JPH0812691A - 複素環ｎｍｄａ拮抗剤 - Google Patents

複素環ｎｍｄａ拮抗剤

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JPH0812691A
JPH0812691A JP3140636A JP14063691A JPH0812691A JP H0812691 A JPH0812691 A JP H0812691A JP 3140636 A JP3140636 A JP 3140636A JP 14063691 A JP14063691 A JP 14063691A JP H0812691 A JPH0812691 A JP H0812691A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明の目的は新規化合物を提供することで
ある。 【構成】 本発明は 本発明は、3-ホスホノ-ピペリジン及びピロジジン化合
物誘導体類及びＮＭＤＡ拮抗剤としてのそれらの用途に
関する。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、ＮＭＤＡ拮抗剤として有用な、3-[官能基付
与されたアルキルホスホノ]-ピペリジン及びピロジジン
化合物類に関する。本発明の別の面は、これらの化合物
のいくつかの病気の処置における用途に関する。本発明
の更に別の面は、これらの化合物を含有する製剤組成物
に関する。
【産業上の利用分野】本発明に従って新しい類のＮＭＤ
Ａ拮抗剤が発見され、これは次の式によって記載され
る。
【化９】 式Ｉ 式中Ｒ1はハロゲン、Ｃ1-4 アルキル又はＣＦ3を表し、
ＭはＯ、Ｎ−Ｏ−Ｒ4又はＮ−ＮＨ−Ｒ4を表し、ここで
Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はアルキルフェニルを
表わす。Ａは次の置換基の一つを表わす。
【化１０】 Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロアルキル、トリ
アルキルアミノ、アルキルフェニル、フェニル、置換フ
ェニル、又はトリフルオロメチルを表わし、Ｒ 3は水
素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、アルキルフェニル、
又はシクロヘキシルメチルを表わし、Ｒ5は水素、線状
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又はアルキルフェニルを表わしＲ6
は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、アルキルフェニ
ル、又はシクロヘキシルメチルを表わす。製薬上受け入
れられるその塩も含まれる。本出願で使用される a) ”低級アルキル基及びＣ1〜Ｃ4アルキル”と言う用
語は、１〜４個の炭素原子を含有している分枝鎖又は直
鎖アルキル基を指し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等であ
る。 b) ”低級アルコキシ基及びＣ1〜Ｃ4アルコキシ”と言
う用語は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝
鎖アルコキシ基を指し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブ
トキシ等を含む。 C) ”シクロアルキル”と言う用語は、シクロヘキシル
又はシクロペンチル基を指す。 d) ”置換フェニル環”と言う用語は、３個迄の置換基
で置換されたフェニル（Ｃ6Ｈ5）を指し、各々の置換基
は独立にハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
キシ、ＣＦ3 、ＯＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ6及びＣ
ＯＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、ここでＲ6、Ｒ7は
水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルを表す。これらの置換基は同
じ物又は異なる物であり得、オルソ、メタ又はパラ位置
の任意の位置にあり得る。 e) "アルキルフェニル置換基"と言う用語は、構造式−
（ＣＨ2）m−Ｃ6Ｈ5を指し、ここでｍは１〜３の整数で
ある。このフェニル環は、すぐ上に記載したように置換
され得る。 f) "オキシム"と言う用語は、ＭがＮ−Ｏ−Ｒ4を表す
化合物を指す。 g) "ヒドラゾン"と言う用語は、ＭがＮ−ＮＨ−Ｒ4を
表す化合物を指す。 h) "製薬上受け入れられる付加塩"と言う用語は、製薬
上受け入れられる酸付加塩又は製薬上受け入れられる塩
基付加塩のいずれかを指す。 i) "ハロゲン"と言う用語は、フッ素又は塩素原子を指
す。 j) "トリアルキルアミノ"と言う用語は、
【化１１】 を指し、ここでｎは２〜４の整数であり、alk及びalk1
はそれぞれ独立にＣ1〜Ｃ 4アルキルを表し、 k) "シクロヘキシルメチル"と言う用語は、−ＣＨ2−
Ｃ6Ｃ12を指す。 製薬上受け入れられる酸付加塩という表現は、式Ｉによ
り表さられる塩基化合物の任意の無毒の有機又は無機の
酸付加塩又は、任意のその中間体に適用されることを意
図する。適当な塩を形成する例示的な無機酸には、塩
酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸及び酸金属塩例えば、オ
ルト燐酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが含ま
れる。適当な塩を形成する有機酸の例にはモノ−、ジ−
及びトリカルボン酸が含まれる。そのような酸の例は、
例えば、酢酸、グリコ−ル酸、乳酸、ピルビン酸、マロ
ン酸、コハク酸、グルタル酸、フマ−ル酸 、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香
酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サルチル酸、2-フェノキシ
安息香酸、p-トルエンスルホン酸及びスルホン酸類、例
えばメタンスルホン酸及び2-ヒドロキシエタンスルホン
酸である。そのような塩は水和形又は実質的に無水形の
いずれかで存在出来る。一般にこれらの化合物の酸付加
塩は水及び種々の親水性有機溶媒に可溶であり、それら
の遊離塩基形に比べて一般により高い融点を示す。"製
薬上受け入れられる塩基付加塩"と言う表現は、式Ｉに
よって表される化合物の任意の無毒の有機または無機塩
基付加塩又は任意のその中間体に適用されることが意図
される。適当な塩を形成する塩基の例は、アルカリ金属
又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネ
シウム又は水酸化バリウム、アンモニア及び脂肪族、脂
環式又は芳香族有機アミン類例えば、メチルアミン、ジ
メチルアミン、トリメチルアミン、及びピコリンが含ま
れる。式Ｉの化合物の全ては、少なくとも二つの不斉中
心を含有し、従ってジアステレオマ−として存在する。
これらの化合物、並びにそれらの中間体について述べる
ときには、常にラセミ混合物、特定の光学異性体、又は
エナンチオマ−の対を包含するものと解釈すべきであ
る。特定の光学異性体は本明細書に示されるように合成
できるか、又はキラル固定相上のクロマトグラフィ、又
はキラル塩形成及びその後の選択結晶化による分離を用
いる分割などの、この分野で知られた技術で回収でき
る。ＨＰＬＣイオン交換クロマトグラフィは、ジアステ
レオマ−のみを分離するのに利用され得る。式Ｉの試験
は化合物のあるものはピペリジニル環又はピロジニル環
の３位置に結合しているアルキル鎖に於いて、カルボニ
ル官能基を含有することを示す。これらの化合物はカル
ボニル官能基がケト・エノ−ル平衡反応に参加する互変
異性体平衡状態で存在する。この互変異性は以下のよう
に描かれ得る
【化１２】 当業者に明白なようにこの分子のエノ−ル形は、また幾
何異性体としても存在でき、従ってシス又はトランス配
向のいずれかで存在できる。Ｒ3置換基によって示され
るように、ピペリジン環はさらに４、５、又は６位置で
置換され得る。Ｒ3は任意付加的に二つまでの非水素置
換基を表し得る。ただ一つの非水素置換基はピペリジン
環の任意の一つの位置に存在する。二つの非水素置換基
が存在するときは、これらは同じかまたは異なるもので
ある。Ｒ3が非水素置換基であるときは、この置換基は
ホスホノ置換基に対し、ｓｙｎ（対称）又はａｎｔｉ
（アンチ）のいずれかであり得る。ピペリジン構造にお
ける点線によって示されるように二重結合は３又は４位
置に存在し得る。式Ｉに包含される化合物の例には、以
下のものが含まれる。3-(ホスホノアセチル)ピペリジン
-2-カルボン酸、3-(ホスホノアセチル)ピペリジン-4-メ
チル-2-カルボン酸、3-[1-[(フェニルメトキシ)イミノ]
-2-ホスホノエチル]ピペリジン-2-カルボン酸、3-(ホス
ホノアセチル)ピペリジン-5-メチル-2-カルボン酸、3-
[(1-メトキシイミノ)-2-ホスホノエチル]ピペリジン-5-
メチル-2-カルボン酸、3-(ホスホノアセチル)ピペリジ
ン-2-カルボン酸エチルエステル、3-(ホスホノアセチ
ル)ピペリジン-5-(1-フェニルメチル)-2-カルボン酸、3
-(ホスホノアセチル)ピペリジン-4,5-ジメチル-2-カル
ボン酸、3-(ホスホノアセチル)ピペリジン-5-プロピル-
2-カルボン酸 3-[1-[(フェニルメトキシ)イミノ]-5-プロピル-2-ホス
ホノエチル]ピペリジン-2-カルボン酸、3-(ホスホノア
セチル)ピペリジン-5-メチル-2-カルボン酸エチルエス
テル、3-(ホスホノアセチル)ピペリジン-5-プロピル-2-
カルボン酸エチルエステル、d,l-トランス-3-(ホスホノ
アセチル)ピペリジン-2-カルボン酸 d,l-シス-3-(ホスホノアセチル)ピペリジン-2-カルボン
酸 3(S)-[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-
2(R)-カルボン酸メチルエステル、3(S)-[(ジエトキシホ
スフィニル)アセチル]ピペリジン-4-メチル-2(R)-カル
ボン酸メチルエステル、3(R)-[(ジエトキシホスフィニ
ル)アセチル]ピペリジン-4-メチル-2(S)-カルボン酸メ
チルエステル、3(S)-(ホスホノアセチル)ピペリジン-4-
メチル-2(R)-カルボン酸、3(R)-(ホスホノアセチル)ピ
ペリジン-4-メチル-2(S)-カルボン酸、3(S)-[(ジエトキ
シホスフィニル)アセチル]ピペリジン-5-メチル-2(R)-
カルボン酸メチルエステル、3(S)-(ホスホノアセチル)
ピペリジン-5-メチル-2(R)-カルボン酸、d,l-シス-3-
[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2-カ
ルボン酸メチルエステル、3(S)-(ホスホノアセチル)ピ
ペリジン-2(R)-カルボン酸、3(S)-(ホスホノアセチル)
ピペリジン-5-メチル-2(R)-カルボン酸、3(S)-(ホスホ
ノアセチル)ピペリジン-5-ベンジル-2(R)-カルボン酸、
3(S)-(ホスホノアセチル)ピペリジン-3(R)-メチル-2(R)
-カルボン酸、3(S)-(ホスホノアセチル)ピペリジン-5-
ベンジル-3(R)-メチル-2(R)-カルボン酸、3-(ホスホノ
アセチル)-3-ピペリジン-2(R)-カルボン酸、3-(ホスホ
ノアセチル)-3-ピペリジン-5-メチル-2(R)-カルボン
酸、3(S)-(ホスホノアセチル)-4-ピペリジン-2(R)-カル
ボン酸、3(S)-(ホスホノアセチル)-3(R)-メチル-4-ピペ
リジン-2(R)-カルボン酸、3(S)-(ホスホノアセチル)-3
(R)-メチル-5-メチル-4-ピペリジン-2(R)-カルボン酸、
3(S)-(ホスホノアセチル)-3(R)-メチル-5-ベンジル-4-
ピペリジン-2(R)-カルボン酸、d,l-シス-3-(ホスホノア
セチル)ピロリジン-4-メチル-2-カルボン酸、d,l-トラ
ンス-3-(ホスホノアセチル)ピロリジン-4-メチル-2-カ
ルボン酸、d,l-シス-3-(ホスホノアセチル)ピロリジン-
2-カルボン酸、d,l-トランス-3-(ホスホノアセチル)ピ
ロリジン-2-カルボン酸、d,l-シス-3-(ホスホノアセチ
ル)ピロリジン-3-メチル-2-カルボン酸、d,l-トランス-
3-(ホスホノアセチル)ピロリジン-3-メチル-2-カルボン
酸。Ａが飽和ピペリジン環であるのが好ましく、ＭがＯ
であるのが好ましい。Ｒ3とＲ5は好ましくは水素であ
る。好ましい立体化学は２Ｒ,３Ｓである。ＭがＯを表
し、Ｒ5が水素を表す式Ｉの飽和ピペリジン化合物はこ
の分野で知られた技術を用いて製造できる。これらの化
合物を製造する一つの方法は以下の反応経路Ａに説明さ
れる。反応経路Ａに於いて全ての置換基は特に示されな
い限り前に定義した通りである。 反応経路Ａ
【化１３】
【化１４】 Ｐｇ＝保護基、Ｒ1'＝Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣＦ3 Ｒ2'＝Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロアルキル、トリアルキ
ルアミノ、アルキルフェニル、フェニル、置換フェニ
ル、又はトリフルオロメチル Ｒ2"＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5又はＣ1〜Ｃ4アルキル 反応経路ＡはＭがＯを表し、Ｒ5が水素を表す式Ｉの飽
和ピペリジン化合物を製造する一般的合成手順を与えて
いる。段階ａに於いて、構造式(1)の適当なピリジン-2,
3-ジカルボン酸誘導体は、この分野で良く知られた技術
及び方法を用いて還元されて、構造式(2)の対応するピ
ペリジン-2,3-ジカルボン酸誘導体を与える。例えば構
造式(1)の適当なピリジン-2,3-ジカルボン酸誘導体は適
当な還元剤、例えば水素の存在下で、ニッケル／アルミ
ニウム、パラジウム又はプラチナと接触されるが、ニッ
ケル／アルミニウムが好ましい。この反応体は、典型的
に水酸化ナトリウム等の水性塩基中で接触される。反応
体は典型的には6時間〜5日の範囲の期間、20〜38℃の温
度範囲で一緒に混合される。構造式(2)のピペリジン-2,
3-ジカルボン酸誘導体は触媒を瀘過で除去することによ
って反応帯域から回収される。単離することなしに溶液
中で使用することも出来、又は抽出及びクロマトグラフ
ィによる精製によって回収することも出来る。段階ｂに
おいて、構造式(2)の適当なピペリジン-2,3-ジカルボン
酸誘導体は保護されて、構造式(3)の対応するＮ-保護ピ
ペリジン-2,3-ジカルボン酸誘導体を与える。例えばベ
ンジルオキシカルボニル(CBZ)などの種々の保護基を使
用できる。他の適当な保護基には置換カルバメ−ト類、
例えばt-ブチルオキシカルボニル、及びフェニルフルオ
レニル(PhF)が含まれる。これらの保護基はこの分野で
知られた技術によって窒素原子上に付けられる。構造式
(2)の適当なピペリジン-2,3-ジカルボン酸誘導体を、保
護基が例えばCBZであるときはモル過剰のベンジルクロ
ロホルメ−トと、又は[2-(第三ブトキシカルボニルオキ
シイミノ)-2-フェニルアセトニトリル]や9-フェニルフ
ルオレニルブロマイドと接触させる。反応体は典型的に
は水性ジオキサン等の適当な有機溶媒中で接触される。
反応体は典型的にはの2〜24時間の範囲の期間、室温で
一緒に混合される。構造式(3)のＮ-保護ピペリジン-2,3
-ジカルボン酸誘導体は、この分野で知られるように、
抽出方法によって反応帯域から回収される。再結晶によ
って精製することも出来る。別の方法として、保護基が
例えばＮ-(9-フェニルフルオレニル)であるときは、構
造式(2)の適当なピペリジン-2,3-ジカルボン酸誘導体を
モル過剰の9-フェニルフルオレニルブロマイド、モル過
剰の適当な塩基例えば、ジイソプロピルアミン及びモル
不足の硝酸鉛と接触させる。反応体は典型的にはアセト
ニトリルなどの適当な有機溶媒中で接触される。反応体
は典型的には室温で２〜24時間の範囲の期間一緒に攪拌
される。構造式(3)のＮ-(9-フェニルフルオレニル)ピペ
リジン-2,3-ジカルボン酸誘導体は、反応帯域からこの
分野で知られた抽出方法によって回収される。シリカゲ
ルクロマトグラフィ−で精製することができる。段階ｃ
に於いて構造式(3)の適当なＮ−保護ピペリジン-2,3-ジ
ガルボン酸誘導体の2,3-ジカルボン酸官能基は、脱水さ
れて構造式 (4)の対応するＮ−保護ピペリジン無水物誘
導体を与える。例えば構造式(3)のＮ−保護ピペリジン-
2,3-ジカルボン酸誘導体は、モル過剰の無水酢酸と接触
される。反応体は典型的には２〜３日間の期間、20〜10
0℃の範囲の温度で不活性雰囲気、例えば窒素下で一緒
に攪拌される。構造式(4)のＮ−保護ピペリジノ無水物
誘導体は、溶媒の蒸発によって反応帯域から回収され
る。 段階ｄに於いて構造式(4)の適当なＮ−保護ピペ
リジノ無水物誘導体は構造式(5)の適当なホスホネ−ト
エステルと結合されて対応する構造式(6)のＮ−保護-3-
[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2-
カルボン酸を与える。構造式(5)の適当なホスホネ−ト
エステルはＲ1がＣ1〜Ｃ4アルキルを表すか又はトリフ
ルオロメチル基を表すものである。これらのアルキル官
能基は、結合反応の間に保護基として作用する。これら
のＲ1官能基の一つは、任意付加的な段階ｈ2の脱保護反
応の間に解裂されるであろう。その段階は以下に記載さ
れ、そしてＲ 1の第二のものも以下に記載される任意付
加的な段階ｉに於いて記載されるように所望により加水
分解され得る。別の方法として両方の保護基が以下に記
載する任意付加的に存在してもよい段階ｇ1に於いて記
載されるように一段階で加水分解され得る。当業者に自
明なように、使用される特定の保護基は、Ｒ1が最終生
成物中で水素を表すべきでないならば、最終生成物中に
望まれるものに対応するべきである。例えば構造式(5)
の適当なホスホネ−トエステルは、まず、ｎ−ブチルリ
チウム等のモル当量の適当な強塩基試薬と接触される。
これらの反応体は典型的には、窒素などの不活性雰囲気
下でテトラヒドロフラン等の適当な有機溶媒中で接触さ
れる。反応体は典型的には10〜20分の範囲の期間-78℃
の温度で一緒に攪拌される。その時点で反応媒体は約-1
0℃に温められ、そしてモル当量の構造式(4)の適当なＮ
−保護されたピペリジノ無水物誘導体が加えられる。こ
れらの反応体は典型的には１〜３時間の範囲の期間-78
℃〜-20℃の範囲の温度で一緒に攪拌される。構造式(6)
のＮ−保護-3-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]
ピペリジン-2-カルボン酸は反応帯域からこの分野で知
られた抽出方法によって回収される。これはクロマトグ
ラフィ−で精製できる。段階ｅで構造式(6)の適当なＮ
−保護-3-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピペ
リジン-2-カルボン酸の2-カルボン酸官能基はそのベン
ジル又はＣ1〜Ｃ4アルキルエステルとして保護されて、
構造式(7)の対応するＮ−保護-3-[(ジアルコキシホスフ
ィニル)アセチル]ピペリジン-2-カルボン酸ベンジル又
はＣ1〜Ｃ4アルキルエステルを与える。これらの保護基
はこの分野で知られた技術を使用して分子上に付けるこ
とが出来る。例えば構造式(6)の適当なＮ−保護-3-[(ジ
アルコキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2-カル
ボン酸はＲ2"がベンジルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを表す
式Ｒ2"Ｂｒのアルキルブロマイドのモル過剰、及びジク
ロロヘキシルアミン等の適当な非親核塩基のモル過剰と
接触される。これらの反応体は典型的には、窒素などの
不活性雰囲気中でジメチルホルムアミドなどの適当な中
性溶媒中で接触される。反応体は典型的には1〜4時間の
範囲の期間、20〜65℃の温度範囲で一緒に攪拌される。
構造式(7)のＮ−保護-3-[(ジアルコキシホスフィニル)
アセチル]ピペリジン-2-カルボン酸ベンジル又はＣ1〜
Ｃ4アルキルエステルは、この分野で知られた抽出方法
で反応帯域から回収される。これはクロマトグラフィ−
で精製できる。段階ｆで構造式(7)の適当なＮ-保護-3-
[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2-
カルボン酸ベンジル又はＣ1〜Ｃ4アルキルエステルのＮ
-保護基は除去されて構造式(8)の対応する3-[(ジアルコ
キシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2-カルボン酸
ベンジル又はＣ1〜Ｃ4アルキルエステルを与える。例え
ば構造式(7)の適当なＮ-保護-3-[(ジアルコキシホスフ
ィニル)アセチル]ピペリジン-2-カルボン酸ベンジル又
はＣ1〜Ｃ4アルキルエステルはモル過剰の適当な酸、例
えば水性塩化水素、トリフルオロ酢酸又はジオキ酸中の
塩酸の混合物と接触される。これらの反応体は室温で１
〜５時間の範囲の期間、一緒に攪拌される。構造式(8)
の3-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン
-2-カルボン酸ベンジル又はＣ1〜Ｃ4アルキルエステル
は反応帯域からプロピレンオキシドでの中和に続いて、
瀘過又はクロマトグラフィによって回収される。任意付
加的な段階ｇ1に於いて、構造式(8)の適当な-3-[(ジア
ルコキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2-カルボ
ン酸ベンジル又はＣ1〜Ｃ4アルキルエステルの2-カルボ
ン酸エステルとホスホネ−トエステル官能基の両方とが
除去されて構造式(9)の3-(ホスホノアセチル）ピペリジ
リン-2-カルボン酸を与える。例えば構造式(8)の適当な
3-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2
-カルボン酸ベンジル又はＣ1〜Ｃ4アルキルエステルは
典型的には塩酸の３〜６モル溶液と接触される。これら
の反応体は典型的には室温から還流の範囲の温度で１〜
30時間の範囲の期間一緒に攪拌される。構造式(9)の3-
(ホスホノアセチル)ピペリジン-2-カルボン酸は、この
分野で知られた技術、例えばプロピレンオキシドによる
その遊離塩基としての沈殿によって反応媒体から回収さ
れる。これは次に例えばエタノ−ル／イソプロパノ−ル
などの溶媒系から再結晶によって精製される。任意付加
的な段階ｇ2において、構造式(8)の適当な3-[(ジアルコ
キシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2-カルボン酸
ベンジル又はＣ1〜Ｃ4アルキルエステルの2-カルボン酸
エステル官能基は、除去されて構造式(10)の3-[(ジアル
コキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2-カルボン
酸を与える。例えば構造式(8)の適当な3-[(ジアルコキ
シホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2-カルボン酸ベ
ンジル又はＣ1〜Ｃ4アルキルエステルは典型的には１〜
３モルの塩酸溶液と接触されられる。反応体は室温から
還流の温度範囲で１〜18時間の期間一緒に攪拌される。
構造式(10)の3-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]
ピペリジン-2-カルボン酸は、この分野で知られた技
術、例えばプロピレンオキシドによるその遊離塩基とし
ての沈殿によって反応媒体から回収される。これは次に
例えばエタノ−ル／イソプロパノ−ルなどの溶媒形から
再結晶によって精製出来る。任意付加的な段階ｈ1に於
いて、構造式(9)の適当な3-(ホスホノアセチル）ピペリ
ジリン-2-カルボン酸の2-カルボン酸官能基は再エステ
ル化されて、構造式(11)の3-(ホスホノアセチル）ピペ
リジリン-2-カルボン酸エステルを与える。例えば構造
式(9)の適当な3-(ホスホノアセチル）ピペリジリン-2-
カルボン酸は所望のアルコ−ルの酸性溶液と接触され
る。反応体は典型的には２〜24時間の範囲の期間還流さ
れる。構造式(11)の3-(ホスホノアセチル）ピペリジリ
ン-2-カルボン酸エステルは、反応帯域からこの分野で
知られるように抽出方法で回収される。これはクロマト
グラフィ−で精製できる。別の方法として構造式(9)の
適当な3-(ホスホノアセチル）ピペリジリン-2-カルボン
酸はＲ2が所望のＲ2置換基である式Ｒ2Ｂｒの化合物と
接触できる。反応体は典型的には、ジシクロヘキシルア
ミンなどの塩基の存在下でジメチルホルムアミド中で接
触される。構造式(11)の3-(ホスホノアセチル）ピペリ
ジリン-2-カルボン酸エステルはこの分野で知られるよ
うに抽出方法で反応帯域から回収される。これはクロマ
トグラフィ−で精製できる。他の適当なエステル化方法
も使用できる。Ｒ1'で表わされるホスホネ−トエルテル
の保護基の一つは除去され、そして脱保護反応が実施さ
れる方法に依存して他方のＲ1'で表わされる保護基も除
去され得る。任意付加的な段階ｈ2において構造式(10)
の適当な3-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピペ
リジン-2-カルボン酸のホスホネ−トエステル官能基の
一つは加水分解されて、構造式(12)の対応する3-[(モノ
アルコキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2-カル
ボン酸を与える。例えば構造式(10)の適当な3-[(ジアル
コキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2-カルボン
酸は典型的には、塩酸の２〜５モル溶液と接触される。
反応体は典型的には室温から還流の範囲の温度で１〜18
時間の範囲の期間で攪拌される。構造式(12)の3-[(モノ
アルコキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2-カル
ボン酸は反応媒体からプロピレンオキシドでのその遊離
塩基としての沈殿等のこの分野で知られた技術によって
回収される。これを次に例えば、エタノ−ル／イソプロ
パノ−ル等の溶媒系から再結晶により精製させ得る。任
意付加的な段階ｉに於いて構造式(12)の適当な3-[(モノ
アルコキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2-カル
ボン酸の残っているホスホネ−トエステル官能基は加水
分解されて、構造式(9)の3-(ホスホノアセチル）ピペリ
ジリン-2-カルボン酸を与える。例えば構造式(12)の適
当な3-[(モノアルコキシホスフィニル)アセチル]ピペリ
ジン-2-カルボン酸は典型的には塩酸の３〜６モル溶液
と接触される。反応体は典型的には60℃から還流迄の温
度範囲で１〜30時間の範囲一緒に攪拌される。構造式
(9)の3-(ホスホノアセチル）ピペリジリン-2-カルボン
酸はこの分野で知られた技術、例えばプロピレンオキシ
ドによるその遊離塩基としての沈殿によって反応媒体か
ら回収される。これを次に例えばエタノ−ル／イソプロ
パノ−ル等の溶媒系から再結晶によって精製出来る。別
の方法として、全ての４つの保護基（即ちPg、Ｒ2"、及
び両方のＲ1'官能基）を段階ｆ及び段階ｇ1を組合せ、
そして構造式(7)のＮ-保護-3-[(ジアルコキシホスフィ
ニル)アセチル]ピペリジン-2-カルボン酸ベンジル又は
Ｃ1〜Ｃ4アルキルエステルを激しい酸性加水分解にかけ
ることによって除去できる。これは構造式(7)の適当な
Ｎ-保護-3-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピペ
リジン-2-カルボン酸ベンジル又はＣ1〜Ｃ4アルキルエ
ステルをＨＣlなどの鉱酸の６モル溶液と18〜24時間の
期間、室温から還流の温度範囲で接触させることによっ
て達成できる。構造式(9)の3-(ホスホノアセチル）ピペ
リジリン-2-カルボン酸は反応帯域からプロピレンオキ
シドでのその遊離塩基としての沈殿などの、この分野で
知られた技術によって回収できる。これは次に例えばエ
タノ−ル／イソプロパノ−ルなどの溶媒系からの再結晶
によって精製できる。また構造式(8)の適当な3-[(ジア
ルコキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2-カルボ
ン酸ベンジル又はＣ1〜Ｃ4アルキルエステルの2-カルボ
ン酸エステル官能基がベンジル又はｔ-ブチルであると
きにはホスホネ−トエステル官能基の両方を除去して構
造式(11)の3-(ホスホノアセチル）ピペリジリン-2-カル
ボン酸ベンジル又はｔ-ブチルエステルを与えることが
出来る。例えば構造式(8)の適当な3-[(ジアルコキシホ
スフィニル)アセチル]ピペリジン-2-カルボン酸ベンジ
ル又ｔ-ブチルエステルはモル過剰のトリメチルシリル
ブロマイド又はトリメチルシリルアイオダイドと接触さ
れる。反応体は典型的には塩化メチレン又はアセトニト
リルなどの適当な有機溶媒中で接触される。反応体は典
型的には室温で４〜24時間の範囲の期間一緒に攪拌され
る。構造式(11)の3-(ホスホノアセチル）ピペリジリン-
2-カルボン酸ベンジル又ｔ-ブチルエステルは反応帯域
から、例えばプロピレンオキシドによるその遊離塩基と
しての沈殿などの、この分野で知られた技術によって回
収される。これを次に例えばエタノ−ル／イソプロパノ
−ル等の溶媒系から再結晶によって精製できる。段階ａ
の還元に対する適当な出発物質は、構造式(1)のピリジ
ン-2,3-ジカルボン酸誘導体であり、ここでＲ3は最終生
成物に望まれると同じ置換基によって表わされる。反応
経路Ａで使用するための出発物質は、当業者に容易に入
手できる。例えばある種のピリジン-2,3-ジカルボン酸
誘導体はJ. Med. Chem. 10, 10651974 中に記載され、
そしてある種の構造式(5)のホスホネ−トエステルはTet
orahedron Letters 22 2829-31 1976.に記載されてい
る。次の実施例は反応経路Ａに記載される典型的な合成
を与えるものである。これらの実施例は例示のみのもの
と理解され、いかなることがあっても本発明の範囲を限
定するものではない。ここで使用する次の用語は示され
る意味を有している。ｇはグラムを表わし、mmolはミリ
モルを表わし、mLはミリリットルを表わし、bpは沸点を
表わし、mpは融点を表わし、℃は摂氏の温度を表わし、
mm Hgは水銀ミリメ−タ−を表わし、μLはミクロリット
ルを表わし、μgはミクログラムを表わし、μMはミクロ
モルを表わす。
【実施例】
実施例１3-(ホスホノアセチル)ピペリジン-2-カルボン酸
【化１５】 段階ａ：ピペリジン-2,3-ジカルボン酸 0.5N水性水酸化ナトリウム(900 mL)中にピリジン-2,3-
ジカルボン酸(20g, 120mmol)を溶解する。３時間にわた
って少量づつニッケル／アルミニウム粉末(45g)を加え
る。4日間攪拌し、触媒を除去し、透明溶液で表題化合
物を生じる。生じる遊離アミンは単離されない。段階ｂ：N-カルボベンゾキシピペリジン-2,3-ジカルボ
ン酸 ジオキサン(200 mL)とともにピペリジン-2,3-ジカルボ
ン酸(120 mmol)の上記溶液に、ベンジルクロロホルメ−
ト(20 mL, 167 mmol)を加える。一夜攪拌し 6N塩酸でpH
１に酸性にする。塩化メチレン(400 mL)で抽出し、続い
て酢酸エチル(200 mL)で抽出する。有機層を一緒にし乾
燥する(MgSO4)。真空で溶媒を蒸発させ透明な油を与え
る(35.9 g, 98%)。再結晶化し(クロロホルム)、白色固
体として主にトランスのＤ、Ｌ化合物(10.9 g)として表
題化合物を与える。残留物を蒸発させ、白色半固体とし
ておよそ２：１シス／トランスのジアステロ−マ−混合
物として表題化合物を与える。1H NMR (300 MHz, d6DMS
O) ppm 12.9 (bs), 7.35 (m), 5.2 (m), 4.5 (s), 3.9
(d), 2.6 (s), 3.4 (m), 3.15 (s), 3.1 (m), 2.8(m),
2.6 (m), 2.1 (m), 1.9 (m), 1.6 (m), 1.45 (m).段階ｃ：N-カルボベンゾキシピペリジン-2,3-ジカルボ
ン酸無水物 無水酢酸(500 mL)中にN-カルボベンゾキシピペリジン-
2,3-ジカルボン酸ジアステレオマ−の２：１シス／トラ
ンス混合物(20 g)を溶解し、乾燥窒素雰囲気下で一夜攪
拌する。無水酢酸を真空留去し、赤いガラス状の物とし
て表題化合物を残す(11.1 g, 59%)。1H NMR (90 MHz, C
DCl3) ppm 7.3 (s), 5.4 (m), 5.2 (s),4.0 (m), 3.1
(m), 2.9 (m), 2.2 (m), 1.7 (m).段階ｄ：N-カルボベンゾキシ-3[(ジエトキシホスフィニ
ル)アセチル]ピペリジン-2-カルボン酸 無水テトラヒドロフラン(150 mL)中にメチルジエチルホ
スホネ−ト(5.5 g, 36.4 mmol)を溶解し、乾燥窒素雰囲
気下に置く。-78℃に冷却しn-ブチリチウム (2.6 M溶液
を14.0 mL、36.4 mmol)を加える。10分間攪拌し、すば
やく無水テトラヒドロフラン(150 mL)中のN-カルボベン
ゾキシピペリジン-2,3-ジカルボン酸無水物 (11 g, 3.8
mmol)のあらかじめ冷却した-60℃の溶液を加える。-78
℃で2時間攪拌し、そして1.5時間かけて-20℃に温め
る。反応混合物を1.0 N塩酸(1.5L）中に注いで塩化メチ
レンで抽出する(2×500 mL)。有機層を一緒にし、乾燥
し(MgSO4)そして真空で溶媒を蒸発し、表題化合物を与
る。段階ｅ：N-カルボベンゾキシ-3[(ジエトキシホスフィニ
ル)アセチル]ピペリジン-2-カルボン酸ベンジルエステ
ル ジメチルホルムアミド(200 mL)中にN-カルボベンゾキシ
-3-[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2-
カルボン酸(36.4 mmol)を溶解し、窒素雰囲気下に置
く。臭化ベンジル(10.5 mL, 81 mmol)及びジシクロヘキ
シルアミン (16.2mL, 89 mmol)を加え65℃に加熱する。
室温でゆっくりと冷却し瀘過する。瀘液を水 (1.5L)中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する(2×500 mL)。有機層を
一緒にし、乾燥する(MgSO4)。真空で溶媒を蒸発させ茶
色の油を与える。フラッシュクロマトグラフィ−により
精製し（酢酸エチル）、表題化合物を黄色い油として得
る(3.6 g, 19%)。段階ｆ：3-(ホスホノアセチル)ピペリジン-2-カルボン
酸 N-カルボベンゾキシ-3[(ジエトキシホスフィニル)アセ
チル]ピペリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル(3.6
g)及び6N塩酸(400 mL)を混合し、24時間還流する。窒素
流で凝縮させ、残留物を無水エタノ−ル(75 mL)とイソ
プロパノ−ル(75mL)の混合物中に溶解する。瀘過して酸
化プロピレンを白色沈殿が生じるまで加える。沈殿を瀘
過し、イソプロパノ−ルで洗浄し、乾燥して白色粉末と
して表題化合物を与える(1.55 g, 91%)。 MS (FAB/グリセロ−ル) 252 (M+H);1H NMR (3000 MHz,
D2O) ppm 4.6 (m), 4.4 (m), 4.3 (m), 4.15 (d), 4.05
(d), 3.85 (m), 3.75 (d), 3.7 (d), 3.65 (q), 3.45
(m), 3.4 (m), 3.1 (m), 3.05 (d), 3.0 (d), 2.85
(d), 2.45 (m), 2.4 (m), 2.2 (m), 2.1 (m), 2.05
(m), 1.95 (m), 1.85 (m), 1.8 (m), 1.75 (m), 1.6
(m), 1.55 (m), 1.45 (m), 1.2 (d), 1.115 (t)13 C NMR ppm 212.0, 211.9, 211.7, 174.1, 173.8, 60.
3, 60.2, 59.3, 59.2,50.7, 50.0, 46.7, 45.8, 27.2,
26.4, 25.8, 22.6, 21.0, 19.5.31 P NMR(脱カップリング）ppm 12.56及び12.42. C8H14NO6P・1.5 H2Oに対する分析、計算値 C, 34.54;
H, 6.07; N, 5.11、実測値 C, 34.76; H, 5.58; N, 4.6
9. ＭがＯを表わし、Ｒ5が水素を表す式Ｉの飽和ピペリジ
ン化合物は、反応経路Ｂに示されるようにそのジアステ
レオマ−対に分離できる。反応経路Ｂに於いて全ての置
換基は特に示さないかぎり、前に定義した通りである。 反応経路Ｂ
【化１６】 反応経路ＢはＭがＯを表し、Ｒ5が水素を表す式Ｉの飽
和ピペリジン化合物の別々のジアステレオマ−の対を製
造するための一般的合成手順を提供する。例えば構造式
(13)の適当な3-[(官能基化ホスフィニル)アセチル]ピペ
リジン-2-カルボン酸誘導体を分離して構造式(14a)の対
応するd,lトランス[(官能基化ホスフィニル)アセチル]
ピペリジン-2-カルボン酸誘導体、及び構造式(14b)の対
応するd,l-シス-3-[(官能基化ホスフィニル)アセチル]
ピペリジン-2-カルボン酸誘導体を高性能液体クロマト
グラフィ−(ＨＰＬＣ)によって与える。Ｒ3、Ｒ1及びＲ
2が最終生成物において望まれるのと同じ置換基を表す
構造式(13)によって描かれる式Ｉの化合物が分離の為の
適正な出発物質である。次の実施例は、反応経路Ｂに記
載された典型的な合成を与える。これらの実施例は例示
のみのものとして理解されるべきであり、いかなること
があっても本発明の範囲を限定する意図ではない。 実施例２d,l-トランス-3-(ホスホノアセチル)ピペリジン-2-カル
ボン酸及びd,l-シス-3-(ホスホノアセチル)ピペリジン-
2-カルボン酸
【化１７】 d,l-トランス-3-(ホスホノアセチル)ピペリジン-2-カル
ボン酸とd,l-シス-3-(ホスホノアセチル)ピペリジン-2-
カルボン酸の分離の為のクロマトグラフィ−条件を以下
に与える。 カラム： 10−μm Whatman Partisil SAX (250x4.6c
m)。 移動層： 10/90 (v/v) アセトニトリル／水。塩酸中0.
025Mとして造る。 流速： 1ml/分 検出： λ=210nm 注入： 1mgを2ml／mL水溶液 検出機の下流のスイッチングバルブを用いて、ジアステ
レオマ−に対応するフラクションを集める。これらのバ
ルブをＨＰＬＣ装置によって制御する。集めたフラクシ
ョンを凍結乾燥し、分離された表題化合物を与える。d,l-トランス-3-(ホスホノアセチル)ピペリジン-2-カル
ボン酸 1 H NMR (300 MHz, NaOD) ppm 3.16 (d, J=9.9), 3.10
(m), 3.04 (m), 2.98(m), 2.78 (m), 2.55 (t, J=12.
1), 2.14 (dm, J=12.4), 1.68 (dm, J=12.3), 1.56 (q
m, J=12.4), 1.46 (m)。d,l-シス-3-(ホスホノアセチル)ピペリジン-2-カルボン
酸 1 H NMR (300 MHz, D2O) ppm 3.78 (d,1), 3.69 (m, 1),
3.38 (m, 1), 3.22〜2.93 (m, 3), 2.32 (m, 1), 1.95
(m, 1), 1.79 (m, 1), 1.52 (m, 1)。 Ｍがオキシム又はヒドラゾン誘導体のいずれかを表し、
Ｒ5が水素を表す式Ｉの飽和ピペリジン化合物はまた、
この分野で知られた技術を用いて製造できる。これらの
化合物を製造する一つの方法は、以下の反応経路Ｃに記
載される。反応経路Ｃにおいて全ての置換基は別に記載
しないかぎり前に定義した通りである。 反応経路Ｃ
【化１８】 Ｍ'＝−Ｎ−Ｏ−Ｒ4又は−Ｎ−Ｎ−Ｒ4 反応経路ＣはＭがオキシムまたはヒドラゾン誘導体でＲ
5が水素を表す式Ｉの飽和ピペリジン化合物を製造する
ための一般的な合成手順を提供する。段階ａに於いて縮
合反応はＲ1、Ｒ2及びＲ3が最終生成物で望まれるよう
な同じ置換基を表し、ＭがＯである構造式(13)の適当な
3-[(反応基化ホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2-カ
ルボン酸誘導体と、最終生成物に望まれるＭ置換基に対
応する構造式(15)のオキシム又はヒドラゾンの一つとの
間で、縮合反応が実施される。縮合反応はこの分野で知
られた技術を用いて実施できる。典型的にはおよそ当モ
ル量の式Ｉの化合物及び構造式(15)のオキシム又はヒド
ラゾンが緩衝化溶液中で接触される。酢酸ナトリウムは
一つの適当な緩衝液である。反応は典型的には25〜80度
の範囲の温度で１〜24時間の期間実施される。構造式(1
6)の所望の3-[1-イミノ-2-ホスホノエチル]ピペリジン-
2-カルボン酸誘導体を次に反応物から回収しゲル瀘過ま
たはイオン交換クロマトグラフィ−の何れかによって精
製する。任意付加的な段階ｂに於いて、構造式(16)の適
当な3-[1-イミノ-2-ホスホノエチル]ピペリジン-2-カル
ボン酸誘導体のジアステレオマ−対が分離されて、反応
経路Ｂに前に記載したように構造式(17a)のd,l-トラン
ス-3-[1-イミノ-2-ホスホノエチル]ピペリジン-2-カル
ボン酸誘導体および構造式(17b)のd,l-シス-3-[1-イミ
ノ-2-ホスホノエチル]ピペリジン-2-カルボン酸誘導体
を与える。反応経路Ｃで使用されるための出発物質は、
当業者に容易に入手できる。Ｒ5が水素を表す式Ｉのエ
ナンチオマ−的に純粋な2(R)-、3(S)-飽和ピペリジン化
合物のための合成は、反応経路Ｄに記載されている。反
応経路Ｄに於いてすべての置換基は他に示さない限り、
まえに定義した通りである。 反応経路Ｄ
【化１９】
【化２０】 Ｒ2"＝−ＣＨ3又は−ＣＨ2ＣＨ3 Ｒ1'＝Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル又はＣＦ3 反応経路ＤはＲ5が水素を表す式Ｉのエナンチオマ−的
に純粋な2(R)-、3(S)-飽和ピペリジン化合物を製造する
ための別の合成計画を提供する。段階ａに於いて、構造
式(1)の適当なピリジン-2,3-ジカルボン酸誘導体は保護
されて、構造式(18)の対応するピリジン-2,3-ジカルボ
ン酸ジエステル誘導体を与える。例えば構造式(1)の適
当なピリジン-2,3-カルボン酸誘導体をモル過剰の適当
なアルコ−ル性塩化水素と接触させる。反応体は典型的
には２〜24時間の範囲、室温から還流の温度で一緒に攪
拌される。構造式(18)のピリジン-2,3-ジカルボン酸ジ
エステル誘導体は、反応帯域から溶媒の蒸発によって回
収される。段階ｂに於いて、構造式(18)の適当なピリジ
ン-2,3-ジカルボン酸ジエステル誘導体は還元されて構
造式(18)の対応するd,l-シス-ピペリジン-2,3-ジカルボ
ン酸ジエステル誘導体を与える。例えば構造式(18)の適
当なピリジン-2,3-ジカルボン酸ジエステル誘導体は、
水素の存在下で水酸化パラジウム等の適当な還元剤と接
触される。反応体は典型的には適当な有機溶媒、例えば
メタノ−ル中で接触される。反応体は典型的には45〜50
psiの圧力で６時間〜５日間の範囲の期間、20〜 38℃の
温度で振盪される。構造式(19)のd,l-シス-ピペリジン-
2,3-カルボン酸ジエステル誘導体は溶媒の蒸発によって
反応帯域から回収される。段階ｃに於いて、構造式(19)
の適当なd,l-シス-ピペリジン-2,3-ジカルボン酸ジエス
テル誘導体は、酵素的加水分解を経て構造式(20a)の対
応するエナンチオマ−的に純粋なピペリジン-2(R),3(S)
-ジカルボン酸ジエステル誘導体と構造式(20b)のピペリ
ジン-2(S)-カルボン酸-3(R)-カルボン酸モノエステル誘
導体に分けられる。例えば構造式(19)の適当なd,l-シス
-ピペリジン-2,3-ジカルボン酸ジエステル誘導体は、モ
ル過剰の適当なエステラ−ゼ、例えば豚肝臓エステラ−
ゼと接触される。反応体は典型的にはpH7.4ホスフェ−
ト緩衝液などの適当な緩衝化溶媒系中で接触される。反
応体は典型的には室温で10〜48時間の範囲の期間、一緒
に攪拌される。構造式(20a)のエナンチオマ−的に純粋
なピペリジン-2(R),3(S)-ジカルボン酸ジエステル誘導
体は、反応混合物からこの分野で知られた抽出方法によ
って回収され、構造式(20b)のエナンチオマ−的に純粋
なピペリジン-2(S)-カルボン酸-3(R)-カルボン酸モノエ
ステル誘導体は、反応帯域からイオン交換クロマトグラ
フィ−によって回収できる。段階ｄに於いて、構造式(2
0a)の適当なピペリジン-2(R),3(S)-ジカルボン酸ジエス
テル誘導体は保護されて、前に反応経路Ａ段階ｂに於い
て記載したように、構造式(21)の対応するN-保護-ピペ
リジン-2(R),3(S)-ジカルボン酸ジエステル誘導体を与
える。段階ｅに於いて、構造式(21)の適当なＮ-保護-ピ
ペリジン-2(R),3(S)-ジカルボン酸ジエステル誘導体
は、構造式(5)の適当なホスホネ−トエステルと結合さ
れ、前に反応経路Ａ段階ｄに記載したように、構造式(2
2)の対応するＮ-保護-3(S)-[(ジアルコキシホスフィニ
ル)アセチル]ピペリジン-2(R)-カルボン酸エステルを与
える。段階ｆに於いて、構造式(22)の適当なＮ-保護-3
(S)-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン
-2(R)-カルボン酸エステルのＮ-保護基を除去し、反応
経路Ａ段階ｆで前に記載したように、対応する構造式(2
3a)の3(S)-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピペ
リジン-2(R)-カルボン酸エステルを与える。構造式(23
a)の適当な3(S)-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチ
ル]ピペリジン-2(R)-カルボン酸エステルは、反応経路
Ａ段ｇ1−ｉにおいて、前に記載したようにさらに官能
基化され得る。反応経路Ｄで上に記載したように製造さ
れる式Ｉの適当な3(S)-[(官能基化ホスフィニル)アセチ
ル]ピペリジン-2(R)-カルボン酸誘導体はさらに官能基
化されて、前に反応経路Ｃ段階ａに記載したように式Ｉ
の対応する3(S)-[(1-イミノ-2-ホスホノエチル]ピペリ
ジン-2(R)-カルボン酸誘導体にされる。反応経路Ｄで使
用する出発物質は、当業者に容易に入手できる。次の実
施例は反応経路Ｄに記載されるように、典型的な合成を
与える。これらの実施例は単に例示の目的のものであっ
て、いかなることがあっても本発明の範囲を限定する意
図ではない。 実施例３3(S)-[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-
2(R)-カルボン酸メチルエステル
【化２１】 段階ａ： ピリジン-2,3-ジカルボン酸ジメチルエステル メタノ−ル(1.25 l)中にピリジン-2,3-ジカルボン酸(10
0 g)を溶解する。溶液が得られるまでHClガスを通じて
泡立てる。一夜還流し、真空で溶媒を蒸発させ、酢酸エ
チル中の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和する。有
機層を分離し、乾燥し(MgSO4)そして真空で溶媒を蒸発
させ、白色固体として表題化合物を得る(96.1 g)。1 H NMR (90MHz, CDCl3) ppm 8.6 (m, 1), 8.05 (m, 1),
7.4 (m, 1), 3.9 (s, 3), 3.8 (s, 3)段階ｂ： d,l-シス-ピペリジン-2,3-ジカルボン酸ジメ
チルエステル メタノ−ル(500 mL)中にピリジン-2,3-ジカルボン酸ジ
メチルエステル(19 g)を溶解し、20%の水酸化パラジウ
ム／炭素(1.5 g)で処理する。パ−ル水素添加装置に入
れ、６時間、50psiで水素添加する。瀘過し溶媒を真空
で蒸発させ、表題化合物(14 g)を得る。1 H NMR (300MHz, CDCl3) ppm 3.76 (s, 3), 3.70 (s,
3), 3.66(d, 1), 3.06(m,1), 2.99 (m, 1), 2.7 (m,
1), 2.24-2.1 (m, 2), 1.79 (m, 1), 1.5 (m, 2)。 段階ｃ： ピペリジン-2(R),3(S)-ジカルボン酸ジメチル
エステル及びピペリジン-2(S)-カルボン酸-3(R)-カルボ
ン酸モノメチルエステル pH 7.4燐酸緩衝液(1.5 mL)中にd,l-シス-ピペリジン-2,
3-ジカルボン酸ジメチルエステル(75 mg)を溶解し、豚
肝臓エステラ−ゼの存在下で24時間振盪する。残留物に
蒸発させ、酢酸エチルと攪拌し瀘過する。溶媒を真空で
蒸発させ、表題のジメチルエステル化合物を与える。別
の方法として、残留物を水で抽出し、イオン交換クロマ
トグラフィ−で精製し、表題モノエステル化合物を与え
る。段階ｄ： N-(9-フェニルフルオレニル)ピペリジン-2
(R),3(S)-ジカルボン酸,ジメチルエステル アセトニトリル(90mL)中にピペリジン-2(R),3(S)-ジカ
ルボン酸ジメチルエステル(5.0 g, 24.8 mmol)及びジイ
ソプロピルエチルアミン(3.5 g, 41.8 mmol)を溶解し、
4Aモレキュラ−シ−ブを加える。フェニルフルオロエニ
ルブロマイド(8.8 g, 27.3 mmol)及び硝酸鉛(8.2 g. 2
4.8 mmol)を加える。室温でアルゴン雰囲気下で一夜攪
拌する。塩化メチレン(150 mL)を加えセライトを通して
瀘過する。瀘液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2X)で
洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。乾燥し(MgS
O4)、真空で溶媒を蒸発し、再結晶し（塩化メチレン／
ヘキサン）、表題化合物を与える。段階ｅ： N-(9-フェニルフルオレニル)-3(S)-[(ジエト
キシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2(R)-カルボン
酸メチルエステル 無水テトラヒドロフラン(10 mL)中のジエチルメチルホ
スフェ−ト(2.28 g, 15mmol)を溶解し、-78℃に冷却
し、アルゴン雰囲気下に置く。滴下によってｎ-ブチル
リチウム(1.6M溶液 8mL 15mmol)を加える。20分間-78℃
で攪拌し、無水テトラヒドロフラン(5 mL)中のN-(9-フ
ェニルフルオレニル)ピペリジン-2(R),3(S)-ジカルボン
酸,ジメチルエステル(2.21 g, 5 mmol)の溶液を加え
る。-78℃で1/2時間攪拌し、酢酸(2 mL)で停止させ室温
に温める。水(50 mL)で冷却し、酢酸エチル(100 mL)中
に抽出する。真空で溶媒を蒸発し残留物を与える。シリ
カゲルクロマトグラフィ−で精製し、表題化合物を与え
る。段階ｆ： 3(S)-[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]ピ
ペリジン-2(R)-カルボン酸メチルエステル アセトニトリル(7 mL)及び水(1 mL)中にN-(9-フェニル
フルオレニル)-3(S)-[(ジエトキシホスフィニル)アセチ
ル]ピペリジン-2(R)-カルボン酸エチルエステル(1 g)を
溶解する。0℃に冷却し、滴下によりトリフロロ酢酸(7
mL)を加える。0℃で1時間攪拌し、次に室温に1時間かけ
て温める。酢酸エチル中に抽出し(10×100 mL)、真空で
溶媒を蒸発して表題化合物を与える。 実施例４3(S)-[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-
4-メチル-2(R)-カルボン酸メチルエステル及び3(R)-
[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-4-メ
チル-2(S)-カルボン酸メチルエステル
【化２２】 段階ａ： ピリジン-4-メチル-2,3-ジカルボン酸ジメチ
ルエステル メタノ−ル(1.25L)中にピリジン-4-メチル-2,3-ジカル
ボン酸(100g)を溶解する。HClガスを通じて溶液が得ら
れるまで泡立てる。一夜還流し、真空で溶媒を蒸発さ
せ、酢酸エチル中の飽和水性炭酸水素ナトリウムで中和
する。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、そして真空中
で溶媒を蒸発し、表題化合物を与える。段階ｂ： d,l-シス-ピペリジン-4-メチル-2,3-ジカルボ
ン酸ジメチルエステル メタノ−ル(500 mL)中にピリジン-4-メチル-2,3-ジカル
ボン酸ジメチルエステル(19 g)を溶解し、20%水酸化パ
ラジウム／炭素(1.5 g)で処理する。パ−ル水素添加装
置上にいれ、50psiで６時間水素添加する。瀘過して真
空で溶媒を蒸発させ、表題化合物を与える。段階ｃ： ピペリジン-4-メチル-2(R),3(S)-ジカルボン
酸ジメチルエステル及びピペリジン-4-メチル-2(R)-カ
ルボン酸-3(S)-カルボン酸モノメチルエステル及びピペ
リジン-4-メチル-2(S),3(R)-ジカルボン酸ジメチルエス
テル及びピペリジン-4-メチル-2(S)-カルボン酸-3(R)-
カルボン酸モノメチルエステル pH 7.4燐酸緩衝液(1.5 mL)中にd,l-シス-ピペリジン-4-
メチル-2,3-ジカルボン酸ジメチルエステル(75 mg)を溶
解し、24時間豚肝臓エステラ−ゼの存在下で振盪する。
残留物に蒸発し、酢酸エチルと共に攪拌し瀘過する。真
空で溶媒を蒸発させ、表題ジエステル化合物を得る。別
の方法として水で残留物を抽出し、イオン交換クロマト
グラフィ−で精製し、表題モノエステル化合物を与え
る。段階ｄ： N-(9-フェニルフルオレニル)ピペリジン-4-メ
チル-2(R),3(S)-ジカルボン酸ジメチルエステル及びN-
(9-フェニルフルオレニル)ピペリジン-4-メチル-2(S),3
(R)-ジカルボン酸ジメチルエステル アセトニトリル(90 mL)中にピペリジン-4-メチル-2(R),
3(S)-ジカルボン酸ジメチルエステル及びピペリジン-4-
メチル-2(S),3(R)-ジカルボン酸ジメチルエステル(5.33
g, 24.8 mmol)及びジイソプポピルエチルアミン(3.5
g, 41.8 mmol)の混合物を溶解する。フェニルフルオレ
ニルブロマイド(8.8g, 27.3 mmol)及び硝酸鉛(8.2 g, 2
4.8 mmol)を加える。室温でアルゴン雰囲気下で一夜攪
拌する。塩化メチレン(150 mL)を加え、セライトを通し
て瀘過する。瀘液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2X)
及び飽和塩化ナトリウムで洗浄する。乾燥し(MgSO4)、
真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィ−
で精製し、表題化合物を与える。段階ｅ： N-(9-フェニルフルオレニル)-3(S)-[(ジエト
キシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-4-メチル-2(R)
-カルボン酸メチルエステル及びN-(9-フェニルフルオレ
ニル)-3(R)-[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]ピペ
リジン-4-メチル-2(S)-カルボン酸メチルエステル 無水テトラヒドロフラン(10 mL)中にジエチルメチルホ
スフェ−ト(2.28 g, 15mmol)を溶解し、-78℃に冷却
し、アルゴン雰囲気下に置く。滴下によりｎ−ブチルリ
チウム(1.6M溶液 8mL 15 mmol)を加える。20分間-78℃
で攪拌し、無水テトラヒドロフラン(5ml)中のN-(9-フェ
ニルフルオレニル)ピペリジン-4-メチル-2(R),3(S)-ジ
カルボン酸ジメチルエステル、N-(9-フェニルフルオレ
ニル)ピペリジン-4-メチル-2(S),3(R)-ジカルボン酸ジ
メチルエステル(2.35 g, 5 mmol)の混合物の溶液を加え
る。-78℃で0.5時間攪拌し、酢酸(2 mL)で停止させ、室
温に温める。水(50 mL)で停止させ、酢酸エチル(100 m
L)中に抽出する。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を与え
る。シリカゲルクロマトグラフィ−で精製し、表題化合
物を与える。段階ｆ： 3(S)-[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]ピ
ペリジン-4-メチル-2(R)-カルボン酸メチルエステル及
び3(R)-[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]ピペリジ
ン-4-メチル-2(S)-カルボン酸メチルエステル アセトニトリル(7 mL)及び水(1 mL)中にN-(9-フェニル
フルオレニル)-3(S)-[(ジエトキシホスフィニル)アセチ
ル]ピペリジン-4-メチル-2(R)-カルボン酸メチルエステ
ル、N-(9-フェニルフルオレニル)-3(R)-[(ジエトキシホ
スフィニル)アセチル]ピペリジン-4-メチル-2(S)-カル
ボン酸メチルエステル(1 g)の混合物を溶解する。0℃に
冷却し、滴下によりトリフルオロ酢酸(7 mL)を加える。
0℃で1時間攪拌し、次に室温に1時間かけて温める。酢
酸エチル(10×100 mL)中に抽出し、溶媒を真空で蒸発さ
せ、表題化合物を与える。 実施例５3(S)-(ホスホノアセチル]ピペリジン-4-メチル-2(R)-カ
ルボン酸及び3(R)-(ホスホノアセチル]ピペリジン-4-メ
チル-2(S)-カルボン酸
【化２３】 アセトニトリル(20 mL)及び塩化メチレン(20 mL)中に、
3(S)-[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-
4-メチル-2(R)-カルボン酸メチルエステル及び3(R)-
[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-4-メ
チル-2(S)-カルボン酸メチルエステル(3 g)の混合物を
溶解する。トリメチルシリルアイオダイド(3.5 mL, 24
mmol)を加え、5時間攪拌する。水中に注ぎ(250 mL)そし
てトルエンで洗浄する(3×250 mL)。水相を凍結乾燥
し、固体残留物を与える。メタノ−ル(10 mL)及びイソ
プロパノ−ル(5 mL)中に固体残留物を取り出す。プロピ
レンオキシド(2 mL)を加え1時間攪拌する。瀘過して表
題化合物を与える。 実施例６3(S)-[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-
5-メチル-2(R)-カルボン酸メチルエステル
【化２４】 段階ａ： ピリジン-5-メチル-2,3-ジカルボン酸ジメチ
ルエステル メタノ−ル(1.25 L)中にピリジン-5-メチル-2,3-ジカル
ボン酸(100 g)を溶解する。溶液が得られるまでHClガス
を吹込む。一夜還流し、真空で溶媒を蒸発させ、酢酸エ
チル中の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。有
機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、そして真空で溶媒を蒸
発させ、表題化合物を得る。段階ｂ： d,l-シス-ピペリジン-5-メチル-2,3-ジカルボ
ン酸ジメチルエステル メタノ−ル(500 mL)中にピリジン-5-メチル-2,3-ジカル
ボン酸ジメチルエステル(19 g)を溶解し、20%水酸化パ
ラジウム／炭素(1.5 g)で処理する。パ−ル水素添加装
置に入れ、50psiで6時間水素添加する。瀘過して真空で
溶媒を蒸発させ、表題化合物を得る。段階ｃ： ピペリジン-5-メチル-2(R),3(S)-ジカルボン
酸ジメチルエステル及びピペリジン-5-メチル-2(R)-カ
ルボン酸-3(S)-カルボン酸モノメチルエステル pH 7.4燐酸緩衝液(1.5 mL)中にd,l-シス-ピペリジン-5-
メチル-2,3-ジカルボン酸ジメチルエステル(75 mg)を溶
解し、豚肝臓エステラ−ゼの存在下で24時間振盪する。
残留物に蒸発し、酢酸エチルとともに攪拌して瀘過す
る。溶媒を真空で蒸発し、表題化合物を得る。別の方法
として残留物を水で抽出し、イオン交換クロマトグラフ
ィ−で精製して表題モノエステル化合物を得る。段階ｄ： N-(9-フェニルフルオレニル)ピペリジン-5-メ
チル-2(R),3(S)-ジカルボン酸ジメチルエステル アセトニトリル(90 mL)中にピペリジン-5-メチル-2(R),
3(S)-ジカルボン酸ジメチルエステル(5.33 g, 24.8 mmo
l)及びジイソプロピルエチルアミン(3.5 g, 41.8 mmol)
を溶解する。フェニルフルオレニルブロマイド(8.8 g,
27.3 mmol)及び硝酸鉛(8.2 g, 24.8 mmol)を加える。室
温でアルゴン雰囲気下で一夜攪拌する。塩化メチレン(1
50 mL)を加え、セライトを通して瀘過する。瀘液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液(2X)で洗浄し、そして飽和塩
化ナトリウムで洗浄する。乾燥し(MgSO4)、真空で溶媒
を蒸発しそしてシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し
表題化合物を得る。段階ｅ： N-(9-フェニルフルオレニル)-3(S)-[(ジエト
キシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-5-メチル-2(R)
-カルボン酸メチルエステル 無水テトラヒドロフランを(10 mL)中にジエチルメチル
ホスフェ−ト(2.28 g,15 mmol)を溶解し、-78℃に冷却
し、アルゴン雰囲気下に置く。滴下によりｎ−ブチルリ
チウム(1.6 M溶液 8mL 15 mmol)を加える。20分間-78℃
で攪拌し、無水テトラヒドロフラン(5ml)中のN-(9-フェ
ニルフルオレニル)ピペリジン-5-メチル-2(R),3(S)-ジ
カルボン酸ジメチルエステル(2.35 g, 5 mmol)の溶液を
加える。-78℃で1/2時間攪拌し酢酸(2 mL)で停止させ、
室温に温める。水(50 mL)で冷却しそして酢酸エチル(10
0 mL)中に抽出する。真空で溶媒を蒸発させ、残留物を
得る。シリカゲルクロマトグラフィ−で精製し、表題化
合物を与える。段階ｆ： 3(S)-[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]ピ
ペリジン-5-メチル-2(R)-カルボン酸,メチルエステル アセトニトリル(7 mL)及び水(1 mL)中にN-(9-フェニル
フルオレニル)-3(S)-[(ジエトキシホスフィニル)アセチ
ル]ピペリジン-5-メチル-2(R)-カルボン酸,メチルエス
テル(1 g)を溶解する。0℃に冷却し、滴下によってトリ
フルオロ酢酸(7 mL)を添加する。0℃で1時間攪拌し、次
に室温に1時間かけて温める。酢酸エチル(10×100 mL)
中に抽出し、真空で溶媒を蒸発させ表題化合物を得る。 実施例７3(S)-(ホスホノアセチル)ピペリジン-5-メチル-2(R)-カ
ルボン酸
【化２５】 アセトニトリル(20 mL)及び塩化メチレン(20 mL)中に3
(S)-[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-5
-メチル-2(R)-カルボン酸,メチルエステル(3g)の混合物
を溶解する。トリメチルシリルアイオダイド(3.5 mL, 2
4 mmol)を加え5時間攪拌する。水(250 mL)中に注ぎトル
エンで洗浄する(3×250 mL)。水相を凍結乾燥し、固体
残留物を与える。エタノ−ル(10 mL)及びイソプロパノ
−ル(5 mL)中に固体残留物を取り出す。プロピレンオキ
シド(2 mL)を加え1時間攪拌する。瀘過して乾燥し、表
題化合物を与える。Ｒ5が水素を表す式Ｉのd,l-シス又
はエナンチオマ−的に純粋2(R),3(S)及び2(S),3(R)飽和
ピペリジン化合物の別の合成手順が反応経路Ｅに記載さ
れる。反応経路Ｅに於いて全ての置換基は、別に示され
ない限り前に定義した通りである。 反応経路Ｅ
【化２６】
【化２７】 Ｒ2”＝−ＣＨ3又は−ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ1’＝Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル又はＣＦ3 反応経路ＥはＲ5か水素を表す式Ｉのd,l-シス又はエナ
ンチオマ−的に純粋な2(R),3(S)及び2(S),3(R)飽和ピペ
リジン化合物を製造する別の一般合成手順を与える。段
階ａにおいて、構造式(19)の適当なd,l-シス-ピペリジ
ン-2,3-ジカルボン酸ジエステル誘導体は保護されて、
反応経路Ａ段階ｂにおいて、前に記載したように構造式
(24)の対応するd,l-シス-Ｎ-保護-ピペリジン-2,3-ジカ
ルボン酸ジエステル誘導体を与える。段階ｂにおいて、
構造式(24)の適当なd,l-シス-Ｎ-保護-ピペリジン-2,3-
ジカルボン酸ジエステル誘導体が構造式(5)の適当なホ
スホネ−トエステルと結合され、反応経路Ａ段階ｄに前
に記載したように、構造式(25)の対応するd,l-シス-Ｎ-
保護-3-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピペリ
ジン-2-カルボン酸エステルを与える。段階ｃにおいて
構造式(25)の適当なd,l-シス-Ｎ-保護-3-[(ジアルコキ
シホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2-カルボン酸エ
ステルは保護されて、反応経路Ａ段階ｆでまえに記載し
た様に、構造式(26)の対応するd,l-シス-3-[(ジアルコ
キシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2-カルボン酸
エステルを与える。任意付加的に存在することも在り得
る段階ｄに於いて、構造式(26)の適当なd,l-シス-3-
[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2-
カルボン酸エステルは分離され、反応経路Ｄ段階ｃに前
に記載したように、構造式(27)の対応する3(S)-[(ジア
ルコキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2(R)-カル
ボン酸及び構造式(23b)の3(R)-[(ジアルコキシホスフィ
ニル)アセチル]ピペリジン-2(S)-カルボン酸エステルを
与える。構造式(27)の適当な3(S)-[(ジアルコキシホス
フィニル)アセチル]ピペリジン-2(R)-カルボン酸は、更
に反応経路Ａ段階ｇ1及び段階ｈ1-ｉに前に記載したよ
うにさらに官能基化され得る。構造式(23b)の適当な3
(R)-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン
-2(S)-カルボン酸エステルは反応経路Ａ段階ｇ1-ｉに前
に記載したようにさらに官能基化できる。反応経路Ｅに
於いて、前に記載したように製造される式Ｉの適当なd,
l-シス-3-[(官能基化ホスフィニル)アセチル]ピペリジ
ン-2-カルボン酸誘導体、3(S)-[(官能基化ホスフィニ
ル)アセチル]ピペリジン-2(R)-カルボン酸誘導体及び3
(R)-[(官能基化ホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2
(S)-カルボン酸誘導体もさらに官能基化されて、反応経
路Ｃ段階ａにおいて、前に記載したように式Ｉの対応す
るd,l-シス-3-[1-イミノ-2-ホスホノエチル]ピペリジン
-2-カルボン酸誘導体、3(S)-[1-イミノ-2-ホスホノエチ
ル]ピペリジン-2(R)-カルボン酸誘導体及び3(R)-[1-イ
ミノ-2-ホスホノエチル]ピペリジン-2(S)-カルボン酸誘
導体にされる。反応経路Ｅに使用される出発物質は、当
業者に容易に入手出来る。次の実施例は反応経路Ｅに記
載した、典型的な合成を与える。これらの実施例は例示
のみの意図であって、いかなることがあっても本発明の
範囲を限定する意図ではない。 実施例８d,l-シス-3-[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]ピペ
リジン-2-カルボン酸メチルエステル
【化２８】 段階ａ： d,l-シス-N-(9-フェニルフルオレニル)ピペリ
ジン-2,3-ジカルボン酸ジエチルエステル アセトニトリル(90 mL)中にd,l-シス-ピペリジン-2,3-
ジカルボン酸,ジエチルエステル(5.0 g, 24.8 mmol)及
びジイソプロピルエチルアミン(3.5 g, 41.8 mmol)を溶
解する。フェニルフルオレニルブロマイド(8.8 g, 27.3
mmol)及び硝酸鉛(8.2 g, 24.8 mmol)を加える。室温で
アルゴン雰囲気下で一夜攪拌する。塩化メチレン(150 m
L)を加え、セライトを通して瀘過する。瀘液を飽和水性
炭酸水素ナトリウム(2X)及び飽和塩化ナトリウムで洗浄
する。乾燥し(MgSO4)そして真空で溶媒を蒸発し、12.5
gの赤いフォ−ムを与える。シリカゲルクロマトグラフ
ィ−(9:1ヘキサン／エチルエ−テル 7:3ヘキサン／エチ
ルエ−テル）によって精製し、白色固体(8.7 g)として
表題化合物を与える。融点 177〜177.5℃（ヘキサン／
エチルエ−テル）。段階ｂ： d,l-シス-N-(9-フェニルフルオレニル)-3-
[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2-カ
ルボン酸エチルエステル 無水テトラヒドロフラン(10 mL)中にジエチルメチルホ
スホネ−ト(2.28 g, 15mmol)を溶解し、-78℃に冷却
し、アルゴン雰囲気下に置く。滴下によりｎ−ブチルリ
チウム(1.6 M溶液 8mL 15 mmol)を加える。-78℃で20分
間攪拌し、無水テトラヒドロフラン(5ml)中のd,l-シス-
N-(9-フェニルフルオレニル)ピペリジン-2,3-ジカルボ
ン酸,ジエチルエステル(2.21 g, 5 mmol)を加える。-78
℃で0.5時間攪拌し、酢酸(2 mL)で停止させ室温に温め
る。水(50 mL)で冷却し、そして酢酸エチル(100 mL)中
に抽出する。溶媒を真空で溶蒸発させ残留物を与える。
残留物を再結晶し（酢酸エチル）、白色固体0.8 gを与
える。シリカゲルクロマトグラフィ−（酢酸エチル）で
精製し、表題化合物を与える(0.5 g)。1 H NMR (300MHz, CDCl3) ppm 7.69 (dd,2), 7.15-7.45
(m, 9), 4.1 (m, 4),3.78 (d, ?), 3.49 (dt, 1), 2.95
-3.3 (m, 4), 2.85 (s, 3), 1.7-2.15 (m, 4), 1.3 (m,
6)。段階ｃ： d,l-シス-3-[(ジエトキシホスフィニル)アセ
チル]ピペリジン-2-カルボン酸エチルエステル アセトニトリル(7 mL)及び水(1 mL)中にd,l-シス-N-(9-
フェニルフルオレニル)-3-[(ジエトキシホスフィニル)
アセチル]ピペリジン-2-カルボン酸エチルエステル(1
g)を溶解する。0℃に冷却し、滴下によりトリフルオロ
酢酸(7 mL)を加える。0℃で1時間攪拌し、次に1時間か
けて室温に温める。酢酸エチル(10×100 mL)中に抽出
し、真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物を与える。1 H NMR (300MHz,CDCl3) ppm 4.15 (m, 4), 3.71 (m,
1), 3.69 (s, 3), 2.9-3.4 (m, 4), 2.70 (m, 1), 1.9-
2.2 (m, 4), 1.5 (m, 2), 1.32 (m, 6)。 Ｒ5が水素を表す式Ｉのエナンチオマ−的に純粋2(R),3
(S)飽和ピペリジン化合物を製造する為の別の合成方法
は反応経路Ｆに記載する。反応経路Ｆに於いて全ての置
換基は、別に示されない限り前に定義した通りである。 反応経路Ｆ
【化２９】
【化３０】 Ｒ1’＝Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣＦ3 Ｒ2”＝−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5又はＣ1〜Ｃ4アルキル
【化３１】 反応経路ＦはＲ5が水素を表す式Ｉのエナンチオマ−的
に純粋2(R),3(S)飽和ピペリジン化合物を製造する別の
一般的合成手順を提供する。段階ａにおいて、Ｄ−アス
パラギン酸(28)は保護されて反応経路Ｄ段階ａで前に記
載したように、対応するβ-メチル-D-アスパルテ−ト(2
9)を与える。段階ｂに於いて、β-メチル-D-アスパルテ
−ト(29)は、保護されて構造式(30)の対応するα-Ｃ1〜
Ｃ4アルキル又はベンジル-β-メチル-D-アスパルテ−ト
酢酸を与え、第三ブチルエステルが好ましい。例えばβ
-メチル-D-アスパルテ−ト(29)は、モル過剰の第三ブチ
ルアセテ−ト及びわずかなモル過剰の適当な酸、例えば
過塩素酸と接触される。反応体は典型的には室温で１〜
24時間の範囲の期間一緒に攪拌される。構造式(30)のα
-第三ブチル-β-メチル-D-アスパルテ−ト酢酸はこの分
野で知られるように、抽出法によって反応帯域から回収
される。段階ｃに於いて、構造式(30)の適当なα-Ｃ1〜
Ｃ4アルキル又はベンジル-β-メチル-D-アスパルテ−ト
酢酸は、構造式(31)の適当な１-ブロモ-3-クロロプロパ
ンでアルキル化され、構造式(32)の対応するα-Ｃ1〜Ｃ
4アルキル又はベンジル-β-メチル-N-(3-クロロプロピ
ル)-D-アルパルテ−トを与える。例えば構造式(30)の適
当なα-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジル-β-メチル-D-ア
スパルテ−ト酢酸は、モル当量の構造式(31)の適当な１
-ブロモ-3-クロロプロパンとモル過剰の適当な塩基、例
えばトリエチルアミンと接触される。これらの反応体は
典型的には適当な有機溶媒、例えばアセトニトリル中で
接触される。反応体は典型的には２〜24時間の範囲の期
間、室温から80℃の温度範囲で一緒に攪拌される。構造
式(32)のα-Ｃ1〜Ｃ4又はベンジル-β-メチル-N-(3-ク
ロロプロピル)-D-アスパルテ−トは、この分野で知られ
るように抽出方法によって反応帯域から回収される。こ
れはシリカゲルクロマトグラフィ−で精製出来る。構造
式(31)の適当な１-ブロモ-3-クロロプロパンは、Ｒ3が
最終生成物に望まれるのと同じである物である。段階ｄ
に於いて、構造式(32)の適当なα-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又
はベンジル-β-メチル-N-(3-クロロプロピル)-D-アスパ
ルテ−トは保護されて、反応経路Ａ段階ｂに於いて前に
記載したように構造式(33)の対応するα-Ｃ1〜Ｃ4アル
キル又はベンジル-β-メチル-N-(3-クロロプロピル)-N-
(9-フェニルフルオレニル)-D-アスパルテ−トを与え
る。段階ｅに於いて、構造式(33)の適当なα-Ｃ1〜Ｃ4
アルキル又はベンジル-β-メチル-N-(3-クロロプロピ
ル)-N-(9-フェニルフルオレニル)-D-アスパルテ−トは
交換されて、構造式(34)の対応するα-Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル又はベンジル-β-メチル-N-(3-イソプロピル)-N-(9-
フェニルフルオレニル)-D-アスパルテ−トを与える。例
えば構造式(33)の適当なα-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベン
ジル-β-メチル-N-(3-クロロプロピル)-N-(9-フェニル
フルオレニル)-D-アスパルテ−トはモル過剰のヨウ素
源、例えばヨウ化ナトリウムと接触される。反応体は典
型的には適当な有機溶媒、例えばアセトニトリル中で接
触される。反応体は典型的には２〜24時間の範囲の期
間、室温から65℃の温度範囲で一緒に攪拌される。構造
式(34)のα-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジル-β-メチル-
N-(3-イソプロピル)-N-(9-フェニルフルオレニル)-D-ア
スパルテ−トは、この分野で知られるように、抽出法に
よって反応帯域から回収される。これは再結晶によって
精製出来る。段階ｆに於て、構造式(34)の適当なα-Ｃ1
〜Ｃ4アルキル又はベンジル-β-メチル-N-(3-イソプロ
ピル)-N-(9-フェニルフルオレニル)-D-アスパルテ−ト
は環化されて、構造式(35)の対応するＮ-保護ピペリジ
ン-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジルエステル-3(S)-
メチルエステルを与える。例えば構造式(34)の適当なα
-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジル-β-メチル-N-(3-イソ
プロピル)-N-(9-フェニルフルオレニル)-D-アスパルテ
−トは適当な塩基、例えば、リチウムジイソプロピルア
ミンと接触される。反応体は典型的には適当な有機溶
媒、例えばテトラヒドロフラン中で接触される。反応体
は典型的には２〜20時間の期間-78℃〜-20℃の温度範囲
で一緒に攪拌される。構造式(35)のＮ-保護ピペリジン-
2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジルエステル-3(S)-メ
チルエステルは反応帯域から適当なプロトン源、例えば
ジイソプロピルフェノ−ル中へ低温クエンチを行ない、
続いてこの分野で良く知られるように酸性化及び抽出す
ることによって反応帯域から回収される。これはシリカ
ゲルクロマトグラフィ−で精製できる。段階ｇに於て、
構造式(35)の適当なN-(9-フェニルフルオレニル)-ピペ
リジン-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジルエステル-3
(S)-メチルエステルは構造式(5)の適当なホスホネ−ト
エステルと結合され、反応経路Ａ段階ｄに前に記載した
ように構造式(36)の対応するN-(9-フェニルフルオレニ
ル)-3(S)-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピペ
リジン-2(R)-カルボン酸ベンジル又はＣ1〜Ｃ4アルキル
エステルを与える。段階ｈに於いて、構造式(36)の適当
なN-(9-フェニルフルオレニル)-3(S)-[(ジアルコキシホ
スフィニル)アセチル]ピペリジン-2(R)-カルボン酸ベン
ジル又はＣ 1〜Ｃ4アルキルエステルは脱保護されて、反
応経路Ａ段階ｆに於いて前に記載したように構造式(37)
の対応する3(S)-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチ
ル]ピペリジン-2(R)-カルボン酸ベンジル又はＣ1〜Ｃ4
アルキルエステルを与える。構造式(37)の適当な3(S)-
[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2
(R)-カルボン酸ベンジル又はＣ1〜Ｃ4アルキルエステル
は、反応経路Ａ段階ｇ1-ｉに於いて前に記載したように
さらに官能基化することが出来る。上の反応経路Ｆに於
いて記載したように製造される、式Ｉの適当な3(S)-
[(官能基化ホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2(R)-カ
ルボン酸誘導体も反応経路Ｃ段階ａに於いて、前に記載
したように式Ｉの対応する3(S)-[1-イミノ-2-ホスホノ
エチル]ピペリジン-2(R)-カルボン酸誘導体にさらに官
能基化出来る。別の方法としてＲ5が水素を表す式Ｉの
エナンチオマ−的に純粋な2(S)、3(R)飽和ピペリジン化
合物は、D-アスパラギン酸(28)の代わりにL-アスパラギ
ン酸に置き換えて反応経路Ｆに於いて述べるように製造
出来る。反応経路Ｆに於いて使用する出発物質は、当業
者に容易に入手できる。次の実施例は反応経路Ｆに記載
される典型的な合成を与える。これらの実施例は例示の
みを意図し、いかなることがあっても本発明の範囲を限
定する意図ではない。 実施例９3(S)-(ホスホノアセチル)ピペリジン-2(R)-カルボン酸
【化３２】 段階ａ： β-メチル-D-アスパルテ−ト塩酸塩 メタノ−ル(525 mL)を-20℃に冷却し、窒素の雰囲気下
に置く。滴下により塩化チオニル(80 mL)を加える。一
度にD-アスパラギン酸(100 g, 0.75 mol)を加え、反応
をおよそ1時間かけて室温に温める。室温で50分攪拌
し、無水エチルエ−テル(1.5 L)中に注ぐ。生じる固体
を瀘過し、部分的に暖かいエタノ−ル(500 mL)に溶解
し、再度瀘過する。瀘液をエチルエ−テル(1.5 L)に加
え生じる固体を瀘過する。乾燥して表題化合物を得る(8
5.3 g, 62%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 4.22 (t, 1), 3.67 (s,
3), 2.96 (dd, 2)。段階ｂ： α-第三ブチル-β-メチル-D-アスパルテ−ト
酢酸 第三ブチルアセテ−ト(1.5 L)中に、β-メチル-D-アス
パルテ−ト塩酸塩(40 g, 0.22 mol)を懸濁し、過塩素酸
を加える(20%溶液の20.7 mL, 0.24 mol)。室温でアルゴ
ン雰囲気下で3時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム
中に注ぎ、混合物が塩基性になるまで固体炭酸水素ナト
リウムを加える。エチルエ−テルを加え、そして有機層
を分離する。水相をエチルエ−テルで抽出し、有機層を
一緒にし、乾燥する(MgSO4)。真空で溶媒を蒸発し、表
題化合物を透明な油として得る(34g)。1 H NMR (300MHz, CDCl3) ppm 5.64 (bs, 3), 3.78 (dd,
1), 3.76 (s, 3), 2.8 (m, 2), 2.04 (s, 3), 1.46
(s, 9)。段階ｃ： α-第三ブチル-β-メチル-N-(3-クロロプロピ
ル)-D-アスパルテ−ト α-第三ブチル-β-メチル-D-アスパルテ−ト酢酸(36 g,
0.196 mol)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(90 g)、トリ
エチルアミン(40 g)及びアセトニトリル(150mL)を混合
する。80℃に加熱し、16時間攪拌する。溶媒を蒸発させ
て、残留物を得る。残留物を酢酸エチル(250 mL)に取り
だし、塩水(100 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(100 mL)
及び塩水(100 mL)で洗浄する。乾燥し(Na2SO4)そして真
空で溶媒を蒸発する。シリカゲルクロマトグラフィ−
(1:1 酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、表題化
合物を得る(32 g)。1 H NMR (90MHz, CDCl3) ppm 3.74 (s, 3), 3.6 (m, 2),
2.8 (m, 1), 2.65 (m, 2), 1.9 (m, 2), 1.5 (s, 9)。段階ｄ： α-第三ブチル-β-メチル-N-(3-クロロプロピ
ル)-N-(9-フェニルフルオレニル)-D-アスパルテ−ト 無水アセトニトリル(150 mL)にα-第三ブチル-β-メチ
ル-N-(3-クロロプロピル)-D-アスパルテ−ト(24.8 g, 8
8.6 mmol)を加え、窒素雰囲気下におく。激しく攪拌
し、硝酸鉛(24.8 g, 74.8 mmol)を加える。同時に滴下
により5時間かけてクロロホルム(100 mL)中の9-フェニ
ルフルオレニルブロマイド(32 g, 99.6 mmol) の溶液及
びアセトニトリル中のジイソプロピルエチルアミン(20.
4 mL, 117 mmol)の溶液を加える。室温で一夜攪拌す
る。塩化メチレン(250 mL)を加え、瀘過し、そして塩化
メチレン(300 mL)を瀘液に加える。飽和炭酸水素ナトリ
ウム(2×250 mL)、塩水(1×250 mL)及び飽和炭酸水素ナ
トリウム(1×250 mL)で洗浄する。乾燥し(Na2SO4)、そ
して残留物へ蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィ
−(塩化メチレン中10%ヘキサン)によって精製し、表題
化合物を得る(26 g)。1 H NMR(300MHz, CDCl3) ppm 7.2-7.7 (m, 13), 3.79 (d
d, 1), 3.6-3.4 (m, 2), 3.48 (s, 3), 3.2 (m, 1), 21
85 (m, 1), 2.62 (dd, 1), 1.85-2.1 (m, 2),1.8 (m, d
d), 1.43 (s, 9)。段階ｅ： α-第三ブチル-β-メチル-N-(3-ヨ−ドプロピ
ル)-N-(9-フェニルフルオレニル)-D-アスパルテ−ト α-第三ブチル-β-メチル-N-(3-クロロプロピル)-N-(9-
フェニルフルオレニル)-D-アスパルテ−ト(26 g, 0.05
mol)、ヨウ化ナトリウム(50 g)及び無水アセトニトリル
(250 mL)を混合する。窒素雰囲気下で放置し、そして65
℃で16時間攪拌する。冷却し塩化メチレン(250 mL)を加
える。瀘過し、溶媒を残留物に蒸発させる。残留物を塩
化メチレン(300 mL)に取りだし、水(100 mL)、5%チオ硫
酸ナトリウム(100 mL)、水(100 mL)及び塩水(100 mL)で
洗浄する。乾燥し(Na2SO4)、そして残留物に蒸発させ
る。再結晶（エチルエ−テル）によって表題化合物が得
られる(21.5 g)。1 H NMR (300MHz, CDCl3) ppm 7.2-7.8 (m, 13), 3.79
(dd, 1), 3.48 (s, 3),2.95-3.2 (m, 3), 2.88 (m, 1),
1.8-2.3 (m, 2), 1.79 (dd, 1), 1.43 (s, 9)。段階
ｆ： N-(9-フェニルフルオレニル)-ピペリジン-2(R)-第
三ブチル-3(S)-メチルエステル 無水テトラヒドロフラン中にジイソプロピルアミン(12
mL, 85.6 mmol)を溶解し、-78℃に冷却し、不活性雰囲
気下に置く。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の1.6 M
溶液、52 mL, 83.2 mmol)を加え、-78℃で20分攪拌す
る。滴下により無水テトラヒドルフラン(50 mL)中のα-
第三ブチル-β-メチル-N-(3-ヨ−ドプロピル)-N-(9-フ
ェニルフルオレニル)-D-アスパルテ−ト(20 g, 32.7 mm
ol)の溶液を加える。 78℃で1時間攪拌し、-38℃に温
め、3時間攪拌する。-78℃に冷却し、カヌ−レを通して
テトラヒドルフラン(200 mL)中のジイソプロピルフェノ
−ル-(30.8 g, 0.17 mol)の-78℃の溶液に移す。１時間
攪拌し、酢酸(5.2 mL)を加える。室温に温め、水で停止
させる(100 mL)。塩化メチレン(500 mL)と水(300 mL)の
間に分配を行なう。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、
そして残留物に蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフ
ィ−（塩化メチルレン中10%）で精製し、表題化合物を
得る(13.8 g)。1 H NMR (CDCl3) ppm 7.2-7.8 (m, 13), 3.82 (d, 1),
3.69 (td, 1), 3.55 (s, 3), 3.11 (m, 1), 2.91 (m,
1) 2.08 (m, 1), 1.6-1.9 (m, 2), 1.31 (m, 1),1.03
(m, 9)段階ｇ： N-(9-フェニルフルオレニル)-3(S)-[(ジエト
キシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2(R)-カルボン
酸第三ブチル-エステル 無水テトラヒドルフラン(10 mL)中にジエチルメチルホ
スフェ−ト(0.57 g)を溶解し、-78に冷却し、アルゴン
雰囲気下におく。滴下によりｎ−ブチルリチウム(1.6M
溶液 2.34ml)を加える。-78℃で20分間攪拌し、無水テ
トラヒドルフラン(10ml)中N-(9-フェニルフルオレニ
ル))-ピペリジン-2(R)-第三ブチル-3(S)-メチルエステ
ル(0.6 g, 1.24 mmol)の溶液を加える。-78℃で２時間
攪拌し、酢酸(1ml)で停止させ、室温に温める。酢酸エ
チル(100 mL)中に注ぎ、塩水(100 mL)及び水性炭酸水素
ナトリウム(100 mL)で洗浄する。残留物を蒸発させ、シ
リカゲルクロマトグラフィ−(酢酸エチル)で精製し、表
題化合物を得る(0.45g)。1 H NMR (300MHz,CDCl3) ppm 7.2-7.8 (m, 13), 4.13
(m, 4), 3.79 (d, 1), 3.73 (m, 1), 3.23 (m, 1), 3.0
9 (m, 1), 3.03 (dd, 1)段階ｈ： 3(S)-(ホスホノアセチル)ピペリジン-2(R)-カ
ルボン酸 トリフルオロ酢酸(30 mL)をアセトニトリル(10 mL)と混
合し、滴下によりアセトニトリル(40 mL)と水(4 mL)中
のN-(9-フェニルフルオレニル）-3(S)-[(ジエトキシホ
スフィニル)アセチル]ピペリジン-2(R)-カルボン酸第三
ブチル-エステル(3.5 g, 5.8 mmol)の氷冷溶液に滴下す
る。15分間攪拌し室温に温め、さらに１時間攪拌する。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500 mL)に注ぎ、酢酸エ
チル(3×200 mL)に抽出する。残留物に蒸発させ残留物
をアセトニトリル(20 mL)と塩化メチレン(20 mL)に取り
出す。窒素雰囲気下に置き、トリメチルシリルクロライ
ド(5 mL, 35 mmol)を加える。一夜攪拌し次に水を加え
る。15分間攪拌し、次に残留物に乾燥窒素の流れを吹込
む。残留物を水(100 mL)に取りだし、トルエン(5×100
mL)で洗浄する。凍結乾燥し、残留物を与える。残留物
をメタノ−ル(10 mL)及びイソプロパノ−ル(5 mL)に取
り出す。プロピレンオキシド(5 mL)を加え、瀘過して表
題化合物を得る。1 H NMR (300MHz,D2O) ppm 3.88 (d, 1), 3.73 (m, 1),
3.41 (m, 1), 3.14 (dd, 2), 3.01 (m, 1), 2.87 (m,
1), 1.98 (m, 1), 1.82 (m, 1), 1.55 (m, 1) 次の化合物は実施例９で上に記載したのと類似の方法で
製造できる。 3(S)-(ホスホノアセチル)ピペリジン-5-メチル-2(R)-カ
ルボン酸 3(S)-(ホスホノアセチル)ピペリジン-5-ベンジル-2(R)-
カルボン酸 Ｒ5が水素を表す式Ｉのエナンチオマ−的に純粋な2(R)、
3(R)飽和ピペリジン化合物を製造するための別の合成手
順を反応経路Ｇに示す。反応経路Ｇにおいて全ての置換
基は別に示されないかぎり上に定義した通りである。 反応経路Ｇ
【化３３】 Ｒ1'＝Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣＦ3 Ｒ2"＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5又はＣ1〜Ｃ4アルキル 反応経路ＧはＲ5が水素を表す式Ｉのエナンチオマ−的
に純粋な2(R)、3(R)飽和ピペリジン化合物を製造するた
めの別の合成手順を与える。段階ａに於いて、適当な構
造式(34)のα-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジル-β-メチ
ル-N-(3-ヨ−ドプロピル)-N-(9-フェニルフルオレニル)
-D-アスパルテ−トは環化されて反応経路Ｆ段階ｆで前
に記載したように、構造式(38)の対応するN-(9-フェニ
ルフルオレニル)ピペリジン-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又
はベンジルエステル-3(R)-メチルエステルを与える。段
階ｂに於いて、構造式(38)の適当なN-(9-フェニルフル
オレニル)ピペリジン-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベン
ジルエステル-3(R)-メチルエステルは構造式(5)の適当
なホスホネ−トエステルと結合され、反応経路Ａ段階ｄ
に前に記載したように、構造式(39)の対応するN-(9-フ
ェニルフルオレニル)-3(R)-[(ジアルコキシホスフィニ
ル)アセチル]ピペリジン-2(R)-カンルボン酸ベンジル又
はＣ1〜Ｃ4アルキルエステルを与える。段階Ｃに於い
て、構造式(39)の適当なN-(9-フェニルフルオレニル)-3
(R)-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン
-2(R)-カンルボン酸ベンジル又はＣ1〜Ｃ4アルキルエス
テルは脱保護されて、反応経路Ａ段階ｆに於いて前に記
載したように、構造式(40)の対応する3(R)-[(ジアルコ
キシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2(R)-カンルボ
ン酸ベンジル又はＣ1〜Ｃ4アルキルエステルを与える。
適当な構造式(40)の3(R)-[(ジアルコキシホスフィニル)
アセチル]ピペリジン-2(R)-カンルボン酸ベンジル又は
Ｃ1〜Ｃ4アルキルエステルは、反応経路Ａ段階ｇ1−ｉ
に於いて前に記載したように更に官能基を付与され得
る。反応経路Ｇに於いて上に記載したように製造される
式Ｉの適当な3-[(官能基化ホスフィニル)アセチル]ピペ
リジン-2-カルボン酸誘導体は、また反応経路Ｃ段階ａ
に於いて前に記載したように式Ｉの対応する3(R)-[1-イ
ミノ-2-ホスホノエチル]ピペリジン-2(R)-カンルボン酸
誘導体にさらに官能基付与される。別の方法としてＲ5
が水素を表す式Ｉのエナンチオマ−的に純粋な2(S)、3
(S)飽和ピペリジン化合物は、反応経路Ｇに於いて述べ
たように、構造式(34)のα-Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはベ
ンジル-β-メチル-N-(3-ヨ−ドプロピル)-N-(9-フェニ
ルフルオレニル)-D-アスパルテ−トの代りに、α-Ｃ1〜
Ｃ4アルキルまたはベンジル-β-メチル-N-(3-ヨ−ドプ
ロピル)-N-(9-フェニルフルオレニル)-L-アスパルテ−
トに置き換えることによって製造できる。適当なＣ1〜
Ｃ4アルキル又はベンジル-β-メチル-N-(3-ヨ−ドプロ
ピル)-N-(9-フェニルフルオレニル)-L-アスパルテ−ト
は、D-アスパラギン酸(28)の代りにL-アスパラギン酸を
用いて、反応経路Ｆに述べるように製造することができ
る。反応経路Ｇに於いて使用するための出発物質は、当
業者に容易に入手できる。次の実施例は反応経路Ｇに記
載した典型的な合成を与える物である。これらの実施例
は例示のみの目的であり、いかなることがあっても本発
明の発明の範囲を限定する意図ではない。 実施例１０3(R)-(ホスホノアセチル)ピペリジン-2(R)-カルボン酸
メチルエステル
【化３４】 段階ａ： N-(9-フェニルフルオレニル)-ピペリジン-2
(R)-第三ブチル-3(R)-メチルエステル テトラヒドロフラン(10 mL)中にジイソプロピルアミン
(0.6 mL, 4.3 mmol)を溶解し、0℃に冷却する。滴下に
より、ｎ−ブチルリチウム(1.6 M溶液 2.7 mL、4.3 mmo
l)を加える。0.5時間攪拌し、-78℃に冷却し、滴下によ
りテトラヒドロフラン(10 mL)中のα-第三ブチル-β-メ
チル-N-(3-ヨ−ドプロピル)-N-(9-フェニルフルオレニ
ル)-D-アスパルテ−ト(1 g, 1.6 mmol)の溶液を加え
る。-78℃で１時間攪拌し、そして次に-30℃で３時間攪
拌する。水加熱カニュ−レを通してテトラヒドロフラン
(10 mL)中の酢酸の-78℃の溶液に移す。室温に一夜温め
る。酢酸エチルを加え、塩水で洗浄する。残留物に蒸発
させ、シリカゲルクロマトグラフィ−(50:50〜75:25の
塩化メチレン／ヘキサン）によって精製し、表題化合物
(0.35 g)を与える。段階ｂ： N-(9-フェニルフルオレニル)-3(R)-[(ジエト
キシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-2(R)-カルボン
酸第三ブチル-エステル 無水テトラヒドロフラン中にジエチルメチルホスフェ−
ト(0.3 g)を溶解し、-78℃に冷却し、アルゴン雰囲気下
に置く。滴下によりｎ−ブチルリチウム(1.6 M溶液 1.1
6 mL)を加える。0.5時間-78℃で攪拌し、無水テトラヒ
ドロフラン(10 mL)中のN-(9-フェニルフルオレニル)-ピ
ペリジン-2(R)-第三ブチル-3(R)-メチルエステル(0.3
g, 0.62 mmol)の溶液を加える。-30℃に温め３時間攪拌
し、次に-78℃に冷却し、酢酸で停止させる。室温に温
め、酢酸エチル(250 mL)中に注ぎ、塩水(100 mL)で洗浄
する。乾燥し(Na2SO4)、残留物に蒸発させる。シリカゲ
ルクロマトグラフィ−（酢酸エチル）によって精製し、
表題化合物を得る(0.3 g)。1 H NMR (300MHz, CDCl3) ppm 7.15-7.75 (m, 13), 4.15
(m, 4), 3.79 (m, 1), 3.73 (m, 1), 3.05-3.2 (m,
3), 2.72 (m, 1), 1.75-2.05(m, 3), 1.55 (m, 1), 1.3
5 (m, 7), 1.04 (s, 9)。段階ｃ： 3(R)-(ホスホノアセチル)ピペリジン-2(R)-カ
ルボン酸メチルエステル トリフロロ酢酸(30 mL)をアセトニトリル(10 mL)混合
し、滴下によってアセトニトリル(40 mL)と水(4 mL)中
のN-(9-フェニルフルオレニル)-3(R)-[(ジエトキシホス
フィニル)アセチル]ピペリジン-2(R)-カルボン酸第三ブ
チル-エステル(3.5 g, 5.8 mmol)の氷冷溶液に加える。
15分攪拌し室温に温め、さらに１時間攪拌する。飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液(500 mL)中に注ぎ、酢酸エチル
中に抽出する(3×200 mL)。残留物に蒸発し、アセトニ
トリル(20 mL)と塩化メチレン(20 mL)中に残留物を取り
出す。窒素雰囲気下に置きそしてトリメチルシリルクロ
ライド(5 mL, 35 mmol)を加える。一夜攪拌し次に水を
加える。15分間攪拌し、乾燥窒素の流れを残留物に吹込
む。残留物を水(100 mL)に取りだし、トルエン(5×100
mL)で洗浄する。凍結乾燥し残留物を与える。残留物を
メタノ−ル(10 mL)及びイソプロパノ−ル(5 mL)に取り
出す。プロピレンオキシド(5 mL)を加え、瀘過して表題
化合物を与える。Ｒ5が線状Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はフェ
ニルアルキルを表す式Ｉの2(R)、3(S)飽和ピペリジン化
合物は、当業者に良く知られ認められた技術および手順
によって製造できる。これらの化合物を製造する一般合
成経路は、反応経路Ｈに述べられている。反応経路Ｈに
於いて全ての置換基は、別途示さない限り、前に定義し
た通りである。 反応経路Ｈ
【化３５】 Ｒ1'＝Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣＦ3 Ｒ2"＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5又はＣ1〜Ｃ4アルキル 反応経路ＨはＲ5が線状Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はフェニル
アルキルを表す式Ｉの2(R)、3(S)飽和ピペリジン化合物
を製造するための一般合成手順を与えている。段階ａに
於いて、構造式(34)の適当なα-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又は
ベンジル-β-メチル-N-(3-ヨ−ドプロピル)-N-(9-フェ
ニルフルオレニル)-D-アスパルテ−トは、HalがＢr又は
Ｉである式Ｒ5-Halの適当なアルキル化剤でアルキル化
により環化され、構造式(41)の対応するN-(9-フェニル
フルオレニル)ピペリジン-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又は
ベンジルエステル-3(R)-アルキル-3(S)メチルエステル
を与える。HalがＢr又はＩである式Ｒ5-Halの適当なア
ルキル化剤は、Ｒ5が最終生成物に望まれるのと同じも
のである。例えば構造式(34)の適当なα-Ｃ1〜Ｃ4アル
キル又はベンジル-β-メチル-N-(3-ヨ−ドプロピル)-N-
(9-フェニルフルオレニル)-D-アスパルテ−トを適当な
塩基例えばリチウムジイソプロピルアミンと接触させ
る。反応体は典型的にはテトラヒドロフランなどの適当
な有機溶媒中で接触される。反応体は典型的には２〜20
時間の範囲、-78〜-20℃の温度範囲で一緒に攪拌され
る。構造式(41)のN-(9-フェニルフルオレニル)ピペリジ
ン-2(S)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジルエステル-3(R)-
アルキル-3(S)-メチルエステルは、反応帯域から、式Ｒ
5-Halの適当なアルキル化剤に低温クエンチを行ない、
続いてこの分野で知られるように酸性化及び抽出をする
ことによって回収される。これはシリカゲルクロマトグ
ラフィ−で精製出来る。段階ｂに於いて、構造式(41)の
適当なN-(9-フェニルフルオレニル)ピペリジン-2(R)-Ｃ
1〜Ｃ4アルキル又はベンジルエステル-3(R)-アルキル-3
(S)-メチルエステルは、構造式(5)の適当なホスホネ−
トエステルと結合されて反応経路Ａ段階ｄに前に記載し
たように構造式(42)の対応するN-(9-フェニルフルオレ
ニル)-3(S)-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピ
ペリジン-3(R)-アルキル-2(R)-カルボン酸ベンジル又は
Ｃ1〜Ｃ4アルキルエステルを与える。段階ｃに於いて、
構造式(42)適当なN-(9-フェニルフルオレニル)-3(S)-
[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-3
(R)-アルキル-2(R)-カルボン酸ベンジル又はＣ1〜Ｃ4ア
ルキルエステルは脱保護されて構造式(43)の対応する3
(S)-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン
-3(R)-アルキル-2(R)-カルボン酸ベンジル又はＣ1〜Ｃ4
アルキルエステルを与える。構造式(43)の適当な3(S)-
[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-3
(R)-アルキル-2(R)-カルボン酸ベンジル又はＣ1〜Ｃ4ア
ルキルエステルは、さらに反応経路Ａ段階ｇ1-ｉに於い
て前に記載したようにさらに官能基化できる。上の反応
経路Ｈに記載したように製造した式Ｉの適当な3(S)-
[(官能基化ホスフィニル)アセチル]ピペリジン-3(R)-ア
ルキル-2(R)-カルボン酸誘導体は、反応経路Ｃ段階ａに
前に記載したように、式Ｉの対応する3(S)-[１-イミノ-
2-ホスホノエチル]ピペリジン-3(R)-アルキル-2(R)-カ
ルボン酸誘導体にさらに官能基化することができる。別
の方法として、Ｒ5が線状Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはフェ
ニルアルキルである式Ｉのエナンチオマ−的に純粋な2
(S)、3(R)飽和ピペリジン化合物は構造式(35)の適当なN
-(9-フェニルフルオレニル)ピペリジン-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4
アルキル又はベンジルエステル-3(S)-メチルエステルを
適当なN-(9-フェニルフルオレニル)ピペリジン-2(S)-Ｃ
1〜Ｃ4アルキル又はベンジルエステル-3(R)-メチルエス
テルに置き換えて、反応経路Ｈに述べたように製造でき
る。適当なN-(9-フェニルフルオレニル)ピペリジン-2
(S)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジルエステル-3(R)-メチ
ルエステルは、D-アスパラギン酸(28)をL-アスパラギン
酸と置き換えて反応経路Ｆに述べたように製造できる。
反応経路Ｈに使用する出発物質は、当業者に容易に入手
できる。次の実施例は反応経路Ｈに記載の典型的な合成
を与えている。これらの実施例は例示のみを意図とし、
いかなることがあっても本発明を限定する意図ではな
い。 実施例１１3(S)-(ホスホノアセチル)ピペリジン-3(R)-メチル-2(R)
-カルボン酸
【化３６】 段階ａ： N-(9-フェニルフルオレニル)ピペリジン-3(R)
-メチル-2(R)-第三ブチル-エステル-3(S)-メチルエステ
ル 無水テトラヒドロフラン(10 mL)中にジイソプロピルア
ミン(0.73 mL)を溶解し0℃に冷却し、不活性雰囲気下に
置く。滴下により、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6
M溶液 3.11 mL)を加え、15分0℃で攪拌し次に-78℃で1
5分攪拌する。滴下により無水テトラヒドロフラン(10 m
L)中のα-第三ブチル-β-メチル-N-(3-ヨ−ドプロピル)
-N-(9-フェニルフルオレニル)-D-アスパルテ−ト(1.22
g)の溶液を加える。-78℃で１時間攪拌し、次に-38℃で
3時間攪拌する。-78℃に冷却し、カヌ−レを通じてテト
ラヒドロフラン(10 mL)中のヨ−ドメタン(3 mL)の溶液
に加える。-78℃で3時間攪拌し、酢酸で停止させ、室温
に温める。残留物に蒸発させ、シリカゲルクロマトグラ
フィ−（塩化メチレン）で精製し、不純な表題化合物を
える。無水テトラヒドロフラン中にジイソプロピルアミ
ン(0.35 mL, 2.5 mmol)を溶解し、0℃に冷却し、不活性
雰囲気下に置く。滴下によりｎ−ブチルリチウム (ヘキ
サン中の1.6 M溶液 1.4 mL 2.5 mmol)を加え、0℃で0.5
時間攪拌する。-78℃に冷却し、ヘキサメチルホスホル
アミド(0.43 mL, 2.5 mmol)を加え、続いて無水テトラ
ヒドロフラン(5 mL)中のN-(9-フェニルフルオレニル)ピ
ペリジン-2(S)-第三ブチル-エステル-3(S)-メチルエス
テル(0.8 g, 1.7 mmol)の溶液を加える。0.5時間攪拌
し、ヨ−ドメタン(0.42 mL, 6.8 mmol)を加える。-78℃
で一夜攪拌し、酢酸で停止させ、室温に温める。残留物
に蒸発させシリカゲルクロマトグラフィ−(80:20塩化メ
チレン／ヘキサン)で精製し、表題化合物を得る(0.56
g)。1 H NMR (300MHz,CDCl3) ppm 7.18-7.75 (m, 13), 3.93
(s, 1), 3.88 (s, 3),3.82 (m, 1), 3.08 (m, 1), 2.59
(m, 1), 2.14 (m, 1), 1.98 (m, 1), 1.78 (m, 1), 1.
62 (m, 1), 1.08 (s, 9)段階ｂ： N-(9-フェニルフルオレニル)-3(S)-[(ジエト
キシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-3(R)-メチル-2
(R)-カルボン酸第三ブチル-エステル 無水テトラヒドロフラン(10 mL)中にジエチルメチルホ
スホネ−ト(1.14 g, 7.5 mmol)を溶解し、-78℃に冷却
し、不活性雰囲気下に置く。ｎ−ブチルリチウム(ヘキ
サン中1.6M溶液 4.68 mL, 7.5 mmolを加え、20分間攪拌
する。滴下により無水テトラヒドロフラン(10 mL)中のN
-(9-フェニルフルオレニル)ピぺリジン-3(R)-メチル-2
(R)-第三ブチル-エステル-3(S)-メチルエステル(0.55
g, 1.1 mmol)の溶液を加える。-48℃で４時間攪拌し、
酢酸(2 mL)を加える。室温に温め残留物に蒸発し、シリ
カゲルクロマトグラフィ−（酢酸エチル）で精製し、表
題化合物を得る(0.33 g)。1 H NMR (300MHz,CDCl3) ppm 7.18-8.75 (m, 13), 4.10
(m, 4), 3.54 (m, 1),3.51 (s, 1), 3.15 (m, 1), 2.99
(m, 2), 2.48 (m, 1), 1.98 (m, 1), 1.29 (m, 6), 0.
92 (s, 9)。段階ｃ： 3(S)-(ホスホノアセチル)ピペリジン-3(R)-メ
チル-2(R)-カルボン酸 アセトニトリル中にN-(9-フェニルフルオレニル)-3(S)-
[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]ピペリジン-3(R)-
メチル-2(R)-カルボン酸,第三ブチル-エステル(0.35 g)
を溶解し、0℃に冷却する。激しく攪拌し、滴下により
水(2 mL)中のトリフルオロ酢酸(20 mL)の溶液を加え
る。15分攪拌し、室温に温め、３時間攪拌する。固体残
留物に蒸発させ、水(100 mL)中に取りだし、トルエン(1
00 mL)で洗浄する。水相を凍結乾燥し、白色固体を与え
る。アセトニトリル(10 mL)及び塩化メチレン(10 mL)中
に白色固体を取り出す。溶液に窒素の穏やかな流れを通
じ、トリメチルシリルアイオダイド(2 mL)を加える。６
時間攪拌し、水で停止させ、トルエンで洗浄する(5×10
0 mL)。水相を凍結乾燥させ、生じる黄色の固体をメタ
ノ−ル(5mL)とイソプロパノ−ル(2.5 mL)中に溶解す
る。プリピレンオキシド(2.0 mL)を加え２時間攪拌す
る。瀘過して表題化合物を得る。1 H NMR (300MHz,D2O) ppm 3.69 (s, 1), 3.32 (m, 1),
2.9 (m, 1), 2.28 (m,1), 1.4-1.8 (m, 3), 1.53 (s,
3)。 次の化合物は実施例１１で上に記載したと同様のやり方
で製造できる。3(S)-(ホスホノアセチル)ピペリジン-5-
ベンジル-3(R)-メチル-2(R)-カルボン酸。式Ｉの2(R)-3
-不飽和ピペリジン化合物は、当業者の一人によって良
く知られ認められる技術及び手順によって製造できる。
これらの化合物を製造するための一般的な合成手順は、
反応経路Ｉに述べられている。反応経路Ｉに於いて全て
の置換基は特に記載しないかぎり前に定義した通りであ
る。 反応経路Ｉ
【化３７】 Ｘ＝Ｉ、−ＳeＣ6Ｈ5 Ｒ1'＝Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣＦ3 Ｒ2"＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5又はＣ1〜Ｃ4アルキル 反応経路Ｉは式Ｉの2(R)-3-不飽和ピペリジンを製造す
る一般合成を与える。段階ａに於いて、構造式(34)の適
当なα-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジル-β-メチル-N-(3
-ヨ−ドプロピル)-N-(9-フェニルフルオレニル)-D-アス
パルテ−トは環化され、そしてヨウ素化又はセレン化さ
れて構造式(44)の対応するN-(9-フェニルフルオレニル)
ピペリジン-3(R)-ヨ−ド-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベ
ンジルエステル-3(S)-メチルエステル又は構造式(44)の
N-(9-フェニルフルオレニル)ピペリジン-3(R)-フェニル
セレニル-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジルエステル
-3(S)-メチルエステルを与える。例えば構造式(34)の適
当なα-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジル-β-メチル-N-(3
-ヨ−ドプロピル)-N-(9-フェニルフルオレニル)-D-アス
パルテ−トを適当な塩基、例えばリチウムジイソプロピ
ルアミンと接触させる。反応体は典型的には、適当な有
機溶媒例えばテトラヒドロフラン中で接触される。反応
体は典型的には２〜20時間の範囲の期間、-78℃〜-20℃
の温度範囲で一緒に攪拌される。構造式(44)のN-(9-フ
ェニルフルオレニル)ピリジン-3(R)-ヨ−ド-2(R)-Ｃ1〜
Ｃ4アルキル又はベンジルエステル-3(S)-メチルエステ
ル又は、構造式(44)のN-(9-フェニルフルオレニル)ピペ
リジン-3(R)-フェニルセレニル-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル
又はベンジルエステル-3(S)-メチルエステルは反応帯域
からヨウ素又はジフェニルジセレナイド中に低温クエン
チさせ、続いてこの分野で良く知られるように酸性化及
び抽出を行なうことによって回収される。これはシリカ
ゲルクロマトグラフィ−で精製することができる。構造
式(44)のN-(9-フェニルフルオレニル)ピペリジン-3(R)-
フェニルセレニル-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジル
エステル-3(S)-メチルエステルが段階ａで作られるとき
は、セレニル官能基はこの分野で良く知られる技術によ
って順次酸化され、段階ｂを続ける前に対応するN-(9-
フェニルフルオレニル)ピペリジン-3(R)-フェニルセレ
ノキシル-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジルエステル
-3(S)-メチルエステルを与える。段階ｂに於いて、構造
式(44)の適当なN-(9-フェニルフルオレニル)ピペリジン
-3(R)-ヨウド-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジルエス
テル-3(S)-メチルエステル又はN-(9-フェニルフルオレ
ニル)ピペリジン-3(R)-フェニルセレノキシル-2(R)-Ｃ1
〜Ｃ4アルキル又はベンジルエステル-3(S)-メチルエス
テルは、除去がなされて構造式(45)の対応するN-(9-フ
ェニルフルオレニル)-3-ピペリデン-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アル
キル又はベンジルエステル-3-メチルエステルを与え
る。構造式(44)の適当なN-(9-フェニルフルオレニル)ピ
ペリジン-3(R)-ヨ−ド-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベン
ジルエステル-3(S)-メチルエステル又はN-(9-フェニル
フルオレニル)ピペリジン-3(R)-フェニルセレノキシル-
2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジルエステル-3(S)-メ
チルエステルは、モル過剰の塩基例えば1,8-ジアザビシ
クロ[5.4.0］ウンデセ-7-エン(DBU)と接触される。反応
体は典型的には適当な有機溶媒、例えばベンゼン中で接
触される。反応体は典型的には、２〜24時間の範囲の期
間、室温から80℃の温度範囲で一緒に攪拌される。構造
式(45)のN-(9-フェニルフルオレニル)-3-ピペリデン-2
(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジルエステル-3-メチル
エステルは、この分野で知られた抽出方法で反応帯域か
ら回収される。これはシリカゲルクロマトグラフィ−で
精製できる。段階ｃに於いて、構造式(45)の適当なN-(9
-フェニルフルオレニル)-3-ピペリデン-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4
アルキル又はベンジルエステル-3-メチルエステルは、
構造式(5)の適当なホスホネ−トエステルと結合され、
反応経路Ａ段階ｄに於いて前に記載したように構造式(4
6)の対応するN-(9-フェニルフルオレニル)-3-[(ジアル
コキシホスフィニル)アセチル]-3-ピペリデン-2(R)-カ
ルボン酸ベンジル又はＣ1〜Ｃ4アルキルエステルを与え
る。段階ｄに於いて、構造式(46)の適当なN-(9-フェニ
ルフルオレニル)-3-[(ジアルコキシホスフィニル)アセ
チル]-3-ピペリデン-2(R)-カルボン酸ベンジル又はＣ1
〜Ｃ4アルキルエステルは脱保護されて、反応経路Ａ段
階ｆに於いて前に記載したように構造式(47)の対応する
3-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]-3-ピペリデ
ン-2(R)-カルボン酸ベンジル又はＣ1〜Ｃ4アルキルエス
テルを与える。構造式(47)の適当な3-[(ジアルコキシホ
スフィニル)アセチル]-3-ピペリデン-2(R)-カルボン酸
ベンジル又はＣ1〜Ｃ4アルキルエステルは、反応経路Ａ
段階ｇ1-ｉに前に記載したようにさらに官能基付与でき
る。反応経路Ｈに於いて前に記載したように製造される
式Ｉの適当な3-[(官能基化ホスフィニル)アセチル]-3-
ピペリデン-2(R)-カルボン酸誘導体は、反応経路Ｃ段階
ａに於いて前に記載したように式Ｉの対応する3-[1-イ
ミノ-2-ホスホノエチル]-3-ピペリデン-2(R)-カルボン
酸誘導体に更に官能基化できる。別の方法として式Ｉの
エナンチオマ−的に純粋な2(S)-3-不飽和ピペリジン化
合物は、構造式(34)の適当なα-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又は
ベンジル-β-メチル-N-(3-ヨ−ドプロピル)-N-(9-フェ
ニルフルオレニル)-D-アスパルテ−トを適当なα-Ｃ1〜
Ｃ4アルキル又はベンジル-β-メチル-N-(3-ヨ−ドプロ
ピル)-N-(9-フェニルフルオレニル)-L-アスパルテ−ト
に変えて反応経路Ｉに述べたように製造出来る。適当な
α-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジル-β-メチル-N-(3-ヨ
−ドプロピル)-N-(9-フェニルフルオレニル)-L-アスパ
ルテ−トは、D-アスパラギン酸(28)をL-アスパラギン酸
に変えて反応経路Ｆに述べたように製造出来る。反応経
路Ｉに使用する出発物質は、当業者に容易に入手でき
る。次の実施例は反応経路Ｉに記載される典型的な合成
を与えている。これらの実施例は例示のみを意図とし、
いかなることがあっても本発明の範囲を限定する意図で
はない。 実施例１２3-(ホスホノアセチル)-3-ピペリデン-2(R)-カルボン酸
【化３８】 段階ａ： N-(9-フェニルフルオレニル)ピペリジン-3(R)
-ヨ−ド-2(R)-第三ブチル-エステル-3(S)-メチルエステ
ル 無水テトラヒドロフラン(80 mL)中にジイソプロピルア
ミン(2.4 mL, 17.12 mmol)を溶解し、0〜5℃に冷却し、
不活性雰囲気下に置く。ｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中
1.6 M溶液 10.5 mL,16.8 mmol)を加え、-70〜75℃に冷
却する。テトラヒドロフラン(10 mL)中のα-第三ブチル
-β-メチル-N-(3-ヨ−ドプロピル)-N-(9-フェニルフル
オレニル)-D-アスパルテ−ト(4.0 g, 6.54 mmol)の溶液
を加える。-78℃で攪拌し次に-35℃に温め、3〜4時間攪
拌しエノレ−トを与える。テトラヒドロフラン(30 mL)
中にヨウ素(2.5 g, 9.85 mmol)を溶解し、-78℃に冷却
する。エノレ−トの-40℃の溶液を加え一夜攪拌し、室
温にゆっくりと温める。燐酸(0.5 M溶液 20 mL)を加
え、エチルエ−テル(3×20 mL)中に抽出する。有機層を
一緒にし、飽和チオ硫酸ナトリウム(10 mL)及び飽和炭
酸水素ナトリウム(20 mL)で洗浄する。乾燥し(MgSO4/Na
2SO4)そして真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物(3.99
g)を与える。1 H NMR (300MHz,CDCl3) ppm 7.1-1.9 (m, 13), 4.01
(s, 1), 3.75 (m, 1), 3.65 (s, 3), 3.28 (m, 1), 3.1
8 (m, 1), 2.2-2.4 (m, 1), 1.8 (m, 1), 1.3 (m, 1),
0.9 (s, 9)。段階ｂ： N-(9-フェニルフルオレニル)-3-ピペリデン-2
(R)-第三ブチルエステル-3-メチルエステル N-(9-フェニルフルオレニル)ピペリジン-3(R)-ヨ−ド-2
(R)-第三ブチルエステル-3(S)-メチルエステル(3.99 g,
6.55 mmol)、1,8-ジアザビシクル[5.4.0]ウンデセ-7-
エン(2.9 mL, 19.62 mmol)及びベンゼン(8.5 mL)を混合
する。65℃に数時間加熱する。燐酸(0.5 M溶液 50 mL)
を加え、エチルエ−テル(4×20 mL)中に抽出する。乾燥
し(MgSO4/Na2SO4)、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲル
クロマトグラフィ−で(30/70 エチルエ−テル／ヘキサ
ン)精製し、表題化合物を得る。1 H NMR (300MHz,CDCl3) ppm 7.15-7.75 (m, 13), 6.98
(m, 1), 4.51 (s, 1),3.68 (s, 3), 3.38 (m, 1), 3.05
(m, 1), 1.89 (m, 2), 1.2 (s, 9)。 段階ｃ： N-(9-フェニルフルオレニル)-3-[(ジエトキシ
ホスフィニル)アセチル]-3-ピペリデン-2(R)-カルボン
酸第三ブチルエステル 無水テトラヒドロフラン(10 mL)中にジエチルメチルホ
スホネ−ト(1.14 g, 7.5 mmol)を溶解し、-78℃に冷却
し不活性雰囲気下に置く。ｎ-ブチルリチウム（ヘキサ
ン中 1.6 M溶液 4.68 mL 7.5 mmol)を加え20分間攪拌す
る。滴下によって無水テトラヒドロフラン(10 mL)中のN
-(9-フェニルフルオレニル)-3-ピペリデン-2(R)-第三ブ
チルエステル-3-メチルエステル(545 mg, 1.1 mmol)の
溶液を加える。-48℃で４時間攪拌し、酢酸(2mL)を加え
る。室温に温め、残留物に蒸発し、シリカゲルクロマト
グラフィ−（酢酸エチル）で精製し、表題化合物を与え
る。段階ｄ： 3-(ホスホノアセチル)-3-ピペリデン-2(R)-カ
ルボン酸 アセトニトリル中にN-(9-フェニルフルオレニル)-3-
[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]-3-ピペリテ゛ン-2
(R)-カルボン酸第三ブチルエステル(0.35 g)を溶解し、
0℃に冷却する。激しく攪拌し、滴下により水(2 mL)中
のトリフルオロ酢酸(20 mL)の溶液を加える。15分間攪
拌し、室温に温め、3時間攪拌する。固体残留物を蒸発
させ、水(100 mL)中に取りだし、トルエン(100 mL)で洗
浄する。水相を凍結乾燥し、残留物を与える。残留物を
アセトニトリル(10 mL)及び塩化メチレン(10mL)に取り
出す。溶液に窒素の穏やかな流れを通じ、そしてトリメ
チルシリルアイオダイド(2 mL)を加える。６時間攪拌し
水で停止させ、トルエン(5×100 mL)で洗浄する。水相
を凍結乾燥し、生じる残留物をメタノ−ル(5 mL)とイソ
プロパノ−ル(2.5 mL)に溶解する。プロピレンオキシド
(2.0 mL)を加え2時間攪拌する。瀘過して表題化合物を
与える。次の化合物は上の実施例１２に記載と類似の方
法で製造出来る。 3-(ホスホノアセチル)-3-ピペリデン-5-メチル-2(R)-カ
ルボン酸 式Ｉの2(R)、3(S)-4-不飽和ピペリジン化合物は、当業
者の一人に良く知られ、認められる技術及び手順によっ
て製造できる。これらの化合物を製造するための一般合
成手順が反応経路Ｊに記載される。反応経路Ｊにおいて
すべての置換基は特に示さないかぎり、前に定義したと
おりである。 反応経路Ｊ
【化３９】 反応経路Ｊは式Ｉの2(S)、3(S)-4-不飽和ピペリジン化
合物を製造する一般合成手順を与える。段階ａに於い
て、構造式(45)の適当なN-(9-フェニルフルオレニル)-3
-ピペリデン-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジルエス
テル-3-メチルエステルは、脱共役アルキル化を受けて
構造式(48)の対応するN-(9-フェニルフルオレニル)-4-
ピペリデン-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジルエステ
ル-3-メチルエステルを与える。例えば構造式(45)の適
当なN-(9-フェニルフルオレニル)-3-ピペリデン-2(R)-
Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジルエステル-3-メチルエス
テルは、強塩基例えばｎ-ブチルリチウムと接触され
る。反応体は典型的には適当な有機溶媒、例えばテトラ
ヒドロフラン中で接触される。反応体は典型的には１〜
10時間の範囲、-78℃〜-20℃の温度範囲で一緒に攪拌さ
れる。構造式(48)のN-(9-フェニルフルオレニル)-4-ピ
ペリデン-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジルエステル
-3-メチルエステルは、式ＩＲ5-Halの適当なアルキル化
剤又は、ジイソプロピルフェノ−ル等のプロトン源への
低温クエンチに続いて、この分野で良く知られる酸性化
及び抽出を行なうことによって、反応帯域から回収され
る。これはシリカゲルクロマトグラフィ−で精製でき
る。段階ｂに於いて、構造式(48)の適当なN-(9-フェニ
ルフルオレニル)-4-ピペリデン-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル
又はベンジルエステル-3-メチルエステルは、構造式(5)
の適当なホスホネ−トエステルと結合されて、反応経路
Ａ段階ｄに前に記載したように構造式(49)の対応するN-
(9-フェニルフルオレニル)-3(S)-[(ジアルコキシホスフ
ィニル)アセチル]-4-ピペリデン-2(R)-カルボン酸ベン
ジル又はＣ1〜Ｃ4アルキルエステルを与える。段階ｃに
於いて、構造式(49)の適当なN-(9-フェニルフルオレニ
ル)-3(S)-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]-4-ピ
ペリデン-2(R)-カルボン酸ベンジル又はＣ1〜Ｃ4アルキ
ルエステルは、脱保護されて反応経路Ａ段階ｆに前に記
載したように構造式(50)の対応する3(S)-[(ジアルコキ
シホスフィニル)アセチル]-4-ピペリデン-2(R)-カルボ
ン酸ベンジル又はＣ1〜Ｃ4アルキルエステルを与える。
構造式(50)の適当な3(S)-[(ジアルコキシホスフィニル)
アセチル]-4-ピペリデン-2(R)-カルボン酸ベンジル又は
Ｃ1〜Ｃ4アルキルエステルは、さらに反応経路Ａ段階ｇ
1-ｉに於いて前に記載したように官能基化できる。反応
経路Ｊに於いて上に記載したように製造される式Ｉの適
当な3(S)-[(官能基化ホスフィニル)アセチル]-4-ピペリ
デン-2(R)-カルボン酸誘導体も、反応経路Ｃ段階ａに前
に記載したように式Ｉの対応する3(S)-[1-イミノ-2-ホ
スホノエチル]-4-ピペリデン-2(R)-カルボン酸誘導体に
さらに官能基化できる。別の方法として、式Ｉのエナン
チオマ−的に純粋な2(S)、3(R)-4-不飽和ピペリジン化
合物は、構造式(45)の適当なN-(9-フェニルフルオレニ
ル)-3-ピペリデン-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジル
エステル-3-メチルエステルを適当なN-(9-フェニルフル
オレニル)-3-ピペリデン-2(S)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベ
ンジルエステル-3-メチルエステルに置き換えて製造で
きる。適当なN-(9-フェニルフルオレニル)-3-ピペリデ
ン-2(S)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジルエステル-3-メ
チルエステルは、反応経路Ｉに記載されるように構造式
(34)の適当なα-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジル-β-メ
チル-N-(3-ヨ−ドプロピル)-N-(9-フェニルフルオレニ
ル)-L-アスパルテ−トを適当なα-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又
はベンジル-β-メチル-N-(3-ヨ−ドプロピル)-N-(9-フ
ェニルフルオレニル)-L-アスパルテ−トに置き換えて製
造できる。適当なα-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジル-β
-メチル-N-(3-ヨ−ドプロピル)-N-(9-フェニルフルオレ
ニル)-L-アスパルテ−トはD-アスパラギン酸(28)をL-ア
スパラギン酸に置き換えることによって反応経路Ｆに述
べたように製造できる。さらに式Ｉのエナンチオマ−的
に純粋な2(R)、3(R)-4-不飽和ピペリジン化合物は、構
造式(45)の適当なN-(9-フェニルフルオレニル)-3-ピペ
リデン-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジルエステル-3
-メチルエステルを、適当なN-(ベンジルオキシカルボニ
ル)-3-ピペリデン-2(R)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジル
エステル-3-メチルエステルに置き換えて、続いて反応
経路Ｂに記載されるようにHPLC分離を行なうことによっ
て反応経路Ｉに記載されるように製造出来る。別の方法
として式Ｉのエナンチオマ−的に純粋な2(S)、3(S)-4-
不飽和ピペリジン化合物は、構造式(45)の適当なN-(9-
フェニルフルオレニル)-3-ピペリデン-2(S)-Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル又はベンジルエステル-3-メチルエステルを、適
当なN-(ベンジルオキシカルボニル)-3-ピペリデン-2(S)
-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジルエステル-3-メチルエス
テルに置き換え、続いて反応経路Ｂに記載するようにHP
LC分離を行なうことによって反応経路Ｉに記載するよう
に製造できる。適当なN-(ベンジルオキシカルボニル)-3
-ピペリデン-2(S)-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジルエス
テル-3-メチルエステルは、構造式(34)の適当なα-Ｃ1
〜Ｃ4アルキル又はベンジル-β-メチル-N-(3-ヨ−ドプ
ロピル)-N-(9-フェニルフルオレニル)-L-アスパルテ−
トを適当なα-Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジル-β-メチ
ル-N-(3-ヨ−ドプロピル)-N-(9-フェニルフルオレニル)
-L-アスパルテ−トに置き換えることによって反応経路
Ｉに記載されるように製造することができる。適当なα
-Ｃ1〜Ｃ 4アルキル又はベンジル-β-メチル-N-(3-ヨ−
ドプロピル)-N-(9-フェニルフルオレニル)-L-アスパル
テ−トは、D-アスパラギン酸(28)をL-アスパラギン酸に
置き換えることによって反応経路Ｆに記載されるように
製造できる。反応経路Ｊに使用する出発物質は当業者に
容易に入手できる。次の実施例は反応経路Ｊに記載され
る典型的な合成を提供する。これらの実施例は例示のみ
を意図とし、いかなることがあっても本発明を限定する
意図ではない。 実施例１３3(S)-(ホスホノアセチル)-4-ピペリデン-2(R)-カルボン
酸
【化４０】 段階ａ： N-(9-フェニルフルオレニル)-4-ピペリデン-2
(R)-カルボン酸第三ブチルエステル 無水テトラヒドロフラン中にジイソプロピルアミン(12
mL, 85.6 mmol)を溶解し、-78℃に冷却し不活性雰囲気
下に置く。ｎ-ブチルリチウム（ヘキサン中の 1.6 M溶
液 52 mL 83.2 mmol)を加え、-78℃で20分間攪拌する。
ヘキサンメチルホスホロアミドを加え、滴下により無水
テトラヒドロフラン(50 mL)中のN-(9-フェニルフルオレ
ニル)-3-ピペリデン-2(R)-第三ブチルエステル-3-メチ
ルエステル(16.2 g, 32.7 mmol)を加える。-78℃で１時
間攪拌し、-48℃に温め３時間攪拌する。-78℃に冷却
し、カヌ−レを通じて-78℃のテトラヒドロフラン(200
ml)中のジイソプロピルフェノ−ル(30.8 g, 0.17 mol)
の溶液に移す。1時間攪拌し、酢酸(5.2 mL)を加える。
室温に温め、水で停止させる(100 mL)。塩化メチレン(5
00 mL)と水(300 mL)の間に分配する。有機層を分離し、
乾燥し(Na2SO4)、残留物に蒸発する。シリカゲルクロマ
トグラフィ−で精製し、表題化合物を与える。段階ｂ： N-(9-フェニルフルオレニル)-3(S)-[(ジエト
キシホスフィニル)アセチル]-4-ピペリデン-2(R)-カル
ボン酸第三ブチルエステル 無水テトラヒドロフラン(10 mL)中にジエチルメチルホ
スホネ−ト(1.14 g, 7.5 mmol)を溶解し、-78℃に冷却
し、不活性雰囲気下に置く。ｎ-ブチルリチウム(ヘキサ
ン中1.6M溶液 4.68 mL 7.5 mmol)を加えて20分攪拌す
る。滴下により無水テトラヒドロフラン(10 mL)中のN-
(9-フェニルフルオレニル)-4-ピペリデン-2(R)-カルボ
ン酸,第三ブチルエステル(529 mg, 1.1 mmol)の溶液を
加える。4時間、-48℃で攪拌し酢酸(2 mL)を加える。室
温に温め、残留物に蒸発させ、シリカゲルクロマトグラ
フィ−（酢酸エチル）で精製して表題化合物を与える。段階ｃ： 3(S)-(ホスホノアセチル)-4-ピペリデン-2(R)
-カルボン酸 アセトニトリル中にN-(9-フェニルフルオレニル)-3(S)-
[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]-4-ピペリデン-2
(R)-カルボン酸第三ブチルエステル(0.35 g)を溶解し、
0℃に冷却する。激しく攪拌し、滴下により、水(2 mL)
のトリフルオロ酢酸(20 mL)の溶液を加える。15分間攪
拌し、室温に温め、３時間攪拌する。固体残留物に蒸発
し、水(100 mL)に取りだし、トルエン(100 mL)で洗浄す
る。水相を凍結乾燥し、残留物を得る。残留物をアセト
ニトリル(10 mL)及び塩化メチレン(10 mL)に取り出す。
溶液に窒素の穏やかな流れを通じ、トリメチルシリルア
イオダイド(2 mL)を加える。６時間攪拌し水で停止さ
せ、トルエンで洗浄する(5×100 mL)。水相を凍結乾燥
し、生じる残留物をメタノ−ル(5 mL)とイソプロパノ−
ル(2.5 mL)に溶解する。プロピレンオキシド(2.0 mL)を
加え、2時間攪拌する。瀘過して表題化合物を与える。 実施例１４3(S)-(ホスホノアセチル)-3(R)-メチル-4-ピペリデン-2
(R)-カルボン酸
【化４１】 段階ａ： N-(9-フェニルフルオレニル)-3(R)-メチル-4-
ピペリデン-2(R)-カルボン酸第三ブチルエステル 無水テトラヒドロフラン(4.8 mL)中にジイソプロピルア
ミン(0.17 mL, 0.79 mmol)を溶解して、0℃に冷却し、
不活性雰囲気下に置く。ｎ-ブチルリチウム（ヘキサン
中の 1.6 M溶液 0.75 mL 1.20 mmol)を加え、-78℃に冷
却する。滴下によりヘキサンメチルホスホルアミド(0.2
2 mL, 1.26 mmol)を加え、温度を-60℃以下に保つ。-78
℃で30分攪拌し、そして滴下により無水テトラヒドロフ
ラン(5 mL)中のN-(9-フェニルフルオレニル)-3-ピペリ
デン-2(R)-第三ブチルエステル-3-メチルエステル(380
mg, 0.79 mmol)の溶液を加える。-50〜-45℃に温め１時
間攪拌し、-50℃〜-38℃の温度に保つ。-78℃に冷却
し、カヌ−レを通じてヨ−ドメタン(0.21 mL, 3.37 mmo
l)の-78℃の溶液に移す。-78℃で一夜攪拌し、メタノ−
ル(2 mL)と燐酸(0.5M溶液 15mL)を加える。エチルエ−
テル(3×10 mL)中に抽出し、乾燥し(Na2SO4/MgSO4)そし
て真空で溶媒を蒸発させ暗い黄色の油を与える。シリカ
ゲルクロマトグラフィ−(25/75 酢酸エチル／ヘキサ
ン）により精製し、表題化合物を与える(170 mg, 43
%)。1 H NMR (300MHz,CDCl3) ppm 7.15-7.8 (m, 13), 6.12
(m, 1), 5.80 (m, 1),3.84 (m, 1), 3.68 (s, a), 3.52
(s, 3), 2.69 (s, 3), 1.25 (m, 1), 0.92 (s, 9)。段階ｂ： N-(9-フェニルフルオレニル)-3(S)-[(ジエト
キシホスフィニル)アセチル]-3(R)-メチル-4-ピペリデ
ン-2(R)-カルボン酸第三ブチルエステル 無水テトラヒドロフラン(10 mL)中にジエチルメチルホ
スホネ−ト(1.14 f, 7.5 mmol)を溶解し、-78℃に冷却
し不活性雰囲気下に置く。ｎ-ブチルリチウム(ヘキサン
中1.6M溶液 4.68 mL 7.5 mmol)を加えて20分間攪拌す
る。滴下により無水テトラヒドロフラン(10 mL)中のN-
(9-フェニルフルオレニル)-3(R)-メチル-4-ピペリデン-
2(R)-カルボン酸第三ブチルエステル(560 mg, 1.1 mmo
l)の溶液を加える。-48℃で４時間攪拌し酢酸(2 mL)を
加える。室温に温め、残留物に蒸発させ、シリカゲルク
ロマトグラフィ−（酢酸エチル）で精製し、表題化合物
を与える。段階ｃ： 3(S)-(ホスホノアセチル)-3(R)-メ
チル-4-ピペリデン-2(R)-カルボン酸 アセトニトリル中にN-(9-フェニルフルオレニル)-3(S)-
[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]-3(R)-メチル-4-
ピペリデン-2(R)-カルボン酸第三ブチルエステル(0.35
g)を溶解し、0℃に冷却する。激しく攪拌し、滴下によ
り、水(2 mL)中のトリフルオロ酢酸(20 mL)の溶液を加
える。15分間攪拌し、室温に温め３時間攪拌する。固体
残留物に蒸発させ、水(100 mL)に取りだし、トルエン(1
00 mL)で洗浄する。水相を凍結乾燥し、残留物を与え
る。残留物をアセトニトリル(10 mL)及び塩化メチレン
(10 mL)に取り出す。溶液に窒素の穏やかな流れを通
じ、そしてトリメチルシリルアイオダイド(2 mL)を加え
る。６時間攪拌し水で停止させ、トルエンで洗浄する(5
×100 mL)。水相を凍結乾燥し、生じる残留物をメタノ
−ル(5 mL)とイソプロパノ−ル(2.5 mL)中に溶解する。
プロピレンオキシド(2.0 mL)を加え2時間攪拌する。瀘
過して表題化合物を与える。次の化合物は実施例１３と
１４の中で上に記載したのと類似の方法で製造できる。 3(S)-(ホスホノアセチル)-3(R)-メチル-5-メチル-4-ピ
ペリデン-2(R)-カルボン酸 3(S)-(ホスホノアセチル)-3(R)-メチル-5-ベンジル-4-
ピペリデン-2(R)-カルボン酸 Ｒ5が水素である式Ｉのピロリジン化合物は、当業者の
一人に良く知られ、認められた技術及び手順によって製
造できる。これらの化合物を製造する一般合成手順は、
反応経路Ｋに述べられている。反応経路Ｋで全ての置換
基は特に示さない限り前に定義した通りである。 反応経路Ｋ
【化４２】
【化４３】 Ｒ1'＝Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣＦ3 Ｒ2"＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5又はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｒ7＝Ｅt又
はt-Ｂu 反応経路ＫはＲ5が水素である式Ｉのピロリジン化合物
を製造するための一般合成手順を与える。段階ａに於い
て、構造式(51)の適当なエチル4-クロロブチレ−トの4-
クロロ官能基は交換されて反応経路Ｆ段階ｅに於いて前
に記載したように、構造式(52)の対応するエチル3-ヨ−
ドブチレ−トを与える。段階ｂに於いて、構造式(52)の
適当なエチル4-ヨ−ドブチレ−トの4-ヨ−ド官能基はジ
ベンジルアミンと置き換えられ、構造式(53)の対応する
4-ジベンジルアミンの酪酸エチルエステルを与える。例
えば構造式(52)の適当なエチル4-ヨ−ドブチレ−トは、
モル当量のベンジルアミン及びモル当量の適当な塩基、
例えば炭酸カリウムと接触される。反応体は典型的には
適当な有機溶媒、例えばエタノ−ル中で接触される。反
応体は典型的には室温で２〜24時間の範囲の期間一緒に
攪拌される。構造式(53)の4-ジベンジルアミノ酪酸エチ
ルエステルは、溶媒の蒸発によって反応帯域から回収さ
れる。これはシリカゲルクロマトグラフィ−で精製でき
る。段階ｃに於いて、構造式(53)の適当な4-ジベンジル
アミノ酪酸エチルエステルは、適当な構造式(54)の適当
な修酸ジアルキルでアルキル化されて、構造式(55)の対
応する4-ジベンジルアミノ-2-アルキルオキシリル酪酸
エチルエステルを与える。例えば構造式(53)の適当な4-
ジベンジルアミノ酪酸エチルエステルは、モル当量の構
造式(54)の適当な修酸ジアルキル及びモル当量の塩基、
例えば炭酸カリウムと接触される。反応体は典型的には
適当な有機溶媒混合物、例えばエタノ−ル／ベンゼン中
で接触される。反応体は典型的には室温から還流温度の
温度範囲で２〜24時間の期間、一緒に攪拌される。構造
式(55)の4-ジベンジルアミノ-2-アルキルオキシリル酪
酸エチルエステルは、酸性化及び溶媒の蒸発によって反
応帯域から回収される。これはシリカゲルクロマトグラ
フィ−で精製できる。段階ｄに於いて、構造式(55)の適
当な4-ジベンジルアミノ-2-アルキルオキシリル酪酸エ
チルエステルは、環化されて、構造式(56)の対応するd,
l-シス-ピロリジン-2-アルキルカルボキシレ−ト-3-エ
チルカルボキシレ−トを与える。例えば構造式(55)の適
当な4-ジベンジルアミノ-2-アルキルオキシリル酪酸エ
チルエステルは触媒量の水素添加触媒、例えば水酸化パ
ラジウムと接触される。反応体は典型的には適当な溶
媒、例えばエタノ−ル中で接触される。反応体は典型的
には水素の存在下で30〜50psiの圧力で２〜16時間室温
で振盪される。構造式(56)のd,l-シス-ピロリジン-2-ア
ルキルカルボキシレ−ト-3-エチルカルボキシレ−ト
は、反応帯域から瀘過と溶媒の蒸発によって回収され
る。これはシリカゲルクロマトグラフィ−で精製でき
る。段階ｅに於いて、構造式(56)の適当なd,l-シス-ピ
ロリジン-2-アルキルカルボキシレ−ト-3-エチルカルボ
キシレ−トは保護されて、反応経路Ａ段階ｂで前に記載
したように構造式(57)の対応するd,l-シス-N-(9-フェニ
ルフルオレニル)ピロリジン-2-アルキルカルボキシレ−
ト-3-エチルカルボキシレ−トを与える。段階ｆに於い
て、構造式(57)の適当なd,l-シス-N-(9-フェニルフルオ
レニル)ピロリジン-2-アルキルカルボキシレ−ト-3-エ
チルカルボキシレ−トは、構造式(5)の適当なホスホネ
−トエルテルと結合されて、反応経路Ａ段階ｄに於いて
前に記載したように構造式(58)の対応するd,l-シス-N-
(9-フェニルフルオレニル)-3-[(ジアルコキシホスフィ
ニル)アセチル]ピロリジン-2-カルボン酸エステルを与
える。段階ｇに於いて、構造式(58)の適当なd,l-シス-N
-(9-フェニルフルオレニル)-3-[(ジアルコキシホスフィ
ニル)アセチル]ピロリジン-2-カルボン酸エステルは脱
保護されて、反応経路Ａ段階ｆに於いて前に記載したよ
うに、構造式(59a)の対応するd,l-シス-3-[(ジアルコキ
シホスフィニル)アセチル]ピロリジン-2-カルボン酸エ
ステル及び構造式(59b)のd,l-トランス-3-[(ジアルコキ
シホスフィニル)アセチル]ピロリジン-2-カルボン酸エ
ステルを与える。構造式(59a)の適当なd,l-シス-3-[(ジ
アルコキシホスフィニル)アセチル]ピロリジン-2-カル
ボン酸エステル及び構造式(59b)のd,l-トランス-3-[(ジ
アルコキシホスフィニル)アセチル]ピロリジン-2-カル
ボン酸エステルはそれらのジアステレオマ−対に反応経
路Ｂに於いて前に記載したように分離できる。別の方法
として、エナンチオマ−的に純粋な3(S)-[(ジアルコキ
シホスフィニル)アセチル]ピロリジン-2(R)-カルボン酸
エステル及びエナンチオマ−的に純粋な3(R)-[(ジアル
コキシホスフィニル)アセチル]ピロリジン-2(S)-カルボ
ン酸エステルは、反応経路Ｋに記載されるように構造式
(59a)の適当なd,l-シス-3-[(ジアルコキシホスフィニ
ル)アセチル]ピロリジン-2-カルボン酸エステル及び構
造式(59b)のd,l-トランス-3-[(ジアルコキシホスフィニ
ル)アセチル]ピロリジン-2-カルボン酸エステルを反応
経路Ｄ段階ｃ及び反応経路Ｅ任意付加的な段階ｄに於い
て前に記載したように、酵素的加水分解にかけることに
よって製造できる。さらにエナンチオマ−的に純粋な3
(S)-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピロリジン
-2(R)-カルボン酸エステル及びエナンチオマ−的に純粋
な3(R)-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピロリ
ジン-2(S)-カルボン酸エステルは反応経路Ｋに述べるよ
うに、構造式(59a)の適当なd,l-シス-3-[(ジアルコキシ
ホスフィニル)アセチル]ピロリジン-2-カルボン酸エス
テルを反応経路Ｄ段階ｃ及び反応経路Ｅ任意付加的な段
階ｄに於いて前に記載したように、酵素的加水分解にか
けることによって製造できる。同様にエナンチオマ−的
に純粋な3(S)-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]
ピロリジン-2(S)-カルボン酸エステル及びエナンチオマ
−的に純粋な3(R)-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチ
ル]ピロリジン-2(R)-カルボン酸エステルは構造式(59b)
の適当なd,l-トランス-3-[(ジアルコキシホスフィニル)
アセチル]ピロリジン-2-カルボン酸エステルを反応経路
Ｄ段階ｃ及び反応経路Ｅ任意付加的な段階ｄに於いて前
に記載したように、酵素的加水分解にかけることによっ
て製造できる。反応経路Ｋに於いて上に記載した、式Ｉ
の適当な3-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピロ
リジン-2-カルボン酸エステルは、反応経路Ａ段階ｇ1-
ｉに於いて前に記載したように、さらに官能基化でき
る。上の反応経路Ｋに於いて記載したように製造した式
Ｉの適当な3-[(官能基化ホスフィニル)アセチル]ピロリ
ジン-2-カルボン酸誘導体は、さらに官能基化されて反
応経路Ｃ段階ａに於いて前に記載したように式Ｉの対応
する3-[1-イミノ-2-ホスホノエチル]ピロリジン-2-カル
ボン酸誘導体にされ得る。反応経路Ｋに於いて使用する
出発物質は、当業者に容易に入手できる。次の実施例
は、反応経路Ｋに記載される典型的には合成を提供す
る。これらの実施例は例示のみの意図であり、いかなる
ことがあっても本発明の範囲を限定する意図ではない。 実施例１５d,l-シス-3-(ホスホノアセチル)ピロリジン-4-メチル-2
-カルボン酸及びd,l-トランス-3-(ホスホノアセチル)ピ
ロリジン-4-メチル-2-カルボン酸
【化４４】 段階ａ： エチル 4-ヨ−ド-3-メチルブチルレ−ト エチル 4-クロロ-3-メチルブチルレ−ト(80 g)、アセト
ン(400 mL)及びヨウ化ナトリウム(100 g)を混合する。
８時間還流し、冷却し、塩化メチレン(400 mL)を加え
る。瀘過して瀘液を残留物に蒸発させる。残留物を塩化
メチレン(200 mL)と水(200 mL)の間に分配する。有機層
を分離し、乾燥し(MgSO4)、そして油に蒸発させる。蒸
留によって精製し表題化合物を得る。段階ｂ： 4-ジベンジルアミノ-3-メチル酪酸エチルエス
テル エチル 4-ヨ−ド-3-メチルブチルレ−ト(4.61 g, 0.18
mol)、ジベンジルアミン(35.5 g, 0.18 mol)、炭酸カリ
ウム(24.9 g, 0.18 mol)及びエタノ−ル(4A 分子篩上で
乾燥した114 mL)を混合する。24時間還流し、室温で48
時間攪拌する。塩化メチレン(100 mL)を加え瀘過する。
瀘液を蒸発で残留物とし、シリカゲルクロマトグラフィ
で精製し、表題化合物を与える。段階ｃ： 4-ジベンジルアミノ-3-メチル-2-第三ブチロ
キシリル-酪酸エチルエステル 4-ジベンジルアミノ-3-メチル酪酸エチルエステル(20.5
g, 63 mmol)、第三ブチルメチルオキシレ−ト(10g, 63
mmol)、炭酸カリウム(9.3 g)、エタノ−ル(5mL)及びベ
ンゼン(150 mL)を混合する。窒素雰囲気下で室温で一夜
攪拌する。エタノ−ル(10 mL)を加え、さらに１時間攪
拌する。暗い色が明るい黄色に透明になるまで酢酸でク
エンチし、セライトを通して瀘過し、そして瀘液を油に
蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィ−で精製し、
表題化合物を得る。段階ｄ： d,l-シス-ピロリジン-4-メチル-2-第三ブチル
カルボキシレ−ト-3-エチルカルボキシレ−ト 4-ジベンジルアミノ-3-メチル-2-第三ブチルオキシリル
-酪酸酸エチルエステル(10 g)、 炭素(1 g)上の20%水酸
化パラジウム及びエタノ−ルを混合する。パ−ル水素添
加装置上に置き、そして30psiで3時間水素添加する。瀘
過して油に蒸発する。シリカゲルクロマトグラフィ−で
精製し、表題化合物を得る。段階ｅ： d,l-シス-N-(9-フェニルフルオレニル)ピロリ
ジン-4-メチル-2-第三ブチルカルボキシレ−ト-3-エチ
ルカルボキシレ−ト d,l-シス-ピロリジン-4-メチル-2-第三ブチルカルボキ
シレ−ト-3-エチルカルボキシレ−ト(5 g)、9-フェニル
フルオレニルブロマイド(8.39 g, 26 mmol)、硝酸鉛(3.
9 g, 24 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(5 mL, 28
mmol)及びアセトニトリル(100 mL)を混合する。室温で
4時間攪拌し塩化メチレン(200 mL)を加える。シリカゲ
ルを通して瀘過し、瀘液を蒸発させて油にする。シリカ
ゲルクロマトグラフィ−で精製し、表題化合物を得る。段階ｆ： d,l-シス-N-(9-フェニルフルオレニル)-3-
[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]ピロリジン-4-メ
チル-2-カルボン酸第三ブチルエステル 無水テトラヒドロフラン(50 mL)にジエチルメチルホス
ホネ−ト(9.25 g, 60 mmol)を溶解し、-78℃に冷却し、
窒素雰囲気下に置く。ｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中1.
6M溶液 37.5 mL 60 mmol)を加えて0.5時間攪拌する。テ
トラヒドロフラン(50 mL)中のd,l-シス-N-(9-フェニル
フルオレニル)ピロリジン-4-メチル-2-第三ブチルカル
ボキシレ−ト-3-エチルカルボキシレ−ト(10.2 g, 20 m
mol)の溶液を加え-78℃で１時間攪拌する。酢酸で停止
させ、飽和塩化ナトリウム(100 mL)中に注ぐ。酢酸エチ
ル(2×100 mL)で抽出し乾燥する。シリカゲルクロマト
グラフィ−で精製し、表題化合物を得る。段階ｇ： d,l-シス-3-(ホスホノアセチル)ピロリジン-4
-メチル-2-カルボン酸及びd,l-トランス-3-(ホスホノア
セチル)ピロリジン-4-メチル-2-カルボン酸 d,l-シス-N-(9-フェニルフルオレニル)-3-[(ジエトキシ
ホスフィニル)アセチル]ピロリジン-4-メチル-2-カルボ
ン酸第三ブチルエステル(3 g)をトリフルオロ酢酸(30 m
L)と水(1 mL)と共に攪拌する。残留物に窒素の流れを吹
込み、水(120mL)中に残留物を取りだし、そして酢酸エ
チル(75 mL)で洗浄する。水相を凍結乾燥し、黄色の油
を与える。黄色の油をアセトニトリル(20 mL)と塩化メ
チレン (20 mL)中に溶解する。トリメチルシリルアイオ
ダイド(3.5 mL, 24 mmol)を加え5時間攪拌する。水(250
mL)中に注いでトルエン(3×250 mL)で洗浄する。水相
を凍結乾燥し、固体残留物を与える。固体残留物をメタ
ノ−ル(10 mL)とイソプロパノ−ル(5 mL)に取り出す。
プロピレンオキシド(2 mL)を加え1時間攪拌する。瀘過
して乾燥し、表題化合物を得る。高性能液体クロマトグ
ラフィによってP/10SAX M/20〜24 (Whatman)カラム上で
0.025 M塩酸／アセトニトリルで分離し、別々の表題化
合物を得る。 実施例１６d,l-シス-3-(ホスホノアセチル)ピロリジン-2-カルボン
酸及びd,l-トランス-3-(ホスホノアセチル)ピロリジン-
2-カルボン酸
【化４５】 段階ａ： エチル 4-ヨ−ドブチレ−ト エチル 4-クロロブチレ−ト(80 g)、アセトン(400 mL)
及びヨウ化ナトリウム(100 g)を混合する。8時間還流
し、塩化メチレン(400 mL)を加える。瀘過して瀘液を残
留物に蒸発させる。残留物塩化メチレン(200 mL)と水(2
00 mL)の間に分配する。有機層を分離し、乾燥し(MgS
O4)、蒸発して油にする。蒸留によって精製し、表題化
合物(89 g)を得る。沸点64℃ @ 0.5 mm Hg。段階ｂ： 4-ジベンジルアミノ酪酸エチルエステル エチル 4-ヨ−ドブチレ−ト(43.5 g, 0.18 mol)、ジベ
ンジルアミン(35.5 g,0.18 mol)、炭酸カリウム(24.9
g, 0.18 mol)及びエタノ−ル(4A 分子篩上で乾燥した11
4 mL)を混合する。24時間還流し、室温で48時間攪拌す
る。塩化メチレン(100 mL)を加えて瀘過する。瀘液を蒸
発させて残留物とし、シリカゲルクロマトグラフィ（塩
化メチレン）で精製し、表題化合物(47 g)を与える。1 H NMR (90MHz,CDCl3) ppm 3.95(q, 2), 4.35 (s, 4),
2.40 (t, 2), 2.25 (t, 2), 1.75 (q, 2), 1.1 (t,
3)。段階ｃ： 4-ジベンジルアミノ-2-第三ブチルオキシリル
-酪酸エチルエステル 4-ジベンジルアミノ酪酸エチルエステル(19.5 g, 63 mm
ol)、第三ブチルメチルオキシレ−ト(10 g, 63 mmol)、
炭酸カリウム(9.3 g)、エタノ−ル(5mL) 及びベンゼン
(150 mL)を混合する。室温で一夜窒素雰囲気下で攪拌す
る。エタノ−ル(10 mL)を加えさらに１時間攪拌する。
暗色が明るい黄色に透明になるまで酢酸で停止させ、セ
ライトを通して瀘過し、瀘液を油に蒸発させる。シリカ
ゲルクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン）で精
製し、表題化合物を得る。段階ｄ： d,l-シス-ピロリジン-2-第三ブチルカルボキ
シレ−ト-3-エチルカルボキシレ−ト 4-ジベンジルアミノ-2-第三ブチルオキシリル-酪酸エチ
ルエステル(10 g)、炭素(1 g)上の20%水酸化パラジウム
及びエタノ−ルを混合する。パ−ル水素添加装置に入れ
て、30psiで3時間水素添加する。瀘過して油に蒸発す
る。シリカゲルクロマトグラフィ−(90:10 酢酸エチル
／ヘキサン)で精製し、表題化合物を得る(5.2 g)。段階ｅ： d,l-シス-N-(9-フェニルフルオレニル)ピロリ
ジン-2-第三ブチルカルボキシレ−ト-3-エチルカルボキ
シレ−ト d,l-シス-ピロリジン-2-第三ブチルカルボキシレ−ト-3
-エチルカルボキシレ−ト(5 g)、9-フェニルフルオレニ
ルブロマイド(8.39 g, 26 mmol)、硝酸鉛(3.9g, 24 mmo
l)、ジイソプロピルエチルアミン(5 mL, 28 mmol)及び
アセトニトリル(100 mL)を混合する。室温で4時間攪拌
し、塩化メチレン(200 mL)を加える。シリカゲルを通し
て瀘過し、瀘液を蒸発させ油にする。シリカゲルクロマ
トグラフィ−(70% 酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、表
題化合物を得る(9.5 g)。段階ｆ： d,l-シス-N-(9-フェニルフルオレニル)-3-
[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]ピロリジン-2-カ
ルボン酸第三ブチルエステル 無水テトラヒドロフラン(50 mL)中にジエチルメチルホ
スホネ−ト(9.25 g, 60mmol)を溶解し、-78℃に冷却
し、窒素雰囲気下に置く。ｎ-ブチルリチウム(ヘキサン
中の1.6M溶液 37.5 mL 60 mmol)を加えて0.5時間攪拌す
る。テトラヒドロフラン(50 mL)中のd,l-シス-N-(9-フ
ェニルフルオレニル)ピロリジン-2-第三ブチルカルボキ
シレ−ト-3-エチルカルボキシレ−ト(9.5 g, 20 mmol)
の溶液を加え、-78℃で１時間攪拌する。酢酸で停止さ
せ、飽和塩化ナトリウム(100 mL)中に注ぐ。酢酸エチル
(2×100 mL)で抽出し乾燥する。シリカゲルクロマトグ
ラフィ−(70:30 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表
題化合物を与える(3.2 g)。1 H NMR (300MHz,CDCl3) ppm 7.2-7.75 (m, 13), 4.05
(m, 4), 3.64 (d, 1),3.32 (t, 1), 3.15 (m, 2), 2.92
(dd, 1), 2.79 (m, 1), 2.35 (m, 1), 1.8 (m, 1), 1.
29 (s, 9), 1.22 (m, 6)。段階ｇ： d,l-シス-3-(ホスホノアセチル)ピロリジン-2
-カルボン酸及びd,l-トランス-3-(ホスホノアセチル)ピ
ロリジン-2-カルボン酸 d,l-シス-N-(9-フェニルフルオレニル)-3-[(ジエトキシ
ホスフィニル)アセチル]ピロリジン-2-カルボン酸第三
ブチルエステル(3 g)をトリフルオロ酢酸(30 mL)及び水
(1 mL)と共に攪拌する。残留物に窒素の流れを吹込み、
残留物を水(120mL)中に取りだし、酢酸エチル(75 mL)で
洗浄する。水相を凍結乾燥し、黄色の油を与える。黄色
の油をアセトニトリル(20 mL)及び塩化メチレン(20 mL)
中に溶解する。トリメチルシリルアイオダイド(3.5 mL,
24 mmol)を加え、5時間攪拌する。水(250 mL)中に注い
でトルエン(3×250 mL)で洗浄する。水相を凍結乾燥
し、固体残留物を与える。固体残留物をメタノ−ル(10
mL)とイソプロパノ−ル(5mL)に取り出す。プロピレンオ
キシド(2 mL)を加え、1時間攪拌する。瀘過して乾燥
し、表題化合物(1.0 g)を得る。高性能液体クロマトグ
ラフィによってP/10 SAX M/20〜24 (Whatman)カラム上
で0.025 M塩酸／アセトニトリルで分離すると、別々の
表題化合物を与えるがトランスがさきに溶離する。 トランス 1H NMR (300MHz,D2O) ppm 4.8 (d, 1), 3.95
(m, 1), 3.55 (m, 1),3.2-3.5 (m, 3), 2.51 (m, 1),
2.28 (m, 1)。 シス 1H NMR (300MHz, D2O) ppm 4.59 (d, 1), 4.19
(m, 1), 3.51 (m, 1), 3.2-3.5 (m, 3), 2.49 (m, 1),
2.41 (m, 1)。 Ｒ5が線状Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はアルキルフェニルであ
る式Ｉのピロリジン化合物は、当業者に良く知られ、認
められた技術及び手順によって製造できる。これらの化
合物を製造する一般的合成手順は、反応経路Ｌに述べら
れている。反応経路Ｌにおいて全ての置換基は特に示さ
ない限り前に定義した通りである。 反応経路Ｌ
【化４６】
【化４７】 Ｒ1'＝Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣＦ3 Ｒ2"＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5又はＣ1〜Ｃ4アルキル Ｒ5'＝線状Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はアルキルフェニル 反応経路Ｌは、Ｒ5が線状Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はアルキ
ルフェニルである式Ｉのピロリジン化合物を製造する為
の一般合成手順を与える。段階ａに於いて、適当な構造
式(57)のd,l-シス-N-(9-フェニルフルオレニル)ピロリ
ジン-2-アルキルカルボキシレ−ト-3-エチルカルボキシ
レ−トは、式Ｒ5'-Halの適当なアルキル化剤でアルキル
化され、構造式(60)の対応するd,l-シス-N-(9-フェニル
フルオレニル)ピロリジン-2-カルボキシレ−ト-3-アル
キル-3-エチルカルボキシレ−トを与える。例えば構造
式(57)の適当なd,l-シス-N-(9-フェニルフルオレニル)
ピロリジン-2-アルキルカルボキシレ−ト-3-エチルカル
ボキシレ−トは、モル当量の適当な非親核塩基、例えば
リチウムジイソプロピルアミドと接触される。反応体は
典型的には適当な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン
と接触される。反応体は典型的には２〜24時間-78℃〜
０℃の温度範囲で一緒に攪拌される。構造式(60)のd,l-
シス-N-(9-フェニルフルオレニル)ピロリジン-2-アルキ
ルカルボキシレ−ト-3-アルキル-3-エチルカルボキシレ
−トは、式Ｒ5'-Halの適当なアルキル化剤への低温クエ
ンチを行ない続いてこの分野で知られた方法による抽出
によって反応帯域から回収される。これはシリカゲルク
ロマトグラフィ−で精製できる。段階ｂに於いて構造式
(60)の適当なd,l-シス-N-(9-フェニルフルオレニル)ピ
ロリジン-2-カルボキシレ−ト-3-アルキル-3-エチルカ
ルボキシレ−トは、構造式(5)の適当なホスホネ−トエ
ステルと結合されて、反応経路Ａ段階ｄに於いて前に記
載したように構造式(61)の対応するd,l-シス-N-(9-フェ
ニルフルオレニル)-3-[(ジアルコキシホスフィニル)ア
セチル]ピロリジン-3-アルキル-2-カルボン酸エステル
を与える。段階ｃに於いて構造式(61)の適当なd,l-シス
-N-(9-フェニルフルオレニル)-3-[(ジアルコキシホスフ
ィニル)アセチル]ピロリジン-3-アルキル-2-カルボン酸
エステルは脱保護されて反応経路Ａ段階ｆに於いて前に
記載したように、構造式(62ａ)の対応するd,l-シス-3-
[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピロリジン-3-
アルキル-2-カルボン酸エステル及び構造式(62b)のd,l-
トランス-3-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピ
ロリジン-3-アルキル-2-カルボン酸エステルを与える。
構造式(62a)の適当なd,l-シス-3-[(ジアルコキシホスフ
ィニル)アセチル]ピロリジン-3-アルキル-2-カルボン酸
エステル及び構造式(62b)のd,l-トランス-3-[(ジアルコ
キシホスフィニル)アセチル]ピロリジン-3-アルキル-2-
カルボン酸エステルは反応経路Ｂに於いて前に示したよ
うにそれらのジアステレオマ−の対に分離出来る。さら
にエナンチオマ−的に純粋な3(S)-[(ジアルコキシホス
フィニル)アセチル]ピロリジン-3-アルキル-2(R)-カル
ボン酸エステル及びエナンチオマ−的に純粋な3(R)-
[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピロリジン-3-
アルキル-2(S)-カルボン酸エステルは、構造式(62a)の
適当なd,l-シス-3-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチ
ル]ピロリジン-3-アルキル-2-カルボン酸エステルを反
応経路Ｄ段階ｃ及び反応経路Ｅ、任意付加的に存在し得
る段階ｄに於いて前に記載したように、酵素的な加水分
解にかけることによって、反応経路Ｋに述べたように製
造することが出来る。同様にエナンチオマ−的純粋な3
(S)-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチル]ピロリジン
-3-アルキル-2(S)-カルボン酸エステルとエナンチオマ
−的に純粋な3(R)-[(ジアルコキシホスフィニル)アセチ
ル]ピロリジン-3-アルキル-2(R)-カルボン酸エステル
は、構造式(62b)の適当なd,l-トランス-3-[(ジアルコキ
シホスフィニル)アセチル]ピロリジン-3-アルキル-2-カ
ルボン酸エステルを反応経路Ｄ段階ｃ及び反応経路Ｅ、
任意付加的に存在し得る段階ｄに於いて前に記載したよ
うに、酵素的な加水分解にかけることによって、反応経
路Ｋに述べたように製造することが出来る。反応経路Ｋ
に於いて上に述べたように、式Ｉの適当な3-[(ジアルコ
キシホスフィニル)アセチル]ピロリジン-2-カルボン酸
エステルは、さらに反応経路Ａ段階ｇ1-ｉに於いて前に
記載したように、さらに官能基を付与することが出来
る。構造式(62a)の適当なd,l-シス-3-[(ジアルコキシホ
スフィニル)アセチル]ピロリジン-3-アルキル-2-カルボ
ン酸エステル及び構造式(62b)のd,l-トランス-3-[(ジア
ルコキシホスフィニル)アセチル]ピロリジン-3-アルキ
ル-2-カルボン酸エステルは、反応経路Ａ段階ｇ1-ｉに
於いて前に記載したように、さらに官能基付与すること
が出来る。反応経路Ｌに於いて上に記載したように製造
した式Ｉの適当な3-[(官能基化ホスフィニル)アセチル]
ピロリジン-3-アルキル-2-カルボン酸誘導体も、さらに
反応経路Ｃ段階ａに前に記載したように、式Ｉの対応す
る3-[1-イミノ-2-ホスホノエチル]ピロリジン-3-アルキ
ル-2-カルボン酸誘導体にさらに官能基を付与できる。
反応経路Ｌに於いて使用する出発物質は、この分野の当
業者に容易に入手出来る。次の実施例は反応経路Ｌに記
載される典型的な合成を与える。これらの実施例は例示
のみを意図し、いかなることがあっても本発明の範囲を
限定することは意図しない。 実施例１７d,l-シス-3-(ホスホノアセチル)ピロリジン-3-メチル-2
-カルボン酸及びd,l-トランス-3-(ホスホノアセチル)ピ
ロリジン-3-メチル-2-カルボン酸
【化４８】 段階ａ： d,l-シス-N-(9-フェニルフルオレニル)ピロリ
ジン-2-第三ブチルカルボキシレ−ト-3-メチル-3-エチ
ルカルボキシレ−ト テトラヒドロフラン(10 mL)中にジイソプロピルアミン
(0.6 mL, 4.3 mmol)を溶解し、0℃に冷却する。ｎ-ブチ
ルリチウム（1.6 M溶液 2.7 mL 4.3 mmol)を滴下する。
30分攪拌し-78℃に冷却し、テトラヒドロフラン(10 mL)
中のd,l-シス-N-(9-フェニルフルオレニル)ピロリジン-
2-第三ブチルカルボキシレ−ト-3-エチルカルボキシレ
−ト(795 mg, 1.6 mmol) の溶液を滴下する。１時間-78
℃で攪拌し、次に-30℃で３時間攪拌する。迅速に水加
熱カニュ−レを通してテトラヒドロフラン(10 mL)中の
ヨ−ドメタン(426 mg, 3 mmol)の-78℃の溶液に移す。
一夜室温に温める。酢酸エチルを加え、塩水で洗浄す
る。残留物に蒸発し、シリカゲルクロマトグラフィ−で
精製し、表題化合物を与える。段階ｂ： d,l-シス-N-(9-フェニルフルオレニル)-3-
[(ジエトキシホスフィニル)アセチル]ピロリジン-3-メ
チル-2-カルボン酸第三ブチルエステル 無水テトラヒドロフラン(50 mL)中にジエチルメチルホ
スホネ−ト(9.25 g, 60mmol)を溶解し、-78℃に冷却
し、窒素雰囲気下に置く。ｎ-ブチルリチウム(ヘキサン
中の1.6M溶液 37.5 mL 60 mmol)を加えて0.5時間攪拌す
る。テトラヒドロフラン(50 mL)中のd,l-シス-N-(9-フ
ェニルフルオレニル)ピロリジン-3-メチル-2-第三ブチ
ルカルボキシレ−ト-3-エチルカルボキシレ−ト(10.2
g, 20 mmol)の溶液を加え-78℃で１時間攪拌する。酢酸
で停止させ、飽和塩化ナトリウム(100mL)中に注ぐ。酢
酸エチル(2×100 mL)で抽出し、乾燥する。シリカゲル
クロマトグラフィ−(70:30の酢酸エチル／ヘキサン）で
精製し、表題化合物を与える。段階ｃ： d,l-シス-3-(ホスホノアセチル)ピロリジン-3
-メチル-2-カルボン酸及びd,l-トランス-3-(ホスホノア
セチル)ピロリジン-2-カルボン酸 d,l-シス-N-(9-フェニルフルオレニル)-3-[(ジエトキシ
ホスフィニル)アセチル]ピロリジン-3-メチル-2-カルボ
ン酸第三ブチルエステル(3 g)をトリフルオロ酢酸(30 m
L)及び水(1 mL)と攪拌する。窒素流を残留物に吹込み、
残留物を水(120 mL)中に取りだし、酢酸エチル(75 mL)
で洗浄する。水相を凍結乾燥し、黄色の油を得る。黄色
の油をアセトニトリル(20 mL)及び塩化メチレン(20 mL)
中に溶解する。トリメチルシリルアイオダイド(3.5 mL,
24 mmol)を加え5時間攪拌する。水(250 mL)中に注ぎ、
トルエン(3×250 mL)で洗浄する。水相を凍結乾燥し、
固体残留物を与える。固体残留物をメタノ−ル(10 mL)
とイソプロパノ−ル(5 mL)中に取り出す。プロピレンオ
キシド(2 mL)を加え1時間攪拌する。瀘過して乾燥し、
表題化合物(1.0 g)を得る。P/10 SAX M/20〜24 (Whatma
n)カラム上で0.025M塩酸／アセトニトリルによって高性
能液体クロマトグラフィで分離し、表題化合物を分離す
る。式Ｉの化合物は、刺激性アミノ酸の拮抗剤である。
これらはNMDA受容体複合体に対し刺激性のアミノ酸が有
している効果を拮抗する。これらは優先的にNMDA受容体
複合体に位置するグルタメ−ト結合位置に結合していま
う。これらは多くの病気の症状の処置に有用である。化
合物は抗痙攣性を示し、癲癇の処置に有用である。これ
らは大発作、小発作、神経運動発作、及び自律性発作の
処置に有用である。これらの抗癲癇性を立証する一つの
方法は、DBA/2マウスにおける聴原性の痙攣を阻止する
化合物の能力によるものである。この試験は次の方法で
実施できる。典型的に６〜８匹のオスのDBA/2J聴原性の
感受性マウスからなる一群に、試験化合物約0.01μg〜
約100μgが投与される。試験化合物は、脳の側脳室に大
脳内投与によって投与される。第二のマウスの群が同じ
経路によって食塩水対照の等しい容量が投与される。５
分後マウスは独立にガラスジャ−中に入れられ、30秒間
110デシベルの音の刺激にさらされる。各マウスは急発
作活性の徴候に対し、音への暴露の間観測される。対照
群は試験化合物をうけた群よりも統計的により高い急発
作の発生を生じた。これらの化合物の抗癲癇性を実証す
る別の方法は、キノリン酸を投与することによって生じ
る急発作の抑制能力によるものである。この試験は次の
方法で実施出来る。10匹のマウスを含む一つの群に、５
μLの塩水の容量中の試験化合物を側脳室内投与によっ
て0.01〜100μg投与する。等しい数のマウスを含む第二
の対照群は、等しい容量の塩水を対照として投与され
る。およそ５分後、両方の群に7.7μgのキノリン酸を５
μLの塩水容量中から側脳室内投与によって投与する。
動物をその後15分間、慢性の急発作の徴候について観測
する。対照群は、試験群よりも、慢性の急発作の統計的
により高い率を有する。式Ｉの化合物は、虚血症、低酸
素症又は低血糖症のいずれかにさらされたときに受け
る、中枢神経系内に神経組織が含んでいる損傷を、予防
又は、最小にするのに有用である。そのような虚血症、
低酸素症又は低血糖症の代表例には、卒中又は脳血管性
の事故、一酸化炭素中毒、過インシュリン症、心博動停
止、おぼれ、身体の外傷、窒息及び新生児酸素欠乏症の
外傷が含まれる。化合物が患者が経験する中枢神経系の
損傷を効果的に最小にする為には、酸素欠乏症、虚血症
又は、低血糖症状の開始24時間内に患者に投与すべきで
ある。化合物はまた、ホジキン病、アルツハイマ−病、
老人性痴呆症、グルタル酸結晶Ｉ型、多発性梗塞性痴呆
症、パ−キンソン病及び制御できない急発作と関連した
神経の損傷などの神経変性病の治療に有用である。これ
らの化合物をそのような症状を経験している患者に投与
すると、患者がさらに神経変性を経験することを防止す
るのに役立つか又は神経変性病が生じる速度が減少す
る。当業者に明らかなように、化合物は病気又は酸素又
は糖の欠乏の結果としてすでに生じているどんな中枢神
経系の損傷も矯正しないであろう。本明細書で使用する
処置という用語は化合物がさらに損傷が起きることを防
止する能力又は、さらに損傷が起きる速度を遅らせる能
力を指している。化合物は不安解消効果を示し、従って
不安の処置に有用である。これらの不安解消性はラット
の子供における、嘆きの声を封鎖するその能力によって
実証出来る。この試験はラットの子供がその敷藁から取
除かれたときに、これが超音波の発生を生じるという現
象に基づいている。不安解消剤がこれらの発生封じると
いうことが発見されている。試験法は、ガ−ドナ− C.
R.、ラットの子供に於ける嘆き声、不安解消薬のための
単純なスクリ−ニング法、J. Pharmacol. Methods,14:
181-187(1985)及びインセル等、ラットの子供の超音波
孤独呼び声：ベンゾジアゼピン受容体複合体による媒介
の可能性、Pharmacol. Biochem. Behav., 24: 1263-126
7(1986)によって記載されている。化合物は鎮痛効果を
示し、痛みを抑制するのに有用である。化合物はまた、
偏頭痛を予防するのに予防的に使用出来るかまたは、偏
頭痛のエピソ−ドを終らせるのに使用できる。これらの
治療的な性質のどれかを示す為に化合物はNMDA受容体複
合体に対し、刺激性のアミノ酸が有している効果を抑制
するのに十分な量で投与される必要がある。これらの化
合物がこの拮抗効果を示す投与範囲は、特定の処置され
る病気、患者の病気のひどさ、患者自身、投与される特
定化合物、投与経路及び患者内の他の根底にある病気の
状態などに依存し、広く変化し得る。典型的には化合物
は、上に挙げた病気または症状のいずれかに対し、薬0.
01mg/kg/日〜約500mg/kg/日の投与範囲において治療的
な効果を示す。繰返しの毎日の投与が望ましく、上に概
略を示した症状に従って変化し得る。本発明の化合物は
種々の経路で投与できる。これらは経口的に投与された
ときに、有効である。化合物はまた非経口的（皮下的、
静脈内、筋肉内、腹腔内又は包膜内）に投与できる。製
剤組成物はこの分野で知られた技術を用いて製造でき
る。典型的には化合物の拮抗量は製薬上受け入れられる
担体と混合させる。経口投与のためには化合物は固体ま
たは液体製剤、例えばカプセル、丸薬、錠剤、ロゼン
ジ、溶融物、粉末、懸濁液、又はエマルジョンなどに処
方できる。固体単位投与形は、例えば表面活性剤、潤滑
剤、及び不活性充填剤、例えば乳糖、蔗糖、及びコンス
タ−チを含有する通常のゼラチン型のカプセルであり
得、又はこれらは、徐放製剤で在り得る。別の具体例に
於いて式Ｉの化合物は、結合剤、例えばアラビアゴム、
コ−ンスタ−チ又はゼラチン、崩壊剤、例えば、馬鈴
薯、澱粉、アルギン酸、及び潤滑剤例えば、ステアリン
酸又はステアリン酸マグネシウムと組合せた、慣用の錠
剤基剤、例えば、乳糖、蔗糖、及びコ−ンスタ−チと共
に錠剤化出来る。液体製剤は、この分野で知られるよう
に、懸濁剤、甘味剤、香味剤及び防腐剤等を含有しても
良い水性又は非水性の製薬上受け入れられる溶媒中に活
性成分を溶解することによって製造される。非経口投与
のためには化合物は、生理学的に受け入れられる製薬担
体中に溶解され、溶液または懸濁液として投与される。
適当な製薬担体の例は水、塩水、水性デキステロ−ス、
フラクト−ス溶液、エタノ−ル、又は動物、植物又は合
成起源の油である。製薬担体はまた、防腐剤、緩衝液な
どをこの分野で知られるように含有できる。化合物が包
膜内に投与されるときは、これらはまたこの分野で知ら
れるように、脳脊髄液中に溶解することも出来る。本出
願で使用される a) 患者という用語は、温血動物例えば、モルモット、
マウス、ラット、猫、兎、イヌ、さる、チンパンジ−、
人をさす。 b) 処置という用語は、化合物が患者の病気の進行を低
減し、防止し、または遅らせるかのいずれかの能力をさ
しており、 c) 神経変性と言う用語は、特定の病気の症状に特徴的
な方法で生じ、そして脳の損傷につながる神経細胞群の
進行的な死亡及び消失をさしている。 化合物はまた、任意の不活性担体と混合でき、この分野
で知られるように患者の血清、尿などの中の化合物の濃
度を測定するために、実験室検定において使用できる。
神経変性病は典型的には、NMDA受容体の消失を伴う。従
って式Ｉの化合物は、神経変性病の診断をするのに医者
の助けとしての診断手順において使用できる。化合物は
この分野で知られる技術によって、同位体試薬で標識す
ることが出来、そしてイメ−ジ剤として使用できる。こ
れらは次に患者がNMDA受容体の数の減少を示しているか
どうか、そして消失が起きている速度を測定するために
患者に投与できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/572 Ｚ 9155−4Ｈ

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 式１〔式中Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又はＣＦ3で
    あり、ＭはＯ、Ｎ−Ｏ−Ｒ4又はＮ−ＮＨ−Ｒ4であり、
    ここでＲ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はアルキルフェ
    ニルであり、Ａは次の置換基 【化２】 の内の一つであり、Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シ
    クロアルキル、トリアルキルアミノ、アルキルフェニ
    ル、フェニル、置換フェニル、又はトリフルオロメチル
    であり、Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、ア
    ルキルフェニル、又はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ
    5は水素、線状Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又はアルキルフェニ
    ルであり、Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、
    アルキルフェニル、又はシクロヘキシルメチルであ
    る。〕の化合物、又は製薬上受入れられるその塩。
  2. 【請求項２】 ＭがＯである請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＭがＮ−Ｏ−Ｒ4である請求項１に記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 ＭがＮ−ＮＨ−Ｒ4である請求項１に記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3が水素である請求項１に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 Ａが 【化３】 である請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａが 【化４】 である請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａが 【化５】 である請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ａが 【化６】 である請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ5とＲ3が水素である請求項８に記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の化合物の拮抗量を含
    んでいる、ＮＭＤＡ受容体複合体に対する刺激性のアミ
    ノ酸の効果を拮抗させる薬剤。
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載の化合物の抗癲癇量を
    含んでいる癲癇の処置剤。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の化合物の有効量を含
    んでいる神経変性病の処置剤。
  14. 【請求項１４】 請求項１に記載の化合物の有効量を含
    んでいる虚血症／低酸素症／低血糖症による大脳組織の
    損傷を予防する薬剤。
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載の化合物の不安解消量
    を含んでいる不安の処置剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物の鎮痛量を含
    んでいる鎮痛効果を生じる薬剤。
  17. 【請求項１７】 製薬上受入れられる担体と混合した請
    求項１に記載の化合物からなる製剤組成物。
  18. 【請求項１８】 請求項１に記載の化合物を製造する方
    法であって、 a) Ｒ1が請求項１に定義された通りの以下の構造式５ 【化７】 により表されるホスホネ−トエステル及び b) 以下のものからなる群から選択される適当な複素環
    部分 【化８】 ［式中Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−alkであり、alkはＣ1-4線状
    アルキルであり、Ｐは適当な保護基であるか又はＨであ
    り、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6は請求項１に定義のとおりで
    ある。］の間でカップリング反応を実施し、 c) 生じる生成物を明細書に記載した任意付加的に行な
    っても良い脱保護、保護及びその後の脱保護、縮合、エ
    ステル化又は分離反応、またはこの分野で認められた均
    等処置にかけることからなる方法。
  19. 【請求項１９】 医薬としての請求項１に記載の化合物
    の用途。
  20. 【請求項２０】 ＮＭＤＡ拮抗剤としての請求項１に記
    載の化合物の用途。
  21. 【請求項２１】 3(ホスホノアセチル)ピペリジン-2-カ
    ルボン酸。
  22. 【請求項２２】 3(S)-(ホスホノアセチル)ピペリジン-
    2(R)-カルボン酸。
  23. 【請求項２３】 請求項２１又は２２のいずれかに記載
    の化合物の医薬としての用途。
  24. 【請求項２４】 請求項２１又は２２のいずれかに記載
    の化合物のＮＭＤＡ拮抗剤としての用途。
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