物（10b〉， 上述反應最佳之反應方式*係首先將化合物（9b)放置於上 述非活性溶爾中，再舆上述之胺類於醞度約20〜50*10下反 應約3〜6小畤後，加入上述豳化烷化合物，於租度約50 〜80¾下，反應約10〜50小時。 化合物<10b)依乙烯蘭衍生物（llb>及瓌化反應可得目 的化合物（2c)，該_化反*[係在甲酵、乙酵、THF等非活 性溶薄中，在氫氧化鉀水溶液、氬氧化銷水溶液等*基存 在下，Μ相對化合物（10>之1〜1.3倍其耳貴的乙烯酮衍生 物（llb>，在溫度約翥-30〜30t!下，反鼸進行約5〜15小 時。 再者，將化合物（2c>與化合物（12b>反應後，可轉換 成化合物（2d)，而該反應之條件，係在THF下等非活性溶 劑，η-丁基鋰等烷基鋰及二異丙基胺、二乙基胺等胺類存 在之情況下，以相對化合物（2c)之1〜1.5倍其耳的化合 物（12b)，在溫度約-78〜-60¾下，反應約1〜3小時。 上述反應所得化合物（2d〉，再於DMF、THP、二乙鼸等 非活性溶爾中，以氬化鉀、氳化納等氳化物爲暹原劑，轉 換成化合物（2e>，該通廉反醮，俤在粗度約-30〜10¾下 *反應進行約30分鐘〜2小畤。 若再將上述該化合物（2e)加水分解，便可得化合物 (20,而該加水分解反驩，係在甲酵、乙酵莽非活性溶薄 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） ---------「裝-- (請先閱^背面之，注意事項再填寫本頁) 、?τ
A A7 B7 五、發明説明（） 中，以硝酸水瘠液、*酸等酸進行反蘸，此外，該溶_及 酸係完全脫氣狀態，故須在氫或鴦等非活性氣讎中進行反 應，該反應係在瓤度50¾〜浓麵的沸酤下，反應1〜6小時 Ο 而該化合物（2f)依通常之氧化反應，其上之醛基（CH0) ，可轉換爲羧基（COOH)，依此方式便可獲得R»’爲羧基之 化合物（2a>。 〔反*方程式-4〕 ---------，裝-- (請先閲練背面之.注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R7a R7a R7a
;R»fc係三低级垸基矽烷氧基。〕 依上述反應方程式_4所示之方法，可由化合物（2c> *製得化合物（2f)、化合物（2g)、化合物（2h)及化合物
A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 17 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 312623 A7 _B7__ 五、發明説明（） ⑵卜 首先，該化合物（2c)經蓮廉反®，可得化合物（2g)， 該邏廉反應俤在非括性浓繭中Ml莫耳之鑣進行接_躉廪 ，或液態氨中Μ金羼«、金羼鋰等碱金屬進行反應（批次 邐廉）。 其次，化合物（2h)之轉換反應，係將上述該化合物 <2c)之批次蓮原中所得之生成物，不進行分離事宜，而僅 將犋除去而得之金篇烯酵的狀態下，進行矽烷化反應而得 。該矽烷化反應，係在THF、二乙醚等非活性溶莆中，三 乙基胺、吡啶等脫酸莆之情況下，使用氣化三烷基矽等矽 烷化_，在祖度約-10〜10¾下，反醮進行約10分鳙〜1小 時。 所得之化合物（2h)，再於THF、乙醚等非活性溶爾中 ，在甲基鋰、丙基鋰等烷基鋰存在之情況下，在S度約 -10〜3〇υ下，處理30分鐘〜1小時後，再舆N-苯基三氟甲 基磺化亞胺（Ph NTfe>，於瀛度約-78〜10¾下，處理5〜 15小時後，便可得化合物<2i)。 再者，化合物（2i)依still等（still et· al.>之方法 〔J. An· Che·. Soc., 108 (3), 452 (1986>〕，在氣化 鋰及四（三苯基磷）鈀鹽之存在下，舆一氧化磧及氫化錫三 丁基等氫化錫類進行反應，轉擻成化合物（2f)，該反應[溫 度及時間約在30〜60Ό左右及15〜60小時左右。 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠） ---------「裝-- (請先閲#背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 18 312623 A7 B7五、發明説明（） 〔反應方程式-5〕
上述反應方程式~5中所示化合物（2e)之氧化反應， 係依修敏特（音蟫）等之方法（Angev· Che·., 71, 176 (1959〉〕下進行反應，即於DMF —水等含水非活性溶劑中 ，在氧氣（空氣）存在下，舆氣化耙（H)及氣化鑼（I)和化 合物（2e)經壓编，在溫度約50〜lOOt!下，反_約10〜24 小時左右，而得化合物（2j〉。 〔反臁方程式-6〕 ---------(裝-- (請先閲#背面之，；注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(2 b)
A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 19 A7 B7 五、發明説明（） 〔其中R1、R*k、R*、V及R»係舆上述相同。〕 化合物（2b>可由公知化合物（13>依反應方程式- 6所 示之方法而得。 卽，首先將化合物（13)蓮原，其次再經矽烷化後得化 合物（14)。該蓮脤反醮及矽烷化反應，係與反騸方程式- 4中化合物（2c)之邇原反應及矽烷化反應採取同樣的方法 0 其次，將化合物（15>在THF、乙醚等非活性溶爾中* 在*化四丁基犋（TBAF)等脫矽烷爾之存在下，使用甲睡氣 體赛饈類加Μ處理後，可榑目的化合物（2b)，其反應湛度 係在約-78〜30t：下，進行約10分鐘〜1小時。 依上述各反應方程式所示之方法而得之葬衍生物，再 依習用之一般分難方法将其再分離精製，該分離方法之一 ，例如吸附光譜、再結ft、溶莆去除、沈澱、溶麵萃取等 方式均可。 此外，本發明之有效成份，上述一般式（10)〜（12>中 所示之各化合物，可依上述特两平6-192155轚公報中所記 載之方法製造。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ---------f裝丨— (請先閱#背面之，注#^項再填寫本頁)
、1T 上述各罪衍生物之詳細製迭，如後述實施例（製造例） 中所示。 本發明之一氧化氱合成阻滯爾之有效成份，並非雀限 上述之菲衍生物，而係包含該衍生物内之酸性基，即苯性 羥基及（或者〉羧基之化合物》該化合物亦包括其舆鹽基性 化合物間，依一般*形成反騮所结合成之鹽類化合物。上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -20 - 20 31262 A7 B7 五、發明説明（ 述中該被利用於轔迪蠢類之基性化合物，具讎而言，係 氣化納、氳《化鉀、氬氧化鈣、硪酸納、磺酸鉀、磺
Μ 羅II 、氬化《等碱金馬或碱土金屬之氳«化物、磺酸化物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、氫化物等；此外，如甲基胺、乙基胺、異丙基胺、1,4-氡糞雜環己烷、醺_、«啶、3,4-二甲基苯乙基胺等有機 胺類亦可利用爲上述形成用之鹽基化合物。 本發明有效成份化合物，係包含上逑各類葬衍生物及 其*之立讎異性讎、光學異性體。 本發明中所謂有效成份之菲衍生物及其鹽類，係有效 阻礙一氣化氦之合成，依此本發明邸俤一種有效之一《化 氱合成阻滞》，凡由一氧化氮所引起之各種病態，具黌的 說如内毒素休克、出血性休克、各種虚血性疾病及因血壓 下降所併發之各種症狀等之治療乃至於予防上均有其功效 ，特別是本發明阻滯蕹，俤阻礙前述衍生型一氧化隽合成 酵素之衍生，可有效阻止因該胖素所產生之一氧化蕉的合 成，抑制異常或遇剩產生、放出一氣化気之效用，此亦為 本發明更佳特徽之一。 擁有上逑特微之本發明阻滞麵，特別係指逸揮自含有 苯醒及«鼴構逋之有效化合物。 舉一較具齷的例子，例如上述一般式（1>中所示之化 合物*其他較有效成份化合物之具《例，如上述一般式（4) (但，R3俤氳原子），再者，其他較佳之具臁例爲如上述一 般式（11)中所示化合物。 該諸些有效成份化合物均屬有效成份，惟如後述第1〇 -- I- - - 1 —I— n n —^1 ^1 (讀先閱#背面之k意事項再填寫本頁) 、11
A 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 21 A7 B7 五、發明説明（ 表中化合物1〜6所示者，則爲更佳之有效成份。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------「装— (請先閱#背面之，注意事項再填寫本頁)
A 本發明之阻浦_，係可如愼用之醫稱類般將之調製成 一般醫稱劑組成物的形態*再投舆人體或其他動物用，而 該被視為藥劑之組成物，其相_製藥狀態（投輿單位型態） 、調整、投舆路徑等，均輿通常一般藥剤相同。即，上述 之藥爾組成物，可製作成含本發明之有效成份化合物之有 效置的綻麵、丸劑、散_、液爾、懸浮麵、乳麵、顆粒劑 、膠囊_、坐劑、注射麵（液爾、驗浮雨等）等，且不論製 作成何種型態，均可依一般通常使用法加Μ調整，另亦可 舆其他物質配合使用，諸如製成錠麵而言，Μ本發明化合 物爲有效成份，配合凝膠、毈粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石 、眄拉伯膠等成形»加Μ固定成形。製成膠囊爾時，可於 上述該有效成份中，添加非括性製_添加爾或稀釋«予混 合，再填充於嫌質籌膠膠囊、軟質膠囊中；該製成注射爾 等非口服性稱爾，可将本發明化合物殺鋪後，溶解於溶_ 中，甚而製成赚浮狀，其中所使用之溶爾較傷向於使用水 及生理食》水，當調整用注射_時，更可添加通常之溶解 輔肋薄、續衝薄、無痛化爾等藥用，甚而，上述各種形態 之醫稱製翊中，必栗時亦可添加着色劑、保存_、番料、 風味劑、甘味劑等其他醫藥品。 本發明製稱爾材中，所應含有之菲衍生物及其鹽類之 董，並無特別限*，可以做廣大範釅之適當選揮》通常佔 該整釀製藥劑组成物之1〜70重躉涔左右，其中Ml〜30 重Μ炻者爲較佳。上述該經調整後之醫藥製Μ之投舆方法 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 22 A7 __ B7___ 五、發明説明（） 亦無特別限制，例如錠麵、丸莆、散_、顆粒爾、膠囊劑 等口服或製成注射兩（疲麵、想浮劑等）可單猜或與蕕 萄糖、氨基酸等通常之補液潘合，賨施靜脈注射，必要時 亦可單猜注射入肌肉内、皮虜内、皮下或腹腔内；再者* 上述該醫藥製_之投舆釐，係依使用法、患者之年龄、性 別及其他條件、病患程度等進行癱當之選探，通常較佳者 爲觸有效成份之本發明化合物之量*平均一日單位鑛重公 斤中含約0.1〜1000«g左右* 一日平均分投1〜4次者為最 佳；亦或每單位投舆藥爾中，該有效成份含約1〜600*g左 右者瘓佳。 因驩本發明之實施的最佳型態 爲能更詳盡銳明本發明之內容，Μ下特舉本發明中有 效成份之葬衍生物的製造例裊實施例加Μ銳明，相籣使用 該衍生物之本發明製_的製麵例及藥理轼驗例*特舉例銳 明如下： 製剤 (請先閱#背面之注意事項再填寫本貰) 装_ '訂 Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 :|| 10中所示化合物1 150g 阿拉桕膠（商檷名、旭化成（株）製） 40g 玉米澱粉 30g 硬脂酸_ 2g 羥丙基甲基鑛維素 lOg 聚乙二醇-6000 3g Ε麻油 40g 甲酵 40g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） \ - 23 _
V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 312623 A7 B7 五、發明説明（ 將上述有效成份化合物、阿拉伯膠、玉米觳粉及硬脂 酸鎂混合硏磨後，使用糖衣R 10··之外鷇加以製成錠狀， 所躲成之錠麵再Μ由羥丙甲基鐵嫌索、聚乙二酵-6000、 m麻油及甲酵莽製成之包膜劑加Μ包覆上述錠劑，而製成 包讚錠麵。 製_例2 3,4,4a,5,8,9,10,10a-八氫-1， 4a-二甲基-7-(1-甲基乙基）-5, 8-二氧化基-2-葬羧酸 檸様酸 乳糖 磷酸二眄 Λ/ 口二 y 夕 F -68 月桂破酸納 聚乙烯吡咯烷醑 聚乙二酵（磺蟠1500) 聚乙二酵（磧蠟6000〉 玉米澱粉 乾嫌月桂破酸納 乾嫌硬脂酸鎂 甲酵 150.0g l.Og 33.5g 70.0g 30.Og 15.0g 15.Og 4.5g 45. Og 30.Og 3.0g 3. Og 缠最 將上述有效成份化合物、檸檬酸、乳糖、磷酸二鈣、 ：//l/l3：^y々F-68(商檷名）及月桂破酸納混合，MNo. 60飾網加Μ籂遘，再Μ含有聚乙烯吡咯烷酮、磺蠘1500及 磺蠟6000之乙酵性溶液裂成湄式粒狀，必要時可配合添加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210 X 297公釐〉 ^^^1* in nnfl In (請先閱讀_背面之„注意事項再填寫本頁) 訂
A 24 - 五、發明説明（） 靡 章務 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 粉末成期塊狀，繼績添加玉米澱粉直到形成均一 的粒字_畜止。經遇No. 10籂期籂遼後，放入烤箱中在100 Ό之高》下乾燥12〜14小時；該乾嫌粒子MNo. 16飾網加 Μ篩遘，加入乾燥月桂破酸納及乾燥硬胞酸鎂予Μ混合， 再用打錠機依所希望之形狀歷縮成形製成芯部。 上述該芯部再Μ淸漆處理，散佈滑石Μ防止吸附滬氣 ，在該芯部之外圄Μ包覆層包覆，爲配合内服用而須充分 的數次塗抹該淸漆層，使該包覆雇能成為平滑之狀態，並 配合所需之顔色塗上餐色包覆層，再行乾嫌後便可得包覆 錠劑。 實施例1 5,8-二甲氧基-1,4a-二甲基-7-(1-甲基乙基）-4,4a ,9,10-四氫-2(31〇菲之製逍 将2-異丙基-6-甲氧基-卜祭酚5g溶解於100·1之DMF中 ，於冰冷下加入4.03g之N-溴琥珀酿亞胺的DMF溶液50·1 , 在冰冷下》拌3小時；該反*混合物再添加水，並將醑酸 乙酯萃取出，將該有機層於飽和食鹽水中洗淨後，再用硫 酸鎂乾燥濃縮，所得之粗生成物再於矽膠柱形層析讎（瑢 出液——二乙烯乙酯：η-正己烷：氣仿=10 : 50 : 1)中精 製，可得4-溴-2-異丙基-6-甲氧基-1-萘酚6.lg，融黏： 81.5〜83.5t)° ^-NMR (5：ρρ·) [ CDC1,): 8.06 (1H, d, J = 8.8) , 7.58 (1H, s), 7.41 (1H, d, J=2.4), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.4), 5.18 (1H, brs), 3.96 (3H, s), 3.20 (1H, sept ---------「裝— (請先聞讀背面之k意事項再填寫本頁) 訂 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 25 - 25 A7 B7 五、發明説明（） J=6.8), 1.33 (3H, d, J=6.8) ° 其次，将956*g之氳氧化鉀溶解於1·7·1之水中在冰冷 下加入上述所得之化合物U，再於冰冷下加入二甲基碗酿 1.U1 ，攪拌45分鑪；待反應结束後，加入水，並萃取出 »_乙_，將該有機雇Μ飽和食窗水洗淨後，再用破酸鎂 乾燥濃縮，所得之粗生成物再於矽膠柱形靥析譜（溶出液 ....二乙烯乙酯：η-正己烷：氣仿=5: 100: 2>中精製後 得4-溴-2-異丙基-1,6-二甲氧基祭lg，_黏：108〜110Ϊ： 〇 ^-NMR (δ:ρρ·) CCDC1,] ： 7.99 (1H, d, J=9.0), 7.65 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=2.3), 7.18 (1H, dd, J=9.0, 2.3), 3.95 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.50 (1H, sept, J=7.3), 1.28 (6H, d, J=7.3) ° 經濟部中央標準局員工消費合作社印m ---------(.裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 其次，在甲氧基納631»g中，加入甲酵3·1及DMF 1.7al ，並添加碘化銅（I ) 559«g於90t!中加熱後，將產生上述 得到之化合物901»g之DMF(1.17il)溶液滴下，再加熱2小 時後回流，放置冷却後，將不溶之固讎物質遇濾出，於該 通濾液中加入水Μ萃取出醱酸乙酯，將有機靥Μ飽和食鹽 水洗淨後，再以破醮_乾燦濃縮，所得之粗生成物再於矽 膠柱形暦析譜（溶出液——二乙烯乙酯：η-正己烷：氯仿 =5: 100: 2>中精製後得2-異丙基-1,4,6-三甲氣基萘700*8 ，融貼：80〜81. 510 〇 ^-NHR (δ:ρρ·) CCDCU] ： 7.93 (1H, d, J = 9.3), 7.48 (1H, d, J=2.5), 7.16 (1H, dd, J=9.3, 2.5), 6.67 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公嫠） -26 - 26 312623 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.57 (1H, sept, J=7.3),1.29 (3H, d, J-7.3)〇 將上述所得化合物16g溶解於甲酵100·1中，在50〜60 t下加入金羼銷10.3g加熱45分嫌，將該化合液回滾30分 鐘後，加入甲酵17·1與剩餘之金*射反應後放置冷却，加 入水，萃取二乙烯乙酯，K飽和食蘧水洗淨有機層後，以 硫酸鎂乾燥濃縮，所得之粗生成物溶解於甲酵170·1中， 加入硝酸7.3g水溶液（30·1>，回流21小時，放置冷却後， 加入水，萃取出二乙烯乙酯，將有櫥層Κ飽和食鹽水洗淨 後，再Μ%酸鎂乾嫌濃繡，所得之粗生成物再於砂膠柱形 靥析譜（溶出液....二乙烯乙醋：η-正己烷：氣仿= 20: 140 : 3)中精製後，得5,8-二甲氧基-6-異丙基-3,4-二氫-2(1Η)-萘謂 14.5g(油狀）。 ^-NMR (5：ρρ·) CCDC1,] ： 6.64 (1H, s) , 3.81 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.48 (2H, s), 3.36 (1H, sept, J=7.3), 3.11 (2H, dd, J=7.3, 6.8), 2.55 (2H, dd, J=7.3, 6.8), 1.25 (6H， d, J=7_3)。 將上逑所得之化合物15.3g溶解於苯91·1中，加入分 子篩34 12.68及吡咯烷5.18，在室湛下攪拌4.5小時，將 該混合液減Κ濃鐮，加入二戊烷100·1及磺化甲烷9〇g回滾 滾45小時，再加入5% *酸45»1，回流3小時，放置冷却 後，再加入水，萃取出二乙烯乙_，Μ飽和食鹽水洗淨有 檐餍後，Μ破酸鎂乾嫌濃總，所得之粗生成物再於矽膠柱 形饜析鰌（溶出液....二乙烯乙醋：η-正己烷：氣仿=20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公嫠） 27 —-------「裝-- (請先閱讀背面之„注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） :140 : 3)中精製後，得5,8-二甲氧基-6-異丙基-l-甲基-3,4-二鑣-2(1H)-萘酮 11.5g。 ^-NMR (5：PP1) CCDC1,] ： 6.65 (lH.s), B.81 (3H, s), 3.75 (1H, q, J = 7.3), 3.69 (3H, s), 3.36 (1H, sept, J=6.8), 3.28 (1H, ddd, J=16.0, 6.3, 3.7), 2.91 (1H, ddd, J=16.〇, 12.3, 4.9), 2.73 (1H, ddd, J=16.4, 4.9, 3.7), 2.40 (1H, ddd, J=16.4, 12.3, 6.3), 1.35 (3H, d, J=7.3), 1.27 (3H, d, J=6.8), 1.23 (3H, d, J=6.8)〇 將氫氧化鉀1.51g之水溶掖（4·1)冷却至Ot：，加入甲 酵45·1，並加入上述所得化合物6.3g之甲酵（9·1)溶液， 将該潺合液冷却至-20Τ，加入乙基乙烯釀2g，置於-20t! 下1小時，再於室溫下攪拌15小時，反應銪束後，加人稀 薩酸予Μ醸性化，再加入水，以萃取出氣仿，Μ飽和食鹽 水洗淨氣仿層後，再Μ破酸嫌乾烯濃繍，所得之粗生成物 再於矽膠柱形暦析譜（溶出掖....二乙烯乙鼸：η-正Β烷 :氣仿= 25 : 125: 3)中精_，得目的化合物4.7g，該所 得化合物之構造及物性（融貼及1H-NMR〉請參閲第1表。 實施例2 2-翔基-5,8-二甲氧基-1，4&-二甲基-7-(1-甲基乙基）-2-( 卜甲氧基）-卜二苯基膦«播甲基）-2,3,4,4a, 9,10-六氳菲 之製造 将二異丙基胺0.65*1溶解於THF(13.5«n中，在-78t： 中冷却，加入η-丁基鋰之THF溶液（1·6Μ)6.1·1，擻拌25分 幢，然後在-78*C下加入己溶解甲氧基甲基二苯基膦氧播 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） 28 ---------，裝-- (請先閲讀背面之，注意事項再填寫本頁)
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五、發明説明（) 1.15g之THF 13.5·1，在-78tJ下攪拌25分嬗後，加入資施 例1中所得化合物750*g之THF 16b1)溶液，在-78¾下攪 拌2.5小時，反應結束後，在-lOt下加入10%檸攆醸水溶 液19·1，Μ醋酸乙酷萃取出，再Μ館和食鹽水洗淨有檐靥 ，用硫酸鎂乾嫌濃鏞，所得之粗生成物再於矽膠柱形餍析 讎〈溶出液....氣仿：醣酸乙酯=10:1)中精製，得目的 化合物1.3g*該化合物之構迨及物性*請參闋第1表。 資施例3 2-(2-甲氧基乙烯茚基）-5,8-二甲氧基-1,4a-二甲基-7-(1 雀）-2,3,4,4a,9,10-六氳雜之製迪 鉀930«g之懸浮DMF溶液19.6·1冷却至-lOtl，加 入上述實施例2中所得之化合物1.53g之DMF<19.6»1)溶液 *在ου下攪拌1小時，於該反«I混合物中加入10%檸嫌 酸水溶掖40·1，Μ醋醵乙_萃取出*再Μ飽和食鹽水洗淨 該有機履，以硫醸鐄乾燦濃餹，所得之粗生成物再於矽謬 柱形層析譜（溶出液二乙醚：η-己烷：氣仿=5: 50: 1)中精製後，可得目的化合物923«g，該化合物之構造及 物性，請參閲第1表。 實施例4及實施例5 5,8-二甲氧基-1,4a-二甲基-7-(1-甲基乙基>-3,4,4a ,9, 10,，10a-六氫-2菲醛（反式及順式異構物 將上述資施例3所得之化合物2. lg溶解於(0¾¾氣之甲 酵45·1中，並加；氣礴酸690m之水溶液（7«1)，在氬
氣中回滾4.5小置冷却後加入水，Μ醋酸乙酯萃取 ---------,裝------訂------^ (請先閲讀背面之kw'項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 29 一 312623 A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 出，再以鮑和食麵水洗淨該有機層，Μ硖酸鎂乾燥橐缩， 所得之粗生成物再於矽《柱形餍析譜（溶出液....二乙醚 :η-己烷：氦彷= 20 : 300 : 3)中精製，由後Β段可得结 構式爲反式異構Λ之目的物350*g，由前®段則可得結構 式爲顯式異構體之目的物1.45g。所得該些化合物之構造 及物性（融酤及1 H-NMR)，請參閲第1表。 實施例6 5,8-二甲氧基-l，4a-二甲基-7-(1-甲基乙基>-3,4,4a ,9,10,1〇3-六氫-2(11〇-葬釅之裂造 在-78*0下，於15.6*1之液態氨中加入28.5«g之金羼 鋰，攪拌5分鏞，然後将實旛例1中所得化合物500«g之 THP溶液（15.6·Π緩慢滴入*在-78t：下攪拌1.5小時後， 蒸鳙除去輾，添加水，Μ二乙醮萃取出，再Μ硫酸鎂乾嫌 澳繡，所得之粗生成物再Μ矽膠柱形觸析譜（溶出液…… 二乙醚：η-己烷：氯仿=5 : 50 : 1>中精製，而得目的化 合物270*g，該化合物之構造及物性，請參聞第1表。 資施例7 2-羥基-5,8-二甲氧基-1,4 OC -二甲基-7-(1-甲基乙基 )-2,3,4,4a, 9,10-六氫-2-葬醒$製造 ，T— 將氩化鈀（I)211*g及氯化銅|l)1.3g加入10: 1 DMF 1 Wr ， -水9.9·1中，在室溫下攪拌 得化合物750·
---------(裝-- (請先閲讀背面之*.Γ注意事項再填寫本頁) 、11
A 加入溶有實施例3所 MF<13.5*1〉瘠液，在70t!下攪拌21小時 ，反醮结束後固讎物質遍濾出，在《濾掖中加入水， 再Μ醱酸乙_萃取出。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 30 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7五、發明説明（） Μ餹和食麵水將有機靥洗淨後，Μ硫酸鎂乾嫌濃縐， 所得之粗生成物再於矽®柱形層析繒 < 溶出液....二乙_ :η-己烷：氣仿=5 : 50 : 1)中精製，而得目的化合物 300·β 0 該所得化合物之樽造及物性，誚參閲第1表。 此外，在該圈析讎中由前Β段可得副生產物之5,8-二 甲氧基-1，4a-二甲基-7-(1-甲基乙基）-3,4，4a, 9-四氫-2-菲醛150*g，融酤：107¾ Μ上1分解>。 ^-NHR (δ:ρρ·) CCDCU] ： 10.31 (1H, s) , 6.67 (1H, s), 6.39 (1H, dd, J=5.1, 3.1), 3.84 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.68 (1H, dd, J=14.4, 5.1), 3.50 (1H, dd, "J = 14.4, 3.1), 3.32 (1H, sept, J=6.8), 3.05-3.11 (1H, ), 2.47-2.55 (1H, )， 2.35 (3H, s>, 2.28-2.36 (1H, ), 1.41-1.51 (1H, ), 1.31 (3H, s), 1.26 (3H, d, J=6.8), 1.23 (3H, d, J=6.8) ° 實施例8 1,4a-二甲基-1-羥甲基-8-甲氧基-3,4,4a, 9,10, l〇a-六I£-2(1H)-菲蘭之製遣 在-781C下於液態氨30»1中加入金羼鋰0.82s，攪拌15 分鏟後，加入溶解有l，4a-二甲基-8-甲氧基-4,4a，9,10-四氫-2(3H)-菲_5g及t-丁醇37l之THF(35l)，在-78t： 下擻拌30分鐘，反應終了後，加入異戊間二烯9·1舆過剩 殘留試藥進行反應，在氦氣潢下，将犋蒸》除去。 其次，將該殘渣中加入THF 50·1溶解，在冰冷下，加 -J. (請先閲讀背面之|注意事項再填寫本頁) Τ 裝· 、1Τ
A 本紙張尺度適用中國國家裸準（CNS ) Α·4规格（210X297公釐> 31 A7 B7 五、發明説明（ 入瘠解有氦化三甲基甲矽烷12.8g及三乙基胺11.8g之THF (40»1)，在冰冷下攪拌30分鏞，在該反應混合液中加入飽 和水，Μ二乙醚萃取出，再Μ飽和食鹽水洗淨有機餍後， Μ硫酸鎂乾燥濃缩，所得之粗生成物再於矽膠柱形層析譜 (溶出液....._酸乙酷：η-己烷=1 : 19}中精製，而得1， 4a-二甲基-8-甲氧基-2-三甲基甲矽烷基羥基-3,4,4a,9， 10,1(^-六氫菲5.953，融酤：79*〇。 ^-NHR (?：pp«) CCDC1»] ί 6.51-7.10 (3Η, n) , 3.76 (3Η, s), 1.66-2.87 (9Η, ), 1.57 (3Η, brs), 0.97 (3Η, s>，0.1(Μ9Η，s>。 將上述所得化合物4.9g溶解於THF(80»1)中，在-78t! 下，於一反應容器中一邊同時滾通甲醛氣饞及氮氣，一邊 加入氟化四丁基銨之THF溶液（1.0M) 22.3»1，將該混合液 在室澈下攪拌10分鐘後*將其注入冰水中，Μ二乙_萃取 出*再以飽和食墮水洗淨有機雇後，再Μ破酸鎂乾嫌濃縮 ，所得之粗生成物再於矽膠柱形色譜（溶出液.....醋酸乙 酯：η-己垸=1: 4)中精製，而得目的化合物3.6g。 該所得化合物之構迪及物性，請參間第1表。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------「裝-- (請先閲讀背面之„注意事項再填寫本頁)
A 資施例9 1,4a-二甲基-5,8-二甲氧基-7-(1-甲基乙基）-2-三甲 基甲矽烷基羥基-3,4,4a，9, 10, 10a-六氫菲之製造 在-78t：下，於液態氨30«1中加入金篇鋰127»g，攪拌 15分鐘後，加入溶解有資施例1中所得化合物lg及t-丁酵 450«g之THF(7*1>，在-78t下攪拌30分鏟，反應結束後， 本紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 32 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 312623 a? B7 五、發明説明（) 加入異戊間二烯1.37·1舆通剩殘餘試藥反應，在氮氣下將 氨蒸籣除去。 其次，該殘渣中加入THF 8al予Μ溶解，在冰冷下， 加入溶解有氯化三甲基甲矽烷1.95g及三乙基胺2.47g之 THF(7»1>，在冰冷下攪拌30分鐘，在該反臁混合篏中加入 飽和重碳酸納水，Μ乙_萃取出，再以飽和食鹽水洗淨有 機層，以硫酸鎂乾嫌濃縐，所得之粗生成物再Μ矽膠柱形 靥析譜（溶出掖.....二乙醚：η-己烷=1 : 20)中精製，而 得目的物930ig。 該所得化合物之構透及物性，讅參閲第1表。 資施例10 1,4a-二甲基-5,8-二甲氧基-7U-甲基乙基）-2-三氟 甲基磺醯羥基-3,4,4a,9,10, 10a-六氫葬之製造 將上述實施例9中所得之化合物500ng溶解於THF 7·1 中，在0¾下加入1.4Μ之甲基鋰二乙醚溶液1.07·1中，於0 t：下15分鐘後，再於室溫中攪拌30分鐘，將該反醮液冷却 至-78t!，加人溶解有Ν-苯三氟甲烷職亞胺475«g之THF (7·1)，於0〜5¾下攞拌9.5小時，在該反應混合液中加入 水，Μ二乙醮萃取出，Μ飽和食水洗淨有機靥後，再Μ 礫酸鎂乾嫌濃嫌，所得之粗生成物再於矽膠柱形Λ析譜 (溶出液.....二乙_ : η-己烷=1 : 50)中精製後，而得目 的化合物310ig〇 該所得化合物之構造及物性，請參閲第1表。 此外，将四 （三苯基膦）耙402mg及氣化鋰30*g 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之·注意事項再填寫本頁) -9 Γ 33 A7 B7 五、發明説明（) 溶於THF 8»1中製成懸浮疲，其次加入實施例1〇之化合物 160«g ，在氬氣滾中於室擻下攪拌15分鏞，再將陔反應掖 加熱至50Ό，一邊吹入二氡化磺，一邊攪拌2小時，繼績 將溶解有氳化三丁基鏘118料之了抑5»1於50<0下滴3.5小 時，於50¾下»拌21小時，在该反醵混合液中加入水，以 二乙醚萃取出，再Μ飽和食囊水洗淨有機層後，以硫酸_ 乾嫌濃缩，所得之粗生成物再於矽0柱形饜析譜（溶出液 ....二乙醚：η-己烷：氨仿= 2·:300 : 3>中精製，得到 與實施例4之化合物爲同一化合物45 m。 (請先閱讀背面之-注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -34 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（）
實施例1 R1 : -CH3、1^*»及11!^: =0、R4 : -CHa、！1<^及1^*1 :雙鍵結合（磺-磺結合）、RT:-CH(CH3)a、Re; -〇CHa, Rs ： -CHa 融點：135〜137t! ^-NMR (5 ：ρρ·) C CDCla]： 6.65 (1H, s), 3.82 (3H, s), 3.65 (3H, s), 2.25 -3.36 (2H, *), 3.03 (1H, ddd, J=13.3, 5.1, 2.5 ),2.95 (1H, ddd, J=12.5, 3.5, 3.5), 2.67 (1H, ddd， J=18.1, 14.7， 5,1), 2.41面2·53 (2H, )， 2.20-2.29 (1H, n), 1.87 (3H, s), 1.76-1.88 (1H ,)， 1.65(3H, s), 1.24 (3H, d, J=7.0>, 1.22 (3H, d, J=7.0) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I. ： ( 装 . 訂 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 35 312623 A7 B7 五、發明説明（ 第 表（績） 實施例2 RlA ： -CH8, Raa ： PH,
: -CHS、 R b a pea RT ： -CH(CHa 敝酤：95t： (：S*i) w% 、Raa : -OH、 I|ch8 :雙鍵結合（确-磧結合）、 -〇CHs、 Re : -CHa HMR (3 :pp雇）〔CDC1·〕： 8.10-8.17 (2H, ), 7.78-7.85 (2H, ), 7.41-7.57 (6H, e), 6.60 (1H, s), 5.41 (1H, s), 4.16 (1H, d, J=9.1), 3.68 (3H, s), 3.28 (1H, sept, J = 6.8), 3.03-3.13 (1H, b) , 3.07 (3H, s) , 2.73-2.80 (1H, «), 2.35-2.45 (1H, ), 2.23 (1H, ddd， J=13.1, 3.4， 3.4), 1.80-2.13 (3H, ), 1.88 (3H, s), 1.70-1.80 (1H, ») 1.45 (3H, s), 1.25 (3H, d, J=6.8), 1.21 (3H, d, J=6.8) 校島 寧 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實施例3 R# : -CH，、=CH--〇CHs Rea及Rsa: 合（磺-磺結合）、 RT ： -CH(CH3||Sr8 ： -0CHs, R" ： -CH3 狀態：油狀 ^-NMR (δ ：ρρ·) [ CDCU]： 6.61, 6.60 (1H, s), 6.10, 5.71 (1H, s), 3.80, 3.78 (3H, s), 3.68, 3.63 (3H, s), 3.63, 3.55, (3H, s)， 3.25-3.36 (1H, )， 3.06-3.17 (1H, i), 2.78-2.93 (2H, a), 2.61-2.71 (1H, ), 2.23-2.48 (2H, ), 2.08, 1.80 (3H, s), 1.91-2.11 (1H, ), 1.51, 1.50 (3H, s), 1.18-1.28 (3H, d, J=6.8) --------------—ir------^ (請先閱讀背面之，注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 36 五、發明説明（ 實麟4 :H3、Re， R! A7 B7 第 1 表（績） CHO. '：?r, * a :雙鍵結合（磺-硪結合）、
CHS f X Λ 'Ψ 聲務 祕、
Rea=:α -H, -RT ： -CH(CHi ^-NMR (5 ：ppb) [ CDCU] 10.21 (1H, s), 6.61 (IhT s), 3.80 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.31 (1H, sept, J=6.8), 3.11 (1H, ddd, J=17.5, 5.3, 1.5), 3.03 (1H, ddd, J= 13.5, 7.5, 3.3), 2.68 (1H, ddd, J=17.5, 12.7, 6.6), 2.41 — 21.B UH, )， 2.1HM (lH, >， 2.23 (3H, d, J=1.5), 1.25-1.68 (3H, *), 1.23 (3H, d, J=6.8), 1.22 (3H, d, J=6.8), 1.12 (3H, s) -CH： I-------(裝-- (請先閱讀背面之，注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例5 RlA ： β -CHa, ： Raa ： -CHO, Raa及Rea :雙鍵結合（磺-礦結合）、 Rea : /3 -H、RT : -CH(CHa)B、Re : Ra : -CHS 敝黏：137〜139t! HMR (3 :ρρ·)〔 CDC1·〕ί 10.18 (1H, s), 6.60 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.30 (1H, sept, J=6.8), 2.95 (1H, ddd, J=17.1, 4.4, 4.4), 2.65 (1H, ddd, J=16.8, 11.0, 4.4), 2.26 (3H, s), 2.01-2.23 (5H, *), 1.75-1.85 (1H, ), 1.55-1.65 (1H,«), 1.35 (3H, s), 1.23 (3H, d, J=6.8), 1.21 (3H, d, J=6.8) 所聖 ^事·麵、
A 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 37 五、發明説明（ A7 B7 第 1 表（績） 實施例6 R0 : /8 -CH3、11“及 R: β -H, R« a a -CH； OCHi 、R8 : -CHa ^-NMR (5 :ppa) [ CDC1,]： 6.61 (1H, s), 3.80 {3H, s), 3.67 (3H, s) , 3.25 -3.35 (2H, a), 3.01-3.09 (1H, ), 2.38-2.65 (2H, a), 1.87-1.95 (1H, ), 1.55-1.68 (2H, b), 1.43-1.55 (1H, ), 1.42 (3H, s) , 1.23 (3H, d, J=6.8), 1.22 (3H, d, J=6.8), 1.13 (3H, d, J= 7.3) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例7 RlA ： -CHS, Raa ： -CH0, Rsa 1^&及11811:雙鍵結合（硪-磺结合） Re ： -0CH3, R9 ： -CHa 融點：177〜178Ϊ! ^-NMR (5 ：ρρ·) [ CDC1,}： 9.36 (1H, s), 6.62 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.53 (1H, s), 3.29 (1H, sept, J=6.8), 3.16 (1H, ddd, J=16.6, 4.4, 2.5), 2.91 (1H, ddd, J=13.2, 3.4, 3.4), 2.79 (1H, ddd, J=12.7, 4.4, 2.5), 2.43-2.5B (1H, ®), 2.05-2.17 (2H, ), 1.57-1.69 (1H, ), 1.61 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.45 (1H, ddd, J = 14.2, 3.4, 3.4), 1.22 (3H, d, J=6.8), 1.21 (3H, d, J=6.8) 所聖 0H、-CH8、 正事 章政H(CHe) (請先閱讀背面之，注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 38 五、發明説明（ A7 B7 第 1 表（鑛） 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 實施例8 R1 : /9 -CH3、11"及 R3 a : = 0、 R4 ： a - CH3、 Rea : α -CHa、Rea : α -H、R” H, R* : H、Rs ： - ch3 融點：135¾ ^-NMR (δ ：ppb) C CDCla]： 7.15 (1H, dd, J-8.0, 8.0), 6 .90 (1H, d, J = 8.0) ,6.68 (1H, d, J=8.0), 3.81 (3H, s)， 3.70 (1H, dd, J=11.2, 6.6), 3.50 (1H, dd, J = ll 2,6· 6), 1.60-3.10 (10H, ), 1.41 (3H, s) ’ 1. 12 (3H, s) 實施例9 R1 ： β -CHa, Rea ： -SOi(CHa)3 % Raa及Rea :雙鍵结合（硪-磺結合）、R 4 a . -CHa、 Rea : ct -h、RT : -CH(CHa) 8、R· :-0CH»、 Ra ：- CH3 融點：124〜125¾ lH-NMR (J：pp*) [CDC1,]： 6.58 (1H, s), 3.78 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.30 (1H, sept, J=6.8), 3.10-3.18 (1H, a, 2.66 (1H, ddd,J=17.5, 12.2, 6.8), 2.21-2. 40 (2H, m) ,1.98-2.13 (2H,*), 1.63 (3H, q-1i ke) ,1.41- 1.53 (2H, b), 1.22 (6H, d, J=6.8), 1.16 (3H, s), 0.19 (9H, s) ---------「裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 39 312623 A7 B7 五、發明説明（ 第 表（績〉 資施例10 R1 β -CH», Rea ： -0S0, 鍵结合（磺-磺结合>、R* Rea : ct -Η、Βτ ♦· -CH(CHa〉*、R· : -〇CHa、R* : -CH3 敝》: 132.5Ό 〜133.5¾ ^-NMR (5：ρρ·) C CDCU); 6.60 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.68 <3H, s), 3.25 -3.37 (2H, ), 3.03-3.11 (1H, ), 2.68 (1H, dd<l，J = 17.8，12_2,6.5),2.3h2.65(3H，·)， 2.03-2.11 (1H, ), 1.81 (3H, d, J=0.9), 1.48-1.63 (2H, ), 1.22 (6H, d, J=6.8), 1.21 (3H, s) ---------「裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例111，4a-二甲基-7-(1-甲基乙基）-5,8-二羥基-3,4,4a, 5 ,8,8,9, 10, 10a-八氫-2-麯醛（顒式異性結構醞）之構造 將上述實施例5之化合物310*g溶解於甲基鎮1〇Β1中 ，並加入CAN 1.24g之水溶嶔5*1，在室fi下攪拌30分幢後 ，以水稀轘該反廳嵌，再以《仿萃取出，並Μ飽和食鹽水 洗淨有檐靥後，以破酸鎂乾烯濃縮，所得之粗生成物再於 矽膠柱形層析鱔（溶出液....二乙醚：η-己烷：氨彷=10 :50: 1)中精製後，而得目的化合物150霣g。所得該化合物之構迪及物性，請參閲第2表。 資施例15 8-羥甲基-4b, 8-二甲基-5,6,8,8a, 9, 10-六 Μ-1,4,7 (4bH)-葬三酮之製造 訂
A 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公麓） 40 A7 B7 i、發明説明（） _ι,,%,ι"ϊ 將上述實施例8之化合物150g溶解於二氣甲烷4·ί^
U'W ，在冰冷下加入三溴化礙之正己烷溶液（l.OM) 1.2*1 t：下攪拌1.5小時後，加入飽和重磺酸《水，以醣酸乙酯 萃取出，用飽和食水将有機觸洗淨後，再用硫酸鎂乾燦 濃縮，所得之粗結晶34*g溶解於乙酵ΙΟβΙ中，加入二硝基 磺酸鉀83ag及磷酸氫化二鉀34®g之水溶液（6.8·1>，於室 瀛中攪拌13小時後，Κ水稀釋該反«液，以氣仿萃取出後 ，用飽和食鹽水洗淨有檐*，再用硫酸鎂乾嫌濃编，所得 之粗生成物再於矽膠柱形層析_(溶出液...醋酸乙酯：η-己烷=1: 9)中精製，而得目的化合物l«g。 該所得化合物之構造及物性，誚參閲第2表。 第 2 表 J----------C-裝— (請先閲讀背面之•注意事項再填寫本頁) ,tr R7
A 經濟部中央擦準局IΗ消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 41 五、發明説明（ A7 B7 資施例11 RlA : /3 -CH3、R*及：-CHO、 R3及Re :雙鍵結合（磺-磺結吾: RT ： -CH(CHS)»
I :-ch3、 RB ： β -Η, 狀態：油狀物 ^-NMR (δ ：ppb) C CDCls]： 10.16 (1Η, s), 6.38 (1H, d, J=1.0), 3.00 (1H, septd, J=6.8, 1.0), 2.60 (1H, ddd, J=10.0, 5.0 ,5.0), 2.38 (1H, ddd, J=19.5, 9.3, 5.7), 2.22 (3H, s), 2.01-2.27 (2H, ), 1.93-1.97 (1H, i), 1.81-1.89 (1H, ), 1.55-1.67 (2H, ), 1.31 (3H ,s), 1.11 (6H, d, J=6.8) ---------「裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 資施例1 2 riA : -chs、11-及113 : = 〇、 ^及!^ :雙鍵結合（磺-磺结# 融黏：94〜95¾ ^-NMR (3 ：ppb) [ CDCla]： 6.41 (1H, d, J=1.5), 2.91-3.08 (3H, ), 2.80 (1H, ddd, J=13.0, 5.2, 2.5), 2.68 (1H, ddd, J= 17.3, 14.8, 5.2), 2.47 (1H, ddd, J=17.3, 4.7, 2.5), 2.13-2.31-(2H, b), 1.84 (3H, d, J=1.0), 1.75-1.87 (1H, ), 1.64 (3H, s), 1.13 (3H, d, J=6.8), 1.12 (3H, d, J=6.8) CH3、 1T ： -CH(CHa) 訂
-A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42 312623 A7 B7 五、發明説明（） 第 2 表（鑛） .— 實施例13 RlA : /3 -CHa、1^及113 : = 0. Ββ ： /3 -H, RB ： a -H, RT ： -C| 融黏：68〜70¾ ^H-NMR (δ：ρρβ) [CDC1,]： 6.38 (1Η, s), 2.95-3.06 (2Η, at), 2.76 (1Η, dd, J=20.3, 4.6), 2.58 (1H, ddd, J=15.1, 13.2, 6.8 ),2.25-2.48 (3H, i), 1.90-1.97 (1H, ), 1.37-1.65 (3H, m), 1.45 (3H, s), 1.12 (3H, d, J=6.8 )，1.11 (3H, d, J=6.8), 1.10 (3H, d, J=7.3) τ| Rtl事」：gj a -CH； 8) ---------(裝-- (請先閲讀背面之，注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例14 R0 : -CHS、Rs : —CHO、R 11°及1^ :雙鍵結合（碘-碘結合）、 融酤：128.5~130.5<〇 ^-NHR (3 ：ρρ·) [ CDCU3 ： 9.35 (1Η, s), 6.38 (1H, d, J=1.5), 3.62 (1H, s), 3.00 (1H, septd, J=6.8, 1.5), 2.88 (1H, ddd, J=19.5, 5.1, 1.7), 2.80 (1H, ddd, J=13.2, 5.1, 1.7), 2.63 (1H, ddd, J=12.7, 3.6, 3.6), 2.24 (1H, ddd, J=19.5, 12.7, 5.3), 1.98-1.16 (2H, ), 1.61-1.71 (1H, ), 1.58 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.11 (3H, d, J=6.8), 1.10 (3H, d, J= 6.8) -0H、：錢 CHa、 :斜 CH(CHa)
、1T Λ, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 43 五、發明説明（ A7 B7 第 2 表（餹} mmmi5 RiA : /3 -CH·、R·及 R* : = 0、柃愚 Sr ?s Re : a -CH.0H、R· : α -H、RT ‘ β -CH, l-NMR (δ:ρρ·>〔 CDC1·〕： 6.72 (1H, d, J=l〇.〇), 6.64 (1H, d, J=l〇.〇), 3.70 (1H, dd, J=12.0, 8.0), 3.35 (1H, dd, J= 12.0, 8.0), 1.54-2.93 (10H, ), 1.25 (3H, s), 1.08 (3H, s) -J----------(裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例16 將黑蔓莖108kg切碎後，在於室溫下使用甲醇2001萃 取7天，將該萃取物減壓濃鏞而得粗萃取物，將該粗萃取 物於水201中製成驗浮液，每次各Μ醋酸乙酿201萃取3次 ，舆該醋酸乙酯層一併減壓濃縮後，得賭酸乙贿1300g。 將上述醋酸乙酿萃取物1200g放置於矽膠柱形色譜（美 路克矽»60(音譯），70-230绢眼，1500g，美路]f趣裂（音 課 >>，依序M20%、40涔、60%、80%之醑酸ζί 烷（v/vj：)及醋酸乙醋各101溶出*其次再依序Μ10%、20 %、30¾甲酵/醋酸乙酯（v/v)及甲酵各101溶出，分別各 收集500·1，可得雇析（1)〜（11>。 上迷，将雇析（4)之溶莆在減蹏下蒸籣除去， 所得殘渣5¾½於矽膠曆祈譜（美路克矽膠60 (音縴），70
、1T
A 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 44 五、發明説明（） A7 B7 70-230網眼，1200g>，Μ 氯仿 101，5% 甲酵 / 氣仿（v/vJO 101分匾溶出，而得層析（4-1>〜（4-7)。其Μ再將上逑» 分（4-4)19g放置於矽膠柱形層析譜（美路克矽膠（音嫌> 70 〜230網眼、500g)，Μ 75%、66%、50% 及 33%之正己烷 /_酸乙醋（ν/ν!〇及贿酸乙酷各21依序溶出，各溶出液分 別收集100·1，而得靥析（4-4-1〉〜（4-4-11)。 将上述靥析（4-4-6)3.5g放置於矽膠柱形層析嫌（美路 克矽膠（音嫌>70〜230網眼、200g>，M95%氣仿/甲酵 (v/vX)21溶出，Μ交賺《聚糖LH-20(500*1、發路馬夕亞 社製（音鏵））2次放置於層析嫌上，M 90¾之甲酵/氣彷 分耋區溶出，再放置於矽膠柱形層析嫌（美路克矽膠（音嫌 )70〜230網眼、100g>上，以99%氣仿/甲酵（v/vX)ll分 耋區溶出精製後，依甲酵賁施再结晶，而得黄色針狀結晶 之 1,2,3,4,4a, 5,8,9,10, 10a-十氫-1,4a-二甲基-7-(1-甲 基乙基）-5,8-二甲氧基-1-葬羧酸〇.〇57g。 P 207-209¾C a ] D = +80.5 (CHC1,; cl.O) IR v J---------(裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、17
-A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ： 3400, 1730, 1696, 1650, 1470, 1270, 1240, 913, 800 ϊ^Έ- UV λ ε ) ί 260 (15300) 章¥ 1 H-NMTITCDC1 a) δρρ·: 1.01 (3HX2, d, J=6.8Hz, H-16, 17), 1.22 (3H, s, H-20), 1.31 (3H, s, H-18), 1.0-1.2 (2H, », H-l, H-3), 1.30 (1H, , H-5), 1.55 (1H, brd, J=14.2Hz, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 312623 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） H-2), 1.79 (1H, >, H-6), 1.96 (1H, n, H-2), 2.15-2.29 (3H, , H-3, H-6, H-7), 2.70 (1H, brd, J= 16.1Hz, H-l), 2.75 (1H, dd, J=19.5, 5.9Hz, H-7), 2.99 (1H, sept, J=6.8Hz, H-15), 6.33 (1H, s, H-15) EI-MS i/z (rel.int.)： 330 C M] * (35) , 315 C M-CH〇 * (15), 284 (55), 269 (100), 227 (44), 204 (39) HR-MS 鼸/z : 330. 1864 [ M〕♦ (C.〇H,e0«= 330. 1831) 實施例17 將已除去皮部之黑蔓1 18.4ks切碎，在60C下用甲酵 201萃取6小時，連績操作3次，將該萃取物予以減K濃缩 而得粗窣取物（680g)，將該粗萃取物於水21中製成懸浮液 ，以醋酸乙酯21萃取3次，合併該醋酸乙酯雇在減壓下濃 縮，可得醋酸乙醋萃取物140g。 将上述該醋酸乙醋140g放置於矽膠柱形層析譜（美路 克矽膠（音譯）70〜230網眼，lkg>上，75%、66炻、50% 及33%之正己烷/睹酸乙醋（v/vX)合併醋酸乙II各31依序 溶出，其次再分別Μ 95%、90%及80%之醋酸乙酯/甲醇 及甲酵各21分別溶出，於各溶出液中分別各採300«1 ，而 得籣分（1)〜（20>。 上述《分中，將«分（10)之溶雨在減壓下除去，所得 殘渣6.5g内之6.37gM交*«聚禳LH-20(500*1、發路馬夕 亞社製（音譁）1次放置於柱形層析譜上，以甲酵21分分® 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 46 -A C. ^ I--------【聋-- (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 、-·
T V-, i、發明説明（ A7 B7 經濟部中央棣準局員工消費合作社印褽 段溶出，而得餾分（10-1)〜（10-7>。 其次將上述籣分（10-3>1.24g放置於矽»柱形層析譜（ 美路克矽膠70〜230網眼、200g)上，M98%、95%氣彷/ 甲醇<v/vZ)各11溶出，同樣的M98%氣仿/甲酵（v/vJOll 溶出，再放置於离速液體層析譜（0DS〉上，M90%甲酵/ 水（ν/ν：5) 500·1溶出，然後再放置於矽膠柱形層析譖（美路 克矽膠（音譯）70〜230钃眼、100g)上，Μ66%正己烷/醣 酸乙酯500·1溶出精製，而得非晶鼸粉狀結晶之1,2,3,4, 4a, 5,8，9, 10,10a-十氳-1-(羥基甲基）-1,4a-二甲基-7-( 1 -甲基乙基）-5,8-二氧基-葬25霞g。 IRv r*nxc·-1 ： 3370, 1710, 1650, 1600, 1290, 1265, 1080, 906, 755 UV λ β «Λχη·(e ) ： 260 (11800) 1H-NMR(CDC13)3 ρρ«： 1·04 (3H, s, H-18), 1.09, 2.00 (各3H, d, J=6.8Hz， H-16, 17), 1.24 (1H, brd, J=11.2Hz, H-5), 1.28 (3H, s, H-20), 2.44 (1H, a, H-6), 1.53 (1H, a, H-2 ),1.68 (1H, η, H-2), 1.80 (1H, brd, J=13.6Hz, Heq-3), 1.99 (1H, dd, J=13.6, 6.8Hz, Heq-6, 2.28 (1H, ddd, J=20.4, 11.6, 7.2Hz, Hax-7), 2.69 (1H, dd, J=20.4, 5.2Hz, Heq-7), 2.75 (1H, brd, J=13.2Hz Hep-1>, 2_98 (1H, septd, J=7_2, 1.0Hz, H-15), 3.56: 3.78 (各1H, ABq, J=11.2Hz, H-19〉， 6·32 (1H, d, J= 1.0Hz, H-12) 本紙張尺度適甩中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） - I--------(裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ΤΓ 4 ··-< 47 312623 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） EI-MS a/z (rel. int.)： 316〔M〕 +(85>， 301〔M-CHa〕 ♦ (12>， 298 〔Μ-Ηβ〇〕 ♦ (22), 285 (42), 283 CM-CHs-Ha〇] + (100), 241 (46), 203 (58), 91 (42), 43 (52) HR-MS »/z ： 316. 2073 C M] + (Ce〇H,e〇8= 316. 2038) 實施例18 採用舆實施例16同樣的萃取操作步驟後得到3,4,4a,5 ,8,9, 10,10a-六氫-1,4a-二甲基-7-(1-甲基乙基）-5,8-二 氧基~2-菲羧酸100丨g及腩犋酸甲基醮麵酸鹽，將其溶 解於DMF溶液1.5»1中，在冰冷下加入三乙基胺30.8»g,檯 拌5分鐘，在冰冷下加入溶解有DEPC 54.7«g之DMF溶液 〇·5·1，接著加入溶解有三乙基胺92.4ig之DMF溶液0.5·1 ，住室租下攪拌30分鐘，於詼反應混合液中加入水，再以 _酸乙_萃取出，Κ飽和食《水洗淨有檐靥後，用無水硫 酸鎂乾燥濃縮，所得之粗生成物再於矽謬餍析嫌（溶出液 :層析讎：醑酸乙隨=10 : 1)中精製，而得3,4a, 5,8,9, 10,10a-六氫-l，4a-二甲基-7-(1-甲基乙基>-5,8-二氧基-2-雜羧基醢胺-脯氨酸甲基乙醮100mg(74.7%)。 實施例19 在室溫下，將上述資施例16中所得化合物50«s溶解於 THF 2al中，再加入3b1水中溶解有NaeS»0* 8000ag之溶液 後攪拌，於攪拌3小時後於該反應混合物中加入水，Μ二 乙醚萃取出，將該萃取物Μ飽和食《(水洗淨，用無水MgSO* ii. ---------r裝！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 48 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 乾燦，除去溶《而得殘渣。其次，将該殘渣溶解於丙_ 2al中，於該溶液中加入KeC〇a 190·1及甲基硫酸177衫， 加熱回流2小時，将該反應涯合物冷却至〇它，加入10% 鹽酸使溶液呈中性，Μ二乙醚萃取出，Μ飽和食醴水洗淨 後，用無水MgSCU乾燦後除去溶_而得殘渣。 將該殘渣放置於矽膠柱形層析謙上，以95%正己烷/ 醋醸乙酯（v/vX)溶出，而得黄色針狀結晶之1,2,3,4,4a, 9, 10,10a-六氫-5,8-二甲氧基-1,4a-二甲基-7-(1-甲乙基 )-1-葬羧酸甲酷49衫。 *P 133-135¾ 〔ct〕 = +163.6 (MeQH; c〇.26) IR v r…c·-1 : 1719 NMR(200MHz) (CDCM5PP·: 1.12 (3H, s), 1.21 (3HX2, d, J = 7.1Hz), 1.27 (3H, s), 1.40-2.66 (9H, «〇，2.97-3.40 (3H, >，3·65 (3H， s), 3.68 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.57 (1H, s) HR-MS n/z : 374. 2473〔 M〕+ (Ca3H34〇*= 374. 2456) 實施例20 將上逑實施例19中所得之化合物38ng溶解於已乾嫌THF 0.5·1中，於該溶液中加入LiAl Η* 30»g而得懸浮液於Ot： 下滴下*在室溫下攪拌30分鐘，在下小心加入含水二 乙醚於該反應混合物後，Κ氧鎂石過濾，將該遇濾液Κ MsSO*乾燥，除去溶劑而得油狀之殘渣。其次再以矽膠柱 本紙張尺度適用中國國家梂準（（：1^)八4規格（210父297公釐> 49 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
五'發明説明（ Α7 Β7 形色譜（η-己烷-醋酸乙醋、9: 1(ν/ν；〇精製，而得無色油 狀之l，2,3,4,4a，9，10, l〇a-六氳-(羥甲基）5,8-二甲氧基-1,4a-二甲基- 7-(1-甲基乙基〉-雜31 *g 〇 〔a〕 =+99.3 (MeOH; c0.61) IR i/ ^axc*'1 ： 3631 HMRUOOMHz〉（CDCl,)3pp·: 1.07 (3H, s), 1.21 (3HX2, d, J = 6.8Hz), 1.28 (3H, s), 1.34-2.11 (8H, *), 2.49-3.40 (3H, a), 3.58 (2H, d, J=10.7Hz), 3.66 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.84 (2H, d, J=10.7Hz), 6.57 (1H, s) HR-MS b/z : 374_ 2505〔 M〕♦ (CaeH84〇»= 346. 2507) .¾---丄----------(裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫各頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例21 將依賁施例16相同萃取步鼸所得之3,4,4a，5,8,9,10, 10a-六氳-1，4a-二甲基-7-(1-甲基乙基）-5,8-二氧基-2-菲羧酸300»g溶解於THF 10·1中，加入溶解有1.6g之亞連 二硫酸納水溶液16*1，於室溫下攪拌30分鐘，於詼反應混 合液中加入水，Μ二乙II萃取出，用飽和食鹽水洗淨有檐 «，用無水破酸鎂乾燥濃纗，所得之粗精製物於矽膠柱形 層析譏（溶出掖....氦彷：甲酵= 100: υ中精製，而得3, 4，4a,9, 10, 10a-六氳-5,8-二翔基-1,4a-二甲基-7-(1-甲 基乙基）-2-菲羧酸290«g。 P 127t：M 上（分解） π-ΝΜΜίίί^αυδΡΡ 麗： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 50 4 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 1.06 (3H, s), 1.07 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 (3H, d, J=6.7Hz), 1.21-1.50 (2H,·), 1.97 (3H, s), 2.05-2.55 (5H, ), 2.81 (1H, dd, J=17.5, 4.4Hz), 3.10-3.33 (2H, ), 6.42 (1H, s), 7.18 (1H, s), 8.47 (lH,s),12.15 (1H, brs) 稱理試驗例1 摘出血管之弛緩反應澜定試驗 ⑴製作除去內皮之大動脈檷本 自Wispar条雄性老鼠（8〜10遇齡）之胸部取出大動脈 後，迅速地將殘餘血液除去，在實《顯撖嫌下將其周围之 脂肪組鐵與結合組鐵完全去除，切成幅寬約3··之環狀切 片，在該血管內腔處Μ適當大小之木棉線貢串，擦拭數次 ，依此将内皮除去。 在該瓖狀切片之內腔中在不損傷血管下揷入2根不锈 鐦線，然後懸浸於盛滿營餐液容量10»l(〇rgan bath)中（ 34t!恒溫>。 将該不锈銷線之一靖固定於支播裝置上，另一端則舆 等容線霄功率轉送器（isoietric transducer,日本光霣社 ，TB-6517〉相接，使該檷本爽荷l.Og之靜張力，直到實驗 终了止均保持此張力。 該_本裝置於澜定裝置1〜2小時後，使用內皮依存性 血管弛缓物質之乙醢膽碱UcetylchollindlMM，使其弛 鑀反應消失，此時可判定爲内皮細胞機能損傷。甚而，卽 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
51 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 312623 A7 B7 五、發明説明（） 使在該資驗終了後也資施同樺之操作步驟，確定在經一段 時間遇後，其内皮細胞之機能亦無法恢復。 該營餐液係使用Keros掖，並通以95%08及5%(：08所 組成之混合氣鼸，該Kerbs掖於該混合氣鼸通氣狀態下， 其pH值約7.4,而其組成成份如下：
NaCl 115.3·Μ、 KC1 4.7aM、 CaCl· 2.5·Μ、 MgSO* l,2aM、 ΚΗ»Ρ〇4 1.2·Κ、NaHCO, 25.0·Η及葡萄耱 11.1 篇M。 此外，於其血管平滑肌中*爲促進一氧化気合成酵素 之衍生，該營養劑經常舆脂多糖（lipopolisaccharide, LPS)100ng/屋1或重組型間白素（rIL-1/8 )0.3«g/重1共存。 ⑵血管之弛緩反應澜試 為測轼弛鍰反醮，事先遽當的累加苯腎上腺素 (Phenylephrine)(lpM)将該檷本收縮至一定緊張度爲止。 記錄依藥物反«使該權本產生之張力變化尺寸大小。 血管之弛鍰率（％>，傈依苯轚上腺素ΙμΜ所引起相對 收缠％。 ⑶測試結果 由血管取出之瞬間後，分別癱當使用下述第10表中所 示本發明有效成份化合物1〜6 (放S於營餐掖中），放置 8〜10小時後，觀察該血管之薄!媛率（％) (Κ，苯醫上腺 素ImM引起之收總Μ 100%計，其相對之，依各試驗化 合物別，分別記載於第11〜16表（使用LPS蠢一氣化気合成 酵素衍生促進物質），此與MrIL-1/3爲一《化《合成酵素 衍生促進物質時之結果相同《使用本發明有效成份化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 52 ---V-----------(裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 312623 A7 A7 B7 五、發明説明（） 1 )，請參閲第17表。 第 10 表
訂
A .a.— . I I - - . 1— I ·1 I 1·· In -1-- - I (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 53 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五'發明説明（） 第 11 表 弛鑀 率（％ Mean±S.E·〉 精氨顧 本發明有效成份化合物1 (μΜ) (M) 0 10 30 (η = 8) (n = 8) (η = 8) 3X 10'τ 2.0± 1.0 NT 0·0± 0.0 IX 10—β 9.4± 2.8 0.5± 0.5 00土 0.0 3Χ 10'8 46.7± 4.3 2.7士 1.6 00士 00 IX ΙΟ'8 75.6土 4.3 12·4± 4.4 0·0士 0.0 3Χ 1〇-β 86.3± 3.0 24·0± 5.8 0.0± 0.0 IX ΙΟ· ‘ 92.5± 2.0 31.4± 6.2 0.0士 0.0 3Χ ΙΟ'4 NT 33.9士 6.2 0.0土 0.0 NT :無試驗 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂
A 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 54 補 正 水 ί-月a A7 充 84.12. 18 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印氧 五、發明説明（） 第 12 表 精氨酸 (M) 弛緩率（％ Mean±S_E.) 本發明有效成份化合物2 (μΜ) 0 (η = 5) 30 (η = 5) 3X 10"7 NT 0.0± 0_0 IX ι〇-β 12.9± 5.5 00士 0_0 3X 1〇-6 43· 3± 8.9 0_ 0± 0.0 IX 10-8 81.2土 4.2 0_0±0_0 3X ΙΟ'8 92.7± 3.6 0· 0± 0.0 IX ι〇-4 96.7土 1.3 0.8± 0.8 3Χ 1〇-4 99.2土（Κ 8 1.3土 1.3 NT :無試驗 — —I. I Is- -I - I -ί. - 1.1· —f! - 1 l· I—I 衣 n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -55 - 51262 A7 B7 五、發明説明（ 第 13 表 弛鍰率（％ Mean土S.E_〉 精氨酸 (M) 3X 10 X 10 X 10· lx 10 3X 10' 本發明有效成份化合 ΐ_μΜ) 0 :η = 4) 30 :n = 4> ---------「裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
NT
NT 6土 6.7 20.4土 13.6 58.2± 12.8 81.3± 10.9 0± 0 0士 0. 0.0± 0 0± 0. 訂
A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X 10· 3X 10' NT :無試驗 88.3± 8.1 丨.0 ± 0
NT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 56 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 第 14 表 精氨酸 (M) 弛緩率（％ Mean土S.E.) 本發明有效成份化合θφ+μΜ) 章務1 0 (η=3) 30 (η = 3) 3X ΙΟ'7 NT NT IX ι〇-β 0·0± 00 0.0± 00 3X 10'6 14.2± 10.4 0.0± 0·0 IX ίο-β 57·8± 12.0 0.0土 0.0 3X 1〇-Β 89.1土 4.6 0.0± 00 IX ΙΟ'4 98.0士 1.3 00土 00 3Χ ΙΟ'* 99.5± 0.5 0 0± 0· 0 NT :無試驗 ---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、tT 4 J, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公鳌） 57 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第 15 表 精氨酸 (M) 弛緩率（％ Mean土S.E.) 本發明有效成份化合 ,：：-f (μΜ) 0 (n = 4) 30 ί?Ό 1 -j 3X 10-7 NT NT IX 1〇-8 3·2± 2.2 0·0土 0·0 3X 10'8 22.2± 9.6 0.0± 0·0 IX 1〇-Β 68.6土 9.1 0.0± 0·0 3x 10-" 90.2土 0.5 0.4士 0.4 lx 10'4 96.9土 1.3 1.4士 1.4 3X 10—* NT 2.0士 2.0 NT :無試驗 ---------「裝-- (請先閲讀背面之.注意事項再填寫本页) 訂
A J. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 58 312623 五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 第 16 表 .r—»» 八 精氨酸 (Μ) 弛緩率（％ Mean土S.E.) 本發明有效成份化合物 '6 .1 章務 μΜ) 0 (n = 5) 30 (η = 5) 3Χ 1〇-τ NT NT IX ι〇-Β 2 7 士 1 2 0·0± 00 3Χ ΙΟ"6 33.3土 10.6 1_5± 1_5 lx i〇-B 72·1± 8.5 4.5土 4.5 3X ΙΟ'8 89.9± 5.8 11.5± 9.2 lx i〇-4 96.4± 2.3 13.2± 10.4 3X ΙΟ'4 98.4± 1.3 13.7± 10.3 NT :無試驗 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X297公釐） 59 31S623 A7 B7五、發明説明（） 第 17 表 經濟部中央揉準局員工消費合作社印装 弛嫌率（¾ Mean土S_E.) 精氨酸 本發明有效成份化合物1 (μΜ) (M) 0 (η=3) /-t c 正爭 m \ 11 3) 100 (n = 3) 3X 1〇-τ NT NT NT IX ι〇-6 23.1± 5.1 NT NT 3Χ 10—6 53.0± 8.3 00士 00 NT IX ι〇-Β 79.0士 8.5 7.2士 4.4 0·0土 0_ 0 3Χ 1〇-β 93.0士 5.6 23.0± 12.0 0·0土 0.0 1X10-* 98·0± 2· 1 36.0± 12.0 0·0± 0.0 3X 10—* NT 45.0士 8.6 0·0± 00 IX ι〇-3 NT 48.0土 6.8 0 0 士 0 0 NT :無試驗 J----------(裝-- (請先閱.#背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 60 3l2623
五、發明説明（） 由上述各表中得知，依本發明有效成份化合物之迪當 使用（Μ3〇μΜ之濃度輿營餐液共存），卽使該血管取出經過 8〜10小時後，可明確發現完全沒有因精氨酸而引起弛緩 的現象。 再者，由第18表中更可禅知，上迷同樣獮試中，依磁 普鹽（nitroprusside)所起之弛鍰反應，其相對本發明有 效成份化合物之影«所得之结果。 第 18 表 Γ I--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝 硝普鹽 (M) 弛緩率Mean土 S.E.) 本發明有效成份化合物1 (μΜ) 0 (η = 8) 30 (η=8) IX 10'1 0 0·0± 0.0 1.9士 1·9 3X 1〇-10 8.5± 2.9 8 4 士 4 3 IX 10'9 55.6土 7.2 42.9土 6.9 3X ΙΟ'8 87.0± 2.8 84顚 3.0 IX 1〇-· 97·4± 1·8 丨草# 97. 1土 1.2 3X 10'* 98.4土 1.4 99.2± 0.8
A " 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -61 - 3126S3 A7 B7 五、發明説明（ 由上述表中得知，本發明有效成份化合物，其相對平 滑肌有直接弛緩血管作用之硝普鹽，所產生之弛缓作用， 並未發生任何彩鬱。 產業上利用可能 本發明係一種一氧化氮合成阻滯剤，可有效用於內毒 素休克等一氧化氱所引起之各種疾病之預防及治療。 I-------「裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,tT 4 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 " 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 62

Claims (1)

  1. 修.正本年月圏 充 ___d 六、申請專利範園 第83109450號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：86年4月 1. 一種一氧化氮合成阻滯組成物，其特激係至少含有一 種由下列一般式（1)、（4)、（Π)所記載之菲衍生物 及其鹽類中選擇至少一種作為之有效成份而組成者； 其中， 一般式（1)
    U1係氫原子）、 訂 (請先Htf背面之3¾意事項再填寫本頁) LI -a ml tm i m l nn «m (R8係氪原子）、 基 2 R 〇 2 H c 3 \i H c — c c A\ o R 〇 H c Λ 基 2 — R 〇 2 Η C 3 \f Η c— c 經濟部中央標準局員工消費合作社印簟 (Rs與上述同）或 Cpl2 一 f-'cHo基之化合物； C Η 3
    本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -63 - 312623 •~~~-——________w'申請專利範圍 ABCD 其中，E3係氫原子或甲基之化合物 —般式（11): CH.
    CH, (11)! .y 經濟.邺中央榡準局員工消費合作社印I 其中，係狻基 之化合物。 2·如申請專利範圍第1項所述之一氧化窗 u题合成阻滯姐成 物，其有效成份像選自上述一般式（1)所示菲衍生物 及其鹽者。 3_如申請專利範圍第i項所逑之一氧化氮合成胆滯組成 物’其有效成份係選自上述一般式（4)(其中，jj3係氫 原子）所示菲衍生物及其鹽者。 4. 如申請專利範圍第1項所述之一氧化氮合成阻滯組成 參 物，其有效成份係選自上述一般式（U)所示菲衍生物 及其鹽者。 5. 如申請專利範圍第丨項所逑之一氧化氮合成阻滯姐成 物，其有效成份係選自下列化合物1〜6者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ29τ公釐） 64 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - .I ^ In 1^1 i - -ίΛΤ -I Λτί Hi : - i m HI 1....... —I— —I— .......1. - - I * nn m . - 1^1 ^tfn ml ·· 3126, A8 B8 C8 D8 申請專利範圍' . 化合物1 : (4aS,10 aS )-7-異丙基-1,4a-二甲基-5，8-二氧基-3, 4, 4a 5,8,9,lQ，10a-八氫-2-菲羧酸 HOOC
    化合物2 : (4bS,8S,8 aR )-8-羥甲基-2-異丙基-4b ,8-二甲基-1,4,4b, 5,6, 7,8,8a, 9, 10-十氫-1,4, 7-菲三 _
    ~ -1— I (請先閱讀嘴銜*之-意事項再填寫本頁) Λ 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 化合物3 : (4bS,7S,8S.，8aR)-7-羥基-8-(羥甲基）-2-異丙基-4b，8-二甲基-1, 4, 4b，5, 6,7,8,8a, 9, 10-十氫-1，4-菲二麵
    m —HI— nn 本紙浪尺渡逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -65 3 2 6 2 1 3 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍_ . 化合物4 : (13,433,10己{〇-7-異丙基-1,48-二甲基-5,8-二氧基-1，2 3, 4, 4a, 5,8,9,1 D, 10 a-十氫-i-菲羧酸
    0 化合物5 : (13,4珏3，10&1〇-7-異丙基-1，4&-二甲基-5,8-二氧基-1,2, 3,4,4&，5,8,3，10，10&-十氫-1-菲甲醛
    0 ·,/ (請先Η讀背®之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 W4' 化合物6 : (433,1〇33)-5,8-二羥基-7-異丙基-1,4冱-二甲基-3,4,4杜: 9,lG，lQa-六氫-2-菲羧酸 HOOC
    本紙張尺度適用中國國家搮率（CNS ) A4规格（210X297公嫠） 66 -
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