CN1056499A - 杂环-nmda拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及3-膦酰-哌啶和吡咯烷衍生物，其可
用做NMDA拮抗剂。
Description
本申请部分为1990年5月17日提出的申请525，290的继续。
本发明涉及到3-〔官能化的烷基膦酰基〕-哌啶和吡咯烷类化合物，其用做NMDA拮抗剂。本发明的另一方面涉及这些化合物治疗一些疾病的应用。本发明还涉及含有这些化合物的药剂组合物。
本发明中，发现了一类新的NMDA拮抗剂，如下式所述：
其中R1表示氢，C1-4烷基或CF3;M表示O，N-O-R4或
，其中R4表示氢，C1-4烷基或烷苯基，A由下列取代基之一表示：
R2表示氢，C1-C4烷基，环烷基，三烷基氨基，烷基苯基，苯基，取代的苯基，或三氟甲基;R3表示氢，C1-C4烷基，苯基，烷基苯基，或环己基甲基;R5表示氢，直链C1-C4烷基，或烷基苯基;R6表示氢，C1-C4烷基，苯基，烷基苯基，或环己基甲基;本发明还包括这类新NMDA拮抗剂的药用盐，本申请中所使用的：
a）术语“低级烷基和C1-C4烷基”指含1-4个碳原子的支链或直链烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基等;
b）术语“低级烷氧基和C1-C4烷氧基”指含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，如：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基等;
c）术语“环烷基”指环己基或环戊基;
d）术语“取代的苯基环”指被最多达3个取代基取代的苯基（C6H5），各取代基可由下列基团中选择，包括：卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，CF3，OCF3，OH，CN，COOR6，和CONR6R7，其中R6和R7表示氢或C1-C4烷基，这些取代基可相同或不同，也可定位于邻、间或对位的任意位置。
e）术语“烷基苯基取代基”指下列结构-（CH2）m-C6H5，其中m为1-3的整数，该苯基环可按上述方式取代;
f）术语“肟”指M用N-O-R4表示的化合物。
g）术语“腙”指M表示N-NH-R4的化合物。
h）术语“药用加成盐”指药用酸加成盐或药用碱加成盐;
i）术语“卤素”指氟或氯原子;
j）术语“三烷基氨基”指
其中n表示从2-4的整数，Alk和Alk1分别表示C1-C4烷基;
k）术语“环己基甲基”指-CH2-C6H12
“药用酸加成盐”指式Ⅰ所代表的碱性化合物或其任意中间体的无毒有机或无机酸加成盐，可形成适用的盐的无机酸包括：盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸及酸性金属盐如正磷酸氢二钠和硫酸氢钾，可形成适宜的盐的有机酸包括：单、二和三羧酸，例如这些酸为：乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸，肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸、及磺酸如：甲磺酸和2-羟乙基磺酸，这些盐可以水合物或无水形式存在，这些化合物的酸加成盐通常可溶于水及各种亲水性有机溶剂中，而且这些盐与其游离碱比较通常都具有较高的熔点。
“药用碱加成盐”指式Ⅰ所代表的化合物或其任意中间体的无毒有机或无机碱加成盐。可形成适宜的盐的碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物，如：钠、钾、钙、镁或钡的氢氧化物，氨水，及脂肪，脂环或芳香有机胺，如：甲基胺，二甲基胺，三甲基胺及甲基吡啶。
式Ⅰ的全部化合物均含有至少两个（2）不对称中心，因此以非对映异构体存在，有关这些化合物及其中间体的含义包括：外消旋混合物，特定的光学异构体或一对对映体，特定的光学异构体可通过本文所述方法合成，也可通过已知的工艺得到，如在手性固定相上层析，或通过形成手性盐拆分随后通过选择结晶分离。HPLC离子交换层析可用来分离非对映体。
对式Ⅰ分析表明，一些化合物烷基链上含有羰基，其与哌啶环或吡咯烷基环的3位键合。这些化合物以互变异构平衡状态存在，其中，羰基将参与酮-烯醇平衡反应，该互变异构现象叙述如下：
显然，该分子的烯醇式将以几何异构体存在，即可以顺式或反式取向存在。
如R3取代基所示，哌啶环可在4，5或6位被进一步取代。R3可任意表示多达2个非氢取代基，只有一个非氢取代基可定位于哌啶环上任意的位置。如果有两个非氢取代基，其可相同或不同。当R3为非氢取代基时，该取代基相对于膦酰基取代基，可以是顺式或反式。
如哌啶基结构中的虚线所示，双键位置可以是3或4位。
式Ⅰ所代表的化合物的例子包括：
3-（膦酰基乙酰基）哌啶-2-羧酸;
3-（膦酰基乙酰基）哌啶-4-甲基-2-羧酸;
3-〔1-〔（苯甲氧）亚氨基〕-2-膦酰基乙基〕哌啶-2-羧酸;
3-（膦酰基乙酰基）哌啶-5-甲基-2-羧酸;
3-〔（1-甲氧亚氨基）-2-膦酰乙基〕哌啶-5-甲基-2-羧酸;
3-（膦酰基乙酰基）哌啶-2-羧酸乙酯;
3-（膦酰乙酰基）哌啶-5-（1-苯甲基）-2-羧酸;
3-（膦酰乙酰基）哌啶-4，5-二甲基-2-羧酸;
3-（膦酰乙酰基）哌啶-5-丙基-2-羧酸;
3-〔1-〔（苯甲氧基）亚氨基〕-5-丙基-2-膦酰乙基〕哌啶-2-羧酸;
3-（膦酰乙酰基）哌啶-5-甲基-2-羧酸乙酯;
3-（膦酰乙酰基）哌啶-5-丙基-2-羧酸乙酯;
d，l-反-3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸;
d，l-顺-3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸;
3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸甲酯;
3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-4-甲基-2（R）-羧酸甲酯;
3（R）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-4-甲基-2（S）-羧酸甲酯;
3（S）-（膦酰乙酰基）哌啶-4-甲基-2（R）-羧酸;
3（R）-（膦酰乙酰基）哌啶-4-甲基-2（S）-羧酸;
3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-5-甲基-2（R）-羧酸甲酯;
3（S）-（膦酰乙酰基）哌啶-5-甲基-2（R）-羧酸;
d，l-顺-3-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸甲酯;
3（S）-（膦酰乙酰基）哌啶-2（R）-羧酸;
3（S）-（膦酰乙酰）哌啶-5-甲基-2（R）-羧酸;
3（S）-（膦酰乙酰基）哌啶-5-苄基-2（R）-羧酸;
3（S）-（膦酰乙酰基）哌啶-3（R）-甲基-2（R）-羧酸;
3（S）-（膦酰乙酰基）哌啶-5-苄基-3（R）-甲基-2（R）-羧酸;
3-（膦酰乙酰基）-3-哌啶烯-2（R）-羧酸;
3-（膦酰乙酰基）-3-哌啶烯-5-甲基-2（R）-羧酸;
3（S）-（膦酰乙酰基）-4-哌啶烯-2（R）-羧酸;
3（S）-（膦酰乙酰基）-3（R）-甲基-4-哌啶烯-2（R）-羧酸;
3（S）-（膦酰乙酰基）-3（R）-甲基-5-甲基-4-哌啶烯-2（R）-羧酸;
3（S）-（膦酰乙酰基）-3（R）-甲基-5-苄基-4-哌啶烯-2（R）-羧酸;
d，l-顺-3-（膦酰乙酰基）吡咯烷-4-甲基-2-羧酸;
d，l-反-3-（膦酰乙酰基）吡咯烷-4-甲基-2-羧酸;
d，l-顺-3-（膦酰乙酰基）吡咯烷-2-羧酸;
d，l-反-3-（膦酰乙酰基）吡咯烷-2-羧酸;
d，l-顺-3-（膦酰乙酰基）吡咯烷-3-甲基-2-羧酸;
d，l-反-3-（膦酰乙酰基）吡咯烷-3-甲基-2-羧酸;
A优选为饱和哌啶环而M为O。R3和R5优选为氢。优选的立体化学为2R，3S。
利用已知的工艺可制备式Ⅰ的饱和哌啶化合物（其中M为O，R5为氢）。这些化合物的制备方法于下列反应路线A中叙述。在反应路线A中除特别指出者，所有取代基均如前述定义。
Pg＝保护基，R′1＝C1-C4烷基或CF3
R′2＝C1-C4烷基，环烷基，三烷基氨基，烷基苯基，苯基，取代的苯基，或三氟甲基，
R″2＝CH2C6H5或C1-C4烷基。
路线A提供了制备M为O，R5为氢的式Ⅰ的饱和哌啶化合物的一般合成方法。
在步骤a中，利用已知的工艺和方法，将适宜的结构（1）的吡啶-2，3-二羧酸衍生物还原，得到相应的结构（2）的哌啶-2，3-二羧酸衍生物。
例如，将适用的结构（1）的吡啶-2，3-二羧酸衍生物在氢存在下，与还原剂接触，如镍/铝，钯，或铂，优选镍/铝。反应物通常在碱水溶液如氢氧化钠中接触，反应物通常在20-38℃温度范围内混合搅拌一段时间，（6小时到5天）。过滤除去催化剂将结构（2）的哌啶-2，3-二羧酸衍生物从反应中回收，也可不经分离以溶液形式使用或利用提取或层析纯化而得到。
在步骤b中，将适用的结构（2）的哌啶-2，3-二羧酸衍生物进行保护，得到相应的结构（3）的N-保护的-哌啶-2，3-二羧酸衍生物。可使用各种保护基，例如：苄氧羰基（CBZ），其它适用的保护基包括：取代的氨基甲酸酯如：叔丁氧羰基和苯基芴基（PhF）。
这些保护基可按已知的工艺接于氮原子上，例如，如果保护基为苄氧羰基（CBZ），将适用的结构（2）的哌啶-2，3-二羧酸衍生物与过量1摩尔的氯代甲酸苄酯或〔2-（叔丁氧羰基氧亚氨基）-2-苯基乙腈〕或9-苯基芴基溴化物接触，反应物在适当的有机溶剂如二噁烷水溶液中反应，反应物通常在室温下混合搅拌一段时间，2-24小时，按已知的提取方法从反应中得到结构（2）的N-保护的-哌啶-2，3-二羧酸衍生物，其可经重结晶进一步纯化。
另外，例如如果保护基为N-（9-苯基芴基），将适用的结构（2）的哌啶-2，3-二羧酸衍生物与过量1摩尔的9-苯基芴基溴化物，过量1摩尔的适宜的碱如二异丙基乙胺和少于1摩尔的硝酸铅接触，反应物一般在适宜的有机溶剂如乙腈中反应，反应物通常在室温下混合搅拌一段时间（2-24小时）。按已知的提取法从反应物中得到结构（3）的N-（9-苯基芴基）哌啶-2，3-二羧酸衍生物，其可经硅胶层析纯化。
在步骤C中，结构（3）的适宜的N-保护的-哌啶-2，3-二羧酸衍生物的2，3-二羧酸官能团被脱水，得到相应的结构（4）的N-保护的-哌啶子基酐衍生物。
例如，将结构（3）的N-保护的-哌啶-2，3-二羧酸衍生物与过量1摩尔的乙酸酐接触，反应物在20-100℃温度范围，在惰性环境下如氮气中混合搅拌一段时间（2-3天）。通过溶剂蒸发从反应中得到结构（4）的N-保护的-哌啶子基酐衍生物。
在步骤d中，将适宜的结构（4）的N-保护的哌啶子基酐衍生物与结构（5）的适宜的膦酸酯偶联，得到相应的结构（6）的N-保护的-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸。适宜的结构（5）的膦酸酯，其中R1为C1-C4烷基或三氟甲基。这些烷基官能团在偶合反应中用做保护基。这些R1官能团之一将在下述的步骤h2的脱保护反应中除去。而第二个R1官能团也可按需要在下述的步骤i中被水解。另外，两个保护基也可在下述的步骤g1中同时被水解。行家们显而易见，如果最终产物中R1不是氢所用的官能团必须与最终产物中所需一致。
例如：适宜的结构（5）的膦酸酯首先与一摩尔当量的适宜的强碱试剂如正丁基锂接触，反应物通常在适宜的有机溶剂如四氢呋喃中，在惰性气体如氮环境中反应，反应物在-78℃温度下混合搅拌10-20分钟，当反应介质温至约-10℃时，加一摩尔当量的适宜的结构（4）的N-保护的-哌啶子基酐衍生物，反应物在-78℃到-20℃的温度范围内搅拌混合1-3小时。按已知的提取法从反应中得到结构（6）的N-保护的-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸，其可经层析被纯化。
在步骤e中，将适宜的结构（6）的N-保护的-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸的2-羧酸官能团保护，使成苄酯或C1-C4烷基酯，得到了相应的结构（7）的N-保护的-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸，苄酯或C1-C4烷基酯。这些取代基可按已知工艺接于分子上。
例如，将适宜的结构（6）的N-保护的-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸与过量1摩尔的式R2″Br的溴代烷（其中R2″为苄基或C1-C4烷基），过量1摩尔的适宜的非亲核碱如：二环己胺接触。反应物通常在适当的非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中，并在惰性气体如氮气条件下接触。反应物在20到65℃温度范围内搅拌混合1-4小时，按已知的提取法从反应物中得到结构（7）的N-保护的-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯，其可经层析被纯化。
在步骤f中，将适宜的结构（7）的N-保护的-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯的N-保护基除去，得到相应的结构（8）的3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯。
例如，将结构（7）的适宜的N-保护的-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯与过量-摩尔的式R2″Br的溴代烷（其中，R2″为苄基或C1-C4烷基），和过量-摩尔的适宜的非亲核性碱如：二环己胺接触，反应物通常在适当的非质子传递性溶剂如二甲基甲酰胺中，在惰性气体如氮气条件下接触，反应物在20-65℃温度范围内搅拌混合1-4小时，按已知的提取法从反应中回收N-保护的-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯，其可经层析被纯化。
在步骤f中，将适宜的结构（7）的N-保护的-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯的N-保护基除去，得到相应的结构（8）的-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯。
例如，将适宜的结构（7）的N-保护的-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯与过量1摩尔的适宜的盐酸水溶液，三氟乙酸水溶液或盐酸二噁烷的混合物接触。反应物在室温下搅拌混合1-5小时，用1，2环氧丙烷中和，随后过滤或层析从反应中得到结构（8）的3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯。
在步骤g1中，将适宜的结构（8）的3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯的2-羧酸酯和两个膦酸酯官能团除去，得到结构（9）的3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸。
例如，将适宜的结构（8）的3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯与3-6摩尔的盐酸溶液接触，反应物在室温到回流温度范围内搅拌混合1-30小时。按已知的方法，如用1，2环氧丙烷使结构（9）的3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羰酸以游离碱沉淀从反应介质中回收，随后可用溶液系统如乙醇/异丙醇重结晶纯化。
在步骤g2中，将结构（8）的适宜的3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯的2-羧酸官能团除去，得到结构（10）的3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸。
例如，将适宜的结构（8）的3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯与1-3摩尔的盐酸溶液接触。反应物在室温到回流温度范围内搅拌混合1-18小时，按已知方法，如用1，2环氧丙烷使结构（10）的3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸以游离碱从反应介质中沉淀回收，其可用溶剂系统，如：乙醇/异丙醇重结晶纯化。
在步骤h1中，将适宜的结构（9）的3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸的2-羧酸官能团再酯化，得到结构（11）的3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸酯。
例如，将适宜的结构（9）的3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸与所需醇的酸溶液反应，反应物需回流2-24小时，按已知的提取法从反应中得到结构（11）的3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸，酯，其可经层析被纯化。
另外，将适宜的结构（9）的3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸与式R2Br的化合物（其中R2代表所需的R2取代基）接触。反应物在碱（如二环己胺）存在下与二甲基甲酰胺接触，按已知的提取法，从反应中得到结构（11）的3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸酯，其可经层析被纯化，也可使用其它适合的再酯化方法。
膦酸酯的保护基之一（由R1′表示）按脱保护反应除去。由R1′表示的另一个保护基也可除去。
在步骤h2中，将适宜的结构（10）的3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸的一个膦酸酯官能团水解，得到相应的结构（12）的3-〔（单烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸。
例如，将适宜的结构（10）的3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸与2-5摩尔的盐酸溶液接触，反应物在室温到回流温度范围内搅拌混合1-18小时，按已知技术用1，2-环氧丙烷将3-〔（单烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸以游离碱从反应介质中沉淀得到，其可经溶剂系统如：乙醇/异丙醇重结晶纯化。
在步骤i中，将适宜的结构（12）的3-〔（单烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸的余下的膦酸酯官能团水解，得到结构（9）的3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸。
例如，将适宜的结构（12）的3-〔（单烷氧基氧膦酰基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸与3-6摩尔的盐酸溶液接触，反应物于60℃到回流温度范围内搅拌混合1-30小时，按已知工艺，用1，2-环氧丙烷使结构（9）的3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸）以游离碱从反应介质中沉淀得到，再可经溶剂系统，如，乙醇/异丙醇重结晶纯化。
另外，全部的4个保护基（如，Pg，R2″和两个R1′官能团）可结合步骤f和步骤g1的方法除去，并使N-保护的-3-〔（二烷氧基氧膦酰基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯进行强酸性水解。可将适宜的结构（7）的N-保护的-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯与6摩尔的矿物酸（如盐酸）溶液在室温到回流温度范围内接触18-24小时。按已知工艺，用1，2环氧丙烷将结构（9）的3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸以游离碱从反应混合物中沉淀得到，其可经溶剂系统，如乙醇/异丙醇重结晶纯化。
同时，当适宜的结构（8）的3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯的2-羧酸酯官能团为苄基或叔丁基时，两个膦酸酯官能团均可被除去，得到结构（11）的3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸苄酯或叔丁酯。
例如，将适宜的结构（8）的3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸苄酯或叔丁酯与过量1摩尔的三甲基甲硅烷基溴或三甲基甲硅烷基碘接触。反应物在适当的有机溶剂，如：二氯甲烷或乙腈中接触。反应物在室温下搅拌混合4-24小时，按已知工艺，如用1，2-环氧丙烷将结构（11）的3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸苄酯或叔丁酯以游离碱从反应介质中沉淀得到，其可经溶剂系统，如乙醇/异丙醇重结晶纯化。
步骤a的还原中适用的起始物为结构（1）的吡啶-2，3-二羧酸衍生物，其中R3代表最终产物中所需的相同取代基。路线A中所用的起始物为可通过常规工艺得到，如，在J.Med.Chem.10，1065 1974中所述的某些吡啶-2，3-二羧酸衍生物和Tetrahedron Letters 22 2829-31 1976中所述的结构（5）的某些膦酸酯。
下列实例介绍了路线A中所述的代表性的合成。这些实例仅用于说明本发明，但并不以任何方式限制本发明的范围。这里所用的下列术语的含义为：“g”指克;“mmol”指毫摩尔;“mL”指毫升;“bP”指沸点;“mp”指熔点;“℃”指摄氏温度;“mmHg”指毫米汞柱;“μL”指微升;“μg”指微克;“μM”指微摩尔浓度。
实例1
3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸
步骤a：哌啶-2，3-二羧酸
将吡啶-2，3-二羧酸（20g，120mmol）溶于0.5N氢氧化钠水溶液（900mL）中，在3小时内往其中分次加镍/铝粉（45g），搅拌4天，滤除催化剂，得到所需化合物的澄清溶液，所得的游离胺不进行分离。
步骤b：N-苄氧羰基哌啶-2，3-二羧酸
往如上得到的哌啶-2，3-二羧酸（120mmol）溶液中加氯代甲酸苄酯（20mL，167mmol）和二噁烷（200ml），搅拌过夜，并用6N盐酸酸化到PH1。先后用二氯甲烷（400mL）和乙酸乙酯（200mL）提取，合并有机相并用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂得到澄清油状物（35.9g，98%）。用氯仿重结晶所得到的白色固体化合物主要为反式D，L化合物（10.9g）。蒸发残余物得到的白色半固体化合物为近似于2∶1顺/反的非对映体的混合物。
1H NMR（300MHz，d6DMSO）ppm12.9（bs），7.35（m），5.2（m），4.5（s），3.9（d），2.6（s），3.4（m），3.15（s），3.1（m），2.8（m），2.6（m），2.1（m），1.9（m），1.6（m），1.45（m）.
步骤c：N-苄氧羰基哌啶-2，3-二羧酸酐
将2∶1顺/反的N-苄氧羰基哌啶-2，3-二羧酸非对映体的混合物（20g）溶于乙酸酐（500mL）中，在干燥氮气环境中搅拌过夜，减压蒸馏除去乙酸酐，得到所需的红色玻璃状化合物（11.1g，59%）。
1H NMR（90MHz，CDCl3）ppm7.3（S），5.4（m），5.2（S），4.0（m），3.1（m），2.9（m），2.2（m），1.7（m）。
步骤d：N-苄氧羰基-3〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕-哌啶-2-羧酸
将甲基膦酸二乙酯（5.5g，36.4mmol）溶于无水四氢呋喃（150mL）中，并置于干燥氮气环境中，冷却到-78℃，加正丁基锂（14.0mL的2.6M溶液，36.4mmol），搅拌10分钟，快速加预冷至-60℃的N-苄氧羰基哌啶-2，3-二羧酸酐（11g，3.8mmol）的无水四氢呋喃（150mL）中，并置于干燥氮气环境中，冷却到-78℃，加正丁基锂（14.0mL的2.6M溶液，36.4mmol），搅拌10分钟，快速加预冷至-60℃的N-苄氧羰基哌啶-2，3-二羧酸酐（11g，3.8mmol）的无水四氢呋喃（150mL）溶液，于-78℃搅拌2小时，在1-1/2小时内温至-20℃，将反应混合物倾入1.0N盐酸（1-1/2L）中，并用二氯甲烷（2×500mL）提取，合并有机相，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂得到所需化合物。
步骤e：N-苄氧羰基-3〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕-哌啶-2-羧酸苄酯
将N-苄氧羰基-3〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕-哌啶-2-羧酸（36.4mmol）溶于二甲基甲酰胺（200mL）中，并置于氮气环境中，加溴苄（10.5mL，81mmol）和二环己胺（16.2mL，89mmol）并加热至65℃，随后缓慢冷至室温并过滤。将滤液倾入水（1-1/2L）中，用乙酸乙酯（2×500mL）提取，合并有机相，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得到棕色油状物。经闪式层析纯化，用乙酸乙酯洗脱得到所需的黄色油状化合物（3.6g，19%）。
步骤f：3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸
将N-苄氧羰基-3〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸苄酯（3.6g）与6N盐酸（400mL）混合，并回流24小时。用氮蒸汽冷凝，将残余物溶于无水乙醇（75mL）和异丙醇（75mL）混合物中，过滤并加1，2-环氧丙烷，直到生成白色沉淀，过滤沉淀物，用异丙醇洗，干燥得到所需的白色粉末状化合物（1.55g，91%）。
MS（FAB/glycerol）252（M+H）;
1H NMR（3000mHz，D2O）ppm4.6（m），4.4（m），4.3（m），4.15（d），4.05（d），3.85（m），3.75（d），3.7（d），3.65（q），3.45（m），3.4（m），3.1（m），3.05（d），3.0（d），2.85（d），2.45（m）2.4（m），2.2（m），2.1（m），2.05（m），1.95（m），1.85（m），1.8（m），1.75（m），1.6（m），1.55（m），1.45（m），1.2（d），1.115（t）.
13C NMR ppm212.0，211.9，211.7，174.1，173.8，60.3，60.2，59.3，59.2，50.7，50.0，46.7，45.8，27.2，26.4，25.8，22.6，21.0，19.5.
31P NMR（decoupled）ppm 12.56 and 12.42.
元素分析：计算值C8H14NO6P·1.5H2O：C，34.54;H，6.07;N，5.11;
实测值：C，34.76;H，5.38;N，4.69。
M为O，R5为氢的式Ⅰ的饱和哌啶化合物可按路线B分离成为非对映体对，在路线B中，除特别指明外，全部取代基均如前述定义。
路线B提供了制备分离的M为O，R5为氢的式Ⅰ的饱和哌啶化合物的非对映体对的一般合成方法。
例如，将结构（13）的适宜的3-〔（官能化的氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸衍生物经高效液相层析（HPLC）分离，得到相应的结构（14a）的d，l-反-3-〔（官能化的氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸衍生物和相应的结构（14b）的d，l-顺-3-〔（官能化的氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸衍生物。
用于分离的适宜的起始物为结构（13）所示的式Ⅰ的化合物。其中R3，R1和R2与所需的最终产物中所表示的取代基相同。
下列实例给出路线B中的代表性的合成。这些实例仅用于描述本发明，并不以任何方式限制本发明的范围。
实例2
d，l-反-3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸和d，l-顺-3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸
用于分离d，l-反-3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸和d，l-顺-3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸的层析条件如下：
柱：10-um Whatman Partisil SAX（250×4.6nm）
流动相：10/90（v/v）乙腈/水，制备成0.025M的盐酸溶液
流速：1mL/min
检测：λ＝210nm
进样：2mL的1mg/mL水溶液利用检测器后面的开关阀收集相关的非对映体的部分，这些阀由高效液相系统控制。冷冻干燥收集到的部分，得到分离的所需化合物。
d，l-反-3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸
1H-NMR（300MHz，NaOD）ppm3.16（d，J＝9.9），3.10（m），3.04（m），2.98（m），2.78（m），2.55（t，J＝12.1），2.14（dm，J＝12.4），1.68（dm，J＝12.3），1.56（qm，J＝12.4），1.46（m）.
d，l-顺-3-（膦酰乙酰基）哌啶-2-羧酸
1H-NMR（300MHz，D2O）ppm3.78（d，1），3.69（m，1），3.38（m，1），3.22-2.93（m，3），2.32（m，1），1.95（m，1），1.79（m，1），1.52（m，1）.
还可按已知工艺制备M为肟或腙衍生物，R5为氢的式Ⅰ的饱和哌啶化合物。制备这些化合物的一般方法收于下列路线C中，在路线C中，除特别指明外，全部取代基均如前述定义。
M′＝-N-O-R4or-N-N-R4
路线C提供了制备M为肟或腙衍生物，R5为氢的式Ⅰ的饱和哌啶化合物的一般合成方法。
在步骤a中，在适宜的结构（13）的3-〔（官能化的氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸衍生物（其中的R1，R2和R3表示与最终产物中所需的取代基相同。并且M为O）和结构（15）的肟或腙（与最终产物中所需的M取代基一致）之间进行缩合反应。该缩合反应可按已知工艺进行。具体地，近似于等量的式Ⅰ的化合物与结构（15）的肟或腙在缓冲液中接触。醋酸钠为适用的缓冲剂，反应在25-80℃温度范围内进行，反应时间为1-24小时。随后从反应中得到所需的3-〔1-亚氨基-2-膦酰乙基〕哌啶-2-羧酸衍生物，并可经凝胶过滤或离子交换层析纯化。
在步骤b中，按前述之路线B的方法，将适宜的结构（16）的3-〔1-亚氨基-2-膦酰乙基〕哌啶-2-羧酸衍生物的非对映体对分离，得到结构（17a）的d，l-反-3-〔1-亚氨基-2-膦酰乙基〕哌啶-2-羧酸衍生物和结构（17b）的d，l-顺-3-〔1-亚氨基-2-膦酰乙基〕哌啶-2-羧酸衍生物。
路线C的起始物可按常规工艺方法得到。
R5为氢的式Ⅰ的单一对映异构的2（R）-，3（S）-饱和哌啶化合物的合成方法列于路线D中。在路线D中，除特别指明外，全部取代基均如前述定义。
R2″＝-CH3or-CH2CH3R1′＝C1-C4alkyl or CF3
路线D提供了制备R5为氢的式Ⅰ的单一对映异构的2（R）-，3（S）-饱和哌啶化合物的另一合成路线。
在步骤a中，将结构（1）的适宜的吡啶-2，3-二羧酸衍生物保护，得到相应的结构（18）的吡啶-2，3-二羧酸二酯衍生物。
例如，将适宜的结构（1）的吡啶-2，3-二羧酸衍生物与过量1摩尔的适宜的盐酸醇溶液接触，反应物在室温到回流温度的范围内混合搅拌2-24小时，蒸发溶剂，从反应中得到结构（18）的吡啶-2，3-二羧酸二酯衍生物。
在步骤b中，将适宜的结构（18）的吡啶-2，3-二羧酸二酯衍生物还原，得到相应的结构（19）的d，l-顺-哌啶-2，3-二羧酸二酯衍生物。
例如，将适宜的结构（18）的吡啶-2，3-二羧酸二酯衍生物与适当的还原剂，如氢氧化钯在氢存在下接触。反应物在适当的有机溶剂如甲醇中接触，反应物在45-50Psi压力下，在20-38℃温度范围内混合振摇6小时到5天，蒸发溶剂从反应中得到结构（19）的d，l-顺-哌啶-2，3-二羧酸二酯衍生物。
在步骤c中，将适宜的结构（19）的d，l-顺-哌啶-2，3-二羧酸二酯衍生物经酶催化水解，分离成为相应的结构（20a）的单一对映体的哌啶-2（R），3（S）-二羧酸二酯衍生物和结构（20b）的哌啶-2（S）-羧酸-3（R）-羧酸单酯衍生物。
例如，将适宜的结构（19）的d，l-顺-哌啶-2，3-二羧酸二酯衍生物与过量的1摩尔的适用的酯酶如猪肝酯酶接触，反应物在适宜的缓冲溶液系统（如PH7.4的磷酸缓冲液）中接触。反应物在室温下搅拌10-48小时，按已知的提取法从反应混合物中得到结构，（20a）单一对映体的哌啶-2（R）3，（S）-二羧酸二酯衍生物，并按离子交换层析法，从反应中得到结构（20b）的单一对映体的哌啶-2（S）-羧酸-3（R）-羧酸单酯衍生物。
在步骤d中，按前述的路线A，步骤b的方法将适宜的结构（20a）的哌啶-2（R），3（S）-二羧酸二酯衍生物保护，得到结构（21）的相应的N-保护的-哌啶-2（R），3（S）-二羧酸二酯衍生物。
在步骤e中，将适宜的结构（21）的N-保护的-哌啶-2（R），3（S）-二羧酸二酯衍生物与结构（5）的适宜的膦酸酯偶合，按路线A，步骤d的方法，得到相应的结构（22）的N-保护的-3（S）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸酯。
在步骤f中，按路线A、步骤f的方法，将适宜的结构（22）的N-保护的-3（S）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸酯的N-保护基除去，得到相应的结构（23a）的3（S）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸酯。
按前述的路线A，步骤g1-i的方法，将适宜的结构（23a）的3（S）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸衍生物进一步官能化。
按前述的路线c，步骤a的方法，使在上述的路线D中制备的式Ⅰ的适宜的3（S）-〔（官能化的氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸衍生物进一步官能化，使成为相应的式Ⅰ的3（S）-〔1-亚氨基-2-膦酰乙基〕哌啶-2（R）-羧酸衍生物。
路线D中所用的起始物可从已知的常规工艺中得到。
下列实例给出了路线D中代表性的合成方法，这些实例目的在于说明本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
实例3
3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸甲酯
步骤a：吡啶-2，3-二羧酸二甲酯
将吡啶-2，3-二羧酸（100g）溶于1.25L的甲醇中，在盐酸气体中沸腾至得到溶液。回流过夜，减压蒸发溶剂，并用含有饱和碳酸氢钠水溶液的乙酸乙酯中和，分离有机相，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得到所需的白色固体化合物（96.1g）。
1H NMR（90MHz，CDCl3）ppm8.6（m，1），8.05（m，1），7.4（m，1），3.9（S，3），3.8（S，3）。
步骤b：d，l-顺-哌啶-2，3-二羧酸二甲酯
将吡啶-2，3-二羧酸二甲酯（19g）溶于（500mL）甲醇中，并用20%的氢氧化钯/碳（1.5g）处理，置于Paar氢化装置中，在50psi压力下氢化6小时，过滤，减压蒸发溶剂，得到所需的化合物（14g）。
步骤c：哌啶-2（R），3（S）-二羧酸二甲酯和哌啶-2（S）-羧酸-3（R）-羧酸单甲酯
将d，l-顺-哌啶-2，3-二羧酸二甲酯（75mg）溶于PH7.4的磷酸缓冲液（1.5mL）中，并在猪肝酯酶存在下振摇24小时，蒸发得到残余物。用乙酸乙酯振摇并过滤，减压蒸发溶剂，得到所需的二甲酯化合物。
另外，用水提取残余物，并经离子交换层析纯化，得到所需的单酯化合物。
步骤d：N-（9-苯基芴基）哌啶-2（R），3（S）-二羧酸二甲酯
将哌啶-2（R），3（S）-二羧酸二甲酯（5.0g，24.8mmol）和二异丙基乙胺（3.5g，41.8mmol）溶于乙腈（90mL）中，并加4A分子筛，加苯基芴基溴（8.8g，27.3mmol）和硝酸铝（8.2g，24.8mmol），在氩气存在下，于室温下搅拌过夜，加150mL二氯甲烷，并通过硅藻土过滤，用饱和碳酸氢钠水溶液（2X）和饱和氯化钠洗滤液，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，重结晶（二氯甲烷/己烷）得到所需化合物。
步骤e：N-（9-苯基芴基）-3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸甲酯
将甲基磷酸二乙酯（2.28g，15mmol）溶于无水四氢呋喃（10mL）中，冷却至-78℃，并置于氩气环境中，滴加正丁基锂（8mL的1.6M溶液，15mmol），于-78℃搅拌20分钟，加含有N-（9-苯基芴基）哌啶-2（R），3（S）-二羧酸二甲酯（2.21g，5mmol）的无水四氢呋喃（5mL），于-78℃搅拌半小时，用2mL乙酸使终止反应，并使其温至室温。用50mL水使骤冷，并提取到乙酸乙酯（100mL）中，减压蒸发溶剂得到残余物，硅胶层析纯化得到所需化合物。
步骤f：3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸甲酯
将N-（9-苯基芴基）-3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸乙酯（1g）溶于乙腈（7mL）和水（1mL）中，冷却至0℃，滴加三氟醋酸（7mL），于0℃搅拌1小时，随后在1小时内温至室温，用乙酸乙酯（10×100mL）提取，减压蒸发溶剂，得到所需化合物。
实例4
3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-4-甲基-2（R）-羧酸甲酯和3（R）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-4-甲基-2（S）-羧酸甲酯
步骤a：吡啶-4-甲基-2，3-二羧酸二甲酯
将吡啶-4-甲基-2，3-二羧酸（100g溶于甲醇（1.25L）中，在HCl气体中起泡沸腾，至得到溶液，回流过夜，减压蒸发溶剂，用含饱和碳酸氢钠水溶液的乙酸乙酯中和，分离有机相，用MgSo4干燥，减压蒸发溶剂，得到所需化合物。
步骤b：d，l-顺-哌啶-4-甲基-2，3-二羧酸二甲酯
将吡啶-4-甲基-2，3-二羧酸二甲酯（19g）溶于甲醇（500mL）中用20%氢氧化钯/碳（1.5g）处理，置于Paar氢化装置中，在50Psi压力下氢化6小时，过滤，减压蒸发溶剂得到所需化合物。
步骤C：哌啶-4-甲基-2（R），3（S）-二羧酸二甲酯和哌啶-4-甲基-2（R）-羧酸-3（S）-羧酸单甲酯和哌啶-4-甲基-2（S），3（R）-二羧酸二甲酯和哌啶-4-甲基-2（S）-羧酸-3（R）-羧酸单甲酯。
将d，l-顺-哌啶-4-甲基-2，3-二羧酸二甲酯（75mg）溶于pH7的磷酸缓冲液（1.5mL）中，并在猪肝酯酶存在下振摇24小时，蒸发得残余物，用乙酸乙酯搅拌，并过滤，减压蒸发溶剂，得到所需的二酯化合物。
另外，可用水提取残余物，并经离子交换层析得到所需的单酯化合物。
步骤d：N-（9-苯基芴基）哌啶-4-甲基-2（R），3（S）-二羧酸二甲酯和N-（9-苯基芴基）哌啶-4-甲基-2（S）3（R）-二羧酸二甲酯。
将哌啶-4-甲基-2（R），3（S）-二羧酸二甲酯和哌啶-4-甲基-2（S），3（R）-二羧酸二甲酯（5.33g，24.8mmol）和二异丙基乙胺（3.5g，41.8mmol）的混合物溶于乙腈（90mL）中，加苯基芴基溴（8.89g，27.3mmol）和硝酸铅（8.29，24.8mmol），于室温下，在氩气环境中搅拌过夜。加二氯甲烷（150mL），并通过硅藻土过滤，用饱和碳酸氢钠水溶液（2X）和饱和氯化钠洗滤液，用mgso4干燥，减压蒸发溶剂，经硅胶层析纯化，得到所需化合物。
步骤e：N-（9-苯基芴基）-3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-4-甲基-2（R）-羧酸甲酯和N-（9-苯基芴基）-3（R）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-4-甲基-（2S）-羧酸甲酯，将甲基磷酸二乙酯（2.28g，15mmol）溶于无水四氢呋喃（10mL）中，冷却至-78℃，并置于氩气环境中，滴加正丁基锂（8mL的1.6M溶液，15mmol）在-78℃搅拌20分钟，加含有N-（9-苯基芴基）哌啶-4-甲基-2（R），3（S）-二羧酸二甲酯，N-（9-苯基芴基）哌啶-4-甲基-2（S），3（R）-二羧酸二甲酯混合物（2.35g，5mmol）的无水四氢呋喃（5mL）。在-78℃搅拌1/2小时，用醋酸（2mL）使骤停，并温至室温，用水（50mL）使骤停，用乙酸乙酯（100mL）提取，减压蒸发溶剂得到残余物，经硅胶层析纯化，得到所需化合物。
步骤f：3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-4-甲基-2（R）-羧酸甲酯和3（R）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-4-甲基-2（S）-羧酸甲酯。
将N-（9-苯基芴基）-3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-4-甲基-2（R）-羧酸甲酯和N-（9-苯基芴基）-3（R）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-4-甲基-2（S）-羧酸甲酯的混合物（1g）溶于乙腈（7mL）和水（1mL）中。冷却至0℃，滴加三氟醋酸（7mL），在0℃搅拌1小时，随后在1小时内温至室温，用乙酸乙酯提取（10×100mL），减压蒸发溶剂得到所需化合物。
实施例5
3（S）-（膦酰乙酰基）哌啶-4-甲基-2（R）-羧酸和3（R）-（膦酰乙酰基）哌啶-4-甲基-2（S）-羧酸
将3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-4-甲基-2（R）-羧酸甲酯和3（R）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-4-甲基-2（S）-羧酸甲酯的混合物（3g）溶于乙腈（20mL）和二氯甲烷（20mL）中。加三甲基甲硅烷基碘（3.5mL，24mmol），并搅拌5小时，倾入水（250mL）中，用甲苯洗（3×250mL），冷冻干燥水相，得到固体残余物。用甲醇（10mL）和异丙醇（5mL）溶取固体残余物，加1，2-环氧丙烷（2mL），搅拌1小时，过滤得到所需化合物。
实施例6
3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-5-甲基-2（R）-羧酸甲酯
步骤a：吡啶-5-甲基-2，3-二羧酸二甲酯
将吡啶-5-甲基-2，3-二羧酸（100g）溶于甲醇（1.25L）中，在HCl气中起泡沸腾至得到溶液，回流过夜，减压蒸发溶剂，用含有饱和碳酸氢钠水溶液的乙酸乙酯中和，分离有机相，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得到所需化合物。
步骤b：d，l-顺-哌啶-5-甲基-2，3-二羧酸二甲酯
将吡啶-5-甲基-2，3-二羧酸二甲酯（19g）溶于甲醇（500mL）中，用20%的氢氧化钯/碳处理，置于Paar氢化装置中，在50Psi压力下氢化6小时，过滤，减压蒸发溶剂，得到所需化合物。
步骤c：哌啶-5-甲基-2（R），3（S）-二羧酸二甲酯和哌啶-5-甲基-2（R）-羧酸-3（S）-羧酸单甲酯
将d，l-顺-哌啶-5-甲基-2，3-二羧酸二甲酯（75mg）溶于PH7.4的磷酸缓冲液（1.5mL）中，并在猪肝酯酶存在下振摇24小时，蒸发得残余物，用乙酸乙酯搅拌并过滤，减压蒸发溶剂得到所需化合物。
另外，用水提取残余物，经离子交换层析纯化，得到所需的单酯化合物。
步骤d：N-（9-苯基芴基）哌啶-5-甲基-2（R），3（S）-二羧酸二甲酯
将哌啶-5-甲基-2（R），3（S）-二羧酸二甲酯（5.33g，24.8mmol）和二异丙基乙胺（3.5g，41.8mmol）溶于乙腈（90mL）中，加苯基芴基溴（8.8g，27.3mmol）和硝酸铅（8.2g，24.8mmol），在氩气环境中在室温下搅拌过夜，加二氯甲烷（150mL）并通过硅藻土过滤，用饱和碳酸氢钠水溶液（2X）和饱和氯化钠洗滤液，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，经硅胶层析纯化，得到所需化合物。
步骤e：N-（9-苯基芴基）-3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-5-甲基-2（R）-羧酸甲酯
将甲基磷酸二乙酯（2.28g，15mmol）溶于无水四氢呋喃（10mL）中，冷至-78℃，并置于氩气环境中，滴加正丁基锂（8mL的1.6M溶液，15mmol）在-78℃搅拌20分钟，加含有N-（9-苯基芴基）哌啶-5-甲基-2（R），3（S）-二羧酸二甲酯（2.35g，5mmol）的无水四氢呋喃溶液（5mL），在-78℃搅拌1/2小时，用醋酸（2mL）使骤冷，并温至室温，用水（50mL）使骤停，用乙酸乙酯（100mL）提取，减压蒸发溶剂，得到残余物，硅胶层析纯化，得到所需化合物。
步骤f：3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-5-甲基-2（R）-羧酸甲酯
将N-（9-苯基芴基）-3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕-哌啶-5-甲基-2（R）-羧酸甲酯（1g）溶于乙腈（7mL）和水（1mL）中，冷至0℃，滴加三氟醋酸（7mL），在0℃搅拌1小时，随后在1小时内使温至室温，用乙酸乙酯提取（10×100mL），减压蒸发溶剂，得到所需化合物。
实例7
3（S）-（膦酰乙酰基）哌啶-5-甲基-2（R）-羧酸
将3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-5-甲基-2（R）-羧酸甲酯（3g）的混合物溶于乙腈（20mL）和二氯甲烷（20mL）中，加三甲基甲硅烷基碘（3.5mL，24mmol）并搅拌5小时，倾入水（250mL）中，用甲苯（3×250mL）洗，将水相冷冻干燥，得到固体残余物。用甲醇（10mL）和异丙醇（5mL）溶取残余物。加1，2-环氧丙烷（2mL），搅拌1小时，过滤并干燥，得到所需化合物。
R5为氢的式Ⅰ的d，l-顺或单一对映体的2（R），3（S）和2（S），3（R）饱和哌啶化合物的另一合成方法列于路线E中。在路线E中，除特别指明外，全部取代基如前述定义。
R2″＝-CH3or -CH2CH3R1′＝C1-C4alkyl or CF3
路线E提供了制备R5为氢的式Ⅰ的d，l-顺或单一对映体的2（R），3（S）和2（S），3（R）饱和哌啶化合物的一般合成方法。
在步骤a中，按前述的路线A，步骤b的方法，将适宜的结构（19）的d，l-顺-哌啶-2，3-二羧酸二酯衍生物保护，得到相应的结构（24）的d，l-顺-N-保护的哌啶-2，3-二羧酸二酯衍生物。
在步骤b中，按前述的路线A，步骤d的方法，将适宜的结构（24）的d，l-顺-N-保护的-哌啶-2，3-二羧酸二酯衍生物与适宜的结构（5）的膦酸酯偶合，得到相应的结构（25）的d，l-顺-N-保护的-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸酯。
在步骤c中，按前述的路线A，步骤f的方法，将适宜的结构（25）的d，l-顺-N-保护的-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸酯脱保护，得到相应的结构（26）的d，l-顺-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸酯。
在任意的步骤d中，按前述的路线D，步骤c的方法，将适宜的结构（26）的d，l-顺-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸酯分离，得到相应的结构（27）的3（S）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸和结构（23b）的3（R）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（S）-羧酸酯。
按前述的路线A步骤g1和步骤h1-i的方法，适宜的结构（27）的3（S）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸可被进一步官能化。
按前述的路线A步骤g1-i的方法，适宜的结构（23b）的3（R）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（S）-羧酸酯可被进一步官能化。
按前述的路线C，步骤a的方法，在上述路线E中所制备的适宜的式Ⅰ的d，l-顺-3（S）-〔（官能化的氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸衍生物，3（S）-〔（官能化的氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸衍生物和3（R）-〔（官能化的氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（S）-羧酸衍生物可被进一步官能化，成为相应的式Ⅰ的d，l-顺-3〔1-亚氨基-2-膦酰乙基〕哌啶-2-羧酸衍生物，3（S）-〔1-亚氨基-2-膦酰乙基〕哌啶-2（R）-羧酸衍生物和3（R）-〔1-亚氨基-2-膦酰乙基〕哌啶-2（S）-羧酸衍生物。
路线E中所用的起始物可按常规工艺得到。
下列实例给出路线E中的代表性的合成，这些实例仅用于说明，但并不以任何方式限制本发明的范围。
实例8
d，l-顺-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸甲酯
步骤a：d，l-顺-N-（9-苯基芴基）哌啶-2，3-二羧酸二乙酯
将d，l-顺-哌啶-2，3-二羧酸二乙酯（5.0g，24.8mmol）和二异丙基乙胺（3.5g，41.8mmol）溶于乙腈（90mL）中。加苯基芴基溴（8.8g，27.3mmol）和硝酸铅（8.2g，24.8mmol），在室温下和氩气环境中搅拌过夜，加二氯甲烷（150mL），通过硅藻土过滤，用饱和碳酸氢钠水溶液（2X）和饱和氯化钠洗滤液，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得到12.5g红色泡沫状物。经硅胶层析纯化，（流动相为9∶1己烷/乙醚-7∶3己烷/乙醚），得到所需的白色固体化合物（8.7g）;熔点177-177.5℃（己烷/乙醚）。
步骤b：d，l-顺-N-（9-苯基芴基）-3-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸乙酯
将甲基磷酸二乙酯（2.28g，15mmol）溶于无水四氢呋喃（10mL）中，冷却至-78℃，并置于氩气环境中。滴加正丁基锂（8mL的1.6M溶液，15mmol），在-78℃搅拌20分钟，加含有d，l-顺-N-（9-苯基芴基）哌啶-2，3-二羧酸二乙酯（2.21g，5mmol）的无水四氢呋喃（5mL）溶液，在-78℃搅拌1/2小时，用醋酸（2mL）使骤停，并温至室温，用水（50mL）使骤停，用乙酸乙酯（100mL）提取，减压蒸发得到残余物。将残余物用乙酸乙酯重结晶，得到0.8g白色固体。硅胶层析纯化（乙酸乙酯洗脱），得到所需的化合物（0.5g）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）ppm7.69（dd，2），7.15-7.45（m，9），4.1（m，4），3.78（d，？），3.49（dt，1），2.95-3.3（m，4），2.85（s，3），1.7-2.15（m，4），1.3（m，6）.
步骤c：d，l-顺-3-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸乙酯
将d，l-顺-N-（9-苯基芴基）-3-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸乙酯（1g）溶于乙腈（7mL）和水（1mL）中，冷至0℃，滴加三氟醋酸（7mL），在0℃搅拌1小时，随后在1小时内温至室温，用乙酸乙酯提取（10×100mL），减压蒸发溶剂，得到所需化合物。
1H NMR（300MHz，CDCl3）ppm4.15（m，4），3.71（m，1），3.69（s，3），2.9-3.4（m，4），2.70（m，1），1.9-2.2（m，4），1.5（m，2），1.32（m，6）.
制备R5为氢的式Ⅰ的单一对映异构的2（R），3（S）饱和哌啶化合物的另一合成方法列于路线F中，在路线F中，除特别指明外，全部取代基均如前述定义。
R1′＝C1-C4alkyl or CF3
R2″＝CH2C6H5or C1-C4alkyl
路线F提供了制备R5为氢的式Ⅰ的单一对映体的2（R），3（S）饱和哌啶化合物的其它一般合成方法。
在步骤a中，按前述的路线D步骤a的方法，将D-天冬氨酸保护，得到相应的β-甲基-D-天冬氨酸酯（29）。
在步骤b中，将β-甲基-D-天冬氨酸酯（29）保护，得到相应的结构（30）的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-D-天冬氨酸酯乙酸盐，叔丁酯为优选。
例如，将β-甲基-D-天冬氨酸酯（29）与过量1摩尔的乙酸叔丁酯和微量摩尔过量的适宜的酸如高氯酸接触。反应物在室温下搅拌混合1-24小时，按已知的提取法，从反应中得到结构（30）的α-叔丁基-β-甲基-D-天冬氨酸酯乙酸盐。
在步骤C中，将适宜的结构（30）的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-D-天冬氨酸酯乙酸盐用适宜的结构（31）的1-溴-3-氯丙烷进行烷基化，得到结构（32）的相应的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-氯丙基）-D-天冬氨酸酯。
例如，将适宜的结构（30）的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-D-天冬氨酸酯乙酸盐与结构（31）的1摩尔当量的1-溴-3-氯丙烷和1摩尔过量的适宜的碱如三乙基胺接触，反应物在适宜的有机溶剂如乙腈中接触，反应物在室温到80℃温度范围内，搅拌混合2-24小时，按已知工艺的提取法，从反应物中得到结构（32）的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-氯丙基）-D天冬氨酸酯，其可经硅胶层析纯化。
适宜的结构（31）的1-溴-3-氯丙烷中R3与最终产物中所需相同
在步骤d中，按前述的路线A，步骤b的方法将适宜的结构（32）的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-氯丙基）-D-天冬氨酸酯保护，得到相应的结构（33）的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-氯丙基）-N-（9-苯基芴基）-D-天冬氨酸酯
在步骤e中，结构（33）的适宜的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-氯丙烷）-N-（9-苯基芴基）-D-天冬氨酸酯的氯代官能团进行交换，得到相应的结构（34）的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-D-天冬氨酸酯
例如，将适宜的结构（33）的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-氯丙基）-N-（9-苯基芴基）-D-天冬氨酸酯与1摩尔过量的碘化物接触，如碘化钠，反应物在适宜的有机溶剂如乙腈中接触。反应物在室温到65℃温度范围内搅拌混合2-24小时，按已知的提取法从反应物中得到结构（34）的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-D-天冬氨酸酯，其可经重结晶纯化。
在步骤f中，将适宜的结构（34）的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-D-天冬氨酸酯环化，得到相应的结构（35）的N-保护的-哌啶-2（R）-C1-C4烷基或苄基酯-3（S）-甲酯
例如，将适宜的结构（34）的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-D-天冬氨 酸酯与适宜的碱如：二异丙基胺锂接触，反应物在适宜的有机溶剂如四氢呋喃中接触，反应物在-78℃--20℃温度范围内搅拌混合2-20小时，低温骤停于适当的质子液中，如：二异丙基酸，随后按已知工艺酸化和提取，从反应物中得到N-保护的-哌啶-2（R）-C1-C4烷基或苄基酯-3（S）-甲酯，其可经硅胶层析纯化
在步骤g中，按前述的路线A，步骤d的方法将适宜的结构（35）的N-（9-苯基芴基）-哌啶-2（R）-C1-C4烷基或苄基酯-3（S）-甲酯与适宜的结构（5）的膦酸酯偶合，得到相应的结构（36）的N-（9-苯基芴基）-3（S）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕〕哌啶-2（R）-羧酸苄基或C1-C4烷基酯。
在步骤h中，将适宜的结构（36）的N-（9-苯基芴基）-3（S）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯按前述的路线A步骤f的方法脱保护，得到相应的结构（37）的3（S）〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯。
按前述的路线A步骤g1-i的方法，适宜的结构（37）的3（S）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯可进一步官能化。
按前述的路线c步骤a的方法，在上述的路线F中所制备式Ⅰ的3（S）-〔（官能化的氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸衍生物可被进一步官能化成为相应的式Ⅰ的3（S）-〔1-亚氨基-2-膦酰乙基〕哌啶-2（R）-羧酸衍生物。
另外，可按路线F的方法，用L-天冬氨酸取代D-天冬氨酸（28）可制备R5为氢的式Ⅰ的单一对映体的2（S），3（R）饱和哌啶化合物。
用于路线F中的起始物可按已知的常规方法得到
下列实例给出路线F中代表性的合成方法，这些实例目的在于说明本发明，但并不以任何方式限制本发明的范围
实例9
3（S）-（膦酰乙酰基）哌啶-2（R）-羧酸
步骤a：β-甲基-D-天冬氨酸酯盐酸盐
将甲醇（525ml）冷至-20℃，并置于氮气环境中，滴加亚硫酰氯（80ml），一次加D-天冬氨酸（100g，0.75mol），并使反应在近1小时内温至室温，在室温下搅拌50分钟，并倾入无水乙酸乙酯（1.5L）中，过滤残余物，分份溶于温的乙醇（500ml）中，再次过滤，然后被过滤物加至乙酸乙酯（1.5L）中，过滤得到固体，干燥得到所需化合物（85.3g，62%），1H NMR（300MHZ，CDCl3）ppm4.22（t，1），3.67（s，3），2.96（dd，2）
步骤b：α-叔丁基-β-甲基-D-天冬氨酸酯乙酸盐
将β-甲基-D-天冬氨酸酯盐酸盐（40g，0.22mol）混悬于乙酸叔丁酯（1.5L）中，随后加高氯酸（20.7ml的20%溶液，0.24mol），在室温和氩气中搅拌3小时，倾入饱和碳酸氢钠中，并加固体碳酸氢钠至混合物呈碱性，加乙醚并分离有机相，用乙醚提取水相，合并有机相，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂得到所需澄清油状化合物（34g）。
H NMR（300MHz，CDCl3）PPm5.64（bs，3）3.78（dd，1），3.76（s，3），2.8（m，2）2.04（s，3），1.46（s，9）
步骤c：α-叔丁基-β-甲基-N-（3-氯丙基）-D-天冬氨酸酯
将α-叔丁基-β-甲基-D-天冬氨酸酯乙酸盐（36g，0.196mol），1-溴-3-氯丙烷（90g），三乙基胺（40g）和乙腈（150ml）混合，在80℃加热并搅拌16小时，蒸发溶剂得到残余物，用乙酸乙酯（250ml）溶取残余物用生理盐水（100ml），饱和碳酸氢钠（100ml）和生理盐水（100ml）洗，用Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂，硅胶层析纯化（1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱），得到所需化合物（32g）。
1H NMR（90MHz，CDCl3）PPm3.74（s，3）3.6（m，2），2.8（m，1），2.65（m，2），1.9（m，2），1.5（s，9）.
步骤d：α-叔丁基-β-甲基-N-（3-氯丙基）-N-（9-苯基芴基）-D-天冬氨酸酯
将α-叔丁基-β-甲基-N-（3-氯丙基）-D-天冬氨酸酯（24.8g，88.6mmol）加到无水乙腈（150ml）中，并置于氮气环境中，猛烈搅拌，并加硝酸铅（24.8g，74.8mmol），在5小时内相继滴加含9-苯基芴基溴（32g，99.6mmol）的氯仿（100mL）溶液，和含二异丙基乙胺（20.4mL，117mmol）的乙腈溶液，室温下搅拌过夜，加二氯甲烷（250mL），过滤，并往滤液中加二氯甲烷（300mL），用饱和碳酸氢钠（2×250mL），盐水（1×250mL）和饱和碳酸氢钠（1×250mL）洗，用Na2SO4干燥，蒸发得残余物，经硅胶层析（10%己烷的二氯甲烷溶液洗脱）纯化，得到所需化合物（26g）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）ppm7.2-7.7（m，13），3.79（dd，1），3.6-3.4（m，2），3.48（s，3），3.2（m，1），2185（m，1），2.62（dd，1），1.85-2.1（m，2），1.8（m，dd），1.43（s，9）。
步骤e：α-叔丁基β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-D-天冬氨酸酯
将α-叔丁基-β-甲基-N-（3-氯丙基）-N-（9-苯基芴基）-D-天冬氨酸酯（26g，0.05mol），碘化钠（50g）和无水乙腈（250mL）混合，置于氮气环境中，并在65℃搅拌16小时，冷却加二氯甲烷（250mL），过滤、蒸发溶剂得到残余物，用二氯甲烷（300mL）溶取残余物，用水（100mL），5%硫代硫酸钠（100mL），水（100mL）和生理盐水（100mL）洗，用Na2SO4干燥，蒸发得到残余物，用乙醚重结晶得到所需化合物（21.5g）.
1H NMR（300MHz，CDCl3）ppm7.2-7.8（m，13），3.79（dd，1），3.48（s，3），2.95-3.2（m，3），2.88（m，1），1.8-2.3（m，2），1.79（dd，1），1.43（s，9）.
步骤f：N-（9-苯基芴基）-哌啶-2（R）-叔丁基-3（S）-甲酯
将二异丙基胺（12mL，85.6mmol）溶于无水四氢呋喃中，冷却至-78℃，并置于惰性环境中，在-78℃加正丁基锂（51mL的1.6M溶液（己烷溶液），83.2mmol）并搅拌20分钟。滴加含α-叔丁基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-D-天冬氨酸酯（20g，32.7mmol）的无水四氢呋喃（50mL）溶液，在-78℃搅拌1小时，温至-38℃并搅拌3小时，冷至-78℃，经套管将其转移到-78℃的二异丙基苯酚（30.8g，0.17mol）的四氢呋喃（200mL）溶液中，搅拌1小时，并加醋酸（5.2mL），温至室温用水（100mL）使其骤冷，在二氯甲烷（500mL）和水（300mL）之间分配，分离有机相，用Na2SO4干燥，蒸发得到残余物。经硅胶层析纯化（10%己烷的二氯甲烷洗脱），得到所需化合物（13.8g）。
1H NMR（CDCl3）ppm7.2-7.8（m，13），3.82（d，1），3.69（td，1），3.55（s，3），3.11（m，1），2.91（m，1），2.08（m，1），1.6-1.9（m，2），1.31（m，1），1.03（m，9）.
步骤g：N-（9-苯基芴基）-3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）-乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸叔丁酯
将甲基磷酸二乙酯（0.57g）溶于无水四氢呋喃（10mL）中，冷至-78℃，并置于氩气环境中，滴加正丁基锂（2.34mL的1.6M溶液），在-78℃搅拌20分钟，并加含N-（9-苯基芴基）-哌啶-2（R）-叔丁基-3（S）-甲酯（0.6g，1.24mmol）有无水四氢呋喃（10mL）溶液。在-78℃搅拌2小时，用乙酸乙酯（1mL）使骤冷，并温至室温，倾入乙酸乙酯（100mL）中，用生理盐水（100mL）和碳酸氢钠水溶液（100mL）洗，蒸发得残余物，经硅胶层析纯化（用乙酸乙酯洗脱）得到所需化合物（0.45g）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）PPm7.2-7.8（m，13），4.13（m，4），3.79（d，1），3.73（m，1）3.23（m，1），3.09（m，1），3.03（dd，1）.
步骤h：3（S）-（膦酰乙酰基）哌啶-2（R）-羧酸。
将三氟醋酸（30mL）与乙腈（10mL）混合，滴加冰浴冷却的N-（9-苯基芴基）-3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸叔丁酯（3.5g，5.8mmol）的乙腈（40mL）溶液和水（4mL），搅拌15分钟，温至室温，再搅拌1小时，倾入到饱和碳酸氢钠水溶液（500mL）中，用乙酸乙酯提取（3×200mL），蒸发残余物，用乙腈（20mL）和二氯甲烷（20mL）溶取残余物。并置于氮气环境中并加三甲基甲硅烷基氯（5mL，35mmol）。搅拌过夜，随后加水，搅拌15分钟。随后用干燥的氮气流吹使成残余物。用水（100mL）溶取该残余物，用甲苯洗（5×100mL）。冷冻干燥得到残余物。用甲醇（10mL）和异丙醇（5mL）溶取残余物。加1，2-环氧丙烷（5mL）并过滤得到所需化合物。
1H NMR（300MHz，D2O）ppm3.88（d，1），3.73（m，1），3.41（m，1），3.14（dd，2），3.01（m，1），2.87（m，1），1.98（m，1），1.82（m，1），1.55（m，1）.
下列化合物可按类似于上述实例9的方法制备：
3（S）-（膦酰乙酰基）哌啶-5-甲基-2（R）-羧酸
3（S）-（膦酰乙酰基）哌啶-5-苄基-2（R）-羧酸
制备R5为氢的式Ⅰ的单纯对映异构体的2（R），3（R）饱和哌啶化合物的合成方法列于路线G中，在路线G中，除特别指明外，全部取代基均如前述定义。
R1′＝C1-C4alkyl or CF3
R2″＝CH2C6H5or C1-C4alkyl
路线G提供了制备R5为氢的式Ⅰ的单纯对映异构体2（R），3（R）饱和哌啶化合物的制备方法
在步骤a中，按前述的路线F步骤f的方法，将适宜的结构（34）的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-D-冬氨酸酯环化，得到相应的结构（38）的N-（9-苯基芴基）哌啶-2（R）-C1-C4烷基酯或苄基酯-3（R）-甲基酯。
在步骤b中，按前述的路线A步骤d的方法，将适宜的结构（38）的N-（9-苯基芴基）-哌啶-2（R）-C1-C4烷基酯或苄酯-3（R）-甲酯与适宜的结构（5）的膦酸酯偶合，得到相应的结构（39）的N-（9-苯基芴基）-3（R）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯。
在步骤C中，按前述路线A步骤f的方法，将适宜的N-（9-苯基芴基）-3（R）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯脱保护，得到相应的结构（40）的3（R）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯。
按前述路线A步骤g1-i的方法，适宜的结构（40）的3（R）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯可被进一步官能化。
按前述的路线c步骤a的方法，在上述路线G中制备的式Ⅰ的3-〔（官能化的氧膦基）乙酰基〕哌啶-2-羧酸衍生物可被进一步官能化，得到相应的式Ⅰ的3（R）-〔1-亚氨基-2-膦酰乙基〕哌啶-2（R）-羧酸衍生物。
另外，按路线G中的方法，用α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-L-天冬氨酸酯代替结构（34）的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-D-天冬氨酸酯可制备R5为氢的式Ⅰ的单纯对映异构体2（S），3（S）饱和哌啶化合物。按路线F的方法，用L-天冬氨酸代替D-天冬氨酸（28），可制备适宜的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-L-天冬氨酸酯。
路线G中所用的起始物可按常规工艺得到。
下列实例给出路线G中代表性的合成。这些实例旨在说明本发明。但并不以任何方式限制本发明的范围。
实例10
3（R）-（膦酰乙酰基）哌啶-2（R）-羧酸甲酯
步骤a：N-（9-苯基芴基）-哌啶-2（R）-叔丁基-3（R）-甲酯将二异丙基胺（0.6ml，4.3mmol）溶于四氢呋喃（10ml）中，并冷至0℃，滴加正丁基锂（2.7ml的1.6M溶液，4.3mmol），搅拌1/2小时，冷至-78℃滴加含α-叔丁基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-D-天冬氨酸酯（1g，1.6mmol）的四氢呋喃（10mL）溶液，在-78℃搅拌1小时，随后在-30℃搅拌3小时，经过水浴加热套管迅速移动-78℃的乙酸四氢呋喃溶液（10mL）中，待温至室温过夜，加乙酸乙酯，并用生理盐水洗，蒸发到残余物，并经硅胶层析纯化（50∶50-75∶25的二氯甲烷/己烷洗脱）得到所需化合物（0.35g）。
步骤b：N-（9-苯基芴基）-3（R）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸叔丁酯
将甲基磷酸二乙酯（0.3g）溶于无水四氢呋喃中，冷至-78℃，并置于氩气环境中，滴加正丁基锂（1.16mL的1.6M溶液）。在-78℃搅拌1/2小时，并加含有N-（9-苯基芴基）-哌啶-2（R）-叔丁基-3（R）-甲酯（0.3g，0.62mmol）的无水四氢呋喃（10mL）溶液，待温至-30℃，搅拌3小时，随后冷至-78℃，用乙酸骤冷，温至室温，倾入乙醚（250mL）中，并用生理盐水（100mL）洗，用Na2SO4干燥，蒸发得到残余物，经硅胶层析纯化（乙酸乙酯洗脱）得到所需的化合物（0.3g）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）ppm7.15-7.75（m，13），4.15（m，4），3.79（m，1），3.73（m，1），3.05-3.2（m，3），2.72（m，1），1.75-2.05（m，3），1.55（m，1），1.35（m，7），1.04（s，9）.
步骤c：3（R）-（膦酰乙酰基）哌啶-2（R）-羧酸甲酯
将三氟醋酸（30mL）与乙腈（10mL）混合，滴加冰浴冷却的含N-（9-苯基芴基）-3（R）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-2（R）-羧酸叔丁酯（3.5g，5.8mmol）的乙腈（40mL）和水（4mL）的溶液，搅拌15分钟，温至室温，再搅拌1小时，倾入饱和碳酸氢钠水溶液（500mL）中，用乙酸乙酯（3×200mL）提取，蒸发得到残余物，用乙腈（20mL）和二氯甲烷（20mL）溶取残余物，置于氮气环境中，加三甲基甲硅烷基氯（5mL，35mmol），搅拌过夜随后加水，搅拌15分钟，用干燥氮气流吹干残余物。用水（100mL）溶取残余物，用甲苯（5×100mL）洗，冷冻干燥得到残余物。用甲醇（10mL）和异丙醇（5mL）溶取残余物。加1，2-环氧丙烷（5mL），过滤得到所需化合物。
R5为直链C1-C4烷基，或苯烷基的式Ⅰ的2（R），3（S）饱和哌啶化合物可按已知的工艺方法制备，并可通过常规工艺鉴别，制备这些化合物的一般合成路线列于路线H中。在路线H中，除特别指明外，全部取代基均如前述定义。
R1′＝C1-C4alkyl or CF3
R2″＝CH2C6H5or C1-C4alkyl
路线H提供了制备R5为直链C1-C4烷基或苯烷基的式Ⅰ的2（R），3（S）饱和哌啶化合物的一般合成方法。
在步骤a中，适宜的结构（34）的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-D-天冬氨酸酯用适宜的式R5-Hal（其中Hal为Br或Ⅰ）的烷基化试剂进行烷基化环化，得到相应的结构（41）的N-（9-苯基芴基）-哌啶-2（R）-C1-C4烷基或苄酯-3（R）-烷基 -3（S）-甲酯。适宜的烷基化试剂R5-Hal（其中Hal为Br或Ⅰ）中R5与最终产物中所需一致。
例如，将适宜的结构（34）的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-D-天冬氨酸酯与适宜的碱如二异丙基胺锂接触。反应物在适宜的有机溶剂如四氢呋喃中接触。反应物在-78℃--20℃温度范围内搅拌混合2-20小时，在适宜的式R5-Hal的烷基化试剂中低温骤冷，随后酸化并按已知工艺提取，从反应物中得到结构（41）的N-（9-苯基芴基）-哌啶-2（S）-C1-C4烷基或苄基酯-3（R）-烷基-3（S）-甲酯，其可经硅胶层析纯化。
在步骤b中，按前述路线A步骤d的方法，将适宜的结构（41）的N-（9-苯基芴基）-哌啶-2（R）-C1-C4烷基酯或苄酯-3（R）-烷基-3（S）-甲酯与适宜的结构（5）的膦酸酯偶合，得到相应的结构（42）的N-（9-苯基芴基）-3（S）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-3（R）-烷基-2（R）-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯。
在步骤C中，将适宜的结构（42）的N-（9-苯基芴基）-3（S）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-3（R）-烷基-2（R）-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯脱保护，得到相应的结构（43）的3（S）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基）乙酰基〕哌啶-3（R）-烷基-2（R）-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯。
按前述路线A步骤g1-i的方法，适宜的结构（43）的3（S）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-3（R）-烷基-2（R）-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯可进一步官能化。
按前述路线C步骤a的方法，在上述的路线H中所制备的适宜的式Ⅰ的3（S）-〔（官能化的氧膦基）乙酰基〕哌啶-3（R）-烷基-2（R）-羧酸衍生物可进一步官化，成为相应的式Ⅰ的3（S）-〔1-亚氨基-2-膦酰乙基〕哌啶-3（R）-烷基-2（R）-羧酸衍生物。
另外，按路线H方法用适宜的N-（9-苯基芴基）哌啶-2（S）-C1-C4烷基酯或苄酯-3（R）-甲酯代替适宜的结构（35）的N-（9-苯基芴基）哌啶-2（R）-C1-C4烷基酯或苄酯-3（S）甲酯，可制备R5为直链C1-C4烷基或苯烷基的式Ⅰ的单纯对映异构体的2（S），2（R）饱和哌啶化合物。按路线F中的方法，用L-天冬氨酸代替D-天冬氨酸制备适宜的N-（9-苯基芴基）哌啶-2（S）-C1-C4烷基酯或苄酯-3（R）-甲酯。
路线H中的起始物可按已知的常规方法得到。
下列实例给出路线H中代表性的合成。这些实例旨在说明本发明，并不以任何方式限制本发明的范围。
实例11
3（S）-（膦酰乙酰基）哌啶-3（R）-甲基-2（R）-羧酸
步骤a：N-（9-苯基芴基）哌啶-3（R）-甲基-2（R）-叔丁酯-3（S）-甲酯
将二异丙基胺（0.73mL）溶于无水四氢呋喃（10mL）中，冷却至0℃。置于惰性环境中，滴加正丁基锂（3.11mL的1.6M的己烷溶液），在0℃搅拌15分钟。随后在-78℃搅拌15分钟。滴加含有α-叔丁基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-D-天冬氨酸酯（1.22g）的无水四氢呋喃（10mL）溶液，在-78℃搅拌1小时，在-38℃搅拌3小时，冷却至-78℃，并经套管加到含有碘甲烷（3mL）的四氢呋喃（10mL）溶液中。在-78℃搅拌3小时，用乙酸乙酯终止反应并温至室温。蒸发得到残余物，经硅胶层析纯化（二氯甲烷洗脱）得到含所需化合物。
将二异丙基胺（0.35mL，2.5mmol）溶于无水四氢呋喃中。冷至0℃并置于惰性环境中。滴加正丁基锂（1.4mL的1.6M己烷溶液，2.5mmol），在0℃搅拌1/2小时，冷至-78℃，加六甲基磷酰胺（0.43mL，2.5mmol）和含N-（9-苯基芴基）哌啶-2（S）-叔丁基酯-3（S）-甲酯（0.8g，1.7mmol）的无水四氢呋喃（5mL）溶液。搅拌1/2小时，并加碘甲烷（0.42mL，6.8mmol），在-78℃搅拌过夜，用醋酸终止反应，温至室温，蒸发得到残余物。经硅胶层析纯化（80∶20/二氯甲烷/己烷洗脱）得到所需化合物（0.56g）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）PPm7.18-7.75（m，13），3.93（S，1），3.88（S，3），3.82（m，1）3.08（m，1），2.59（m，1），2.14（m，1），1.98（m，1），1.78（m，1），1.62（m，1），1.08（S，9）。
步骤b：N-（9-苯基芴基）-3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-3（R）-甲基-2（R）-羧酸叔丁酯。
将甲基磷酸二乙酯（1.14g，7.5mmol）溶于无水四氢呋喃（10mL）中，冷至-78℃，并置于惰性环境中，加正丁基锂（4.68mL的1.6M己烷溶液，7.5mmol），搅拌20分钟。滴加含N-（9-苯基芴基）哌啶-3（R）-甲基-2（R）-叔丁基酯-3（S）-甲酯（0.55g，1.1mmol）的无水四氢呋喃（10mL）溶液，在-48℃搅拌4小时，加醋酸（2mL），温至室温，蒸发得到残余物，经硅胶层析纯化（乙酸乙酯洗脱）得到所需化合物（0.33g）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）PPm7.18-8.75（m，13），4.10（m，4），3.54（m，1），3.51（s，1），3.15（m，1），2.99（m，2），2.48（m，1），1.98（m，1），1.29（m，6），0.92（s，9）。
步骤c：3（S）-（膦酰乙酰基）哌啶-3（R）-甲基-2（R）-羧酸
将N-（9-苯基芴基）-3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕哌啶-3（R）-甲基-2（R）-羧酸叔丁酯（0.35g）溶于乙腈中，并冷至0℃。剧烈搅拌，滴加含三氟醋酸（20mL）的水（2mL）溶液，搅拌1分钟。温至室温搅拌3小时，蒸发得固体残余物。用水（100mL）溶取并用甲苯（100mL）洗。将水相冷冻干燥得到白色固体。用乙腈（10mL）和二氯甲烷（10mL）溶取白色固体，温和氮气流经该溶液，并加三甲基甲硅烷基碘（2mL），搅拌6小时，用水终止反应并用甲苯（5×100mL）洗，将水相冷冻干燥，将所得的黄色固体溶于甲醇（5mL）和异丙醇（2.5mL）中，加1，2-环氧丙烷（2.0mL）并搅拌2小时，过滤得到所需化合物。
1H NMR（300MHz，D2O）PPm，3.69（S，1），3.32（m，1），2.9（m，1），2.28（m，1），1.4-1.8（m，3），1.53（S，3）。
下列化合物可按与上述实例11类似的方法进行制备：
3（S）-（膦酰乙酰基）哌啶-5-苄基-3（R）-甲基-2（R）-羧酸
式Ⅰ的2（R）-3-不饱和哌啶化合物可按已知工艺方法制备，并可按已知的常规方法鉴别。制备这些化合物的一般合成方法列于路线I中。在路线I中，除特别指明外，全部取代基均如前述定义。
R1′＝C1-C4alkyl or CF3
R2″＝CH2C6H5or C1-C4alkyl
路线I提供了制备式Ⅰ的2（R）-3-不饱和
啶化合物的一般合成方法。
在步骤a中，适宜的结构（34）的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-D-天冬氨酸酯被环化及被碘化或硒酸盐化，得到相应的结构（44）的N-（9-苯基芴基）
啶-3（R）-碘-2（R）-C1-C4烷基或苄基酯-3（S）-甲酯或结构（44）的N-（9-苯基芴基）
啶-3（R）-苯硒基-2（R）-C1-C4烷基酯或苄酯-3（S）-甲酯。
例如，适宜的结构（34）的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-D-天冬氨酸酯与适宜的碱如二异丙基胺锂接触，反应物在适宜的有机溶剂如四氢呋喃中接触，反应物在-78℃--20℃温度范围内搅拌混合2-20小时，通过在碘或二苯基二硒化物终止反应，随后酸化并按已知工艺提取，得到结构（44）的N-（9-苯基芴基）
啶-3（R）-碘-2（R）-C1-C4烷基或苄基酯-3（S）-甲酯或结构（44）的N-（9-苯基芴基）
啶-3（R）-苯硒基-2（R）-C1-C4烷基酯或苄酯-3（S）-甲酯，其可经硅胶层析纯化。
当结构（44）的N-（9-苯基芴基）
啶-3（R）-苯硒基-2（R）-C1-C4烷基酯或苄酯-3（S）-甲酯在步骤a中制备时，硒基官能团必须随后按已知的工艺氧化，在继续进行的步骤b之前，得到相应的N-（9-苯基芴基）
啶-3（R）-苯硒氧基-2（R）-C1-C4烷基酯或苄酯-3（S）-甲酯。
在步骤b中，将适宜的结构44的N-（9-苯基芴基）
啶-3（R）-碘-2（R）-C1-C4烷基酯或苄酯-3（S）-甲酯或N-（9-苯基芴基）
啶-3（R）-苯硒氧基-2-（R）-C1-C4烷基酯或苄酯-3（S）-甲酯进行消除反应，得到相应的结构（45）的N-（9-苯基芴基）-3-
啶烯-2（R）-C1-C4烷基或苄基酯-3-甲酯。
例如，将适宜的结构（44）的N-（9-苯基芴基）
啶-3（R）-碘-2（R）-C1-C4烷基酯或苄酯-3（S）-甲酯或N-（9-苯基芴基）
啶-3（R）-苯硒氧基-2（R）-C1-C4烷基酯或苄酯-3（S）-甲酯与1摩尔的过量的强碱，如1，8-二氮杂双环〔5、4、0〕十一碳-7-烯（DBU）接触，反应物在适宜的有机溶剂如苯中接触，反应物通常在室温到80℃温度范围内搅拌混合2-24小时，按已知的提取法，从反应物中得到结构（45）的N-（9-苯基芴基）-3-
啶烯-2（R）-C1-C4烷基酯苄酯-3-甲酯，其可经硅胶层析纯化。
在步骤C中，将适宜的结构（45）的N-（9-苯基芴基）-3-
啶烯-2（R）-C1-C4烷基酯或苄酯-3-甲酯与适宜的结构（5）的膦酸酯耦合，按前述路线A步骤d的方法，得到相应的结构（46）的N-（9-苯基芴基）-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕-3-
啶烯-2（R）-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯。
在步骤d中，按前述路线A步骤f的方法，将适宜的结构（46）的N-（9-苯基芴基）-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕-3-
啶烯-2（R）-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯脱保护，得到相应的结构（47）的3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕-3-
啶烯-2（R）羧酸苄酯或C1-C4烷基酯。
按前述路线A步骤g1-i的方法，适宜的结构（47）的3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕-3-
啶烯-2（R）-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯可被进一步官能化。
按前述路线C步骤a的方法，在上述路线H中制备的适宜的式Ⅰ的3-〔（官能化的氧膦基）乙酰基〕-3-
啶烯-2（R）-羧酸衍生物也可被进一步官能化，成为相应的式Ⅰ的3-〔1-亚氨基-2-膦酰乙基〕-3-
啶烯-2（R）-羧酸衍生物。
另外，用适宜的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-L-天冬氨酸酯代替适宜的结构（34）的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-D-天冬氨酸酯可按路线I制备式Ⅰ的单纯对映体的2（S）-3-不饱和
啶化合物，用L-天冬氨酸代替D-天冬氨酸（28），可按路线F制备适宜的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-L-天冬酸酯。
路线I中所用的起始物可按常规工艺得到。
下列实例给出路线I中代表性的合成，这些实例用来说明本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
实例12
3-（膦酰乙酰基）-3-
啶烯-2（R）-羧酸。
步骤a：N-（9-苯基芴基）
啶-3（R）-碘-2（R）-叔丁基酯-3（S）-甲酯。
将二异丙基胺（2.4ml，17.12mmol）溶于无水四氢呋喃（80mL）中，冷至0-5℃，并置于惰性环境中，加正丁基锂（10.5mL的1.6m己烷溶液，16.8mmol），并冷至-70--75℃，加含有α-叔丁基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-D-天冬氨酸酯（4.0g，6.54mmol）的四氢呋喃（10mL）溶液，在-78℃搅拌1小时，随后温至-35℃，搅拌3-4小时，得到烯醇酯。
将碘（2.5g，9.85mmol）溶于四氢呋喃（30mL）中，并冷至-78℃，加-40℃的烯醇酯的溶液，搅拌过夜，缓慢温至室温，加磷酸（20mL的0.5M溶液），并用乙醚提取（3×20mL），合并有机相，用饱和硫代硫酸钠（10mL）和饱和碳酸氢钠（20mL）洗，用MgSO4/Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂，得到所需化合物（3.99g）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）ppm7.1-1.9（m，13），4.01（s，1），3.75（m，1），3.65（s，3），3.28（m，1），3.18（m，1），2.2-2.4（m，1），1.8（m，1），1.3（m，1），0.9（s，9）.
步骤b：N-（9-苯基芴基）-3-
啶烯-2（R）-叔丁基酯-3-甲酯。
将N-（9-苯基芴基）
啶-3（R）-碘-2（R）-叔丁酯-3（S）-甲酯（3.99g，6.55mmol），1，8-二氮杂双环〔5、4、0〕十一碳-7-烯（2.9mL，19.62mmol）和苯（8.5mL）混合，在65℃加热数小时，加磷酸（50mL的0.5m溶液），用乙醚提取（4×20mL），用MgSO4/Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂，并经硅胶层析纯化（30/70乙醚/己烷洗脱）得到所需化合物。
1H NMR（300MHz，CDCl3）ppm7.15-7.75（m，13），6.98（m，1），4.51（s，1），3.68（s，3），3.38（m，1），3.05（m，1），1.89（m，2），1.2（s，9）.
步骤C：N-（9-苯基芴基）-3-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕-3-
啶烯-2（R）-羧酸叔丁酯。
将甲基膦酸二乙酯（1.14g，7.5mmol）溶于无水四氢呋喃（10mL）中，冷至-78℃，并置于惰性环境中，加正丁基锂（4.68mL的1.6M己烷溶液，7.5mmol），搅拌20分钟，滴加含N-（9-苯基芴基）-3-
啶烯-2（R）-叔丁酯-3-甲基酯（545mg，1.1mmol）的无水四氢呋喃（10mL）溶液，在-48℃搅拌4小时，并加醋酸（2mL），温至室温，蒸发得到残余物，经硅胶层析纯化（乙酸乙酯）得到所需化合物。
步骤d：3-（膦酰乙酰基）-3-
啶烯-2（R）-羧酸。
将N-（9-苯基芴基）-3-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕-3-
啶烯-2（R）-羧酸叔丁酯（0.35g）溶于乙腈中，并冷至0℃，剧烈搅拌，并滴加三氟醋酸（20mL）的水（2mL）溶液，搅拌15分钟，温至室温并搅拌3小时，蒸发得到固体余物，用水（100mL）溶取，用甲苯（100mL）洗，将水相冷冻干燥，得到残余物，用乙腈（10mL）和二氯甲烷（10mL）溶取残余物，将温和氮气流通过溶液，并加三甲基甲硅烷基碘（2mL），搅拌6小时，用水终止反应，用甲苯洗（5×100mL）。将水相冷冻干燥，并将所得残余物溶于甲醇（5mL）和异丙醇（2.5mL）中，加1，2-环氧丙烷（2.0mL）搅拌2小时，过滤得到所需化合物。
下列化合物可按类似于上述实例12的方法制备：
3-（膦酰乙酰基〕-3-
啶烯-5-甲基-2（R）-羧酸。
式Ⅰ的2（R），3（S）-4-不饱和
啶化合物可按已知的工艺方法进行制备，并可按常规工艺鉴别，制备这些化合物的一般合成方法列于路线J中，在路线J中，除特别指明外，全部取代基均如前述定义。
路线J提供了制备式Ⅰ的2（S），3（S）-4-不饱和
啶化合物的一般合成路线。
在步骤a中，适宜的结构（45）的N-（9-苯基芴基）-3-
啶烯-2（R）-C1-C4烷基酯或苄酯-3-甲酯经过去共轭烷基化，得到相应的结构（48）的N-（9-苯基芴基）-4-
啶烯-2（R）-C1-C4烷基酯或苄酯-3-甲酯。
例如，适宜的结构（45）的N-（9-苯基芴基）-3-
啶烯-2（R）-C1-C4烷基酯或苄酯-3-甲基酯与强碱，如正丁基锂接触，反应物在适宜的有机溶剂如四氢呋喃中接触，反应物在-78℃到-20℃温度范围内搅拌1-10小时，在适宜的式R5-Hal的烷基化试剂或质子源如二异丙基苯酚中进行低温聚停，随后按已知方法进行酸化和提取，得到结构（48）的N-（9-苯基芴基）-4-
啶烯-2（R）-C1-C4烷基酯或苄酯-3-甲酯，其可经硅胶层析纯化。
在步骤b中，按前述路线A步骤d的方法，将适宜的结构（48）的N-（9-苯基芴基）-4-
啶烯-2（R）-C1-C4烷基酯或苄酯-3-甲酯与适宜的结构（5）的膦酸酯耦合，得到相应的结构（49）的N-（9-苯基芴基）-3（S）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕-4-
啶烯-2（R）-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯。
在步骤C中，按前述的路线A步骤f的方法，将适宜的结构（49）的N-（9-苯基芴基）-3（S）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕-4-
啶烯-2（R）-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯脱保护，得到相应的结构（50）的3（S）-〔（二烷氧基膦基）乙酰基〕-4-
啶烯-2（R）-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯。
按前述的路线A步骤g1-i的方法，适宜的结构（50）的3（S）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕-4-
啶烯-2（R）-羧酸苄酯或C1-C4烷基酯可被进一步官能化。
按前述的路线C步骤a的方法，在上述的路线J中制备的适宜的式Ⅰ的3（S）-〔（官能化的氧膦基）乙酰基〕-4-
啶烯-2（R）-羧酸衍生物也可被进一步官能化成为相应的式Ⅰ的3（S）-〔1-亚氨基-2-膦酰乙基〕-4-
啶烯-2（R）-羧酸衍生物。
另外，按路线I的方法，用适宜的N-（9-苯基芴基）-3-
啶烯-2（S）-C1-C4烷基酯或苄酯-3-甲酯代替适宜的结构（45）的N-（9-苯基芴基）-3-
啶烯-2（R）-C1-C4烷基酯或苄酯-3-甲酯，可制备式Ⅰ的单纯对映体2（R），3（R）-4-不饱和
啶化合物。按路线I的方法，用适宜的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-L-天冬氨酸酯代替适宜的结构（34）的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-L-天冬氨酸酯，可制备适宜的N-（9-苯基芴基）-3-
啶烯-2（S）-C1-C4烷基酯或苄酯-3-甲酯。按路线F的方法，用L-天冬氨酸代替D-天冬氨酸（28），可制备适宜的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-L-天冬氨酸酯。
另外，按路线I的方法，用适宜的N-（苄氧羰基）-3-
啶烯-2（R）-C1-C4烷基酯或苄酯-3-甲酯代替适宜的结构（45）的N-（9-苯基芴基）-3-
啶烯-2（S）-C1-C4烷基酯或苄酯-3-甲酯，随后按路线B经高效液相层析分离，可制备式Ⅰ的单纯对映体2（R），3（R）-4-不饱和
啶化合物。
另外，按路线I的方法，用适宜的N-（苄氧羰基）-3-哌啶烯-2（S）-C1-C4烷基酯或苄酯-3-甲酯代替适宜的结构（45）的N-（9-苯基芴基）-3-哌啶烯-2（S）-C1-C4烷基酯或苄酯-3-甲酯，随后按路线B径高效液相层析分离，可制备式Ⅰ的单独对映体（2S），3（S）-4-不饱和哌啶化合物。
按路线I的方法，用适宜的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-L-天冬氨酸酯代替适宜的结构（34）的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-L-天冬氨酸酯，可制备适宜的N-（苄氧羰基）-3-
啶烯-2（S）-C1-C4烷基酯或苄酯-3-甲酯。按路线F的方法，用L-天冬氨酸代替D-天冬氨酸，可制备适宜的α-C1-C4烷基或苄基-β-甲基-N-（3-碘丙基）-N-（9-苯基芴基）-L-天冬氨酸酯。
用于路线J的起始物可按已知的常规方法得到。
下列实例给出了路线J中代表性的合成，这些实例旨在说明本发明，但并不以任何方式限制本发明的范围。
实例13
3（S）-（膦酰乙酰基）-4-
啶烯-2（R）-羧酸
步骤a：N-（9-苯基芴基）-4-
啶烯-2（R）-羧酸叔丁酯
将二异丙基胺（12mL，85.6mmol）溶于无水四氢呋喃中，冷至-78℃，并置于惰性环境中，加正丁基锂（52mL的1.6M己烷溶液，83.2mmol），在-78℃搅拌20分钟，加六甲基磷酰胺并滴加含N-（9-苯基芴基）-3-
啶烯-2（R）-叔丁酯-3-甲酯（16.2g，32.7mmol）的无水四氢呋喃（50mL）溶液。在-78℃搅拌1小时，温至-48℃并搅拌3小时，冷至-78℃并经过套管转移到-78℃的含二异丙基苯酚（30.8g，0.17mol）的四氢呋喃（200mL）溶液中，搅拌1小时，并加醋酸（5.2mL），温至室温并用水（100mL）骤停反应，在二氯甲烷（500mL）和水（300mL）之间分配，分离有机相，用NaSO4干燥，蒸发得到残余物，经硅胶层析纯化得到所需化合物。
步骤b：N-（9-苯基芴基）-3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕-4-
啶烯-2（R）-羧酸叔丁酯。
将甲基膦酸二乙酯（1.14g，7.5mmol）溶于无水四氢呋喃（10mL）中，冷至-78℃并置于惰性环境中，加正丁基锂（4.68mL的1.6M己烷溶液，7.5mmol）搅拌20分钟，滴加含N-（9-苯基芴基）-4-
啶烯-2（R）-羧酸叔丁酯（529mg，1.1mmol）的无水四氢呋喃（10mL）溶液，在-48℃搅拌4小时，并加醋酸（2mL），温至室温，蒸发得到残余物，经硅胶层析纯化（己酸乙酯洗脱）得到所需化合物。
步骤C：3（S）-（膦酰乙酰基）-4-
啶烯-2（R）-羧酸
将N-（9-苯基芴基）-3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕-4-
啶烯-2（R）-羧酸叔丁酯（0.35g）溶于乙腈中，并冷至0℃，剧烈搅拌并滴加含三氟醋酸（20mL）的水（2mL）溶液，搅拌15分钟，温至室温并搅拌3小时，蒸发得到固体残余物，用水（100mL）溶取并用甲苯（100mL）洗。将水相冷冻干燥得到残余物。用乙腈（10mL）和二氯甲烷（10mL）溶取残余物。温和氮气流通过溶液，并加三甲基甲硅烷基碘（2mL），搅拌6小时，用水骤停反应，并用甲苯（5×100mL）洗，将水相冷冻干燥，并将所得残余物溶于甲醇（5mL）和异丙醇（2.5mL）中。加1，2-环氧丙烷（2.0mL）并搅拌2小时，过滤得到所需化合物。
实例14
3（S）-（膦酰乙酰基）-3（R）-甲基-4-
啶烯-2（R）-羧酸
步骤a：N-（9-苯基芴基）-3（R）-甲基-4-
啶烯-2（R）-羧酸叔丁酯
将二异丙基胺（0.17mL，0.79mmol）溶于无水四氢呋喃（4.8mL）中，冷至0℃并置于惰性环境中。加正丁基锂（0.75mL的1.6M己烷溶液，1.20mmol）并冷至-78℃。滴加六甲基磷酰胺（0.22mL，1.26mmol），温度保持在-60℃以下。在-78℃搅拌30分钟并滴加含N-（9-苯基芴基）-3-
啶烯-2（R）-叔丁酯-3-甲酯（380mg，0.79mmol）的无水四氢呋喃（5mL）溶液。温至-50℃到-45℃并搅拌1小时。温度保持在-50℃到-38℃。冷至-78℃，然后经套管转移到-78℃的碘甲烷溶液（0.21mL，3.37mmol）中。在-78℃搅拌过夜，并加甲醇（2mL）和磷酸（15mL的0.5M溶液）。用乙酸乙酯提取（3×10mL），用Na2SO4/MgSO4干燥，减压蒸发溶剂得到暗黄色油状物，经硅胶层析纯化（25/75的乙酸乙酯/己烷洗脱）得到所需化合物（170mg，43%）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）ppm7.15-7.8（m，13），6.12（m，1），5.80（m，1），3.84（m，1），3.68（s，1），3.52（s，3），2.69（s，3），1.25（m，1），0.92（s，9）.
步骤b：N-（9-苯基芴基）-3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕-3（R）-甲基-4-
啶烯-2（R）-羧酸叔丁酯
将甲基膦酸二乙酯（1.14g，7.5mmol）溶于无水四氢呋喃（10mL）中，冷至-78℃并置于惰性环境中，加正丁基锂（4.68mL的1.6M己烷溶液，7.5mmol）并搅拌20分钟。滴加含N-（9-苯基芴基）-3（R）-甲基-4-
啶烯-2（R）-羧酸叔丁酯（560mg，1.1mmol）的无水四氢呋喃（10ml）溶液，在-48℃搅拌4小时，加乙酸（2mL），温至室温，蒸发得到残余物，经硅胶层析纯化（乙酸乙酯洗脱）得到所需化合物。
步骤C：3（S）-（膦酰乙酰基）-3（R）-甲基-4-
啶烯-2（R）-羧酸
将N-（9-苯基芴基）-3（S）-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕-3（R）-甲基-4-
啶烯-2（R）-羧酸叔丁酯（0.35g）溶于丁腈中，并冷却到0℃，剧烈搅拌并滴加含三氟醋酸（20mL）的水（2mL）溶液，搅拌15分钟，温至室温并搅拌3小时，蒸发得到固体残余物，用水（100mL）溶取并用甲苯（100mL）洗。将水相冷冻干燥，得到残余物。用乙腈（10mL）和二氯甲烷（10mL）溶取残余物，将温和氮气流通过溶液，并加三甲基甲硅烷基碘（2mL）。搅拌6小时，用水终止反应并用甲苯（5×100mL）洗，将水相冷冻干燥，并将所得残余物溶于甲醇（5mL）和异丙醇（2.5mL）中，加1，2-环氧丙烷（2.0mL）并搅拌2小时，过滤得到所要化合物。
下列化合物可按类似于上述实例13和14的方法制备：
3（S）-膦酰乙酰基）-3（R）-甲基-5-甲基-4-
啶烯-2（R）-羧酸;
3（S）-（膦酰乙酰基）-3（R）-甲基-5-苄基-4-
啶烯-2（R）-羧酸。
R5为氢的式Ⅰ的吡咯烷化合物可按已知的工艺方法进行制备，并可按已知的常规方法鉴别。制备这些化合物的一般合成方法列于路线K中。在路线K中，除特别指明外，全部取代基均如前述定义。
R1′＝C1-C4alkyl or CF3
R2″＝CH2C6H5or C1-C4alkyl
R7＝Et or t-Bu
路线K提供了制备R5为氢的式Ⅰ的吡咯烷化合物的一般合成方法。
在步骤a中，按前述路线F步骤e的方法适宜的结构（51）的4-氯丁酸乙酯的4-氯官能团被交换，成为相应的结构（52）的3-碘丁酸乙酯。
在步骤b中，适宜的结构（52）的4-碘丁酸乙酯的4-碘官能团用二苄基胺取代，得到相应的结构（53）的4-二苄基氨基丁酸乙酯。
例如，将适宜的结构（52）的4-碘丁酸乙酯与1摩尔当量的苄胺和1摩尔当量的适宜的碱，如碳酸钾接触，反应物通常在适宜的有机溶剂如乙醇中接触，反应物一般在室温下搅拌2-24小时，蒸发溶剂从反应混合物中得到结构（53）4-二苄基氨基丁酸乙酯，其可经硅胶层析纯化。
在步骤C中，适宜的结构（53）的4-二苄基氨基丁酸乙酯用适宜的结构（54）的二烷基草酸酯进行烷基化，得到相应的结构（55）的4-二苄基氨基-2-烷基草酰-丁酸乙酯。
例如，将适宜的结构（53）的4-二苄基氨基丁酸乙酯与1摩尔当量的适宜的结构（54）的二烷基草酸酯和1摩尔当量的碱，如碳酸钾接触。反应物一般在适宜的有机溶剂混合物如乙醇/苯中接触。反应物在室温到回流温度范围内搅拌混合2-24小时，通过酸化并蒸发溶剂，从反应物中得到结构（55）的4-二苄基氨基-2-烷基草酰-丁酸乙酯，其可经硅胶层析纯化。
在步骤d中，将适宜的结构（55）的4-二苄基氨基-2-烷基草酰-丁酸乙酯环化，得到相应的结构（56）的d，l-顺-吡咯烷-2-烷基羧酸酯-3-乙基羧酸酯。
例如，将适宜的结构（55）的4-二苄基氨基-2-烷基草酰-丁酸乙酯与催化量的氢化催化剂，如氢氧化钯接触，反应物通常在适宜的有机溶剂如乙醇中接触，反应物在室温下并在氢气存在和在30-50Psi压力下振摇2-16小时，过滤并蒸发溶剂，从反应物中得到结构（56）的d，l-顺-吡咯烷-2-烷基羧酸酯-3-乙基羧酸酯，其可经硅胶层析纯化。
在步骤e中，按前述路线A步骤b的方法，适宜的结构（56）的d，l-顺-吡咯烷-2-烷基羧酸酯-3-乙基羧酸酯被保护，得到相应的结构（57）的d，l-顺-N-（9-苯基芴基）吡咯烷-2-烷基羧酸酯-3-乙基羧酸酯。
在步骤f中，按前述路线A步骤d的方法，适宜的结构（57）的d，l-顺-N-（9-苯基芴基）吡咯烷-2-烷基羧酸酯-3-乙基羧酸酯与适宜的结构（5）的膦酸酯耦合，得到相应的结构（58）的d，l-顺-N-（9-苯基芴基）-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-2-羧酸酯。
在步骤g中，按前述路线A步骤f的方法，适宜的结构（58）的d，l-顺-N-（9-苯基芴基）-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-2-羧酸酯被脱保护，得到相应的结构（59a）的d，l-顺-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-2-羧酸酯和结构（59b）的d，l-反-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-2-羧酸酯。
按前述路线B的方法，适宜的结构（59a）的d，l-顺-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-2-羧酸酯和结构（59b）的d，l-反-3-〔（二烷氧基-氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-2-羧酸酯可被分离成为其非对映异构对。
按前述的路线D步骤C和路线E任意步骤d的方法，将适宜的结构（59a）的d，l-顺-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-2-羧酸酯和结构（59b）的d，l-反-3-〔（二烷氧基膦基）乙酰基〕吡咯烷-2-羧酸酯进行酶催化水解，可制备单纯对映异构的3（S）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-2（R）-羧酸酯和单纯对映异构的3（R）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-2（S）-羧酸酯，该反应列于路线K中。
另外，按前述的路线D步骤C和路线E任意步骤d的方法，使适宜的结构（59a）的d，l-顺-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-2-羧酸酯进行酶催化水解，可制备单纯对映异的3（S）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-2（R）-羧酸酯和单纯对映异的3（R）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-2（S）-羧酸酯，列于路线K中。
同样，按路线D步骤C和路线E任意步骤d的方法，使适宜的结构（59b）的d，l-反-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-2-羧酸酯进行酶催化水解，可制备单纯对映异的3（S）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-2（S）-羧酸酯和单纯对映异的3（R）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-2（R）-羧酸酯。
按前述路线A步骤g1-i的方法，在上述路线K中的适宜的式Ⅰ的3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-2-羧酸酯可进一步官能化。
按前述路线C步骤a的方法，在上述路线K中制备的适宜的式Ⅰ的3-〔（官能化的氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-2-羧酸衍生物可进一步官能化成为相应的式Ⅰ的3-〔1-亚氨基-2-膦酰乙基〕吡吡烷-2-羧酸衍生物。
路线K中所用的起始物可按常规方法得到。
下列实例给出路线K中代表性的合成。这些实例旨在说明本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
实例15
d，l-顺-3-（膦酰乙酰基）吡咯烷-4-甲基-2-羧酸和
d，l-反-3-（膦酰乙酰基）吡咯烷-4-甲基-2-羧酸
步骤a：4-碘-3-甲基丁酸乙酯。
将4-氯-3-甲基丁酸乙酯（80g），丙酮（400mL）和碘化钠（100g）混合，回流8小时，冷却并加二氯甲烷（400mL），过滤并蒸发滤液，得到残余物。将残余物在二氯甲烷（200mL）和水（200mL）之间进行分配萃取，分离有机相，用MgSO4干燥，蒸发得到油状物，经蒸馏纯化可得到所需化合物。
步骤b：4-二苄基氨基-3-甲基丁酸乙酯。
将4-碘-3-甲基丁酸乙酯（4.61g，0.18mol），二苄基胺（35.5g，0.18mol），碳酸钾（24.9g，0.18mol）和乙醇（114mL，经4A分子筛干燥）混合，回流24小时，随后在室温下搅拌48小时，加二氯甲烷（100mL）并过滤，蒸发滤液得到残余物，经硅胶层析纯化，得到所需化合物。
步骤C：4-二苄基氨基-3-甲基-2-叔丁基草酰-丁酸乙酯
将4-二苄基氨基-3-甲基丁酸乙酯（20.5g，63mmol），叔丁基甲基草酸酯（10g，63mmol），碳酸钾（9.3g），乙醇（5mL）和苯（150mL）混合，在室温和氮气环境中搅拌过夜，加乙醇（10mL）再搅拌1小时，用乙酸终止反应，直到暗色澄清为淡黄色。通过硅藻土过滤，蒸发滤液得到油状物，经硅胶层析得到所需化合物。
步骤d：d，l-顺-吡咯烷-4-甲基-2-叔丁基羧酸酯-3-乙基羧酸酯。
将4-二苄基氨基-3-甲基-2-叔丁基草酰-丁酸乙酯（10g），含20%氢氧化钯的碳（1g），和乙醇混合，置于Paar氢化装置中，在30psi压力下氢化3小时，过滤，蒸发得到油状物，经硅胶层析纯化得到所需化合物。
步骤e：d，l-顺-N-（9-苯基芴基）吡咯烷-4-甲基-2-叔丁基羧酸酯-3-乙基羧酸酯
将d，l-顺-吡咯烷-4-甲基-2-叔丁基羧酸酯-3-乙基羧酸酯（5g），9-苯基芴基溴（8.39g，26mmol），硝酸铅（3.9g，24mmol），二异丙基乙胺（5mL，28mmol）和乙腈（100mL）混合，在室温下搅拌4小时，并加二氯甲烷（200mL），经硅胶过滤并蒸发滤液，得到油状物，经硅胶层析纯化得到所需化合物。
步骤f：d，l-顺-N-（9-苯基芴基）-3-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-4-甲基-2-羧酸叔丁酯
将甲基膦酸二乙酯（9.25g，60mmol）溶于无水四氢呋喃（50mL）中，冷至-78℃并置于氮气环境中。加正丁基锂（37.5mL的1.6M己烷溶液，60mmol）并搅拌1/2小时，加含d，l-顺-N-（9-苯基芴基）吡咯烷-4-甲基-2-叔丁基羧酸酯-3-乙基羧酸酯（10.2g，20mmol）的四氢呋喃（50ml）溶液，并在-78℃搅拌1小时，用乙酸终止反应并倾入饱和氯化钠（100mL）中，用乙酸乙酯提取（2×100mL）并干燥，经硅胶层析纯化得到所需化合物。
步骤g：d，l-顺-3-（膦酰乙酰基）吡咯烷-4-甲基-2-羧酸和d，l-反-3-（膦酰乙酰基）吡咯烷-4-甲基-2-羧酸
将d，l-顺-N-（9-苯基芴基）-3-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-4-甲基-2-羧酸叔丁酯（3g）与三氟醋酸（30mL）和水（1mL）进行搅拌，用氮气流吹干得到残余物，用水（120mL）溶取残余物并用乙酸乙酯（75mL）洗，将水相冷冻干燥得到黄色油状物。将该黄色油状物溶于乙腈（20mL）和二氯甲烷（20mL）中，加三甲基甲硅烷基碘（3.5mL，24mmol）并搅拌5小时，倾入水（250mL）中，并用甲苯洗（3×250mL）。将水相冷冻干燥得到固体残余物，用甲醇（10mL）和异丙醇（5mL）溶解固体残余物，并加1，2-环氧丙烷（2mL）搅拌1小时，过滤并干燥，得到所需化合物。在P/10SAXM/20-24（Whatman）柱中进行高效液相层析，用0.025m盐酸/乙腈洗脱，得到分离的所需化合物。
实例16
d，l-顺-3-（膦酰乙酰基）吡咯烷-2-羧酸和d，l-反-3-（膦酰乙酰基）吡咯烷-2-羧酸
步骤a：4-碘丁酸乙酯
将4-氯丁酸乙酯（80g），丙酮（40mL）和碘化钠（100g）混合，回流8小时，冷却并加二氯甲烷（400mL），过滤并蒸发滤液得到残余物。将残余物在二氯甲烷（200mL）和水（200mL）之间分配萃取，分离有机相，用MgSO4干燥，蒸发得到油状物，蒸馏纯化得到所需化合物（89g）;沸点64℃，0.5mmHg。
步骤b：4-二苄基氨基丁酸乙酯
将4-碘丁酸乙酯（43.5g，0.18mol），二苄基胺（35.5g，0.18mol），碳酸钾（24.9g，0.18mol）和乙醇（114mL，经4A分子筛干燥），混合，回流24小时后，在室温下搅拌48小时。加二氯甲烷（100mL）并过滤，蒸发滤液得到残余物，并经硅胶层析纯化（二氯甲烷洗脱）得到所需化合物（47g）。
1H NMR（90MHZ，CDCl3）PPm3.95（q，2），4.35（S，4），2.40（t，2），2.25（t，2），1.75（q，2），1.1（t，3）。
步骤C：4-二苄基氨基-2-叔丁基草酰-丁酸乙酯
将4-二苄基氨基丁酸乙酯（19.5g，63mmol），叔丁基甲基草酸酯（10g，63mmol），碳酸钾（9.3g），乙醇（5mL）和苯（150mL）混合，在室温和氮气环境下搅拌过夜。加乙醇（10mL），再搅拌1小时。用乙酸终止反应直到暗色澄清为淡黄色，经硅藻土过滤，蒸发滤液得到油状物。经硅胶层析纯化（乙酸乙酯/己烷洗脱）得到所需化合物。
步骤d：d，l-顺-吡咯烷-2-叔丁基羧酸酯-3-乙基羧酸酯
将4-二苄基氨基-2-叔丁基草酰-丁酸乙酯（10g），含20%氢氧化钯的碳（1g）和乙醇混合，置于Paar氢化装置中并在30PSi压力下氢化3小时。过滤并蒸发，得到油状物，经硅胶层析纯化（90∶10乙酸乙酯/己烷洗脱），得到所需化合物（5.2g）。
步骤e：d，l-顺-N-（9-苯基芴基）吡咯烷-2-叔丁基羧酸酯-3-乙基羧酸酯
将d，l-顺-吡咯烷-2-叔丁基羧酸酯-3-乙基羧酸酯（5g），9-苯基芴基溴（8.39g，26mmol），硝酸铅（3.9g，24mmol），二异丙基乙胺（5mL，28mmol）和乙腈（100mL）混合，在室温下搅拌4小时，并加二氯甲烷（200mL），经硅胶过滤并蒸发滤液得到油状物，经硅胶层析纯化（70%乙酸乙酯/己烷）得到所需化合物（9.5g）。
步骤f：d，l-顺-N-（9-苯基芴基）-3-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-2-羧酸叔丁酯
将甲基膦酸二乙酯（9.25g，60mmol）溶于无水四氢呋喃（50mL）中，冷却至-78℃，并置于氮气环境中。加正丁基锂（37.5mL的1.6M己烷溶液，60mmol）并搅拌1/2小时。加含d，l-顺-N-（9-苯基芴基）吡咯烷-2-叔丁基羧酸酯-3-乙基羧酸酯（9.5g，20mmol）的四氢呋喃（50mL）溶液，并在-78℃搅拌1小时。用醋酸终止反应，并倾入饱和氯化钠（100mL）中，用乙酸乙酯提取（2×100mL）并干燥，经硅胶层析纯化（70∶30乙酸乙酯/己烷洗脱）得到所需化合物（3.2g）。
1H NMR（300MHZ，CDCl3）PPm7.2-7.75（m，13），4.05（m，4），3.64（d，1），3.32（t，1），3.15（m，2），2.92（dd，1），2.79（m，1），2.35（m，1）1.8（m，1），1.29（s，9），1.22（m，6）。
步骤g：d，1-顺-3-（膦酰乙酰基）吡咯烷-2-羧酸和d，l-反-3-（膦酰乙酰基）吡咯烷-2-羧酸
将d，l-顺-N-（9-苯基芴基）-3-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-2-羧酸叔丁酯（3g）与三氟醋酸（30mL）和水（1mL）进行搅拌，用氮气流吹干得到残余物，用水（120mL）溶解残余物并用乙酸乙酯（75mL）洗，冷冻干燥水相，得到黄色油状物，将黄色油状物溶于乙腈（20mL）和二氯甲烷（20mL）中，加三甲基甲硅烷基碘（3.5mL，24mmol），并搅拌5小时，倾入水（250mL）中，用甲苯（3×250mL）洗，将水相冷冻干燥得到固体残余物。用甲醇（10mL）和异丙醇（5mL）溶解固体残余物，加1，2-环氧丙烷（2ml）并搅拌1小时，过滤并干燥得到所需化合物（1.0g）。在P/10SAX m/20-24（Whatman）柱上进行高效液相层析分离，用0.025M盐酸/乙腈洗脱，得到分离的所需化合物，反式先被洗脱下来。反式1H NMR（300MHZ，D2O）PPm4.8（d，1），3.95（m，1），3.55（m，1），3.2-3.5（m，3），2.51（m，1），2.28（m，1）。
顺式1H NMR（300MHZ，D2O）PPm4.59（d，1），4.19（m，1），3.51（m，1），3.2-3.5（m，3），2.4（m，1），2.41（m，1）
R5为直链C1-C4烷基或烷基苯基的式Ⅰ的吡咯烷化合物可按已知的工艺方法制备并按常规方法鉴别。制备这些化合物的一般合成方法列于路线L中，在路线L中，除特别指明外，全部取代基均如前述定义。
R2″＝CH2C6H5or C1-C4alkyl
R5′＝linear C1-C4alkyl or
alkylphenyl
路线L提供了制备R5为直链C1-C4烷基或烷基苯基的式Ⅰ的吡咯烷化合物的一般合成方法。
在步骤a中，适宜的结构（57）的d，l-顺-N-（9-苯基芴基）吡咯烷-2-烷基羧酸酯-3-乙基羧酸酯用适宜的式R5′-Hal的烷基化试剂进行烷基化，得到相应的结构（60）的d，l-顺-N-（9-苯基芴基）吡咯烷-2-烷基羧酸酯-3-烷基-3-乙基羧酸酯。
例如，适宜的结构（57）的d，l-顺-N-（9-苯基芴基）吡咯烷-2-烷基羧酸酯-3-乙基羧酸酯与1摩尔当量的适宜的非亲核碱，如二异丙基胺锂接触，反应物通常在适宜的有机溶剂如四氢呋喃中接触。反应物在-78℃到0℃温度范围内搅拌2-24小时，在适宜的式R5′-Hal的烷基化试剂中低温骤冷，并按已知方法提取，从反应物中得到结构（60）的d，l-顺-N-（9-苯基芴基）吡咯烷-2-烷基羧酸酯-3-烷基-3-乙基羧酸酯。其可经硅胶层析纯化。
在步骤b中，按前述的路线A步骤d的方法，适宜的结构（60）的d，l-顺-N-（9-苯基芴基）吡咯烷-2-烷基羧酸酯-3-烷基-3-乙基羧酸酯与适宜的结构（5）的膦酸酯耦合，得到相应的结构（61）的d，l-顺-N-（9-苯基芴基）-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-3-烷基-2-羧酸酯。
在步骤C中，按前述路线A步骤f的方法，适宜的结构（61）的d，l-顺-N-（9-苯基芴基）-3-〔（二烷氧基膦基）乙酰基〕吡咯烷-3-烷基-2-羧酸酯被脱保护，得到相应的结构（62a）的d，l-顺-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-3-烷基-2-羧酸酯和结构（62b）的d，l-反-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-3-烷基-2-羧酸酯。
按前述路线B的方法，适宜的结构（62a）的d，l-顺-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-3-烷基-2-羧酸酯和结构（62b）的d，l-反-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-3-烷基-2-羧酸酯可分离成为其非对映异构对。
另外，按前述路线D步骤C和路线E任意步骤d的方法，将适宜的结构（62a）的d，l-顺-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-3-烷基-2-羧酸酯进行酶催化水解，可制备单纯对映异构的3（S）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-3-烷基-2（R）-羧酸酯和单纯对映异构的3（R）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-3-烷基-2（S）-羧酸酯，该方法列于路线K中。
同样，按前述路线D步骤C和路线E任意步骤d的方法，将适宜的结构（62b）的d，l-反-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-3-烷基-2-羧酸酯进行酶催化水解，可制备单纯对映异构的3（S）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-3-烷基-2（S）羧酸酯和单纯对映异构的3（R）-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-3-烷基-2（R）-羧酸酯，并列于路线K中。
按前述的路线A步骤g1-i的方法，在路线K中所述的适宜的3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-2-羧酸酯可被进一步官能化。
按前述的路线A步骤g1-i的方法，适宜的结构（62a）的d，l-顺-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-3-烷基-2-羧酸酯和结构（62b）的d，l-反-3-〔（二烷氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-3-烷基-2-羧酸酯可进一步官能化。
按前述的路线C步骤a的方法，在上述路线L中制备的适宜的式Ⅰ的3-〔（官能化的氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-3-烷基-2-羧酸衍生物可被进一步官能化成为相应的式Ⅰ的3-〔1-亚氨基-2-膦酰乙基〕吡咯烷-3-烷基-2-羧酸衍生物。
在路线L中所用的起始物可按常规方法得到。
下列实例给出路线L中的代表性合成方法。这些实例旨在说明本发明，但并不以任何方式限制本发明的范围。
实例17
d，l-顺-3-（膦酰乙酰基）吡咯烷-3-甲基-2-羧酸和d，l-反-3-（膦酰乙酰基）吡咯烷-3-甲基-2-羧酸
步骤a：d，l-顺-N-（9-苯基芴基）吡咯烷-2-叔丁基羧酸酯-3-甲基-3-乙基羧酸酯
将二异丙基胺（0.6mL，4.3mmol）溶于四氢呋喃（10mL）中，并冷至0℃，滴加正丁基锂（2.7mL的1.6M溶液，4.3mmol），搅拌1/2小时，冷至-78℃，并滴加含d，l-顺-N-（9-苯基芴基）吡咯烷-2-叔丁基羧酸酯-3-乙基羧酸酯（795mg，1.6mmol）的四氢呋喃（10mL）溶液，在-78℃搅拌1小时，随后在-30℃搅拌3小时，经水加热的套管将其迅速转移到-78℃的碘甲烷（426mg，3mmol）的四氢呋喃（10mL）溶液中，温至室温过夜，加乙酸乙酯，用生理盐水洗，蒸发得到残余物，经硅胶层析纯化得到所需化合物。
步骤b：d，l-顺-N-（9-苯基芴基）-3-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-3-甲基-2-羧酸叔丁酯
将甲基膦酸二乙酯（9.25g，60mmol）溶于无水四氢呋喃（50mL）中，冷至-78℃并置于氮气环境中，加正丁基锂（37.5mL的1.6M己烷溶液，60mmol）并搅拌1/2小时，加含d，l-顺-N-（9-苯基芴基）吡咯烷-3-甲基-2-叔丁基羧酸酯-3-乙基羧酸酯（10.2g，20mmol）的四氢呋喃（50mL）溶液，并在-78℃搅拌1小时，用乙酸终止反应并倾入饱和氯化钠（100mL）中。用乙酸乙酯提取（2×100mL）并干燥，硅胶层析纯化（70∶30乙酸乙酯/己烷洗脱）得到所需化合物。
步骤C：d，l-顺-3-（膦酰乙酰基）吡咯烷-3-甲基-2-羧酸和d，l-反-3-（膦酰乙酰基）吡咯烷-2-羧酸：将d，l-顺-N-（9-苯基芴基）-3-〔（二乙氧基氧膦基）乙酰基〕吡咯烷-3-甲基-2-羧酸叔丁酯（3g）与三氟醋酸（30mL）和水（1mL）搅拌，用氮气流吹干得到残余物，用水（120mL）溶取残余物，用乙酸乙酯（75mL）洗，将水相冷冻干燥，得到黄色油状物。将黄色油状物溶于乙腈（20ml）和二氯甲烷（20mL）中，加三甲基甲硅烷基碘（3.5mL，24mmol）并搅拌5小时。倾入水（250mL）中，用甲苯洗（3×250mL）。将水相冷冻干燥得到固体残余物。用甲醇（10mL）和异丙醇（5mL）溶取残余物，加1，2-环氧丙烷（2mL）并搅拌1小时，过滤并干燥，得到所需化合物（1.0g）。在P/10SAX M/20-24（Whatman）柱上进行高效液相层析分离，用0.025M盐酸/乙腈洗脱，得到分离的所需化合物。式Ⅰ化合物为兴奋性氨基酸拮抗剂，其拮抗兴奋性氨基酸在NMDA受体复合体上述起的作用。其优先结合于NMDA受体复合体上的谷氨酸结合位置。其可用于治疗一些疾病。
这类化合物具有抗惊厥剂性质，可用于治疗癫痫。其可用于治疗癫痫大发作，癫痫小发作，精神性运动的癫痫发作和自主癫痫发作。通过化合物对DBA/Z小鼠音源性惊厥的抑制作用可证实其抗癫痫作用。
以一组6-8只雄性DBA/2J音源刺激小鼠为代表，给其约0.01ug到约100ug的试验化合物。试验化合物经大脑内给药，注入到大脑侧室，第二组小鼠以相同途径给等量的生理盐水为对照，5分钟后，小鼠分别置于玻璃缸内，暴露于110分贝声音刺激中30秒钟，在声音刺激中观察每只小鼠癫痫发作指征。对照组比给试验化合物的实验组在统计学意义上具有较高的发作率。
通过这些化合物对喹啉酸给药引起的癫痫发作的抑制，也可证实其抗癫痫性质。该试验可按下列方法进行。
对一组（十只）小鼠脑室内给试验化合物0.01-100ug（于5微升生理盐水中），给相同数量小鼠的第二组等量的生理盐水为对照，大约5分钟后，两组均经脑室内给含喹啉酸7.7微克的5微升生理盐水，15分钟后，观察动物的阵挛性发作指征，对照组比试验组在统计学意义上具有较高的阵挛性发作率。
式Ⅰ的化合物可用于预防或减小在局部缺血，缺氧或低血糖情况时中枢神经系统中神经组织的损害，这类局部缺血，缺氧或低血糖情况的典型实例包括：中风或脑血管意外，一氧化碳中毒，血胰岛素增多，心脏病，溺水身体创伤，窒息，和新生儿缺氧。化合物需在缺氧，局部缺血或低血糖发作24小时内给患者使用，以便于化合物最大限度地减少病人的中枢神经系统损伤。
这类化合物也可用于治疗神经变性病，如：抗廷顿氏病，阿耳茨海默氏病，老年性痴呆I型戊二酸血症，多梗塞性痴呆，帕金森氏病，及神经元损伤性不可控制的发作，给患有这些疾病的患者本试验化合物，可防止病人进一步神经变性或可减少神经变性的发生率。
行家显然可见，这些化合物并不能矫正由于疾病，或是缺氧或糖所引起的已经发生了的中枢神经系统损伤，本说明书中所用的“治疗”一词是指化合物防止进一步损伤的作用，或减少进一步损伤的发生率。
该类化合物具有抗焦虑作用，因此可用于治疗焦虑症，该抗焦虑作用可通过其阻断大鼠幼鼠的焦虑声证实。本试验的基础为，当大鼠幼鼠从窝中取出时，它会发生超声。据发现，抗焦虑剂可阻断这些声音。试验方法由Gardner，C.R.的文章中述及：Distress vocalization in rat pups：a simple screening metnod for anxiolytic drugs J.Pharmacol Metnods，14：181-187（1985）和Insel等人的：Rat pup Ultzasonic isolation calls：Possible mediation by the benzodiapine receptor complex，Pharmacol.Biochem.Behav.，24：1263-1267（1986）。这类化合物还具有镇痛作用可用于止痛。该类化合物也可用于预防偏头痛，或终止偏头痛发作。
为发挥这些治疗作用，所用的这些化合物的量需足以抑制兴奋性氨基酸对NMDA受体复合体所起的作用。这些化合物显出拮抗作用的剂量范围可根据被治疗的具体疾病，患者疾病的严重程度，患者，使用的具体化合物，给药途径，患者的其它疾病情况等在很宽范围内变化。通常对于上述的疾病和情况，化合物显示其药剂的剂量范围为约0.01mg/kg/天到约500mg/kg/天。可每日重复给药或根据上述情况改变。
本发明的化合物可由各种途径给药。如果口服有效。化合物也可非胃肠道给药（如：皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内给药）。
可按已知工艺制备药剂组合物，通常拮抗剂量的化合物与药用载体混合。
口服给药时，化合物可制成固体或液体制剂如胶囊，丸剂，片剂，锭剂，溶解剂，粉剂，混悬剂，或乳剂。固体单位剂型可以是普通明胶胶囊，例如其中可含有表面活性剂，润滑剂及惰性填充剂如乳糖，庶糖，和玉米淀粉，其还可以是缓释制剂。另外，式Ⅰ的化合物可用常规片剂基质如乳糖，庶糖，和玉米淀粉与粘合剂，如阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶，崩解剂如马铃署淀粉或藻酸和润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁混合压片。将活性成分溶于水性或非水药用溶剂中可制备液体制剂，其可含有已知的悬浮剂，甜味剂，矫味剂及防腐剂。
为非胃肠道给药，化合物可溶于生理适应的药用载体中，并以溶液或混悬剂给药。适宜的药剂载体如已知的水，生理盐水，葡萄糖溶液，果糖溶液，乙醇，或动物油，植物油或合成油类。药用载体可含有防腐剂，缓冲剂等。当化合物被鞘内给药时，其可按已知方法溶于脑脊髓液中。
本说明书中所用的
a）术语“患者”指温血动物，如豚鼠，小鼠，大鼠，猫，兔，狗，猴，黑猩猩和人;
b）术语“治疗”指化合物解除，减轻，阻止或减慢患者疾病的进程;
c）术语“神经”变性指在特定的疾病中所发生的神经细胞群逐步坏死和消失。
化合物也可与惰性载体混合，并用于实验室检测，以测定患者血清，尿中的化合物浓度，按已知的方法进行。
神经变性病一般与NMDA受体的损失有关。因此式Ⅰ的化合物可用于诊断过程以帮助医生诊断神经变性病。化合物可按已知的工艺用同位素标记，并用做造影剂。将其给病人以测定病人NMDA受体数是否减少，及其正在损失的速度。
Claims (17)
1、制备式Ⅰ化合物或其药用盐的方法
其中R1为氢，C1-4烷基或CF3；M为O，N-O-R4或
，其中R4为氢，C1-4烷基或烷基苯基；A表示下列取代基之一：
R2为氢，C1-4烷基，环烷基，三烷基氨基，烷基苯基，苯基，取代的苯基，或三氟甲基；R3为氢，C1-4烷基，苯基，烷基苯基，或
环己基甲基；
R5为氢，直链C1-4烷基，或烷基苯基；
R6为氢，C1-4烷基，苯基，烷基苯基，或
环己基甲基；该方法包括：
a)将下列结构5的膦酸酯(其中R1如前述定义)与
b)适宜的下列杂环基进行偶合反应，
其中，Z为-C(O)O-alk，其中alk为C1-4直链烷基，p为适宜的保护基或H，而R2，R3，R5和R6均如前述定义。
c)将所得的产物按前述具体方法或相当的工艺进行脱保护，保护和随后的脱保护，缩合，酯化或分离反应。
2、权利要求1的化合物，其中M为O。
3、权利要求1的化合物，其中M为N-O-R4。
4、权利要求1的化合物，其中M为
。
5、权利要求1的化合物，其中R3为氢。
6、权利要求1的化合物，其中A为
7、权利要求1的化合物，其中A为
8、权利要求1的化合物，其中A为
9、权利要求1的化合物，其中A为
10、权利要求8的化合物，其中R5和R3为氢。
11、拮抗兴奋性氨基酸对NMDA受体复合体的作用的方法，包括给需治疗的病人拮抗剂量的权利要求1的化合物。
12、治疗癫痫的方法，包括给需治疗的病人抗癫痫剂量的权利要求1的化合物。
13、治疗神经变性病的方法，包括给需治疗的病人有效剂量的权利要求1的化合物。
14、防止局部缺血/缺氧/低血糖损伤大脑组织的方法，包括给需治疗的病人有效剂量的权利要求1的化合物。
15、治疗焦虑症的方法，包括给抗焦虑量的权利要求1的化合物。
16、进行镇痛作用的方法，包括给需治疗的患者镇痛剂量的权利要求1的化合物。
17、含有权利要求1的化合物与药物载体的药剂组合物。
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