WO1995010266A1 - Nitrogen monoxide synthesis inhibitor - Google Patents

Description

明 細 書

一酸化窒素合成阻害剤

技 術 分 野

本発明は医薬と して有用な一酸化窒素合成阻害剤に関 する。

従 来 技 術

一酸化窒素 （n i tcr i e oxide ： N O ) は、 血管内皮由 来弛緩因子 （ E D R F ) の本体であり、 脳、 血小板、 マ ク ロフ ァージ、 好中球等ゃ非ァ ドレナリ ン . 非コ リ ン作 動性神経系等の、 血管内皮細胞以外の組織でも、 伝達物 質乃至調節物質と して機能するこ とが明らかにされてき ている。 この一酸化窒素は、 L 一アルギニン （い Arg ) を基質と して、 一酸化窒素合成酵素 （NO synthase ) に より産生されるが、 該一酸化窒素合成酵素には少なく と も 2種類のイ ソ形 （i soiorm ) が存在すると報告されて いる。 その一つは血管内皮や脳に存在する構成型

(cons t i tut ive type ) の酵素であり、 他方はマク ロフ ァージや血管平滑筋に存在している誘導型 （indiu l e type) のそれである。 しかして、 上記誘導型の一酸化窒 素合成酵素は、 イ ンターロイキ ン類 （ I L s ) 、 イ ン夕 一フエロ ン一 y ( I F - r ) 、 腫瘍壊死因子 （T N F ) 等の多様なサイ トカイ ン類及びエン ド トキシン又はそれ らから誘導される多様なサイ トカイ ン類によ り誘導され る こ とが知られている。

また、 上記一酸化窒素が生体内で過剰に産生 ， 放出さ れた場合には、 その木来の血管弛緩作用に加えて、 一酸 化窒素自体の化学的反応性により、 様々な細胞乃至組織 が障害を受ける こ とが報告されている。 殊に、 エン ド 卜 キシンや各種のサイ トカイ ン頹によって誘導される こ と の知られている上記誘導型一酸化窒素合成酵素は、 これ により産生される一酸化窒素により、 エン ド トキシンシ ョ ッ クや出血性等の発症病態に深く 係わっている こ とが 知られており、 その生理的役割よ り はむしろかかる病態 との係わり において、 注目されている ものである。

一方、 上記一酸化窒素の合成を阻害する阻害剤も種々 知られており 、 その内最も汎用されている ものは、 L一 アルギニン （い Arg ) の ω位 （グァニジノ基） にメ チル 基やニ ト ロ基をもつ各種の L— A r g誘導体であり、 之 等は一酸化窒素合成酵素の L一 A r gに対する可逆的或 は不可逆的競合阻害剤である。

上述した従来技術に関しては、 例えば以下の各種文献 が参照される。

( 1 ) 守時英喜、 血管と内皮、 V o l . 2 , N o . 4， p . 3 2 - 4 0 , 1 9 9 2 ( 2 ) 赤池孝章、 他、 医学のあゆみ、 V o l 1 6 6 , N o . 3， p . 1 6 1 - 1 6 4， 1 9 9 3 , 7， 1 7 ( 3 ) H i d e k i Mo r i t o k i , , e t a!. , Br. J, Pharmacol. , ( 1991 ), 102, 841 - 846

( 4 ) H i d e k i M o r i t o k i , , e t a 1. , Br. J. Pharmacol. , ( 1992 ) , 107, 361 - 366

発 明 の 開 示

本発明者らは、 従来より、 上記公知の一酸化窒素合成 阻害剤に代わる新しい一酸化窒素合成阻害物質乃至該医 薬品と しての一酸化窒素合成阻害剤を提供することを目 的と して、 鋭意研究を重ねてきたが、 その過程で、 本願 人らが先にイ ンターロイキン— 1 ( I L— 1 ) の阻害活 性を有する物質と して開発した一連のフエナンス レ ン誘 導体及びその塩 （特開平 4 — 2 1 1 0 3 5号公報等参照） が、 上記目的に合致する一酸化窒素合成阻害活性を有す るこ とを見出し、 こ こ に本発明を完成するに至った。

即ち、 本発明は下式 （ 1 ) 〜 （ 1 2 ) で表わされる化 合物からなる群から選ばれたフ エナンス レン誘導体及び それらの塩の少なく とも 1種を有効成分と して含有する こ とを特徴とする一酸化窒素合成阻害剤に係わる。

一般式 （ 1 ) ：

〔式中ヽ 基— A〜 B—は基 _{R l 0 0 C} C = C _{C H 3}

(R ¹ は水素原子又は低級アルキル基） 、 基

^ C = C

0 ^ ^v 7 I ^ C H 2 O R ²

C H 3

(R ² は水素原子又は低級アルカノ ィル基） 、 基

R ² 0 ^ " ^H—？、 C H ₂ 0 R ² (R ² は上記に同じ）

C H 3

又は基一 C H ₂ — C

C H 0を示す。 〕

C H 式 （ 2 ) ：

( 2 )

式 （ 3 )

一般式 （ 4 ) ：

〔式中、 R ³ は水素原子又はメ チル基を示す 式 （ 5 ) ：

般式 （ 6 ) ：

H00C

〔式中、 R ⁴ は低級アルカノ ィルォキシ基を示す。 R ² は前記に同じ。 J 一般式 （ 7 ) ：

〔式中、 R ³ 及び R ^Q はそれぞれ低級アルコキシ基を示 す。 〕

—般式 （ 8 ) ：

〔式中、 R ^1πは低級アルキル基を、 R はホルミ ル基^

3Aはヒ ドロキシ基を示すか、 又は R と 3Aとでォキ ソ基を示し、 また R ^3Aは後記の R ^5Aと互いに結合して二 重結合を形成してもよい。 R ^4Aは低級アルキル基を、 R "^Aは水素原子、 ヒ ドロキシ低級アルキル基或いは R ^3A 又は後記の R ^6Aと互いに結合して二重結合を形成し、 6^Aは水素原子又は 5Α

R R ^ΰΛと互いに結合して二重結合を形 成し、 R ⁷ は水素原子又は低級アルキル基をそれぞれ示 す。 但し、 R ⁷ がイ ソプロ ピル基の場合、 R ^5Aはヒ ドロ キシメ チル基でないものとする。 〕

一般式 （ 9 ) ：

〔式中、 R ^1A、 R 及び R ⁷ は前記に同じ。 R ^{2 a}はホル ミ ル基、 ト リ低級アルキルシ リルォキシ基、 ト リ フルォ

0

II

ロメ チルスルホニルォキシ基又は基 P h ₂ P C H—

I

O R¹⁰

(式中 R ^{1 Q}は低級アルキル基及び P hはフニ二ル基を示 す。 ） を、 R ^{3 a}はヒ ドロキシ基を示すか、 或いは R ^{2 a}と R^{3 a}とでォキソ基又は基 R 0— C H = (式中 R ^1Gは前 記に同じ。 ） を示し、 また R ^3aは後記の R ^{5 a}と互いに結 合して二重結合を形成してもよい。 R ^5aは水素原子、 ヒ ドロキシ低級アルキル基或いは R ^{3 a}又は後記の R ^{6 a}と互 いに結合して二重結合を形成し、 R ^{6 a}は水素原子又は R ^5aと互いに結合して二重結合を形成し、 R ⁸ は水素原 子又は低級アルコキシ基を、 R ⁹ は低級アルキル基をそ れぞれ示す。 但し、 R ⁷ がイ ソプロ ピル基の場合、 R ^5a は ヒ ドロキシメ チル基でないもの と し、 R ⁷ と R ⁸ が同 時に水素原子である場合は、 R ^{5 a}は R ^{G a}と互いに結合し て二重結合を形成しない ものとする。 〕

一般式 （ 1 0 ) ：

〔式中 R ^{l u}は低級アルキル基を示す。 〕

一般式 （ 1 1 ) ：

〔式中 R ^2Bはヒ ドロキシメ チル基又はカルボキシル基を 示す。 〕

一般式 （ 1 2 ) ：

(12)

〔式中 R ^{3 B}は低級アルコキシカルボニル基又は ヒ ドロキ シメ チル基を、 R ^{4 B}及び R ^{5 d}はそれぞれ低級アルコキシ 基を示す。 〕

本発明有効成分化合物を示す前記一般式 （ 1 ) 〜 ( 1 2 ) における各基は、 それぞれ次の通り である。 即ち、 低級アルキル基と しては、 例えばメ チル、 ェチ ル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 t e r t—プチル、 ペンチル、 へキシル基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状も し く は分枝鎖状アルキル基を例示でき る。

低級アルカノ ィル基と しては、 例えばホルミ ル、 ァセ チル、 プロ ピオニル、 プチ リ ル、 イ ソプチ リ ル、 ペン夕 ノ ィル、 へキサノ ィ ル基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状も し く は分枝鎖状アルカノ ィル基を例示でき る。

低級アルカノ ィルォキシ基と しては、 例えばァセチル ォキシ、 プロ ピオニルォキシ、 プチ リ ルォキシ、 イ ソブ チ リ ルォキシ、 ペンタ ノ ィルォキシ、 へキサノ ィルォキ シ基等の炭素数 2 〜 6 の直鎖状も し く は分枝鎖状アル力 ノ ィ ルォキシ基を例示でき る。

低級アルコキシ基と しては、 例えばメ トキシ、 ェ トキ シ、 プロボキシ、 イ ソプロボキン、 ブ トキシ、 t e r t—ブ トキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状も し く は分枝鎖伏アルコキシ基を例示で さ る o

ヒ ドロキシ低級アルキル基と しては、 例えばヒ ドロキ シメ チル、 1 — ヒ ドロキシェチル、 1 ー ヒ ドロキシプロ ピル、 1 — ヒ ドロキシブチル、 1 — ヒ ドロキシペンチル、 1 — ヒ ドロキシへキシル基等を例示でき る。

ト リ低級アルキルシ リ ルォキシ基と しては、 例えば ト リ メ チルシ リ ルォキシ、 ト リ ェチルシ リ ルォキシ、 ト リ プロ ビルシ リ ルォキシ、 ト リ ブチルシ リ ノレオキシ、 ト リ t e r t—ブチルシ リ ルォキシ、 ト リ ペンチルシ リ ルォキシ、 ト リ へキシルシ リ ルォキシ基等を例示でき る。

低級アルコキシカルボニル基と しては、 例えばメ トキ シカルボニル、 エ トキシカルボニル、 プロポキシカルボ ニル、 イ ソプロポキシカルボニル、 ブ トキシカルボニル、 t e r t—ブ トキシカルボニル、 ペンチルォキシカルボニル、 へキシルォキシカルボ二ル基等を例示でき る。

上記各フ ニナ ンス レ ン誘導体は、 いずれも本発明者ら によ り先に開発されたものである （特開平 4 一

2 1 1 0 3 5号公報、 特願平 3— 2 2 4 2 8 7号、 特願 平 4— 3 4 4 5 9 0号等） 。 之等の一部及びそれらの製 造法は既に公知 （例えば前記特開平 4 _ 2 1 1 0 3 5号 公報参照） となっており、 また他の誘導体は上記公知の 方法に準じてそれぞれ製造する こ とができ る。 例えば上記 （ 8 ) で表わされる化合物は、 下記反応ェ 程式— 1及び一 2に示す方法によ り製造する こ とができ る o

[反応工程式一 1 ]

(2 a) (la)

[式中、 R ¹ 、 R³ 、 R ⁴ 及び R。 は、 一般式 （ 8 ) に おける R ^1A、 R ^3A、 R^4A及び R ^6Aに同じ。 R ⁹ は低級了 ルキル基を示す。 R²'は一般式 （ 8 ) における R^2Aと同 じであるか又は水素原子、 カルボキシル基、 低級アルコ キシカルボニル基、 水酸基も し く は低級アルカ ノ ィルォ キシ基を示す。 R ⁵ は一般式 （ 8 ) における R ^5Aと同じ であるか又はホル ミ ル基、 カルボキシル基も し く は低級 アルカノ ィ ルォキシメ チル基を示す。 R ^{7 a}は低級ァルキ ル基を、 R ^{8 a}は低級アルコキシ基を、 R ¹²は水素原子又 は水酸基をそれぞれ示す。 ]

上記において、 低級アルカ ノ ィ ルォキシ基及び低級ァ ルカ ノ ィ ルォキシメ チル基の低級アル力 ノ ィ ル基と して は、 例えばホル ミ ル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 プチ リ ル、 イ ソプチ リ ル、 ペンタ ノ ィル、 へキサノ ィ ル基等の 炭素数 1〜 6の直鎖状も し く は分鎖状アルカ ノ ィ ル基を 例示でき る。

上記反応工程式一 1に示す化合物 （ 2 a ) の酸化反応 は、 例えばァセ トニ ト リ ル、 ジク ロ ロメ タ ン、 N , N— ジメ チルホルムア ミ ド （D M F) 等の不活性溶媒中で、 セ リ ッ ク ア ンモニゥムニ ト ラー ト

[(NH₄ ) ₂ Ce (N0₃ ) _β ] (以下 C A Nと略記する） 、 無水ク ロム酸等の酸化剤を用いて実施でき る。 上記酸化 剤の使用量は、 化合物 （ 2 a ) に対して通常 1〜 3倍モ ル量程度とすればよ く 、 反応は一般に 0〜 5 0 °C程度の 温度下に、 約 1 0分〜 3時間程度で完結し、 かく して目 的化合物 （ 1 a ) が得られる。

[反応工程式一 2 ]

[式中、 R ¹ 、 R ⁴ 及び R ⁹ は上記に同 じ。 R ^5bは ヒ ド ロキシ低級アルキル基を示す。 ]

上記反応工程式一 2に示す化合物 （ 2 b ) の脱アルキ ル化反応は、 例えばテ トラ ヒ ドロフラ ン （ T H F ) 、 ァ セ トニ ト リ ル、 ジク ロロメ タ ン等の不活性溶媒中で、 ィ匕 合物 （ 2 b ) を、 三臭化硼素、 無水塩化ア ンモニゥム、 臭化水素酸等の脱アルキル化剤を用いて処理することに より実施される。 上記脱アルキル化剤の使用量は、 化合 物 （ 2 b ) に対して通常 1〜 3倍モル量程度とすればよ く、 反応は一般に一 7 8 °C〜 5 0 °C程度の温度下に、 約 3 0分〜 5時間程度を要して行なわれる。

次に上記で得られた化合物 （ 3 b ) を酸化するこ とに より、 目的化合物 （ l b) を得るこ とができる。 該酸化 反応は、 例えばエタノ ール、 ジク ロロメ タ ン等の不活性 溶媒中で、 酸化剤と して例えばジニ 卜 ロスルホ ン酸カ リ ゥム、 ニト ロ ソ ジスルホ ン酸カ リ ウム、 ク ロム酸等を化 合物 （ 3 b ) に対して通常 1〜 3倍モル量程度用い、 更 に必要に応じてリ ン酸水素二力 リ ゥム等の添加剤を加え て、 約 0〜 5 0 °Cの温度条件下に、 5〜 2 0時間程度を 要して実施される。

尚、 上記反応工程式一 1及び一 2において原料と して 用いられる化合物 （ 2 a ) 及び化合物 （ 2 b ) は、 いず れも新規化合物であり、 そのうちのある種のものはク ロ ズノレ (Tripterygium w i 1 f o r d i i H o o k f i 1 v a r, r e g e 1 i i Maki no)より抽出単離するか又はこれに引続いて適当な 化学処理を施すこ とによ り得られる。 また上記化合物 (2 a ) 及び化合物 （2 b ) に属するそれぞれの化合物 [化合物 （2 c ) 〜化合物 （2 f ) ] は、 以下に該当す る各反応行程式に示す方法に従い製造するこ とができる [反応行程式一 3 ]

ァ

兀

[式中、 R ¹ 、 R⁴ 、 R^{7 a}、 R ^8a、 R ⁹ 及び R ^{1 Q}は前記 に同じ。 P hはフ ヱニル基を示す。 R ¹¹は低級アルキル 基を、 Xはハロゲン原子を示し、 破線は二重結合がーつ 存在するこ とを表す。 ]

上記化合物 （ 4 b ) のハロゲン化反応は、 D M F、 ク ロロホルム等の不活性溶媒中で、 N—ブロムコハク酸ィ ミ ド （N B S ) 、 臭素等のハロゲン化剤を化合物 （ 4 b ) に対して 1〜 1. 5倍モル量程度用い、 約 0〜 5 0 °Cの 温度条件に、 1〜 2 0時間程度を要して実施される。 得られる化合物 （ 5 b ) は、 これをアルキル化する こ とによ り化合物 （ 6 b ) に変換される。 該アルキル化反 応は、 無溶媒又はジェチルエーテル、 アセ ト ン等の適当 な不活性溶媒中、 必要に応じて水酸化力 リ ゥム水溶液、 炭酸カ リ ウム等の脱酸剤の存在下に、 ジメ チル硫酸、 ジ ァゾメ タ ン、 ヨ ウ化メ チル等のアルキル化剤を用いて行 なわれ、 反応は約 0〜 3 0 °Cの温度で、 3 0分〜 2時間 程度にて完結する。

続いて、 化合物 （ 6 b ) の化合物 （ 7 b ) への変換反 応は、 D M F、 メ タ ノ ール、 等の不活性溶媒中、 ヨ ウ化 銅 （ I ) の存在下、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 ナ ト リ ウム ェ トキシ ド等の金属低級アルコキシ ドを用いる こ とによ り行なわれる。 反応条件と しては、 約 5 0〜 1 0 0 °Cの 温度で 3 0分〜 5時間程度が採用される。

次に、 化合物 （7 b ) の還元反応は、 メ タ ノ ール、 ェ 夕 ノ ール、 液体ア ンモニア等の溶媒中、 アルカ リ 金属、 好ま し く は金属ナ ト リ ゥムと約 3 0〜 8 0 °Cの温度で 1 0分〜 1時間処理する こ とによ り実施される。

得られる化合物 （ 8 b ) は、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール 等の不活性溶媒中、 シユ ウ酸、 塩酸等の酸と共に、 加水 分解処理する こ とによ り化合物 （ 9 b ) に変換される。 該反応は約 5 0〜 8 0 °Cの温度で 5〜 2 4時間で完結す る O

引き続き、 化合物 （ 9 b ) は、 ベンゼン、 ジォキサン, トルエン等の不活性溶媒中、 ピロ リ ジン、 ピぺリ ジン等 のァ ミ ンの存在下、 ヨウィ匕メ チル、 ヨウ化工チル等のハ ロゲン化アルキルと処理する こ とにより、 アルキル化さ れた化合物 （ 1 0 b ) に変換される。 より好ま し く は、 まず化合物 （ 9 b ) を上記不活性溶媒中、 上記のァ ミ ン と共に 2 0〜 5 0 °Cの温度で 3〜 6時間反応させた後、 上記ハロゲン化アルキルを加え、 約 5 0〜 8 0 °Cの温度 で 1 0〜 5 0時間反応させる。

化合物 （ 1 0 b ) は、 ビニルケ ト ン誘導体 （ l i b ) と環化反応を行なう ことにより、 目的化合物 （ 2 c ) へ と導く こ とができる。 該環化反応は、 メ タノ ール、 エタ ノ ール、 T H F等の不活性溶媒中、 水酸化力 リ ゥム水溶 液、 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液等の塩基の存在下、 化合物 ( 1 0 ) に対して 1〜 1. 3倍モル量のビニルケ ト ン誘 導体 （ l i b ) を用いて実施される。 反応は、 約一 3 0 〜 3 0 °Cの温度条件で 5〜 1 5時間を要して行なわれる ( 更に化合物 （ 2 c ) は、 これに化合物 （ 1 2 b ) を反 応させる こ とにより、 化合物 （ 2 d ) へと変換される。 該反応は T H F等の不活性溶媒中、 n—プチルリチウム 等のアルキルリ チウム及びジイ ソプロ ピルア ミ ン、 ジェ チルア ミ ン等のア ミ ンの存在下、 化合物 （ 2 c ) に対し て 1〜 1. 5倍モル量の化合物 （ 1 2 b ) を用いて行な われ、 約— 7 8〜― 6 0 °Cの温度条件で 1〜 3時間で完 る o

上記で得られる化合物 （ 2 d ) は、 DM F、 T H F、 ジェチルエーテル等の不活性溶媒中、 水素化カ リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム等のハイ ドライ ド化合物を用いて還元 するこ と によ り、 化合物 （ 2 e ) に変換される。 該還元 反応は、 約— 3 0〜 1 0 °Cの温度条件で 3 0分〜 2時間 を要して行なわれる。

続いて、 化合物 （ 2 e ) を加水分解すれば、 化合物 ( 2 f ) を得ることができる。 該加水分解反応は、 メ タ ノール、 エタノ ール等の不活性溶媒中、 シユウ酸水溶液、 塩酸等の酸を用いて実施される。 尚、 上記溶媒及び酸は 全て脱気したものを用い、 アルゴンや窒素等の不活性ガ ス雰囲気中で反応を行なう必要があり、 反応は、 5 0 °C 〜溶媒の沸点の温度条件で 1〜 6時間にて完了する。

かく して得られる化合物 （ 2 f ) は、 これを通常の酸 化反応に従わせる こ とによ り、 該化合物 （ 2 f ) のアル デヒ ド （ C H 0 ) 基を、 カルボキシル基 （ C 00 H ) に 変換させるこ とができ、 これによつて、 R ² がカルボキ シル基である対応する化合物 （ 2 a ) を収得できる。 [反応工程式一 4 ]

[式中、 R ¹ 、 R ⁴ 及び R ^{7 a}は前記に同じ。 R ^8bは R ^{8 a} と同じであるか又は低級アルカノィルォキシ基を示す。 R ⁹ R ⁹ と同じであるか又は水素原子も し く は低級ァ ルカノ ィル基を示す。 R ^2bは 卜 リ低級アルキルシ リ ルォ キシ基を示す。 ]

上記反応工程式一 4に示す方法によれば、 化合物

( 2 c ) より、 化合物 （ 2 f ) 、 化合物 （ 2 g ) 、 化合 物 （ 2 h ) 及び化合物 （ 2 i ) を収得できる。

即ち、 まず化合物 （ 2 c ) を還元すれば化合物 （ 2 g ) が得られる。 該還元反応は、 不活性溶媒中 1 モルの水素 で接触還元するか、 あるいは液体ア ンモニア中、 金属ナ ト リ ウム、 金属 リ チウム等のアルカ リ金属を用いる （バ ーチ還元） こ とによ り実施される。

次に、 化合物 （ 2 h ) への変換反応は、 上記化合物 ( 2 c ) のパーチ還元生成物を、 単離する こ とな く 、 ァ ンモニァを除去して得られる金属エノ ラ ー 卜の状態のま まで、 シ リ ル化反応を行な う こ と によ り実施でき る。 該 シ リ ル化反応は、 T H F、 ジェチルエール等の不活性溶 媒中、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン等の脱酸剤の存在下、 塩化 ト リ アルキルシ リ ル等のシ リ ル化剤を用いて、 約— 1 0〜 1 0 °Cの温度で 1 0分〜 1時間程度を要して行な われる。

得られる化合物 （ 2 h ) は、 T H F、 エーテル等の不 活性溶媒中、 メ チルリ チウム、 ブチル リ チウム等のアル キルリ チウムの存在下、 一 1 0。C〜 3 0 °Cの温度にて 3 0分〜 1時間処理した後、 N—フ ヱニル ト リ フルォロ メ タ ンスルホ ンイ ミ ド （ PhNTi₂ ) と約一 7 8〜 1 0 °C の温度にて 5〜 1 5時間処理する こ とによ り、 化合物 ( 2 i ) に変換される。

更に化合物 （ 2 i ) は、 スチルら （S t i 11 et a 1. )の方 法 [ J. Am. Chem. Soc. , 108 ( 3 ), 452 ( 1986 )] に基づき、 塩 ィ匕 リ チウム及びテ ト ラキス （ ト リ フ エニルホスフ ィ ン） パラ ジウム [Pd ( Ph₃ P) ₄ ] の存在下、 一酸化炭素及び 水素化錫 ト リ ブチル等の鍚ハイ ドライ ドと反応させるこ とにより、 化合物 （ 2 f ) に変換できる。 反応温度及び 時間と しては、 3 0〜 6 0で程度及び 1 5〜 6 0時間程 度がそれぞれ採用される。

[反応工程式一 5 ]

[式中 R ¹ 、 R ⁴ 、 R ^{7 a}、 R ^{8 a}、 R ⁹ 及び R ^{i Q}は前記に 同じ。 ]

上記反応工程式一 5 に示す化合物 （ 2 e ) の酸化反応 は、 シュ ミ ッ ト らの方法 [Angev. Chem.， U, 116 ( 1959 ) ] に準じて行なわれる。 即ち、 D M F —水等の含水不活性 溶媒中、 酸素 （空気） の存在下、 塩化パラ ジウム （ 11) と塩化銅 （11) とのコ ンプレ ッ ク スに化合物 （ 2 e ) を 約 5 0〜 1 0 0 °Cの温度で 1 0〜 2 4時間程度作用させ る こ とによ り、 化合物 （ 2 j ) を得る こ とができ る。 [反応工程式一 6 ]

[式中 R ¹ 、 R ^2b、 R" 、 R ^5b及び R ⁹ は前記に同 じ。 ] 化合物 （ 2 b ) は、 公知化合物 （ 1 3 ) よ り反応工程 式一 6に示す方法によ り得る こ とができ る。

即ち、 まず化合物 （ 1 3 ) を還元し、 次にシ リ ル化し て化合物 （ 1 4 ) を得る。 該還元反応及びシ リ ル化反応 は、 反応工程式一 4における化合物 （ 2 c ) の還元反応 及びシ リ ル化反応と同様の方法で行な う こ とができ る。

続いて、 化合物 （ 1 5 ) を T H F、 エーテル等の不活 性溶媒中、 弗化テ ト ラ プチルア ンモニゥム （T B A F ) 等の脱シ リ ル化剤の存在下、 ホルムアルデヒ ドガス等の アルデヒ ド類を用いて処理するこ とにより、 目的の化合 物 （ 2 b ) を得ることができる。 反応は、 約一 7 8〜 3 0 °Cの温度で 1 0分〜 1時間程度にて完結する。

上記各反応工程式に示す方法により得られるフ ニ ナ ン ス レ ン誘導体は、 慣用の分離手段により単離精製できる。 該手段と しては、 例えば吸着ク ロマ トグラフィ ー、 再結 晶、 溶媒留去、 沈澱、 溶媒抽出等を例示できる。

また、 本発明において有効成分とする前記一般式

( 1 0 ) 〜 （ 1 2 ) で表わされる各化合物は、 前記特開 平 6— 1 9 2 1 5 5号公報記載の方法により製造するこ とができる。

上記各フ ユ ナ ンス レ ン誘導体の製造の詳細は、 後記実 施例 （製造例） に示す通りである。

本発明の一酸化窒素合成阻害剤の有効成分と しては、 上記フ ニナ ンス レ ン誘導体のみならず、 該誘導体の内で 酸性基即ちフ ニノ ール性水酸基及び （又は） カルボキン ル基を有する化合物にあっては、 これと塩基性化合物と の一般的塩形成反応に従い形成される塩をも包含する。 上記塩の製造に利用される塩基性化合物と しては、 具体 的には水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水酸化カル シゥ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸力 リ ウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 水素化ナ 卜 リ ゥム等のアル力 リ金属又はアル力 リ土類金属の水酸化物、 炭酸化物、 水素化物等を例示で き る。 また例えばメ チルァ ミ ン、 ェチルァ ミ ン、 イ ソプ 口 ピルァ ミ ン、 モルホ リ ン、 ピぺラ ジ ン、 ピぺ リ ジ ン、 3 , 4 — ジメ トキシフ エネチルァ ミ ン等の有機ア ミ ン類 も上記塩形成用塩基性化合物と して利用できる。

本発明有効成分化合物は、 また上記各フ ニナンス レ ン 誘導体及びその塩の立体異性体、 光学異性体であっても よい。

本発明において有効成分と して用いる上記フ エナンス レ ン誘導体及びその塩は、 一酸化窒素の生合成を阻害す る作用を奏し得、 従ってこれを有効成分とする本発明の 一酸化窒素合成阻害剤は、 一酸化窒素に起因する各種の 病態、 よ り具体的にはエン ド トキシ ンシ ョ ッ ク、 出血性 シ ョ ッ ク、 各種の虚血性疾患及び血圧降下を伴う各種の 病態等の治療乃至予防に有効に適用できる。 殊に、 本発 明阻害剤は、 前述した誘導型一酸化窒素合成酵素の誘導 を阻害する作用を奏するこ とによって、 該酵素により産 生される一酸化窒素を特異的に阻害するこ とができ、 か かる異常又は過剰に産生 ' 放出される一酸化窒素を抑え 得る点で、 より好ま しい特徴を有する ものである。

上記特徵を有する本発明阻害剤において、 特に好ま し い有効成分化合物は、 キノ ン及びヒ ドロキノ ン構造を有 する ものから選択される。

その一つの具体例と しては、 例えば前記一般式 （ 1 ) で表わされる化合物を例示できる。 他の好ま しい有効成 分化合物の具体例と しては、 前記一般式 （ 4 ) (他だし、 R ³ は水素原子） を例示できる。 更に他の好ま しい具体 例と しては、 前記一般式 （ 1 1 ) で表わされる化合物を 例示でき る。

之等の有効成分化合物中でも、 特に好ま しいものは、 後記表 1 0 に示す化合物 1 〜化合物 6である。

本発明阻害剤は、 慣用される医薬製剤担体を用いて一 般的な医薬製剤組成物の形態に調製され、 ヒ 卜及びその 他の動物に投与できる。 上記医薬製剤担体、 製剤形態

(投与単位形態） 、 その調整、 その投与経路等は、 通常 の医薬製剤のそれらと同様のものとするこ とができる。 即ち、 上記医薬製剤と しては、 本発明有効成分化合物の 有効量を含有する錠剤、 丸剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳 剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 注射剤 （液剤、 懸濁剤 等） 等が挙げられる。 上記各種形態の製剤は、 いずれも 常法に従い調整され、 その際用いられる担体も慣用され る各種のものでよい。 例えば錠剤は、 本発明化合物を有 効成分と して、 これをゼラチ ン、 デンプン、 乳糖、 ステ ア リ ン酸マグネシウム、 滑石、 アラ ビアゴム等の賦形剤 と混合して賦形される。 カプセル剤は上記有効成分を、 不活性な製剤充填剤も し く は希釈剤と混合し、 硬質ゼラ チンカプセル、 軟質カプセル等に充填して調整される。 注射剤等の非経口投与剤は、 有効成分と しての本発明化 合物を滅菌した液体担体に溶解乃至懸濁させて製造され、 その際用いられる好ま しい液体担体は水及び生理食塩水 であり、 調整される注射剤等には更に通常の溶解補助剤、 緩衝剤、 無痛化剤等を添加するこ ともできる。 更に、 上 記各種形態の医薬製剤中には、 必要に応じて着色剤、 保 存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤等や他の医薬品を含有させ るこ と もできる。

本発明製剤中に有効成分と して含有されるべきフニナ ンス レ ン誘導体及びその塩の量は、 特に限定されず広範 囲から適宜選択できるが、 通常全医薬製剤組成物中に 1 〜 7 0重量％程度、 好ま しく は 1 〜 3 0重量％程度とす るのがよい。 上記で調整される医薬製剤の投与方法は特 に制限されず、 例えば錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 カブ セル剤等は経口投与され、 また注射剤 （液剤、 懸濁剤等） は単独で又はブ ドウ糖、 ア ミ ノ酸等の通常の補液と混合 して静脈内投与されるか又は必要に応じて単独で筋肉内、 皮内、 皮下も しく は腹腔内投与される。 更に上記医薬製 剤の投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度等により適宜選択されるが、 通常有効成分で ある本発明化合物の量が 1 日当り体重 1 k g当り約 0. l〜 1 0 0 0 m g程度とするのがよ く、 該製剤は 1 日に 1〜 4回に分けて投与することができる。 また投与単位 形態中には有効成分を約 1〜 6 0 O m g程度含有させる のがよい。

発明を実施するための最良の形態 以下、 本発明を更に詳し く説明するため、 本発明にお いて有効成分とするフ ナ ンス レ ン誘導体の製造例を実 施例と して挙げ、 次いで之等誘導体を用いた本発明製剤 の製剤例及び薬理試験例を挙げる。

製剤例 1

後記表 1 0 に示す化合物 1 1 5 0 g 了 ビセル （商標名、 旭化成 （株） 製） 4 0 g コー ンスタ ーチ 3 0 g ステア リ ン酸マグネ シウ ム 2 g ヒ ドロキシプロ ピルメ チゾレセルロ ース 1 0 g ポ リ エチ レ ング リ コ一ル一 6 0 0 0 3 g ヒマ シ油 4 0 g メ タ ノ ール 4 0 g 上記有効成分化合物、 アビセル、 コー ンスターチ及び ステア リ ン酸マグネシウムを混合研磨後、 糖衣 R 1 0 m mのキネで打錠する。 得られた錠剤を ヒ ドロ キ シプロ ピ ノレメ チノレセノレロ ース、 ポ リ エチ レ ング リ コ 一ノレ一

6 0 0 0、 ヒマ シ油及びメ タ ノ ールから な る フ イ ノレムコ —ティ ング剤で被覆を行ない、 フ ィ ルムコーティ ング錠 を製造する。

製剤例 2

3 , 4 , 4 a , 5， 8， 9 , 1 0， 1 0 a -ォ ク 夕 ヒ ド 口 一 1 , 4 a _ジメ チルー 7 — （ 1 ー メ チルェチル） 一 5 , 8 — ジォキソ 一 2 — フ エナ ンス レ ンカルボン酸

1 5 0. 0 g ク ェン酸 1. 0 g ラ ク ト —ス 3 3. 5 g リ ン酸ニカルシゥム 7 0. 0 g プル口ニ ッ ク F— 6 8 3 0. 0 g ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム 1 5. 0 g ポ リ ビニルピロ リ ドン 1 5. 0 g ポ リ エチ レ ング リ コ ール （カルボワ ッ ク ス 1 5 0 0 )

4. 5 g ポ リ エチ レ ング リ コーノレ （力ソレボワ ッ ク ス 6 0 0 0 )

4 5. 0 g コー ンスタ ーチ 3 0. 0 g 乾燥ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム 3. 0 g 乾燥ステア リ ン酸マグネ シウム 3. 0 g エタ ノ ール 適 量

上記有効成分化合物、 クェン酸、 ラ ク ト 一ス、 リ ン酸 二カルシウム、 プル口ニッ ク F— 6 8及びラ ウ リ ル硫酸 ナ ト リ ウムを混合し、 上記混合物を N 0. 6 0スク リ 一 ンにて篩別し、 ポ リ ビニルピロ リ ドン、 カルボワ ッ ク ス 1 5 0 0及びカルボワ ッ ク ス 6 0 0 0を含むアルコール 性溶液で湿式粒状化する。 必要に応じアルコ ールを添加 し、 粉末をペース ト状塊に し、 コー ンスターチを添加し、 均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。 N o . 1 0 スク リ ー ンを通過させ、 ト レイ に入れ、 1 0 0 °Cのォー ブンで 1 2〜 1 4時間乾燥する。 乾燥粒子を N 0. 1 6 スク リ ー ンで篩別し、 乾燥ラ ゥ リ ル硫酸ナ 卜 リ ウム及び 乾燥ステア リ ン酸マグネシウムを加えて混合し、 打錠機 で所望の形状に圧縮成形して芯部を作成する。

上記芯部をワニスで処理し、 タルクを散布して湿気の 吸収を防止させ、 該芯部の周囲に下塗り層を被覆し、 内 服用のために充分な回数のワニス被覆を行ない、 この下 塗り層形成及び平滑被覆を繰返し、 所望色合が得られる まで着色被覆を行ない、 乾燥して被覆錠剤を得る。

実施例 1

5 , 8— ジメ トキシー 1 , 4 a — ジメ チルー 7— ( 1 — メ チルェチル） 一 4， 4 a , 9， 1 0—テ ト ラ ヒ ドロ ー 2 ( 3 H ) — フ ヱ ナ ンス レノ ンの製造

2 —イ ソプロ ピル一 6—メ トキシー 1 一ナフ ト ール 5 gを DM F l O O m l に溶解し、 氷冷下 N—ブロムコハ ク酸イ ミ ド 4. 0 3 gの D M F ( 5 0 m l ) 溶液を加え、 氷冷下で 3時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫 酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。 得られた粗生成物 をシ リ 力ゲルカラムク ロマ 卜グラフィ 一 （溶出液…ジェ チルエーテル ： n—へキサン ： ク ロ 口ホルム = 1 0 ： 5 0 ： 1 ) にて精製して、 4—ブロム一 2 —イ ソプロ ピ ルー 6—メ トキシ— 1 —ナフ ト一ル 6. l gを得た。 融 点 ： 8 1. 5〜 8 3. 5 °Co

^ - NMR ( 5 ： p p m) 〔C D C 1 ゥ 〕 ：

8. 06 (1 H, d, J = 8. 8) , 1. 58 (1H, s) , 7. 41 (1H, d, J = 2. 4) ,

7. 16 (1H, dd, J = 8.8, 2.4) , 5. 18 (1H， brs), 3. 96 (3H, s) , 3. 20 (1H, sept, J = 6. 8), 1. 33 (3H, d, J = 6, 8)。

次いで、 水酸化力 リ ウム 9 5 6 m gを溶かした水

1. 7 m 1 に、 上記で得られた化合物 1 gを氷冷下で加 え、 次いでジメ チル硫酸 1. 1 m l を加えて氷冷下 4 5 分攪拌した。 反応終了後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥して濃縮した。 得られた粗生成物をシ リ カゲル カラムク ロマ ト グラ フ ィ 一 （溶出液…ジェチルェ一テル ： n—へキサン ： ク ロ 口ホルム = 5 : 1 0 0 ： 2 ) にて精 製して、 4—ブロム一 2 —イ ソプロ ピル一 1 , 6 — ジメ トキシナフタ レ ン l gを得た。 融点 ： 1 0 8〜 1 1 0 °C。

^ - MR ( 5 ： p p m) [ C D C 1 ₃ ] ：

7.99 (1H, d, J = 9.0), 1.65 (1H, s), 7.43 (1H， d, 2. 3) ,

7.18 (1H, dd, J = 9.0, 2.3), 3.95 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.50 (1H, sept, J = 7.3), 1.28 (6H, d, J = 7.3)。

次に、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド 6 3 1 m gにメ タ ノ ール 3 m l 及び DM F 1. 7 m l を加え、 更にヨ ウ化銅 （ I ) 5 5 9 m gを加えて 9 0 °Cに加熱した。 そこ に、 上記で 得られた化合物 9 0 1 m gの DM F ( 1. 1 7 m l ) 溶 液を滴下し、 2時間加熱還流した。 放冷後、 不溶の固形 物を濾別し、 濾液に水を加え酢酸ェチルで抽出 した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネ シゥムで乾 燥して濃縮した。 得られた粗生成物をシ リ カゲルカラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液…ジェチルェ一テル ： n— へキサン ： ク ロ 口ホルム = 5 ： 1 0 0 ： 2 ) にて精製し て、 2—イ ソプロ ピル一 1， 4 , 6— ト リ メ トキシナフ タ レン 7 0 0 m gを得た。 融点 ： 8 0〜 8 1. 5 °C。

¹ H - NMR ί δ ： p p m) [ C D C 1 3 _¾ 7.93 (1H, d, J = 9.3) , 7.48 (1H, d, J = 2. 5) , 7. 16 (1H, dd, J = 9.3, 2.5), 6.67 (1H, s), 3.99 (3H, s) , 3.92 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.57 (1H, sept, い 7, 3) , 1.29 (3H, d, J = 7.3) 。

上記で得られた化合物 1 6 gをエタノ ール 1 0 O m 1 に溶解し、 5 0〜 6 0 °Cで金属ナ ト リ ウ ム 1 0. 3 gを 4 5分間で加えた。 混合液を 3 0分還流した後、 ェタノ ール 1 7 m 1 を加えて過剰の金属ナ ト リ ゥムを反応させ、 放冷した。 水を加え、 ジェチルェ一テルで抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥 して濃縮した。 得られた粗生成物をメ タノ ール 1 7 0 m 1 に溶かし、 シユウ酸 7. 3 gの水溶液 （ 3 0 m l ) を加え、 2 1時間還流した。 放冷後、 水を加え、 ジェチ ルエーテルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。 得られた粗生成 物をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （溶出液…ジ ェチルエーテル ： n—へキサ ン ： ク ロ ロホノレム = 2 0 ： 1 4 0 : 3 ) にて精製して、 5 , 8—ジメ トキシ一 6— イ ソプロ ピル一 3 , 4— ジ ヒ ドロ ー 2 ( 1 H ) 一ナフ タ レノ ン 1 4. 5 g (油状） を得た。

1 H - NMR ( δ ： p p m) 〔 C D C 1 ₃ 〕 ：

6. 64 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.48 (2H, s) , 3. 36 (1H, sept, J = 7.3) , 3.11 (2H, dd, J = 7.3, 6.8) , 2. 55 (2H, dd, J =7.3, 6. 8), 1.25 (6H, d, J = 7, 3)。

上記で得られた化合物 1 5. 3 gをベ ンゼン 9 l m l に溶解し、 モ レキュ ラ ーシ—ブス 3 Aの 1 2. 6 gと ピ 口 リ ジ ン 5. l gを加え、 室温で 4. 5時間撹拌した。 混合液を減圧で濃縮し、 ジォキサン 1 0 0 m 1 及びヨウ 化メ チル 9 0 gを加えて 4 5時間還流し、 次いで 5 %塩 酸を 4 5 m 1加えて 3時間還流した。 放冷後、 水を加え、 ジェチルエーテルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、 硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。 得られ た粗生成物をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （溶 出液…ジェチルェ一テル ： n—へキサン ： ク ロ口ホルム = 2 0 ： 1 4 0 ： 3 ) にて精製して、 5 , 8—ジメ トキ シ一 6—イ ソプロ ピル一 1 ー メ チノレー 3 , 4— ジ ヒ ドロ 一 2 ( 1 H) 一ナフ タ レノ ン 1 1. 5 gを得た。

1 H - NMR ( 5 ： p p m) 〔C D C 1 ₃ 〕 ：

6.65 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.75 (1H, q, ] = 7.3) , 3.69 (3H, s) , 3.36 (1H, sept, J = 6.8), 3.28 (III, ddd, J = 16. 0, 6.3, 3.7), 2.91 (1H， ddd, 16.0， 12.3, 4.9) , 2.73 (1H, ddd, J = 16.4, '4.9, 3.7), 2.40 (1H, ddd, J = 16.4, 12.3, 6.3), 1.35 (3 H, d, J = 7.3), 1.27 (3H, d, J = 6.8), 1.23 (3H, d, J = 6.8)。

水酸化カ リ ウ ム 1. 5 1 gの水溶液 （ 4 m 1 ) を 0 °C に冷却し、 メ タノ ールを 4 5 m 1加え、 更に上記で得ら れた化合物 6. 3 gのメ タ ノ ール （ 9 m l ) 溶液を加え た。 混合液を一 2 0 °Cに冷却し、 ェチルビ二ルケ ト ン 2 gを加え、 一 2 0 ^DCで 1時間、 次いで室温で 1 5時間撹 拌した。 反応終了後、 希塩酸を注入して酸性と し、 更に 水を加えてク ロ 口ホルムで抽出 した。 ク ロ 口ホルム層を 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシゥムで乾燥して 濃縮し、 得られた粗生成物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ 一 （溶出液…ジェチルエーテル ： n—へキサン ク ロ 口ホルム = 2 5 ： 1 2 5 ： 3 ) にて精製して、 目的 化合物 4. 7 gを得た。

得られた化合物の構造及び物性 （融点及び¹ H—

NMR) を第 1表に示す。

実施例 2

2— ヒ ドロキシ一 5， 8— ジメ トキシ一 1， 4 a— ジメ チル一 7— ( 1 —メ チルェチル） 一 2— ( 1 —メ トキシ 一 1 —ジフ エニルホスフ ィ ンォキシ ドメ チル） 一 2 , 3 , 4 , 4 a , 9， 1 0—へキサ ヒ ドロ フ エナンス レ ンの製 造

ジイ ソプロ ピルア ミ ン 0. 6 5 m 1 を溶かした T H F ( 1 3. 5 m 1 ) を一 7 8 °Cに冷却し、 n—プチル リ チ ゥムの T H F溶液 （ 1. 6 M) 6. 1 m l を加え、 2 5 分間撹拌した。 これに、 一 7 8 °Cでメ トキシメ チルジフ ェニルホスフ ィ ンォキシ ド 1. 1 5 gを溶かした T H F 1 3. 5 m 1 を加え、 一 7 8 °Cで 2 5分間撹拌した。 そ こに、 実施例 1で得られた化合物 7 5 0 m gの T H F ( 6 m 1 ) 溶液を加え、 — 7 8 °Cで 2. 5時間撹拌した。 反応終了後、 1 0 %クェン酸水溶液 1 9 m 1 を一 1 0 °C で加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄した後、 硫酸マグネ シウムで乾燥して濃縮した。 得 られた粗生成物をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラ フ ィ 一 (溶出液…ク ロ 口ホルム ： 酢酸ェチル = 1 0 ： 1 ) にて 精製して、 目的化合物 1. 3 gを得た。

得られた化合物の構造及び物性を、 第 1表に併記する。 実施例 3

2— （ 2—メ トキシビニ リ デニル） 一 5 , 8 — ジメ トキ シ一 1 , 4 a— ジメ チルー 7— （ 1 —メ チルェチル） 一 2 , 3， 4， 4 a , 9， 1 0—へキサヒ ドロ フ ヱナンス レ ンの製造

水素化力 リ ウム 9 3 0 m gを懸濁させた D M F

1 9. 6 m 1 を— 1 0 °Cに冷却し、 実施例 2で得られた 化合物 1. 5 3 gの DM F ( 1 9. 6 m l ) 溶液を加え、 0 °Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に 1 0 %クェン酸水 溶液 4 0 m 1 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシゥムで乾燥して濃 縮した。 得られた粗生成物をシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラフィ 一 （溶出液…ジェチルエーテル ： n —へキサン ： ク ロ 口ホルム = 5 ： 5 0 ： 1 ) にて精製して、 目的化合 物 9 2 3 m gを得た。

得られた化合物の構造及び物性を、 第 1表に併記する。 実施例 4及び 5

5 , 8 —ジメ トキシ一 1 , 4 a —ジメ チル一 7 — ( 1 — メ チルェチル） — 3 , 4， 4 a , 9， 1 0 , 1 0 a —へ キサ ヒ ドロ 一 2 — フ エ ナ ンス レ ンアルデヒ ド （ ト ラ ンス 体及びシス体） の製造

実施例 3で得られた化合物 2. 1 gを脱気したメ 夕ノ —ル 4 5 m l に溶かし、 脱気したシユウ酸 6 9 0 m gの 水溶液 （ 7 m 1 ) を加えて、 アルゴン雰囲気中で 4. 5 時間還流した。 放冷後水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネ シウ ムで 乾燥して濃縮した。 得られた粗生成物を、 シ リ カゲル力 ラムク ロマ トグラフィ 一 （溶出液…ジェチルエーテル ： n—へキサ ン ： ク ロ 口 ホルム = 2 0 ： 3 0 0 ： 3 ) にて 精製して、 後の画分より リ ングジ ャ ンク シ ョ ンが 卜ラ ン スの目的化合物 3 5 O m gを、 前の画分より リ ングジ ャ ンク シ ヨ ンがシスの目的化合物 1. 4 5 gをそれぞれ得 た。 得られた各化合物の構造及び物性 （融点及び¹ H— NMR) を、 第 1表に併記する。

実施例 6

5 , 8 — ジメ ト キ シ一 1 , 4 a — ジメ チル一 7 — ( 1 — メ チルェチル） _ 3， 4 , 4 a , 9 , 1 0 , 1 0 a —へ キサ ヒ ドロ ー 2 ( 1 H) 一 フ エナ ンス レノ ンの製造

液体ア ンモニア 1 5. 6 m l 中に金属リ チウム

2 8. 5 m gを一 7 8 °Cで加え、 5分間撹拌した。 そこ に、 実施例 1で得られた化合物 5 0 0 m gの T H F溶液 ( 1 5. 6 m l ) をゆっ く り滴下した。 — 7 8でで

1. 5時間撹拌後、 ア ンモニアを留去し、 水を加えてジ ェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、 硫酸マグネ シウムで乾燥して濃縮した。 得られ た粗生成物を、 シ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー (溶出液… ジェチルエーテル ： n —へキサ ン ： ク ロ ロ ホ ルム = 5 ： 5 0 ： 1 ) にて精製して、 目的化合物 2 7 0 m gを得た。

得られた化合物の構造及び物性を、 第 1表に併記する。 実施例 7

2 — ヒ ドロキ シ一 5， 8 — ジメ ト キ シ一 1， 4 a — ジメ チル— 7 — （ 1 —メ チルェチル） 一 2 , 3， 4， 4 a , 9 , 1 0 —へキサ ヒ ドロ ー 2 — フ エナ ンス レ ンアルデヒ ドの製造

塩化パラ ジウム （ I I ) 2 1 1 m g及び塩化銅 （ I I ) 1. 3 gを、 1 0 : 1 D M F—水 9. 9 m l 中に加え、 室温で 1時間撹拌した。 これに、 実施例 3で得られた化 合物 7 5 0 m gの D M F ( 1 3. 5 m l ) 溶液を加え、 7 0 °Cで 2 1時間撹拌した。 反応終了後、 固形物を濾別 し、 濾液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。

有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネ シウム で乾燥して濃縮した。 得られた粗生成物を、 シ リ カゲル カラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液…ジェチルェ一テル ： n—へキサン ： ク ロ 口ホルム = 5 ： 5 0 ： 1 ) にて精製 して、 目的化合物 3 0 0 m gを得た。

得られた化合物の構造及び物性を、 第 1表に併記する。 尚、 ク ロマ トグラフィ ーで前の画分より、 副生成物と して 5 , 8 — ジメ トキシー 1 , 4 a — ジメ チル一 7 —

( 1 ーメ チルェチル） 一 3 , 4 , 4 a , 9 —テ ト ラ ヒ ド 口一 2 —フ エナンス レ ンアルデヒ ド 1 5 O m gを得た。 融点 ： 1 0 7 °C以上 （分解） 。

1 H - N MR ( 5 ： p p m) 〔 C D C 1 。 〕 ：

10. 31 (1H, s), 6. 67 (1H, s), 6. 39 (1H, dd, J = o. 1, 3. 1),

3. 84 (3H, s), 3. 71 (3H, s), 3. 68 (1H, dd, J = H. 4, 5. 1), 3. 50 (1H, dd, J = 14. 4, 3. 1)， 3. 32 (1H, sept, 6. 8), 3. 05-3. 11 (1H, m) , 2, 47-2.55 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.28 - 2. 36 ( 1 H, m) ,

I.41- 1.51 (1H, m), 1. 31 (3H, s), 1.26 (3H, d, J = 6.8) , 1.23 (3H, d, J = 6.8) o

実施例 8

1 , 4 a —ジメ チル一 1 —ヒ ドロキシメ チルー 8—メ ト キシ一 3 , 4, 4 a , 9， 1 0， 1 0 a—へキサ ヒ ドロ — 2 ( 1 H) — フ ヱナ ンス レノ ンの製造

液体ア ンモニア 3 0 m l 中に金属リ チウム 0. 8 2 g を一 7 8 °Cで加え、 1 5分間撹拌した。 そ こ に、 1 , 4 a —ジメ チルー 8—メ ト キシ一 4 , 4 a , 9 , 1 0 —テ ト ラ ヒ ドロ 一 2 ( 3 H ) 一 フ エナ ンス レノ ン 5 gと t — ブ夕ノ ール 3. 7 m l を溶かした T H F ( 3 5 m l ) を 加え、 — 7 8 °Cで 3 0分間撹拌した。 反応終了後、 イ ソ プレ ン 9 m l を加えて過剰の試薬と反応させ、 窒素気流 下ア ンモニアを留去した。

次に、 残渣に T H F 5 0 m 1 を加えて溶かし、 氷冷下、 塩ィ匕 ト リ メ チルシ リ ル 1 2. 8 gと ト リ エチルァ ミ ン

I I . 8 gを溶かした T H F ( 4 0 m 1 ) を加え、 氷冷 下 3 0分間撹拌した。 反応混合液に飽和重曹水を加え、 ジェチルエーテルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、 硫酸マグネ シウ ムで乾燥して濃縮した。 得られ た粗生成物を、 シ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー (溶出液…酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 1 9 ) にて 精製して、 1 , 4 a — ジメ チル一 8 —メ トキシ一 2 — 卜 リ メ チルシ リ ルォキシ一 3， 4， 4 a , 9 , 1 0， 1 0 a —へキサヒ ドロ フ エナンス レ ン 5. 9 5 gを得た。 融 ： 7 9 °C 0

¹ H - NMR ( δ p p m) ( C D C 1 , ：

6. 51-7. 10 (3H, m), 3. 76 (3H, s) , 1. 66 - 2. 87 ( 9 H, m) , 1, 57 (3H, brs), 0. 97 (3H, s), 0, 10 (9H, s)。

上記で得られた化合物 4. 9 gを溶かした T H F

( 8 0 m l ) 中に、 一 7 8 °Cでホルムアルデヒ ドガスを 窒素ガスと共に反応容器内に通気しながら、 テ ト ラ プチ ルア ンモニゥムフルオライ ドの T H F溶液 （ 1. 0 M)

2 2. 3 m 1 を加えた。 混合液を室温にて 1 0分間撹拌 した後、 氷水中に注ぎ込み、 ジェチルェ一テルで抽出 し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥して濃縮した。 得られた粗生成物を、 シ リ カゲ ルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液…酢酸ェチル ： n —へキサン ： = ：[ ： 4 ) にて精製して、 目的化合物

3. 6 gを得た。

得られた化合物の構造及び物性を、 第 1表に併記する。 実施例 9

1 , 4 a — ジメ チル一 5， 8 — ジメ トキシ一 7 — （ 1 一 メ チルェチル） 一 2 — ト リ メ チルシ リ ルォキシ一 3 , 4 , 4 a , 9， 1 0， 1 0 a —へキサヒ ドロ フ エナ ンス レ ン の製造

液体ア ンモニア 3 0 m l 中に金属リ チウム 1 2 7 m g を— 7 8 °Cで加え、 1 5分間撹拌した。 そ こ に、 実施例 1で得られた化合物 l g と t —ブ夕ノ ール 4 5 0 m gを 溶かした T H F ( 7 m l ) を加え、 — 7 8 °Cで 3 0分間 撹拌した。 反応終了後、 イ ソプレ ン 1. 3 7 m l を加え て過剰の試薬と反応させ、 窒素気流下ア ンモニアを留去 した。

次に、 残渣に T H F 8 m 1 を加えて溶かし、 氷冷下、 塩化 ト リ メ チルシ リ ノレ 1. 9 5 g と ト リ エチルァ ミ ン

2. 4 7 gを溶かした T H F ( 7 m l ) を加え、 氷冷下

3 0分間撹拌した。 反応混合液に飽和重曹水を加え、 ジ ェチルエーテルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し た後、 硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。 得られた 粗生成物を、 シ リ カゲルカラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶 出液…ジェチルエーテル ： n—へキサン = 1 ： 2 0 ) に て精製して、 目的化合物 9 3 0 m gを得た。

得られた化合物の構造及び物性を、 第 1表に併記する。 実施例 1 0

1 , 4 a — ジメ チル一 5 , 8 — ジメ トキシ一 7 — （ 1 一 メ チルェチル） 一 2— ト リ フ ノレオロメ チルスルホニルォ キシ一 3 , 4 , 4 a , 9， 1 0 , 1 0 a —へキサヒ ドロ フ ヱナンス レ ンの製造

実施例 9で得られた化合物 5 0 O m gを T H F 7 m 1 に溶解し、 0 °Cで 1. 4 Mのメ チル リ チウム ジェチルェ —テル溶液 1. 0 7 m 1 を加え、 0 °Cで 1 5分間、 次い で室温にて 3 0分間撹拌した。 反応液を一 7 8 °Cに冷却 し、 N—フ エニル ト リ フルォロメ タ ンスルホ ンイ ミ ド 4 7 5 m gを溶かした T H F ( 7 m l ) を加え、 0〜 5 °Cで 9. 5時間撹拌した。 反応混合液に水を加え、 ジェ チルェ一テルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した 後、 硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。 得られた粗 生成物を、 シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出 液…ジェチルエーテル ： n—へキサン ： = 1 ： 5 0 ) に て精製して、 目的化合物 3 1 O m gを得た。

得られた化合物の構造及び物性を、 第 1表に併記する。 一方、 テ ト ラキス （ ト リ フ エニルホスフ ィ ン） パラ ジ ゥム 4 0 2 m g及び塩化リ チウム 3 O m gを T H F 8 m 1 中に懸濁させ、 次いで実施例 1 0の化合物 1 6 0 m gを加えて、 アルゴン気流下に室温で 1 5分間攪拌し た。 次に反応液を 5 0 °Cに加熱し、 二酸化炭素を吹き込 みながら 2時間撹拌し、 続いて ト リ プチル錫ハィ ドライ ド 1 1 8 m gを溶かした T H F 5 m l を 5 0 °Cで 3. 5 時間かけて滴下し、 5 0 ^DCで 2 1時間攪拌した。 反応混 合液に水を加え、 ジェチルェ一テルで抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥して 濃縮した。 得られた粗生成物を、 シ リ カゲルカラムク ロ マ トグラフィ 一 （溶出液…ジェチルエーテル ： n —へキ サン ： ク ロ口ホルム = 2 0 ： 3 0 0 ： 3 ) にて精製して、 実施例 4の化合物と同一化合物の 4 5 m gを得た。

1

難例 1

R^1A：— CH₃、 R^2a及び R^3a： =0、 R^4A：ー CH₃、

_R5a及び R_6A：

ヽ R⁷ ：— CH (CH₃ ) ₂、

R⁸ ： -0CH₃、 R⁹ ：一 CH₃

融 点： 135〜137⁰C

!H-NMR (6： pm) [CDC ] ：

6. 65 (IH, s) , 3. 82 (3H, s) , 3. 65 (3H, s) ,

2. 25-3. 36 (2H, m) , 3. 03 (IH, ddd, J = 13. 3, 5. 1, 2. 5) , 2. 95 (IH, ddd, J = 12. 5， 3. 5，

3. 5) , 2. 67 (IH, ddd, J = 18. 1， 14. 7, 5. 1)， 2. 41-2. 53 (2H， m)， 2. 20-2. 29 (IH, m) ,

1. 87 (3H， s) , 1. 76-1. 88 (IH, m) , 1. 65 (3H, s) , 1. 24 (3H， d, 1=1. 0) , 1. 22 (3H, d, J =

7. 0)

第 1 表 （続 き） 麵例 2

R^1A: -CH₃、 R^2a: Ph₂ 、 R^3a:—OH、

R4A _:—CH₃、 R5a及び R6a：ニ嘗给鍵—謎!^)、

R⁷ ： -CH (CH₃ ) 2、 R⁸ ： -OCH₃ゝ R⁹ ：— CH₃

融 点： 95°CRJi (^m

!H-NMR (<5： ppm) [CDC£₃ ] ：

8. 10-8. 17 (2H, m) , 7. 78-7. 85 (2H, m) , 7. 41-7. 57 (6H， m) , 6. 60 (1H， s) , 5. 41 (IH, s) , 4. 16 (IH, d, J = 9. 1)， 3. 68 (3H, s)，

3. 28 (IH, s ept, J = 6. 8)， 3. 03— 3. 13 (IH, m) , 3. 07 (3H, s) , 2. 73-2. 80 (1H， m) , 2. 35 -2. 45 (IH, m) , 2. 23 (IH, ddd, J =l 3. 1, 3. 4, 3. 4) , 1. 80-2. 13 (3H, m) , 1. 88 (3H, s) , 1. 70-1. 80 (IH, m) , 1. 45 (3H, s)， 1. 25 (3H， d， J = 6. 8) , 1. 21 (3H, d， J=6. 8) 難例 3

R^1A: - CH₃、 R^2a及び R^3a: =CH-OCH₃ 、 R^4A: -CH:

_R5a及び R6a；二^^ ―驟結合）、

R⁷ ：— CH (CH₃ ) 2、 R⁸ ： - OCH₃ゝ R⁹ ：一 CH₃

性 状： 掛伏物

!H-NMR (5： p m) [CDC ] ：

6. 61, 6. 60 (IH, s) , 6. 10, 5. 71 (IH, s)

3. 80, 3. 78 (3H, s) 3. 68, 3. 63 (3H, s)

3. 63, 3. 55 (3H, s) 3. 25-3. 36 (1H， m)

3. 06— 3. 17 (IH, m) 2. 78-2. 93 (2H, m)

2. 61-2. 71 (IH, m) 2. 23-2. 48 (2H， m)

2. 08， 1. 80 (3H, s) 1. 91-2. 11 (IH, m)

1. 51, 1. 50 (3H, s) 1. 18-1. 28 (3H, d,

6. 8) 第 1 表 （続 き）

R^1A: ^-CH₃、 R^2a：—CH0、

R3a及び R5a；二 fi^織—職！^)ヽ R4A _: 一 CH₃、

R^6a: α - Hヽ R⁷ ：一 CH (CH₃ ) ₂、 R⁸ ： -OCH₃ヽ

R⁹ ： -CH₃

!H-NMR (5： p m) [CDC ] ：

10. 21 (IH, s) , 6. 61 (1H， s) , 3. 80 (3H, s) , 3. 70 (3H, s) , 3. 31 (IH, s e t, J = 6. 8) ,

3. 11 (IH, ddd, J = 17. 5, 5. 3， 1. 5) , 3. 03 (1H， ddd, J = 13. 5, 7. 5, 3. 3) , 2. 68 (IH, ddd, J =l 7. 5, 12. 7， 6. 6)， 2. 41— 2. 53 (2H, m) , 2. 18— 2. 31 CIH, m) , 2. 23 (3H, d, J =

1. 5) , 1. 25-1. 68 (3H, m) , 1. 23 (3H, d, J = 6. 8) , 1. 22 (3H, d, J = 6. 8)， 1. 12 (3H, s) wm 5

R^1A: yS-CH₃、 R^2a:—CHO、

R3a及び R5a：二！！^職一藤結合）ゝ R^4A：— CH₃、

R^6a： /3 - H、 R⁷ ： -CH (CH₃ ) 2、 R⁸ ：— OCH₃、

R⁹ ： -CH₃

融 点： 137〜139。C

!H-NMR {6： p m) [CDC ] ：

10. 18 (IH, s) , 6. 60 (IH, s) , 3. 80 (3H, s) , 3. 66 (3 H, s) , 3. 30 (IH, s e t, J = 6. 8) ,

2. 95 (IH, ddd, ]=11. 1, 4. 4， 4. 4)， 2. 65 (1

H, ddd, J =l 6. 8, 11. 0， 4. 4) , 2. 26 (3H, s)， 2. 01-2. 23 (5H, m)， 1. 75-1. 85 (IH, m)，

I. 55-1. 65 (1H， m) , 1. 35 (3H, s)， 1. 23 (3H, d, J = 6. 8) , 1. 21 (3H, d, J = 6. 8) 第 1 表 （続 き） 辦 |J 6

_R1A ;9一 CH₃、 R^2a及び R3a: =0、 R^4A: a-CH₃、

R^5a - H、 R^6a： a— H、 R⁷ -CH (CH₃ ) ₂、 R⁸ -OCH₃ R9 -CH₃

!H-NMR (6： ppm) [CDC ] ：

6. 61 (IH, s) , 3. 80 (3H, s)， 3. 67 (3H, s) , 3. 25-3. 35 (2H, m) , 3. 01-3. 09 (IH, m)， 2. 38-2. 65 (2H, m) , 1. 87— 1. 95 (IH, m)， 1. 55-1. 68 (2H， m) , 1. 43-1. 55 (IH, m) , 1. 42 (3H, s)， 1. 23 (3H, d， J=6. 8) , 1. 22 (3H, d， J = 6. 8) , 1. 13 (3H, d, 1 = 1. 3) \ 7

R^1A: -CH₃、 R^2a:— CHO、 R3a : -OH. R4A； -CH₃、

R5a及び R6a：二 fi^髓―驟 ヽ ：—CH (CH₃ ) ₂、

R⁸ ： -OCH₃、 R⁹ ：— CH₃

融 点： 177〜178°C

!H-NMR d： ppm) [CDC ₃ ] ：

9. 36 (IH, s) , 6. 62 (IH, s)， 3. 80 (3H, s) ,

3. 64 (3H， s)， 3. 53 (IH, s) , 3. 29 (IH, s ep t,

J=6. 8)， 3. 16 (1H， ddd, J =l 6. 6, 4. 4， 2. 5) ,

2. 91 (IH, ddd, J = 13. 2, 3. 4, 3. 4) , 2. 79 (1

H, ddd, J = 12. 7， 4. 4, 2. 5)， 2. 43-2. 53 (IH, m) , 2. 05-2. 17 (2H, m) , 1. 57-1. 69 (IH, m)，

I. 61 (3H, s)， 1. 55 (3H, s) , 1. 45 (IH, ddd, J = 14. 2, 3. 4， 3. 4) , 1. 22 (3H, d, J = 6. 8) , 1. 21 (3H, d， J = 6. 8) 第 1 表 （続 き） 誰例 8

R^1A: S— CH₃、 R^2a及び R^3a: =0、 R^4A: ;3— CH₃、

R^5a: a - CH₂ OH、 R^6a: a_H、 R⁷ : H、 R8 : H、

R⁹ ：— CH₃

融 点： 135°C

^XH-NMR (5： ppm) [CDC ] ：

7. 15 (IH, dd, J = 8. 0, 8. 0)， 6. 90 (IH, d, J = 8. 0)， 6. 68 (IH, d, J = 8. 0)， 3. 81 (3H, s) , 3. 70 (IH, dd, J =l 1. 2， 6. 6) , 3. 50 (1H， d d， J =l 1. 2, 6. 6) , 1. 60-3. 10 (1 OH, m) , 1. 41 (3H, s)， 1. 12 (3H, s) , 難例 9

R^1A: β-CUs . R^2a: -OS i (CH₃ ) ₃、

R^3A及び R^5A： 髓ー驟結合）ゝ R^4A：— CH₃、 R6a： _α一 H、 R⁷ ： -CH (CH₃ ) 2、 R⁸ ：— OCH₃、 R9 ： -CH₃

融 点： 124〜125。C

!H-NMR (5： m) [CDC ] ：

6. 58 (IH, s) , 3. 78 (3H, s) , 3. 68 (3H， s) , 3. 30 (IH, sept, J = 6. 8) , 3. 10-3. 18 (1H， m) , 2. 97-3. 06 (IH, m) , 2. 66 (IH, ddd, J = 17. 5, 12. 2, 6. 8)， 2. 21-2. 40 (2H, m) ,

1. 98-2. 13 (2H, m) , 1. 63 (3H， q- 1 i ke) , 1. 41-1. 53 (2H, m)， 1. 22 (6H, d, J = 6. 8) , 1. 16 (3H， s) , 0. 19 (9H, s) 1 表 （続 き） 難例 10

RiA: β-θη₃、 R^2a: -OS0₂ CF₃、

R^3A及び R^5A：

ヽ R^4A：ー CH₃、 ： a-U,

R7 ：一 CH (CH₃ ) 2、 R⁸ ： -〇CH₃、 R9 ： -CH₃

融 点： 132. 5〜133. 5°C

iH-NMR (5： ppm) [CDC ₃ ] ：

6. 60 (1H, s)， 3. 79 (3H， s) , 3. 68 (3H, s)， 3. 25-3. 37 (2H, m) , 3. 03-3. 11 (1H, m) , 2. 68 (1H, ddd, J =l 7. 8， 12. 2, 6. 5) ,

2. 31-2. 65 (3H, m) , 2. 03— 2. 11 (1H, m) .

1. 81 (3H, d, J = 0. 9) , 1. 48-1. 63 (2H, m) , 1. 22 (6H， d, J = 6. 8) , 1. 21 (3H, s)

実施例 1 1

1， 4 a — ジメ チル一 7 — ( 1 —メ チルェチル） 一 5， 8 — ジォキソ ー 3 , 4， 4 a , 5 , 8， 9 , 1 0 , 1 0 a —ォク タ ヒ ドロ一 2 — フ エナンス レンアルデヒ ド （シ ス体） の製造 実施例 5の化合物 3 1 O m gをァセ トニ ト リ ノレ 1 0 m l に溶かし、 これに C A N 1. 2 4 gの水溶液 5 m l を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 ク ロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し た後、 硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。 得られた 粗生成物を、 シ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶 出液…ジェチルエーテル ： η —へキサン ： ク ロ 口ホルム = 1 0 ： 5 0 ： 1 ) にて精製して、 目的化合物 1 5 0 m g 得た。

得られた化合物の構造及び物性を、 第 2表に併記する。 実施例 1 2〜 1 4

実施例 1 1 と同様に して、 実施例 1 2〜 1 4の化合物 を得た。 得られた化合物の構造及び物性を、 第 2表に併

§じす <S ₀

実施例 1 5

8 — ヒ ドロキシメ チルー 4 b , 8 — ジメ チルー 5， 6 , 8 , 8 a , 9 , 1 0 —へキサヒ ドロ一 1 , 4 , 7 ( 4 b H) —フ ヱナンス レ ン ト リ オ ンの製造

実施例 8の化合物 1 5 O m gをジク ロロメ タ ン 4 m 1 に溶解し、 氷冷下、 三臭化硼素の n—へキサン溶液

( 1. 0 M) 1. 2 m 1 を加えた。 0 °Cで 1. 5時間撹 拌後、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥 して濃縮した。 得られた粗結晶 3 4 m gをエタノ ール 1 0 m 1 に溶解し、 ジニ トロスルホン酸カ リ ウム 8 3 m g と リ ン酸水素二力 リ ゥム 3 4 m gの水溶液 （ 6. 8 m 1 ) を加え、 室温で 1 3時間撹拌した。 反応液を水で 希釈し、 ク ロ口ホルムで抽出して有機層を飽和食塩水で 洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。 得 られた粗生成物を、 シ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ 一 （溶出液…酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 9 ) にて 精製して、 目的化合物 l m gを得た。

得られた化合物の構造及び物性を、 第 2表に記載する _c

2

難例 11

R^1A: ー CH₃、 R² ：— CHO、 R^4A:— CH₃、

R3及び R5 ：ニ ( -m^ ヽ R⁶ ： ー Hゝ

R⁷ ：一 CH (CH₃ ) 2

性 状： 油 状

!H-NMR (5： ppm) [CDC ] ：

10. 16 (IH, s)， 6. 38 (1H， d, J=l. 0) , 3. 00 (1H， s ept d， J=6. 8, 1. 0) , 2. 60 (1H， ddd, J = 10. 0, 5. 0, 5. 0) , 2. 38 (1H， ddd, J = 19. 5, 9. 3, 5. 7) , 2. 22 (3H, s) , 2. 01-2. 27 (2H， m) , 1. 93— 1. 97 (IH, m) , 1. 81— 1. 89 (IH, m) , 1. 55— 1. 67 (2H, m)， 1. 31 (3H, s) , 1. 11 (6H, d， J = 6. 8)

例 12

R^1A:—CH₃、 R²及び R³ ： =0、 R^4A:—CH₃、

R⁵及び R⁶ ： m^ (^m-m^)ヽ R⁷ ：— CH (CH₃ ) ₂ 融 点： 94〜95°C

!H-NMR (5： pm) [CDC ₃ ] ：

6. 41 (1H， d， J = l. 5) , 2. 91-3. 08 (3H, m) , 2. 80 (IH, ddd, J = 13. 0, 5. 2, 2. 5)， 2. 68 (1

H, ddd, J=17. 3, 14. 8， 5. 2) , 2. 47 (IH, ddd, J = 17. 3, 4. 7, 2. 5)， 2. 13-2. 31 (2H, m) ,

I. 84 (3H, d, J = l. 0) , 1. 75— 1. 87 (IH, m) ,

1. 64 (3H, s) , 1. 13 (3H， d, J=6. 8) , 1. 12 (3 H, d， J = 6. 8) 第 2 表 （続 き）

«例13

R^1A: ー CH₃ 、 R²及び R³ ： =0、 R^4A： a— CH₃ ヽ

R⁵ ： ^一 H、 R6 ： a—H、 R⁷ ：— CH (CH₃ ) ₂

融 点： 68〜70°C

!H-NMR (δ： m) [CDC ₃ ] ：

6. 38 (IH, s)， 2. 95-3. 06 (2H, m)， 2. 76 (1H, dd, J=20. 3, 4. 6) , 2. 58 (1H， ddd, J =l 5. 1, 13. 2, 6. 8) ， 2. 25-2. 48 (3H, m) , 1. 90—

1. 97 (1H， m) , 1. 37— 1. 65 (3H， m) , 1. 45 (3H, s)， 1. 12 (3H, d, J = 6. 8) , 1. 11 (3H, d, J = 6. 8) , 1. 10 (3H， d, J = 7. 3) 難例 14

R!A： -CH₃ 、 R² ： 一 CHO、 R3 ： 一 OH、 R^4A：— CH₃ 、

R5及び R6 (^-m^) 、 R7 ： -CH (CH₃ ) 2 融 点： 128. 5〜130. 5°C

!H-NMR (id： ppm) [CDC ₃ ] ：

9. 35 (IH, s)， 6. 38 (IH, d, J=l. 5) , 3. 62 (1

H, s)， 3. 00 (IH, s ep td, J=6. 8， 1. 5) , 2. 88 (IH, ddd, J = 19. 5, 5. 1， 1. 7) ， 2. 80 (1H， dd d, J =l 3. 2, 5. 1, 1. 7) ， 2. 63 (IH, ddd, J = 12. 7， 3. 6, 3. 6) , 2. 24 (IH, ddd, J = 19. 5, 12. 7, 5. 3) , 1. 98-1. 16 (2H, m)， 1. 61—

I. 71 (IH, m) , 1. 58 (3H, s) , 1. 54 (3H， s)， 1. 11 (3H， d, J = 6. 8)， 1. 10 (3H， d, J = 6. 8) 2 表 （続 き）

難例 15

R^1A: ^-CH₃ヽ R²及び R³ ： =0、 R^4A: 一 CH₃

： a-CU₂ 0H、 R⁶ ： 一 H、 R⁷ ： H

!H-NMR (5： ppm) [CDC ₃ ] ：

6. 72 (1H, d, J =l 0. 0) ， 6. 64 (1H, d, J =

10. 0) , 3. 70 (1H, dd, J =l 2. 0, 8. 0) ， 3. 35 (1H, dd, J = 12. 0, 8. 0) ， 1. 54-2. 93 (10H, m) , 1. 25 (3H, s) , 1. 08 (3H， s)

実施例 1 6 ク ロズル茎 1 0 8 k gを細断し、 メ タ ノ ール 2 0 0 1 を用いて室温下で 7 日間抽出する。 抽出物を減圧下に濃 縮して粗抽出物を得る。 この粗抽出物を水 2 0 1 に懸濁 し、 酢酸ェチル 2 0 1 ずつで 3回抽出し、 酢酸ェチル層 を合わせて減圧下濃縮し、 酢酸ェチル抽出物 1 3 0 0 g を得た。 上記酢酸ェチル抽出物 1 2 0 0 gをシ リ カゲル力ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （メ ルク シ リ カゲル 6 0 , 7 0 - 2 3 0 メ ッ シュ， 1 5 0 0 g， メ ルク社製） に付し、 2 0 %、 4 0 %、 6 0 %、 8 0 %酢酸ェチル / n —へキサン (νΛΡ 及び酢酸ェチルのそれぞれ 1 0 1 で順次溶出 し、 次いで 1 0 %、 2 0 %、 3 0 %メ タ ノ ールノ酢酸ェチル (v/v) 及びメ タノ ールのそれぞれ 1 0 1 で順次溶出し、 各々 5 0 0 mlを採取し、 フ ラ ク シ ョ ン （ 1 ) 〜 （ 1 1 ) を得た。

上記フ ラ ク シ ョ ン中、 フ ラ ク シ ョ ン （ 4 ) の溶媒を減 圧下に留去 し、 得られた残渣 5 7 gの内 5 3 gをシ リ カ ゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー （メ ノレク シ リ カゲル 6 0， 7 0 — 2 3 0 メ ッ シュ， 1 2 0 0 g ) に付し、 ク ロ 口ホルム 1 0 1、 5 %メ タ ノ ールノク ロ ロ ホルム （v/v%) 1 0 1 で 分画溶出し、 フ ラ ク シ ョ ン （ 4 一 1 ) 〜 （ 4 — 7 ) を得 た。 次に上記フ ラ ク シ ョ ン （ 4 一 4 ) ( 1 9 g ) をシ リ 力ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （メ ノレク シ リ カゲル 7 0〜 2 3 0メ ッ シュ、 5 0 0 g) に付し、 7 5 %、 6 6 %、 5 0 %及び 3 3 %の n—へキサン Z酢酸ェチル (νΛ%)並びに酢酸ェチルのそれぞれ 2 1 で順次溶出し、 溶出液各々 1 0 0 m l を採取し、 フ ラ ク シ ョ ン （ 4 — 4 一 1 ) 〜 （ 4 — 4 一 1 1 ) を得た。

更に上記フ ラ ク シ ョ ン （ 4 一 4 一 6 ) 3. 5 gをシ リ 力ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （メ ノレク シ リ カゲル 7 0〜 2 3 0メ ッ シュ、 2 0 0 g ) に付し、 9 5 %ク ロ 口ホルム メ タ ノ ール （v/v%) 2 1 で溶出し、 セフ アデッ ク ス L H - 2 0 ( 5 0 0 mし フ ア ルマ シア社製） を用い て 2回カ ラ ムク ロ マ ト グラ フ ィ ーに付し、 9 0 %メ タ ノ ール Zク ロ 口ホルムで分画溶出 し、 更にシ リ カゲルカラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （メ ルク シ リ カゲル 7 0〜 2 3 0 メ ッ シュ、 1 0 0 g ) に付し、 9 9 %ク ロ 口ホルム Zメ 夕 ノ ール （ν/ν ) 1 1 で分画溶出 して精製し、 これをメ タ ノ ールよ り再結晶して、 黄色針伏結晶の 1， 2， 3 , 4

4 a , 5 , 8 , 9 , 1 0， 1 0 a —デカ ヒ ドロ 一 1 , 4 a — ジメ チルー 7 _ ( 1 —メ チルェチル） 一 5 , 8 — ジ ォキソ一 1 一フ エナンス レ ンカルボン酸 0 . 0 5 7 gを 得た。 m p 2 0 7 - 2 0 9 °C 〔 α〕 _D = + 8 0 . 5 ( C H C 1 ； c 1 0 )

KBr

I R v c m

m a x ^_1 ： 3 4 0 0 , 1 7 3 0 1 6 9 6 ,

6 5 0， 1 4 7 0， 1 2 7 0 , 2 4 0 9 1 3 ,

8 0 0

U V λ ^{Me 0H} _{ma x} nm ( ε ) : 2 6 0 ( 1 5 3 0 0 ) ^ - N M R C C D C l g ) d p m ： 1 . 0 1 ( 3 H x 2 , d , J = 6 . 8 H z , H - 1 6 , 1 7 ) ， 1 . 2 2 ( 3 H , s , H - 2 0 ) ， 1 . 3 1 ( 3 H, s， H - 1 8 ) , 1 . 0 — 1 . 2 ( 2 H , m， H — 1 , H — 3 ) , 1 . 3 0 ( 1 H , m， H — 5 ) , 1 . 5 5 ( 1 H , b r d , J = 1 4 . 2 H z , H - 2 ) 1 . 7 9 ( 1 H , m, H — 6 ) ， 1 . 9 6 ( 1 H , m， H - 2 ) , 2. 1 5 - 2. 2 9 ( 3 H, m, H - 3 , H - 6 , H— 7 ) , 2. 7 0 ( 1 H, b r d, J =

1 6. 1 H z , H - 1 ) ， 2. 7 5 ( 1 H , d d， J = 1 9. 5 , 5. 9 H z , H - 7 ) , 2. 9 9 ( 1 H, s e p t， J = 6. 8 H z , H - 1 5 ) . 6. 3 3 ( 1 H, s， H - 1 5 )

E I - M S m/z ( r e 1. int. ) ：

3 3 0 〔M〕 + ( 3 5 ) , 3 1 5 (M - C H ₃ ) ⁺

( 1 5 ) , 2 8 4 ( 5 5 ) , 2 6 9 ( 1 0 0 ) , 2 2 7 ( 4 4 ) , 2 0 4 ( 3 9 )

H R— M S m/z ： 3 3 0. 1 8 6 4 〔M〕 +

(C ₂₀H ₂₆O ₄ = 3 3 0. 1 8 3 1 )

実施例 1 7

皮部を除いたク ロズル茎 1 8. 4 k gを細断し、 メ タ ノ ール 2 0 1 を用いて 6 0 °Cで 6時間抽出する。 これを 3回繰り返す。 抽出物を減圧下に濃縮して粗抽出物

( 6 8 0 g ) を得る。 この粗抽出物を水 2 1 に懸濁し、 酢酸ェチル 2 1 で 3回抽出し、 酢酸ェチル層を合わせて 減圧下に濃縮し、 酢酸ェチル抽出物 1 4 0 gを得た。

上記酢酸ェチル抽出物 1 4 0 gをシリ カゲルカラムク 口マ ト グラ フ ィ 一 （メ ルク シ リ カゲノレ 7 0〜 2 3 0メ ッ シュ、 1 k g) に付し、 7 5 %、 6 6 %、 5 0 %及び 3 3 %の n—へキサン Z酢酸ェチル （v/v%)並びに酢酸ェ チルのそれぞれ 3 1 で順次溶出 し、 次いで 9 5 %、 9 0 %及び 8 0 %の酢酸ェチル /メ タ ノ ール並びにメ タ ノ 一 ルのそれぞれ 2 1 で順次溶出 し、 溶出液各々 3 0 0 m 1 を採取し、 フ ラ ク シ ョ ン （ 1 ) 〜 （ 2 0 ) を得た。

上記フラ ク シ ョ ン中、 フ ラ ク シ ョ ン （ 1 0 ) の溶媒を 減圧下に留去し、 得られた残渣 6. 5 gの内 6. 3 7 g をセフ アデッ クス L H— 2 0 ( 5 0 0 m l 、 フ ァ ルマ ン ァ社製） を用いて 1回カ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ーに付 し、 メ タ ノ ール 2 1 で分画溶出し、 フ ラ ク シ ョ ン （ 1 0 — 1 ) 〜 （ 1 0 — 7 ) を得た。

次に上記フラ ク シ ョ ン （ 1 0 — 3 ) 1. 2 4 gをシ リ 力ゲルカラムク ロマ ト グラ フィ 一 （メ ルク シ リ カゲル 7 0〜 2 3 0メ ッ シュ、 2 0 0 g ) に付し、 9 8 %、

9 5 %ク ロ 口ホルム Zメ タ ノ ール （v/v%)各 1 1 で溶出 し、 同様に 9 8 %ク ロ 口ホルム/メ タ ノ ール （v/v%) 1 1 で溶 出し、 更に高速液体ク ロマ ト グラ フィ ー （ 0 D S ) に付 し 9 0 %メ タ ノ ール 水（v/v ) 5 0 0 m l で溶出し、 更 にシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （メ ルク シ リ カ ゲル 7 0〜 2 3 0メ ッ シュ、 1 0 0 g ) に付し、 6 6 % n —へキサンノ酢酸ェチル 5 0 0 m 1 で溶出 して精製 し、 アモルフ ァ ス粉状結晶の 1 , 2 , 3 , 4 , 4 a , 5， 8 , 9， 1 0 , 1 0 a —デカ ヒ ドロ ー 1 一 （ヒ ドロキシメ チ ル） 一 1， 4 a — ジメ チル一 7 — ( 1 —メ チルェチル） — 5， 8 — ジォキソ一 フ エナンス レ ン 2 4 m gを得た。 I R V ^{KB r} _max cm"¹ ： 3 3 7 0 , 1 7 1 0， 1 6 5 0, 1 6 0 0 , 1 2 9 0 , 1 2 6 5 , 1 0 8 0， 9 0 6，

7 5 5

U V λ ^Me0H _max nm ( ε ) : 2 6 0 ( 1 1 8 0 0 )

^ - NMR C C D C l g ) (5 ppm ：

1. 0 4 ( 3 H, s， H - 1 8 ) , 1. 0 9 , 2. 0 0 (各 3 H, d, J = 6. 8 H z , H - 1 6 , 1 7 ) ,

1. 2 4 ( 1 H, b r d, J = 1 1. 2 H z , H - 5 ) , 1. 2 8 ( 3 H， s , H - 2 0 ) , 2. 4 4 ( 1 H， m， H— 6 ) , 1. 5 3 ( 1 H, m, H - 2 ) , 1. 6 8 ( 1 H, m, H - 2 ) , 1. 8 0 ( 1 H, r d, J = 1 3. 6 H z , H e q - 3 ) , 1. 9 9 ( 1 H, d d , J = 1 3. 6 , 6. 8 H z , H e q— 6 ) , 2. 2 8 ( 1 H, d d d, J = 2 0. 4 , 1 1. 6 , 7. 2 H z , H a x - 7 ) , 2. 6 9 ( 1 H， d d , J = 2 0. 4 , 5. 2 H z , H e q— 7 ) , 2. 7 5 ( 1 H, b r d, J = 1 3. 2 H z , H e q - 1 ) , 2. 9 8 ( 1 H , s e p t d, J = 7. 2， 1. 0 H z , H - 1 5 ) , 3. 5 6 , 3. 7 8 (各 1 H, A B q , J = 1 1. 2 H z , H— 1 9 ) ， 6. 3 2 ( 1 H , d , J = 1. 0 H z , H - 1 2 )

E I - M S m/z ( r e 1. int. ) ：

3 1 6 CM) ⁺ ( 8 5 ) , 3 0 1 〔M - C H ₃ 〕 +

( 1 2 ) , 2 9 8 〔M - H ₂ 0〕 + ( 2 2 ) , 2 8 5 ( 4 2 ) ， 2 8 3 〔M - C H ₃ - H ₂ 0〕 + ( 1 0 0 ) ，

2 4 1 ( 4 6 ) , 2 0 3 ( 5 8 ) , 9 1 ( 4 2 ) , 4 3 ( 5 2 )

H R - M S m/z ： 3 1 6. 2 0 7 3 〔M〕 ⁺

実施例 1 8

実施例 1 6 と同様の抽出操作により得られた 3 , 4 , 4 a , 5， 8 , 9， 1 0， 1 0 a —才ク タ ヒ ドロー 1 , 4 a — ジメ チルー 7— （ 1 —メ チルェチル） 一 5 , 8— ジォキソ 一 2—フ エナンス レ ンカルボン酸 1 O O m g と プロ リ ンメ チルエステル塩酸塩） 5 5 m gとを溶解した DMF溶液 1. 5 m l に、 氷冷下に ト リェチルァ ミ ン

3 0. 8 m gを加え、 5分間撹拌した。 これに、 氷冷下 D E P C 5 4. 7 m gを溶かした D M F溶液 0. 5 m l を加え、 続いて ト リェチルァ ミ ン 9 2. 4 m gを溶かし た D M F溶液 0. 5 m 1 を加え、 室温にて 3 0分間撹拌 した。 反応混合液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した _c 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し濃縮した。 得られる粗生成物をシ リ カゲルク ロマ トグラフィ 一 （溶出液 ； ク ロマ トグラフィー ： 酢酸ェチ ル = 1 0 ： 1 ) にて精製して、 3 , 4， 4 a , 5 , 8 , 9， 1 0 , 1 0 a—才クタ ヒ ドロー 1 , 4 a —ジメ チル — 7— ( 1 —メ チルェチル） 一 5 , 8— ジォキソー 2 — フエナンスレンカルボキサミ ドープロ リ ンメ チルエステ ル l O O m g ( 7 4. 7 % ) を得た。

実施例 1 9

室温下、 実施例 1 6で得られた化合物 5 0 m gを

T H F 2 m 1 に溶解し、 その溶液を水 3 m 1 に

N a 2 S 2 0₄ 8 0 0 m gを溶解させた溶液中に加え撹 拌した。 3時間撹拌後反応混合物に水を加え、 ジェチル エーテルで抽出した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄し無水 M g S 0₄ で乾燥した後、 溶媒を留去し、 残渣を得た。 次にその残渣をアセ ト ン 2 m 1 に溶解し、 K _n C 0₃ 1 9 0 m 1 と硫酸メ チル 1 7 7 m gをその溶液に加えて. 2時間加熱還流した。 反応混合物を 0 °Cまで冷却し、 1 0 %塩酸を加えて溶液全体を中性と し、 ジェチルエー テルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄した後、 無水

M g S 0₄ で乾燥後溶媒を留去し残渣を得た。

その残渣をシリ 力ゲルカラムク ロマ トグラフィ 一に付 し、 9 5 % n —へキサン Z酢酸ェチル （v/v%) で溶出し、 黄色針伏結晶の 1， 2 , 3， 4 , 4 a , 9， 1 0 , 1 0 a —ォ ク 夕 ヒ ドロ ー 5， 8— ジメ トキ シー 1 , 4 a — ジ メ チルー 7— ( 1 —メ チルェチル） 一 1 —フ エ ナ ンス レ ンカルボン酸メ チルエステル 4 9 m gを得た。

m p 1 3 3 - 1 3 5 °C

〔 〕 _D = + 1 6 3. 6 (M e 0 H ； c 0. 2 6 )

I R ^{KB r} _max cm"¹ : 1 7 1 9

¹ H - NMR ( 2 0 0 MH z ) ( C D C 1 ₃ ) δ ppm ： 1. 1 2 ( 3 H, s ) , 1. 2 1 ( 3 H x 2 , d,

J = 7. 1 H z ) , 1 2 7 ( 3 H, s ) , 1. 4 0 - 2. 6 6 ( 9 H, m) 2. 9 7 - 3. 4 0 ( 3 H， m ) 3. 6 5 ( 3 H, s ) 3. 6 8 ( 3 H , s ) ，

3. 7 6 ( 3 H, s ) 6. 5 7 ( 1 H， s )

H R -M S m/z : 3 7 4. 2 4 3 7 〔M〕 +

^{( C} 23^H 34° 4 = 3 7 4 2 4 5 6 )

実施例 2 0

実施例 1 9で得た化合物 3 8 m gを乾燥させた T H F 0. 5 m l に溶解し、 この溶液を乾燥させた T H F

0. 5 m l に L i A l H ₄ 3 0 m gを加えて得られる懸 濁液中に 0 °Cで滴下した。 3 0分室温下で撹拌した後、 含水ジェチルエーテルを 0 °Cで注意深く加え反応混合物 をセライ 卜を用いて濾過した。 濾液を M g S 0₄ で乾燥 し、 溶媒を留去し、 油状の残渣を得た。 次にシ リ カゲル カ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （n—へキサ ン 一酢酸ェチル、

9 ： 1 (v/v¾)) により精製して、 無色油状の 1， 2 , 3， 4， 4 a , 9 , 1 0 , 1 0 a —ォ ク 夕 ヒ ドロ ー （ヒ ドロ キシメ チル） 一 5 , 8— ジメ トキシー 1 , 4 a — ジメ チ ルー 7— （ 1 —メ チルェチル） 一 フ エ ナ ンス レ ン 3 1 m gを得た。

〔な〕 _D = + 9 9. 3 (M e 0 H ； c 0. 6 1 )

I R V ^{KB r} _{ma x} cm"¹ : 3 6 3 1

¹ H - NMR ( 2 0 0 MH z ) ( C D C 1 3 ) δ ppm ： 1. 0 7 ( 3 H, s ) , 1. 2 1 ( 3 H x 2 , d ,

J = 6. 8 H z ) ， 1. 2 8 ( 3 H , s ) , 1. 3 4— 2. 1 1 ( 8 H, m) , 2. 4 9 — 3. 4 0 ( 3 H, m) 3. 5 8 ( 2 H， d , J = 1 0. 7 H z ) , 3. 6 6

( 3 H, s ) ， 3. 7 7 ( 3 H, s ) ， 3. 8 4 ( 2 H， d, J = 1 0. 7 H z ) , 6. 5 7 ( 1 H, s )

H R - M S i/z ： 3 4 6. 2 5 0 5 〔M〕 ⁺

( C ₂₂H ₃₄0₃ = 3 4 6. 2 5 0 7 )

実施例 2 1

実施例 1 6 と同様の抽出操作により得られた 3， 4 , 4 a , 5 , 8 , 9 , 1 0， 1 0 a —ォクタ ヒ ドロ一 1 , 4 a — ジメ チルー 7 — （ 1 ーメ チルェチル） 一 5 , 8 - ジォキ ソ ー 2 — フ エ ナ ンス レ ン力ノレボン酸 3 0 O m gを T H F l O m l に溶解し、 1. 6 gの亜ニチオ ン酸ナ ト リ ゥムを溶解した水溶液 1 6 m l を加え、 室温にて 3 0 分間撹拌した。 反応混合液に水を加え、 ジェチルェ—テ ルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濃縮した。 得られた粗精製物を シ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液…ク ロ ロ ホ ルム ： メ タ ノ ール = 1 0 0 : 1 ) にて精製 し、 3 , 4 , 4 a , 9 , 1 0， 1 0 a -へキサ ヒ ドロ ー 5 , 8— ジ ヒ ドロキシー 1 , 4 a — ジメ チル一 7— （ 1 ー メ チルェチ ル） 一 2 _フ エナ ンス レ ンカルボン酸 2 9 O m gを得た。 m p 1 2 7 °C以上 （分解）

1 H - NMR ( D M S 0 - d ₆ ) δ ppm ：

1. 0 6 C 3 H, s ) , 1. 0 7 C 3 H, d, J =

6. 7 H z ) , 1. 1 0 ( 3 H, d , J = 6. 7 H z ) , 1. 2 1 - 1. 5 0 ( 2 H， m) , 1. 9 7 ( 3 H, s ) 2. 0 5 - 2. 5 5 ( 5 H, m) , 2. 8 1 ( 1 H, d d , J = 1 7. 5 , 4. 4 H z ) , 3. 1 0 - 3. 3 3 ( 2 H， m) , 6. 4 2 ( 1 H, s ) ,

7. 1 8 ( 1 H, s ) ， 8. 4 7 ( 1 H, s ) ,

1 2. 1 5 ( 1 H, b r s ) 薬理試験例 1

摘出血管の弛緩反応の測定試験

( 1 ) 内皮除去大動脈標本の作成

ウ ィ スター系雄性ラ ッ ト （ 8〜 1 0週齢） の胸部大動 脈を摘出後、 速やかに残存血液を除去し、 周囲の脂肪組 織と結合組織を実体顕微鏡下で完全に取り除き、 約 3 m m幅の リ ング状切片を作成した。 血管内腔に適当な大き さの木綿糸を通し、 数回擦過する こ と によって内皮を除 去した。

リ ング状切片の内腔に 2本のステン レスワイヤーを血 管に損傷を与えないように挿入し、 栄養液を満たした容 量 1 0 m 1 の浴 （organ ba th) 中 （ 3 4 °C恒温） に懸垂 した。

ステ ン レスワイヤ一の一方を支持装置に固定し、 他方 をアイ ソメ ト リ ッ ク ト ラ ンスジューサー （ i some t r i c t ransducer, 日本光電社， T B — 6 5 1 T ) に接続した。 標本に予め静止張力 1. 0 gを負荷し、 実験終了までこ の張力を維持した。

標本を測定装置にセッ 卜 して 1 〜 2時間後に内皮依存 性血管弛緩物質であるアセチルコ リ ン （acety l chol i ne ) 1 // Mによる弛緩反応が消失しているこ とをもって内皮 細胞が機能的に損傷している と判定した。 更に、 実験終 了後にも同様の操作を行なって、 時間の経過と共に内皮 細胞の機能が回復していないこ とを確認した。

栄養液と してはク レプス液を用い、 9 5 % 0 ₉ 及び 5 % C 0 0 からなる混合ガスを通気した。 該ク レプス液の p Hは混合ガス通気伏態で約 7. 4であり、 その組成は 次の通りである。

N a C 1 1 1 5 . 3 m M、 K C l 4. 7 m M、

C a C 1 ₂ 2 . 5 m M、 M g S 0 ₄ 1 . 2 m M、

K H o P 0₄ 1 . 2 m M、 N a H C 0₃ 2 5 . 0 m M及びグルコース 1 1 . l m M。

また血管平滑筋における一酸化窒素合成酵素の誘導を 促進させるために、 栄養液には常に リ ポポリ サッ カライ ド ( l ipopol i sacchar i de, L P S ) 1 0 0 n g Zm 1 又 は リ コ ンビナン トイ ンターロイキン l yg ( r I L - 1 ^ ) 0 . 3 n g /m 1 を共存させた。

( 2 ) 血管の弛緩反応の測定

弛緩反応を測定するために、 フ ヱニ レフ リ ン

(pheny l ephr ine ) ( 1 /z M) で予め標本を収縮させて おき、 緊張が一定となったところで薬物を累積的に適用 した。

薬物による反応は標本の張力変化を等尺的にレコーダ 一上に ΐ己録した。 血管の弛緩率 （ ） は、 フ ヱニ レ フ リ ン 1 / Mにより 引き起こされた収縮に対する％と して求めた。

( 3 ) 試験結果

血管摘出直後から、 下記表 1 0に示す本発明有効成分 化合物 1〜 6のそれぞれを適用 （栄養液中に共存） し、 摘出 8〜 1 0時間経過後の血管について得られた観察結 果 （弛緩率 （％) 、 フ ヱニ レフ リ ン 1 / Mによ る収縮を 1 0 0 %とする相対％) を、 各供試化合物毎に表 1 1〜 表 1 6 (—酸化窒素合成酵素誘導促進物質と して L P S 使用の場合） に示す。 また、 一酸化窒素合成酵素誘導促 進物質と して r I L _ l ;5を使用した場合の同結果 （本 発明有効成分化合物 1を使用） を表 1 7に示す。

1 0

1

N T：試験せず 表 1 3

N T：試験せず 表 1 5

T：試験せず

6

N T：試験せず 7

T：試験せず 之等各表より、 本発明有効成分化合物の適用 （ 3 0 ^ M濃度での栄養液中への共存） によれば、 摘出 8〜 1 0時間経過後の血管でもアルギニ ン による弛緩は全く 発現しないこ とが明らかである。

更に、 表 1 8に、 上記試験と同様に して、 ニ ト ロプル シ ド （ II i t r 0 p r U s s i d e ) による弛緩反応に対する本発明 有効成分化合物の影響を求めた結果を示す。 表 1 8

上記表より、 本発明有効成分化合物は、 平滑筋に直接 作用して血管を弛緩させる二 卜 口プルシ ドの弛緩作用に は何等の影響も与えないことが判る。

産業上の利用可能性

本発明の一酸化窒素合成阻害剤は、 エ ン ド トキシ ンシ ョ ッ ク等の一酸化窒素に起因する各種疾患の予防及び治 療に有用である。

Claims

一般式

I

H

3求 C

〔式中、 基— Α ··· Β は基 H 7 _{R |} 00 C ^{C = C} ^ C H 3 oの 4

(R ¹ は水素原子又は低級アルキル基） 、 基

r = r

0 V " C H 2 O R 2

C H

( ² は水素原子又は低級アルカノィル基） 、 基 2 0 ¹¹ー丫、 C H ₂ O R 2 (R 2 は上記に同じ）

C H 3 又は基一 C H ₂ - C を示す。 〕 で表わされる化合物、 式

で表わされる化合物、 式

般式

〔式中、 R ³ は水素原子又はメチル基を示す。 〕 で表わされる化合物、 式

で表わされる化合物、

H00C

〔式中、 R ⁴ は低級アルカノ ィルォキシ基を示す。 R は前記に同じ。 〕

で表わされる化合物、 一般式

〔式中、 R ⁵ 及び R ^Q はそれぞれ低級アルコキシ基を示 す。 〕

で表わされる化合物、 一般式

R

〔式中、 1A

R ^1Λは低級アルキル基を、 R ^2Aはホルミ ル基を

R ^aAはヒ ドロキシ基を示すか、 又は 2Αと R 3Αとでォキ ソ基を示し、 また R ^3Aは後記の R ^5λと互いに結合して二 重結合を形成してもよい。 R ^4Aは低級アルキル基を、 R ^5Aは水素原子、 ヒ ドロキシ低級アルキル基或いは R 3A 又は後記の R ^6Aと互いに結合して二重結合を形成し、

R ^6Aは水素原子又は 5A

R ^3rtと互いに結合して二重結合を形 成し、 R ⁷ は水素原子又は低級アルキル基をそれぞれ示 す。 但し、 R ⁷ がイ ソプロ ピル基の場合、 R ^5Aは ヒ ドロ キシメチル基でないものとする。 〕 で表される化合物、 一般式

〔式中、 R ^1A、 R^4A及び R ⁷ は前記に同じ。 R ^2aはホル ミ ル基、 ト リ低級ァルキルシリルォキシ基、 ト リ フルォ

0

II

ロメ チルスルホニルォキシ基又は基 P h 2 P C H—

I

O R¹⁰

(式中 R ^{1 Q}は低級アルキル基及び P hはフエ二ル基を示 す。 ） を、 R ^3aはヒ ドロキシ基を示すか、 或いは R ^2aと R ^3aとでォキソ基又は基 R ^U0— C H = (式中 R ¹⁰は前 記に同じ。 ） を示し、 また R ^3aは後記の R ^5aと互いに結 合して二重結合を形成してもよい。 R ^5aは水素原子、 ヒ ドロキシ低級アルキル基或いは R ^3a又は後記の R ^6aと互 いに結合して二重結合を形成し、 R^6aは水素原子又は R aaと互いに結合して二重結合を形成し、 R ⁸ は水素原 子又は低級アルコキシ基を、 R ⁹ は低級アルキル基をそ れぞれ示す。 但し、 R ⁷ がイ ソプロ ピル基の場合、 R 0 a はヒ ドロキシメチル基でないものと し、 R ⁷ と R ⁸ が同 時に水素原子である場合は、 R は R ^{1) 3}と互いに結合し て二重結合を形成しないものとする。 〕

で表される化合物、 一般式

〔式中 R ^{1 B}は低級アルキル基を示す。 〕

で表わされる化合物、 一般式

〔式中 R ^{2 B}はヒ ドロキシメ チル基又はカルボキシル基を 示す。 〕

で表わされる化合物及び一般式

〔式中 R ^3Bは低級アルコキシカルボニル基又はヒ ドロキ シメ チル基を、 R ^4B及び R ^5Bはそれぞれ低級アルコキ シ基を示す。 〕

で表わされる化合物からなる群から選ばれたフ エナン スレ ン誘導体及びそれらの塩の少なく と も 1種を有効 成分と して含有するこ とを特徴とする一酸化窒素合成 阻害剤。

有効成分がキノ ン及びヒ ドロキノ ン構造を有する特 許請求の範囲第 1項に記載のフ エナ ンス レ ン誘導体及 びそれらの塩から選択される請求の範囲第 1項に記載 の一酸化窒素合成阻害剤。

有効成分が一般式 （ 1 ) で表わされるフ エナ ンス レ ン誘導体及びその塩から選択される請求の範囲第 1項 に記載の一酸化窒素合成阻害剤。

有効成分が一般式 （4 ) (式中 R³ は水素原子を示 す） で表わされるフ ヱナ ンス レ ン誘導体及びその塩か ら選択される請求の範囲第 1項に記載の一酸化窒素合 6

8 0

成阻害剤。

有効成分が一般式 （ 1 1 ) で表わされるフ ナ ンス レン誘導体及びその塩から選択される請求の範囲第 1 項に記載の一酸化窒素合成阻害剤。

有効成分が表 1 0に示す化合物 1〜化合物 6から選 択されるものである請求の範囲第 1項に記載の一酸化 窒素合成阻害剤。

—酸化窒素に起因する病態を処置するための請求の 範囲第 1項に記載のフ エナンス レ ン誘導体及びそれら の塩の使用。

請求の範囲第 1項に記載のフ ユナンス レ ン誘導体及 びそれらの塩から選ばれる少なく とも 1種の薬理有効 量を患者に投与するこ とを特徵とする一酸化窒素に起 因する病態の処置方法。