TW308596B

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Publication number: TW308596B
Application number: TW080103761A
Authority: TW
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1990-05-17
Filing date: 1991-05-14
Publication date: 1997-06-21
Also published as: HU911649D0; CN1027695C; NO911916L; ATE131172T1; JP2977950B2; NO300502B1; IE911676A1; US5470844A; IL98148A; AU641657B2; KR910020023A; DK0457324T3; NO911916D0; GR3019047T3; AU7649891A; KR100196239B1; NZ238124A; DE69115116D1; DE69115116T2; FI912382A0

Description

308596 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本案係爲現在審理當中之1 9 9 0年5月1 7日申請的系列編號5 2 5 2 9 0號案之部份連續申請案。本發明係關於3 —〔官能化烷基膦酸荸〕_哌啶及吡咯烷類化合物，其係可用爲N M D A拮抗劑。本發明之另一標的係關於這些化合物在治療多種疾病上之用途。本發明之進一步標的係關於含這些化合物之藥學組成物。根據本發明，已揭示一類新穎之NMDA拮抗劑，其可以下式說明： Μ 0

II II C-CH2 - Ρ- (ORi )2 /

A

式 I 式中，Ra示Η，C】-4烷基或CF3 : M示Ο， Ν — 〇 — R4 或 N — N_R4 ，其中，R4 示 Η，經濟部中央標準局貝工消资合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η C i - 4烷基或烷苯基； A示下列取代基之一：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^08596 B7

經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 R2不Η ’ Ci-4院基，環焼基，三焼胺，焼苯基》苯基，經取代苯基，或三氟甲基：R3示Η，Cl-4垸基，苯基，烷苯基，或環己基甲基：r5示Η，線性Ci-4烷基，或烷苯基；R6示H，Cx-4烷基，苯基，烷苯基，或環己基甲基；或其藥學上可接受之塩類。如本案中所用地 a ) MS烷基和C α - 4烷基"係指含1 — 4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，諸如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，等： b ) "Μ氏烷氧基和Ci-4烷氧基*係指含1 — 4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，諸如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，等； c) *環烷基'係指環己基或環戊基： d ) *經取代苯環#係指經多達3個取代基取代之苯基（ ^^^1 1^1 T ί· ^^^1 111 immmmt (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 3〇8596 A7 ______BZ_ ^_ 五、發明説明（3 ) C6H5 )，每—取代基分別選自鹵原子， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基，Ci-4 烷氧基，CF3 ，〇CF3，OH，Cn > C Ο 0 R 6 ，和 C0NR6R7 ，其中，尺6和 R7示11或（：1-4烷基。這些取代基可爲相同或不同基團且可能位於任何鄰位，間位或對位位置上； e ) a烷苯基取代基^係指以下結構： —(CH2 )m— CeHs ，其中，m 示整數。此一苯環可經上述方式取代； f )、氧化物"一詞係指式中Μ示- N — 0 — R4之化合物； g )、腙，係指式中.Μ示N — N Η - R 4之化合物： h) '藥學上可接受之塩類'係指藥學上可接受之酸加成塩或藥學上可接受之鹼加成塩； i ) "鹵原子'係指氟或氯原子； A 1 k 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 j ) 二院胺基〃係指一（CH2 ) n—N — A1 ki ，其中，η示整數2 — 4而A 1 k和A 1 ki各別示 Cl — C4院基；以及 k) 環己基甲基"係指一（CH2 )— C6H12 。薬學上可接受之酸加成塩〃用語係希望用於式I所示鹼化合物之任何無毒性有機或無機酸加成塩，或其任何中間體。形成適當塩類之說明性無機塩包括氫氯酸，氫溴酸，硫酸，及磷酸及酸金屬谅，_諸如原碟酸一氣銷，和硫酸本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4) 氫鉀。形成適當塩類之說明性有機酸包括單-，二-和三羧酸。前述酸之說明性賁例係如乙酸，葡康酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，谷胺酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬列酸，羥基馬列酸，苯酸，羥基一苯酸，苯乙酸，，肉豆蔻酸，水楊酸，2 —苯氧基—苯酸，對一甲苯磺酸，和磺酸，諸如甲烷磺酸和2 —羥基乙烷磺酸。前述塩類可以水合或實際上無水形態存在。通常，這些化合物之酸加成塩係可溶於水及各種親水性有機溶劑中，且其和解離鹼形態相較之下，通常具有較高的熔點藥學上可接受之鹼加成埴'用語係希望用於式I化合物之任何無毒性有機或無機鹼加成塩，或其任何中間體。形成適當塩類之說明性鹼類包括鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉，鉀，鈣，鎂或鋇；氨和脂族，脂環族或芳族有機胺類，諸如甲胺，二甲胺，三甲胺，和皮考啉〇所有式I化合物包含至少二（2 )種不對稱中心，因此存在非對映立體異構體。任何提及這些化合物及其中間體必需視爲涵括消旋異構體，特定光學異構體或一對掌異構體配對。特定之光學異構物可如此文中合成或者可由此藝中已知之技術回收，諸如在光學活性靜止相上層析，或經由光學活性塩類形成之解旋以及藉由選舉性結晶之隨後分離。HP L C離子交換層析可用以單分離非對映異構體 0 式I之檢視示出某些化合物包含羰基官能基於烷鏈中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -a A7 B7 ^08596 五、發明説明（5 ) ，該烷鏈係結合至哌啶環或吡咯烷環之3 -位置上。這些化合物將以互變體平衡狀態存在，其中，羰基將參與酮-烯醇平衡反應。此一互變體可如下所示：

0 0II II

Η OH ο

Η

—I - --- n - - -.1 - - - - ^^1 ^ϋ.*fev - ί— m ^^1 TV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印装如熟悉此藝之士所顯而易知的，此一分子之烯醇形態亦將以幾何異構體存在，因而，可以順式或反式位向存在 0 如R3取代基所示的，哌啶環之4，5或6位置可再經取代。R3可任意地示多達2個非氫取代基。僅一非氣取代基必需位於哌啶環之任一位置上。若2個非氫取代基均存在時，則其可爲相同或不同的。當r3示非氫取代基時，則此一取代基可相對於膦酸基取代基之順向或反向上。如哌啶結構中之虛線所示地，雙鍵可能存在於3或4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（6 ) 位置上。式I化合物之說明性實例包括： 3—(膦酸基乙醯）呃啶一2_甲酸： 3—(膦酸基乙醯）哌啶一4 一甲基一2 —甲酸； 3 - ( 1 - C (苯基甲氧基）亞胺基〕一2 —膦酸基乙基〕哌啶一2 —甲酸； 3_ (膦酸基乙醯）哌啶一 5 —甲基一2 —甲酸： 3_〔（ 1_甲氧基亞胺基）—2-膦酸基乙基〕哌啶― 5 —甲基一 2 —甲酸； 3-(膦酸基乙醯）哌啶一 2 —甲酸，乙酯： 3—(膦酸基乙醯）哌啶一 5- (1_苯基甲基）一2 — 甲酸； 3—(膦酸基乙醯）哌啶一4 ，5-二甲S— 2-甲酸； 3 — （膦酸基乙醯）哌啶—5 —丙基—2-甲酸； 3 —〔1—〔（苯基甲氧基）亞胺基〕—5 —丙基一2_ 膦酸基乙基〕呃啶一 2 -甲酸； 3—(膦酸基乙醯）哌啶一 5 —甲基一2 —甲酸，乙酯； 3—(膦酸基乙醢）哌啶一5 —丙基一2 —甲酸，乙酯； d，1—反式一 3 (膦酸基乙醯）哌啶一2 —甲酸； d，1—順式一 3 (膦酸基乙醯）哌啶一2 —甲酸； 3 (S)—〔（二乙氧基膦基）乙醯〕哌啶—2 (R)— 甲酸，甲酯； 3 (S)—〔（二乙氧基膦基）乙醯〕哌啶一4 —甲基一 2 ( R )—甲酸，甲酯；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^^1 n» mt - ^^1 - »-- I - .士欠 - -— - - ------- ^^1 观 0¾ τ 口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明，，) 1 3 ( R ) — [ ( 二乙氧基膦基 ) 乙醯 :〕哌啶 — 4 — 甲基 — 1 I 2 ( S ) — 甲酸甲酯 9 1 1 I 3 ( S ) — ( 膦酸基乙醯哌啶 — 4 — 甲基 — 2 ( R ) — 1 1 甲酸請先 1 1 閱 I 3 ( S ) — ( ( — 乙氧基膦基 ) 乙醯 ) 哌陡 — 5 — 甲基 — 讀背 1 面 I 2 ( R ) — 甲酸 5 甲酯 » 1 I 1 | 3 ( S ) 一 ( 膦酸基乙醯哌陡一 5 — 甲基 — 2 ( R ) — 事 1 I 4 1 甲酸 4 爲本裝 d 1 一順式 — C ( 二乙氧基膦基 ) 乙醯 ) 哌啶 _ 2 _ 甲頁 1 I 酸甲酯 » 1 1 1 3 ( S ) — ( 膦酸基乙醯〕哌陡 — 2 ( R ) — 甲酸； 1 1 3 ( S ) — ( 膦酸基乙醯〕哌陡 — 5 — 甲基 — 2 ( R ) — 1 訂甲酸 1 1 3 ( S ) — ( 膦酸基乙醯〕哌 D定 — 5 — 苯甲基 — 2 ( R ) 1 I — 甲酸 1 I 3 ( S ) — ( 膦酸基乙醯〕哌啶 — 3 ( R ) — 甲基 — 2 ( 1 | R ) — 甲酸， I 1 3 ( S ) — ( 膦酸基乙醯）哌陡 — 5 — 苯甲基 — 3 ( R ) 1 1 — 甲基 — 2 ( R ) — 甲酸 1 1 3 ( S ) — ( 膦酸基乙醯〕 — 3 — 呃啶 — 2 ( R ) — 甲酸 1 1 | » 3 — ( 膦酸基乙醯 ) — 3 ~ -呢啶 — 5 — 甲基 — 2 ( R ) — 1 1 I 甲酸 I 1 I 3 ( S ) — ( 膦酸基乙醯） — 4 — 陡陡 — 2 ( R ) — 甲酸 1 1 1 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 10 ^08596 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、 ♦ 發明説明 (8) 1 1 3 ( S ) — ( 膦酸基乙醯 ] — 3 ( R ) — 甲基 — 4 — 哌陡 1 1 — 2 ( R ) — 甲酸 1 1 3 ( S ) — ( 膦酸基乙醯 ) — 3 ( R ) — 甲基 — 5 — 甲基請 1 I 閲 I — 4 — 哌口定 — 2 ( R ) — 甲酸；讀背 1 I I 3 ( S ) — ( 膦酸基乙醯 ] — 3 ( R ) — 甲基 — 5 — 苯甲之 vi I 1 意 1 I 基 _ 4 — 哌 D定 — 2 ( R ) _ 甲酸事 1 I 再 1 d > 1 — 順式 — 3 — ( 膦酸基乙醯 ) 吡咯烷 — 4 — 甲基 — 填酸寫裝 2 — 甲頁 N«w* 1 1 d 1 — 反式 — 3 — ( 膦酸基乙醯 ) 吡咯烷 — 4 — 甲基 — 1 1 2 — 甲酸 1 1 d ， 1 一順式 — 3 — ( 膦酸基乙醯 ) 吡咯烷 — 2 — 甲酸 » 1 訂 d 1 — 反式 — 3 — ( 膦酸基乙醯 ) 吡咯烷 — 2 — 甲酸 * 1 I d 1 — 順式 ~ 3 — ( 膦酸基乙醯 ) 吡咯 — 3 — 甲基 — 1 I 2 — 甲酸 1 I d 1 — 反式 — 3 — ( 膦酸基乙醯 ) 吡咯院 — 3 — 甲基 — 1 I 2 — 甲酸 0 1 1 A 宜爲飽和之呃 D定環而 Μ 宜爲〇〇 R 3 和 R 5 宜爲 Η 1 1 0 理想之立體化學是爲 2 R 3 S 0 1 1 式 I 之飽和哌啶化合物 ( 式中 5 Μ 示〇而 R 5 示 Η ) 1 | 可利用此藝中已知之技術製成 0 製備這些化合物之一方法 1 I 係如以下反應製程 A 所示 0 在製程 A 中，所有取代基除非 ! 1 I 另外指明，否則悉如前定義〇 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）五、發明説明（9 ) 還原 COOH--- ⑴ 步驟a

偶合 0 A7 B7

製程 A

保護步驟b 還原

r° 步驟c r3< 丫…0 Pg ° (4) nn ^^^1 m tn^i HI— i^il J. ml ^^^1 HI (1 TJ 1 ^ i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 CH3 p- (OR/ ) 2 (5)

步驟d 步驟e 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 12 五、發明説明（1(3) 製 A7 B7 程 A _

Ra

〔\CH/P-(〇fVh 去保護 , coor2" 步驟f

去保護 g2

去保護任意步驟去保護任意步驟 ^^1 H^I - -1 nn m n 士—I— m· ml m 1 0¾-兵 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

去保護任意步驟i

.P-OR, 1 OH 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製酯化任意步驟In

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 13 3〇8536 Α7 Β7 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製五、發明説明 ( 11 ) 1 R 1 ~ C 1 -4 烷基或C F 3 1 | R 2 -Cl -4 烷基，環烷基，二 Ξ烷胺基，烷苯基，苯基 1 1 ，經取代苯基，或三氟甲基， 1 1 R 2 Μ =C Η 2 C 6 Η 5 或C α —4 焼基請先 1 1 製程 A 係提供式 I 所示飽和陡啶化合物之般合成方閎讀背 1 1 法 9 式中， Μ 示 0 而 R 5 示 Η 0 1 | 在步驟 a 中 5 適當之吡啶一 2 5 3 — 二甲酸衍生物 ( 意事 1 項 1 結構式 ( 1 ) ) 經使用此藝中已知之技術和方法還原而產再填生對應之呢啶 — 2 9 3 二甲酸 ( 結構式 ( 2 ) ) 〇寫本頁裝 1 I 例如適當之結稱式 ( 1 ) 所示吡陡 — 2 9 3 — 二甲 1 1 酸衍生物和適當還原劑 ( 諸如鎳 / 鋁 9 鈀或鉑 ( 宜爲鎳 / 1 1 鋁 ) 在氫氣存在下接觸〇反應物通常在含水鹼 ( 諸如氣氧 1 訂化鈉 ) 中接觸 0 反應物通常在 2 0 3 8 °C 溫度範圍內 1 1 一起攪拌 6 小時至 5 天 0 結構式 ( 2 ) 所示哌口定一 2 3 1 I 一二甲酸衍生物由濾除催化劑而從反應帶回收 0 它可在溶 1 I 液中使用而不需加以分離或者由萃取回收並由層析純化 0 J 1 在步驟 b 中適田之吡卩定 — 2 3 — 二甲酸衍生物 ( 1 1 結構式 ( 2 ) 所示 ) 經保護而產生對應之結構式 ( 3 ) 所 1 1 示 Ν — 經保護 — 哌啶 — 2 3 — —. 甲酸衍生物 0 可利用各 1 1 種保護基 9 諸如苯甲氧羰基 ( C Β Ζ ) 〇其他適當之保 1 1 護基包括經取代之胺基甲酸酯諸如第三丁氧 Ws 基和苯基 1 I 窃基 ( P h F ) 0 1 1 | 這些保護基可由此藝中已知之技術而 e 放氮原子上 0 1 1 1 例如若保護基係爲 C B Ζ ，則適當之式 ( 2 ) 所示哌 u定 1 1 1 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 14 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明 ( [2) 1 — 2 9 3 一 - 甲酸衍生物係和過量莫耳濃度之氯甲酸苯甲 1 I 酯或 [ 2 — ( 第三丁氧羰氧基亞胺基 ) — 2 一苯基乙睛 ) 1 1 I 或 9 — 苯基芴基溴化物接觸〇反應物通常係在適當之有機 1 1 溶劑 ( 諸如含水二口惡垸 ) 中接觸 0 反應物通常在室溫下 —— 請先 1 1 起攪拌 2 — 2 4 小時 0 式 ( 3 ) 之 N — 經保護 — 哌啶 — 2 閱讀 1 1 面 I ， 3 一二甲酸衍生物係由此藝中已知之萃取方法而從反應之注 1 | 帶回收〇它可由再結晶純化〇意事項 1 1 或者 9 若保護基係爲 N _ ( 9 一苯基芴基 ) 9 舉例而再填 • ι：Ξ55* 則適當之式 ( 2 ) 所示哌啶 — 2 9 3 — 二甲酸衍生物寫本頁裝 1 係和過量莫耳濃度之 9 — 苯基芴基溴化物過量莫耳濃度 1 1 之適當鹼 ( 諸如二異丙基乙胺 ) 和莫耳濃度不足之硝酸給 1 1 接觸 0 反應物通常在適當之有機溶劑 ( 諸如乙睛 ) 中接觸 1 訂 0 反應物通常在室溫下撹拌 2 — 2 .4 小時 0 式 ( 3 ) 之 N 1 I — ( 9 -— 苯基基 ) 哌啶 — 2 3 — 二甲酸衍生物係由此 1 1 I 藝中已知之萃取方法而從反應帶中回收〇它可藉矽膠層析 1 1 I 純化〇々在步驟 C 中 9 式 ( 3 ) 之適當 N — 經保護 — 呢 D定 — 2 1 1 ) 3 — 二甲酸衍生物的 2 J 3 — 二甲酸官能基經脫水而產 1 1 生對應之式 ( 4 ) 所示 N — 經保護 — 呢啶酸酐衍生物 0 1 I 例如式 ( 3 ) 之 N — 經保護 — 哌 D定 — 2 3 一二甲 1 I 酸衍生物與過量莫耳濃度之乙酸酐接觸 0 反應物通常在 1 1 2 0 — 1 0 0 °C 及惰性氛圍 ( 諸如氮氣 ) 下 . 起搅拌 2 — 1 1 3 天〇式 ( 4 ) 之 N 一經保護 — 呢 π定基酸酐衍生物再由蒸 1 1 發溶劑而從反應帶中回收〇 1 1 1 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（ 210X297公釐）—15 - S08596 A7 B7 五、發明説明（13 ) 在步驟d中，適當之式（4 )所示N —經保護一哌D定基酸酐衍生物再和式（5)之適當膦酸酯偶合反應而產生對應之式（6 )所示N —經保護一 3 —〔（二烷氧基膦基 )乙醯〕哌啶一2 —甲酸。式（5 )之適當膦酸酯是爲式中尺：*(3^4烷基或三氟甲基者。這些烷基官能性係供充作偶合反應期間之保護基。這些Ri官能基之一在如下述及之任意步驟h 2之去保護期間內將裂解而第二者可能如以下任意步驟i中所述地，必要時亦被水解。或者是，二保護基係如以下述及之任意步驟g i中所述地在一步驟內被水解。如熟悉此藝之士所顯而易知地，若R α在最後產物中非爲Η的話，則所用之特定保護基必需等於最後產物中所需要者。例如，式（5 )之適當膦酸酯先和等莫耳濃度之適當强鹼性試劑（諸如正丁基鋰）接觸。反應物通常在適當之有機溶劑（諸如四氫呋喃）中，在惰性氛圍（諸如氮氣）下接觸。反應物通常在—7 8 °C溫度下一起搅拌1 0 — 2 〇分鐘。在該時，反應介質溫熱至約—1 〇°C並加入等莫耳濃度之式（4 )所示適當N-經保護一哌啶基酸酐衍生物。反應物通常在7 8。(：至一 2 0X溫度範圍內一起搜拌1 ~ 3小時。式（6 )所示N -經保護—3 —〔（二焼氧基膦基）乙醢〕哌啶-2 -甲酸由此藝中已知之萃取方法而從反應帶中回收。它可藉層析純化。在步驟c中，式（6 )所示適當N —經保護一3 —〔 (二烷氧基膦基）乙醯〕哌啶—2甲酸之2 _甲酸官能基

表紙張尺度適JIJ中關家標準（CNS ί_Α4規格_(_ 210X 297公釐） . - j-i »1- - 1^1 I— n ·. l^i 1^1 ^^1 ί ^ -β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 16 A7 B7 經濟部中央梂準扃貝工消费合作社印製五、發明説明 (14) 1 係經保護成其苯甲酯或 C 1 - 4 烷酯而得式 ( 7 ) 所示對應 ! I 之 N — 經保護 — 3 — ( ( 二院氧基膦基 ) 乙醢 ) 哌啶 — 2 1 1 | — 甲酸苯甲酯或 C 1 - 4烷酯< 3這些保護基可用此藝中已 1 1 知之方法置於分子上 0 請先 1 1 例如式 ( 6 ) 之適當 Ν — 經保護 — 3 一 [ ( 二烷氧閱 ik 背 1 I 面 I 基膦基 ) 乙醯 ) 哌啶一 2 一甲酸和過量莫耳濃度之 R ft 2 之注 1 1 B r 所示院基溴化物 ( 式中 f R Μ 2 示苯甲基或 C 1 _ 4 烷 f 事項 1 | 基 ) 9 和過量莫耳濃度之適當非親核性鹼 ( 諸如二環乙胺再填之非胺寫本裝 ) 接觸 0 反應物通常在適當質子溶劑 ( 諸如二環己頁 1 I ) 接觸 0 反應物通常在適當之非質子溶劑 ( 諸如二甲基甲 1 1 醯胺 ) 中 9 在惰性氛圍 ( 諸如 Ast m 氣 ) 下接觸〇反應物通常 1 1 係在 2 0 — 6 5 °C 溫度範圍內一起搅拌 1 — 4 小時 0 式 ( 1 訂 7 ) 之 N — 經保護 — 3 — C ( 二院氧基膦基 ) 乙醯 ) 呢陡 1 1 — 2 — 甲酸 9 苯甲酯或 C 1 - 4 烷酯再由此藝中已知之萃取 1 | 方法而從反應帶中回收〇它可藉層析純化〇 1 I 在步驟 f 中 9 式 ( 7 ) 所示 Ν — 經取代 — 3 一保護 C 1 | ( 二院氧基膦基 ) 乙醯 ) 哌啶 — 2 甲酸之 2 — 甲酸 ί 苯甲 1 1 酯或 C 1 - 4烷酯之N - -保護基經移除而得式 ( 所示之 1 1 對應 3 — [ ( 二烷氧基膦基 ) 乙醯 ) 哌陡 — 2 — 甲酸 9 苯 1 1 甲酯或 C 1 - 4 院酯 0 1 1 例如式 ( 7 ) 所示之適當 Ν — 經保護 — 3 — [ ( 一 1 I 院氧基膦基 ) 乙醯 ) 哌啶 — 2 — 甲酸 ί 苯甲酯或 C 1 - 4 院 1 I 酯和過量莫耳濃度之適田酸 ( 諸如，氫氯酸水溶液 5 二氟 1 1 1 乙酸或二噁院內之 Μ 氯酸混合物 ) 接觸 0 反應物通常在室 1 1 1 本咏張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐）_ - A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝五、發明説明 ( 15) 1 溫下一起攬拌 1 —— 5 小時〇式 ( 8 ) 所示 3 一 ( ( 二烷氧 1 1 基膦基 ) 乙醯 ) 哌啶 — 2 — 甲酸 9 苯甲酯或 C 1 - 4 Α7Π 酯係 1 1 由使用環氧丙焼中和 9 再由層析過濾而從反應帶中回收 0 1 1 在任意步驟 g 中 9 式 ( 8 ) 所示適當 3 — [ ( 二院氧請先 1 1 基膦基 ) 乙醯 ) 哌啶 — 2 — 甲酸 9 苯甲酯或 C 1 - 4烷酯之閱讀背 1 1 2 — 甲酸酯和二個膦酸酯官能基被移除而得式 ( 9 ) 之 3 面之注 1 I — ( 膦酸基乙醯 ) 呢啶 — 2 — 甲酸 0 i 項 1 I 例如 > 式 ( 8 ) 所示 ( ( 二焼氧基膦基 ) 乙醯 ] 哌卩定再填 1 酯或院酯 % 木裝 2 — 甲酸 9 苯甲 C 1 一 C 4 通常和 3 — 6 莫耳頁 1 濃度之 Μ 氯酸溶液接觸〇反應物通常在室溫至回流溫度下 1 1 一起搅拌 1 — 3 0 小時 0 式 ( 9 ) 所示 3 — ( 膦酸基乙 1 1 醯 ) 哌啶 — 2 — 甲酸係由此藝中已知之技術 ( 而由反應介 1 訂質中回收其諸如用環氧丙院沉澱爲其解離鹼形態 Ο 然後 1 1 它可由溶劑系統 ( 諸如 9 乙醇 / 異丙醇 ) 再結晶純化 0 1 | 在任意步驟 g 2 中 ? 式 ( 8 ) 所示適當 3 — C ( 二焼 1 | 氧基膦基 ) 乙醯 ) 哌陡 — 2 — 甲酸苯甲酯或 C 1 — C 4 1 I 焼酯之 2 一羧酸酯官能基經移除而得式 ( 1 0 ) 所示 3 — 1 1 1 [ ( 二焼氧基膦基 ) 乙醯呢 D定 — 2 ~~ 甲酸 0 1 1 例如 9 式 ( 8 ) 所示適當 3 — [ ( 二院氧基膦基 ) 乙 1 1 醯 ] 哌陡 — 2 — 甲酸苯甲酯或 C 1 — C 4 烷酯通常係和 1 1 1 — 3 莫耳濃度之氫氯酸溶液接觸 0 反應物通常在室溫至 1 1 回流溫度下 9 一起攪拌 1 — 1 8 小時 0 式 ( 1 0 ) 之 3 — 1 I C ( 二烷氧基膦基 ) 乙醯 ) 哌啶 — 2 — 甲酸再由此藝中已 1 I 知之技術 ( 諸如用環氧丙院沉澱成其解離 is. 形態 ) 而從反 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ μ 308596 A7 _B7_ 五、發明説明（16) 應介質中回收。它可再用溶劑系統（諸如，乙醇/異丙醇 )再結晶純化。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在任意步驟中，式（9 )之適當3 —（膦酸基乙醯）哌啶- 2 -甲酸之2 -甲酸官能基再酯化反應而得式 (1 1)之3—(膦酸基乙醯）哌啶一 2 —甲酸，酯類。例如，式（9 )之適當3 — （膦酸基乙醯）哌啶一2 一甲酸和所需醇之酸性溶液接觸。反應物通常經回流2 — 2 4小時。式（1 1 )所示3 _(膦酸基乙醢）哌啶一2 — 甲酸，酯再由此藝中已知之萃取方法而從反應帶回收。它可再經層析純化。或者是，式（9)之適當3—(膦酸基乙醯）哌啶一 2 -甲酸可和R2 B r化合物（式中，R2示所要之尺2 取代基）接觸。反應物通常在二甲基甲醯胺，在鹼（諸如二環己胺）存在下接觸。式（1 1)之3 _(膦酸基乙醯 )哌啶-2 —甲酸，酯再由此藝中已知之萃取方法回收。它可再由層析純化。另一適當之酯化方法亦可使用。麵濟部中夬楝準局員Η消費合作衽印製 R / i所示之一膦酸酯的保護基被移除且依法保護反應之進行方式而定，所示之另一保護基亦可被移除。在任意步驟h2中，式（1 0 )所示適當3_〔（二烷氧基膦基）乙醯〕哌啶-2 —甲酸之一膦酸酯官能基經水解而得式（1 2 )所示之對應3 -〔（單烷氧基膦基）乙醯〕呃啶一2 —甲酸。例如，式（1 0 )所示之適當3 —〔（二烷氧基膦基 )乙醯〕哌啶一 2 —甲酸通常和2 — 5莫耳濃度之氫氯酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 19 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 A7 B7_ 五、發明説明（17) 接觸。反應物通常在室溫至回流溫度下一起搅拌1 — 1 8 小時。式（12)所示3_〔（單烷氧基膦基）乙醯〕呢啶一 2 _甲酸再由此藝中已知之技術（諸如用環氧丙烷沉澱成其解離鹼）而從反應介質中回收。它可再用溶劑系統 (諸如乙醇/異丙醇）再結晶純化。在步驟i中，式（1 2 )所示適當之3_〔（單烷氧基膦基）乙醯〕哌啶- 2 -甲酸之其餘膦酸酯官能基經水解而得式（9)所示3 —（膦酸基乙醯）哌啶_2 —甲酸 0 例如，式（1 2 )所示之適當3 —〔（單烷氧基膦基 )乙醯〕哌啶_ 2 —甲酸通常和3 — 6莫耳濃度之氫氯酸溶液接觸。反應物通常在6 0°C至回流溫度下一起攪拌1 —3 0小時。式（9 )之3—(膦酸基乙醯）哌啶一2 — 甲酸再由此藝中已知之技術（諸如用環氧丙烷沉澱成其解離鹼）而從反應介質中回收。它可再用溶劑系統（諸如乙醇/異丙醇）再結晶純化。或者是，所有4個保護基（亦即，P g，R 2" 和兩個R；i 官能基）可由綜合步驟f和步驟g ί並使式（7 )之Ν —經保護—3 -〔（二烷氧基膦基）乙醯〕哌啶一 2 —甲酸，苯甲酯或c α _ C 4烷酯經遽烈之酸性水解。此可由式（7 )之適當N -經保護一 3 —〔（二烷氧基膦基）乙醯〕哌啶一2 —甲酸；苯甲酯或（：！一 C4烷酯和 6莫耳濃度之無機酸（諸如HCj)在室谭至回流溫度下接觸1 8 — 2 4小時而完成。式（9 )之3 -（膦酸基乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^1 1— n I - - - . —II --1 士之 m ^^1 In .^n ^^1 ^^1 ^.J 、va (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 20 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（18) 醯）哌啶一 2 —甲酸可由此藝中已知之方法（諸如用環氧丙烷沉澱成其解離鹼）而從反應帶回收。它可再用溶劑系統（諸如乙醇/異丙醇）再結晶純化。而且，當式（8 )之適當3 —〔（二烷氧基膦基）乙醯〕哌啶一 2 —甲酸，苯甲酯或Ci — C4烷酯之2 —甲酸酯官能基是爲苯甲基或第三丁基時，則二個膦酸酯官能基可被移除而得式（1 1 )之3 —(膦酸基乙醯）哌啶一 2—甲酸，苯甲酯或第三丁酯。例如，式（8 )之適當3 —〔（二烷_基膦基）乙醯〕哌啶- 2 -甲酸，苯甲酯或第三丁酯和適量莫耳濃度之三甲基甲矽烷基溴或三甲基甲矽烷基碘接觸。反應物通常在適當有機溶劑（諸如二氯甲烷或乙睛）中接觸。反應物通常在室溫下一起搅拌4 一 2 4小時。式（1 1 )之3 — (膦酸基乙醯）哌啶-2 -甲酸，苯甲酯或第三丁酯再由此藝中已知之方法（諸如用環氧丙烷沉澱成其解離鹼）而從反應帶回收。它可再用溶劑系統（諸如乙醇/異丙醇）再結晶純化。步驟a之還原用適當起始物是爲式（1 )之吡啶一2 3 —二甲酸衍生物，式中，r3示如最後產物中所需之相同取代基。製程A中所用之起始物易爲一般熟悉此藝之士取得例如，某些妣啶—2，3 -二甲酸衍生物載於J.

Med. Chem .10» 1 0 6 5 1 9 7 4 中，某些式（5 )之膦酸酯載於 Tetrahedron Letters .2 2_ 2 8 2 9 -3 1 ， 1 9 7 6 ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2517公釐） 21 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -5 五、發明説明（I9) 以下實例示出如製程A中所述之一般合成。應了解這些實例僅供說明而非用以限制本發明之範圍。如此文中所用地，以下用語具有所示意義：〃係增克數；、 m m 0 ^係指毫莫耳數：〃係指毫升；係指沸點；，m p，係指溶點；、t ,係指攝氏度數：、 mmHg"係指毫米水銀柱高：、"9〃係指微升；、 "g 〃係指微克；和、"Μ 〃係指微莫耳濃度。實例 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製步驟a :哌晗—2 ，3-二甲酸溶解吡啶-2 ，3 —二甲酸（2 〇g，丄2 〇 mmoiM 於〇 . 5N 含水 Na〇H(9〇0m^)中。在3小時內加入鎳/銘粉（4 5 g )。携持4天，過減催化劑而得澄清溶液中之標題化合物。所得解離胺是未分離的。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ---------- ' 22 - 30S596 A7 B7 五、發明説明（2Q) 步驟b :N —苯甲氬羰某哌啶一2 ，3 —二甲酸加氯甲酸苯甲酯（2 Omj? ，1 6 7mmoj^)和二噁烷（2 Ο Οπιί )於以上哌啶一2 ，3 —二甲酸（ 1 2 Ommo j?)溶液中。搅拌過夜並用6 Ν氫氯酸酸化至PH1 。用二氯甲烷（4 0 0m$ )萃取，再用乙酸乙酯（2 0 Omp )萃取。綜合有機層並加以乾燥（ MgS〇4 )。在眞空中蒸發溶劑而得澄清油（35 . 9 g，9 8 % )。再結晶（氯仿）而得標題化合物，白色固體，主要係爲反式D.L.化合物（10 . 9g)。蒸發殘餘物而得標題化合物，白色半固體，約爲2 : 1順式/ 反式非對映異構體混合物。 1 H NMR (3 0 ΟΜΗζ > ά β DMSO) ppm 12.9(bs)，7.35(m)，5.2(m)， 4.5(s)，3.9(d)，2.6(s)，3.4( m)，3.15(s)，3.1(m)，2.8(m)， 2.6(m)，2.1(m)，1.9(m)，1.6( m ) ，.1 . 4 5 ( m )。步驟c :N —苯甲氧羰某腑啶—2 ，3 —二甲醅酐溶解2 : 1順式/反式N —苯甲氧羰基哌啶一 2 ，3 —二甲酸非對映立體異構體（2 0 g )之混合物於乙酸酐 (5 0 〇mj )中並於乾燥氮氣下搅拌過夜。眞空蒸餾乙酸酐而留下標題化合物，紅色玻璃（1 i . 1 g，5 9% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） miv —^ϋ ^^^^1 nn ^^^^1 . tn —^—Bv - i U3. 、v5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -23 - A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印掣五、發明説明 (21 ) 1 1 I 1 Η N Μ R (9 3MHz- CD C 9. a ： P pm 1 1 7 3 ( S ) 5 4 m ) 5 2 ( s ) ♦ 4 0 ( m ) 1 I 請 I 3 • 1 ( m ) 2 • 9 ( m ) 2 • 2 ( m ) » 1 • 7 ( 先閲 1 I 讀背 1 m ) 〇面 I 之 1 注 $ 1 I 炎驟 d . N 苹甲氧羰荸 3 ( ( 二乙氧棊華 ) 乙 1 Ψ 項 1 1 ) 哌院一 2 _ 甲 i ~rr f 本袈頁 1 溶解膦酸甲酯二乙酯 ( 5 5 g 3 6 • 4 m m 0 父 1 ) 於 dnt, 撕水四氫呋喃 ( 1 5 0 ΓΪ1 9. ) 中並置於氮氣下〇冷卻 1 1 至 — 7 8 °C 並加入正丁基鋰 ( 1 4 • 0 Π1 9. 之 2 6 Μ 溶 1 1 液 3 6 • 4 m m 0 9. ) 〇攪拌 1 0 分鐘並迅速地加入預訂 1 冷至 — 6 0 °C 之 4rrf. 撕水四氫呋喃 ( 1 5 0 m 9. ) 中之 N — 苯 1 I 甲氧鐵基哌啶 — 2 3 — 二甲酸酐 ( 1 1 g » 3 8 1 1 I m m 0 ) 溶液〇在一 7 8 °c 下攪拌 2 小時並使之在 1 — 1 1 / 2 小時內溫熱至 — 2 0 °c 〇將反 trig 應混合物傾入 1 0 1 N 氫氯酸 ( 1 1 / 2 ) 中並用二氯甲烷 ( 2 X 5 0 0 1 1 m ) 萃取 P 綜合有機層 9 乾燥 ( Μ g S 0 4 ) 及在真空 1 | 中蒸發溶劑而得細懷題化合物 0 1 1 | 驟 e N 苯甲氧 m 荸 3 C ( _ 乙氧華膦華 ) 醯 1 1 | ) 哌啶 — 2 — 甲酸 > 苹甲 i 1 1 溶解 N — 苯甲氧羰基 — 3 — C ( 二乙氧基膦基 ) 乙醯 1 1 3 哌啶一 2 — 甲酸 ( 3 6 * 4 m m 0 ) 於二甲基甲醯胺 1 1 率標家國國中用適度尺張紙冬 m 公 7 9 2 4 2 A7 ____B7_ 五丄發明説明（22) 中並置於氮氣下。加入苯甲基溴（1 〇 · ，8 i f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} mmo 芡）和二環己胺（1 6 . 2mj? ， 8 9mm〇j^) 並加熱至6 5 °C。讓其緩緩冷卻至室溫並加以過濾。傾僅』濾液至水（1 l/2j?)中並用乙酸乙酯（2X50 〇 mj?)萃取。綜合有機層並加以乾燥（MgS〇4 )。在眞空中蒸發溶劑而得棕色油。由急驟層析純化（乙酸乙醋 )而得標題化合物，黃色油（3.6g，19%) 〇步驟f : 3 —(膦酸某乙醯）哌啶一 2 —甲酸混合N —苯甲氧毅基一 3 —〔（一乙氧基膦酿）乙酿〕哌啶—2 —甲酸苯甲酯（3 . 6g)和6N氫氯酸（ 4 0 0 m $ )並回流2 4小時。用氮氣流凝結並溶解殘餘物於絕對乙醇（7 5mj )和異丙醇（7 5m$ )·混合物中。過濾及加入環氧丙烷直到產生白色沉澱爲止。過濾沉澱物，用異丙醇洗滌且加以乾燥而得標題化合物，白色粉末（1.55g，91%)。 MS (FAB/甘醇）2 52 ( Μ + Η )； 1 H NMR (30 0MHz，D2〇）ppm 4.6 (m) ，4.4(m) ，4.3(m) >4.15 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (d ) ，4.05(d) ，3.85(m) ，3.75( d ) ，3.7(d) ，3.65(d) 5 3 . 4 5 ( m ) »3.4 ( m ) »3.1 ( m ) ，3. 05(d) ’ 3.0(d) ，2. 85(d) ，2.45(m)， 2.4(m)，2.2(m)，2.1(m)， 2.05(m)，1.95(m)，1.85(m)，本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐）-?5 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（幻） 1 . 8 ( m ) ，1.75(m) ，1.6(m)， 1 . 5 5 ( m ) ，1.45(m) ，1.2(d)， 1 . 1 1 5 ( t ) 〇 13 C NMR ppm212.0，211.9， 211.7，174.1，173. 8，60. 3， 60.2，59. 3，59. 2，50. 7，50.0, 46. 7，45.8，27.2，26.4，25.8, 22.6>21.0>19.5〇 31 P NMR (去偶合）ppml2.56 和 12.42° 元素分析：理論値（c8 H14N〇6 Ρ· 1 . 5H2 Ο) C，34.54:H，6.07 ; Ν，5 . 1 1 : 實測値 C，3 4 . 7 6 ; Η，5 . 5 8 ; Ν，4 · 6 9 ° 式I之飽和哌啶化合物（式中，Μ示Ο而R5示Η) 可如製程Β所示分離成其非對映異構體配對。在製程Β中，除非另外指明，否則所有取代基悉如前定義。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· -β 26 五、發明説明（24) 製程

B

R3

coor2 (14b) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局男工消费合作社印裝製程B提供製備式1所示飽和呢陡化合物（式中，M 示0而R5示Η)之各別非對映立體異構體配對之一般合成方法。例如，式（1 3 )之適當3 —〔（官能化膦基）乙醯〕峨啶一2 -甲酸衍生物由高性能液體層析（HP LC ) 分離爲對應之式（1 4 a )所示d，1 —反式_3 —〔（官能化膦基）乙醯〕哌啶-2 -甲酸衍生物以及對應之式 (1 4 b )所示d , 1 —順式一 3 —〔（官能化膦基）乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M规格（210X297公嫠} 27 3〇S596 A7 _ B7 五、發明説明（25) 醯〕哌啶—2 —甲酸衍生物。分離用之適當起始物是爲如式（1 3 )所示之式I化合物，式中，R3 ，Ri和R2示如最後率物中所需之相同取代基。以下賁例提供製程B中所述之一般合成。需知這些實例僅供說明之用而一點都不用以限制本發明範圍。實例 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d，1—反式一3 (膦酸基乙醯）哌啶一2 —甲酸和d， 1 —順式一 3 —(膦酸基乙醯）呢啶~ 9 一甲酸

,ΟΗ

經濟部中央標準局員工消費合作社印聚反式順式分離d，1—反式_3 (膦酸基乙醯）哌啶_2—甲酸和d，1—順式一 3 (膦酸基乙醯）哌啶一 2 _甲酸之層析條件如下所示：管柱：10— jt/m Whatman Partisil SAX ( 2 5 0 X 4 n m )。冬紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 A7 ____B7 五、發明説明（26) I動相:1 0/9 Ο (v/v)乙睛/水，在氫氯酸中製爲 0 · 0 2 5 Μ 〇遮_速：1 m / m i η 0 Μ-Μ_ · χ = 2 1 0nm° 法_2^_ : 2mj?之 Img/mj?水溶液。使用位於偵測器下游之開關閥收集等於非對映異構體之部份。這些閥係由Η P L C系統控制。冷凍乾燥所收集之部份而得分開的標題化合物。 _d，1—反式一 3 (膦酸基乙醯）昵啶一2 —甲酸 1 H NMR (300MHz，NaOD) ppm 3,16(d，，J = 9.9)， 3 . 1 0 ( m )， 3 . 0 4 ( m )， 2 . 9 8 ( m )， 2.78 ( m )， 2.55(t，J = 12.1)， 2.14(dm，J = 12.4)， 1.68(dm，J = 12.3)， 1.56(gm，J = 12.4)， 1 . 4 6 ( m )。 d，1 -順式一 3 (膦酸基乙醯）哌啶一2 —甲酸 1 H NMR (300MHz ，D2〇) ppm 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 1- I- I -I : n In —i - A I - —i- ^^1 ^^1 I- I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 29 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 A7 B7五、發明説明（27) 3.78(d，l) ，3.69(m，l) ，3.38( m，l) ，3.22 — 2.93 (m，3) ,2.32( m，l) ，1.95(m，l) ，1.79(m，l)， 1 . 5 2 ( m，1 )。式I所示飽和哌啶化合物（式中，M示肟或腙衍生物而R5 gH)亦可利用此藝中已知之技術製成’。製備這〔些化合物之一方法示於以下製程C中。在製程C中，所有取代基除非另外指明，否則悉如前定義。 ---------~ ^------ΪΤ------:3 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 30 A7 B7 五、發明説明（28) Μ_程 c

縮合反應 \/ 步驟aΜ Η 2 (15)

分離 J/ J HI'Sul ftm —^ϋ 1^1 B^i·— ^KB vm—、 ?^i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装

M

I 'coor2 (17a)

N — 〇— r4 或一n — N — R 冬紙張足度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -31 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 308596 A7 ____B7_ 五、發明説明（29 ) 製程C提供製備式I所示飽和哌啶化合物（式中，Μ 示肟或腙衍生物而R5示Η)之一般合成方法。在步驟a中，縮合反應係在式（1 3 )之適當3 —〔 (官能化膦基）乙醯〕哌啶一 2 —甲酸衍生物（式中， R! ，R2和R3爲最後產物中所需之相同取代基，且式中，Μ示如所示之〇)和等於最後產物中所需之Μ取代基的式（1 5 )所示肟或腙之一進行。一般而言，約等數量之式I化合物和式（1 5 )之肟或腙在緩衝溶液中接觸。乙酸鈉是爲一種適當之緩衝劑。反應通常係在2 5 - 80 °C下進行1 — 24小時。所要之3 —〔1 一亞胺基一 2 —膦酸基乙基〕哌啶—2_甲酸衍生物（式1 6 )可從反應中回收並由凝膠過濾或離子交換層析加以純化。在任意步驟b中，式（1 6 )之適當3 _〔 1 一亞胺基一 2 —膦酸基乙基〕呃啶-2 -甲酸衍生物之非對映立體異構物配對如先前製程B中所述地分離而得d，1 -反式一 3 —〔 1—亞胺基—2 —膦酸基乙基〕哌b定—2 —甲酸衍生物（式17a)和d，1—順式—3 -〔1—亞胺基一2 —膦酸基乙基〕哌啶—2 -甲酸衍生物（式1 7 b ) 〇製程C中所用之起始物係一般熟悉此藝之士易於取得者。式I所示2 ( R ) — ’ 3 ( S )—飽和哌啶化合物（式中，R5示H)之純對掌異構體的合成示於製程d中。在製程D中，所有取代基除非另外指明，否則悉如前定義本紙張尺度適财關) A4規格U10X297公釐) 一 32 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) B7 五、發明説明（3C;)

D R3

cooH 保護 cooh (1) 步驟a

還原步驟b

(19) 保護、、\COOR2" •f 々/(OOR2" (20a)步驟d

v/

I 9PhF 、、、coor2 ^COOR, 偶合 ΟI! CH3P-(0R/ )2(5) —--------/ 於------訂------歧 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (21) 步驟e

(22) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐） 33 -?r 五、發明説明（製 A7 B7 程 D續經濟部中央標準局員工消費合作社印策去保護 ->

步驟f

r2'= — CH3 或- CH2CH3 R 1 ^ =Cl — C4 院基或 CF3 製程D提供製備式I所示2 (R) —，3 (S) —飽和哌啶化合物（式中，示H)之純對_異構體的另一合成製程。在步驟a中，式（1 )之適當吡啶—2 ，3 —二甲酸衍生物經保護而產生式1 8之對應吡啶一 2 ，3 —二甲酸，二元酯衍生物。例如，式（1 )之適當吡啶一2 ，3 —二甲酸衍生物和過置莫耳澳度之適當氫氣酸接觸。反應物通常在室溫至回流溫度下一起撹拌2 — 2 4小時。式（1 8)之吡啶一 2 ，3 —二甲酸，二元酯衍生物再由蒸發溶劑而從反應帶 •回收。本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) Α4現格（2丨0Χ297公釐} ----------------ΐτ------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準 M} 貝

X 消合作杜印製 A7 B7 五、發明説明〔32 ) 1 在步驟 b 中 > 式 ( 1 8 ) 之適當吡啶 — 2 9 3 — 二甲 1 I 酸二元酯衍生物經還原而得對應之 d 1 — 順式一哌 D定 1 1 I — 2 9 3 — 二甲酸 9 二元酯衍生物 0 1 1 例如 > 式 ( 1 8 ) 之適當吡啶 — 2 3 一二甲酸 9 二 S 請先 1 1 元酯衍生物和適當之還原劑 ( 諸如氫氧化鈀 ) 9 在 Η 2 存 W 讀背 1 I ιδ I 在下接觸 Ο 反應物通常在有機溶劑 ( 諸如甲醇 ) 中接觸 0 冬 1 I 意 1 1 反應物通常在 4 5 一 5 0 P S 5 2 0 — 3 8 eC 下搖晃 6 事項 1 | 小時至 5 天 Ο 蒸發溶劑而從反應帶回收 d 9 1 一順式一呢再填元酯衍本装啶一 2 > 3 一二甲酸，二生物 ( 式 1 9 ) Ο 頁 ν__/ 1 1 在步驟 C 中 5 式 ( 1 9 ) 之適當 d 9 1 — 順式 — 哌陡 1 1 I •— 2 ， 3 — 二甲酸，二元酯衍生物經由酶水解而分離成對 1 1 應之式 ( 2 0 a ) 所示哌啶一 2 ( R ) > 3 ( S ) — 二甲 1 訂 ’酸 > 二元酯衍生物和式 ( 2 0 b ) 所示哌啶 — 2 ( S ) — 1 1 甲酸 — 3 ( R ) 甲酸 9 一元酯衍生物純對掌異構體 0 1 I 例如式 ( 1 9 ) 之適當 d 5 1 — 順式 — 哌陡 — 2 1 | 3 一二甲酸 9 二元酯衍生物和過量莫耳濃度之適當 m 酶 ( W線 I 諸如豬肝酯酶 ) 接觸 0 反應物通在適當之經緩衝溶劑系 1 1 | 統 ( 諸如 P Η 7 4 磷酸塩緩衝液 ) 中接觸 0 反應物通常 1 1 在室溫下 _- 起搅拌 1 0 — 4 8 小時 0 式 ( 2 0 a ) 之哌啶 1 1 — 2 ( R ) ， 3 ( S ) — 二甲酸二元酯衍生物之純對掌 1 1 異構體再由此藝中已知之萃取方法而由反應混合物中回收 1 1 而式 ( 2 0 b ) 所示之哌〇定 — 2 ( S ) — 甲酸 — 3 ( R ) 1 | — 甲酸一單元酯衍生物之純對掌異構物可由離子交換層析 1 1 而由反應帶回收 0 1 1 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X 297公》) -35 - A7 A7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ______B7 五、發明说明（33 ) 在步驟d中，式（2 0a)之適當—2 (R) ，3 ( S ) —二甲酸’二元酯衍生物經保護而形成式（2 1 )之對應N —經保護—哌啶—2 (R) ，3 (S) —二甲酸，二元酯衍生物，其係如製程A，步驟b所示。在步驟e中，式（2 1 )之適當N -經保護一哌啶一 2 ( R ) ，3 ( S )—二甲酸，二元酯衍生物與式（5 ) 之適當膦酸酯偶合反應而得式（2 2 )之對應N —經保護 -3 (S)-〔（二烷氧基膦基）乙醯〕哌啶一2 (R) 一甲酸，酯，其係如先前製程A，步驟d所示。在步驟f中，式（2 2)之適當N_經保護一3 (S )〔（二烷氧基膦基）乙醯〕哌啶一 2 (R) —甲酸，酯的N —保護基被移除而得式（2 3 a )之對應3 ( S ) _ 〔（二烷氧基膦基）乙醯〕哌啶一2 (R) —甲酸，酯，其係如先前製程A，步驟f所示。式（23a)之適當3 (S)〔（二烷氧基膦基）乙醯〕哌啶-2 (R)_甲酸，酯可如先前製程A，步驟 g : - i中所述地進一步官能化。如以上製程D中所述製成之式I所示適當3 ( S) — 〔（官能化膦基）乙醯〕哌啶—2 ( R )—甲酸衍生物亦可如先前製程C，步驟a中所述地再進一步地官能化反應成式I所示之對應3 (S) —〔 1 一亞胺基一 2 —膦酸基乙基〕哌啶—2 (R)—甲酸衍生物。製程D中所用之起始物易爲一般熟悉此藝之士取得。以下實例示出如製程D中所述之一般合成。這些實例 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝訂線本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 36 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 係僅供說明之用而絕不用以限制本發明之範圍。實例3 : 3 (S) — ί (二乙氧基膦基）乙ΜΊ腑啶一2 (R)— 甲酸甲酯。·戏： \Ν/、丨广 I ° Η 步驟a :吡啶一2 ，3—二甲酸二甲酯溶解吡啶一2 ，3 —二甲酸（1 0 Oq)於甲醇（ 1 . 2 5 5 )中。在H C又中起泡直到得到溶液爲止。回流過液，在眞空中蒸發溶劑並用在乙酸乙酯中之飽和 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂線· 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製燥物乾合，化層題機標有得離而分發。蒸， Z 和中中空液眞 ο 溶在。ο 水並} 3 ) S ο 4 1 Irn Co . H s 6 ag9 N M ( 體固色白

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P P m 8 ， ϊ—4 oo m * > (ms 5 ( 0 4 9 8 7 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -37 - 經濟部中央榡準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（35 ) 3.8 ( s，3 ) ° 步驟b d ’ 1 — I眶式一峨陡_2 ’ 3 —二甲酸，二甲醋溶解吡啶一2 ，3 —二甲酸二甲酯（1 9 g )於甲醇 (500m々）中並用20%氫氧化鈀/碳（1 . 5g) 處理。放置於Parr氫化裝置上並於5 0 p s i下氫化反應 6小時。過濾且在眞空中蒸發溶劑而得標題化合物（1 4 g )。 1 H NMR (300MHz，CDCi?3 ) ppm 3 · 7 6 ( s，3 )， 3 . 7 0 ( s，3 )， 3 . 6 6 ( d，1 )， ' 3 . 0 6 ( m，1 )， 2 · 9 9 ( m，1 )， 2 . 7 ( m，1 )， 2.24-2.1 (m，2)， 1 . 7 9 ( m，1 )， 1 . 5 ( m，2 )。步驟c :哌啶一2 (R) ，3 (S)—二甲酸，二甲酯和 H成啶一 2 ( S ) —甲酸一3 ( R )—甲酸，單甲酯溶解d ，1—順式一哌啶一2 ，3-二甲酸，二甲酯 (7 5 m g )於p Η 7 · 4磷酸塩緩衝液（1 . 5 m义）中並在豬肝酯酶存在下搖晃2 4小時。蒸發而得殘餘物，本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '装訂 -38 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五 '發明説明（36 ) 用乙酸乙酯攬拌並加以過濾，在眞空中蒸發溶劑而得標題所示二甲酯化合物。或者是，用水萃取殘餘物並由離子交換層析純化而得檫題所示單酯化合物。

步驟d:N~(9—苯某芴某）呢啶—2 (R) ，3 (S 1—二甲酸，二甲酷溶解哌啶一 2 (R) ，3 (S)—二甲酸，二甲酯（ 5 · 〇g ，24 . 8mmo芡）和二異丙基乙胺（3 . 5 g) 41 . 8mm〇i)於乙睛（90mJ2)中並加入4 A分子篩。加入苯基芴基溴化物（8 . 8g，2 7 . 3 mmo 芡）和硝酸鈴（8 . 2g ，24 . 8mmo’j?)。 '在室溫下搅拌過夜。加入二氯甲烷（1 5 Oinj?)並經富氏塩（Celite)過濾。用飽和含水NaHC〇3 ( 2 x ) 及飽和N a C 5洗滌濾液。乾燥（M g S Ο 4 )，在眞空中蒸發溶劑並再結晶（二氯甲烷/己烷）而得標題化合物 Ο 步驟e :N — (9 —苯某芴基）一 3 (S) — ί (二乙氣基膦基）乙醯1哌啶-2 ( R )—甲酸，甲酯溶解甲基磷酸二乙酯（2 . 2 8g ，1 5mmoi?) 於無水四氫呋喃（1 0 m 5 )中，冷卻至—7 8 °C並置於氬氣氛圍下。逐滴加人正丁基鋰（8 m Θ之1 . 6 Μ溶液，1 5mm〇5 )。在一 7 8°C下搅拌2 0分鐘並加入無本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -39 - ^ 訂線 < I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（s?) 水四氫呋喃（5mi )中之N— ( 9 —苯基芴基）哌啶一 2 ( R ) ，3(3)—二甲酸，二甲酯（2.218，5 m m 〇 $ )溶液。在—7 8 °C下搅拌1 / 2小時。用水（ 5 Omi?)驟熄反應並萃入乙酸乙酯（1 0 Om$ )中。在眞空中蒸發溶劑而得殘餘物。由矽膠層析純化而得標題化合物。步驟f : 3 (S) — ί (二乙氣某膦基）乙醯]呃啶一2 —(R )—甲酸甲酯溶解Ν — (9 -苯基芴基）—3 (S) _〔（二乙氧基膦基）乙醯〕哌啶一2 (R) —甲酸，甲酯（lg)於乙睛（7 m j?)和水（1 m j?)中。冷卻至0 °C並逐滴加 '入三氟乙酸（7mj?)。在0°C下攪拌1小時並溫熱至室溫1小時。萃入乙酸乙酯（1 0X1 0 OmJ?)中並於眞空中蒸發溶劑而得標題化合物。實例4 : 3 (S)—〔（二乙氧基膦基）乙醯]喊啶一 4-甲基一 2 (R)—甲酸，甲酯和3 (R) — 「（二乙氧基膦基）乙醯]呢啶一4 —甲基一2 (S) —甲酸，甲酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -襄· 、va 線本紙恨尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）一 40 一 30859β Α7 Β7 Ο

溶解吡啶一4 —甲基-2 ，3 一一甲酸（1 0 0g) 於甲醇（1 . 2 5又）中。在氣體中起泡直到得到一溶液爲止。回流過夜在眞空中蒸發溶劑並用乙酸乙酯中之飽和含水NaHC〇3中和。分離有機層，乾燥（ Mg S 〇4 )並於眞空中蒸發溶劑而得標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 步驟b : d，1 —順式一 H飛卩定甲某一2 3 甲酸，二甲酯溶解吡啶一4 —甲基一2 ，3 —二甲酸，二甲酯（ 1 9g)於甲醇（5 0 Omj?)中並用2 0%氫氧化鈀/ 碳（1 . 5 g )處理。放置在Pa r r氫化裝«上並於5 〇 P s i下氫化6小時。過濾及在眞空中蒸發溶劑而得檩題化合物。步驟 c :哌啶-4-甲基-2 (R) ，：^ (S)—二，二甲酯和呢啶一4 —甲某一2 (R) —甲酸一3 ( 甲酸，單甲酯和哌啶-4 -甲基一2 ( s ) ， 3 二甲酸，二甲酯和哌啶一4 —甲某一2 (S)-甲酸二 (R )—甲酸，單甲酯溶解d ，1 —順式—妣b定—4 —甲基一 2 ，3 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製甲 -41 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（30 ) 酸，二甲酯）7 5mg)於pH7 . 4磷酸塩緩衝液（ 1 . 5mi?)中並於豬肝酯酶存在下搖晃2 4小時。蒸發而得殘餘物，用乙酸乙酯搅拌並加以過濾。在眞空中蒸發溶劑而得標題之二元酯化合物。或者，用水萃取殘餘物並由離子交換層析純化而得檩題所示之單元酯化合物。步驟 d:N-(9—苯基芴基）晚Jt·...一…4 (_R_ )二甲酸，二甲酯和」L一（ 9 ,二苹棊荭棊~1_ 哌陡一4 —甲基一2 (S) ，3 (__£~~ ^ ?_=!曱醋_ 溶解哌啶一4 —甲基(R) ，3 (S)—二甲酸，二甲酯及哌啶一4 —甲基一 2 (S) ，3 (R) —二甲 '酸，二甲酯（5 . 33g ，24 · 8mmoJ2)和二異丙基乙胺（3 . 5g，4 1 . 8πιιη〇β)於乙腈0 mj?)中。加入苯基芴基溴化物（8 . 8g ’ 2 7 . 3 mm〇5)和硝酸鉛（8 . 2g ，2 4 · 8mmo 又）。在室溫及氬氣下搅拌過夜。加入二氯甲垸（1 5 0〇1又）並經富氏塩過濾。用飽和含水NaHC〇3 (2x)和飽和N a C β洗滌濾液。乾燥（M g S 〇 4 ) ’在眞空中蒸發並由矽膠層析純化而得標題化合物° 步驟e : N - （ 9 —苯基苟華）一立—^~^^~—~ί—^—一·乙氧基膦基）乙醯]呢啶—4 —甲某( R )—甲酜，甲_||_ 和Ν — (9 —苯基芴基）~3 (R .丄一~~(二乙氧，碁魄本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X 297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} :裝- -丁 _ -$ 42 - A7 ____B7___ 五、發明説明（40 ) )乙醯]峨啶-4 一甲某一 2 (S) — 溶解甲基磷酸二乙酯（2 . 2 8g ，1 5mmo芡）於無水四氫呋喃（1 Omi?)中，冷卻至一 7 8°C並置於氬氣氛圍下。逐滴地加入正丁基鋰（8ιηβ之1 · 6M溶液，15mm〇i)。在一 7 8。(：下撹拌20分鐘並加入無水四氫呋喃（5mj?)中之N — ( 9 —苯基窃基呢陡_ 4 -甲基一 2 (R) ，3 (S)—二甲酸二甲醋和N_ ( 9-苯基芴基）哌啶一4 —甲基一2 (R) ，3 (S) — 二甲酸二甲酯和N — ( 9 —苯基芴基）哌啶—4 —甲基一 2 ( S ) ，3(R) —二甲酸，二甲酯（2.35g，5 m m 〇 5 )混合物溶液。在一 7 8。(：下撹拌1 / 2小時，用乙酸（2m5 )驟冷並溫熱至室溫。用水（5 ) 驟熄反應並萃入乙酸乙酯（1 0 0m$ )中。在眞空中蒸發溶劑而得殘餘物。由矽膠層析純化而得標題化合物。步驟f : 3 ( S )-〔（二乙氣某膦基）乙醯]哌啶一4 —甲基2 (R)—申酸甲酯和3 (R)—〔（二乙氧基膦一線基）乙醯〕哌啶一4 一甲某一 2 (S) —甲酸甲酯 | 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ---------I------訂 ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶解N— (9 -苯基芴基）一 3 (S)_〔（二乙氧 | 基膦基）乙醯〕呢啶—4 —甲基一 2 (R)_甲酸，甲酯 | ，N— (9~苯基芴基）一 3 (R)-〔（二乙氧基膦基 | 乙醯〕哌啶一4 —甲基一2 (S)_甲酸，甲酯（lg) |

混合物於乙睛（7 m又）和水（1 m i?)中。冷卻至0 °C I 並逐滴加入三氟乙酸（7 m β 。在。C下攪拌1小時後， | 溫熱至室溫1小時。萃入乙酸乙酯（1 〇 X 1 〇〇 m芡）本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ 297公廣） A7 B7 五、發明説明（41 ) 中並於眞空中蒸發溶劑而得標題化合物。實例 3 (S)—(膦酸基乙醯]哌啶一4 —甲某一2 (R)— 甲酸和3 (R)—(膦酸基乙醯]哌啶一4 —甲某一 2 ( 〇

OH Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製溶解3 (s)—〔（二乙氧基膦基）乙醯〕哌啶一 4 —甲基一2 (R)-甲酸，甲酯和3 (R) — 〔（二乙氧基膦基）乙醯〕B顶啶一4 —甲基一2 (S)—甲酸，甲酯 (3 g )混合物於乙睛（2 0m$ )和二氯甲烷（2 0 mi )中。加入三甲基甲矽烷基碘化物（3 . 5m52 ， 2 4mmoj)並搅拌5小時。傾入水（2 5 Omj?)中並用甲苯（3 X 2 5 0 m ί )洗滌。冷凍乾燥水層而得固態殘餘物。將固態殘餘物溶入甲醇（1 Omi?)和異丙醇 (5m又）中。。加入環氧丙烷（)並搅拌1小時。過濾而得檩題化合物。實例+ 本紙张尺度適财ϋϋ家縣（CNS ) A4規格（21GX 297公董）五 A7 B7 、發明説明（42:) 1~丄S)—〔（二乙Μ某膦基）乙醯〕哌啶一 5~甲某 1丄R )—甲酸甲酯 OCH3 •N* I Η Ο 步驟a : Π比卩定一5 —甲某一2 ，3 —二甲酸，溶解吡啶一5 —甲基-2 ，二甲酸（1 0 0 g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 於甲醇（1 . 2 5 Θ )中。在H C β中起泡直到得到溶液爲止。回流過夜，在眞空中蒸發溶劑並用乙酸乙酯中之飽和NaHC〇3中和。分離有機層，乾燥（MgS〇4 ) 並蒸發而得標題化合物。步驟b : d，1 一順式一哌啶一5-甲基一2 ，3 —二甲酸，二甲酯溶解吡啶一5 —甲基一 2 ，3-二甲酸，二甲酯（ 1 9g)於甲醇（5 0 0m$)中並用2 0%氫氧化鈀/ 碳（1 . 5 g )處理。置於Paar氫化裝®上並於5 0 p s i下氫化6小時。過濾及在眞空中濃縮而得標題化合物。步醭c :昵啶一5 —甲基一2 (R) ，3 (S) —二甲酸本紙張尺度適用中國國家橾準（CMS ) A4規格（210X297公釐）訂經濟部中央標準局員工消費合作社印策 -45 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（43) 二甲酷和哌陡一 5—甲某一2 (R)—甲酸一3 (S)— 甲酸里甲酯溶解d ，1—順式一哌啶一5 —甲基一2 ，3 —二甲酸，二甲酯（75mg)於PH7 . 4磷酸塩緩衝液（ 1 . 5mi?)中並於豬肝酯酶存在下搖晃2 4小時。蒸發而得殘餘物，用乙酸乙酯撹拌並加以過濾。在眞空中蒸發溶劑而得標題化合物。或者，用水萃取殘餘物並由離子交換層析純化而得標題之單元酯化合物。步驟d :N — (9 —苯某芴基）昵啶—5 —甲基_2 (R )，3 (S) —二甲酸二甲酯溶解哌啶一5 —甲基一2 (R) ，3 (S) —二甲酸，二甲酯（5 . 33g ，24 . 8mmo又）和二異丙基乙胺（3 5g ，4 1 . 8mmo 芡）於乙睛（90m^ )中。加入苯基芴基溴化物（8 8g，27 · 3 mmo 艾）和硝酸鉛（8 . 2g ， 24 . 8mm〇5)。在室溫及氬氣下搅拌過夜。加入二氯甲烷（1 5 Omi ) 並經富氏塩過濾。用飽和含水NaHC〇3 (2x)和飽和NaCj?洗滌。乾燥（MgSOi )，在眞空中蒸發溶劑並在由矽膠層析純化而得標題化合物。步驟e :N— (9 —苯基芴基）—3 ( S ) - ί (二乙氣基膦基）乙醯]哌啶一 5 —甲某一2 (R)—甲酸甲酯本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（2丨0：<297公釐） ---------------1Τ------序 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ~ 46 - 經濟部中央橾準局員工消費合作社印袈 A7 _B7___ 五、發明説明（1 2‘2') 溶解甲基磷酸二乙酯（2 . 2 8g ，1 5mmo5) 於無水四氫呋喃（1 Omj?)中，冷卻至_7 8°C並置於氬氣下。逐滴加入，正丁基鋰（8mj?之1 . 6M溶液， 1 5mmoj?)。在—7 8°C下搅拌2 0分鐘並加入無水四氫呋喃（5mj?〉中之N — ( 9 -苯基芴基）哌啶一5 —甲基一 2 (R) ，3 (S)—二甲酸，二甲酯（2 . 3 5g，5mmo$)溶液。在_78°C下撹拌1/2小時，用乙酸（2 m ί )驟熄反應並溫熱至室溫。用水驟熄反應（5 Omp)並萃入乙酸乙酯（1 〇〇mj?)中。在眞空中蒸發而得殘餘物。由矽膠層析純化而得標題化合物。步驟f : 3 (S) — ί (二乙氣基膦基）乙醯〕哌P定-5 —甲基一2 (R)-甲酸，甲酯溶解Ν — (9 —苯基芴基）—3 (S) —〔（二乙氧基膦基）乙醯〕哌啶一5 —甲基一2 (R)—甲酸，甲酯 (1 g)於乙睛（7m$)和水（lmj?)中。冷卻至〇°C並逐滴地加入三氟乙酸（7mj?)。在0°C下搅拌1 小時後’再溫熱至室溫1小時。萃入乙酸乙酯（1 〇 X 1 0 Omj?)中並於眞空中蒸發而得標題化合物。窗例7 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- ,-Β 線 1 ("i )二_(膦酸某乙醯）哌啶—5—甲基—2 (R)— 2 甲酸本錄尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇χ 297公簸） — -47 - A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印取 B7 五、發明説明（45) 〇

\〆、丨r0H I 0 Η 溶解3 (S)—〔（二乙氧基膦基）乙醯〕哌啶一5 —甲基一2 (R)-甲酸甲酯（3g)於乙腈（2 0mi? )和二氯甲烷（2 Omj?)。加入三甲基甲矽烷基碘化物 (3 . 5m^ ，2 4mmoi?)並携拌5小時。傾入水（ 2 5 Om又）中並用甲苯（3X2 5 Omi?)洗滌。冷凍乾燥水層而得固態殘餘物。溶解固態殘餘物於甲醇（1 〇 )和異丙醇（5mj )中。加入環氧丙烷（2m^ ) 並撹拌1小時。過濾及乾燥而得標題化合物。製備式I所示2 (R) ，3 (S)和2 (S) ，3 ( R )飽和哌啶化合物之d，1 一順式或純對掌異構體（式中’ R5示H)之另一合成方法載於製程E中。在製程E + ’所有取代基除非另外指明，否則悉如先前所示。民尺度適用中國國家棣率⑽Μ祕（ho〆297公釐 ---------襄------訂------線 { f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -48 - 五、發明説明（46 ) 製 c〇〇r2" 保護 r3- coor2' (19) 步驟a A7 B7 程

E 今 R3

、、、、(:oor2. XOOR2

9-PhF (24) 偶合 ΟII〔Η3Ρ-(Οΐν)2 ⑸

οII

-P-(〇R, ')2 去保護 > Rr Nj/々/coor2 步驟b

9-PhF 步驟c (25)

裝訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） _ 49 一五、發明説明（4〇製

A7 B7 E糙程

(26) 分離任意步駿

Y

---------装------訂 i , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 r2， = — CH3 或— CH2CH3 r α ^ = — Cx—C* 烷基或 CF3 製程E提供製備式I所示2 (R) ，3 (s)，和2 (S ) ，3 (R)飽和呢D定化合物之d’ 1 一順式或純對掌異構體（式中，Rs示H)的另一種一般合成方法。在步驟a中，式（1 9 )之適當d，1 ~順式一哌啶本紙浪尺度逋用中國國家#準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） -50 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7__ 五、發明説明（48 ) —2 ，3 —二甲酸，二元酯衍生物經保護而得式（2 4 ) 之對應d，1 —順式—N —經保護哌啶—2 ，3 —二甲酸，二元酯衍生物，其係如先前製程A，步驟b中所述。在步驟b中，式（5 )之適當d，1 —順式一 N —經保護一哌啶一2 ，3 —二甲酸，二元酯衍生物和式（5 ) 之適當膦酸酯偶合反應而得式（2 5 )之對應d，1 一順式一N —經保護一3 —〔（二烷氧基膦基）乙醯〕哌啶— 2 -甲酸，酯，其係如先前製程A，步驟d中所述。在步驟c中，式（2 5〉之適當d ’ 1 —順式一 N — 經保護_3 —〔（二烷氧基膦基）乙醯〕哌啶一2 —甲酸，酯經去保護而得式（2 6 )之對應d，1 一順式—3 — 〔（二烷氧基膦基）乙醯〕哌啶一2 -甲酸，酯，其係如製程A，步驟f中所述。在任意步驟d中，式（2 6 )之適當d，1 —順式一 3 —〔（二烷氧基鱗基）乙醯〕哌啶一 2 —甲酸，酯經分離而得對應之式（27)所示3 (S) —〔（二烷氧基膦基）乙醯〕哌啶（2 (R)-甲酸和3 (R)—〔（二烷氧基膦基）乙醯〕哌啶一 2 (S) —甲酸，酯，其係如先前製程D，步驟c中所述。式2 7之適當3 (S)—〔（二烷氧基膦基）乙醯〕哌啶一2 ( R )—甲酸可再進一步地經官能化，其係如先前製程A，步驟g:和步驟h ! - i中所述。式（2 3b)之適當3 (R) —〔（二烷氧基膦基）乙醯〕哌啶一2 ( S )-甲酸，酯可再經進一步地官能化本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐) '~~~ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .線 -51 3〇δ596 Α7 Β7_ 五、發明説明（μ) ，其係如先前製程Α，步驟gl — i中所述。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 如以上製程E中所述製成之式I所示適當d ，1_順式—3 -〔（官能化膦基）乙醯〕哌啶—2 -甲酸衍生物，3 (S)—〔（官能化膦基）乙醯〕哌啶-2 (R) —甲酸衍生物和3 (R)—〔（官能化膦基）乙醯〕哌啶 -2 (S) -甲酸衍生物亦可再進一步地經官能化成對應之式I所示d，1—順式—3 -〔1 一亞胺基—2_膦酸基乙基）哌啶一2 —甲酸衍生物，3 (S) —〔1—亞胺基—2_膦酸基乙基）哌啶一2 —甲酸衍生物，3 (S) ~〔1一亞胺基—2 —磷酸基乙基）哌啶一2 (R) -甲酸衍生物和3 (R) —〔 1—亞胺基—2_膦酸基乙基〕哌啶-2 (S) — 2甲酸衍生物，萁係如製程c，步驟a 中所述。製程E中所用之起始物可爲熟悉此藝之士輕易的取得 ·〇以下實例示出如製程E中所述之一般合成方法。這些實例僅供用以說明而絕非用以限制本發明之範圍。經濟部中央標準局員工消費合作社印裝實例8 : 4 ’ 1 一順式—3 —〔（二.—ZL氧基―膦某）7.醯Ί呢祿-JL·. -甲酸，乙酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4%格（210 X 297公釐） A7 ________B7 五、發明説明（讥）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製步驟 a d 9 1 — 順式一 N ( 9 _ 芣莘芴蒂 ) 哌啶 9 3 — 二甲酸，二乙酯溶解 d 9 1 — 順式 — 哌啶 — 2 9 3 — 二甲酸，二乙酯 ( 5 0 S 9 2 4 8 m m 0 ) 和二異丙基乙胺 ( 3 5 S 9 4 1 8 m m 0 S. ) 於乙睛 ( 9 0 m ) 中 0 加入苯基苟基溴化物 ( 8 8 S 9 2 7 3 m τη 0 又 ) 和硝酸給 ( 8 2 g 2 4 9 8 m ΠΠ 0 2 ) 0 在室溫及氬氣下攪拌 m 夜 Ο 加入二氯甲燒 ( 1 5 0 m 9. ) 並經富氏墙過濾 0 用飽和含水 N a Η C 〇 3 ( 2 X ) 和飽和 N a C 9. 洗滌濾液 0 乾媪 ( Μ g S 0 4 ) 並於眞空中蒸發而得1 2 ί g 紅色泡沬 0 由矽膠層析 ( 9 1 己烷 / 乙醚至 7 3 己焼 / 乙醚 ) 而得標題化合物白色固體 ( 8 7 g ) • * m P 1 7 7 — 1 7 7 5 °C ( 己烷 / 乙醚 ) 〇歩驛 b : d 1 11(1 式 N ( 9 苹蓋芴幕 ) 3 3 r ( 乙氧丨苹 ρ 華 ) 7, 醯 1 啸啶 2 一甲 m ，乙酯溶解甲基膦酸乙酯 ( 2 2 8 g 1 5 m m 0 il ) 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（210X297公釐} (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) -裝- 線 - 53 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _ __B7_ __ 五、發明説明（51) 於無水四氫呋喃（1 〇mj?)中，冷卻至一 7 8°C並置於氬氣下。逐滴加入正丁基鋰（8mj?之1 · 6M溶液， 1 。在一7 8°C下搅拌2 0分鐘並加入無水四氫呋喃（5m_?)中之d，1 —順式—N — ( 9 —苯基芴基）哌啶一2 ，3 —二甲酸，二乙酯（2 . 2 lg，5 Γηπιοθ)。在一78°C下撹拌1/2小時，用乙酸（2 mi?)驟熄反應並溫熱至室溫。用水（5 OmP )驟熄反應並萃入乙酸乙酯（1 0 Omi?)中。在眞空中蒸發溶劑而得殘餘物。再結晶殘餘物（乙酸乙酯）而得0 · 8 g白色固體。由矽膠層析（乙酸乙酯）純化而得標題化合物（〇 . 5 g ) ° 1 H NMR (300MHz，CDC^3 ) ppm '7.69(dd，2)， 7.15 — 7.45(m，9)， 4,1 ( m，4 )， 3 · 7 8 ( d，？）， 3 . 4 9 ( d t ，1 )，

2.95 — 3.3 (m»4)J 2 . 8 5 ( s ， 3 )， 1.7 — 2.15 (m，4)， 1 . 3 ( m » 6 ) ° 步驟c : d，1 —順式—3 —「（二乙氣某膦基）乙輕呢啶一 2 —甲酸，乙酯本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -3 -54 - A7 B7 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製五、發明説明（52 ) 溶解d，1 —順式—N — ( 9_苯基芴基）—3 —〔 (二乙氧基膦基）乙醯〕哌啶一2 —甲酸，乙酯（1 g ) 於乙睛（)和水（lmj?)中。冷卻至0°C並逐滴加入三氟乙酸（7 m $ )。在0 °C下搅拌1小時，再溫熱至室溫1小時。萃入乙酸乙酯（1 OX 1 0 Omj?)中並於眞空中蒸發而得標題化合物。 1 H NMR (300MHz，CDCi?3 ) ppm 4 . 1 5 ( m，4 )， 3.71 ( m，1 )， 3 . 6 9 ( s，3 )， 2.9-3.4 (m，4)， 2 . 7 0 ( m，1 )， ’ 1.9 — 2.2 (m，4)， 1 . 5 ( m，2 )， 1 . 3 2 ( m，6 )。另一種合成式I所示2 ( R ) ，3 ( S )飽和哌啶化合物純對掌異構體（式中，R5示H)的方法示於製程F 中。在製程F中，所有取代基除非另外指明，否則悉如前定義。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -5 線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -55 - 五、發明説明（53

CH3C〇2'Hi A7 B7

製程 F 保護步驟a

CO〇CH3 COORz"(30)

保護步驟b 烷化 R3'b「（31) R3

Cl

步驟C 裝訂線 ―^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印51

鹵原子交換

步驟e

環化 '、、、cooch3 ί-ΡΗΡ ^coor2' 步驟f (35) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 0五 '發明説明（54 ) 製程 F續

Ra

9-PhF 、、、cooch3 ’'"coor2" (35)

去保護步驟h

Ra

>c'-cHi/ ^//£〇〇^2 * (37) ,P-(〇Ri 1 )2 R 1 R 2

Ci —c4烷基或CF3 CH2 Ce Hs 或 C! 院基

9-PhF

---------β------ΐτ------.^-. { I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製步驟F提供另一種製備式I所示2 (R) ’ 3 (S) 飽和哌啶化合物純對掌異構體（式中，Rs本11)的—般合成方法。在步驟a中，D —門冬胺酸（2 8 )經保護而得式（ 2 9 )之對應D —天門冬胺酸/5 —甲酯塩，其係如先前製程D，步驟a中所述。在步驟b中，D —門冬胺酸/?—甲酯培 Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (2 9 )經保 -5r _596_^_ _596_^_ Ci — 丁酯爲宜攪拌1 — 2 4小丁酯一 /5 -甲醋五、發明説明（55) 護而得對應之式（3 0 )所示D —門冬胺酸α C4烷酯或苯甲酯一甲酯乙酸鹽’而以第例如* D_門冬胺酸/3 —甲酯塩（2 9 )和過量莫耳濃度之乙酸第三丁酯及稍過量莫耳濃度之適當酸（諸如過氯酸）接觸。反應物通常在室溫下一起時。式（30)之D —門冬胺酸α —第三乙酸鹽再由如此藝中已知之萃取方法而從反應帶中回收在步驟c中，式（30)之適當D — — C4烷酯或苯甲酯一石一甲酯乙酸之適當1 -溴基- 3 -氯基丙烷烷化反應 3 2)所示N — (3_氛基丙基）—D -C , - C 4烷酯或苯甲酯一石一甲酯。門冬胺酸α — 鹽和式（3 1 ) 而得對應之式（門冬胺酸α — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製例如 C 4焼醋 3 1 )所之適當鹸溶劑（諸，式（或苯甲示適當 (諸如如乙腈度下一起丙基）一D _門 30)之適當D —門冬胺酸α — Ci — 酯乙酸鹽和等莫耳濃度之式（ 3 _氯基丙烷和過量莫耳濃度常係在適當有機室溫至8 0 °C溫酯一/3 —甲 1 —漠基— 三乙胺）接觸。反應物通 )中接觸。反應物通常在攪拌2 - 24小時。式（32)之N (3 —氯基 — Ci -C4烷酯或苯甲酯一泠冬胺酸α — 中已知之萃取方法而從反應帶中回收。它 -甲酯再由此藝可藉矽膠層析純化。式（3 1 )之適當1 —溴基—3 -氯基丙烷是爲式中 R3和最後產物中所需者相同之者。本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4現格（210X2W公釐） -58 - 308596 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明 56 ) 氯丙基 1 1 在步驟 d 中式 ( 3 2 ) 之適當 N 一 ( 3 ) 1 I — D — 門冬胺酸 a — C 1 — C 4 烷酯或苯甲酯 — β — 甲酯 1 I 經保護而得式 ( 3 3 ) 之對應 N — ( 3 一氯丙基 ) — Ν — 1 I I ( 9 — 苯基基 ) — D — 門冬胺酸 a 一 C 1 一 C 4 院酯或請 1 1 述閲 I 苯甲酯 — β — 甲酯 9 其係如製程 A 步 V3R b 中所 0 讀背 1 | 氯基 I 在步驟 e 中 9 式 ( 3 3 ) 之適當 N ( 3 — 丙 ) 1 1 C 意 1 I — N — ( 9 一苯基芴基 ) — D — 門冬胺酸 a __· C 1 4 事項 1 | 焼酯或苯甲酯一 β 一甲酯之氯基官能基經交換而得式 ( 再苯基芴本裝 3 4 ) 之 tIK f 對應 N — ( 3 — 碘丙基 ) 一 N 一 ( 9 — 基頁 ·»_^ 1 I ) 一 D — 門冬胺酸 a — C 1 一 C 4 烷酯或苯甲酯- -β ~ -甲 1 1 酯 0 1 1 例如 > 式 ( 3 3 ) 之適當 N — ( 3 一氯丙基 ) Ν — 1 訂 ( 9 — 苯基芴基 ) — D — 門冬胺酸 a — C 1 — C 4 焼酯或 1 I 苯甲酯 — β — 甲酯和過量莫耳濃度之碘化物來源 ( 諸如碘 1 I 化鈉 ) 接 Mja 觸 0 反應物通常在適當有機溶劑 ( 諸如乙睛 ) 中 1 1 1 接觸 0 反應物通常在室溫至 6 5 °C 溫度下一起攪拌 2 — 1 線 2 4 小時 0 式 ( 3 4 ) 之 N — ( 3 — 碘丙基 ) — Ν — ( 9 1 1 — 苯基芴基 ) — D — 門冬胺酸 a — C 1 — C 4 院酯或苯甲 1 1 酯 — β — 甲酯再由此藝中已知之萃取方法而從反應帶中回 1 I 收〇它可再經再結晶純化 0 1 I 在步驟 f 中式 ( 3 4 ) 之適田 N — ( 3 — 碘丙基 ) 1 1 — N — ( 9 — 苯基芴基 ) — D — 門冬胺酸 a — C 1 一 C 4 1 1 院酯或苯甲酯 — β — 甲酯經環化反應而得式 ( 3 5 ) 之對 1 1 應 N — 經保護 — 哌啶一 2 ( R ) — 甲酸 C 1 一 C 4 焼基酯 1 1 1 个玳浓人及通州肀國因家標準（CNS ) Μ規格（210X297公* ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 308596 A7 B7 五、發明説明（57 ) 或苯甲基酯一 3 (S) —甲酸甲酯。例如’式（3 4 )之適當N~ ( 3 —确丙基）_ N — (9 一苯基芴基）一 D —門冬胺酸α—Ci— C4烷酯或苯甲酯一/?_甲酯和適當之鹼（諸如鋰代二異丙胺）接觸。反應物通常在適當有機溶劑（諸如四氫呋喃）中接觸。反應物通常在一7 8°C至一2 0。(：溫度下一起攪拌2 _ 2 0小時。式（3 5 )之N -經保護—哌啶-2 ( R ) — 甲酸— C4烷基酯或苯甲基酯-3 ( S )—甲酸甲酯再由低溫驟冷至適當質子來源（諸如二異丙基酚）中，隨之，如此藝中已知之酸化和萃取而從反應帶中回收。它可再經矽膠層析純化。在步驟g中，式（3 5 )之適當N - ( 9 -苯·基芴基 ' )哌啶—2 (R)—甲酸Cx — C4烷基酯或苯甲基酯一 3 ( S )—甲酸甲酯與式（5 )之適當膦酸酯偶合反應而得式（3 6)之對應N— (9_苯基芴基）_3 (S) _ 〔（二烷氧基膦基）乙醯〕哌啶—2 (R)_甲酸，苯甲酯或Ci — C4烷酯，其係如先前製程A，步驟d中所述 0 在步驟h中，式（3 6 )之適當N— ( 9 —苯基芴基 )—3 (S)〔（二烷氧基膦基）乙醯〕哌啶一 2 (R) 一甲酸，苯甲酯或Cx — C4烷酯，經去保護而得式（ 37)之對應3 (S)-〔（二烷氧基膦基）乙醯〕哌π定 -2 ( R )—甲酸苯甲酯或C i 一 C 4烷酯，其係如先前製程A，步驟f中所述。本紙浪尺度適用中國囷家標準（〇^)八4規格（2丨0/ 297公着） — II I I I 装訂— — I 線. 抓 < (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 60 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7_____ 五、發明説明（58' ) 式（3 7 )之適當3 (S) —〔（二烷氧基膦基）乙醯〕哌啶一2 (R) _甲酸苯甲酯或Ci —C4烷酯可如先前製程A，步驟gi - i中所示地進一歩官能化。如以上製程F中製得之式I所示適當3 (S)—〔（官能化膦基）乙醯〕哌啶一2 (R) -甲駭衍生物亦可再進一步地官能化或式I所示對應之3 (S) —〔 1—亞胺基—2 —膦酸基乙基〕哌啶一2 (R)—甲酸衍生物，其係如先前製程C，步驟a中所述。或者’式I所示2 (S) ，3 (S)—飽和呢D定化合物（式中，R5示H)可如製程F中所示地，用L—門冬胺酸取代D —門冬胺酸（2 8 )而得。製程F中所用之起始物易爲一般熟悉此藝之士取得。以下實例示出如製程F中所述之一般合成方法。這坦；實例僅供說明而純非用以限制本發明範圍。賨例9 :

(膦酸某乙 Μ )哌啶—2 ( R 本紙张尺度it/ilf U國家縣（⑽）八4規格（21()>< 297公羡）η - 31 - ---------R------ΐτ------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 3〇^59β Λ7 Β7 五、發明説明（59)

朵# a : D —門冬胺酸；3 —甲酯氫氯酸塩冷卻甲醇（5 2 )至—2 0°C並置於氮氣下。逐滴加入硫醯氯（8 Omj?)。逐份地加入D _門冬胺酸 (100g，〇 . 75m〇i)並讓反應在約1小時內溫熱至室溫。在室溫下攪拌5 0分鐘並傾入無水乙醚（ 1 . 5 ί )。過濾所得固體，部份地溶解於熱乙醇（ 5 〇m〆）中並再次過濾。加濾液至乙醚（1 . 5$)中並過濾所得固體。乾燥而得標題化合物（8 5 . 3 g， 6 2%)。 1 H NMR (300MHz - CDCj^3 ) ppm 4 . 2 2 ( t - 1 ) > 3 . 6 7 ( s，3 ) > 2 . 9 6 ( d d，2 )。步驟b : D —門冬胺酸α —第三丁酯一 /3 —申酯乙酴雖I 懸浮D —門冬胺酸/5 —甲酯氫氯酸塩（40g ， 0 . 22moj?)於乙酸第三丁酯（1 . 5β)中並加入過氯酸（20 . 7m5 ，20% 溶液，0 · 24m〇又）本紙張尺度適用中國圏家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐）_ _ " ' '~~ ---------装------1Τ------^ ί ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 B7 五、發明説明 ( 60) 1 | 〇在室溫及氬氣下攪拌 3 小時〇傾入飽和 Ν a Η C 0 3 中 1 1 並加入固態 N a Η C 0 3 直到混合物呈鹸性爲止〇加入乙 1 | 醚並分離有機層 0 用乙醚萃取水層綜合有機層並乾燥 ( /·—S ! I Μ g S 0 4 ) 〇在真空中蒸發溶劑而得標題化合物澄清請先 1 1 閲 1 油 ( 3 4 S ) 〇讀背 1 面 I 1 Η Ν Μ R ( 3 0 0 Μ Η Z C D C 3 ) Ρ P m 1 I Μ I 5 6 4 ( b S » 3 ) 事項 1 I 再 1 I 3 7 8 ( d d > 1 ) % 本装 1 3 7 6 ( s 3 ) I 1 I 2 8 ( m 2 ) > 1 I 2 0 4 ( s 3 ) 1 1 I 1 4 6 ( s 9 ) 〇 1 訂 1 复驟 C Ν ( 3 氯丙華 ) D 門冬胺酸 a 第二丁 1 1 I 酯 — β — 甲酯 1 1 1 混合 D — 門冬胺酸 a — 第三丁酯 — β — 甲酯乙酸鹽 ( 線 I 3 6 g 0 • 1 9 6 m 0 9. ) 1 — 溴基 — 3 — 氯基丙烷 ( 1 I 9 0 g ) 三乙胺 ( 4 0 g ) 和乙睛 ( 1 5 0 m 9. ) 0 在 1 1 I 8 0 °c 下加熱並攪拌 1 6 小時 0 蒸發溶劑而得殘餘物 0 將 1 1 1 其溶入乙酸乙酯 ( 2 5 0 m ) 中並用食塩水 ( 1 0 0 1 1 m ) 飽和 N a Η C 0 3 ( 1 0 0 m ) 和食水 ( 1 1 1 0 0 m 9. ) 洗滌 0 乾燥 ( N a S 0 4 ) 及在真空中蒸發 1 1 溶劑 ο 由矽膠層析 ( 1 1 乙酸乙酯 / 己烷 ) 純化而得標 1 I 題化合物 ( 3 2 g ) 〇 1 1 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS) Μ規格（210X297公釐）_⑽ 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（δΓ) 1 H NMR (90MHz，CDCj?3 ) ppm 3 . 7 4 ( s ，3 )， 3.6 ( m，2 )， 2 . 8 ( m，1 ) 2 . 6 5 ( m，2 )， 1 . 9 ( m，2 )， 1 . 5 ( s ，9 ) ° 步驟d : N — ( 3 —氯丙基）一N — ( 9 —苯基芴基）一D —門冬胺酸α —第三丁酯一/3 —甲酯加Ν — ( 3 —氯丙基）—D —門冬胺酸α —第三丁酯 —/5 —甲醋（2 4 · 8g ，88 . 6mmoj?)至無水乙睛（1 5 Omi )中並置於氮氣下。劇烈地攪拌並加入硝酸船（2 4 · 8g，74 · 8mm〇5)。同時在5小時內逐滴加入氯仿（1 0 Omi?)中之9 _苹基芴基溴化物 (3 2 g ) ，99 6mmoj?)和乙腈中之二異丙基乙胺（2 0 · 4mj^ ，1 1 7mm〇e)溶液。加入二氯甲烷（2 5 0 m j?)，過濾並加二氯甲烷（3 0 0 m j?)至濾液中。用飽和NaHC〇3 (2X250m又），食塩水（lX2 5 0mj^)及飽和NaHCO3 (1X2 5 0 Hi j?)洗滌。乾燥且蒸發而得殘餘物。由矽膠層析（1 〇 %二氯甲烷中之己烷）而得標題化合物2 6 g ) 。1 Η NMR (3 0 0MHz，CDCi?3 ) ppm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------艮------ΪΤ------線. i ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ~ 64 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（62 ) 7.2 — 7.7 ( m » 13)， 3.79 ( d d，1 )， 3.6 — 3.4(m，2)， 3 . 4 8 ( s，3 )， 3.2 ( m，1 )， 2 18 5 ( m，1 )， 2 . 6 2 ( d d，1 )， 1.85 — 2.1 (m. 2)， 1 · 8 ( m，d d )， 1 . 4 3 ( s，9 ) 0 步驟e : N — ( 3 —碘丙基）—N — ( 9 —苯基窃基）— 'D —門冬胺酸α —第三丁酯一/5 —甲酯混合Ν_ (3 -氯(丙基）—Ν — (9 —苯基荀基）一 D —門冬胺酸α —第三丁酯一/5 —甲酯（2 6 g ， 0 . 0 5 m 〇 )，碘化鈉（50g)和無水乙睛（ 2 5 Omj?)。置於氮氣下並於6 5°C下撹拌1 6小時。冷卻且加入二氯甲烷（2 5 Omj )，。過濾及蒸發溶劑而得殘餘物。將其溶入二氯甲烷（3 0 Οττιβ )中，用水 (1 0 0 m艾），5 %硫代硫酸鈉（1 0 0 m芡），水（ 1 〇 Omi)及食塩水（1 0 Omi)洗滌。乾燥（Na S 0 4 )及蒸發而得殘餘物。再結晶（乙醚）而得標題化合物（2 1 · 5 g )。 1 H NMR(300MHz，CDC 又 3 ) ppm ^紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4现格（210X 297公釐） ---------f------IT------.^ j (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -65 - A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝五、發明説明（63) 7.2-7.8 (τη，13)， 3.79 ( d d，1 )， 3 · 4 8 ( s，3 )， 2.95-3.2 (m，3)， 2.88 ( m * 1 )， 1.8-2.3(m，2)， 1 . 7 9 ( d d，1 )， 1 . 4 3 ( s，9 ) ° 步驟f : N —（ 9 一苯基芴基）一哌啶_2 (R)甲酸一第三丁某一 3 (S)—甲酸甲酯溶解二異丙胺（1 ，85 . 6mmoj?)於無水四氫呋喃中，冷卻至-7 8 °C並置於惰性氛圍下。加入正丁基鋰（52mJ2，1 . 6M己烷溶液，83 . 2 mmo 5 )並於一 7 8°C下搅拌2 0分鐘。逐滴加入無水四氫呋喃（5 Omi)中之N— (3 —碘丙基）一N-( 9 一苯基芴基）一D —門冬胺酸第三丁酯一々一甲酯 (2 Og，3 2 7mmo^)溶液。在一7 8°C 下撹拌 1小時溫熱至_ 3 8 °C且撹拌3小時。冷卻至—7 8 °C並由括勺轉移至四氫呋喃（2 0 Omi )中之二異丙基酚（ 30 8g，〇 . 17m〇i)的一78°C 溶液中。搅拌 1小時並加入乙酸（5 . 2 m )。溫熱至室溫並用水（ 1 〇〇 m ί )驟熄反應。在二氯甲烷（5 0 0 m ί )和水 (3 0 )間分配。分離有機層，乾燥（MsS〇4 本紙張尺度逋用十國困家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -66 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（64》 )及蒸發而得殘餘物。由矽膠層析（1 〇%二氯甲烷中之己烷）純化而得標題化合物（13 . 8g)。 1 H NMR (CDC^a ) ppm 7.2-7.8 (m，13)， 3 · 8 2 ( d，1 )， 3 . 6 9 ( t d，1 )， 3 . 5 5 ( s，3 )， 3 . 1 1 ( m，1 )， 2 . 9 1 ( m，1 )， 2 . 0 8 ( m，1 )， 1.6 — 1.9(m，2)， 1 . 3 1 ( m，1 )， 1 . 0 3 ( m，9 )。步驟g :N — (9 —苯某芴基）一3 (S) —〔（二乙氧基膦基）乙醣]哌啶一 2 (R)—甲酸，第三丁酯溶解甲基磷酸二乙酯（〇 · 5 7 g )於無水四氫呋喃 (1 Οπιβ)中，冷卻至一7 8°C並置於氬氣下。逐滴加入正丁基鋰（2 · 34mj之1 . 6M溶液）。在一78 °C下搅拌2 0分鐘並加入無水四氫呋喃（1 Omi?)中之 N — (9_苯基芴基）一哌啶一2 (R) —甲酸第三丁酯 —3 (S) —甲酸甲酯（0 . 6g， 1 . 24mm〇5) 。在一 7 8 °C下撹拌2小時，用乙酸（1 0 0 m β )驟熄反應並用食塩水（1 0 〇 m又）和含水N a H C 0 3 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐) ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線 -67 A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製五、發明説明（65’） 1 0 Omj?)洗滌。蒸發殘餘物並由矽膠層析（乙酸乙醋 )純化而得檩題化合物（0.4 5g)。 1 H NMR (300MHz >CDC^3 ) pPm 7 . 2 — 7 . 8 (m，13) 4 . 1 3 ( m，4 )， 3 . 7 9 ( d，1 )， 3 . 7 3 ( m，1 )， 3 . 2 3 ( m，1 )， 3 . 0 9 ( m，1 )， 3 . 0 3 ( d d，1 ) ° 步驟h : 3 (S)—(膦酸基乙醯）呢啶—2 (―民）—甲混合三氟乙酸（3 Omj?)及乙腈（1 Omj)並逐滴地加至乙睛（4 Omi )中之N — ( 9 —苯基芴基）_ 3 (S)—〔（二乙氧基鱗基）乙酿〕呢卩定一 2 (r)— 甲酸第三丁酯（3 . 5g ，5 . 8mmoj?)冰冷溶液中。搅拌1 5分鐘，溫熱至室溫並再行攪拌1小時。傾入飽和NaHC〇3水溶液（5 0 Omj?)中並萃入乙酸乙酯 (3 X 2 0 Omi?)中。蒸發而得殘餘物並將其溶入乙睛 (2 Omi?)和二氯甲烷（2 )中。置於氮氣下並加入三甲基甲矽烷基氯（5mJ?，3 5mmoj?)。搅拌過夜後，再加入水。搅拌1 5分鐘後，再用氮氣流吹乾成殘餘物。將其溶入水（1 〇〇nij?)中並用甲苯（5X 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） H at— n I I n HI I I 丁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —68 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（66) 1 0 Omj?)洗滌。冷凍乾燥而得殘餘物。溶解殘餘物於甲醇（1 Omj?)及異丙醇（5mJ?)中。加入環氧丙烷 ()並過減而得標題化合物。 1 H NMR (300MHz，D2〇 ) ppm 3 . 8 8 ( d ， 1 )，

• 1 4 ( d d ， 2 )，

1 . 9 8 ( m，1 )， 1 · 8 2 ( m，1 )， 1 . 5 5 ( m，1 )。以下化合物可由類似以上實例9中所述之方式製成： 3 (S)—(膦酸基乙醯）哌啶一5-甲基一 2 (R) — 甲酸： 3 (S)—(膦酸基乙醯）哌啶一 5 —苯甲基一2 (R) 一甲酸。另一種製備式I所示（2 R ) ，3 ( R )飽和哌啶化合物（式中，R5示H)之純對掌異構體的合成方法示於製程G中。在製程G中，所有取代基除非另外指明，否則悉如前定義。本紙張尺度適用中國阖家標準（CNS } A4規格（210X 297公釐） n - I I— I - . -: i . . - _ ——*'m _ m m n T n n n m n n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -69 - 五、發明説明（67/ 製

(34) 偶合 0

II CH3P-(0R/ ) 2 (5) 步驟b

A7 B7 程

G 環化步驟a R3

C00CH3 -^COOR, (38)

去保護步驟c ---------吏------IT------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製

9-PhF

R， =C 1 一 C R 3 " =C H 3 C -C 4 j 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） — / I i — 70 A 7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製五、發明説明（ 68) 1 製程 G 提供另 —— 種製備式 I 所示 2 ( R ) y 3 ( S ) 1 1 飽和哌啶化合物 ( 式中 9 R 5 示 Η ) 之純對掌異構體的合 1 1 成方法 0 1 1 在步驟 a 中 y 式 ( 3 4 ) 之適當 Ν 一 ( 3 — 碘丙基 ) 請先 1 1 — N 一 ( 9 一苯基芴基 ) — D — 門冬胺酸 a 一 C 1 — C 4 閲背 1 1 焼酯或苯甲酯 — β — 甲酯經環化而得對應之式 ( 3 8 ) 所面之注 1 I 示 N — ( 9 一苯基窃基 ) — 哌啶 — 2 ( R ) — 甲酸 C 1 — 1 項 1 I C 4烷酯或苯甲酯- -3 (R ) -甲酸甲酯其係如先前製再填禽 1 程 F 步驟. f 中所述 0 本頁今- 1 I 在步驟 b 中 > 式 ( 3 8 ) 之適當 Ν — ( 9 — 苯基芴基 1 1 ) 哌 D定 — 2 ( R ) 一甲酸 C 1 — C 4 院酯或苯甲酯 — 3 ( 1 1 R ) — 甲酸甲酯與式 ( 5 ) 之適當膦酸酯偶合反應而得式 1 訂 ( 3 9 ) 之對應 Ν 一 ( 9 — 苯基芴基 ) — 3 ( R ) 一 ( ( 1 1 二烷氧基膦基 ) 乙醯 ) 哌啶一 2 ( R ) — 甲酸苯甲酯或 1 | C 1 — C 4焼 1 | 酯 9 其係如製程 A 步驟 d 中所述 0 1 坡在步驟 C 中，式 ( 3 9 ) 之適當 Ν — ( 9 — 苯基芴基 I 1 ) 3 ( R ) — ( ( 二院氧基膦基 ) 乙醯哌啶 — 2 ( R ) 1 1 — 甲酸 9 苯甲酯或 C 1 — C 4 燒酯經去保護而得式 ( 4 0 1 1 ) 之對應 3 ( R ) 一 C ( 二院氧基膦基 ) 乙醯 ] 哌啶 — 2 1 I ( R ) 一甲酸苯甲醋或 C α 一 C 4 焼酯 9 其係如先前製 1 | 程 A 9 步驟 f 中所述 0 1 I 式 ( 4 0 ) 之適當 3 ( R ) — ( ( 二院氧基膦基 ) 乙 1 1 | 醯 ) 哌啶一 2 ( R ) — 甲酸 » 苯甲酯或 C 1 一 C 4 院酯可 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 308596 A7 ____ B7_ 五、發明説明（69)) 如先前製程A，步驟gi _ i中所述地再進一步經官能化〇如上製程G中所述製得之通式I所示適當3 —〔（官能化膦基）乙醯〕哌啶- 2 _甲酸衍生物亦可如先前製程 C，步驟a中所述地再進一步官能化成對應之式I所示3 (R) 〔1一亞胺基一2 —膦酸基乙基〕哌啶—2(R) —甲酸衍生物。或者，式I所示2 (R) ，3 (S)飽和哌啶化合物 (式中，R5示11)純對掌異構體可如製程G中所示地，由N — ( 3 —碘丙基）一 N— ( 9 —苯基芴基）一 L 一門冬胺酸ar — C: _C4烷酯或苯甲酯一/?_甲酯取代N — (3 —碘丙基）—N— ( 9 -苯基苟基）一 D —門冬胺酸 a — Ci — C4烷酯或苯甲酯—甲酯（3 4 )而製成。適當之N— (3 —碘丙基）一 N -（9 —苯基芴基）一 L—門冬胺酸a — Ci — C4烷醋或苯甲醋一卢一甲醋可如製程F中所示地，由L-門冬胺酸取代d —門冬胺酸（ 2 8 )而製成。經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 I I 1 —II .....- I I J ^------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製程G中所用之起始物可爲熟習此藝之士輕易地取得0 以下資例7K出如製程G中所述之一般合成方法。這些實例僅供說明而絕非用以限制本發明範蠢|。窗例1 0 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ' -72 -- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明说明（70) ? κι?、一（賺酸基乙醯）哌啶一2 (R)—甲酸

舟-a : N — (9 —苯某芴某）一哌啶一2 (R)—甲酸笛二丁酯一3 (R) —甲酸甲酯溶解二異丙胺（0 . 6m^ ，4 . 3mm〇i)於四氫呋喃（1 Omi )中並冷卻至0°C。逐滴加入正丁基鋰（2 · 7m^ 之 1 6M溶液，4 . 3mmo^)。攪拌1/2小時，冷卻至一78 °C並逐滴加入四氫呋喃（ 1 0mi2)中之N - (3 —碘丙基）一N — (9 —苯基芴基）一 D —門冬胺酸α —第三丁酯一/3 —甲酯（1 g ， 1 . 6mmo$)在—78°C下攬拌1小時，再於—30 °C下攪拌3小時。迅速經用水加熱之刮勺轉移至四氫呋喃 (10m$)中之乙酸的一 78°C溶液中。讓其溫熱至室溫過夜。加入乙酸乙酯並用食塩水洗滌。蒸發而得殘餘物並由矽膠層析（50 : 50至75 : 25二氯甲烷/己烷 )純化而得標題化合物（0.35g)。步賺b : N - (9 —苯基芴某）(R) - (二乙氩某膦基）乙醯]呢啶一2 (R)-甲酹第三丁酯溶解甲基磷酸二乙酯（0 3 g )於無水四氫呋喃中本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS)A4規格（210X297公嫠） 7装------訂 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) -73 - 308596 A7 B7 五、發明説明（71) ，冷卻至一 7 8 °C並置於氬氣下。逐滴加入正丁基鋰（ 1 · 1 6m$之1 . 6M溶液）。在—7 8°C下搅拌

1/2小時並加入無水四氫呋喃（1〇mi)中之N—（ 9 —苯基芴基）哌啶一2 (R) —甲酸第三丁酯一3 (R )—甲酸甲酯（0 . 3g ，0 . 62mm〇5)溶液。讓其溫熱至—3 0 °C並加以搅拌3小時，再冷卻至一 7 8 °C 並用乙酸驟熄反應。溫熱至室溫，傾入乙醚（2 5 0m5 )中並用食塩水（1 0 0 m ί )洗滌。乾燥（M g S 0 4 )及蒸發而得殘餘物。由矽膠層析純化（乙酸乙酯）而得標題化合物（0 . 3g)。 1 H NMR (300MHz，CDC^3 ) ppm 15-7.75 (m，13)， 1 5 ( m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 3 3 3 2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印掣 mm3m2mms /l\ y(\ I /V I /V /l\ /l\ 93525554 77077530

Rl /v 3 c 驟步酸娜準橾家國國中用適 2 o 5 m 3 7 9 \J/ \)/ \J/ m 3 甲 1 \)/ R /V 2 I 啶哌 -74 - 經濟部中央揉準局貝工消费合作杜印製 A7 ___B7__ 五、發明説明（72¾ 混合三氟乙酸（30m5)和乙睛（1 〇m5)並逐滴加至乙腈（4 Omi?)和水（4mi)中之N — ( 9-苯基芴基）_3 (R) —〔（二乙氧基膦基）乙醯〕哌啶 —2 (R)-甲酸第三丁酯（3 . 5g ，5 · 8mmoi )冰冷溶液中。撹拌15分鐘，溫熱至室溫並再撹拌1小時。傾入飽和NaHC〇3 ( 5 0 )中並萃入乙酸乙酯（3X 2 0 Omi?)中。蒸發而得殘餘物並將其溶入乙睛（2 Οτηβ )和二氯甲烷（2 0πι5 )中。置於氮氣下並加入三甲基甲矽烷基氣化物（5mi ，3 5mmo芡 )。搅拌過夜後，再加入水。攬拌15分鐘後，再用氮氣流吹乾成殘餘物。將其溶入水（1 0 Omi )中並用甲苯 (5 X 1 0 OmJ?)洗滌。冷凍乾燥而得一殘餘物。將其溶入甲醇（1 Omi )和異丙醇（5mj?)中。加入環氧乙烷（5nii?)並過濾而得檫題化合物。式I所示2 (R) ，3 (S)飽和哌啶化合物（式中，RS示線性Ci 一（：4烷基，或苯基烷基）可由一般熟悉此藝之士習知及認可的技術和方法製成。製備這些化合物之一般合成製程示於製程Η中。在製程Η中，所有取代基除非另外指明，否則悉如先前定義。本紙張尺度遥用t國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨0X297公釐） I I I— an 1.^1 HI I —^n ^^^1 *leJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 75 - 五、發明説明（73》 A7 B7 製程 Η

9-PHF (34) 院化瓖化步驟a

Rs

偶合 0 去保護 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本買) ch3p-(〇R，）2 (5) _____-> 步驟b

步驟c -β

經濟部中央標準局貝工消費合作社印I

、、、C\CH2〆 'p-(〇ri ' ^ 只3,疋ο〇Ηϊ Η (43) 本紙張尺度遄用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -76 - 308596 五、發明説明（74) A7 B7

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R 1 =Cl —C4 院基或 CF3 R〆 _ C 4院基 _製程Η提供式I所示2 ( R ) ，3 ( S )飽和哌啶化合物（式中，R5示線性C: -C4烷基或苯基烷基之一般合成方法。在步驟a中，式（3 4 )之適當N— ( 3_碘丙基一 N — ( 9 —苯基芴基）-D —門冬胺酸a — C: — C4烷酯或苯甲酯一々一甲酯用適當之R5 — Ha 1 (式中，Η a 1爲B r或C )烷化劑烷化活化性環化而得對應之式 (4 1 )所示N — (9 —苯基芴基）—哌啶_2 (R)—

甲酸Ci — C4烷酯或苯甲酯一3 (R)—烷基一3 (S

)—甲酸甲酯。R5 - Ha 1 (式中，Ha 1爲Br或C 5 )所示適當烷化劑係爲式中，Rs和最後產物中所需者本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公嫠）訂經濟部中央樣準局員工消费合作社印裂 -77 - 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印製 A7 _B7____ 五、發明説明（75) 相同的烷化劑。例如，式（3 4 )之適當N— ( 3-碘丙基）一 N — (9 —苯基窃基）_D_門冬胺酸α — Ci — C4燒醋或苯甲酯一 >9 —甲酯和適當之鹸（諸如鋰代二異丙胺）接觸。反應物通常在適當之有機溶劑（諸如四氫呋喃）中接觸。反應物通常在—7 8 °C至一 2 0°C溫度下搅拌2 - 2 0 小時。式（4 1 )之N— ( 9 —苯基芴基）哌啶一2 (S )一甲酸Ci —C4烷酯或苯甲酯一3 (R)—烷基一 3 (S )—甲酸甲酯再由低溫驟冷至R5 — Ha 1所示逋當烷化劑中，隨之如此藝中已知之酸化和萃取而從反應帶中回收。它可再經矽膠層析純化。在步驟b中，式（4 1 )之適當N— ( 9 —苯基苟基 )哌啶一2 (R) —甲酸Ci — C4烷酯或苯甲酯_3 ( R)—烷基—3 (S)—甲酸甲酯和式（5)之適當膦酸醋偶合反應而得式（4 2 )之對應N— ( 9 —苯基苟基）一 3 (S) —〔（二院氧基膦基）乙酿〕哌陡_3 (R) 一烷基一 2 (R)—甲酸，苯甲酯或c: 一（：4烷酯，其係如製程A，步驟d中所述。在步驟c中，式（4 2 )之適當N —（ 9 一苯基窃基 )3 (S)—〔（二烷氧基膦基）乙醯〕哌啶_3 (R) 一烷基一 2 (R) _甲酸，苯甲酯或Cl _C4烷醋經去保護而得對應之式（4 3 )所(S) —〔（二焼氧基膦基）乙醯〕哌啶—3 (R)—烷基~2 (R) —甲酸，苯甲酯或匚：一C4烷酯。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ' {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明说明（76) 式（43)之適當3 (S) -〔（二烷氣基膦基）乙醯〕呢啶一3 (R) —烷基-2 (R)-甲酸，苯甲酯或（^ — C4烷酯可如製程A，步驟gi -i中所述地進一步官能化。如以上製程Η中所述製成之通式I所示適當3 ( S ) 一〔（官能化膦基）乙醯〕哌啶—3 (R) —烷基一2 ( R) -甲酸衍生物亦可如先前製程C，步驟a中所述地經進一步官能化成式I所示對應3 (S) 〔1-亞胺基一2 —膦酸基乙基〕哌啶一3 (R) -烷基—2 (R)—甲酸衍生物。或者，式I所示2 (S) ，3 (R)飽和哌啶化合物 (式中，R5示線性Ci — C4烷基，或苯基烷基）可如製程Η中所示地，由適當N— ( 9 —苯基芴基）哌啶一2 (S) —甲酸Ci 一（：4烷酯或苯甲酯—3 (R)—甲酸甲醋取代適當N— (9—苯基苟基）呢u定一 2 (R) _甲酸Ci — C4院醋或苯甲醋一3 (S) —甲酸甲醋（35 )而製成。適當之N- (9 —苯基芴基）哌啶—2 (S) 甲酸一Ci 一 C4院醋或苯甲醋一 3 (R) —甲酸甲醋可如製程F中所示地，由L -門冬胺酸取代—d —門冬胺酸 (2 8 )而製成製程Η中所用之起始物可爲熟悉此藝之士輕易地取得〇以下實例示出如製程Η中所述之一般合成方法。這些實例僅供說明之用而絕不用以限制本發明之範圍。本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^ ^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

308596 a7 B7 五、發明说明（77 ) 窗例1 1二 q — （膦酸某乙醯）哌啶一3 (R)—甲基一2 ( R )—甲酸

Η 步跋a :Ν- (9 —苯基芴基）一哌啶一 3 (R)—甲某一 2 (R) —甲酸第三丁酯一3 (S) —甲酸甲酯溶解二異丙胺（0 . 7 3mj?)於無水四氫呋喃（ 1 Omi?)中，冷卻至〇°C並置於惰性氛困下。逐滴加入正丁基鋰（3 . 1 Imp之1 . 6M己烷中溶液）並在0 °C下攪拌1 5分鐘，再於一7 8°C下攬拌1 5分鐘。逐滴加入無水四氫呋喃（1 )中之N — ( 3—碘丙基）經濟部中央標準局貝工消费合作杜印裂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —N — ( 9 —苯基苟基）一 D -門冬胺酸or —第三丁醋一々一甲酯（1 . 2 2 g )溶液。在一 7 8 °C下搅拌1小時，再於一3 8 °C下搅拌3小時。冷卻至一 7 8 °C並加入四氫呋喃（10mi?)中之碘基甲烷溶液（3mj?)。在 —7 8。(：下搅拌3小時，用乙酸驟熄反應並溫熱至室溫。蒸發而殘餘物並由矽膠層析純化（二氯甲烷）而得不純之檩題化合物。本紙張尺度適用中國國家棋準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -80 - A7 B7 五、發明説明（78) 1 H NMR (30 0MHz >CDCj?3 ) ppm 18-7 . 7 5 ( m ， 3 9 3 ( s 8 8 ( s 8 2 ( m 0 8 ( m 5 9 ( m 1 4 ( m 9 8 ( m 7 8 ( m 6 2 ( m 0 8 ( s 1 3 1 1 9 i Bin -m n^i I ^ ml am i^n ^nn TJ .jfi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製步驟b :N~ (9_苯基芴基）_3 ( S ) - i (二乙氣某膦基）乙醯]昵碇一3 (R)—甲基一 2 (R) ~甲酸第三丁酯溶解甲基膦酸二乙酯（1 . 1 4g，7 . 5mm〇5 )於無水四氫呋喃（l〇mi)中，，冷卻至一 78°C並 ®於氮氣下。加入正丁基鋰（4 · 68m5之1. 6M己烷溶液，7 . 5 m m 〇 5 )並加以攬拌2 0分鐘。逐滴加入無水四氫呋喃（1 〇m$ )中之N— ( 9 —苯基芴基）哌啶一3 (R)—甲基一2 (R)—甲酸第三丁酯一 3 ( S)—甲酸甲酯（0 . 55g，1 . lmmoi)溶液。在一 4 8°C下搅拌4小時並加入乙酸（2mj?)。溫熱至本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -81 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（79) 室溫，蒸發而得殘餘物並由層析（乙酸乙酯）純化而得標題化合物（〇 . 33g) ° 1 H NMR (300MHz »CDCi?3 ) ppm 18 — 8 . 75 (m> 13)， 1 0 ( m 5 4 ( m 5 1 ( s 1 5 ( m 9 9 ( m 4 8 ( m 9 8 ( m 1 . 2 9 ( m 0.92 ( s 步驟c:3 (S)—（膦酸基乙醯）哌啶一3 (R)—甲某一2 ( R )—甲酸溶解N_ (9_苯基芴基）3 (S)—〔（二乙氧基膦基）乙醯〕哌啶一 3 (R)—甲基一2 (R)-甲酸，第三丁酯（0 . 3 5 g )於乙睛中並冷卻至0X°遽烈攪拌並逐滴加入水（)中之三氟乙酸（2 Omi )溶液。搅拌15分鐘，溫熱至室溫並搅拌3小時。蒸發而得固態殘餘物，溶入水（1 0 Omi?)中並用甲苯（1 〇〇 mi?)洗滌。冷凍乾燥水層而得白色固體。將其溶入乙睛 (1Omi)和二氯甲烷（10m$)中。讓氮氣溫和地本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） mfl ml ml 1^1^1 1^1 k^i^i m ^in 1^1 —^iff ^^^1 ^ ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -82 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（80 ) 流通過溶液並加入三甲基甲矽烷基碘化物（2mp)。搅拌6小時，用水驟熄反應並用水（5 X 1 0 0 m ί )洗滌。冷凍乾燥水層並溶解所得黃色固體於甲醇（5mi)和異丙醇（2 . 5m5)中。加入環氧丙烷（2 . 0m5) 並搅拌2小時。過濾而得棋題化合物。 1 H NMR (3 0 0MHz »D2〇 )ppm 3 . 6 9 ( s，1 )， 3 . 3 2 ( m，1 )， 2 . 9 ( m. ， 1 )， 2.28 ( m，1 )， 1.4 — 1.8(m，3)， 1 . 5 3 ( s，3 ) 〇以下化合物可依以上實例11中所述之類似方式製成 3 (S) —（膦酸某乙醯）哌啶—5 —苯甲基一3.(R) -甲基一2 (R)—甲酸式I所示2 (R) — 3 —不飽和哌啶化合物可由一般熟悉此藝之士已知且認可之技術和方法製成。這些化合物之一般合成方法示於製程I中。在製程I中，所有取代基除非另外指明，否則悉如先前定義。本紙張尺度逋用中國國家橾牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ' -&3 308596 A7 B7 五、發明説明（81)

製程環化-> X 步驟a

步驟b 偶合 «3

OOCH, ^COOR, ο CHjP-iOR* ^ )2 (5)

R (0 j-PhF ^y/COO^i' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (45) (46) 去保護步驟d 步驟c

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 g-fhF =

R

X = I » - SeCe H

Cl — C4院基或CF3 CH2 c6 h5 或^:工 C 4焼基本紙張尺度適用中國鬮家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 84 - A7 B7 經濟部中央樣準局爲工消费合作社印製五發明説明（ 82 ) 1 I 步願 I 提供製備式 I 所示 2 ( R ) — 3 — 不飽和哌啶 1 1 化合物之一般合成方法〇 1 I 在步驟 a 中 > 適當之 N — ( 3 一碘丙基 ) — N 一 ( 9 1 1 I 一苯基芴基 ) — D 一門冬胺酸 a — C 1 — C 4 焼酯或苯甲請先 1 1 閲 | 酯 — β — 甲酯 ( 3 4 ) 經環化以及碘化或硒化而得式 ( 讀背 | I 4 4 ) 之對應 N — ( 9 — 苯基芴基 ) 哌啶一 3 ( R ) 一碘之注 1 1 基 — 2 ( R ) — 甲酸 C 1 — C 4烷酯或苯甲酯- -3 (S ) 惠事項 1 I 真 1 J • 甲酸甲酯或 N ( 9 苯基芴基 ) 哌啶 — 3 ( R ) — 苯填 % 本基硒基一 2 ( R ) 一甲酸 C 1 一 C 4 焼酯或苯甲酯 — 3 ( 頁 S_^ 1 | S ) — 甲酸甲酯 0 1 1 | 例如式 ( 3 4 ) 之適當 N 一 ( 3 — 碘丙基 ) — N 一 1 1 ( 9 一苯基芴基 ) — D — 門冬胺酸 a — C 1 — C 4 焼酯或 1 訂苯甲酯 — β — 甲酯和適當之鹼 ( 諸如鋰代二異丙胺 ) 接 /taa 觸 1 1 0 反應物通常在適當之有機溶劑 ( 諸如四氣呋喃 ) 中接觸 1 1 0 反應物通常在 — 7 8 °c 至 — 2 0 V 溫度下 —. 起搅拌 2 一 1 I 2 0 小時 0 式 ( 4 4 ) 之 N — ( 9 — 苯基芴基 ) 哌啶 — 3 1 I ( R ) — 碘基一 2 ( R ) — 甲酸 C 1 — C 4 院酯或苯甲酯 1 1 1 一 3 ( S ) 一甲酸甲酯或式 ( 4 4 ) 之 N — ( 9 — 苯基窃 1 1 基 ) 哌陡 — 3 ( R ) 一苯基硒基 — 2 ( R ) — 甲酸 C 1 一 1 1 C 4 燒酯或苯甲酯 — 3 ( S ) 一甲酸甲酯再由低溫驟冷至 1 | χΛχ 鱗或二苯基二硒化物中，隨之如此藝中已知之酸化和萃取 1 I 而從反應帶中回收 0 它可再由矽膠層析純化 0 1 1 當在步驟 a 中製得式 ( 4 4 ) 之 N — ( 9 — 苯基基 1 1 ) 呢陡 — 3 ( R ) — 苯基硒基 — 2 ( R ) — 甲酸 C 1 一 1 1 1 張紙尽準樣冢明 Η 用遢 _s 公 7 9 2 A7 B7 五、發明説明（83) C4烷酯或苯甲酯—3 (S) —甲酸甲酯時，硒基官能基必需隨之在繼績b步驟之前由此藝中已知之技術氧化而得對應之N — (9 -苯基芴基）哌啶-3 (R)苯基硒氧基 —2 (R) —甲酸Ci — C4烷酯或苯甲酯_3 (S) — 甲酸甲酯。在步驟b中，式（44)之適當N_ (9 —苯基芴基 )哌啶3 (R) _碘基一 2 (R)—甲酸Ci — C4烷酯或苯甲酯一3 (S)-甲酸甲酯或N— (9_苯基芴基）哌啶-3 (R)—苯基硒氧基一 2 (R)-甲酸Ci — C4烷酯或苯甲酯一 3 (S) —甲酸甲酯經消去反應而得式（45)之對應N- (9-苯基芴基）—3 —哌啶-2 (R)—甲酸Ci —C4烷酯或苯甲酯一3—甲酸甲酯。經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 例如，式（44)之適當N— (9 -苯基芴基）哌陡一 3 (R) _碘基一 2 (R)-甲酸Ci —C4烷酯或苯甲酯一3 (S)-甲酸甲酯或N— (9_苯基芴基）哌陡 —3 (R)—苯基硒氧基—2 (R)—甲酸Ci -C4院酯或苯甲酯一 3 (S) —甲酸甲酯和過量莫耳濃度之強驗 (諸如1，8 —二氮雜二環〔5 . 4 . 0〕十一碳一 7 — 烯（DBU)接觸。反應物通常在適當有機溶劑（諸如苯 )中接觸。反應物通常在室溫至8 0°C下一起攪拌2 — 24小時。式（45)之N— (9 —苯基芴基）一3 —呢啶一2 (R)—甲酸Ci— C4烷酯或苯甲酯一3 —甲酸甲酯再由此藝中已知之萃取方法而從反應帶回收。它可再由矽膠層析純化。本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）oc -ου 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（84) 在步驟c中，式（45)之適當N—(9_苯基芴基 )3 —哌啶一2 (R) —甲酸Ci 一（：4烷酯或苯甲酯— 3 —甲酸甲酯和適當之式（5 )所示膦酸酯偶合反應而得式（46)之對應N— (9 —苯基荀基）一3 —〔（二院氧基膦基）乙醯〕—3—哌啶一 2 (R)—甲酸，苯甲酯或（^ -C4烷酯，其係如製程A，步驟d中所述* 在步驟d中，式（46)之適當N —（9-苯基芴基 )—3-〔（二烷氧基膦基）〕—3 -哌啶烯—2 (R) 一甲酸，苯甲酯或Ci — C4烷酯經去保護而得式（4 7 )之對應3 -〔（二烷氧基膦基）乙醯〕一 3 —哌啶烯一 2 (R) —甲酸，苯甲酯或Ci_C4烷酯*其係如先前製程A，步驟f中所述。式（47)之適當3 —〔（二烷氧基膦基）乙醯〕一 3—哌啶烯—2 (R) —甲酸，苯甲酯或Ci 一 C4烷酯可再經如先前製程A，步驟gi-i中所述的官能化》如製程Η中所述製得之式I所示適當3 -〔（官能化膦基）乙醯〕—3—哌啶烯—2 (R)—甲酸，苯甲酯或 Ci — C4烷酯亦可如先前製程C，步驟a中所述的經進一步官能化反應成式I所示之對應3 〔 1 一亞胺基一2 -膦酸基乙基〕一3_哌啶烯—2 (R) —甲酸衍生物。或者是，式I所示2 (S) — 3)—不飽和哌啶化合物純對掌異構體可如製程I中所示地，由適當N —（ 3 -碘丙基）—N — (9 —苯基芴基）一 L 一門冬胺酸α -Ca —04烷酯或苯甲酯一 —甲酯取代適當之Ν-(3-本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） -----------------1T------f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -87 - A7 B7 五、發明説明（85 ) 碘丙基）一 N -（9 —苯基芴基）冬胺酸 Ci— C4燒醋或苯甲酯一/?_甲醋（3 4 )而製成。適當之N — ( 3 —蛛丙基）一N — ( 9~苯基菊基）—l — 門冬胺酸α — — C4院醋或苯甲醋甲醋可如製程F中所τκ地，由L —門冬胺酸取代d —門冬胺酸_ ( 2 8 )而製得。製程I中所用之起始物可爲熟悉此藝之士輕易地取得 0 以下實例示出製程I中所述之一般合成方法。這些實例係僅供說明而絕不用以限制本發明之範圍。啻例1 2 : 3 —(膦酸基乙醯）一3 —哌啶烯一2 (R) —甲酚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂經濟部中央橾準局員工消费合作杜印製一 8δ - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央橾準局員工消費合作社印製為 08596 A7 B7 五、發明説明（86)

(R )-甲酸第三丁酯_3 (S) _甲酸甲酯溶解二異丙胺（2 . 4mj2 ，1 7 · 1 2mm〇i) 於無水四氫呋喃（8 Omi )中，冷卻至0 - 5°C並置於惰性氛圍下。加入正丁基鋰（1 0 · 5mj?之1 . 6M己榜中溶液，1 6 · 8mmo芡）。並冷卻至一7 0 — 7 5 °C。加入四氫呋喃（1 Omj?)中之N— ( 3 —碘丙基） —N — ( 9_苯基芴基）一 D —門冬胺酸α —第三丁酯一 /3 —甲酯（4 · Og ，6 · 54mmo又）溶液。在一 7 8°C下搅拌1小時，再溫熱至—3 5°C且搅拌3 — 4 小時而得嫌醇塩（enolate)。溶解碘（2 · 5g，9 . 85mm〇i)於四氫呋喃 (3 0m$ )中並冷卻至一 7 8°C。加入該烯醇塩之 —4 0°C溶液並搅拌過夜，緩緩溫熱至室溫。加入磷酸（ 2 0m又之0 . 5M溶液）並萃入乙醚（3X2 Om^) 中。綜合有機層並用飽和硫代硫酸鈉（1 〇mi )和飽和碳酸氫鈉（2 0mi)洗滌。乾燥（MgS〇4 )並在眞空中蒸發溶劑而得標題化合物（3 . 9 9 g )。 1 H NMR (300MHz ，CDCj?3 ) ppm 本紙張纽顧中關家標準（CNS)M規格（膽29刻）_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，-β 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（87 ) 7.1- 1.9(m，13)， 4.01 ( s，1 )， 3.75 ( m » 1 )， 3 . 6 5 ( s，3 ) » 3.28 ( tn，1 )， 3 . 1 8 ( m，1 )， 2.2- 2.4 (m，l)， 1 · 8 ( m，1 )， 1 . 3 ( m，. 1 )， 0 . 9 ( s > 9 ) 0 步驟b : N — ( 9 —苯基窃基）—3 —呢陡嫌—2 (R) —甲酸第三丁酯一 3 _甲酸甲酯混合N — (9 —苯基芴基）哌啶—3 (R) _碘基— 2 (R) _甲酸第三丁酯一3 (S)—甲酸甲酯（ 3 . 99g* 6 . 55mm〇5) ，1 ，8 —二氮雜二環〔5 . 4 . 0〕Η--碳一7 —嫌（2 . 9mj?， 19 · 62mmo^)和苯（8 . 5mj?)。加熱至 65 °C經幾小時。加入磷酸（5 0 m j?之0 · 5 Μ溶液）並萃入乙醚（4X20mj?)中。乾燥（MgS〇4 ) / N a S 0 4 )，在眞空中蒸發並由矽膠層析純化（3 0/ 7 0乙醚/己烷）而得標題化合物。 1 H NMR(300MHz，CDC^3 )ppm 7.15-7.75 (m，13)，本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4规格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) " 訂 -90 - A7 A7 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 B7 五、發明説明（88 ) 6.98 ( m，1 )， 4 . 5 1 ( s，1 )， 3.68 ( s ，3 )， 3 . 3 8 ( m，1 )， 3 . Ο 5 ( m，1 )， 1 . 8 9 ( m，2 )， 1 . 2 ( s > 9 ) 0 步驟c : N — ( 9 —苯基芴基）一3 -〔（二乙氣基膦基 )乙醯]—3 —哌啶烯一2 (R)—甲酸，第三丁酯

溶解甲基膦酸二乙酯（1 . 14g，7 · 5mm〇5 )於無水四氫呋喃（1 ΟιώΡ )中，冷卻至—7 8°C並置於惰性氛圍下。加入正丁基鋰（4 · 6 8mj?之1 . 6M 己烷中溶液，7 . 5mmoj?)並加以搅拌2 0分鐘。逐滴加入無水四氫呋喃（1 Οπιί )中之N— ( 9 —苯基芴基）一3 —哌啶烯一2 (R)—甲酸第三丁酯一3 —甲酸

甲酯（545mg，1 . lmmoj?)溶液。在一48°C 下搅拌4小時並加入乙酸（2πιβ )。溫熱至室溫，蒸發成殘餘物且由矽膠層析純化（乙酸乙酯）而得標題化合物 Ο 步驟d : 3 -(膦酸基乙醯）—3 —呢啶烯-2 ( R )- 甲酸溶解N —（ 9_苯基芴基）—3 —〔（二乙氧基膦基 )乙醯〕一3 —哌啶烯一2 (R)—甲酸，第三丁酯（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I nn I tut ml zr i n^i ^^^1 m ^^^1 一 ’ 牙 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -91 - 經濟部中央標準局貝工消#合作社印裝 A7 _B7 _ 五、發明说明（89， 0 . 3 5 g )於乙腈中並冷卻至〇°C。遽烈搅拌並逐滴加入水（2mi?)中之三氟乙酸（2 Omi )溶液。攬拌 1 5分鐘，溫熱至室溫並搅拌3小時。蒸發至固態殘餘物，溶入水（1 0 Omi?)中並用甲苯（1 0 Omi^)洗滌。將殘餘物溶入乙睛（1 Omi?)和二氯甲烷（1 Omi?

)中。讓溫和氮氣流通過溶液並加入三甲基甲矽烷基碘化物（2mi)。攪拌6小時，用水驟冷並用甲苯（5X 1 〇 Omi )洗滌。冷凍乾燥水層且溶解殘餘物於甲醇（ )和異.丙醇（2 . 5m5 )中。加入環氧丙烷（ 2 . 〇 m β )並加以搅拌2小時。過濾而得標題化合物。以下化合物可依類似以上實例12中所述之方式製成 3 —(膦酸基乙醯）一3 —哌啶烯一5 —甲基一 2 (R) 一甲酸。式I所示2 (R) ，3 (S) — 4 —不飽和哌啶化合物可由一般熟悉此藝之士熟知且認可之技術和方法製成。製備這些化合物之一般合成方法示於製程J中。在製程J 中，所有取代基除非另外指明，否則均如先前定義。本紙張尺度it財料（⑽）A4^ ( 21Gx 297公着） I — I I I I I I 1-.-^--II - I 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -92 - A7 B7 五、發明説明（90》製程〇CH3 .v々,coor2" 9-PhF(45) 去共轭性烷化步驟a

偶合 Ο

Rs CH3P-(0R，）2 (5) ---^ R3

9-PhF 、、、C、CH，々欠oor2'(49) ,P-(OR, ')2 去保護

步驟C n nn nn - I— HI I nn HI n —^n I— -I I -- I mu、一-SJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

步驟b o 、、、、C\CH2〆 R3次 H (50) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 93 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（91) 步驟J提供製備式I所示2 (S) ，3 (S) — 4- 不飽和哌啶化合物之一般合成方法。在步驟a中，式（45)之適當N —（9 —苯基芴基 )一 3 —哌啶一 2 (R) —甲酸Ci — C4烷酯或苯甲酯 _ 3 —甲酸甲酯進行去共軛烷化反應而得式（4 8 )之對應N— (9 —苯基芴基）一4 —哌啶烯一 2 (R)—甲酸

Ci —C4烷酯或苯甲酯一3 —甲酸甲酯。例如，式（45)之適當N - (9-苯基芴基）—3 —哌啶烯一2 (R) _甲酸Ci 一 C4烷酯或苯甲酯一 3 一甲酸甲酯和強鹼（諸如正丁基鋰）接觸。反應物通常在適當有機溶劑（諸如四氫呋喃）中接觸•反應物通常在-78°C至—20°C溫度下攪拌1~1〇小時。式（48) 之N— (9 —苯基芴基）—4 —哌啶烯一 2 (R)—甲酸

Ci _C4烷酯或苯甲酯一3-甲酸甲酯再由低溫驟冷至適當烷化劑（R5— Ha 1或質子源（諸如二異丙基酚）中，再經如此藝中習知之酸化和萃取而由反應帶中回收。它可再經矽膠層析純化》在步驟b中，式（48)之適當N— (9-苯基芴基 —4 —哌啶烯一2 (R)—甲酸Ci — C4烷酯或苯甲酯 —3 —甲酸甲酯和式（5 )之適當膦酸酯偶合反應而得式 (49)之對應N— (9 -苯基芴基）—3 (S) -〔（二烷氧基膦基）乙醯〕-4 —哌啶烯一 2 (R) -甲酸，苯甲酯或Ci —C4烷酯，其係如先前製程a，步驟d 中所述。本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（2丨Ox297公釐） n 1^11 n^— nd n^i I ^i·— a—^ 1^1 ^ >. ί 穿 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -94 - 五、發明説明（92) ^ χτ , η 龙甘^:甘驟c中，式（4 9 )之適當Ν— ( 9 —苯基苟基 )—3 (S) _〔（二烷氧基膦基）乙醯〕一 4_呢陡嫌一 2 (R) —甲酸’苯甲醋或Ci 一院醋經去保護而得式（50)之對應3 (S) —〔（二烷氣基膦基）乙醯〕_4 一呢啶-2 (R) —甲酸，苯甲酯或Ci -C4烷酯其係如先前製程A，步驟f中所述。式（5 0 )之適當3 (S) —〔（二烷氧基鱗基）乙醯〕一4 —哌啶一2 (R) —甲酸，苯甲酯或Ci — C4 烷酯可如先前製程A，步驟gi — i中所述地進一步官能化。如以上製程J中所述製成之式1所示適當3 (s) — 〔（官能化膦基）乙醯〕—4 —哌啶烯—2 (R) —甲酸衍生物亦可如先前製程C，步驟a中所述地再進一步官能化而成爲式I之對應3 ( S ) 〔 1 一亞胺基—2 _膦酸基乙基〕一4 一哌啶烯一2 (R) —甲酸衍生物。或者是，式I所示2 (S) ，3 (R)_4 —不飽和哌啶化合物純對掌異構體可如製程I中所述，用適當之N _ (9 —苯基芴基）—3 —哌啶烯一 2 (S)—甲酸C】經濟部中央揉隼局貝工消費合作社印聚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —C4烷酯或苯甲酯—3 —甲酸甲酯取代式（4 5 )之適當N — (9 —苯基苟基）—3 —呢啶嫌(R) —甲酸 Ci _C4烷酯或苯甲酯一 3 —甲酸甲酯。適當之N-( 9 —苯基芴基）一 3-哌啶烯一2 (S)—甲酸Ci — C4烷酯或苯甲酯一 3 -甲酸甲酯可如製程I中所示，用適當之N —（ 3 —确丙基）—N -（ 9—苯基苟基—L — 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4規格（ 210x297公釐）_ 95 _ A7 B7 五、發明説明（93) 冬胺酸a — Ci — C4烷酯或苯甲酯一；3 —甲酯取代適當之N — ( 3 -碘丙基）-N -（ 9 —苯基芴基）—L — 門冬胺酸π — Ci — C4烷酯或苯甲酯一一甲酯而製成。適當之N_ ( 3—确丙基）—N — ( 9 —苯基苟基）— L -門冬胺酸a — Ci-Cd烷酯或苯甲酯-/?-甲酯可如製程F中所述地，用L—門冬胺酸取代D —門冬胺酸（ 2 8 )而製成。此外，式I所示2 (R) ，3 (R) -4 —不飽和哌啶化合物純對掌異構體可如製程I中所示地，用適當N — (苯甲氧基羰基）一3 —哌啶烯一2 (R)-甲酸C: 一 C4烷酯或苯甲酯一 3 _甲酸甲酯取代適當之N — ( 9 _ 苯基芴基）一 3 —哌啶烯一 2 (R)—甲酸Ci —C4烷酯或苯甲酯一 3 —甲酸甲酯（式4 5 )，再如製程B中所示的HPLC分離而得。或者是，式I所示2 (S) ，3 (S) — 4 —不飽和呢啶化合物純對掌異構體可如製程I中所示地，用適當N 一（苯甲氧基羰基）一3 —哌啶烯一2 (S)-甲酸Ca 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 B 1^1 In n In I 1^1 ^^1 nn nn 一aJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本1) 一 C4烷酯或苯甲酯_ 3 —甲酸甲酯取代適當之N_ ( 9 —苯基苟基）—3 —呢fl定嫌—2 (S)—甲駿Ci —C4 院酯或苯甲酯一 3 —甲酸甲酯（4 5)，隨之如製程B中所示的HPLC分離而製得。適當之N—(苯甲氧基羰基 )—3 —哌啶烯一2 (S〉—甲酸Ci — C4烷酯或苯甲醋一 3_甲酸甲酯可如製程I中所示地，用適當N — （ 3 —碘丙基）一 N — ( 9 —苯基芴基）一 L —門冬胺酸α — 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4規格（210χ297公釐）_ 302596 A7 B7 五、發明説明（94 )

Ci— C4 一焼醋或苯甲醋一甲醋取代式（3 4 )之適當N —（ 3—碘丙基）一 N -〈 9 —苯基芴基）一L —門冬胺酸α — — C4烷酯或苯甲酯一々一甲酯而製成。適當之N -（ 3~碘丙基）—N— ( 9 —苯基芴基）一L —門冬胺酸— Cl—C4烷酯或苯甲酯——甲酯可如製程F中所示地，用L 一門冬胺酸取代D -門冬胺酸（ 2 8 )而製得。製程J中所用起始物可爲熟悉此藝之士輕易取得。以下實例示出製程J中所述一般合成方法。這些實例僅供說明而絕不用以限制本發明範圍。窗例1 3 : 3 (S)—(膦酸基乙醯）—4 —呢d定嫌一2 (R) —竣

步驟a : N — ( 9—苯基窃基）一4 —峨陡嫌一 2 (R) 一甲酸第三T酯溶解二異丙胺（1 2m$，8 5 · 6mmoj?)於無水四氫呋喃中，冷卻至一7 8 °C並®於惰性氛圍下。加入本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） ~ ' ml j I—I- n n n —4 -----.- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（95 ) 正丁基鋰（5 2mi之1 . 6M己烷溶液，83 . 2 mmoi)。並於一 7 8°C下撹拌2 0分鐘。加入六甲基鱗醯胺且逐滴加入無水四氫呋喃（5 Οπιβ )中之N —( 9 一苯基芴基）—3 —哌啶烯—2 (R)—甲酸第三丁酯 —3 —甲酸甲醋（1 6 · 2g ，32 . 7mm〇j?)溶液。在一 7 8 °C下搅拌1小時，溫熱至4 8 °C並攪拌3小時。冷卻至一 7 8°C並用刮勺移至四氫呋喃（2 0 0m5 ) 與二異丙基酚（30 . 8g ，〇 . l7mo^)的一78 °C溶液中。搅拌1小時且加入乙酸（5 . 2mj?)。在二氣甲烷（5 0 Omj?)和水（1 〇 0πι5 )間分離。分離有機層，乾燥（Na2S〇4 )且蒸發而得殘餘物。由矽膠層析純化而得標題化合物。步驟b : N — ( 9 —苯基窃基）_3 (S)—〔（二乙氧基膦基）乙醯]-4 —哌啶烯一 2 (R) —甲酸，第三丁溶解甲基膦酸二乙酯（1 . 1 4g，7 . 5mm〇e

)於無水四氫呋喃（1 Omj?)中，冷卻至_7 8°C並置於惰性氛圍下。加入正丁基鋰（4 . 6 8mi之1 . 6M 己烷溶液，7 . 5mmop)並加以撹拌2 0分鐘。逐滴加入無水四氫呋喃（1 0m$ )中之N— ( 9_苯基芴基 )—4 —哌啶烯一2 (R)—甲酸，第三丁酯（5 2 9 mg，1 · lmmoi?)溶液。在_4 8°C下携祥4小時並加入乙酸（2mi?)。溫熱至室溫，蒸發而得殘餘物且本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐）- ^^^1 —^ia— ^^—^1 —^1^1 1— —4 ^1-1 —B^i ^in (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（96) 由矽膠層析（乙酸乙酯）純化而得標題化合物。步驟c : 3 (S) _ (膦酸某乙醯）一4 一哌畦烯一2 ( R )—甲酸溶解N —（9 一苯基芴基）一3 (S) _〔（二乙氧基膦基）乙醯〕一4 一哌啶烯一 2 (R)—甲酸，第三丁酯（0 . 3 5 g )於乙腈中並冷卻至0°C。劇烈攪拌並逐滴加入水（2mj?)中之三氟乙酸（2 Omi?)溶液。搅拌1 5分鐘，溫熱至室溫並攬拌3小時。蒸發而得固態殘餘物，溶入水（1 0 0m5)中並用甲苯（1 〇 Omi^) 洗滌。冷凍乾燥水層而得殘餘物。將其溶入乙睛（1 0 m·又）和二氣甲烷（1 Οπιβ )中。讓溫和氮氣流通過溶液並加入三甲基甲矽烷基碘（2m ¢)。攪拌6小時，用水驟冷並用甲苯（5 X 1 0 Omj?)洗滌。冷凍乾燥水層並溶解所得殘餘物於甲醇（5m{)和異丙醇（2 . 5 mj?)中。加入環氧丙烷（2 . Omj?)並攪拌2小時。過濾而得標題化合物。實例1 4 : 3 (S)—(膦酸基乙醯）一3 (R)—甲基一4— _啶烯一2 ( R ) ~甲醅

Η 本紙張尺度適用中國國家樣车（CNS } Α4規格（210 X 297公釐）

In In n an n In In ^ \水 *^1— n ml m 1^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明 (97 1 步驟 a ； N — ( 9 一苹華芴華 ) 一一 3 R ) 一甲華 — 4 1 呢 B定烯 2 ( R ) 甲 m 第三丁酯 1 1 溶解二異丙胺 ( 0 1 7 ΤΏ il 9 0 • 7 9 m m 0 ) 1 1 I 於無水四氫呋喃 ( 4 8 m 5 ) 中 > 冷卻至 0 °c 並置於惰. 請 1 1 閲 | 性氛園下 Ο 加入正丁基鋰 ( 0 7 5 ΓΏ 5 之 1 6 Μ 己院靖背 I 面 I 溶液 1 • 2 0 m m 0 ) 並冷卻至 — 7 8 °c 0 逐滴加入之注 1 I 意 1 I 六甲基磷醯胺 ( 0 , 2 2 m 9 1 2 6 m m 0 ) » 保事項 1 I 再 1 J 持溫度低於 — 6 0 °c 0 在 — 7 8 °C 下攪拌 3 0 分鐘並由逐填寫本滴加入 Jhrf. m 水四氣呋喃 ( 5 m ) 中之 N 一 ( 9 一苯基芴基頁 1 I ) — 3 — 哌陡烯 — 2 ( R ) — 甲酸第三丁酯 — 3 一甲酸甲 1 1 1 酯 ( 3 8 0 m g 9 0 7 9 ΙΌ m 0 ) 溶液 0 溫熱至 1 1 I — 5 0 °C 至 — 4 5 eC 並搅拌 1 小時 9 維持在 — 5 0 °C 至 1 訂一 3 8 °C 下 0 冷卻至 — 7 8 °c 並經刮勺轉移 s 碘基甲焼 ( 1 1 0 2 1 m il 9 3 3 7 m m 0 9. ) 之 — 7 8 °C 溶液中 0 1 1 在一 7 8 °c 下搅拌過夜並加入甲醇 ( 2 m 又 ) 及磷酸 ( 1 | 1 5 m 之 0 5 Μ 溶液 ) 0 萃入乙醚 ( 3 X 1 0 m 9. ) I 中 9 乾燥 ( Ν a S 〇 4 / Μ g S 〇 4 ) 及在眞空中蒸發而 1 1 I 得暗黃色油 0 由矽膠層析 ( 2 5 / 7 5 乙酸乙酯 / 己焼 ) 1 1 純化而得標 SB 趙化合物 ( 1 7 0 m g » 4 3 % ) 0 1 1 1 Η N Μ R ( 3 0 0 Μ Η Z 9 C D C 3 ) P P m 1 1 7 • 1 5 一 7 8 ( m 9 1 3 ) ， 1 1 6 • 1 2 ( m 9 1 ) 9 1 I 5 • 8 0 ( m 9 1 ) 9 1 I 3 • 8 4 ( m 9 1 ) ， 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（叫娜（™公m 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（98 ) 3 . 6 8 ( s，1 )， 3.52 ( s » 3 ) * 2.69 ( s ，3 )， 1 2 5 ( m，1 )， 0 . 9 2 ( s ，9 ) ° 步驟b :N_ (9 —苯基芴基）—3 (S) ί (二乙氬某膦某）乙醯]-3 (R)-甲基一4-哌啶烯一2 (R) —甲酸，第三丁酯溶解甲基膦酸二乙酯（1 . 14g，7 . 5mmoi? )於無水四氫呋喃（1 0 Omp )中，冷卻至一7 8 °C並置於惰性氛園下。加入正丁基鋰（4 . 6 8mp之1. 6 Μ己烷溶液，7 . 5mmo)2)並撹拌2 0分鐘。逐滴加入無水四氫呋喃（1 Omi )中之N- ( 9 —苯基芴基） -3 (R)—甲基一4 —哌啶烯- 2(R)-甲酸，第三丁酯（56 0mg，1 . lmmoj?)溶液。在—4 8°C 下搅拌4小時並加入乙酸（2mj?)。溫熱至室溫，蒸發而得殘餘物並由矽膠層析（乙酸乙酯）純化而得標題化合物〇步騣c:3(S) —(膦酸基乙醯）—3( R—)-甲_基一 4 —峨睡嫌一 2 (R)—甲酸溶解N — (9 —苯基窃基）一 3 (S)—〔（一乙氧

基膦基）乙醯〕一3 (R) —甲基一 4 —哌D定嫌一 2 (R ^—n 1^1 m n.^ 1 n n l e^n ^^^1 令、vs (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（2丨0X 297公釐） 101 A7 B7 五、發明説明 )一甲酸，第 Ο τ。遽烈« 2 0 m芡）溶時。蒸發而得甲苯（1 0 0 其溶入乙睛（溫和氮氣流通。撹拌6小時滌。冷凍乾燥異丙醇（2 . 並攪拌2小時以下化合式製成： (9” 三丁酯（0 拌並逐滴加液。搅拌1 固態殘餘物 m 5 )洗滌 1 0 m 又）過溶液並加 *用水願冷水層並溶解 5 m )中。過濾而得物可依以上入水（ 5分鐘。溶入。冷凍及二氣入三甲並用甲所得殘 0加入標題化實例1 g )於乙睛中並冷卻至 2mi2 )中之三氟乙酸（，溫熱至室溫並搅拌3小水（1 0 0 m β )中並用乾燥水層而得殘餘物。將甲烷（1 0 m又）中。讓基甲矽烷基碘（) 苯（5X100mi?)洗餘物於甲醇（5mi )和環氧丙烷（2 . 0 m )?) 合物。 3和1 4中所述之類似方 —^1 ^^^1 ml i In —^ϋ I 1^1 i In In In ^ ^ .¾.-* (請先H讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 (S)—(膦酸基乙醯一 4 —哌啶烯—2 (R) 3 ( S ) _ (膦酸基乙醯 )—3 (R)—甲基一5 —甲基一甲酸； )一3 (R) —甲基一5 —苯甲基一 4 —呢啶烯—2 (R) 甲酸經濟部中央標準局貝工消费合作社印製式I之吡咯烷化合物悉此藝之士已知及認可之物之一般合成方法示於製基除非另外指明，否則悉 (式中，R5示H)可由一般熟技術和方法製成。製備這些化合程K中。在製程K中，所有取代如先前定義。本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐）_ 308596 A7 B7 五、發明説明（100) 製程

K

碘化 r6 取代步驟a

=〇 I OEC (52) 步驟b

R 保護 n HH —κ^ϋ In nn --eJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 步驟e ο

經濟部中央標準局員工消费合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 103 - 五、發明説明（ιοί) 製程偶合 0 CH3P-(〇Ri U5) ____ 步驟

9*PhF (58) A 7 B7 Κ續 0

(〇^')2 9-PhF (58) 0

Ο

(0〜·)2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -衣. 訂經濟部中央標準局員工消费合作杜印製

Bz = CH2 — Cff Η

Ci 一 C4院基或CF

R

C Η 2 C 6 Η 5 或 C 1 -C 4院基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -104 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1G^ R7 =Et 或 t-Bu 製程K提供製備式I所示吡咯烷化合物（式中，r5 示Η)之一般合成方法。在步驟a中，式（5 1 )之適當4 一氣基丁酸乙酯的 4 _氯基官能基經交換而得式（5 2 )之對應3 —碘基丁酸乙酯，其係如先前製程F，步驟e中所述。在步驟b中，式（5 2 )之適當4 —碘基丁酸乙酯之 4 -碘基官能基係用二苯甲胺取代而得式（5 3 )之對應 4 —二苯甲胺基丁酸，乙酯。例如，式（5 2 )之適當4 —碘基丁酸乙酯和等莫耳澳度苯甲胺和等莫耳澳度適當鹸（諸如碳酸鉀）接觸。反應物通常在適當有機溶劑（諸如乙醇）中接觸。反應物通常在室溫下搅拌2 — 2 4小時。式（5 3 )之4 一二苯甲胺基丁酸，乙酯再由蒸發溶劑而從反應帶回收。它可再由矽膠層析純化。在步驟c中，式（5 3 )之適當4 一二苯甲胺基丁酸，乙酯與式（5 4 )之適當草酸二烷酯烷化反應而得式（ 5 5 )之對應4 —二苯甲胺基_ 2 —烷氧基一丁酸，乙酯 Ο 例如，式（5 3 )之適當4 —二苯甲胺基丁酸，乙酯和等莫耳濃度之式（5 4 )之適當草酸二烷酯和等莫耳澳度之鹼（諸如碳酸鹼）接觸。反應物通常在適當有機混合物（諸如乙醇/苯）中接觸。反應物通常室溫至回流溫度下一起撹拌2 — 2 4小時。式（5 5 )之4 一二苯甲胺基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -s -105 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 308596 A7 B7 五、發明説明（10¾ 一 2 -烷氧基一丁酸，乙酯再由酸化及蒸發溶劑而從反應帶中回收。它可再由矽膠層析純化。在步驟d，式（5 5 )之適當4 —二苯甲胺基一 2 — 燒氧基一丁酸，乙酯再經環化而得式（5 6 )之對應d， 1 —順式一吡咯烷一 2 —烷基甲酸酯一3 —乙基甲酸酯。例如，式（5 5 )之適當4_二苯甲胺基一 2 —烷氧基一丁酸，乙酯和催化數量之氫化催化劑（諸如氫氧化鈀 )接觸。反應物通常在適當有機溶劑（諸如乙醇）中接觸。反應物通常在室溫，H2存在下，在3 0 — 5 0 p s i 歷力下搖晃2—16小時。式（56)之d， 1一順式一丨肚咯烷一2 —烷基甲酸酯一3 —乙基甲酸酯再由過濾及蒸發溶劑而從反應帶中回收。它可再由矽膠層析純化。在步驟e中，式（56)之適當d，1 一順式一吡咯烷一 2 —烷基甲酸酯一 3 —乙基甲酸酯經保護而得式（5 7)之對應d，1—順式—N —（9 —苯基芴基）吡咯烷 —2 -烷基甲酸酯一 3 _乙基甲酸酯，其係如先前製程A ，步驟b中所述。在步驟f中，式（57)之適當d，1一順式_N_ (9 —苯基芴基）吡咯烷一2 —烷基甲酸酯一 3 —乙基甲酸酯和式（5 )之適當膦酸酯偶合反應而得式（5 8 )之對應d，1—順式—N— (9 —苯基芴基）—3 —〔（二烷氧基膦基）乙醯〕吡咯烷-2 -甲酸，酯，其係如先前製程A，步驟d中所述。在步驟g中，式（58〉之適當d，1 一順式一 N — 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） t06 - --------1策-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明 (10句醯吡咯 1 | ( 9 — 苯基芴基 ) 一 3 一 C ( 二院氧基膦基 ) 乙 1 1 焼 — 2 — 甲酸 » 酯經去保護而得式 ( 5 9 a ) 之對應 d 9 1 I 1 一順式 — 3 一 ( ( 二燒氧基膦基 ) 乙醯 ) 吡略焼 — 2 一 1 I 甲酸 9 酯和式 ( 5 9 b ) 之 d 9 一反式一 3 一 ( ( 二烷請先 ftl 1 1 1 氣基膦基 ) 乙醯 ] 吡咯院一 2 一甲酸 9 酯 9 其係如先前製讀背 1 I © I 程 A > 步驟 f 中所述 0 1 I 焼氧 1 I 式 ( 5 9 a ) 之適當 d 9 1 一順式 — 3 一 ( ( 二事項 1 I b 之再 1 .* 基膦基 ) 乙醯 ] 吡咯烷一 2 一甲酸 9 酯和式 ( 5 9 吡 ) 填寫本裝 d 9 1 — 反式 — 3 一 C ( 二院氧基膦基 ) 乙醯 ) 咯院 — 頁 1 I 2 — 甲酸 9 酯可如先前製程 B 中所示地分離成其非對映立 1 1 I 體異構物 0 1 1 或者是 3 ( S ) — ( ( 二焼氧基膦基 ) 乙醯吡咯 1 訂焼 — 2 ( R ) 一甲酸 > 酯純對掌異構體和 3 ( R ) 一 C ( 1 1 二焼氧基膦基 ) 乙醯吡咯焼 — 2 ( S ) — 甲酸酯純對 1 I 掌異構體可如製程 K 中所示地 9 令式 ( 5 9 a ) 之適當 d 1 1 I 1 一順式 — 3 — C ( 二院氧基膦基 ) 乙醯 ) 吡咯烷 — 2 ...· — 甲酸酯和式 ( 5 9 b ) 之 d 9 — 反式 — 3 — ( ( 二 1 1 燒氧基膦基 ) 乙醯 ) 吡咯院 — 2 — 甲酸 9 酯經酶水解 9 其 1 1 係如先前製程 D > 步驟 C 和製程 E > 任意步驟 d 中所述 0 1 I 此外 9 3 ( S ) — ( ( 二焼氧基膦基 ) 乙醯 ) 吡咯焼 1 I — 2 ( R ) — 甲酸 9 酯純對掌異構體和 3 ( R ) — C ( 一 1 1 1 焼氧基膦基 ) 乙醯 ] 吡咯院 — 2 ( S ) — 甲酸 > 酯可如製 1 1 程 K 中所示地 9 令適當之 ( 5 9 a ) 所示 d 1 一順式 — 1 1 3 一 ( ( 二焼氧基膦基 ) 乙酿 ] 吡咯焼一 2 — 甲酸酯經酶 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）：1()7 308596 經濟部中央樣準 % 員工消費合杜印製 A7 B7 五、發明説明 (105; 任意 1 1 水解而製成 > 其係如先前製程 D 9 步驟 C 和製程 E > 1 | 步驟 d 中所述〇 1 I 相似的 9 3 ( S ) 一 C ( 二院氧基膦基 ) 乙醯吡咯 1 1 I 烷一 2 ( S ) — 甲酸 9 酯純對掌異構體和 3 ( R ) — ( ( 請先 1 1 閲 I 二燒氧基膦基 ) 乙醯 ) 吡咯焼一 2 ( R ) 一甲酸 9 醋純對讀背 1 I 當面 I 掌異構體可如製程 K 中所示地 9 令式 ( 5 9 b ) 之適 d 之注 1 I 院意 1 I > 1 — 反式 — 3 — [ ( 二焼氧基膦基 ) 乙醯 ) 吡咯一 2 事項 1 I 1 — 甲酸 9 酯和式 ( 5 9 b ) 之 d 9 9. 一反式 — 3 — ( ( 二填解製本裝燒氧基膦基 ) 乙酿 ) 吡咯焼一 2 — 甲酸，酯經酶水而頁 1 | 成 9 其係如先前製程 D 9 步驟 C 和製程 E 9 任意步驟 d 中 1 1 所述 0 1 1 以上製程 K 中所述之式 I 所示適當 3 — ( ( 二焼氧基 1 訂膦基 ) 乙醯 ) 吡咯院 — 2 — 甲酸 9 酯可如先前製程 A > 步 1 I 驟 g 1 — i 中所述地進 — 步官能化 0 1 I 如上製程 K 中所述製成之式 I 所示適當 3 一 ( ( 官能 1 1 I 化膦基 ) 乙醯 ] 吡咯院 — 2 — 甲酸衍生物亦可如先前製程 1 1 C ，步驟 a 中所述地 9 進 — 步官能化成爲對應之式 I 所示 1 1 3 — C 1 — 亞胺基 — 2 — 膦酸基乙基 ) 吡咯焼 — 2 — 甲酸 1 1 衍生物 0 1 I 製程 K 中所用之起始物可爲熟悉此藝之士輕易取得 0 1 I 以下實例示出如製程 K 中所述之 — 般合成方法〇這些 1 1 1 實例僅供說明而非用以限制本發明範圍 0 1 1 1 寅例 1 5 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 A7 ________B7_ 五、發明説明（1β5; d，1 一 I|M式一 3 (腾酸基乙碑〉社略垸—4 —甲某一2 一甲酸和d，1-反式二.3《膦麽基乙醯）吡咯烷一4-甲某_ 2 -甲酸

式順式 d，l-反式步驟a : 4 —碘基一 3二甲基丁鮮酿混合4 一氯基一 3 —甲基丁酸乙酯（8 〇 g )，丙酮 (4 0 0 m i?)，和碘化鈉（l〇〇g)。回流18小時，冷卻並加入二氯甲烷（4 0 Omp )。過濾且蒸發濾液而得殘餘物。在二氣甲烷（2 0 〇mp )和水（2 0 0 mi )之間分離殘餘物。分離有機層，乾燥（MgS〇4 )和蒸發而得油狀物。蒸餾純化而得標題化合物。步驟b : 4 —二苯甲基胺基一3 ~甲基丁酸，乙酯混合4 一碘基一3 —甲基丁酸乙酯（4 . 6 1 g， 0 . 1 8 m m ο ί )，二苯甲胺（35. 5g，0.18 m ο 5 )，碳酸鉀（24 · 9g，0 . 18moj?)和乙醇（1 1 4m5，在4A分子篩上乾燥過）。回流2 4小時，再於室溫下攪拌4 8小時。加入二氮甲烷（1 0 0 m又）和過濾。蒸發濾液而得殘餘物並由矽膠層析純化而本紙張尺度適用中國困家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --I I I-I J, 装 I ~~ I ----訂 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（107) 得標題化合物。步驟c : 4 一二苯甲胺基—3 —甲基一 2_第三T想. 二醯某一丁酸，乙酯混合4 —二苯甲胺基一 3 —甲基丁酸乙酯（2 0 . 5 g，63nimo芡），草酸第三丁酯甲酯（i〇g，63 mmoi) ’碳酸紳（9 · 3g)，乙醇（5m_5)和苯 (1 5 Omi?)。在室溫下攪拌過夜。加入乙醇（} 〇 m 5 )並再攪拌1小時。用乙酸驟冷直到暗色開始變成淡黃色爲止，經矽藻土過濾並蒸發濂液而得油狀物。由矽膠層析純化而得標題化合物。步驟d : d，1 一順式一 Ρίί咯烷一 4 -甲基-2 -第=丁基甲酸酯一3 —乙基甲酸酯混合4—二苯甲胺基—3 —甲基一2 —第三丁氧基乙二醯基一丁酸乙酯（i 0 g ) ，2 0%氫氧化鈀/碳（1 g )和乙醇。置於Parr氫化裝置上並於3 G p s i下氫化反應3小時。過濾且蒸發而得油狀物。矽膠層析純化而得標題化合物。步驟t : d，1 _順式—N— ( 9_苯基芴某）吡咯境— 4 —甲基一 2 —第三丁基甲酸酯_ 3 —乙基甲辞酯混合d，1—順式一社略焼一4 —甲基一 2 —第三丁基甲酸酯一 3 —乙基甲酸酯（5 g ) ，9 一苯基芴基溴化物（8 . 39g ，2 6mm〇i.)，硝酸給（3 . 9g ，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^^1 n^l —^ϋ ί I ^^^1 ml nn n ^^1 laJ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 110 - A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印繁五、發明説明 ( 108； 1 1 2 4 m ΤΏ 0 9. ) 二異丙基乙胺 ( 5 m 9. 9 2 8 m m 0 5 1 | ) 和乙睛 ( 1 0 0 m 9. ) 0 在室溫下搅拌 4 小時並加入二 1 I 氯甲燒 ( 2 0 0 m ) 0 經矽膠過濾並蒸發而得油狀物 0 1 1 | 由矽膠 Bg m 析純化而得標題化合物 0 請先 1 1 閲 I 讀 1 背 1 ίέ I 步驟 f d 9 1 — m 式 _ N — { 9 — 苹華芴華 ) 3 — ( ( 注 1 I 意 1 | 二氧華 p 華 ) 乙釀吡咯病 — 4 — 甲華 — 2 — 甲酸 9 JL 事 1 再 1 1 三丁酯填本 %- 溶解甲基膦酸二乙酯 ( 9 2 5 g 9 6 0 m m 0 ) 頁 1 | 於 ^ττΤ· m 水四氣呋喃 ( 5 0 0 m 又 ) 中 ♦ 冷卻至 — 7 8 °c 並置 1 1 1 於氮氣下 0 加入第三丁基鋰 ( 3 7 5 m 之 1 • 6 Μ 己 1 1 焼溶液 9 6 0 m m 0 9. ) 並搅拌 1 / 2 小時〇加入四氫呋 1 訂喃 ( 5 0 m ) 中之 d 9 1 — 順式 — N — ( 9 — 苯基芴基 1 1 ) 吡咯烷 — 4 — 曱基 — 2 — 第三丁基甲酸酯 — 3 一乙基甲 1 I 酸酯 ( 1 0 2 g 2 0 m m 0 ) 溶液並於 — 7 8 °C 下 1 I 搅拌 1 小時 0 用乙酸驟冷並傾入飽和 N a C 9. ( 1 0 0 1 I m ) 中 0 用乙酸乙酯萃取 ( 2 X 1 0 0 m 父 ) 並加以乾 1 1 媪 /PTC 0 由矽膠層析純化而得標題化合物〇 1 1 1 步驟 d 9 1 m 式 3 ( 膦駿華乙醣 ) 吡咯病 4 1 1 甲基 2 甲 m 和 d 9 1 反式 3 脾 m 華乙蘑 ) 吡略 1 1 焼 — 4 — 甲華 — 2 一甲酸 1 1 I 搅拌 d 9 1 — 順式 — N ( 9 一苯基基 ) — 3 — [ ( 1 1 I 二乙氧基膦基 ) 乙醯 ) 吡咯院 — 4 — 甲基 — 2 — 甲酸，第 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 111 A7 B7_ 五 '發明説明（109) 三丁酯（3g)和三氟乙酸（30mi)和水（lmi) 。用氮氣流吹至殘餘物，溶入水（1 2 Omi?)中並用乙酸乙酯（7 5mj?)洗滌。冷凍乾燥水層而得黃色油。溶解黃色油於乙腈（2 Omj?)和二氯甲烷（2 Omi?)中。加入三甲基甲矽烷基碘化物（3 . 5πιί，2 4 mm 〇又）並搅拌5小時。傾入水（2 5 Omi )中並用 « 甲苯（3 X 2 5 Omj?)洗滌。冷凍乾燥水層而得固態殘餘物。溶入甲醇（1 Omi?)和異丙醇（5m$)中。加入環氧丙烷（，2 mi )並搅拌1小時。過濾且乾燥而得標題化合物。在 P/1 0 SAX Μ / 2 0 - 2 4 ( WHatni- am)管柱上進行高性能液態層析（0 . 0 2 5M氫氯酸/ 乙腈）分離而得各別之檫題化合物。窗例1 6 : d，1 —順式一 3—(膦酸基乙醯）吡咯烷一 2 —甲酸起 d，1 一反式一3 (膦酸基乙醯）吡咯烷一2~甲酸_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

反式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 112 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 308596 A7 _B7_ 五、發明説明（11ϋ) 步瞰: 4二^某丁酸乙酯- 混合4 一氯基丁酸酯（8〇g)，丙酮（4 0 0m^ )，和确化鈉（10 〇g)。回流8小時’冷卻並加入二氣甲烷（4 0 〇m文）。過濾並蒸發濾液而得殘餘物。在二氛甲院（2 0 )和水（2 0 Οπιί )之間分離殘

餘物。分離有機層，乾燥（Mgs〇4 )並蒸發而得油狀物。蒸餾純化而得標題化合物（8 9g) : bp . 6 4°C /0 . 5mmHg。步驟b : 4 —二苯甲胺基丁酸，乙酯混合4一碘基丁酸乙酯（43 . 5g，0 . 18 m 〇 5 )，二苯甲胺（35 . 5g，0 . 18mojT)碳酸紳（24 . 9g ，0 . 18mm〇i)和乙醇（1 14 〇1又，在4八分子篩上乾燥過）。回流2 4小時後，再於室溫下搅拌4 8小時。加入二氯甲烷（1 〇〇mj?)並加以過濾。蒸發濾液而得一殘餘物並由矽膠層析（二氯甲院 )純化而得標題化合物（47g)。 1 H NMR(90MHz，CDC^3)ppm 3.95 ( q ，2 )， 4 . 3 5 ( s ，4 )， 2 . 4 0 ( t ，2 )， 2 . 2 5 ( t ，2 )， 1 . 7 5 ( q，2 )， 1 . 1 ( t ，3 ) ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Hi —^1· HI nn I - - - ΙΛ n n m In 一go (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 113 - A7 _____B7______ 五、發明説明（炎·ϋ_1 : 4 一二苯甲胺基一 2 —第三丁氣基乙二醯某一丁駿，乙顒 ---------袈— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 混合4 一二苯甲胺基丁酸，乙酯（1 9 . 5g，6 3 mmoj?)，草酸第三丁酯甲酯（l〇g，63 mmop)，碳酸鉀（9.3g)，乙醇（5mi)和苯 (1 5 〇mi )。在室溫下搅拌過夜。加入乙醇（1 〇 mi)並再搅拌1小時。用乙酸驟冷至暗色變成淡黃色爲止，經矽藻土過濾且蒸發濾液而得油狀物。由矽膠層析乙酸乙酯/己烷純化而得檩題化合物。步驟d : d，1 —順式一吡咯垸一 2 —第三T基甲酸酯一 3 —乙基甲酸酯混合4 一二苯甲胺基一2 —第三丁氧基乙二醯基一丁酸，乙醋（1 0 g ) ，2 0%氫氧化钯/ 碳（1 g )和乙醇。置於Parr氫化裝置上並於3 0 p s i 下氫化3小時。過濾且蒸發而得油狀物。由矽膠層析（ 9 0 : 1 〇乙酸乙酯/己烷）純化而得標題化合物（ 5 . 2 g ) ° 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 N I 式順 9 三第 - 2 酯酸甲 I 31 - 酯酸甲基酯 4 酸 2 甲 { , 基物 60 氧化 9 丁溴.. 三基 3 第芴 ί 1 基鉛 2 苯酸 I - 硝院 9 ，咯，} LL Λ I 式順 { - 酯 1酸 , 甲 d 基合乙混一 3 5 ΛΧ οmm 6 2 9 σο 9 3 8 οm 和 \ly Λχ ο m m 8 2 f nx w 5 /i\ 胺乙基丙異二準標家國國中用適度 I尺 i張紙釐公 7 9 2 A 7 B7 五、發明説明（ll2〉乙睛（1 0 Omj?)。在室溫下撹拌4小時並加入二氯甲院（2 0 Omi )。經矽膠過濾並蒸發濾液而得油狀物。由矽膠層析（7 0 %乙酸乙酯/己烷）純化而得標題化合物（9 . 5 g )。步驟f : d，1 —順式—N -（ 9 一苯基芴基）3 —〔（二乙氣基膦某）乙醯1 DH·.咯烷-2 —甲酸，第三丁酯溶解甲基膦酸二乙酯（9 . 25g ，60mmoi2) 於無水四氫呋喃（5 Omi?)中，冷卻至—7 8°C並ff於氮氣下。加入正丁基鋰（3 7 . 之己烷中溶液， 6 0 m m 〇 j?)並搅拌1 / 2小時。加入四氫呋喃（5 0 mi?)中之d，1 一順式一 N —（ 9 -苯基苟基）耻略焼 —2 —第三丁基甲酸酯—3 —乙基甲酸酯（9 . 5g， 2 Ommo j?)溶液並於一 7 8°C下攪拌1小時。用乙酸驟冷並傾入飽和氯化鈉（1 0 OmP )中。用乙酸乙酯（ 2 X 1 0 Omj )萃取並加以乾燥。由矽膠層析（7 0 : 3 0乙酸乙酯/己烷）純化而得標題化合物。經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 1 H NMR (300MHz >CDCi?3 ) ppm 7.2-7.5( m，13)， 4 . 0 5 ( m，4 )， 3.64 ( d，1 )， 3.32 ( t » 1 )， 3 · 1 5 ( m，2 )， 2 . 9 2 ( d d ， 1 )， 115 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明说明（ii3) 2.79 ( m，1 )， 2.35( m » 1 )， 1.8( m，1 )， 1 . 2 9 ( s，9 )， 1.22( m，6 )。步驟g : d，1 —順式一3 (膦酸基乙磕）吡咯烷一2 — 甲酸和d，1—反式一3 (滕酸基乙醯）Pit略院一2 —甲 M_ 撹拌d，l_順式—N(9 —苯基芴基）一3_〔（二乙氧基膦基）乙醯〕吡咯烷_ 2 —甲酸，第三丁酯（3 g)和三氟乙酸（30mj?)及水（im又）。用氮氣流吹至殘餘物，溶入水（1 2 Omi?)中並用乙酸乙酯（

7 5mi )洗滌。冷凍乾燥水層而得黃色油。溶解黃色油於乙睛（2 0m$)和二氣甲烷（2 Om)^)中。加入三甲基甲矽烷基碘化物（3 . 5mj^，24mmo义）並搅拌5小時。傾入水（2 5 Omi)中並用甲苯（3X 2 5 Omj?)洗滌。將固態殘餘物溶入甲醇（1 〇mi ) 和異丙醇（5mj?)中。加入環氧丙烷（2mj?)並撹拌 1小時。過濾且乾燥而得標題化合物（1 . Og)。在 P/1 OSAX M/2 0-2 4 (WHatmam)管柱上進行高性能液態層析（0 . 0 2 5M HCi/乙腈）而得分開之標題化合物，且以反式先洗提出。反式1 H NMR ( 3 0 0MHz » D2O ) p p m 4 . 8 ( d，1 )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -Π8 - HH i In —^n aj HI ^^^1 1^11 •一.eJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 308596 五、發明説明（1 Η; 5 ( τη 順式1 H NMR(30〇MHz»D2〇 ) p p m 4 . 5 9 ( d，1 )， 4 . 1 9 ( m，1 )， 3.51 ( m .，1 ) 3.2 — 3.5 (m，3) 2 . 4 9 ( m » 1 ) 2 · 4 1 ( m，1 ) 0 式I所示吡咯烷化合物（式中，R5示線性Ci 一 C4烷基或苯基苯基）可由一般熟悉此藝之士已知且認可之技術和方法製成。製備這些化合物之一般合成方法示於製程L中。在製程L中，所有取代基除非另外指明，否則均如先前定義。 ^^^1 H^I «HI mu ^ϋ· m —mil n^i 1^1 laJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 117 五、發明説明（1垮

製烷化 --->步驟a A7 B7 程

L

(60) 偶合 CH3P-(0Ri ^ )3 步驟b

.去保護 (or】，)2---->

In m· m n n^i tn^i n^i t n 1^1 1^1 ^n· 1 彳 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

(〇V)，步驟c (S1)

(〇fV),

R 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

9-PhF

Cl — C4院基或CF3

R /^\^/ _ C 4 垸碁 R 5 < =線性C 1 — C 4烷基或烷基苯基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -y/ ^ - 308596 A7 _______B7 五、發明説明（11户製程L提供製備式I所示吡咯烷化合物（式中，r5 示線性Ci 一（：4烷基或烷基苯基）之一般合成方法。在步驟a中，式（57)之適當d，1 一順式一N-(9 一苯基芴基）—吡咯烷一2 —烷基甲酸酯一3 —乙基甲酸酯用通式R5z — Hal所示烷化劑烷化而得式（ 60)之對應d，1—順式一 N— (9 —苯基芴基）吡咯烷一2 —烷基甲酸酯一3 —乙基甲酸酯。例如，式（57)之適當d，1—順式一N — (9 — 苯基芴基）吡咯烷一 2 —烷基甲酸酯-3 -乙基甲酸酯和等莫耳濃度之適當非親核性鹼（諸如鋰代二異丙醯胺））接觸。反應物通常在適當有機溶劑（諸如四氫呋喃）中接觸》反應物通常在—7 8°C至0°C下一起攪拌2 — 2 4小時。式（60)之d，1 一順式—N— (9 -苯基芴基）吡咯烷一2 —烷基甲酸酯一3 —烷基一 3 —乙基甲酸酯由低溫驟冷至通式尺5< — Hal所示適當烷化劑中.隨之. 由此藝中已知之萃取方法而從反應帶回收。它可再由矽膠層析純化。經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在步驟b中，式（60)之適當d，1—順式一N — (9 —苯基芴基）一吡咯烷—2 -烷基甲酸酯一 3 -烷基 -3 —乙基甲酸酯和式（5 )之適當膦酸酯偶合反應而得式（6 1 )之對應d ’ 1 —順式—N— (9 —苯基苟基） -3 —〔（二烷氧基膦基）乙醯〕吡咯烷—3-烷基—2 一甲酸酯，其係如先前製程A ’步驟d中所述。在步驟c中，式（6 1 )之適當d ’ 1 —順式—N — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）-U9 _ 308596 A7 __B7 五、發明説明（n7 (9 —苯基芴基）—3 -〔（二烷氧基膦基）乙醯〕吡咯烷一 3 -烷基—2 —甲酸，酯經去保護而得對應之式（ 62a)所示d’ 1—順式—3 —〔（二烷氧基膦基）乙醣〕吡咯烷一 3 —烷基一 2-甲酸，酯和式（6 2b)所示d，1 _反式一 3 —〔（二烷氧基勝基）乙醯〕吡咯烷 —3 -烷基_2 —甲酸，酯，其係如先前製程A，步驟f 中所示。式（62a)之適當d，1-順式-3 —〔（二烷氧基膦基）乙醣〕吡咯烷—3 —烷基—2 —甲酸，酯和式（ 62b)之d，1—反式一 3 -〔（二烷氧基膦基）乙醯〕吡咯烷一 3 —烷基—2 —甲酸，酯可如先前製程B中所述地被分離成其非對映立體異構物配對。此外，3 ( 經濟部中央揉準局貝工消費合作杜印製 ^^1 II HI n I —^1» n {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) S) —〔（二烷氧基膦基）乙醯〕吡咯烷一 3 -烷基一2 (R)—甲酸，酯純對掌異構體和3 (R)—〔（二烷氧基膦基）乙醯〕吡咯烷—3 —烷基一 2 (S) _甲酸，酯可如製程K中所示地，令式（62a)之適當d，1—順式—3 -〔（二烷氧基膦基）乙醯〕吡咯烷一 3 -烷基一 2 -甲酸，酯如先前製程D，步驟c和製程E，任意步驟 d中所述地酶水解而製成。相似的，3 (S) _〔（二烷氧基膦基）乙醯〕吡咯院_3 —烷基一2 (S)—甲酸，酯純對掌異構體和3 ( R)-〔（二烷氧基膦基）乙醯〕吡咯烷—3 —烷基-2 (R ) ~甲酸，酯純對掌異構體可如製程K中所示地，令式（62b)之適當d，1-反式_3 —〔（二烷氧基膦本紙張纽適用中國困家橾率⑽⑴视格⑺㈤们公羞）—:_ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（IIS) 基）乙醯〕吡咯烷一 3 _烷基一2 —甲酸，酯經如先前製程D，步驟c和製程E，任意步驟d中所述之酶水解而製成。如製程K中所述之式（61a)所示適當d，1—順式一 3 -〔（二烷氧基膦基）乙醯〕吡咯烷—3 —烷基一 2 —甲酸醋和式（6 2 b )所示d，1 一反式一3 —〔（二烷氧基膦基）乙醯〕吡咯烷一3 —烷基_ 2 —甲酸，酯可如先前製程A，步驟gx _ i所述地進一步官能化。如以上製程L中所述製成之式I所示適當3 —〔（官能化膦基）乙醯〕吡咯烷- 3 -烷基—2 -甲酸衍生物亦可如先前製程C，步驟a中所述地進一步官能化而成對應之式I所示3 —〔 1—亞胺基一 2 —膦酸基乙基）吡啶垸 —3 _烷基一 2 —甲酸衍生物。製程L中所用之起始物可爲熟悉此藝之士輕易取得。以下實例示出如製程L中所述之一般合成方法。這些實例僅供說明而絕非用以限制本發明範圍。啻例1 7 : d，1— 3 (膦酸基乙醯）Pit咯烷一3 -甲某一2 —甲酸和d，1 —反式一 3 (膦醅某乙醯）妣咯烷一 3 —甲基一2 —甲酸本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公# ) m 1^1 I nn m n^i In 1^1 ^^^1"-eJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（ii3; A7 B7 〇

2 _第三丁某甲酸酯_ 3 _甲基一3 —乙某甲酸酯溶經濟部中央標準局員工消费合作社印製解二異丙胺 (1 0 m ^ 2 · 7 m 艾 1 / 2小時 m 5 ) 中之 _ 2 —第三 1.6mm -3 0 〇C 下四氫呋喃（ m m 〇芡）入乙酸乙酯析純化而得 )中並之1 . ，冷卻 d，1 丁基甲 ο ί ) 搅拌3 1 0 m 的-7 並用食檩題化 6 m ί 冷卻至 6 Μ溶至一 7 一順式酸酯一溶液。小時。芡）中 8 °C溶塩水洗合物。 3mmo ί )於四氫呋喃逐滴加入正丁基鋰（ .3mm〇j?)。攪拌入四氫呋哺（1 〇苯基芴基）吡咯烷 3 —乙基甲酸酯（7 9 5mg ，在一 7 8 °C下搅拌1小時，再於迅速經由水加熱過夜之刮勻加至之碘基甲烷（4 26mg，3 液中。讓其溫熱至室溫過夜。加滌，蒸發而得殘餘物並由矽膠層，4 . 0 °C 〇液，4 8 °C並逐滴加 _ N _ (9 — 步驟b : d，1 一順式—N- ( 9 —苯基芴基） -r 二乙氧基膦基）乙醯]吡咯烷一 3 —甲基一2 —甲醅，笛三丁酯溶解甲基膦酸二乙酯（ 5g ， 6 0 m m 〇 ^ ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------农-- f碕先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂- -122 - A 7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明 (120) 1 於 Jhrt. m 水四氫呋喃 ( 5 0 m ) 中 9 冷卻至一 7 8 °c 並置於 1 I 氮氣下〇加入正丁基鋰 ( 3 7 • 5 m % 之 1 • 6 Μ 己烷溶 1 I 液 9 6 0 m m 0 ) 並撹拌 1 / 2 小時 0 加入四氫呋喃（ 1 1 I 5 0 m 9. ) 中之 d > 1 — 順式 — N — ( 9 一苯基芴基 )吡請先 1 1 閲 | 咯焼 — 3 — 甲基 — 2 — 第三丁基甲酸酯 — 3 一乙基甲酸酯讀背 | 面 I ( 1 0 2 g > 2 0 m m 0 ) 溶液 0 用乙酸乙酯萃取（ 1 I * 1 I 2 X 1 0 0 m ) 並加以乾燥〇由矽膠層析 ( 7 0 : 3 〇事項 1 I 再 1 1 乙酸乙酯 / 己焼 ) 純化而得標題化合物 0 填 % 本頁 1 I 驟 C ： d 9 1 一 up 式一 3 ( 膦醆華乙醯 ) 毗咯垸 3 - 1 1 甲華 — 2 _ 甲和 d 9 1 艮式 3 ( m 華乙酼 ) 吡咯 1 | 病 — 2 — 甲酸攪拌 d ， 1 一順式 N ( 9 苯基芴 1 訂基 ) 3 — C ( 二乙氧基膦基 ) 乙醯吡咯烷一 3 — 甲基- 1 1 2 一甲酸 » 第 — 丁酯 ( 3 g ) 和三氟乙酸 ( 3 0 m )及 1 1 水 ( 1 m 父 ) 0 用氮氣流吹至殘餘物將其溶入水 ( 1 | 1 2 0 m ) 中並用乙酸乙酯 ( 7 5 m ) 洗滌 0 冷凍乾 I 燥水層而得黃色油 0 溶解黃色油於乙睛 ( 2 0 m ) 和二 1 | 氯甲焼 ( 2 0 m ) 中 0 加入三甲基 .甲矽焼基碘化物 ( 1 | 3 5 m 9 2 4 m m 0 ) 並搅拌 5 小時 0 傾入水 ( 1 | 2 5 0 m ) 中並用甲苯 ( 3 X 2 5 0 m 父 ) 洗滌〇冷凍 1 I 乾燥 /PvZ 水層而得固能殘餘物 0 將其溶入甲醇 ( 1 0 m 9. )和 1 1 I 異丙醇 ( 5 m ) 中 0 加入環氧丙垸 ( 2 m ) 並搅拌1 1 1 I 小時 0 過濾及乾燥而得標題化合物 ( 1 • 0 g ) 〇在 1 1 P / 1 0 S A X Μ / 2 0 一 2 4 ( Wh a t ma η : 管柱上 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -123 - 308596 A7 A7 ____B7 五、發明説明（進行高性能液態層析（0 0 2 5M氫氣酸/乙腈）分離而得分開的棋題化合物。式I化合物係爲激動性胺基酸拮抗劑。它們拮抗激動性.胺基酸對NMD A受體複合物之作用。它們優先結合至位於NMD A受體複合物上之谷胺酸酯結合位置上。它們可用以治療多種疾病。此等化合物具有抗痙孿性質而可用以治癉癲癎。它們可用於治療嫌痴大發作（grand mal seizures)，廊滴小發作（petit ma 1 seizures)精神運動性發作，以及自主性發作。它們之抗痙孿性質之一方法是利用化合物抑制D B A/ 2鼴鼠內之由聲音所產生之痙孿的能力來証明。此一測試可依下列方式進行。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 通常一組6 — 8隻DBA/2 J對聲音敏感之雄性鼴鼠投服以約0 . G 1 " g —約1 0 0 " g之測試化合物。測試化合物係由腦內投服至腦之側室內第二組颼鼠則由相同途徑投服等體積之食塩水。5分鐘後，將鼠各別置於玻璃缸內且曝於1 1 0分貝聲音刺激下3 0秒鐘。在曝於聲音下之期間內觀察每一雙繩鼠之發作活性跡象。對照組之發作統計次數高於接受測試化合物之組。另一証明這些化合物之抗癲癎性質的方法係由其一抑制因投服晻啉酸而引起之發作的能力証明。此一測試可依下列方式進行。一組1 0隻之鼸鼠由腦側室投服在5 m j?食塩水中之 0 . 0 1 _ 1 0 0 " g測試化合物。第二對照組（含等數本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐）~ ' ~ 1^4 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印掣 A7 B7 五、發明説明（l2》目颺鼠）則投服以等體稹之食塩水。約5分鐘後，二組均由腦側室投服在5 m β食塩水中之7 · 7 m g喹啉酸。其後15分鐘內觀察動物之陣孿性發作。式I化合物可用以預防或減低包含在C N S內之神經組統在曝於缺血，氣不足或血糖過少症狀下所遭受之傷害。前述缺血，氧不足或血糖過少症狀之代表性實例包括中風或腦血管破裂，一氧化碳中毒，高腠島素血症，心動停止，嗜眠，物理性外傷，窒息，和新生兒缺氧性外傷。此化合物必需在氧不足，缺血或血糖過少症狀開始之2 4小時內投服至病人以使化合物有效地減低病人將遭受之 C N S傷害至最小。前述化合物亦可用以治療神經變性疾病，諸如Hun t i -ngton ^ s 疾病，阿茲海默氏疾病，老年性痴呆，第I類谷胺酸血症（glutaric acidaemia t y n e I )，多發梗塞性痴呆，帕金森氏疾病和因未經控制發作而伴生之神經元傷害。投服這些化合物至罹患前述症狀之病人可供預防病人遭受更進一步地神經變性疾病或將降低神經變性之發生速率。如熟悉此藝之士顯而易知地，化合物不會改正任何因疾病或缺氧或糖而引起之已產生的任何CN S傷害。如本案中所用地，％治療# —詞係指化合物避免進一步傷害或延遲任何進一步傷害之發生速率的能力。此等化合物具有解慮作用，因而可用以治療焦慮。這些解慮性質可由它們阻止小家鼠之痛苦發聲的能力獲諸証明。此一測試係基於本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 125' --------- 裝------訂------_ (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 308596 A7 B7 五、發明説明（12¾ 當小家鼠從其窩中被移走時，它將發出超音我之發聲的現象。據發現解慮劑可阻止這些發聲。測試方法已由Gardner ，C.R. , Distress Vocalization in rat pups a simple screening method for anxiolytic drugs. J . P h a r in a c o 1 . Methods , 14: 1 8 1 1 8 7 ( 1 9 8 5 )以及 Insel e t a 1 . , Rat pup ultrasonix isolation calls：Possible mediation by the benzodiapine receptor complex , Pharmacol Biochem. B e h a v . .2 4 . 1 2 6 3 - 1 2 6 7 ( 1 9 8 6 )。前述化合物亦具有止痛作用而可用以控制疼痛。前述化合物亦可用以預防偏頭痛或使偏頭痛停止。爲發揮這些治療性質，化合物必需投服數量足以抑制激發性胺基酸對NMD A受體複合物之作用。這些化合物發揮拮抗作用之劑量範圍可依治療之特定疾病，病人疾病之嚴重性，病人，投服之特定化合物，投服途徑，以及病人罹患之其他疾病等而大大變化。通常，這些化合物在約 0 . 0 lmg/kg/天至約 5 0 Omg/kg/天範圍之劑置範圍下，對任何上列疾病或症狀發揮其治療功效。重複的每天投服爲宜且將依上列症狀而異。本發明化合物可由不同途徑投服。它們若由口服是有效的。這些化合物亦可由非經腸方式（亦即，皮下，靜脈內，肌內，腹膜內，或椎管內）投服。藥物組成物可利用此藝中已知之技術製造。一般而言，拮抗數量之化合物和藥學上可接受之載體混合。 i ftm a^n ^^1·— ^^1 m· I ^1^11 I n^i n^— 、一-6J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）_ 二 308596 A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製五、發明説明（l·2句爲供口服，化合物可被調製成固態或液態製劑，諸如膠囊，丸粒，片劑，錠劑，熔體，粉末，懸浮劑，或乳液。固態單位劑形可爲一普通明膠型膠囊，其包含，例如，界面活性劑，潤滑劑和惰性塡料，諸如乳糖，蔗糖和玉米源粉或者它們可爲緩釋型製劑。在另一髏系中，式I化合物可用傳統片劑底質（諸如，乳糖，蔗糖，和玉米澱粉）以及結合劑（諸如阿拉伯膠，玉米澱料，或明膠）崩散劑 (諸如馬鈴薯澱粉或藻朊酸），以及潤滑劑（諸如硬脂酸或硬脂酸鎂）而製成片劑。液態製劑係由溶解活性成份於含水或不含水之藥學上可接受溶劑中，該溶劑內亦可包含如此藝中已知的懸浮劑，甜味劑，香料，以及防腐劑。爲供非經腸投服，這些化合物可溶入生理上可接受之藥學載體中而以溶液或懸浮液投服。適當藥學載體之說明性例子爲水，食塩水，葡荀糖水，果糖溶液，乙醇，或動物油，植物油，或合成油。藥學載體亦可包含如此藝中已知之防腐劑，緩衝劑，等。當化合物係由椎管內投服時，它們亦可溶於如此藝中已知之腦脊髓流體中。如本案中所用的： a )病人一詞係指溫血動物，諸如，天竺鼠.鼴鼠，家鼠，貓，兔子，狗，猴子，黑猩猩，和人類： b )治療一詞係指化合物舒解，消除，避免或減緩病人疾病發展的能力； c )神經變性一詞係指以特定疾病狀態發生而導致腦傷害的神經細胞分布的進行性死亡和消失。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_〇r7 -Hi - 308596 A 7 B7 五、發明説明（l25, 這些化合物亦可與任何惰性載體混合而用於實驗分析中以測k化合物在病人之血清，尿等之內的澳度，其係如此藝中已知的。神經變性疾病通常伴隨喪失NMDA受體。因此，式 I化合物可用於診斷方法中以協助醫護人員診斷神經變性疾病。這些化合物可由此藝中已知之技術用同位素試劑標記而用爲造影劑。它們可投服至病人以供測定病人之 NMD A受髓數目是否降低以及損失時之速率。薬理試驗數據· 在中文說明害第1 2 4頁（英文說明書第1 1 1頁 )所述喹啉酸導致發作之模式中，本發明化合物之ED50 係如下示： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) " 訂經濟部中央樣準局員工消费合作社印製化合物__EDs〇(mg/k g ) 實例 1 10.935 實例9 2.42 實例 1 1 12.99 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） -128 -

Claims

^〇Βϋ9β i 86, 4.】π :..V:'A8. ί BE ；C8 申請專利範圍〇 TT 種如下所示之化合物〇 C - C Η Ρ - ( 〇 R !) / 式 I 式中，Ri示Η或Cbd烷基； A示下列取代基之一： Ps 1^1 n^i n i i^fl i β., nn II m 、一-eJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

ΝIΗ 、co-or2 尺6 R5 或

經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 R2 示 H 或 Ci_4 烷基；R3 示 Η ; R5*H ; Re 示 Η 或C卜4烷基；或其藥學上可接受之塩類。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，式中，A示

N— Η Rs CO-OR2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（ 210X297公釐）-129 _ 9〇859^々、申請專利範圍其中r2 ，r3與r5如申請專利範圍第1項定義。 3 .如申請專利範園第1項之化合物，式中，A示

Η mf I >—^1— ^^^^1 ^^^^1 m·— I nn^l 1 1 .¾ ·-0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中R2 ，上5與尺6如申請專利範圍第1項定義。 4 .—種製造如申請專利範圍第1項之化合物之方法，其包括： a )以下式5所示膦酸酯（式中，R/ 示（：卜4烷基） 0II CHaP-(ORi ^ )2 5 與 b )選自下列之適當雜環部份進行偶合反應：本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4说格（ 210X297公釐）-130 - 3〇8596申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8

C0-0R2 或

式中，Ζ示·- c ( c 1 - 4線性烷基，和R 6如申請專利 c )令所得產物進 1項之化合物。 5 .如申請專〇)0 —院基，其中’該院基係爲 p示適當之保護基，而R2’ R3’尺5 範圍第1項定義，以及；行去保護反應以得到如申請專利範圍第利範圍第1項之化合物，其係被用爲 NMDA (N —甲基一0 一門冬胺酸鹽）拮抗劑。利範園第1項之化合物，其爲3_ (膦 2 —甲酸。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物’其爲3 (S) —(膦酸基乙醢）峨啶一 2 (R) 一甲酸。 8 ·如申請專利範圍第6或7項之化合物，其係被用爲NMDA (N —甲基_D —門冬胺酸鹽）拮抗劑。 6 .如申請專酸基乙醯）哌卩定.一 I I I I I I —— I ,衣| I I I I、1τ (請先閲讀背面之注^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 _本紙張尺度適财咖家料（CNS > A4· ( 210x297公兼）-131