TW202038907A - 外用組合物 - Google Patents

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日商小林製藥股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種包含利多卡因(lidocaine)、涼爽感覺劑及香草基丁基醚之外用組合物。

Description

外用組合物
本發明係關於一種包含利多卡因(lidocaine)及涼爽感覺劑之外用組合物。更具體言之，本發明係關於一種外用組合物，其涼爽效應維持很長時間。本發明亦關於一種使用外用組合物之貼附劑。
出於冷卻患處並賦予清新感覺之目的，通常將涼爽感覺劑(諸如薄荷醇)於外用組合物中配混。然而，在一些情況下，涼爽感覺效應不足且不能長時間維持。特別地，當配混局部麻醉劑時，所存在的問題在於由於麻醉效應而不太可能感覺到涼爽效應。甚至在僅配混涼爽感覺劑時，不會改良感知涼爽感覺之此種困難。
有鑑於此習知技術，亦非常需要開發甚至在配混局部麻醉劑(諸如利多卡因)時可很長時間維持涼爽感覺之外用組合物及貼附劑。 [引文清單] [專利文獻]
[專利文獻1]美國專利第2017/0087199A1號 [專利文獻2]國際公開案第WO2016/153011號
[技術問題]
本文所述的一些實施例之一個目標係提供一種外用組合物，甚至在配混利多卡因於其中時可很長時間維持涼爽感覺效應。一些實施例之另一個目標係提供一種使用外用組合物之貼附劑。 [問題解決方案]
除了涼爽感覺劑外，在一些情況下，將溫暖感覺劑(諸如壬酸香草醛醯胺、辣椒素或辣椒)配混於皮膚外用製劑中。已知涼爽感覺劑在與溫暖感覺劑組合使用時會增強溫暖感覺效應(專利文獻1：美國專利第2017/0087199A1號，其全文係以引用的方式併入本文中)。
同時，據報道，溫暖感覺劑可增強特定甲基薄荷醇衍生物之涼爽感覺效應(專利文獻2：國際公開案第WO2016/153011號)。甚至在將涼爽感覺劑與相同類型之組分組合之情況下，藉由組合涼爽感覺劑與其他組分而獲得的效應之作用機理係複雜的，且因此該效應係不可預測的。此外，麻醉劑(諸如利多卡因)之組合使用的問題在於由於麻醉效應而損失涼爽感覺本身。特別地，藉由將凝膠劑堆疊在支撐物(諸如不織布)上而製備的貼附劑之問題在於，涼爽感覺之損失大於在塗佈劑(諸如霜劑或乳液)情況下之涼爽感覺之損失，且涼爽感覺不持久。因此，需要尋找在經麻醉皮膚上很長時間有效維持之涼爽感覺之物質。
本發明者已進行深入研究以解決以上問題，且結果，已發現，不管利多卡因之麻醉效應，香草基丁基醚可延長涼爽感覺效應。
因此，本發明之一些實施例提供如下外用組合物。 [1] 一種外用組合物，其包含(i)選自由利多卡因及其醫藥上可接受之鹽組成之群之至少一者，(ii)涼爽感覺劑，及(iii)香草基丁基醚。 [2] 根據[1]之外用組合物，其中該涼爽感覺劑為1-薄荷醇。 [3] 根據[1]或[2]之外用組合物，其包含0.01至10重量%之該涼爽感覺劑。 [4] 根據[1]至[3]中任一項之外用組合物，其包含0.005至1.0重量%之香草基丁基醚。 [5] 根據[1]至[5]中任一項之外用組合物，其中該涼爽感覺劑與香草基丁基醚之比為1:0.001至1:0.4。 [6] 根據[1]至[5]中任一項之外用組合物，其包含0.1至10重量%之利多卡因。 [7] 根據[1]至[6]中任一項之外用組合物，其包含凝膠基質。 [8] 根據[7]之外用組合物，其包含氫氧化鋁、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸及聚乙烯醇作為該凝膠基質。 [9] 根據[7]或[8]之外用組合物，其包含50至90重量%之水。 [10] 根據[1]至[9]中任一項之外用組合物，其中該外用組合物包含利多卡因。 [11] 一種貼附劑，其包括包含根據[7]至[10]中任一項之外用組合物之組合物層，該組合物層係堆疊在支撐物上。 [12] 根據[11]之貼附劑，其中該支撐物係不織布。 [13] 根據[11]或[12]之貼附劑，其中該組合物層之最大厚度為0.5 mm或更大。 [本發明之有利效果]
本發明提供一種外用組合物，其甚至在配混會引起麻木之利多卡因時可很長時間維持由於涼爽感覺劑(諸如薄荷醇)引起之涼爽感覺效應。
在下文中，將詳細地描述本發明之實施例(以下稱為「本發明實施例」)，但本發明不限於此。在不脫離本發明的主旨下，可進行各種修改。
[外用組合物] 除了利多卡因及涼爽感覺劑以外，本發明實施例之外用組合物包含涼爽感覺促進劑，諸如香草基丁基醚。添加涼爽感覺劑及涼爽感覺促進劑與如上所述的包含利多卡因之外用組合物之組合可抑制由於麻醉效應引起之維持感覺到涼爽效應之效應降低並允許很長時間維持涼爽感覺作用。本發明實施例之外用組合物可維持涼爽感覺作用一段很長的時間，例如，4小時或更長，甚至以具有堆疊在支撐物上之凝膠劑的貼附劑之形式。在下文中，將詳細地描述本發明實施例之外用組合物。
(製劑形式) 本發明實施例之外用組合物可呈任何製劑形式，只要其係施覆至皮膚即可。本發明實施例之外用組合物之製劑形式之實例包括用於皮膚之外用醫藥產品，諸如凝膠、霜劑、乳劑、乳化劑、液體、貼附劑、氣溶膠、軟膏及包裝；化妝品，諸如凝膠、霜劑、乳狀乳劑、皮膚乳劑、乳劑及包裝；及皮膚清潔劑，諸如沐浴香波(body shampoo)、洗髮香波(hair shampoo)及護髮素。在此等製劑形式中，較佳實例包括用於皮膚之外用醫藥產品，且更佳之實例包括凝膠及具有堆疊在支撐物上之凝膠的貼附劑。
(利多卡因) 外用組合物包含選自由利多卡因及其醫藥上可接受之鹽組成之群之至少一者。利多卡因之醫藥上可接受之鹽可係無機鹽或有機鹽，且較佳係無機鹽。無機鹽之實例包括一元酸鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽及甲磺酸鹽；及多元酸鹽，諸如富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽及酒石酸鹽。
外用組合物中利多卡因及其醫藥上可接受之鹽的量可由熟習此項技術者考慮例如功效及皮膚滲透來確定。在一個態樣中，基於組合物之總重量計，外用組合物中利多卡因及其醫藥上可接受之鹽的量可為0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0重量%或更多。在另一個態樣中，基於組合物之總重量計，外用組合物中利多卡因及其醫藥上可接受之鹽的量可為20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1重量%或更少。在一些實施例中，基於組合物之總重量計，例如，該量較佳為約0.1至10重量%，較佳約1至10重量%，且較佳約2至5重量%。高濃度之利多卡因可引起利多卡因沉澱。
外用組合物可包含除利多卡因以外的局部麻醉劑，諸如地布卡因(dibucaine)、普魯卡因(procaine)、其醫藥上可接受之鹽、胺基苯甲酸乙酯及Thesit Destin、及抗發炎鎮痛劑。
(涼爽感覺劑) 涼爽感覺劑可係可係沸騰溫度低於37℃、或36、35、34、33、32或31℃或更低或在皮膚上藉由冷受體(包括瞬時受體電位M型(melastatin) 8 (TRPM8))引起冷感之生物相容性非毒性劑。涼爽感覺劑並無特定限制，且其實例包括薄荷醇、N-乙基-對-薄荷烷-3-甲醯胺、N-(乙氧基羰基甲基)-3-對-薄荷烷甲醯胺、N,2,3-三甲基-2-異丙基丁醯胺、3-(L-甲氧基)丙-1,2-二醇、乳酸薄荷酯、琥珀酸單薄荷酯、薄荷酮甘油縮醛、3-1-薄荷氧基丙-1,2-二醇、薄荷酮甘油醚、千日菊醇(spilanthol)、單薄荷基琥珀酸酯、草酸薄荷基乙基醯胺、薄荷基吡咯啶酮羧酸酯及薄荷烷甲醯胺乙基吡啶。在一些實施例中，該涼爽感覺劑包含薄荷醇以改良涼爽效應及涼爽感覺效應之持久性。此等涼爽感覺劑中之一者可單獨地使用，或其中之兩者或更多者可以組合方式使用。
涼爽感覺劑可以混合物之形式使用。例如，薄荷醇可以精油之形式使用，諸如薄荷油(mint oil)、薄荷油(peppermint oil)及留蘭香油(spearmint oil)。該涼爽感覺劑亦包括醫藥上可接受之鹽。
如本文所用，「薄荷醇」不僅意指l-薄荷醇、dl-薄荷醇及醫藥上可接受之鹽(諸如乳酸薄荷酯)，而且意指其中間物(諸如異蒲勒醇(isopulegol))及其混合物(諸如，包含l-薄荷醇之油及類似者，包括薄荷油(mint oil)、胡椒薄荷油(peppermint oil)及留蘭香油(spearmint oil))。在一些實施例中，薄荷醇包括1-薄荷醇。
外用組合物中涼爽感覺劑的量可由熟習此項技術者根據所需涼爽感覺效應程度來確定。在一個態樣中，基於組合物之總重量計，涼爽感覺劑的量可為0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11重量%或更多。在另一個態樣中，基於組合物之總重量計，涼爽感覺劑的量可為0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20重量%或更少。例如，外用組合物中1-薄荷醇的量較佳為約0.01至10重量%，較佳0.1至10重量%，較佳約0.5至10重量%，且較佳約0.75至5重量%。當涼爽感覺劑之含量為0.01重量%或更多時，可改良涼爽感覺效應及涼爽感覺效應之持久性。
在一個態樣中，為改良涼爽感覺效應之持久性，涼爽感覺效應的量可為6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50、60、70、80、90、100重量份或更多利多卡因。在另一個態樣中，涼爽感覺劑的量可為7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50、60、65、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500重量份或更少利多卡因。在一些實施例中，當基於100重量份利多卡因計算時，涼爽感覺劑的量可較佳為約6.25至500重量份，較佳約12.5至250重量份，且更佳約62.5至100重量份。
(涼爽感覺促進劑) 如本文所用，「涼爽感覺促進劑」意指當將外用組合物或包含其之貼附劑施覆至患處時可延長感知涼爽感覺的時間或增加涼爽感覺程度之試劑。涼爽感覺促進劑之實例包括香草基丁基醚。
外用組合物中涼爽感覺促進劑的量可由熟習此項技術者根據所需涼爽感覺效應程度來確定。在一個態樣中，基於組合物之總重量計，涼爽感覺促進劑之含量可為0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10重量%或更多。在另一個態樣中，基於組合物之總重量計，涼爽感覺促進劑之含量可為0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.019、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.00、1.10、1.20、1.30、1.40、1.50、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15重量%或更少。儘管該量不意欲受限制，但基於組合物之總重量計，例如，涼爽感覺促進劑(諸如香草基丁基醚)之含量較佳為約0.005至1.0重量%，較佳約0.01至0.5重量%，且較佳約0.15至0.20重量%。
涼爽感覺劑與涼爽感覺促進劑之重量比可在約1:0.001至約1:0.4之範圍內(涼爽感覺劑:涼爽感覺促進劑)。在一個態樣中，涼爽感覺劑與涼爽感覺促進劑之重量比可為1:0.001、1:0.005、1:0.01、1:0.05、1:0.1、1:0.2、1:0.2、1:0.3或更大。在另一個態樣中，涼爽感覺劑與涼爽感覺促進劑之重量比可為1:0.005、1:0.01、1:0.05、1:0.1、1:0.2、1:0.2、1:0.3、1:0.4或更小。例如，當涼爽感覺劑係薄荷醇及涼爽感覺促進劑係香草基丁基醚時，薄荷醇與香草基丁基醚之重量比較佳為約1:0.002至約1:0.2，且較佳約1:0.04至約1:0.06。
在一個態樣中，外用組合物中涼爽感覺促進劑(諸如香草基丁基醚)的量可為0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10重量份或更多薄荷醇。在另一個態樣中，外用組合物中涼爽感覺促進劑(諸如香草基丁基醚)的量可為0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40或更少重量份薄荷醇。在一些實施例中，當基於100重量份薄荷醇計算時，外用組合物中涼爽感覺促進劑(諸如香草基丁基醚)的量可較佳為0.2至20重量份，且較佳4至6重量份。
在一個態樣中，外用組合物中涼爽感覺促進劑(諸如香草基丁基醚)的量可為 0.1、0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或更多重量份利多卡因。在另一個態樣中，外用組合物中涼爽感覺促進劑(諸如香草基丁基醚)的量可為50、45、40、35、30、25、20、15、10、5、4、3、2、1或更少重量份利多卡因。在一些實施例中，當基於100重量份利多卡因計算時，外用組合物中涼爽感覺促進劑(諸如香草基丁基醚)可較佳為約0.1至50重量份，較佳約0.2至25重量份，且較佳約0.2至5重量份。
(水) 基於外用組合物之總量計，水之含量較佳為約50至90重量%，更佳約50至80重量%，且更佳約55至70重量%。當水之含量在以上範圍內時，傾向於改良由於汽化熱引起之涼爽感覺效應，且傾向於改良涼爽感覺效應之持久性。
(凝膠基質) 凝膠基質並無特定限制，且較佳係例如彼等使黏合劑層可水保留並控制黏合劑層之流動性以維持預定形狀者。使用凝膠基質使黏合劑層呈含水凝膠之形式，其係對身體部分具有附著性。
凝膠基質並無特定限制，只要其賦予黏合劑層保水性質及/或形狀可保持性即可。其實例包括有機凝膠基質及無機凝膠基質。此等凝膠基質中之一者可單獨地使用，或其中之兩者或更多者可以組合方式使用。
具體而言，有機凝膠基質之實例包括增稠多醣，諸如角叉菜膠(carrageenan)、海藻酸、海藻酸丙二醇酯、塔拉膠(tara gum)、刺槐豆膠(locust bean gum)、葡甘露聚糖(glucomannan)、黃原膠、威蘭膠(welan gum)、果膠、普魯藍(pullulan)、瓜爾膠、車前籽膠(psyllium seed gum)、威蘭膠、海藻酸鈉、甘露聚糖、明膠、瓊脂、酪蛋白、葡聚糖、糊精、可溶性澱粉、羧酸化澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素酯、甲基纖維素、乙酸纖維素酯、乙酸纖維素酯及羥甲基乙基纖維素；聚丙烯酸聚合物，諸如交聯聚丙烯酸、部分中和聚丙烯酸、聚丙烯酸-聚甲基丙烯酸共聚物及其鹽(例如，鹼金屬鹽，諸如鈉鹽及鉀鹽；胺之鹽，諸如單乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺；銨鹽)；橡膠聚合物，諸如聚苯乙烯-聚丁二烯-聚苯乙烯共聚物、聚苯乙烯-聚異戊二烯-聚苯乙烯共聚物、聚苯乙烯-聚乙烯-聚丁烯-聚苯乙烯共聚物及聚苯乙烯-聚乙烯-聚丙烯-聚苯乙烯共聚物；及聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、胺基甲酸酯聚合物及聚矽氧聚合物。在此等有機凝膠基質中，較佳係聚丙烯酸聚合物及聚乙烯醇，且更佳係聚丙烯酸聚合物。
在此等凝膠基質中，有機凝膠基質可展現極佳黏著性且允許黏合劑層緊密地附著至需要冷卻的身體部分。在一些實施例中，本文所述的凝膠基質包含至少有機凝膠基質。
具體而言，無機凝膠基質之實例包括複鹽，諸如氫氧化鋁、氯化鋁、硫酸鋁、硝酸鋁、氫氧化鋁鎂、胺基乙酸二羥基鋁、高嶺土及鋁明礬、及鋁偏矽酸鎂、膨潤石、蒙脫石、皂石、鋰膨潤石、膨潤土、貝得石(beidellite)、綠脫石、锌蒙脱石、矽鎂石、合成鋰皂石及增稠二氧化矽。在一些實施例中，無機凝膠基質包含氫氧化鋁。
其中，較佳係選自由氫氧化鋁、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸及聚乙烯醇組成之群之至少一個成員。使用此類凝膠基質可改良涼爽感覺劑及其他組分之持續釋放，並改良涼爽感覺效應之持久性及局部麻醉效應之持久性。此外，控制水之汽化可改良涼爽感覺效應之持久性。
此外，用於本發明實施例中之凝膠基質之另一個較佳實施例係有機凝膠基質及無機凝膠基質之組合以改良形狀可保持性。特別地，較佳係氫氧化鋁、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸及聚乙烯醇之組合，此乃因所得的凝膠有效地保留水並可容易地提高維持涼爽感覺之效應。
當將有機凝膠基質及無機凝膠基質一起用作凝膠基質時，其比例係取決於要使用的有機凝膠基質及無機凝膠基質之類型及類似者適當地確定。例如，基於100重量份之有機凝膠基質計，無機凝膠基質之比例為約0.01至100重量份，較佳約0.1至30重量份，且更佳約1至10重量份。
凝膠基質之含量可基於保水性質、形狀可保持性及要使用的凝膠基質之類型適當地確定。在一個態樣中，基於黏合劑層之總量計，凝膠基質之含量可為5、6、7、8、9、10重量%或更多。在另一個態樣中，基於黏合劑層之總量計，凝膠基質之含量可為30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50總量%或更少。基於黏合劑層之總重量計，例如，凝膠基質之含量較佳為5至50重量%，較佳10至45重量%，較佳10至40重量%，且較佳10至35重量%。
(清新劑) 除了涼爽感覺劑及涼爽感覺促進劑以外，本發明實施例之外用組合物亦可在不損失涼爽感覺效應之程度上包含清新劑，以便在施覆該組合物的部位賦予清新感覺並允許有效地感覺到涼爽效應。
用於本發明實施例中之清新劑之類型並無特定限制，且其實例包括樟腦、冰片、百里香酚(thymol)、千日菊醇及水楊酸甲酯。此等清新劑中之一者可單獨地使用，或其中之兩者或更多者可以組合方式使用。此外，亦可使用藉由經吸附至有機或無機顆粒而加工成顆粒之清新劑。
當本發明實施例之外用組合物包含清新劑時，清新劑之含量可取決於所賦予的清新感覺程度及類似者適當地確定。在一個態樣中，基於外用組合物計，清新劑之含量可為0、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4重量%或更多。在另一個態樣中，基於外用組合物計，清新劑之含量可為0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5重量%或更少。
基於外用組合物計，例如，清新劑之含量較佳為大於0至10重量%，較佳0.001至10重量%，較佳0.01至5重量%，且較佳0.1至3重量%。
(pH調整劑) 本發明實施例之黏合劑層亦可包含pH調整劑。當包含pH調整劑時，可調整涼爽感覺效應及刺激作用。
pH調整劑並無特定限制，且其實例包括有機酸，諸如酒石酸、檸檬酸、乳酸、葡萄糖酸、乙醇酸、蘋果酸、富馬酸、甲磺酸、馬來酸及乙酸；及無機酸，諸如鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸及氫溴酸。此等pH調整劑中之一者可單獨地使用，或其中之兩者或更多者可以組合方式使用。
黏合劑層之pH較佳為4至7.4，較佳4至7，較佳pH 4.5至7，且較佳5.5至6.5以改良涼爽效應。此外，可抑制對皮膚之刺激作用。
(其他組分) 除了以上所述的組分以外，黏合劑層可根據需要包含其他組分。此類成分的非限制性實例包括血液循環促進劑，諸如酸性黏多醣、春黃菊(chamomile)、七葉樹(Aesculus hippocastanum)、銀杏、金縷梅(Hamamelis verginia)提取物、葡萄柚(grapefruit)提取物、迷迭香(rosemary)提取物、檸檬提取物、維生素E及菸酸衍生物；保濕劑，諸如甘油、神經醯胺、膠原蛋白、透明質酸及角鯊烷；疲勞恢復劑，諸如羅勒(basil)提取物及杜松(juniper)提取物；鎮痛劑，諸如吲哚美辛、雙氯芬酸、氟比洛芬、酮洛芬(ketoprofen)、吡羅昔康、聯苯乙酸、水楊酸甲酯及水楊酸乙二醇酯；減肥劑，諸如茶提取物、人參提取物、咖啡因、七葉樹、胺茶鹼、七葉皂苷(aescin)、花色素、有機碘化合物、小連翹(Hypericum erectum)提取物、多齒金絲桃(Filipendula multijuga)提取物、問荊(Equisetum arvense)、迷迭香(Rosmarinus officinalis)、常春藤(Hedera helix)、硫黏多醣酶(thiomucase)及透明質酸酶；溶脹還原劑，諸如欖仁(Terminalia sericea)、阿密茴(Ammi visnaga)、大阿米芹(Ammi majus)、七葉樹、花青素、維生素P、金盞菊(Calendula officinalis)、殼蛋白酸(concholytic)及矽醇；換膚(peeling)劑，諸如蛋白酶；除毛劑，諸如巰基乙酸鈣；自主神經調節劑，諸如γ-穀維素；香味劑，諸如天然香味劑及簡單香味劑；防腐劑、消毒劑、抗細菌劑、著色劑、保濕劑、刺激性潤膚劑、表面活性劑、溶劑及糖醇。
[製備方法] 本發明實施例之外用組合物可藉由將個別成分混合而形成含水凝膠來製備。
[形式] 儘管本發明實施例之外用組合物可呈含水凝膠之形式直接使用，無需被支撐在支撐片上，但較佳地，從容易處理的觀點(諸如容易附著至身體部位及容易從身體部位脫下)來看，該組合物係呈貼附劑之形式，其中該組合物堆疊在支撐物上。稍後將在[貼附劑]段中描述用於冷卻身體之貼附劑之特定實施例。
[用途及使用方法] 本發明實施例之外用組合物係施覆至需要利多卡因之作用，例如，局部麻醉作用、抗心律不齊作用、防止支氣管收縮之作用及對抗神經性疼痛之鎮痛作用且需要冷卻很長時間之身體之一部分，諸如皮膚。更具體言之，本發明實施例之外用組合物可用作頸部用冷卻劑、眼睛用冷卻劑、面部用冷卻劑、腿部用冷卻劑、肩膀用冷卻劑、下背部用冷卻劑、用於緊緻皮膚之冷卻劑、運動後使用之冷卻劑、及用於具有發炎之疾病(諸如擦傷及扭傷)之冷卻劑。特別地，本發明實施例之外用組合物適合在剛擦傷後且發熱並需要冷卻之患處使用。
[貼附劑] 本發明實施例之貼附劑具有一結構，其中由上述外用組合物構成的組合物層堆疊在支撐物上。在本發明實施例之貼附劑中，外用組合物之與支撐物側面相對的表面係附著至皮膚。
用於支撐外用組合物之支撐物之材料並無特定限制，且可係織物片材，諸如不織布或織布，或可係樹脂膜。
構成用作支撐物之織物片材之原始材料並無特定限制。其實例包括合成纖維，諸如聚酯(包括聚對苯二甲酸乙二酯及聚對苯二甲酸丁二酯)、尼龍、聚丙烯、聚乙烯、維尼綸(vinylon)、嫘縈(rayon)、丙烯酸樹脂、乙酸酯及聚氯乙烯；天然纖維，例如棉、麻、絲和紙；及其混合纖維。
在一個態樣中，不織布之基重為10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、10、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250 g/m2 或更大。在另一個態樣中，不織布之基重為500、490、480、470、460、450、440、430、420、410、400、390、380、370、360、350、340、330、320、310、300、290、280、270、260、250 g/m2 或更小。在一些實施例中，用作支撐物之織物片材之基重並無特定限制，且例如，較佳為10至500 g/m2 ，較佳20至400 g/m2 ，且較佳50至250 g/m2 。基重係經測量為被切成基本尺寸的織物片材之重量，例如，重量公克/m2 織物片材。
構成用作支撐物之樹脂膜之原始材料並無特定限制。其實例包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯腈、乙烯-乙烯醇共聚物、聚醯胺、聚胺基甲酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯及聚碳酸酯。
用作支撐物之樹脂膜之厚度並無特定限制，且例如，較佳為0.01至10,000 μm，較佳0.1至2,000 μm，且較佳10至1,000 μm。
在此等支撐物中，較佳係織物片材，且更佳係不織布，此乃因可獲得維持涼爽感覺之極佳效應。
(不織布) 本發明實施例中之用作支撐物之不織布並無特別限制，且可使用各種已知材料。構成不織布之纖維並無特定限制，且其實例包括聚醯胺纖維；聚丙烯酸纖維；尼龍纖維；聚烯烴纖維，諸如聚丙烯及聚乙烯；聚酯纖維，諸如聚對苯二甲酸乙二酯及聚對苯二甲酸丁二酯；天然纖維，諸如棉、麻、絲及紙；及其混合纖維。其中，從涼爽感覺效應之改良及持久性的觀點來看，較佳係聚酯纖維。
此外，在本發明實施例之貼附劑中，該支撐物可具有單一材料之單層結構，或可具有其中兩種或更多種相同或不同材料堆疊的多層結構。
支撐物之形狀並無特定限制，且可基於貼附劑附著的身體部分之形狀適當地確定。
在本發明實施例之貼附劑中，雖然外用組合物可堆疊在支撐物之一側之至少一部分上，但較佳地，將外用組合物提供在支撐物之一側之整個表面上使得該組合物緊密附著至身體部位。
在本發明實施例之貼附劑中，形成於支撐物上之組合物層之最大厚度並無特定限制。在一個態樣中，黏合劑層之最大厚度H為0.01、0.05、0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、1.00 mm或更大。在另一個態樣中，黏合劑層之最大厚度H為3.00、2.90、2.80、2.70、2.60、2.50、2.40，2.30、2.20、2.10、2.00、1.95、1.90、1.85、1.80、1.75、1.70、1.65、1.60、1.55、1.50 mm或更小。在一些實施例中，例如，最大厚度較佳為0.01 mm或更大，較佳0.1 mm或更大，較佳0.5 mm或更大，且較佳1 mm或更大，此乃因可獲得維持涼爽感覺之極佳效應。外用組合物之最大厚度之上限並無特定限制，且例如，較佳為5 mm或更小，較佳3 mm或更小，較佳2 mm或更小，且較佳1.5 mm或更小。外用組合物之厚度(最大厚度)之範圍較佳為0.1至3 mm，較佳0.5至2 mm，且較佳1至1.5 mm。
最大厚度係指當黏合劑層之厚度沿貼附劑之表面方向變化時，從不織布與黏合劑層之間的接觸表面起的黏合劑層之厚度的最大值。厚度可用例如測徑規進行測量。
在本發明實施例之貼附劑中，可根據需要在外用組合物之附著至皮膚之側上提供可剝離之釋離層。當貼附劑具有釋離層時，外用組合物可保持衛生直至使用貼附劑，並可改良可操作性。當使用貼附劑時，藉由剝離去除釋離層。
釋離層之材料並無特定限制，只要其可從外用組合物剝離即可。其實例包括樹脂膜，諸如聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯腈、乙烯-乙烯醇共聚物及聚丙烯；及藉由矽處理及類似者處理為可釋離之紙。當使用樹脂膜作為釋離層時，膜亦可藉由矽處理及類似者處理為可釋離。
本發明實施例之貼附劑係藉由將由外用組合物(含水凝膠)製成的組合物層堆疊在支撐物上來製備。更具體言之，製備方法之實例包括其中將外用組合物以預定厚度施覆至支撐物且根據需要將釋離層緊密附著至該外用組合物之方法；及其中將外用組合物以預定厚度施覆至釋離層且將支撐物緊密附著至該外用組合物之表面之方法。理想地，以可流動之凝膠之狀態施覆至支撐物或釋離層之外用組合物係在混合外用組合物之成分後因由於凝膠基質而發生的凝膠化在某種程度上進展而形成。
本發明實施例之貼附劑之目的及使用方法係如以上[外用組合物]部分中所述。 [實例]
下文將參考實例詳細地描述本發明，但本發明不受限於此。
測試實例 製備實例1至10及比較例1至3之外用組合物，使得其組合係如表1中所述。更具體言之，將凝膠基質之個別組分逐漸添加至純化水並混合。然後添加利多卡因、薄荷醇及香草基丁基醚(僅實例中)至其以得到凝膠組合物。用刮刀塗佈機將如以上所述製備的凝膠組合物施覆至不織布。將一片聚丙烯膜(其係充當釋離層)壓接至其以製備貼附劑。 [表1]
比較例 實例
1 2 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
局部麻醉劑 利多卡因 2 4 4 4 4 4 4 4 4 5 5 2 2
涼爽感覺劑 薄荷醇 0.5 1 1 1 0.5 1 1 2.5 1 5 5 5 5
涼爽感覺促進劑 香草基丁基醚 0.02 0.02 0.02 0.04 0.15 0.2 0.01 0.2 0.04 0.5
凝膠基質 氫氧化鋁 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
聚丙烯酸鈉 5.6 5.6 5.6 5.6 5.6 5.6 5.6 5.6 5.6 5.6 5.6 5.6 5.6
聚丙烯酸 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3
聚乙烯醇 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
L-酒石酸 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
對羥基苯甲酸甲酯 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
二丙二醇 7.8 7.8 7.8 7.8 7.8 7.8 7.8 7.8 7.8 7.8 7.8 7.8 7.8
甘油 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
對羥基苯甲酸丙酯 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
聚山梨醇酯80 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
聚乙二醇40 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
水 純化水 68.2 65.7 65.7 65.7 66.2 65.7 65.7 64.1 65.5 60.7 60.5 63.7 62.2
總計(重量%） 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
組合物層之厚度(mm) 1 1 0.5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
塗佈量(g) 12 12 6 6 12 12 12 12 12 12 12 12 12
薄荷醇的量，基於100重量份利多卡因計 25 25 25 25 12.5 25 25 62.5 25 100 100 250 250
香草基丁基醚的量，基於100重量份薄荷醇計 0 0 0 2 4 2 4 6 20 0.2 4 0.8 10
涼爽感覺(剛附著後) A A A A A A A A A A A A A
涼爽感覺(附著後4小時) D D D C B B B A B B A B C
評估方法 由10位測試者評估各自貼附劑之皮膚刺激。更具體言之，將各自實例及比較例之貼附劑附著至其下背部並評估涼爽感覺。基於0至10之11個數值分級量表來評估涼爽感覺，其指示當前涼爽感覺程度且0為沒有涼爽感覺及10為假定的最大涼爽感覺。對測試者之評估結果取平均值並四捨五入至兩個小數位。基於以下評估標準評估涼爽感覺。
＜評估標準＞ A：平均分數為8或更高。 B：平均分數為6或更高且低於8 C：平均分數為5或更高且低於6 D：平均分數為低於5。

Claims (12)

  1. 一種外用組合物，其包含利多卡因(lidocaine)、涼爽感覺劑和香草基丁基醚。
  2. 如請求項1之外用組合物，其中該涼爽感覺劑係l-薄荷醇。
  3. 如請求項1或2之外用組合物，其包含0.01至10重量%之該涼爽感覺劑。
  4. 如請求項1至3中任一項之外用組合物，其包含0.005至1.0重量%之香草基丁基醚。
  5. 如請求項1至4中任一項之外用組合物，其中該涼爽感覺劑與香草基丁基醚之比為1:0.001至1:0.4。
  6. 如請求項1至5中任一項之外用組合物，其包含0.1至10重量%之利多卡因。
  7. 如請求項1至6中任一項之外用組合物，其包含凝膠基質。
  8. 如請求項7之外用組合物，其包含氫氧化鋁、聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸及聚乙烯醇作為該凝膠基質。
  9. 如請求項7或8之外用組合物，其包含50至90重量%之水。
  10. 一種貼附劑，其包括包含如請求項7至9中任一項之外用組合物之組合物層，該組合物層係堆疊在支撐物上。
  11. 如請求項10之貼附劑，其中該支撐物係不織布。
  12. 如請求項10或11之貼附劑，其中該組合物層之最大厚度為0.5 mm或更大。
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