HU208831B - Process for producing heterocyclic nmda antagonist and pharmaceutical preparatives containing them - Google Patents
Process for producing heterocyclic nmda antagonist and pharmaceutical preparatives containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU208831B HU208831B HU911649A HU164991A HU208831B HU 208831 B HU208831 B HU 208831B HU 911649 A HU911649 A HU 911649A HU 164991 A HU164991 A HU 164991A HU 208831 B HU208831 B HU 208831B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- piperidine
- carboxylic acid
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 65
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 18
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 title claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 111
- -1 phosphonate ester Chemical class 0.000 claims description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 79
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- MNQZHTRAKIMKJF-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylphosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)C1CCCNC1 MNQZHTRAKIMKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 58
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 53
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YEEABICQMLEYCN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phosphonoacetyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCCC1C(=O)CP(O)(O)=O YEEABICQMLEYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 10
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- PTLWNCBCBZZBJI-UHNVWZDZSA-N (2s,3r)-piperidine-2,3-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)[C@@H]1CCCN[C@@H]1C(O)=O PTLWNCBCBZZBJI-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 8
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- KLCFYXOYQOHHIH-LZOCAPIZSA-N (3R)-3-[3-iodopropyl-(9-phenyl-9H-fluoren-1-yl)amino]-2-methyl-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound ICCCN([C@H](C(C)C(O)=O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(C1=2)=CC=CC=2C2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 KLCFYXOYQOHHIH-LZOCAPIZSA-N 0.000 description 6
- KXOVXQPHXOUNJP-UHFFFAOYSA-N 1-(9-phenyl-9h-fluoren-1-yl)piperidine-2,3-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1C(C(=O)O)CCCN1C1=CC=CC2=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C12 KXOVXQPHXOUNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 6
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- RLJMLMKIBZAXJO-UHFFFAOYSA-N lead nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Pb]O[N+]([O-])=O RLJMLMKIBZAXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- HYQXNCDBSALQLB-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-9-phenylfluorene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(Br)C1=CC=CC=C1 HYQXNCDBSALQLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- RLZFVPPGVAHZPE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-iodobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCI RLZFVPPGVAHZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000008354 tissue degradation Effects 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SKEFPIZANGPXQV-ABNDPDSASA-N (2S)-2-tert-butyl-2-[3-iodopropyl-(9-phenyl-9H-fluoren-1-yl)amino]-3-methylbutanedioic acid Chemical compound C1=2C(N(CCCI)[C@](C(C(O)=O)C)(C(O)=O)C(C)(C)C)=CC=CC=2C2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 SKEFPIZANGPXQV-ABNDPDSASA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJFGULDHUDIPDA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formylphenyl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C=O HJFGULDHUDIPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXRUAYBIUSUULX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(N)C(O)=O LXRUAYBIUSUULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YAJTWLGBCJROLL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-diethoxyphosphorylacetyl)-1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C(C(=O)CP(=O)(OCC)OCC)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YAJTWLGBCJROLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical class ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- SWFYWWCVNZRJMK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-iodobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)I SWFYWWCVNZRJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNQDMSNPBPLCRI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(dibenzylamino)butanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCC(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 PNQDMSNPBPLCRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- DSSXRQYFBVUKNI-OLAZFDQMSA-N (2S)-2-amino-2-tert-butyl-3-methylbutanedioic acid Chemical class OC(=O)C(C)[C@@](N)(C(O)=O)C(C)(C)C DSSXRQYFBVUKNI-OLAZFDQMSA-N 0.000 description 2
- LCHXIRQYKFXEMN-LESKNEHBSA-N (2S)-2-tert-butyl-2-(3-chloropropylamino)-3-methylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)[C@](C(C)(C)C)(C(O)=O)NCCCCl LCHXIRQYKFXEMN-LESKNEHBSA-N 0.000 description 2
- WWOXRCKQTDZALJ-BADYEDJFSA-N (2r)-2-amino-3-methylbutanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(C)[C@@H](N)C(O)=O WWOXRCKQTDZALJ-BADYEDJFSA-N 0.000 description 2
- YEEABICQMLEYCN-IYSWYEEDSA-N (2r,3s)-3-(2-phosphonoacetyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1NCCC[C@@H]1C(=O)CP(O)(O)=O YEEABICQMLEYCN-IYSWYEEDSA-N 0.000 description 2
- RPRXZECLVLRKNM-GLGOKHISSA-N (3R)-3-(3-chloropropylamino)-2-methyl-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound ClCCCN[C@H](C(C)C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RPRXZECLVLRKNM-GLGOKHISSA-N 0.000 description 2
- XCENWLWUCGIFLP-LZOCAPIZSA-N (3R)-3-[3-chloropropyl-(9-phenyl-9H-fluoren-1-yl)amino]-2-methyl-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound ClCCCN([C@H](C(C)C(O)=O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(C1=2)=CC=CC=2C2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 XCENWLWUCGIFLP-LZOCAPIZSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGKXXLUWISIJLJ-JDXSOMNQSA-N acetic acid;(3r)-3-amino-2-methyl-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C(C)[C@@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AGKXXLUWISIJLJ-JDXSOMNQSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOFWZUZPHDKTDO-UHFFFAOYSA-N benzyl 5,7-dioxo-3,4,4a,7a-tetrahydro-2h-furo[3,4-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1CCC(C(OC2=O)=O)C2N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QOFWZUZPHDKTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028502 clonic seizure Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- UAEWCWCMYQAIDR-UHFFFAOYSA-N diethyl methyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OC)OCC UAEWCWCMYQAIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- LZGRIVDXEWQRGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(dibenzylamino)-3-methylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC(C)CC(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 LZGRIVDXEWQRGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- KQFDPPGQVUUAAO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;pyrrolidine Chemical compound CCC(O)=O.C1CCNC1 KQFDPPGQVUUAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKSKQJYVMGEFEF-RXMQYKEDSA-N (2R)-2-(3-chloropropylamino)butanedioic acid Chemical compound ClCCCN[C@H](CC(=O)O)C(=O)O ZKSKQJYVMGEFEF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- RWSOLSKIEWULCE-VXGBXAGGSA-N (2R,3R)-1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN([C@H]1C(O)=O)C(=O)OCc1ccccc1 RWSOLSKIEWULCE-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- CWGJTHSABXVRGB-ABNDPDSASA-N (2S)-2-tert-butyl-2-[3-chloropropyl-(9-phenyl-9H-fluoren-1-yl)amino]-3-methylbutanedioic acid Chemical compound C1=2C(N(CCCCl)[C@](C(C(O)=O)C)(C(O)=O)C(C)(C)C)=CC=CC=2C2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 CWGJTHSABXVRGB-ABNDPDSASA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- MVVHKGOKEBFZMT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-phenyl-9h-fluorene Chemical compound BrC1=C2CC3=CC=CC=C3C2=CC=C1C1=CC=CC=C1 MVVHKGOKEBFZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOLSKIEWULCE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C(C(=O)O)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RWSOLSKIEWULCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XFORQVOFSGYRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(O)=O XFORQVOFSGYRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHPUKWSIJCYFLM-UHFFFAOYSA-N 2-o-tert-butyl 1-o-methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC(C)(C)C YHPUKWSIJCYFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000001408 Carbon monoxide poisoning Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000022306 Cerebral injury Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037012 Psychomotor seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BCNLWQBEKOMULE-KXTVEGCXSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-2-tert-butyl-3-methylbutanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C(C)[C@@](N)(C(O)=O)C(C)(C)C BCNLWQBEKOMULE-KXTVEGCXSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEPHCRIRACQML-UHFFFAOYSA-N benzyl piperidine-2-carboxylate Chemical compound C1CCCNC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RSEPHCRIRACQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- NRIMHVFWRMABGJ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-diene-2,3-dicarboxylic acid Chemical group C1C2C(C(=O)O)=C(C(O)=O)C1C=C2 NRIMHVFWRMABGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- VIUHEOZGKWDFRT-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 3-(2-diethoxyphosphorylacetyl)piperidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)C1CCCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VIUHEOZGKWDFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- KNXSJGYCOJKWAC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)CCl KNXSJGYCOJKWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXPZQPNSLHBJBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-iodo-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)CI XXPZQPNSLHBJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- UWPGVKLXIRBXEI-PVAVSMNWSA-N tert-butyl (2r,3s)-3-(2-diethoxyphosphorylacetyl)-1-(9-phenyl-9h-fluoren-1-yl)piperidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H]1[C@@H](C(=O)CP(=O)(OCC)OCC)CCCN1C1=CC=CC2=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C12 UWPGVKLXIRBXEI-PVAVSMNWSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 3(funkcionalizált alkil-foszfono)-piperidin és -pírról idin-vegyületek, iomerjeik és sóik előállítására, valamint eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amely ezeket a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazza.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyületek, gyógyszerészetileg elfogadható sók és izomerjeik NMDA antagonista hatással rendelkeznek.
Az (I) általános képletben
R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
A jelentése (63) vagy (64) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy lineáris 1-4 szénatomoszámú alkilcsoport.
A 4746653 számú US szabadalom leírása olyan
NMDA antagonista hatású piperidino-származékokat ismertet, melyek a 3-helyen alkil-foszfono-csoportokat tartalmaznak.
Az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés alatt 1-4 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat értünk, amelyek lehetnek például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butil-csoport, izobutil-csoport stb.
A „gyógyszerészetileg elfogadható sók” alatt gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós vagy bázis addíciós sókat értünk.
Gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók elnevezés alatt az (I) általános képletű bázikus vegyület vagy közbenső termékei nem-toxikus szerves vagy szervetlen savakkal képzett addíciós sóit értjük. Alkalmas sókat képező szervetlen savak például a sósav, a hidrogénbromid, a kénsav és a foszforsav, és savas fémsók, mint például a nátríummonohidrogénortofoszfát, és a kálium-hidrogénszulfát. Alkalmas sókat képező szerves savak például a mono-, a di-, vagy a trikarbonsavak, mint például az ecetsav, a glikolsav, a tejsav, a piruvinsav, a borostyánkősav, a malonsav, a glutársav, a fumársav, az almasav, a borkősav, a citromsav, az aszkorbinsav, a maleinsav, a hidroxi-maleinsav, a benzoesav, a hidroxi-benzoesav, a fenil-ecetsav, a fahéjsav, a szalicilsav, a 2-fenoxi-benzoesav, a p-toluol-szulfonsav, és a szulfonsavak, mint például a metánszulfonsav és 2-hidroxi-etán-szulfonsav. Ezek a sók hidrát formájúak, vagy lényegében vízmentes formájúak lehetnek. Általában a találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói vízben és különféle hidrofil oldószerekben oldhatóak, és a bázis addíciós sókkal, valamint a szabad bázis formával összehasonlítva magasabb olvadásponttal rendelkeznek.
Gyógyszerészetileg elfogadható bázis addíciós só elnevezés alatt az (I) általános képletű vegyületek, vagy bármely közbenső termékül nem-toxikus szerves vagy szervetlen bázisokkal képzett sóit értjük. Ilyen alkalmas sók képzésére használható bázisok például az alkálifém és alkáliföldfém hidroxidok, mint például a nátriumhidroxid, a kálium-hidroxid, a kalcium-hidroxld, a magnézium-hidroxid, vagy a bárium-hidroxid; az ammónia és az alifás aliciklusos, vagy aromás szerves aminok, mint például a metilamin, a dimetilamin, a trimetilamin és a pikolin.
Valamennyi (I) általános képletű vegyület legalább két aszimmetria centrumot tartalmaz és diaszetereomer formában létezik. Valamennyi találmány szerinti vegyületbe és intermedierjeibe beleértjük a racém keveréket, az adott optikai izomereket és az enantiomer párokat. Az egyes optikai izomereket az alább bemutatottak szerint állíthatjuk elő, vagy szakirodalomban ismert eljárásokkal, mint például királis stacionáris fázisú kromatográfia vagy királis sóképzés és ezt követő szelektív kristályosítás segítségével végzett reszolválás alkalmazásával választhatjuk el egymástól. Nagy nyomású ioncserélő kromatográfia csak diasztereomerek elválasztására alkalmazható.
Az (I) általános képletű vegyületek körét áttekintve kitűnik, hogy egyes vegyületek a piperidin gyűrű, vagy pirrolidin gyűrű 3-helyzetéhez kapcsolódó alkilláncban karbonilcsoportot tartalmaznak. Ezek a vegyületek tautomer egyensúlyi formában léteznek, amelyben minden egyes karbonilcsoport keto-enol egyensúlyi reakcióban vesz részt. A tautomer egyensúlyt például a (67 a)+= (67b), illetve a (68a) x (68b) egyensúlyokkal írhatjuk le.
A molekulák enol-formája geometriai izomerek formájában, cisz- és transz-izomer formában létezik.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek például az alábbiak:
3- (foszfono-acetil)-piperidin-2-karbonsav; etil-3-(foszfono-acetil)-piperidin-2-karboxilát; d,l-transz-3-(foszfono-acetil)-piperidin-2-karbonsav; d, 1 -cisz-3-(foszfono-acetil)-piperidin-2-karbonsav; metil-3-(S)-[(dÍetoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-(R)karboxilát;
metil-3-(S)-[(dietoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-4-metil-4-metil-2-(R)-karboxilát;
metil-3(R)-[(dietoxi-foszfinil)-acetiI]-piperidin-4-metil-2(S)-karboxilát;
3(S)-(foszfono-acetil)-piperidin-2(R)-karbonsav;
(R)-meti 1-3 (S)-(foszfono-acetil)-piperidin-2-(R)-karbonsav;
3(R)-(foszfono-acetil)-4-piperidin-2(R)-karbonsav;
3(R)-(foszfono-acetil)-3(R)-metil-4-piperidin-2(R)karbonsav;
4- metiI-d,l-cisz-3-(foszfono-acetil)-pirroIidin-2-karbonsav;
4-metil-d,l-transz-3-(foszfono-acetl)-pirrolidin-2-karbonsav;
d, 1 -cisz-3-(foszfono-acetil)-pirrolidin-2-karbonsav; d,l-transz-3-(foszfono-acetil)-pirrolidin-2-karbonsav.
Előnyös ha R5 jelentése hidrogénatom és ha a vegyület 2R,3S izomer.
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben telített piperidin gyűrű található és R5 jelentése hidrogénatom, a szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Egy találmány szerinti előállítási eljárást mutatunk be ilyen vegyületekre az A) reakcióvázlaton. Az A) reakcióvázlaton valamennyi szubsztituens a korábban megadott valamennyi szubsztituenst jelentése hacsak másképp nem jelöljük.
HU 208 831 Β (1)
A) reakcióvázlat redukció
a) reakciólépés dehidratálás (3) c) reakciolepes védőcsoport bevezetés
b) reakciólépés kapcsolás (4)+(5)
d) reakciólépés védőcsoport bevezetés védőcsoport eltávolítás (6)--> (7)-->
e) reakciólépés f) reakciólépés védőcsoport eltávolítás (8)-;-->
kívánt esetbeni g2 reakciolépés védőcsoport eltávolítás kívánt esetbeni g, reakció lépés (10) védőcsoport eltávolítás kívánt esetbeni h2 reakciólépés védőcsoport eltávolítás (9) -;-> (12) kívánt esetben ι raekciólépés észterképzés kívánt esetbeni h[ reakciólépés (11)
Pg = védőcsoport
R, = 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
R2 = 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
R2 = metil-fenil-csoport, vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport
Az A) reakcióvázlat olyan általános eljárást mutat be, amely alkalmas az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, amelyekben R5 jelentése hidrogénatom, valamint a (4) képletű kiindulási vegyület előállítására.
Az a) reakciólépésben az (1) általános képletű megfelelő piridin-2,3-dikarbonsav-származékot redukáljuk és így a (2) általános képletű megfelelő pirperidin-2,3dikarbonsav-származékot állítjuk elő a szakirodalomban jól ismert eljárások alkalmazásával.
Például az (1) általános képletű piridin-2,3-dikarbonsav-származékot megfelelő redukálószerrel, mint például nikkel/alumínium, palládium, vagy platina katalizátorral hidrogéngázzal előnyösen nikkel/alumínium katalizátorral és hidrogéngázzal reagáltatjuk. A reaktánsokat jellemzően vizes bázisban, mint például nátrium-hidroxidban reagáltatjuk. A reaktánsokat jellemzően 6 óra 5 nap időtartamon át körülbelül 2038 °C hőmérsékleten keverjük. A (2) általános képletű piperidin-2,3-dikarbonsav-származékot a reakcióelegyből a katalizátor leszűrésével izoláljuk. A termék oldat formában izolálás nélkül is alkalmazható a következő reakciólépésben, vagy extrakcióval és kromatográfia segítségével végzett tisztítással izolálható.
A b) reakciólépésben a (2) általános képletű megfelelő piperidin-2,3-dikarbonsav-származékot védőcsoporttal látjuk el, és a (3) általános képletű megfelelő N-védett-piperidin-2,3-dikarbonsav-származékot állítjuk elő. Különféle védőcsoportokat, mint például ben60 ziloxi-karbonil-csoportot (CBZ) alkalmazhatunk. Más alkalmas védőcsoport, mint például szubsztitutált karbarnátok, például t-butoxi-karbonil-csoport és fenilfluorenil-csoport (PhF) is alkalmazhatók.
A védőcsoportot a nítrogénatomra a szakirodalomban ismert eljárásokkal vihetjük. Amennyiben például a védőcsoport benziloxi-karbonil-csoport (CBZ), a (2) általános képletű megfelelő piperidin-2,3-dikarbonsav-származékot moláris feleslegű benzil-klór-formiáttal, vagy 2[(terc-butoxi-karboniloxi)-imino]-2-fenil-acetonitrillel, vagy 9-fenil-fluorenil-bromiddal reagáltatjuk. A reaktánsokat jellemzően alkalmas szerves oldószerben, mint például vizes dioxánban elegyítjük. A reaktánsokat jellemzően szobahőmérsékleten 2-24 órán keverjük. A (3) általános képletű N-védett-piperidin-2,3-dikarbonsav-származékot a reakcióelegyből szakirodalomban ismert extraktív eljárásokkal izoláljuk. A termék átkristályosítás segítségével tisztítható.
Más eljárás szerint, amennyiben a védőcsoport N(9-fenil-fluorfenil)-csoport, például a megfelelő (2) általános képletű piperidin-2,3-dikarbonsav-származékot moláris feleslegű 9-fenil-fluorén-bromiddal moláris feleslegű alkalmas bázissal, mint például diizopropil-etil-aminnal és kevesebb, mint mólekvivalens ólomnitráttal reagáltatjuk. A reaktánsokat jellemzően alkalmas szerves oldózerben, mint például acetonitrilben elegyítjük. A reakcióelegyet jellemzően szobahőmérsékleten 2-24 órán át keverjük. A (3) általános képletű N-(9-fenil-fluorenil)-piperidin-2,3-dikarbonsavszármazékot a reakcióelegyből szakirodalomban ismert extrakcióval izoláljuk. A termék szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítható.
A c) reakciólépésben a (3) általános képletű a megfelelő N-védett-piperidin-2,3-dikarbonsav-származék
2.3- dikarbonsav funkciós csoportján dehidratálási reakciót hajtunk végre és a megfelelő (4) általános képletű N-védett-piperidino anhidrid származékot állítjuk elő.
Például a (3) általános képletű N-védett-piperidin2.3- dikarbonsav-származékot moláris felesleg ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet jellemzően 20-100 °C hőmérsékleten, inért atmoszférában például nitrogén atmoszférában 2-3 napon át keverjük. A (4) általános képletű N-védett-piperidino anhidrid származékot a reakcióelegyből az oldószer elpárologtatásával nyerjük ki.
A d) reakciólépésben a (4) általános képletű N-védett-piperidino anhidrid származékot a megfelelő (5) általános képletű foszfonát-észterrel kapcsolási reakcióban reagáltatjuk és a megfelelő (6) általános képletű N-védett-3-[(dialkiloxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsavat állítjuk elő. A megfelelő (5) általános képletű foszfonát-észter olyan vegyület, amelyben R, jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport. Ezek az alkilcsoportok mint védőcsoportok szerepelnek a kapcsolási reakció során. Egyik ilyen R, csoportot a kívánt esetben végzett h2 reakciólépésben védőcsoport eltávolítás! reakcióban távolíthatjuk el az alább leírtak szerint; és a második csoportot kívánt esetben az i) reakciólépésben az alábbiaknak megfelelően hidroli3
HU 208 831 Β zálhatjuk kívánt esetben a g, reakciólépésben az alább leírtak szerint. Mint a szakember számára nyilvánvaló az alkalmazott védőcsoportok meg kell feleljenek annak, hogy a végtermékben mi a kívánatos, amennyiben abban R, jelentése nem hidrogénatom.
Például az (5) általános képletű megfelelő foszfonát-észtert először mólekvivalens erős bázis reagenssel, mint például butil-lítiummal reagáltatjuk. A reaktánsokat jellemzően alkalmas szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban inért atmoszférában, mint például nitrogén atmoszférában elegyítjük. A reakcióelegyet jellemzően körülbelül -78 °C hőmérsékleten 10-20 percen át keverjük. Ekkor hagyjuk az elegy hőmérsékletét körülbelül -10 °C értékre melegedni, majd mólekvivalens mennyiségű megfelelő (4) általános képletű N-védett-piperidino anhidrid származékot adunk az elegyhez. A kapott reakcióelegyet jellemzően -70-(-20) °C közötti hőmérsékleten 1-3 órán át keverjük. A (6) általános képletű N-védett-3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsavat szakirodalomban ismert eljárásokkal izoláljuk. Ezután kromatográfia segítségével tisztíthatjuk.
Az e) reakciólépésben a (6) általános képletű N-védett-3-[(dialkoxi-foszfíniI)-acetil]-piperidin-2-karbonsav 2-karbonsav csoportját benzilészter, vagy 1-4 szénatomszámú alkilészter formában védőcsoporttal látjuk el, és így a (7) általános képletű megfelelő N-védett-3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsav benzilésztert, vagy 1-4 szénatomszámú alkilésztert állítunk elő. Ezeket a védőcsoportokat a molekulába szakirodalomban ismert eljárásokkal vezethetjük be.
Például a megfelelő (6) általános képletű N-védett3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsavat móláris felesleg R2” Br általános képletű alkilbromiddal, ahol az általános képletben R2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy benzilcsoport, reagáltatjuk és a reakcióban moláris feleslegű megfelelő nem nukleofil bázist, mint például diciklohexil-amint is alkalmazunk. A reaktánsokat jellemzően megfelelő aprotikus oldószerben, mint például dimetil-formamidban, inért atmoszférában, mint például nitrogén atmoszférában elegyítjük. A reakcióelegyet jellemzően 20-65 °C közötti hőmérsékleten 1-4 órán át keverjük. A (7) általános képletű N-védett-3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]piperidin-2-karbonsav benzilésztert, vagy 1-4 szénatomszámú alkilésztert a reakcióelegyből a szakirodalomban jól ismert extrakciós eljárásokkal nyerjük ki. A termék kromatográfía segítségével tisztítható.
Az f) reakciólépésben a (7) általános képletű, megfelelő N-védett-3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsav benzilészterből, vagy 1-4 szénatomszámú alkilészterből az N-védőcsoportot eltávolítjuk és a megfelelő (8) általános képletű 3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsav benzilésztert, vagy 1-4 szénatomszámú alkilésztert állítjuk elő.
Például a megfelelő (7) általános képletű N-védett3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsav benzilésztert, vagy 1-4 szénatomszámú alkilésztert moláris felesleg megfelelő savval, mint például vizes sósavval, trifluorecetsavval, vagy sósav és dioxán keverékkel reagáltatjuk. A reakcióelegyet jellemzően 1-5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A (8) általános képletű megfelelő 3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsav benzilésztert, vagy 1-4 szénatomszámú alkilésztert a reakcióelegyből annak propilénoxid segítségével történt semlegesítése után szűrés és kromatográfía segítségével nyerjük ki.
A kívánt esetben végzett g, reakciólépésben a (8) általános képletű megfelelő 3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsav benzilészter, vagy 1-4 szénatomszámú alkilészter molekulából a 2-karbonsav észter és a foszfonát észter csoportokat egyaránt eltávolítjuk és így a (9) általános képletű 3-(foszfono-acetil)-piperidin-2-karbonsavat állítjuk elő.
Például a megfelelő (8) általános képletű 3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsav benzilésztert, vagy 1-4 szénatomszámú alkilésztert jellemzően 3-6 mólekvivalens mennyiségű sósavval reagáltatjuk. A reakcióelegyet jellemzően 1-30 órán át szobahőmérséklet és visszafolyatás mellett forrás hőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük. A (9) általános képletű 3-(foszfonoacetil)-piperidin-2-karbonsavat a reakcióelegyből a szakirodalomban ismert eljárásokkal nyerjük ki, mint például propilén-oxid segítségével csapadékként szabad bázis formában leválasztjuk. A terméket ezután oldószerelegyből végzett, amely lehet például etanol/izopropanol elegy, átkristályosítás segítségével tisztíthatjuk.
A kívánt esetben végzett g2 reakciólépésben a (8) általános képletű megfelelő 3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsav benzilészterből, vagy 1-4 szénatomszámú alkilészterből a 2-karbonsav-észter csoportot eltávolítjuk, és így a (10) általános képletű 3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsavat állítjuk elő.
Például a megfelelő (8) általános képletű 3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsav benzilésztert, vagy 1-4 szénatomszámú alkilésztert jellemzően 1-3 mólos sósavoldattal reagáltatunk. A reakcióelegyet jellemzően 1-18 órán át szobahőmérséklet és visszafolyatás melletti forrás hőmérséklet között keverjük. A (10) általános képletű 3-[(dialkoxi-foszfinil)acetil]-piperidin-2-karbonsavat a reakcióelegyből szakirodalomban ismert eljárásokkal izoláljuk, például propilén-oxid segítségével szabad bázis formában csapadékként leválasztjuk. A terméket ezután kívánt esetben oldószerelegyből, mint például etanol/izopropanol oldószerelegyből történő átkristályosítás segítségével tisztíthatjuk.
A kívánt esetben végzett h, reakciólépésben a megfelelő (9) általános képletű 3-(foszfono-acetil)-piperidin-2-karbonsav 2-karbonsav funkciós csoportját ismét észterré alakítjuk, és így a (11) általános képletű 3(foszfono-acetil)-piperidin-2-karbonsav észtert állítjuk elő.
Például a megfelelő (9) általános képletű 3-(foszfonoacetil)-piperidin-2-karbonsavat a kívánt alkohol oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyet jellemzően 224 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A (11) általános képletű 3-(foszfono-acetil)-piperidin-2-karbon4
HU 208 831 Β sav észtert a reakcióelegyből szakirodalomban ismert extrakciós eljárásokkal nyerjük ki. A terméket kromatográfia segítségével tisztíthatjuk.
Más eljárás szerint a megfelelő (9) általános képletű 3-(foszfono-acetil)-piperidin-2-karbonsavat R2Br általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R2 jelentése a kívánt R2 szubsztitens. A reaktánsokat jellemzően dimetil-formamidban valamely bázis, mint például diciklohexil-amin jelenlétében elegyítjük.
A (11) általános képletű 3-(foszfono-metil)-piperidin-2-karbonsav észtert a reakcióelegyből a szakirodalomban ismert extrakciós eljárások segítségével izoláljuk. A terméket kromatográfia segítségével tisztíthatjuk. Más alkalmas újraészterezési eljárások is alkalmazhatók.
Az egyik R( foszfonát észter védőcsoportot eltávolítjuk és a védőcsoport eltávolítására alkalmazott reakciótól függően a másik ugyancsak R, csoporttal jelzett védőcsoportot is eltávolítjuk.
A kívánt esetben végzett h2 reakciólépésben a (10) általános képletű megfelelő 3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsav egyik foszfonát-észter csoportját hidrolizáljuk és így a megfelelő (12) általános képletű 3-[(monoalkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2karbonsavat állítjuk elő.
Például a megfelelő (10) általános képletű 3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsavat jellemzően 2-5 mólos sósavoldattal reagáltatjuk. A reakcióelegyet jellemzően 1-18 órán át szobahőmérséklet és visszafolyatás melletti forrás hőmérséklet között keverjük. A (12) általános képletű 3-[(monoalkoxifoszfinil)-acetil]-piperÍdin-2-karbonav vegyületet a reakció elegyből szakirodalomban ismert eljárással, például propilén-oxiddal szabad bázisként történő lecsapással nyerjük ki. A terméket oldószerelegyből, például etanol/izopropanol elegyből történő átkristályosítással tisztíthatjuk.
A kívánt esetben végzett i) reakciólépésben a (12) általános képletű megfelelő 3-[(monoalkoxi-foszfinil)acetil]-piperidin-2-karbonsav maradék foszfonát-észter csoportját eltávolítjuk hidrolízis segítségével és így a (9) általános képletű 3-(foszfono-acetil)-piperidin-2karbonsavat állítjuk elő.
Például a megfelelő (12) általános képletű 3-[(monoalkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsavat jellemzően 3-6 mólos sósavoldattal reagáltatjuk. A reakcióelegyet jellemzően 1-30 órán át 60 ’C visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten keverjük. A (9) általános képletű 3-(foszfono-acetil)-piperidin-2-karbonsav vegyületet a reakcióelegyből szakirodalomban ismert eljárásokkal izoláljuk, például szabad bázis formában propilén-oxid segítségével csapadékként leválasztjuk. A terméket oldószerelegyből, mint például etanol/izopropanol elegyből történő átkristályosítás segítségével tisztíthatjuk.
Más eljárás szerint mind a négy védőcsoportot (azaz a Pg· az R”2 és a két R j csoportot egy időben távolítjuk el az f) és a g2 reakciólépések kombinációjával és a (7) általános képletű megfelelő N-védett-3[(dialkoxi-foszfinil)-acetl]-piperidin benzilésztert, vagy 1-4 szénatomszámú alkilésztert erélyes savas hidrolízis körülményei között reagáltatjuk. Ezt úgy végezhetjük el, hogy például a (7) általános képletű megfelelő N-védett-3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsav benzilésztert, vagy 1-4 szénatomszámú alkilésztert 6 mólos ásványi sav, mint például sósav oldattal reagáltatjuk 18-24 órán át szobahőmérséklet és visszafolyatás melletti forrás hőmérséklet közötti hőmérsékleten. A (9) általános képletű 3-(foszfonoacetil)-piperidin-2-karbonsavat a reakcióelegyből szakirodalomban ismert eljárással, mint például szabad bázis formában propilén-oxid segítségével történő csapadékként való leválasztással végezhetjük. A terméket oldószerelegyből, mint például etanol/izopropanol elegyből történő átkristályosítás segítségével tisztíthatjuk.
Ugyancsak azokban az esetekben, amikor a (8) általános képletű megfeleő 3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsav benzilészterben, vagy 1-4 szénatomszámú alilészterben és észtercsoport benzilészter, vagy terc-butil-észter mindkét foszfonát-észter csoport egy időben eltávolítható és így a (11) általános képletű 3-(foszono-acetil)-piperidin-2-karbonsav benzilészter vagy terc-butuil-észter állítható elő.
Például a megfelelő (8) általános képletű 3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-2-karbonsav benzilésztert, vagy terc-butil-észtert moláris felesleg trimetil-szilil-bromiddal, vagy trimetil-szilil-jodiddal reagáltatjuk. A rektánsokat jellemzzően alkalmas szerves oldószerben, például diklór-metánban vagy acetonitrilben elegyítjük. A reakcióelegyet jellemzően 4-24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A (11) általános képletű 3(foszfono-acetil)-piperidin-2-karbonsav benzilésztert, vagy terc-butil-észtert a reakcióelegyből szakirodalomban ismert eljárásokkal, például propilén-oxid segítségével szabad bázis formában csapadékként történő leválasztással izolálhatjuk. A terméket ezután oldószerelegyből, például etanol/izopropanol elegyből történő átkristályosítással tisztíthatjuk.
Az a) redukciós reakciólépésben alkalmazható megfelelő (1) képletű piridin-2,3-dikarbonsav-származékokat leírtak például a J. Med. Chem. 70,1065,1974 közleményben, és bizonyos (5) általános képletű foszfonát-észtereket leírtak a Tetrahedron Letters 22, 2829-31, 1976 közleményben.
Az alábbi példákban részletesen bemutatjuk a találmány szerinti, A) reakcióvázlatnak megfelelő eljárást. Az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: „g” gramm, „mmól” millimól, „ml” milliliter, „op.” olvadáspont, „’C” Celsius-fok, „Pa” pascal „mikro 1” mikroliter, „mikro g” mikrogramm és „mikro m” mikromólos.
7. példa
3-(foszfono-acetil)-piperidin-2-karbonsav (69)
a) reakciólépés: piperidin-2,3-dikarbonsav g (120 mmól) piridin-2,3-dikarbonsavat oldunk 900 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid oldatban. Az oldathoz 3 óra alatt részletekben nikkel/alumínium port adagolunk (45 g). Az elegyet 4 napon át keverjük, majd a katalizátort leszűrjük és a címbeli vegyület
HU 208 831 Β tiszta oldatát nyerjük. A kapott szabad amint nem izoláljuk.
b) reakciólépés: N-(karbobenzoxi)-piperidin-2,3-dikarbonsav
A fenti 120 mmól piperidin-2,3-dikarbonsav oldatához párhuzamosan 20 ml (167 mmól) benzil-klórformiátot és 200 ml dioxánt adagolunk. A reakcióelegyet éjjelen át keverjük, majd 6 n sósavval 1 pH-értékre savanyítjuk. Az elegyet ezután 400 ml diklórmetánnal és ezután 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk.
35,9 g (98% termelés) tiszta, olajos anyagot kapunk, amelyet kloroformból átkristályosítjuk. így 10,9 g terméket kapunk, amely főképp transz-D,L-vegyületek keveréke. A kristályosítás maradékát bepároljuk és félszilárd fehér címbeli vegyületet nyerünk, amely körülbelül 2 : 1 arányú cisz/transz izomer keverék.
Ή-NMR spektrum (300 MHz, d6DMSO) ppm 12,9 (bs), 7,35 (m), 5,2 (m), 4,5 (s), 3,9 (d), 2,6 (s), 3,4 (m), 3,15 (s), 3,1 (m), 2,8 (m), 2,6 (m), 2,1 (m), 1,9 (m), 1,6 (m), 1,45 (m).
c) reakciólépés: N-karbobenziloxi-piperidin-2,3-dikarbonsav anhidrid g 2: 1 arányú cisz/transz N-karbobenziloxi-piperidin-2,3-dikarbonsav diasztereomer keveréket oldunk 500 ml ecetsav-anhidridben, majd a reakcióelegyet nitrogén atmoszférában éjjelen át keverjük. Az ecetsavanhidridet vákuumdesztilláció segítségével eltávolítjuk és így 11,1 g (59% termelés) üveges, piros színű címbeli vegyületet nyerünk.
'H-NMR spektrum (90 MHz, CDC13) ppm 7,3 (s), 5,4 (m), 5,2 (s), 4,0 (m), 3,1 (m), 2,9 (m), 2,2 (m), 1,7 (m).
d) reakciólépés: N-karbobenziloxi-3-[(dietoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsav
5,5 g (36,4 mmól) metil-dietil-foszfonátot oldunk száraz nitrogén atmoszférában vízmentes 150 ml tetrahidrofuránban. Ezután az oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és 14 ml (2,6 mólos oldat, 36,4 mmól) butil-lítiumot adunk hozzá. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd gyorsan hozzáadunk 11 g (3,8 mól) N-karbobenzíloxi-piperidin-2,3-dikarbonsav anhidrid vízmentes 150 ml tetrahidrofuránban készült, előre -60 °C hőmérsékletre hűtött oldatot. A reakcióelegyet 2 órán át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd 1,5 óra alatt hagyjuk -20 °C hőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet 1,5 1 1,0 n sósavba öntjük és a kapott elegyet 2x500 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A címbeli vegyületet kapjuk.
e) raekciólépés: N-karbobenziloxi-3-[(dietoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsav benzilészter
36,4 mmól N-karbobenziloxi-3-[(dietoxi-foszfinil)acetil]-piperidin-2-karbonsavat oldunk 200 ml dimetilformamidban és az oldatot nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezután 10,5 ml (81 mmól) benzil-bromidot és
16,2 ml (89 mmól) diciklohexil-amint adunk hozzá, majd 65 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre hűlni, majd leszűrjük. A szűrletet 1,5 1 vízbe öntjük, majd az elegyet 2x500 1 etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a kapott barna olajos maradékot gyorskromatográfia segítségével (etil-acetát eluens) tisztítjuk. így 3,6 g (19% termelés) címbeli, sárga olajos terméket kapunk.
f) reakciólépés: 3-(foszfono-acetil)-piperidin-2-karbonsav
3,6 g N-karbobenziloxi-3-[(dietoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsav benzilésztert és 400 ml 6 n sósavat elegyítünk, majd az elegyet 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután nitrogénárammal átÖblítjük és desztilláljuk, majd a maradékot 75 ml száraz etanol és 75 ml izopropanol elegyében oldjuk. Ezután leszűrjük, majd annyi propilén-oxidot adunk hozzá, amíg a csapadékkiválás megkezdődik. Ezután a csapadékot leszűrjük, izopropanollal mossuk, majd megszárítjuk, 1,55 g (91% termelés) fehér, porszerű terméket kapunk.
MS spektrum (FAB/glicerol) 252 (M+H);
Ή-NMR spektrum (300 MHz, D2O) ppm 4,6 (m), 4,4 (m) 4,3 (m), 4,3 (m), 4,15 (d), 4,05 (d), 3,85 (m),
3,75 (d), 3,7 (d), 3,65 (q), 3,45 (m), 3,4 (m), 3,1 (m), 3,05 (d), 3,0 (d), 2,85 (d), 2,45 (m), 2,4 (m),
2,2 (m), 2,1 (m), 2,05 (m), 1,95 (m), 1,85 (m), 1,8 (m), 1,75 (m), 1,6 (m), 1,55 (m), 1,45 (m), 1,2 (d),
1,115 (t).
I3C-NMR spektrum ppm 212,0, 211,9, 211,7, 174,1,
173,8, 60,3, 60,2 59,3, 59,2, 50,7, 50,0, 46,7, 45,8,
27,2,26,4,25,8,22,6,21,0,19,5.
3iP-NMR spektrum (lecsatolt) ppm: 12,56 és 12,42. Elemanalízis a C8H|4NO6Pxl,5 H2O képlet alapján: számított: C, 34,54; H, 6,07; N, 5,11;
mért: C, 34,76: H,5,58; N,4,69.
Az (I) általános képletű találmány szerinti piperidin vegyületek, ahol az általános képletben R5 jelentése hidrogénatom, diaszteromer párokra választhatók szét a B) reakcióvázlat szerinti eljárással, ahol valamennyi szubsztituens, hacsak másképp nem jelezzük, a fent megadott.
B) reakcióváziat (13) elválasztás * — (14b)
A B) reakcióvázlatban egy általános eljárást mutatunk be.
Például a megfelelő (13) általános képletű 3-[(funkcionalizált-foszfinil)-acetíl]-piperidin-2-karbonsavszármazék keveréket nagy nyomású folyadékkromatográfia segítségével szétválaszthatjuk (HPLC) és a megfelelő (14a) általános képletű d,l-transz-3-[(funkcionált-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsav származékot, valamint a megfelelő d,l-cisz-3-[(funkcionalizált-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsav-származékot állíthatjuk elő.
Az elválasztási eljárásban alkalmazható megfelelő kiindulási anyag a (13) általános képletű (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyület, ahol az
HU 208 831 Β általános képletben R, és R2 jelentése a végtermékben megadottal megegyező.
Az alábbi példákban részletesen bemutatjuk a B) reakcióvázlatnak megfelelő találmány szerinti eljárást.
2. példa d,l-transz-3-(foszfono-acetil)-piperidin-2-karbonsav és d,l-cisz-3-(foszfono-acetil)-piperidin-2-karbonsav (70a és 70b)
A d,l-transz-3-(foszfono-acetil)-piperidin-2-karbonsavat és a d,l-cisz-3-(foszono-acetil)-piperidin-2karbonsavat az alábbi kromatográfiás körülmények között választjuk szét:
Oszlop: 10-mikro m Whatman Partisii SAX (250x4,6 nm)
Mozgó fázis: 10/90 (tf/tf) acetonitril/víz, amely
0,025 m töménységben sósavtartalmú.
Áramlási sebesség: 1 ml/perc.
Érzékelés: lambda=210 nm.
Injektálás: 2 ml 1 mg/ml koncentrációjú vizes oldat.
A diasztereomereknek megfelelő frakciókat a detektorból kiáramló szelep elfordításával gyűjtjük. Ezeket a szelepeket a HPLC rendszer szabályozza. A gyűjtött frakciókat fagyasztva szárítjuk, és így a címbeli elválasztott vegyületeket kapjuk.
d,l-transz-3-(foszfono-acetil)-piperidin-2-karbonsav ‘H-NMR spektrum (300 MHz, NaOD) ppm 3,16 (d,
J=9,9), 3,10 (m), 3,04 (m), 2,98 (m), 2,78 (m), 2,55 (t, J = 12,1), 2,14 (dm, J= 12,4), 1,68 (dm, J = 12,3),
1,56 (qm, J= 12,4), 1,46 (m). d,l-cisz-3-(foszfono-acetil)-piperidin-2-karbonsav Ή-NMR spektrum (300 MHz, D2O), ppm 3,78 (d, 1),
3,69 (m, 1), 3,38 (m, 1), 3,22-2,93 (m, 3), 2,32 (m,
1), 1,95 (m, 1), 1,79 (m, 1), 1,52 (m, 1).
Más eljárást ismertet a d,l-cisz- vagy a 2(R),3(S) és 2(S),3(R) tiszta enantiomer formájú (I) általános képletű piperidin vegyületek, ahol az általános képletben R5 jelentése hidrogénatom, előállítására az E) reakcióvázlat, ahol - hacsak másképp nem jelezzük - a szubsztituensek jelentése a fent megadott.
E) reakcióvázlat védőcsoport bevezetés (19)-->
a) reakciólépés + (5) kapcsolás (24)-->
b) reakciólépés védőcsoport eltávolítás (25)--> (26)
c) reakciólépés elválasztás kívánt esetben végzett d) reakciólépés (27) (23b)
9-PhF=(71)
R”2 = metilcsoport vagy etilcsoport,
RJ = 1-4 szénatomszámú alkilcsoport.
Az a) reakciólépésben a (19) általános képletű megfelelő d,l-cisz-piperidin-2,3-dikarbonsav diészter származékba védőcsoportot vezetünk be, és a megfelelő (24) általános képletű d(l-cisz-N-védett5 piperidin-2,3-dikarbonsav diészter származékot állítjuk elő az A) reakcióvázlat b) reakciólépésének eljárása szerint.
A b) reakciólépésben a megfelelő (24) általános képletű d,l-cisz-N-védett-piperidin-2,3-dikarbonsav diészter származékot a megfelelő (5) általános képletű megfelelő foszfonát-észterrel kapcsoljuk és az A) reakcióvázlat d) reakciólépése szerinti eljárással a megfelelő (25) általános képletű megfelelő d,l-ciszN-védett-3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil)-piperidin-215 karbonsav észter származékot állítjuk elő.
A c) reakciólépésben a megfelelő (25) általános képletű d,l-cisz-N-védett-3-[(dialkoxi-foszfinil)acetil]-piperidin-2-karbonsav észter származékból az A) reakcióvázlat f) reakciólépése szerinti eljárás20 sál a védőcsoportot eltávolítjuk és a megfelelő (26) általános képletű d, 1 -cisz-3-[(dialkoxi-foszfinil)acetil]-pieridin-2-karbonsav észter származékot állítjuk elő.
A kívánt esetben végezhető d) reakciólépésben a megfelelő (26) általános képletű d,l-cisz-3-[(dialkoxifoszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsav észter származékot a megfelelő (27) általános képletű 3(S)-(-)[(dialkoxi-foszfínil)-acetil]-piperidin-2(R)-karbonsavra és a (23b) általános képletű 3(R)-[(dialkoxi-foszfi30 nil)-acetil]-piperidin-2(S)-karbonsav észterre választjuk valamely ismert eljárás szerint.
A megfeleő (27) általános képletű 3(S)-[(dialkoxifoszfinil)-acetil]-piperidin-2(R)-karbonsav származékot tovább átalakíthatjuk más származékokká az A) reakcióvázlat g, és 1η-i) reakciólépései szerinti eljárásokkal.
A megfelelő (23b) általános képletű 3(R)-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2(S)-karbonsav észter származékot további származékokká alakíthatjuk az
A) reakcióvázlat g,-i) reakciólépései szerinti eljárásokkal.
A megfelelő (I) általános képletű a fenti E) reakcióvázlat szerinti eljárással előállított d,l-cisz-3[(funkcionalizált-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbon45 sav származékok, továbbá 3(S)- [(funkcionalizáltfoszfin i 1)-aceti 1 ] -piperid in-2(R)-karbonsav származékok és a 3(R)-[(funkcionalizált-foszfinil)-acetil]-piperidin-2(S)-karbonsav származékok ugyancsak tovább alakíthatók az (I) általános képletű megfelelő d,l-cisz-3-(l-imino-2-foszfono-etil)-piperidin-2-karbonsav származékokká, továbbá 3(S)-(l-imino-2foszfono-etil)-piperidin-2(R)-karbonsav származékokká és 3(R)-(l-imino-2-foszfono-etil)-piperidin2(S)-karbonsav származékokká.
Az E) reakcióvázlat szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok szakember számára könnyen hozzáférhetők.
Az alábbi példákban részletesen bemutatjuk a jellemző E) reakcióvázlat szerinti eljárást.
HU 208 831 Β
3. példa d,l-cisz-3-[(dietoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2karbonsav metilészter (77)
a) reakciólépés: d,l-cisz-N-(9-fenil-fluorenil)-piperidin-2,3-dikarbonsav dietil-észter
5,0 g (24,8 mmól) d,l-cisz-piperidin-2,3-dikarbonsav dietilésztert és 3,5 g (41,8 mmól) diizopropil-etilamint oldunk 90 ml acetonitrilben. Az elegyhez 8,8 g (27,3 mmól) fenil-fluorenil-bromidot és 8,2 g (24,8 mmól) ólomnitrátot adunk és a reakcióelegyet argon atmoszférában éjjelen át keverjük. Ezután az elegyet 150 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd celite szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrletet 2xtelített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. Ezután magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk.
12,5 g piros színű, habos maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfia segítségével 9:1 hexán/dietil-éter -7: 3 hexán/dietil-éter gradiens eluenst alkalmazva tisztítunk. 8,7 g fehér szilárd címbeli vegyületet kapunk. Op.: 177-177,5 °C (hexán/dietil-éter).
b) reakciólépés: d,l-cisz-N-(9-feniI-fluorenil-3-[(dietoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2-karbonsav etilészter
2,28 g (15 mmól) dietil-metil-foszfátot oldunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután argon atmoszférában 8 ml (1,6 m oldat, 15 mmól) butil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá, és a kapott elegyet 20 percen át -78 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez 2,21 g (5 mmól) d,l-cisz-N-(9-fenil-fluorenil)-piperidin-2,3-dikarbonsav dietil-éter 5 1 vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk, majd a kapott reakcióelegyet 0,5 órán át -78 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciót 2 ml ecetsav hozzáadással leállítjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és ezután 50 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 0,8 g fehér, szilárd terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfia segítségével etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítunk, és a címbeli vegyületet kapjuk (0,5 g).
'H-NMR spektrum (300 MHz, CDC13) ppm 7,69 (dd, 2),
7,15-7,45 (m, 9), 4,1 (tn, 4), 3,78 (d), 3,49 (dt, 1),
2,95-3,3 (m, 4), 2,85 (s, 3), 1,7-2,15 (m, 4), 1,3 (m, 6).
c) reakciólépés: d,l-cisz-3-[(dietoxi-foszfinil)-acetil]piperidin-2-karbonsav etil-észter g d,l-cisz-N-(9-fenil-fluorenil)-3-[(dietoxi-foszfinil)-acetiI]-piperidin-2-karbonsav etil-észtert oldunk 7 ml acetonitril és 1 ml víz elegyében. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 7 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 10x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a címbeli vegyületet kapjuk.
Ή NMR spektrum (300 MHz, CDC13) ppm 4,15 (m,
4), 3,71 (m, 19), 3,69 (s, 3), 2,9-3,4 (tn, 4), 2,70 (m,
1), 1,9-2,2 (m, 4), 1,5 (m, 2), 1,32 (m, 6).
Más eljárást mutatunk be az F) reakcióvázlatban az (I) általános képletű tiszta enantiomer formájú 2(R),3(S) (I) általános képletű telített piperidin származék vegyületek előállítására. Az F) reakcióvázlatban hacsak másképp nem jelezzük, valamennyi szubsztituens jelentése a korábban megadott.
F) reakcióvázlat védőcsoport bevezetés védőcsoport bevezetés (28) -> (29)-->
a) reakciólépés b) reakciólépés +(31) alkilezés védőcsoport bevezetés (30) -> (32) >
c) reakciólépés d) reakciólépés halogéncsere ciklizálás (33) -> (34) ->(35)
e) reakciólépés f) reakciólépés +(5) kapcsolás védőcsoport eltávolítás
-> (36) ->(37)
g) reakciólépés h) reakciólépés
Rj= 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
R’2= benzilcsooprt, vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport
9-PhF= (71)
Az F) reakcióvázlaton bemutatunk egy általános eljárást az (I) általános képletű, ahol az általános képletben R5 jelentése hidrogénatom, tiszta enantiomer formájú 2(R),3(S) telített piridin származékok és a kiindulási vegyületek előállítására.
Az a) reakciólépésben a (28) általános képletű Daszparaginsavat a D) reakcióvázlat a) reakciólépésének eljárása szerint megfelelő védőcsoporttal látjuk el, és a megfelelő (29) képletű béta-metil-D-aszparátot állítjuk elő.
A b) reakciólépésben a (29) képletű béta-metil-Daszpartátba védőcsoportot vezetünk be, és a megfelelő (30) általános képletű alfa-1-4 szénatomszámú alkil, vagy benzil-béta-metil-D-aszparátt-ecetsavas sót állítjuk elő, ahol észterképző csoportként előnyös csoport a terc-butil-csoport.
Például a (29) képletű béta-metil-aszparátot moláris felesleg terc-butil-acetáttal és enyhe moláris felesleg megfelelő savval, mint például perklórsavval reagáltatjuk. A reakcióelegyet jellemzően 1-24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott (30) általános képletű alfa-terc-butil-béta-metil-D-aszparát sót a reakcióelegyből szakirodalomban ismert extrakciós eljárással izoláljuk.
A c) reakciólépésben a (30) általános képletű megfelelő alfa-1-4 szénatomszámú alkil, vagy benzil-bétametil-D-aszpartát ecetsavas sót a megfelelő (31) általános képletű 1 -bróm-3-klór-propán származék segítségével alkilezzüik, és a megfelelő (32) általános képletű alfa-1-4 szénatomszámú alkil, benzil-béta-metil-N-(3klór-propil)-D-aszpartátot állítjuk elő.
Például a megfelelő (30) általános képletű alfa-1-4 szénatomszámú alkil, vagy benzil-béta-metil-D-aszpartát ecetsavas sót mólekvivalens mennyiségű megfe1
HU 208 831 Β lelő (31) átalános képletű l-bróm-3-klór-propánnal és moláris felesleg megfelelő bázissal, mint például trietil-aminnal reagáltatjuk. A reakcióelegyet jellemzően megfelelő oldószerben, mint például acetonitrilben 224 órán át szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott (32) általános képletű alfa1-4 szénatomszámú alkil, vagy benzil-béta-metil-N(3-klór-propil)-D-aszpartátot a szakirodalomban ismert extrakciós eljárásokkal izoláljuk. A termék szilikagélen végzett kromatográfia segítségével tisztítható.
A megfelelő (31) általános képletű l-bróm-3-klórpropán, amelyben R3 jelentése a kívánt végtermékbeni jelentéssel megegyező.
Ad) reakciólépésben a megfelelő (32) általános képletű alfa-1-4 szénatomszámú alkil, vagy benzil-béta-metilN-(3-klór-propil)-D-aszpartátba az A) reakcióvázlat b) reakciólépésének megfelelő eljárással védőcsoportot vezetünk be és a (33) általános képletű megfelelő alta-1-4 szénatomszámú alkil, vagy benzil-béta-metil-N-(3-klórpropil)-N-(9-feniI-fluorenil)-D-aszpartátot állítjuk elő.
Az e) reakciólépésben a megfelelő (33) általános képletű alfa-1-4 szénatomszámú alkil, vagy benzil-béta-metil-N-(3-klór-propil)-N-(9-fenil-fluorenil)-D-aszpartát klorid csoportját helyettesítjük és a megfelelő (34) általános képletű alfa-1-4 szénatomszámú alkil, vagy benzil-béta-metil-N-(3-jód-propil)-N-(9-fenil-fluorenil)-D-aszpartátot állítunk elő.
Például a megfelelő (33) általános képletű alfa-1-4 szénatomszámú alkil, vagy benzil-béta-metil-N-(3-klórpropil)-N-(9-fenil-fluorenil)-D-aszpartátot moláris felesleg jódforással, mint például nátrium-jodiddal reagáltatjuk. A reaktánsokat jellemzően alkalmas szerves oldószerben, mint például acetonitrilben elegyítjük. A reakcióelegyet jellemzően 2-24 órán át szobahőmérséklet és 65 °C hőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott (34) általános képletű alfa-1-4 szénatomszámú alkil, vagy benzil-béta-metil-N-(3-jód-propil)-N-(9-fenil-fluorenil)-D-aszparátot a reakcióelegyből szakirodalomban ismert extrakciós eljárásokkal nyerjük ki. A terméket átkristályosítás segítségével tisztíthatjuk.
Az f) reakciólépésben a megfelelő (34) általános képletű alfa-1-4 szénatomszámú alkil, vagy benzil-béta metil-N-(3-jód-propil)-N-(9-fenil-fluorenil)-D-aszpartát vegyületet ciklizáljuk és a megfelelő (35) általános képletű N-védett-piperidin-2(R)-l-4 szénatomszámú alkil, vagy benzilészter-3(S)-metilészter vegyületet állítjuk elő.
Például a megfelelő (34) általános képletű alfa-1-4 szénatomszámú alkil, vagy benzil-béta-metil-N-(3-jódpropil)-N-(9-fenil-fluorenil)-D-aszpartátot alkalmas bázissal, mint például lítium-diizopropil-aminnal reagáltatjuk. A reaktánsokat jellemzően alkalmas szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban elegyítjük. A reakcióelegyet jellemzően 2-20 órán át -78 °C(-20) °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott (35) általános képletű N-védett-piperidin-2(R)-l-4 szénatomszámú alkil, vagy benzil-észter-3(S)-metiIészter vegyületet a reakcióelegyből alacsony hőmérsékleten protonforrással, mint például diizopropil-fenollal végzett reakció leállítással, majd ezt követő megsavanyítással és szakirodalomban ismert extraciós eljárással izolálhatjuk. A termék szilikagélen végzett kromatográfia segítségével tisztítható.
A g) reakciólépésben a megfelelő (35) általános képletű N-(9-fenil-fluorenil)-piperidin-2(R) 1-4 szénatomszámú alkil, vagy benzilészter-3(S)-metilésztert a megfelelő (5) általános képletű foszfonát-észterrel kapcsoljuk az A) reakcióvázlat d) reakciólépése szerinti eljárással és a (36) általános képletű megfelelő N-(9fenil-fluorenil)-3(S)-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-2(R)-karbonsav benzil- vagy 1-4 szénatomszámú alkilésztert állítjuk elő.
A h) reakciólépésben a (36) általános képletű megfelelő N-(9-fenil-fluorenil)-3(S)-[(dialkoxi-foszfinil)acetil]-piperidin-2(R)-karbonsav benzil- vagy 1-4 szénatoszámú alkilészterből a védőcsoportot eltávolítjuk és az A) reakcióvázlat f) reakciólépése szerinti eljárással a megfelelő (37) általános képletű 3(S)-[(dialkoxifoszfinil)-acetil]-piperidin-2(R)-karbonsav benzilvagy 1-4 szénatomszámú alkilésztert állítjuk elő.
A megfelelő (37) általános képletű 3(S)-[(dialkoxifoszfinil)-acetil]-piperidin-2(R)-karbonsav benzilvagy 1-4 szénatomszámú alkilésztert tovább átalakíthatjuk a korábban leírt A) reakcióvázlat gt-i) reakciólépések szerinti eljárásokkal.
A fenti F) reakcióvázlat szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 3(S)-[(funkcionalizált-foszfínil)-acetil]piperidin-2(R)-karbonsav származékok továbbá átalakíthatók a megfelelő (I) általános képletű 3(S)-(l-imino-2foszfono-etil)-piperidin-2(R)-karbonsav származékká.
Hasonlóképpen a megfelelő (I) általános képletű tiszta enantiomer formájú 2(S),3(R) (I) általános képletű telített piperidin származékok állíthatók elő az F) reakcióvázlatnak megfelelő eljárással, amennyiben a (28) képletű D-aszparaginsav helyett L-aszparaginsavat alkalmazunk.
Az F) reakcióvázlat szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok szakember számára könnyen hozzáférhetők.
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk az F) reakcióvázlat szerinti eljárást.
4. példa
3(S)-[(foszfono-acetil)-piperidin-2(R)-karbonsav (78)
a) reakciólépés: béta-metil-D-aszpartát hidroklorid
525 ml metanolt -20 °C hőmérsékletre hűtünk és nitrogén atmoszférába helyezünk. Ezután 80 ml tionilkloridot csepegtetünk hozzá. Az elegyhez egy adagban 100 g (0,75 mól) D-aszparaginsavat adunk, majd hagyjuk körülbelül 1 óra alatt szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet 50 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,25 1 száraz éterbe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, majd részben 500 ml meleg etanolban újraoldjuk és újra leszűrjük. A leszűrt anyagot
1,5 1 dietl-éterhez adjuk, majd a csapadékot ismét leszűrjük. A szilárd anyagot megszárítjuk és 85,3 g (62% termelés) címbeli vegyületet kapunk.
Ή-NMR spektrum (300 MHz, CDC13) ppm 4,22 (t, 1),
3,67 (s, 3), 2,96 (dd, 2).
b) reakciólépés: alfa-terc-butil-béta-metil-D-aszparát ecetsavas só
HU 208 831 Β g (0,22 mól) béta-metil-D-aszpartát hidrokloridot oldunk 1,5 1 terc-butil-acetátban, majd 20,7 ml (20% oldat, 0,24 mól) perklórsavat adunk hozzá. Az elegyet argon atmoszférában szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután az elegyet telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatba öntjük, majd addig adunk hozzá szilárd nátrium-hidrogénkarbonátot, amíg bázikussá nem válik. Ezután az elegyhez etil-acetátot adunk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 34 g világos olaj formájú címbeli vegyületet kapunk.
Ή-NMR spektrum (300 MHz, CDC13) ppm 5,64 (bs,
3), 3,78 (dd, 1), 3,76 (s, 3), 2,8 (m, 2), 2,04 (s, 3),
1,46 (s, 9).
c) reakciólépés: alfa-terc-butil-béta-metil-N-(3-klórpropil)-D-aszpartát g (0,196 mól) alfa-terc-butil-béta-metil-D-aszpartát ecetsavas sót, 90 g l-bróm-3-klór-propánt, 40 g trietil-amint és 150 ml acetonitrilt elegyítünk. Az elegyet 80 ’C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a kapott maradékot 250 ml etil-acetátban oldjuk. Az elegyet 100 ml telített sóoldattal, 100 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, és ismét 100 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen (1:1 etil-acetát/hexán) kromatográfia segítségével tisztítjuk és 32 g címbeli vegyületet kapunk. Ή-NMR spektrum (90 MHz, CDC13) ppm 3,74 (s, 3),
3,6 (m, 2), 2,8 (m, 1), 2,65 (m, 2), 1,9 (m, 2), 1,5 (s,
9).
d) reakciólépés: alfa-terc-butil-béta-metil-N-(3-klórpropil)-N-(9-fenil-fluorenil)-D-aszpartát
24.8 g (88,6 mmól) alfa-terc-butil-béta-metil-N-(3klór-propil)-D-aszpartátot oldunk 150 ml száraz acetonitrilben és az oldatot nitrogén atmoszférába helyezzük. Az oldathoz erős keverés közben 24,8 g (74,8 mmól) ólomnitrátot adunk, és párhuzamosan 5 órán át 32 g (99,6 mmól) 9-fenil-fluorenil-bromid 100 ml kloroformban készült oldatát és 20,4 ml (117 mmól) diizopropil-etil-amin acetonitrilben készült oldatát csepegtetjük. Az elegyhez ezután 250 ml diklór-metánt adunk, leszűrjük, majd a szűrlethez további 300 ml diklórmetánt adunk. Az oldatot 2x 250 ml telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal, lx 250 ml telített sóoldattal és lx 250 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Ezután nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen (10% hexán-tartalmú diklórmetán) kromatográfia segítségével tisztítjuk és 26 g címbeli vegyületet kapunk.
Ή-NMR spektrum (300 MHz, CDC13) ppm 7,2-7,7 (m, 13), 3,79 (dd, 1), 3,6-3,4 (m, 2), 3,48 (s, 3), 3,2 (m, 1), 2,85 (m, 1), 2,62 (dd, 1), 1,85-2,1 (m, 2),
1.8 (m, dd), 1,43 (s, 9).
e) reakciólépés: alfa-terc-butil-béta-metil-N-(3-jódpropil)-N-(9-fenil-fluorenil)-D-aszpartát g (0,05 mól) alfa-terc-butil-béta-metil-N-(3klór-propil)-N-(9-fenil-fluorenil)-D-aszpartátot, 50 g nátriumjodidot és 250 ml száraz acetonitrilt elegyítünk, majd az elegyet nirogénatmoszférában 16 órán át 65 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, és 250 ml diklór-metánt adunk hozzá, majd leszűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk, A maradékot 300 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot 100 ml vízzel, 5%-os nátriumtioszulfáttal, 100 ml vízzel és 100 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk, és 21,5 g címbeli vegyületet kapunk. Ή-NMR spektrum (300 MHz, CDC13), ppm 7,2-7,8 (m, 13), 3,79 (dd, 1), 3,48 (s, 3), 2,95-3,2 (m, 3),
2,88 (m, 1), 1,8-2,3 (m, 2), 1,79 (dd, 1), 1,43 (s, 9).
f) reakciólépés: N-(9-fenil-fluorenil)-piperidin-2(R)terc-butil-észter-3(S)-metilészter ml (85,6 mmól) diizopropil-amint száraz tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldatot inért atmoszférában -78 ’C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 52 ml (1,6 m hexános oldat, 83,2 mmól) butil-lítiumot adunk, majd 20 percen át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután 20 g (32,7 mmól) alfa-terc-butil-béta-metil-N-(3jód-propil)-N-(9-fenil-fluorenil)-D-aszpartát 50 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük az elegybe, majd azt 1 órán át -78 ’C hőmérsékleten és 3 órán át -38 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután ismét -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd kanülön keresztül
30,8 g (0,17 mól) diizopropil-fenol 200 ml tetrahidrofuránban készült -78 ’C hőmérsékletű oldatához adagoljuk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 5,2 ml ecetsavat adunk hozzá. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre melegítjük, majd a reakciót 100 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A keveréket 500 ml diklórmetán és 300 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen (10% hexán tartalmú diklórmetán) kromatográfia segítségével tisztítjuk és 13,8 g címbeli vegyületet kapunk.
Ή-NMR spektrum (CDC13) ppm 7,2-7,8 (m, 13), 3,82 (d, 1), 3,69 (td, 1), 3,55 (s, 3), 3,11 (m, 1), 2,91 (m,
1), 2,08 (m, 1), 1,6-1,9 (m, 2), 1,31 (m, 1), 1,03 (m,
9)·
g) reakciólépés: N-(9-fenil-fluorenil)-3-(S)-[(dietoxifoszfinil)-acetil]-piperidin-2(R)-karbonsav terc-butil-észter
0,57 g dietil-metil-foszfátot 10 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldatot argon atmoszférában -78 ’C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 2,34 ml (1,6 m oldat) butil-lítiumot csepegtetünk hozzá, majd 20 percen át-78 ’C hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,6 g (1,24 mmól) N-(9-fenil-fluorenil)-piperidin2(R)-terc-butilészter-3(S)-metilészter 10 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk, majd a keveréket 2 órán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Azután a reakciót 1 ml ecetsav beadagolással leállítjuk, az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, A keveréket 100 ml etil-acetátba öntjük, majd az oldatot 100 ml telített sóoldattal, 100 ml vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a
HU 208 831 Β maradékot szilikagélen (etil-acetát eluens) kromatográfia segítségével tisztítjuk. 0,45 g címbeli vegyületet kapunk.
Ή-NMR spektrum (300 MHz, CDC13) ppm 7,2-7,8 (m, 13), 4,13 (m, 4), 3,79 (d, 1), 3,73 (m, 1), 3,23 (m, 1), 3,09(m, 1),3,03 (dd, 1).
h) reakciólépés: 3(S)-(foszfono-acetil)-piperidin-2(R)karbonsav ml trifluor-ecetsavat elegyítünk 10 ml acetonitrillel, majd az elegyet jegesen hűtött 3,5 g (5,8 mmól) N-9-(fenil-fluorenil)-3(S)-[(dietoxi-foszfinil)-acetiI]-piperidin-2(R)-karbonsav terc-butil-észter 40 ml acetonirilben és 4 ml vízben készült jegesen hűtött oldatához csepegtetjük. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és további 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatba (500 ml) öntjük, és a kapott keveréket 3x 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és a maradékot 20 ml etil-acetát és 20 ml diklór-metán elegyben oldjuk. Az oldathoz nitrogén atmoszférában 5 ml (35 mmól) trimetil-szililkloridot adunk, majd éjjelen át keverjük, és ezután vizet adunk hozzá. A keveréket 15 percig keverjük, majd nitrogén alkalmazásával maradékká pároljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk, és az oldatot 5 xlOO ml toluollal mossuk. Az oldatot ezután fagyasztva szárítjuk, majd a maradékot 10 ml metanol és 5 ml izopropanol elegyben oldjuk. Az elegyhez 5 ml propilén-oxidot adunk, majd a kivált csapadékot leszűrjük, és a címbeli vegyületet kapjuk.
‘H-NMR spektrum (300 MHz, D2O) ppm 3,88 (d, I),
3,73 (m, 1), 3,41 (m, 1), 3,14 (dd, 2), 3,01 (m, 1),
2,87 (m, 1), 1,98 (m, 1), 1,82 (m, 1), 1,44 (m, 1).
Az (I) általános képletű 2(R),3(S) telített piperidin származékok, ahol az általános képletben R5 jelentése lineáris 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és a (41) képletű kiindulási vegyületek előállítási eljárást a H) reakcióvázlaton mutatjuk be.
H) reakcióvázlat alkilezés; ciklizálás +(5) kapcsolás (34) -> (41)--> (42)
a) reakciólépés b) reakciólépés védőcsoport eltávolítás
--> (43)
c) reakciólépés
9-PhF= (71)
Rj= 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
R2= 1-4 szénatomszámú alkilcsoport
A H) reakcióvázlat általános eljárást mutat be a (I) általános képletű 2(R),3(S) telített piperidin származékok előállítására, ahol az általános képletben R5 jelentése lineáris 1-4 szénatomszámú alkilcsoport.
Az a) reakciólépésben a megfelelő (34) általános képletű alfa-1-4 szénatomszámú alkil, vagy benzil-béta-metil-N-(3-jód-propil)-N-(9-fenil-fluorenil)-D-aszpartátot alkilező ciklizálási reakcióban reagáltatjuk az R5-Hal általános képletű alkilezőszerrel, ahol Hal jelentése brómatom vagy jódatom, és így a megfelelő (41) általános képletű N-(9-fenil-fluorenil)-piperidin2(R)-1—4 szénatomszámú alkil, vagy benzil-észter3(R)-alkil-3(S)-metilészter származékot állítjuk elő. A megfelelő alkalmazható R5-Hal általános képletű alkilezőszer, amelyben Hal jelentése brómatom vagy jódatom és Rs jelentése a végtermékbeni jelentésnek megfelelő.
Például a megfelelő (34) általános képletű alfa-1-4 szénatomszámú alkil, vagy benzil-béta-metil-N-(3-jódprop i 1) -N-(9-fen il -fi uoren i l)-D-aszpartátot reagáltatjuk valamely bázissal, mint például lítium-diizopropilaminnal. A reaktánsokat jellemzően alkalmas szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban elegyítjük. A reakcióelegyet jellemzően 2-20 órán át-78 °C(-20) °C közötti hőmérsékleten keverjük. A (41) általános képletű N-(9-fenil-fluorenil)-piperidin-2(S)-l-4 szénatomszámú alkil vagy benzilészter-3(R)-alkil3(S)-metilészter vegyületet a reakcióelegyből úgy nyerjük ki, hogy az elegyet alacsony hőmérsékleten valamely R5-Hal általános képletű alkilezőszerbe öntjük, és így a korábbi reakciót leállítjuk, majd az elegyet megsavanyítjuk, és ezt követően a terméket szakirodalomban ismert extrakciós eljárásokkal izoláljuk. A termék szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítható.
A b) reakciólépésben a megfelelő (41) általános képletű N-(9-fenil-fluorenil)-piperidin-2(R)-l-4 szénatomszámú alkil, vagy benzilészter-3(R)-alkil-3(S)metilésztert a megfelelő (5) általános képletű foszfonát-észterrel reagáltatjuk kapcsolási reakcióban, és az A) reakcióvázlat d) reakciólépése szerinti eljárással a megfelelő (42) általános képletű N-(9-fenil-fluorenil)3(S)-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-3(R)-alkil2(R)-karbonsav benzil- vagy 1-4 szénatomszámú alkilésztert állítjuk elő.
A c) reakciólépésben a megfelelő N-(9-fenil-fluorenil)-3(S)-[(dialkoxi-foszfiníl)-acetil]-3(R)-alkil-2(R)karbonsav benzil- vagy 1-4 szénatomszámú alkilészterből a védőcsoportot eltávolítjuk, és a megfelelő (43) általános képletű 3(S)-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-3(R)-alkil-2(R)-karbonsav 1-4 szénatomszámú alkilésztert állítjuk elő.
A megfelelő (43) általános képletű 3(S)-[(dialkoxifoszfonil)-acetil]-3(R)-alkil-2(R)-karbonsav benzilvagy 1-4 szénatomszámú alkilészter vegyületek a korábbi A) reakcióvázlat gj—i) reakciólépései szerinti eljárásokkal további származékokká alakíthatók.
A megfelelő 3(S)-[(funkcionalizált-foszfinil)-acetil]-piperidin-3(R)-alkil-2(R)-karbonsav-származékot, amelyek az (I) általános képletű vegyületek a korábbi C) reakcióvázlat a) reakciólépése szerinti eljárással további (I) általános képletű megfelelő 3(S)-(l-imino-2foszfono-eti!)-piperidin-3(R)-alkil-2(R)-karbonsavszármazékok alakíthatjuk át.
Más eljárás szerint a H) reakcióvázlat szerinti eljárással (I) általános képletű tiszta enantiomer forma 2(S),3(R) telített piperidin származékokat, ahol az általános képletben R5 jelentése lineáris 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy fenil-alkil-csoport állíthatunk elő, amennyiben a megfelelő N-(9-fenil-flu11
HU 208 831 Β orenil)-piperidin-2(S)-l-4 szénatomszámú alkil, vagy benzilészter-3(R)-metilészter vegyülettel helyettesítjük az eljárásban a (35) általános képletű megfelelő N-(9-fenil-fluorenil)-piperidin-2(R)-l-4 szénatomszámú alkil-észter-3(S)-metilészter vegyületet. A megfelelő N-(9-fenil-fluorenil)-piperidin2(S)-1—4 szénatomszámú alkil-észter-3(R)-metilészter az F) reakcióvázlat szerinti eljárással állítható elő a (28) képletű D-aszparaginsavat L-aszparaginsavval helyettesítve.
A H) reakcióvázlat eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok a szakember számára könnyen rendelkezésre állnak.
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a H) reakcióvázlat szerinti eljárást.
5. példa
3(S)-(foszfono-acetil)-piperidin-3-metil-2(R)-karbonsav (80)
a) reakciólépés: N-(9-fenil-fluorenil)-piperidin-3(R)metil-2(R)-terc-butil-észter-3(S)-metilészter 0,73 ml diizopropil-amint 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldatot inért atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 3,11 ml (1,6 m oldat hexánban) butil-lítiumot csepegtetünk hozzá, majd az elegyet 15 percen át 0 °C hőmérsékleten, majd 15 percen át-78 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a keverékhez 1,22 g alfa-terc-butil-béta-metil-N-(3-jód-propil)-N-(9-fenil-fluorenil)-D-aszpartát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át -78 °C hőmérsékleten, majd 3 órán át -38 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet -78 °C hőmérsékletre hűtjük, majd kanülön át 3 ml jód-metán 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatához adjuk. Az elegyet 3 órán át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd a reakciót ecetsav hozzáadással leállítjuk és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot szilikagélen (diklórmetán eluens) kromatográfia segítségével tisztítjuk, így szennyezett címbeli vegyületet kapunk.
0,35 ml (2,5 mmól) diizopropil-amint oldunk vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldatot inért atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az oldathoz 1,4 ml (1,6 m oldat hexánban 2,5 mmól) csepegtetünk és az elegyet 0,5 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet -78 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 0,43 ml (2,5 mmól) hexametil-foszforamidot, majd 0,8 g (1,7 mmól) N-(9-fenil-fluorenil)-piperidin-2(S)-terc-butil-észter-3(S)-metil-észter 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. Az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd 0,42 ml (6,8 mmól) jód-metánt adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd a reakciót ecetsav hozzáadásával leállítjuk, és a keveréket szobahőmérsékletre melegítjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen (80 : 20 diklórmetán/hexán eluens) kromatográfia segítségével tisztítjuk, így 0,56 g címbeli vegyületet kapunk.
Ή-NMR spektrum (300 MHz, CDC13) ppm 7,18-7,75 (m, 13), 3,93 (s, 1), 3,88 (s, 3), 3,82 (m, 1), 3,08 (m,
1), 2,59 (m, 1), 2,14 (m, 1), 1,98 (m, 1), 1,78 (m, 1),
1,62 (m, 1), 1,08 (s, 9).
b) reakciólépés: N-(9-fenil-fluorenil)-3(S)-[(dietoxifoszfinil)-acetil]-piperidin-3(R)-metil-2(R)-karbonsav terc-butil-észter
1,14 g (7,5 mmól) dietil-metil-foszfonátot oldunk vízmentes 10 ml tetrahidrofuránban, majd inért atmoszférában az oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtjük és 4,68 ml (1,6 m hexános oldat, 7,5 mmól) butil-lítiumot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 20 percen át keverjük, majd 0,55 g (1,1 mmól) N-(9-fenil-fluorenil)-piperidin-3(R)-metil-2(R)-terc-butilészter-3(S) -metilészter 10 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A keveréket 4 órán át -48 “C hőmérsékleten keverjük, majd 2 ml ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk és 0,33 g címbeli vegyületet kapunk.
'H-NMR spektrum (300 MHz, CDC13) ppm 7,18-8,75 (m, 13), 4,10 (m, 4), 3,54 (m, 1), 3,51 (s, 1), 3,15 (m, 1), 2,99 (m, 2), 2,48 (m, 1), 1,98 (m, 1), 1,29 (m, 6), 0,92 (s, 9).
c) reakciólépés: 3(S)-(foszfono-acetil)-piperidin-3(R)meti l-2(R)-karbonsav
0,35 g N-(9-fenil-fluorenil)-3(S)-[(dietoxi-foszfinil)-acetil]-piperidin-3(R)-metil-2(R)-karbonsav tercbutil-észtert oldunk acetonitrilben, az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, erősen keverjük és 20 1 trifluorecetsav 2 ml vízzel készült elegyét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és 3 órán át keverjük. Az oldatot ezután bepároljuk és a szilárd maradékot 100 ml vízben oldjuk. Az oldatot 100 ml toluollal mossuk. Ezután fagyasztva szárítjuk és a vizes fázisból fehér szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 10 ml acetonitril és 10 ml diklór-metán elegyben oldjuk. Ezután enyhe nitrogénáramot vezetünk át az oldaton és 2 ml trimetil-szilil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 6 órán át keverjük, majd a reakciót víz hozzáadással leállítjuk. Az elegyet 5x100 ml toluollal mossuk. Ezután a vizes fázist fagyasztva szárítjuk és a kapott sárga, szilárd maradékot 5 ml metanol és 2,5 ml izopropanol elegyben oldjuk. Az oldathoz 2,0 mi propilén-oxidot adunk, és 2 órán át keverjük. A csapadékot leszűrjük, és a címbeli vegyületet kapjuk.
1 H-NMR spektrum (300 MHz, D2O) ppm, 3,69 (s, 1),
3,32 (m, 1), 2,9 (m, 1), 2,28 (m, 1), 1,4-1,8 (m, 3),
1,53 (s, 3).
Az (I) általános képletű találmány szerinti pirrolidin vegyületeket, ahol az általános képletben R5 jelentése hidrogénatom, és a kiindulási vegyületek előállítására alkalmas általános eljárást mutatunk be a K) reakcióvázlatban. A K) reakcióvázlatban, hacsak másképp nem jelezzük, valamennyi szubsztituens jelentése a korábban megadott.
HU 208 831 Β
K) reakcióvázlat jódozás helyettesítés alkilezés (51)--> (52)-~>(53) —-->
a) reakciólépés B) reakciólépés + (54)
c)reakciólépés ciklizálás védőcsoport bevezetése (55)--> (56)-->(57)
d) reakciólépés e) reakciólépés kapcsolás +(5) védőcsoport eltávolítás
-> (58)--) (59a)+(59b)
f) reakciólépés g) reakciólépés
Bz = benzil-csoport CHn-CUL
9-PhF = (71A)
R i 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
R2“ 1-4 szénatomszámú alkilcsoport
R7 = etilcsoport, vagy terc-butil-csoport
A K) reakcióvázlat általános eljárást mutat be az (I) általános képletű, ahol az általános képletben R5 jelentése hidrogénatom, pirrolidin vegyületek előállítására.
Az a) reakciólépésben a megfelelő (51) általános képletű etil-4-klór-butirát 4-klór-csoportját jódatomra cseréljük és a megfelelő (52) általános képletű etil-3jód-butirátot állítjuk elő az F) reakcióvázlat e) reakciólépése szerinti eljárással.
A b) reakciólépésben a megfelelő (52) általános képletű etil-4-jód-butirát 4-jód-csoportját dibenzilaminnal helyettesítjük, és a megfelelő (53) általános képletű etil-4-(dibenzil-amino)-butirátot adunk.
Például a megfelelő (52) általános képletű etil-4jód-butirátot mólekvivalens dimetil-aminnal és mólekvivalens alkalmas bázissal, mint például kálium-karbonáttal reagáltatjuk. A reaktánsokat jellemzően alkalmas szerves oldószerben, mint például etanolban elegyítjük. A reakcióelegyet jellemzően 2-24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az (53) általános képletű etil4-(dibenzil-amino)-butirátot a reakcióelegyből az oldószer elpárologtatásával nyerjük ki. A terméket kívánt esetben szilikagélen kromatográfia segítségével tisztíthatjuk.
A c) reakciólépésben a megfelelő (53) általános képletű etil-4-(dibenzil-amino)-butirátot megfelelő (54) általános képletű dialkil-oxaláttal alkilezzük és így a megfelelő (55) általános képletű etil-4-(dibenzilamino)-2-(alkil-oxilil)-butirátot állítjuk elő.
Például a megfelelő (53) általános képletű etil-4(dibenzil-amino)-butirátot mólekvivalens megfelelő (54) általános képletű dialkil-oxaláttal és mólekvivalens bázissal, mint például káliumkarbonáttal reagáltatjuk. A reaktánsokat jellemzően alkalmas szerves oldószerben, mint például etanol/benzol elegyben elegyítjük. A reakcióelegyet jellemzően 2-24 órán át szobahőmérséklet és visszafolyatás melletti forrás hőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük. Az (55) általános képletű etil-4-(dibenzil-amino)-2-(alkil-oxilil)-butirátot a reakcióelegyből annak megsavanyításával, majd az oldószer elpárologtatásával nyerjük ki. A termék szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítható.
A d) reakciólépésben az (55) általános képletű etil4-(dibenzil-amino)-2-(alkil-oxilil)-butirátot ciklizáljuk, és a megfelelő (56) általános képletű d,l-cisz-2-(alkilkarboxilát)-3-(etil-karboxilát) pirrolidin vegyületet nyerjük.
Például a megfelelő (55) általános képletű etil-4(dibenzil-amino)-2-(alkil-oxilil)-butirátot katalitikus mennyiségű hidrogénező katalizátorral, mint például palládium-hidroxiddal elegyítjük. A reaktánsokat jellemzően alkalmas szerves oldószerben, mint például etanolban elegyítjük. A reakcióelegyet jellemzően 3050 psi hidrogénnyomás alkalmazásával 2-16 órán át szobahőmérsékleten rázatjuk. Az (56) általános képletű d,l-cisz-2-(alkil-karboxilát)-3-(etil-karboxilát) pirrolidin terméket a reakcióelegyből szűréssel és az oldószer elpárologtatásával nyerjük ki. A termék szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítható.
Az e) reakciólépésben a megfelelő (56) általános képletű d,l-cisz-2-(alkil-karboxilát)-3-(etil-karboxilát) pirrolidin vegyületbe védőcsoportot vezetünk be az A) reakcióvázlat b) reakciólépése szerinti eljárásnak megfelelően és az (57) általános képletű, d,l-cisz-N-(9-fenil-fluorenil)-2-(alkil-karboxilát)-3-(etil-karboxiIát) pirrolidin vegyületet állítjuk elő.
Az f) reakciólépésben az (57) általános képletű megfelelő d,l-cisz-N-(9-fenil-fluorenil)-2-(alkil-karboxilát)-3-(etil-karboxilát) pirrolidin vegyületet a megfelelő (5) általános képletű foszfonát-észterrel kapcsoljuk és a megfelelő (58) általános képletű d,l-cisz-N-(9fenil-fluorenil)-3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-pirrolidin-2-karbonsav észtert állítjuk elő, az A) reakcióvázlat
d) reakciólépése szerinti eljárással.
A g) reakciólépésben a megfelelő (58) általános képletű d,l-cisz-N-(9-fenil-fluorenil)-3“[(dialkoxifoszfinil)-acetil]-pirrolidin-2-karbonsav észter származékból a védőcsoportot az A) reakcióvázlat f) reakciólépése szerinti eljárással eltávolítjuk és a megfelelő (59a) általános képletű d, l-cisz-3-[(dialkoxi-foszfinil)acetil]-pirrolidin-2-karbonsav észter származékot és az (59b) általános képletű d,l-transz-3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-pirrolidin-2-karbonsav észter származékot állítjuk elő.
A megfelelő (59a) általános képletű d,l-cisz-3[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-pirrolidin-2-karbonsav észter származékok és (59b) általános képletű d,l-transz3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-pirrolidin-2-karbonsavészter származék diasztereomer párjaira választható szét a B) reakcióvázlat szerinti eljárással.
Más eljárás szerint a K) reakcióvázlat szerinti eljárással előállíthatjuk a tiszta enantiomer 3(S)-[(dialkoxifoszfinil)-acetil]-pirrolidin-2(R)-karbonsav észter és a tiszta enantiomer 3(R)-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-pirrolidin-2(S)-karbonsav észtert úgy, hogy megfelelő d,l-cisz-3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-pirrolidin-2-karbonsav észtert (59a) és a d,l-transz-3-[dialkoxi-foszfinil)-acetil]-pirrolidin-2-karbonsav észtert (59b) az E) reakcióvázlat kívánt esetben végzett d) reakciólépése szerinti eljárással enzimatikus hidrolízisnek vetjük alá.
Ezen túlmenően a tiszta enantiomer forma 3(S)[(dialkoxi-foszfinil)-acetiI]-pirrolidin-2(R)-karbonsav13
HU 208 831 Β észtert és a tiszta enantiomer forma 3(R)-[(dialkoxifoszfinil)-acetil]-pirrolidin-2(S)-karbonsav észtert a K) reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, d,lcisz-3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-pirrolidin-2-karbonsav észtert (59a) az E) reakcióvázlat kívánt esetben végzett d) reakciólépése szerinti eljárással enzimatikus hidrolízisnek vetjük alá.
Hasonlóan a tiszta enantiomer forma 3(S)-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-pirrolidin-2(S)-karbonsav észtert és a tiszta enantiomer forma 3(R)-[(dialkoxi-foszfinil)acetil]-pirrolidin-2(R)-karbonsav észtert állíthatjuk elő a K) reakcióvázlat szerinti eljárással úgy, hogy a megfelelő d, l-transz-3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil]-pirrolidin-2-karbonsav észtert a korábban leírt enzimatikus hidrolízisnek vetjük alá.
A megfelelő (I) általános képletű 3-[(dialkoxi-foszfinil)-acetil)-pirrolidin-2-karbonsav észtert, amelyet a K) reakcióvázlat szerinti eljárással állítottunk elő, a korábbi A) reakcióvázlat g|-i) reakciólépései szerinti eljárásokkal további származékokká alakíthatjuk.
A megfelelő (I) általános képletű K) reakcióvázlat szerinti eljárással előállított 3-[(funkcionalizált-foszfin il)-acetil] -pirrolidin-2-karbonsav-származékokat a megfelelő (I) általános képletű 3-(l-imino-2-foszfonoetil)-pirrolidin-2-karbonsav-származékokká alakíthatjuk.
A K) reakcióvázlat szerinti eljárásban alkalmazható kiindulási anyagok a szakember számára könnyen rendelkezésre állnak.
A K) reakcióvázlat szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
6. példa d, 1 -cisz-3-(foszfono-acetil)-pirrolidin-4-metil-2karbonsav (84a) és d,l-transz-3-(foszfono-acetil)pirrolidin-4-metil-2-karbonsav (84b)
a) reakciólépés: etil-4-jód-3-metil-butirát g etil-4-klór-3-metil-butirátot, 400 ml acetont és 100 g nátrium-jodidot elegyítünk és az elegyet 8 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és 400 ml diklórmetánt adunk hozzá. A reakcióelegyet leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 200 ml diklór-metán és 300 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Az olajos maradékot desztilláció segítségével tisztítjuk és a címbeli vegyületet kapjuk.
b) reakciólépés: etil-4-(dibenzil-amino)-3-metil-butirát
4,61 g (0,18 mmól), 35,5 g (0,18 mmól) dibenzilamin, 24,9 g (0,18 mmól) kálium-karbonát és 4Á molekulaszitán szárított 114 ml etanol elegyét 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután 100 ml diklór-metánt adunk, majd leszűrjük. Az szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítjuk, így a címbeli vegyületet kapjuk.
c) reakciólépés: etil-4-(dibenzil-amino)-3-metil-2(terc-butil-oxilil)-butirát
20,5 g (63 mmól) etil-4-(dibenzil-amino)-3-metilburirát, 10 g (63 mmól) terc-butil-oxalát, 9,3 g káliumkarbonát, 5 ml etanol és 150 ml benzol elegyét éjszakán át nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 10 ml etanolt adunk hozzá, majd további egy órán át keverjük. A reakciót ecetsav hozzáadásával leállítjuk addig, amíg a sötét szín világossárgává válik. Ezután az elegyet celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítjuk és a címbeli vegyületet kapjuk.
d) reakciólépés: d,l-cisz-4-metil-2-(terc-butil-karboxilát)-3-(etil-karboxilát)-pirrolidin g etil-4-(dibenzil-amino)-3-metil-2-(terc-butiloxílil)-butirát 1 g 20%-os aktív szénre felvitt palládium-hidroxid és etanol elegyét Paar hidrogénezőbe helyezzük és 206 kPa hidrogénnyomás alkalmazásával 3 órán át hidrogénezzük. Az elegyet ezután leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítjuk és a címbeli vegyületet kapjuk.
e) reakciolépés: d,l-cisz-N-(9-fenil-fluorenil)-4-metil2-(terc-butil-karboxilát)-3-(etil-karboxilát)-pirrolidin g d,l-cisz-4-metil-2-(terc-butil-karboxilát)-3(etil-karboxilát)-pirrolidin, 8,39 g (26 mmól) 9-fenilfluorenil-bromid, 3,9 g (24 mmól) ólomnitrát, 5 ml (28 mmól) diizopropil-etil-amin és 100 ml acetonitril elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml diklórmetánt adunk hozzá. Az elegyet szilikagélen leszűrjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítjuk, és a címbeli vegyületet kapjuk.
f) reakciólépés: d,l-cisz-N-(9-fenil-fluorenil)-3-[(dietoxi-foszfinil)-acetil]-pirrolidin-4-metil-2-karbonsav terc-butil-észter
9,25 g (60 mmól) dietil-metil-foszfonátot oldunk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldatot inért atmoszférában -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután
37,5 ml (1,6 m hexános oldat, 60 mmól) butil-lítiumot adunk hozzá és 0,5 órán át keverjük. Ezután 10,2 g (20 mmól) d,l-cisz-N-(9-fenil-fluorenil)-4-metil-2(terc-butil-karboxilát)-3-(etil-karboxilát)-pirrolidin 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk az elegyhez, majd 1 órán át -78 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciót ecetsav hozzáadással leállítjuk, majd 100 ml telített sóoldatba öntjük az elegyet. A keveréket 2x 100 ml etil-acetáttal exraháljuk, majd az extraktumot megszárítjuk. A terméket szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A címbeli vegyületet kapjuk.
g) reakciólépés: d,l-cisz-3-(foszfono-acetil)-pirrolidin-4-metil-2-karbonsav és d,l-transz-3-(foszfonoacetil)-pirrolidin-4-metil-2-karbonsav g d,l-cisz-N-(9-fenil-fluorenil)-3-[(dietoxifoszfinil)-acetil]-pirrolidin-4-metil-2-karbonsav tercbutil-észtert 30 ml trifluor-ecetsavval és 1 ml vízzel elegyítünk. Az elegyet keverjük, majd nitrogén átbuborékoltatással bepároljuk. A maradékot 120 ml vízben oldjuk, majd 75 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist fagyasztva szárítjuk és a sárga olajos maradékot 20 1 acetoniril és 20 ml diklórmetán elegyben oldjuk. Az oldathoz 3,5 ml (24 mmól) trimetil-szilil14
HU 208 831 Β jodidot adunk, majd 5 órán át keverjük. Ezután 250 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 3x250 ml toluollal mossuk. A vizes fázist fagyasztva szárítjuk és szilárd maradékot kapunk. A maradékot 10 ml metol és 5 ml izopropanol elegyben oldjuk, az elegyhez 2 ml propilén-oxidot adunk és 1 órán át keverjük. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk, a címbeli vegyületet kapjuk. A terméket nagy nyomású folyadékkromatográfia segítségével P/10 SAX M(20-24) (Whatman) oszlopon 0,0025 m sósav/acetonitril eluens alkalmazásával alkotóira választjuk szét és a címbeli vegyületeket kapjuk.
7. példa d,l-cisz-3-(foszfono-acetil)-pirrolidin-2-karbonsav és d, l-transz-3-(foszfono-acetil)-pirrolidin-2-karbonsav (85a és 85b)
a) reakciólépés: etil-4-jód-butirát g etil-4-klór-butirát, 400 ml aceton és 100 g nátrium-jodid elegyét 8 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és 400 ml diklór-metánt adunk hozzá. A keveréket leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 200 ml diklórmetán és 200 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk és az olajos maradékot desztilláció segítségével tisztítjuk. 86 g címbeli vegyületet kapunk. fp.: 64 °C/0,5 Hgmm.
b) reakciólépés: etil-4-(dibenzil-amino)-butirát
43.5 g (0,18 mól) etil-4-jód-butirát, 35,5 g (0,18 mól) dibenzil-amin, 24,9 g (0,18 mól) káliumkarbonát és 4A molekulaszitán szárított 114 ml etanol elegyét 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml diklór-metánt adunk hozzá és leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagélen diklór-metán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 47 g címbeli vegyületet kapunk.
Ή-NMR spektrum (90 MHz, CDC13) ppm 3,95 (q, 2),
4,35 (s, 4), 2,40 (t, 2), 2,25 (t, 2), 1,75 (q, 2), 1,1 (t,
3).
c) reakciólépés: etil-4-(dibenzil-amino)-2-(terc-butiloxilil)-butirát
19.5 g (63 mmól) etil-4-(dibenzil-amino)-butirát, 10 g (63 mmól) terc-butil-metil-oxalát, 9,3 g káliumkarbonát, 5 ml etanol és 150 ml benzol elegyét éjjelen át nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 10 ml etanolt adunk hozzá és további egy órán át keverjük. A reakciót ecetsav hozzáadásával leállítjuk, amíg a sötét szín világossárgára nem változik. Az elegyet celite szűrési segédanyagon leszűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A címbeli vegyületet kapjuk.
d) reakciólépés: d,l-cisz-2-(terc-butil-karboxilát)-3(etil-karboxilát)-pirrolidin g etil-4-(dibenzil-amino)-2-(terc-butil-oxilil)butirát, 1 g 20%-os aktív szénre felvitt palládium-hidroxid és etanol elegyét Paar hidrogénezőbe helyezzük, és 3 órán át 30 psi hidrogénnyomás alkalmazásával hidrogénezzük. Az elegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen 90 : 10 etilacetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk és 5,2 g címbeli vegyületet kapunk.
e) reakciólépés: d,l-cisz-N-(9-fenil-fluorenil)-2-(tercbutil-karboxilát)-3-(etil-karboxilát)-pirrolidin g d,l-cisz-2-(terc-butil-karboxilát)-3-(etil-karboxilát)-pirrolidin, 8,39 g (26 mmól) 9-fenil-fluorenilbromid, 3,9 g (24 mmól) ólomnitrát, 5 ml (28 mmól) diizopropil-etil-amin és 100 ml acetonitril elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 200 ml diklór-metánt adunk hozzá, majd szilikagélen leszűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen 70% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 9,5 g címbeli vegyületet kapunk.
f) reakciólépés: d,l-cisz-N-(9-fenil-fluorenil)-3-[(dietoxi-foszfinil)-acetil]-pirrolídin-2-karbonsav tercbutil-észter
9,25 g (60 mmól) dietil-metil-foszfonátot 50 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot inért atmoszférában -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután
37,5 ml (1,6 m hexános oldat, 60 mmól) butil-lítiumot adunk hozzá és 0,5 órán át keverjük. Ezután 9,5 g (20 mmól) d,l-cisz-N-(9-fenil-fluorenil)-2-(terc-butilkarboxilát)-3-(etil-karboxilát)-pirrolidin 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk az elegyhez és azt 1 órán át -78 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciót ecetsav hozzáadással leállítjuk, majd a reakcióelegyet 100 ml telített sóoldatba öntjük. Az elegyet 2x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk és megszárítjuk az extraktumot. A terméket szilikagélen 70:30 etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk, így 3,2 címbeli vegyületet kapunk.
Ή NMR spektrum (300 MHz, CDC13) ppm 7,2-7,75 (m, 13), 4,05 (m, 4), 3,64 (d, 1), 3,32 (t, 1), 3,15 (m,
2), 2,92 (dd, 1), 2,79 (m, 1), 2,35 (m, 1), 1,8 (m, 1),
1,29 (s, 9), 1,22 (m, 6).
g) reakciólépés: d,l-cisz-3-(foszfono-acetil)-pirrolidin-2-karbonsav és d,l-transz-3-(foszfono-acetil)pirrolidin-2-karbonsav g d,l-cisz-N-(9-fenil-fluorenil)-3-[(dietoxi-foszfinil)-acetil]-pirrolidin-2-karbonsav terc-butil-észtert 30 ml trifluor-ecetsavval és 1 ml vízzel elegyítünk, és az elegyet keverjük. Ezután nitrogén átbuborékoltatással az oldatot bepároljuk és a maradékot 120 ml vízben oldjuk. Ezt az oldatot 75 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist fagyasztva szárítjuk, és a kapott sárga olajos maradékot 20 ml acetonitril és 20 ml diklór-metán elegyében oldjuk. Az oldathoz 3,5 ml (24 mmól) trimetil-szilil-jodidot adunk és 5 órán át keverjük. Az elegyet 250 ml vízbe öntjük, majd a keveréket 3x 250 ml toluollal mossuk. A vizes fázist fagyasztva szárítjuk, majd a szilárd maradékot 10 ml metanol és 5 ml izopropanol elegyben oldjuk. Az oldathoz 2 ml propilén-oxidot adunk és 1 órán át keverjük. A csapadékként kivált címbeli vegyületeket leszűrjük (1,0 g). A címbeli vegyületeket nagy nyomású folyadékkromatográfia segítségével P/10 SAX M/20-24/Whatman) oszlopon 0,025 m sósav/acetonitril eleuns alkalmazásával szét15
HU 208 831 Β választjuk és így a transz-izomert először eluálva a címbeli vegyületeket kapjuk.
transz 1 H-NMR spektrum (300 MHz, D2O) ppm 4,8 (d, 1), 3,95 (m, 1), 3,55 (m, 1), 3,2-3,5 (m, 3), 2,51 (m, 1),2,28 (m, 1).
cisz ’H-NMR (300 MHz, D2O) ppm 4,59 (d, 1), 4,19 (m, 1), 3,51 (m, 1), 3,2-3,5 (m, 3), 2,49 (m, 1), 2,41 (m, 1).
Az (I) általános képletű pirrolidin vegyületeket, ahol az általános képletben R5 jelentése lineáris 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek élénkítő hatású aminosavak antagonistái, így gátolják a szóban forgó aminosavak által az NMDA receptorra kifejtett hatást. Elsődlegesen az NMDA komplex receptorban található glutamát kötési helyhez kötődnek. Számos betegség kezelésére alkalmazhatók.
A vegyületek görcsoldó hatással rendelkeznek, és alkalmasak epilepszia kezelésére. Alkalmasak epilepsziás roham, petit mai roham, pszihomotoros roham és automatikus rohamok kezelésére. Egyik eljárás, amellyel epilepszia ellenes hatásuk kimutatható a DBA/2 által egerekben kiváltott audiogén görcs inhibiálása. A tesztvizsgálatot az alábbi eljárás szerint végezzük.
Jellemzően 6-8 hím DBA/2J audogén gyanús egérnek egy csoportban körülbelül 0,01 pg - körülbelül 100 pg tesztvizsgálati vegyületet adagolunk. A vizsgált vegyületet intracerebrálisan az oldalsó agykamrába adagoljuk. Egy azonos kontrollcsoportnak ugyanilyen úton fiziológiás sóoldatot adagolunk. 5 perc elteltével az egereket üvegtartóba helyezzük és 30 másodpercen át 110 decibel hang ingernek vetjük alá. Minden egeret megfigyelünk a hanghatás ideje alatt roham szempontjából. A kontrollcsoport statisztikailag nagyobb rohamjeleket mutat, mint a tesztvizsgálati vegyülettel kezelt csoport.
Más eljárás a találmány szerinti vegyületek epilepszia ellenes hatásának kimutatására a kinolinsav adagolásra létrejövő roham kialakulásának csökkentésében (inhibiálásában) kifejtett hatásuk. A tesztvizsgálatot az alábbiak szerint végezzük.
egérből álló csoportnak a találmány szerinti vegyület 0,01-100 mikro g mennyiségét adagoljuk intracerebrálisan 5 mikroliter izotóniás sóoldatban. A kontroll azonos számú egeret tartalmazó csoportnak azonos mennyiségű fiziológiás sóoldatot adagolunk ugyanezen az úton. Körülbelül 5 perc elteltével mindkét csoportnak intracerebrálisan az agykamrába 7,7 mikro g kinolinsavat adagolunk 5 mikro 1 izotóniás sóoldatban. Az állatokat 15 perc múlva megfigyeljük, milyen clonusos rohamot mutatnak. A kontrollcsoport statisztikusan nagyobb clonusos rohamot mutat, mint a kezelt csoport.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek alkalmasak arra, hogy megelőzzék, vagy minimálisra csökkentsék a CNS-en belül található idegsejtek sérülését ischaemiás, hypoxiás, vagy hypoglycaemiás körülmények között. Ilyen ischaemiás, hypoxiás, vagy hypoglycaemiás körülmények lépnek fel például gutaütés, vagy agyér sérülések, szénmonoxid mérgezés, hyperinsulinaemia, szívmegállás, fulladások, fizikai trauma, fulladásos roham, és újszülötti anoxiás trauma során. A találmány szerinti vegyületeket a hypoxiás, ischaemiás, vagy hypoglycaemiás körülmények beállása után 24 órán belül kell adagolni ahhoz, hogy a CNS sérülést a betegben minimálisra csökkentsék.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazhatók idegrendszeri lebomlási betegségek, mint például Huntington-kór, Alzheimer-kór, szenilis elmebaj, I típusú glutár-acidózis, többszöri infarctus elmebaj, Parkinson-kór és nem kezelt rohamokkal járó idegi károsodások kezelésére. A vegyületek alkalmazása az ilyen betegségekben szenvedő betegnek, vagy megelőzi, hogy a beteg további idegi lebomlást szenvedjen, vagy csökkenti ennek az idegszöveti lebomlásnak előrehaladási sebességét.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek nem javítanak meg semmiféle, már bekövetkezett CNS-károsodást, amely akár betegség, akár oxigénhiány, vagy cukorhiány következtében már létrejött. A leírásban alkalmazott „kezelés” azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a további sérülés megelőzésére, vagy a további sérülés előrehaladási sebességének csökkentésére.
A találmány szerinti vegyületek félelemcsökkentő hatással rendelkeznek, így félelemérzés kezelésére alkalmazhatók. Ezt a félelemérzet csökkentő hatást újszülött patkányokban az aggódási hangképzést megszünteti. A tesztvizsgálatot azon az alapon dolgoztuk ki, hogy amikor az újszülött patkányt kiveszik a fészekből, az ultrahang jelet ad. A félelemkezelő szerek ezt a hangképzést blokkolják. A tesztvizsgálati eljárást Gardner C, R., Distress vocalization in rat pups; a simple screening method fór anxiolytic drugs, J. Pharmacol. Methods, 14, 181-187 (1985) közleményében és Insel és mtsai. Rat púp ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiapine receptor complex, Pharmacol. Biochem. Behav., 24, 1263-1267 (1986) közleményében írták le. A találmány szerinti vegyületek továbbá fájdalomcsillapító hatást is kifejtenek és fájdalom csillapítására is alkalmasak. A vegyületek továbbá megelőzően is alkalmazhatók migrén megelőzésére, vagy alkalmazhatók migrén megállítására is.
A találmány szerinti vegyületeket ahhoz, hogy ezeket a hatásokat kifejtsék megfelelő mennyiségben kell adagolni, amely hatásosan inhibiálja az NMDA komplex receptor rendszeren az élénkítő aminosavak hatását. A hatásos dózis, amelyben a találmány szerinti vegyületek ezt az inhibiáló hatást kifejtik függ a kezelendő betegség típusától, a betegség súlyosságától, a kezelendő betegtől, az adagolt adott vegyület típusától, az adagolás útjától és más, a betegben jelen levő súlyosbító betegségek jelenlététől stb. Jellemzően a találmány szerinti vegyületeket, hogy terápiás hatásukat kifejtsék, körülbelül 0,01 mg/kg/nap - körülbelül 500 mg/kg/nap dózisban adagoljuk bármely fent felso16
HU 208 831 Β rolt betegség esetében. Az ismételt napi adagolás kívánatos lehet, és a fent leírt körülményektől függően ez változhat.
A találmány szerinti vegyületeket a betegnek több úton adagolhatjuk. Hatásosak orális adagolás esetében. A vegyületek továbbá adagolhatok parenterális (azaz szubkután, intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális, vagy gerincvelőbe) úton is.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyag hatásos mennyiségét gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal összekeverjük.
Orális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületek formálhatók folyékony vagy szilárd készítménynyé, mint például kapszula, pirula, tabletta, labdacs, olvadék, por, szuszpenzió, vagy emulzió formává alakíthatók. Az egységdózisforma lehet például normális típusú zselatinkapszula, amely például felületaktív anyagokat, kenőanyagokat és inért töltőanyagokat, például laktózt, szukrózt és kukoricakeményítőt tartalmaz, vagy lehetnek fenntartott hatású formált alakok. Más eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket tablettává alakíthatjuk szokásos tabletta alapanyaggal, mint például laktózzal, szukrózzal vagy kukoricakeményítővel, továbbá kötőanyagokkal, mint például akáciával, kukoricakeményítővel, vagy zselatinnal, dezintegráló szerekkel, mint például burgonyakeményítővel vagy alginsavval, és kenőanyagokkal, mint például sztearinsavval vagy magnézium-sztearáttal. Folyékony készítményt úgy állíthatunk elő, hogy az aktív hatóanyagot valamely vizes, vagy nemvizes gyógyszerészetileg elfogadható oldószerben oldjuk, amely továbbá tartalmazhat szuszpendálószereket, édesítőanyagokat, ízesítőanyagokat, és tartósító anyagokat, amelyek mind a szakirodalomban ismertek.
Parenterális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket fiziológiailag elfogadható hordozóanyagban oldjuk és oldat, vagy szuszpenzió formában adagoljuk. Alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok, például a víz, az izotóniás sóoldat, dextróz oldatok, fruktóz oldatok, az etanol, vagy állati, növényi vagy szintetikus olajok. A gyógyszerészeti hordozóanyag továbbá tartalmazhat tartósítószereket, puffereket stb. amelyek a szakirodalomban ismertek. Amennyiben a vegyületeket gerincvelőbe adagolható formává alakítjuk, ezeket agy-gerincvelői folyadékban oldhatjuk a szakirodalomban ismert módon.
A leírásban az alábbi elnevezéseket alkalmazzuk:
a) beteg elnevezés alatt melegvérű állatokat, mint például tengerimalacot, egeret, patkányt, macskát, nyulat, kutyát, majmot, csimpánzt és embert értünk;
b) a kezelés elnevezés alatt azt értjük, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek a beteg betegségének enyhítésére, javítására, megelőzésére, vagy előrehaladásának lassítására;
c) az idegszöveti lebomlás elnevezés alatt azt értjük, hogy az idegsejtek fokozatosan eltűnnek és elhalnak, ami bizonyos betegségekre jellemző módon történik és agyszövetsérüléshez vezet.
A találmány szerinti vegyületek adagolhatók bármely inért hordozóanyaggal együtt és alkalmazhatók laboratóriumi kísérletekben, abból a célból, hogy a vegyületek koncentrációját a vérszérumban, a vizeletben stb. a betegben a szakirodalomban ismert módon meghatározzuk.
Az idegszöveti lebomlásos betegségek jellemzően az NMDA receptorok elvesztésével együtt járnak. így az (I) általános képletű vegyületek diagnosztikai célokra is alkalmazhatók, ami elősegíti, hogy az orvos az idegszöveti lebomlásról diagnózist alakítson ki. A vegyületek izotópokkal radioaktívan jelezhetők a szakirodalomban ismert eljárásokkal és képalkotó diagnózisban alkalmazhatók. Ekkor abból a célból adagolhatók a betegnek, hogy meghatározzák vajon a beteg csökkent számú NMDA receptorai rendelkezik-e és ez a vesztés vajon milyen sebességgel halad előre.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletbenRj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,A jelentése (63) vagy (64) általános képletű csoport, melyeknélR2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R5 jelentése hidrogénatom vagy lineáris 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (4) általános képletű vegyületet, ahol Pg jelentése amino-védőcsoport, egy (5) általános képletű foszfonát észterrel, ahol R[ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, kapcsolási reakcióba viszünk, majd a védőcsoportot lehasítjuk;b) Egy (65) vagy (66) általános képletű vegyületet, ahol Pg jelentése amino-védőcsoport, R5 jelentése a fenti, és R”2jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (5) általános képletű foszfonát észterrel, ahol R j jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, kapcsolási reakcióba viszünk, majd a védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, és kívánt esetben- a kapott vegyület 2-karbonsav-csoportját alkil-észterré alakítjuk, és/vagy- a kapott vegyület foszfonát-észter csoportjáét hidrolizáljuk, és/vagy- az optikai izomerek előállítására a racém elegyet ismert módon az egyes izomerekké szétválasztjuk, vagy a megfelelő izomer kiindulási vegyületet alkalmazzuk, és/vagy- a kapott vegyületet sav- vagy bázisaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1991. 05. 16.)
- 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletbenR, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,A jelentése (63) általános képletű csoport, melynélHU 208 831 ΒR2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R5 jelentése hidrogénatom vagy lineáris 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (4) általános képletű vegyületet, ahol Pg jelentése amino-védőcsoport, egy (5) általános képletű foszfonát észterrel, ahol Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, kapcsolási reakcióba viszünk, majd a védőcsoportot lehasítjuk;b) egy (65) általános képletű vegyületet, ahol Pg jelentése amino-védőcsoport R5 jelentése a fenti és R'2jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (5) általános képletű foszfonát észternél, ahol R’, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, kapcsolási reakcióba viszünk, majd a védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, és kívánt esetben- a kapott vegyület 2-karbonsav-csoporját alkil-észterré alakítjuk, és/vagy- a kapott vegyület foszfonát-észter csoportjáét hidrolizáljuk, és/vagy- az optikai izomerek előállítására a racém elegyet ismert módon az egyes izomerekké szétválasztjuk, vagy a megfelelő izomer kiindulási vegyületet alkalmazzuk, és/vagy- a kapott vegyületet sav- vagy bázisaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990.05.17.)
- 3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletbenR, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,A jelentése (64) általános képletű csoport, melynél R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R5 jelentése hidrogénatom vagy lineáris 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (66) általános képletű vegyületet, ahol Pg jelentése amino-védőcsoport R5 jelentése a fenti és R'2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (5) általános képletű foszfonát-észterrel, ahol R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, kapcsolási reakcióba viszünk, majd a védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, és kívánt esetben- a kapott vegyület 2-karbonsav-csoporját alkil-észterré alakítjuk, és/vagy- a kapott vegyület foszfonát-észter csoportjá(i)t hidrolizáljuk, és/vagy- az optikai izomerek előállítására a racém elegyet ismert módon az egyes izomerekké szétválasztjuk, vagy a megfelelő izomer kiindulási vegyületet alkalmazzuk, és/vagy- a kapott vegyületet sav- vagy bázisaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1991.03.28.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott. A jelentése (63) vagy (64) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1991.05.16.)
- 5. Eljárás NMDA antagonista hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol A és R| jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal, és kívánt esetben adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1991.05. 16.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52529090A | 1990-05-17 | 1990-05-17 | |
| US07/675,156 US5194430A (en) | 1990-05-17 | 1991-03-28 | Heterocyclic-nmda antagonists |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU911649D0 HU911649D0 (en) | 1991-11-28 |
| HUT59150A HUT59150A (en) | 1992-04-28 |
| HU208831B true HU208831B (en) | 1994-01-28 |
Family
ID=27061745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911649A HU208831B (en) | 1990-05-17 | 1991-05-16 | Process for producing heterocyclic nmda antagonist and pharmaceutical preparatives containing them |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5194430A (hu) |
| EP (1) | EP0457324B1 (hu) |
| JP (1) | JP2977950B2 (hu) |
| KR (1) | KR100196239B1 (hu) |
| CN (1) | CN1027695C (hu) |
| AT (1) | ATE131172T1 (hu) |
| AU (1) | AU641657B2 (hu) |
| CA (1) | CA2042473C (hu) |
| DE (1) | DE69115116T2 (hu) |
| DK (1) | DK0457324T3 (hu) |
| ES (1) | ES2083478T3 (hu) |
| FI (1) | FI97388C (hu) |
| GR (1) | GR3019047T3 (hu) |
| HU (1) | HU208831B (hu) |
| IE (1) | IE70437B1 (hu) |
| IL (1) | IL98148A (hu) |
| NO (1) | NO300502B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ238124A (hu) |
| PT (1) | PT97692B (hu) |
| TW (1) | TW308596B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260286A (en) * | 1992-10-16 | 1993-11-09 | Japan Tobacco, Inc. | 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists |
| EP1436258A4 (en) * | 2001-03-08 | 2005-03-23 | Univ Emory | ANTAGONISTS OF THE NMDA RECEPTOR DEPENDENT OF PH |
| EP2170334B1 (en) * | 2007-06-29 | 2021-03-17 | Emory University | Nmda receptor antagonists for neuroprotection |
| CN102952130B (zh) * | 2011-08-24 | 2016-03-23 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 手性合成(s,s)-2,8-二氮杂双环壬烷的方法 |
| CN102952065A (zh) * | 2011-08-24 | 2013-03-06 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种拆分顺式2,3-吡啶二甲酸酯的方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2706194A (en) * | 1951-05-14 | 1955-04-12 | Shell Dev | Esters of phosphonic acids |
| NL299936A (hu) * | 1963-10-30 | 1965-08-25 | ||
| JPS5251028A (en) * | 1975-10-22 | 1977-04-23 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | Herbicide |
| US4094974A (en) * | 1977-02-24 | 1978-06-13 | Stauffer Chemical Company | Isoxazole phosphates and phosphonates |
| US4139708A (en) * | 1977-05-24 | 1979-02-13 | Sk&F Lab Co. | Intermediates and processes useful for preparing medicinal agents imidazolemethylphosphonium salts |
| CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
| US4906621A (en) * | 1985-05-24 | 1990-03-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 2-carboxypiperidyl-alkylene phosphonic acids and esters thereof useful for the treatment of disorders responsive to N-methyl-D-aspartate receptor blockade |
| PH23848A (en) * | 1985-05-24 | 1989-11-23 | Ciba Geigy Ag | Certain phosphonic acids and derivatives |
| US4746653A (en) * | 1986-02-28 | 1988-05-24 | Ciba-Geigy Corporation | Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals |
| US4657899A (en) * | 1986-04-09 | 1987-04-14 | Nova Pharmaceutical Corporation | Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors |
| ATE60776T1 (de) * | 1986-11-21 | 1991-02-15 | Ciba Geigy Ag | Ungesaettigte phosphonsaeure und derivate. |
| SE9003652D0 (sv) * | 1990-11-15 | 1990-11-15 | Astra Ab | New heterocyclic compounds |
-
1991
- 1991-03-28 US US07/675,156 patent/US5194430A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-13 NZ NZ238124A patent/NZ238124A/xx unknown
- 1991-05-13 CA CA002042473A patent/CA2042473C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-14 TW TW080103761A patent/TW308596B/zh active
- 1991-05-14 AU AU76498/91A patent/AU641657B2/en not_active Ceased
- 1991-05-15 IL IL9814891A patent/IL98148A/en active IP Right Grant
- 1991-05-16 NO NO911916A patent/NO300502B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 AT AT91107955T patent/ATE131172T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 PT PT97692A patent/PT97692B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 IE IE167691A patent/IE70437B1/en unknown
- 1991-05-16 FI FI912382A patent/FI97388C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 DK DK91107955.6T patent/DK0457324T3/da active
- 1991-05-16 HU HU911649A patent/HU208831B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 EP EP91107955A patent/EP0457324B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-16 DE DE69115116T patent/DE69115116T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-16 CN CN91103185A patent/CN1027695C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-16 ES ES91107955T patent/ES2083478T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-17 KR KR1019910008036A patent/KR100196239B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-05-17 JP JP3140636A patent/JP2977950B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-11-30 US US08/159,913 patent/US5470844A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-21 GR GR960400451T patent/GR3019047T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4171702B2 (ja) | 新規α−アミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体 | |
| EP0539503B1 (en) | Excitatory amino acid antagonists | |
| JPH06172178A (ja) | モルホリン及びチオモルホリンタチキニンレセプタ ーアンタゴニスト | |
| EP0539057B1 (en) | Benzimidazole phosphono-amino acids | |
| CZ277997A3 (cs) | Indolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| EP0526478B1 (en) | 3-indolyl thioacetate derivatives | |
| JP3168566B2 (ja) | Ｎｍｄａ拮抗剤 | |
| HU208831B (en) | Process for producing heterocyclic nmda antagonist and pharmaceutical preparatives containing them | |
| CA2323047C (en) | Prodrugs of benzofuranylmethyl carbamate nk, antagonists | |
| EP0362941B1 (en) | 4-Methyl and 4-ethyl substituted pyrrolidin-2-ones | |
| EP0418863B1 (en) | NMDA antagonists | |
| HU198937B (en) | Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR100757787B1 (ko) | 진통제로서의 데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산의 에스테르 유도체 | |
| US4900860A (en) | Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids | |
| HU210202A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-12. és 20. igénypontra vonatkozik. | |
| MXPA99001557A (en) | Tetrahydroquinoline derivatives as eaa antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |