TW202034947A - 可釋放glp-1共軛物 - Google Patents

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Abstract

本申請提供式(I)化合物：
Figure 108133127-A0202-11-0001-413
或其醫藥學上可接受的鹽，其中D是GLP-多肽或其類似物的殘基，其在生理條件下進行水解以釋放GLP-多肽或其類似物並可用於治療可以用GLP-多肽或其類似物有益地治療的病症。

Description

可釋放GLP-1共軛物
本文件涉及胰高血糖素樣肽(GLP)的共軛物，例如，直接或間接地與脂族聚合物(例如，聚乙二醇)結合的胰高血糖素樣肽1(GLP-1)多肽或其類似物(例如，GLP-1類似物)，其中所述GLP-1多肽或其類似物可以在體內從所述共軛物中釋放。這樣的共軛物在本文中稱為“可釋放GLP-1共軛物”。本文件還包括製備和使用這樣的可釋放GLP-1共軛物的方法和材料。
世界衛生組織(World Health Organization)估計，2014年有超過4億成年人患有糖尿病，相比之下1980年為1.08億(1)。這些人中有90%患有2型糖尿病。這不僅與人口增長有關，因為年齡標準化糖尿病從成年人口的4.7%增長到8.5%。這很大一部分與發展中國家、包括中國和印度花費在導致糖尿病的飲食(例如富糖飲料消耗)上的財富增長有關，導致糖尿病的飲食也導致體重增加和其他醫療問題，例如心血管疾病。心血管併發症是這些人發病和死亡的主要原因(2)。需要新的糖尿病治療法來對抗這種疾病及其併發症。
一般而言，糖尿病和胰島素治療可以與體重增加相關，而胰高血糖素樣肽1受體(GLP-1R)激動劑經常與體重減輕相關。這引起了對使用GLP-1R激動劑治療體重增加以及糖尿病的興趣的增強。至少一種GLP-1R激動劑(利拉魯肽(liraglutide))已被批准用於治療2型糖尿病以及肥胖症。世界人口的近三分之一(超過20億人)可被視為肥胖或顯著超重(7)。2016年有超過3.4億兒童和青少年(年齡5-19歲)超重或肥胖(7)。雖然肥胖症經常 可以通過飲食改變來治療，但是一些急性情況，有快速導致糖尿病和嚴重疾病的危險，可受益於藥物支持治療。
諸如GLP-1及其類似物之蛋白質的藥代動力學性質可通過它們與某些聚合物(例如聚乙二醇(PEG))共軛來控制(Fee和Van Alstine，Chemical Engineering Science，61：924-934(2006))。從蛋白質釋出聚合物可能是希望的，為的是在體內將未共軛的蛋白質遞送給患者。已經描述了生物活性分子的可釋放PEG化的幾種方法。本文提供了用於設計、製備和使用這樣的可釋放共軛物的改進方法。
優先權之請求：
本申請案請求於2018年9月12日提交之第62/730,341號美國臨時專利申請案、2018年9月13日提交之第62/730,935號美國臨時專利申請案和2018年11月27日提交之第62/771,972號美國臨時專利申請案的優先權，所述美國臨時專利申請案的全部內容在此通過引用併入。
序列表：
本申請案包含序列表，該序列表已以ASCII格式電子提交，並藉由引用方式整體併入本文。該ASCII副本係建於2019年10月22日，名為31152-0034WO1_SL.txt，大小為21377位元。
本文提供間接地(例如，通過連接部分)與脂族聚合物(例如，聚乙二醇，PEG)結合的胰高血糖素樣肽(GLP)，例如，胰高血糖素樣肽1(GLP-1)多肽或其類似物(例如，GLP-1類似物)，其中所述GLP-1多肽或其類似物可以在體內從所述共軛物中釋放。在一些實施例中，GLP多肽或其類似物是GLP-1多肽或其類似物。這樣的共軛物在本文中稱為“可釋放GLP-1共軛物”。本文件還包括製備和使用這樣的可釋放GLP-1共軛物的方法和材料。
本文提供的可釋放共軛物基於以下發現：核糖核苷的3’磷酸三酯基團在游離的鄰位2'羥基部分存在下是不穩定的，並且可以在2’羥基部分在該3’磷酸三酯基團處的分子內親核攻擊後分解。隨後的分解反應被認為 是由攻擊性親核體和磷原子的幾何形狀控制的，其中鄰位構型是最具反應性的種類，而類似的阿拉伯幾何形狀幾乎是不起反應的。本文提供的共軛物有利地提供了GLP-1多肽或其類似物從PEG或類似的含親水聚合物的共軛物中的釋放，且在GLP-1多肽或其類似物上先前存在的接頭和聚合物體系幾乎沒有痕跡。如下的方案1中顯示了一個這樣的實例：
Figure 108133127-A0202-12-0003-4
在此實例中，基團E即觸發部分的裂解致使釋出的羥基對磷原子的親核攻擊，導致形成環狀磷酸三酯、醌甲基化物、二氧化碳(CO2)、和GLP-1多肽或其類似物。環狀磷酸三酯可以在生理pH下進一步水解，導致打開5-員環並形成兩種異構的磷酸二酯。醌甲基化物也可在生理pH下進一步水解(例如與水反應)，形成4-(羥甲基)苯酚。
對於藥物釋放而言，這樣的體系提供了超過替代共軛物的幾個優點。例如，所述體系是可修飾的，並且可以基於如上面所例示的觸發部分“E” 的身份來改變裂解。例如，E可含有酶不穩定基團、酸不穩定官能度、或pH不穩定(例如，鹼不穩定)官能團。此外，由於基團E不直接與聚合物(例如，聚乙二醇)結合，因此避免了廣泛修飾每種共軛物的各個E的需要，因為可以將任何E部分的基本(非衍生化)形式附加到如本文所述的共軛物上。此外，使用未取代的觸發基團提供了在體內更好地控制前藥崩解動力學和釋出游離生物活性分子的潛力。最後，本文提供的可釋放共軛物表現出相當大的合成自由度。例如，參見上面的方案1，不需要隨著在接頭部分的3’羥基上引入磷酸三酯的同時，選擇性地在2’羥基上引入E部分。實際上，相反的放置表現相似，使得這兩種位置異構體，無論是單獨的還是組合的，適合並可用作可釋放共軛物。
本文提供式(I)化合物
Figure 108133127-A0202-12-0004-5
 或其醫藥學上可接受的鹽，其中：
脂族部分選自聚合物RP及選自下列的基團：
聚合物-L-(CH2)m-和聚合物-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-；
RP選自視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C1-3烷基-O-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-、和視情況經取代的C3-7環烷基；
L是連接基團；
m和p各自獨立地是1至10的整數；
D包含GLP-1多肽或其類似物的殘基；
Z1選自O、S和N(RN)；
Z3選自O和N(RN)，或者Z3不存在；
A是O或N，其中當A是O時則R3不存在；
RN選自H和視情況經取代的C1-6烷基；
R3選自H和C1-6烷基，或者
R3和R1，與A、和R1所連接的碳原子一起，形成視情況經取代的4員至7員脂族雜環；或者
R3和R2，與A、R1所連接的碳原子和R2所連接的碳原子一起形成視情況經取代的4員至8員脂族雜環；
MA是具有下式(a)-(i)中任一個的自犧牲基團：
Figure 108133127-A0202-12-0005-6
其中x表示與Z1的連接點，並且y表示與Z3的連接點；
R1和R2獨立地選自由氫、視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C6-10芳基和視情況經取代的5-員至14-員雜芳基所組成之群組；
或者R1和R2與它們所連接的碳原子接合在一起形成視情況經取代的C3-7環烷基環、視情況經取代的4員至7員脂族雜環、視情況經取代的C6-10芳基或視情況經取代的5-員至14-員雜芳基；
或者R1和R2接合在一起形成核糖環系；
R7和R8獨立地選自H和C1-6烷基；以及
E是可裂解部分。
本文還提供式(II)化合物：
Figure 108133127-A0202-12-0006-7
或其醫藥學上可接受的鹽，其中：
脂族部分選自聚合物RP及選自下列的基團：
聚合物-L-(CH2)m-和聚合物-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-；
RP選自視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C1-3烷基-O-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-、和視情況經取代的C3-7環烷基；
L是連接基團；
m和p各自獨立地是1至10的整數；
D包含生物活性藥物的殘基；
Z1選自O、S和N(RN)；
Z3選自O和N(RN)，或者Z3不存在；
Z4選自O和S；
A選自O和N(RN)；
RN選自H和視情況經取代的C1-4烷基；
MA是選自下列的雙自由基；
i.具有下式(a)-(i)中任一個的自犧牲基團：
Figure 108133127-A0202-12-0007-8
ii.選自下式(j)-(l)中任一個的穩定雙自由基：
Figure 108133127-A0202-12-0007-9
其中x表示與Z1的連接點，y表示與Z3的連接點；
R1和R2獨立地選自由氫、視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C6-10芳基和視情況經取代的5-員至14-員雜芳基所組成之群組；
或者R1和R2與它們所連接的碳原子接合在一起形成視情況經取代的C3-7環烷基環、視情況經取代的4員至7員脂族雜環、視情況經取代的C6-10芳基或視情況經取代的5-員至14-員雜芳基；
或者R1和R2接合在一起形成核糖環系；
R7和R8獨立地選自H、C1-6烷基、胺基、(C1-6烷基)胺基、二-(C1-6烷基)胺基、醯基胺基和受保護的胺基基團；以及
E是可裂解部分。
本文還提供藥物組合物，其包含式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上 可接受的鹽和醫藥學上可接受的載體。
本公開還提供治療有需要的個體的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述個體施用治療有效量的式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受的鹽、或如本文所述的藥物組合物。在一些實施例中，疾病或病症選自糖尿病和肥胖症。
本公開還提供製備下式化合物或其醫藥學上可接受的鹽的方法：
Figure 108133127-A0202-12-0008-10
其中脂族部分、R1，R2、A、E和D如本文所述。
除非另有定義，本文中使用的所有技術和科學術語具有的含義與本申請所屬領域普通技術人員通常理解的相同。本文描述了用於本申請的方法和材料；也可以使用本領域已知的其他合適的方法和材料。材料、方法和實例僅僅是說明性的而不意欲是限制性的。在本文中提到的所有出版物、專利申請、專利、序列、資料庫條目和其它參考資料都通過引用整體併入。在衝突的情況下，以本說明書(包括定義)為準。
本申請案的其他特徵和優點將從以下詳細描述和附圖、以及從申請專利範圍中顯而易見。
圖1是說明用蛋白水解酶二肽基肽酶IV DPP-IV消化後觀察到的利拉魯肽同種型的表(按出現順序分別為SEQ ID NO：4-7)。
圖2顯示了2.67μM利拉魯肽和化合物7在10mM Na2HPO4 pH 7.6中37℃下用50mU/mL DPP-IV消化15小時後的譜圖(按出現順序分別為SEQ ID NO：4、6、5、4及6)。
圖3顯示了在37℃和pH 7.4下用DPP-IV消化96小時後，利拉魯肽樣品中的全長利拉魯肽和利拉魯肽片段的萃取離子層析圖(EIC)跡線的例示性數據。
圖4是利拉魯肽和化合物7在10mM Na2HPO4 pH 7.4中37℃下用50mU/mL DPP-IV消化後以任意單位顯示的利拉魯肽濃度的線圖。
圖5是利拉魯肽在10mM Na2HPO4 pH 7.4中37℃下用50mU/mL DPP-IV消化後以任意單位顯示的利拉魯肽片段濃度的線圖。
圖6是化合物7在10mM Na2HPO4 pH 7.4中37℃下用50mU/mL DPP-IV消化後以任意單位顯示的利拉魯肽片段濃度的線圖。
圖7是利拉魯肽和化合物7在10mM Na2HPO4 pH 7.4中37℃下用50mU/mL DPP-IV消化後以任意單位顯示的所有觀察到的利拉魯肽片段總和的濃度的線圖。
圖8提供了GLP-1類似物的非限制性實例(按出現順序分別為SEQ ID NO：12、14、4及23-25)。
圖9是繪製對於指定量的利拉魯肽(SEQ ID NO：3)和化合物7檢測到的利拉魯肽生物活性量的圖。
圖10是繪製通過在大鼠血漿中培養指定的時間從化合物7釋放的利拉魯肽生物活性量的圖。
圖11包含的圖繪製了在指定時間從施用利拉魯肽(SEQ ID NO：3；組1)或化合物7(組2)的大鼠收集的合併樣品中檢測到的利拉魯肽的量(ng/mL)。
圖12包含的圖繪製了在指定時間從施用利拉魯肽(SEQ ID NO：3；組1)或化合物7(組2)的大鼠收集的樣品中檢測到的活性利拉魯肽的量(nmol/L)。提供了各自的半衰期。
定義
術語“Cn-m烷基”包括直鏈烷基基團(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)和支鏈烷基基團(例如，異丙基、叔丁基、異丁基等)。在某些實施例中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈中具有12個或更少的碳原子(例如，對於直鏈為C1-12；對於支鏈為C3-12)。例如，術語C1-12包括含有1至12個碳原子的烷基基團。
用於本文中時，術語“Cn-m亞烷基”，單獨使用或與其它術語組合使用，是指具有n至m個碳的二價烷基連接基團。亞烷基基團的實例包括但不限於，乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,1,-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-1,3-二基等。在一些實施例中，所述亞烷基部分含有2至6、2至4、2至3、1至6、1至4、或1至2個碳原子。
用於本文中時，“Cn-m烯基”是指具有一個或多個碳-碳雙鍵且具有n至m個碳的烷基基團。烯基基團的實例包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。在一些實施例中，烯基部分含有2至6、2至4或2至3個碳原子。術語“Cn-m亞烯基”是指二價烯基連接基團。
用於本文中時，術語“Cn-m烷氧基”，單獨使用或與其它術語組合使用，是指式-O-烷基的基團，其中烷基基團具有n至m個碳。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)、丁氧基(例如正丁氧基和叔丁氧基)等。在一些實施例中，烷基基團具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
用於本文中時，術語“Cn-m烷基胺基”是指式NH(烷基)的基團，其中烷基基團具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基基團具有1至6、1至4或1至3個碳原子。烷基胺基的實例包括但不限於N-甲基胺基、N-乙基胺基、N-丙基胺基(例如，N-(正丙基)胺基和N-異丙基胺基)、N-丁基胺基(例如，N-(正丁基)胺基和N-(叔丁基)胺基)等。
用於本文中時，術語“二(Cn-m-烷基)胺基”是指式-N(烷基)2的基團，其中兩個烷基基團各自獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，各烷基基團獨立地具有1至6、1至4或1至3個碳原子。
用於本文中時，術語“硫代”是指式SH的基團。
用於本文中時，術語“胺基”是指式-NH2的基團。
用於本文中時，術語“羧酸基”或“羧基”是指-C(O)OH基團。
用於本文中時，“鹵”或“鹵素”是指F、Cl、Br或I。在一些實施例中，鹵素是F、Cl或Br。在一些實施例中，鹵素是F或Cl。
術語“n-員”，其中n是整數，通常描述成環原子數為n的部分中的成環原子數。例如，呱啶基是6-員雜環烷基環的實例，吡唑基是5-員雜芳基環的實例，吡啶基是6-員雜芳基環的實例，和1,2,3,4-四氫萘是10員環烷基基團的實例。
用於本文中時，“環烷基”是指非芳族環烴，包括環化的烷基和/或烯基基團。環烷基基團可包括單環或多環(例如，具有2、3或4個稠環)基團和螺環。環烷基基團的成環碳原子可視情況被氧代或硫代(例如C(O)或C(S))取代。環烷基的定義中還包括具有與非芳族環烴稠合(即，具有共同鍵)的一個或多個芳族環的部分，例如環戊烷、環己烷等的苯並或噻吩基衍生物。。含有稠合芳族環的環烷基基團可以通過任何成環原子、包括稠合芳族環的成環原子連接。環烷基基團可具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、 或12個成環原子。在一些實施例中，環烷基是3員至12員單環或雙環環烷基。在一些實施例中，環烷基是C3-7單環環烷基。環烷基基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降冰片基、降蒎基、降蒈基、環辛基、環辛烯基等。在一些實施例中，環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環辛基或環辛烯基。在一些實施例中，環烷基是與1或2個苯環稠合的環辛烯基環。在一些實施例中，環烷基是3員至8員或3員至7員單環環烷基基團(例如，C3-8或C3-7環烷基)。在一些實施例中，環烷基是8員至12員雙環環烷基。在一些實施例中，環烷基是8員至16員雙環或三環環烷基(例如，C8-16環烷基)。
用於本文中時，“雜芳基”是指具有至少一個選自硫、氧和氮的雜原子環成員的單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中的任何成環N可以是N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基是具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子環成員的5員至10員單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基是具有1或2個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子環成員的5員至6員單環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基是五員或六員雜芳基環。五員雜芳基環是具有五個環原子的環的雜芳基，其中一個或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O和S。例示性的五員雜芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。六員雜芳基環是具有六個環原子的環的雜芳基，其中一個或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O和S。 例示性的六員雜芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和噠嗪基。術語“亞雜芳基”是指二價雜芳基連接基團。
術語“芳族”是指具有一個或多個具有芳族特性(即，具有(4n+2)離域π(pi)電子，其中n是整數)的多不飽和環的碳環或雜環。
術語“脂族”是指其中碳原子和雜原子形成開鏈並且不含具有芳族特性的多不飽和環的有機化合物(包括聚合物)。脂族化合物可以是直鏈或環狀的、飽和或不飽和的、直鏈或分枝的。
用於本文中時，術語“聚合物”是指含有多個重複亞單元的大分子。
術語“芳基”，單獨使用或與其它術語組合使用，是指芳族烴基團，其可以是單環或多環的(例如，具有2、3或4個稠環)。術語“Cn-m芳基”是指具有n至m個環碳原子的芳基基團。芳基基團包括，例如，苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基等。在一些實施例中，芳基基團具有6至約20個碳原子、6至約15個碳原子、或6至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基基團是苯基。術語“亞芳基”是指二價芳基連接基團。
用於本文中時，“雜環烷基”或“脂族雜環”是指具有一個或多個選自O、N或S的成環雜原子的非芳族單環或多環雜環。雜環烷基中包括單環4-員、5-員、6-員、7-員、8-員、9-員或10-員雜環烷基基團。雜環烷基基團也可包括螺環。雜環烷基的實例包括吡咯烷-2-酮、1,3-異噁唑烷-2-酮、吡喃基、四氫呋喃、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、嗎啉代、硫代嗎啉代、呱嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、呱啶基、吡咯烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、氮雜環庚烷基、苯並氮雜環庚烷等。雜環烷基基團的成環碳原子和雜原子可視情況被氧代或硫代基團(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2等)取代。雜環烷基基 團可通過成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基基團含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基基團含有0至2個雙鍵。雜環烷基的定義中還包括具有與非芳族雜環稠合(即，具有共同鍵)的一個或多個芳族環的部分，例如呱啶、嗎啉、氮雜
Figure 108133127-A0202-12-0014-393
等的苯並或噻吩基衍生物。。含有稠合芳族環的雜環烷基基團可以通過任何成環原子、包括稠合芳族環的成環原子連接。在一些實施例中，雜環烷基是具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子並具有一個或多個氧化的環成員的單環4員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基是具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子並具有一個或多個氧化的環成員的單環或雙環4員至10員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基是8員至12員雜環烷基(例如，雙環雜環烷基)。在一些實施例中，雜環烷基是8員至16員雜環烷基(例如，雙環或三環雜環烷基)。在一些實施例中，8員至12員雙環雜環烷基是8員至12員稠合雜環烷基芳基基團或8員至12員稠合雜環烷基雜芳基基團。在一些實施例中，雜環烷基是9員至12員雙環雜環烷基。在一些實施例中，9員至10員雙環雜環烷基是9員至10員稠合雜環烷基芳基基團或9員至10員稠合雜環烷基雜芳基基團。術語“雜環亞烷基”是指二價雜環烷基連接基團。
用於本文中時，術語“個體”或“患者”可互換使用，是指任何動物，包括哺乳動物，優選小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，並最優選人類。
用於本文中時，短語“治療有效量”是指在組織、全身、動物、個體或人類中引起研究者、獸醫、醫療醫生或其他臨床醫師所尋求的生物或醫學回應的活性化合物或藥用劑的量。
用於本文中時，術語“治療”是指1)抑制疾病；例如，抑制正 在經歷或顯現疾病、病症或紊亂的病理或症狀的個體的疾病、病症或紊亂(即，阻止病理和/或症狀的進一步發展)，和/或2)改善疾病；例如，改善正在經歷或顯現疾病、病症或紊亂的病理或症狀的個體的疾病、病症或紊亂(即，逆轉病理和/或症狀)。
術語“保護基團”和“保護性基團”是指可逆地化學修飾官能團以便獲得化學選擇性或以便在一個或多個後續化學反應中減少降解的部分。合適的保護基團是本領域公知的(參見，例如，Greene和Wuts，有機合成中的保護基團，第3版(Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.)，John Wiley & Sons，New York，N.Y.，1999，其通過引用整體併入本文)。
術語“離去基團”，用於本文中時，是指在化學反應中作為穩定物質帶著鍵合電子移走的分子或分子片段(例如陰離子)。離去基團的實例包括芳基磺醯氧基或烷基磺醯氧基基團，例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基團。常見的陰離子離去基團還包括鹵離子，例如Cl-、Br-和I-。
用於本文中時，術語“核糖環系”是指，例如，視情況經取代的呋喃核糖、阿拉伯呋喃糖、呋喃木糖或呋喃來蘇糖環系，具有以下通用結構：
Figure 108133127-A0202-12-0015-11
在一些實施例中，核糖環系包含具有以下結構的視情況經取代的核糖核苷的一部分：
Figure 108133127-A0202-12-0015-12
在其他實施例中，核糖環系包含具有以下結構的視情況經取代的來蘇糖核苷的一部分：
Figure 108133127-A0202-12-0016-13
在一些實施例中，核糖環系包含具有以下結構的視情況經取代的阿拉伯糖核苷的一部分：
Figure 108133127-A0202-12-0016-14
在一些實施例中，核糖環系包含具有以下結構的視情況經取代的木糖核苷的一部分：
Figure 108133127-A0202-12-0016-15
在一些實施例中，核糖核苷、阿拉伯糖核苷、木糖核苷或來蘇糖核苷中的核鹼基是與核糖/來蘇糖環在1’位處共價連接的腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶。
用於本文中時，術語“自犧牲”是指一種部分或殘基，其在化合物或共軛物的兩個基團之間提供穩定成鍵，但其在活化(例如，親核攻擊)後變得不穩定，導致所述部分或殘基快速裂解和所述兩個基團分離。自犧牲基團的化學在例如以下文獻中描述：Alouane,A.等人，“自犧牲的間隔團：動力學方面，結構-性質關係，和應用(Self-immolative spacers：kinetic aspects,structure-property relationships,and applications)”，Angew.Chem.Int. Ed.,2015,54,7492-7509，和Kolakowski,R.V.V.等人，“亞甲基烷氧基胺基甲酸酯自犧牲單元：靶向遞送帶有抗體-藥物共軛物的含醇有效載荷的效用(The methylene alkoxy carbamate self-immolative unit：Utilization of the targeted delivery of alcohol-containing payloads with antibody-drug conjugates)”，Angew.Chem.Int.Ed.,2016,55,7948-7951。
用於本文中時，術語“視情況經取代的”是指基團(例如，烷基基團，環烷基基團，亞烷基基團，芳基基團，雜芳基基團等)，其中指定原子、通常為碳、氧或氮原子上的一個或多個氫，可以用指定的取代基取代，條件是不超過所述指定原子的正常價，並且所述取代產生穩定的化合物。當取代基是酮基或氧代(即，=O)時，則所述原子上的2個氫被代替。所述一個或多個取代基可以獨立地選自C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、C3-7環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4員至7員雜環烷基、經取代的5-員至14-員雜芳基、鹵代、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、N3、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、NRaS(O)2Ra、S(O)2Ra和S(O)2NRaRa，其中各Ra獨立地選自H、C1-6烷基、C3-7環烷基、C6-10芳基、4員至7員雜環烷基、取代的5-員至14-員雜芳基、C1-4鹵代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在一些實施例中，所述一個或多個視情況經的取代基選自C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、OH、NO2、CN和乙醯基。
在一些實施例中，視情況經的取代基是SH。
在一些實施例中，視情況經的取代基是疊氮(N3)。
在一些實施例中，視情況經的取代基是下式基團：
Figure 108133127-A0202-12-0017-16
在一些實施例中，視情況經的取代基是下式馬來醯亞胺：
Figure 108133127-A0202-12-0018-17
在一些實施例中，視情況經的取代基是環辛炔，例如二苯並環辛炔(DBCO)、二氟苯並環辛炔(DIFBO)、二芳基氮雜環辛酮(BARAC)、二苯並環辛炔(DIBO)、二氟化環辛炔(DIFO)、單氟化環辛炔(MOFO)、二甲氧基氮雜環辛烷(DIMAC)或無芳基辛炔(ALO)，其各自視情況被1、2、3、4或5個本文所述的視情況經的取代基取代。
在一些實施例中，視情況經的取代基是選自以下所組成之群組中的環辛炔：
Figure 108133127-A0202-12-0018-18
用於本文中時，術語“約”意味著說明由於實驗誤差引起的變化。用於本文中時，除非上下文另有明確規定，否則不帶數量指示的指稱物包括複數指稱物。
化合物
式(I)化合物
在一個一般方面，本申請提供式(I)化合物：
Figure 108133127-A0202-12-0019-20
 或其醫藥學上可接受的鹽，其中：
脂族部分選自聚合物RP及選自下列的基團：
聚合物-L-(CH2)m-和聚合物-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-；
RP選自視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C1-3烷基-O-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-、和視情況經取代的C3-7環烷基；
L是連接基團；
m和p各自獨立地是1至10的整數；
D包含GLP-1多肽或其類似物的殘基；
Z1選自O、S和N(RN)；
Z3選自O和N(RN)，或者Z3不存在；
A是O或N，其中當A是O時則R3不存在；
RN選自H和視情況經取代的C1-6烷基；
R3選自H和C1-6烷基，或者
R3和R1，與A、和R1所連接的碳原子一起形成視情況經取代的4員至7員脂族雜環；或者
R3和R2，與A、R1所連接的碳原子、和R2所連接的碳原子一起形成視情況經取代的4員至8員脂族雜環；
MA是具有下式(a)-(i)中任一個的自犧牲基團：
Figure 108133127-A0202-12-0020-21
其中x表示與Z1的連接點，y表示與Z3的連接點；
R1和R2獨立地選自由氫、視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C6-10芳基和視情況經取代的5-員至14-員雜芳基所組成之群組；
或者R1和R2與它們所連接的碳原子接合在一起，形成視情況經取代的C3-7環烷基環、視情況經取代的4員至7員脂族雜環、視情況經取代的C6-10芳基或視情況經取代的5-員至14-員雜芳基；
或者R1和R2接合在一起形成核糖環系；
R7和R8獨立地選自H和C1-6烷基；以及
E是可裂解部分。
在式(I)的一些實施例中，RP、L、m、p、D、Z1、Z3、A、RN、MA、R1、R2、R7、R8和E如本文中對於式(I)化合物所述，並且R3選自H和C1-6烷基，或者
R3和R1，與A、和R1所連接的碳原子一起形成視情況經取代的4員至7員脂族雜環；或者
R3和R2，與A、R1所連接的碳原子、和R2所連接的碳原子一起形成視情況經取代的4員至8員脂族雜環。
在式(I)的一些實施例中，A是N。在其他實施例中，A是O。
在式(I)的一些實施例中，A是NR3。
在式(I)的一些實施例中，當A是NR3時，R3和R1，與A、和R1所連接的碳原子一起形成視情況經取代的4員至7員脂族雜環。在這些實施例的一些方面中，4員至7員脂族雜環選自由以下所組成之群組：
Figure 108133127-A0202-12-0021-22
其中x表示與E的連接點，並且y表示與R1所連接的碳原子的連接點。
在式(I)的一些實施例中，當A是NR3時，R3和R2，與A、R1所連接的碳原子、和R2所連接的碳原子一起形成視情況經取代的4員至8員脂族雜環。
在一些實施例中，式(I)化合物具有下式中的任一個：
Figure 108133127-A0202-12-0021-23
Figure 108133127-A0202-12-0022-25
Figure 108133127-A0202-12-0022-26
Figure 108133127-A0202-12-0022-27
Figure 108133127-A0202-12-0022-28
Figure 108133127-A0202-12-0022-24
Figure 108133127-A0202-12-0023-29
Figure 108133127-A0202-12-0023-30
Figure 108133127-A0202-12-0023-31
或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物是本文所述的式(II)化合物中的任何一種。
式(II)化合物
在一個一般方面，本申請提供式(II)化合物：
Figure 108133127-A0202-12-0023-32
或其醫藥學上可接受的鹽，其中：
脂族部分選自聚合物RP及選自下列的基團：
聚合物-L-(CH2)m-和聚合物-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-；
RP選自視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C1-3烷基-O-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-、和視情況經取代的C3-7環烷基；
L是連接基團；
m和p各自獨立地是1至10的整數；
D包含GLP-1多肽或其類似物的殘基；
Z1選自O、S和N(RN)；
Z3選自O和N(RN)，或者Z3不存在；
Z4選自O和S；
A選自O和N(RN)；
RN選自H和視情況經取代的C1-4烷基；
MA是選自下列的雙自由基；
a)具有下式(a)-(i)中任一個的自犧牲基團：
Figure 108133127-A0202-12-0024-33
其中x表示與Z1的連接點，並且y表示與Z3的連接點；和
b)選自下式(j)-(l)中任一個的穩定雙自由基：
Figure 108133127-A0202-12-0025-34
其中x表示與Z1的連接點，並且y表示與Z3的連接點；
R1和R2獨立地選自由氫、視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C6-10芳基和視情況經取代的5-員至14-員雜芳基所組成之群組；
或者R1和R2與它們所連接的碳原子接合在一起，形成視情況經取代的C3-7環烷基環、視情況經取代的4員至7員脂族雜環、視情況經取代的C6-10芳基或視情況經取代的5-員至14-員雜芳基；
或者R1和R2接合在一起形成核糖環系；
R7和R8獨立地選自H、C1-6烷基、胺基、(C1-6烷基)胺基、二-(C1-6烷基)胺基、醯基胺基、和受保護的胺基基團；以及
E是可裂解部分。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，其中脂族部分選自聚合物RP及化學式聚合物-L-(CH2)m-的基團；RP選自視情況經取代的C1-6烷基和視情況經取代的C3-7環烷基；並且m是1至10的整數。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，D包含本文所述的GLP-1多肽或其類似物中任何一種的殘基(例如，D包含利拉魯肽的殘基)。在式(I)或式(II)的一些實施例中，D是本文所述的GLP-1多肽或其類似物中任何一種的殘基(例如，D是利拉魯肽的殘基)。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，脂族部分是下式基團：聚合物-L-(CH2)m-。在這些實施例的一些方面中，L是包含雜環亞烷基或亞雜芳基的連接基團。例如，L是包含琥珀醯亞胺或三唑的連接基團。在一些實施例中，L是下式中任一個的連接基團：
Figure 108133127-A0202-12-0026-35
其中
Figure 108133127-A0202-12-0026-394
表示連接基團與聚合物或與CH2基團的連接點。
在一些實施例中，連接基團L是下式連接基團：
Figure 108133127-A0202-12-0026-36
其中
Figure 108133127-A0202-12-0026-395
表示連接基團與聚合物或與CH2基團的連接點。
在一些實施例中，L包含式(L1)的基團：
Figure 108133127-A0202-12-0026-37
 其中環C選自由視情況經取代的C8-16環烷基和視情況經取代的8員至16-員雜環烷基所組成之群組，並且
Figure 108133127-A0202-12-0026-412
表示連接基團與聚合物或與CH2基團的連接點。
在這些實施例的一些方面中，C8-16環烷基是視情況經與1或2個苯環稠合的環辛烯基。在這些實施例的其他方面中，C8-16環烷基是視情況被1、2或3個選自鹵素、OH、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代的環辛烯基。例如，環辛烯基可以被1或2個氟、或被1或2個甲氧基基團取代。
在一些實施例中，式(L1)的基團選自下式中的任一者：
Figure 108133127-A0202-12-0026-38
在一些實施例中，式(L1)的基團是
Figure 108133127-A0202-12-0027-39
在一些實施例中，式(L1)的基團是
Figure 108133127-A0202-12-0027-40
在一些實施例中，式(L1)的基團是
Figure 108133127-A0202-12-0027-41
在一些實施例中，式(L1)的基團是
Figure 108133127-A0202-12-0027-42
在一些實施例中，式(L1)的基團是
Figure 108133127-A0202-12-0027-43
在一些實施例中，式(L1)的基團是
Figure 108133127-A0202-12-0027-44
在一些實施例中，m是1至6的整數。例如，m是1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，m是1至4的整數。
在一些實施例中，脂族部分是下式中的任一者：
Figure 108133127-A0202-12-0028-45
在一些實施例中，脂族部分是下式中的任一者：
Figure 108133127-A0202-12-0028-46
在式(I)或式(II)的一些實施例中，脂族部分是聚合物(例如，本文所述的聚合物中的任何一種)。脂族部分中的聚合物可選自聚(亞烷基二醇)、聚(氧乙基化多元醇)、聚(烯醇)、聚(α-羥酸)、聚(乙烯醇)、聚噁唑啉、或其共聚物。在一些實施例中，脂族部分中的聚合物是聚乙二醇。例如，脂族部分包含線性聚乙二醇或分枝聚乙二醇。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，脂族部分是RP。在一些實施例中，RP是視情況經取代的C1-6烷基或視情況經取代的C3-7環烷基。例如，RP選自C1-6烷基、C1-6氰基烷基和C3-7環烷基。當脂族部分是RP時，脂族部分可以是C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基)。例如，脂族部分可以是氰基乙基。在一些實施例中，脂族部分可以是2-氰基乙基。在其他實施例中，脂族部分是C3-7環烷基(例 如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基)。在一些實施例中，RP是異丙基。在一些實施例中，RP是氰基乙基。
在一些實施例中，RP選自下式中任一個的基團：
Figure 108133127-A0202-12-0029-470
Figure 108133127-A0202-12-0029-471
；
Figure 108133127-A0202-12-0029-472
；HC≡C-C1-6亞烷基
Figure 108133127-A0202-12-0029-473
，
N3-C1-6亞烷基
Figure 108133127-A0202-12-0029-397
，和
Figure 108133127-A0202-12-0029-54
。
在一些實施例中，RP選自下式中任一個的基團：
HC≡C-C1-6亞烷基
Figure 108133127-A0202-12-0029-398
，N3-C1-6亞烷基
Figure 108133127-A0202-12-0029-399
，和
Figure 108133127-A0202-12-0029-49
。
在一些實施例中，RP是下式的經取代C1-6烷基：
Figure 108133127-A0202-12-0029-55
，N3-(CH2)p
Figure 108133127-A0202-12-0029-401
或HC≡C-(CH2)p
Figure 108133127-A0202-12-0029-411
，其中p是1至6的整數。例如，p是1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，p是1至4的整數。
在一些實施例中，RP選自下式中的任一者：
Figure 108133127-A0202-12-0029-56
在一些實施例中，RP選自下式中任一者：
Figure 108133127-A0202-12-0030-57
在一些實施例中，RP是
Figure 108133127-A0202-12-0030-58
在一些實施例中，RP是
Figure 108133127-A0202-12-0030-59
其中p是1至6的整數。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，Z1選自O、S和N(RN)。在一些實施例中，Z1是O。在一些實施例中，Z1是NH。在一些實施例中，Z1是N(C1-6烷基)。在一些實施例中，Z1是S。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，Z3選自O和N(RN)。在一些實施例中，Z3不存在。在一些實施例中，Z3是O。在一些實施例中，Z3是NH。在一些實施例中，Z3是N(C1-6烷基)。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，Z1是O且Z3是NH。在一些實施例中，Z1是NH且Z3是O。在一些實施例中，Z1是O且Z3不存在。在一些實施例中，Z1是O且Z3是O。在一些實施例中，Z1是NH且Z3是NH。 在一些實施例中，Z1是NH且Z3不存在。在一些實施例中，Z1是S且Z3是O。在一些實施例中，Z1是S且Z3是NH。在一些實施例中，Z1是S且Z3不存在。
在式(I)的一些實施例中，Z4是O。在式(I)的其他實施例中，Z4是S。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，MA是雙自由基，其特徵在於，單獨或與Z1一起，在對式(I)或式(II)中的磷原子進行親核攻擊時，MA(與Z3-D一起)產生比任何一種本文描述的脂族部分更好的離去基團。例如，如下面的方案2所示，當核糖單元的2’羥基基團對磷原子進行親核攻擊時，2-羥基丙酸酯和聚乙二醇這兩個片段產生同樣好的離去基團，並且該親核取代反應是非選擇性的。
Figure 108133127-A0202-12-0031-60
相反，在如本文所述的式(I)或式(II)的一些實施例中，包含-Z1-MA-片段的基團是比所述脂族部分(例如，聚乙二醇)更好的離去基團，使得在與方案2相比類似的條件下，在核糖單元的2’羥基基團對磷原子進行親核攻擊時，聚乙二醇片段保持與磷原子共價連接，而包含-Z1-MA-片段的基團被選擇性裂解。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，MA是雙自由基，其特徵在於， 單獨或與Z1一起，在對式(I)或式(II)中的磷原子進行親核攻擊時，MA(與Z3-D一起)產生比聚乙二醇更好的離去基團。在一些實施例中，Z1-MA-Z3-D部分的共軛酸，由式HZ1-MA-Z3-D表示，具有比與式(I)或式(II)化合物共軛的脂族部分的共軛酸更低的pKa值。在一些實施例中，基團HZ1-MA-Z3D具有比聚乙二醇或醇更低的pKa值。在這些實施例的一些方面中，Z1是氧且MA包含芳族部分(例如，MA包含亞苯基)。在一些實施例中，Z1是氮且MA包含芳族部分(例如，MA包含亞苯基)，並且由於Z1的氮原子上的孤對電子離域進入MA的芳族環，式HZ1-MA-Z3-D的化合物的共軛鹼是比任何一種本文所述的脂族部分更好的離去基團。
在一些實施例中，式(I)或式(II)化合物包含單一犧牲官能度。在式(I)或式(II)的一些實施例中，MA是自犧牲基團。在一些實施例中，MA是，例如，Alouane，A.等人，“自犧牲的間隔團：動力學方面，結構-性質關係，和應用(Self-immolative spacers：kinetic aspects，structure-property relationships，and applications)”，Angew.Chem.Int.Ed.，2015，54，7492-7509中描述的任何一種自犧牲基團。在其他實施例中，MA是，例如，Kolakowski，R.等人，“亞甲基烷氧基胺基甲酸酯自犧牲單元：靶向遞送帶有抗體-藥物共軛物的含醇有效載荷的效用(The methylene alkoxy carbamate self-immolative unit：Utilization of the targeted delivery of alcohol-containing payloads with antibody-drug conjugates)”，Angew.Chem.Int.Ed.，2016，55(28)，7948-7951中描述的任何一種自犧牲基團。
在一些實施例中，MA是具有下式(a)-(i)中任一者的自犧牲基團：
Figure 108133127-A0202-12-0033-61
 其中x表示與Z1的連接點，y表示與Z3的連接點。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，自犧牲基團的特徵在於P-Z1鍵的裂解產生分解反應級聯(例如，如本文所述的水解級聯)，最終導致：
i)當Z3存在時釋放化合物HZ3-D的共軛鹼；或
ii)當Z3不存在時釋放化合物HO-(C=O)-D的共軛鹼。
在一些實施例中，式HZ3-D的化合物的共軛鹼是式Z3-D部分。在一些實施例中，式HO-(C=O)-D的化合物的共軛鹼是式O-(C=O)-D部分。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，Z3存在(例如，Z3是O或NH)且MA是自犧牲基團。在一些實施例中，自犧牲基團的特徵在於P-Z1鍵的裂解產生分解反應級聯，最終導致化合物HZ3-D的共軛鹼的釋放。
在這些實施例的一些方面中，P-Z1鍵的裂解導致形成Z1=MA’、CO2以及化合物HZ3-D的共軛鹼，其中MA是自犧牲基團(例如，任何式(a)-(g)中的自犧牲基團)的片段，其缺少下式部分：
Figure 108133127-A0202-12-0033-62
在一個實例中，MA是式(b)的自犧牲基團，並且MA’是下式片段：
Figure 108133127-A0202-12-0034-63
 其中x表示與Z1的連接點，y表示與Z3的連接點。
【00100】在一個實例中，MA是式(b)的自犧牲基團，並且MA’是下式片段：
Figure 108133127-A0202-12-0034-64
 其中x表示與Z1的連接點，y表示與Z3的連接點。
123在一個實例中，MA是式(d)的自犧牲基團，並且MA’是下式片段：
Figure 108133127-A0202-12-0034-65
 其中x表示與Z1的連接點，y表示與Z3的連接點。
在一些實施例中，在化合物Z1=MA’中，Z1和MA’之間的第二鍵將Z1和MA’基團中的任何原子相連接。例如，當MA是式(a)的自犧牲基團時，Z1和MA’之間的第二鍵將Z1和式(a)中在分解反應之前處於Z1的β位的碳原子相連接：
Figure 108133127-A0202-12-0034-66
在化合物Z1=MA’的另一個實例中，當MA是式(b-1)的自犧牲基團時，Z1和MA’之間的第二鍵將Z1和MA’中Z1所連的碳原子相連接，並且MA’中其餘的鍵離域：
Figure 108133127-A0202-12-0035-67
在上述實施例的其他方面中，P-Z1鍵的裂解導致形成化合物HZ3-D的共軛鹼和下式化合物：
Figure 108133127-A0202-12-0035-68
在式(I)或式(II)的一些實施例中，Z3不存在，且MA是自犧牲基團。在一些實施例中，自犧牲基團的特徵在於P-Z1鍵的裂解產生分解反應級聯，最終導致化合物HO-(C=O)-D的共軛鹼的釋放。在這些實施例的一些方面中，P-Z1鍵的裂解導致形成Z1=MA’(如本文所述)和化合物HO-(O=C)-D的共軛鹼。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，Z1是S且MA是式(a)的自犧牲基團：
Figure 108133127-A0202-12-0035-69
 其中x表示與Z1的連接點，y表示與Z3的連接點。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，式(b)的自犧牲基團具有式(b-1)：
Figure 108133127-A0202-12-0035-70
 其中x表示與Z1的連接點，y表示與Z3的連接點。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，式(b)的自犧牲基團具有式(b-2)：
Figure 108133127-A0202-12-0035-71
 其中x表示與Z1的連接點，y表示與Z3的連接點。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，式(c)的自犧牲基團具有式(c-1)：
Figure 108133127-A0202-12-0036-72
 其中x表示與Z1的連接點，y表示與Z3的連接點。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，式(d)的自犧牲基團具有式(d-1)：
Figure 108133127-A0202-12-0036-74
 其中x表示與Z1的連接點，y表示與Z3的連接點。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，Z1是O或NH並且MA是式(b)-(i)中任一者的自犧牲基團。在一些實施例中，Z1是O或NH，Z3不存在，並且MA是式(b)-(i)中任一者的自犧牲基團。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，Z1是O或NH，Z3不存在，並且MA是式(b)的自犧牲基團，其中R7和R8各自是C1-6烷基，或式(b-2)。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，Z1是O，Z3是NH或不存在，並且MA是式(b)的自犧牲基團，其中R7和R8各自H，或式(b-1)。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，Z1是O，Z3是O，並且MA是式(h-1)的自犧牲基團：
Figure 108133127-A0202-12-0036-75
 其中x表示與Z1的連接點，y表示與Z3的連接點。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，Z1是O，Z3是O，並且MA是式(i-1)的自犧牲基團：
Figure 108133127-A0202-12-0037-76
 其中x表示與Z1的連接點，y表示與Z3的連接點。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，Z1是NH，Z3是O，並且MA是式(h-1)的自犧牲基團。在一些實施例中，其中Z1是NH，Z3是O，並且MA是式(i-1)的自犧牲基團。
在式(I)的一些實施例中，MA是穩定的雙自由基。例如，穩定的雙自由基不是自犧牲基團(例如，在對式(I)中的磷原子進行親核攻擊時，穩定的雙自由基不會導致Z1-MA鍵或MA-Z3鍵裂解)。在一些實施例中，穩定的雙自由基特徵在於P-Z1鍵的裂解產生式HZ1-MA-Z3-D的化合物的共軛鹼，其是穩定的並且不經歷分解反應。
在一些實施例中，MA是具有下式(j)-(l)中任一者的穩定雙自由基：
Figure 108133127-A0202-12-0037-77
 其中x表示與Z1的連接點，y表示與Z3的連接點。在這些實施例的一些方面中，Z1和Z3獨立地是O或NH(例如，Z1是O和Z3是NH)。在一些實施例中，當MA是式(j)的穩定雙自由基時，Z1是O。在一些實施例中，當MA是式(j)的穩定雙自由基時，Z1是NH。
在式(I)的一些實施例中，MA是具有式(m)的穩定雙自由基：
Figure 108133127-A0202-12-0037-78
 其中x表示與Z1的連接點，y表示與Z3的連接點。在這些實施例的一些方面中，Z1和Z3獨立地是O或NH(例如，Z1是O和Z3是NH)。在一些實施例中，當MA是式(m)的穩定雙自由基時，Z1是O並且R7和R8各自是氫。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，R7和R8獨立地選自H、C1-6烷基、胺基、(C1-6烷基)胺基、二-(C1-6烷基)胺基、醯基胺基、和受保護的胺基基團(例如，胺基基團的保護基團可以選自，例如，Greene和Wuts，有機合成中的保護基團，第3版(Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.)，John Wiley & Sons，New York，N.Y.，1999中描述胺基保護基團中的任何一種)。在一些實施例中，R7和R8獨立地選自H、甲基、胺基和醯基胺基。在式(I)或式(II)的一些實施例中，R7和R8獨立地選自H和C1-6烷基。在一些實施例中，R7和R8獨立地選自H和甲基。在一些實施例中，R7和R8各自是H。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，R7選自C1-6烷基、C3-7環烷基、胺基、醯基胺基和受保護的胺基，並且R8是H。在一些實施例中，R8選自C1-6烷基、C3-7環烷基、胺基、醯基胺基和受保護的胺基，並且R7是H。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，R8是H並且R7是C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基)。在一些實施例中，R7是H並且R8是C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基)。在一些實施例中，R7和R8都是H。在一些實施例中，R7和R8都是C1-6烷基。在另一個實例中，R7和R8都是甲基。在另一個實例中，R7是甲基，並且R8是乙基。在一些實施例中，R7和R8都是C3-7環烷基(例如環丙基或環丁基)。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，R7和R8各自獨立地是H或醯基胺基(例如乙醯基胺基、丙醯基胺基或丁醯基胺基)。在一些實施例中，R7是胺基或乙醯基胺基。在一些實施例中，R8是胺基或乙醯基胺基。在一些實施例中，R7是乙醯基胺基並且R8是H。在一些實施例中，R7是H。在一些實施例中，R8是H。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，MA是式(b)、(c)或(d)中的任一者的自犧牲基團，並且R7和R8都是C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基)。在一些實施例中，MA是式(k)或式(1)的穩定雙自由基，並且R7和R8獨立地選自H或醯基胺基(例如乙醯基胺基、丙醯基胺基或丁醯基胺基)。
在式(I)的一些實施例中，式(k)的穩定雙自由基具有式(k-1)：
Figure 108133127-A0202-12-0039-80
 其中x表示與Z1的連接點，y表示與Z3的連接點。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，R1和R2獨立地選自由氫、視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C6-10芳基和視情況經取代的5-員至14-員雜芳基所組成之群組。在一些實施例中，R1和R2各自是氫。在一些實施例中，R1和R2一起形成化學鍵(即，在R1所連接的碳和R2所連接的碳原子之間形成碳-碳雙鍵)。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，R1和R2與它們所連接的碳原子接合在一起，形成視情況經取代的C3-7環烷基環、視情況經取代的4員至7員脂族雜環、視情況經取代的C6-10芳基或視情況經取代的5-員至14-員雜芳基。在一些實施例中，R1和R2一起形成C3-7環烷基環(例如，環丙基、環丁基、環戊基和環己基)。在一些實施例中，R1和R2一起形成4-員至7-員脂族雜環(例如，吡咯烷、呱啶、四氫呋喃和四氫吡喃)。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，R1和R2接合在一起形成核糖環系(例如，腺苷、鳥苷、5-甲基尿苷、尿苷、5-甲基胞苷、胞苷、肌苷、黃 苷和懷丁苷，其各自如本文所述被取代)。在一些實施例中，核糖核苷是尿苷。在一些實施例中，R1和R2一起形成下式核糖環系：
Figure 108133127-A0202-12-0040-81
 其中a表示與O的連接點和b表示與A的連接點，或者a表示與A的連接點和b表示與O的連接點，並且其中W選自由H、醯基基團和保護基團(例如，醯基以外的保護基團)所組成之群組。不受任何理論的束縛，認為當與本文所述的呋喃核糖類似物相比時，基於呋喃來蘇糖的核苷酸具有相似的反應性。
類似地，在一個實例中，可以假設5’-OH可參與對磷酸三酯的分子內攻擊，即使它的位置相離3個碳原子。這比本文所述的典型的2-碳距離相互作用要求更高，但是這種來蘇糖異構體可以通過逆轉3’OH的方向來促進該反應。因此，2’-去氧,3’-木糖核苷是上述用於可裂解單元的核糖核苷酸核糖支架的合適替代物。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，核鹼基選自由腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶、以及其他天然和非天然核鹼基所組成之群組。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，核鹼基可以其化學保護的形式(例如，苯甲醯基或脂肪醯基)提供。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，核鹼基是尿嘧啶。在一些實施例中，核鹼基選自由腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶所組成之群組。在一些實施例中，核鹼基選自由5-甲基胞嘧啶、假尿苷、二氫尿苷、肌苷、7-甲基鳥苷、次黃嘌呤和黃嘌呤所組成之群組。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，核鹼基包含螢光基團(例如，傳統的螢光團)。在一些實施例中，核鹼基是腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶的螢光類似物。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，R1和R2一起形成下式中任一者的核糖環系：
Figure 108133127-A0202-12-0041-82
 其中a表示與O的連接點和b表示與A的連接點，或者a表示與A的連接點和b表示與O的連接點，並且其中W選自由H、醯基基團和保護基團(例如，醯基以外的保護基團)所組成之群組。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，R1和R2一起形成下式中任一者的核糖環系：
Figure 108133127-A0202-12-0041-83
Figure 108133127-A0202-12-0042-84
 其中a表示與O的連接點和b表示與A的連接點，或者a表示與A的連接點和b表示與O的連接點，並且其中W選自由H、醯基基團和保護基團(例如，醯基以外的保護基團)所組成之群組。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，R1和R2一起形成下式的核糖環系：
Figure 108133127-A0202-12-0042-85
 其中a表示與O的連接點和b表示與A的連接點，或者a表示與A的連接點和b表示與O的連接點，並且其中W選自由H、醯基基團和保護基團(例如，醯基以外的保護基團)所組成之群組。在上述實施例的一些方面，脂族部分是RP。例如，RP是C1-6烷基(例如乙基或異丙基)。在另一個實例中，RP是氰基乙基。在上述實施例的其他方面，脂族部分是聚合物(例如聚乙二醇)。在上述實施例的其他方面，脂族部分是下式基團：聚合物-L-(CH2)m-。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，W是保護基團。例如，W可以是羥基保護基團，例如甲氧基甲基醚(MOM)、苄氧基甲基醚(BOM)、苄基醚、對甲氧基苄基醚(PMB)、三苯甲基醚、甲矽烷基醚(例如，TMS、TIPS)、或在例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene，有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)，第4版.，Wiley & Sons，Inc.，New York(2006) 中描述的任何羥基保護基團，該文獻通過引用整體併入本文。在一些實施例中，W是醇保護基團，選自由叔丁基二甲基甲矽烷基、二乙基異丙基甲矽烷基、三苯基甲矽烷基、甲酸酯、甲氧基甲基碳酸酯、叔丁基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯、N-苯基胺基甲酸酯、4,4'-二甲氧基三苯甲基、單甲氧基三苯甲基、三苯甲基和9-苯基二苯并哌喃-9-基(pixyl)所組成之群組。
在一些實施例中，W是氫。
在一些實施例中，W是醯基基團。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，W是本文所述的任何一種醯基基團(例如，W是選自甲醯基、乙醯基、丙醯基、丙烯醯基、三甲基乙醯基和苯甲醯基的醯基)。在一些實施例中，W是三甲基乙醯基或苯甲醯基。在一些實施例中，W和E相同(例如，W和E各自是醯基基團)。在一些實施例中，W是醯基基團，而E是醯基基團以外的可裂解基團。在一些實施例中，醯基基團在體內存在的眾多水解酶中的任何一種存在下可水解。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，A選自O和N(RN)。在一些實施例中，A是O。在一些實施例中，A是N(RN)。在一些實施例中，A是NH。在一些實施例中，A是N(C1-6烷基)。在一些實施例中，A是N(CH3)。在一些實施例中，A是N(CH2CH3)。
在一些實施例中，當A是N(RN)時，RN和R1，與A以及R1所連接的碳原子一起形成視情況經取代的4員至7員脂族雜環。在這些實施例的一些方面，4員至7員脂族雜環選自由以下所組成之群組：
Figure 108133127-A0202-12-0043-86
Figure 108133127-A0202-12-0044-87
 其中x表示與E的連接點，y表示與R1所連接的碳原子的連接點。
在一些實施例中，RN和R2，與A、R1所連接的碳原子和R2所連接的碳原子一起，形成視情況經取代的4員至8員脂族雜環。
在一些實施例中，當A包含N時，下面的部分：
Figure 108133127-A0202-12-0044-88
 是2-胺基醇，所述2-胺基醇不是絲胺酸或其衍生物、蘇胺酸或其衍生物、或者順式-胺基茚滿醇或其衍生物。在一些實施例中，所述2-胺基醇不是胺基乙醇。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-1a)：
Figure 108133127-A0202-12-0044-89
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-1b)：
Figure 108133127-A0202-12-0045-90
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-1c)：
Figure 108133127-A0202-12-0045-91
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-2a)：
Figure 108133127-A0202-12-0045-92
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-2b)：
Figure 108133127-A0202-12-0045-93
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-3a)：
Figure 108133127-A0202-12-0046-94
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-3b)：
Figure 108133127-A0202-12-0046-95
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-4a)：
Figure 108133127-A0202-12-0046-96
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-4b)：
Figure 108133127-A0202-12-0047-97
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物具有下式(II-5)至(II-7)中的任一者：
Figure 108133127-A0202-12-0047-98
Figure 108133127-A0202-12-0047-99
Figure 108133127-A0202-12-0048-100
其中對於(II-7)，A是O，或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-8)：
Figure 108133127-A0202-12-0048-101
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-9)：
Figure 108133127-A0202-12-0048-102
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-10)：
Figure 108133127-A0202-12-0049-103
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-10a)：
Figure 108133127-A0202-12-0049-104
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-11a)：
Figure 108133127-A0202-12-0049-105
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-11)：
Figure 108133127-A0202-12-0050-106
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-12a)：
Figure 108133127-A0202-12-0050-107
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-12b)：
Figure 108133127-A0202-12-0051-108
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-13)：
Figure 108133127-A0202-12-0051-109
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，其中式(II)化合物具有式(II-14)：
Figure 108133127-A0202-12-0051-110
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-15)：
Figure 108133127-A0202-12-0052-111
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-16)：
Figure 108133127-A0202-12-0052-112
 或其醫藥學上可接受的鹽。在這些實施例的一些方面，RP是視情況經取代的C1-6烷基(例如異丙基或氰基乙基)。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-17)：
Figure 108133127-A0202-12-0053-113
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-18)：
Figure 108133127-A0202-12-0053-114
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，RN是H。在一些實施例中，RN是C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基)。
在一些實施例中，式(II)化合物具有式(II-19a)是：
Figure 108133127-A0202-12-0053-115
 或其醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，式(I)或式(II)化合物不是：
Figure 108133127-A0202-12-0054-116
 或其醫藥學上可接受的鹽，其中你是尿嘧啶。
可裂解E-基團
在式(I)或式(II)的一些實施例中，E是可裂解部分，其在裂解時釋出游離的AH基團，其中H是氫。可裂解部分E可包括，例如：
1)可被下列酶中的任何一種裂解的E部分：
a)酯酶
所有酯、碳酸酯和甲氧基酯都可以被酯酶水解。這些官能團在酶促反應中的反應性可以通過選擇含有不同給電子基團的酯官能團的羧酸組分或通過使酯變成空間位阻來調節。酯的酸組分和醇組分都可以是空間位阻的。
b)還原酶
甲基-二硫醚、甲基疊氮基團和2-氧亞甲基蒽醌碳酸酯(MAQC)是可裂解部分E的實例，兩者都可被還原酶裂解。例如，可被還原酶裂解的部分E是甲基疊氮基團，或部分E可以具有下式：
Figure 108133127-A0202-12-0054-117
c)醣苷酶
如果A-E表示被糖殘基取代的雜原子與式(I)或式(II)化合物的其餘部分形成醣苷鍵，則體內醣苷酶的作用可裂解E並釋出游離A-H。
2)可被鹼裂解、但在生理pH下可通過β-消除機制(例如，β-消除性觸發劑)裂解的部分E。
a)例如，部分E可以是具有下式的芴基甲基脲型觸發劑：
Figure 108133127-A0202-12-0055-118
 其中R選自H、C1-10烷基、OH、NO2、CN、鹵素和乙醯基。引入吸電子取代基R可以增加β-消除和游離AH釋出的速率。在另一個實例中，以下部分E具有吸電子-SO2-基團：
Figure 108133127-A0202-12-0055-119
b)取代的β-苯磺醯基乙基胺基甲酸酯和碳酸酯：
Figure 108133127-A0202-12-0055-120
 其中R選自H、C1-10烷基、OH、NO2、CN、鹵素和乙醯基。這些官能團在約pH7.4下通過β-消除機制裂解，該過程的速率可由苯基環上的取代基R控制。
在一些實施例中，E可被選自由酯酶、特異性或非特異性肽酶、還原酶、氧化酶、醣苷酶、水解酶、醣苷基轉移酶和轉胺酶所組成之群組中的酶裂解。在一些實施例中，E可被選自由酯酶、還原酶、氧化酶、醣苷酶、水解酶和醣苷基轉移酶所組成之群組中的酶裂解。
3)酸可裂解的部分
任何酸可裂解的醇保護基團可用作可裂解部分E。例如，可使用縮醛、原酸酯、和苯基取代的醚。這樣的可裂解部分的實例包括諸如THF、MTHP 或MDMP的保護基團，以及更不穩定的縮醛，例如甲氧基異丙基縮醛或甲氧基環己烯基縮醛。在酸性環境中裂解的這種可裂解部分E的其他實例包括二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基和9-苯基二苯并哌喃-9-基(pixyl)基團。
在一些實施例中，E含有可被生物硫醇裂解的二硫基團。在式(I)或式(II)的一些實施例中，部分E可被谷胱甘肽裂解。
在一些實施例中，E是下式中任一者的基團：
Figure 108133127-A0202-12-0056-121
 其中RE選自由C1-6烷基和苄基所組成之群組。在一些實施例中，RE是C1-6烷基。在一些實施例中，RE是苄基。
在一些實施例中，A是O，並且E是下式基團：
Figure 108133127-A0202-12-0056-122
在這些實施例的一些方面，A是NH，並且E是下式基團：
Figure 108133127-A0202-12-0056-124
在式(I)或式(II)的一些實施例中，E可被選自由酯酶、還原酶、氧化酶、和醣苷酶或醣苷基轉移酶所組成之群組中的酶裂解。在其他實施例中，E在酸性或生理pH下是不可酶促裂解的。在一些實施例中，E是醯基基團、O-甲基-醯基基團、甲基疊氮基團、糖殘基、受保護的縮醛、或碳酸酯。在這些實施方案的一些中，A是O。在其他實施例中，A是NH。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，醯基基團選自由以下所組成之群組：甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、氰基乙醯基、丙二酸單甲酯、丙二酸單乙酯、甲氧基乙醯基、乙氧基乙醯基、叔丁氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、叔丁基苯氧基乙醯基、乙醇酸酯、乙醯基乙醇酸酯、丙酸酯、2-氯丙酸酯、3-氯丙酸酯、2-氰基丙酸酯、3-氰基丙酸酯、N-乙醯基甘胺酸酯、N-三氟乙醯基甘胺酸酯、N-乙醯基丙胺酸酯、N-三氟乙醯基丙胺酸酯、N-乙醯基苯基丙胺酸酯、N-三氟乙醯基苯基丙胺酸酯、N-乙醯基纈胺酸酯、N-三氟乙醯基纈胺酸酯、N-乙醯基纈胺醯瓜胺酸酯、N-三氟乙醯基纈胺醯瓜胺酸酯、丁酸酯、異丁酸酯、新戊酸酯、乙醯丙酸酯、草酸單甲酯、草酸單乙酯、琥珀酸單甲酯、琥珀酸單乙酯、羥基丁酸酯、乙醯氧基丁酸酯、乙醯基丁酸酯、己酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、苯甲酸酯、氯苯甲酸酯、二氯苯甲酸酯、五氯苯甲酸酯、氰基苯甲酸酯、胺基苯甲酸酯、乙醯胺基苯甲酸酯、單甲基鄰苯二甲酸酯、單乙基鄰苯二甲酸酯、甲氧基苯甲酸酯、三甲氧基苯甲酸酯、三氟甲基苯甲酸酯、二甲基胺基苯甲酸酯和甲基磺醯基苯甲酸酯。在一些實施例中，E是選自甲醯基、乙醯基、丙醯基、丙烯醯基、三甲基乙醯基和苯甲醯基的醯基。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，E可被酯酶裂解。例如，E是醯基基團(例如，本文所述的任何醯基基團)、碳酸酯或O-甲基-醯基酯。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，E可被還原酶裂解。
在這些實施例的一些方面，A是O，並且E是下式基團：
Figure 108133127-A0202-12-0057-125
在這些實施例的一些方面，A是NH，並且E是下式基團：
Figure 108133127-A0202-12-0058-126
在式(I)或式(II)的一些實施例中，E可被谷胱甘肽裂解。在這些實施例的一些方面，A是NH。在這些實施例的其他方面中，E是下式基團：
Figure 108133127-A0202-12-0058-127
在式(I)或式(II)的一些實施例中，E可被醣苷酶裂解。在這些實施例的一些方面，E是糖的殘基(例如，葡萄糖、半乳糖或甘露糖)。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，E在生理pH下可通過β-消除機制裂解。例如，E選自下式中任一者的基團：
Figure 108133127-A0202-12-0058-128
 其中R選自H、C1-10烷基、OH、NO2、CN、鹵素和乙醯基。在生理pH下可裂解的部分的另一個實例中，E是醯基基團(例如，本文所述的任何一種醯基基團，例如三甲基乙醯基或苯甲醯基)。
在生理pH下可通過β-消除機制裂解的部分的另一個實例中，A是NRN或NR3並且E是下式的可裂解基團：
Figure 108133127-A0202-12-0058-129
其中：
R9選自H、視情況經取代的C6-10芳基、和視情況經取代的C1-6烷基；
R10和R11各自獨立地選自H、CN、NO2、COR12、SOR12或SO2R12、視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C6-10芳基、和視情況經取代的5-員至14-員雜芳基；或
R10和R11與它們所連接的碳原子一起形成視情況經取代的C3-7環烷基環，後者與一個或多個視情況經取代的C6-10芳基環稠合；
R12選自視情況經取代的C1-6烷基和視情況經取代的C6-10芳基。在這些實施例的一些方面，A是NH，並且R9選自H和視情況經取代的C6-10芳基。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，E是下式(E-1)至(E-12)、(E-37)、和(E-39)至(E-41)中任一者的可裂解部分：
Figure 108133127-A0202-12-0059-130
Figure 108133127-A0202-12-0060-135
 其中式(E-1)至(E-12)、(E-37)、和(E-39)至(E-41)中的任一個苯基環視情況被1、2、3、4、或5個選自C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C1-10烷氧基、OH、NO2、CN、鹵素和醯基的取代基取代。在這些實施例的一些方面，E是式(E-1)至(E-12)中任一者的可裂解部分。在一些實施例中，式(E-1)至(E-12)、(E-37)、和(E-39)至(E-41)的苯基環上的取代基更改可裂解基團的穩定性和不穩定性。在一個實例中，可裂解部分E可以是具有下式的芴基甲基脲類型：
Figure 108133127-A0202-12-0060-136
在一個實例中，可裂解部分E可以是具有下式的芴基甲基脲類型：
Figure 108133127-A0202-12-0060-133
引入吸電子取代基R，例如氰基、鹵素、硝基、磺醯基或醯基，可以增加β-消除和游離AH釋出的速率。相反，引入給電子取代基R，例如，C1-6烷基或甲矽烷基，可以穩定部分E對抗β-消除。
取代的β-苯磺醯基乙基胺基甲酸酯和碳酸酯，例如(4-X-苯基)磺醯基乙氧基羰基(PSEC或XPSEC)基團，是這些有用的部分的實例：
Figure 108133127-A0202-12-0061-138
 其中取代基X選自由H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C1-10烷氧基、OH、NO2、CN、鹵素和醯基所組成之群組。在一些實施例中，X選自H、Cl和甲氧基。
在一些實施例中，PSEC基團是下式的基團：
Figure 108133127-A0202-12-0061-139
Figure 108133127-A0202-12-0061-140
在式(I)或式(II)的一些實施例中，式(E-1)至(E-12)、(E-37)、或(E-39)至(E-41)中的任一個苯基環視情況被1、2、3或個選自F、Cl、CN、乙醯基、NO2和CF3的取代基取代。例如，(E-1)可以被F取代而產生式(E-42)：
Figure 108133127-A0202-12-0061-141
在式(I)和式(II)的一些實施例中，E不是(E-38)。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，E在酸性pH下可裂解。例如，E是選自縮醛、原酸酯和經取代三苯基甲基醚的部分。在酸性pH下可裂解 的部分E的一個進一步的實例中，E可選自四氫呋喃基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基、1,5-二碳-甲氧基戊基、甲氧基異丙基縮醛、甲氧基環己烯基縮醛、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基和9-苯基二苯并哌喃-9-基(pixyl)。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，E部分，其在生理pH下可通過β-消除機制被鹼裂解的，或者可以E基團中最鹼性胺基基團的去質子化開始的自動催化方式裂解。在一個實例中，這樣的E部分是低聚醯胺(例如二醯胺或三醯胺)。在這些實施例的一些方面，A是氮(例如，A是NH)。例如，E是下列文獻中描述的任何一種低聚醯胺：美國公佈No.US 2015/0057221、美國公佈No.US 2014/0249093、美國專利No.8,377,917、美國專利No.8,906,847、美國專利No.9,173,953或美國專利No.9,062,094，它們全部通過引用併入本文。在一個實例中，E是選自下式(E-13)至(E-36)中的任一者的可裂解部分：
Figure 108133127-A0202-12-0062-142
Figure 108133127-A0202-12-0063-143
 其中R如本文所述。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，在生理pH下可例如通過β-消除機制裂解的部分E，是在美國專利No.9,387,245或美國專利No.8,754,190例如中描述的任一個β-消除性部分，這兩個專利均通過引用併入本文。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，部分E利用式(LE)的基團與A連接：
Figure 108133127-A0202-12-0064-144
 其中a表示與A的連接點，b表示與E的連接點。在這些實施例的一些方面，A是O。在這些實施例的其他方面，在部分E裂解後，式LE的基團經歷分解反應而產生CO2和下式化合物：
Figure 108133127-A0202-12-0064-145
 從而釋出游離A基團，所述基團然後可以對式(I)或式(II)化合物中的磷原子進行親核攻擊。A基團也可以在親核攻擊之前質子化以產生基團AH。
在一個實例中，在式(II-8a)化合物中，氯-PSEC可裂解部分E利用式LE的基團與A連接。當化合物(II-8a)中的氯-PSEC部分通過β-消除機制被非酶促裂解時，可以發生部分LE的由此產生的分解，例如，如方案3中所示。
Figure 108133127-A0202-12-0064-146
在一些實施例中，可裂解部分(E-1)至(E-36)中的任一個可以利用式(LE)的部分與A連接。
在一些實施例中，E部分可以通過生理pH下的β-消除機制通過酶促催化裂解，或者可以在酸性pH下水解。例如，當式(I)或式(II)化合物在生理pH下經受酶促條件時，所述化合物中的E-基團可被酶裂解或通過β-消除裂解或二者，這取決於在給定條件下哪種反應在動力學上是有利的。在另一個實例中，當式(I)或式(II)化合物在酸性pH下經受酶促條件時，所述化合物中的E-基團可被酶裂解或水解，或二者，這取決於酶水解反應和酸水解反應的活化能的差異。
GLP-1多肽或其類似物
在式(I)或式(II)的一些實施例中，D包含本文所述的胰高血糖素樣肽1(GLP-1)多肽或其類似物中任一個的殘基。式(I)或式(II)中的GLP-1多肽或其類似物的殘基可以顯示為“D”或“藥物”，該符號在本文中可互換使用。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，HZ3-可以代表多肽主鏈內胺基酸(例如離胺酸)側鏈的胺基基團或羥基基團，而D代表多肽主鏈的其餘部分。例如，HZ3-可以是離胺酸的ε-胺基基團。在另一個實例中，HZ3-可以是絲胺酸的OH-基團。
在式(I)或式(II)的一些實施例中，HZ3-可以代表多肽主鏈末端的胺基基團或羥基基團(例如組胺酸的末端胺)，而D代表多肽主鏈的其餘部分。例如，HZ3-可以是N末端胺基酸(例如，組胺酸)的N末端胺基團。在另一個實例中，HZ3-可以是多肽的末端胺基酸的C末端羧酸的OH-基團。
在式(I)或式(II)化合物的一些實施例中，當Z3不存在時，在共軛形成式(I)或式(II)化合物之前，GLP-1多肽或其類似物可被描述為式H2N-D 化合物。在此實例中，在藥物共軛而形成式(I)或式(II)化合物之後，式(a)-(g)中之任一者的自犧牲基團MA中的下式部分：
Figure 108133127-A0202-12-0066-147
 表示藥物部分。在該部分中，x表示與自犧牲基團的MA’(如本文所述)的連接點，或與共軛前的藥物H2N-D的H-的連接點，y表示與D的連接點。
在式(I)或式(II)化合物的一些實施例中，當Z3不存在時，在共軛形成式(I)或式(II)化合物之前，GLP-1多肽或其類似物可被描述為式H2N-D的化合物。在這種情況下，當GLP-1多肽或其類似物具有式H2N-D時，H2N-部分表示GLP-1多肽或其類似物的末端胺基團，並且D包含GLP-1多肽或其類似物的殘基。
在一個實例中，在共軛形成如本文所述的式(I)或式(II)化合物之前，GLP-1多肽或其類似物可被描述為式HZ3D的化合物，其中HZ3-表示GLP-1多肽或其類似物的反應性胺基或羥基基團(當Z3分別為氮或氧時)，並且D包含GLP-1多肽或其類似物的殘基。在一個實例中，在共軛形成如本文所述的式(I)或式(II)化合物之前，GLP-1多肽或其類似物可被描述為式HZ3D的化合物，其中HZ3-表示GLP-1多肽或其類似物的反應性胺基或羥基基團(當Z3分別為氮或氧時)，並且D是GLP-1多肽或其類似物的殘基。
GLP-1多肽或其類似物的非限制性實例包括：
GLP-1(1-37)：
Figure 108133127-A0202-12-0066-392
(SEQ ID NO：1)
GLP-1(7-37)：
HAEGTFTSDV SSYLEGQAAK EFIAWLVKGR G(SEQ ID NO：2)其中該序列對應於GLP-1(1-37)多肽序列的胺基酸7-37。
利拉魯肽(VICTOZA®；K26利拉魯肽)是一種GLP-1多肽類似物，其具有通過穀胺醯基間隔團與離胺酸殘基隔開的C16脂肪(棕櫚)酸鏈，並表示為：
HAEGTFTSDV SSYLEGQAAK(γ-Glu-棕櫚醯基)EFIAWLVRGR G(SEQ ID NO：3)其中該序列是GLP-1(1-37)多肽序列的胺基酸7-37的類似物。
利拉魯肽片段1：
HAEGTFTSDV SSYLEGQAAK EFIAWIVRGR G(SEQ ID NO：4)
利拉魯肽片段2：
EGTFTSDV SSYLEGQAAK EFIAWLVRGR G(SEQ ID NO：5)
利拉魯肽片段3：
TSDV SSYLEGQAAK EFIAWLVRGR G(SEQ ID NO：6)
利拉魯肽片段4：
AK EFIAWLVRGR G(SEQ ID NO：7)
杜拉魯肽(Dulaglutide)(LY2189265，TRULICITY®)，是由兩條相同的、二硫鍵連接的鏈組成的分子，所述鏈各含有通過小肽接頭與修飾的人免疫球蛋白G4(IgG4)重鏈片段(Fc)共價連接的人GLP-1類似物序列。
GLP-1模擬序列表示為：
HGEGTFTSDV SSYLEEQAAK EFIAWLVKGG G(SEQ ID NO：8)
免疫球蛋白序列表示為：
Figure 108133127-A0202-12-0067-149
Figure 108133127-A0202-12-0068-150
Figure 108133127-A0202-12-0068-151
(SEQ ID NO：9)
小肽接頭表示為：
GGGGSGGGG SGGGGSA(SEQ ID NO：10)
杜拉魯肽(LY2189265，TRULICITY®)的一個單體的完整序列表示為：
Figure 108133127-A0202-12-0068-152
Figure 108133127-A0202-12-0068-153
(SEQ ID NO：11)*
*二硫橋鍵的位置：
55-55' 58-58' 90-150 90'-150' 196-254 196'-254'
艾塞那肽(Exenatide)(BYETTA®，BYDUREON，Exendin-4)和艾塞那肽LAR(GLP-1部分相同)：
Figure 108133127-A0202-12-0068-154
(SEQ ID NO：12)
他司魯泰(Taspoglutide)：
HXEGTFTSDV SSYLEGQAAK EFIAWLVKXR(SEQ ID NO：13)其中X是2-甲基丙胺酸
利西那肽(Lixisenatide)(LYXUMIA®)：
Figure 108133127-A0202-12-0068-155
(SEQ ID NO：14)其中T是蘇胺酸和I是異亮胺酸
阿必魯肽(Albiglutide)(TANZEUM®)是由645個蛋白原胺基酸用17個二硫橋鍵組成的多肽。胺基酸1-30和31-60構成修飾的人GLP-1的兩個拷貝。
GLP1片段表示為：
HGEGTFTSDV SSYLEGQAAK EFIAWLVKGR(SEQ ID NO：15)
阿必魯肽的完整序列表示為：
Figure 108133127-A0202-12-0069-415
Figure 108133127-A0202-12-0069-416
Figure 108133127-A0202-12-0069-417
Figure 108133127-A0202-12-0069-161
(SEQ ID NO：16)
索馬魯肽(Semaglutide)(OZEMPIC®)：
H-Aib-EGTFTSDV SSYLEGQAAK(AEEAc-AEEAc-γ-Glu-17-羧基十七烷醯基)EFIAWLVRGR G(SEQ ID NO：17)其中Aib是α-胺基異丁酸。
圖8提供了選擇GLP-1類似物的說明。也參見Dods，R.L.和Donnelly，D.Bioscience Reports 36(1)e2085(2016年1月15日)；以及Li，Y等人Reviews in Neurosciences 27(7)：689-711(2016)。
在一些實施例中，可以使用胰高血糖素樣肽2(GLP-2)或其類似物代替本文所述的GLP-1多肽及其類似物。GLP-2多肽及其類似物的非限制性實例包括：
GLP-2：
HADGSFSDEM NTILDNLAAR DFINWLIQTK ITD(SEQ ID NO：18)
替度魯肽(Teduglutide)(GATTEX®)：
HGDGSFSDEM NTILDNLAAR DFINWLIQTK ITD(SEQ ID NO：19)
FE203799：
HGDGSFSDENle[d-Phe]TILDLLAARDFINWLIQTKITD(SEQ ID NO：20)
Glepaglutide(ZP1848)：
HGEGTFSSEL ATILDALAAR DFIAWLIATK ITD-KKKKKK(SEQ ID NO：21)
Elsiglutide(ZP1846)：
HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK(SEQ ID NO：22)
任何上述序列都可以按與任何上述任何序列具有至少80%序列同一性的多肽存在。例如，本文提供的化合物可包含與所敘述的序列具有至少80%、至少85%、至少88%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%序列同一性的多肽。例如，D包含GLP-1多肽或其類似物的殘基，其中所述GLP-1多肽或其類似物與本文提供的GLP-1多肽或其類似物具有至少80%的序列同一性(例如，至少85%、至少88%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%)。
在一些實施例中，該多肽的長度為30至100個胺基酸。例如，31至100個胺基酸長度，35至100個胺基酸長度，40至100個胺基酸長度，50至100個胺基酸長度，60至100個胺基酸長度，70至100個胺基酸長度，80至100個胺基酸長度，90至100個胺基酸長度，30至90個胺基酸長度，30至80個胺基酸長度，30至70個胺基酸長度，30至60個胺基酸長度，30至50個胺基酸長度，30至40個胺基酸長度，40至60個胺基酸長度，50至70個胺基酸長度，31至41個胺基酸長度，或31至50個胺基酸長度。在一些實施例中，所述多肽的長度小於50個胺基酸。例如，小於45個胺基酸長度，小於40個胺基酸長度，或小於35個胺基酸長度。在一些實施例中，所述多肽的長度為30至300個胺基酸。例如，31至300個胺基酸長度，50至300個胺基酸長度，80至300個胺基酸長度，90至300個胺基酸長度，100至300個胺基酸長度，150至300個胺基酸長度，或200至300個胺基酸長度。
特定核酸或胺基酸序列與通過特定序列標識號參比的序列之間的序列同一性百分比如下確定。首先，使用來自於含有BLASTN版本2.0.14和BLASTP版本2.0.14之單機版BLASTZ中的BLAST 2 Sequences(B12seq)程式，將核酸或胺基酸序列與特定序列標識號中列出的序列進行比較。單機版BLASTZ可以在fr.com/blast或在ncbi.nlm.nih.gov線上獲得。在BLASTZ隨附的讀我(readme)檔中可以找到說明如何使用B12seq程式的說明。B12seq使用BLASTN或BLASTP演算法在兩個序列之間進行比較。BLASTN用於比較核酸序列，而BLASTP用於比較胺基酸序列。要比較兩個核酸序列，選項設置如下：-i設為含有要比較的第一個核酸序列的檔(例如，C：\seql.txt)；-j設為含有要比較的第二個核酸序列的檔(例如， C：\seq2.txt)；-p設為blastn；-o設為任何想要的檔案名(例如，C：\output.txt)；-q設為-1；-r設為2；所有其他選項均保留其預設設置。例如，以下命令可用於生成含有兩個序列之間的比較的輸出檔：C：\B12seq-i c：\seql.txt-j c：\seq2.txt-p blastn-o c：\output.txt-q-1-r 2。為了比較兩個胺基酸序列，B12seq的選項設置如下：-i設為含有要比較的第一個胺基酸序列的檔(例如，C：\seql.txt)；-j設為含有要比較的第二個胺基酸序列的檔(例如，C：\seq2.txt)；-p設為blastp；-o設為任何想要的檔案名(例如，C：\output.txt)；所有其他選項均保留其預設設置。例如，以下命令可用於生成含有兩個胺基酸序列之間的比較的輸出檔：C：\B12seq-i c：\seql.txt-j c：\seq2.txt-p blastp-o c：\output.txt。如果兩個比較的序列共有同源性，則指定的輸出檔將這些同源性的區域提供為比對序列。如果兩個比較的序列不共有同源性，則指定的輸出檔將不會提供比對的序列。
一旦比對，通過計數兩個序列中存在相同核苷酸或胺基酸殘基的位置數來確定匹配數。序列同一性百分比通過將匹配數除以已鑒定序列(例如，SEQ ID NO：1)中展示的序列的長度或表述的長度(例如，來自已鑒定序列中展示的序列的100個連續核苷酸或胺基酸殘基)、然後將所得值乘以100來確定。例如，當與SEQ ID NO：1中展示的序列比對時，具有25個匹配的胺基酸序列與SEQ ID NO：1中展示的序列為95.6%同一(即，25/31 x 100=80.6)。注意，序列同一性百分比值四捨五入到最接近的十分之一。例如，75.11、75.12、75.13和75.14四捨五入為75.1，而75.15、75.16、7.17、75.18和7.19四捨五入為7.2。還應注意，長度值將始終為整數。
本文提供的類似物包括具有例如一個或多個胺基酸取代、缺失或插入的多肽變體。在一些實施例中，變體具有至少一個胺基酸取代、缺失 或插入。在一些實施例中，變體具有至少兩個胺基酸取代、缺失或插入。在一些實施例中，變體具有至少三個胺基酸取代、缺失或插入。本文提供的類似物包括片段。用於本文中時，應用於多肽的“片段”正常的長度將為至少10個殘基，更通常為至少20個殘基，並優選為至少30個(例如50個)殘基，但小於全部的完整序列。類似物(例如，變體和片段)可以通過本領域技術人員已知的方法生成，例如，通過酶促消化天然存在或重組的蛋白、通過使用編碼限定片段的表達載體的重組DNA技術、或通過化學合成。
在一些實施例中，GLP-1多肽或其類似物，包括SEQ ID NO：1-SEQ ID NO：22的那些，當與式(I)或式(II)的脂族部分(例如PEG)共軛時，與所述多肽的游離非共軛形式相比，無生物活性或僅有弱生物活性。從式(I)或式(II)化合物的脂族部分(例如，PEG部分)釋放後，所述多肽可以恢復它們的生物活性。例如，式(I)或式(II)化合物具有在哺乳動物(例如人)內表現為前藥的能力；與未共軛的GLP-1多肽或其類似物相比保持無活性，直到GLP-1多肽或其類似物從式(I)或式(II)的脂族部分(例如，PEG部分)釋放。在一些情況下，如圖9所示，與未共軛的利拉魯肽相比，化合物7(多肽利拉魯肽與PEG部分共軛)保持無活性，直到利拉魯肽從化合物7的脂族部分(例如PEG部分)釋放(參見實例11中的實驗結果和討論)。
聚合物
在一些實施例中，脂族部分可以是聚合物。如本文所述，聚合物可以是分枝的或線性的。例如，聚合物可以具有2至100個末端(例如，2至80、2至75、2至60、2至50、2至40、2至35、2至25、2至10、2至5、4至20、5至25、10至50、25至75、3至6、5至15個末端)。在一 些實施例中，聚合物可以具有2至5、4至6、5至6、或3至6個末端。在一些實施例中，聚合物是線性的，因此具有2個末端。在一些實施例中，聚合物的一個末端與本文提供的任一個式的結構共價鍵合。
聚合物可以是，例如，聚(亞烷基二醇)、聚(羥乙基化多元醇)、聚(烯醇)、聚(β-羥酸)、聚(乙烯醇)、聚噁唑啉或其共聚物。聚亞烷基二醇包括線性或分枝的聚合聚醚多元醇。這樣的聚亞烷基二醇包括但不限於聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚丁二醇、及其衍生物。其他例示性實施例在例如商業供應商目錄中列出，例如Shearwater Corporation的目錄“用於生物醫學應用的聚乙二醇和衍生物(Polyethylene glycol and Derivatives for Biomedical Applications)”(2001)。
在一些實施例中，這樣的聚合聚醚多元醇的平均分子量在約0.1kDa至約100kDa之間。例如，這樣的聚合聚醚多元醇包括但不限於約500Da和約100,000Da之間或更高。所述聚合物的分子量可以在約500Da和約100,000Da之間。例如，本文使用的聚合物的分子量為約100,000Da、95,000Da、90,000Da、85,000Da、80,000Da、75,000Da、70,000Da、65,000Da、60,000Da、55,000Da、50,000Da、45,000Da、40,000Da、35,000Da、30,000Da、25,000Da、20,000Da、15,000Da、10,000Da、9,000Da、8,000Da、7,000Da、6,000Da、5,000Da、4,000Da、3,000Da、2,000Da、1,000Da、900Da、800Da、700Da、600Da、和500Da。在一些實施例中，聚合物的分子量在約500Da和約50,000Da之間。在一些實施例中，聚合物的分子量在約500Da和約40,000Da之間。在一些實施例中，聚合物的分子量在約1,000Da和約40,000Da之間。在一些實施例中，聚合物的分子量在約 5,000Da和約40,000Da之間。在一些實施例中，聚合物的分子量在約10,000Da和約40,000Da之間。
在一些實施例中，聚合物是線性或分枝的聚(乙二醇)。
在一些實施例中，聚(乙二醇)分子是線性聚合物。線性PEG可以在一個末端被烷基化(例如，甲基化或乙基化)，但是它們可以利用未衍生化的羥基形式中的游離末端併入到本文公開的任一個式的共軛物中。線性鏈PEG的分子量可以在約1,000Da和約100,000Da之間。例如，本文使用的線性鏈PEG的分子量為約100,000Da、95,000Da、90,000Da、85,000Da、80,000Da、75,000Da、70,000Da、65,000Da、60,000Da、55,000Da、50,000Da、45,000Da、40,000Da、35,000Da、30,000Da、25,000Da、20,000Da、15,000Da、10,000Da、9,000Da、8,000Da、7,000Da、6,000Da、5,000Da、4,000Da、3,000Da、2,000Da、和1,000Da。在一些實施例中，線性鏈PEG的分子量在約1,000Da和約50,000Da之間。在一些實施例中，線性鏈PEG的分子量在約1,000Da和約40,000Da之間。在一些實施例中，線性鏈PEG的分子量在約5,000Da和約40,000Da之間。在一些實施例中，線性鏈PEG的分子量在約5,000Da和約20,000Da之間。
在一些實施例中，聚乙二醇分子是分枝聚合物。例如，取決於合成PEG的方法，分枝PEG可以是V形或T形的。支鏈PEG的分子量可以在約1,000Da和約100,000Da之間。例如，本文使用的支鏈PEG的分子量為約100,000Da、95,000Da、90,000Da、85,000Da、80,000Da、75,000Da、70,000Da、65,000Da、60,000Da、55,000Da、50,000Da、45,000Da、40,000Da、35,000Da、30,000Da、25,000Da、20,000Da、15,000Da、10,000Da、9,000Da、8,000Da、7,000Da、6,000Da、5,000Da、4,000Da、3,000Da、 2,000Da、和1,000Da。在一些實施例中，支鏈PEG的分子量在約1,000Da和約50,000Da之間。在一些實施例中，支鏈PEG的分子量在約1,000Da和約40,000Da之間。在一些實施例中，支鏈PEG的分子量在約5,000Da和約50,000Da之間。在一些實施例中，支鏈PEG的分子量在約5,000Da和約20,000Da之間。
在一些實施例中，聚乙二醇(線性或分枝的)的平均分子量為約500Da至約40,000Da、約1,000Da至約30,000Da、約1,000Da至約20,000Da、約5,000Da至約20,000Da。
在一些實施例中，本文提供的聚合物(例如聚乙二醇)具有以下結構式：
Figure 108133127-A0202-12-0076-162
在一些實施例中，N是1到1,000、1到800、1到300或1到100的整數。在一些實施例中，n選自10、20、50、100、200、250、300、500、600、和1000。
合適的聚合物的其他實例可見於例如Chen.S.等人Polymer 51(2010)5283-5293中，該文獻通過引用整體併入本文。
例示性化合物
本文提供的化合物的非限制性實例包括：
Figure 108133127-A0202-12-0077-163
Figure 108133127-A0202-12-0077-164
Figure 108133127-A0202-12-0077-165
Figure 108133127-A0202-12-0077-166
Figure 108133127-A0202-12-0078-168
Figure 108133127-A0202-12-0078-169
Figure 108133127-A0202-12-0078-170
Figure 108133127-A0202-12-0078-171
Figure 108133127-A0202-12-0078-167
Figure 108133127-A0202-12-0079-172
 或其醫藥學上可接受的鹽，其中利拉魯肽是利拉魯肽的殘基；Ura是尿嘧啶。
醫藥學上可接受的鹽
在一些實施例中，本文公開的式(I)或式(II)化合物的鹽在酸與所述化合物的鹼性基團例如胺基官能團或鹼與所述化合物的酸性基團例如羧基官能團之間形成。根據另一個實施例，所述化合物是醫藥學上可接受的酸加成鹽。
在一些實施例中，通常用於形成本文公開的式(I)或式(II)化合物的醫藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸，例如二硫化氫、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，以及有機酸，例如對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、重酒石酸、抗壞血酸、馬來酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相關的無機和有機酸。這樣的醫藥學上可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽(decanoate)、辛酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽(caprate)、庚酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸 鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽和其他鹽。在一個實施例中，醫藥學上可接受的酸加成鹽包括與無機酸例如鹽酸和氫溴酸形成的那些，尤其是與有機酸例如馬來酸形成的那些。
在一些實施例中，通常用於形成本文公開的式(I)或式(II)化合物的醫藥學上可接受的鹽的鹼包括鹼金屬包括鈉、鉀和鋰的氫氧化物；鹼土金屬例如鈣和鎂的氫氧化物；其他金屬例如鋁和鋅的氫氧化物；氨，有機胺例如未取代或羥基取代的單-、二-或三-烷基胺；二環己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基,N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；單、二或三(2-OH-(C1-C6)-烷基胺)，例如N,N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺或三(2-羥乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；嗎啉；硫代嗎啉；呱啶；吡咯烷；以及胺基酸，例如精胺酸、離胺酸等。
在一些實施例中，本文公開的式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受的鹽是基本上分離的。
在一些實施例中，本申請提供了通過本文描述的任何一種方法製備的本文公開的式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受的鹽。
水解級聯
本文提供的共軛物有利地提供了GLP-1多肽或其類似物的釋放。在一些實施例中，藥物的釋放在生理條件下發生。在一些實施例中，所述化合物經歷一個或多個化學鍵的選擇性裂解。不受任何特定理論的束縛，任務所述可以根據以下方案中描述的任何一種機制提供GLP-1多肽或其類似物的釋放。
Figure 108133127-A0202-12-0081-173
式(I)或式(II)化合物可如方案4中所述經歷水解級聯並釋放生物活性藥物HZ3-D或HO-(C=O)-D。參考方案4，當式(I)或式(II)化合物經受如本文所述的生理pH、酸性pH或酶促條件時，E部分被選擇性電極地裂解，留下具有反應性親核基團-AH(例如，-OH)化合物2a-1，2a-1隨後與磷原子反應，導致形成環狀化合物2a-2和包含自犧牲基團MA的化合物2a-5。化合物2a-5中所述自犧牲基團的分解導致形成包含基團MA’的化合物2a-4和生物活性藥物HZ3-D或HO-(C=O)-D。環狀磷酸三酯2a-2可以在生理pH下進一步水解，導致打開5-員環並形成兩種異構的磷酸二酯：
Figure 108133127-A0202-12-0081-174
在一些實施例中，式(I)或式(II)化合物可以如方案5中所述經歷水解級聯反應並釋放生物活性藥物。
Figure 108133127-A0202-12-0082-175
在一些實施例中，式(I)或式(II)化合物可以如方案6中所述經歷水解級聯反應並釋放GLP-1多肽或其類似物。
Figure 108133127-A0202-12-0082-181
1)這表示當Z1和Z2是氧且Z3不存在的情況
2)存在於D上的官能團是羧基
3)由此形成的仲或叔酯對於水解明顯比苯甲醯基更穩定--釋放動力學取決於Bz水解的動力學
在一些實施例中，當MA是式(I)或式(II)是式(i)的基團時，可根據方案7所示的機制發生釋放級聯：
方案7
Figure 108133127-A0202-12-0083-178
在一些實施例中，當MA是式(I)是式(1)的穩定雙自由基時，可根據方案8所示的機制發生釋放級聯：
Figure 108133127-A0202-12-0083-179
研究裂解反應比率的例示性方法
在以下方案中顯示了研究生物活性藥物從含有可裂解醯基基團的共軛物中釋放的程度的例示性方法。在所述方案中描繪的任何化合物的一些實施例中，U是視情況經取代的尿嘧啶。
Figure 108133127-A0202-12-0083-180
參考方案9，裂解磷酸三酯後進行反相(RP)HPLC分離並對釋出的DMTr-羥基苄醇進行定量。
Figure 108133127-A0202-12-0084-182
參考方案10，可以通過觀察出現的傘形酮螢光來監測釋放反應的進程。
Figure 108133127-A0202-12-0084-183
參考方案11，可以使用帶有螢光檢測的凝膠滲透層析法監測高MW起始材料中螢光的消失和螢光低MW產物的形成。
製造方法
式(I)或式(II)化合物
本文提供的化合物可以使用與PCT/IB2018/051579(WO 2018/163131)中所述方法相似的方法製備，該文獻在此通過引用整體併入本文。
下面描述用於製備本公開的式(I)或式(II)化合物的例示性合成方法。
Figure 108133127-A0202-12-0085-184
在一些實施例中，本申請提供了一種製備式(II)化合物或其醫藥學上可接受的鹽的方法：
Figure 108133127-A0202-12-0085-185
所述方法包括使使(II-IV)化合物：
Figure 108133127-A0202-12-0086-186
 與式HZ3-D的生物活性藥物反應，其中R1、R2、Z1、Z3、D、MA、A、E、E1、LG、和脂族部分如本文所述。
在一些實施例中，反應在水性溶劑中進行。
在一些實施例中，反應在0.1至0.5M磷酸鹽緩衝液、HEPES(4-(2-羥乙基)-1-呱嗪乙烷磺酸)或碳酸鹽緩衝液中進行。在一些實施例中，該反應在pH約7.2至約8.5、約0℃至約室溫下進行約30分鐘至約12小時。在一些實施例中，反應在環境溫度下進行。
在一些實施例中，式(II-IV)化合物通過下述方法製備，所述方法包括：
i)使式(II-Va)化合物脫保護：
Figure 108133127-A0202-12-0086-187
以獲得式(II-Vb)化合物：
Figure 108133127-A0202-12-0087-188
，以及
ii)使式(II-Vb)化合物與包含有離去基團的化合物反應以製備式(II-IV)化合物。
在一些實施例中，脫保護包括用酸處理式(II-Va)化合物。
在一些實施例中，包含有離去基團的化合物是活化的碳酸酯。例如，活化的碳酸酯具有如本文所述的式(Vc)或式(Vd)：
Figure 108133127-A0202-12-0087-189
在一些實施例中，式(II-Va)化合物是通過使式(II-VIa)化合物：
Figure 108133127-A0202-12-0087-190
 與包含反應性羥基基團的脂族部分(例如，聚合物)反應的方法製備的。
在一些實施例中，反應在活化試劑(例如與磷酸鹽以化學計量反應形成混合酸酐的試劑，混合酸酐又轉化為例如甲基咪唑並最終與所述聚合物的OH基團反應)的存在下進行。在一些實施例中，活化試劑是均三甲苯磺醯氯、均三甲苯磺醯基硝基三唑(MSNT)或甲苯磺醯氯。
在一些實施例中，式(II-VIa)化合物通過使式(II-VIb)化合物脫保護而製備：
Figure 108133127-A0202-12-0088-191
在一些實施例中，進行脫保護，使得選擇性地除去磷酸酯保護基團PG1，得到式(II-VIa)化合物。
在一些實施例中，脫保護在鹼存在下進行。在一些實施例中，鹼是二異丙基乙胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙胺。
在一些實施例中，其中式(II-VIb)化合物是通過使式(II-VIIa)化合物：
Figure 108133127-A0202-12-0088-192
 與式(II-VIIb)化合物反應的方法製備的：
HZ1-MA'-O-PG1 (VIIb)，其中每個R獨立地是C1-C6-烷基，或這兩個R基團與它們所鍵合的N共同形成5員或6員環。在一些實施例中，每個R是異丙基。在一些實施例中，這兩個R基團一起形成嗎啉環。
在一些實施例中，反應在活化試劑的存在下進行。例如，活化試劑選自由以下所組成之群組：四唑，2-乙基硫代四唑，2-苄基硫代四唑，4,5-二氰基咪唑，活化劑42，鹽酸吡啶鎓，和三氟乙酸吡啶鎓。
在一些實施例中，該反應的步驟2在氧化試劑存在下進行。例如，氧化試劑將磷原子從氧化態P+3氧化至氧化態P+5。氧化劑的實例包括碘、過氧化氫、叔丁基過氧化氫或過氧化丙酮。
在一些實施例中，式(II-VIIa)化合物是通過下述方法製備的，所述方法方法包括使式(II-VIIIa)化合物：
Figure 108133127-A0202-12-0089-193
 與式(VIIIb)化合物反應：
Figure 108133127-A0202-12-0089-194
 其中Hal是鹵素原子(例如，Cl、Br或I)，並且R如本文所述。在一些實施例中，Hal是Cl。
在一些實施例中，反應在鹼存在下進行。
在一些實施例中，Z3不存在時的式(II)化合物可以由式(II-Vb)化合物製備，例如，根據方案13：
Figure 108133127-A0202-12-0090-195
在一些實施例中，式(II)化合物可以如方案14所述製備：
Figure 108133127-A0202-12-0090-196
在一些實施例中，式(II)化合物可以如方案15所述製備：
Figure 108133127-A0202-12-0091-197
在一些實施例中，式(II)化合物可以如方案16所述製備：
Figure 108133127-A0202-12-0091-198
在一些實施例中，當MA是式(k-1)的穩定雙自由基時，式(II)化合物可以如方案17所述製備：
Figure 108133127-A0202-12-0092-199
在一些實施例中，本文件提供了製備具有下式之式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受的鹽的方法：
Figure 108133127-A0202-12-0092-200
 其中脂族部分、R1、R2、A、E和D如本文所述，所述方法包括：
使下式化合物：
Figure 108133127-A0202-12-0092-201
 其中LG是如本文所述的離去基團，與如本文所述的式HZ3-D的GLP-1多肽或其類似物反應。
在一些實施例中，下式化合物：
Figure 108133127-A0202-12-0093-202
 係通過下述方法獲得，包括：
(i)使下式化合物脫保護：
Figure 108133127-A0202-12-0093-203
 其中PG1是如本文所述的離去基團，得到下式化合物：
Figure 108133127-A0202-12-0093-204
，以及
(ii)使步驟(i)中獲得的化合物與包含有如本文所述的離去基團的化合物反應。
在一些實施例中，下式化合物：
Figure 108133127-A0202-12-0093-205
 係通過下述方法獲得，包括：
(i)使下式化合物還原：
Figure 108133127-A0202-12-0093-206
 得到下式化合物：
Figure 108133127-A0202-12-0094-207
，以及
(ii)使步驟(i)中獲得的化合物與包含有如本文所述的離去基團的化合物反應。進行步驟(i)的還原的試劑的合適實例包括但不限於，NaBH4和LiAlH4。
起始材料、中間體和產物的合適的合成方法可以參考包括諸如下列參考源的參考文獻來鑒別：Advances in Heterocyclic Chemistry，1-107卷(Elsevier，1963-2012)；Journal of Heterocyclic Chemistry 1-49卷(Journal of Heterocyclic Chemistry，1964-2012)；Carreira等人(編著)合成科學(Science of Synthesis)，V1-48卷(2001-2010)；Katritzky等人(編著)；綜合有機官能團轉化II(Comprehensive Organic Funciional Group Transformations II)(Elsevier，第2版，2004)；Smith等人，March的高級有機化學：反應，機理和結構(March's Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure)，第6版(Wiley，2007)；Trost等人(編著)，綜合有機合成(Comprehensive Organic Synthesis)(Pergamon Press，1991)。
本文提供的化合物的製備可涉及各種化學基團的保護和脫保護。保護基團的化學可見於，例如，P.G.M.Wuts和T.W.Greene，有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)，第4版.，Wiley & Sons，Inc.，New York(2006)中。與核苷和核苷酸有關的化學和保護基團策略可見於分子生物學方法-寡核苷酸合成(Methods in Molecular Biology-Oligonucleotide Synthesis)，Piet Herdewijn編著，Humana Press Inc.2005中，也見於寡核苷酸共軛物的方案(Protocols for oligonucleotide conjugate)， Sudhir Agrawal編著，Humana Press Inc.1994中。合適的起始材料和中間體可從各種商業來源容易地獲得。
使用本公開的化合物的方法
治療疾病或病症的方法
在一些實施例中，本公開提供了一種用於治療哺乳動物(例如，需要這樣的治療的人)的疾病、病症或病症的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用本文公開的式(I)或式(II)化合物、或其醫藥學上可接受的鹽、或包含它們的藥物組合物的步驟。
例如，本公開的化合物可用於治療通過向個體施用如本文所述的GLP-1多肽或其類似物而得到有益治療的疾病或病症。
在一些實施例中，本公開的化合物可用於減少個體的食物攝入，例如通過控制或抑制個體的食欲。
在一些實施例中，疾病或病症是肥胖症。
在一些實施例中，疾病或病症是糖尿病，包括1型、2型、妊娠型、手術誘導型和化學誘導型糖尿病，以及成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA或1.5型糖尿病)。
組合療法
一種或多種其他藥劑或治療方法可以與本文所述的任何一種共軛物組合使用以治療本文所述的疾病、紊亂或病症。藥劑可以與本化合物以單一劑型組合，或者可以作為單獨的劑型同時或依次施用。
考慮與本公開的化合物組合使用的合適的其他藥劑可以包含本文所述的任何一種GLP-1多肽或其類似物。
其他藥劑的非限制性實例包括胰島素(例如速效胰島素(在幾分鐘內生效並持續2-4小時)；常規或短效胰島素(在30分鐘內生效並持續3-6小時)；中效胰島素(在1-2小時內生效並持續長達18小時)；長效胰島素(在1-2小時內生效並持續超過24小時)；超長效胰島素(在1-2小時內生效並持續42小時))；AFREZZA®(胰島素吸入劑)；TRESIBA®(德穀(insulin degludec)胰島素)；RYZODEG® 70/30(德穀胰島素和門冬胰島素(insulin aspart)注射劑)；LEVEMIR®(地特胰島素(insulin detemir))；LANTUS®(甘精胰島素(insulin glargine))；BYETTA®(艾塞那肽，exenden-4)；VICTOZA®(利拉魯肽)；SAXENDA®(利拉魯肽)；ALBIGLUTIDE®(tanzum，eperzan)；TRULICITY®(杜拉魯肽)；OZEMPIC®(索馬魯肽)；增加胰腺產生胰島素的藥物，包括氯磺丙脲(DIABINESE®)、格列美脲(AMARYL®)、格列吡嗪(GLUCOTROL®)、格列苯脲(DIABETA®、GLYNASE®)、那格列奈(STARLIX®)和瑞格列奈(PRANDIN®)；降低腸吸收糖的藥物，例如阿卡波糖(PRECOSE®)和米格列醇(GLYSET®)；改善人體使用胰島素的方式的藥物，例如吡格列酮(ACTOS®)和羅格列酮(AVANDIA®)；降低肝臟產生糖並改善胰島素抵抗的藥物，如二甲雙胍(GLUCOPHAGE®)；增加胰島素的胰腺產生或其血液位準和/或減少肝臟的糖產生的藥物，包括阿格列汀(NESINA®)、杜拉魯肽(TRULICITY®)、利拉利汀(TRADJENTA®)、艾塞那肽(BYETTA®、BYDUREON®)、利拉魯肽(VICTOZA®)、利西那肽(ADLYXIN®)、沙格列汀(ONGLYZA®)、西他列汀(JANUVIA®)和索馬魯肽(OZEMPIC®)；阻滯腎臟對葡萄糖的重吸收並增加尿液中葡萄糖排泄的藥物，被稱為鈉-葡萄糖-共轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑，包括卡格列淨(INVOKANA®)、達格列淨(FARXIGA®)和恩格列淨(JARDIANCE®)；pramlinitide(SYMLIN®)；恩帕 格列淨/利拉利汀(GLYXAMBI®)；奧利司他(XENICAL®)；氯卡色林(BELVIQ®)；芬特明-托吡酯(QSYMIA®)；納曲酮-安非他酮(CONTRAVE®)芬特明；苄非他明；二乙胺苯丙酮；和苯二甲嗎啉。
在一些實施例中，本文提供的方法可包括多於一種本文提供的化合物的組合。例如，兩種化合物可能具有不同的釋放規律(例如，較長的T1/2和較短的T1/2)。
安全有效地施用大多數這些藥劑的方法是本領域技術人員已知的。另外，它們的施用在標準文獻中有描述。例如，許多藥劑的施用在“醫師桌上參考(Physicians’Desk Reference)”(PDR，例如，1996年版，Medical Economics Company，Montvale，NJ)中進行了描述，該文獻的公開內容通過引用併入本文，如同以其整體展示一樣。
藥物組合物和製劑
本申請還提供了藥物組合物，其包含有效量的本文公開的式(I)或式(II)中任一者的化合物或其醫藥學上可接受的鹽；以及醫藥學上可接受的載體。載體在與製劑的其他成分相容的意義上是“可接受的”，並且在醫藥學上可接受的載體的情況下，在藥物中的用量對其接受者無害。
可以用於本申請的藥物組合物中的醫藥學上可接受的載體、佐劑和介質包括但不限於：離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、緩衝物質例如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基於纖維素的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
所述組合物或劑型可以含有在0.005%至100%範圍內的本文所述的式(I)或式(II)化合物，餘量由合適的醫藥學上可接受的賦形劑補足。預期的組合物可包含0.001%-100%本文提供的式(I)或式(II)化合物，在一個實施例中為0.1-95%，在另一個實施例中為75-85%，在又一個實施例中為20-80%，其中餘量可以由本文所述的任何醫藥學上可接受的賦形劑或這些賦形劑的任何組合補足。
施用路徑和劑型
本申請的藥物組合物包括適用於任何可接受的施用途徑的那些。可接受的施用途徑包括但不限於：頰、皮膚、宮頸內、竇內(endosinusial)、氣管內、腸內、硬膜外、間質、腹腔內、動脈內、支氣管內、囊內、腦內、腦池內、冠狀內、真皮內、導管內、十二指腸內、硬膜內、表皮內、食管內、胃內、牙齦內、回腸內、淋巴內、髓內、腦膜內、肌內、鼻內、卵巢內、腹膜內、前列腺內、肺內、竇內(intrasinal)、脊柱內、滑膜內、睾丸內、鞘內、小管內、腫瘤內、子宮內、血管內、靜脈內、鼻、鼻胃、口腔、腸胃外、經皮、硬膜外、直腸、呼吸(吸入)、皮下、舌下、黏膜下、局部、透皮、經粘膜、經氣管、輸尿管、尿道和陰道。
本文所述的組合物和製劑可以方便地以單位劑型例如片劑、緩釋膠囊和以脂質體存在，並且可以通過製藥領域公知的任何方法製備。參見，例如，雷氏製藥科學與實踐(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD(第20版，2000)。這樣的製備方法包括使待施用的分子與諸如構成一種或多種輔助成分的成分例如載體相結合的步驟。一般而言，通過將活性成分與液體載體、脂質 體或精細粉碎的固體載體或兩者均勻且緊密地結合在一起，然後，如有必要，將產物成型，製備所述組合物。
在一些實施例中，本文公開的式(I)或式(II)化合物是口服施用的。適用於口服施用的本申請的組合物可以提供為分立的單位，例如各含有預定量(例如有效量)的活性成分的膠囊、小袋、顆粒或片劑；粉末或顆粒；在水性液體或非水性液體中的溶液或懸液；水包油型液體乳劑；油包水型液體乳劑；包裝在脂質體中；或作為大丸劑等。軟明膠膠囊可用於容納這樣的懸液，其可以有利地增加化合物吸收的速率。在口服用途的片劑的情況下，常用的載體包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、矽酸和澱粉。其他可接受的賦形劑可以包括：a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸，b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)保濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、某些矽酸鹽、和碳酸鈉，e)溶液緩凝劑，例如石蠟，f)吸收加速劑，例如季銨化合物，g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、及其混合物。對於以膠囊形式口服施用，有用的稀釋劑包括乳糖和乾玉米澱粉。當口服施用水懸液時，活性成分與乳化劑和懸浮劑組合。如果需要，可以添加某些甜味劑和/或調味劑和/或著色劑。適用於口服施用的組合物包括在調味的基質、通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中包含所述成分的菱錠；以及在惰性基質例如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠在包含所述活性成分的錠劑。
適用於腸胃外施用的組合物包括水性和非水性無菌注射溶液或輸注溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑以及使製劑與目標接受者 的血液等滲的溶質；以及水性和非水性無菌懸液，其可包含懸浮劑和增稠劑。所述製劑可以在單位劑量或多劑量容器、例如密封的安瓿和小瓶中提供，並可以在冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，在使用之前即刻只需要添加無菌液體載體，例如注射用水、生理鹽水或5%葡萄糖溶液。臨時注射溶液和懸液可以由無菌粉末、顆粒和片劑製備。注射溶液可以是例如無菌可注射的水性或油性懸液形式。該懸液可以根據本領域已知的技術，使用合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑來配製。無菌可注射製劑還可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸液，例如，作為在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的介質和溶劑包括甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發油被常規用作溶劑或懸浮介質。為此，可以使用任何溫和的不揮發油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物，可用於製備可注射劑，天然的醫藥學上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯化形式，也是可用的。這些油溶液或懸液也可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑。
本申請的藥物組合物可以用於直腸施用的栓劑的形式施用。這些組合物可以通過將本申請的化合物與合適的無刺激性賦形劑混合來製備，所述賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中融化而釋放出活性組分。這樣的材料包括但不限於可哥脂、蜂蠟和聚乙二醇。
本申請的藥物組合物可以通過鼻氣霧劑或吸入劑施用。這樣的組合物根據藥物製劑領域中公知的技術製備，並且可以利用苯甲醇或其他合適的防腐劑、增強生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物、和/或本領域已知的其他增溶劑或分散劑，製備為生理鹽水中的溶液。參見，例如，美國 專利No.6,803,031。用於鼻內施用的其他製劑和方法見於Ilium，L.，J Pharm Pharmacol，56：3-17，2004和Ilium，L.，Eur J Pharm Sci 11：1-18，2000。
本公開的局部組合物可以按氣溶膠噴霧劑、乳膏、乳液、固體、液體、分散體、泡沫、油、凝膠、水凝膠、洗液、摩絲、軟膏、粉劑、貼劑、潤髮油、溶液、泵噴霧器、口紅、小毛巾、肥皂、或局部施用和/或美容和皮膚護理製劑領域常用的其他形式製備和使用。局部用組合物可以是乳液形式。當期望的治療涉及通過局部施用容易達到的區域或器官時，局部施用本申請的藥物組合物尤為有用。在一些實施例中，局部組合物包含本文公開的式(I)或式(II)化合物與一種或多種其他成分、載體、賦形劑或稀釋劑的組合，所述其他成分、載體、賦形劑或稀釋劑包括但不限於吸收劑、抗刺激劑、抗痤瘡劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑/顏料、潤膚劑(保濕劑)、乳化劑、成膜/保持劑、香料、免洗去角質劑、處方藥、防腐劑、磨砂劑、有機矽、皮膚相似/修復劑、增滑劑、防曬活性劑、表面活性劑/洗滌清潔劑、滲透增強劑、和增稠劑。
本申請的化合物可以摻入用於塗覆可植入醫療裝置例如假體、人造瓣膜、血管移植物、支架或導管的組合物中。合適的塗料以及塗覆的可植入裝置的一般製備方法是本領域已知的，並在美國專利No.6,099,562；5,886,026；和5,304,121中舉例說明。塗層通常是生物相容的聚合物材料，例如水凝膠聚合物、聚甲基二矽氧烷、聚己內酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯、及其混合物。塗層可視情況經視情況進一步被合適的氟矽氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的外塗層覆蓋，以賦予所述組合物中的控釋特性。用於侵入性裝置的塗層應包括在醫藥學上可接受的載體、佐劑或介質的定義內，如那些術語在本文所用的那樣。
根據另一個實施例，本申請提供了一種可植入的藥物釋放裝置，其浸漬有或含有本申請的化合物或包含本申請化合物的組合物，從而使所述化合物從所述裝置釋放並具有治療活性。
劑量和治療計畫
在本申請的藥物組合物中，本文公開的式(I)或式(II)化合物以有效量(例如治療有效量)存在。
取決於所治療的疾病、疾病的嚴重程度、施用途徑、個體的性別、年齡和一般健康狀況、賦形劑使用、與其他治療療法共同使用的可能性例如使用其他藥劑、以及主治醫師的判斷，有效劑量可以變化。
在一些實施例中，本文公開的式(I)或式(II)化合物的有效量的範圍可以，例如，從約1至約0.001mg/Kg至約500mg/Kg(例如，從約0.001mg/Kg至約200mg/Kg；從約0.01mg/Kg至約200mg/Kg；從約0.01mg/Kg至約150mg/Kg；從約0.01mg/Kg至約100mg/Kg；從約0.01mg/Kg至約50mg/Kg；從約0.01mg/Kg至約10mg/Kg；從約0.01mg/Kg至約5mg/Kg；從約0.01mg/Kg至約1mg/Kg；從約0.01mg/Kg至約0.5mg/Kg；從約0.01mg/Kg至約0.1mg/Kg；從約0.1mg/Kg至約200mg/Kg；從約0.1mg/Kg至約150mg/Kg；從約0.1mg/Kg至約100mg/Kg；從約0.1mg/Kg至約50mg/Kg；從約0.1mg/Kg至約10mg/Kg；從約0.1mg/Kg至約5mg/Kg；從約0.1mg/Kg至約1mg/Kg；從約0.1mg/Kg至約0.5mg/Kg)。
前述劑量可以按每天(例如，作為單劑或作為兩次或多次分劑，例如，每天一次、每天兩次、每天三次)或不按每天(例如，每隔一天，每兩天，每三天，每週一次，每週兩次，每兩週一次，每月一次)施用。
套組
本發明還包括可用於例如治療本文中提及的紊亂、疾病和病症的套組，其包括一個或多個容器，所述容器含有包含治療有效量的本公開化合物的藥物組合物。如果需要，這樣的套組還可以包括各種常規套組組分中的一種或多種，例如帶有一種或多種醫藥學上可接受的載體的容器、其他容器等。套組中還可以包括作為插頁或作為標籤的說明書，指示要施用的組分的量、施用指南和/或混合組分的指南。
實例
除非另有說明，否則所有試劑均從已知的商業供應商獲得。除非另有說明，否則均採用標準實驗室程序和分析程序。
實例1-基於FMOC的利拉魯肽共軛物的合成
Figure 108133127-A0202-12-0103-208
步驟1. FMOC-Cl與胺基尿苷反應生成胺基甲酸酯1的方法
將2’-胺基尿苷(1mol eq.)溶解於水(10ml/mmol)並添加具有約20%二噁烷的1M NaHCO3(3mol eq.)水溶液的混合物並將所述混合物冷卻到0℃。將芴甲基氯甲酸酯(2mol eq.)溶解在無水二噁烷中，並滴加到所述冷卻的溶液中。通過添加二噁烷調節反應混合物的溶解度。攪拌1小時後，添加氯甲酸酯(1mol eq.)，並將混合物再攪拌1小時。除去冷卻，並將含水反應混合物用10% MeOH/DCM萃取三次。將有機相蒸發至乾。將殘餘物通過矽膠60A、使用MeOH-DCM梯度(2-4-6%)進行層析，分離出呈白色固體之2’-N-(芴甲基胺基甲醯基)尿苷(2’-N-(FMOC)尿苷)(產率65-75%)。
步驟2. 尿苷2’-N-胺基甲酸酯1的5’-O-三甲基乙醯基化以生成5’-O-三甲基乙醯尿苷-2’-N-胺基甲酸酯2的方法
將化合物1(1mol eq.)通過與無水吡啶共蒸發進行乾燥，並將殘餘物溶解於無水吡啶(2.5mL/mmol)並冷卻到0℃。將三甲基乙醯氯(1.2mol eq.)溶解於二氯甲烷(2.5mL/mmol)並緩慢添加到吡啶溶液中。全部添加後，將混合物在室溫下攪拌15小時(過夜)。用MeOH淬滅反應，幾分鐘後，將所述混合物在pH 7.0的0.2M磷酸鹽和二氯甲烷之間分配。蒸發有機相並與甲苯共蒸發，油狀殘餘物通過矽膠60A、使用DCM/MeOH(0-2-3-4%MeOH/DCM的梯度進行層析分離，在3-4% MeOH處出現產物，得到白色泡沫形式的產物2(產率70-80%)。
步驟3. 磷酸二酯化合物3的製備方法
4-(4,4’-二甲氧基三苯甲氧基甲基)苯酚的製備
使用與Iyer，R.P.等人Tetrahedron Letters，2001，42，3669-3672發表的方法類似的方法產生化合物3。簡而言之，將4-羥基苄醇(1mol eq.)溶解於無水吡啶(10mL/mol)。將4,4’-二甲氧基三苯甲基氯(1.1mol eq.)溶解 於無水DCM(ca.5mL/mmol)，並將該溶液在攪拌下從滴液漏斗滴加到所述吡啶溶液中。全部添加後，將反應溶液在室溫下攪拌至少16小時。
提煉(Work up)和純化：通過添加MeOH使反應淬滅，攪拌片刻後蒸發掉溶劑。將殘餘物溶解於DCM，並用飽和NaHCO3水溶液萃取有機相。將水相用DCM再萃取兩次。將合併的DCM相蒸發至乾，並將殘餘物與甲苯共蒸發。將殘餘物通過矽膠60A、使用乙酸乙酯(EtAc)/石油醚(PetEt)的梯度(20-30-50%EtAc/PetEt+0.1%吡啶，在30-50% EtAc下溶離)進行層析分離，以高產率獲得產物苯酚。 1 H-NMR,500MHz(CDCl 3 )：7.51-6.80(m,17H),4.61(br,s,1H)OH,4.07(br s,2H)CH 2 ,3.78(s,6H)2 x OMe。
磷酸二酯化合物3的三乙銨鹽.
將(4-(4,4’-二甲氧基三苯甲氧基甲基)苯酚(1.0mol eq.)在無水MeCN(7mL/mmol)加無水吡啶(3.5mL/mmol)中的溶液在氮氣下緩慢滴加到劇烈攪拌的0.2M三三唑磷(phosphorous tristriazolide)(1.1mol eq.)的無水MeCN溶液中。所生成的溶液在室溫和氮氣下攪拌約1-1½小時。
將化合物2(0.95mol eq.)在無水MeCN(9mL/mmol)中的溶液滴加到該混合物中，並將新生成的混合物在室溫下攪拌約2小時。用1M三乙基碳酸氫銨(~8mL/mmol比例)淬滅反應，並將所述混合物在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留的濃縮物倒入1M三乙基碳酸氫銨中，並用DCM萃取3次。蒸發溶液。將殘餘物通過矽膠60A、使用DCM/EtOH的梯度(0-4-8-10-15-20%EtOH/DCM+0.1%吡啶，產物在8-15%EtOH下溶離)進行層析分離，得到三乙基銨鹽O-芳基-O-烷基磷酸二酯3(產率50-65%)。
步驟4. MeOPEG磷酸三酯化合物4的製備方法.
將磷酸二酯3(1mol eq.)、mPEG-OH(3mol eq.)和N-甲基咪唑(24mol eq.)溶解於無水MeCN並蒸發至乾。將殘餘物再次與無水MeCN共蒸發，並濃縮至MeCN低於5mL/mmol的(半黏稠)。將所述黏稠溶液渦旋，同時滴加1-均三甲基苯磺醯氯(12mol eq.)的濃MeCN溶液(1.25mL/mmol)。添加後，將所述溶液在圓瓶中在室溫下旋轉(以確保燒瓶壁內的所有材料均參與反應。也可以使用搖動裝置)66-72小時。
將反應混合物用MeOH淬滅，並將混合物在旋轉蒸發器上蒸發至乾。殘餘物從異丙醇中重結晶(使用約13mL/g PEG)。保持所述混合物在55℃時溶解固體材料且該PEG化的材料在冷卻至室溫後結晶。將固體塊在P3或P4玻璃燒結篩檢程式上重結晶，用冷的異丙醇洗滌，最後用二乙醚洗滌並真空乾燥。
該粗製固體通過C18 RP-HPLC分析，以驗證三酯產物4的存在。主要的UV-Vis副產物是均三甲苯磺醯化的mPEG，其Rt比產物三酯4短。我們有理由相信，mPEG的所有游離羥基都被磷酸化或磺醯化消耗了。取決於有機化學工作者可用的C18 RP HPLC管柱的尺寸，可以用以下溶劑混合物和梯度將三酯4與副產物分批分離：
樣品稀釋液：含20% MeCN的水
緩衝液A：含5%MeCN的0.1M三乙基乙酸銨/水。
緩衝液B：100% MeCN
梯度：經60分鐘30-60%B
監測：270nm
將收集的級分彙集並蒸發至乾，殘餘物在高真空下保持數小時。將該膠狀殘留物(產率45-55%)用於步驟5。
步驟5. MeOPEG磷酸三酯羥基嵌段化合物5的製備方法
將4-(,4’-二甲氧基三苯甲氧基甲基)苯基磷酸三酯化合物4(1mol eq.)溶解於80%乙酸(~350mL/mmol)並將溶液在室溫下保持2小時。蒸發掉揮發性物質，將殘餘物與甲苯共蒸發。如步驟4所述，將殘餘物從異丙醇中重結晶，得到O-烷基-O-(甲氧基聚乙二醇基)-O-[(4-羥甲基)苯基]磷酸三酯5，並直接用於下一步驟6。
步驟6. MeOPEG磷酸三酯NHS碳酸酯化合物6的製備方法
將上述羥基嵌段化合物(1mol eq.)溶解於無水DCM(140μL/μmol)，然後添加15wt%光氣(190mol eq.)並將溶液在室溫攪拌2-3小時。蒸發掉揮發性物質，然後將殘餘物與甲苯共蒸發數次。
將粗製氯甲酸酯(1mol eq.)溶解於無水THF(6mL/mmol)和無水DCM(1.2mL/mmol)。然後添加N-羥基琥珀醯亞胺(75mol eq.)，然後添加無水吡啶(100mol eq.)並將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物蒸發至乾，並將殘餘物與甲苯共蒸發(至少三次)，然後將殘餘物用二乙醚研磨，傾析出上清液，並將固體真空乾燥。這提供了O-烷基-O-甲氧基聚乙二醇基-O-[4-(NHS-羰氧基-甲基)苯基]磷酸三酯6。C18RP-HPLC分析顯示出一個對應於產物6的寬而均勻的峰。層析圖前面的另一個峰是過量的NHS。
樣品稀釋液：含20% MeCN的水
緩衝液A：含5%MeCN的0.1% TFA/水。
緩衝液B：含0.1% TFA的MeCN
梯度：經60分鐘30-60%B(對於管柱尺寸250 x 10mm)
監測：270nm(如果是平行通道，還有254nm)
步驟7. 可釋放MeOPEG-利拉魯肽共軛物7(mPEG-利拉魯肽)的製備方 法
將利拉魯肽(1mg，0.27μmol；SEQ ID NO：3)溶解於2mL塑膠螺帽小瓶中的0.3M pH 7.4的HEPES緩衝液(400μL)和MeCN(20μL)。然後添加固體化合物6(24mg，0.81μmol)並通過間或超聲處理(每次1-2秒，約3-4次)溶解所述固體，並將溶液在室溫下攪拌2-2½小時。
提煉：用去離子水(或蒸餾水)將所述反應混合物稀釋至1mL，並通過80% AcOH(pH 3-4)酸化進行淬滅。如有必要，所述溶液在注入到HPLC層析管柱上之前，先通過0.45μm盤式篩檢程式過濾。使用如同步驟6中的管柱(RP 250 x 10mm)和梯度體系，將所述共軛物鑒定為50-55分鐘的區域內的寬峰。未反應的利拉魯肽的溶離接近60分鐘。所有其他成分的溶離均早於45分鐘。
收集產物級分，彙集並蒸發。然後將玻璃狀殘留物溶解於少量20% MeCN/水中並凍乾(94nmol，35%)。
在下面的實驗中，算出pH 8時的T½為約11h，其換算為pH 7.4時的44h(倍數4X)。將~1mg將共軛物溶解於一定體積的20% MeCN水溶液。添加適量的疊氮胸苷(AZT)作為內參比，並通過添加一定體積的pH 8.0的0.3M TRIS緩衝溶液開始水解。然後將反應混合物保持在37℃。在每個時間點取30μL等分試樣，並在注射到HPLC前通過添加20μL 1 MAcOH進行酸化。
實例2-基於CPSEC的利拉魯肽共軛物8
使用類似於實例1中描述的方法，製備基於CPSEC的利拉魯肽共軛物8。
Figure 108133127-A0202-12-0109-209
在pH8、37℃的Tris緩衝液中，化合物8的PH觸發的T½為~2.5h(如實例1所述的方法測量)。
實例3-基於FMOC衍生物(1-芴基乙氧羰基)的利拉魯肽共軛物9
使用類似於實例1中描述的方法，製備基於FMOC衍生物(1-芴基乙氧羰基)的利拉魯肽共軛物9。
Figure 108133127-A0202-12-0110-210
在pH 8、37℃的Tris緩衝液中，估算化合物9的pH觸發的T½為~36天。該估算是基於化合物1(FEC基團)的水解(檢查者(Examiner)1中概述的過程)。這導致pH 8時的T½，其結果接近1個月(27天)。乘以倍數四(倍數4X)得到pH 7.4時的4個月(2560h)。在以前的實驗中，已經觀察到胺基尿苷化合物如1的T½與最終共軛物的T½之間存在大約3X的倍數(這也許是由於磷酸三酯基團的影響)，因此2560h/3=854h(36天)。
實例4-基於DPEC的利拉魯肽共軛物10
使用類似於實例1中描述的方法，製備基於DPEC的利拉魯肽共軛物10。
Figure 108133127-A0202-12-0111-211
化合物1的水解在pH 8時得到T½為12天，並且基於實例3中詳述的計算，得出在pH 7.4下化合物10的估算T½為16天。
實例5-基於FPEC(芴基苯基乙氧羰基)的利拉魯肽共軛物11
使用類似於實例1中描述的方法，製備基於FPEC(芴基苯基乙氧羰基)的利拉魯肽共軛物11
Figure 108133127-A0202-12-0112-212
實例6-基於DFDPEC的利拉魯肽共軛物12
使用類似於實例1中描述的方法，製備基於DFDPEC的利拉魯肽共軛物12。
Figure 108133127-A0202-12-0113-213
實例7-基於DTBFMOC的利拉魯肽共軛物13
使用類似於實例1中描述的方法，製備基於DTBFMOC的利拉魯肽共軛物13。
Figure 108133127-A0202-12-0114-214
實例8-使用用於PEG試劑合成的磷酸二氯酯方法製備利拉魯肽共軛物
Figure 108133127-A0202-12-0114-215
步驟1-2. 步驟1和步驟2根據與實例1相似的方法和程序進行。
步驟3. N3-苯甲醯化的5’-O-三甲基乙醯尿苷-2’-N-胺基甲酸酯8-2的製 備方法
將化合物2(1eq.)溶解於無水吡啶(7mL/mmol)。在室溫下將三甲基氯矽烷(TMS-Cl，3eq.)添加到該吡啶溶液中，並將混合物在室溫下攪拌1小時。接下來，添加苯甲醯氯(2eq.)，並將混合物攪拌2天。將反應混合物用甲醇淬滅，並在15分鐘後，將其在旋轉蒸發器上濃縮，並在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。蒸發有機相後，將剩餘的油與甲苯共蒸發，以除去痕量的吡啶。將殘餘物溶解於80%AcOH(10mL/mmol)並攪拌10分鐘以裂解甲矽烷基醚，然後在旋轉蒸發器上蒸發至乾並與甲苯共蒸發。將殘餘物通過矽膠60A、使用MeOH(在DCM中)的梯度(0-2-4%)進行層析分離，得到呈白色固體之產物8-2。分離產率通常為80%左右。
步驟4. 磷酸二酯化合物3的三乙銨鹽的製備方法
4-甲醯基苯基二氯磷酸酯(2eq.)根據Engberts，J.B.F.N.等人Langmuir 1996，12，5773-5780製備並不經蒸餾使用粗製品，其溶液溶解於無水MeCN(1mL/mmol)並滴加到溶解於無水吡啶(4mL/mmol)化合物8-2(1eq.)中。將所生成的混合物在室溫下攪拌約2小時。用1M三乙基碳酸氫銨淬滅反應，並用DCM萃取3次。蒸發有機相，並通過與甲苯共蒸發進行乾燥，並將殘餘物通過矽膠60A、使用DCM/MeOH(0-2-4-6-8%MeOH/DCM+0.1%吡啶的梯度進行層析分離。用4-6% MeOH溶離產物，得到三乙基銨鹽O-芳基-O-烷基磷酸二酯 3 (分離產率50-65%)。
步驟5. MeOPEG磷酸三酯醛4的製備方法
將磷酸二酯 3 (1eq.)、預先乾燥的mPEG-OH(3eq.)和N-甲基咪唑(24eq.)溶解於無水MeCN並蒸發至乾。殘餘物再次與無水MeCN共蒸 發，並濃縮至半黏稠的MeCN溶液。向該溶液中，一次性添加1-均三甲苯磺醯氯(12eq.)在最少量的無水MeCN中的溶液。添加後，將圓底燒瓶中的反應混合物在室溫下振盪16小時。
將反應混合物用MeOH淬滅並在旋轉蒸發器上蒸發至乾。殘餘物從異丙醇(40mL/3g mPEG)中重結晶。所述混合物在55℃加熱以溶解固體物質。將該PEG化材料冷卻至室溫。所述結晶化的材料在玻璃燒結濾器上過濾，用冷異丙醇洗滌，然後用乙醚洗滌，並真空乾燥(產率通常接近反應中使用的mPEG-OH的量)。
該粗製固體通過C18 RP-HPLC分析，以驗證磷酸三酯產物4的存在。該產物通常在層析圖上作為最大峰出現，具有所有含PEG材料典型的特徵性寬度。該粗製材料直接進入下一步。由於在與水接觸時有轉化為水合物的風險，因此在此步驟中未將其純化。
步驟6. MeOPEG磷酸三酯羥基嵌段化合物5的製備方法
將粗製醛磷酸三酯 4 (3.5g，0.059mmol)溶解於MeCN(15mL)，並在攪拌下將該溶液倒入玻璃燒杯內的水(70mL)中。保持pH計的玻璃棒浸在所生成的溶液中。然後立即用刮刀分批添加NaBH4(5eq.)，並監測pH的升高。氣體也開始放出。全部添加後，pH在幾分鐘內達到8.9。此時，滴加1M檸檬酸以將pH降低至約6.5-6.6。
將所生成的澄清溶液添加一些正丁醇作為消泡劑進行蒸發。將殘餘物溶解於MeCN並攪拌5分鐘，並將細懸液通過矽藻土過濾。然後將澄清的濾液蒸發，並溶解在30%乙腈/水溶液中。
製備型RP HPLC(Lichrospher 100 RP-18)使用以下溶劑混合物和梯度將三酯5與副產物分離：
緩衝液A：含0.1M三乙基乙酸銨的5% MeCN/水。
緩衝液B：100% MeCN
梯度：經過60分鐘30-60% B
監測：270nm
將收集的級分彙集在一起並蒸發至乾，殘餘物在高真空下保持數小時。將純化合物5的膠狀殘餘物和殘留的三乙基乙酸銨緩衝液溶解於溫熱(55℃)的異丙醇中，並且化合物5在冷卻後結晶為白色固體。產率為60%。
步驟7-9.
化合物5轉化為其NHS碳酸酯衍生物6及其與利拉魯肽共軛以產生最終的共軛物14以類似於實例1中提供的適當步驟進行。將含有0.3M HEPES緩衝液的最終共軛混合物用水稀釋(10×)，並施加到在20mM磷酸鹽緩衝液pH 7.0中平衡的陰離子交換管柱(OptioBio 40Q 10x100-Bio-Works，瑞典Uppsala)上。從等度條件開始並使用緩衝液A-20mM磷酸鹽緩衝液pH 7.0進行分離。這持續15分鐘，直到溶離出不帶電荷的過剩的PEG化試劑為止，然後是緩衝液A至緩衝液B(20mM磷酸鹽緩衝液pH 7.0+1.0M NaCl)的線性梯度收集代表利拉魯肽共軛物的級分B，在旋轉蒸發器上蒸發濃縮10×，並通過添加1M乙酸酸化直到pH 5。該材料在Superdex 200 Increase 10/300 SEC管柱上使用含有0.14M NaCl的0.01M磷酸鹽緩衝液pH 7.4在室溫下以0.5mL/min的流速運行來進一步純化。注入多達2.5mL的樣品，峰分辨度沒有顯著降低。所收集的含有純共軛物的級分通過添加2體積的0.3M檸檬酸鹽緩衝液pH 4進行儲存。在SEC分離期 間獲得純的利拉魯肽-PEG共軛物14。在同樣的系統中，游離利拉魯肽表現出保留時間為29分鐘。
實例9-具有親油保護的尿嘧啶的利拉魯肽共軛物的製備
Figure 108133127-A0202-12-0118-216
共軛物15根據與實例8中所述相似的方法和程序獲得。
實例10-具有疏水性5’-DMTr基團的利拉魯肽共軛物的製備
Figure 108133127-A0202-12-0119-217
共軛物16根據與實例8中所述相似的方法和程序獲得。
實例11-化合物7的蛋白水解穩定性和生物活性
通過LC-ESI-MS分析在蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)存在下利拉魯肽和化合物7的蛋白水解穩定性分析。
將利拉魯肽(SEQ ID NO：3)溶解於10mM Na2HPO4 pH 7.4至濃度為10mg/mL。將化合物7溶解於50mM乙酸銨緩衝液pH 4.5中至濃度為10mg/mL。
這兩種樣品均用10mM Na2HPO4 pH 7.4稀釋至蛋白濃度為2.67μM並在50mU/mL DPP-IV(來自豬腎，Merck)存在下於37℃消化。在2h、10h、24h、34h、48h、72h和96h後取樣品9-5。為了停止反應，將57μL樣品用3μL 10% TFA酸化並儲存在-20℃直至進行測量。
將樣品在LaChrom Ultra HPLC系統(VWR)上使用反相管柱(MAbPac RP 4μm 2.1×100mm，Thermo Scientific)進行分離。溶離液為含 0.1% FA的水和含0.1% FA的乙腈。用micrOTOF-Q II(Bruker Daltonik)進行質譜分析。
基於利拉魯肽的理論品質對記錄的LC-ESI-MS譜進行內部重新校準。生成圖1中所示化合物的萃取離子層析圖(EIC)。對在EIC中觀察到的化合物進行積分，並將強度相對於在382.86m/z處觀察到的化合物(未知，消化特異性的，因為在空白測量中未觀察到)進行歸一化。各化合物的相對強度以任意單位顯示。
用DPP-IV消化利拉魯肽和化合物7導致生成不同的利拉魯肽片段(圖1)：利拉魯肽AA9-37 EGTFTSDV SSYLEGQAAK EFIAWLVRGR G(SEQ ID NO：5)；利拉魯肽AA13-37((TSDV SSYLEGQAAK EFIAWLVRGR G(SEQ ID NO：6))；和利拉魯肽AA25-37(AK EFIAWLVRGR G(SEQ ID NO：7))。圖2顯示了第一次測試運行的結果，用50mU/mL DPP-IV在pH 7.6下進行的消化在37℃下15h後。在這裡，已經觀察到兩個利拉魯肽片段，利拉魯肽AA9-37和利拉魯肽AA13-37。在該樣品中尚未觀察到第三個片段(利拉魯肽AA25-37)。對於最終實驗，將pH降低至7.4以減少化合物7解除PEG化。
通過LC-ESI-MS成功測定了利拉魯肽和化合物7的蛋白水解穩定性。圖3顯示了在37℃和pH 7.4下用DPP-IV消化96h後，利拉魯肽樣品中的全長利拉魯肽和利拉魯肽片段的萃取離子層析圖(EIC)跡線的例示性數據。對在EIC中觀察到的峰進行積分，歸一化並以任意單位報告。
圖4顯示了這兩個樣品用DPP-IV消化後非PEG化利拉魯肽的濃度。進行了以下觀察：
●利拉魯肽顯示半衰期約25-35小時。
●化合物7在最初34小時顯示出非PEG化利拉魯肽增加，這是由於弱鹼性pH而解除PEG化產生的。
●34小時後，與最初34小時的利拉魯肽相比，化合物7樣品中釋放的利拉魯肽顯示出濃度下降較慢。在37℃培養後酶活性下降可部分解釋這種情況，但是未修飾的利拉魯肽對照研究表明仍然應該存在顯著的酶活性。因此，結果看起來表明PEG-利拉魯肽的蛋白水解裂解降低。
●結果表明，與利拉魯肽相比，化合物7的蛋白水解穩定性高得多。
圖5顯示了用DPP-IV消化利拉魯肽後利拉魯肽片段的濃度。顯然，利拉魯肽首先消化成利拉魯肽AA9-37和利拉魯肽AA13-37。在後來的消化期間，前兩個利拉魯肽片段的消化生成了第三個利拉魯肽片段(利拉魯肽AA25-37)，前兩個利拉魯肽片段在25-35小時後下降。
圖6顯示了用DPP-IV消化化合物7後利拉魯肽片段的濃度。在此，利拉魯肽AA9-37主要是通過被DPP-IV消化生成的。該觀察結果提示化合物7的消化不同於利拉魯肽。利拉魯肽AA13-37和利拉魯肽AA25-37的生成在此顯著降低。
圖7顯示了用DPP-IV消化了利拉魯肽和化合物7後所有檢出的利拉魯肽片段的總和的濃度(也參見表1和2)。34小時後樣品利拉魯肽中消化產物的明顯下降很可能是由於利拉魯肽片段被進一步消化成通過所述方法未檢出的更小的片段。化合物7的較高的蛋白水解穩定性在最初24小時內非常顯著。24小時後，利拉魯肽顯示的消化產物比等摩爾化合物7多大約五倍。96小時後，化合物7顯示出觀察到的消化產物濃度更高。這很可能是由於利拉魯肽樣品被進一步消化成未被所述方法分析的更小片段的事 實。利拉魯肽樣品中消化產物的實際濃度很可能明顯更高。這被如圖4所示利拉魯肽在96小時後顯示的全長利拉魯肽明顯更少的事實所支持。
Figure 108133127-A0202-12-0122-218
Figure 108133127-A0202-12-0122-219
化合物7的蛋白水解穩定性顯著高於利拉魯肽的穩定性。24小時後，利拉魯肽顯示的消化產物比等摩爾化合物7樣品多大約五倍。隨著時 間增加，化合物7顯示出PEG化損失，因此消化產物的生成也增加。然而，96小時後，化合物7在上述條件下仍顯示出利拉魯肽多約7至8倍。
在另一個實驗中，利拉魯肽(SEQ ID NO：3)和化合物7在體外用胃蛋白酶成功消化，並用MALDI-TOF-MS進行了質譜分析。將用胃蛋白酶消化的化合物7的譜圖與完整化合物7和用胃蛋白酶消化的利拉魯肽(SEQ ID NO：3)進行比較。從這些比較中，確定了利拉魯肽的N-末端為化合物7的PEG化位點。另外，化合物7的N末端肽的強度明顯較低，證實N末端受到PEG化的保護。
總之，與具有標準脂肪醯基修飾的利拉魯肽共軛物(例如，γ-Glu-棕櫚醯利拉魯肽修飾的SEQ ID NO：3)相比，化合物7提供了增加的蛋白水解穩定性和更長的半衰期。與γ-Glu-脂肪醯基修飾相反，化合物7顯示出機械上不同的血漿分解(蛋白水解)，因為化合物7中的PEG化位點位於利拉魯肽的正常血漿蛋白水解位點附近，在任何其他形式的利拉魯肽中它不以其它方式“保護”或“遮罩”的蛋白水解。實際上，為了使化合物7提供所述多肽的增加的蛋白水解穩定性，γ-Glu醯基尾部修飾不是必需的(雖然醯基修飾的GLP多肽仍可用於本公開的共軛物中)。沒有醯基尾部的GLP多肽(例如，利拉魯肽)，在從共軛物釋放後，呈天然形式，這有利地導致增加親水性、更好的水溶性和減少與脂肪醯基修飾有關的副作用。因此，本文提供的共軛物能夠釋放天然(“生物更佳”)形式的GLP。
另外，當通過RP-HPLC分析化合物7時，測得純度為約97%。
在另一個實驗中，使用基於細胞的生物活性測定法(cAMP HunterTM Liraglutide Bioassay Kit；DiscoverX)評估了各種量的利拉魯肽(SEQ ID NO：3)和化合物7的生物活性。增加利拉魯肽(SEQ ID NO：3)的量導致檢 測到生物活性增加，而化合物7的生物活性隨化合物7的的量增加仍然低下(圖9)。在另一個實驗中，將化合物7在大鼠血漿中於37℃(pH 7.4)下培養0、6、24、48和76小時。在每個時間點之後，使用基於細胞的生物活性測定法(cAMP HunterTM Liraglutide Bioassay Kit；DiscoverX)，測試所述材料從化合物7任何釋放的利拉魯肽的生物活性。檢測到從化合物7釋放的生物活性的利拉魯肽(圖10)。這些結果表明，化合物7具有在哺乳動物(例如人)內表現為前藥的能力；與利拉魯肽(SEQ ID NO：3)相比保持無活性，直到利拉魯肽從化合物7的PEG化部分中釋放。
實例12-化合物7的體內性能
通過將利拉魯肽溶解於10mM Na2HPO4(pH 7.4)至濃度為10mg/mL，製備利拉魯肽(SEQ ID NO：3)儲備溶液。通過將化合物7溶解在50mM乙酸銨(NH4Ac)緩衝液(pH 4.5)中至濃度為10mg/mL，製備化合物7儲備溶液。在給動物給藥之前，將所述儲備溶液溶解於PBS(pH 7.4)至終濃度(5.8nmol/kg)。
使用兩組各六隻Sprague Dawley大鼠。第一組(組1)接受以1mL/kg體積靜脈施用的5.8nmol/kg劑量的利拉魯肽(SEQ ID NO：3)。第二組(組2)接受以1mL/kg的體積靜脈內施用的5.8nmol/kg劑量的化合物7。所有注射均在15秒內尾靜脈推注注射。
從舌下靜脈收集血樣到EDTA預包被的小瓶中。在48小時時間內從每只大鼠收集八份含有200μL血液的血樣(給藥前、0.08、1、3、6、24、30和48小時)。將樣品以4500g離心5分鐘，然後將100μL血漿轉移到新的1.5mL小瓶中。添加固定體積的0.5M乙酸銨，以達到血漿中pH為5.5。 酸化後，將樣品儲存在-80℃下直至分析。使用高靈敏度GLP-1 ELISA套組(Merck EZGLPHS-35K)確定兩個組的血漿中利拉魯肽的位準，同時使用基於細胞的生物活性測定法來測量樣品中活性利拉魯肽的含量。
將通過ELISA對組1的每個時間點的合併樣品中測量的利拉魯肽的量進行繪圖，與對組2的每個時間點的合併樣品中通過ELISA測量的總利拉魯肽和游離利拉魯肽的量相比較(圖11)。同樣，將通過組1的活性測定法在單個樣品中測量的活性利拉魯肽的濃度(nmol/L)與對組2測量的濃度進行了比較(圖12)。這些結果表明，化合物7比利拉魯肽(SEQ ID NO：3)更穩定，半衰期比利拉魯肽(SEQ ID NO：3)更長(化合物7的7.3小時對比PEG化利拉魯肽的2.9小時)，並且可以像前藥一樣表現。這些結果也證實了從化合物7釋放的利拉魯肽的生物活性，並證明化合物7可以在2型糖尿病患者中按每週一次治療來使用。
綜上所述，本文提供的結果證明，如本文所述的與PEG連接的藥物(例如利拉魯肽)可以配製成生物活性很少或沒有的前藥，直到該藥物從PEG釋放。這可以使得在藥物治療中由於在給藥間隔期間血漿濃度的變化較低而使不良副作用較低。本文提供的結果還證明，藥物(例如利拉魯肽)可以如本文所述與PEG連接，以增加藥物抵抗酶例如二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解的穩定性。另外，本文提供的結果證明，藥物(例如利拉魯肽)可以如本文所述與PEG連接，以提供具有完全生物活性的藥物的受控釋放。本文提供的接頭可以允許人們選擇所施用藥物的期望釋放時間或期望半衰期。
實例13. 各種可裂解基團的評價
磷酸三酯鍵的多步裂解和游離藥物的釋放始於官能團E的水解。這通常是限速步驟，因為所有後續步驟都快得多。在此實例中，將由2’-胺 基尿苷獲得的胺基甲酸酯和如實例15中提供的不同β-消除性保護基團的氯甲酸酯溶解於乙腈，並將200μL這樣的溶液添加到pH 8.0之0.3M TRIS緩衝液(PBS)(1.8mL)中。此後迅速添加3’-疊氮基胸苷，用作HPLC內標參比物，並將樣品於37℃培養。分析在不同時間點取出的該混合物的樣品，監測起始胺基甲酸酯的消失和2’-胺基尿苷的形成。在pH 8.0時獲得的結果可以通過乘以4(即OH濃度降低)來簡單地重新計算pH 7.4(生理條件)時的結果。
這些研究的結果呈現在下表中。
Figure 108133127-A0202-12-0127-220
特定的實施例
在一些實施例中，本文件提供了式(I)和(II)化合物，以及藥物組合物和使用這些化合物的方法，如段1-126所述。
段1. 式(I)化合物
Figure 108133127-A0202-12-0128-221
 或其醫藥學上可接受的鹽，其中：
所述脂族部分選自聚合物RP及選自下列的基團：
聚合物-L-(CH2)m-和聚合物-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-；
RP選自視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C1-3烷基-O-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-、和視情況經取代的C3-7環烷基；
L是連接基團；
m和p各自獨立地是1至10的整數；
D是GLP-1多肽或其類似物的殘基；
Z1選自O、S和N(RN)；
Z3選自O和N(RN)，或者Z3不存在；
A是O或N，其中當A是O時則R3不存在；
RN選自H和視情況經取代的C1-6烷基；
R3選自H和C1-6烷基，或者
R3和R1，與A、和R1所連接的碳原子一起，形成視情況經取代的4員至7員脂族雜環；或者
R3和R2，與A、R1所連接的碳原子和R2所連接的碳原子一起，形成視情況經取代的4員至8員脂族雜環；
MA是具有下式(a)-(i)中任一者的自犧牲基團：
Figure 108133127-A0202-12-0129-222
其中x表示與Z1的連接點和y表示與Z3的連接點；
R1和R2獨立地選自由氫、視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C6-10芳基和視情況經取代的5-員至14-員雜芳基所組成之群組；
或者R1和R2與它們所連接的碳原子接合在一起，形成視情況經取代的C3-7環烷基環、視情況經取代的4員至7員脂族雜環、視情況經取代的C6-10芳基或視情況經取代的5-員至14-員雜芳基；
或者R1和R2接合在一起形成核糖環系；
R7和R8獨立地選自H和C1-6烷基；以及
E是可裂解部分。
段2. 式(II)化合物：
Figure 108133127-A0202-12-0130-223
或其醫藥學上可接受的鹽，其中：
所述脂族部分選自聚合物RP及選自下列的基團：
聚合物-L-(CH2)m-和聚合物-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-；
RP選自視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C1-3烷基-O-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-、和視情況經取代的C3-7環烷基；
L是連接基團；
m和p各自獨立地是1至10的整數；
D是生物活性藥物的殘基；
Z1選自O、S和N(RN)；
Z3選自O和N(RN)，或者Z3不存在；
Z4選自O和S；
A選自O和N(RN)；
RN選自H和視情況經取代的C1-4烷基；
MA是選自下列的雙自由基；
i. 具有下式(a)-(i)中任一者的自犧牲基團：
Figure 108133127-A0202-12-0130-224
Figure 108133127-A0202-12-0131-225
ii. 選自下式(j)-(l)中任一者的穩定雙自由基：
Figure 108133127-A0202-12-0131-227
其中x表示與Z1的連接點和y表示與Z3的連接點；
R1和R2獨立地選自由氫、視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C6-10芳基和視情況經取代的5-員至14-員雜芳基所組成之群組；
或者R1和R2與它們所連接的碳原子接合在一起，形成視情況經取代的C3-7環烷基環、視情況經取代的4員至7員脂族雜環、視情況經取代的C6-10芳基或視情況經取代的5-員至14-員雜芳基；
或者R1和R2接合在一起形成核糖環系；
R7和R8獨立地選自H、C1-6烷基、胺基、(C1-6烷基)胺基、二-(C1-6烷基)胺基、醯基胺基、和受保護的胺基基團；以及
E是可裂解部分。
段3. 上述段中任一項的化合物，其中所述脂族部分選自聚合物RP及下式的基團：
聚合物-L-(CH2)m-；
RP選自視情況經取代的C1-6烷基和視情況經取代的C3-7環烷基；並且m是1至10的整數。
段4. 上述段中任一項的化合物，其中所述脂族部分是下式的基團：聚合物-L-(CH2)m-。
段5. 上述段中任一項的化合物，其中L是包含亞雜環烷基或亞雜芳基的連接基團。
段6. 上述段中任一項的化合物，其中L是包含琥珀醯亞胺或三唑的連接基團。
段7. 上述段中任一項的化合物，其中L是下式中任一者的連接基團：
Figure 108133127-A0202-12-0132-228
其中
Figure 108133127-A0202-12-0132-403
表示所述連接基團與所述聚合物或與CH2基團的連接點。
段8. 上述段中任一項的化合物，其中所述連接基團L是下式的連接基團：
Figure 108133127-A0202-12-0132-229
其中
Figure 108133127-A0202-12-0132-404
表示所述連接基團與所述聚合物或與CH2基團的連接點。
段9. 上述段中任一項的化合物，其中所述連接基團L包含下式(L1)的基團：
Figure 108133127-A0202-12-0132-231
 其中環C選自由視情況經取代的C8-16環烷基和視情況經取代的8員至16-員雜環烷基所組成之群組，並且
Figure 108133127-A0202-12-0132-405
表示所述連接基團與所述聚合物或與CH2基團的連接點。
段10. 上述段中任一項的化合物，其中(L1)的基團選自下式中的任一者：
Figure 108133127-A0202-12-0133-232
段11. 上述段中任一項的化合物，其中m是1至6的整數。
段12. 上述段中任一項的化合物，其中m是1至4的整數。
段13. 上述段中任一項的化合物，其中所述脂族部分是聚合物。
段14. 上述段中任一項的化合物，其中所述聚合物選自由聚(亞烷基二醇)、聚(氧乙基化多元醇)、聚(烯醇)、聚(α-羥酸)、聚(乙烯醇)、聚噁唑啉及其共聚物所組成之群組。
段15. 上述段中任一項的化合物，其中所述聚合物是聚乙二醇。
段16. 上述段中任一項的化合物，其中所述聚乙二醇是線性的。
段17. 上述段中任一項的化合物，其中所述聚乙二醇是分枝的。
段18. 上述段中任一項的化合物，其中所述聚乙二醇的平均分子量為約500Da至約40,000Da。
段19. 上述段中任一項的化合物，其中所述聚乙二醇的平均分子量為約1,000Da至約30,000Da。
段20. 上述段中任一項的化合物，其中所述聚乙二醇的平均分子量為約1,000Da至約20,000Da。
段21. 上述段中任一項的化合物，其中所述聚乙二醇的平均分子量為約5,000Da至約20,000Da。
段22. 上述段中任一項的化合物，其中所述聚乙二醇具有下面的結構式：
Figure 108133127-A0202-12-0133-233
段23. 上述段中任一項的化合物，其中n是1至1,000的整數。
段24. 上述段中任一項的化合物，其中n是1至800的整數。
段25. 上述段中任一項的化合物，其中n是1至300的整數。
段26. 上述段中任一項的化合物，其中n是1至100的整數。
段27. 上述段中任一項的化合物，其中n選自10、20、50、100、200、250、300、500、600和1000。
段28. 上述段中任一項的化合物，其中所述脂族部分是RP。
段29. 上述段中任一項的化合物，其中RP是視情況經取代的C1-6烷基。
段30. 上述段中任一項的化合物，其中RP是異丙基。
段31. 上述段中任一項的化合物，其中RP是氰基乙基。
段32. 上述段中任一項的化合物，其中RP選自下式中任一者的基團：
Figure 108133127-A0202-12-0134-474
Figure 108133127-A0202-12-0134-475
；
Figure 108133127-A0202-12-0134-476
；HC≡C-C1-6亞烷基
Figure 108133127-A0202-12-0134-479
，
N3-C1-6亞烷基
Figure 108133127-A0202-12-0134-406
，和
Figure 108133127-A0202-12-0134-235
。
段33. 上述段中任一項的化合物，其中RP選自下式中任一者的基團：
段34. HC≡C-C1-6亞烷基
Figure 108133127-A0202-12-0134-407
，N3-C1-6亞烷基
Figure 108133127-A0202-12-0134-410
，和
Figure 108133127-A0202-12-0134-236
。
段35. 上述段中任一項的化合物，其中RP選自下式中的任一者：
Figure 108133127-A0202-12-0135-237
段36. 上述段中任一項的化合物，其中Z1是S並且MA是式(a)的自犧牲基團：
Figure 108133127-A0202-12-0135-238
 其中x表示與Z1的連接點和y表示與Z3的連接點。
段37. 上述段中任一項的化合物，其中R7和R8獨立地選自H和甲基。
段38. 上述段中任一項的化合物，其中R1和R2各自是氫。
段39. 上述段中任一項的化合物，其中R1和R2一起形成C3-7環烷基環。
段40. 上述段中任一項的化合物，其中所述C3-7環烷基環選自由環丙基、環丁基、環戊基和環己基所組成之群組。
段41. 上述段中任一項的化合物，其中R1和R2一起形成4員至7員脂族雜環。
段42. 上述段中任一項的化合物，其中所述4員至7員脂族雜環選自由吡咯烷、呱啶、四氫呋喃和四氫吡喃所組成之群組。
段43. 上述段中任一項的化合物，其中R1和R2一起形成核糖核苷的核糖環系。
段44. 上述段中任一項的化合物，其中R1和R2一起形成下式的核糖環系：
Figure 108133127-A0202-12-0135-239
 其中a表示與O的連接點和b表示與A的連接點，或者a表示與A的連接 點和b表示與O的連接點，並且其中W選自由H、醯基基團和保護基團所組成之群組。
段45. 上述段中任一項的化合物，其中所述核鹼基選自由腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶、以及其他天然和非天然核鹼基所組成之群組。
段46. 上述段中任一項的化合物，其中所述核鹼基選自由腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶所組成之群組。
段47. 上述段中任一項的化合物，其中所述核鹼基選自由5-甲基胞嘧啶、假尿苷、二氫尿苷、肌苷、7-甲基鳥苷、次黃嘌呤和黃嘌呤所組成之群組。
段48. 上述段中任一項的化合物，其中所述核鹼基包含螢光基團。
段49. 上述段中任一項的化合物，其中所述核鹼基包含聚合物。
段50. 上述段中任一項的化合物，其中R1和R2一起形成下式的核糖環系：
Figure 108133127-A0202-12-0136-240
段51. 上述段中任一項的化合物，其中一起形成下式的核糖環系：
Figure 108133127-A0202-12-0136-241
段52. 上述段中任一項的化合物，其中A是O。
段53. 上述段中任一項的化合物，其中A是NR3。
段54. 上述段中任一項的化合物，其中R3和R1，與A、和R1所連接的碳原子一起，形成視情況經取代的4員至7員脂族雜環。
段55. 上述段中任一項的化合物，其中所述4員至7員脂族雜環選自由以下所組成之群組：
Figure 108133127-A0202-12-0137-242
其中x表示與E的連接點，以及y表示與R1所連接的碳原子的連接點。
段56. 上述段中任一項的化合物，其中R3和R2，與A、R1所連接的碳原子和R2所連接的碳原子一起，形成視情況經取代的4員至8員脂族雜環。
段57. 上述段中任一項的化合物，其中A是NH。
段58. 上述段中任一項的化合物，其中A是N(C1-6烷基)。
段59. 上述段中任一項的化合物，其中E可被選自由酯酶、特異性或非特異性肽酶、還原酶、氧化酶、醣苷酶、水解酶、醣苷基轉移酶和轉胺酶所組成之群組中的酶裂解。
段60. 上述段中任一項的化合物，其中E可被選自由酯酶、還原酶、氧化酶、醣苷酶、水解酶和醣苷基轉移酶所組成之群組中的酶裂解。
段61. 上述段中任一項的化合物，其中E在酸性或生理pH下是不可 酶促裂解的。
段62. 上述段中任一項的化合物，其中E是醯基基團、O-甲基-醯基基團、甲基疊氮基團、糖殘基、受保護的縮醛、或碳酸酯。
段63. 上述段中任一項的化合物，其中E可被還原酶裂解。
段64. 上述段中任一項的化合物，其中A是O並且E是下式的基團：
Figure 108133127-A0202-12-0138-243
段65. 上述段中任一項的化合物，其中E含有可被生物源性硫醇裂解的二硫基團。
段66. 上述段中任一項的化合物，其中E可被谷胱甘肽裂解。
段67. 上述段中任一項的化合物，其中E是下式中任一者的基團：
Figure 108133127-A0202-12-0138-244
其中RE選自由C1-6烷基和苄基所組成之群組。
段68. 上述段中任一項的化合物，其中A是O，並且E是下式的基團：
Figure 108133127-A0202-12-0138-245
段69. 上述段中任一項的化合物，其中E可被醣苷水解酶裂解。
段70. 上述段中任一項的化合物，其中E是選自葡萄糖、半乳糖、甘露糖和葡糖醛酸的糖的殘基。
段71. 上述段中任一項的化合物，其中E可被酯酶裂解。
段72. 上述段中任一項的化合物，其中E選自醯基基團、碳酸酯和 O-甲基-醯基酯。
段73. 上述段中任一項的化合物，其中E可在生理pH下通過水解裂解。
段74. 上述段中任一項的化合物，其中E是醯基基團。
段75. 上述段中任一項的化合物，其中A是NRN或NR3，並且E是下式的可裂解部分：
Figure 108133127-A0202-12-0139-246
其中：
R9選自H、視情況經取代的C6-10芳基和視情況經取代的C1-6烷基；
R10和R11各自獨立地選自H、CN、NO2、COR12、SOR12或SO2R12、視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C6-10芳基、和視情況經取代的5-員至14-員雜芳基；或者
R10和R11與它們所連接的碳原子一起形成視情況經取代的C3-7環烷基環，後者與一個或多個視情況經取代的C6-10芳基環稠合；
R12選自視情況經取代的C1-6烷基和視情況經取代的C6-10芳基。
段76. 上述段中任一項的化合物，其中A是NH，並且R9選自H和視情況經取代的C6-10芳基。
段77. 上述段中任一項的化合物，其中E是下式(E-1)至(E-12)和(E-37)至(E-42)中任一者的可裂解部分：
Figure 108133127-A0202-12-0139-247
Figure 108133127-A0202-12-0140-248
 其中式(E-1)至(E-12)、(E-37)或(E-39)至(E-41)中的任一個苯基環視情況被1、2、3、4、或5個選自C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C1-10烷氧基、OH、NO2、CN、鹵素和醯基的取代基取代。
段78. 上述段中任一項的化合物，其中E是下式(E-1)至(E-12)、(E-37)或(E-39)至(E-41)中的任一者的可裂解部分。
段79. 上述段中任一項的化合物，其中式(E-1)至(E-12)、(E-37)或(E-39)至(E-41)中的任一個苯基環視情況被1、2、3或4個選自F、Cl、CN、醯基、NO2和CF3.的取代基取代。
段80. 上述段中任一項的化合物，其中E是下式(E-13)至(E-36)中的任一者的基團：
Figure 108133127-A0202-12-0141-249
Figure 108133127-A0202-12-0142-250
 其中R是C1-6烷基。
段81. 上述段中任一項的化合物，其中E在酸性pH下可裂解。
段82. 上述段中任一項的化合物，其中E是選自縮醛、原酸酯和取代的三苯基甲基醚的基團。
段83. 上述段中任一項的化合物，其中E選自四氫呋喃基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基、1,5-二碳-甲氧基戊基、甲氧基異丙基縮醛、甲氧基環己烯基縮醛、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基和9-苯基二苯并哌喃-9-基(pixyl)。
段84. 上述段中任一項的化合物，其中可裂解部分E利用式(LE)的基團與A連接：
Figure 108133127-A0202-12-0142-251
其中a表示與A的連接點，以及b表示與E的連接點。
段85. 上述段中任一項的化合物，其中D是GLP-1多肽的殘基。
段86. 上述段中任一項的化合物，其中D是GLP-1多肽類似物的殘基。
段87. 上述段中任一項的化合物，其中所述GLP-1多肽類似物是利拉魯肽。
段88. 上述段中任一項的化合物，其中所述式(I)化合物具有下式中的任一者：
Figure 108133127-A0202-12-0143-252
Figure 108133127-A0202-12-0143-253
Figure 108133127-A0202-12-0143-254
Figure 108133127-A0202-12-0143-255
Figure 108133127-A0202-12-0143-258
Figure 108133127-A0202-12-0144-259
Figure 108133127-A0202-12-0144-260
Figure 108133127-A0202-12-0144-261
Figure 108133127-A0202-12-0144-262
 或其醫藥學上可接受的鹽。
段89. 上述請求項2-87中任一項的化合物，其中所述式(II)化合物具有式(II-1)：
Figure 108133127-A0202-12-0144-263
 或其醫藥學上可接受的鹽。
段90. 上述段中任一項的化合物，其中所述式(II)化合物具有式(II-2)：
Figure 108133127-A0202-12-0145-264
 或其醫藥學上可接受的鹽。
段91. 上述段中任一項的化合物，其中所述式(II)化合物具有式(II-3)：
Figure 108133127-A0202-12-0145-265
 或其醫藥學上可接受的鹽。
段92. 上述段中任一項的化合物，其中所述式(II)化合物具有式(II-4)：
Figure 108133127-A0202-12-0145-267
 或其醫藥學上可接受的鹽。
段93. 上述段中任一項的化合物，其中所述式(II)化合物具有下式 (II-5)至(II-7)中的任一者：
Figure 108133127-A0202-12-0146-268
Figure 108133127-A0202-12-0146-269
Figure 108133127-A0202-12-0146-270
 或其醫藥學上可接受的鹽，
其中當所述化合物具有式II-7時，A是O。
段94. 上述段中任一項的化合物，其中所述式(II)化合物具有式(II-8)：
Figure 108133127-A0202-12-0147-271
 或其醫藥學上可接受的鹽。
段95. 上述段中任一項的化合物，其中所述式(II)化合物具有下式中的任一者：
Figure 108133127-A0202-12-0147-272
Figure 108133127-A0202-12-0147-273
 或其醫藥學上可接受的鹽。
段96. 上述段中任一項的化合物，其中所述式(II)化合物具有式(II-10a)：
Figure 108133127-A0202-12-0148-274
 或其醫藥學上可接受的鹽。
段97. 上述段中任一項的化合物，其中所述式(II)化合物具有式(II-10)：
Figure 108133127-A0202-12-0148-275
 或其醫藥學上可接受的鹽。
段98. 上述段中任一項的化合物，其中所述式(II)化合物具有式(II-11a)：
Figure 108133127-A0202-12-0148-276
 或其醫藥學上可接受的鹽。
段99. 上述段中任一項的化合物，其中所述式(II)化合物具有式(II-11)：
Figure 108133127-A0202-12-0149-277
 或其醫藥學上可接受的鹽。
段100. 上述段中任一項的化合物，其中式(II)化合物具有式(II-12)：
Figure 108133127-A0202-12-0149-278
 或其醫藥學上可接受的鹽。
段101. 上述段中任一項的化合物，其中所述式(II)化合物具有式(II-14)：
Figure 108133127-A0202-12-0150-279
或其醫藥學上可接受的鹽。
段102. 上述段中任一項的化合物，其中所述式(II)化合物具有式(II-15)：
Figure 108133127-A0202-12-0150-280
 或其醫藥學上可接受的鹽。
段103. 上述段中任一項的化合物，其中所述式(II)化合物具有式(II-16)：
Figure 108133127-A0202-12-0151-281
 或其醫藥學上可接受的鹽。
段104. 上述段中任一項的化合物，其中RP是C1-6烷基。
段105. 上述段中任一項的化合物，其中RP是異丙基。
段106. 上述段中任一項的化合物，其中RP是氰基乙基。
段107. 上述段中任一項的化合物，其中所述式(I)化合物是：
Figure 108133127-A0202-12-0151-282
 或其醫藥學上可接受的鹽，其中利拉魯肽是利拉魯肽的殘基。
段108. 上述段中任一項的化合物，其中所述式(I)化合物是：
Figure 108133127-A0202-12-0152-284
 或其醫藥學上可接受的鹽，其中利拉魯肽是利拉魯肽的殘基。
段109. 上述段中任一項的化合物，其中所述式(I)化合物是：
Figure 108133127-A0202-12-0152-285
 或其醫藥學上可接受的鹽，其中利拉魯肽是利拉魯肽的殘基。
段110. 上述段中任一項的化合物，其中所述式(I)化合物是：
Figure 108133127-A0202-12-0152-286
 或其醫藥學上可接受的鹽，其中利拉魯肽是利拉魯肽的殘基。
段111. 上述段中任一項的化合物，其中所述式(I)化合物是：
Figure 108133127-A0202-12-0153-287
 或其醫藥學上可接受的鹽，其中利拉魯肽是利拉魯肽的殘基。
段112. 上述段中任一項的化合物，其中所述式(I)化合物是：
Figure 108133127-A0202-12-0153-288
 或其醫藥學上可接受的鹽，其中利拉魯肽是利拉魯肽的殘基。
段113. 上述段中任一項的化合物，其中所述式(I)化合物是：
Figure 108133127-A0202-12-0154-289
或其醫藥學上可接受的鹽，其中利拉魯肽是利拉魯肽的殘基。
段114. 上述段中任一項的化合物，其中所述化合物不是：
Figure 108133127-A0202-12-0154-290
 或其醫藥學上可接受的鹽，其中U是尿嘧啶。
段115. 上述段中任一項的化合物，其中E不是(E-38)。
段116. 上述段中任一項的化合物，其中所述化合物是
Figure 108133127-A0202-12-0154-291
 或其醫藥學上可接受的鹽。
段117. 上述段中任一項的化合物，其中所述化合物是
Figure 108133127-A0202-12-0155-292
 或其醫藥學上可接受的鹽。
段118. 上述段中任一項的化合物，其中所述化合物是
Figure 108133127-A0202-12-0155-293
 或其醫藥學上可接受的鹽。
段119. 上述段中任一項的化合物，其中所述藥物(例如利拉魯肽、GLP-1多肽或其類似物)當與式(I)或式(II)化合物共軛時，與游離的非共軛形式的所述藥物相比，無活性或生物活性弱，並在所述藥物從式(I)或式(II)化合物釋放後恢復其生物活性。
段120. 一種藥物組合物，其包含上述段中任一項的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、和醫藥學上可接受的載體。
段121. 一種在有需要的個體中治療疾病或病症的方法，所述方法包括向所述個體施用治療有效量的上述段中任一項的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、或段116的藥物組合物。
段122. 段117所述的方法，其中所述疾病或病症選自糖尿病和肥胖症。
段123. 一種製造上述段中任一項之具有下式的化合物或其醫藥學上可接受的鹽的方法：
Figure 108133127-A0202-12-0156-298
所述方法包括：
(i)使下式化合物與式HZ3-D的GLP-1多肽或其類似物反應：
Figure 108133127-A0202-12-0156-299
 其中LG是離去基團。
段124. 上段所述的方法，其中下式化合物：
Figure 108133127-A0202-12-0156-296
是通過下述方法獲得的，包括：
(i)使下式化合物脫保護：
Figure 108133127-A0202-12-0156-300
 其中PG1是保護基團，以獲得下式化合物：
Figure 108133127-A0202-12-0156-301
(ii)使步驟(i)中獲得的化合物與包含有離去基團的化合物反應。
段125. 上段所述的方法，其中下式化合物：
Figure 108133127-A0202-12-0157-302
 是通過下述方法獲得的，包括：
(i)使下式化合物還原：
Figure 108133127-A0202-12-0157-303
 以獲得下式化合物：
Figure 108133127-A0202-12-0157-304
(ii)使步驟(i)中獲得的化合物與包含有離去基團的化合物反應。
段126. 上述段中任一項的方法，其中D是利拉魯肽的殘基。
其他實施例
應理解，雖然本申請已經結合其詳細描述進行了描述，但前面的描述意欲說明而非限制本申請的範圍，本申請的範圍由所附申請專利範圍的範圍限定。其他方面、優點和修改在所附申請專利範圍的範圍內。
<110> 瑞典商奎亞培格製藥公司(QUIAPEG PHARMACEUTICALS AB)
<120> 可釋放GLP-1共軛物
<130> 31152-0034WO1
<140> PCT/IB2019/057715
<141> 2019-09-12
<150> 62/771,972
<151> 2018-11-27
<150> 62/730,935
<151> 2018-09-13
<150> 62/730,341
<151> 2018-09-12
<160> 25
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 37
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「未知之描述：GLP-1序列」
<400> 1
Figure 108133127-A0202-12-0158-305
<210> 2
<211> 31
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「未知之描述：GLP-1序列」
<400> 2
Figure 108133127-A0202-12-0158-306
<210> 3
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成多肽」
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Lys(γ-Glu-棕櫚醯基)
<400> 3
Figure 108133127-A0202-12-0159-307
<210> 4
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成多肽」
<400> 4
Figure 108133127-A0202-12-0159-308
<210> 5
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成肽」
<400> 5
Figure 108133127-A0202-12-0159-309
<210> 6
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成肽」
<400> 6
Figure 108133127-A0202-12-0159-310
<210> 7
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成肽」
<400> 7
Figure 108133127-A0202-12-0160-311
<210> 8
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成多肽」
<400> 8
Figure 108133127-A0202-12-0160-312
<210> 9
<211> 228
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成多肽」
<400> 9
Figure 108133127-A0202-12-0160-313
Figure 108133127-A0202-12-0161-314
<210> 10
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成肽」
<400> 10
Figure 108133127-A0202-12-0161-315
<210> 11
<211> 275
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成多肽」
<400> 11
Figure 108133127-A0202-12-0161-316
Figure 108133127-A0202-12-0162-317
<210> 12
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成多肽」
<400> 12
Figure 108133127-A0202-12-0162-318
Figure 108133127-A0202-12-0163-319
<210> 13
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成多肽」
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 2-甲基內胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 2-甲基丙胺酸
<400> 13
Figure 108133127-A0202-12-0163-418
<210> 14
<211> 44
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成多肽」
<400> 14
Figure 108133127-A0202-12-0163-420
<210> 15
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成多肽」
<400> 15
Figure 108133127-A0202-12-0163-321
Figure 108133127-A0202-12-0164-322
<210> 16
<211> 645
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成多肽」
<400> 16
Figure 108133127-A0202-12-0164-323
Figure 108133127-A0202-12-0165-324
Figure 108133127-A0202-12-0166-325
<210> 17
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成多肽」
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> α-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Lys(AEEAc-AEEAc-γ-Glu-17-羧基十七烷醯基)
<400> 17
Figure 108133127-A0202-12-0166-326
<210> 18
<211> 33
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「未知之描述：GLP-2序列」
<400> 18
Figure 108133127-A0202-12-0167-327
<210> 19
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成多肽」
<400> 19
Figure 108133127-A0202-12-0167-328
<210> 20
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成多肽」
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 正白胺酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> D-Phe
<400> 20
Figure 108133127-A0202-12-0167-329
<210> 21
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成多肽」
<400> 21
Figure 108133127-A0202-12-0168-330
<210> 22
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成多肽」
<400> 22
Figure 108133127-A0202-12-0168-331
<210> 23
<211> 60
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成多肽」
<400> 23
Figure 108133127-A0202-12-0168-332
<210> 24
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成多肽」
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> α-胺基異丁酸
<400> 24
Figure 108133127-A0202-12-0169-333
<210> 25
<211> 62
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /附註=「人工序列之描述：合成多肽」
<220>
<221> NON_CONS
<222> (31)..(32)
<400> 25
Figure 108133127-A0202-12-0169-334
Figure 108133127-A0202-11-0002-3

Claims (70)

  1. 一種式(I)化合物
    Figure 108133127-A0202-13-0001-480
    或其醫藥學上可接受的鹽，其中：
    所述脂族部分選自聚合物RP及選自下列的基團：
    聚合物-L-(CH2)m-及聚合物-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-；
    RP選自視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C1-3烷基-O-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-和視情況經取代的C3-7環烷基；
    L是連接基團；
    m和p各自獨立地是1至10的整數；
    D是GLP-1多肽或其類似物的殘基；
    Z1選自O、S和N(RN)；
    Z3選自O和N(RN)，或者Z3不存在；
    A是O或N，其中當A是O時則R3不存在；
    RN選自H和視情況經取代的C1-6烷基；
    R3選自H和C1-6烷基，或者
    R3和R1，與A、和R1所連接的碳原子一起形成視情況經取代的4員至7員脂族雜環；或者
    R3和R2，與A、R1所連接的碳原子和R2所連接的碳原子一起形成視情況經取代的4員至8員脂族雜環；
    MA是具有下式(a)-(i)中任一者的自犧牲基團：
    Figure 108133127-A0202-13-0002-481
    其中x表示與Z1的連接點並且y表示與Z3的連接點；
    R1和R2獨立地選自由氫、視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C6-10芳基和視情況經取代的5-員至14-員雜芳基所組成之群組；
    或者R1和R2與它們所連接的碳原子接合在一起以形成視情況經取代的C3-7環烷基環、視情況經取代的4員至7員脂族雜環、視情況經取代的C6-10芳基或視情況經取代的5-員至14-員雜芳基；
    或者R1和R2接合在一起以形成核糖環系；
    R7和R8獨立地選自H和C1-6烷基；以及
    E是可裂解部分。
  2. 一種式(II)化合物：
    Figure 108133127-A0202-13-0003-482
    或其醫藥學上可接受的鹽，其中：
    所述脂族部分選自聚合物RP及選自下列的基團：
    聚合物-L-(CH2)m-和聚合物-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-；
    RP選自視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C1-3烷基-O-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-和視情況經取代的C3-7環烷基；
    L是連接基團；
    m和p各自獨立地是1至10的整數；
    D是生物活性藥物的殘基；
    Z1選自O、S和N(RN)；
    Z3選自O和N(RN)，或者Z3不存在；
    Z4選自O和S；
    A選自O和N(RN)；
    RN選自H和視情況經取代的C1-4烷基；
    MA是選自下列的雙自由基；
    a)具有下式(a)-(i)中任一者的自犧牲基團：
    Figure 108133127-A0202-13-0003-483
    Figure 108133127-A0202-13-0004-484
    b)選自下式(j)-(l)中任一者的穩定雙自由基：
    Figure 108133127-A0202-13-0004-485
    其中x表示與Z1的連接點並且y表示與Z3的連接點；
    R1和R2獨立地選自由氫、視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C6-10芳基和視情況經取代的5-員至14-員雜芳基所組成之群組；
    或者R1和R2與它們所連接的碳原子接合在一起以形成視情況經取代的C3-7環烷基環、視情況經取代的4員至7員脂族雜環、視情況經取代的C6-10芳基或視情況經取代的5-員至14-員雜芳基；
    或者R1和R2接合在一起以形成核糖環系；
    R7和R8獨立地選自H、C1-6烷基、胺基、(C1-6烷基)胺基、二-(C1-6烷基)胺基、醯基胺基和受保護的胺基基團；以及
    E是可裂解部分。
  3. 如請求項1或2所述的化合物，其中所述脂族部分是聚合物。
  4. 如請求項1-3中任一項所述的化合物，其中所述聚合物選自由聚(亞烷基二醇)、聚(氧乙基化多元醇)、聚(烯屬醇)、聚(α-羥基酸)、聚(乙烯醇)、聚噁唑啉及其共聚物所組成之群組。
  5. 如請求項1-4中任一項所述的化合物，其中所述聚合物是聚乙二醇。
  6. 如請求項5所述的化合物，其中所述聚乙二醇是線性的。
  7. 如請求項5所述的化合物，其中所述聚乙二醇是支化的。
  8. 如請求項5-7中任一項所述的化合物，其中所述聚乙二醇的平均分子量為約500Da至約40000Da。
  9. 如請求項5-7中任一項所述的化合物，其中所述聚乙二醇的平均分子量為約1000Da至約30000Da。
  10. 如請求項5-7中任一項所述的化合物，其中所述聚乙二醇的平均分子量為約1000Da至約20000Da。
  11. 如請求項5-7中任一項所述的化合物，其中所述聚乙二醇的平均分子量為約5000Da至約20000Da。
  12. 如請求項5-11中任一項所述的化合物，其中所述聚乙二醇具有下面的結構式：
    Figure 108133127-A0202-13-0005-486
  13. 如請求項12所述的化合物，其中n是1至1000的整數。
  14. 如請求項12所述的化合物，其中n是1至800的整數。
  15. 如請求項12所述的化合物，其中n是1至300的整數。
  16. 如請求項12所述的化合物，其中n是1至100的整數。
  17. 如請求項12所述的化合物，其中n選自10、20、50、100、200、250、300、500、600和1000。
  18. 如請求項1-17中任一項所述的化合物，其中R7和R8獨立地選自H和甲基。
  19. 如請求項1-18中任一項所述的化合物，其中R1和R2一起形成核糖核苷的核糖環系。
  20. 如請求項19所述的化合物，其中R1和R2一起形成下式核糖環系：
    Figure 108133127-A0202-13-0006-487
    其中a表示與O的連接點而b表示與A的連接點，或者a表示與A的連接點而b表示與O的連接點，並且其中W選自由H、醯基基團和保護基團所組成之群組。
  21. 如請求項20所述的化合物，其中所述核鹼基選自由腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶以及其他天然和非天然核鹼基所組成之群組。
  22. 如請求項20所述的化合物，其中所述核鹼基選自由腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶所組成之群組。
  23. 如請求項1-22中任一項所述的化合物，其中A是O。
  24. 如請求項1-22中任一項所述的化合物，其中A是NR3。
  25. 如請求項1-22中任一項所述的化合物，其中A是NH。
  26. 如請求項1-22中任一項所述的化合物，其中A是N(C1-6烷基)。
  27. 如請求項1-26中任一項所述的化合物，其中E可被選自由酯酶、特異性或非特異性肽酶、還原酶、氧化酶、醣苷酶、水解酶、醣苷基轉移酶和轉胺酶所組成之群組中的酶裂解。
  28. 如請求項1-26中任一項所述的化合物，其中E可被選自由酯酶、還原酶、氧化酶、醣苷酶、水解酶和醣苷基轉移酶所組成之群組中的酶裂解。
  29. 如請求項1-26中任一項所述的化合物，其中E在酸性或生理pH 下是不可酶促裂解的。
  30. 如請求項28或請求項29所述的化合物，其中E是醯基基團、O-甲基-醯基基團、甲基疊氮基團、糖殘基、受保護的縮醛或碳酸酯。
  31. 如請求項1-26中任一項所述的化合物，其中E可被還原酶裂解。
  32. 如請求項31所述的化合物，其中A是O並且E是下式基團：
    Figure 108133127-A0202-13-0007-488
  33. 如請求項1-26中任一項所述的化合物，其中E可被醣苷水解酶裂解。
  34. 如請求項33所述的化合物，其中E是選自葡萄糖、半乳糖、甘露糖和葡糖醛酸的糖的殘基。
  35. 如請求項1-26中任一項所述的化合物，其中E可被酯酶裂解。
  36. 如請求項35所述的化合物，其中E選自醯基基團、碳酸酯和O-甲基-醯基酯。
  37. 如請求項1-26中任一項所述的化合物，其中E可在生理pH下通過水解裂解。
  38. 如請求項37所述的化合物，其中E是醯基基團。
  39. 如請求項38所述的化合物，其中A是NRN或NR3，並且E是下式的可裂解部分：
    Figure 108133127-A0202-13-0008-489
    其中：
    R9選自H、視情況經取代的C6-10芳基和視情況經取代的C1-6烷基；
    R10和R11各自獨立地選自H、CN、NO2、COR12、SOR12或SO2R12、視情況經取代的C1-6烷基、視情況經取代的C6-10芳基和視情況經取代的5-員至14-員雜芳基；或者
    R10和R11與它們所連接的碳原子一起形成視情況經取代的C3-7環烷基環，所述視情況經取代的C3-7環烷基環與一個或多個視情況經取代的C6-10芳基環稠合；
    R12選自視情況經取代的C1-6烷基和視情況經取代的C6-10芳基。
  40. 如請求項39所述的化合物，其中A是NH，並且R9選自H和視情況經取代的C6-10芳基。
  41. 如請求項1-26中任一項所述的化合物，其中E是下式(E-1)至(E-12)和(E-37)至(E-42)中任一者的可裂解部分：
    Figure 108133127-A0202-13-0008-490
    Figure 108133127-A0202-13-0009-491
    其中式(E-1)至(E-12)、(E-37)或(E-39)至(E-41)中的任一個苯基環視情況被1、2、3、4或5個選自C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C1-10烷氧基、OH、NO2、CN、鹵素和醯基中的取代基取代。
  42. 如請求項41所述的化合物，其中E是下式(E-1)至(E-12)、(E-37)、或(E-39)至(E-41)中任一者的可裂解部分。
  43. 如請求項42所述的化合物，其中式(E-1)至(E-12)、(E-37)、或(E-39)至(E-41)中的任一苯基環視情況被1、2、3或4個選自F、Cl、CN、醯基、NO2和CF3中的取代基取代。
  44. 如請求項1-26中任一項所述的化合物，其中E是下式(E-13)至(E-36)中任一者的基團：
    Figure 108133127-A0202-13-0010-492
    Figure 108133127-A0202-13-0011-493
    其中R是C1-6烷基。
  45. 如請求項1-44中任一項所述的化合物，其中D是GLP-1多肽的殘基。
  46. 如請求項1-44中任一項所述的化合物，其中D是GLP-1多肽類似物的殘基。
  47. 如請求項46所述的化合物，其中所述GLP-1多肽類似物是利拉魯肽。
  48. 如請求項1和2-47中任一項所述的化合物，其中所述式(I)化合物具有下式中的任一者：
    Figure 108133127-A0202-13-0011-494
    Figure 108133127-A0202-13-0011-495
    Figure 108133127-A0202-13-0011-496
    Figure 108133127-A0202-13-0012-497
    Figure 108133127-A0202-13-0012-498
    Figure 108133127-A0202-13-0012-499
    Figure 108133127-A0202-13-0012-500
    Figure 108133127-A0202-13-0012-501
    Figure 108133127-A0202-13-0012-502
    或其醫藥學上可接受的鹽。
  49. 如請求項2-47中任一項所述的化合物，其中所述式(II)化合物具有式(II-2)：
    Figure 108133127-A0202-13-0013-503
    或其醫藥學上可接受的鹽。
  50. 如請求項2-47中任一項所述的化合物，其中所述式(II)化合物具有式(II-4)：
    Figure 108133127-A0202-13-0013-504
    或其醫藥學上可接受的鹽。
  51. 如請求項1和3-47中任一項所述的化合物，其中所述式(I)化合物是：
    Figure 108133127-A0202-13-0014-505
    或其醫藥學上可接受的鹽，其中利拉魯肽是利拉魯肽的殘基。
  52. 如請求項1和3-47中任一項所述的化合物，其中所述式(I)化合物是：
    Figure 108133127-A0202-13-0014-506
    或其醫藥學上可接受的鹽，其中利拉魯肽是利拉魯肽的殘基。
  53. 如請求項1和3-47中任一項所述的化合物，其中所述式(I)化合物是：
    Figure 108133127-A0202-13-0015-507
    或其醫藥學上可接受的鹽，其中利拉魯肽是利拉魯肽的殘基。
  54. 如請求項1和3-47中任一項所述的化合物，其中所述式(I)化合物是：
    Figure 108133127-A0202-13-0015-508
    或其醫藥學上可接受的鹽，其中利拉魯肽是利拉魯肽的殘基。
  55. 如請求項1和3-47中任一項所述的化合物，其中所述式(I)化合物是：
    Figure 108133127-A0202-13-0016-509
    或其醫藥學上可接受的鹽，其中利拉魯肽是利拉魯肽的殘基。
  56. 如請求項1和3-47中任一項所述的化合物，其中所述式(I)化合物是：
    Figure 108133127-A0202-13-0016-510
    或其醫藥學上可接受的鹽，其中利拉魯肽是利拉魯肽的殘基。
  57. 如請求項1和3-47中任一項所述的化合物，其中所述式(I)化合物是：
    Figure 108133127-A0202-13-0017-511
    或其醫藥學上可接受的鹽，其中利拉魯肽是利拉魯肽的殘基。
  58. 如請求項1或請求項2所述的化合物，其中所述化合物不是
    Figure 108133127-A0202-13-0017-512
    或其醫藥學上可接受的鹽，其中U是尿嘧啶。
  59. 如請求項1或請求項2所述的化合物，其中E不是(E-38)。
  60. 如請求項1和3-47中任一項所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
    Figure 108133127-A0202-13-0017-513
    或其醫藥學上可接受的鹽。
  61. 如請求項1和3-47中任一項所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
    Figure 108133127-A0202-13-0018-514
    或其醫藥學上可接受的鹽。
  62. 如請求項1和3-47中任一項所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
    Figure 108133127-A0202-13-0018-515
    或其醫藥學上可接受的鹽。
  63. 如請求項1和3-62中任一項所述的化合物，其中所述式(I)的GLP-1多肽或其類似物當共軛於式(I)化合物中時，與游離的非共軛形式的所述式(I)的GLP-1多肽或其類似物相比，無活性或生物活性弱，並在所述式(I)的GLP-1多肽或其類似物從式(I)化合物釋放後恢復其生物活性。
  64. 一種藥物組合物，其包含如請求項1-63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受的鹽、和醫藥學上可接受的載體。
  65. 一種在有需要的個體中治療疾病或病症的方法，所述方法包括向所述個體施用治療有效量之如請求項1-63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受的鹽、或如請求項64所述的藥物組合物。
  66. 如請求項65所述的方法，其中所述疾病或病症選自糖尿病和肥胖症。
  67. 一種製造如請求項1和3-63中任一項之具有下式的化合物或其醫藥學上可接受的鹽的方法：
    Figure 108133127-A0202-13-0019-516
    所述方法包括：
    (i)使下式化合物與式HZ3-D的GLP-1多肽或其類似物反應：
    Figure 108133127-A0202-13-0019-517
    其中LG是離去基團。
  68. 如請求項67所述的方法，其中所述下式化合物：
    Figure 108133127-A0202-13-0019-518
    係通過包括以下的方法獲得：
    (i)使下式化合物脫保護：
    Figure 108133127-A0202-13-0019-519
    其中PG1是保護基團，以獲得下式化合物：
    Figure 108133127-A0202-13-0020-523
    (ii)使步驟(i)中獲得的化合物與包含有離去基團的化合物反應。
  69. 如請求項67所述的方法，其中所述下式化合物：
    Figure 108133127-A0202-13-0020-520
    係通過包括以下的方法獲得：
    (i)使下式化合物還原：
    Figure 108133127-A0202-13-0020-521
    以獲得下式化合物：
    Figure 108133127-A0202-13-0020-522
    (ii)使步驟(i)中獲得的化合物與包含有離去基團的化合物反應。
  70. 如請求項67-69中任一項所述的方法，其中D是利拉魯肽的殘基。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113430154A (zh) * 2021-05-21 2021-09-24 深圳市前海金卓生物技术有限公司 分泌glp-1的蛋白表达系统及其制备方法和应用

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018163131A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Quiapeg Pharmaceuticals Ab Releasable conjugates
EP3849660A1 (en) 2018-09-12 2021-07-21 QuiaPEG Pharmaceuticals AB Releasable glp-1 conjugates
AU2021319863A1 (en) 2020-08-05 2023-02-16 Ascendis Pharma A/S Conjugates comprising reversible linkers and uses thereof
WO2024101446A1 (ja) * 2022-11-10 2024-05-16 ルクサナバイオテク株式会社 架橋部にグアニジノ構造を有する修飾ヌクレオシドおよびそれを用いたオリゴヌクレオチドの製造方法
WO2024184351A1 (en) * 2023-03-06 2024-09-12 Ascendis Pharma A/S Compounds of drugs with an albumin binding moiety

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647447A (en) 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
ES2149768T3 (es) 1992-03-25 2000-11-16 Immunogen Inc Conjugados de agentes enlazantes de celulas derivados de cc-1065.
US5395619A (en) 1993-03-03 1995-03-07 Liposome Technology, Inc. Lipid-polymer conjugates and liposomes
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US5637684A (en) 1994-02-23 1997-06-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphoramidate and phosphorothioamidate oligomeric compounds
UA55374C2 (uk) 1994-10-21 2003-04-15 Нпс Фармасьютікалз, Інк Сполуки, що мають активність по відношенню до рецепторів кальцію
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US5817856A (en) 1995-12-11 1998-10-06 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Radiation-protective phospholipid and method
US5830600A (en) 1996-05-24 1998-11-03 Sri International Nonflammable/self-extinguishing electrolytes for batteries
JPH10175987A (ja) 1996-12-13 1998-06-30 Nof Corp 重合性基含有有機リン酸エステル化合物およびその製造方法
US6180095B1 (en) 1997-12-17 2001-01-30 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
US5922897A (en) 1998-05-29 1999-07-13 Xerox Corporation Surfactant processes
AU2002217944A1 (en) 2000-11-28 2002-06-11 University Of Massachusetts Methods and reagents for introducing a sulfhydryl group into the 5'-terminus of rna
US6320041B1 (en) 2001-04-13 2001-11-20 Trilink Biotechnologies, Inc. Pre-activated carbonyl linkers for the modification of oligonucleotides
US6743905B2 (en) 2001-04-16 2004-06-01 Applera Corporation Mobility-modified nucleobase polymers and methods of using same
JP2005503425A (ja) 2001-05-24 2005-02-03 アレックザ モレキュラー デリヴァリー コーポレイション 所定の吸入ルートによる薬剤エステルの送出
US20100240730A1 (en) 2002-02-20 2010-09-23 Merck Sharp And Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Gene Expression Using Chemically Modified Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20040062748A1 (en) 2002-09-30 2004-04-01 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Polymer conjugates with decreased antigenicity, methods of preparation and uses thereof
AU2004212941B2 (en) 2003-02-14 2011-05-26 Quanta Biodesign, Ltd The selective and specific preparation of discrete PEG compounds
BR122018071808B8 (pt) 2003-11-06 2020-06-30 Seattle Genetics Inc conjugado
WO2005077966A1 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted pixyl protecting groups for oligonucleotide synthesis
US8377917B2 (en) 2004-03-23 2013-02-19 Complex Biosystems Gmbh Polymeric prodrug with a self-immolative linker
JP2008501765A (ja) * 2004-06-11 2008-01-24 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１アゴニストを用いた薬剤誘発性肥満の中和
US20060063147A1 (en) 2004-09-21 2006-03-23 Chernov Boris K Omega-amino-PEG-phosphoramidites and conjugates thereof
TW200612993A (en) 2004-10-08 2006-05-01 Alza Corp Lipopolymer conjugates
JP2009514814A (ja) 2005-10-21 2009-04-09 シナジェバ・バイオファーマ・コーポレイション グリコール化およびグリコシル化された家禽類由来の治療用たんぱく質
WO2007055789A2 (en) 2005-10-31 2007-05-18 Neose Technologies, Inc. Expression of soluble therapeutic proteins
WO2007059912A1 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Roche Diagnostics Gmbh Polynucleotide labelling reagent
US8293869B2 (en) 2005-12-16 2012-10-23 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of GLP-1
JP5140824B2 (ja) 2006-04-19 2013-02-13 国立大学法人 東京大学 リゾホスファチジルスレオニンおよびその誘導体
US7985783B2 (en) 2006-09-21 2011-07-26 The Regents Of The University Of California Aldehyde tags, uses thereof in site-specific protein modification
EP2409687B1 (en) 2006-11-09 2014-06-11 Alcon Research, Ltd. Water insoluble polymer matrix for drug delivery
US20130195888A1 (en) 2007-11-30 2013-08-01 Abbvie Ultrafiltration and diafiltration formulation methods for protein processing
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
RU2010136023A (ru) 2008-02-01 2012-03-10 Асцендис Фарма Ас (Dk) Пролекарство, содержащее саморасщепляемый линкер
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
EP2310440A4 (en) 2008-07-10 2013-06-05 Serina Therapeutics Inc POLYOXAZOLINES WITH INTERNAL END GROUPS, POLYOXAZOLINES MANUFACTURED FROM PROTECTED INITIAL GROUPS AND CORRESPONDING COMPOUNDS
EP2334335A1 (en) 2008-09-19 2011-06-22 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of cd-np peptides
HUE057174T2 (hu) 2009-05-20 2022-04-28 Biomarin Pharm Inc A C-típusú nátriuretikus peptid variánsai
US9173953B2 (en) 2009-07-31 2015-11-03 Ascendis Pharma As Prodrugs containing an aromatic amine connected by an amido bond to a linker
WO2011089216A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Ascendis Pharma As Dipeptide-based prodrug linkers for aliphatic amine-containing drugs
CN107129538B (zh) * 2010-04-27 2021-07-16 西兰制药公司 Glp-1受体激动剂和胃泌素的肽缀合物及其用途
JP5977229B2 (ja) 2010-05-05 2016-08-24 プロリンクス リミテッド ライアビリティ カンパニー 巨大分子共役体からの徐放
WO2012019188A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods and compositions for the inhibition of fructokinase
CA3065178C (en) 2010-12-13 2022-02-01 Quiapeg Pharmaceuticals Ab Functionalized polymers
ES2626488T3 (es) 2011-07-19 2017-07-25 Wave Life Sciences Pte. Ltd. Procedimientos para la síntesis de ácidos nucleicos funcionalizados
EP3643306A3 (en) 2011-08-12 2020-08-26 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked prodrugs having reversible carboxylic ester linkages
CN102321170B (zh) * 2011-09-14 2013-11-13 深圳翰宇药业股份有限公司 利拉鲁肽变构体及其缀合物
AU2013276219B2 (en) 2012-06-12 2018-03-08 Quiapeg Pharmaceuticals Ab Conjugates of biologically active molecules to functionalized polymers
ES2782248T3 (es) 2012-10-19 2020-09-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Conjugado de anticuerpo y fármaco producido por la unión a través de un enlazador que tiene estructura hidrófila
NZ721877A (en) 2013-12-19 2022-07-29 Seagen Inc Methylene carbamate linkers for use with targeted-drug conjugates
AR100639A1 (es) * 2014-05-29 2016-10-19 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada
TW201625315A (zh) * 2014-06-20 2016-07-16 台醫國際股份有限公司 Ｈｅｒ２抗體－藥物共軛物
JP6369721B2 (ja) 2014-07-04 2018-08-08 国立大学法人 東京大学 リゾホスファチジルセリン誘導体
CN104725628B (zh) 2014-10-01 2018-04-17 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇、制备方法及其生物相关物质
WO2016110577A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Ascendis Pharma A/S Cnp prodrugs
WO2016145536A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Immunobiochem Corporation Conjugates for the treatment of cancer targeted at intracellular tumor-associated antigens
TWI715611B (zh) 2015-08-14 2021-01-11 美商Ｒｃ生物科技公司 抗體藥物偶聯物的共價鍵連接子及其製備方法與應用
EP3400019B1 (en) 2016-01-08 2022-09-28 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Cnp prodrugs with carrier attachment at the ring moiety
AU2017205268B2 (en) 2016-01-08 2022-02-17 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S CNP prodrugs with large carrier moieties
GB201607827D0 (en) 2016-05-04 2016-06-15 Bicycle Therapeutics Ltd Bicyclic peptide-toxin conjugates specific for MT1-MMP
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
BR102017004833A2 (pt) * 2017-03-10 2018-10-30 Leite Miguel produto bactericida/germicida/fungicida/esporocida extraído dos ácidos graxos a ser administrado via oral em animais de criação monogástricos e/ou ruminantes e método de obtenção
WO2018163131A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Quiapeg Pharmaceuticals Ab Releasable conjugates
AU2019232652B2 (en) 2018-03-09 2022-04-21 Quiapeg Pharmaceuticals Ab Releasable antibody conjugates
EP3849660A1 (en) 2018-09-12 2021-07-21 QuiaPEG Pharmaceuticals AB Releasable glp-1 conjugates

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113430154A (zh) * 2021-05-21 2021-09-24 深圳市前海金卓生物技术有限公司 分泌glp-1的蛋白表达系统及其制备方法和应用

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