TW202216780A

TW202216780A - 抗ｎｏｔｃｈ２抗體及其使用方法

Info

Publication number: TW202216780A
Application number: TW110126288A
Authority: TW
Inventors: 珮芝趙; 雁吳; 艾德爾馬赫茂德艾索利; 丹尼爾喬治拉夫卡; 建梅爾迪恩帕揚德
Original assignee: 美商建南德克公司
Priority date: 2020-07-17
Filing date: 2021-07-16
Publication date: 2022-05-01
Also published as: CL2023003151A1; CN116406377A; WO2022016037A1; CO2023000505A2; IL299799A; AU2021308653A1; BR112023000839A2; KR20230038735A; MX2023000617A; US20230303682A1; AR123001A1; CR20230087A; PE20231300A1; CL2023000129A1; EP4182348A1; JP2023534458A; CA3185122A1

Abstract

本發明提供抗 Notch2 抗體及其使用方法。

Description

抗　NOTCH2　抗體及其使用方法

本發明涉及抗 Notch2 抗體及其使用方法。

Notch 受體家族為進化保留跨膜受體中的一類，其傳遞影響海膽及人類等各種生物發育的信號。Notch 受體及其配體 Delta 及 Serrate (在哺乳動物中稱為 Jagged) 為具有大胞外域的跨膜蛋白，該跨膜蛋白包含表皮生長因子 (EGF) 樣重複序列。Notch 旁系同源物的數量因物種而異。例如，哺乳動物中有四種 Notch 受體 (Notch1-Notch4)，秀麗隱桿線蟲 ( Caenorhabditis elegans) 中有兩種 (LIN-12 及 GLP-1)，且黑腹果蠅 ( Drosophila melanogaster) 中有一種 (Notch)。在轉運到細胞表面的過程中由弗林蛋白酶樣蛋白酶在跨膜域 N 端側之 S1 位點以蛋白水解方式處理 Notch 受體，從而產生細胞外 Notch (ECN) 次單元及 Notch 跨膜次單元 (NTM)。這兩個次單元保持非共價締合並構成成熟的異二聚體細胞表面受體。Notch 受體及 Notch 傳訊路徑綜述於例如 Aster 等人， Annu. Rev. Pathol. Mech.Dis.3:587-613, 2008 及 Bolos 等人， Endocrine Reviews28:339-363, 2007 中。

Notch2 ECN 次單元包含 36 個 N 端 EGF 樣重複序列，隨後為三個串聯重複的 Lin 12/Notch 重複序列 (LNR) 模組，其在位點 S1 之前。每個 LNR 模組包含三個雙硫鍵及預計會配位鈣離子的一組保守的酸性及極性殘基。EGF 重複區域內有活化配體的結合位點。

Notch 配體與 ECN 次單元之結合啟動兩次連續的蛋白酶切割，這兩次蛋白酶切割通過經調節膜內蛋白水解發生。金屬蛋白酶 (ADAM10 或 ADAM17) 在位點 S2 的第一次切割使 Notch 跨膜次單元易感於靠近質膜內小葉之位點 S3 的第二次切割。由包含早老素及呆蛋白（nicastrin）並促進 γ-分泌酶活性的多蛋白複合物催化的位點 S3 切割釋放 Notch 跨膜次單元之細胞內部分，使其移動至細胞核並活化標靶基因的轉錄。(關於 Notch 的蛋白酶切割之綜述，參見例如，Sisodia 等人， Nat. Rev. Neurosci.3:281-290, 2002。)

已在人類中識別出 Jagged 及 Delta 樣類別的五個 Notch 配體 (Jagged1 (亦稱為 Serrate1)、Jagged2 (亦稱為 Serrate2)、Delta-like1 (亦稱為 DLL1)、Delta-like3 (亦稱為 DLL3) 及 Delta-like4 (亦稱為 DLL4))。每個配體均為單程跨膜蛋白，具有結合 Notch 所必需的保守 N 端 Delta、Serrate、LAG-2 (DSL) 模體。在 DSL 模體 C 端的一系列 EGF 樣模組在跨膜片段之前。與 Notch 受體不同，配體在 C 端具有 70 至 215 個胺基酸的短細胞質尾部。此外，還報導了其他類型的配體 (例如，DNER、NB3 及 F3/Contactin)。(關於 Notch 配體及配體媒介之 Notch 活化之綜述，參見例如，D’Souza 等人， Oncogene27:5148-5167, 2008。)

Notch 路徑在各種發育及生理過程中發揮作用，包括影響蠅及脊椎動物神經生成的過程。一般而言，Notch 傳訊參與側向抑制、譜系決定及細胞組之間的邊界之建立 (參見例如，Bray, Molecular Cell Biology7:678-679, 2006)。已顯示抑制 Jagged-Notch 傳訊可誘導哺乳動物呼吸道中分泌性棒狀細胞的快速喪失及纖毛細胞的增加。在臨床前氣喘模型中，亦顯示 Jagged 阻滯可逆轉杯狀細胞化生。參見 Lafkas 等人， Nature528:127-131 (2015)。

黏液阻塞性肺疾病之特徵在於咳嗽、咳痰、瀰漫性黏液阻塞、慢性發炎、氣道壁擴張及頻繁的細菌感染。在健康受試者中，將肺部的黏液層自遠端氣道快速轉運到氣管。在患有黏液阻塞性疾病的受試者中，離子流體轉運或黏蛋白分泌或兩者兼有的上皮缺陷會導致黏液濃度過高及黏液轉運失敗，以及黏液黏附到氣道表面。這導致無法藉由咳嗽清除的小氣道中的黏液累積，從而導致氣道阻塞、感染及發炎。

仍然需要治療黏液阻塞性肺疾病。本文所述的發明滿足此需求並提供其他益處。

本發明提供抗 Notch2 抗體及其使用方法。

在一些實施例中，提供一種與人類 Notch2 結合之分離抗體，其中該抗體抑制 Jagged1 媒介之傳訊，但不抑制 DLL1 媒介之傳訊。在一些實施例中，提供一種與人類 Notch2 結合之分離抗體，其中該抗體比 DLL1 媒介之傳訊更大程度地抑制 Jagged1 媒介之傳訊。在一些實施例中，該抗體能達到對 Jagged1 媒介之傳訊的 100% 之最大抑制率，及對 DLL1 媒介之傳訊的小於 80%、或小於 70%、或小於 60% 之最大抑制率。在一些實施例中，該抗體並不抑制 Jagged1 與 Notch2 之結合。在一些實施例中，該抗體並不抑制 DLL1 與 Notch2 之結合。在一些實施例中，提供一種分離抗體，其中當該抗體型式為包含兩條重鏈及兩條輕鏈的二價 IgG 抗體時，該抗體抑制 Jagged1 媒介之傳訊，但不抑制 DLL1 媒介之傳訊。

在一些實施例中，該抗體結合 Notch2 之 EGF7 重複序列中的表位。在一些實施例中，該抗體結合 Notch2 之胺基酸 260 至 296 中的表位。在一些實施例中，該抗體結合 Notch2 之胺基酸 260 至 296 中的不連續表位。

在一些實施例中，提供結合 Notch2 之分離抗體，其中該抗體結合 Notch2 之 EGF7 重複序列中的表位。在一些實施例中，該抗體結合 Notch2 之胺基酸 260 至 296 中的表位。在一些實施例中，該抗體結合 Notch2 之胺基酸 260 至 296 中的不連續表位。

在一些實施例中，結合 Notch2 之該抗體接觸 Notch2 之精胺酸 268 (R268)。在一些實施例中，該抗體不結合含離胺酸 268 (K268) 的 Notch2。在一些實施例中，該抗體結合包含 SEQ ID NO: 74 之胺基酸序列的多肽且不結合包含 SEQ ID NO: 77 之胺基酸序列的多肽。在一些實施例中，該抗體與人類 Notch2 和食蟹獼猴 Notch2 結合。在一些實施例中，該抗體不與小鼠 Notch2 結合。在一些實施例中，該抗體與天竺鼠 Notch2 結合。在一些實施例中，該抗體不與人 Notch1 或人 Notch3 結合。

在一些實施例中，當藉由表面電漿共振測定時，該抗體以小於 20 nM、小於 15 nM、小於 10 nM 或小於 5 nM之親和力 (K _D) 與人類 Notch2 結合。

在一些實施例中，該抗體以小於 20 nM、小於 15 nM、小於 10 nM或小於 5 nM的 IC50 抑制 Jagged1 媒介之傳訊。在一些實施例中，使用高通量篩選 (high-content screening，HCS) 測定來確定 Jagged1 媒介之傳訊的抑制。

在一些實施例中，與 Notch2 結合之抗體包含： a) 重鏈可變域 (VH)，其包含 (a) 含有 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列的 CDR-H1、(b) 含有 SEQ ID NO: 6 或 7 之胺基酸序列的 CDR-H2 及 (c) 含有 SEQ ID NO: 8、9、10、11 或 12 之胺基酸序列的 CDR-H3，以及輕鏈可變域 (VL)，其包含 (d) 含有 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列的 CDR-L1、(e) 含有 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列的 CDR-L2 及 (f) 含有 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列的 CDR-L3； b) 重鏈可變域 (VH)，其包含 (a) 含有 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列的 CDR-H1、(b) 含有 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列的 CDR-H2 及 (c) 含有 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列的 CDR-H3，以及輕鏈可變域 (VL)，其包含 (d) 含有 SEQ ID NO: 33 之胺基酸序列的 CDR-L1、(e) 含有 SEQ ID NO: 34 之胺基酸序列的 CDR-L2 及 (f) 含有 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列的 CDR-L3； c) 重鏈可變域 (VH)，其包含 (a) 含有 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列的 CDR-H1、(b) 含有 SEQ ID NO: 45 之胺基酸序列的 CDR-H2 及 (c) 含有 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列的 CDR-H3，以及輕鏈可變域 (VL)，其包含 (d) 含有 SEQ ID NO: 41 之胺基酸序列的 CDR-L1、(e) 含有 SEQ ID NO: 42 之胺基酸序列的 CDR-L2 及 (f) 含有 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列的 CDR-L3； d) 重鏈可變域 (VH)，其包含 (a) 含有 SEQ ID NO: 53 之胺基酸序列的 CDR-H1、(b) 含有 SEQ ID NO: 54 之胺基酸序列的 CDR-H2 及 (c) 含有 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列的 CDR-H3，以及輕鏈可變域 (VL)，其包含 (d) 含有 SEQ ID NO: 49 之胺基酸序列的 CDR-L1、(e) 含有 SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列的 CDR-L2 及 (f) 含有 SEQ ID NO: 51 或 52 之胺基酸序列的 CDR-L3；或 e) 重鏈可變域 (VH)，其包含 (a) 含有 SEQ ID NO: 62 之胺基酸序列的 CDR-H1、(b) 含有 SEQ ID NO: 63 之胺基酸序列的 CDR-H2 及 (c) 含有 SEQ ID NO: 64 之胺基酸序列的 CDR-H3，以及輕鏈可變域 (VL)，其包含 (d) 含有 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列的 CDR-L1、(e) 含有 SEQ ID NO: 60 之胺基酸序列的 CDR-L2 及 (f) 含有 SEQ ID NO: 61 之胺基酸序列的 CDR-L3。

在一些實施例中，抗體包含： a) VH 序列，其與 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； b) VL 序列，其與 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； c) 如 (a) 中所定義之 VH 序列及如 (b) 中所定義之 VL 序列； d) VH 序列，其與選自 SEQ ID NO: 17 至 24、26、28、30 及 32 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； e) VL 序列，其與選自 SEQ ID NO: 15、16、25、27、29 及 31 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； f) 如 (d) 中所定義之 VH 序列及如 (e) 中所定義之 VL 序列； g) VH 序列，其與 SEQ ID NO: 40 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； h) VL 序列，其與 SEQ ID NO: 39 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； i) 如 (g) 中所定義之 VH 序列及如 (h) 中所定義之 VL 序列； j) VH 序列，其與選自 SEQ ID NO: 102 至 106 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； k) VL 序列，其與選自 SEQ ID NO: 98 至 100 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； l) 如 (j) 中所定義之 VH 序列及如 (k) 中所定義之 VL 序列； m) VH 序列，其與 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； n) VL 序列，其與 SEQ ID NO: 47 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； o) 如 (m) 中所定義之 VH 序列及如 (n) 中所定義之 VL 序列； p) VH 序列，其與 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； q) VL 序列，其與 SEQ ID NO: 56 或 57 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； r) 如 (p) 中所定義之 VH 序列及如 (q) 中所定義之 VL 序列； s) VH 序列，其與 SEQ ID NO: 66 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； t) VL 序列，其與 SEQ ID NO: 65 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性；或 u) 如 (s) 中所定義之 VH 序列及如 (t) 中所定義之 VL 序列。

在一些實施例中，抗體包含： a) VH 序列，其包含 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列； b) VL 序列，其包含 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列； c) 如 (a) 中所定義之 VH 序列及如 (b) 中所定義之 VL 序列； d) VH 序列，其包含選自 SEQ ID NO: 17 至 24、26、28、30 及 32 之胺基酸序列； e) VL 序列，其包含選自 SEQ ID NO: 15、16、25、27、29 及 31 之胺基酸序列； f) 如 (d) 中所定義之 VH 序列及如 (e) 中所定義之 VL 序列； g) VH 序列，其包含 SEQ ID NO: 40 之胺基酸序列； h) VL 序列，其包含 SEQ ID NO: 39 之胺基酸序列； i) 如 (g) 中所定義之 VH 序列及如 (h) 中所定義之 VL 序列； j) VH 序列，其包含選自 SEQ ID NO: 101 至 106 之胺基酸序列； k) VL 序列，其包含選自 SEQ ID NO: 98 至 100 之胺基酸序列； l) 如 (j) 中所定義之 VH 序列及如 (k) 中所定義之 VL 序列； m) VH 序列，其包含 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列； n) VL 序列，其包含 SEQ ID NO: 47 之胺基酸序列； o) 如 (m) 中所定義之 VH 序列及如 (n) 中所定義之 VL 序列； p) VH 序列，其包含 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列； q) VL 序列，其包含 SEQ ID NO: 56 或 57 之胺基酸序列； r) 如 (p) 中所定義之 VH 序列及如 (q) 中所定義之 VL 序列； s) VH 序列，其包含 SEQ ID NO: 66 之胺基酸序列； t) VL 序列，其包含 SEQ ID NO: 65 之胺基酸序列；或 u) 如 (s) 中所定義之 VH 序列及如 (t) 中所定義之 VL 序列。

在一些實施例中，抗體包含： a) VH 序列，其與選自 SEQ ID NO: 17 至 24、26、28、30 及 32 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； b) VL 序列，其與選自 SEQ ID NO: 15、16、25、27、29 及 31 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性；或 c) 如 (a) 中所定義之 VH 序列及如 (b) 中所定義之 VL 序列。

在一些實施例中，抗體包含： a) VH 序列，其包含選自 SEQ ID NO: 17 至 24、26、28、30 及 32 之胺基酸序列； b) VL 序列，其包含選自 SEQ ID NO: 15、16、25、27、29 及 31 之胺基酸序列；或 c) 如 (a) 中所定義之 VH 序列及如 (b) 中所定義之 VL 序列。

在一些實施例中，抗體： a) 包含 SEQ ID NO: 26 之 VH 序列及 SEQ ID NO: 25 之 VL 序列； b) 包含 SEQ ID NO: 28 之 VH 序列及 SEQ ID NO: 27 之 VL 序列； c) 包含 SEQ ID NO: 30 之 VH 序列及 SEQ ID NO: 29 之 VL 序列；或 d) 包含 SEQ ID NO: 32 之 VH 序列及 SEQ ID NO: 31 之 VL 序列。

在一些實施例中，結合 Notch2 的抗體為單株抗體。在一些實施例中，抗體為人源化抗體或嵌合抗體。在一些實施例中，結合 Notch2 的抗體為結合 Notch2 的抗體片段。在一些實施例中，抗體片段選自 Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH 及 F(ab') ₂。在一些實施例中，抗體片段為 Fab、Fab' 或 Fab’-SH。在一些實施例中，抗體為全長抗體。

在一些實施例中，提供與本文所提供之抗體競爭與人類 Notch2 結合的抗體。

在一些實施例中，提供編碼本文所提供之與 Notch2 結合的抗體之分離核酸。在一些實施例中，提供包含核酸的宿主細胞。在一些實施例中，提供表現本文所提供之抗體的宿主細胞。在一些實施例中，提供產生與人類 Notch2 結合的抗體的方法，該方法包含在適合於表現該抗體之條件下培養該宿主細胞。在一些實施例中，該方法進一步包含自該宿主細胞回收該抗體。在一些實施例中，提供由該宿主細胞產生的抗體。

在一些實施例中，提供一種醫藥組成物，其包含本文所提供之結合 Notch2 的抗體，並提供醫藥上可接受之載劑。在一些實施例中，該醫藥組成物進一步包含另外的治療劑。在一些實施例中，該另外的治療劑選自高張鹽水、甘露醇、pulmozyme、N-乙醯半胱胺酸、半胱胺及支氣管擴張劑。

在一些實施例中，本文提供結合 Notch2 之抗體或醫藥組成物，其用為藥物。在一些實施例中，本文提供結合 Notch2 之抗體或醫藥組成物，其用於治療黏液阻塞性肺疾病。在一些實施例中，該黏液阻塞性肺疾病選自慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、囊狀纖維化、先天性纖毛運動異常症、非囊狀纖維化症支氣管擴張症和細支氣管炎。

在一些實施例中，提供結合 Notch2 之抗體或醫藥組成物在製造藥物中之用途，該藥物用於治療黏液阻塞性肺疾病。在一些實施例中，該黏液阻塞性肺疾病選自慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、囊狀纖維化、先天性纖毛運動異常症、非囊狀纖維化症支氣管擴張症和細支氣管炎。在一些實施例中，提供結合 Notch2 之抗體或醫藥組成物在製造藥物中之用途，該藥物用於減少個體的分泌細胞數量。在一些實施例中，該藥物將分泌細胞轉化為纖毛細胞。在一些實施例中，該分泌細胞位於該個體的肺中。在一些實施例中，該分泌細胞為杯狀細胞。

在一些實施例中，提供治療患有黏液阻塞性肺疾病之個體的方法，該方法包含對該個體投予有效量之本文所提供之結合 Notch2 的抗體或本文所提供之醫藥組成物。在一些實施例中，該黏液阻塞性肺疾病選自慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、囊狀纖維化、先天性纖毛運動異常症、非囊狀纖維化症支氣管擴張症和細支氣管炎。在一些實施例中，提供減少個體之分泌細胞數量的方法，該方法包含對該個體投予有效量之本文所提供之結合 Notch2 的抗體或本文所提供之醫藥組成物，以消耗該個體之分泌細胞。在一些實施例中，該方法包含將分泌細胞轉化為纖毛細胞。在一些實施例中，該分泌細胞位於該個體的肺中。在一些實施例中，該分泌細胞為杯狀細胞。在一些實施例中，該方法進一步包含對該個體投予另外的治療劑。在一些實施例中，該另外的治療劑選自高張鹽水、甘露醇、pulmozyme、N-乙醯半胱胺酸、半胱胺及支氣管擴張劑。

相關申請的交叉引用

本申請案主張 2020 年 7 月 17 日遞交之美國臨時申請案第 63/053,034 號之優先權權益，該臨時申請案以引用方式整體併入本文中用於任意目的。

Ⅰ . 界定

就本文目的而言，「接受者人框架 (acceptor human framework)」是包含衍生自人免疫球蛋白框架或人共通框架的輕鏈可變域 (VL) 框架或重鏈可變域 (VH) 框架的胺基酸序列的框架，如下定義。「衍生自」人免疫球蛋白框架或人共通框架的接受者人框架可包含其相同的胺基酸序列，或者其可含有胺基酸序列變化。在一些態樣中，胺基酸變更數目為 10 或更少、9 或更少、8 或更少、7 或更少、6 或更少、5 或更少、4 或更少、3 或更少、或 2 或更少。在一些態樣中，VL 受體人框架與 VL 人免疫球蛋白框架序列或人共同框架序列的序列相同。

「親和力」係指分子 (例如抗體) 之單一結合位點與其結合搭配物 (例如抗原) 之間的非共價交互作用總和的強度。除非另有說明，否則如本文中所使用的「結合親和力」，係指反映結合對成員 (例如抗體及抗原) 之間 1:1 交互作用之內在結合親和力。分子 X 對於其搭配物 Y 之親和力通常可藉由解離常數 (K _D) 來表示。可以藉由本領域已知的常規方法測量親和力，包括彼等本文所述之方法。下面描述了用於測量結合親和力的具體說明性和例示性方法。

術語「親和力成熟」之抗體是指在一或多個互補決定區 (CDR) 中具有一或多種變化之抗體，與不具有此等變化之親本抗體相比，此類變化引起該抗體對抗原之親和力的改善。

術語「抗 Notch2 抗體」及「結合至 Notch2 之抗體」是指能夠以足夠親和力結合 Notch2，從而使得該抗體可用作靶向 Notch2 之診斷劑及/或治療劑之抗體。在一些態樣中，當例如藉由表面電漿共振 (SPR) 量測時，抗 Notch2 抗體與無關、非 Notch2 蛋白質結合之程度小於該抗體與 Notch2 結合約 10%。在某些態樣中，結合至 Notch2 之抗體之解離常數 (K _D) 是 ≤ 1μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM、或≤ 0.001 nM (例如 10 ^-8M 或更低，例如 10 ^-8M 至 10 ^-13M，例如 10 ^-9至 10 ^-13M )。當抗體的 K _D為 1 μM 或更少時，稱該抗體與 Notch2 "特異性結合"。在某些態樣中，抗 Notch2 抗體結合至 Notch2 之表位，其在不同物種之 Notch2 是保守性。

本文中的術語「抗體」以最廣義使用且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體（例如，雙特異性抗體）及抗體片段，只要其等展示出預期抗原結合活性即可。

「抗體片段」係指除完整抗體以外的分子，其包含結合完整抗體所結合抗原之完整抗體的一部分。抗體片段之實例包括 (但不限於) Fv、Fab、Fab'、Fab’-SH、F(ab') ₂；從抗體片段所形成之雙功能抗體 (diabody)、線性抗體；單鏈抗體分子 (例如 scFv 及 scFab)；單域抗體 (dAb)；及多重特異性抗體。關於某些抗體片段的綜述，參見 Holliger 及 Hudson, Nature Biotechnology 23:1126-1136 (2005)。

術語「表位 (epitope)」表示抗 Notch2 抗體與之結合的抗原上的位點，無論是蛋白性的還是非蛋白性的。表位可由連續的胺基酸延伸形成 (線性表位) 或包含不連續的胺基酸 (即，不連續表位或構象表位)，例如，由於抗原的折疊，即藉由蛋白抗原的三級折疊而在空間上接近。線性表位通常在蛋白抗原暴露於變性劑後仍與抗 Notch2 抗體結合，而構象表位通常在變性劑處理後被破壞。在獨特空間構象中，表位包含至少 3 個、至少 4 個、至少 5 個、至少 6 個、至少 7 個或 8 個至 10 個胺基酸。

篩選與特定表位結合的抗體 (即與相同表位結合者) 可使用本技術領域的常規方法進行，例如諸如但不限於丙胺酸掃描、肽印漬 (參見 Meth. Mol. Biol. 248 (2004) 443-463)、肽裂解分析、表位切除、表位萃取、抗原的化學修飾 (參見 Prot. Sci. 9 (2000) 487-496)、及和交叉阻斷 (參見“Antibodies”, Harlow 及 Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harb., NY)。

基於抗原結構的抗體剖析 (ASAP)，也稱為修飾輔助剖析 (MAP)，允許根據從眾多化學或酶修飾的抗原表面的各抗體結合剖析，將特異性結合 Notch2 的眾多單株抗體進行分箱 (bin) (參見例如 US 2004/0101920)。各分箱中的抗體都與相同表位結合，這個表位可能是獨特的表位，與另一分箱所代表的表位明顯不同或部分重疊。

又，競爭性結合可用來易於確定抗體是否與 Notch2 的相同表位結合，或與參考抗 Notch2 抗體競爭性結合。例如，與參考抗 Notch2 抗體「結合在相同表位的抗體」係指在競爭性測定中阻斷參考抗 Notch2 抗體與其抗原結合 50% 或更多的抗體，且反之，參考抗體在競爭測定中阻斷該抗體與其抗原結合 50% 或更多。又例如，為了確定抗體是否與參考抗 Notch2 抗體結合在相同表位，讓參考抗體在飽和條件下與 Notch2 結合。在去除過量的參考抗 Notch2 抗體後，評估有關抗 Notch2 抗體與 Notch2 結合的能力。如果在參考抗 Notch2 抗體飽和結合後，抗 Notch2 抗體與能夠與 Notch2 結合，則可以斷定該抗 Notch2 抗體與參考抗 Notch2 抗體結合的表位不同。但是，如果在參考抗 Notch2 抗體飽和結合後，該抗 Notch2 抗體不能與 Notch2 結合，則該抗 Notch2 抗體可能與參考抗 Notch2 抗體結合的表位相同。為了確認該抗體是否與相同的表位結合，或者只是由於立體原因而阻礙了結合，可以使用常規實驗 (例如，使用 ELISA、RIA、表面電漿共振、流式細胞儀或本技術中可獲得的任何其他定量或定性的抗體結合測定進行胜肽突變和結合分析)。此測定應分兩次設置進行，即以兩種抗體為飽和抗體。如果在這兩種設置中，只有第一種 (飽和) 抗體能夠與 Notch2 結合，則可斷定該抗 Notch2 抗體和參考抗 Notch2 抗體競爭結合至 Notch2 。

在一些態樣中，如果一個抗體的 1 倍、5 倍、10 倍、20 倍或 100 倍的過量抑制另一抗體的結合至少 50%、至少 75%、至少 90% 或甚至 99% 或更多 (藉由競爭性結合測定測量)，則認為兩個抗體與相同或重疊的表位結合 (參見例如 Junghans 等人，Cancer Res. 50 (1990) 1495-1502)。

在一些態樣中，如果抗原中基本上所有的胺基酸突變降低或消除了一個抗體的結合，也降低或消除了另一抗體的結合，則認為兩個抗體與相同表位結合。如果只有減少或消除一個抗體結合的胺基酸突變的次集合（subset）減少或消除另一抗體的結合，則認為兩種抗體具有「重疊表位 (overlapping epitope)」。

術語「嵌合」抗體是指其中重鏈和/或輕鏈的一部分源自特定來源或物種，而重鏈及/或輕鏈的其餘部分源自不同來源或物種的抗體。

抗體之「類別 (class)」係指為其重鏈所具有的恆定域或恆定區之類型。有五大類抗體：IgA、IgD、IgE、IgG、及 IgM，且彼等中的幾種可進一步分為次類 (同型 (isotype))，例如 IgG ₁、IgG ₂、IgG ₃、IgG ₄、IgA ₁及 IgA ₂。在某些方面，該抗體是屬 IgG ₁同型。在某些方面，該抗體是屬 IgG ₁同型，具有 P329G、L234A 及 L235A 突變以減少 Fc 區域效應功能。在其他方面，該抗體是屬 IgG ₂同型。在某些方面，該抗體是屬 IgG ₄同型，在鉸鏈區中具有 S228P 突變以改善 IgG ₄抗體之穩定性。對應於不同類別之免疫球蛋白的重鏈恆定域分別稱為 α、δ、ε、γ及μ。基於其恆定域之胺基酸序列，抗體之輕鏈可被歸類為兩種類型中的一種，稱為卡帕 (κ) 及蘭姆達 (λ)。

「效用功能 (effector function)」，係指歸因於抗體的 Fc 區域的那些生物活性，其隨抗體同型而變化。抗體效用功能的實例包括：C1q 結合和補體依賴性細胞毒性 (CDC)；Fc 受體結合；抗體依賴性細胞媒介之細胞毒性 (ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體 (例如 B 細胞受體) 的下調；以及 B 細胞活化。

藥劑例如醫藥組成物的「治療有效量」係指在所需之給藥劑量和時間段內有效實現所需的治療或預防效果的量。

本文中的術語「Fc 區域」，用於定義包含至少一部分恆定區域的免疫球蛋白重鏈的 C 端區域。該術語包括天然序列 Fc 區域和變異 Fc 區域。在一些態樣中，人 IgG 重鏈 Fc 區域自 Cys226 或 Pro230 延伸至重鏈的羧基端。但是，由宿主細胞產生的抗體可能經歷重鏈 C 端的一種或多種，特別是一種或兩種胺基酸之轉譯後切割。因此，由宿主細胞藉由表現編碼全長重鏈的特定核酸分子而產生的抗體可包括全長重鏈，或者可包括全長重鏈的切割變異體。重鏈的最後兩個 C 端胺基酸為甘胺酸 (G446) 及離胺酸 (K447，根據 Kabat EU 索引編號)。因此，可以存在或可以不存在 Fc 區域之 C 端離胺酸 (Lys447) 或 C 端甘胺酸 (Gly446) 及離胺酸 (Lys447)。在一些態樣中，包含在根據本發明之抗體中的包括本文所述之 Fc 區的重鏈包含另外的 C 端甘胺酸-離胺酸二肽 (G446 和 K447，根據 EU 索引編號)。在一些態樣中，包含在根據本發明之抗體中的包括本文所述之 Fc 區的重鏈包含另外的 C 端甘胺酸殘基 (G446，根據 EU 索引編號)。除非本文另有說明，否則 Fc 區域或恆定區中胺基酸殘基之編號根據 EU 編號系統 (也稱為 EU 索引) 進行，如 Kabat 等人所述 (Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991) (另見上文)。

「框架」或「FR」係指互補決定區 (CDR) 之外的可變域殘基。可變域之 FR 通常由四個 FR 域組成：FR1、FR2、FR3、及 FR4。因此，CDR 及 FR 序列通常以如下順序出現在 VH (或 VL) 中：FR1-CDR-H1(CDR-L1)-FR2-CDR-H2(CDR-L2)-FR3-CDR-H3(CDR-L3)-FR4。

術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用，係指具有與天然抗體結構實質上類似的結構或具有包含本文所定義之 Fc 區域的重鏈之抗體。

術語「宿主細胞」、「宿主細胞系」和「宿主細胞培養物」可互換使用，係指已向其中引入外源性核酸的細胞，包括此等細胞的子代細胞。宿主細胞包括「轉化子」和「轉化細胞」，其包括原代轉化細胞及由其衍生的子代細胞，而與傳代次數無關。子代細胞之核酸含量可能與親代細胞不完全相同，但可能含有突變。本文中包括具有與原始轉化細胞中篩選或選擇的功能或生物學活性相同的功能或生物活性的突變子代細胞。

「人抗體 (human antibody)」為具有胺基酸序列之抗體，該胺基酸序列對應於由人或人體細胞產生或自利用人抗體譜系 (antibody repertoire) 或其他人抗體編碼序列之非人來源衍生之抗體之胺基酸序列。人抗體的該定義特定地排除包含非人抗原結合殘基之人源化抗體。

「人共通框架」是代表一系列人免疫球蛋白 VL 或 VH 框架序列中最常見的胺基酸殘基的框架。通常，人免疫球蛋白 VL 或 VH 序列的選擇來自可變域序列的次群組。通常，序列的亞組是如 Kabat 等人在 Sequences of Proteins of Immunological Interest(第 5 版，NIH Publication 91-3242，Bethesda MD (1991)，第 1-3 卷) 中所述之亞組。在一些態樣中，對於 VL，亞組是如 Kabat 等人在上述文獻中所述之亞組 κ I 或 II。在一些態樣中，對於 VH，亞組是如上文 Kabat 等人在上述文獻中所述之亞組 I 或 III。

「人源化 (humanized)」抗體係指包含來自非人 CDR 之胺基酸殘基及來自人 FR 之胺基酸殘基之嵌合抗體。在某些方面，人源化抗體將包括實質上所有至少一個 (且通常兩個) 可變域，其中所有或實質上所有 CDR 對應於非人抗體之其等，及所有或實質上所有 FR 對應對於人抗體之其等。人源化抗體視情況可包含衍生自人抗體之抗體恆定區之至少一部分。抗體 (例如非人抗體) 之「人源化形式 (humanized form)」係指已經歷人源化之抗體。

如本文所用，術語「高度可變區」或「HVR」是指抗體可變域中序列高度可變並決定抗原結合特異性的各個區，例如「互補決定區」(「CDR」)。

通常，抗體包括六個 CDR：三個在 VH 中 (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，及三個在 VL 中 (CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。在本文中，例示性 CDR 包括： (a) 高度可變環存在於胺基酸殘基 26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2)、及 96-101 (H3) 處 (Chothia 及 Lesk， J. Mol. Biol.196:901-917 (1987))； (b) CDR 存在於胺基酸殘基 24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2) 及 95-102 (H3) (Kabat 等人， Sequences of Proteins of Immunological Interest，第 5 版，Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))； (c) 抗原接觸存在於胺基酸殘基 27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2)、及 93-101 (H3) 處 (MacCallum 等人 J. Mol. Biol.262: 732-745 (1996))；及 (d) 通過 Chothia 及 Kabat 的組合定義的 CDR：VL 域中的位置 24-34 (L1)、50-56 (L2) 和 89-97 (L3)，以及 VH 域中的位置 26-35 (H1)、50-65 (H2) 和 95-102 (H3)。

除非另有說明，否則 CDR 根據 Kabat 等人在上述文獻中所述之方法來確定。本領域之技術人員將理解，也可以根據 Chothia 在上述文獻、McCallum 在上述文獻中所述之方法或任何其他科學上接受之命名系統來確定 CDR 名稱。在一些態樣中，CDR 殘基包含在圖 1 至 3 及/或本文的特定序列表中鑑定出的那些。

「免疫結合物」是與一個或多個異源分子結合之抗體，其包括但不限於細胞毒性劑。

「受試者」或「個體」為哺乳動物。哺乳動物包括但不限於馴養的動物 (例如牛、綿羊、貓、狗和馬)、靈長類動物 (例如人及非人類靈長類動物諸如猴)、兔以及囓齒動物 (例如小鼠及大鼠)。在某些方面，受試者或個體為人類。

「分離的」抗體是從其自然環境的組分中分離出來之抗體。在一些實施例中，將抗體純化至大於 95% 或 99% 純度，藉由 (例如) 電泳 (例如 SDS-PAGE、等電聚焦 (IEF)、毛細管電泳) 或層析 (例如，離子交換或反相 HPLC) 方法測定。關於評估抗體純度之方法的綜述，參見例如 Flatman 等人， J. Chromatogr. B848:79-87 (2007).

術語「核酸分子」或「多核苷酸」包括任何包含核苷酸聚合物的化合物及/或物質。每個核苷酸由鹼基具體而言嘌呤或嘧啶鹼基 (即，胞嘧啶 (C)、鳥嘌呤 (G)、腺嘌呤 (A)、胸腺嘧啶 (T) 或尿嘧啶 (U))、糖 (即，脫氧核糖或核糖) 及磷酸基團構成。通常，核酸分子通過鹼基序列進行描述，其中該鹼基代表核酸分子的一級結構 (線性結構)。鹼基序列通常由 5’ 至 3’ 表示。在本文中，術語核酸分子包括：脫氧核糖核酸 (DNA)，其包括例如互補 DNA (cDNA) 和基因組 DNA；核糖核酸 (RNA)，特定而言信使 RNA (mRNA)；DNA 或 RNA 的合成形式；以及包含兩個或更多個這些分子的混合聚合物。核酸分子可以是線性或環狀的。此外，術語核酸分子包括有義股和反義股，以及單股和雙股形式。此外，本文所述之核酸分子可包含天然存在或非天然存在之核苷酸。非天然存在之核苷酸的例子包括帶有衍生糖、磷酸鹽連接或化學修飾殘基的經修飾之核苷酸鹼基。核酸分子還包括適於在體外及/或體內例如在宿主或患者體內直接表達本發明之抗體的載體的 DNA 和 RNA 分子。此等 DNA (例如，cDNA) 或 RNA (例如，mRNA) 載體可以是未修飾的或經過修飾的。例如，mRNA 可經過化學修飾以增強 RNA 載體之穩定性及/或編碼分子之表達，從而將 mRNA 注入個體內以產生抗體 (參見例如 Stadler 等人，Nature Medicine 2017，線上發表于 2017 年 6 月 12 日，doi:10.1038/nm.4356 或 EP 2 101 823 B1)。

「分離的」核酸係指已經與其天然環境的組分分離的核酸分子。分離的核酸包括通常包含核酸分子之細胞中所含之核酸分子，但是核酸分子存在於染色體外或與自然染色體位置不同之染色體位置。

「經分離之編碼抗 Notch2 抗體的核酸」係指編碼抗 Notch2 抗體重鏈和輕鏈 (或其片段) 之一種或多種核酸分子，包括在單個載體或單獨抗體中之此等核酸分子，並且此等核酸分子存在於宿主細胞中的一個或多個位置。

如本文所用的術語「單株抗體」係指獲自實質上同源抗體群體之抗體，即包含群體的個體抗體是相同的和/或結合相同的表位，除了例如含有天然生成之突變或於單株抗體製劑生產過程中產生的可能的變異體抗體之外，此等變異體通常係以少量存在。與通常包括針對不同決定位 (表位) 之不同抗體之多株抗體製劑相反，單株抗體製劑之每個單株抗體係針對於抗原上的單一決定位。因此，修飾詞「單株」表示抗體之特徵係獲自實質上同質之抗體群體，且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生抗體。例如，意欲根據本發明使用的單株抗體可藉由多種技術來製造，包括但不限於融合瘤方法、重組DNA方法、噬菌體展示方法、及利用包含全部或部分人免疫球蛋白基因座之轉殖基因動物之方法，本文描述此等方法及用於製備單株抗體之其他例示性方法。

術語「黏液阻塞性肺疾病」係指一組以瀰漫性黏液阻塞、慢性發炎、氣道壁擴張及頻繁的細菌感染為特徵的疾病。在黏液阻塞性肺疾病中，過高濃度的黏液無法有效地自遠端氣道輸送到氣管，且黏液黏附在氣道表面，導致氣流阻塞、感染及發炎。非限制性例示性黏液阻塞性肺疾病包括慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、囊狀纖維化、先天性纖毛運動異常症、非囊狀纖維化症支氣管擴張症和細支氣管炎。

「裸抗體」係指未與異源部分 (例如，細胞毒性部分) 或放射性標記結合之抗體。裸抗體可存在於醫藥組成物中。

「天然抗體」係指具有不同結構的天然生成之免疫球蛋白分子。例如，天然 IgG 抗體為約 150,000 道耳頓，由兩條相同的輕鏈及兩條相同的重鏈經雙硫鍵鍵合所構成之異四聚體醣蛋白。從N端至C端，每條重鏈具有可變域(VH)，亦稱為可變重鏈域或重鏈可變區，接著係三個重鏈恆定域 (CH1、CH2及CH3)。類似地，從N端至C端，每條輕鏈具有可變域(VL)，亦稱為可變輕鏈域或輕鏈可變區，接著為輕鏈恆定(CL)域。

除非另有說明，否則如本文所使用之術語「Notch2」係指來自任何脊椎動物來源之任何天然 Notch2，該脊椎動物包括哺乳動物，諸如靈長類動物 (例如，人) 以及囓齒動物 (例如，小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」、未處理之 Notch2 以及在細胞處理中得到的任何形式的 Notch2。該術語亦涵蓋天然生成之 Notch2 變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。例示性人類 Notch2 之胺基酸序列在本文中如 UniProtKB/Swiss-Prot: Q04721.3 及 SEQ ID NO: 70 所示。例示性食蟹獼猴 Notch2 蛋白之胺基酸序列如 UniProt 中所示：A0A2K5U7N0_MACFA、另一示例性食蟹獼猴 Notch2 在本文中如SEQ ID NO: 71 所示。例示性天竺鼠 Notch2 之胺基酸序列在本文中如 UniProt所示: H0VU21 及 SEQ ID NO: 72 所示。例示性天竺鼠 Notch2 之胺基酸序列在本文中如 UniProt所示: O35516 及 SEQ ID NO: 73 所示。例示性人類 Notch2 之胺基酸序列在本文中如 UniProt所示: Q9QW30 及 SEQ ID NO: 81 所示。

術語「包裝插頁」用於指涉通常包含在治療性產品的商業包裝中的說明，該說明包含有關使用此等治療性產品的適應症、用法、劑量、投予途徑、聯合治療、禁忌症及/或警告等資訊。

相對於參照多肽序列所述之「胺基酸序列同一性百分比 (%)」，是指候選序列中胺基酸殘基與參照多肽序列中之胺基酸殘基相同之百分比，在比對序列並引入差異後 (如有必要)，可實現最大的序列同一性百分比，並且不考慮將任何保守取代作為序列同一性之一部分。為確定胺基酸序列同一性百分比之目的而進行的比對可透過本領域中技術範圍內之各種方式實現，例如，使用公開可用的電腦軟體諸如 BLAST、BLAST-2、Clustal W、Megalign (DNASTAR) 軟件或 FASTA 程式套件實現。本領域之技術人員可確定用於比對序列之合適參數，包括在所比較之序列全長上實現最大比對所需之任何演算法。可替代地，可使用序列比較計算機程式 ALIGN-2 生成同一性百分比值。ALIGN-2 序列比較計算機程式由建南德克公司開發，並且其源代碼已與用戶文檔一起歸檔在位於美國華盛頓特區 20559 的美國著作權局，其已經注冊 (美國版權註冊號 TXU510087) 並在 WO 2001/007611 中有所描述。

除非另有說明，否則出於本文之目的，使用 FASTA 套件 36.3.8c 版或更高版本的 ggsearch 程式及 BLOSUM50 比較矩陣來生成胺基酸序列同一性百分比值。FASTA 程式套件由以下作者開發：W. R. Pearson 及 D. J. Lipman (1988) (「Improved Tools for Biological Sequence Analysis」, PNAS 85:2444-2448)；W. R. Pearson (1996) (「Effective protein sequence comparison」 Meth. Enzymol. 266:227-258)；及 Pearson 等人(1997) (Genomics 46:24-36)，並可從以下網址公開存取：www.fasta.bioch.virginia.edu/fasta_www2/fasta_down.shtml 或 www. ebi.ac.uk/Tools/sss/fasta。可替代地，可使用透過 fasta.bioch.virginia.edu/fasta_www2/index.cgi 存取的公用伺服器，使用 ggsearch (global protein:protein) 程式和預設選項 (BLOSUM50; open: -10; ext: -2; Ktup = 2) 比較序列，以確保執行全局而不是局部比對。胺基酸同一性百分比提供於輸出比對標題中。

術語「醫藥組成物」或「醫藥調配物」係指以下製劑，其形式為允許其中所含之活性成分的生物活性有效，並且不含對組成物將投予之個體具有不可接受之毒性的其他組分。

「醫藥上可接受之載劑」是指醫藥組成物或調配物中除對個體無毒之活性成分以外的成分。醫藥上可接受之載劑包括但不限於緩衝液、賦形劑、穩定劑或防腐劑。

如本文所用，「治療」(及其語法變體，諸如「治療過程」或「治療中」)，係指試圖改變受治療個體之疾病自然病程的臨床干預，並且可進行預防或在臨床病理過程中執行。期望之治療效果包括但不限於預防疾病之發生或複發、減輕症狀、減輕疾病之任何直接或間接病理後果、預防轉移、降低疾病進展之速度、改善或減輕疾病狀態、緩解或改善預後。在一些方面，本發明之抗體用於延遲疾病之發展或減慢疾病之進展。

術語「可變區 (variable region)」或「可變域 (variable domain)」係指參與抗體與抗原結合的抗體重鏈或輕鏈之域。天然抗體之重鏈及輕鏈 (分別為 VH 及 VL) 之可變域通常具有類似的結構，且每個域均包含四個保守性框架區 (FR) 及三個互補決定區 (CDR)。(參見，例如，Kindt 等人 Kuby Immunology, 6 ^thed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007)。)單個 VH 或 VL 域可能足以賦予抗原結合特異性。此外，可以使用 VH 或 VL 域從結合抗原的抗體中分離結合特定抗原的抗體，以分別篩選互補 VL 或 VH 域的文庫。參見，例如，Portolano 等人， J. Immunol.150:880-887 (1993); Clarkson 等人， Nature352:624-628 (1991)。

如本文所用，術語「載體」是指一種核酸分子，其能夠傳送與其連接之另一種核酸。該術語包括作為自我複製核酸結構之載體以及摻入已引入該宿主細胞的基因體中的載體。某些載體能夠指導與其可操作地連接的核酸的表現。這些載體在本文中稱為「表現載體」。

Ⅱ . 組成物及方法

在一些態樣中，本發明部分地基於結合 Notch2 並抑制 Jagged1 媒介之傳訊但不抑制 DLL1 媒介之傳訊的抗體。本發明之抗體可用於例如診斷或治療黏液阻塞性肺疾病。

A. 例示性抗 Notch2 抗體

在一些態樣中，本發明提供了與 Notch2 結合之抗體。在一些態樣中，提供了與 Notch2 結合之分離抗體。在一些態樣中，本發明提供了與 Notch2 特異性結合之抗體。在某些態樣中，抗 Notch2 抗體： • 抑制 Jagged1 媒介之傳訊； • 不抑制 DLL1 媒介之傳訊； • 不抑制 Jagged1 與 Notch2 的結合； • 不抑制 DLL1 與 Notch2 的結合； • 結合 Notch2 之 EGF7 重複序列中的表位； • 結合 Notch2 之胺基酸 260 至 296 中的表位； • 結合 Notch2 之胺基酸 260 至 296 中的不連續表位； • 接觸人類 Notch2 之精胺酸 268 (R268)； • 不結合含離胺酸 268 (268K) 之 Notch2； • 結合包含 SEQ ID NO: 74 之胺基酸序列的多肽且不結合包含 SEQ ID NO: 77 之胺基酸序列的多肽；且/或 • 例如當藉由表面電漿共振測定時，以小於 20 nM、小於 15 nM、小於 10 nM 或小於 5 nM之親和力 (KD) 與人類 Notch2 結合。包含抗體 1B2 或其人源化型式的一個或多個 CDR 之抗體

在一些態樣中，本發明提供了一種抗 Notch2 抗體，該抗體包含選自以下項的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或全部六個 CDR：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 6 或 7 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 8、9、10、11 或 12 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列。

在一些態樣中，本發明提供了一種抗體，該抗體包含選自以下項的至少一個、至少兩個或全部三個 VH CDR 序列：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 6 或 7 之胺基酸序列；及 (c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 8、9、10、11 或 12 之胺基酸序列。在一些態樣中，該抗體包含 CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 8、9、10、11 或 12 之胺基酸序列。在一些態樣中，該抗體包含：CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 8、9、10、11 或 12 之胺基酸序列；及 CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列。在又一態樣中，該抗體包含：CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 8、9、10、11 或 12 之胺基酸序列；CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列；及 CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列。在又一態樣中，該抗體包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 6 或 7 之胺基酸序列；及 (c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 8、9、10、11 或 12 之胺基酸序列。

在一些態樣中，本發明提供了一種抗體，該抗體包含選自以下項的至少一個、至少兩個或全部三個 VL CDR 序列：(a) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列；(b) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列；及 (c) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列。在一些態樣中，該抗體包含 (a) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列；(b) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列；及 (c) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列。

在一些態樣中，本發明之抗體包含：(a) VH 域，該 VH 域包含選自以下項的至少一個、至少兩個或全部三個 VH CDR 序列：(i) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列；(ii) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 6 或 7 之胺基酸序列；及 (iii) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 8、9、10、11 或 12 之胺基酸序列；及 (b) VL 域，該 VL 域包含選自以下項的至少一個、至少兩個或全部三個 VL CDR 序列：(i) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列；(ii) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列；及 (c) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列。

在一些態樣中，本發明提供了一種抗體，該抗體包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 6 或 7 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 8、9、10、11 或 12 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列。

在某些態樣中，如本文提供之抗 Notch2 抗體的任何一個或多個胺基酸在以下 CDR 位置被取代： -在 CDR-H2 (SEQ ID NO: 6) 中：位置 2 -在 CDR-H3 (SEQ ID NO: 8) 中：位置 2、4、5 及/或 6。在某些態樣中，該取代為保守性取代，如本文所提供。在某些態樣中，以下取代中之任一者或多者可以任何組合進行： -在 CDR-H2 (SEQ ID NO: 6) 中：S2Q (Kabat 編號為 S51Q) -在 CDR-H3 (SEQ ID NO: 8) 中：S2G (Kabat 編號為 S96G)；R4K (Kabat 編號為 R98K); W5L (W99L by Kabat numbering)；及/或 G6A (Kabat 編號為 G100A)。

在本文提供的任一方面，抗 Notch2 抗體為人源化抗體。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體進一步包含受體人框架，例如人免疫球蛋白框架或人共有框架。在一些態樣中，該抗 Notch2 抗體包含 VH，該 VH 包含SEQ ID NO: 92 之 FR1 序列；SEQ ID NO: 93 或 94 之 FR2 序列；SEQ ID NO: 95、96 或 107 之 FR3 序列；及/或 SEQ ID NO: 97 之 FR4 序列。在一些態樣中，該抗 Notch2 抗體包含 VL，該 VL 包含SEQ ID NO: 87 之 FR1 序列；SEQ ID NO: 88 之 FR2 序列；SEQ ID NO: 89 或 90 之 FR3 序列；及/或 SEQ ID NO: 91 之 FR4 序列。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 VH 域，該 VH 域包含選自以下項的一個或多個重鏈框架序列：(a) SEQ ID NO: 92 之重鏈框架區域 1 (HC-FR1)；(b) SEQ ID NO: 93 或 94 之重鏈框架區域 2 (HC-FR2)；(c) SEQ ID NO: 95、96 或 107 之重鏈框架區域 3 (HC-FR3)；及 (d) SEQ ID NO: 97 之重鏈框架區域 4 (HC-FR4)。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 VH 域，該 VH 域包含 SEQ ID NO: 92 之 HC-FR1。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 VH 域，該 VH 域包含 SEQ ID NO: 93 或 94 之 HC-FR2。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 VH 域，該 VH 域包含 SEQ ID NO: 95、96 或 107 之 HC-FR3。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 VH 域，該 VH 域包含 SEQ ID NO: 97 之 HC-FR4。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 VH 域，該 VH 域包含 HC-FR1，該 HC-FR1 與 SEQ ID NO: 92 具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性。在一些態樣中，VH 域包含 HC-FR1，該 HC-FR1 與 SEQ ID NO: 92 具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，VH 域包含 HC-FR1，該 HC-FR1 與 SEQ ID NO: 92 具有至少 98% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 VH 域，該 VH 域包含 HC-FR2，該 HC-FR2 與 SEQ ID NO: 93 或 94 具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性。在一些態樣中，VH 域包含 HC-FR2，該 HC-FR2 與 SEQ ID NO: 93 或 94 具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，VH 域包含 HC-FR2，該 HC-FR2 與 SEQ ID NO: 93 或 94 具有至少 98% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 VH 域，該 VH 域包含 HC-FR3，該 HC-FR3 與 SEQ ID NO: 95、96 或 107 具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性。在一些態樣中，VH 域包含 HC-FR3，該 HC-FR3 與 SEQ ID NO: 95、96 或 107 具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，VH 域包含 HC-FR3，該 HC-FR3 與 SEQ ID NO: 95、96 或 107 具有至少 98% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 VH 域，該 VH 域包含 HC-FR4，該 HC-FR4 與 SEQ ID NO: 97 具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性。在一些態樣中，VH 域包含 HC-FR4，該 HC-FR4 與 SEQ ID NO: 97 具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，VH 域包含 HC-FR4，該 HC-FR4 與 SEQ ID NO: 97 具有至少 98% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 VL 域，該 VL 域包含選自以下項的一個或多個輕鏈框架工作序列：(a) SEQ ID NO: 87 之輕鏈框架工作區域 1 (LC-FR1)；(b) SEQ ID NO: 88 之輕鏈框架工作區域 2 (LC-FR2)；(c) SEQ ID NO: 89 或 90 之輕鏈框架工作區域 3 (LC-FR3)；及 (d) SEQ ID NO: 91 之輕鏈框架工作區域 4 (LC-FR4)。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 VL 域，該 VL 域包含 SEQ ID NO: 87 之 LC-FR1。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 VL 域，該 VL 域包含 SEQ ID NO: 88 之 LC-FR2。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 VL 域，該 VL 域包含 SEQ ID NO: 89 或 90 之 LC-FR3。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 VL 域，該 VL 域包含 SEQ ID NO: 91 之 LC-FR4。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 VL 域，該 VL 域包含 LC-FR1，該 LC-FR1 與 SEQ ID NO: 87 具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性。在一些態樣中，VL 域包含 LC-FR1，該 LC-FR1 與 SEQ ID NO: 87 具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，VL 域包含 LC-FR1，該 LC-FR1 與 SEQ ID NO: 87 具有至少 98% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 VL 域，該 VL 域包含 LC-FR2，該 LC-FR2 與 SEQ ID NO: 88 具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性。在一些態樣中，VL 域包含 LC-FR2，該 LC-FR2 與 SEQ ID NO: 88 具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，VL 域包含 LC-FR2，該 LC-FR2 與 SEQ ID NO: 88 具有至少 98% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 VL 域，該 VL 域包含 LC-FR3，該 LC-FR3 與 SEQ ID NO: 89 或 90 具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性。在一些態樣中，VL 域包含 LC-FR3，該 LC-FR3 與 SEQ ID NO: 89 或 90 具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，VL 域包含 LC-FR3，該 LC-FR3 與 SEQ ID NO: 89 或 90 具有至少 98% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 VL 域，該 VL 域包含 LC-FR4，該 LC-FR4 與 SEQ ID NO: 91 具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性。在一些態樣中，VL 域包含 LC-FR1，該 LC-FR1 與 SEQ ID NO: 91 具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，VL 域包含 LC-FR1，該 LC-FR1 與 SEQ ID NO: 91 具有至少 98% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 14、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 32 之 VH 的一個或多個 CDR 序列。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 13、15、16、25、27、29 或 31 之 VL 的一個或多個 CDR 序列。在另一個實施例中，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 14、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 32 之 VH 的 CDR 序列及 SEQ ID NO: 13、15、16、25、27、29 或 31 之 VL 的 CDR 序列。

在又一態樣中，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 14、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 32 之 VH 域的 CDR-H1、CDR-H2 和 CDR-H3 胺基酸序列及 SEQ ID NO: 13、15、16、25、27、29 或 31 之 VL 域的 CDR-L1、CDR-L2 和 CDR-L3 胺基酸序列。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 14、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 32 之 VH 域的一個或多個重鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 14、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 32 之 VH 域的框架胺基酸序列具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 14、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 32 之 VH 域的三個重鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 14、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 32 之 VH 域的框架胺基酸序列具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 14、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 32 之 VH 域的三個重鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 14、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 32 之 VH 域的框架胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 14、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 32 之 VH 域的三個重鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 14、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 32 之 VH 域的框架胺基酸序列具有至少 98% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 13、15、16、25、27、29 或 31 之 VL 域的一個或多個輕鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 13、15、16、25、27、29 或 31 之 VL 域的框架胺基酸序列具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 13、15、16、25、27、29 或 31 之 VL 域的三個輕鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 13、15、16、25、27、29 或 31 之 VL 域的框架胺基酸序列具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 13、15、16、25、27、29 或 31 之 VL 域的三個輕鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 13、15、16、25、27、29 或 31 之 VL 域的框架胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 13、15、16、25、27、29 或 31 之 VL 域的三個輕鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 13、15、16、25、27、29 或 31 之 VL 域的框架胺基酸序列具有至少 98% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 6 或 7 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 8、9、10、11 或 12 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列；及 VH 域，該 VH 域與 SEQ ID NO: 14、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 32 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性；及 VL 域，該 VL 域與 SEQ ID NO: 13、15、16、25、27、29 或 31 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性。在一些態樣中，VH 域與 SEQ ID NO: 14、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 32 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，VL 域與 SEQ ID NO: 13、15、16、25、27、29 或 31 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 6 或 7 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 8、9、10、11 或 12 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列；及 VH 域，該 VH 域與 SEQ ID NO: 14、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 32 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性；及 VL 域，該 VL 域與 SEQ ID NO: 13、15、16、25、27、29 或 31 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性；其中該抗體與 Notch2 特異性結合。在一些態樣中，VH 域與 SEQ ID NO: 14、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 32 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，VL 域與 SEQ ID NO: 13、15、16、25、27、29 或 31 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，該抗體與 Notch2 結合的解離常數 (K _D) 相比於包含 SEQ ID NO: 14、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 32 之 VH 序列和 SEQ ID NO: 13、15、16、25、27、29 或 31 之 VL 序列的抗體的解離常數 (K _D) 減小多達 10 倍或增加多達 10 倍。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含重鏈可變域 (VH) 序列，該 VH 序列與 SEQ ID NO: 14、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 32 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含重鏈可變域 (VH) 序列，該 VH 序列與 SEQ ID NO: 14、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 32 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在某些方面，具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性的 VH 序列包含相對於參照序列的取代 (例如保守取代)、插入或缺失，但是包含該序列的抗 Notch2 抗體保留與 Notch2 結合之能力。在某些態樣中，在 SEQ ID NO: 14、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 32 中，共有 1 至 10 個胺基酸被取代、插入及/或缺失。在某些方面，取代、插入或缺失發生在 CDR 以外的區域 (即，在 FR 中)。視情況，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 14、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 32 中之 VH 序列，其包括該序列之轉譯後修飾。在一個特定方面，VH 包含選自以下項的一個、兩個或三個 CDR：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 6 或 7 之胺基酸序列；及 (c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 8、9、10、11 或 12 之胺基酸序列。在一些態樣中，提供了一種抗 Notch2 抗體，其中該抗體包含輕鏈可變域 (VL) 序列，該 VL 序列與 SEQ ID NO: 13、15、16、25、27、29 或 31 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含輕鏈可變域 (VL) 序列，該 VL 序列與 SEQ ID NO: 13、15、16、25、27、29 或 31 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在某些方面，具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性的 VL 序列包含相對於參照序列的取代 (例如保守取代)、插入或缺失，但是包含該序列的抗 Notch2 抗體保留與 Notch2 結合之能力。在某些實施例中，在 SEQ ID NO: 13、15、16、25、27、29 或 31 中，共有 1 至 10 個胺基酸被取代、插入及/或缺失。在某些方面，取代、插入或缺失發生在 CDR 以外的區域 (即，在 FR 中)。視情況，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 13、15、16、25、27、29 或 31 中之 VL 序列，其包括該序列之轉譯後修飾。在一個特定方面，VL 包含選自以下項的一個、兩個或三個 CDR：(a) CDR-L1，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 1；(b) CDR-L2，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 2；及 (c) CDR-L3，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 3。

在一些態樣中，提供了一種抗 Notch2 抗體，其中該抗體包含上文提供之任一態樣中的 VH 序列及上文提供之任一態樣中的 VL 序列。在一些態樣中，該抗體分別包含 SEQ ID NO: 14、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 32 和 SEQ ID NO: 13、15、16、25、27、29 或 31 中之 VH 和 VL 序列，其包括彼等序列之轉譯後修飾。包含抗體 3107 的一個或多個 CDR 之抗體

在一些態樣中，本發明提供了一種抗 Notch2 抗體，該抗體包含選自以下項的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或全部六個 CDR：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 33 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 34 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。

在一些態樣中，本發明提供了一種抗體，該抗體包含選自以下項的至少一個、至少兩個或全部三個 VH CDR 序列：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列；及 (c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。在一些態樣中，該抗體包含 CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。在一些態樣中，該抗體包含：CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列；及 CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。在又一方面，該抗體抗體包含：CDR-H3，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 38, CDR-L3，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 35；及 CDR-H2，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 37。在又一方面，該抗體包含：(a) CDR-H1，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 36；(b) CDR-H2，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 37；及 (c) CDR-H3，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 38。

在一些態樣中，本發明提供了一種抗體，該抗體包含選自以下項的至少一個、至少兩個或全部三個 VL CDR 序列：(a) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 33 之胺基酸序列；(b) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 34 之胺基酸序列；及 (c) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。在一些態樣中，該抗體包含 (a) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 33 之胺基酸序列；(b) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 34 之胺基酸序列；及 (c) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。

在一些態樣中，本發明之抗體包含：(a) VH 域，該 VH 域包含選自以下項的至少一個、至少兩個或全部三個 VH CDR 序列：(i) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列；(ii) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列；及 (iii) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列；及 (b) VL 域，該 VL 域包含選自以下項的至少一個、至少兩個或全部三個 VL CDR 序列：(i) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 33 之胺基酸序列；(ii) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 34 之胺基酸序列；及 (c) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。

在一些態樣中，本發明提供了一種抗體，其包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 33 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 34 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 40 之 VH 的一個或多個 CDR 序列。在另一個實施例中，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 39 之 VL 的一個或多個 CDR 序列。在另一個實施例中，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 40 之 VH 的 CDR 序列及 SEQ ID NO: 39 之 VL 的 CDR 序列。

在又一態樣中，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 40 之 VH 域的 CDR-H1、CDR-H2 和 CDR-H3 胺基酸序列及 SEQ ID NO: 39 之 VL 域的 CDR-L1、CDR-L2 和 CDR-L3 胺基酸序列。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 40 之 VH 域的一個或多個重鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與選自 SEQ ID NO: 40 及 101 至 106 之 VH 域的框架胺基酸序列具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 40 之 VH 域的三個重鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與選自 SEQ ID NO: 40 及 101 至 106 之 VH 域的框架胺基酸序列具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 40 之 VH 域的三個重鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與選自 SEQ ID NO: 40 及 101 至 106 之 VH 域的框架胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 40 之 VH 域的三個重鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與選自 SEQ ID NO: 40 及 101 至 106 之 VH 域的框架胺基酸序列具有至少 98% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 39 之 VL 域的一個或多個輕鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與選自 SEQ ID NO: 39 及 98 至 100 之 VL 域的框架胺基酸序列具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 39 之 VL 域的三個輕鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與選自 SEQ ID NO: 39及 98 至 100 之 VL 域的框架胺基酸序列具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 39 之 VL 域的三個輕鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與選自 SEQ ID NO: 39 及 98 至 100 之 VL 域的框架胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 39 之 VL 域的三個輕鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與選自 SEQ ID NO: 39 及 98 至 100 之 VL 域的框架胺基酸序列具有至少 98% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 33 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 34 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列；及 VH 域，該 VH 域与選自 SEQ ID NO: 40 和 101 至 106 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性；及 VL 域，該 VL 域與選自 SEQ ID NO: 39 和 98 至 100 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性。在一些態樣中，VH 域與選自 SEQ ID NO: 40 和 101 至 106 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，VL 域與選自 SEQ ID NO: 39 和 98 至 100 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 33 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 34 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列；及 VH 域，該 VH 域与選自 SEQ ID NO: 40 和 101 至 106 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性；及 VL 域，該 VL 域與選自 SEQ ID NO: 39 和 98 至 100 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性；其中該抗體與 Notch2 特異性結合。在一些態樣中，VH 域與選自 SEQ ID NO: 40 和 101 至 106 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，VL 域與選自 SEQ ID NO: 39 和 98 至 100 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，該抗體與 Notch2 結合的解離常數 (K _D) 相比於包含 SEQ ID NO: 40 之 VH 序列和 SEQ ID NO: 39 之 VL 序列的抗體的解離常數 (K _D) 減小多達 10 倍或增加多達 10 倍。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含重鏈可變域 (VH) 序列，該 VH 序列與選自 SEQ ID NO: 40 和 101 至 106 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含重鏈可變域 (VH) 序列，該 VH 序列與選自 SEQ ID NO: 40 和 101 至 106 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在某些方面，具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性的 VH 序列包含相對於參照序列的取代 (例如保守取代)、插入或缺失，但是包含該序列的抗 Notch2 抗體保留與 Notch2 結合之能力。在某些態樣中，在 SEQ ID NO: 40 和 101 至 106 中之任一者，共有 1 至 10 個胺基酸被取代、插入及/或缺失。在某些方面，取代、插入或缺失發生在 CDR 以外的區域 (即，在 FR 中)。視情況，抗 Notch2 抗體包含選自 SEQ ID NO: 40 及 101 至 106 之 VH 序列，其包括該序列之轉譯後修飾。在一個特定方面，VH 包含選自以下項的一個、兩個或三個 CDR：(a) CDR-H1，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 36；(b) CDR-H2，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 37；及 (c) CDR-H3，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 38。

在一些態樣中，提供了一種抗 Notch2 抗體，其中該抗體包含輕鏈可變域 (VL) 序列，該 VL 序列與選自 SEQ ID NO: 39 和 98 至 100 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含輕鏈可變域 (VL) 序列，該 VL 序列與選自 SEQ ID NO: 39 和 98 至 100 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在某些方面，具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性的 VL 序列包含相對於參照序列的取代 (例如保守取代)、插入或缺失，但是包含該序列的抗 Notch2 抗體保留與 Notch2 結合之能力。在某些態樣中，在 SEQ ID NO: 39 和 98 至 100 中之任一者，共有 1 至 10 個胺基酸被取代、插入及/或缺失。在某些方面，取代、插入或缺失發生在 CDR 以外的區域 (即，在 FR 中)。視情況，抗 Notch2 抗體包含選自 SEQ ID NO: 39 及 98 至 100 之 VL 序列，其包括該序列之轉譯後修飾。在一個特定方面，VL 包含選自以下項的一個、兩個或三個 CDR：(a) CDR-L1，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 33；(b) CDR-L2，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 34；及 (c) CDR-L3，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 35。

在一些態樣中，提供了一種抗 Notch2 抗體，其中該抗體包含上文提供之任一態樣中的 VH 序列及上文提供之任一態樣中的 VL 序列。在一些態樣中，該抗體分別包含 SEQ ID NO: 40 和 SEQ ID NO: 39 中之 VH 和 VL 序列，其包括彼等序列之轉譯後修飾。在一些態樣中，該抗體包含選自SEQ ID NO: 101 至 106 之 VH 序列及選自SEQ ID NO: 98 至 100 之 VL 序列，其包括彼等序列之轉譯後修飾。包含抗體 2338 的一個或多個 CDR 之抗體

在一些態樣中，本發明提供了一種抗 Notch2 抗體，該抗體包含選自以下項的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或全部六個 CDR：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 45 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 41 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 42 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列。

在一些態樣中，本發明提供了一種抗體，該抗體包含選自以下項的至少一個、至少兩個或全部三個 VH CDR 序列：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 45 之胺基酸序列；及 (c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列。在一些態樣中，該抗體包含 CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列。在一些態樣中，該抗體包含：CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列；及 CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列。在又一方面，該抗體抗體包含：CDR-H3，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 46, CDR-L3，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 43；及 CDR-H2，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 45。在又一方面，該抗體包含：(a) CDR-H1，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 44；(b) CDR-H2，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 45；及 (c) CDR-H3，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 46。

在一些態樣中，本發明提供了一種抗體，該抗體包含選自以下項的至少一個、至少兩個或全部三個 VL CDR 序列：(a) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 41 之胺基酸序列；(b) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 42 之胺基酸序列；及 (c) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列。在一些態樣中，該抗體包含 (a) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 41 之胺基酸序列；(b) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 42 之胺基酸序列；及 (c) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列。

在一些態樣中，本發明之抗體包含：(a) VH 域，該 VH 域包含選自以下項的至少一個、至少兩個或全部三個 VH CDR 序列：(i) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列；(ii) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 45 之胺基酸序列；及 (iii) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列；及 (b) VL 域，該 VL 域包含選自以下項的至少一個、至少兩個或全部三個 VL CDR 序列：(i) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 41 之胺基酸序列；(ii) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 42 之胺基酸序列；及 (c) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列。

在一些態樣中，本發明提供了一種抗體，該抗體包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 45 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 41 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 42 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 48 之 VH 的一個或多個 CDR 序列。在另一個實施例中，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 47 之 VL 的一個或多個 CDR 序列。在另一個實施例中，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 48 之 VH 的 CDR 序列及 SEQ ID NO: 47 之 VL 的 CDR 序列。

在又一態樣中，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 48 之 VH 域的 CDR-H1、CDR-H2 和 CDR-H3 胺基酸序列及 SEQ ID NO: 47 之 VL 域的 CDR-L1、CDR-L2 和 CDR-L3 胺基酸序列。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 48 之 VH 域的一個或多個重鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 48 之 VH 域的框架胺基酸序列具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 48 之 VH 域的三個重鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 48 之 VH 域的框架胺基酸序列具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 48 之 VH 域的三個重鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 48 之 VH 域的框架胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 48 之 VH 域的三個重鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 48 之 VH 域的框架胺基酸序列具有至少 98% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 47 之 VL 域的一個或多個輕鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 47 之 VL 域的框架胺基酸序列具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 47 之 VL 域的三個輕鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 47 之 VL 域的框架胺基酸序列具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 47 之 VL 域的三個輕鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 47 之 VL 域的框架胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 47 之 VL 域的三個輕鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 47 之 VL 域的框架胺基酸序列具有至少 98% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 45 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 41 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 42 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列；及 VH 域，該 VH 域與 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性；及 VL 域，該 VL 域與 SEQ ID NO: 47 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性。在一些態樣中，VH 域與 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，VL 域與 SEQ ID NO: 47 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 45 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 41 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 42 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列；及 VH 域，該 VH 域與 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性；及 VL 域，該 VL 域與 SEQ ID NO: 47 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性；其中該抗體與 Notch2 特異性結合。在一些態樣中，VH 域與 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，VL 域與 SEQ ID NO: 47 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，該抗體與 Notch2 結合的解離常數 (K _D) 相比於包含 SEQ ID NO: 48 之 VH 序列和 SEQ ID NO: 47 之 VL 序列的抗體的解離常數 (K _D) 減小多達 10 倍或增加多達 10 倍。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含重鏈可變域 (VH) 序列，該 VH 序列與 SEQ ID NO:48 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含重鏈可變域 (VH) 序列，該 VH 序列與 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在某些方面，具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性的 VH 序列包含相對於參照序列的取代 (例如保守取代)、插入或缺失，但是包含該序列的抗 Notch2 抗體保留與 Notch2 結合之能力。在某些態樣中，在 SEQ ID NO: 48 中，共有 1 至 10 個胺基酸被取代、插入及/或缺失。在某些方面，取代、插入或缺失發生在 CDR 以外的區域 (即，在 FR 中)。視情況，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 48 中之 VH 序列，其包括該序列之轉譯後修飾。在一個特定方面，VH 包含選自以下項的一個、兩個或三個 CDR：(a) CDR-H1，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 44；(b) CDR-H2，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 45；及 (c) CDR-H3，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 46。在一些態樣中，提供了一種抗 Notch2 抗體，其中該抗體包含輕鏈可變域 (VL) 序列，該 VL 序列與 SEQ ID NO: 47 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含輕鏈可變域 (VL) 序列，該 VL 序列與 SEQ ID NO: 47 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在某些方面，具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性的 VL 序列包含相對於參照序列的取代 (例如保守取代)、插入或缺失，但是包含該序列的抗 Notch2 抗體保留與 Notch2 結合之能力。在某些態樣中，在 SEQ ID NO: 47 中，共有 1 至 10 個胺基酸被取代、插入及/或缺失。在某些方面，取代、插入或缺失發生在 CDR 以外的區域 (即，在 FR 中)。視情況，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 47 中之 VL 序列，其包括該序列之轉譯後修飾。在一個特定方面，VL 包含選自以下項的一個、兩個或三個 CDR：(a) CDR-L1，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 41；(b) CDR-L2，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 42；及 (c) CDR-L3，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 43。

在一些態樣中，提供了一種抗 Notch2 抗體，其中該抗體包含上文提供之任一態樣中的 VH 序列及上文提供之任一態樣中的 VL 序列。在一些態樣中，該抗體分別包含 SEQ ID NO: 48 和 SEQ ID NO: 47 中之 VH 和 VL 序列，其包括彼等序列之轉譯後修飾。包含抗體 2430 的一個或多個 CDR 之抗體

在一些態樣中，本發明提供了一種抗 Notch2 抗體，該抗體包含選自以下項的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或全部六個 CDR：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 53 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 54 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 49 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 51 或 52 之胺基酸序列。

在一些態樣中，本發明提供了一種抗體，該抗體包含選自以下項的至少一個、至少兩個或全部三個 VH CDR 序列：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 53 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 54 之胺基酸序列；及 (c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列。在一些態樣中，該抗體包含 CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列。在一些態樣中，該抗體包含：CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列；及 CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 51 或 52 之胺基酸序列。在又一態樣中，該抗體包含：CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列；CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 51 或 52 之胺基酸序列；及 CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 54 之胺基酸序列。在又一方面，該抗體包含：(a) CDR-H1，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 53；(b) CDR-H2，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 54；及 (c) CDR-H3，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 55。

在一些態樣中，本發明提供了一種抗體，該抗體包含選自以下項的至少一個、至少兩個或全部三個 VL CDR 序列：(a) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 49 之胺基酸序列；(b) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列；及 (c) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 51 或 52 之胺基酸序列。在一些態樣中，該抗體包含 (a) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 49 之胺基酸序列；(b) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列；及 (c) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 51 或 52 之胺基酸序列。

在一些態樣中，本發明之抗體包含：(a) VH 域，該 VH 域包含選自以下項的至少一個、至少兩個或全部三個 VH CDR 序列：(i) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 53 之胺基酸序列；(ii) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 54 之胺基酸序列；及 (iii) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列；及 (b) VL 域，該 VL 域包含選自以下項的至少一個、至少兩個或全部三個 VL CDR 序列：(i) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 49 之胺基酸序列；(ii) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列；及 (c) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 51 或 52 之胺基酸序列。

在一些態樣中，本發明提供了一種抗體，其包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 53 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 54 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 49 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 51 或 52 之胺基酸序列。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 58 之 VH 的一個或多個 CDR 序列。在另一個實施例中，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 56 或 57 之 VL 的一個或多個 CDR 序列。在另一個實施例中，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 58 之 VH 的 CDR 序列及 SEQ ID NO: 56 或 57 之 VL 的 CDR 序列。

在又一態樣中，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 58 之 VH 域的 CDR-H1、CDR-H2 和 CDR-H3 胺基酸序列及 SEQ ID NO: 56 或 57 之 VL 域的 CDR-L1、CDR-L2 和 CDR-L3 胺基酸序列。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 58 之 VH 域的一個或多個重鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 58 之 VH 域的框架胺基酸序列具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 58 之 VH 域的三個重鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 58 之 VH 域的框架胺基酸序列具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 58 之 VH 域的三個重鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 58 之 VH 域的框架胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 58 之 VH 域的三個重鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 58 之 VH 域的框架胺基酸序列具有至少 98% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 56 或 57 之 VL 域的一個或多個輕鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 56 或 57 之 VL 域的框架胺基酸序列具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 56 或 57 之 VL 域的三個輕鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 56 或 57 之 VL 域的框架胺基酸序列具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 56 或 57 之 VL 域的三個輕鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 56 或 57 之 VL 域的框架胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 56 或 57 之 VL 域的三個輕鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 56 或 57 之 VL 域的框架胺基酸序列具有至少 98% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 53 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 54 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 49 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 51 或 52 之胺基酸序列；及 VH 域，該 VH 域與 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性；及 VL 域，該 VL 域與 SEQ ID NO: 56 或 57 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性。在一些態樣中，VH 域與 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，VL 域與 SEQ ID NO: 56 或 57 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 53 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 54 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 49 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 51 或 52 之胺基酸序列；及 VH 域，該 VH 域與 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性；及 VL 域，該 VL 域與 SEQ ID NO: 56 或 57 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性；其中該抗體與 Notch2 特異性結合。在一些態樣中，VH 域與 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，VL 域與 SEQ ID NO: 56 或 57 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，該抗體與 Notch2 結合的解離常數 (K _D) 相比於包含 SEQ ID NO: 58 之 VH 序列和 SEQ ID NO: 56 或 57 之 VL 序列的抗體的解離常數 (K _D) 減小多達 10 倍或增加多達 10 倍。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含重鏈可變域 (VH) 序列，該 VH 序列與 SEQ ID NO:58 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含重鏈可變域 (VH) 序列，該 VH 序列與 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在某些方面，具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性的 VH 序列包含相對於參照序列的取代 (例如保守取代)、插入或缺失，但是包含該序列的抗 Notch2 抗體保留與 Notch2 結合之能力。在某些態樣中，在 SEQ ID NO: 58 中，共有 1 至 10 個胺基酸被取代、插入及/或缺失。在某些方面，取代、插入或缺失發生在 CDR 以外的區域 (即，在 FR 中)。視情況，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 58 中之 VH 序列，其包括該序列之轉譯後修飾。在一個特定方面，VH 包含選自以下項的一個、兩個或三個 CDR：(a) CDR-H1，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 53；(b) CDR-H2，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 54；及 (c) CDR-H3，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 55。在一些態樣中，提供了一種抗 Notch2 抗體，其中該抗體包含輕鏈可變域 (VL) 序列，該 VL 序列與 SEQ ID NO: 56 或 57 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含輕鏈可變域 (VL) 序列，該 VL 序列與 SEQ ID NO: 56 或 57 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在某些方面，具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性的 VL 序列包含相對於參照序列的取代 (例如保守取代)、插入或缺失，但是包含該序列的抗 Notch2 抗體保留與 Notch2 結合之能力。在某些態樣中，在 SEQ ID NO: 56 或 57 中，共有 1 至 10 個胺基酸被取代、插入及/或缺失。在某些方面，取代、插入或缺失發生在 CDR 以外的區域 (即，在 FR 中)。視情況，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 56 或 57 中之 VL 序列，其包括該序列之轉譯後修飾。在一個特定方面，VL 包含選自以下項的一個、兩個或三個 CDR：(a) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 49 之胺基酸序列；(b) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列；及 (c) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 51 或 52 之胺基酸序列。

在一些態樣中，提供了一種抗 Notch2 抗體，其中該抗體包含上文提供之任一態樣中的 VH 序列及上文提供之任一態樣中的 VL 序列。在一些態樣中，該抗體分別包含 SEQ ID NO: 58 和 SEQ ID NO: 56 或 57 中之 VH 和 VL 序列，其包括彼等序列之轉譯後修飾。包含抗體 2621 的一個或多個 CDR 之抗體

在一些態樣中，本發明提供了一種抗 Notch2 抗體，該抗體包含選自以下項的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或全部六個 CDR：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 62 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 63 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 64 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 60 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 61 之胺基酸序列。

在一些態樣中，本發明提供了一種抗體，該抗體包含選自以下項的至少一個、至少兩個或全部三個 VH CDR 序列：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 62 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 63 之胺基酸序列；及 (c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 64 之胺基酸序列。在一些態樣中，該抗體包含 CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列。在一些態樣中，該抗體包含：CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 60 之胺基酸序列；及 CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 61 之胺基酸序列。在又一方面，該抗體抗體包含：CDR-H3，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 64, CDR-L3，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 61；及 CDR-H2，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 63。在又一方面，該抗體包含：(a) CDR-H1，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 62；(b) CDR-H2，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 63；及 (c) CDR-H3，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 64。

在一些態樣中，本發明提供了一種抗體，該抗體包含選自以下項的至少一個、至少兩個或全部三個 VL CDR 序列：(a) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列；(b) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 60 之胺基酸序列；及 (c) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 61 之胺基酸序列。在一些態樣中，該抗體包含 (a) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列；(b) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 60 之胺基酸序列；及 (c) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 61 之胺基酸序列。

在一些態樣中，本發明之抗體包含：(a) VH 域，該 VH 域包含選自以下項的至少一個、至少兩個或全部三個 VH CDR 序列：(i) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 62 之胺基酸序列；(ii) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 63 之胺基酸序列；及 (iii) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 64 之胺基酸序列；及 (b) VL 域，該 VL 域包含選自以下項的至少一個、至少兩個或全部三個 VL CDR 序列：(i) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列；(ii) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 60 之胺基酸序列；及 (c) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 61 之胺基酸序列。

在一些態樣中，本發明提供了一種抗體，該抗體包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 62 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 63 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 64 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 60 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 61 之胺基酸序列。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 66 之 VH 的一個或多個 CDR 序列。在另一個實施例中，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 65 之 VL 的一個或多個 CDR 序列。在另一個實施例中，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 66 之 VH 的 CDR 序列及 SEQ ID NO: 65 之 VL 的 CDR 序列。

在又一態樣中，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 66 之 VH 域的 CDR-H1、CDR-H2 和 CDR-H3 胺基酸序列及 SEQ ID NO: 65 之 VL 域的 CDR-L1、CDR-L2 和 CDR-L3 胺基酸序列。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 66 之 VH 域的一個或多個重鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 66 之 VH 域的框架胺基酸序列具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 66 之 VH 域的三個重鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 66 之 VH 域的框架胺基酸序列具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 66 之 VH 域的三個重鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 66 之 VH 域的框架胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 66 之 VH 域的三個重鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 66 之 VH 域的框架胺基酸序列具有至少 98% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 65 之 VL 域的一個或多個輕鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 65 之 VL 域的框架胺基酸序列具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 65 之 VL 域的三個輕鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 65 之 VL 域的框架胺基酸序列具有至少 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 65 之 VL 域的三個輕鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 65 之 VL 域的框架胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：SEQ ID NO: 65 之 VL 域的三個輕鏈 CDR 胺基酸序列；及框架，該框架與 SEQ ID NO: 65 之 VL 域的框架胺基酸序列具有至少 98% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 62 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 63 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 64 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 60 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 61 之胺基酸序列；及 VH 域，該 VH 域與 SEQ ID NO: 66 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性；及 VL 域，該 VL 域與 SEQ ID NO: 65 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性。在一些態樣中，VH 域與 SEQ ID NO: 66 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，VL 域與 SEQ ID NO: 65 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含：(a) CDR-H1，其包含 SEQ ID NO: 62 之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 63 之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 64 之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 60 之胺基酸序列；及 (f) CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 61 之胺基酸序列；及 VH 域，該 VH 域與 SEQ ID NO: 66 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性；及 VL 域，該 VL 域與 SEQ ID NO: 65 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性；其中該抗體與 Notch2 特異性結合。在一些態樣中，VH 域與 SEQ ID NO: 66 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，VL 域與 SEQ ID NO: 65 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在一些態樣中，該抗體與 Notch2 結合的解離常數 (K _D) 相比於包含 SEQ ID NO: 66 之 VH 序列和 SEQ ID NO: 65 之 VL 序列的抗體的解離常數 (K _D) 減小多達 10 倍或增加多達 10 倍。

在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含重鏈可變域 (VH) 序列，該 VH 序列與 SEQ ID NO:66 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含重鏈可變域 (VH) 序列，該 VH 序列與 SEQ ID NO: 66 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在某些方面，具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性的 VH 序列包含相對於參照序列的取代 (例如保守取代)、插入或缺失，但是包含該序列的抗 Notch2 抗體保留與 Notch2 結合之能力。在某些態樣中，在 SEQ ID NO: 66 中，共有 1 至 10 個胺基酸被取代、插入及/或缺失。在某些方面，取代、插入或缺失發生在 CDR 以外的區域 (即，在 FR 中)。視情況，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 66 中之 VH 序列，其包括該序列之轉譯後修飾。在一個特定方面，VH 包含選自以下項的一個、兩個或三個 CDR：(a) CDR-H1，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 62；(b) CDR-H2，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 63；及 (c) CDR-H3，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 64。在一些態樣中，提供了一種抗 Notch2 抗體，其中該抗體包含輕鏈可變域 (VL) 序列，該 VL 序列與 SEQ ID NO: 65 之胺基酸序列具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的序列同一性。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體包含輕鏈可變域 (VL) 序列，該 VL 序列與 SEQ ID NO: 65 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性。在某些方面，具有至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性的 VL 序列包含相對於參照序列的取代 (例如保守取代)、插入或缺失，但是包含該序列的抗 Notch2 抗體保留與 Notch2 結合之能力。在某些態樣中，在 SEQ ID NO: 65 中，共有 1 至 10 個胺基酸被取代、插入及/或缺失。在某些方面，取代、插入或缺失發生在 CDR 以外的區域 (即，在 FR 中)。視情況，抗 Notch2 抗體包含 SEQ ID NO: 65 中之 VL 序列，其包括該序列之轉譯後修飾。在一個特定方面，VL 包含選自以下項的一個、兩個或三個 CDR：(a) CDR-L1，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 59；(b) CDR-L2，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 60；及 (c) CDR-L3，其包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 61。

在一些態樣中，提供了一種抗 Notch2 抗體，其中該抗體包含上文提供之任一態樣中的 VH 序列及上文提供之任一態樣中的 VL 序列。在一些態樣中，該抗體分別包含 SEQ ID NO: 66 和 SEQ ID NO: 65 中之 VH 和 VL 序列，其包括彼等序列之轉譯後修飾。

在又一方面，本發明提供了一種與本文提供之抗 Notch2 抗體結合至同一表位的抗體。例如，在某些方面，提供了一種與本文提供之抗 Notch2 抗體結合至同一表位的抗體，其包含 SEQ ID NO: 32 之 VH 序列和 SEQ ID NO: 31 之 VL 序列。在某些態樣中，提供了一種抗 Notch2 抗體，該抗體結合 Notch2 之 EGF7 重複序列中的表位。在一些實施例中，提供了一種抗 Notch2 抗體，該抗體結合 Notch2 之胺基酸 260 至 296 (SEQ ID NO: 70) 中的表位。在一些實施例中，提供了一種抗 Notch2 抗體，該抗體結合 Notch2 之胺基酸 260 至 296 (SEQ ID NO: 70) 中的表位。

在又一方面，本發明提供了一種與本文提供之抗 Notch2 抗體競爭結合至 Notch2 的抗體。例如，在某些態樣中，提供了一種與抗 Notch2 抗體競爭與 Notch2 結合的抗體，其包含 SEQ ID NO: 32 之 VH 序列和 SEQ ID NO: 31 之 VL 序列。

在本發明的又一態樣中，根據任一上述態樣之抗 Notch2 抗體為單株抗體，包括嵌合抗體、人源化抗體或人類抗體。在一些態樣中，抗 Notch2 抗體為抗體片段，例如 Fv、Fab、Fab’、scFv、雙抗體或 F(ab’) ₂片段。在一些態樣中，該抗體為全長抗體，例如本文所定義之完整 IgG1、IgG2、IgG3 或 IgG4 抗體或其他抗體類別或同型。

在一些態樣中，如以下 1-8 部分所述，根據任一上述態樣之抗 Notch2 抗體可單獨或組合地結合任何特徵：

1. 抗體親和力

在某些方面，本文提供之抗體具有的解離常數 (K _D) 是 ≤ 1 μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM、或 ≤ 0.001 nM (例如 10 ^-8M 或更小，例如 10 ^-8M 之 10 ^-13M，例如 10 ^-9M 之 10 ^-13M)。

在一些態樣中，使用 BIACORE ^®表面電漿共振測定法測得 K _D。例如，使用 BIACORE ^®-2000 或 BIACORE ^®-3000 (BIAcore, Inc.，Piscataway，NJ) 在 25℃ 用固定化抗原 CM5 晶片以約 10 反應單位 (RU) 進行測定。在一些態樣中，根據供應商的說明，用 N-乙基- N’-(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽 (EDC) 和 N-羥基琥珀醯亞胺 (NHS) 活化羧甲基化葡聚醣生物感測器晶片 (CM5，BIACORE, Inc.)。用 10 mM 醋酸鈉 (pH 4.8) 將抗原稀釋至 5 μg/mL (約 0.2 μM)，然後以 5 μL/min的流速注入，以獲得大約 10 反應單位 (RU) 的偶合蛋白。注入抗原後，注入 1 M 乙醇胺以封閉未反應的基團。在動力學測量中，將 Fab 之兩倍連續稀釋液 (0.78 nM 至 500 nM) 在 25°C 下以約 25 μL/min 的流速注入含 0.05% 聚山梨糖醇酯 20 (TWEEN-20 ^TM) 界面活性劑 (PBST) 的 PBS 中。藉由同時擬合締合和解離感測圖，使用簡單的一比一 (1:1) Langmuir 結合模型 (BIACORE ^®評估軟體 3.2 版) 計算締合速率 (k _on) 和解離速率 (k _off)。平衡解離常數 (K _D) 藉由 k _off/k _on比率計算得出。參閱，例如，Chen 等人， J. Mol. Biol.293:865-881 (1999)。

在另一個使用 BIAcore™ T200 機器的例示性測定中，例如，在蛋白 A 晶片上捕獲具有人 IgG1 恆定區的抗體，以達到約 300 RU。在一些此類實施例中，將純化抗原的連續稀釋液在 37℃ 下以 100 μL/min 的流速注入含另外 3 mM CaCl ₂的HBS-P緩衝液中。使用 1:1 Langmuir 結合模型 (例如 BIAcore™ T200 評估軟體 2.0 版) 計算締合速率 (ka) 和解離速率 (kd)。平衡解離常數 (K _D) 可通過比率 kd/ka 計算得出。

如果藉由表面電漿共振測定法測得的締合速率 (on-rate) 超過 10 ⁶M ^-1s ^-1，則可以使用螢光淬滅技術確定締合速率，該技術可測量 25°C 下 PBS (pH 7.2) 中的 20 nM 抗原抗體 (Fab 形式) 在存在濃度升高的抗原的情況下螢光發射強度的增加或減少 (激發波長 = 295 nm；發射波長 = 340 nm，帶通 16 nm)，該抗原濃度可藉由分光光度計諸如停流分光光度計 (Aviv Instruments) 或帶有攪拌比色皿的 8000 系列 SLM-AMINCO ^TM分光光度計 (ThermoSpectronic) 測得。

在另一種方法中，K _D通過放射性標記的抗原結合測定 (RIA) 進行測量。在一些態樣中，使用目標抗體及其抗原之 Fab 型式執行 RIA。例如，通過在滴定系列之無標記抗原的存在下用最小濃度的 ( ¹²⁵I) 標記的抗原平衡 Fab，然後用抗 Fab 抗體塗布之平板捕獲結合抗原，來測量 Fab 對抗原之溶液結合親和力 (參見例如 Chen 等人， J. Mol. Biol.293:865-881(1999))。為確定測定的條件，用溶於 50 mM 碳酸鈉 (pH 9.6) 中的 5 μg/ml 捕獲抗 Fab 抗體 (Cappel Labs) 將 MICROTITER ^®多孔板 (Thermo Scientific) 塗布隔夜，然後在室溫 (約 23°C) 下用溶於 PBS 中的 2% (w/v) 牛血清白蛋白封閉二至五小時。在非吸附板 (Nunc #269620) 中，將 100 pM 或 26 pM [ ¹²⁵I]-抗原與目標 Fab 的系列稀釋液混合 (例如，與 Presta 等人在 Cancer Res.57:4593-4599 (1997) 中所述之抗 VEGF 抗體 Fab-12 的評估結果一致)。然後將目標 Fab 過夜孵育；但是，可繼續孵育更長時間 (例如約 65 小時)，以確保達到平衡。此後，將混合物轉移之捕獲板上，在室溫下進行孵育 (例如，孵化 1 小時)。然後除去溶液，用溶於 PBS 中的 0.1% 聚山梨糖醇酯 20 (TWEEN-20 ^®) 將板洗滌八次。當板乾燥後，將閃爍劑 (MICROSCINT-20 ^TM；Packard) 以 150 μL/孔的量加入，並利用 TOPCOUNT ^TM伽瑪計數器 (Packard) 進行 10 分鐘計數。選擇提供小於或等於最大結合濃度的 20% 的各種 Fab 的濃度以用於競爭性結合測定中。

2. 抗體片段

在某些方面，本文提供之抗體為抗體片段。

在一些態樣中，抗體片段為 Fab、Fab’、Fab’-SH 或 F(ab’) ₂片段，特別是 Fab 片段。木瓜酶對完整抗體之消化產生兩個相同的抗原結合片段，稱為「Fab」片段，其各自包含重鏈和輕鏈可變域 (分別為 VH 和 VL) 及輕鏈之恆定域 (CL) 和重鏈之第一恆定域 (CH1)。因此，術語「Fab 片段」係指包含輕鏈 (包含 VL 域和 CL 域) 及重鏈片段 (包含 VH 域和 CH1 域) 之抗體片段。「Fab’ 片段」與 Fab 片段的區別在於在 CH1 域的羧基末端增加了殘基，其包括來自抗體鉸鏈區的一個或多個半胱胺酸。Fab’-SH 是 Fab’ 片段，其中恆定域的半胱胺酸殘基帶有一個游離硫醇基團。胃蛋白酶處理產生一個 F(ab') ₂片段，該片段具有兩個抗原結合位點 (兩個 Fab 片段) 及一部分 Fc 區。關於包含補救受體結合表位殘基且具有增加的體內半衰期之 Fab 及 F(ab') ₂片段的論述，參見美國專利號 5,869,046 。

在一些態樣中，抗體片段為雙抗體、三抗體或四抗體。雙抗體為具有兩個抗原結合位點 (其可為二價或雙特異性的) 之抗體片段。參見例如 EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson 等人，Nat. Med. 9:129-134 (2003)；及 Hollinger 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)。三功能抗體及四功能抗體亦描述於Hudson等人, Nat. Med. 9:129-134 (2003)中。

在又一方面，抗體片段為單鏈 Fab 片段。「單鏈 Fab 片段」或「scFab」是由抗體重鏈可變域 (VH)、抗體重鏈恆定域 1 (CH1)、抗體輕鏈可變域 (VL)、抗體輕鏈恆定域 (CL) 及連接子組成的多肽，其中該抗體域及該連接子在 N 端至 C 端方向具有以下序列之一：a) VH-CH1-連接子-VL-CL、b) VL-CL-連接子-VH-CH1、c) VH-CL-連接子-VL-CH1 或 d) VL-CH1-連接子-VH-CL。特定而言，該連接子為至少 30 個胺基酸且較佳地 32 至 50 個胺基酸組成之多肽。該單鏈 Fab 片段通過 CL 域與 CH1 域之間的天然雙硫鍵達到穩定。此外，這些單鏈 Fab 片段可通過插入半胱胺酸殘基產生鏈間雙硫鍵而得到進一步穩定 (例如，根據 Kabat 編號，在變異重鏈之位置 44 和變異輕鏈之位置 100 處插入)。

在一些態樣中，抗體片段為單鏈可變片段 (scFv)。「單鏈變異片段」或「scFv」為抗體之重鏈 (VH) 和輕鏈 (VL) 的可變域之融合蛋白，其通過連接子連接。特別地，連接子為 10 個至 25 個胺基酸組成之短多肽，並且通常富含甘胺酸以提高柔韌性，並含有絲胺酸或蘇胺酸以提高溶解性，並且可將 VH 之 N 端與 VL 之 C 端連接，或反之亦然。儘管去除了恆定區並引入了連接子，但是該蛋白仍保留了原始抗體的特異性。關於 scFv 片段的綜述，參見例如 Plückthun，The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第 113 卷，Rosenburg 及 Moore 編輯，Springer-Verlag，New York，第 269 頁至第 315 頁 (1994)；亦可參見 WO 93/16185；及美國專利第 5,571,894 號及第 5,587,458 號。

在一些態樣中，抗體片段為單域抗體。單域抗體為包含抗體之重鏈可變域之全部或部分或抗體之輕鏈可變域之全部或部分之抗體片段。在某些方面，單域抗體為人單域抗體 (Domantis, Inc., Waltham, MA；參見例如美國專利號 6,248,516 B1)。

抗體片段可藉由各種技術製造，包括但不限於如本文所述之完整抗體之蛋白水解消化以及重組宿主細胞 (例如大腸桿菌) 之重組產生。

3. 嵌合和人源化抗體

在某些方面，本文提供之抗體為嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如美國專利號 4,816,567；及 Morrison 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)。在一個實例中，嵌合抗體包含非人可變區 (例如，來源於小鼠、大鼠、倉鼠、兔或非人類靈長類動物如猴的可變區) 及人恆定區。在又一個實例中，嵌合抗體為「類別轉換」抗體，其中類或子類相比於其親代抗體已發生變更。嵌合抗體包括其抗原結合片段。

在某些方面，嵌合抗體為人源化抗體。通常，非人抗體為人源化抗體以降低對人的免疫原性，同時保留親代非人抗體之特異性及親和力。通常，人源化抗體包含一個或多個可變域，其中 CDR (或其部分) 來源於非人抗體，並且 FR (或其部分) 來源於人抗體序列。人源化抗體視情況將包含人恆定區之至少一部分。在一些實施例中，人源化抗體中的一些 FR 殘基經來自非人抗體 (例如衍生 CDR 殘基之抗體) 之對應殘基取代，以例如恢復或改善抗體特異性或親和力。

人源化抗體及其製備方法綜述於例如 Almagro 和 Fransson， Front. Biosci.13:1619-1633 (2008) 中，並且進一步描述於例如：Riechmann 等人， Nature332:323-329 (1988)；Queen 等人， Proc. Nat'l Acad. Sci. USA86:10029-10033 (1989)；US 專利號 5,821,337、7,527,791、6,982,321 和 7,087,409；Kashmiri 等人， Methods36:25-34 (2005) (具體描述了決定區 (SDR) 接枝)；Padlan， Mol. Immunol.28:489-498 (1991) (描述了「表面重塑」)；Dall'Acqua 等人， Methods36:43-60 (2005) (描述了「FR 改組」)；Osbourn 等人， Methods36:61-68 (2005)；及 Klimka 等人， Br. J. Cancer，83:252-260 (2000) (描述了 FR 改組的「導向選擇」法)。

可以用於人源化的人抗體框架區包括但不限於：使用「最佳匹配」方法選擇的框架區 (參見例如 Sims 等人 J. Immunol.151:2296 (1993))；來源於輕鏈或重鏈可變區的特定子群的人抗體的共有序列的框架區 (參見例如：Carter 等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA，89: 4285 (1992)；及 Presta 等人 J. Immunol.，151: 2623 (1993))；人成熟的 (體細胞突變) 框架區或人種系框架區 (參見例如 Almagro 和 Fransson， Front. Biosci.13: 1619-1633 (2008))；以及來源於篩選 FR 庫的框架區 (參見例如：Baca 等人， J. Biol. Chem.272: 10678-10684 (1997)；及 Rosok 等人， J. Biol. Chem.271: 22611-22618 (1996))。

4. 人抗體

在某些方面，本文提供之抗體為人抗體。可使用此領域中所公知的各種技術生產人抗體。人抗體一般性描述於：van Dijk 和 van de Winkel， Curr. Opin. Pharmacol.5: 368-74 (2001)；及 Lonberg， Curr. Opin. Immunol.20:450-459 (2008)。

可透過對轉基因動物投予免疫原來製備人抗體，該轉基因動物已被修飾以響應於抗原攻擊而產生完整的人抗體或具有人可變區的完整抗體。此等動物通常包含全部或部分人免疫球蛋白基因座，其取代內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機整合到動物的染色體中。在此等轉基因小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座通常已被滅活。有關從轉基因動物中獲得人抗體的方法的綜述，參見 Lonberg， Nat. Biotech.23:1117-1125 (2005)。另見例如：美國專利號 6,075,181 和 6,150,584 (描述了 XENOMOUSE ^TM技術)；美國專利號 5,770,429 (描述了 HuMab® 技術)；美國專利號 7,041,870 (描述了 K-M MOUSE® 技術)；及美國專利申請公開號 US 2007/0061900 (描述了 VelociMouse® 技術)。由此等動物產生的來源於完整抗體的人可變區可被進一步修飾，例如透過與不同的人恆定區結合來修飾。

人抗體也可透過基於融合瘤的方法進行製備。用於生產人單株抗體的人骨髓瘤和小鼠-人異源骨髓瘤細胞系已有描述。(參見例如：Kozbor J. Immunol.，133: 3001 (1984)；Brodeur 等人， Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications，pp. 51-63 (Marcel Dekker，Inc.，New York，1987)；及 Boerner 等人， J. Immunol.，147: 86 (1991)。)透過人 B 細胞融合瘤技術產生的人抗體也描述於 Li 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)。其他方法包括描述於例如以下文獻中的那些：美國第 7,189,826 號專利 (描述了由融合瘤細胞系生產單株人 IgM 抗體)，及 Ni， Xiandai Mianyixue，26(4):265-268 (2006) (描述了人-人融合瘤)。人融合瘤技術 (Trioma 技術) 也描述於以下文獻中：Vollmers 和 Brandlein， Histology and Histopathology，20(3):927-937 (2005)；及 Vollmers 和 Brandlein， Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology，27(3):185-91 (2005)。

人抗體也可以藉由分離選自人源性噬菌體展示文庫的可變域序列來產生。然後可以將此等可變域序列與所需的人恆定域結合。下文描述了從抗體庫中選擇人抗體的技術。

5. 來源於文庫之抗體

在某些方面，本文提供之抗體來源於文庫。用於本發明之抗體可通過篩選組合文庫中具有所需之一種或多種活性的抗體來分離。例如，用於篩選組合文庫的方法綜述於例如 Lerner 等人的 Nature Reviews16:498-508 (2016)。例如，此領域中所公知的多種方法用於產生噬菌體展示庫並篩選此等庫中具有所需之結合特性的抗體。此等方法綜述於以下文獻中：Frenzel 等人的 mAbs8:1177-1194 (2016)；Bazan 等人的 Human Vaccines and Immunotherapeutics8:1817-1828 (2012)；及 Zhao 等人的 Critical Reviews in Biotechnology36:276-289 (2016)；以及 Hoogenboom 等人的 Methods in Molecular Biology178:1-37 (O’Brien 等人主編，Human Press，Totowa，NJ，2001)；及 Marks 和 Bradbury 的 Methods in Molecular Biology248:161-175 (Lo 主編，Human Press，Totowa，NJ，2003)。

在某些噬菌體展示方法中，透過聚合酶鏈反應 (PCR) 分別選殖 VH 和 VL 基因庫，並在噬菌體文庫中隨機重組，然後可按照以下文獻所述之方法篩選抗原結合噬菌體：Winter 等人， Annual Review of Immunology12: 433-455 (1994)。噬菌體通常以單鏈 Fv (scFv) 片段或 Fab 片段展示抗體片段。來自免疫源的庫無需構建融合瘤即可向免疫原提供高親和力抗體。可替代地，可以在不進行任何免疫的情況下選殖天然譜系 (例如，來自人) 以向各種非自身以及自身抗原提供抗體的單一來源，如 Griffiths 等人在 EMBO Journal12: 725-734 (1993) 中所述。最後，還可以透過選殖幹細胞中未重排的 V 基因片段，並使用包含隨機序列的 PCR 引物來編碼高變異性 CDR3 區域並在體外完成重排，由此合成天然文庫，如 Hoogenboom 和 Winter 在 Journal of Molecular Biology227: 381-388 (1992) 中所述。描述人抗體噬菌體庫的專利公開包括例如：美國專利號 5,750,373、7,985,840、7,785,903 及 8,679,490；以及美國專利公開號 2005/0079574、2007/0117126、2007/0237764 及 2007/0292936。

用於篩選組合文庫中具有所需活性之抗體的此領域中所公知方法的其他實例包括核醣體和 mRNA 展示以及用於細菌、哺乳動物細胞、昆蟲細胞或酵母細胞上的抗體展示和選擇的方法。酵母表面展示方法綜述於例如 Scholler 等人的 Methods in Molecular Biology503:135-56 (2012)、及 Cherf 等人的 Methods in Molecular biology1319:155-175 (2015) 以及 Zhao 等人的 Methods in Molecular Biology889:73-84 (2012) 中。於核醣體展示方法描述於例如 He 等人的 Nucleic Acids Research25:5132-5134 (1997) 及 Hanes 等人的 PNAS94:4937-4942 (1997) 中。

從人抗體庫分離的抗體或抗體片段在本文中被視作人抗體或人抗體片段。

6. 多特異性抗體

在某些實施例中，本文提供之抗體為多特異性抗體，例如雙特異性抗體。多特異性抗體為對至少兩個不同位點 (即不同抗原上之不同表位或同一抗原上之不同表位) 具有結合特異性的單株抗體。在某些實施例中，多特異性抗體具有三種或更多種結合特異性。在某些方面，結合特異性之一為對 Notch2 的結合特異性，而其他特異性則為針對任何其他抗原。在某些態樣中，雙特異性抗體可與 Notch2 的兩個 (或更多個) 不同表位結合。多特異性 (例如，雙特異性) 抗體也可用於將細胞毒性劑或細胞定位於表現 Notch2 之細胞。多特異性抗體可製成全長抗體或抗體片段。

用於製備多特異性抗體之技術包括但不限於重組共表現兩個具有不同特異性之免疫球蛋白重鏈-輕鏈對 (參見 Milstein 及 Cuello， Nature305: 537 (1983)) 及「杵臼」(knob-in-hole) 工程 (參見例如美國專利號 5,731,168，及 Atwell 等人 J. Mol. Biol. 270:26 (1997))。多特異性抗體也可透過以下方法進行製備：用於製備抗體 Fc-異型二聚體分子的工程靜電轉向效應 (參見例如 WO 2009/089004)；交聯兩個或更多個抗體或片段 (參見例如美國專利號 4,676,980；及 Brennan 等人， Science, 229: 81 (1985))；使用白胺酸拉鏈產生雙特異性抗體 (參見例如，Kostelny 等人， J. Immunol., 148(5): 1547-1553 (1992)；及 WO 2011/034605)；使用常用輕鏈技術規避輕鏈錯配問題 (參見例如 WO 98/50431)；使用「雙抗體」技術製備雙特異性抗體片段 (參見例如，Hollinger 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993))；以及使用單鏈 Fv (sFv) 二聚體 (參見例如 Gruber 等人， J. Immunol., 152:5368 (1994))；以及按照例如 Tutt 等人 J. Immunol.147: 60 (1991) 所述之方法製備三特異性抗體。

本文還包括具有三個或更多個抗原結合位點之工程化抗體，包括例如「章魚抗體」(Octopus antibodies) 或 DVD-Ig (參見例如 WO 2001/77342 及 WO 2008/024715)。具有三個或更多個抗原結合位點之多特異性抗體的其他實例可參見 WO 2010/115589、WO 2010/112193、WO 2010/136172、WO 2010/145792 及 WO 2013/026831 中。雙特異性抗體或其抗原結合片段還包括「雙重作用 FAb」或「DAF」，其包含與 Notch2 以及另一種不同抗原或 Notch2 的兩個不同表位結合之抗原結合位點 (參見例如 US 2008/0069820 及 WO 2015/095539)。

多特異性抗體也可提供為不對稱形式，其包含在一個或多個具有相同抗原特異性之結合臂中交叉的域，即透過交換 VH/VL 域 (參見例如 WO 2009/080252 及 WO 2015/150447)、CH1/CL 域 (參見例如 WO 2009/080253) 或完整的 Fab 臂 (參見例如 WO 2009/080251、WO 2016/016299，另見 Schaefer 等人，PNAS，108 (2011) 1187-1191，及 Klein 等人，MAbs 8 (2016) 1010-20) 實現。在一些態樣中，多特異性抗體包含 cross-Fab 片段。術語「cross-Fab 片段」或「xFab 片段」或「交叉 Fab 片段」是指其中重鏈和輕鏈之可變區或恆定區發生交換的 Fab 片段。cross-Fab 片段包含由輕鏈可變區 (VL) 和重鏈恆定區 1 (CH1) 構成之多肽鏈以及由重鏈可變區 (VH) 和輕鏈恆定區 (CL) 構成之多肽鏈。還可透過將帶電荷或不帶電荷之胺基酸突變引入域界面引導正確 Fab 配對，從而設計不對稱之 Fab 臂。參見例如 WO 2016/172485。

用於多特異性抗體之各種其他分子形式為本技術領域中已知的並且包括在本文中 (參見例如 Spiess 等人，Mol Immunol 67 (2015) 95-106)。

還包括於本文中的特定類型之多特異性抗體為雙特異性抗體，該雙特異性抗體被設計為同時結合至標靶細胞 (例如腫瘤細胞) 上之表面抗原以及 T 細胞受體 (TCR) 之活化不變組分 (例如 CD3) 複合物，用於重標定 T 細胞以殺死標靶細胞。因此，在某些態樣中，本文中提供之抗體為多特異性抗體，特定而言雙特異性抗體，其中，結合特異性中的一種針對 Notch2，且另一種則針對 CD3。

可用於此目的之雙特異性抗體形式的實例包括但不限於所謂「BiTE」(bispecific T cell engager) 分子，其中兩個 scFv 分子透過柔性連接子融合 (參見例如 WO 2004/106381、WO 2005/061547、WO 2007/042261 及 WO 2008/119567；Nagorsen 及 Bäuerle, Exp Cell Res 317, 1255-1260 (2011))；雙抗體 (Holliger 等人，Prot Eng 9, 299-305 (1996)) 及其衍生物，諸如串聯雙抗體 (“TandAb”；Kipriyanov 等人，J Mol Biol 293, 41-56 (1999))；「DART」(雙親和力重定位) 分子，其基於雙抗體形式，但具有 C 端雙硫鍵以供進一步穩定 (Johnson 等人，J Mol Biol 399, 436-449 (2010))，以及所謂 triomab，它們為完整的小鼠/大鼠 IgG 雜合分子 (參見 Seimetz 等人的綜述：Cancer Treat Rev 36, 458-467 (2010))。本文所包括之特定 T 細胞雙特異性抗體形式描述於 WO 2013/026833；WO 2013/026839；WO 2016/020309；及 Bacac 等人 Oncoimmunology 5(8) (2016) e1203498.

7. 抗體變異 體

在某些方面，考慮到本文提供之抗體的胺基酸序列變異體。例如，可能希望改變抗體的結合親和力及/或其他生物學特性。可藉由將適當的修飾引入編碼抗體的核苷酸序列中，或藉由肽合成來製備抗體之胺基酸序列變異體。此等修飾包括例如抗體之胺基酸序列中的殘基的缺失及/或插入及/或取代。可實施缺失、插入和取代之任意組合以得到最終構建體，前提條件是最終構建體具有所需之特徵，例如抗原結合特徵。

a) 取代、插入和刪除變異體

在某些方面，提供了具有一個或多個胺基酸取代的抗體變異體。取代誘變的目標位點包括 CDR 和 FR。保守取代列於表 1 之「優選取代」標題下。表 1 中之「例示性取代」標題下提供了更多實質性變更，並且下文將參考胺基酸側鏈類別進行進一步描述。可將胺基酸取代引入目標抗體中，並篩選具有所需活性之產物，例如，保留/改善的抗原結合特徵、降低的免疫原性或改善的 ADCC 或 CDC。

表 1

原始殘基	例示性取代	較佳取代
Ala (A)	Val；Leu；Ile	Val
Arg (R)	Lys；Gln；Asn	Lys
Asn (N)	Gln；His；Asp；Lys；Arg	Gln
Asp (D)	Glu；Asn	Glu
Cys (C)	Ser；Ala	Ser
Gln (Q)	Asn；Glu	Asn
Glu (E)	Asp；Gln	Asp
Gly (G)	Ala	Ala
His (H)	Asn；Gln；Lys；Arg	Arg
Ile (I)	Leu；Val；Met；Ala；Phe；正白胺酸	Leu
Leu (L)	正白胺酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe	Ile
Lys (K)	Arg；Gln；Asn	Arg
Met (M)	Leu；Phe；Ile	Leu
Phe (F)	Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr	Tyr
Pro (P)	Ala	Ala
Ser (S)	Thr	Thr
Thr (T)	Val；Ser	Ser
Trp (W)	Tyr；Phe	Tyr
Tyr (Y)	Trp；Phe；Thr；Ser	Phe
Val (V)	Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正白胺酸	Leu

胺基酸可根據常見的側鏈特性進行分組： (1) 疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile； (2) 中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； (3) 酸性：Asp，Glu； (4) 鹼性：His、Lys、Arg; (5) 影響鏈定向之殘基：Gly，Pro； (6) 芳香族：Trp、Tyr、Phe。

非保守取代需要將這些類別中之一類的成員交換為另一類的成員。

一種類型的取代變異體涉及取代一個或多個親代抗體 (例如，人源化或人抗體) 之超可變區殘基。通常，選擇用於進一步研究之所得變異體將相對於親代抗體在某些生物學特性 (例如提高親和力、降低免疫原性) 上具有修飾 (例如，改善) 及/或基本上保留親代抗體之某些生物學特性。例示性取代變異體是親和力成熟的抗體，其可以方便地產生，例如，使用基於噬菌體展示的親和力成熟技術，例如本文所述的那些。簡而言之，取代一個或多個。CDR 殘基發生突變，並且變異體抗體在噬菌體上展示並篩選出特定的生物學活性 (例如，結合親和力)。

可以在 CDR 中進行更改 (例如，取代)，以改善抗體親和力。此等修改可以在 CDR 「熱點」中進行，即由密碼子編碼的殘基在體細胞成熟過程中經歷高頻率突變 (參見例如 Chowdhury， Methods Mol. Biol.207:179-196 (2008)) 及/或與抗原接觸的殘基，並測試所得變異體 VH 或 VL 之結合親和力。透過構建並從二級文庫中重新選擇以實現親和力成熟，例如 Hoogenboom 等人在 Methods in Molecular Biology178:1-37 (O'Brien 等人主編，Human Press，Totowa，NJ，(2001)) 中所述。在親和力成熟之某些方面，通過多種方法 (例如，易錯 PCR、鏈改組（chain shuffling）或寡核苷酸定向誘變) 將多樣性引入選擇用於成熟的變異基因中。然後創建第二庫。然後篩選該庫，以識別具有所需之親和力的任何抗體變異體。引入多樣性的另一種方法是 CDR 定向方法，其中將若干 CDR 殘基 (例如，每次 4-6 個殘基) 隨機化。可藉由例如丙胺酸掃描誘變或建模以特異性識別參與抗原結合的 CDR 殘基。特別地，CDR-H3 和 CDR-L3 經常成為靶點。

在某些方面，在一個或多個 CDR 內可能發生取代、插入或缺失，只要此等修改不顯著降低抗體以結合抗原的能力即可。例如，可在 CDR 中實施基本上不降低結合親和力的保守修改 (例如，本文所提供之保守取代)。例如，此等修改可能在 CDR 中之抗原接觸殘基之外。在上文提供之某些 VH 和 VL 序列變異體中，每個 CDR 均未改變，或包含不超過一個、兩個或三個胺基酸取代。

如 Cunningham 和 Wells (1989) ( Science，244: 1081-1085) 所述，用於識別可能誘變的抗體殘基或區域的一種有用的方法稱為「丙胺酸掃描誘變」。在該方法中，識別殘基或目標殘基組 (例如，帶電荷的殘基，如 arg、asp、his、lys 和 glu)，並用中性或帶負電荷的胺基酸 (例如，丙胺酸或聚丙胺酸) 取代以確定抗體與抗原之相互作用是否受到影響。可在胺基酸位置引入更多取代，表明對初始取代具有良好的功能敏感性。可替代地或另外地，可使用抗原-抗體複合物之晶體結構來識別抗體與抗原之間的接觸點。此等接觸殘基和鄰近殘基可靶向或消除為取代的候選物。可篩選變異體以確定它們是否包含所需之特性。

胺基酸序列插入包括胺基及/或羧基末端融合體之長度，從一個殘基到包含一百個或更多殘基之多肽，以及單個或多個胺基酸殘基的序列內插入。末端插入的實例包括具有 N 端甲硫胺醯基殘基的抗體。抗體分子之其他插入變異體包括與抗體的 N 端或 C 端融合的酶 (例如，對於 ADEPT (針對抗體之酶前驅藥治療)) 或提高抗體血清半衰期之多肽。

b) 醣基化變異體

在某些實施例中，改變本文提供的抗體以增加或減少抗體發生醣基化之程度。抗體中添加或刪除醣基化位點可透過改變胺基酸序列以使得產生或去除一個或多個醣基化位點而方便地實現。

當抗體包含 Fc 區域時，可改變與其相連的寡糖。哺乳動物細胞產生的天然抗體通常包含支化的雙天線型寡糖，其通常透過 N 鍵連接至 Fc 區域 CH2 域之 Asn297。參見例如 Wright 等人 TIBTECH15:26-32 (1997)。寡糖可包括各種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙醯基葡糖胺 (GlcNAc)、半乳糖和唾液酸以及在雙天線型寡糖結構之「莖」中連接至 GlcNAc 的岩藻糖。在一些實施例中，可對本發明之抗體中的寡糖進行修飾，以產生具有某些改善之特性的抗體變異體。

在一些態樣中，提供了具有非岩藻醣基化寡糖，即缺少 (直接或間接地) 連接至 Fc 區域之岩藻醣的寡糖結構的抗體變異體。此等非岩藻醣基化寡糖 (也稱為「去岩藻醣基化」寡糖) 特定而言在雙天線型寡糖結構的莖中缺少與第一 GlcNAc 連接之岩藻糖殘基的 N-連接寡糖。在一些態樣中，提供了與天然或親本抗體相比在 Fc 區域中具有增加比例的非岩藻醣基化寡糖的抗體變異體。例如，非岩藻醣基化寡糖的比例可以為至少約 20%、至少約 40%、至少約 60%、至少約 80% 或甚至約 100% (即不存在岩藻醣基化寡糖)。非岩藻醣基化寡糖之百分比是缺少岩藻糖殘基之寡糖相對於連接至 Asn 297 (例如復合物、雜合和高甘露糖結構) 的所有寡糖的總和之 (平均) 量，該百分比透過 MALDI-TOF 質譜法測得，例如 WO 2006/082515 中所述。Asn297 係指位於 Fc 區域位置 297 附近之天冬醯胺殘基 (Fc 區域殘基的 EU 編號)；但是，Asn297 也可以位於位置 297 上游或下游大約 ±3 個胺基酸處，即由於抗體之微小序列變化而介於位置 294 和 300 之間。此等在 Fc 區域中具有增加的比例的非岩藻醣基化寡糖的抗體可具有改善的 FcγRIIIa 受體結合及/或改善的效應功能，特定而言改善的 ADCC 功能。參見例如 US 2003/0157108；US 2004/0093621。

能夠產生具有減少的岩藻醣基化抗體之細胞系的實例包括缺乏蛋白質岩藻醣基化之 Lec13 CHO 細胞 (Ripka 等人， Arch. Biochem. Biophys.249:533-545 (1986)；US 2003/0157108；及 WO 2004/056312，尤其是在實例 11 中)；和敲除細胞系，諸如敲除 α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因 FUT8的 CHO 細胞 (參見例如 Yamane-Ohnuki 等人 Biotech. Bioeng.87:614-622 (2004)；Kanda, Y. 等人 , Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006)；及 WO 2003/085107)；或 GDP-岩藻糖合成或轉運蛋白活性降低或消失的細胞 (參見例如 US2004259150、US2005031613、US2004132140、US2004110282)。

在另一個實施例中，抗體變異體被提供有二等分之寡糖，例如，其中連接至抗體之 Fc 區域的雙天線型寡糖被 GlcNAc 平分。此等抗體變異體可具有如上文所述之減少的岩藻醣基化及/或改善的 ADCC 功能。此等抗體變異體之實例描述於例如：Umana 等人，Nat Biotechnol 17，176-180 (1999)；Ferrara 等人，Biotechn Bioeng 93，851-861 (2006)；WO 99/54342；WO 2004/065540、WO 2003/011878。

還提供了在寡糖上具有至少一個連接至 Fc 區域之半乳糖殘基的抗體變異體。此等抗體變異體可具有改善的 CDC 功能。此等抗體變異體描述於例如 WO 1997/30087、WO 1998/58964 及 WO 1999/22764 中。

c) Fc 區域變異體

在某些方面，可在本文所提供之抗體的 Fc 區域中引入一個或多個胺基酸修飾，從而產生 Fc 區域變異體。Fc 區域變異體可包含人 Fc 區域序列 (例如，人 IgG ₁、IgG ₂、IgG ₃或 IgG ₄Fc 區域)，其在一個或多個胺基酸位置包含胺基酸修飾 (例如，取代)。

在某些態樣中，本發明考慮了一種具有一部分但非全部效應子功能的抗體變異體，使其成為以下應用中所需之候選抗體：其中抗體體內半衰期很重要，但某些效應子功能 (例如補體依賴性細胞毒性 (CDC) 和抗體依賴性細胞媒介之細胞毒性 (ADCC)) 是不必要或有害的。可實施體外及/或體內細胞毒性測定，以確認 CDC 及/或 ADCC 活性之下降/耗竭。例如，可實施 Fc 受體 (FcR) 結合測定，以確保抗體缺乏 FcgR 結合 (因此可能缺乏 ADCC 活性)，但保留 FcRn 結合能力。介導 ADCC 之初代細胞 NK 細胞僅表現 FcgRIII，而單核細胞則表現 FcgRI、FcgRII 及 FcgRIII。FcR 在造血細胞上之表現匯總於 Ravetch 和 Kinet 的論文 ( Annu. Rev. Immunol.9:457-492 (1991)) 之第 464 頁的表 3 中。用於評估目標分子之 ADCC 活性的體外分析方法的非限制性實例描述於美國專利號 5,500,362 中 (參見例如，Hellstrom, I. 等人， Proc. Nat’l Acad. Sci. USA83:7059-7063 (1986)) 和 Hellstrom, I 等人， Proc. Nat’l Acad. Sci. USA82:1499-1502 (1985)；5,821,337 (參見 Bruggemann, M. 等人， J. Exp. Med.166:1351-1361 (1987))。可替代地，可採用非放射性測定方法 (參見例如：用於流式細胞術的 ACTI™ 非放射性細胞毒性測定 (CellTechnology，Inc. Mountain View，CA)；及 CytoTox 96 ^®非放射性細胞毒性測定 (Promega，Madison，WI))。用於此等測定的有用的效應細胞包括周邊血單核細胞 (PBMC) 及自然殺手 (NK) 細胞。可替代地或另外地，可在例如 Clynes 等人在 Proc. Natl Acad. Sci. USA95: 652-656 (1998) 中公開的動物模型中在體內評估目標分子之 ADCC 活性。還可實施 C1q 結合測定以確認該抗體無法結合 C1q 並因此缺乏 CDC 活性。參見例如 WO 2006/029879 及 WO 2005/100402 中的 C1q 和 C3c 結合 ELISA。為評估補體活化，可實施 CDC 測定 (參見例如：Gazzano-Santoro 等人， J. Immunol. Methods202:163 (1996)；Cragg, M.S. 等人， Blood101:1045-1052 (2003)；及 Cragg, M.S. 和 M.J. Glennie， Blood103:2738-2743 (2004))。FcRn 結合和體內清除率/半衰期測定也可使用此領域中所公知的方法進行 (參見例如 Petkova, S.B. 等人， Int’l. Immunol.18(12):1759-1769 (2006)；WO 2013/120929)。

效應子功能下降的抗體包括一個或多個 Fc 區域殘基 238、265、269、270、297、327 和 329 被取代之抗體 (美國第 6,737,056 號專利)。此等 Fc 變異體包括在胺基酸位置 265、269、270、297 和 327 中的兩個或更多個取代的 Fc 變異體，包括所謂的「DANA」 Fc 變異體，其中殘基 265 和 297 被丙胺酸取代 (美國專利號 7,332,581)。

其中描述了某些與 FcR 的結合能力得到改善或減弱的抗體變異體。(參見例如，美國專利號 6,737,056；WO 2004/056312 及 Shields 等人， J. Biol. Chem.9(2): 6591-6604 (2001)。)

在某些方面，抗體變異體包含具有一個或多個胺基酸取代的 Fc 區域，這些取代改善了 ADCC，例如 Fc 區域的位置 298、333 及/或 334 (殘基的 EU 編號) 處之取代。

在某些方面，抗體變異體包含具有一個或多個胺基酸取代的 Fc 區域，這些取代減弱了 FcγR 結合，例如 Fc 區域的位置 234 和 235 (殘基的 EU 編號) 處之取代。在一些態樣中，取代為 L234A 和 L235A (LALA)。在某些方面，抗體變異體進一步包含 Fc 區域中之 D265A 及/或 P329G，其來源於人 IgG ₁Fc 區域。在一些態樣中，取代為 Fc 區域中的 L234A、L235A 和 P329G (LALA-PG)，其來源於人 IgG ₁Fc 區域。參見例如 WO 2012/130831。在一些態樣中，取代為 Fc 區域中的 L234A、L235A 和 D265A (LALA-DA)，其來源於人 IgG ₁Fc 區域。

在某些方面，在 Fc 區域中進行修改，得到修改 (即改善或減少) 之 C1q 結合及/或補體依賴性細胞毒性 (CDC)，例如美國專利號 6,194,551、WO 99/51642 及 Idusogie 等人 J. Immunol.164: 4178-4184 (2000) 所述。

具有更長半衰期並改善了與新生兒 Fc 受體 (FcRn)（其負責將母體 IgG 轉移給胎兒，參見 Guyer 等人 J. Immunol.117:587 (1976) 和 Kim 等人 J. Immunol.24:249 (1994)）之結合的抗體描述於 US2005/0014934（Hinton 等人）中。那些抗體包含其中具有一個或多個取代之 Fc 區域，其改善了 Fc 區域與 FcRn 之結合。此等 Fc 變異體包括在一個或多個 Fc 區域殘基上發生取代之 Fc 變異體：238、252、254、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424 或 434，例如 Fc 區域殘基 434 之取代 (參見例如美國專利號 7,371,826；Dall'Acqua, W.F. 等人，J. Biol. Chem. 281 (2006) 23514-23524)。

通過定點誘變已經識別出對小鼠 Fc-小鼠 FcRn 相互作用至關重要之 Fc 區域殘基 (參見例如，Dall’Acqua, W.F. 等人 J. Immunol 169 (2002) 5171-5180)。殘基 I253、H310、H433、N434 和 H435 (EU 索引編號) 參與相互作用 (Medesan, C. 等人，Eur. J. Immunol. 26 (1996) 2533；Firan, M. 等人，Int. Immunol. 13 (2001) 993；Kim, J.K. 等人，Eur. J. Immunol. 24 (1994) 542)。已發現殘基 I253、H310 和 H435 對於人 Fc 與小鼠 FcRn 之相互作用至關重要 (Kim, J.K. 等人，Eur. J. Immunol. 29 (1999) 2819)。對人 Fc-人 FcRn 複合物的研究表明，殘基 I253、S254、H435 和 Y436 對於相互作用至關重要 (Firan, M. 等人，Int. Immunol. 13 (2001) 993；Shields, R.L. 等人，J. Biol. Chem. 276 (2001) 6591-6604)。在 Yeung, Y.A. 等人 (J. Immunol. 182 (2009) 7667-7671) 中，已經報導並研究了殘基 248 至 259 及 301 至 317 及 376 至 382 及 424 至 437 的各種突變體。

在某些方面，抗體變異體包含具有一個或多個胺基酸取代的 Fc 區域，這些取代減少 FcRn 結合，例如 Fc 區域之位置 253、及/或 310、及/或 435 (殘基的 EU 編號) 處之取代。在某些方面，抗體變異體包含 Fc 區域，該 Fc 區域具有在位置 253、310 和 435 處之胺基酸取代。在一些態樣中，取代為 Fc 區域中之 I253A、H310A 和 H435A，其來源於人 IgG1 Fc 區域。參見例如 Grevys, A 等人，J. Immunol. 194 (2015) 5497-5508。

在某些方面，抗體變異體包含具有一個或多個胺基酸取代的 Fc 區域，這些取代減少 FcRn 結合，例如 Fc 區域之位置 310、及/或 433、及/或 436 (殘基的 EU 編號) 處之取代。在某些方面，抗體變異體包含 Fc 區域，該 Fc 區域具有在位置 310、433 和 436 處之胺基酸取代。在一些態樣中，取代為 Fc 區域中之 H310A、H433A 和 Y436A，其來源於人 IgG1 Fc 區域。(參見例如 WO 2014/177460 Al。）

在某些方面，抗體變異體包含具有一個或多個胺基酸取代的 Fc 區域，這些取代增加 FcRn 結合，例如 Fc 區域之位置 252、及/或 254、及/或 256 (殘基的 EU 編號) 處之取代。在某些方面，抗體變異體包含 Fc 區域，該 Fc 區域具有在位置 252、254 和 256 處之胺基酸取代。在一些態樣中，取代為 Fc 區域中之 M252Y、S254T 和 T256E，其來源於人 IgG ₁Fc 區域。另參見 Duncan & Winter, Nature322:738-40 (1988)；美國專利號 5,648,260；美國專利號 5,624,821；及 WO 94/29351 涉及 Fc 區域變異體的其他實例。

如本文所報導之抗體的重鏈的 C 端可以是以胺基酸殘基 PGK 結尾的完整 C 端。重鏈的 C 端可以是縮短的 C 端，其中一個或兩個 C 端胺基酸殘基已被去除。在一個優選方面，重鏈之 C 端是縮短的 C 端結尾 PG。在本文所報導的所有態樣中之一些態樣中，一種包含重鏈的抗體包括本文所指定之 C 端 CH3 域，其包含 C 端甘胺酸-離胺酸二肽 (G446 和 K447，胺基酸位置的 EU 索引編號)。在本文所報導的所有態樣中之一些態樣中，一種包含重鏈的抗體包括本文所指定之 C 端 CH3 域，其包含 C 端甘胺酸殘基 (G446，胺基酸位置的 EU 索引編號)。

d) 胱胺酸工程化抗體變異體

在某些方面，可能希望創建半胱胺酸工程化抗體，例如 THIOMAB ^TM抗體，其中抗體之一個或多個殘基被半胱胺酸殘基取代。在特定實施例中，取代殘基出現在抗體之可進入的位點。透過用半胱胺酸取代那些殘基，反應性硫醇基團由此被定位在抗體之可進入的位點，並可用於使抗體與其他部分 (例如藥物部分或連接子-藥物部分) 結合，以形成免疫結合物，如本文進一步所述。胱胺酸工程化抗體可按照例如美國專利號 7,521,541、8,30,930、7,855,275、9,000,130 或 WO 2016040856 所屬的方法產生。

8. 免疫結合物

本發明還提供了包含如本文所述之抗 Notch2 抗體的免疫結合物，其結合 (化學鍵合) 至一種或多種治療劑，例如細胞毒性劑、化學治療劑、藥物、生長抑制劑、毒素 (例如來源於細菌、真菌、植物或動物之蛋白毒素、酶活性毒素或其片段) 或放射性同位素。

在一些態樣中，免疫結合物為抗體-藥物結合物 (ADC)，其中抗體與上述一種或多種治療劑結合。通常使用連接子將抗體連接至一種或多種治療劑。ADC 技術概述 (包括治療劑、藥物和連接子之實例) 載於 Pharmacol Review68:3-19 (2016) 中。

在一些態樣中，免疫結合物包括結合至酶活性毒素或其片段的本文所述之抗體，該酶活性毒素或其片段包括但不限於白喉 A 鏈、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素 A 鏈 (來源於銅綠假單胞菌)、蓖麻毒蛋白 A 鏈、相思子毒素 A 鏈、莫迪素 A 鏈（modeccin A chain）、α-八疊球菌（alpha-sarcin）、油桐蛋白、香石竹毒蛋白（dianthin protein）、美洲商陸蛋白（Phytolaca americana protein）(PAPI、PAPII 和 PAP-S)、苦瓜抑制因子、痲瘋樹毒蛋白（curcin）、巴豆毒素、肥皂草抑制劑、白樹毒素（gelonin）、米托菌素（mitogellin）、局限曲菌素、酚黴素、伊諾黴素和單端孢黴烯族毒素。

在一些態樣中，免疫結合物包含結合至放射性原子以形成放射性結合物的本文所述之抗體。在另一個實施例中，多種放射性同位素可用於產生放射性結合物。實例包括 At ²¹¹、I ¹³¹、I ¹²⁵、Y ⁹⁰、Re ¹⁸⁶、Re ¹⁸⁸、Sm ¹⁵³、Bi ²¹²、P ³²、Pb ²¹²和 Lu 的放射性同位素。當放射性結合物用於檢測時，它可能包含用於閃爍掃描研究之放射性原子，例如，tc99m 或 I123，或用於核磁共振 (NMR) 成像 (亦稱為磁共振成像，mri) 之自旋標記物，例如，碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。

抗體和細胞毒性劑之結合物可使用多種雙功能蛋白偶合劑進行製備，該雙功能蛋白偶合劑例如，N-琥珀醯亞胺基-3-(2-吡啶基雙硫代)丙酸酯 (SPDP)、琥珀醯亞胺基-4-(N-馬來醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯 (SMCC)、亞胺基硫烷 (IT)、亞胺基酸酯的雙功能衍生物（例如，己二酸二甲酯鹽酸鹽，HCl)、活性酯（例如，雙琥珀醯亞胺辛二酸)、醛（例如，戊二醛)、雙疊氮化合物（例如，雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙重氮衍生物（例如，雙-(對重氮苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯（例如，甲苯 2,6-二異氰酸酯）和雙活性氟化合物（例如，1,5-二氟-2,4-二硝基苯）。例如，蓖麻毒蛋白免疫毒素可按照 Vitetta 等人 ( Science238:1098 (1987)) 所述的方法進行製備。用於將放射性核苷酸結合至抗體的一種示例性螯合劑為碳-14 標記的 1-異硫氰酸根合芐基-3-甲基二亞乙基三胺五乙酸 (MX-DTPA)。參見 WO 94/11026。連接子可以為促進細胞中細胞毒性藥物釋放的「可切割連接子」。例如，可使用酸不穩定之連接子、對肽酶敏感之連接子、光不穩定之連接子、二甲基連接子或含雙硫鍵之連接子（Chari 等人， Cancer Res.52:127-131 (1992)；美國第 5,208,020 號專利）。

本文之免疫結合物或 ADC 明確考慮但不限於此等用交聯劑製得之結合物，該交聯劑包括但不限於可商購獲得 (例如從 Pierce Biotechnology, Inc. (Rockford, IL., U.S.A) 商購獲得) 之 BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC 和磺基-SMPB 以及 SVSB (琥珀醯亞胺基-(4-乙烯碸)苯甲酸酯)。

B. 重組方法和組成物

可使用重組方法和組成物來生產抗體，例如 US 4,816,567 中所述。對於這些方法，提供了一個或多個編碼抗體的分離之核酸。

如果是天然抗體或天然抗體片段，則需要兩個核酸，一個用於輕鏈或其片段，且另一個用於重鏈或其片段。此等核酸編碼包含 VL 之胺基酸序列及/或包含抗體的 VH 之胺基酸序列 (例如，抗體之輕鏈及/或重鏈)。這些核酸可以在同一表現載體上，也可以在不同表現載體上。

如果是具有異源二聚體重鏈的雙特異性抗體，需要四個核酸，一個用於第一輕鏈，一個用於第一重鏈 (其包含第一異源單體 Fc 區多肽)，一個用於第二輕鏈，且一個用於第二重鏈 (其包含第二異源單體 Fc 區多肽)。這四個核酸可包含在一個或多個核酸分子或表現載體中。此等核酸編碼包含第一 VL 之胺基酸序列、及/或包含第一 VH (其包括第一異源單體 Fc 區) 之胺基酸序列、及/或包含第二 VL 之胺基酸序列、及/或包含第二 VH (其包括抗體之第二異源單體 Fc 區域) 之胺基酸序列 (例如，抗體之第一及/或第二輕鏈、及/或第一及/或第二重鏈)。這些核酸可以在同一表現載體上，也可以在不同表現載體上，通常這些核酸位於兩個或三個表現載體上，即一個載體可包含一個以上的這些核酸。這些雙特異性抗體的實例是 CrossMabs (參見例如 Schaefer, W. 等人，PNAS, 108 (2011) 11187-1191)。例如，異源單體重鏈之一包含所謂「杵突變」 (T366W，視情況為 S354C 或 Y349C 之一)，且另一個包含所謂「臼突變」 (T366S、L368A 及 Y407V，以及視情況 Y349C 或 S354C) (參見例如 Carter, P. 等人，Immunotechnol.2 (1996) 73) (根據 EU 索引編號)。

在一些態樣中，提供了編碼抗體的分離核酸，該抗體用於如本文所報導的方法中。

在一些態樣中，提供了一種製備抗 Notch2 抗體之方法，其中該方法包含在適合於表現抗體之條件下培養包含如上所述之編碼抗體的核酸的宿主細胞，並視情況自宿主細胞 (或宿主細胞培養基) 回收抗體。

在重組產生抗 Notch2 抗體時，將例如上述之編碼抗體之核酸分離並插入一種或多種載體中，以在宿主細胞中進一步選殖及/或表現。此等核酸可通過常規方法 (例如，使用能夠與編碼抗體重鏈和輕鏈的基因特異性結合的寡核苷酸探針) 輕易地分離並序列化，或通過重組方法或化學合成進行生產。

適用於選殖或表現編碼抗體之載體的宿主細胞包括本文所述之原核或真核細胞。例如，抗體可能在細菌中產生，特別是在無需醣基化和 Fc 效用功能的情況下。有關抗體片段及多肽在細菌中之表現，參見例如 US 5,648,237、US 5,789,199 及 US 5,840,523。(另請參見 Charlton, K.A.，在：Methods in Molecular Biology，第 248 卷，Lo, B.K.C. (編輯)，Humana Press, Totowa, NJ (2003), 第 245-254 頁，其中描述了抗體片段在大腸桿菌中之表現。)在表現後，抗體可與可溶性部分中的細菌細胞糊分離，並可經過進一步純化。

除原核生物以外，真核微生物 (如絲狀真菌或酵母菌) 也為合適的抗體編碼載體的選殖或表現宿主，包括其醣基化途徑已被「人源化」的真菌和酵母菌株，從而導致具有部分或完全人醣基化模式的抗體的產生。參見 Gerngross, T.U.，Nat. Biotech. 22 (2004) 1409-1414；及 Li, H. 等人，Nat. Biotech. 24 (2006) 210-215。

用於表現 (醣基化) 抗體的合適的宿主細胞也來源於多細胞生物 (無脊椎動物和脊椎動物)。無脊椎動物細胞之實例包括植物和昆蟲細胞。已鑑定出許多桿狀病毒株，它們可以與昆蟲細胞結合使用，特別是用於轉染草地貪夜蛾 (Spodoptera frugiperda) 細胞。

植物細胞培養物也可以用作宿主。參見例如 US 5,959,177、US 6,040,498、US 6,420,548、US 7,125,978 及 US 6,417,429 (描述了在轉基因植物中生產抗體的 PLANTIBODIESTM 技術)。

脊椎動物細胞也可用作宿主。例如，可使用適於在懸浮液中生長的哺乳動物細胞系。可用的哺乳動物宿主細胞系的其他實例包括：由 SV40 (COS-7) 轉化的猴腎 CV1 系；人胚胎腎系 (如 Graham, F.L. 等人，J. Gen Virol. 36 (1977) 59-74 中所述之 293 或 293T 細胞)；幼地鼠腎細胞 (BHK)；小鼠睾丸支持細胞 (如 Mather, J.P.，Biol. Reprod. 23 (1980) 243-252 中所述之 TM4 細胞)；猴腎細胞 (CV1)；非洲綠猴腎細胞 (VERO-76)；人宮頸癌細胞 (HELA)；犬腎細胞 (MDCK)；Buffalo 大鼠肝細胞 (BRL 3A)；人肺細胞 (W138)；人肝細胞 (Hep G2)；小鼠乳腺腫瘤細胞 (MMT 060562)；TRI 細胞 (如 Mather, J.P. 等人，Annals N.Y.Acad. Sci. 383 (1982) 44-68 所述)；MRC 5 細胞；及 FS4 細胞。其他可用的哺乳動物宿主細胞系包括中國倉鼠卵巢 (CHO) 細胞，包括 DHFR- CHO 細胞 (Urlaub, G. 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77 (1980) 4216-4220)；及骨髓瘤細胞系，例如 Y0、NS0 和 Sp2/0。有關某些適用於抗體生產的哺乳動物宿主細胞系的綜述，參見例如：Yazaki, P. 和 Wu, A.M.，Methods in Molecular Biology，第 248 卷，Lo, B.K.C. 主編，Humana Press，Totowa，NJ (2004)，第 255-268 頁)。

在一些態樣中，宿主細胞為真核細胞，例如中國倉鼠卵巢 (CHO) 細胞或淋巴樣細胞 (例如，Y0、NS0、Sp20 細胞)。

C. 測定

可採用此領域中所習知的各種測定法對本文所提供之抗 Notch2 抗體的物理/化學性質及/或生物活性進行鑑別、篩選或表徵。

1. 結合測定及其他測定

在一些態樣中，例如藉由諸如 ELISA、西方墨點法等已知方法，檢測本發明之抗體的抗原結合活性。

在一些態樣中，競爭測定可用於鑑別與本文提供的一種或多種抗體 rat.1B2 或其人源化型式、rat.3107、rb.2338、rb.2430 及/或 rb.2621 競爭與 Notch2 結合的抗體。在某些態樣中，此類競爭抗體與 rat.1B2 或其人源化型式、rat.3107、 rb.2338、rb.2430 及/或 rb.2621 所結合之同一表位 (例如，線性或構象表位) 結合。用於將表位映射至抗體結合的詳細例示性方法提供於 Morris (1996) 「Epitope Mapping Protocols」 (在 Methods in Molecular Biology第 66 卷 (Humana Press, Totowa, NJ) 中)。

在例示性競爭測定中，將固定化的 Notch2 置於溶液中孵化，該溶液包含與 Notch2 結合的第一標記抗體 (例如 rat.1B2 或其人源化型式、rat.3107、 rb.2338、rb.2430 及/或 rb.2621) 及正在測試其與第一抗體競爭與 Notch2 結合的能力的第二未標記抗體。第二抗體可存在於融合瘤上澄液中。作為對照，將固定化 Notch2 置於包含第一標記抗體但不包含第二未標記抗體的溶液中進行孵育。在允許第一抗體與 Notch2 結合的條件下孵化後，去除多餘的未結合抗體，並測量與固定化 Notch2 相關聯之標記物的量。如果試驗樣品中與固定化 Notch2 相關的標記物的數量相對於對照樣品而言明顯減少，則表明第二抗體正在與第一抗體競爭與 Notch2 的結合。參見 Harlow 和 Lane (1988) Antibodies:A Laboratory Manualch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY)。

在例示性表位分箱測定中，表面電漿共振用於確定抗體之間的競爭。例如，使用胺偶合將第一抗體 (例如，rat.1B2 或其人源化型式、rat.3107、rb.2338、rb.2430 或 rb.2621) 固定在 SPR sensorprism CMD 200M 晶片上。分析物例如以 50 nM 注射 4 分鐘，然後第二抗體例如以 10 µg/ml 注射 4 分鐘。測定可以在 25℃ 的 HBS-T 緩衝液的電泳緩衝液 (0.01M HEPES pH 7.4，0.15M NaCl，0.05% 表面活性劑 P20，5 mM CaCl ₂) _.中進行。可使用 Wasatch 分箱軟體工具 Epitope (Carterra USA) 處理分箱資料。

2. 活性測定

在一些態樣中，提供鑑別具有特定生物活性之抗 Notch2 抗體的測定法。例如，提供鑑別抑制 Jagged1 媒介之傳訊但使 DLL1 媒介之傳訊基本上完整的抗 Notch2 抗體的測定法。亦提供鑑別減少體外及/或體內分泌細胞數量之抗 Notch2 抗體的測定法。

實例 5 中描述了鑑別抑制 Jagged1 媒介之傳訊但使 DLL1 媒介之傳訊基本上完整的抗 Notch2 抗體的非限制性例示性測定法。通常，在一些實施例中，將測試抗體添加到表現人類 Notch2 的人類細胞 (諸如細胞株 U87-MG) 的培養物中。然後使培養物與表現 Jagged1 或 DLL1 的細胞接觸。配體依賴性 Notch2 活化導致 Notch2 表現細胞中的 Notch2-ICD 易位。孵化後，對共培養的細胞進行固定並滲透，然後使之與抗 Notch2 ICD 抗體接觸。在移除未結合的抗 Notch2 ICD 抗體後，例如，使用標記的抗 Ig 抗體檢測結合的抗體。如果抗 Notch2 測試抗體抑制 Jagged1 媒介之傳訊但不抑制 DLL1 媒介之傳訊，則與表現 DLL1 的細胞的共培養將產生比與表現 Jagged1 的細胞的共培養更強的信號。

在一些實施例中，測定抗 Notch2 抗體以確定其是否減少分泌細胞的數量。在實例 8 中描述選擇具有此活性之抗體的非限制性例示性測定法。通常，在一些實施例中，建立初級人支氣管上皮細胞 (HBEC) 的氣-液界面 (ALI) 培養物並培養數週直至它們完全分化，例如當纖毛明顯跳動時所指示。將測試抗 Notch2 抗體添加到 ALI 培養物下室中的培養基中。在約 7 天後，分析 ALI 培養物。從培養物樣品中提取 RNA 並分析指示分泌細胞 (諸如 Muc5b、Muc5ac 和 Scgb1a1) 的基因的表現。亦可通過組織學藉由固定培養物並包埋入石蠟中來分析培養物。用抗體將分泌細胞 (諸如 Muc5b) 和纖毛細胞 (諸如微管蛋白) 切片染色成標記。將用測試抗 Notch2 抗體培養的培養物和沒有用測試抗 Notch2 抗體培養的培養物進行比較，以鑑別減少分泌細胞 (諸如杯狀細胞) 數量的抗 Notch2 抗體。

D. 用於診斷和檢測之方法及組成物

在某些態樣中，本文提供的任何抗 Notch2 抗體均可用於檢測生物樣品中是否存在 Notch2。如本文所用的術語「檢測」，涵蓋定量或定性檢測。在某些態樣中，生物樣品包含生物流體、細胞或組織，諸如痰、分泌細胞、氣道上皮細胞、免疫細胞、肺細胞或組織、或支氣管細胞或組織。

在一些態樣中，提供了一種用於診斷或檢測方法中的抗 Notch2 抗體。在另一方面，提供了一種檢測生物樣品中是否存在 Notch2 的方法。在某些態樣中，該方法包括在允許抗 Notch2 抗體與 Notch2 結合的條件下使生物樣品與本文所述之抗 Notch2 抗體接觸，以及檢測抗 Notch2 抗體與 Notch2 之間是否形成複合物。此等方法可為體外或體內方法。在一些態樣中，使用抗 Notch2 抗體來選擇適合使用抗 Notch2 抗體進行治療的個體，例如，其中 Notch2 為用於選擇患者的生物標記。

在某些方面，提供了標記的抗 Notch2 抗體。標記包括但不限於直接檢測的標記或部分 (例如螢光、發色、電子緻密、化學發光和放射性標記)，以及間接檢測 (例如，透過酶促反應或分子相互作用) 的部分，例如酶或配體。例示性標記包括但不限於：放射性同位素 ³²P、 ¹⁴C、 ¹²⁵I、 ³H 及 ¹³¹I；螢光團，例如稀土螯合物或螢光素及其衍生物；玫瑰紅及其衍生物；丹磺醯基；繖形酮；螢光素酶，例如螢火蟲螢光素酶和細菌螢光素酶 (美國專利號 4,737,456)；螢光素；2,3-二氫鄰苯二甲二酮；辣根過氧化物酶 (HRP)；鹼性磷酸酶；β-半乳糖苷酶；葡糖澱粉酶；溶菌酶；醣類氧化酶，例如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶和葡萄糖 6-磷酸脫氫酶；雜環氧化酶，例如尿酸酶和黃嘌呤氧化酶，與採用過氧化氫氧化染料前驅物 (例如 HRP、乳過氧化酶或微過氧化酶) 的酶偶合；生物素/抗生物素蛋白；旋轉標記；噬菌體標記；穩定自由基等。

E. 醫藥組成物

在又一方面，提供了包含本文所提供之任何抗體的醫藥組成物，例如用於以下任何治療方法。在一些態樣中，醫藥組成物包含本文所提供之任何抗體和醫藥上可接受之載劑。在一些態樣中，醫藥組成物包含本文所提供之任何抗體及至少一種另外的治療劑，例如，如下所述。

藉由將具有所需純度的此類抗體與一種或多種視情況選用之醫藥上可接受之載劑 ( Remington's Pharmaceutical Sciences第 16 版，Osol, A. 主編 (1980)) 混合，來製備如本文所述抗 Notch2 抗體的呈凍乾組成物或水溶液形式的醫藥組成物。醫藥上可接受之載體在採用的劑量和濃度下通常對受體無毒，其包括但不限於：緩衝劑，例如組胺酸、磷酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸和甲硫胺酸；防腐劑 (例如十八烷基二甲基芐基氯化銨；六甲基氯化銨；苯扎氯銨；芐索銨氯化物；苯酚、丁醇或芐醇；對羥基苯甲酸烷基酯，如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇和間甲酚)；低分子量 (小於約 10 個殘基) 多肽；蛋白質，例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；胺基酸，例如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑 (例如 EDTA)；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽抗衡離子，例如鈉；金屬錯合物 (例如鋅蛋白錯合物)；及/或非離子表面活性劑，例如聚乙二醇 (PEG)。本文中例示性醫藥上可接受之載劑進一步包括間質性藥物分散劑，例如可溶性中性活性透明質酸酶醣蛋白 (sHASEGP)，例如，人類可溶性 PH-20 透明質酸酶醣蛋白，諸如 rHuPH20 (HYLENEX ^®，Halozyme, Inc.)。某些例示性 sHASEGP 及用法 (包括 rHuPH20) 描述於美國專利公開號 2005/0260186 和 2006/0104968 中。在一些態樣中，sHASEGP 與一種或多種另外的醣胺聚醣酶諸如軟骨素酶結合在一起。

例示性凍乾抗體組成物如美國專利號 6,267,958 所述。水溶性抗體組成物包括美國專利號 6,171,586 和 WO 2006/044908 中所述的那些，後者所述之組成物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝劑。

本文所述之醫藥組成物還可包含適合於所治療的特定適應症的多於一種活性成分，較佳地，為那些相互無不利影響的具有互補活性成分。例如，可能需要進一步提供可降低黏液黏彈性的試劑。在一些實施例中，另外的治療劑選自高張鹽水、甘露醇、pulmozyme、N-乙醯半胱胺酸、半胱胺及支氣管擴張劑。此等活性成分適宜地以對預期目的有效的量組合存在。

活性成分可以包載在例如透過凝聚技術或透過介面聚合製備的微囊 (例如，分別為羥甲基纖維素微囊或明膠微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊) 中、膠體藥物遞送系統 (例如脂質體、白蛋白微球、微乳、奈米顆粒和奈米囊 (nanocapsule)) 中或粗滴乳狀液中。此等技術揭示於 Remington's Pharmaceutical Sciences16th edition, Osol, A. Ed. (1980)。

可製備用於緩釋之醫藥組成物。緩釋製劑的合適的實例包括含有抗體的固體疏水聚合物的半透性受質，該受質是成形物品的形式，例如膜或微囊。

用於 活體內投予之醫藥組成物通常為無菌的。無菌性可易於例如藉由無菌濾膜過濾來實現。

F. 治療方法及投予途徑

本文所提供之任何抗 Notch2 抗體均可用於治療方法。

在一些態樣中，提供了一種用為藥物的抗 Notch2 抗體。在其他態樣中，提供一種用於治療黏液阻塞性肺疾病的抗 Notch2 抗體。在某些方面，提供了一種用於治療方法中的抗 Notch2 抗體。在某些態樣中，本發明提供一種用於治療罹患黏液阻塞性肺疾病的受試者之方法中的抗 Notch2 抗體，該方法包含對該受試者投予有效量之抗 Notch2 抗體。在一個此等方面，該方法進一步包含將有效量之至少一種另外的治療劑 (如下文所述) (例如，一種、兩種、三種、四種、五種或六種另外治療劑) 投予該個體。在其他態樣中，本發明提供了一種用於減少受試者 (諸如受試者的肺) 之分泌細胞 (諸如杯狀細胞) 數量的抗 Notch2 抗體。在某些態樣中，本發明提供了一種用於減少受試者 (諸如受試者的肺) 之分泌細胞 (諸如杯狀細胞) 數量的方法中的抗 Notch2 抗體，該方法包含對該受試者投予有效量的抗 Notch2 抗體，以減少受試者 (諸如受試者的肺) 之分泌細胞 (諸如杯狀細胞) 的數量。藉由減少肺中分泌細胞 (諸如杯狀細胞) 的數量，減少肺中黏液的產生且/或增加黏液的清除率，從而減輕例如黏液阻塞性肺疾病的一種或多種症狀。在一些實施例中，用本文所提供的抗 Notch2 抗體進行治療改善了患有黏液阻塞性肺疾病的個體的 FEV1 (一秒內用力呼氣量)，減少該個體的呼吸困難，且/或減少該個體的咳嗽。

本發明之另一方面提供了本發明之抗 Notch2 抗體在藥物的製造或製備中的用途。在一些態樣中，該藥物用於治療黏液阻塞性肺疾病。在另一態樣中，藥物用於治療黏液阻塞性肺疾病的方法中，該方法包含對患有黏液阻塞性肺疾病的受試者投予有效量的藥物。在一個此等方面，該方法進一步包含將有效量之至少一種另外的治療劑 (如下文所述) 投予個體。在又一態樣中，該藥物用於減少受試者 (諸如受試者的肺) 之分泌細胞 (諸如杯狀細胞) 的數量。在又一態樣中，該藥物用於減少受試者 (諸如受試者的肺) 之分泌細胞 (諸如杯狀細胞) 數量的方法中，該方法包含對該受試者投予有效量的藥物，以減少受試者 (諸如受試者的肺) 之分泌細胞 (諸如杯狀細胞) 的數量。

在又一態樣中，本發明提供了一種治療黏液阻塞性肺疾病的方法。在一些態樣中，該方法包含對罹患黏液阻塞性肺疾病的受試者投予有效量之抗 Notch2 抗體。在一個此等方面，該方法進一步包含將有效量之至少一種另外的治療劑 (如下文所述) 投予個體。

在又一態樣中，本發明提供了一種減少受試者 (諸如受試者的肺) 之分泌細胞 (諸如杯狀細胞) 數量的方法。在一些態樣中，該方法包含對受試者投予有效量之抗 Notch2 抗體，以減少受試者 (諸如受試者的肺) 之分泌細胞 (諸如杯狀細胞) 的數量。在一些態樣中，「受試者」為人。

可用本文提供的抗 Notch2 抗體治療的非限制性例示性黏液阻塞性肺疾病包括慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、囊狀纖維化、先天性纖毛運動異常症、非囊狀纖維化症支氣管擴張症和細支氣管炎。

根據任一上述態樣的「受試者」或「個體」可以是人。

在又一態樣中，本發明提供包含本文所提供的任何抗 Notch2 抗體的醫藥組成物，其例如用於任何上述治療方法。在一些態樣中，醫藥組成物包含本文所提供之任何抗 Notch2 抗體和醫藥上可接受之載劑。在一些態樣中，醫藥組成物包含本文所提供之任何抗 Notch2 抗體及至少一種另外的治療劑，例如，如下所述。

本發明之抗體可單獨投予或用於聯合治療。例如，聯合治療包括投予本發明之抗體並投予至少一種另外的治療劑 (例如，一種、兩種、三種、四種、五種或六種另外的治療劑)。在某些態樣中，聯合治療包含投予本發明之抗體以及投予至少一種另外的治療劑，諸如降低黏液黏彈性的試劑。在一些實施例中，另外的治療劑選自高張鹽水、甘露醇、pulmozyme、N-乙醯半胱胺酸、半胱胺及支氣管擴張劑。

上面提到的此等聯合療法涵蓋聯合施用 (其中兩種或多種治療劑包含在同一或單獨的醫藥組成物中)，以及單獨施用，在這種情況下，本發明之抗體的施用可在施用另外的一種或多種治療劑之前、同時和/或之後發生。在一些態樣中，投予抗 Notch2 抗體及投予另外的治療劑彼此發生在約一個月內，或發生在約一週、兩週或三週內，或發生在約一天、兩天、三天、四天、五天或六天內。在一些態樣中，在治療之第 1 天將抗體及另外的治療劑投予患者。

本發明之抗體 (及任何另外的治療劑) 可透過任何合適的方式給藥，包括腸胃外、肺內和鼻內給藥，並且如果需要局部治療，則可以採用病灶內給藥。腸胃外輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投予。給藥可透過任何合適的途徑進行，例如透過注射，諸如靜脈內或皮下注射，或透過肺內 (例如吸入) 或鼻內遞送，部分取決於短暫投予還是長期投予。本文中考慮各種給藥方案，其包括但不限於在多種時間點單次或多次投予、快速注射投予和脈衝輸注。

本發明之抗體將按照與良好醫學實踐一致的方式進行配製、給藥及施用。此背景中考慮的因素包括待治療的具體障礙、待治療的具體哺乳動物、個體患者的臨床病症、障礙的原因、遞送藥物的部位、投予方法、投予日程及醫療從業者已知的其他因素。該抗體並非必須、但可以視情況與一種或多種目前用於預防或治療所述疾病之藥劑一起配製。此等其他藥劑的有效量取決於醫藥組成物中存在之抗體的量、疾病或治療的類型以及上文討論的其他因素。這些通常以與本文中所述相同的劑量和投予途徑，或本文中所述劑量的約 1% 至 99%，或以經驗上/臨床上確定為適當的任何劑量和藉由任何途徑使用。

對於疾病的預防或治療，本發明之抗體的適當劑量 (單獨使用或與一種或多種其他另外的治療劑組合使用) 將取決於待治療疾病的類型、抗體的類型、疾病的嚴重度及病程、為了預防或是治療目的施用該抗體、之前的治療、患者的臨床病史及對該抗體的反應及主治醫師的判斷。在一次或一系列的治療中適宜地對患者施用抗體。此等劑量可以間歇施用，例如每週或每三周施用 (例如，使得患者接受約 2 種至約 20 種或例如約 6 種劑量的抗體)。可以施用初始較高的負荷劑量，然後投予一種或多種較低的劑量。但是，可以使用其他劑量方案。藉由習用技術和測定很容易監測此治療的進展。

G. 製成品

在本發明的一些態樣中，提供一種包含用於治療、預防及/或診斷上述疾病的製成品。製成品包括容器及容器上或與容器相關的標籤或藥品說明書。合適的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、IV 溶液袋等。容器可以由多種材料例如玻璃或塑膠形成。該容器可容納組成物，該組成物本身或與有效治療、預防和/或診斷症狀的另一組成物結合使用，並可能具有無菌入口 (例如，容器可為具有可透過皮下注射針頭穿孔的塞子的靜脈內溶液袋或小管)。組成物中的至少一種活性劑為本發明之抗體。標籤或藥品說明書指示該組成物用於治療所選擇的疾病。此外，該製品可以包括 (a) 其中包含有組成物的第一容器，其中，該組成物包含本發明之抗體；及 (b) 其中包含有組成物的第二容器，其中，組成物包含其他細胞毒性或其他治療劑。本發明之此實施例中的製成品可以進一步包含指示組成物可以用於治療具體疾病的包裝說明書。可替代地或另外地，製成品可以進一步包含第二 (或第三) 容器，該容器包含醫藥上可接受之緩衝劑，例如抑菌注射用水 (BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、Ringer 溶液和葡萄糖溶液。從商業和使用者的角度來看，它可以進一步包含其他材料，其中包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭和注射器。

Ⅲ . 實例

以下為本發明之方法和組成物的實例。應當理解，鑒於上文給出的一般描述，可以實施各種其他實施例。

實例 1 ：兔和大鼠抗 Notch2 抗體的產生

使用包含 Notch2 之 EGF 重複序列 6 至 10 (huNotch2-EGF6-10 和 muNotch2-EGF6-10) 的人和鼠細胞外域 (ECD)構建體使紐西蘭白兔共免疫，並使用基於 Offner 等人 PLoS ONE 9(2), 2014 之改良方案分離單個 B 細胞。改良的工作流程包括直接 FACS 將 IgG + huNotch2 + B 細胞分選到單個孔中。利用 ELISA 測定 B 細胞培養上清液與人 Notch2 及無關對照蛋白之結合。裂解 Notch2 特異性 B 細胞，立即在 -80°C 下冷凍保存，直至進行分子選殖。如前所述，將來自兔 B 細胞的每個單株抗體之可變區 (VH 及 VL) 選殖到具有含有 N297G 突變之人恆定區的來自所提取之 mRNA的表現載體中 (Offner 等人 PLoS ONE 9(2), 2014)。個別的重組嵌合兔/人抗體在 Expi293 細胞中表現，然後用蛋白 A 純化。然後純化的抗 Notch2 抗體經歷功能活性測定及動力學篩選，如本文所述。

大鼠用 MBP-huNotch2 EGF6-10 + MBP-huNotch2 EGF7-9 的組合進行免疫或用 MBP-huNotch2 EGF6-10 接觸抗原並用 huNotch2-EGF6-10 加強，並且使用改良的融合夥伴產生融合瘤 (Price 等人 J Immunol Methods 2009)。對多種條件進行優化，以使得能夠將個體 IgG+ huNotch2 融合融分選到單個孔內，然後於分選後進行另外培養。藉由 ELISA 分析所得融合瘤上澄液，並使用蛋白 A 純化陽性樣品以進行後續之功能及動力學特徵。將某些大鼠單株抗體測序並選殖到具有 N297G 突變的恆定區。個別的重組嵌合大鼠/人抗體在 Expi293 細胞中表現，然後用蛋白 A 純化。然後純化的抗 Notch2 抗體經歷功能活性測定及動力學篩選，如本文所述。

實例 2 ：使用基於陣列之表面電漿共振的動力學分析和表位分箱

將基於陣列的 SPR 成像系統 (Carterra USA) 用於對實例 1 中產生的一組五種單株抗體 (rat.1B2、rat.3107、rb.2338、rb.2430 和 rb.2621) 以及抗 Notch 2/3 抗體 OMP-59R5 (他瑞妥單抗，參見美國專利號 8,226,943 B2) 進行表位分箱。將純化的抗體在 pH 4.5 的 10 mM 乙酸鈉緩衝液中稀釋成 10 µg/ml。使用胺偶合，使用 Continuous Flow Microspotter (Carterra，USA) 將抗體直接固定在 SPR sensorprism CMD 200M 晶片 (XanTec Bioanalytics，Germany) 上，以生成六種抗體的陣列。為了進行分析，使用 IBIS MX96 SPRi (Carterra USA) 評估與固定的配體結合的分析物。為了進行動力學分析，將人類 Notch2 以 3 倍稀釋度從 0 到 300 nM 注射 3 分鐘，然後解離 10 分鐘。對於表位分箱，首先將人類 Notch2 以 50 nM 注射 4 分鐘，然後個別單株抗體以 10 µg/ml 注射第二個 4 分鐘。在循環之間用 10 mM 甘胺酸，pH 1.5 再生表面。實驗是在 25℃ 的 HBS-T 緩衝液的電泳緩衝液 (0.01M HEPES pH 7.4，0.15M NaCl，0.05% 表面活性劑 P20，5 mM CaCl ₂) _.中進行。使用 Wasatch 分箱軟體工具 Epitope (Carterra USA) 處理分箱資料。

結果顯示於圖 4 中。確定抗體 rat.1B2、rat.3107、rb.2338、rb.2430 和 rb.2621 與抗 Notch 2/3 抗體 OMP-59R5 位於不同的表位分箱中。

實例 3 ：大鼠抗 Notch2 抗體的人源化

如下所述，將大鼠單株抗體 1B2 和 3107 人源化。根據 Kabat 等人，Sequences of proteins of immunological interest，第 5 版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，Md. (1991) 進行殘基編號。

在 1B2 和3107 人源化過程中構造的變異體以人 IgG 的形式進行評估。將每個抗體的高度可變區 (VL 域中的位置 24-34 (L1)、50-56 (L2) 及 89-97 (L3)，以及 VH 域中的位置 26-35 (H1)、50-65 (H2) 及 95-102 (H3)) 移植到各種受體框架中。對於大鼠 1B2，將 VL CDR 移植到 KV1-12*01，並將 VH CDR 移植到 HV3-73*01。此外，CDR-H2 Asn54-Phe55-Ser56 中的醣基化位點突變為 Asp54-Phe55-Ser56。對於大鼠 3107，將 VL CDR 移植到 KV2-30*02，並將 VH CDR 移植到 HV1-2*01。另外，將來自親代抗體之所有 VL 及 VH 游標位置移植到其相應的人種系框架中。於游標位置具有所有大鼠胺基酸的移植物稱為 L1H1 (hu.1B2.L1H1 和 hu.3107.L1H1)。

比較了 hu.1B2.L1H1 抗體與其嵌合親代選殖株的結合親和力。將 L1H1 版抗體的大鼠游標位置轉換回人殘基，以評估每個大鼠游標位置對 huNOTCH2 的結合親和力之貢獻。製備四個另外的輕鏈游標變異體 L2-L5，以及八個另外的重鏈游標變異體 H2-H9。基於上述變異體抗體的結合親和力評估 (資料未顯示)，輕鏈 (L7) 上的 Ser43 和 Tyr71 以及重鏈 (H14) 上的 Val24、Ala49、Ser76 和 Leu78 被確定為關鍵的大鼠游標殘基。如以下實例 6 所述的確定結合親和力。嵌合 1B2 以 5.21E-9 M 的 K _D結合，而 hu1B2.L7H14 以 6.13E-9 M 的 K _D結合。

比較了 hu.3107.L1H1 抗體與其嵌合親代選殖株的結合親和力。將 L1H1 版抗體的大鼠游標位置轉換回人殘基，以評估每個大鼠游標位置對 huNOTCH2 的結合親和力之貢獻。製備一個另外的輕鏈變異體 (L2)，以及十個另外的重鏈變異體 H2-H11。

為了提高基於 3107 的抗 Notch2 人源化抗體的親和力，基於人源化抗體的結合親和力評估和 HCS 效力 (資料未顯示) 製備 4 個重鏈序列變異體：HV1-2*01 中的 H12 與 P45、T48、A67、V71、S75 和 T76；HV1-2*01 中的 H13 與 P45、T48、A67、V71、T76；H14 以及 H15 位於 HV5-51*01 中，分別具有與 H12 和 H13 相同的游標殘基。對於輕鏈，種系 KV4-1*1 用於 CDR 移植物 (L7)。此外，輕鏈上的 V2 和 F36 被確定為大鼠游標殘基，該等游標殘基在 HCS 測定中保持效力並被移植到種系 KV4-1*01 (L6) 上。基本上如實例 5 中所述的進行 HCS 測定。

實例 4 ：人源化 1B2 抗體的親和力提高

為了提高基於 1B2 的抗 Notch2 人源化抗體的效力，使用 L7H10 作為模板產生 560 個單點突變變異體。利用表面電漿共振對所得之抗體進行篩選，並根據解離速率進行排序。重鏈中有 5 個突變 (A50G、S51Q、I57R、S96H 和 R98F)，輕鏈中有 3 個突變 (S31V、Q55H 和 L96I)，導致解離速率較慢。為了鑑別突變的良好組合，產生 80 個變異體，其兼具單獨和組合之突變集，並通過表面電漿共振表徵進行評估。S51Q 被鑑別為提高了解離速率的突變。

為了進一步提高 1B2 的親和力，將具有 S51Q 和 N54D 突變的 L1H1 用為噬菌體顯示親和力成熟的模板。簡言之，共建構了四個噬菌體文庫，並將其顯示為 M13 噬菌體表面上的單價 Fab。第一組文庫由兩個 CDR NNK 步移 (一個用於 CDR-H1、H2 和 H3，一個用於 CDR-L1、L2 和 L3) 組成，其中三個 CDR 中的每一者中的一個位置同時隨機化。第二組由兩個硬隨機化文庫組成，其中整個 CDR-L3 或 CDR-H3 都發生了突變。

對於親和力提高選擇，噬菌體文庫經歷嚴格性漸增且將冷的人 Notch2 EGF6-10 作為競爭者的四輪溶液分選。觀察到 CDR-H3 硬隨機化文庫的富集。在將親本序列與富集的殖株進行比較後，鑑定出若干 CDR-H3 突變。總共 54 個組合變異體被重新格式化為人 IgG1，以用於抗體生產以及進一步的 BIAcore 結合動力學分析和 HCS 測定。基本上如實例 5 中所述的進行 HCS 測定。hu1B2.v2、hu1B2.v4、hu1B2.v9 和 hu1B2.v8 在 HCS 測定中被鑑別為親和力和效力都得到了最大的提高。將這四個變異體的 CDR-H3 移植到經游標完善的人源化變異體 L7H14 中，以分別產生 hu1B2.v101、hu1B2.v102、hu1B2.v103 和 hu1B2.v104。如以下實例 6 所述的確定結合親和力。hu1B2.L7H14 對 hu.Notch2 的親和力為 6.13E-9M，而 hu1B2.v101、hu1B2.v102、hu1B2.v103 和 hu1B2.v014 的親和力分別為 2.84E-09、3.37E-09、3.08E-09 和 3.09E-09。藉由表面電漿共振，沒有一個變異體顯示出與人 Notch1、人 Notch3 或人 Notch4 的結合。使用桿狀病毒顆粒在 ELISA 中量測每個抗 Notch2 變異體的非特異性結合 (Hotzel 等人 MAbs 2012)。使用熱應力和 AAPH 氧化應力測試分析 Hu1B2.v102 和 hu1B2.v104 的分子評估責任 (參見 Dion 等人 J. Pharm. Sci2018, 107(2), 550)。未鑑別出責任。

實例 5 ：鑑別阻斷 Jagged1 傳訊但不阻斷 DLL1 傳訊之抗體的高通量篩選 (HCS) 測定

收集內源性表現高水平的 huNotch2 (N2) 的人類細胞株 U87-MG，並將每孔 4,000 個細胞接種到 Cell Carrier ultra 384 孔板 (Perkin Elmer, Waltham, MA)上。將板在 37℃的 CO ₂培養箱中培養 2-5 小時，且在此培養時間內，抗體 (Ab) 測試樣品通過手動初始稀釋製備，然後是由 Bravo 自動液體處理機 (Agilent, Santa Clara, CA) 執行的一組 10 個點的 3 倍或 3.5 倍連續稀釋。將稀釋的 Ab 樣品轉移到含有 U-87-MG 細胞的一組二重複的板中。在添加稀釋的 Ab 後，收集 3T3-Jag1 或 OP9-DLL1 細胞，並將每個配體細胞株以每孔 4,000 個細胞接種在用 Ab 處理的 U-87-MG 細胞頂部並進行孵化以允許配體依賴性 Notch-2 活化和發生在 U-87-MG 細胞中 N2-ICD 易位。

在孵化 16 至 22 小時後，將受體及配體表現細胞的每種共培養物用 4% 多聚甲醛固定 10 分鐘，用 PBS 洗滌板，然後將細胞用 0.05% 皂苷 (Sigma-Aldrich, San Louis, MO) 在 PBS+ 0.05% BSA 緩衝液中滲透 1 小時。在滲透後，洗滌板並用含有 PBS/BSA 緩衝液的 0.05% 皂苷稀釋兔抗 N2-ICD mAb D76A6 (Cell Signaling Technology, Danvers, MA) 並添加到板上並在 4℃下孵化過夜。

第二天，洗滌板並用含有檢測 AF-647 結合的抗兔檢測抗體 (Jackson-Immunoresearch, West Grove, PA) 和 Hoechst-33342 染料 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA) 的緩衝液染色，然後於輕柔搖動下，在室溫下孵化 2 小時。細胞染色後，用洗滌緩衝液洗滌板，然後將 PBS 添加到每個孔中，然後對板成像。

在 Opera Phenix High Content 成像系統 (Perkin Elmer, Waltham, MA) 上使用 20X 水浸物鏡從每個孔中拍攝六個影像。使用 Columbus 軟體成像分析工具 (Perkin Elmer, Waltham, MA) 進行分析，其中鑑別出核區和核周圍的環區並計算信號強度。獲得閾值以便計算來自最大抑制對照樣品的 N2-ICD 核易位陽性群體。將 Columbus 軟體分析的結果上傳到 Genedata Screener 應用程式 (Lexington, MA)，其中使用從中性對照導出的易位百分比減去最大抑制對照和計算出的 IC50 值來建立標準化過程。

將 3T3-Jag1 及 OP9-DLL1 共培養物組的資料分析結果進行比較，並用於發現阻斷 Jagged1 媒介之活化但不影響 DLL1 媒介之活化的 Notch2 抗體，以及優化抗體的人源化型式。例示性結果顯示於圖 5A 至 5F 中。所有測試的抗體都阻斷 Jagged1 媒介之活化，但不影響 DLL1 媒介之活化。表 2 匯總了每種抗體阻斷 Jagged1 媒介之傳訊的 IC50。

表 2:抗 Notch2 抗體的 Jagged1 IC50

化合物識別號	Jagged1 IC50 [M]
1B2 嵌合	1.253E -8
hu1B2.L1H1.DFS	7.896E -9
hu1B2.v101	3.017E -9
hu1B2.v102	1.591E -9
hu1B2.v103	1.801E -9
hu1B2.v104	2.485E -9
大鼠 3107	2.101E -9
兔 2621	6.671E -10
兔 2338	3.530E -9
兔 2430	1.027E -9

在單獨的實驗中，基本上如上所述在 HCS 測定中測試大鼠抗體 3107 和 3107 的人源化型式。在此實驗中測試的所有抗體都包含具有 N297G 突變的人 IgG1。3107 和人源化變異體全部阻斷 Jagged1 媒介之活化，但不影響 DLL1 媒介之活化 (資料未顯示)。表 3 匯總了每種抗體阻斷 Jagged1 媒介之傳訊的 IC50。

表 3:抗 Notch2 3107 抗體及人源化變異體的 Jagged1 IC50

化合物識別號	Jagged1 IC50 [M]
大鼠 3107	4.88E -09
hu.Notch-3107.L1H15	6.08E -09
hu.Notch-3107.L7H12	1.10E -08
hu.Notch-3107.L7H13	5.94E -09
hu.Notch-3107.L7H14	1.05E -08
hu.Notch-3107.L6H12	4.71E -09
hu.Notch-3107.L6H13	6.42E -09
hu.Notch-3107.L7H15	9.16E -09
hu.Notch-3107.L6H14	6.65E -09
hu.Notch-3107.L1H12	7.85E -09
hu.Notch-3107.L1H13	4.92E -09
hu.Notch-3107.L1H14	6.95E -09
hu.Notch-3107.L6H15	8.03E -09

實例 6 ：使用 BIAcore™ 之動力學分析

抗體之結合親和力通過 BIAcore™ T200 儀器進行測定。兔抗體表現為具有兔可變域和人恆定域的嵌合抗體。大鼠抗體表現為具有大鼠可變域和人恆定區的嵌合抗體。人源化抗體在人 IgG1 框架中表現。為實施動力學測量，在研究級 protein A 芯片 (GE Healthcare) 上捕獲抗體，以達到約 300 RU。huNotch2-EGF6-10 的連續稀釋液在 37℃ 下以 100 μL/min 的流速注入含另外 3 mM CaCl ₂的HBS-P緩衝液中。締合速率 (ka) 和解離率 (kd) 使用 1:1 Langmuir 結合模型 (BIAcore™ T200 評估軟體 2.0 版) 進行計算。平衡解離常數 (KD) 通過比率 kd/ka 計算得出。結果顯示於表 4 中。

表 4.rat.3107、rat.1B2 和某些人源化變異體以及 rb.2338、rb.2430 和 rb.2621 與 huNotch2-EGF6-10 的結合特性 (n=3)

樣品	ka (1/Ms)	kd (1/s)	K _D(M)
Rat-1B2	1.81E +05	9.43E -04	5.21E -09
hu1B2.L1H1.DFS	2.26E +05	1.16E -03	5.15E -09
hu1B2.L7H10	4.18E +05	4.15E -03	9.94E -09
hu1B2.L7H14	2.19E +05	1.34E -03	6.13E -09
hu1B2.v101	2.86E +05	8.13E -04	2.84E -09
hu1B2.v102	3.87E +05	1.31E -03	3.37E -09
hu1B2.v103	2.65E +05	8.17E -04	3.08E -09
hu1B2.v104	3.57E +05	1.10E -03	3.09E -09
Rat-3107	3.63E +05	1.82E -03	5.00E -09
兔 2338	5.33E +05	6.01E -03	11.3E -09
兔 2430	2.19E +06	3.07E -02	14.0E -09
兔 2621	2.48E +06	3.05E -02	12.3E -09

在單獨的實驗中，基本上如上所述測定大鼠 3107 抗體的人源化型式的結合親和力。結果顯示於表 5 中。

表 5.rat.3107 及某些人源化變異體的結合特性

樣品	ka (1/Ms)	kd (1/s)	KD (M)
rat.3107	3.42E +05	3.12E -03	9.12E -09
hu.3107.L1H12	3.80E +05	5.42E -03	1.43E -08
hu.3107.L1H13	3.79E +05	5.87E -03	1.55E -08
hu.3107.L1H14	3.60E +05	6.31E -03	1.75E -08
hu.3107.L1H15	3.55E +05	6.34E -03	1.79E -08
hu.3107.L6H12	4.13E +05	4.04E -03	9.79E -09
hu.3107.L6H13	4.48E +05	4.24E -03	9.47E -09
hu.3107.L6H14	3.54E +05	3.54E -03	1.00E -08
hu.3107.L6H15	3.96E +05	3.65E -03	9.23E -09
hu.3107.L7H12	3.84E +05	3.67E -03	9.54E -09
hu.3107.L7H13	3.55E +05	3.53E -03	9.94E -09
hu.3107.L7H14	3.46E +05	3.59E -03	1.04E -08
hu.3107.L7H15	3.50E +05	4.07E -03	1.16E -08

通過 BIAcore™ 評估抗 Notch2 抗體與來自其他物種的 Notch2 和包含不同 EGF 重複區的構造體的結合。對於此實驗，在蛋白 A 芯片上捕獲具有人類恆定區的抗體，以達到約 200 RU。各種抗原的連續稀釋液在 37℃ 下以 100 μL/min 的流速注入含另外 3 mM CaCl ₂的HBS-P緩衝液中。實驗結果匯總於表 6 中。

表 6:rat.3107、某些 rat.1B2 人源化型式以及 rb.2338、rb.2430 和 rb.2621 與各種 Notch2構建體、人 Notch1 和人 Notch3 的結合

	hu.1B2.v102	hu1B2.v104	rat.3107	rb.2338	rb.2430	Rb.2621
huNotch2-EGF6-10	+	+	+	+	+	+
huNotch2-EGF4-7	+	+	+	nt	nt	nt
huNotch2-EGF5-8	+	+	+	nt	nt	nt
huNotch2-EGF7-9	+	+	+	nt	nt	nt
huNotch2-EGF6-12.R268K	-	-	-	+/-	+/-	+/-
muNotch2-EGF6-10	-	-	-	-	-	-
muNotch2-EGF6-12.K268R	+	+	+	+	+	+
gpNotch2-EGF6-12	+	+	+	+	+	+
ratNotch2-EGF6-10	-	-	-	nt	nt	nt
huNotch1	-	-	-	nt	nt	nt
huNotch3	-	-	-	-	-	-

nt = 未測試。

1B2 的其他人源化型式 (hu1B2.L1H1.DFS、hu1B2.v4L7、hu1B2.v8L7、hu1B2.v9L7、hu.1B2.DFS.H14L7) 顯示出與上表 4 中的 hu.1B2.v102 和 hu.1B2.v104 類似的結合特徵。基於表 4 中所示的抗 Notch2 抗體的結合特性，rat.3107 以及 rat.1B2、rb.2338、rb.2430 和 rb.2621 的人源化型式結合人類 Notch2 EGF7 中的表位。此外，所有測試的抗體都顯示出與 huNotch2-EGF6-12.R268K 或與 muNotch2-EGF6-10 結合很少或不結合，但與 huNotch2-EGF6-10 和 muNotch2-EGF6-12.K268R 結合，表明抗體接觸人類 Notch2 之位置 268 的精胺酸。

實例 7 ：抗 Notch2 Fab 對 Jagged1 和 DLL1 傳訊的抑制率

某些抗 Notch2 抗體被重新格式化為單價 Fab，並使用實例 5 中所述的 HCS 測定來分析 Jagged1 和 DLL1 傳訊抑制率。

來自 3T3-Jag1 和 OP9-DLL1 共培養物組的資料分析結果用於計算 Jagged1 IC50，並確定 Fab 對 Jagged1 和 DLL1 傳訊的最大抑制百分比。表 7 顯示出對每個 Fab 觀察到的最大 Jagged1 和 DLL1 傳訊抑制率。

表 7:抗 Notch2 Fab 的最大抑制率

Fab	最大 Jagged1 抑制率	最大 DLL1 抑制率
hu1B2.v8	100%	50%
hu1B2.v104	100%	60%

出人意料的是，雖然 hu1B2.v8 和 hu1B2.v104 兩者都以二價抗體形式選擇性抑制 Jagged1 傳訊，但當重新格式化為單價 Fab 時，hu1B2.v8 和 hu1B2.v104 兩者都抑制了 DLL1 傳訊，儘管與 Jagged1 傳訊相比為減小的最大抑制率。相比之下，單價 Fab 格式的 hu1B2.v1.DFS、hu1B2.v101 和 hu1B2.v103 保留了 Jagged1 特異性傳訊抑制活性，並且不抑制 DLL1 (資料未顯示)。不受任何特定理論的束縛，Fab 格式的 hu1B2.v8 和 hu1B2.v104 與 Fab 格式的 hu1B2.v1.DFS、hu1B2.v101 和 hu1B2.v103 之間的選擇性差異可歸因於 CDR-H3 序列的差異。Hu1B2.v8 和 hu1B2.v104 共享 CDR-H3 序列 DGGKLALDA(SEQ ID NO: 11)，而 hu1B2.v1.DFS、hu1B2.v101 和 hu1B2.v103 分別具有 CDR-H3 序列 DSGRWGLDA (SEQ ID NO: 8)、DGGRWGLDA (SEQ ID NO: 9) 和 DGGKWGLDA (SEQ ID NO: 12)。

實例 8 ：抗 Notch2 抗體減少分泌細胞

氣-液界面 (ALI) 培養物：將初級人支氣管上皮細胞 (HBEC) 接種在 0.4μm 孔 PET transwells (Corning #7369) 中，並在浸沒條件下培養，直至在 Pneumacult Ex-Plus 培養基 (StemCell Technologies #05040) 中融合為止。融合後，從上室中移除培養基，將 HBEC 暴露於空氣中，並且用 Pneumacult ALI 基礎培養基 (StemCell Technologies #05001) 代替下室中的培養基。將細胞培養 3-4 週，並在纖毛明顯跳動時完全分化。

抗體處理和樣品分析：將抗體以 50mg/ml 的濃度添加到基礎培養基中。在下室中更換培養基時（每週 3 次），補充抗體。在第 7 天，收集 ALI 培養物用於 RNA 分析和組織學。對於 RNA 分析，使用 Qiagen RNA Extraction 套組 (#74106) 提取 RNA。使用 iScript cDNA 合成 (Biorad #1708891) 進行 cDNA 合成後，對基因 Muc5b、Muc5ac 和 Scgb1a1 (Taqman Assays) 進行基因表現分析。對於組織學分析，對 transwell進行福爾馬林固定和石蠟包埋。對樣品的抗 Muc5b (杯狀細胞)、抗乙醯化 a-微管蛋白 (纖毛細胞) 和 DAPI (核染色) 進行切片和染色。

如圖6A 至 6D所示，用抗 Notch2 抗體 1B2 處理降低了 Muc5b、Muc5ac 和 Scgb1a1 在 HBEC 的 ALI 培養物中的 mRNA 表現。用抗 Notch2 抗體 1B2 處理亦減少了杯狀細胞的出現，如使用抗 Muc5b 抗體藉由免疫螢光所檢測。這些結果顯示出 Jagged-Notch2 傳訊的抑制足以顯著減少培養物中的分泌性杯狀細胞。

儘管為了清楚理解起見，藉由圖示和實例的方式對上述發明進行了詳細描述，但是這些描述和實例不應被解釋為限製本發明的範圍。本文引用的所有專利和科學文獻的揭示內容均以引用的方式明確納入其全部內容。

Ⅳ . 特定序列表

序列識別號	説明	序列
1	rat1B2、hu1B2.L1、hu1B2.L7、hu1B2.v101、hu1B2.v102、hu1B2.v103、hu1B2.v104 的 CDR-L1	QTSEDIYSGLA
2	rat1B2、hu1B2.L1、hu1B2.L7、hu1B2.v101、hu1B2.v102、hu1B2.v103、hu1B2.v104 的 CDR-L2	GASRLQD
3	rat1B2、hu1B2.L1、hu1B2.L7、hu1B2.v101、hu1B2.v102、hu1B2.v103、hu1B2.v104 的 CDR-L3	QQGFKYPLT
4	rat1B2、hu.1B2.v1.DFS.H1、hu.1B2.H10、hu.1B2.DFS.H14、hu.1B2.H1.N54D.S51Q、hu.1B2.v2、hu.1B2.v4、hu.1B2.v8、hu.1B2.v9、hu1B2.v101、hu1B2.v102、hu1B2.v103、hu1B2.v104 的 CDR-H1	DFYME
5	rat1B2 的 CDR-H2	ASRNKANNFSIVYSASVKD
6	hu.1B2.v1.DFS.H1、hu.1B2.H10、hu.1B2.DFS.H14 的 CDR-H2	ASRNKANDFSIVYSASVKD
7	hu.1B2.H1.N54D.S51Q、hu.1B2.v2, hu.1B2.v4、hu.1B2.v8、hu.1B2.v9、hu1B2.v101、hu1B2.v102、hu1B2.v103、hu1B2.v104 的 CDR-H2	AQRNKANDFSIVYSASVKD
8	rat1B2、hu.1B2.v1.DFS.H1、hu.1B2.H10、hu.1B2.DFS.H14、hu.1B2.H1.N54D.S51Q 的 CDR-H3	DSGRWGLDA
9	hu.1B2.v2、hu1B2.v101 的 CDR-H3	DGGRWGLDA
10	hu.1B2.v4、hu1B2.v102 的 CDR-H3	DGGRLALDA
11	hu.1B2.v8、hu1B2.v104 的 CDR-H3	DGGKLALDA
12	hu.1B2.v9、hu1B2.v103 的 CDR-H3	DGGKWGLDA
87	hu1B2.L1、hu1B2.L7、hu.1B2.v101、hu.1B2.v102、hu.1B2.v103、hu.1B2.v104 的 LC-FR1	DIQMTQSPSS VSASVGDRVT ITC
88	hu1B2.L1、hu1B2.L7、hu.1B2.v101、hu.1B2.v102、hu.1B2.v103、hu.1B2.v104 的 LC-FR2	WYQQKP GKSPKLLIY
89	hu1B2.L1 的 LC-FR3	GVPS RFSGSGSGTD YTLTISSLQP EDFATYFC
90	hu1B2.L7、hu.1B2.v101、hu.1B2.v102、hu.1B2.v103、hu.1B2.v104 的 LC-FR3	GVPS RFSGSGSGTD YTLTISSLQP EDFATYYC
91	hu1B2.L1、hu1B2.L7、hu.1B2.v101、hu.1B2.v102、hu.1B2.v103、hu.1B2.v104 的 LC-FR4	FGG GTKVEIK
92	hu.1B2.v1.DFS.H1、hu.1B2.H10、hu.1B2.DFS.H14、hu.1B2.H1.N54D.S51Q、hu.1B2.v2、hu.1B2.v4、hu.1B2.v8、hu.1B2.v9、hu1B2.v101、hu1B2.v102、hu1B2.v103、hu1B2.v104 的 HC-FR1	EVQLVESGGG LVQPGGSLKL SCAVSGFTFS
93	hu.1B2.v1.DFS.H1、hu.1B2.H1.N54D.S51Q、hu.1B2.v2、hu.1B2.v4、hu.1B2.v8、hu.1B2.v9 的 HC-FR2	WIRQA SGKGLEWIA
94	hu.1B2.H10、hu.1B2.DFS.H14、hu1B2.v101、hu1B2.v102、hu1B2.v103、hu1B2.v104 的 HC-FR2	WVRQA SGKGLEWVA
95	hu.1B2.v1.DFS.H1、hu.1B2.H1.N54D.S51Q、hu.1B2.v2、hu.1B2.v4、hu.1B2.v8、hu.1B2.v9 的 HC-FR3	RF TISRDTSKST LYLQMNSLKT EDTAVYYCSR
107	hu.1B2.H10 的 HC-FR3	RF TISRDDSKST AYLQMNSLKT EDTAVYYCSR
96	hu.1B2.DFS.H14、hu1B2.v101、hu1B2.v102、hu1B2.v103、hu1B2.v104 的 HC-FR3	RF TISRDDSKST LYLQMNSLKT EDTAVYYCSR
97	hu.1B2.v1.DFS.H1、hu.1B2.H10、hu.1B2.DFS.H14、hu.1B2.H1.N54D.S51Q、hu.1B2.v2、hu.1B2.v4、hu.1B2.v8、hu.1B2.v9、hu1B2.v101、hu1B2.v102、hu1B2.v103、hu1B2.v104 的 HC-FR4	W GQGTLVTVSS
13	rat.1B2 輕鏈可變區 (VL)	DIQMTQSPAS LSASLGETVT IQCQTSEDIY SGLAWYHQKP GKSPQLLIYG ASRLQDGVPS RFTGSGSGTQ YSLKISSMQT EDEGVYFCQQ GFKYPLTFGS GTKLEIK
14	rat.1B2 重鏈可變區 (VH)	EVKLVDYGGG LVQPGASLRL SCEVSGFTFS DFYMEWIRQA PGKGLEWIAA SRNKANNFSI VYSASVKDRF TISRDTYKSI LYLQMSTLKP EDTAVYYCSR DSGRWGLDAW GQGTSVIVSS
15	hu.1B2.L1 VL	DIQMTQSPSS VSASVGDRVT ITCQTSEDIY SGLAWYQQKP GKSPKLLIYG ASRLQDGVPS RFSGSGSGTD YTLTISSLQP EDFATYFCQQ GFKYPLTFGG GTKVEIK
16	hu.1B2.L7 VL	DIQMTQSPSS VSASVGDRVT ITCQTSEDIY SGLAWYQQKP GKSPKLLIYG ASRLQDGVPS RFSGSGSGTD YTLTISSLQP EDFATYYCQQ GFKYPLTFGG GTKVEIK
17	hu.1B2.v1.DFS.H1 VH	EVQLVESGGG LVQPGGSLKL SCAVSGFTFS DFYMEWIRQA SGKGLEWIAA SRNKANDFSI VYSASVKDRF TISRDTSKST LYLQMNSLKT EDTAVYYCSR DSGRWGLDAW GQGTLVTVSS
18	hu.1B2.H10 VH	EVQLVESGGG LVQPGGSLKL SCAVSGFTFS DFYMEWVRQA SGKGLEWVAA SRNKANDFSI VYSASVKDRF TISRDDSKST AYLQMNSLKT EDTAVYYCSR DSGRWGLDAW GQGTLVTVSS
19	hu.1B2.DFS.H14 VH	EVQLVESGGG LVQPGGSLKL SCAVSGFTFS DFYMEWVRQA SGKGLEWVAA SRNKANDFSI VYSASVKDRF TISRDDSKST LYLQMNSLKT EDTAVYYCSR DSGRWGLDAW GQGTLVTVSS
20	hu.1B2.H1.N54D.S51Q VH	EVQLVESGGG LVQPGGSLKL SCAVSGFTFS DFYMEWIRQA SGKGLEWIAA QRNKANDFSI VYSASVKDRF TISRDTSKST LYLQMNSLKT EDTAVYYCSR DSGRWGLDAW GQGTLVTVSS
21	hu.1B2.v2 VH	EVQLVESGGG LVQPGGSLKL SCAVSGFTFS DFYMEWIRQA SGKGLEWIAA QRNKANDFSI VYSASVKDRF TISRDTSKST LYLQMNSLKT EDTAVYYCSR DGGRWGLDAW GQGTLVTVSS
22	hu.1B2.v4 VH	EVQLVESGGG LVQPGGSLKL SCAVSGFTFS DFYMEWIRQA SGKGLEWIAA QRNKANDFSI VYSASVKDRF TISRDTSKST LYLQMNSLKT EDTAVYYCSR DGGRLALDAW GQGTLVTVSS
23	hu.1B2.v8 VH	EVQLVESGGG LVQPGGSLKL SCAVSGFTFS DFYMEWIRQA SGKGLEWIAA QRNKANDFSI VYSASVKDRF TISRDTSKST LYLQMNSLKT EDTAVYYCSR DGGKLALDAW GQGTLVTVSS
24	hu.1B2.v9 VH	EVQLVESGGG LVQPGGSLKL SCAVSGFTFS DFYMEWIRQA SGKGLEWIAA QRNKANDFSI VYSASVKDRF TISRDTSKST LYLQMNSLKT EDTAVYYCSR DGGKWGLDAW GQGTLVTVSS
25	hu.1B2.v101 VL	DIQMTQSPSS VSASVGDRVT ITCQTSEDIY SGLAWYQQKP GKSPKLLIYG ASRLQDGVPS RFSGSGSGTD YTLTISSLQP EDFATYYCQQ GFKYPLTFGG GTKVEIK
26	hu.1B2.v101 VH	EVQLVESGGG LVQPGGSLKL SCAVSGFTFS DFYMEWVRQA SGKGLEWVAA QRNKANDFSI VYSASVKDRF TISRDDSKST LYLQMNSLKT EDTAVYYCSR DGGRWGLDAW GQGTLVTVSS
27	hu.1B2.v102 VL	DIQMTQSPSS VSASVGDRVT ITCQTSEDIY SGLAWYQQKP GKSPKLLIYG ASRLQDGVPS RFSGSGSGTD YTLTISSLQP EDFATYYCQQ GFKYPLTFGG GTKVEIK
28	hu.1B2.v102 VH	EVQLVESGGG LVQPGGSLKL SCAVSGFTFS DFYMEWVRQA SGKGLEWVAA QRNKANDFSI VYSASVKDRF TISRDDSKST LYLQMNSLKT EDTAVYYCSR DGGRLALDAW GQGTLVTVSS
29	hu.1B2.v103 VL	DIQMTQSPSS VSASVGDRVT ITCQTSEDIY SGLAWYQQKP GKSPKLLIYG ASRLQDGVPS RFSGSGSGTD YTLTISSLQP EDFATYYCQQ GFKYPLTFGG GTKVEIK
30	hu.1B2.v103 VH	EVQLVESGGG LVQPGGSLKL SCAVSGFTFS DFYMEWVRQA SGKGLEWVAA QRNKANDFSI VYSASVKDRF TISRDDSKST LYLQMNSLKT EDTAVYYCSR DGGKWGLDAW GQGTLVTVSS
31	hu.1B2.v104 VL	DIQMTQSPSS VSASVGDRVT ITCQTSEDIY SGLAWYQQKP GKSPKLLIYG ASRLQDGVPS RFSGSGSGTD YTLTISSLQP EDFATYYCQQ GFKYPLTFGG GTKVEIK
32	hu.1B2.v104 VH	EVQLVESGGG LVQPGGSLKL SCAVSGFTFS DFYMEWVRQA SGKGLEWVAA QRNKANDFSI VYSASVKDRF TISRDDSKST LYLQMNSLKT EDTAVYYCSR DGGKLALDAW GQGTLVTVSS
33	rat.3107、CDR-L1、hu.3107.L1、hu.3107.L6 及 hu.3107.L7	RSSQSLVHSDGNTYLH
34	rat.3107、CDR-L2、hu.3107.L1、hu.3107.L6 及 hu.3107.L7	RISNRFS
35	rat.3107、CDR-L3、hu.3107.L1、hu.3107.L6 及 hu.3107.L7	LQSTHFPDT
36	rat.3107 CDR-H1、hu.3107.V1-2.H1、hu.3107.H12、hu.3107.H13、hu.3107.V5-51.H1、hu.3107.H14 及 hu.3107.H15	NYVIH
37	rat.3107 CDR-H2、hu.3107.V1-2.H1、hu.3107.H12、hu.3107.H13、hu.3107.V5-51.H1、hu.3107.H14 及 hu.3107.H15	YIIPGSGGTKFNEKFKG
38	rat.3107 CDR-H3、hu.3107.V1-2.H1、hu.3107.H12、hu.3107.H13、hu.3107.V5-51.H1、hu.3107.H14 及 hu.3107.H15	DGAGSFTY
39	rat.3107 VL	DVLMTQTPVS LPVSLGGQVS ISCRSSQSLV HSDGNTYLHW FLQKPGQSPQ LLIYRISNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEPEDLGV YYCLQSTHFP DTFGGGTKVE IK
40	rat.3107 VH	QVQLQQSGAE LAKSGSSVKI SCKASGYTFS NYVIHWIKQT TGQAPEWTGY IIPGSGGTKF NEKFKGKATL TVDKSSTTAY MQLSSLTPVD TAVYYCARDG AGSFTYWGQG TLVTVSS
98	hu.3107.L1 VL	DVVMTQSPLS LPVTLGQPAS ISCRSSQSLV HSDGNTYLHW FQQRPGQSPR LLIYRISNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCLQSTHFP DTFGGGTKVE IK
99	hu.3107.L6 VL	DVVMTQSPDS LAVSLGERAT INCRSSQSLV HSDGNTYLHW FQQKPGQPPK LLIYRISNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLTI SSLQAEDVAV YYCLQSTHFP DTFGGGTKVE IK
100	hu.3107.L7 VL	DIVMTQSPDS LAVSLGERAT INCRSSQSLV HSDGNTYLHW YQQKPGQPPK LLIYRISNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLTI SSLQAEDVAV YYCLQSTHFP DTFGGGTKVE IK
101	hu.3107.V1-2.H1 VH	EVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFS NYVIHWIRQA PGQGPEWTGY IIPGSGGTKF NEKFKGRATL TVDKSSTTAY MELSRLRSDD TVVYYCARDG AGSFTYWGQG TLVTVSS
102	hu.3107.H12 VH	EVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFS NYVIHWVRQA PGQGPEWTGY IIPGSGGTKF NEKFKGRATS TVDTSSTTAY MELSRLRSDD TVVYYCARDG AGSFTYWGQG TLVTVSS
103	hu.3107.H13 VH	EVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFS NYVIHWVRQA PGQGPEWTGY IIPGSGGTKF NEKFKGRATS TVDTSITTAY MELSRLRSDD TVVYYCARDG AGSFTYWGQG TLVTVSS
104	hu.3107.V5-51.H1 VH	EVQLVQSGAE VKKPGESLKI SCKASGYTFS NYVIHWIRQM PGKGPEWTGY IIPGSGGTKF NEKFKGQATL SVDKSSTTAY LQWSSLKASD TAMYYCARDG AGSFTYWGQG TLVTVSS
105	hu.3107.H14 VH	EVQLVQSGAE VKKPGESLKI SCKGSGYTFS NYVIHWVRQM PGKGPEWTGY IIPGSGGTKF NEKFKGQATI SVDKSSTTAY LQWSSLKASD TAMYYCARDG AGSFTYWGQG TLVTVSS
106	hu.3107.H15 VH	EVQLVQSGAE VKKPGESLKI SCKGSGYTFS NYVIHWVRQM PGKGPEWTGY IIPGSGGTKF NEKFKGQATI SVDKSITTAY LQWSSLKASD TAMYYCARDG AGSFTYWGQG TLVTVSS
41	rb.2338 CDR-L1	QASQSISSYLA
42	rb.2338 CDR-L2	RASKLAS
43	rb.2338 CDR-L3	QSNSYGNNWVGG
44	rb.2338 CDR-H1	SGYDMC
45	rb.2338 CDR-H2	CIYAGSEGFTYYASWAK
46	rb.2338 CDR-H3	WTDSDGSNL
47	rb.2338 VL	DVVMTQTPAS VEAAVGGTVT IKCQASQSIS SYLAWYQQKP GQPPKLLIYR ASKLASGVPS RFSGRGSGTQ FTLTISDLEC ADAATYYCQS NSYGNNWVGG FGGGTKVEIK
48	rb.2338 VH	QSLEESGGDL VKPGASLTLT CTASGFSFSS GYDMCWVRQA PGKGLEWIAC IYAGSEGFTY YASWAKGRFT ISKSSSTTVT LQMTSLTVAD TATYFCARWT DSDGSNLWGP GTLVTVSS
49	rb.2430、rb.2430.C95dS CDR-L1	QASQSVVNNRLA
50	rb.2430、rb.2430.C95dS CDR-L2	GASTLES
51	rb.2430 CDR-L3	QGEFLCSSGDCVA
52	rb.2430.C95dS CDR-L3	QGEFLCSSGDSVA
53	rb.2430、rb.2430.C95dS CDR-H1	SYDMS
54	rb.2430、rb.2430.C95dS CDR-H2	IIQAGSNTLFYASWA
55	rb.2430、rb.2430.C95dS CDR-H3	GGVIFIIGHFNL
56	rb.2430 VL	AQVLTQTASS VSAAVGGTVT INCQASQSVV NNRLAWYQQK PGQPPKLLMY GASTLESGVS SRFKGSGSGT QFTLTISGVQ CDDAATYYCQ GEFLCSSGDC VAFGGGTKVE IK
57	rb.2430.C95dS VL	AQVLTQTASS VSAAVGGTVT INCQASQSVV NNRLAWYQQK PGQPPKLLMY GASTLESGVS SRFKGSGSGT QFTLTISGVQ CDDAATYYCQ GEFLCSSGDS VAFGGGTKVE IK
58	rb.2430 VH	QSVEESGGRL VTPGTPLTLT CTVSGFSLSS YDMSWVRQAP GKGLEWIGII QAGSNTLFYA SWAKGRFTIS KTSTTVDLKI TSPTTEDTAT YFCARGGVIF IIGHFNLWGP GTLVTVSS
59	rb.2621 CDR-L1	QASESIGSYLA
60	rb.2621 CDR-L2	RASTLAS
61	rb.2621 CDR-L3	QQTYSGAGVDNL
62	rb.2621 CDR-H1	SGYDMC
63	rb.2621 CDR-H2	CIVTVSGNTYYASWAK
64	rb.2621 CDR-H3	DGGFTDTWYFHL
65	rb.2621 VL	AYDMTQTPAS VEVAVGGTVT IKCQASESIG SYLAWYQQKP GQPPKLLIYR ASTLASGVPS RFKGSGSGTE FTLTISGVQC DDAATYYCQQ TYSGAGVDNL FGGGTKVEIK
66	rb.2621 VH	QSLEESGGGL VQPGASLTLT CTASGFSFSS GYDMCWVRQA PGKGLEWIAC IVTVSGNTYY ASWAKGRFTI SKTSSTTVTL QMTSLTAADT ATYFCARDGG FTDTWYFHLW GPGTLVTVSS
67	MBP-huNotch2 EGF6-10	AGSMGKIEEG KLVIWINGDK GYNGLAEVGK KFEKDTGIKV TVEHPDKLEE KFPQVAATGD GPDIIFWAHD RFGGYAQSGL LAEITPDKAF QDKLYPFTWD AVRYNGKLIA YPIAVEALSL IYNKDLLPNP PKTWEEIPAL DKELKAKGKS ALMFNLQEPY FTWPLIAADG GYAFKYENGK YDIKDVGVDN AGAKAGLTFL VDLIKNKHMN ADTDYSIAEA AFNKGETAMT INGPWAWSNI DTSKVNYGVT VLPTFKGQPS KPFVGVLSAG INAASPNKEL AKEFLENYLL TDEGLEAVNK DKPLGAVALK SYEEELAKDP RIAATMENAQ KGEIMPNIPQ MSAFWYAVRT AVINAASGRQ TVDEALKDAQ TNSSSNNNNN NNNNNGENLY FQGSDSLYVP CAPSPCVNGG TCRQTGDFTF ECNCLPGFEG STCERNIDDC PNHRCQNGGV CVDGVNTYNC RCPPQWTGQF CTEDVDECLL QPNACQNGGT CANRNGGYGC VCVNGWSGDD CSENIDDCAF ASCTPGSTCI DRVASFSCMC PEGKAGLLCH LDDACISNPC HKGALCDTNP LNGQYICTCP QGYKGADCTE DVDEGNSHHH HHHHH
68	MBP-huNotch2 EGF7-9	AGSMGKIEEG KLVIWINGDK GYNGLAEVGK KFEKDTGIKV TVEHPDKLEE KFPQVAATGD GPDIIFWAHD RFGGYAQSGL LAEITPDKAF QDKLYPFTWD AVRYNGKLIA YPIAVEALSL IYNKDLLPNP PKTWEEIPAL DKELKAKGKS ALMFNLQEPY FTWPLIAADG GYAFKYENGK YDIKDVGVDN AGAKAGLTFL VDLIKNKHMN ADTDYSIAEA AFNKGETAMT INGPWAWSNI DTSKVNYGVT VLPTFKGQPS KPFVGVLSAG INAASPNKEL AKEFLENYLL TDEGLEAVNK DKPLGAVALK SYEEELAKDP RIAATMENAQ KGEIMPNIPQ MSAFWYAVRT AVINAASGRQ TVDEALKDAQ TNSSSNNNNN NNNNNGENLY FQGSERNIDD CPNHRCQNGG VCVDGVNTYN CRCPPQWTGQ FCTEDVDECL LQPNACQNGG TCANRNGGYG CVCVNGWSGD DCSENIDDCA FASCTPGSTC IDRVASFSCM CPEGKAGLLC HLDDAGNSHH HHHHHH
69	huNotch2 EGF7 (胺基酸 260 至 296)；cynoNotch2 EGF7 (胺基酸 260 至 296) 天竺鼠 Notch2 EGF7 (胺基酸 244 至 280)	N IDDCPNHRCQ NGGVCVDGVN TYNCRCPPQW TGQFCT
70	人類 Notch2，有信號序列 (胺基酸 1 至 25)	MPALRPALLW ALLALWLCCA APAHALQCRD GYEPCVNEGM CVTYHNGTGY CKCPEGFLGE YCQHRDPCEK NRCQNGGTCV AQAMLGKATC RCASGFTGED CQYSTSHPCF VSRPCLNGGT CHMLSRDTYE CTCQVGFTGK ECQWTDACLS HPCANGSTCT TVANQFSCKC LTGFTGQKCE TDVNECDIPG HCQHGGTCLN LPGSYQCQCP QGFTGQYCDS LYVPCAPSPC VNGGTCRQTG DFTFECNCLP GFEGSTCERN IDDCPNHRCQ NGGVCVDGVN TYNCRCPPQW TGQFCTEDVD ECLLQPNACQ NGGTCANRNG GYGCVCVNGW SGDDCSENID DCAFASCTPG STCIDRVASF SCMCPEGKAG LLCHLDDACI SNPCHKGALC DTNPLNGQYI CTCPQGYKGA DCTEDVDECA MANSNPCEHA GKCVNTDGAF HCECLKGYAG PRCEMDINEC HSDPCQNDAT CLDKIGGFTC LCMPGFKGVH CELEINECQS NPCVNNGQCV DKVNRFQCLC PPGFTGPVCQ IDIDDCSSTP CLNGAKCIDH PNGYECQCAT GFTGVLCEEN IDNCDPDPCH HGQCQDGIDS YTCICNPGYM GAICSDQIDE CYSSPCLNDG RCIDLVNGYQ CNCQPGTSGV NCEINFDDCA SNPCIHGICM DGINRYSCVC SPGFTGQRCN IDIDECASNP CRKGATCING VNGFRCICPE GPHHPSCYSQ VNECLSNPCI HGNCTGGLSG YKCLCDAGWV GINCEVDKNE CLSNPCQNGG TCDNLVNGYR CTCKKGFKGY NCQVNIDECA SNPCLNQGTC FDDISGYTCH CVLPYTGKNC QTVLAPCSPN PCENAAVCKE SPNFESYTCL CAPGWQGQRC TIDIDECISK PCMNHGLCHN TQGSYMCECP PGFSGMDCEE DIDDCLANPC QNGGSCMDGV NTFSCLCLPG FTGDKCQTDM NECLSEPCKN GGTCSDYVNS YTCKCQAGFD GVHCENNINE CTESSCFNGG TCVDGINSFS CLCPVGFTGS FCLHEINECS SHPCLNEGTC VDGLGTYRCS CPLGYTGKNC QTLVNLCSRS PCKNKGTCVQ KKAESQCLCP SGWAGAYCDV PNVSCDIAAS RRGVLVEHLC QHSGVCINAG NTHYCQCPLG YTGSYCEEQL DECASNPCQH GATCSDFIGG YRCECVPGYQ GVNCEYEVDE CQNQPCQNGG TCIDLVNHFK CSCPPGTRGL LCEENIDDCA RGPHCLNGGQ CMDRIGGYSC RCLPGFAGER CEGDINECLS NPCSSEGSLD CIQLTNDYLC VCRSAFTGRH CETFVDVCPQ MPCLNGGTCA VASNMPDGFI CRCPPGFSGA RCQSSCGQVK CRKGEQCVHT ASGPRCFCPS PRDCESGCAS SPCQHGGSCH PQRQPPYYSC QCAPPFSGSR CELYTAPPST PPATCLSQYC ADKARDGVCD EACNSHACQW DGGDCSLTME NPWANCSSPL PCWDYINNQC DELCNTVECL FDNFECQGNS KTCKYDKYCA DHFKDNHCDQ GCNSEECGWD GLDCAADQPE NLAEGTLVIV VLMPPEQLLQ DARSFLRALG TLLHTNLRIK RDSQGELMVY PYYGEKSAAM KKQRMTRRSL PGEQEQEVAG SKVFLEIDNR QCVQDSDHCF KNTDAAAALL ASHAIQGTLS YPLVSVVSES LTPERTQLLY LLAVAVVIIL FIILLGVIMA KRKRKHGSLW LPEGFTLRRD ASNHKRREPV GQDAVGLKNL SVQVSEANLI GTGTSEHWVD DEGPQPKKVK AEDEALLSEE DDPIDRRPWT QQHLEAADIR RTPSLALTPP QAEQEVDVLD VNVRGPDGCT PLMLASLRGG SSDLSDEDED AEDSSANIIT DLVYQGASLQ AQTDRTGEMA LHLAARYSRA DAAKRLLDAG ADANAQDNMG RCPLHAAVAA DAQGVFQILI RNRVTDLDAR MNDGTTPLIL AARLAVEGMV AELINCQADV NAVDDHGKSA LHWAAAVNNV EATLLLLKNG ANRDMQDNKE ETPLFLAARE GSYEAAKILL DHFANRDITD HMDRLPRDVA RDRMHHDIVR LLDEYNVTPS PPGTVLTSAL SPVICGPNRS FLSLKHTPMG KKSRRPSAKS TMPTSLPNLA KEAKDAKGSR RKKSLSEKVQ LSESSVTLSP VDSLESPHTY VSDTTSSPMI TSPGILQASP NPMLATAAPP APVHAQHALS FSNLHEMQPL AHGASTVLPS VSQLLSHHHI VSPGSGSAGS LSRLHPVPVP ADWMNRMEVN ETQYNEMFGM VLAPAEGTHP GIAPQSRPPE GKHITTPREP LPPIVTFQLI PKGSIAQPAG APQPQSTCPP AVAGPLPTMY QIPEMARLPS VAFPTAMMPQ QDGQVAQTIL PAYHPFPASV GKYPTPPSQH SYASSNAAER TPSHSGHLQG EHPYLTPSPE SPDQWSSSSP HSASDWSDVT TSPTPGGAGG GQRGPGTHMS EPPHNNMQVY A
71	食蟹獼猴 Notch2，有信號序列 (胺基酸 1 至 25	M PALRPALLWA LLALWLCRAA PARALQCRDG YEPCVNEGMC VTYHNGTGYC KCPEGFLGEY CQHRDPCEKN RCQNGGTCVA QAMLGKATCR CASGFTGEDC QYSTSHPCFV SRPCLNGGTC HMLSRDTYEC TCQVGFTGKE CQWTDACLSH PCANGSTCTT VANQFSCKCL TGFTGQKCET DVNECDIPGH CQHGGTCLNL PGSYQCQCPQ GFTGQHCDSL YVPCAPSPCV NGGTCRQTGD FTFECNCLPG FEGSTCERNI DDCPNHRCQN GGVCVDGVNT YNCRCPPQWT GQFCTEDVDE CLLQPNACQN GGTCANRNGG YGCVCVNGWS GDDCSENIDD CAFASCTPGS TCIDRVASFS CMCPEGKAGL LCHLDDACIS NPCHKGALCD TNPLNGQYIC TCPQGYKGAD CTEDVDECAM ANSNPCEHAG KCVNTDGAFH CECLKGYAGP RCEMDINECH SDPCQNDATC LDKIGGFTCL CMPGFKGVHC ELEINECQSN PCVNNGQCVD KVNRFQCLCP PGFTGPVCQI DIDDCSSTPC LNGAKCIDHP NGYECQCATG FTGVLCEENI DNCDPDPCHH GQCQDGIDSY TCICNPGYMG AICSDQIDEC YSSPCLNDGR CIDLVNGYQC NCQPGTSGVN CEINFDDCAS NPCIHGICMD GINRYSCVCS PGFTGQRCNI DIDECASNPC RKGATCINGV NGFRCICPEG PHHPSCYSQV NECLSNPCIH GNCTGGLSGY KCLCDAGWVG INCEVDKNEC LSNPCQNGGT CDNLVNGYRC TCKKGFKGYN CQVNIDECAS NPCLNQGTCF DDISGYTCHC VLPYTGKNCQ TVLAPCSPNP CENAAVCKES PNFESYTCLC APGWQGQRCT IDIDECISKP CMNHGLCHNT QGSYMCECPP GFSGMDCEED IDDCLANPCQ NGGSCVDGVN TFSCLCLPGF TGDKCQTDMN ECLSEPCKNG GTCSDYVNSY TCKCQAGFDG VHCENNIDEC TESSCFNGGT CVDGINSFSC LCPVGFTGLF CLHEINECSS HPCLNEGTCV DGLGTYHCSC PLGYTGKNCQ TLVNLCSRSP CKNKGTCIQD KAESRCRCPS GWAGAYCDVP NVSCDIAASR RGVLVEHLCQ HSGVCINAGN THYCQCPLGY TGSYCEEQLD ECASNPCQHG ATCSDFIGGY RCECVPGYQG VNCEYEVDEC QNQPCQNGGT CIDLVNHFKC SCPPGTRGLL CEENIDDCAR GPHCLNGGQC VDRIGGYSCR CLPGFAGERC EGDINECLSN PCSSEGSLDC IQLTNDYLCV CRSAFTGRHC ETFVDVCPQM PCLNGGTCAV ASNMPDGFIC RCPPGFSGAR CQSSCGQVKC RKGEQCVHTA SGPRCFCPNP RDCESGCASS PCQHGGSCHP QRQPPYYSCQ CAPPFWGSRC ELYTAPPSTP PATCLSQYCA DKARDGVCDE ACNSHACQWD GGDCSLTMEN PWANCSSPLP CWDYINNQCD ELCNTAECLF DNFECQGNSK TCKYDKYCAD HFKDNHCDQG CNSEECGWDG LDCAADQPEN LAEGTLVIVV LMPPEQLLQD ARSFLRALGT LLHTNLRIKR DSQGELMVYP YYGEKSAAMK KQRMTRRSIP GEQEQEVAGS KVFLEIDNRQ CVQDSDHCFK NTDAAAALLA SHAIQGTLSY PLVSVVSESL TPERTQLLYL LAVAVVIILF IILLGVIMAK RKRKHGSLWL PEGFTLRRDA SNHKRREPVG QDAVGLKNLS VQVSEANLIG SGTSEHWVDD EGPQPKKVKA EDEALLSEED DPIDRRPWTQ QHLEAADIRR TPSLALTPPQ AEQEVDVLDV NVRGPDGCTP LMLASLRGGS SDLSDEDEDA EDSSANIITD LVYQGASLQA QTDRTGEMAL HLAARYSRAD AAKRLLDAGA DANAQDNMGR CPLHAAVAAD AQGVFQILIR NRVTDLDARM NDGTTPLILA ARLAVEGMVA ELINCQADVN AVDDHGKSAL HWAAAVNNVE ATLLLLKNGA NRDMQDNKEE TPLFLAAREG SYEAAKILLD HFANRDITDH MDRLPRDVAR DRMHHDIVRL LDEYNVTPSP PGTVLTSALS PVICGPNRSF LSLKHTPMGK KSRRPSAKNT MPTSLPNLAK EAKDAKGSRR KKSLSEKVQL SESSVTLSPV DSLESPHTYV SDTTSSPMIT SPGILQASPN PMLATAAPPA SVHAQHALSF SNLHEMQPLA HGASTVLPSV SQLLSHHHIV PPSSGSAGSL SRLHPVPVPA DWMNRMEVNE TQYNEMFGMV LAPAEGTHPS IAPQSRPPEG KHITTPREPL PPIVTFQLIP KGSIAQPAGA PQPQSTCPPA VTGPLPTMYQ IPEMARLPSV AFPTAMMPQQ DGQVAQTILP AYHPFPASVG KYPTPPSQHS YASSNAAERT PSHSGHLQGE HPYLTPSPES PDQWSSSSPH SASDWSDVTT SPTPGGAGGG QRGPGTHMSE PPHNNMQVYA
72	天竺鼠 Notch2，有信號序列 (胺基酸 1 至 9)	MYLFCFVLAL QCRDDYEPCV NEGICVTYHN GTGYCKCPEG FLGEYCQHRD PCEKNRCQNG GTCVAQAMLG RATCRCALGF TGEDCQYSTS HPCFVNPPCQ NGGTCHMLSW DTYECTCQVG FTGKLCQWID ACLSQPCANG STCTTVANQF SCKCLAGFTG QKCETDVNEC DIPGQCQNGG TCLNLPGSYQ CQCSQGFTGQ HCDNPYVPCA PSPCVNGGTC RQTGDFTFEC SCLPGFEGST CERNIDDCPN HRCQNGGVCV DGVNTYNCRC PPQWTGQFCT EDVDECLLQP NACQNGGTCT NRNGGYGCVC VNGWSGDDCS ENIDDCAFAS CTPGSTCIDR VASFSCMCPE GKAGLLCHLD DACISNPCHK GALCDTNPLN GHYICTCPQG YKGADCTEDV DECAMTNSNP CEHAGKCVNT DGAFHCECLK GYAGPRCEMD INECHSDPCQ NDATCLDKIG GFTCLCMPGF KGVHCEIEIN ECQSNPCVNN GQCVDKVNRF QCLCPPGFTG PVCQIDIDDC SSTPCLNGAK CIDHPNGYEC QCATGFTGLL CEENIDNCDP DPCHHGQCQD GIDSYTCICN PGYMGAICSD QIDECYSSPC LNEGRCIDLV NGYQCNCQPG TSGVNCEINF DDCASSPCVN GTCVDGISRY SCVCSPGFTG QRCNVDIDEC ASNPCRKGAT CINDVNGFRC ICPEGPHHPS CYSQVNECLS NPCIHGSCIG GLSGYKCLCD AGWVGINCEV DKNECLSNPC QNGGTCDNLV NGYKCTCKKG FKGYNCQVNI DECASNPCLN QGTCFDDVSG YTCQCALPYT GKNCQTVLAP CSPNPCENAA VCKEAPNFES FTCLCAPGWQ GQRCTVDIDE CVSKPCMNHG LCHNTQGSYM CECPPGFSGM DCEEDINDCL ANPCQNGGSC VDGVNTFSCM CLPGFIGDKC QTDMNECLSE PCKNGGTCSD YVNSYTCKCQ AGFDGVHCEN NIDECTDSSC FNGGTCVDGI NSFSCLCPVG FTGPFCLHEI NECSSHPCLN EGTCVDGLGT YRCTCPLGYT GKNCQTLVNL CSQSPCKNKG TCIQEKAESR CLCPSGWTGA YCDVPNVSCD VAALNKGVLA KNLCKNSGAC INAGNTHHCQ CPLGYTGSYC EQQLDECASN PCKHGATCTD FIGGYRCECV PGYQGVNCEY EVDECQNQPC RNGGTCVDLV NHFKCSCPPG TRGLFCEENI DDCAGGPHCL NGGQCVDRIG GYSCRCLPGF AGERCEGDIN ECLSNPCNSE GSLDCIQLTN NYQCVCRSTF TGRHCETFVD VCPQKPCLNG GTCAVASNMP DGFICRCPPG FSGAKCQSSC GQVKCRKGEQ CVHTAAGPRC FCPSPQDCES GCASSPCQHG GSCYPQRQPP YYSCHCSVPF GGNHCQFYMA PTSIPSDICA SQYCADKARD GVCDEVCNSH ACQWDGGDCS LTMEDPWANC SSPLPCWNYI NNQCDELCNT AECLFDNFEC QGNSKTCKYD KYCADHFKDN HCDQGCNSEE CGWDGLDCAA DQPENLAEGT LVIVVLMPPE QLLQDARSFL RALGTLLHTN LRIKLDSQGL PMVYPYYGEK SAAMKKQKLS RRSLPDEQEQ EVAGSQVFLE IDNRQCVQDS EQCFKNTDAA AALLASHAIQ GTLSYPLVSV VSESLSPKPT PLLYLLAVAV VFILFIILLG VIMAKRKRKH GSLWLPEGFT LRRDSSNHKR REPVGQDAVG LKNLSVQVSE ANLIGSGTSE HWVDDEGPQP KKAKAEDEAL LSEEEDPIDR RPWTQQHLEA ADIRRTPSLA LTPPQAEQEV DVLDVNVRGP DGCTPLMLAS LRGGSSDMSD EDEDGEDSSA NIITDLVYQG ASLQAQTDRT GEMALHLAAR YSRADAAKRL LDAGADANAQ DNMGRCPLHA AVAADAQGVF QILIRNRVTD LDARMNDGTT PLILAARLAV EGMVAELINC QADVNAVDDH GKSALHWAAA VNNVEATLLL LKNGANRDMQ DNKEETPLFL AAREGSYEAA KILLDHFANR DITDHMDRLP RDVARDRMHH DIVRLLDEYN VTPSPPGTVL TSALSPVICG PNRSFLSLKH TPMAKKSRRP NAKSTMPTSL PNLAKEAKDA KGSRRKKSLS EKVQLSESSV TLSPVDSLES PHTYVSDTTS SPMITSPGIL QASPNPMLAA AAPQAPVHAQ HALSFPNPHE MQPLAPGAST VLPSVSQLLS HHHIVPPGSS SAGNLSRLHP VTVPADWMNR MEMSDTQYNE MFGMVLTPAE GTHPGIAPQS RPPEGKHVPT PRETLPPIVT FQLIPKGSIA QPAGASQPQS TCPPAVAGPL PTMYQIPEMA RLPGVAFPTA MMPQQDGQVA QTILPAYHPF PASVGKYPTP PSQHSYASSN AAERTPNHSG HLQGEHPYLT PSPDSPDQWS SSSPHSASDW SDVTTSPTPG SGGGGQRGPG THMSEPPHSN MQVYA
73	小鼠 Notch2，有信號序列 (胺基酸 1 至 25)	MPALRPAALR ALLWLWLCGA GPAHALQCRG GQEPCVNEGT CVTYHNGTGF CRCPEGFLGE YCQHRDPCEK NRCQNGGTCV PQGMLGKATC RCAPGFTGED CQYSTSHPCF VSRPCQNGGT CHMLSRDTYE CTCQVGFTGK QCQWTDACLS HPCENGSTCT SVASQFSCKC PAGLTGQKCE ADINECDIPG RCQHGGTCLN LPGSYRCQCP QGFTGQHCDS PYVPCAPSPC VNGGTCRQTG DFTFECNCLP GFEGSTCERN IDDCPNHKCQ NGGVCVDGVN TYNCRCPPQW TGQFCTEDVD ECLLQPNACQ NGGTCTNRNG GYGCVCVNGW SGDDCSENID DCAYASCTPG STCIDRVASF SCLCPEGKAG LLCHLDDACI SNPCHKGALC DTNPLNGQYI CTCPQGYKGA DCTEDVDECA MANSNPCEHA GKCVNTDGAF HCECLKGYAG PRCEMDINEC HSDPCQNDAT CLDKIGGFTC LCMPGFKGVH CELEVNECQS NPCVNNGQCV DKVNRFQCLC PPGFTGPVCQ IDIDDCSSTP CLNGAKCIDH PNGYECQCAT GFTGILCDEN IDNCDPDPCH HGQCQDGIDS YTCICNPGYM GAICSDQIDE CYSSPCLNDG RCIDLVNGYQ CNCQPGTSGL NCEINFDDCA SNPCMHGVCV DGINRYSCVC SPGFTGQRCN IDIDECASNP CRKGATCIND VNGFRCICPE GPHHPSCYSQ VNECLSNPCI HGNCTGGLSG YKCLCDAGWV GVNCEVDKNE CLSNPCQNGG TCNNLVNGYR CTCKKGFKGY NCQVNIDECA SNPCLNQGTC FDDVSGYTCH CMLPYTGKNC QTVLAPCSPN PCENAAVCKE APNFESFSCL CAPGWQGKRC TVDVDECISK PCMNNGVCHN TQGSYVCECP PGFSGMDCEE DINDCLANPC QNGGSCVDHV NTFSCQCHPG FIGDKCQTDM NECLSEPCKN GGTCSDYVNS YTCTCPAGFH GVHCENNIDE CTESSCFNGG TCVDGINSFS CLCPVGFTGP FCLHDINECS SNPCLNAGTC VDGLGTYRCI CPLGYTGKNC QTLVNLCSRS PCKNKGTCVQ EKARPHCLCP PGWDGAYCDV LNVSCKAAAL QKGVPVEHLC QHSGICINAG NTHHCQCPLG YTGSYCEEQL DECASNPCQH GATCNDFIGG YRCECVPGYQ GVNCEYEVDE CQNQPCQNGG TCIDLVNHFK CSCPPGTRGL LCEENIDECA GGPHCLNGGQ CVDRIGGYTC RCLPGFAGER CEGDINECLS NPCSSEGSLD CVQLKNNYNC ICRSAFTGRH CETFLDVCPQ KPCLNGGTCA VASNMPDGFI CRCPPGFSGA RCQSSCGQVK CRRGEQCIHT DSGPRCFCLN PKDCESGCAS NPCQHGGTCY PQRQPPHYSC RCPPSFGGSH CELYTAPTST PPATCQSQYC ADKARDGICD EACNSHACQW DGGDCSLTME DPWANCTSTL RCWEYINNQC DEQCNTAECL FDNFECQRNS KTCKYDKYCA DHFKDNHCDQ GCNSEECGWD GLDCASDQPE NLAEGTLIIV VLLPPEQLLQ DSRSFLRALG TLLHTNLRIK QDSQGALMVY PYFGEKSAAM KKQKMTRRSL PEEQEQEQEV IGSKIFLEID NRQCVQDSDQ CFKNTDAAAA LLASHAIQGT LSYPLVSVFS ELESPRNAQL LYLLAVAVVI ILFFILLGVI MAKRKRKHGF LWLPEGFTLR RDSSNHKRRE PVGQDAVGLK NLSVQVSEAN LIGSGTSEHW VDDEGPQPKK AKAEDEALLS EDDPIDRRPW TQQHLEAADI RHTPSLALTP PQAEQEVDVL DVNVRGPDGC TPLMLASLRG GSSDLSDEDE DAEDSSANII TDLVYQGASL QAQTDRTGEM ALHLAARYSR ADAAKRLLDA GADANAQDNM GRCPLHAAVA ADAQGVFQIL IRNRVTDLDA RMNDGTTPLI LAARLAVEGM VAELINCQAD VNAVDDHGKS ALHWAAAVNN VEATLLLLKN GANRDMQDNK EETPLFLAAR EGSYEAAKIL LDHFANRDIT DHMDRLPRDV ARDRMHHDIV RLLDEYNVTP SPPGTVLTSA LSPVLCGPNR SFLSLKHTPM GKKARRPNTK STMPTSLPNL AKEAKDAKGS RRKKCLNEKV QLSESSVTLS PVDSLESPHT YVSDATSSPM ITSPGILQAS PTPLLAAAAP AAPVHTQHAL SFSNLHDMQP LAPGASTVLP SVSQLLSHHH IAPPGSSSAG SLGRLHPVPV PADWMNRVEM NETQYSEMFG MVLAPAEGAH PGIAAPQSRP PEGKHMSTQR EPLPPIVTFQ LIPKGSIAQA AGAPQTQSSC PPAVAGPLPS MYQIPEMPRL PSVAFPPTMM PQQEGQVAQT IVPTYHPFPA SVGKYPTPPS QHSYASSNAA ERTPSHGGHL QGEHPYLTPS PESPDQWSSS SPHSASDWSD VTTSPTPGGG GGGQRGPGTH MSEPPHSNMQ VYA
74	huNotch2-EGF6-10	AGSDSLYVPC APSPCVNGGT CRQTGDFTFE CNCLPGFEGS TCERNIDDCP NHRCQNGGVC VDGVNTYNCR CPPQWTGQFC TEDVDECLLQ PNACQNGGTC ANRNGGYGCV CVNGWSGDDC SENIDDCAFA SCTPGSTCID RVASFSCMCP EGKAGLLCHL DDACISNPCH KGALCDTNPL NGQYICTCPQ GYKGADCTED VDEGNSHHHH HH
75	muNotch2-EGF6-10	AGSDSPYVPC APSPCVNGGT CRQTGDFTFE CNCLPGFEGS TCERNIDDCP NHKCQNGGVC VDGVNTYNCR CPPQWTGQFC TEDVDECLLQ PNACQNGGTC TNRNGGYGCV CVNGWSGDDC SENIDDCAYA SCTPGSTCID RVASFSCLCP EGKAGLLCHL DDACISNPCH KGALCDTNPL NGQYICTCPQ GYKGADCTED VDEGNSGLND IFEAQKIEWH ENLYFQGHHH HHHHH
76	gpNotch2-EGF6-12	AGSDNPYVPC APSPCVNGGT CRQTGDFTFE CSCLPGFEGS TCERNIDDCP NHRCQNGGVC VDGVNTYNCR CPPQWTGQFC TEDVDECLLQ PNACQNGGTC TNRNGGYGCV CVNGWSGDDC SENIDDCAFA SCTPGSTCID RVASFSCMCP EGKAGLLCHL DDACISNPCH KGALCDTNPL NGHYICTCPQ GYKGADCTED VDECAMTNSN PCEHAGKCVN TDGAFHCECL KGYAGPRCEM DINECHSDPC QNDATCLDKI GGFTCLCMPG FKGVHCEIEI NEGNSGLNDI FEAQKIEWHE NLYFQGHHHH HHHH
77	huNotch2-EGF6-12.R268K	AGSDSLYVPC APSPCVNGGT CRQTGDFTFE CNCLPGFEGS TCERNIDDCP NHKCQNGGVC VDGVNTYNCR CPPQWTGQFC TEDVDECLLQ PNACQNGGTC ANRNGGYGCV CVNGWSGDDC SENIDDCAFA SCTPGSTCID RVASFSCMCP EGKAGLLCHL DDACISNPCH KGALCDTNPL NGQYICTCPQ GYKGADCTED VDECAMANSN PCEHAGKCVN TDGAFHCECL KGYAGPRCEM DINECHSDPC QNDATCLDKI GGFTCLCMPG FKGVHCEGNS GLNDIFEAQK IEWHENLYFQ GHHHHHHHH
78	muNotch2-EGF6-12.K268R	AGSDSPYVPC APSPCVNGGT CRQTGDFTFE CNCLPGFEGS TCERNIDDCP NHRCQNGGVC VDGVNTYNCR CPPQWTGQFC TEDVDECLLQ PNACQNGGTC TNRNGGYGCV CVNGWSGDDC SENIDDCAYA SCTPGSTCID RVASFSCLCP EGKAGLLCHL DDACISNPCH KGALCDTNPL NGQYICTCPQ GYKGADCTED VDECAMANSN PCEHAGKCVN TDGAFHCECL KGYAGPRCEM DINECHSDPC QNDATCLDKI GGFTCLCMPG FKGVHCELEV NEGNSGLNDI FEAQKIEWHE NLYFQGHHHH HHHH
79	ratNotch2-EGF6-10	AGSDSPYVPC APSPCVNGGT CRQTGDFTSE CHCLPGFEGS NCERNIDDCP NHKCQNGGVC VDGVNTYNCR CPPQWTGQFC TEDVDECLLQ PNACQNGGTC TNRNGGYGCV CVNGWSGDDC SENIDDCAFA SCTPGSTCID RVASFSCLCP EGKAGLLCHL DDACISNPCH KGALCDTNPL NGQYICTCPQ AYKGADCTED VDEGNSGLND IFEAQKIEWH ENLYFQGHHH HHHHH
80	muNotch2 EGF7 (胺基酸 260 至 296)	N IDDCPNHKCQ NGGVCVDGVN TYNCRCPPQW TGQFCT
81	大鼠 Notch2，有信號序列 (胺基酸 1 至 25)	MPALRPAALR ALLWLWLCGA GPAHALQCRG GQEPCVNEGT CVTYHNGTGY CRCPEGFLGE YCQHRDPCEK NRCQNGGTCV TQAMLGKATC RCAPGFTGED CQYSTSHPCF VSRPCQNGGT CHMLSWDTYE CTCQVGFTGK QCQWTDVCLS HPCENGSTCS SVANQFSCRC PAGITGQKCD ADINECDIPG RCQHGGTCLN LPGSYRCQCP QRFTGQHCDS PYVPCAPSPC VNGGTCRQTG DFTSECHCLP GFEGSNCERN IDDCPNHKCQ NGGVCVDGVN TYNCRCPPQW TGQFCTEDVD ECLLQPNACQ NGGTCTNRNG GYGCVCVNGW SGDDCSENID DCAFASCTPG STCIDRVASF SCLCPEGKAG LLCHLDDACI SNPCHKGALC DTNPLNGQYI CTCPQAYKGA DCTEDVDECA MANSNPCEHA GKCVNTDGAF HCECLKGYAG PRCEMDINEC HSDPCQNDAT CLDKIGGFTC LCMPGFKGVH CELEVNECQS NPCVNNGQCV DKVNRFQCLC PPGFTGPVCQ IDIDDCSSTP CLNGAKCIDH PNGYECQCAT GFTGTLCDEN IDNCDPDPCH HGQCQDGIDS YTCICNPGYM GAICSDQIDE CYSSPCLNDG RCIDLVNGYQ CNCQPGTSGL NCEINFDDCA SNPCLHGACV DGINRYSCVC SPGFTGQRCN IDIDECASNP CRKDATCIND VNGFRCMCPE GPHHPSCYSQ VNECLSSPCI HGNCTGGLSG YKCLCDAGWV GINCEVDKNE CLSNPCQNGG TCNNLVNGYR CTCKKGFKGY NCQVNIDECA SNPCLNQGTC LDDVSGYTCH CMLPYTGKNC QTVLAPCSPN PCENAAVCKE APNFESFTCL CAPGWQGQRC TVDVDECVSK PCMNNGICHN TQGSYMCECP PGFSGMDCEE DINDCLANPC QNGGSCVDKV NTFSCLCLPG FVGDKCQTDM NECLSEPCKN GGTCSDYVNS YTCTCPAGFH GVHCENNIDE CTESSCFNGG TCVDGINSFS CLCPVGFTGP FCLHDINECS SNPCLNSGTC VDGLGTYRCT CPLGYTGKNC QTLVNLCSPS PCKNKGTCAQ EKARPRCLCP PGWDGAYCDV LNVSCKAAAL QKGVPVEHLC QHSGICINAG NTHHCQCPLG YTGSYCEEQL DECASNPCQH GATCSDFIGG YRCECVPGYQ GVNCEYEVDE CQNQPCQNGG TCIDLVNHFK CSCPPGTRGL LCEENIDDCA GAPHCLNGGQ CVDRIGGYSC RCLPGFAGER CEGDINECLS NPCSSEGSLD CIQLKNNYQC VCRSAFTGRH CETFLDVCPQ KPCLNGGTCA VASNVPDGFI CRCPPGFSGA RCQSSCGQVK CRRGEQCVHT ASGPHCFCPN HKDCESGCAS NPCQHGGTCY PQRQPPYYSC RCSPPFWGSH CESYTAPTST PPATCLSQYC ADKARDGICD EACNSHACQW DGGDCSLTME DPWANCTSSL RCWEYINNQC DELCNTAECL FDNFECQRNS KTCKYDKYCA DHFKDNHCDK GCNNEECGWD GLDCAADQPE NLAEGILVIV VLLPPEQLLQ DSRSFLRALG TLLHTNLRIK QDSQGALMVY PYYGEKSAAM KKQKVARRSL PDEQEQEIIG SKVFLEIDNR QCVQDSDQCF KNTDAAAALL ASHAIQGTLS YPLVSVVSES EDPRNTPLLY LLAVAVVIIL FLILLGVIMA KRKRKHGFLW LPEGFTLRRD SSNHKRREPV GQDAVGLKNL SVQVSEANLI GSTTSEHWGD DEGPQPKKAK AEDDEALLSE DDPVDRRPWT QQHLEAADIR RTPSLALTPP QAEQEVDVLD VNVRGPDGCT PLMLASLRGG SSDLSDEDED AEDSSANIIT DLVYQGASLQ AQTDRTGEMA LHLAARYSRA DAAKRLLDAG ADANAQDNMG RCPLHAAVAA DAQGVFQILI RNRVTDLDAR MNDGTTPLIL AARLAVEGMV AELINCQADV NAVDDHGKSA LHWAAAVNNV EATLLLLKNG ANRDMQDNKE ETPLFLAARE GSYEAAKILL DHFANRDITD HMDRLPRDVA RDRMHHDIVR LLDEYNVTPS PPGTVLTSAL SPVLCGPNRS FLSLKHTPMG KKARRPNTKS TMPTSLPNLA KEAKDVKGSR RKKCLNEKVQ LSESSVTLSP VDSLESPHTY VSDATSSPMI TSPGILQASP TPLLAAAPAA PVHAQHALSF SNLHEMQPLR PGASTVLPSV SQLLSHHHIV PPGSGSAGSL GRLHSVPVPS DWMNRVEMSE TQYSEMFGMV LAPAEGTHPG MAAPQSRAPE GKPIPTQREP LPPIVTFQLI PKGSLAQAAG APQTQSGCPP AVAGPLPSMY QIPEMARLPS VAFPPTMMPQ QEGQVAQTIV PTYHPFPASV GKYPTPPSQH SYASSNAAER TPNHGGHLQG EHPYLTPSPE SPDQWSSSSP HSASDWSDVT TSPTPGGGGG GQRGPGTHMS EPPHSNMQVY A
82	huNotch2-EGF4-7	GSQWTDACLS HPCANGSTCT TVANQFSCKC LTGFTGQKCE TDVNECDIPG HCQHGGTCLN LPGSYQCQCL QGFTGQYCDS LYVPCAPSPC VNGGTCRQTG DFTFECNCLP GFEGSTCERN IDDCPNHRCQ NGGVCVDGVN TYNCRCPPQW TGQFCTEDVD EGNSGLNDIF EAQKIEWHEN LYFQGHHHHH HHH
83	huNotch2-EGF5-8	GSETDVNECD IPGHCQHGGT CLNLPGSYQC QCLQGFTGQY CDSLYVPCAP SPCVNGGTCR QTGDFTFECN CLPGFEGSTC ERNIDDCPNH RCQNGGVCVD GVNTYNCRCP PQWTGQFCTE DVDECLLQPN ACQNGGTCAN RNGGYGCVCV NGWSGDDCSE NIDDGNSGLN DIFEAQKIEW HENLYFQGHH HHHHHH
84	huNotch2-EGF7-9	AHHHHHHGEN LYFQGSERNI DDCPNHRCQN GGVCVDGVNT YNCRCPPQWT GQFCTEDVDE CLLQPNACQN GGTCANRNGG YGCVCVNGWS GDDCSENIDD CAFASCTPGS TCIDRVASFS CMCPEGKAGL LCHLDDAGNS
85	huNotch1	AGSERPYVPC SPSPCQNGGT CRPTGDVTHE CACLPGFTGQ NCEENIDDCP GNNCKNGGAC VDGVNTYNCR CPPEWTGQYC TEDVDECQLM PNACQNGGTC HNTHGGYNCV CVNGWTGEDC SENIDDCASA ACFHGATCHD RVASFYCECP HGRTGLLCHL NDACISNPCN EGSNCDTNPV NGKAICTCPS GYTGPACSQD VDEGNSGLND IFEAQKIEWH ENLYFQGHHH HHHHH
86	huNotch3	GSENPAVPCA PSPCRNGGTC RQSGDLTYDC ACLPGFEGQN CEVNVDDCPG HRCLNGGTCV DGVNTYNCQC PPEWTGQFCT EDVDECQLQP NACHNGGTCF NTLGGHSCVC VNGWTGESCS QNIDDCATAV CFHGATCHDR VASFYCACPM GKTGLLCHLD DACVSNPCHE DAICDTNPVN GRAICTCPPG FTGGACDQDV DECSIGANPC EHLGRCVNTQ GSFLCQCGRG YTGPRCETDV NECLSGPCRN QATCLDRIGQ FTCICMAGFT GTYCEVDIDE GNSGLNDIFE AQKIEWHENL YFQGHHHHHH HH

圖 1A 至 1B 顯示大鼠抗 Notch2 抗體 1B2 及其某些人源化型式的輕鏈可變區 (1A) 與重鏈可變區 (1B) 的比對。圖 2A 至 2B 顯示大鼠抗 Notch2 抗體 3107 的輕鏈可變區 (2A) 和重鏈可變區 (2B)。圖 3A 至 3B 顯示輕鏈中含有 C95dS 取代的兔抗 Notch 2 抗體 2338、2430、2430 和 2621的輕鏈可變區 (3A) 與重鏈可變區 (3B) 的比對。圖 4 顯示 rat.1B2、rat.3107、rb.2338、rb.2430、rb.2621 和抗 Notch 2/3 抗體 OMP-59R5 (他瑞妥單抗 (tarextumab)，參見美國專利號 8,226,943 B2) 的表位分箱。圖 5A 至 5F 顯示在包含表現 Notch2 受體的細胞和表現 Jagged1 配體 (5A、5C、5E) 或 DLL1 配體 (5B、5D、5F) 的細胞的共培養測定中阻斷 Jagged1 媒介之 Notch2 活性 (5A、5C、5E) 和保持 DLL1 媒介之 Notch2 活性 (5B、5D、5F)。圖 5A 和 5B 分別顯示隨著抗 Notch2 抗體嵌合 1B2 和人源化型式 hu1B2.v1.DFS、hu1B2.v101、hu1B2.v102、hu1B2.v103 和 hu1B2.v104 的抗體濃度增加，Jagged1 媒介之傳訊和 DLL1 媒介之傳訊的活性百分比變化。圖 5C 和 5D 分別顯示隨著大鼠抗 Notch2 抗體 3107 的抗體濃度增加，Jagged1 媒介之傳訊和 DLL1 媒介之傳訊的活性百分比變化。圖 5E 和 5F 分別顯示隨著兔抗 Notch2 抗體 2338、2621 和 2430 的抗體濃度增加，Jagged1 媒介之傳訊和 DLL1 媒介之傳訊的活性百分比變化。圖 6A 至 6D 顯示 (6A) Muc5b、(6B) Muc5ac 和 (6C) Scgb1a1 在與抗 gD 對照抗體或大鼠/人嵌合抗 Notch2 抗體 1B2 接觸的初級人支氣管上皮細胞的氣-液界面 (ALI) 培養物中的 mRNA 表現；以及經抗 gD 對照抗體處理的 ALI 培養物 (左) 和經抗 Notch2 抗體 1B2 處理的 ALI 培養物 (右) 的 (6D) 免疫螢光分析。用抗 Muc5b (綠色) 染色杯狀細胞切片，用抗乙醯化 a-微管蛋白 (紅色) 染色纖毛細胞切片，且用 DAPI (藍色) 染色核染色切片。在經抗 Notch2 抗體 1B2 處理的 ALI 培養物中觀察到杯狀細胞的顯著減少。圖 7A 至 7B 顯示大鼠抗 Notch2 抗體 3107 及其某些人源化型式的輕鏈可變區 (7A) 與重鏈可變區 (7B) 的比對。

<![CDATA[<110>  美商建南德克公司(GENENTECH, INC.)]]>
          <![CDATA[<120>  抗 NOTCH2 抗體及其使用方法]]>
          <![CDATA[<130>  01146-0094-00PCT]]>
          <![CDATA[<150>  US 63/053,034]]>
          <![CDATA[<151>  2020-07-17]]>
          <![CDATA[<160>  107   ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn 3.5 版]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rat1B2、hu1B2.L1、hu1B2.L7、hu1B2.v101 的 CDR-L1 ]]>
                 hu1B2.v102, hu1B2.v103, hu1B2.v104
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Gln Thr Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rat1B2、hu1B2.L1、hu1B2.L7、hu1B2.v101 的 CDR-L2 ]]>
                 hu1B2.v102, hu1B2.v103, hu1B2.v104
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Gly Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rat1B2、hu1B2.L1、hu1B2.L7、hu1B2.v101 的 CDR-L3 ]]>
                 hu1B2.v102, hu1B2.v103, hu1B2.v104
          <![CDATA[<400>  3]]>
          Gln Gln Gly Phe Lys Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rat1B2、hu.1B2.v1.DFS.H1、hu.1B2.H10 的 CDR-H1 ]]>
                 hu.1B2.DFS.H14, hu.1B2.H1.N54D.S51Q, hu.1B2.v2, hu.1B2.v4, 
                 hu.1B2.v8, hu.1B2.v9, hu1B2.v101, hu1B2.v102, hu1B2.v103, 
                 hu1B2.v104
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Asp Phe Tyr Met Glu 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rat1B2 的 CDR-H2]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Ala Ser Arg Asn Lys Ala Asn Asn Phe Ser Ile Val Tyr Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Lys Asp 
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v1.DFS.H1、hu.1B2.H10、hu.1B2.DFS.H14 的 CDR-H2]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Ala Ser Arg Asn Lys Ala Asn Asp Phe Ser Ile Val Tyr Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Lys Asp 
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.H1.N54D.S51Q、hu.1B2.v2、hu.1B2.v4 的 CDR-H2 ]]>
                 hu.1B2.v8, hu.1B2.v9, hu1B2.v101, hu1B2.v102, hu1B2.v103, 
                 hu1B2.v104
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Ala Gln Arg Asn Lys Ala Asn Asp Phe Ser Ile Val Tyr Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Lys Asp 
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rat1B2、hu.1B2.v1.DFS.H1、hu.1B2.H10 的 CDR-H3 ]]>
                 hu.1B2.DFS.H14, hu.1B2.H1.N54D.S51Q
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Asp Ser Gly Arg Trp Gly Leu Asp Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v2、hu1B2.v101 的 CDR-H3]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Asp Gly Gly Arg Trp Gly Leu Asp Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v4、hu1B2.v102 的 CDR-H3]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Asp Gly Gly Arg Leu Ala Leu Asp Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v8、hu1B2.v104 的 CDR-H3]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          Asp Gly Gly Lys Leu Ala Leu Asp Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v9、hu1B2.v103 的 CDR-H3]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Asp Gly Gly Lys Trp Gly Leu Asp Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rat.1B2 輕鏈可變區 (VL)]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Thr Ile Gln Cys Gln Thr Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Ser Met Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Gly Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Phe Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rat.1B2 重鏈可變區 (VH)]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Glu Val Lys Leu Val Asp Tyr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Glu Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ser Arg Asn Lys Ala Asn Asn Phe Ser Ile Val Tyr Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Tyr Lys Ser Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Ser Thr Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ser Arg Asp Ser Gly Arg Trp Gly Leu Asp Ala Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Ser Val Ile Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.L1 VL]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Thr Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Phe Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.L7 VL]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Thr Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Phe Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v1.DFS.H1 VH]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Glu Trp Ile Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ser Arg Asn Lys Ala Asn Asp Phe Ser Ile Val Tyr Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ser Arg Asp Ser Gly Arg Trp Gly Leu Asp Ala Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.H10 VH]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Glu Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ser Arg Asn Lys Ala Asn Asp Phe Ser Ile Val Tyr Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ser Arg Asp Ser Gly Arg Trp Gly Leu Asp Ala Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.DFS.H14 VH]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Glu Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ser Arg Asn Lys Ala Asn Asp Phe Ser Ile Val Tyr Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ser Arg Asp Ser Gly Arg Trp Gly Leu Asp Ala Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.H1.N54D.S51Q VH]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Glu Trp Ile Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Gln Arg Asn Lys Ala Asn Asp Phe Ser Ile Val Tyr Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ser Arg Asp Ser Gly Arg Trp Gly Leu Asp Ala Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v2 VH]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Glu Trp Ile Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Gln Arg Asn Lys Ala Asn Asp Phe Ser Ile Val Tyr Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ser Arg Asp Gly Gly Arg Trp Gly Leu Asp Ala Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v4 VH]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Glu Trp Ile Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Gln Arg Asn Lys Ala Asn Asp Phe Ser Ile Val Tyr Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ser Arg Asp Gly Gly Arg Leu Ala Leu Asp Ala Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v8 VH]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Glu Trp Ile Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Gln Arg Asn Lys Ala Asn Asp Phe Ser Ile Val Tyr Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ser Arg Asp Gly Gly Lys Leu Ala Leu Asp Ala Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v9 VH]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Glu Trp Ile Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Gln Arg Asn Lys Ala Asn Asp Phe Ser Ile Val Tyr Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ser Arg Asp Gly Gly Lys Trp Gly Leu Asp Ala Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v101 VL]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Thr Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Phe Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  26]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v101 VH]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Glu Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Gln Arg Asn Lys Ala Asn Asp Phe Ser Ile Val Tyr Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ser Arg Asp Gly Gly Arg Trp Gly Leu Asp Ala Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v102 VL]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Thr Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Phe Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v102 VH]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Glu Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Gln Arg Asn Lys Ala Asn Asp Phe Ser Ile Val Tyr Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ser Arg Asp Gly Gly Arg Leu Ala Leu Asp Ala Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v103 VL]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Thr Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Phe Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v103 VH]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Glu Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Gln Arg Asn Lys Ala Asn Asp Phe Ser Ile Val Tyr Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ser Arg Asp Gly Gly Lys Trp Gly Leu Asp Ala Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  31]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v104 VL]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Thr Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
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          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Phe Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v104 VH]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Glu Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Gln Arg Asn Lys Ala Asn Asp Phe Ser Ile Val Tyr Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ser Arg Asp Gly Gly Lys Leu Ala Leu Asp Ala Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  33]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rat.3107 CDR-L1、hu.3107.L1、hu.3107.L6 和 hu.3107.L7]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu His 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  34]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rat.3107 CDR-L2、hu.3107.L1、hu.3107.L6 和 hu.3107.L7]]>
          <![CDATA[<400>  34]]>
          Arg Ile Ser Asn Arg Phe Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  35]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rat.3107 CDR-L3、hu.3107.L1、hu.3107.L6 和 hu.3107.L7]]>
          <![CDATA[<400>  35]]>
          Leu Gln Ser Thr His Phe Pro Asp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  36]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rat.3107 CDR-H1、hu.3107.V1-2.H1、hu.3107.H12、hu.3107.H13、hu.3107.V5-51.H1、hu.3107.H14 和 hu.3107.H15]]>
          <![CDATA[<400>  36]]>
          Asn Tyr Val Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  37]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rat.3107 CDR-H2、hu.3107.V1-2.H1、hu.3107.H12、hu.3107.H13、hu.3107.V5-51.H1、hu.3107.H14 和 hu.3107.H15]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          Tyr Ile Ile Pro Gly Ser Gly Gly Thr Lys Phe Asn Glu Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rat.3107 CDR-H3、hu.3107.V1-2.H1、hu.3107.H12、hu.3107.H13、hu.3107.V5-51.H1、hu.3107.H14 和 hu.3107.H15]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          Asp Gly Ala Gly Ser Phe Thr Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rat.3107 VL]]>
          <![CDATA[<400>  39]]>
          Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Val Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gln Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Pro Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Asp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  40]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rat.3107 VH]]>
          <![CDATA[<400>  40]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Ser Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Val Ile His Trp Ile Lys Gln Thr Thr Gly Gln Ala Pro Glu Trp Thr 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ile Pro Gly Ser Gly Gly Thr Lys Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Pro Val Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Gly Ala Gly Ser Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  41]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2338 CDR-L1]]>
          <![CDATA[<400>  41]]>
          Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  42]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2338 CDR-L2]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          Arg Ala Ser Lys Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  43]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2338 CDR-L3]]>
          <![CDATA[<400>  43]]>
          Gln Ser Asn Ser Tyr Gly Asn Asn Trp Val Gly Gly 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  44]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2338 CDR-H1]]>
          <![CDATA[<400>  44]]>
          Ser Gly Tyr Asp Met Cys 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  45]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2338 CDR-H2]]>
          <![CDATA[<400>  45]]>
          Cys Ile Tyr Ala Gly Ser Glu Gly Phe Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala 
          1               5                   10                  15      
          Lys 
          <![CDATA[<210>  46]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2338 CDR-H3]]>
          <![CDATA[<400>  46]]>
          Trp Thr Asp Ser Asp Gly Ser Asn Leu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  47]]>
          <![CDATA[<211>  110]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2338 VL]]>
          <![CDATA[<400>  47]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Asn Ser Tyr Gly Asn Asn 
                          85                  90                  95      
          Trp Val Gly Gly Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210>  48]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2338 VH]]>
          <![CDATA[<400>  48]]>
          Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Cys Ile Tyr Ala Gly Ser Glu Gly Phe Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp 
              50                  55                  60                  
          Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Ser Ser Ser Thr Thr Val Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Val Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Trp Thr Asp Ser Asp Gly Ser Asn Leu Trp Gly Pro Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  49]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2430, rb.2430.C95dS CDR-L1]]>
          <![CDATA[<400>  49]]>
          Gln Ala Ser Gln Ser Val Val Asn Asn Arg Leu Ala 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  50]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2430, rb.2430.C95dS CDR-L2]]>
          <![CDATA[<400>  50]]>
          Gly Ala Ser Thr Leu Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  51]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2430 CDR-L3]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          Gln Gly Glu Phe Leu Cys Ser Ser Gly Asp Cys Val Ala 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  52]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2430.C95dS CDR-L3]]>
          <![CDATA[<400>  52]]>
          Gln Gly Glu Phe Leu Cys Ser Ser Gly Asp Ser Val Ala 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  53]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2430, rb.2430.C95dS CDR-H1]]>
          <![CDATA[<400>  53]]>
          Ser Tyr Asp Met Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  54]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2430 , rb.2430.C95dS CDR-H2]]>
          <![CDATA[<400>  54]]>
          Ile Ile Gln Ala Gly Ser Asn Thr Leu Phe Tyr Ala Ser Trp Ala 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  55]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2430, rb.2430.C95dS CDR-H3]]>
          <![CDATA[<400>  55]]>
          Gly Gly Val Ile Phe Ile Ile Gly His Phe Asn Leu 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  56]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2430 VL]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Val Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Arg Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Met Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Glu Phe Leu Cys Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Gly Asp Cys Val Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  57]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2430.C95dS VL]]>
          <![CDATA[<400>  57]]>
          Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Val Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Arg Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Met Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Glu Phe Leu Cys Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Gly Asp Ser Val Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  58]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2430 VH]]>
          <![CDATA[<400>  58]]>
          Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Asp 
                      20                  25                  30          
          Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Ile Ile Gln Ala Gly Ser Asn Thr Leu Phe Tyr Ala Ser Trp Ala Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly 
                          85                  90                  95      
          Gly Val Ile Phe Ile Ile Gly His Phe Asn Leu Trp Gly Pro Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  59]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2621 CDR-L1]]>
          <![CDATA[<400>  59]]>
          Gln Ala Ser Glu Ser Ile Gly Ser Tyr Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  60]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2621 CDR-L2]]>
          <![CDATA[<400>  60]]>
          Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  61]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2621 CDR-L3]]>
          <![CDATA[<400>  61]]>
          Gln Gln Thr Tyr Ser Gly Ala Gly Val Asp Asn Leu 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  62]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2621 CDR-H1]]>
          <![CDATA[<400>  62]]>
          Ser Gly Tyr Asp Met Cys 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  63]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2621 CDR-H2]]>
          <![CDATA[<400>  63]]>
          Cys Ile Val Thr Val Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  64]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2621 CDR-H3]]>
          <![CDATA[<400>  64]]>
          Asp Gly Gly Phe Thr Asp Thr Trp Tyr Phe His Leu 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  65]]>
          <![CDATA[<211>  110]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2621 VL]]>
          <![CDATA[<400>  65]]>
          Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Val Ala Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Gly Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Gly Ala Gly 
                          85                  90                  95      
          Val Asp Asn Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210>  66]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：rb.2621 VH]]>
          <![CDATA[<400>  66]]>
          Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Cys Ile Val Thr Val Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Gly Gly Phe Thr Asp Thr Trp Tyr Phe His Leu Trp Gly Pro 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  67]]>
          <![CDATA[<211>  605]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：MBP-huNotch2 EGF6-10]]>
          <![CDATA[<400>  67]]>
          Ala Gly Ser Met Gly Lys Ile Glu Glu Gly Lys Leu Val Ile Trp Ile 
          1               5                   10                  15      
          Asn Gly Asp Lys Gly Tyr Asn Gly Leu Ala Glu Val Gly Lys Lys Phe 
                      20                  25                  30          
          Glu Lys Asp Thr Gly Ile Lys Val Thr Val Glu His Pro Asp Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Glu Glu Lys Phe Pro Gln Val Ala Ala Thr Gly Asp Gly Pro Asp Ile 
              50                  55                  60                  
          Ile Phe Trp Ala His Asp Arg Phe Gly Gly Tyr Ala Gln Ser Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Ala Glu Ile Thr Pro Asp Lys Ala Phe Gln Asp Lys Leu Tyr Pro 
                          85                  90                  95      
          Phe Thr Trp Asp Ala Val Arg Tyr Asn Gly Lys Leu Ile Ala Tyr Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Ala Val Glu Ala Leu Ser Leu Ile Tyr Asn Lys Asp Leu Leu Pro 
                  115                 120                 125             
          Asn Pro Pro Lys Thr Trp Glu Glu Ile Pro Ala Leu Asp Lys Glu Leu 
              130                 135                 140                 
          Lys Ala Lys Gly Lys Ser Ala Leu Met Phe Asn Leu Gln Glu Pro Tyr 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Thr Trp Pro Leu Ile Ala Ala Asp Gly Gly Tyr Ala Phe Lys Tyr 
                          165                 170                 175     
          Glu Asn Gly Lys Tyr Asp Ile Lys Asp Val Gly Val Asp Asn Ala Gly 
                      180                 185                 190         
          Ala Lys Ala Gly Leu Thr Phe Leu Val Asp Leu Ile Lys Asn Lys His 
                  195                 200                 205             
          Met Asn Ala Asp Thr Asp Tyr Ser Ile Ala Glu Ala Ala Phe Asn Lys 
              210                 215                 220                 
          Gly Glu Thr Ala Met Thr Ile Asn Gly Pro Trp Ala Trp Ser Asn Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Thr Ser Lys Val Asn Tyr Gly Val Thr Val Leu Pro Thr Phe Lys 
                          245                 250                 255     
          Gly Gln Pro Ser Lys Pro Phe Val Gly Val Leu Ser Ala Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Ala Ala Ser Pro Asn Lys Glu Leu Ala Lys Glu Phe Leu Glu Asn Tyr 
                  275                 280                 285             
          Leu Leu Thr Asp Glu Gly Leu Glu Ala Val Asn Lys Asp Lys Pro Leu 
              290                 295                 300                 
          Gly Ala Val Ala Leu Lys Ser Tyr Glu Glu Glu Leu Ala Lys Asp Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Ile Ala Ala Thr Met Glu Asn Ala Gln Lys Gly Glu Ile Met Pro 
                          325                 330                 335     
          Asn Ile Pro Gln Met Ser Ala Phe Trp Tyr Ala Val Arg Thr Ala Val 
                      340                 345                 350         
          Ile Asn Ala Ala Ser Gly Arg Gln Thr Val Asp Glu Ala Leu Lys Asp 
                  355                 360                 365             
          Ala Gln Thr Asn Ser Ser Ser Asn Asn Asn Asn Asn Asn Asn Asn Asn 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ser Asp Ser Leu Tyr Val Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Cys Ala Pro Ser Pro Cys Val Asn Gly Gly Thr Cys Arg Gln Thr Gly 
                          405                 410                 415     
          Asp Phe Thr Phe Glu Cys Asn Cys Leu Pro Gly Phe Glu Gly Ser Thr 
                      420                 425                 430         
          Cys Glu Arg Asn Ile Asp Asp Cys Pro Asn His Arg Cys Gln Asn Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Val Cys Val Asp Gly Val Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro 
              450                 455                 460                 
          Gln Trp Thr Gly Gln Phe Cys Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Gln Pro Asn Ala Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Ala Asn Arg Asn Gly 
                          485                 490                 495     
          Gly Tyr Gly Cys Val Cys Val Asn Gly Trp Ser Gly Asp Asp Cys Ser 
                      500                 505                 510         
          Glu Asn Ile Asp Asp Cys Ala Phe Ala Ser Cys Thr Pro Gly Ser Thr 
                  515                 520                 525             
          Cys Ile Asp Arg Val Ala Ser Phe Ser Cys Met Cys Pro Glu Gly Lys 
              530                 535                 540                 
          Ala Gly Leu Leu Cys His Leu Asp Asp Ala Cys Ile Ser Asn Pro Cys 
          545                 550                 555                 560 
          His Lys Gly Ala Leu Cys Asp Thr Asn Pro Leu Asn Gly Gln Tyr Ile 
                          565                 570                 575     
          Cys Thr Cys Pro Gln Gly Tyr Lys Gly Ala Asp Cys Thr Glu Asp Val 
                      580                 585                 590         
          Asp Glu Gly Asn Ser His His His His His His His His 
                  595                 600                 605 
          <![CDATA[<210>  68]]>
          <![CDATA[<211>  526]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：MBP-huNotch2 EGF7-9]]>
          <![CDATA[<400>  68]]>
          Ala Gly Ser Met Gly Lys Ile Glu Glu Gly Lys Leu Val Ile Trp Ile 
          1               5                   10                  15      
          Asn Gly Asp Lys Gly Tyr Asn Gly Leu Ala Glu Val Gly Lys Lys Phe 
                      20                  25                  30          
          Glu Lys Asp Thr Gly Ile Lys Val Thr Val Glu His Pro Asp Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Glu Glu Lys Phe Pro Gln Val Ala Ala Thr Gly Asp Gly Pro Asp Ile 
              50                  55                  60                  
          Ile Phe Trp Ala His Asp Arg Phe Gly Gly Tyr Ala Gln Ser Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Ala Glu Ile Thr Pro Asp Lys Ala Phe Gln Asp Lys Leu Tyr Pro 
                          85                  90                  95      
          Phe Thr Trp Asp Ala Val Arg Tyr Asn Gly Lys Leu Ile Ala Tyr Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Ala Val Glu Ala Leu Ser Leu Ile Tyr Asn Lys Asp Leu Leu Pro 
                  115                 120                 125             
          Asn Pro Pro Lys Thr Trp Glu Glu Ile Pro Ala Leu Asp Lys Glu Leu 
              130                 135                 140                 
          Lys Ala Lys Gly Lys Ser Ala Leu Met Phe Asn Leu Gln Glu Pro Tyr 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Thr Trp Pro Leu Ile Ala Ala Asp Gly Gly Tyr Ala Phe Lys Tyr 
                          165                 170                 175     
          Glu Asn Gly Lys Tyr Asp Ile Lys Asp Val Gly Val Asp Asn Ala Gly 
                      180                 185                 190         
          Ala Lys Ala Gly Leu Thr Phe Leu Val Asp Leu Ile Lys Asn Lys His 
                  195                 200                 205             
          Met Asn Ala Asp Thr Asp Tyr Ser Ile Ala Glu Ala Ala Phe Asn Lys 
              210                 215                 220                 
          Gly Glu Thr Ala Met Thr Ile Asn Gly Pro Trp Ala Trp Ser Asn Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Thr Ser Lys Val Asn Tyr Gly Val Thr Val Leu Pro Thr Phe Lys 
                          245                 250                 255     
          Gly Gln Pro Ser Lys Pro Phe Val Gly Val Leu Ser Ala Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Ala Ala Ser Pro Asn Lys Glu Leu Ala Lys Glu Phe Leu Glu Asn Tyr 
                  275                 280                 285             
          Leu Leu Thr Asp Glu Gly Leu Glu Ala Val Asn Lys Asp Lys Pro Leu 
              290                 295                 300                 
          Gly Ala Val Ala Leu Lys Ser Tyr Glu Glu Glu Leu Ala Lys Asp Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Ile Ala Ala Thr Met Glu Asn Ala Gln Lys Gly Glu Ile Met Pro 
                          325                 330                 335     
          Asn Ile Pro Gln Met Ser Ala Phe Trp Tyr Ala Val Arg Thr Ala Val 
                      340                 345                 350         
          Ile Asn Ala Ala Ser Gly Arg Gln Thr Val Asp Glu Ala Leu Lys Asp 
                  355                 360                 365             
          Ala Gln Thr Asn Ser Ser Ser Asn Asn Asn Asn Asn Asn Asn Asn Asn 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ser Glu Arg Asn Ile Asp Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Cys Pro Asn His Arg Cys Gln Asn Gly Gly Val Cys Val Asp Gly Val 
                          405                 410                 415     
          Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro Gln Trp Thr Gly Gln Phe Cys 
                      420                 425                 430         
          Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Leu Leu Gln Pro Asn Ala Cys Gln Asn 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Thr Cys Ala Asn Arg Asn Gly Gly Tyr Gly Cys Val Cys Val 
              450                 455                 460                 
          Asn Gly Trp Ser Gly Asp Asp Cys Ser Glu Asn Ile Asp Asp Cys Ala 
          465                 470                 475                 480 
          Phe Ala Ser Cys Thr Pro Gly Ser Thr Cys Ile Asp Arg Val Ala Ser 
                          485                 490                 495     
          Phe Ser Cys Met Cys Pro Glu Gly Lys Ala Gly Leu Leu Cys His Leu 
                      500                 505                 510         
          Asp Asp Ala Gly Asn Ser His His His His His His His His 
                  515                 520                 525     
          <![CDATA[<210>  69]]>
          <![CDATA[<211>  37]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：huNotch2 EGF7 (胺基酸 260 至 296)；cynoNotch2 EGF7 ]]>
                 (胺基酸 260 至 296) 天竺鼠 Notch2 EGF7 (胺基酸 244 至 280)
          <![CDATA[<400>  69]]>
          Asn Ile Asp Asp Cys Pro Asn His Arg Cys Gln Asn Gly Gly Val Cys 
          1               5                   10                  15      
          Val Asp Gly Val Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro Gln Trp Thr 
                      20                  25                  30          
          Gly Gln Phe Cys Thr 
                  35          
          <![CDATA[<210>  70]]>
          <![CDATA[<211>  2471]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(2471)]]>
          <![CDATA[<223>  人類 Notch2，有信號序列 (胺基酸 1 至 25)]]>
          <![CDATA[<400>  70]]>
          Met Pro Ala Leu Arg Pro Ala Leu Leu Trp Ala Leu Leu Ala Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Cys Ala Ala Pro Ala His Ala Leu Gln Cys Arg Asp Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Pro Cys Val Asn Glu Gly Met Cys Val Thr Tyr His Asn Gly Thr 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Cys Lys Cys Pro Glu Gly Phe Leu Gly Glu Tyr Cys Gln His 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Pro Cys Glu Lys Asn Arg Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Val 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Gln Ala Met Leu Gly Lys Ala Thr Cys Arg Cys Ala Ser Gly Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Glu Asp Cys Gln Tyr Ser Thr Ser His Pro Cys Phe Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Arg Pro Cys Leu Asn Gly Gly Thr Cys His Met Leu Ser Arg Asp Thr 
                  115                 120                 125             
          Tyr Glu Cys Thr Cys Gln Val Gly Phe Thr Gly Lys Glu Cys Gln Trp 
              130                 135                 140                 
          Thr Asp Ala Cys Leu Ser His Pro Cys Ala Asn Gly Ser Thr Cys Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ala Asn Gln Phe Ser Cys Lys Cys Leu Thr Gly Phe Thr Gly 
                          165                 170                 175     
          Gln Lys Cys Glu Thr Asp Val Asn Glu Cys Asp Ile Pro Gly His Cys 
                      180                 185                 190         
          Gln His Gly Gly Thr Cys Leu Asn Leu Pro Gly Ser Tyr Gln Cys Gln 
                  195                 200                 205             
          Cys Pro Gln Gly Phe Thr Gly Gln Tyr Cys Asp Ser Leu Tyr Val Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Ala Pro Ser Pro Cys Val Asn Gly Gly Thr Cys Arg Gln Thr Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Phe Thr Phe Glu Cys Asn Cys Leu Pro Gly Phe Glu Gly Ser Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Glu Arg Asn Ile Asp Asp Cys Pro Asn His Arg Cys Gln Asn Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Val Cys Val Asp Gly Val Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro 
                  275                 280                 285             
          Gln Trp Thr Gly Gln Phe Cys Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Leu Leu 
              290                 295                 300                 
          Gln Pro Asn Ala Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Ala Asn Arg Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Tyr Gly Cys Val Cys Val Asn Gly Trp Ser Gly Asp Asp Cys Ser 
                          325                 330                 335     
          Glu Asn Ile Asp Asp Cys Ala Phe Ala Ser Cys Thr Pro Gly Ser Thr 
                      340                 345                 350         
          Cys Ile Asp Arg Val Ala Ser Phe Ser Cys Met Cys Pro Glu Gly Lys 
                  355                 360                 365             
          Ala Gly Leu Leu Cys His Leu Asp Asp Ala Cys Ile Ser Asn Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          His Lys Gly Ala Leu Cys Asp Thr Asn Pro Leu Asn Gly Gln Tyr Ile 
          385                 390                 395                 400 
          Cys Thr Cys Pro Gln Gly Tyr Lys Gly Ala Asp Cys Thr Glu Asp Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Glu Cys Ala Met Ala Asn Ser Asn Pro Cys Glu His Ala Gly Lys 
                      420                 425                 430         
          Cys Val Asn Thr Asp Gly Ala Phe His Cys Glu Cys Leu Lys Gly Tyr 
                  435                 440                 445             
          Ala Gly Pro Arg Cys Glu Met Asp Ile Asn Glu Cys His Ser Asp Pro 
              450                 455                 460                 
          Cys Gln Asn Asp Ala Thr Cys Leu Asp Lys Ile Gly Gly Phe Thr Cys 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Cys Met Pro Gly Phe Lys Gly Val His Cys Glu Leu Glu Ile Asn 
                          485                 490                 495     
          Glu Cys Gln Ser Asn Pro Cys Val Asn Asn Gly Gln Cys Val Asp Lys 
                      500                 505                 510         
          Val Asn Arg Phe Gln Cys Leu Cys Pro Pro Gly Phe Thr Gly Pro Val 
                  515                 520                 525             
          Cys Gln Ile Asp Ile Asp Asp Cys Ser Ser Thr Pro Cys Leu Asn Gly 
              530                 535                 540                 
          Ala Lys Cys Ile Asp His Pro Asn Gly Tyr Glu Cys Gln Cys Ala Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Phe Thr Gly Val Leu Cys Glu Glu Asn Ile Asp Asn Cys Asp Pro 
                          565                 570                 575     
          Asp Pro Cys His His Gly Gln Cys Gln Asp Gly Ile Asp Ser Tyr Thr 
                      580                 585                 590         
          Cys Ile Cys Asn Pro Gly Tyr Met Gly Ala Ile Cys Ser Asp Gln Ile 
                  595                 600                 605             
          Asp Glu Cys Tyr Ser Ser Pro Cys Leu Asn Asp Gly Arg Cys Ile Asp 
              610                 615                 620                 
          Leu Val Asn Gly Tyr Gln Cys Asn Cys Gln Pro Gly Thr Ser Gly Val 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Cys Glu Ile Asn Phe Asp Asp Cys Ala Ser Asn Pro Cys Ile His 
                          645                 650                 655     
          Gly Ile Cys Met Asp Gly Ile Asn Arg Tyr Ser Cys Val Cys Ser Pro 
                      660                 665                 670         
          Gly Phe Thr Gly Gln Arg Cys Asn Ile Asp Ile Asp Glu Cys Ala Ser 
                  675                 680                 685             
          Asn Pro Cys Arg Lys Gly Ala Thr Cys Ile Asn Gly Val Asn Gly Phe 
              690                 695                 700                 
          Arg Cys Ile Cys Pro Glu Gly Pro His His Pro Ser Cys Tyr Ser Gln 
          705                 710                 715                 720 
          Val Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys Ile His Gly Asn Cys Thr Gly 
                          725                 730                 735     
          Gly Leu Ser Gly Tyr Lys Cys Leu Cys Asp Ala Gly Trp Val Gly Ile 
                      740                 745                 750         
          Asn Cys Glu Val Asp Lys Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys Gln Asn 
                  755                 760                 765             
          Gly Gly Thr Cys Asp Asn Leu Val Asn Gly Tyr Arg Cys Thr Cys Lys 
              770                 775                 780                 
          Lys Gly Phe Lys Gly Tyr Asn Cys Gln Val Asn Ile Asp Glu Cys Ala 
          785                 790                 795                 800 
          Ser Asn Pro Cys Leu Asn Gln Gly Thr Cys Phe Asp Asp Ile Ser Gly 
                          805                 810                 815     
          Tyr Thr Cys His Cys Val Leu Pro Tyr Thr Gly Lys Asn Cys Gln Thr 
                      820                 825                 830         
          Val Leu Ala Pro Cys Ser Pro Asn Pro Cys Glu Asn Ala Ala Val Cys 
                  835                 840                 845             
          Lys Glu Ser Pro Asn Phe Glu Ser Tyr Thr Cys Leu Cys Ala Pro Gly 
              850                 855                 860                 
          Trp Gln Gly Gln Arg Cys Thr Ile Asp Ile Asp Glu Cys Ile Ser Lys 
          865                 870                 875                 880 
          Pro Cys Met Asn His Gly Leu Cys His Asn Thr Gln Gly Ser Tyr Met 
                          885                 890                 895     
          Cys Glu Cys Pro Pro Gly Phe Ser Gly Met Asp Cys Glu Glu Asp Ile 
                      900                 905                 910         
          Asp Asp Cys Leu Ala Asn Pro Cys Gln Asn Gly Gly Ser Cys Met Asp 
                  915                 920                 925             
          Gly Val Asn Thr Phe Ser Cys Leu Cys Leu Pro Gly Phe Thr Gly Asp 
              930                 935                 940                 
          Lys Cys Gln Thr Asp Met Asn Glu Cys Leu Ser Glu Pro Cys Lys Asn 
          945                 950                 955                 960 
          Gly Gly Thr Cys Ser Asp Tyr Val Asn Ser Tyr Thr Cys Lys Cys Gln 
                          965                 970                 975     
          Ala Gly Phe Asp Gly Val His Cys Glu Asn Asn Ile Asn Glu Cys Thr 
                      980                 985                 990         
          Glu Ser Ser Cys Phe Asn Gly Gly  Thr Cys Val Asp Gly  Ile Asn Ser 
                  995                 1000                 1005             
          Phe Ser  Cys Leu Cys Pro Val  Gly Phe Thr Gly Ser  Phe Cys Leu 
              1010                 1015                 1020             
          His Glu  Ile Asn Glu Cys Ser  Ser His Pro Cys Leu  Asn Glu Gly 
              1025                 1030                 1035             
          Thr Cys  Val Asp Gly Leu Gly  Thr Tyr Arg Cys Ser  Cys Pro Leu 
              1040                 1045                 1050             
          Gly Tyr  Thr Gly Lys Asn Cys  Gln Thr Leu Val Asn  Leu Cys Ser 
              1055                 1060                 1065             
          Arg Ser  Pro Cys Lys Asn Lys  Gly Thr Cys Val Gln  Lys Lys Ala 
              1070                 1075                 1080             
          Glu Ser  Gln Cys Leu Cys Pro  Ser Gly Trp Ala Gly  Ala Tyr Cys 
              1085                 1090                 1095             
          Asp Val  Pro Asn Val Ser Cys  Asp Ile Ala Ala Ser  Arg Arg Gly 
              1100                 1105                 1110             
          Val Leu  Val Glu His Leu Cys  Gln His Ser Gly Val  Cys Ile Asn 
              1115                 1120                 1125             
          Ala Gly  Asn Thr His Tyr Cys  Gln Cys Pro Leu Gly  Tyr Thr Gly 
              1130                 1135                 1140             
          Ser Tyr  Cys Glu Glu Gln Leu  Asp Glu Cys Ala Ser  Asn Pro Cys 
              1145                 1150                 1155             
          Gln His  Gly Ala Thr Cys Ser  Asp Phe Ile Gly Gly  Tyr Arg Cys 
              1160                 1165                 1170             
          Glu Cys  Val Pro Gly Tyr Gln  Gly Val Asn Cys Glu  Tyr Glu Val 
              1175                 1180                 1185             
          Asp Glu  Cys Gln Asn Gln Pro  Cys Gln Asn Gly Gly  Thr Cys Ile 
              1190                 1195                 1200             
          Asp Leu  Val Asn His Phe Lys  Cys Ser Cys Pro Pro  Gly Thr Arg 
              1205                 1210                 1215             
          Gly Leu  Leu Cys Glu Glu Asn  Ile Asp Asp Cys Ala  Arg Gly Pro 
              1220                 1225                 1230             
          His Cys  Leu Asn Gly Gly Gln  Cys Met Asp Arg Ile  Gly Gly Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Ser Cys  Arg Cys Leu Pro Gly  Phe Ala Gly Glu Arg  Cys Glu Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Asp Ile  Asn Glu Cys Leu Ser  Asn Pro Cys Ser Ser  Glu Gly Ser 
              1265                 1270                 1275             
          Leu Asp  Cys Ile Gln Leu Thr  Asn Asp Tyr Leu Cys  Val Cys Arg 
              1280                 1285                 1290             
          Ser Ala  Phe Thr Gly Arg His  Cys Glu Thr Phe Val  Asp Val Cys 
              1295                 1300                 1305             
          Pro Gln  Met Pro Cys Leu Asn  Gly Gly Thr Cys Ala  Val Ala Ser 
              1310                 1315                 1320             
          Asn Met  Pro Asp Gly Phe Ile  Cys Arg Cys Pro Pro  Gly Phe Ser 
              1325                 1330                 1335             
          Gly Ala  Arg Cys Gln Ser Ser  Cys Gly Gln Val Lys  Cys Arg Lys 
              1340                 1345                 1350             
          Gly Glu  Gln Cys Val His Thr  Ala Ser Gly Pro Arg  Cys Phe Cys 
              1355                 1360                 1365             
          Pro Ser  Pro Arg Asp Cys Glu  Ser Gly Cys Ala Ser  Ser Pro Cys 
              1370                 1375                 1380             
          Gln His  Gly Gly Ser Cys His  Pro Gln Arg Gln Pro  Pro Tyr Tyr 
              1385                 1390                 1395             
          Ser Cys  Gln Cys Ala Pro Pro  Phe Ser Gly Ser Arg  Cys Glu Leu 
              1400                 1405                 1410             
          Tyr Thr  Ala Pro Pro Ser Thr  Pro Pro Ala Thr Cys  Leu Ser Gln 
              1415                 1420                 1425             
          Tyr Cys  Ala Asp Lys Ala Arg  Asp Gly Val Cys Asp  Glu Ala Cys 
              1430                 1435                 1440             
          Asn Ser  His Ala Cys Gln Trp  Asp Gly Gly Asp Cys  Ser Leu Thr 
              1445                 1450                 1455             
          Met Glu  Asn Pro Trp Ala Asn  Cys Ser Ser Pro Leu  Pro Cys Trp 
              1460                 1465                 1470             
          Asp Tyr  Ile Asn Asn Gln Cys  Asp Glu Leu Cys Asn  Thr Val Glu 
              1475                 1480                 1485             
          Cys Leu  Phe Asp Asn Phe Glu  Cys Gln Gly Asn Ser  Lys Thr Cys 
              1490                 1495                 1500             
          Lys Tyr  Asp Lys Tyr Cys Ala  Asp His Phe Lys Asp  Asn His Cys 
              1505                 1510                 1515             
          Asp Gln  Gly Cys Asn Ser Glu  Glu Cys Gly Trp Asp  Gly Leu Asp 
              1520                 1525                 1530             
          Cys Ala  Ala Asp Gln Pro Glu  Asn Leu Ala Glu Gly  Thr Leu Val 
              1535                 1540                 1545             
          Ile Val  Val Leu Met Pro Pro  Glu Gln Leu Leu Gln  Asp Ala Arg 
              1550                 1555                 1560             
          Ser Phe  Leu Arg Ala Leu Gly  Thr Leu Leu His Thr  Asn Leu Arg 
              1565                 1570                 1575             
          Ile Lys  Arg Asp Ser Gln Gly  Glu Leu Met Val Tyr  Pro Tyr Tyr 
              1580                 1585                 1590             
          Gly Glu  Lys Ser Ala Ala Met  Lys Lys Gln Arg Met  Thr Arg Arg 
              1595                 1600                 1605             
          Ser Leu  Pro Gly Glu Gln Glu  Gln Glu Val Ala Gly  Ser Lys Val 
              1610                 1615                 1620             
          Phe Leu  Glu Ile Asp Asn Arg  Gln Cys Val Gln Asp  Ser Asp His 
              1625                 1630                 1635             
          Cys Phe  Lys Asn Thr Asp Ala  Ala Ala Ala Leu Leu  Ala Ser His 
              1640                 1645                 1650             
          Ala Ile  Gln Gly Thr Leu Ser  Tyr Pro Leu Val Ser  Val Val Ser 
              1655                 1660                 1665             
          Glu Ser  Leu Thr Pro Glu Arg  Thr Gln Leu Leu Tyr  Leu Leu Ala 
              1670                 1675                 1680             
          Val Ala  Val Val Ile Ile Leu  Phe Ile Ile Leu Leu  Gly Val Ile 
              1685                 1690                 1695             
          Met Ala  Lys Arg Lys Arg Lys  His Gly Ser Leu Trp  Leu Pro Glu 
              1700                 1705                 1710             
          Gly Phe  Thr Leu Arg Arg Asp  Ala Ser Asn His Lys  Arg Arg Glu 
              1715                 1720                 1725             
          Pro Val  Gly Gln Asp Ala Val  Gly Leu Lys Asn Leu  Ser Val Gln 
              1730                 1735                 1740             
          Val Ser  Glu Ala Asn Leu Ile  Gly Thr Gly Thr Ser  Glu His Trp 
              1745                 1750                 1755             
          Val Asp  Asp Glu Gly Pro Gln  Pro Lys Lys Val Lys  Ala Glu Asp 
              1760                 1765                 1770             
          Glu Ala  Leu Leu Ser Glu Glu  Asp Asp Pro Ile Asp  Arg Arg Pro 
              1775                 1780                 1785             
          Trp Thr  Gln Gln His Leu Glu  Ala Ala Asp Ile Arg  Arg Thr Pro 
              1790                 1795                 1800             
          Ser Leu  Ala Leu Thr Pro Pro  Gln Ala Glu Gln Glu  Val Asp Val 
              1805                 1810                 1815             
          Leu Asp  Val Asn Val Arg Gly  Pro Asp Gly Cys Thr  Pro Leu Met 
              1820                 1825                 1830             
          Leu Ala  Ser Leu Arg Gly Gly  Ser Ser Asp Leu Ser  Asp Glu Asp 
              1835                 1840                 1845             
          Glu Asp  Ala Glu Asp Ser Ser  Ala Asn Ile Ile Thr  Asp Leu Val 
              1850                 1855                 1860             
          Tyr Gln  Gly Ala Ser Leu Gln  Ala Gln Thr Asp Arg  Thr Gly Glu 
              1865                 1870                 1875             
          Met Ala  Leu His Leu Ala Ala  Arg Tyr Ser Arg Ala  Asp Ala Ala 
              1880                 1885                 1890             
          Lys Arg  Leu Leu Asp Ala Gly  Ala Asp Ala Asn Ala  Gln Asp Asn 
              1895                 1900                 1905             
          Met Gly  Arg Cys Pro Leu His  Ala Ala Val Ala Ala  Asp Ala Gln 
              1910                 1915                 1920             
          Gly Val  Phe Gln Ile Leu Ile  Arg Asn Arg Val Thr  Asp Leu Asp 
              1925                 1930                 1935             
          Ala Arg  Met Asn Asp Gly Thr  Thr Pro Leu Ile Leu  Ala Ala Arg 
              1940                 1945                 1950             
          Leu Ala  Val Glu Gly Met Val  Ala Glu Leu Ile Asn  Cys Gln Ala 
              1955                 1960                 1965             
          Asp Val  Asn Ala Val Asp Asp  His Gly Lys Ser Ala  Leu His Trp 
              1970                 1975                 1980             
          Ala Ala  Ala Val Asn Asn Val  Glu Ala Thr Leu Leu  Leu Leu Lys 
              1985                 1990                 1995             
          Asn Gly  Ala Asn Arg Asp Met  Gln Asp Asn Lys Glu  Glu Thr Pro 
              2000                 2005                 2010             
          Leu Phe  Leu Ala Ala Arg Glu  Gly Ser Tyr Glu Ala  Ala Lys Ile 
              2015                 2020                 2025             
          Leu Leu  Asp His Phe Ala Asn  Arg Asp Ile Thr Asp  His Met Asp 
              2030                 2035                 2040             
          Arg Leu  Pro Arg Asp Val Ala  Arg Asp Arg Met His  His Asp Ile 
              2045                 2050                 2055             
          Val Arg  Leu Leu Asp Glu Tyr  Asn Val Thr Pro Ser  Pro Pro Gly 
              2060                 2065                 2070             
          Thr Val  Leu Thr Ser Ala Leu  Ser Pro Val Ile Cys  Gly Pro Asn 
              2075                 2080                 2085             
          Arg Ser  Phe Leu Ser Leu Lys  His Thr Pro Met Gly  Lys Lys Ser 
              2090                 2095                 2100             
          Arg Arg  Pro Ser Ala Lys Ser  Thr Met Pro Thr Ser  Leu Pro Asn 
              2105                 2110                 2115             
          Leu Ala  Lys Glu Ala Lys Asp  Ala Lys Gly Ser Arg  Arg Lys Lys 
              2120                 2125                 2130             
          Ser Leu  Ser Glu Lys Val Gln  Leu Ser Glu Ser Ser  Val Thr Leu 
              2135                 2140                 2145             
          Ser Pro  Val Asp Ser Leu Glu  Ser Pro His Thr Tyr  Val Ser Asp 
              2150                 2155                 2160             
          Thr Thr  Ser Ser Pro Met Ile  Thr Ser Pro Gly Ile  Leu Gln Ala 
              2165                 2170                 2175             
          Ser Pro  Asn Pro Met Leu Ala  Thr Ala Ala Pro Pro  Ala Pro Val 
              2180                 2185                 2190             
          His Ala  Gln His Ala Leu Ser  Phe Ser Asn Leu His  Glu Met Gln 
              2195                 2200                 2205             
          Pro Leu  Ala His Gly Ala Ser  Thr Val Leu Pro Ser  Val Ser Gln 
              2210                 2215                 2220             
          Leu Leu  Ser His His His Ile  Val Ser Pro Gly Ser  Gly Ser Ala 
              2225                 2230                 2235             
          Gly Ser  Leu Ser Arg Leu His  Pro Val Pro Val Pro  Ala Asp Trp 
              2240                 2245                 2250             
          Met Asn  Arg Met Glu Val Asn  Glu Thr Gln Tyr Asn  Glu Met Phe 
              2255                 2260                 2265             
          Gly Met  Val Leu Ala Pro Ala  Glu Gly Thr His Pro  Gly Ile Ala 
              2270                 2275                 2280             
          Pro Gln  Ser Arg Pro Pro Glu  Gly Lys His Ile Thr  Thr Pro Arg 
              2285                 2290                 2295             
          Glu Pro  Leu Pro Pro Ile Val  Thr Phe Gln Leu Ile  Pro Lys Gly 
              2300                 2305                 2310             
          Ser Ile  Ala Gln Pro Ala Gly  Ala Pro Gln Pro Gln  Ser Thr Cys 
              2315                 2320                 2325             
          Pro Pro  Ala Val Ala Gly Pro  Leu Pro Thr Met Tyr  Gln Ile Pro 
              2330                 2335                 2340             
          Glu Met  Ala Arg Leu Pro Ser  Val Ala Phe Pro Thr  Ala Met Met 
              2345                 2350                 2355             
          Pro Gln  Gln Asp Gly Gln Val  Ala Gln Thr Ile Leu  Pro Ala Tyr 
              2360                 2365                 2370             
          His Pro  Phe Pro Ala Ser Val  Gly Lys Tyr Pro Thr  Pro Pro Ser 
              2375                 2380                 2385             
          Gln His  Ser Tyr Ala Ser Ser  Asn Ala Ala Glu Arg  Thr Pro Ser 
              2390                 2395                 2400             
          His Ser  Gly His Leu Gln Gly  Glu His Pro Tyr Leu  Thr Pro Ser 
              2405                 2410                 2415             
          Pro Glu  Ser Pro Asp Gln Trp  Ser Ser Ser Ser Pro  His Ser Ala 
              2420                 2425                 2430             
          Ser Asp  Trp Ser Asp Val Thr  Thr Ser Pro Thr Pro  Gly Gly Ala 
              2435                 2440                 2445             
          Gly Gly  Gly Gln Arg Gly Pro  Gly Thr His Met Ser  Glu Pro Pro 
              2450                 2455                 2460             
          His Asn  Asn Met Gln Val Tyr  Ala 
              2465                 2470     
          <![CDATA[<210>  71]]>
          <![CDATA[<211>  2471]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  食蟹獼猴]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(2471)]]>
          <![CDATA[<223>  食蟹獼猴 Notch2，有信號序列 (胺基酸 1 至 25)]]>
          <![CDATA[<400>  71]]>
          Met Pro Ala Leu Arg Pro Ala Leu Leu Trp Ala Leu Leu Ala Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Arg Ala Ala Pro Ala Arg Ala Leu Gln Cys Arg Asp Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Pro Cys Val Asn Glu Gly Met Cys Val Thr Tyr His Asn Gly Thr 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Cys Lys Cys Pro Glu Gly Phe Leu Gly Glu Tyr Cys Gln His 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Pro Cys Glu Lys Asn Arg Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Val 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Gln Ala Met Leu Gly Lys Ala Thr Cys Arg Cys Ala Ser Gly Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Glu Asp Cys Gln Tyr Ser Thr Ser His Pro Cys Phe Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Arg Pro Cys Leu Asn Gly Gly Thr Cys His Met Leu Ser Arg Asp Thr 
                  115                 120                 125             
          Tyr Glu Cys Thr Cys Gln Val Gly Phe Thr Gly Lys Glu Cys Gln Trp 
              130                 135                 140                 
          Thr Asp Ala Cys Leu Ser His Pro Cys Ala Asn Gly Ser Thr Cys Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ala Asn Gln Phe Ser Cys Lys Cys Leu Thr Gly Phe Thr Gly 
                          165                 170                 175     
          Gln Lys Cys Glu Thr Asp Val Asn Glu Cys Asp Ile Pro Gly His Cys 
                      180                 185                 190         
          Gln His Gly Gly Thr Cys Leu Asn Leu Pro Gly Ser Tyr Gln Cys Gln 
                  195                 200                 205             
          Cys Pro Gln Gly Phe Thr Gly Gln His Cys Asp Ser Leu Tyr Val Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Ala Pro Ser Pro Cys Val Asn Gly Gly Thr Cys Arg Gln Thr Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Phe Thr Phe Glu Cys Asn Cys Leu Pro Gly Phe Glu Gly Ser Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Glu Arg Asn Ile Asp Asp Cys Pro Asn His Arg Cys Gln Asn Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Val Cys Val Asp Gly Val Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro 
                  275                 280                 285             
          Gln Trp Thr Gly Gln Phe Cys Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Leu Leu 
              290                 295                 300                 
          Gln Pro Asn Ala Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Ala Asn Arg Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Tyr Gly Cys Val Cys Val Asn Gly Trp Ser Gly Asp Asp Cys Ser 
                          325                 330                 335     
          Glu Asn Ile Asp Asp Cys Ala Phe Ala Ser Cys Thr Pro Gly Ser Thr 
                      340                 345                 350         
          Cys Ile Asp Arg Val Ala Ser Phe Ser Cys Met Cys Pro Glu Gly Lys 
                  355                 360                 365             
          Ala Gly Leu Leu Cys His Leu Asp Asp Ala Cys Ile Ser Asn Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          His Lys Gly Ala Leu Cys Asp Thr Asn Pro Leu Asn Gly Gln Tyr Ile 
          385                 390                 395                 400 
          Cys Thr Cys Pro Gln Gly Tyr Lys Gly Ala Asp Cys Thr Glu Asp Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Glu Cys Ala Met Ala Asn Ser Asn Pro Cys Glu His Ala Gly Lys 
                      420                 425                 430         
          Cys Val Asn Thr Asp Gly Ala Phe His Cys Glu Cys Leu Lys Gly Tyr 
                  435                 440                 445             
          Ala Gly Pro Arg Cys Glu Met Asp Ile Asn Glu Cys His Ser Asp Pro 
              450                 455                 460                 
          Cys Gln Asn Asp Ala Thr Cys Leu Asp Lys Ile Gly Gly Phe Thr Cys 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Cys Met Pro Gly Phe Lys Gly Val His Cys Glu Leu Glu Ile Asn 
                          485                 490                 495     
          Glu Cys Gln Ser Asn Pro Cys Val Asn Asn Gly Gln Cys Val Asp Lys 
                      500                 505                 510         
          Val Asn Arg Phe Gln Cys Leu Cys Pro Pro Gly Phe Thr Gly Pro Val 
                  515                 520                 525             
          Cys Gln Ile Asp Ile Asp Asp Cys Ser Ser Thr Pro Cys Leu Asn Gly 
              530                 535                 540                 
          Ala Lys Cys Ile Asp His Pro Asn Gly Tyr Glu Cys Gln Cys Ala Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Phe Thr Gly Val Leu Cys Glu Glu Asn Ile Asp Asn Cys Asp Pro 
                          565                 570                 575     
          Asp Pro Cys His His Gly Gln Cys Gln Asp Gly Ile Asp Ser Tyr Thr 
                      580                 585                 590         
          Cys Ile Cys Asn Pro Gly Tyr Met Gly Ala Ile Cys Ser Asp Gln Ile 
                  595                 600                 605             
          Asp Glu Cys Tyr Ser Ser Pro Cys Leu Asn Asp Gly Arg Cys Ile Asp 
              610                 615                 620                 
          Leu Val Asn Gly Tyr Gln Cys Asn Cys Gln Pro Gly Thr Ser Gly Val 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Cys Glu Ile Asn Phe Asp Asp Cys Ala Ser Asn Pro Cys Ile His 
                          645                 650                 655     
          Gly Ile Cys Met Asp Gly Ile Asn Arg Tyr Ser Cys Val Cys Ser Pro 
                      660                 665                 670         
          Gly Phe Thr Gly Gln Arg Cys Asn Ile Asp Ile Asp Glu Cys Ala Ser 
                  675                 680                 685             
          Asn Pro Cys Arg Lys Gly Ala Thr Cys Ile Asn Gly Val Asn Gly Phe 
              690                 695                 700                 
          Arg Cys Ile Cys Pro Glu Gly Pro His His Pro Ser Cys Tyr Ser Gln 
          705                 710                 715                 720 
          Val Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys Ile His Gly Asn Cys Thr Gly 
                          725                 730                 735     
          Gly Leu Ser Gly Tyr Lys Cys Leu Cys Asp Ala Gly Trp Val Gly Ile 
                      740                 745                 750         
          Asn Cys Glu Val Asp Lys Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys Gln Asn 
                  755                 760                 765             
          Gly Gly Thr Cys Asp Asn Leu Val Asn Gly Tyr Arg Cys Thr Cys Lys 
              770                 775                 780                 
          Lys Gly Phe Lys Gly Tyr Asn Cys Gln Val Asn Ile Asp Glu Cys Ala 
          785                 790                 795                 800 
          Ser Asn Pro Cys Leu Asn Gln Gly Thr Cys Phe Asp Asp Ile Ser Gly 
                          805                 810                 815     
          Tyr Thr Cys His Cys Val Leu Pro Tyr Thr Gly Lys Asn Cys Gln Thr 
                      820                 825                 830         
          Val Leu Ala Pro Cys Ser Pro Asn Pro Cys Glu Asn Ala Ala Val Cys 
                  835                 840                 845             
          Lys Glu Ser Pro Asn Phe Glu Ser Tyr Thr Cys Leu Cys Ala Pro Gly 
              850                 855                 860                 
          Trp Gln Gly Gln Arg Cys Thr Ile Asp Ile Asp Glu Cys Ile Ser Lys 
          865                 870                 875                 880 
          Pro Cys Met Asn His Gly Leu Cys His Asn Thr Gln Gly Ser Tyr Met 
                          885                 890                 895     
          Cys Glu Cys Pro Pro Gly Phe Ser Gly Met Asp Cys Glu Glu Asp Ile 
                      900                 905                 910         
          Asp Asp Cys Leu Ala Asn Pro Cys Gln Asn Gly Gly Ser Cys Val Asp 
                  915                 920                 925             
          Gly Val Asn Thr Phe Ser Cys Leu Cys Leu Pro Gly Phe Thr Gly Asp 
              930                 935                 940                 
          Lys Cys Gln Thr Asp Met Asn Glu Cys Leu Ser Glu Pro Cys Lys Asn 
          945                 950                 955                 960 
          Gly Gly Thr Cys Ser Asp Tyr Val Asn Ser Tyr Thr Cys Lys Cys Gln 
                          965                 970                 975     
          Ala Gly Phe Asp Gly Val His Cys Glu Asn Asn Ile Asp Glu Cys Thr 
                      980                 985                 990         
          Glu Ser Ser Cys Phe Asn Gly Gly  Thr Cys Val Asp Gly  Ile Asn Ser 
                  995                 1000                 1005             
          Phe Ser  Cys Leu Cys Pro Val  Gly Phe Thr Gly Leu  Phe Cys Leu 
              1010                 1015                 1020             
          His Glu  Ile Asn Glu Cys Ser  Ser His Pro Cys Leu  Asn Glu Gly 
              1025                 1030                 1035             
          Thr Cys  Val Asp Gly Leu Gly  Thr Tyr His Cys Ser  Cys Pro Leu 
              1040                 1045                 1050             
          Gly Tyr  Thr Gly Lys Asn Cys  Gln Thr Leu Val Asn  Leu Cys Ser 
              1055                 1060                 1065             
          Arg Ser  Pro Cys Lys Asn Lys  Gly Thr Cys Ile Gln  Asp Lys Ala 
              1070                 1075                 1080             
          Glu Ser  Arg Cys Arg Cys Pro  Ser Gly Trp Ala Gly  Ala Tyr Cys 
              1085                 1090                 1095             
          Asp Val  Pro Asn Val Ser Cys  Asp Ile Ala Ala Ser  Arg Arg Gly 
              1100                 1105                 1110             
          Val Leu  Val Glu His Leu Cys  Gln His Ser Gly Val  Cys Ile Asn 
              1115                 1120                 1125             
          Ala Gly  Asn Thr His Tyr Cys  Gln Cys Pro Leu Gly  Tyr Thr Gly 
              1130                 1135                 1140             
          Ser Tyr  Cys Glu Glu Gln Leu  Asp Glu Cys Ala Ser  Asn Pro Cys 
              1145                 1150                 1155             
          Gln His  Gly Ala Thr Cys Ser  Asp Phe Ile Gly Gly  Tyr Arg Cys 
              1160                 1165                 1170             
          Glu Cys  Val Pro Gly Tyr Gln  Gly Val Asn Cys Glu  Tyr Glu Val 
              1175                 1180                 1185             
          Asp Glu  Cys Gln Asn Gln Pro  Cys Gln Asn Gly Gly  Thr Cys Ile 
              1190                 1195                 1200             
          Asp Leu  Val Asn His Phe Lys  Cys Ser Cys Pro Pro  Gly Thr Arg 
              1205                 1210                 1215             
          Gly Leu  Leu Cys Glu Glu Asn  Ile Asp Asp Cys Ala  Arg Gly Pro 
              1220                 1225                 1230             
          His Cys  Leu Asn Gly Gly Gln  Cys Val Asp Arg Ile  Gly Gly Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Ser Cys  Arg Cys Leu Pro Gly  Phe Ala Gly Glu Arg  Cys Glu Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Asp Ile  Asn Glu Cys Leu Ser  Asn Pro Cys Ser Ser  Glu Gly Ser 
              1265                 1270                 1275             
          Leu Asp  Cys Ile Gln Leu Thr  Asn Asp Tyr Leu Cys  Val Cys Arg 
              1280                 1285                 1290             
          Ser Ala  Phe Thr Gly Arg His  Cys Glu Thr Phe Val  Asp Val Cys 
              1295                 1300                 1305             
          Pro Gln  Met Pro Cys Leu Asn  Gly Gly Thr Cys Ala  Val Ala Ser 
              1310                 1315                 1320             
          Asn Met  Pro Asp Gly Phe Ile  Cys Arg Cys Pro Pro  Gly Phe Ser 
              1325                 1330                 1335             
          Gly Ala  Arg Cys Gln Ser Ser  Cys Gly Gln Val Lys  Cys Arg Lys 
              1340                 1345                 1350             
          Gly Glu  Gln Cys Val His Thr  Ala Ser Gly Pro Arg  Cys Phe Cys 
              1355                 1360                 1365             
          Pro Asn  Pro Arg Asp Cys Glu  Ser Gly Cys Ala Ser  Ser Pro Cys 
              1370                 1375                 1380             
          Gln His  Gly Gly Ser Cys His  Pro Gln Arg Gln Pro  Pro Tyr Tyr 
              1385                 1390                 1395             
          Ser Cys  Gln Cys Ala Pro Pro  Phe Trp Gly Ser Arg  Cys Glu Leu 
              1400                 1405                 1410             
          Tyr Thr  Ala Pro Pro Ser Thr  Pro Pro Ala Thr Cys  Leu Ser Gln 
              1415                 1420                 1425             
          Tyr Cys  Ala Asp Lys Ala Arg  Asp Gly Val Cys Asp  Glu Ala Cys 
              1430                 1435                 1440             
          Asn Ser  His Ala Cys Gln Trp  Asp Gly Gly Asp Cys  Ser Leu Thr 
              1445                 1450                 1455             
          Met Glu  Asn Pro Trp Ala Asn  Cys Ser Ser Pro Leu  Pro Cys Trp 
              1460                 1465                 1470             
          Asp Tyr  Ile Asn Asn Gln Cys  Asp Glu Leu Cys Asn  Thr Ala Glu 
              1475                 1480                 1485             
          Cys Leu  Phe Asp Asn Phe Glu  Cys Gln Gly Asn Ser  Lys Thr Cys 
              1490                 1495                 1500             
          Lys Tyr  Asp Lys Tyr Cys Ala  Asp His Phe Lys Asp  Asn His Cys 
              1505                 1510                 1515             
          Asp Gln  Gly Cys Asn Ser Glu  Glu Cys Gly Trp Asp  Gly Leu Asp 
              1520                 1525                 1530             
          Cys Ala  Ala Asp Gln Pro Glu  Asn Leu Ala Glu Gly  Thr Leu Val 
              1535                 1540                 1545             
          Ile Val  Val Leu Met Pro Pro  Glu Gln Leu Leu Gln  Asp Ala Arg 
              1550                 1555                 1560             
          Ser Phe  Leu Arg Ala Leu Gly  Thr Leu Leu His Thr  Asn Leu Arg 
              1565                 1570                 1575             
          Ile Lys  Arg Asp Ser Gln Gly  Glu Leu Met Val Tyr  Pro Tyr Tyr 
              1580                 1585                 1590             
          Gly Glu  Lys Ser Ala Ala Met  Lys Lys Gln Arg Met  Thr Arg Arg 
              1595                 1600                 1605             
          Ser Ile  Pro Gly Glu Gln Glu  Gln Glu Val Ala Gly  Ser Lys Val 
              1610                 1615                 1620             
          Phe Leu  Glu Ile Asp Asn Arg  Gln Cys Val Gln Asp  Ser Asp His 
              1625                 1630                 1635             
          Cys Phe  Lys Asn Thr Asp Ala  Ala Ala Ala Leu Leu  Ala Ser His 
              1640                 1645                 1650             
          Ala Ile  Gln Gly Thr Leu Ser  Tyr Pro Leu Val Ser  Val Val Ser 
              1655                 1660                 1665             
          Glu Ser  Leu Thr Pro Glu Arg  Thr Gln Leu Leu Tyr  Leu Leu Ala 
              1670                 1675                 1680             
          Val Ala  Val Val Ile Ile Leu  Phe Ile Ile Leu Leu  Gly Val Ile 
              1685                 1690                 1695             
          Met Ala  Lys Arg Lys Arg Lys  His Gly Ser Leu Trp  Leu Pro Glu 
              1700                 1705                 1710             
          Gly Phe  Thr Leu Arg Arg Asp  Ala Ser Asn His Lys  Arg Arg Glu 
              1715                 1720                 1725             
          Pro Val  Gly Gln Asp Ala Val  Gly Leu Lys Asn Leu  Ser Val Gln 
              1730                 1735                 1740             
          Val Ser  Glu Ala Asn Leu Ile  Gly Ser Gly Thr Ser  Glu His Trp 
              1745                 1750                 1755             
          Val Asp  Asp Glu Gly Pro Gln  Pro Lys Lys Val Lys  Ala Glu Asp 
              1760                 1765                 1770             
          Glu Ala  Leu Leu Ser Glu Glu  Asp Asp Pro Ile Asp  Arg Arg Pro 
              1775                 1780                 1785             
          Trp Thr  Gln Gln His Leu Glu  Ala Ala Asp Ile Arg  Arg Thr Pro 
              1790                 1795                 1800             
          Ser Leu  Ala Leu Thr Pro Pro  Gln Ala Glu Gln Glu  Val Asp Val 
              1805                 1810                 1815             
          Leu Asp  Val Asn Val Arg Gly  Pro Asp Gly Cys Thr  Pro Leu Met 
              1820                 1825                 1830             
          Leu Ala  Ser Leu Arg Gly Gly  Ser Ser Asp Leu Ser  Asp Glu Asp 
              1835                 1840                 1845             
          Glu Asp  Ala Glu Asp Ser Ser  Ala Asn Ile Ile Thr  Asp Leu Val 
              1850                 1855                 1860             
          Tyr Gln  Gly Ala Ser Leu Gln  Ala Gln Thr Asp Arg  Thr Gly Glu 
              1865                 1870                 1875             
          Met Ala  Leu His Leu Ala Ala  Arg Tyr Ser Arg Ala  Asp Ala Ala 
              1880                 1885                 1890             
          Lys Arg  Leu Leu Asp Ala Gly  Ala Asp Ala Asn Ala  Gln Asp Asn 
              1895                 1900                 1905             
          Met Gly  Arg Cys Pro Leu His  Ala Ala Val Ala Ala  Asp Ala Gln 
              1910                 1915                 1920             
          Gly Val  Phe Gln Ile Leu Ile  Arg Asn Arg Val Thr  Asp Leu Asp 
              1925                 1930                 1935             
          Ala Arg  Met Asn Asp Gly Thr  Thr Pro Leu Ile Leu  Ala Ala Arg 
              1940                 1945                 1950             
          Leu Ala  Val Glu Gly Met Val  Ala Glu Leu Ile Asn  Cys Gln Ala 
              1955                 1960                 1965             
          Asp Val  Asn Ala Val Asp Asp  His Gly Lys Ser Ala  Leu His Trp 
              1970                 1975                 1980             
          Ala Ala  Ala Val Asn Asn Val  Glu Ala Thr Leu Leu  Leu Leu Lys 
              1985                 1990                 1995             
          Asn Gly  Ala Asn Arg Asp Met  Gln Asp Asn Lys Glu  Glu Thr Pro 
              2000                 2005                 2010             
          Leu Phe  Leu Ala Ala Arg Glu  Gly Ser Tyr Glu Ala  Ala Lys Ile 
              2015                 2020                 2025             
          Leu Leu  Asp His Phe Ala Asn  Arg Asp Ile Thr Asp  His Met Asp 
              2030                 2035                 2040             
          Arg Leu  Pro Arg Asp Val Ala  Arg Asp Arg Met His  His Asp Ile 
              2045                 2050                 2055             
          Val Arg  Leu Leu Asp Glu Tyr  Asn Val Thr Pro Ser  Pro Pro Gly 
              2060                 2065                 2070             
          Thr Val  Leu Thr Ser Ala Leu  Ser Pro Val Ile Cys  Gly Pro Asn 
              2075                 2080                 2085             
          Arg Ser  Phe Leu Ser Leu Lys  His Thr Pro Met Gly  Lys Lys Ser 
              2090                 2095                 2100             
          Arg Arg  Pro Ser Ala Lys Asn  Thr Met Pro Thr Ser  Leu Pro Asn 
              2105                 2110                 2115             
          Leu Ala  Lys Glu Ala Lys Asp  Ala Lys Gly Ser Arg  Arg Lys Lys 
              2120                 2125                 2130             
          Ser Leu  Ser Glu Lys Val Gln  Leu Ser Glu Ser Ser  Val Thr Leu 
              2135                 2140                 2145             
          Ser Pro  Val Asp Ser Leu Glu  Ser Pro His Thr Tyr  Val Ser Asp 
              2150                 2155                 2160             
          Thr Thr  Ser Ser Pro Met Ile  Thr Ser Pro Gly Ile  Leu Gln Ala 
              2165                 2170                 2175             
          Ser Pro  Asn Pro Met Leu Ala  Thr Ala Ala Pro Pro  Ala Ser Val 
              2180                 2185                 2190             
          His Ala  Gln His Ala Leu Ser  Phe Ser Asn Leu His  Glu Met Gln 
              2195                 2200                 2205             
          Pro Leu  Ala His Gly Ala Ser  Thr Val Leu Pro Ser  Val Ser Gln 
              2210                 2215                 2220             
          Leu Leu  Ser His His His Ile  Val Pro Pro Ser Ser  Gly Ser Ala 
              2225                 2230                 2235             
          Gly Ser  Leu Ser Arg Leu His  Pro Val Pro Val Pro  Ala Asp Trp 
              2240                 2245                 2250             
          Met Asn  Arg Met Glu Val Asn  Glu Thr Gln Tyr Asn  Glu Met Phe 
              2255                 2260                 2265             
          Gly Met  Val Leu Ala Pro Ala  Glu Gly Thr His Pro  Ser Ile Ala 
              2270                 2275                 2280             
          Pro Gln  Ser Arg Pro Pro Glu  Gly Lys His Ile Thr  Thr Pro Arg 
              2285                 2290                 2295             
          Glu Pro  Leu Pro Pro Ile Val  Thr Phe Gln Leu Ile  Pro Lys Gly 
              2300                 2305                 2310             
          Ser Ile  Ala Gln Pro Ala Gly  Ala Pro Gln Pro Gln  Ser Thr Cys 
              2315                 2320                 2325             
          Pro Pro  Ala Val Thr Gly Pro  Leu Pro Thr Met Tyr  Gln Ile Pro 
              2330                 2335                 2340             
          Glu Met  Ala Arg Leu Pro Ser  Val Ala Phe Pro Thr  Ala Met Met 
              2345                 2350                 2355             
          Pro Gln  Gln Asp Gly Gln Val  Ala Gln Thr Ile Leu  Pro Ala Tyr 
              2360                 2365                 2370             
          His Pro  Phe Pro Ala Ser Val  Gly Lys Tyr Pro Thr  Pro Pro Ser 
              2375                 2380                 2385             
          Gln His  Ser Tyr Ala Ser Ser  Asn Ala Ala Glu Arg  Thr Pro Ser 
              2390                 2395                 2400             
          His Ser  Gly His Leu Gln Gly  Glu His Pro Tyr Leu  Thr Pro Ser 
              2405                 2410                 2415             
          Pro Glu  Ser Pro Asp Gln Trp  Ser Ser Ser Ser Pro  His Ser Ala 
              2420                 2425                 2430             
          Ser Asp  Trp Ser Asp Val Thr  Thr Ser Pro Thr Pro  Gly Gly Ala 
              2435                 2440                 2445             
          Gly Gly  Gly Gln Arg Gly Pro  Gly Thr His Met Ser  Glu Pro Pro 
              2450                 2455                 2460             
          His Asn  Asn Met Gln Val Tyr  Ala 
              2465                 2470     
          <![CDATA[<210>  72]]>
          <![CDATA[<211>  2455]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  豚鼠]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(2455)]]>
          <![CDATA[<223>  天竺鼠 Notch2，有信號序列 (胺基酸 1 至 9)]]>
          <![CDATA[<400>  72]]>
          Met Tyr Leu Phe Cys Phe Val Leu Ala Leu Gln Cys Arg Asp Asp Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Cys Val Asn Glu Gly Ile Cys Val Thr Tyr His Asn Gly Thr 
                      20                  25                  30          
          Gly Tyr Cys Lys Cys Pro Glu Gly Phe Leu Gly Glu Tyr Cys Gln His 
                  35                  40                  45              
          Arg Asp Pro Cys Glu Lys Asn Arg Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Val 
              50                  55                  60                  
          Ala Gln Ala Met Leu Gly Arg Ala Thr Cys Arg Cys Ala Leu Gly Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Asp Cys Gln Tyr Ser Thr Ser His Pro Cys Phe Val Asn 
                          85                  90                  95      
          Pro Pro Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys His Met Leu Ser Trp Asp Thr 
                      100                 105                 110         
          Tyr Glu Cys Thr Cys Gln Val Gly Phe Thr Gly Lys Leu Cys Gln Trp 
                  115                 120                 125             
          Ile Asp Ala Cys Leu Ser Gln Pro Cys Ala Asn Gly Ser Thr Cys Thr 
              130                 135                 140                 
          Thr Val Ala Asn Gln Phe Ser Cys Lys Cys Leu Ala Gly Phe Thr Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Lys Cys Glu Thr Asp Val Asn Glu Cys Asp Ile Pro Gly Gln Cys 
                          165                 170                 175     
          Gln Asn Gly Gly Thr Cys Leu Asn Leu Pro Gly Ser Tyr Gln Cys Gln 
                      180                 185                 190         
          Cys Ser Gln Gly Phe Thr Gly Gln His Cys Asp Asn Pro Tyr Val Pro 
                  195                 200                 205             
          Cys Ala Pro Ser Pro Cys Val Asn Gly Gly Thr Cys Arg Gln Thr Gly 
              210                 215                 220                 
          Asp Phe Thr Phe Glu Cys Ser Cys Leu Pro Gly Phe Glu Gly Ser Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Glu Arg Asn Ile Asp Asp Cys Pro Asn His Arg Cys Gln Asn Gly 
                          245                 250                 255     
          Gly Val Cys Val Asp Gly Val Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro 
                      260                 265                 270         
          Gln Trp Thr Gly Gln Phe Cys Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Leu Leu 
                  275                 280                 285             
          Gln Pro Asn Ala Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Thr Asn Arg Asn Gly 
              290                 295                 300                 
          Gly Tyr Gly Cys Val Cys Val Asn Gly Trp Ser Gly Asp Asp Cys Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Asn Ile Asp Asp Cys Ala Phe Ala Ser Cys Thr Pro Gly Ser Thr 
                          325                 330                 335     
          Cys Ile Asp Arg Val Ala Ser Phe Ser Cys Met Cys Pro Glu Gly Lys 
                      340                 345                 350         
          Ala Gly Leu Leu Cys His Leu Asp Asp Ala Cys Ile Ser Asn Pro Cys 
                  355                 360                 365             
          His Lys Gly Ala Leu Cys Asp Thr Asn Pro Leu Asn Gly His Tyr Ile 
              370                 375                 380                 
          Cys Thr Cys Pro Gln Gly Tyr Lys Gly Ala Asp Cys Thr Glu Asp Val 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Glu Cys Ala Met Thr Asn Ser Asn Pro Cys Glu His Ala Gly Lys 
                          405                 410                 415     
          Cys Val Asn Thr Asp Gly Ala Phe His Cys Glu Cys Leu Lys Gly Tyr 
                      420                 425                 430         
          Ala Gly Pro Arg Cys Glu Met Asp Ile Asn Glu Cys His Ser Asp Pro 
                  435                 440                 445             
          Cys Gln Asn Asp Ala Thr Cys Leu Asp Lys Ile Gly Gly Phe Thr Cys 
              450                 455                 460                 
          Leu Cys Met Pro Gly Phe Lys Gly Val His Cys Glu Ile Glu Ile Asn 
          465                 470                 475                 480 
          Glu Cys Gln Ser Asn Pro Cys Val Asn Asn Gly Gln Cys Val Asp Lys 
                          485                 490                 495     
          Val Asn Arg Phe Gln Cys Leu Cys Pro Pro Gly Phe Thr Gly Pro Val 
                      500                 505                 510         
          Cys Gln Ile Asp Ile Asp Asp Cys Ser Ser Thr Pro Cys Leu Asn Gly 
                  515                 520                 525             
          Ala Lys Cys Ile Asp His Pro Asn Gly Tyr Glu Cys Gln Cys Ala Thr 
              530                 535                 540                 
          Gly Phe Thr Gly Leu Leu Cys Glu Glu Asn Ile Asp Asn Cys Asp Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Asp Pro Cys His His Gly Gln Cys Gln Asp Gly Ile Asp Ser Tyr Thr 
                          565                 570                 575     
          Cys Ile Cys Asn Pro Gly Tyr Met Gly Ala Ile Cys Ser Asp Gln Ile 
                      580                 585                 590         
          Asp Glu Cys Tyr Ser Ser Pro Cys Leu Asn Glu Gly Arg Cys Ile Asp 
                  595                 600                 605             
          Leu Val Asn Gly Tyr Gln Cys Asn Cys Gln Pro Gly Thr Ser Gly Val 
              610                 615                 620                 
          Asn Cys Glu Ile Asn Phe Asp Asp Cys Ala Ser Ser Pro Cys Val Asn 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Thr Cys Val Asp Gly Ile Ser Arg Tyr Ser Cys Val Cys Ser Pro 
                          645                 650                 655     
          Gly Phe Thr Gly Gln Arg Cys Asn Val Asp Ile Asp Glu Cys Ala Ser 
                      660                 665                 670         
          Asn Pro Cys Arg Lys Gly Ala Thr Cys Ile Asn Asp Val Asn Gly Phe 
                  675                 680                 685             
          Arg Cys Ile Cys Pro Glu Gly Pro His His Pro Ser Cys Tyr Ser Gln 
              690                 695                 700                 
          Val Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys Ile His Gly Ser Cys Ile Gly 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Leu Ser Gly Tyr Lys Cys Leu Cys Asp Ala Gly Trp Val Gly Ile 
                          725                 730                 735     
          Asn Cys Glu Val Asp Lys Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys Gln Asn 
                      740                 745                 750         
          Gly Gly Thr Cys Asp Asn Leu Val Asn Gly Tyr Lys Cys Thr Cys Lys 
                  755                 760                 765             
          Lys Gly Phe Lys Gly Tyr Asn Cys Gln Val Asn Ile Asp Glu Cys Ala 
              770                 775                 780                 
          Ser Asn Pro Cys Leu Asn Gln Gly Thr Cys Phe Asp Asp Val Ser Gly 
          785                 790                 795                 800 
          Tyr Thr Cys Gln Cys Ala Leu Pro Tyr Thr Gly Lys Asn Cys Gln Thr 
                          805                 810                 815     
          Val Leu Ala Pro Cys Ser Pro Asn Pro Cys Glu Asn Ala Ala Val Cys 
                      820                 825                 830         
          Lys Glu Ala Pro Asn Phe Glu Ser Phe Thr Cys Leu Cys Ala Pro Gly 
                  835                 840                 845             
          Trp Gln Gly Gln Arg Cys Thr Val Asp Ile Asp Glu Cys Val Ser Lys 
              850                 855                 860                 
          Pro Cys Met Asn His Gly Leu Cys His Asn Thr Gln Gly Ser Tyr Met 
          865                 870                 875                 880 
          Cys Glu Cys Pro Pro Gly Phe Ser Gly Met Asp Cys Glu Glu Asp Ile 
                          885                 890                 895     
          Asn Asp Cys Leu Ala Asn Pro Cys Gln Asn Gly Gly Ser Cys Val Asp 
                      900                 905                 910         
          Gly Val Asn Thr Phe Ser Cys Met Cys Leu Pro Gly Phe Ile Gly Asp 
                  915                 920                 925             
          Lys Cys Gln Thr Asp Met Asn Glu Cys Leu Ser Glu Pro Cys Lys Asn 
              930                 935                 940                 
          Gly Gly Thr Cys Ser Asp Tyr Val Asn Ser Tyr Thr Cys Lys Cys Gln 
          945                 950                 955                 960 
          Ala Gly Phe Asp Gly Val His Cys Glu Asn Asn Ile Asp Glu Cys Thr 
                          965                 970                 975     
          Asp Ser Ser Cys Phe Asn Gly Gly Thr Cys Val Asp Gly Ile Asn Ser 
                      980                 985                 990         
          Phe Ser Cys Leu Cys Pro Val Gly  Phe Thr Gly Pro Phe  Cys Leu His 
                  995                 1000                 1005             
          Glu Ile  Asn Glu Cys Ser Ser  His Pro Cys Leu Asn  Glu Gly Thr 
              1010                 1015                 1020             
          Cys Val  Asp Gly Leu Gly Thr  Tyr Arg Cys Thr Cys  Pro Leu Gly 
              1025                 1030                 1035             
          Tyr Thr  Gly Lys Asn Cys Gln  Thr Leu Val Asn Leu  Cys Ser Gln 
              1040                 1045                 1050             
          Ser Pro  Cys Lys Asn Lys Gly  Thr Cys Ile Gln Glu  Lys Ala Glu 
              1055                 1060                 1065             
          Ser Arg  Cys Leu Cys Pro Ser  Gly Trp Thr Gly Ala  Tyr Cys Asp 
              1070                 1075                 1080             
          Val Pro  Asn Val Ser Cys Asp  Val Ala Ala Leu Asn  Lys Gly Val 
              1085                 1090                 1095             
          Leu Ala  Lys Asn Leu Cys Lys  Asn Ser Gly Ala Cys  Ile Asn Ala 
              1100                 1105                 1110             
          Gly Asn  Thr His His Cys Gln  Cys Pro Leu Gly Tyr  Thr Gly Ser 
              1115                 1120                 1125             
          Tyr Cys  Glu Gln Gln Leu Asp  Glu Cys Ala Ser Asn  Pro Cys Lys 
              1130                 1135                 1140             
          His Gly  Ala Thr Cys Thr Asp  Phe Ile Gly Gly Tyr  Arg Cys Glu 
              1145                 1150                 1155             
          Cys Val  Pro Gly Tyr Gln Gly  Val Asn Cys Glu Tyr  Glu Val Asp 
              1160                 1165                 1170             
          Glu Cys  Gln Asn Gln Pro Cys  Arg Asn Gly Gly Thr  Cys Val Asp 
              1175                 1180                 1185             
          Leu Val  Asn His Phe Lys Cys  Ser Cys Pro Pro Gly  Thr Arg Gly 
              1190                 1195                 1200             
          Leu Phe  Cys Glu Glu Asn Ile  Asp Asp Cys Ala Gly  Gly Pro His 
              1205                 1210                 1215             
          Cys Leu  Asn Gly Gly Gln Cys  Val Asp Arg Ile Gly  Gly Tyr Ser 
              1220                 1225                 1230             
          Cys Arg  Cys Leu Pro Gly Phe  Ala Gly Glu Arg Cys  Glu Gly Asp 
              1235                 1240                 1245             
          Ile Asn  Glu Cys Leu Ser Asn  Pro Cys Asn Ser Glu  Gly Ser Leu 
              1250                 1255                 1260             
          Asp Cys  Ile Gln Leu Thr Asn  Asn Tyr Gln Cys Val  Cys Arg Ser 
              1265                 1270                 1275             
          Thr Phe  Thr Gly Arg His Cys  Glu Thr Phe Val Asp  Val Cys Pro 
              1280                 1285                 1290             
          Gln Lys  Pro Cys Leu Asn Gly  Gly Thr Cys Ala Val  Ala Ser Asn 
              1295                 1300                 1305             
          Met Pro  Asp Gly Phe Ile Cys  Arg Cys Pro Pro Gly  Phe Ser Gly 
              1310                 1315                 1320             
          Ala Lys  Cys Gln Ser Ser Cys  Gly Gln Val Lys Cys  Arg Lys Gly 
              1325                 1330                 1335             
          Glu Gln  Cys Val His Thr Ala  Ala Gly Pro Arg Cys  Phe Cys Pro 
              1340                 1345                 1350             
          Ser Pro  Gln Asp Cys Glu Ser  Gly Cys Ala Ser Ser  Pro Cys Gln 
              1355                 1360                 1365             
          His Gly  Gly Ser Cys Tyr Pro  Gln Arg Gln Pro Pro  Tyr Tyr Ser 
              1370                 1375                 1380             
          Cys His  Cys Ser Val Pro Phe  Gly Gly Asn His Cys  Gln Phe Tyr 
              1385                 1390                 1395             
          Met Ala  Pro Thr Ser Ile Pro  Ser Asp Ile Cys Ala  Ser Gln Tyr 
              1400                 1405                 1410             
          Cys Ala  Asp Lys Ala Arg Asp  Gly Val Cys Asp Glu  Val Cys Asn 
              1415                 1420                 1425             
          Ser His  Ala Cys Gln Trp Asp  Gly Gly Asp Cys Ser  Leu Thr Met 
              1430                 1435                 1440             
          Glu Asp  Pro Trp Ala Asn Cys  Ser Ser Pro Leu Pro  Cys Trp Asn 
              1445                 1450                 1455             
          Tyr Ile  Asn Asn Gln Cys Asp  Glu Leu Cys Asn Thr  Ala Glu Cys 
              1460                 1465                 1470             
          Leu Phe  Asp Asn Phe Glu Cys  Gln Gly Asn Ser Lys  Thr Cys Lys 
              1475                 1480                 1485             
          Tyr Asp  Lys Tyr Cys Ala Asp  His Phe Lys Asp Asn  His Cys Asp 
              1490                 1495                 1500             
          Gln Gly  Cys Asn Ser Glu Glu  Cys Gly Trp Asp Gly  Leu Asp Cys 
              1505                 1510                 1515             
          Ala Ala  Asp Gln Pro Glu Asn  Leu Ala Glu Gly Thr  Leu Val Ile 
              1520                 1525                 1530             
          Val Val  Leu Met Pro Pro Glu  Gln Leu Leu Gln Asp  Ala Arg Ser 
              1535                 1540                 1545             
          Phe Leu  Arg Ala Leu Gly Thr  Leu Leu His Thr Asn  Leu Arg Ile 
              1550                 1555                 1560             
          Lys Leu  Asp Ser Gln Gly Leu  Pro Met Val Tyr Pro  Tyr Tyr Gly 
              1565                 1570                 1575             
          Glu Lys  Ser Ala Ala Met Lys  Lys Gln Lys Leu Ser  Arg Arg Ser 
              1580                 1585                 1590             
          Leu Pro  Asp Glu Gln Glu Gln  Glu Val Ala Gly Ser  Gln Val Phe 
              1595                 1600                 1605             
          Leu Glu  Ile Asp Asn Arg Gln  Cys Val Gln Asp Ser  Glu Gln Cys 
              1610                 1615                 1620             
          Phe Lys  Asn Thr Asp Ala Ala  Ala Ala Leu Leu Ala  Ser His Ala 
              1625                 1630                 1635             
          Ile Gln  Gly Thr Leu Ser Tyr  Pro Leu Val Ser Val  Val Ser Glu 
              1640                 1645                 1650             
          Ser Leu  Ser Pro Lys Pro Thr  Pro Leu Leu Tyr Leu  Leu Ala Val 
              1655                 1660                 1665             
          Ala Val  Val Phe Ile Leu Phe  Ile Ile Leu Leu Gly  Val Ile Met 
              1670                 1675                 1680             
          Ala Lys  Arg Lys Arg Lys His  Gly Ser Leu Trp Leu  Pro Glu Gly 
              1685                 1690                 1695             
          Phe Thr  Leu Arg Arg Asp Ser  Ser Asn His Lys Arg  Arg Glu Pro 
              1700                 1705                 1710             
          Val Gly  Gln Asp Ala Val Gly  Leu Lys Asn Leu Ser  Val Gln Val 
              1715                 1720                 1725             
          Ser Glu  Ala Asn Leu Ile Gly  Ser Gly Thr Ser Glu  His Trp Val 
              1730                 1735                 1740             
          Asp Asp  Glu Gly Pro Gln Pro  Lys Lys Ala Lys Ala  Glu Asp Glu 
              1745                 1750                 1755             
          Ala Leu  Leu Ser Glu Glu Glu  Asp Pro Ile Asp Arg  Arg Pro Trp 
              1760                 1765                 1770             
          Thr Gln  Gln His Leu Glu Ala  Ala Asp Ile Arg Arg  Thr Pro Ser 
              1775                 1780                 1785             
          Leu Ala  Leu Thr Pro Pro Gln  Ala Glu Gln Glu Val  Asp Val Leu 
              1790                 1795                 1800             
          Asp Val  Asn Val Arg Gly Pro  Asp Gly Cys Thr Pro  Leu Met Leu 
              1805                 1810                 1815             
          Ala Ser  Leu Arg Gly Gly Ser  Ser Asp Met Ser Asp  Glu Asp Glu 
              1820                 1825                 1830             
          Asp Gly  Glu Asp Ser Ser Ala  Asn Ile Ile Thr Asp  Leu Val Tyr 
              1835                 1840                 1845             
          Gln Gly  Ala Ser Leu Gln Ala  Gln Thr Asp Arg Thr  Gly Glu Met 
              1850                 1855                 1860             
          Ala Leu  His Leu Ala Ala Arg  Tyr Ser Arg Ala Asp  Ala Ala Lys 
              1865                 1870                 1875             
          Arg Leu  Leu Asp Ala Gly Ala  Asp Ala Asn Ala Gln  Asp Asn Met 
              1880                 1885                 1890             
          Gly Arg  Cys Pro Leu His Ala  Ala Val Ala Ala Asp  Ala Gln Gly 
              1895                 1900                 1905             
          Val Phe  Gln Ile Leu Ile Arg  Asn Arg Val Thr Asp  Leu Asp Ala 
              1910                 1915                 1920             
          Arg Met  Asn Asp Gly Thr Thr  Pro Leu Ile Leu Ala  Ala Arg Leu 
              1925                 1930                 1935             
          Ala Val  Glu Gly Met Val Ala  Glu Leu Ile Asn Cys  Gln Ala Asp 
              1940                 1945                 1950             
          Val Asn  Ala Val Asp Asp His  Gly Lys Ser Ala Leu  His Trp Ala 
              1955                 1960                 1965             
          Ala Ala  Val Asn Asn Val Glu  Ala Thr Leu Leu Leu  Leu Lys Asn 
              1970                 1975                 1980             
          Gly Ala  Asn Arg Asp Met Gln  Asp Asn Lys Glu Glu  Thr Pro Leu 
              1985                 1990                 1995             
          Phe Leu  Ala Ala Arg Glu Gly  Ser Tyr Glu Ala Ala  Lys Ile Leu 
              2000                 2005                 2010             
          Leu Asp  His Phe Ala Asn Arg  Asp Ile Thr Asp His  Met Asp Arg 
              2015                 2020                 2025             
          Leu Pro  Arg Asp Val Ala Arg  Asp Arg Met His His  Asp Ile Val 
              2030                 2035                 2040             
          Arg Leu  Leu Asp Glu Tyr Asn  Val Thr Pro Ser Pro  Pro Gly Thr 
              2045                 2050                 2055             
          Val Leu  Thr Ser Ala Leu Ser  Pro Val Ile Cys Gly  Pro Asn Arg 
              2060                 2065                 2070             
          Ser Phe  Leu Ser Leu Lys His  Thr Pro Met Ala Lys  Lys Ser Arg 
              2075                 2080                 2085             
          Arg Pro  Asn Ala Lys Ser Thr  Met Pro Thr Ser Leu  Pro Asn Leu 
              2090                 2095                 2100             
          Ala Lys  Glu Ala Lys Asp Ala  Lys Gly Ser Arg Arg  Lys Lys Ser 
              2105                 2110                 2115             
          Leu Ser  Glu Lys Val Gln Leu  Ser Glu Ser Ser Val  Thr Leu Ser 
              2120                 2125                 2130             
          Pro Val  Asp Ser Leu Glu Ser  Pro His Thr Tyr Val  Ser Asp Thr 
              2135                 2140                 2145             
          Thr Ser  Ser Pro Met Ile Thr  Ser Pro Gly Ile Leu  Gln Ala Ser 
              2150                 2155                 2160             
          Pro Asn  Pro Met Leu Ala Ala  Ala Ala Pro Gln Ala  Pro Val His 
              2165                 2170                 2175             
          Ala Gln  His Ala Leu Ser Phe  Pro Asn Pro His Glu  Met Gln Pro 
              2180                 2185                 2190             
          Leu Ala  Pro Gly Ala Ser Thr  Val Leu Pro Ser Val  Ser Gln Leu 
              2195                 2200                 2205             
          Leu Ser  His His His Ile Val  Pro Pro Gly Ser Ser  Ser Ala Gly 
              2210                 2215                 2220             
          Asn Leu  Ser Arg Leu His Pro  Val Thr Val Pro Ala  Asp Trp Met 
              2225                 2230                 2235             
          Asn Arg  Met Glu Met Ser Asp  Thr Gln Tyr Asn Glu  Met Phe Gly 
              2240                 2245                 2250             
          Met Val  Leu Thr Pro Ala Glu  Gly Thr His Pro Gly  Ile Ala Pro 
              2255                 2260                 2265             
          Gln Ser  Arg Pro Pro Glu Gly  Lys His Val Pro Thr  Pro Arg Glu 
              2270                 2275                 2280             
          Thr Leu  Pro Pro Ile Val Thr  Phe Gln Leu Ile Pro  Lys Gly Ser 
              2285                 2290                 2295             
          Ile Ala  Gln Pro Ala Gly Ala  Ser Gln Pro Gln Ser  Thr Cys Pro 
              2300                 2305                 2310             
          Pro Ala  Val Ala Gly Pro Leu  Pro Thr Met Tyr Gln  Ile Pro Glu 
              2315                 2320                 2325             
          Met Ala  Arg Leu Pro Gly Val  Ala Phe Pro Thr Ala  Met Met Pro 
              2330                 2335                 2340             
          Gln Gln  Asp Gly Gln Val Ala  Gln Thr Ile Leu Pro  Ala Tyr His 
              2345                 2350                 2355             
          Pro Phe  Pro Ala Ser Val Gly  Lys Tyr Pro Thr Pro  Pro Ser Gln 
              2360                 2365                 2370             
          His Ser  Tyr Ala Ser Ser Asn  Ala Ala Glu Arg Thr  Pro Asn His 
              2375                 2380                 2385             
          Ser Gly  His Leu Gln Gly Glu  His Pro Tyr Leu Thr  Pro Ser Pro 
              2390                 2395                 2400             
          Asp Ser  Pro Asp Gln Trp Ser  Ser Ser Ser Pro His  Ser Ala Ser 
              2405                 2410                 2415             
          Asp Trp  Ser Asp Val Thr Thr  Ser Pro Thr Pro Gly  Ser Gly Gly 
              2420                 2425                 2430             
          Gly Gly  Gln Arg Gly Pro Gly  Thr His Met Ser Glu  Pro Pro His 
              2435                 2440                 2445             
          Ser Asn  Met Gln Val Tyr Ala  
              2450                 2455 
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  2473]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小鼠]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(2473)]]>
          <![CDATA[<223>  小鼠 Notch2，有信號序列 (胺基酸 1 至 25)]]>
          <![CDATA[<400>  73]]>
          Met Pro Ala Leu Arg Pro Ala Ala Leu Arg Ala Leu Leu Trp Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Gly Ala Gly Pro Ala His Ala Leu Gln Cys Arg Gly Gly Gln 
                      20                  25                  30          
          Glu Pro Cys Val Asn Glu Gly Thr Cys Val Thr Tyr His Asn Gly Thr 
                  35                  40                  45              
          Gly Phe Cys Arg Cys Pro Glu Gly Phe Leu Gly Glu Tyr Cys Gln His 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Pro Cys Glu Lys Asn Arg Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Val 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Gln Gly Met Leu Gly Lys Ala Thr Cys Arg Cys Ala Pro Gly Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Glu Asp Cys Gln Tyr Ser Thr Ser His Pro Cys Phe Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Arg Pro Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys His Met Leu Ser Arg Asp Thr 
                  115                 120                 125             
          Tyr Glu Cys Thr Cys Gln Val Gly Phe Thr Gly Lys Gln Cys Gln Trp 
              130                 135                 140                 
          Thr Asp Ala Cys Leu Ser His Pro Cys Glu Asn Gly Ser Thr Cys Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Ala Ser Gln Phe Ser Cys Lys Cys Pro Ala Gly Leu Thr Gly 
                          165                 170                 175     
          Gln Lys Cys Glu Ala Asp Ile Asn Glu Cys Asp Ile Pro Gly Arg Cys 
                      180                 185                 190         
          Gln His Gly Gly Thr Cys Leu Asn Leu Pro Gly Ser Tyr Arg Cys Gln 
                  195                 200                 205             
          Cys Pro Gln Gly Phe Thr Gly Gln His Cys Asp Ser Pro Tyr Val Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Ala Pro Ser Pro Cys Val Asn Gly Gly Thr Cys Arg Gln Thr Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Phe Thr Phe Glu Cys Asn Cys Leu Pro Gly Phe Glu Gly Ser Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Glu Arg Asn Ile Asp Asp Cys Pro Asn His Lys Cys Gln Asn Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Val Cys Val Asp Gly Val Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro 
                  275                 280                 285             
          Gln Trp Thr Gly Gln Phe Cys Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Leu Leu 
              290                 295                 300                 
          Gln Pro Asn Ala Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Thr Asn Arg Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Tyr Gly Cys Val Cys Val Asn Gly Trp Ser Gly Asp Asp Cys Ser 
                          325                 330                 335     
          Glu Asn Ile Asp Asp Cys Ala Tyr Ala Ser Cys Thr Pro Gly Ser Thr 
                      340                 345                 350         
          Cys Ile Asp Arg Val Ala Ser Phe Ser Cys Leu Cys Pro Glu Gly Lys 
                  355                 360                 365             
          Ala Gly Leu Leu Cys His Leu Asp Asp Ala Cys Ile Ser Asn Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          His Lys Gly Ala Leu Cys Asp Thr Asn Pro Leu Asn Gly Gln Tyr Ile 
          385                 390                 395                 400 
          Cys Thr Cys Pro Gln Gly Tyr Lys Gly Ala Asp Cys Thr Glu Asp Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Glu Cys Ala Met Ala Asn Ser Asn Pro Cys Glu His Ala Gly Lys 
                      420                 425                 430         
          Cys Val Asn Thr Asp Gly Ala Phe His Cys Glu Cys Leu Lys Gly Tyr 
                  435                 440                 445             
          Ala Gly Pro Arg Cys Glu Met Asp Ile Asn Glu Cys His Ser Asp Pro 
              450                 455                 460                 
          Cys Gln Asn Asp Ala Thr Cys Leu Asp Lys Ile Gly Gly Phe Thr Cys 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Cys Met Pro Gly Phe Lys Gly Val His Cys Glu Leu Glu Val Asn 
                          485                 490                 495     
          Glu Cys Gln Ser Asn Pro Cys Val Asn Asn Gly Gln Cys Val Asp Lys 
                      500                 505                 510         
          Val Asn Arg Phe Gln Cys Leu Cys Pro Pro Gly Phe Thr Gly Pro Val 
                  515                 520                 525             
          Cys Gln Ile Asp Ile Asp Asp Cys Ser Ser Thr Pro Cys Leu Asn Gly 
              530                 535                 540                 
          Ala Lys Cys Ile Asp His Pro Asn Gly Tyr Glu Cys Gln Cys Ala Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Phe Thr Gly Ile Leu Cys Asp Glu Asn Ile Asp Asn Cys Asp Pro 
                          565                 570                 575     
          Asp Pro Cys His His Gly Gln Cys Gln Asp Gly Ile Asp Ser Tyr Thr 
                      580                 585                 590         
          Cys Ile Cys Asn Pro Gly Tyr Met Gly Ala Ile Cys Ser Asp Gln Ile 
                  595                 600                 605             
          Asp Glu Cys Tyr Ser Ser Pro Cys Leu Asn Asp Gly Arg Cys Ile Asp 
              610                 615                 620                 
          Leu Val Asn Gly Tyr Gln Cys Asn Cys Gln Pro Gly Thr Ser Gly Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Cys Glu Ile Asn Phe Asp Asp Cys Ala Ser Asn Pro Cys Met His 
                          645                 650                 655     
          Gly Val Cys Val Asp Gly Ile Asn Arg Tyr Ser Cys Val Cys Ser Pro 
                      660                 665                 670         
          Gly Phe Thr Gly Gln Arg Cys Asn Ile Asp Ile Asp Glu Cys Ala Ser 
                  675                 680                 685             
          Asn Pro Cys Arg Lys Gly Ala Thr Cys Ile Asn Asp Val Asn Gly Phe 
              690                 695                 700                 
          Arg Cys Ile Cys Pro Glu Gly Pro His His Pro Ser Cys Tyr Ser Gln 
          705                 710                 715                 720 
          Val Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys Ile His Gly Asn Cys Thr Gly 
                          725                 730                 735     
          Gly Leu Ser Gly Tyr Lys Cys Leu Cys Asp Ala Gly Trp Val Gly Val 
                      740                 745                 750         
          Asn Cys Glu Val Asp Lys Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys Gln Asn 
                  755                 760                 765             
          Gly Gly Thr Cys Asn Asn Leu Val Asn Gly Tyr Arg Cys Thr Cys Lys 
              770                 775                 780                 
          Lys Gly Phe Lys Gly Tyr Asn Cys Gln Val Asn Ile Asp Glu Cys Ala 
          785                 790                 795                 800 
          Ser Asn Pro Cys Leu Asn Gln Gly Thr Cys Phe Asp Asp Val Ser Gly 
                          805                 810                 815     
          Tyr Thr Cys His Cys Met Leu Pro Tyr Thr Gly Lys Asn Cys Gln Thr 
                      820                 825                 830         
          Val Leu Ala Pro Cys Ser Pro Asn Pro Cys Glu Asn Ala Ala Val Cys 
                  835                 840                 845             
          Lys Glu Ala Pro Asn Phe Glu Ser Phe Ser Cys Leu Cys Ala Pro Gly 
              850                 855                 860                 
          Trp Gln Gly Lys Arg Cys Thr Val Asp Val Asp Glu Cys Ile Ser Lys 
          865                 870                 875                 880 
          Pro Cys Met Asn Asn Gly Val Cys His Asn Thr Gln Gly Ser Tyr Val 
                          885                 890                 895     
          Cys Glu Cys Pro Pro Gly Phe Ser Gly Met Asp Cys Glu Glu Asp Ile 
                      900                 905                 910         
          Asn Asp Cys Leu Ala Asn Pro Cys Gln Asn Gly Gly Ser Cys Val Asp 
                  915                 920                 925             
          His Val Asn Thr Phe Ser Cys Gln Cys His Pro Gly Phe Ile Gly Asp 
              930                 935                 940                 
          Lys Cys Gln Thr Asp Met Asn Glu Cys Leu Ser Glu Pro Cys Lys Asn 
          945                 950                 955                 960 
          Gly Gly Thr Cys Ser Asp Tyr Val Asn Ser Tyr Thr Cys Thr Cys Pro 
                          965                 970                 975     
          Ala Gly Phe His Gly Val His Cys Glu Asn Asn Ile Asp Glu Cys Thr 
                      980                 985                 990         
          Glu Ser Ser Cys Phe Asn Gly Gly  Thr Cys Val Asp Gly  Ile Asn Ser 
                  995                 1000                 1005             
          Phe Ser  Cys Leu Cys Pro Val  Gly Phe Thr Gly Pro  Phe Cys Leu 
              1010                 1015                 1020             
          His Asp  Ile Asn Glu Cys Ser  Ser Asn Pro Cys Leu  Asn Ala Gly 
              1025                 1030                 1035             
          Thr Cys  Val Asp Gly Leu Gly  Thr Tyr Arg Cys Ile  Cys Pro Leu 
              1040                 1045                 1050             
          Gly Tyr  Thr Gly Lys Asn Cys  Gln Thr Leu Val Asn  Leu Cys Ser 
              1055                 1060                 1065             
          Arg Ser  Pro Cys Lys Asn Lys  Gly Thr Cys Val Gln  Glu Lys Ala 
              1070                 1075                 1080             
          Arg Pro  His Cys Leu Cys Pro  Pro Gly Trp Asp Gly  Ala Tyr Cys 
              1085                 1090                 1095             
          Asp Val  Leu Asn Val Ser Cys  Lys Ala Ala Ala Leu  Gln Lys Gly 
              1100                 1105                 1110             
          Val Pro  Val Glu His Leu Cys  Gln His Ser Gly Ile  Cys Ile Asn 
              1115                 1120                 1125             
          Ala Gly  Asn Thr His His Cys  Gln Cys Pro Leu Gly  Tyr Thr Gly 
              1130                 1135                 1140             
          Ser Tyr  Cys Glu Glu Gln Leu  Asp Glu Cys Ala Ser  Asn Pro Cys 
              1145                 1150                 1155             
          Gln His  Gly Ala Thr Cys Asn  Asp Phe Ile Gly Gly  Tyr Arg Cys 
              1160                 1165                 1170             
          Glu Cys  Val Pro Gly Tyr Gln  Gly Val Asn Cys Glu  Tyr Glu Val 
              1175                 1180                 1185             
          Asp Glu  Cys Gln Asn Gln Pro  Cys Gln Asn Gly Gly  Thr Cys Ile 
              1190                 1195                 1200             
          Asp Leu  Val Asn His Phe Lys  Cys Ser Cys Pro Pro  Gly Thr Arg 
              1205                 1210                 1215             
          Gly Leu  Leu Cys Glu Glu Asn  Ile Asp Glu Cys Ala  Gly Gly Pro 
              1220                 1225                 1230             
          His Cys  Leu Asn Gly Gly Gln  Cys Val Asp Arg Ile  Gly Gly Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Thr Cys  Arg Cys Leu Pro Gly  Phe Ala Gly Glu Arg  Cys Glu Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Asp Ile  Asn Glu Cys Leu Ser  Asn Pro Cys Ser Ser  Glu Gly Ser 
              1265                 1270                 1275             
          Leu Asp  Cys Val Gln Leu Lys  Asn Asn Tyr Asn Cys  Ile Cys Arg 
              1280                 1285                 1290             
          Ser Ala  Phe Thr Gly Arg His  Cys Glu Thr Phe Leu  Asp Val Cys 
              1295                 1300                 1305             
          Pro Gln  Lys Pro Cys Leu Asn  Gly Gly Thr Cys Ala  Val Ala Ser 
              1310                 1315                 1320             
          Asn Met  Pro Asp Gly Phe Ile  Cys Arg Cys Pro Pro  Gly Phe Ser 
              1325                 1330                 1335             
          Gly Ala  Arg Cys Gln Ser Ser  Cys Gly Gln Val Lys  Cys Arg Arg 
              1340                 1345                 1350             
          Gly Glu  Gln Cys Ile His Thr  Asp Ser Gly Pro Arg  Cys Phe Cys 
              1355                 1360                 1365             
          Leu Asn  Pro Lys Asp Cys Glu  Ser Gly Cys Ala Ser  Asn Pro Cys 
              1370                 1375                 1380             
          Gln His  Gly Gly Thr Cys Tyr  Pro Gln Arg Gln Pro  Pro His Tyr 
              1385                 1390                 1395             
          Ser Cys  Arg Cys Pro Pro Ser  Phe Gly Gly Ser His  Cys Glu Leu 
              1400                 1405                 1410             
          Tyr Thr  Ala Pro Thr Ser Thr  Pro Pro Ala Thr Cys  Gln Ser Gln 
              1415                 1420                 1425             
          Tyr Cys  Ala Asp Lys Ala Arg  Asp Gly Ile Cys Asp  Glu Ala Cys 
              1430                 1435                 1440             
          Asn Ser  His Ala Cys Gln Trp  Asp Gly Gly Asp Cys  Ser Leu Thr 
              1445                 1450                 1455             
          Met Glu  Asp Pro Trp Ala Asn  Cys Thr Ser Thr Leu  Arg Cys Trp 
              1460                 1465                 1470             
          Glu Tyr  Ile Asn Asn Gln Cys  Asp Glu Gln Cys Asn  Thr Ala Glu 
              1475                 1480                 1485             
          Cys Leu  Phe Asp Asn Phe Glu  Cys Gln Arg Asn Ser  Lys Thr Cys 
              1490                 1495                 1500             
          Lys Tyr  Asp Lys Tyr Cys Ala  Asp His Phe Lys Asp  Asn His Cys 
              1505                 1510                 1515             
          Asp Gln  Gly Cys Asn Ser Glu  Glu Cys Gly Trp Asp  Gly Leu Asp 
              1520                 1525                 1530             
          Cys Ala  Ser Asp Gln Pro Glu  Asn Leu Ala Glu Gly  Thr Leu Ile 
              1535                 1540                 1545             
          Ile Val  Val Leu Leu Pro Pro  Glu Gln Leu Leu Gln  Asp Ser Arg 
              1550                 1555                 1560             
          Ser Phe  Leu Arg Ala Leu Gly  Thr Leu Leu His Thr  Asn Leu Arg 
              1565                 1570                 1575             
          Ile Lys  Gln Asp Ser Gln Gly  Ala Leu Met Val Tyr  Pro Tyr Phe 
              1580                 1585                 1590             
          Gly Glu  Lys Ser Ala Ala Met  Lys Lys Gln Lys Met  Thr Arg Arg 
              1595                 1600                 1605             
          Ser Leu  Pro Glu Glu Gln Glu  Gln Glu Gln Glu Val  Ile Gly Ser 
              1610                 1615                 1620             
          Lys Ile  Phe Leu Glu Ile Asp  Asn Arg Gln Cys Val  Gln Asp Ser 
              1625                 1630                 1635             
          Asp Gln  Cys Phe Lys Asn Thr  Asp Ala Ala Ala Ala  Leu Leu Ala 
              1640                 1645                 1650             
          Ser His  Ala Ile Gln Gly Thr  Leu Ser Tyr Pro Leu  Val Ser Val 
              1655                 1660                 1665             
          Phe Ser  Glu Leu Glu Ser Pro  Arg Asn Ala Gln Leu  Leu Tyr Leu 
              1670                 1675                 1680             
          Leu Ala  Val Ala Val Val Ile  Ile Leu Phe Phe Ile  Leu Leu Gly 
              1685                 1690                 1695             
          Val Ile  Met Ala Lys Arg Lys  Arg Lys His Gly Phe  Leu Trp Leu 
              1700                 1705                 1710             
          Pro Glu  Gly Phe Thr Leu Arg  Arg Asp Ser Ser Asn  His Lys Arg 
              1715                 1720                 1725             
          Arg Glu  Pro Val Gly Gln Asp  Ala Val Gly Leu Lys  Asn Leu Ser 
              1730                 1735                 1740             
          Val Gln  Val Ser Glu Ala Asn  Leu Ile Gly Ser Gly  Thr Ser Glu 
              1745                 1750                 1755             
          His Trp  Val Asp Asp Glu Gly  Pro Gln Pro Lys Lys  Ala Lys Ala 
              1760                 1765                 1770             
          Glu Asp  Glu Ala Leu Leu Ser  Glu Asp Asp Pro Ile  Asp Arg Arg 
              1775                 1780                 1785             
          Pro Trp  Thr Gln Gln His Leu  Glu Ala Ala Asp Ile  Arg His Thr 
              1790                 1795                 1800             
          Pro Ser  Leu Ala Leu Thr Pro  Pro Gln Ala Glu Gln  Glu Val Asp 
              1805                 1810                 1815             
          Val Leu  Asp Val Asn Val Arg  Gly Pro Asp Gly Cys  Thr Pro Leu 
              1820                 1825                 1830             
          Met Leu  Ala Ser Leu Arg Gly  Gly Ser Ser Asp Leu  Ser Asp Glu 
              1835                 1840                 1845             
          Asp Glu  Asp Ala Glu Asp Ser  Ser Ala Asn Ile Ile  Thr Asp Leu 
              1850                 1855                 1860             
          Val Tyr  Gln Gly Ala Ser Leu  Gln Ala Gln Thr Asp  Arg Thr Gly 
              1865                 1870                 1875             
          Glu Met  Ala Leu His Leu Ala  Ala Arg Tyr Ser Arg  Ala Asp Ala 
              1880                 1885                 1890             
          Ala Lys  Arg Leu Leu Asp Ala  Gly Ala Asp Ala Asn  Ala Gln Asp 
              1895                 1900                 1905             
          Asn Met  Gly Arg Cys Pro Leu  His Ala Ala Val Ala  Ala Asp Ala 
              1910                 1915                 1920             
          Gln Gly  Val Phe Gln Ile Leu  Ile Arg Asn Arg Val  Thr Asp Leu 
              1925                 1930                 1935             
          Asp Ala  Arg Met Asn Asp Gly  Thr Thr Pro Leu Ile  Leu Ala Ala 
              1940                 1945                 1950             
          Arg Leu  Ala Val Glu Gly Met  Val Ala Glu Leu Ile  Asn Cys Gln 
              1955                 1960                 1965             
          Ala Asp  Val Asn Ala Val Asp  Asp His Gly Lys Ser  Ala Leu His 
              1970                 1975                 1980             
          Trp Ala  Ala Ala Val Asn Asn  Val Glu Ala Thr Leu  Leu Leu Leu 
              1985                 1990                 1995             
          Lys Asn  Gly Ala Asn Arg Asp  Met Gln Asp Asn Lys  Glu Glu Thr 
              2000                 2005                 2010             
          Pro Leu  Phe Leu Ala Ala Arg  Glu Gly Ser Tyr Glu  Ala Ala Lys 
              2015                 2020                 2025             
          Ile Leu  Leu Asp His Phe Ala  Asn Arg Asp Ile Thr  Asp His Met 
              2030                 2035                 2040             
          Asp Arg  Leu Pro Arg Asp Val  Ala Arg Asp Arg Met  His His Asp 
              2045                 2050                 2055             
          Ile Val  Arg Leu Leu Asp Glu  Tyr Asn Val Thr Pro  Ser Pro Pro 
              2060                 2065                 2070             
          Gly Thr  Val Leu Thr Ser Ala  Leu Ser Pro Val Leu  Cys Gly Pro 
              2075                 2080                 2085             
          Asn Arg  Ser Phe Leu Ser Leu  Lys His Thr Pro Met  Gly Lys Lys 
              2090                 2095                 2100             
          Ala Arg  Arg Pro Asn Thr Lys  Ser Thr Met Pro Thr  Ser Leu Pro 
              2105                 2110                 2115             
          Asn Leu  Ala Lys Glu Ala Lys  Asp Ala Lys Gly Ser  Arg Arg Lys 
              2120                 2125                 2130             
          Lys Cys  Leu Asn Glu Lys Val  Gln Leu Ser Glu Ser  Ser Val Thr 
              2135                 2140                 2145             
          Leu Ser  Pro Val Asp Ser Leu  Glu Ser Pro His Thr  Tyr Val Ser 
              2150                 2155                 2160             
          Asp Ala  Thr Ser Ser Pro Met  Ile Thr Ser Pro Gly  Ile Leu Gln 
              2165                 2170                 2175             
          Ala Ser  Pro Thr Pro Leu Leu  Ala Ala Ala Ala Pro  Ala Ala Pro 
              2180                 2185                 2190             
          Val His  Thr Gln His Ala Leu  Ser Phe Ser Asn Leu  His Asp Met 
              2195                 2200                 2205             
          Gln Pro  Leu Ala Pro Gly Ala  Ser Thr Val Leu Pro  Ser Val Ser 
              2210                 2215                 2220             
          Gln Leu  Leu Ser His His His  Ile Ala Pro Pro Gly  Ser Ser Ser 
              2225                 2230                 2235             
          Ala Gly  Ser Leu Gly Arg Leu  His Pro Val Pro Val  Pro Ala Asp 
              2240                 2245                 2250             
          Trp Met  Asn Arg Val Glu Met  Asn Glu Thr Gln Tyr  Ser Glu Met 
              2255                 2260                 2265             
          Phe Gly  Met Val Leu Ala Pro  Ala Glu Gly Ala His  Pro Gly Ile 
              2270                 2275                 2280             
          Ala Ala  Pro Gln Ser Arg Pro  Pro Glu Gly Lys His  Met Ser Thr 
              2285                 2290                 2295             
          Gln Arg  Glu Pro Leu Pro Pro  Ile Val Thr Phe Gln  Leu Ile Pro 
              2300                 2305                 2310             
          Lys Gly  Ser Ile Ala Gln Ala  Ala Gly Ala Pro Gln  Thr Gln Ser 
              2315                 2320                 2325             
          Ser Cys  Pro Pro Ala Val Ala  Gly Pro Leu Pro Ser  Met Tyr Gln 
              2330                 2335                 2340             
          Ile Pro  Glu Met Pro Arg Leu  Pro Ser Val Ala Phe  Pro Pro Thr 
              2345                 2350                 2355             
          Met Met  Pro Gln Gln Glu Gly  Gln Val Ala Gln Thr  Ile Val Pro 
              2360                 2365                 2370             
          Thr Tyr  His Pro Phe Pro Ala  Ser Val Gly Lys Tyr  Pro Thr Pro 
              2375                 2380                 2385             
          Pro Ser  Gln His Ser Tyr Ala  Ser Ser Asn Ala Ala  Glu Arg Thr 
              2390                 2395                 2400             
          Pro Ser  His Gly Gly His Leu  Gln Gly Glu His Pro  Tyr Leu Thr 
              2405                 2410                 2415             
          Pro Ser  Pro Glu Ser Pro Asp  Gln Trp Ser Ser Ser  Ser Pro His 
              2420                 2425                 2430             
          Ser Ala  Ser Asp Trp Ser Asp  Val Thr Thr Ser Pro  Thr Pro Gly 
              2435                 2440                 2445             
          Gly Gly  Gly Gly Gly Gln Arg  Gly Pro Gly Thr His  Met Ser Glu 
              2450                 2455                 2460             
          Pro Pro  His Ser Asn Met Gln  Val Tyr Ala 
              2465                 2470             
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  212]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  74]]>
          Ala Gly Ser Asp Ser Leu Tyr Val Pro Cys Ala Pro Ser Pro Cys Val 
          1               5                   10                  15      
          Asn Gly Gly Thr Cys Arg Gln Thr Gly Asp Phe Thr Phe Glu Cys Asn 
                      20                  25                  30          
          Cys Leu Pro Gly Phe Glu Gly Ser Thr Cys Glu Arg Asn Ile Asp Asp 
                  35                  40                  45              
          Cys Pro Asn His Arg Cys Gln Asn Gly Gly Val Cys Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro Gln Trp Thr Gly Gln Phe Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Leu Leu Gln Pro Asn Ala Cys Gln Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Thr Cys Ala Asn Arg Asn Gly Gly Tyr Gly Cys Val Cys Val 
                      100                 105                 110         
          Asn Gly Trp Ser Gly Asp Asp Cys Ser Glu Asn Ile Asp Asp Cys Ala 
                  115                 120                 125             
          Phe Ala Ser Cys Thr Pro Gly Ser Thr Cys Ile Asp Arg Val Ala Ser 
              130                 135                 140                 
          Phe Ser Cys Met Cys Pro Glu Gly Lys Ala Gly Leu Leu Cys His Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Asp Ala Cys Ile Ser Asn Pro Cys His Lys Gly Ala Leu Cys Asp 
                          165                 170                 175     
          Thr Asn Pro Leu Asn Gly Gln Tyr Ile Cys Thr Cys Pro Gln Gly Tyr 
                      180                 185                 190         
          Lys Gly Ala Asp Cys Thr Glu Asp Val Asp Glu Gly Asn Ser His His 
                  195                 200                 205             
          His His His His 
              210         
          <![CDATA[<210>  75]]>
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          <![CDATA[<400>  75]]>
          Ala Gly Ser Asp Ser Pro Tyr Val Pro Cys Ala Pro Ser Pro Cys Val 
          1               5                   10                  15      
          Asn Gly Gly Thr Cys Arg Gln Thr Gly Asp Phe Thr Phe Glu Cys Asn 
                      20                  25                  30          
          Cys Leu Pro Gly Phe Glu Gly Ser Thr Cys Glu Arg Asn Ile Asp Asp 
                  35                  40                  45              
          Cys Pro Asn His Lys Cys Gln Asn Gly Gly Val Cys Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro Gln Trp Thr Gly Gln Phe Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Leu Leu Gln Pro Asn Ala Cys Gln Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Thr Cys Thr Asn Arg Asn Gly Gly Tyr Gly Cys Val Cys Val 
                      100                 105                 110         
          Asn Gly Trp Ser Gly Asp Asp Cys Ser Glu Asn Ile Asp Asp Cys Ala 
                  115                 120                 125             
          Tyr Ala Ser Cys Thr Pro Gly Ser Thr Cys Ile Asp Arg Val Ala Ser 
              130                 135                 140                 
          Phe Ser Cys Leu Cys Pro Glu Gly Lys Ala Gly Leu Leu Cys His Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Asp Ala Cys Ile Ser Asn Pro Cys His Lys Gly Ala Leu Cys Asp 
                          165                 170                 175     
          Thr Asn Pro Leu Asn Gly Gln Tyr Ile Cys Thr Cys Pro Gln Gly Tyr 
                      180                 185                 190         
          Lys Gly Ala Asp Cys Thr Glu Asp Val Asp Glu Gly Asn Ser Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Asn Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His Glu Asn Leu Tyr 
              210                 215                 220                 
          Phe Gln Gly His His His His His His His His 
          225                 230                 235 
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          Ala Gly Ser Asp Asn Pro Tyr Val Pro Cys Ala Pro Ser Pro Cys Val 
          1               5                   10                  15      
          Asn Gly Gly Thr Cys Arg Gln Thr Gly Asp Phe Thr Phe Glu Cys Ser 
                      20                  25                  30          
          Cys Leu Pro Gly Phe Glu Gly Ser Thr Cys Glu Arg Asn Ile Asp Asp 
                  35                  40                  45              
          Cys Pro Asn His Arg Cys Gln Asn Gly Gly Val Cys Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro Gln Trp Thr Gly Gln Phe Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Leu Leu Gln Pro Asn Ala Cys Gln Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Thr Cys Thr Asn Arg Asn Gly Gly Tyr Gly Cys Val Cys Val 
                      100                 105                 110         
          Asn Gly Trp Ser Gly Asp Asp Cys Ser Glu Asn Ile Asp Asp Cys Ala 
                  115                 120                 125             
          Phe Ala Ser Cys Thr Pro Gly Ser Thr Cys Ile Asp Arg Val Ala Ser 
              130                 135                 140                 
          Phe Ser Cys Met Cys Pro Glu Gly Lys Ala Gly Leu Leu Cys His Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Asp Ala Cys Ile Ser Asn Pro Cys His Lys Gly Ala Leu Cys Asp 
                          165                 170                 175     
          Thr Asn Pro Leu Asn Gly His Tyr Ile Cys Thr Cys Pro Gln Gly Tyr 
                      180                 185                 190         
          Lys Gly Ala Asp Cys Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Ala Met Thr Asn 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Pro Cys Glu His Ala Gly Lys Cys Val Asn Thr Asp Gly Ala 
              210                 215                 220                 
          Phe His Cys Glu Cys Leu Lys Gly Tyr Ala Gly Pro Arg Cys Glu Met 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Ile Asn Glu Cys His Ser Asp Pro Cys Gln Asn Asp Ala Thr Cys 
                          245                 250                 255     
          Leu Asp Lys Ile Gly Gly Phe Thr Cys Leu Cys Met Pro Gly Phe Lys 
                      260                 265                 270         
          Gly Val His Cys Glu Ile Glu Ile Asn Glu Gly Asn Ser Gly Leu Asn 
                  275                 280                 285             
          Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His Glu Asn Leu Tyr Phe 
              290                 295                 300                 
          Gln Gly His His His His His His His His 
          305                 310                 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：huNotch2-EGF6-12.R268K]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          Ala Gly Ser Asp Ser Leu Tyr Val Pro Cys Ala Pro Ser Pro Cys Val 
          1               5                   10                  15      
          Asn Gly Gly Thr Cys Arg Gln Thr Gly Asp Phe Thr Phe Glu Cys Asn 
                      20                  25                  30          
          Cys Leu Pro Gly Phe Glu Gly Ser Thr Cys Glu Arg Asn Ile Asp Asp 
                  35                  40                  45              
          Cys Pro Asn His Lys Cys Gln Asn Gly Gly Val Cys Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro Gln Trp Thr Gly Gln Phe Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Leu Leu Gln Pro Asn Ala Cys Gln Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Thr Cys Ala Asn Arg Asn Gly Gly Tyr Gly Cys Val Cys Val 
                      100                 105                 110         
          Asn Gly Trp Ser Gly Asp Asp Cys Ser Glu Asn Ile Asp Asp Cys Ala 
                  115                 120                 125             
          Phe Ala Ser Cys Thr Pro Gly Ser Thr Cys Ile Asp Arg Val Ala Ser 
              130                 135                 140                 
          Phe Ser Cys Met Cys Pro Glu Gly Lys Ala Gly Leu Leu Cys His Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Asp Ala Cys Ile Ser Asn Pro Cys His Lys Gly Ala Leu Cys Asp 
                          165                 170                 175     
          Thr Asn Pro Leu Asn Gly Gln Tyr Ile Cys Thr Cys Pro Gln Gly Tyr 
                      180                 185                 190         
          Lys Gly Ala Asp Cys Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Ala Met Ala Asn 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Pro Cys Glu His Ala Gly Lys Cys Val Asn Thr Asp Gly Ala 
              210                 215                 220                 
          Phe His Cys Glu Cys Leu Lys Gly Tyr Ala Gly Pro Arg Cys Glu Met 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Ile Asn Glu Cys His Ser Asp Pro Cys Gln Asn Asp Ala Thr Cys 
                          245                 250                 255     
          Leu Asp Lys Ile Gly Gly Phe Thr Cys Leu Cys Met Pro Gly Phe Lys 
                      260                 265                 270         
          Gly Val His Cys Glu Gly Asn Ser Gly Leu Asn Asp Ile Phe Glu Ala 
                  275                 280                 285             
          Gln Lys Ile Glu Trp His Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly His His His 
              290                 295                 300                 
          His His His His His 
          305                 
          <![CDATA[<210>  78]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：muNotch2-EGF6-12.K268R]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          Ala Gly Ser Asp Ser Pro Tyr Val Pro Cys Ala Pro Ser Pro Cys Val 
          1               5                   10                  15      
          Asn Gly Gly Thr Cys Arg Gln Thr Gly Asp Phe Thr Phe Glu Cys Asn 
                      20                  25                  30          
          Cys Leu Pro Gly Phe Glu Gly Ser Thr Cys Glu Arg Asn Ile Asp Asp 
                  35                  40                  45              
          Cys Pro Asn His Arg Cys Gln Asn Gly Gly Val Cys Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro Gln Trp Thr Gly Gln Phe Cys 
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          Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Leu Leu Gln Pro Asn Ala Cys Gln Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Thr Cys Thr Asn Arg Asn Gly Gly Tyr Gly Cys Val Cys Val 
                      100                 105                 110         
          Asn Gly Trp Ser Gly Asp Asp Cys Ser Glu Asn Ile Asp Asp Cys Ala 
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          Phe Ser Cys Leu Cys Pro Glu Gly Lys Ala Gly Leu Leu Cys His Leu 
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          Asp Asp Ala Cys Ile Ser Asn Pro Cys His Lys Gly Ala Leu Cys Asp 
                          165                 170                 175     
          Thr Asn Pro Leu Asn Gly Gln Tyr Ile Cys Thr Cys Pro Gln Gly Tyr 
                      180                 185                 190         
          Lys Gly Ala Asp Cys Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Ala Met Ala Asn 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Pro Cys Glu His Ala Gly Lys Cys Val Asn Thr Asp Gly Ala 
              210                 215                 220                 
          Phe His Cys Glu Cys Leu Lys Gly Tyr Ala Gly Pro Arg Cys Glu Met 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Ile Asn Glu Cys His Ser Asp Pro Cys Gln Asn Asp Ala Thr Cys 
                          245                 250                 255     
          Leu Asp Lys Ile Gly Gly Phe Thr Cys Leu Cys Met Pro Gly Phe Lys 
                      260                 265                 270         
          Gly Val His Cys Glu Leu Glu Val Asn Glu Gly Asn Ser Gly Leu Asn 
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          Gln Gly His His His His His His His His 
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          <![CDATA[<210>  79]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：ratNotch2-EGF6-10]]>
          <![CDATA[<400>  79]]>
          Ala Gly Ser Asp Ser Pro Tyr Val Pro Cys Ala Pro Ser Pro Cys Val 
          1               5                   10                  15      
          Asn Gly Gly Thr Cys Arg Gln Thr Gly Asp Phe Thr Ser Glu Cys His 
                      20                  25                  30          
          Cys Leu Pro Gly Phe Glu Gly Ser Asn Cys Glu Arg Asn Ile Asp Asp 
                  35                  40                  45              
          Cys Pro Asn His Lys Cys Gln Asn Gly Gly Val Cys Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro Gln Trp Thr Gly Gln Phe Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Leu Leu Gln Pro Asn Ala Cys Gln Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Thr Cys Thr Asn Arg Asn Gly Gly Tyr Gly Cys Val Cys Val 
                      100                 105                 110         
          Asn Gly Trp Ser Gly Asp Asp Cys Ser Glu Asn Ile Asp Asp Cys Ala 
                  115                 120                 125             
          Phe Ala Ser Cys Thr Pro Gly Ser Thr Cys Ile Asp Arg Val Ala Ser 
              130                 135                 140                 
          Phe Ser Cys Leu Cys Pro Glu Gly Lys Ala Gly Leu Leu Cys His Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Asp Ala Cys Ile Ser Asn Pro Cys His Lys Gly Ala Leu Cys Asp 
                          165                 170                 175     
          Thr Asn Pro Leu Asn Gly Gln Tyr Ile Cys Thr Cys Pro Gln Ala Tyr 
                      180                 185                 190         
          Lys Gly Ala Asp Cys Thr Glu Asp Val Asp Glu Gly Asn Ser Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Asn Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His Glu Asn Leu Tyr 
              210                 215                 220                 
          Phe Gln Gly His His His His His His His His 
          225                 230                 235 
          <![CDATA[<210>  80]]>
          <![CDATA[<211>  37]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：muNotch2 EGF7 (胺基酸 260 至 296)]]>
          <![CDATA[<400>  80]]>
          Asn Ile Asp Asp Cys Pro Asn His Lys Cys Gln Asn Gly Gly Val Cys 
          1               5                   10                  15      
          Val Asp Gly Val Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro Gln Trp Thr 
                      20                  25                  30          
          Gly Gln Phe Cys Thr 
                  35          
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  2471]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  鼠屬]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(2471)]]>
          <![CDATA[<223> 大鼠 Notch2，有信號序列 (胺基酸 1 至 25)]]>
          <![CDATA[<400>  81]]>
          Met Pro Ala Leu Arg Pro Ala Ala Leu Arg Ala Leu Leu Trp Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Gly Ala Gly Pro Ala His Ala Leu Gln Cys Arg Gly Gly Gln 
                      20                  25                  30          
          Glu Pro Cys Val Asn Glu Gly Thr Cys Val Thr Tyr His Asn Gly Thr 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Cys Arg Cys Pro Glu Gly Phe Leu Gly Glu Tyr Cys Gln His 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Pro Cys Glu Lys Asn Arg Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gln Ala Met Leu Gly Lys Ala Thr Cys Arg Cys Ala Pro Gly Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Glu Asp Cys Gln Tyr Ser Thr Ser His Pro Cys Phe Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Arg Pro Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys His Met Leu Ser Trp Asp Thr 
                  115                 120                 125             
          Tyr Glu Cys Thr Cys Gln Val Gly Phe Thr Gly Lys Gln Cys Gln Trp 
              130                 135                 140                 
          Thr Asp Val Cys Leu Ser His Pro Cys Glu Asn Gly Ser Thr Cys Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Ala Asn Gln Phe Ser Cys Arg Cys Pro Ala Gly Ile Thr Gly 
                          165                 170                 175     
          Gln Lys Cys Asp Ala Asp Ile Asn Glu Cys Asp Ile Pro Gly Arg Cys 
                      180                 185                 190         
          Gln His Gly Gly Thr Cys Leu Asn Leu Pro Gly Ser Tyr Arg Cys Gln 
                  195                 200                 205             
          Cys Pro Gln Arg Phe Thr Gly Gln His Cys Asp Ser Pro Tyr Val Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Ala Pro Ser Pro Cys Val Asn Gly Gly Thr Cys Arg Gln Thr Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Phe Thr Ser Glu Cys His Cys Leu Pro Gly Phe Glu Gly Ser Asn 
                          245                 250                 255     
          Cys Glu Arg Asn Ile Asp Asp Cys Pro Asn His Lys Cys Gln Asn Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Val Cys Val Asp Gly Val Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro 
                  275                 280                 285             
          Gln Trp Thr Gly Gln Phe Cys Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Leu Leu 
              290                 295                 300                 
          Gln Pro Asn Ala Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Thr Asn Arg Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Tyr Gly Cys Val Cys Val Asn Gly Trp Ser Gly Asp Asp Cys Ser 
                          325                 330                 335     
          Glu Asn Ile Asp Asp Cys Ala Phe Ala Ser Cys Thr Pro Gly Ser Thr 
                      340                 345                 350         
          Cys Ile Asp Arg Val Ala Ser Phe Ser Cys Leu Cys Pro Glu Gly Lys 
                  355                 360                 365             
          Ala Gly Leu Leu Cys His Leu Asp Asp Ala Cys Ile Ser Asn Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          His Lys Gly Ala Leu Cys Asp Thr Asn Pro Leu Asn Gly Gln Tyr Ile 
          385                 390                 395                 400 
          Cys Thr Cys Pro Gln Ala Tyr Lys Gly Ala Asp Cys Thr Glu Asp Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Glu Cys Ala Met Ala Asn Ser Asn Pro Cys Glu His Ala Gly Lys 
                      420                 425                 430         
          Cys Val Asn Thr Asp Gly Ala Phe His Cys Glu Cys Leu Lys Gly Tyr 
                  435                 440                 445             
          Ala Gly Pro Arg Cys Glu Met Asp Ile Asn Glu Cys His Ser Asp Pro 
              450                 455                 460                 
          Cys Gln Asn Asp Ala Thr Cys Leu Asp Lys Ile Gly Gly Phe Thr Cys 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Cys Met Pro Gly Phe Lys Gly Val His Cys Glu Leu Glu Val Asn 
                          485                 490                 495     
          Glu Cys Gln Ser Asn Pro Cys Val Asn Asn Gly Gln Cys Val Asp Lys 
                      500                 505                 510         
          Val Asn Arg Phe Gln Cys Leu Cys Pro Pro Gly Phe Thr Gly Pro Val 
                  515                 520                 525             
          Cys Gln Ile Asp Ile Asp Asp Cys Ser Ser Thr Pro Cys Leu Asn Gly 
              530                 535                 540                 
          Ala Lys Cys Ile Asp His Pro Asn Gly Tyr Glu Cys Gln Cys Ala Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Phe Thr Gly Thr Leu Cys Asp Glu Asn Ile Asp Asn Cys Asp Pro 
                          565                 570                 575     
          Asp Pro Cys His His Gly Gln Cys Gln Asp Gly Ile Asp Ser Tyr Thr 
                      580                 585                 590         
          Cys Ile Cys Asn Pro Gly Tyr Met Gly Ala Ile Cys Ser Asp Gln Ile 
                  595                 600                 605             
          Asp Glu Cys Tyr Ser Ser Pro Cys Leu Asn Asp Gly Arg Cys Ile Asp 
              610                 615                 620                 
          Leu Val Asn Gly Tyr Gln Cys Asn Cys Gln Pro Gly Thr Ser Gly Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Cys Glu Ile Asn Phe Asp Asp Cys Ala Ser Asn Pro Cys Leu His 
                          645                 650                 655     
          Gly Ala Cys Val Asp Gly Ile Asn Arg Tyr Ser Cys Val Cys Ser Pro 
                      660                 665                 670         
          Gly Phe Thr Gly Gln Arg Cys Asn Ile Asp Ile Asp Glu Cys Ala Ser 
                  675                 680                 685             
          Asn Pro Cys Arg Lys Asp Ala Thr Cys Ile Asn Asp Val Asn Gly Phe 
              690                 695                 700                 
          Arg Cys Met Cys Pro Glu Gly Pro His His Pro Ser Cys Tyr Ser Gln 
          705                 710                 715                 720 
          Val Asn Glu Cys Leu Ser Ser Pro Cys Ile His Gly Asn Cys Thr Gly 
                          725                 730                 735     
          Gly Leu Ser Gly Tyr Lys Cys Leu Cys Asp Ala Gly Trp Val Gly Ile 
                      740                 745                 750         
          Asn Cys Glu Val Asp Lys Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys Gln Asn 
                  755                 760                 765             
          Gly Gly Thr Cys Asn Asn Leu Val Asn Gly Tyr Arg Cys Thr Cys Lys 
              770                 775                 780                 
          Lys Gly Phe Lys Gly Tyr Asn Cys Gln Val Asn Ile Asp Glu Cys Ala 
          785                 790                 795                 800 
          Ser Asn Pro Cys Leu Asn Gln Gly Thr Cys Leu Asp Asp Val Ser Gly 
                          805                 810                 815     
          Tyr Thr Cys His Cys Met Leu Pro Tyr Thr Gly Lys Asn Cys Gln Thr 
                      820                 825                 830         
          Val Leu Ala Pro Cys Ser Pro Asn Pro Cys Glu Asn Ala Ala Val Cys 
                  835                 840                 845             
          Lys Glu Ala Pro Asn Phe Glu Ser Phe Thr Cys Leu Cys Ala Pro Gly 
              850                 855                 860                 
          Trp Gln Gly Gln Arg Cys Thr Val Asp Val Asp Glu Cys Val Ser Lys 
          865                 870                 875                 880 
          Pro Cys Met Asn Asn Gly Ile Cys His Asn Thr Gln Gly Ser Tyr Met 
                          885                 890                 895     
          Cys Glu Cys Pro Pro Gly Phe Ser Gly Met Asp Cys Glu Glu Asp Ile 
                      900                 905                 910         
          Asn Asp Cys Leu Ala Asn Pro Cys Gln Asn Gly Gly Ser Cys Val Asp 
                  915                 920                 925             
          Lys Val Asn Thr Phe Ser Cys Leu Cys Leu Pro Gly Phe Val Gly Asp 
              930                 935                 940                 
          Lys Cys Gln Thr Asp Met Asn Glu Cys Leu Ser Glu Pro Cys Lys Asn 
          945                 950                 955                 960 
          Gly Gly Thr Cys Ser Asp Tyr Val Asn Ser Tyr Thr Cys Thr Cys Pro 
                          965                 970                 975     
          Ala Gly Phe His Gly Val His Cys Glu Asn Asn Ile Asp Glu Cys Thr 
                      980                 985                 990         
          Glu Ser Ser Cys Phe Asn Gly Gly  Thr Cys Val Asp Gly  Ile Asn Ser 
                  995                 1000                 1005             
          Phe Ser  Cys Leu Cys Pro Val  Gly Phe Thr Gly Pro  Phe Cys Leu 
              1010                 1015                 1020             
          His Asp  Ile Asn Glu Cys Ser  Ser Asn Pro Cys Leu  Asn Ser Gly 
              1025                 1030                 1035             
          Thr Cys  Val Asp Gly Leu Gly  Thr Tyr Arg Cys Thr  Cys Pro Leu 
              1040                 1045                 1050             
          Gly Tyr  Thr Gly Lys Asn Cys  Gln Thr Leu Val Asn  Leu Cys Ser 
              1055                 1060                 1065             
          Pro Ser  Pro Cys Lys Asn Lys  Gly Thr Cys Ala Gln  Glu Lys Ala 
              1070                 1075                 1080             
          Arg Pro  Arg Cys Leu Cys Pro  Pro Gly Trp Asp Gly  Ala Tyr Cys 
              1085                 1090                 1095             
          Asp Val  Leu Asn Val Ser Cys  Lys Ala Ala Ala Leu  Gln Lys Gly 
              1100                 1105                 1110             
          Val Pro  Val Glu His Leu Cys  Gln His Ser Gly Ile  Cys Ile Asn 
              1115                 1120                 1125             
          Ala Gly  Asn Thr His His Cys  Gln Cys Pro Leu Gly  Tyr Thr Gly 
              1130                 1135                 1140             
          Ser Tyr  Cys Glu Glu Gln Leu  Asp Glu Cys Ala Ser  Asn Pro Cys 
              1145                 1150                 1155             
          Gln His  Gly Ala Thr Cys Ser  Asp Phe Ile Gly Gly  Tyr Arg Cys 
              1160                 1165                 1170             
          Glu Cys  Val Pro Gly Tyr Gln  Gly Val Asn Cys Glu  Tyr Glu Val 
              1175                 1180                 1185             
          Asp Glu  Cys Gln Asn Gln Pro  Cys Gln Asn Gly Gly  Thr Cys Ile 
              1190                 1195                 1200             
          Asp Leu  Val Asn His Phe Lys  Cys Ser Cys Pro Pro  Gly Thr Arg 
              1205                 1210                 1215             
          Gly Leu  Leu Cys Glu Glu Asn  Ile Asp Asp Cys Ala  Gly Ala Pro 
              1220                 1225                 1230             
          His Cys  Leu Asn Gly Gly Gln  Cys Val Asp Arg Ile  Gly Gly Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Ser Cys  Arg Cys Leu Pro Gly  Phe Ala Gly Glu Arg  Cys Glu Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Asp Ile  Asn Glu Cys Leu Ser  Asn Pro Cys Ser Ser  Glu Gly Ser 
              1265                 1270                 1275             
          Leu Asp  Cys Ile Gln Leu Lys  Asn Asn Tyr Gln Cys  Val Cys Arg 
              1280                 1285                 1290             
          Ser Ala  Phe Thr Gly Arg His  Cys Glu Thr Phe Leu  Asp Val Cys 
              1295                 1300                 1305             
          Pro Gln  Lys Pro Cys Leu Asn  Gly Gly Thr Cys Ala  Val Ala Ser 
              1310                 1315                 1320             
          Asn Val  Pro Asp Gly Phe Ile  Cys Arg Cys Pro Pro  Gly Phe Ser 
              1325                 1330                 1335             
          Gly Ala  Arg Cys Gln Ser Ser  Cys Gly Gln Val Lys  Cys Arg Arg 
              1340                 1345                 1350             
          Gly Glu  Gln Cys Val His Thr  Ala Ser Gly Pro His  Cys Phe Cys 
              1355                 1360                 1365             
          Pro Asn  His Lys Asp Cys Glu  Ser Gly Cys Ala Ser  Asn Pro Cys 
              1370                 1375                 1380             
          Gln His  Gly Gly Thr Cys Tyr  Pro Gln Arg Gln Pro  Pro Tyr Tyr 
              1385                 1390                 1395             
          Ser Cys  Arg Cys Ser Pro Pro  Phe Trp Gly Ser His  Cys Glu Ser 
              1400                 1405                 1410             
          Tyr Thr  Ala Pro Thr Ser Thr  Pro Pro Ala Thr Cys  Leu Ser Gln 
              1415                 1420                 1425             
          Tyr Cys  Ala Asp Lys Ala Arg  Asp Gly Ile Cys Asp  Glu Ala Cys 
              1430                 1435                 1440             
          Asn Ser  His Ala Cys Gln Trp  Asp Gly Gly Asp Cys  Ser Leu Thr 
              1445                 1450                 1455             
          Met Glu  Asp Pro Trp Ala Asn  Cys Thr Ser Ser Leu  Arg Cys Trp 
              1460                 1465                 1470             
          Glu Tyr  Ile Asn Asn Gln Cys  Asp Glu Leu Cys Asn  Thr Ala Glu 
              1475                 1480                 1485             
          Cys Leu  Phe Asp Asn Phe Glu  Cys Gln Arg Asn Ser  Lys Thr Cys 
              1490                 1495                 1500             
          Lys Tyr  Asp Lys Tyr Cys Ala  Asp His Phe Lys Asp  Asn His Cys 
              1505                 1510                 1515             
          Asp Lys  Gly Cys Asn Asn Glu  Glu Cys Gly Trp Asp  Gly Leu Asp 
              1520                 1525                 1530             
          Cys Ala  Ala Asp Gln Pro Glu  Asn Leu Ala Glu Gly  Ile Leu Val 
              1535                 1540                 1545             
          Ile Val  Val Leu Leu Pro Pro  Glu Gln Leu Leu Gln  Asp Ser Arg 
              1550                 1555                 1560             
          Ser Phe  Leu Arg Ala Leu Gly  Thr Leu Leu His Thr  Asn Leu Arg 
              1565                 1570                 1575             
          Ile Lys  Gln Asp Ser Gln Gly  Ala Leu Met Val Tyr  Pro Tyr Tyr 
              1580                 1585                 1590             
          Gly Glu  Lys Ser Ala Ala Met  Lys Lys Gln Lys Val  Ala Arg Arg 
              1595                 1600                 1605             
          Ser Leu  Pro Asp Glu Gln Glu  Gln Glu Ile Ile Gly  Ser Lys Val 
              1610                 1615                 1620             
          Phe Leu  Glu Ile Asp Asn Arg  Gln Cys Val Gln Asp  Ser Asp Gln 
              1625                 1630                 1635             
          Cys Phe  Lys Asn Thr Asp Ala  Ala Ala Ala Leu Leu  Ala Ser His 
              1640                 1645                 1650             
          Ala Ile  Gln Gly Thr Leu Ser  Tyr Pro Leu Val Ser  Val Val Ser 
              1655                 1660                 1665             
          Glu Ser  Glu Asp Pro Arg Asn  Thr Pro Leu Leu Tyr  Leu Leu Ala 
              1670                 1675                 1680             
          Val Ala  Val Val Ile Ile Leu  Phe Leu Ile Leu Leu  Gly Val Ile 
              1685                 1690                 1695             
          Met Ala  Lys Arg Lys Arg Lys  His Gly Phe Leu Trp  Leu Pro Glu 
              1700                 1705                 1710             
          Gly Phe  Thr Leu Arg Arg Asp  Ser Ser Asn His Lys  Arg Arg Glu 
              1715                 1720                 1725             
          Pro Val  Gly Gln Asp Ala Val  Gly Leu Lys Asn Leu  Ser Val Gln 
              1730                 1735                 1740             
          Val Ser  Glu Ala Asn Leu Ile  Gly Ser Thr Thr Ser  Glu His Trp 
              1745                 1750                 1755             
          Gly Asp  Asp Glu Gly Pro Gln  Pro Lys Lys Ala Lys  Ala Glu Asp 
              1760                 1765                 1770             
          Asp Glu  Ala Leu Leu Ser Glu  Asp Asp Pro Val Asp  Arg Arg Pro 
              1775                 1780                 1785             
          Trp Thr  Gln Gln His Leu Glu  Ala Ala Asp Ile Arg  Arg Thr Pro 
              1790                 1795                 1800             
          Ser Leu  Ala Leu Thr Pro Pro  Gln Ala Glu Gln Glu  Val Asp Val 
              1805                 1810                 1815             
          Leu Asp  Val Asn Val Arg Gly  Pro Asp Gly Cys Thr  Pro Leu Met 
              1820                 1825                 1830             
          Leu Ala  Ser Leu Arg Gly Gly  Ser Ser Asp Leu Ser  Asp Glu Asp 
              1835                 1840                 1845             
          Glu Asp  Ala Glu Asp Ser Ser  Ala Asn Ile Ile Thr  Asp Leu Val 
              1850                 1855                 1860             
          Tyr Gln  Gly Ala Ser Leu Gln  Ala Gln Thr Asp Arg  Thr Gly Glu 
              1865                 1870                 1875             
          Met Ala  Leu His Leu Ala Ala  Arg Tyr Ser Arg Ala  Asp Ala Ala 
              1880                 1885                 1890             
          Lys Arg  Leu Leu Asp Ala Gly  Ala Asp Ala Asn Ala  Gln Asp Asn 
              1895                 1900                 1905             
          Met Gly  Arg Cys Pro Leu His  Ala Ala Val Ala Ala  Asp Ala Gln 
              1910                 1915                 1920             
          Gly Val  Phe Gln Ile Leu Ile  Arg Asn Arg Val Thr  Asp Leu Asp 
              1925                 1930                 1935             
          Ala Arg  Met Asn Asp Gly Thr  Thr Pro Leu Ile Leu  Ala Ala Arg 
              1940                 1945                 1950             
          Leu Ala  Val Glu Gly Met Val  Ala Glu Leu Ile Asn  Cys Gln Ala 
              1955                 1960                 1965             
          Asp Val  Asn Ala Val Asp Asp  His Gly Lys Ser Ala  Leu His Trp 
              1970                 1975                 1980             
          Ala Ala  Ala Val Asn Asn Val  Glu Ala Thr Leu Leu  Leu Leu Lys 
              1985                 1990                 1995             
          Asn Gly  Ala Asn Arg Asp Met  Gln Asp Asn Lys Glu  Glu Thr Pro 
              2000                 2005                 2010             
          Leu Phe  Leu Ala Ala Arg Glu  Gly Ser Tyr Glu Ala  Ala Lys Ile 
              2015                 2020                 2025             
          Leu Leu  Asp His Phe Ala Asn  Arg Asp Ile Thr Asp  His Met Asp 
              2030                 2035                 2040             
          Arg Leu  Pro Arg Asp Val Ala  Arg Asp Arg Met His  His Asp Ile 
              2045                 2050                 2055             
          Val Arg  Leu Leu Asp Glu Tyr  Asn Val Thr Pro Ser  Pro Pro Gly 
              2060                 2065                 2070             
          Thr Val  Leu Thr Ser Ala Leu  Ser Pro Val Leu Cys  Gly Pro Asn 
              2075                 2080                 2085             
          Arg Ser  Phe Leu Ser Leu Lys  His Thr Pro Met Gly  Lys Lys Ala 
              2090                 2095                 2100             
          Arg Arg  Pro Asn Thr Lys Ser  Thr Met Pro Thr Ser  Leu Pro Asn 
              2105                 2110                 2115             
          Leu Ala  Lys Glu Ala Lys Asp  Val Lys Gly Ser Arg  Arg Lys Lys 
              2120                 2125                 2130             
          Cys Leu  Asn Glu Lys Val Gln  Leu Ser Glu Ser Ser  Val Thr Leu 
              2135                 2140                 2145             
          Ser Pro  Val Asp Ser Leu Glu  Ser Pro His Thr Tyr  Val Ser Asp 
              2150                 2155                 2160             
          Ala Thr  Ser Ser Pro Met Ile  Thr Ser Pro Gly Ile  Leu Gln Ala 
              2165                 2170                 2175             
          Ser Pro  Thr Pro Leu Leu Ala  Ala Ala Pro Ala Ala  Pro Val His 
              2180                 2185                 2190             
          Ala Gln  His Ala Leu Ser Phe  Ser Asn Leu His Glu  Met Gln Pro 
              2195                 2200                 2205             
          Leu Arg  Pro Gly Ala Ser Thr  Val Leu Pro Ser Val  Ser Gln Leu 
              2210                 2215                 2220             
          Leu Ser  His His His Ile Val  Pro Pro Gly Ser Gly  Ser Ala Gly 
              2225                 2230                 2235             
          Ser Leu  Gly Arg Leu His Ser  Val Pro Val Pro Ser  Asp Trp Met 
              2240                 2245                 2250             
          Asn Arg  Val Glu Met Ser Glu  Thr Gln Tyr Ser Glu  Met Phe Gly 
              2255                 2260                 2265             
          Met Val  Leu Ala Pro Ala Glu  Gly Thr His Pro Gly  Met Ala Ala 
              2270                 2275                 2280             
          Pro Gln  Ser Arg Ala Pro Glu  Gly Lys Pro Ile Pro  Thr Gln Arg 
              2285                 2290                 2295             
          Glu Pro  Leu Pro Pro Ile Val  Thr Phe Gln Leu Ile  Pro Lys Gly 
              2300                 2305                 2310             
          Ser Leu  Ala Gln Ala Ala Gly  Ala Pro Gln Thr Gln  Ser Gly Cys 
              2315                 2320                 2325             
          Pro Pro  Ala Val Ala Gly Pro  Leu Pro Ser Met Tyr  Gln Ile Pro 
              2330                 2335                 2340             
          Glu Met  Ala Arg Leu Pro Ser  Val Ala Phe Pro Pro  Thr Met Met 
              2345                 2350                 2355             
          Pro Gln  Gln Glu Gly Gln Val  Ala Gln Thr Ile Val  Pro Thr Tyr 
              2360                 2365                 2370             
          His Pro  Phe Pro Ala Ser Val  Gly Lys Tyr Pro Thr  Pro Pro Ser 
              2375                 2380                 2385             
          Gln His  Ser Tyr Ala Ser Ser  Asn Ala Ala Glu Arg  Thr Pro Asn 
              2390                 2395                 2400             
          His Gly  Gly His Leu Gln Gly  Glu His Pro Tyr Leu  Thr Pro Ser 
              2405                 2410                 2415             
          Pro Glu  Ser Pro Asp Gln Trp  Ser Ser Ser Ser Pro  His Ser Ala 
              2420                 2425                 2430             
          Ser Asp  Trp Ser Asp Val Thr  Thr Ser Pro Thr Pro  Gly Gly Gly 
              2435                 2440                 2445             
          Gly Gly  Gly Gln Arg Gly Pro  Gly Thr His Met Ser  Glu Pro Pro 
              2450                 2455                 2460             
          His Ser  Asn Met Gln Val Tyr  Ala 
              2465                 2470     
          <![CDATA[<210>  82]]>
          <![CDATA[<211>  193]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：huNotch2-EGF4-7]]>
          <![CDATA[<400>  82]]>
          Gly Ser Gln Trp Thr Asp Ala Cys Leu Ser His Pro Cys Ala Asn Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Cys Thr Thr Val Ala Asn Gln Phe Ser Cys Lys Cys Leu Thr 
                      20                  25                  30          
          Gly Phe Thr Gly Gln Lys Cys Glu Thr Asp Val Asn Glu Cys Asp Ile 
                  35                  40                  45              
          Pro Gly His Cys Gln His Gly Gly Thr Cys Leu Asn Leu Pro Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Tyr Gln Cys Gln Cys Leu Gln Gly Phe Thr Gly Gln Tyr Cys Asp Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Val Pro Cys Ala Pro Ser Pro Cys Val Asn Gly Gly Thr Cys 
                          85                  90                  95      
          Arg Gln Thr Gly Asp Phe Thr Phe Glu Cys Asn Cys Leu Pro Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Glu Gly Ser Thr Cys Glu Arg Asn Ile Asp Asp Cys Pro Asn His Arg 
                  115                 120                 125             
          Cys Gln Asn Gly Gly Val Cys Val Asp Gly Val Asn Thr Tyr Asn Cys 
              130                 135                 140                 
          Arg Cys Pro Pro Gln Trp Thr Gly Gln Phe Cys Thr Glu Asp Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Gly Asn Ser Gly Leu Asn Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu 
                          165                 170                 175     
          Trp His Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly His His His His His His His 
                      180                 185                 190         
          His 
          <![CDATA[<210>  83]]>
          <![CDATA[<211>  196]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：huNotch2-EGF5-8]]>
          <![CDATA[<400>  83]]>
          Gly Ser Glu Thr Asp Val Asn Glu Cys Asp Ile Pro Gly His Cys Gln 
          1               5                   10                  15      
          His Gly Gly Thr Cys Leu Asn Leu Pro Gly Ser Tyr Gln Cys Gln Cys 
                      20                  25                  30          
          Leu Gln Gly Phe Thr Gly Gln Tyr Cys Asp Ser Leu Tyr Val Pro Cys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Ser Pro Cys Val Asn Gly Gly Thr Cys Arg Gln Thr Gly Asp 
              50                  55                  60                  
          Phe Thr Phe Glu Cys Asn Cys Leu Pro Gly Phe Glu Gly Ser Thr Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Arg Asn Ile Asp Asp Cys Pro Asn His Arg Cys Gln Asn Gly Gly 
                          85                  90                  95      
          Val Cys Val Asp Gly Val Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro Gln 
                      100                 105                 110         
          Trp Thr Gly Gln Phe Cys Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Leu Leu Gln 
                  115                 120                 125             
          Pro Asn Ala Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Ala Asn Arg Asn Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Tyr Gly Cys Val Cys Val Asn Gly Trp Ser Gly Asp Asp Cys Ser Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ile Asp Asp Gly Asn Ser Gly Leu Asn Asp Ile Phe Glu Ala Gln 
                          165                 170                 175     
          Lys Ile Glu Trp His Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly His His His His 
                      180                 185                 190         
          His His His His 
                  195     
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  140]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：huNotch2-EGF7-9]]>
          <![CDATA[<400>  84]]>
          Ala His His His His His His Gly Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Asn Ile Asp Asp Cys Pro Asn His Arg Cys Gln Asn Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Val Cys Val Asp Gly Val Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro Gln 
                  35                  40                  45              
          Trp Thr Gly Gln Phe Cys Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Leu Leu Gln 
              50                  55                  60                  
          Pro Asn Ala Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Ala Asn Arg Asn Gly Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Gly Cys Val Cys Val Asn Gly Trp Ser Gly Asp Asp Cys Ser Glu 
                          85                  90                  95      
          Asn Ile Asp Asp Cys Ala Phe Ala Ser Cys Thr Pro Gly Ser Thr Cys 
                      100                 105                 110         
          Ile Asp Arg Val Ala Ser Phe Ser Cys Met Cys Pro Glu Gly Lys Ala 
                  115                 120                 125             
          Gly Leu Leu Cys His Leu Asp Asp Ala Gly Asn Ser 
              130                 135                 140 
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  235]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：huNotch1]]>
          <![CDATA[<400>  85]]>
          Ala Gly Ser Glu Arg Pro Tyr Val Pro Cys Ser Pro Ser Pro Cys Gln 
          1               5                   10                  15      
          Asn Gly Gly Thr Cys Arg Pro Thr Gly Asp Val Thr His Glu Cys Ala 
                      20                  25                  30          
          Cys Leu Pro Gly Phe Thr Gly Gln Asn Cys Glu Glu Asn Ile Asp Asp 
                  35                  40                  45              
          Cys Pro Gly Asn Asn Cys Lys Asn Gly Gly Ala Cys Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro Glu Trp Thr Gly Gln Tyr Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Gln Leu Met Pro Asn Ala Cys Gln Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Thr Cys His Asn Thr His Gly Gly Tyr Asn Cys Val Cys Val 
                      100                 105                 110         
          Asn Gly Trp Thr Gly Glu Asp Cys Ser Glu Asn Ile Asp Asp Cys Ala 
                  115                 120                 125             
          Ser Ala Ala Cys Phe His Gly Ala Thr Cys His Asp Arg Val Ala Ser 
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Cys Glu Cys Pro His Gly Arg Thr Gly Leu Leu Cys His Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Asp Ala Cys Ile Ser Asn Pro Cys Asn Glu Gly Ser Asn Cys Asp 
                          165                 170                 175     
          Thr Asn Pro Val Asn Gly Lys Ala Ile Cys Thr Cys Pro Ser Gly Tyr 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Pro Ala Cys Ser Gln Asp Val Asp Glu Gly Asn Ser Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Asn Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His Glu Asn Leu Tyr 
              210                 215                 220                 
          Phe Gln Gly His His His His His His His His 
          225                 230                 235 
          <![CDATA[<210>  86]]>
          <![CDATA[<211>  312]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：huNotch3]]>
          <![CDATA[<400>  86]]>
          Gly Ser Glu Asn Pro Ala Val Pro Cys Ala Pro Ser Pro Cys Arg Asn 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Thr Cys Arg Gln Ser Gly Asp Leu Thr Tyr Asp Cys Ala Cys 
                      20                  25                  30          
          Leu Pro Gly Phe Glu Gly Gln Asn Cys Glu Val Asn Val Asp Asp Cys 
                  35                  40                  45              
          Pro Gly His Arg Cys Leu Asn Gly Gly Thr Cys Val Asp Gly Val Asn 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Asn Cys Gln Cys Pro Pro Glu Trp Thr Gly Gln Phe Cys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Asp Glu Cys Gln Leu Gln Pro Asn Ala Cys His Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Gly Thr Cys Phe Asn Thr Leu Gly Gly His Ser Cys Val Cys Val Asn 
                      100                 105                 110         
          Gly Trp Thr Gly Glu Ser Cys Ser Gln Asn Ile Asp Asp Cys Ala Thr 
                  115                 120                 125             
          Ala Val Cys Phe His Gly Ala Thr Cys His Asp Arg Val Ala Ser Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Cys Ala Cys Pro Met Gly Lys Thr Gly Leu Leu Cys His Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ala Cys Val Ser Asn Pro Cys His Glu Asp Ala Ile Cys Asp Thr 
                          165                 170                 175     
          Asn Pro Val Asn Gly Arg Ala Ile Cys Thr Cys Pro Pro Gly Phe Thr 
                      180                 185                 190         
          Gly Gly Ala Cys Asp Gln Asp Val Asp Glu Cys Ser Ile Gly Ala Asn 
                  195                 200                 205             
          Pro Cys Glu His Leu Gly Arg Cys Val Asn Thr Gln Gly Ser Phe Leu 
              210                 215                 220                 
          Cys Gln Cys Gly Arg Gly Tyr Thr Gly Pro Arg Cys Glu Thr Asp Val 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Glu Cys Leu Ser Gly Pro Cys Arg Asn Gln Ala Thr Cys Leu Asp 
                          245                 250                 255     
          Arg Ile Gly Gln Phe Thr Cys Ile Cys Met Ala Gly Phe Thr Gly Thr 
                      260                 265                 270         
          Tyr Cys Glu Val Asp Ile Asp Glu Gly Asn Ser Gly Leu Asn Asp Ile 
                  275                 280                 285             
          Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly 
              290                 295                 300                 
          His His His His His His His His 
          305                 310         
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu1B2.L1、hu1B2.L7、hu.1B2.v101 的 LC-FR1 ]]>
                 hu.1B2.v102, hu.1B2.v103, hu.1B2.v104
          <![CDATA[<400>  87]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  88]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu1B2.L1、hu1B2.L7、hu.1B2.v101 的 LC-FR2 ]]>
                 hu.1B2.v102, hu.1B2.v103, hu.1B2.v104
          <![CDATA[<400>  88]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  89]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu1B2.L1 的 LC-FR3]]>
          <![CDATA[<400>  89]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu1B2.L7、hu.1B2.v101、hu.1B2.v102 的 LC-FR3 ]]>
                 hu.1B2.v103, hu.1B2.v104
          <![CDATA[<400>  90]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu1B2.L1、hu1B2.L7、hu.1B2.v101 的 LC-FR4 ]]>
                 hu.1B2.v102, hu.1B2.v103, hu.1B2.v104
          <![CDATA[<400>  91]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  92]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v1.DFS.H1、hu.1B2.H10 的 HC-FR1 ]]>
                 hu.1B2.DFS.H14, hu.1B2.H1.N54D.S51Q, hu.1B2.v2, hu.1B2.v4, 
                 hu.1B2.v8, hu.1B2.v9, hu1B2.v101, hu1B2.v102, hu1B2.v103, 
                 hu1B2.v104
          <![CDATA[<400>  92]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  93]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v1.DFS.H1、hu.1B2.H1.N54D.S51Q 的 HC-FR2 ]]>
                 hu.1B2.v2, hu.1B2.v4, hu.1B2.v8, hu.1B2.v9,
          <![CDATA[<400>  93]]>
          Trp Ile Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  94]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.H10、hu.1B2.DFS.H14、hu1B2.v101 的 HC-FR2 ]]>
                 hu1B2.v102, hu1B2.v103, hu1B2.v104
          <![CDATA[<400>  94]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  95]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v1.DFS.H1、hu.1B2.H1.N54D.S51Q 的 HC-FR3 ]]>
                 hu.1B2.v2, hu.1B2.v4, hu.1B2.v8, hu.1B2.v9
          <![CDATA[<400>  95]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Thr Leu Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  96]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.DFS.H14、hu1B2.v101、hu1B2.v102 的 HC-FR3 ]]>
                 hu1B2.v103, hu1B2.v104
          <![CDATA[<400>  96]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Leu Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  97]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.v1.DFS.H1、hu.1B2.H10 的 HC-FR4 ]]>
                 hu.1B2.DFS.H14, hu.1B2.H1.N54D.S51Q, hu.1B2.v2, hu.1B2.v4, 
                 hu.1B2.v8, hu.1B2.v9, hu1B2.v101, hu1B2.v102, hu1B2.v103, 
                 hu1B2.v104
          <![CDATA[<400>  97]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  98]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.3107.L1 VL]]>
          <![CDATA[<400>  98]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Asp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  99]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.3107.L6 VL]]>
          <![CDATA[<400>  99]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Asp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  100]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.3107.L7 VL]]>
          <![CDATA[<400>  100]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Asp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  101]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.3107.V1-2.H1 VH]]>
          <![CDATA[<400>  101]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Val Ile His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Thr 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ile Pro Gly Ser Gly Gly Thr Lys Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Gly Ala Gly Ser Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  102]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.3107.H12 VH]]>
          <![CDATA[<400>  102]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Val Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Thr 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ile Pro Gly Ser Gly Gly Thr Lys Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Ser Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Gly Ala Gly Ser Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  103]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.3107.H13 VH]]>
          <![CDATA[<400>  103]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Val Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Thr 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ile Pro Gly Ser Gly Gly Thr Lys Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Ser Thr Val Asp Thr Ser Ile Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Val Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Gly Ala Gly Ser Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  104]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.3107.V5-51.H1 VH]]>
          <![CDATA[<400>  104]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Val Ile His Trp Ile Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Thr 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ile Pro Gly Ser Gly Gly Thr Lys Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Gln Ala Thr Leu Ser Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Gly Ala Gly Ser Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  105]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.3107.H14 VH]]>
          <![CDATA[<400>  105]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Val Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Thr 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ile Pro Gly Ser Gly Gly Thr Lys Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Gln Ala Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Gly Ala Gly Ser Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  106]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.3107.H15 VH]]>
          <![CDATA[<400>  106]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Val Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Thr 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ile Pro Gly Ser Gly Gly Thr Lys Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Gln Ala Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Gly Ala Gly Ser Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  107]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：hu.1B2.H10 的 HC-FR3]]>
          <![CDATA[<400>  107]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Ala Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 
                      20                  25                  30

Claims

一種與人類 Notch2 結合之分離抗體，其中該抗體抑制 Jagged1 媒介之傳訊，但不抑制 DLL1 媒介之傳訊。
一種與人類 Notch2 結合之分離抗體，其中該抗體比抑制 DLL1 媒介之傳訊更大程度地抑制 Jagged1 媒介之傳訊。
如請求項 2 之分離抗體，其中該抗體能達到對 Jagged1 媒介之傳訊的 100% 之最大抑制率，及對 DLL1 媒介之傳訊的小於 80%、或小於 70%、或小於 60% 之最大抑制率。
如請求項 2 或請求項 3 之分離抗體，其中該抗體為 Fab 片段。
如請求項 4 之分離抗體，其中當該抗體型式為包含兩條重鏈及兩條輕鏈的二價 IgG 抗體時，該抗體抑制 Jagged1 媒介之傳訊，但不抑制 DLL1 媒介之傳訊。
如請求項 1 至 5 中任一項之分離抗體，其中該抗體不抑制 Jagged1 與 Notch2 之結合。
如請求項 1 至 6 中任一項之分離抗體，其中該抗體不抑制 DLL1 與 Notch2 之結合。
如請求項 1 至 7 中任一項之分離抗體，其中該抗體結合 Notch2 之 EGF7 重複序列中的表位。
如請求項 1 至 8 中任一項之分離抗體，其中該抗體結合 Notch2 之胺基酸 260 至 296 中的表位。
如請求項 1 至 8 中任一項之分離抗體，其中該抗體結合 Notch2 之胺基酸 260 至 296 中的不連續表位。
一種與 Notch2 結合之分離抗體，其中該抗體結合 Notch2 之 EGF7 重複序列中的表位。
一種與 Notch2 結合之分離抗體，其中該抗體結合 Notch2 之胺基酸 260 至 296 中的表位。
一種與 Notch2 結合之分離抗體，其中該抗體結合 Notch2 之胺基酸 260 至 296 中的不連續表位。
如請求項 1 至 13 中任一項之分離抗體，其中該抗體接觸人類 Notch2 之精胺酸 268 (R268)。
如請求項 14 之分離抗體，其中該抗體不結合含離胺酸 268 (K268) 之 Notch2。
如請求項 1 至 15 中任一項之分離抗體，其中該抗體結合包含 SEQ ID NO: 74 之胺基酸序列的多肽且不結合包含 SEQ ID NO: 77 之胺基酸序列的多肽。
如請求項 1 至 16 中任一項之分離抗體，其中該抗體結合人類 Notch2 及食蟹獼猴 Notch2。
如請求項 1 至 17 中任一項之分離抗體，其中該抗體不結合小鼠 Notch2。
如請求項 1 至 18 中任一項之分離抗體，其中該抗體結合天竺鼠 Notch2。
如請求項 1 至 19 中任一項之分離抗體，其中該抗體不結合人類 Notch1 或人類 Notch3。
如請求項 1 至 20 中任一項之分離抗體，其中當藉由表面電漿共振測定時，該抗體以小於 20 nM、小於 15 nM、小於 10 nM 或小於 5 nM之親和力 (K _D) 與人類 Notch2 結合。
如請求項 1 至 21 中任一項之分離抗體，其中該抗體以小於 20 nM、小於 15 nM、小於 10 nM 或小於 5 nM 之 IC50 抑制 Jagged1 媒介之傳訊。
如請求項 22 之分離抗體，其中使用高通量篩選 (high-content screening，HCS) 測定來確定 Jagged1 媒介之傳訊的抑制。
如請求項 1 至 23 中任一項之分離抗體，其中該抗體包含： a) 重鏈可變域 (VH)，其包含 (a) 含有 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列的 CDR-H1、(b) 含有 SEQ ID NO: 6 或 7 之胺基酸序列的 CDR-H2 及 (c) 含有 SEQ ID NO: 8、9、10、11 或 12 之胺基酸序列的 CDR-H3，以及輕鏈可變域 (VL)，其包含 (d) 含有 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列的 CDR-L1、(e) 含有 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列的 CDR-L2 及 (f) 含有 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列的 CDR-L3； b) 重鏈可變域 (VH)，其包含 (a) 含有 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列的 CDR-H1、(b) 含有 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列的 CDR-H2 及 (c) 含有 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列的 CDR-H3，以及輕鏈可變域 (VL)，其包含 (d) 含有 SEQ ID NO: 33 之胺基酸序列的 CDR-L1、(e) 含有 SEQ ID NO: 34 之胺基酸序列的 CDR-L2 及 (f) 含有 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列的 CDR-L3； c) 重鏈可變域 (VH)，其包含 (a) 含有 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列的 CDR-H1、(b) 含有 SEQ ID NO: 45 之胺基酸序列的 CDR-H2 及 (c) 含有 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列的 CDR-H3，以及輕鏈可變域 (VL)，其包含 (d) 含有 SEQ ID NO: 41 之胺基酸序列的 CDR-L1、(e) 含有 SEQ ID NO: 42 之胺基酸序列的 CDR-L2 及 (f) 含有 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列的 CDR-L3； d) 重鏈可變域 (VH)，其包含 (a) 含有 SEQ ID NO: 53 之胺基酸序列的 CDR-H1、(b) 含有 SEQ ID NO: 54 之胺基酸序列的 CDR-H2 及 (c) 含有 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列的 CDR-H3，以及輕鏈可變域 (VL)，其包含 (d) 含有 SEQ ID NO: 49 之胺基酸序列的 CDR-L1、(e) 含有 SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列的 CDR-L2 及 (f) 含有 SEQ ID NO: 51 或 52 之胺基酸序列的 CDR-L3；或 e) 重鏈可變域 (VH)，其包含 (a) 含有 SEQ ID NO: 62 之胺基酸序列的 CDR-H1、(b) 含有 SEQ ID NO: 63 之胺基酸序列的 CDR-H2 及 (c) 含有 SEQ ID NO: 64 之胺基酸序列的 CDR-H3，以及輕鏈可變域 (VL)，其包含 (d) 含有 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列的 CDR-L1、(e) 含有 SEQ ID NO: 60 之胺基酸序列的 CDR-L2 及 (f) 含有 SEQ ID NO: 61 之胺基酸序列的 CDR-L3。
一種與人類 Notch2 結合之分離抗體，其中該抗體包含： a) 重鏈可變域 (VH)，其包含 (a) 含有 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列的 CDR-H1、(b) 含有 SEQ ID NO: 6 或 7 之胺基酸序列的 CDR-H2 及 (c) 含有 SEQ ID NO: 8、9、10、11 或 12 之胺基酸序列的 CDR-H3，以及輕鏈可變域 (VL)，其包含 (d) 含有 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列的 CDR-L1、(e) 含有 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列的 CDR-L2 及 (f) 含有 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列的 CDR-L3； b) 重鏈可變域 (VH)，其包含 (a) 含有 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列的 CDR-H1、(b) 含有 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列的 CDR-H2 及 (c) 含有 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列的 CDR-H3，以及輕鏈可變域 (VL)，其包含 (d) 含有 SEQ ID NO: 33 之胺基酸序列的 CDR-L1、(e) 含有 SEQ ID NO: 34 之胺基酸序列的 CDR-L2 及 (f) 含有 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列的 CDR-L3； c) 重鏈可變域 (VH)，其包含 (a) 含有 SEQ ID NO: 44 之胺基酸序列的 CDR-H1、(b) 含有 SEQ ID NO: 45 之胺基酸序列的 CDR-H2 及 (c) 含有 SEQ ID NO: 46 之胺基酸序列的 CDR-H3，以及輕鏈可變域 (VL)，其包含 (d) 含有 SEQ ID NO: 41 之胺基酸序列的 CDR-L1、(e) 含有 SEQ ID NO: 42 之胺基酸序列的 CDR-L2 及 (f) 含有 SEQ ID NO: 43 之胺基酸序列的 CDR-L3； d) 重鏈可變域 (VH)，其包含 (a) 含有 SEQ ID NO: 53 之胺基酸序列的 CDR-H1、(b) 含有 SEQ ID NO: 54 之胺基酸序列的 CDR-H2 及 (c) 含有 SEQ ID NO: 55 之胺基酸序列的 CDR-H3，以及輕鏈可變域 (VL)，其包含 (d) 含有 SEQ ID NO: 49 之胺基酸序列的 CDR-L1、(e) 含有 SEQ ID NO: 50 之胺基酸序列的 CDR-L2 及 (f) 含有 SEQ ID NO: 51 或 52 之胺基酸序列的 CDR-L3；或 e) 重鏈可變域 (VH)，其包含 (a) 含有 SEQ ID NO: 62 之胺基酸序列的 CDR-H1、(b) 含有 SEQ ID NO: 63 之胺基酸序列的 CDR-H2 及 (c) 含有 SEQ ID NO: 64 之胺基酸序列的 CDR-H3，以及輕鏈可變域 (VL)，其包含 (d) 含有 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列的 CDR-L1、(e) 含有 SEQ ID NO: 60 之胺基酸序列的 CDR-L2 及 (f) 含有 SEQ ID NO: 61 之胺基酸序列的 CDR-L3。
如請求項 1 至 25 中任一項之分離抗體，其中該抗體包含： a) VH 序列，其與 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； b) VL 序列，其與 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； c) 如 (a) 中所定義之 VH 序列及如 (b) 中所定義之 VL 序列； d) VH 序列，其與選自 SEQ ID NO: 17 至 24、26、28、30 及 32 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； e) VL 序列，其與選自 SEQ ID NO: 15、16、25、27、29 及 31 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； f) 如 (d) 中所定義之 VH 序列及如 (e) 中所定義之 VL 序列； g) VH 序列，其與 SEQ ID NO: 40 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； h) VL 序列，其與 SEQ ID NO: 39 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； i) 如 (g) 中所定義之 VH 序列及如 (h) 中所定義之 VL 序列； j) VH 序列，其與選自 SEQ ID NO: 102 至 106 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； k) VL 序列，其與選自 SEQ ID NO: 98 至 100 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； l) 如 (j) 中所定義之 VH 序列及如 (k) 中所定義之 VL 序列； m) VH 序列，其與 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； n) VL 序列，其與 SEQ ID NO: 47 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； o) 如 (m) 中所定義之 VH 序列及如 (n) 中所定義之 VL 序列； p) VH 序列，其與 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； q) VL 序列，其與 SEQ ID NO: 56 或 57 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； r) 如 (p) 中所定義之 VH 序列及如 (q) 中所定義之 VL 序列； s) VH 序列，其與 SEQ ID NO: 66 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； t) VL 序列，其與 SEQ ID NO: 65 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性；或 u) 如 (s) 中所定義之 VH 序列及如 (t) 中所定義之 VL 序列。
如請求項 1 至 26 中任一項之分離抗體，其中該抗體包含： a) VH 序列，其包含 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列； b) VL 序列，其包含 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列； c) 如 (a) 中所定義之 VH 序列及如 (b) 中所定義之 VL 序列； d) VH 序列，其包含選自 SEQ ID NO: 17 至 24、26、28、30 及 32 之胺基酸序列； e) VL 序列，其包含選自 SEQ ID NO: 15、16、25、27、29 及 31 之胺基酸序列； f) 如 (d) 中所定義之 VH 序列及如 (e) 中所定義之 VL 序列； g) VH 序列，其包含 SEQ ID NO: 40 之胺基酸序列； h) VL 序列，其包含 SEQ ID NO: 39 之胺基酸序列； i) 如 (g) 中所定義之 VH 序列及如 (h) 中所定義之 VL 序列； j) VH 序列，其包含選自 SEQ ID NO: 101 至 106 之胺基酸序列； k) VL 序列，其包含選自 SEQ ID NO: 98 至 100 之胺基酸序列； l) 如 (j) 中所定義之 VH 序列及如 (k) 中所定義之 VL 序列； m) VH 序列，其包含 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列； n) VL 序列，其包含 SEQ ID NO: 47 之胺基酸序列； o) 如 (m) 中所定義之 VH 序列及如 (n) 中所定義之 VL 序列； p) VH 序列，其包含 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列； q) VL 序列，其包含 SEQ ID NO: 56 或 57 之胺基酸序列； r) 如 (p) 中所定義之 VH 序列及如 (q) 中所定義之 VL 序列； s) VH 序列，其包含 SEQ ID NO: 66 之胺基酸序列； t) VL 序列，其包含 SEQ ID NO: 65 之胺基酸序列；或 u) 如 (s) 中所定義之 VH 序列及如 (t) 中所定義之 VL 序列。
一種與人類 Notch2 結合之分離抗體，其中該抗體包含： a) VH 序列，其包含 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列； b) VL 序列，其包含 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列； c) 如 (a) 中所定義之 VH 序列及如 (b) 中所定義之 VL 序列； d) VH 序列，其包含選自 SEQ ID NO: 17 至 24、26、28、30 及 32 之胺基酸序列； e) VL 序列，其包含選自 SEQ ID NO: 15、16、25、27、29 及 31 之胺基酸序列； f) 如 (d) 中所定義之 VH 序列及如 (e) 中所定義之 VL 序列； g) VH 序列，其包含 SEQ ID NO: 40 之胺基酸序列； h) VL 序列，其包含 SEQ ID NO: 39 之胺基酸序列； i) 如 (g) 中所定義之 VH 序列及如 (h) 中所定義之 VL 序列； j) VH 序列，其包含選自 SEQ ID NO: 101 至 106 之胺基酸序列； k) VL 序列，其包含選自 SEQ ID NO: 98 至 100 之胺基酸序列； l) 如 (j) 中所定義之 VH 序列及如 (k) 中所定義之 VL 序列； m) VH 序列，其包含 SEQ ID NO: 48 之胺基酸序列； n) VL 序列，其包含 SEQ ID NO: 47 之胺基酸序列； o) 如 (m) 中所定義之 VH 序列及如 (n) 中所定義之 VL 序列； p) VH 序列，其包含 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列； q) VL 序列，其包含 SEQ ID NO: 56 或 57 之胺基酸序列； r) 如 (p) 中所定義之 VH 序列及如 (q) 中所定義之 VL 序列； s) VH 序列，其包含 SEQ ID NO: 66 之胺基酸序列； t) VL 序列，其包含 SEQ ID NO: 65 之胺基酸序列；或 u) 如 (s) 中所定義之 VH 序列及如 (t) 中所定義之 VL 序列。
如請求項 1 至 25 中任一項之分離抗體，其中該抗體包含： a) VH 序列，其與選自 SEQ ID NO: 17 至 24、26、28、30 及 32 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； b) VL 序列，其與選自 SEQ ID NO: 15、16、25、27、29 及 31 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； c) 如 (a) 中所定義之 VH 序列及如 (b) 中所定義之 VL 序列； d) VH 序列，其與選自 SEQ ID NO: 102 至 106 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性； e) VL 序列，其與選自 SEQ ID NO: 98 至 100 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性；或 f) 如 (d) 中所定義之 VH 序列及如 (e) 中所定義之 VL 序列。
如請求項 1 至 25 及 29 中任一項之抗體，其中該抗體包含： a) VH 序列，其包含選自 SEQ ID NO: 17 至 24、26、28、30 及 32 之胺基酸序列； b) VL 序列，其包含選自 SEQ ID NO: 15、16、25、27、29 及 31 之胺基酸序列； c) 如 (a) 中所定義之 VH 序列及如 (b) 中所定義之 VL 序列； d) VH 序列，其包含選自 SEQ ID NO: 101 至 106 之胺基酸序列； e) VL 序列，其包含選自 SEQ ID NO: 98 至 100 之胺基酸序列；或 f) 如 (d) 中所定義之 VH 序列及如 (e) 中所定義之 VL 序列。
如請求項 1 至 25 中任一項之分離抗體，其中該抗體： a) 包含 SEQ ID NO: 26 之 VH 序列及 SEQ ID NO: 25 之 VL 序列； b) 包含 SEQ ID NO: 28 之 VH 序列及 SEQ ID NO: 27 之 VL 序列； c) 包含 SEQ ID NO: 30 之 VH 序列及 SEQ ID NO: 29 之 VL 序列；或 d) 包含 SEQ ID NO: 32 之 VH 序列及 SEQ ID NO: 31 之 VL 序列。
一種與人類 Notch2 結合之分離抗體，其中該抗體： a) 包含 SEQ ID NO: 26 之 VH 序列及 SEQ ID NO: 25 之 VL 序列； b) 包含 SEQ ID NO: 28 之 VH 序列及 SEQ ID NO: 27 之 VL 序列； c) 包含 SEQ ID NO: 30 之 VH 序列及 SEQ ID NO: 29 之 VL 序列；或 d) 包含 SEQ ID NO: 32 之 VH 序列及 SEQ ID NO: 31 之 VL 序列。
如請求項 1 至 32 中任一項之分離抗體，其為單株抗體。
如請求項 1 至 33 中任一項之分離抗體，其為人類抗體、人源化抗體或嵌合抗體。
如請求項 1 至 34 中任一項之分離抗體，其為與 Notch2 結合之抗體片段。
如請求項 35 之分離抗體，其中該抗體片段選自 Fv、Fab、Fab'、Fab’-SH 及 F(ab') ₂。
如請求項 36 之分離抗體，其中該抗體片段為 Fab、Fab' 或 Fab’-SH。
如請求項 1 至 3 及 6 至 37 中任一項之分離抗體，其為全長抗體。
如請求項 38 之分離抗體，其中該抗體為全長 IgG 抗體。
如請求項 39 之分離抗體，其中該抗體為 IgG1、IgG2、IgG3 或 IgG4 抗體。
一種分離抗體，其與如請求項 1 至 40 中任一項之抗體競爭結合人類 Notch2。
一種編碼如請求項 1 至 41 中任一項之抗體的分離核酸。
一種宿主細胞，其包含如請求項 42 之核酸。
一種宿主細胞，其表現如請求項 1 至 41 中任一項之抗體。
一種生產與人類 Notch2 結合的抗體之方法，該方法包含在適合於表現該抗體之條件下培養如請求項 43 或請求項 44 之宿主細胞。
如請求項 45 之方法，其進一步包含自該宿主細胞回收該抗體。
一種抗體，其藉由如請求項 45 或請求項 46 之方法來產生。
一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 41 中任一項之抗體及醫藥上可接受之載劑。
如請求項 48 之醫藥組成物，其進一步包含另外的治療劑。
如請求項 49 之醫藥組成物，其中該另外的治療劑選自高張鹽水、甘露醇、阿法鏈道酶(pulmozyme)、N-乙醯半胱胺酸、半胱胺及支氣管擴張劑。
如請求項 1 至 41 中任一項之抗體或如請求項 48 至 50 中任一項之醫藥組成物，其用為藥物。
如請求項 1 至 41 中任一項之抗體或如請求項 48 至 50 中任一項之醫藥組成物，其用於治療黏液阻塞性肺疾病。
如請求項 52 之供使用之抗體，其中該黏液阻塞性肺疾病選自慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、囊狀纖維化、先天性纖毛運動異常症、非囊狀纖維化症支氣管擴張症和細支氣管炎。
一種如請求項 1 至 41 中任一項之抗體或如請求項 48 至 50 中任一項之醫藥組成物在製造藥物中之用途，該藥物用於治療黏液阻塞性肺疾病。
如請求項 54 之用途，其中該黏液阻塞性肺疾病選自慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、囊狀纖維化、先天性纖毛運動異常症、非囊狀纖維化症支氣管擴張症和細支氣管炎。
一種如請求項 1 至 41 中任一項之抗體或如請求項 48 至 50 中任一項之醫藥組成物在製造藥物中之用途，該藥物用於減少個體的分泌細胞數量。
如請求項 56 之用途，該藥物將分泌細胞轉化為纖毛細胞。
如請求項 56 或請求項 57 之用途，其中該分泌細胞位於該個體的肺中。
如請求項 56 至 58 中任一項之用途，其中該分泌細胞為杯狀細胞。
一種治療患有黏液阻塞性肺疾病的個體之方法，該方法包含對該個體投予有效量之如請求項 1 至 41 中任一項之抗體或如請求項 48 至 50 中任一項之醫藥組成物。
如請求項 60 之方法，其中該黏液阻塞性肺疾病選自慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、囊狀纖維化、先天性纖毛運動異常症、非囊狀纖維化症支氣管擴張症和細支氣管炎。
一種減少個體之分泌細胞數量的方法，該方法包含對該受試者投予有效量之如請求項 1 至 41 中任一項之抗體或如請求項 48 至 50 中任一項之醫藥組成物，以消耗該個體之分泌細胞。
如請求項 62 之方法，其中該方法包含將分泌細胞轉化為纖毛細胞。
如請求項 62 或請求項 63 之方法，其中該分泌細胞位於該個體的肺中。
如請求項 62 至 64 中任一項之方法，其中該分泌細胞為杯狀細胞。
如請求項 60 至 65 中任一項之方法，其進一步包含對該個體投予另外的治療劑。
如請求項 66 之方法，其中該另外的治療劑選自高張鹽水、甘露醇、阿法鏈道酶、N-乙醯半胱胺酸、半胱胺及支氣管擴張劑。