TW201625315A - Ｈｅｒ２抗體－藥物共軛物 - Google Patents

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Abstract

本揭示內容提供具有親水性自我犧牲型連接子之化合物，該連接子在適當條件下可分裂並且併入有親水性基團來提供該化合物更佳之溶解性。本揭示內容之化合物包含藥物部分、能夠靶向選定細胞群之靶向部分及含有醯基單元之連接子、用於在該藥物部分及該靶向部分之間提供間距之可選間隔單元、在適當條件下可分裂之肽連接子、親水性自我犧牲型連接子以及可選第二自我犧牲型間隔基或環化自我消去型連接子。在本揭示內容之一些態樣中，該靶向部分為抗-HER2抗體。

Description

HER2抗體-藥物共軛物 【相關申請案】
本申請案根據專利法主張2014年6月23日申請之美國臨時專利申請案U.S.S.N.62/015,661及2014年6月20日申請之U.S.S.N.62/014,912之優先權，以上每一個專利均以引用之方式併入本文。
本揭示內容屬於抗癌治療劑領域，且經由抗體藥物共軛物(antibody-drug conjugate；ADC)格式為細胞毒性藥物之遞送，尤其對癌細胞之遞送提供效力及特異性。
抗體藥物共軛物(ADC)為將單株抗體(mAbs)之特異性與細胞毒性分子之效能組合之一類治療劑。ADC之使用藉由共軛細胞毒性劑而增強抗體之癌症殺傷活性，同時靶特異性遞送避免由暴露於游離毒性劑而造成之全身毒性。目前，兩種ADC已經FDA認可而用於治療人類癌症。ADCETRIS®(Brentuximab vedotin或SGN-35)，一種與細胞毒性劑MMAE共軛之抗-CD30抗體，設計用於治療CD30-陽性復發淋巴癌。KADCYLA®(T-DM1)，一種與細胞毒性劑DM1共軛之 抗-HER2抗體，設計用於治療HER2-陽性轉移性乳腺癌。
連接子技術深刻影響ADC效能、特異性及安全性。酶不穩定連接子利用蛋白酶之細胞內及細胞外之不同活性來達成對藥物釋放之控制。藥物可經由肽鍵與抗體共軛，且僅可由細胞內存在之溶酶體蛋白酶之作用特異性切割，且在某些腫瘤類型中有較高含量(Koblinsk等，2000)。這將確保連接子在血流中之穩定性從而限制其對健康組織之傷害。然而，一些酶不穩定連接子之增強的相關疏水性可導致ADC之凝聚，尤其是強疏水性藥物。因此，需要可以提供血清穩定性以及溶解性增強之連接子，從而得到疏水性藥物之有效共軛以及細胞內遞送。
人類表皮生長因子受體2蛋白，HER2(ErbB2)，為表皮生長因子受體家族之成員。該等受體酪胺酸激酶已知在發展及腫瘤形成中起著重要作用。在25%-30%原發性乳腺癌中觀察到HER2蛋白之過度表現(Press等，1993)，因此HER2蛋白成為癌症靶向治療之重要候選。人類化抗-HER2抗體、曲妥單抗(trastuzumab)在活體外及小鼠異種移植模型中皆已顯現抑制過度表現HER2之人類腫瘤細胞之增殖(Hudziak等，1989；Baselga等，1998)。雖然曲妥單抗在臨床上具有活性且表現出治療患有HER2-過度表現轉移性乳腺癌患者之有效性(Baselga等，1996)，但初始響應曲妥單抗之這一群體中之大部分在一年內皆產 生了抗性(Romond等，2005；Nahta等，2006；Pohlmann等，2009)。因此，需要開發針對過度表現HER2之腫瘤細胞之新型療法。
本揭示內容之化合物包含藥物部分、能夠靶向選定細胞群之靶向部分及含有醯基單元之連接子、用於在該藥物部分及該靶向部分之間提供間距之可選間隔單元、在適當條件下可切割之肽連接子、親水性自我犧牲型(self-immolative)連接子以及可選第二自我犧牲間隔基或環化自我消去型連接子。
本揭示內容亦提供式(I)之化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中：D為藥物部分；T為靶向部分；X為親水性自我犧牲型連接子；L1為鍵、自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子；L2為鍵或自我犧牲型連接子；其中若L1為自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子，則L2為鍵；其中若L2為自我犧牲型連接子，則L1為鍵；L3為肽連接子； L4為鍵或間隔基；以及A為醯基單元。
本揭示內容亦提供式(II)之化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中D為藥物部分；T為靶向部分；R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基或未經取代或經取代之雜環基；L1為鍵、自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子；L2為鍵、自我犧牲型連接子；其中若L1為自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子，則L2為鍵；其中若L2為自我犧牲型連接子，則L1為鍵；L3為肽連接子；L4為鍵或間隔基；以及A為醯基單元。
在一些實施例中，提供式(Ia)之化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中D、T、X、L1、L2、L3、L4及A如式(I)所定義，且p為1至20。在一些實施例中，p為1至8。在一些實施例中，p為1至6。在某些實施例中，p為1至4。在一些實施例中，p為2至4。在一些實施例中，p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些實施例中，p為1、2、3或4。
在一些實施例中，提供式(IIa)之化合物。
或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中D、T、L1、L2、L3、L4及A如式(II)所定義，且p為1至20。在一些實施例中，p為1至8。在一些實施例中，p為1至6。在一些實施例中，p為1至4。在一些實施例中，p為2至4。在一些實施例中，p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些實施例中，p為1、2、3或4。
在式I、II、Ia及IIa之化合物之一些實施例中，T為抗體靶向分子。在一些實施例中，T為抗-HER2抗體。在一些實施例中，T為單株抗-HER2抗體。在一些實施例中，該單株抗-HER2抗體為帕妥珠單抗 (pertuzumab)。在一些實施例中，該單株抗-HER2抗體為馬帕木單抗(margetuximab)。在一些實施例中，T為人類化抗-HER2抗體。在一些實施例中，該人類化抗-HER2抗體為曲妥單抗。
在化合物式I、II、Ia及IIa之化合物之一些實施例中，該抗體之重鏈及/或輕鏈之一或多種胺基酸殘基由半胱胺酸替換。在一些實施例中，該抗體之Fc區域之一或多種胺基酸殘基由半胱胺酸殘基替換。在一些實施例中，使用EU編號(Kabat之EU索引)，該抗體之一或多種胺基酸殘基由半胱胺酸殘基在輕鏈之位置147、188、200、201及/或206處替換，及/或在重鏈之位置155、157、165、169、197、199、209、211及/或442處替換。在一些實施例中，D藉助於該半光胺酸殘基而連接至T。在一些實施例中，D為含胺基之藥物部分，其中該藥物經由含胺基之藥物部分與L1或X連接。在一些實施例中，D為倍癌毒素(duocarmycin)、尾海兔素(dolastatin)、微管溶素(tubulysin)、阿黴素(DOX)、紫杉醇或絲裂黴素C(MMC)或其他胺基衍生物。
在上述實施例中之任一個中，A-L4-L3-L2-X-L1-D為：
本揭示內容之一些態樣涉及醫藥組成物，其包含本文描述之化合物，或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物以及醫藥學上可接受的載體。
本揭示內容之一些態樣涉及殺滅細胞之方法。該方法包含對該細胞投與足以殺滅該細胞之量之本文描述之化合物、或其鹽或溶劑合物或其醫藥組成物。在一些實施例中，該細胞為癌細胞。在一些實施例中，該癌細胞為乳腺癌細胞、胃癌細胞或卵巢癌細胞。
本揭示內容之一些態樣涉及在需要癌症治療之個體中治療癌症之方法。該方法包含對該個體投與有效量之本文描述之化合物、或其鹽或其溶劑或其醫藥組成物。在一些實施例中，該癌症為乳腺癌、胃癌或卵巢癌。
本揭示內容之一些態樣涉及用於在治療癌症中使用之式I、Ia、II或IIa之化合物或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物或其醫藥組成物。在一些實施例中，該癌症為乳腺癌、胃癌或卵巢癌。
在一些實施例中，L1為鍵。在一些實施例中，L1為自我犧牲型連接子。在一些實施例中，L1為胺基苄氧基羰基連接子。在某些實施例中，L1選自由以下組成之群： ，以及 ，其中n為1或2。
在某些實施例中，L1選自由以下組成之群： ，以及 。
在一些實施例中，L2為鍵。在一些實施例中，L2為自我犧牲型連接子。在一些實施例中，L2為胺基苄氧基羰基連接子。在一些實施例中，L2選自： ，以及 ，其中n為1或2。
在一些實施例中，L3為含有1至10個胺基酸殘基之肽連接子。在一些實施例中，L3為含有2至4個胺基酸殘基之肽連接子。在一些實施例中，L3為含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸殘基之肽連接子。在一些實施例中，L3為包含至少一個離胺酸或至少一個精胺酸殘基之肽連接子。在一些實施例中，L3為包含選自離胺酸、D-離胺酸、瓜胺酸、精胺酸、脯胺酸、組胺酸、鳥胺酸及麩醯胺之胺基酸殘基之肽連接子。在一些實 施例中，L3為包含選自纈胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、天冬醯胺、脯胺酸、丙胺酸、白胺酸、色胺酸及酪胺酸之胺基酸殘基之肽連接子。在一些實施例中，L3為選自纈胺酸-瓜胺酸、脯胺酸-離胺酸、甲硫胺酸-D-離胺酸、天冬醯胺-D-離胺酸、異白胺酸-脯胺酸、苯丙胺酸-離胺酸及纈胺酸-離胺酸之二肽單元。在一些實施例中，L3為纈胺酸-瓜胺酸。
在一些實施例中，L4為鍵。在一些實施例中，L4為間隔基。在一些實施例中，該間隔基為聚烷二醇、伸烷基、伸烯基、伸炔基或多胺。在一些實施例中，L4為L4a-C(O)、L4a-C(O)-NH、L4a-S(O)2或L4a-S(O)2-NH，其中每個L4a獨立地為聚烷二醇、伸烷基、伸烯基、伸炔基或多胺。在一些實施例中，L4為L4a-C(O)，其中L4a為聚烷二醇、伸烷基、伸烯基、伸炔基或多胺。在一些實施例中，L4為L4a-C(O)，其中L4a為聚烷二醇。在一些實施例中，L4為L4a-C(O)，其中L4a為聚乙二醇。在一些實施例中，該間隔基為式-CH2-(CH2-O-CH2)m-CH2-C(O)-，其中m為0至30之整數。在一些實施例中，該間隔基為式-CH2-(CH2-O-CH2)m-CH2-C(O)-，其中m為整數1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。在一些實施例中，L4為L4a-C(O)，其中L4a為伸烷基。
在一些實施例中，A選自由以下組成之群 ，以及 其中每個Q2為NH或O，且每個q為1至10之整數，且每個q1獨立地為1至10之整數。在一些實施例中，p為2、3、4或5。在一些實施例中，q1為2、3、4或5。在其他實施例中，每個q為整數1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實施例中，A為 其中每個Q2獨立地為NH或O，且每個q獨立地為整數1至10。在其他實施例中，每個q為整數1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實施例中，q為2、3、4或5。在一些實施例中，A選自以下之群組 ，以及 其中每個Q2獨立地為NH或O。
在一些實施例中，D為含胺基之藥物部分，其中該藥物經由含胺基之藥物部分之胺基基團與L1或X連接。在一些實施例中，D為選自由以下組成之群之倍癌黴素的胺基衍生物：
在一些實施例中，D為尾海兔素之胺基衍生物(如單甲基尾海兔素10)：
在一些實施例中，A-L4-L3-L2為
在一些實施例中，A-L4-L3-L2-X-L1-D為
在一些實施例中，A-L4-L3-L2-X-L1-D為
在一些實施例中，A-L4-L3-L2-X-L1-D為
本揭示內容之一些態樣涉及製備式(II)之化合物異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物之方法；其中：D為藥物部分；T為抗體；R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基或未經取代或經取代之雜環基；L1為鍵、自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子；L2為鍵或自我犧牲型連接子；其中若L1為自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子，則L2為鍵；其中若L2為自我犧牲型連接子，則L1為鍵；L3為肽連接子；L4為鍵或間隔基；以及 A為醯基單元。該方法包含使抗體與化合物Z異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物反應。
本揭示內容之一些態樣涉及製備式(IIa)之化合物異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物之方法；其中：p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；D為藥物部分；T為抗體；R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基或未經取代或經取代之雜環基；L1為鍵、自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子；L2為鍵或自我犧牲型連接子；其中若L1為自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子，則L2為鍵； 其中若L2為自我犧牲型連接子，則L1為鍵；L3為肽連接子；L4為鍵或間隔基；以及A為醯基單元。該方法包含使抗體與化合物Z異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物反應。
在一些實施例中，該抗體為抗-HER2抗體。在一些實施例中，該抗體為單株抗-HER2抗體。在一些實施例中，該抗體為人類化抗-HER2抗體，視情況為單株人類化抗-HER2抗體。在一些實施例中，該抗體重鏈及/或輕鏈之一或多種胺基酸殘基由半胱胺酸殘基替換。在一些實施例中，該抗體之Fc區域之一或多種胺基酸殘基由半胱胺酸殘基替換。在一些實施例中，使用EU編號(Kabat之EU索引)，該抗體之一或多種胺基酸殘基由半胱胺酸殘基在輕鏈之位置147、188、200、201及/或206處替換，及/或在重鏈之位置155、157、165、169、197、199、209、211及/或442處替換。在一些實施例中，該抗體包含一或多個硫氫基。在一些實施例中，使用本文所述方法之一來製備該化合物，其中該抗體包含一或多個硫氫基。
亦提供醫藥組成物，該等醫藥組成物包含本文描述之化合物或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物及醫藥學上可接受的載體。
本揭示內容之一些態樣涉及式(IX)之化合物異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中R為NO2或NH2。
本揭示內容之一些態樣涉及製備化合物X異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物之方法；其中：L2為鍵或自我犧牲型連接子；L3為肽連接子；L4為鍵或間隔基；及A為醯基單元；以及 R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基或未經取代或經取代之雜環基。該方法包含使化合物W：A-L4-L3-L2；及化合物I進行反應：
本揭示內容之一些態樣涉及製備化合物Z異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物之方法；其中：D為藥物部分；L1為鍵、自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子；L2為鍵或自我犧牲型連接子；其中若L1為自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子，則L2為鍵；其中若L2為自我犧牲型連接子，則L1為鍵；L3為肽連接子；L4為鍵或間隔基；以及A為醯基單元 R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基或未經取代或經取代之雜環基。
該方法包含：使化合物X： 與對硝基苯氯甲酸酯反應 以形成化合物Y： 以及使化合物Y與包含L1-D之化合物反應。
本揭示內容之一些態樣涉及製備化合物X1或異構物： 其鹽或其溶劑合物或其立體異構物之方法；其中：L2為鍵或自我犧牲型連接子；L3為肽連接子；以及R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基或未經取代或經取代之雜環基。該方法包含：使化合物W1：L3-L2；與化合物I進行反應：
本揭示內容之一些態樣涉及製備化合物Y1異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物之方法；其中：D為藥物部分；L1為鍵、自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子；L2為鍵或自我犧牲型連接子；其中若L1為自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子，則L2為鍵；其中若L2為自我犧牲型連接子，則L1為鍵；L3為肽連接子；以及R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基或未經取代或經取代之雜環基。該方法包含：在氯甲酸對硝基苯酯存在下使化合物X1： 與包含L1-D之化合物反 應。在一些實施例中，化合物選自由二(4/p-硝基苯基)碳酸酯、光氣、三光氣/二(三氯甲基碳酸酯)、氯甲酸三氯甲酯、N,N’-二琥珀醯亞胺基碳酸酯及1,1’-羰基二咪唑組成之群，該化合物在製備化合物Y1之方法中替代氯甲酸對硝基苯酯。
本揭示內容之一些態樣涉及製備化合物Z異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物之方法；其中：D為藥物部分；L1為鍵、自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子；L2為鍵或自我犧牲型連接子；其中若L1為自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子，則L2為鍵；其中若L2為自我犧牲型連接子，則L1為鍵；L3為肽連接子； L4為鍵或間隔基；A為醯基單元；以及R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基或未經取代或經取代之雜環基。
該方法包含：使化合物Y1： ，與包含A-L4之化合物 進行反應。
亦提供下式化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中：L2為鍵或自我犧牲型連接子；L3為肽連接子；L4為鍵或間隔基；及A為醯基單元；以及R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基或未經取代或經取代之雜環基。
亦提供了下式化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中：D為藥物部分；L1為鍵、自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子；L2為鍵或自我犧牲型連接子；其中若L1為自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子，則L2為鍵；其中若L2為自我犧牲型連接子，則L1為鍵；L3為肽連接子；L4為鍵或間隔基；及A為醯基單元；以及R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基或未經取代或經取代之雜環基。
亦提供下式化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中：L2為鍵或自我犧牲型連接子； L3為肽連接子；以及R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基或未經取代或經取代之雜環基。
亦提供下式化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中：D為藥物部分；L1為鍵、自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子；L2為鍵或自我犧牲型連接子；其中若L1為自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子，則L2為鍵；其中若L2為自我犧牲型連接子，則L1為鍵；L3為肽連接子；以及R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基或未經取代或經取代之雜環基。
本揭示內容亦提供式(III)之化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物； 其中T為靶向部分。
在一些實施例中，提供式(IIIa)之化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中T為靶向部分且p為1至20。在一些實施例中，p為1至8。在一些實施例中，p為1至6。在一些實施例中，p為1至4。在一些實施例中，p為2至4。在一些實施例中，p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些實施例中，p為1、2、3或4。
本揭示內容亦提供式(IV)之化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中T為靶向部分。
在一些實施例中，提供式(IVa)之化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中T為靶向部分且p為1至20。在一些實施例中，p為1至8。在一些實施例中，p為1至6。在一些實施例中，p為1至4。在一些實施例中，p為2至4。在一些實施例中，p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些實施例中，p為1、2、3或4。
本揭示內容亦提供式(V)之化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中T為靶向部分。
在一些實施例中，提供式(Va)之化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中T為靶向部分且p為1至20。在一些實施例中，p為1至8。在一些實施例中，p為1至6。在一些實施例中，p為1至4。在一些實施例中，p為2至4。在一些實施例中，p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19或20。在一些實施例中，p為1、2、3或4。
本揭示內容亦提供式(VI)之化合物： 或其鹽或其溶劑合物。
本揭示內容亦提供式(VII)之化合物： 或其鹽或其溶劑合物。
本揭示內容亦提供式(VIII)之化合物：
本揭示內容亦提供式(IX)之化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其他立體異構物；其中R為NO2或NH2。
在某些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)之化合物為選自上述彼等物類或本文詳述中所例示之化合物。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)或(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)之化合物之某些實施例中，T為抗體靶向分子。在一些其他實施例中，T為抗-HER2抗體。在其他實施例中，該抗-HER2抗體為人類化抗體或單株抗體或人類化單株抗體。在一些實施例中，T為該人類化單株抗-HER2抗體曲妥單抗。在一些實施例中，該單株抗-HER2抗體為帕妥珠單抗。在一些實施例中，該單株抗-HER2抗體為馬帕木單抗。
在其他實施例中，該抗體之重鏈及/或輕鏈之一或多個胺基酸殘基由半胱胺酸殘基替代(例如經工程化而在某一位置包含在親本抗體中不存在之半光胺酸殘基)。在一些實施例中，該抗體之Fc區域之一或多個胺基酸殘基由半胱胺酸殘基替代。在一些實施例中，使用EU編號(Kabat之EU索引)，該抗體之一或多個胺基酸殘基在輕鏈之位置147、188、200、201及/或206處，及/或在重鏈之位置155、157、165、169、197、199、209、211及/或442處。在一些實施例中，含有經工程化之半光胺酸殘基的該抗體為抗-HER2抗體。在式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)或(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa) 或(Va)之化合物之一些實施例中，D藉助於該半光胺酸(如工程化之)殘基連接至T。
在某些實施例中，D為含胺基藥物部分。在一些實施例中，D經由胺基基團與L1或X連接。在其他實施例中，D為倍癌毒素、尾海兔素、微管溶素、阿黴素(DOX)、紫杉醇或絲裂黴素C(MMC)或其胺基衍生物。
在另一態樣中，本揭示內容提供包含至少一種式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)或(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)之化合物或其他醫藥學上可接受的鹽之醫藥組成物。根據該等實施例之醫藥組成物亦可包含醫藥學上可接受的賦形劑。本揭示內容亦提供式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)或(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽以作為醫藥品使用。
在另一態樣中，本揭示內容提供殺滅細胞之方法，其包含對細胞投與足以殺滅該細胞之量之式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)或(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)之化合物。在一些實施例中，該細胞為癌細胞。在其他實施例中，該癌細胞為乳腺癌細胞、胃癌細胞或卵巢癌細胞。
在另一態樣中，本揭示內容提供了在需要癌症治療之個體中治療癌症之方法，其包含對該個體投與有效量量之式(I)-(V)或(Ia)-(Va)之化合物或其鹽、其溶劑合物或其立體異構物。可用本文描述之方法治療之癌症的 實例包括但不限於：乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、子宮內膜癌、結腸癌、腎癌、頭癌及頸癌、胃癌、食道癌、前列腺癌及睾丸生殖細胞癌、子宮癌、威爾姆氏瘤(Wilm’s tumor)。在一些實施例中，在式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)或(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)之化合物中，T為抗-HER2抗體，且D為含胺基藥物部分。在其他實施例中，T為該抗體曲妥單抗且D為單甲基尾海兔素10。在一些實施例中，T為該抗體曲妥單抗且D為單甲基尾海兔素10。在一些實施例中，T為該抗體曲妥單抗且D為單甲基尾海兔素10。
在另一態樣中，本揭示內容提供用於治療癌症之式(I)之化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中：D為藥物部分；T為靶向部分；X為親水性自我犧牲型連接子；L1為鍵、自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子；L2為鍵或自我犧牲型連接子；其中若L1為自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子，則L2為鍵；其中若L2為自我犧牲型連接子，則L1為鍵；L3為肽連接子； L4為鍵或間隔基；以及A為醯基單元。
在另一態樣中，本揭示內容提供用於治療癌症之式(II)之化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中：D為藥物部分；T為靶向部分；R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基或未經取代或經取代之雜環基；L1為鍵、自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子；L2為鍵、自我犧牲型連接子；其中若L1為自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子，則L2為鍵；其中若L2為自我犧牲型連接子，則L1為鍵；L3為肽連接子；L4為鍵或間隔基；以及A為醯基單元。
在另一態樣中，本揭示內容提供用於治療癌症之式(II)之化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中：D為藥物部分；T為靶向部分；R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基或未經取代或經取代之雜環基；L1為鍵、自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子；L2為鍵、自我犧牲型連接子；其中若L1為自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子，則L2為鍵；其中若L2為自我犧牲型連接子，則L1為鍵；L3為肽連接子；L4為鍵或間隔基；以及A為醯基單元。
在另一態樣中，本揭示內容提供用於治療癌症之式(Ia)之化合物異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中D、T、X、L1、L2、L3、L4及A如式(I)所定義，且p為1至20。在一些實施例中，p為1至8。在一些實施例巾，p為1 至6。在一些實施例中，p為1至4。在一些實施例中，p為2至4。在一些實施例中，p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、15、16、17、18、19或20。在一些實施例中，p為1、2、3或4。
在一些實施例中，提供用於治療癌症之式(IIa)之化合物異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中D、T、L1、L2、L3、L4及A如式(II）所定義，且p為1至20。在一些實施例中，p為1至8。在一些實施例中，p為1至6。在一些實施例中，p為1至4。在一些實施例中，p為2至4。在一些實施例中，p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些實施例中，p為1、2、3或4。
在某些態樣中，本揭示內容提供用於治療癌症之式(III)之化合物異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物； 其中T為靶向部分。
在一些實施例中，提供用於治療癌症之式(IIIa)之化合物異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中T為靶向部分且p為1至20。在一些實施例中，p為1至8。在一些實施例中，p為1至6。在一些實施例中，p為1至4。在一些實施例中，p為2至4。在一些實施例中，p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些實施例中，p為1、2、3或4。
本揭示內容提供用於治療癌症之式(IV)之化合物異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中T為靶向部分。
在一些實施例中，提供用於治療癌症之式(IVa)之化合物異構物：
或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中T為靶向部分且p為1至20。在一些實施例中，p為1至8。在一些實施例中，p為1至6。在一些實施例中，p為1至4。在一些實施例中，p為2至4。在一些實施例中，p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些實施例中，p為1、2、3或4。
本揭示內容亦提供用於治療癌症之式(V)之化合物異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中T為靶向部分。
在一些實施例中，提供用於治療癌症之式(Va)之化合物異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中T為靶向部分且p為1至20。在一些實施例中，p為1至8。在一些實施例中，p為1至6。在一些實施例中，p為1至4。在一些實施例中，p為2至4。在一些實施例中，p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些實施例中，p為1、2、3或4。
在另一態樣中，本揭示內容提供用於治療癌症之醫藥組成物，該醫藥組成物包含至少一種式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)或(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽。根據該實施例之醫藥組成物亦可包含醫藥學上可接受的賦形劑。本揭示內容亦提供式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)或(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)之化合物或其他醫藥學上可接受的鹽以作為醫藥品使用。
在另一態樣中，本揭示內容提供式(I)之化合物異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物在製備用於治療癌症之藥物中之用途； 其中：D為藥物部分；T為靶向部分；X為親水性自我犧牲型連接子；L1為鍵、自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子；L2為鍵或自我犧牲型連接子；其中若L1為自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子，則L2為鍵；其中若L2為自我犧牲型連接子，則L1為鍵；L3為肽連接子；L4為鍵或間隔基；以及A為醯基單元。
在另一態樣中，本揭示內容提供式(II)之化合物異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物在製備用於治療癌症之藥物中之用途；其中：D為藥物部分；T為靶向部分； R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基或未經取代或經取代之雜環基；L1為鍵、自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子；L2為鍵、自我犧牲型連接子；其中若L1為自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子，則L2為鍵；其中若L2為自我犧牲型連接子，則L1為鍵；L3為肽連接子；L4為鍵或間隔基；以及A為醯基單元。
在另一態樣中，本揭示內容提供式(II)之化合物異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物在製備用於治療癌症之藥物中之用途；其中：D為藥物部分；T為靶向部分；R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基或未經取代或經取代之雜環基；L1為鍵、自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子； L2為鍵、自我犧牲型連接子；其中若L1為自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子，則L2為鍵；其中若L2為自我犧牲型連接子，則L1為鍵；L3為肽連接子；L4為鍵或間隔基；以及A為醯基單元。
在另一態樣中，本揭示內容提供式(Ia)之化合物異構物： 或鹽或溶劑或它們之立體異構物在製備用於治療癌症之藥物中之用途；其中D、T、X、L1、L2、L3、L4及A如式(I)所定義，且p為1至20。在一些實施例中，p為1至8。在一些實施例中，p為1至6。在一些實施例中，p為1至4。在一些實施例中，p為2至4。在一些實施例中，p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些實施例中，p為1、2、3或4。
在一些實施例中，提供式(IIa)之化合物異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物在製備用於治療癌症之藥物中之用途；其中D、T、X、L1、L2、L3、L4及A如式(I)所定義，且p為1至20。在某些實施例中，p為1至8。在一些實施例中，p為1至6。在一些實施例中，p為1至4。在一些實施例中，p為2至4。在一些實施例中，p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些實施例中，p為1、2、3或4。
在一些態樣中，本揭示內容提供式(II)之化合物異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物在製備用於治療癌症之藥物中之用途；其中T為靶向部分。
在一些實施例中，提供式(IIa)之化合物異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物在製備用於治療癌症之藥物中之用途；其中T為靶向部分且p為1至20。在一些實施例中，p為1至8。在一些實施例中，p為1至6。在一些實施例中，p為1至4。在一些實施例中，p為2至4。在一些實施例中，p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些實施例中，p為1、2、3或4。
本揭示內容亦提供式(IV)之化合物異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物在製備用於治療癌症之藥物中之用途；其中T為靶向部分。
在一些實施例中，提供式(IVa)之化合物異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物在製備用於治療癌症之藥物中之用途；其中T為靶向部分且p為1至20。在一些實施例中，p為1至8。在一些實施例中，p為1至6。在一些實施例中，p為1至4。在一些實施例中，p為2至4。在一些實施例中，p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些實施例中，p為1、2、3或4。
本揭示內容亦提供式(V)之化合物異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物在製備用於治療癌症之藥物中之用途；其中T為靶向部分。
在一些實施例中，提供式(Va)之化合物異構物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物在製備用於治療癌症之藥物中之用途；其中T為靶向部分且p為1至20。在一些實施例中，p為1至8。在一些實施例中，p為1至6。在一些實施例中，p為1至4。在一些實施例中， p為2至4。在一些實施例中，p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些實施例中，p為1、2、3或4。
在一些態樣中，本揭示內容提供醫藥組成物在製備用於治療癌症之藥物中之用途，該醫藥組成物包含至少一種式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)或(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽。根據該實施例之醫藥組成物亦可包含醫藥學上可接受的賦形劑。本揭示內容亦提供式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)或(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)之化合物或其醫藥學上可接受的鹽以作為醫藥品使用。
在上述實施例中之任一個中，該抗-HER2抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中(1)該重鏈可變區包含SEQ ID NO：16-18之胺基酸序列之三種重鏈CDR及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：19-21之胺基酸序列之三種輕鏈CDR；(2)該重鏈可變區包含SEQ ID NO：22-24之胺基酸序列之三種重鏈CDR及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：25-27之胺基酸序列之三種輕鏈CDR；或(3)該重鏈可變區包含SEQ ID NO：28-30之胺基酸序列之三種重鏈CDR及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：31-33之胺基酸序列之三種輕鏈CDR。
在上述實施例中之任一個中，該抗-HER2抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中 (1)該重鏈可變區包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列；(2)該重鏈可變區包含SEQ ID NO：13之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：12之胺基酸序列；(3)該重鏈可變區包含SEQ ID NO：15之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：14之胺基酸序列。
根據詳述且經由實施本揭示內容，本揭示內容之另外的實施例、特徵以及優勢將顯而易見。
第1圖展示Tap-18H之NMR光譜。
第2圖展示Tap-18Hr1之NMR光譜。
第3圖展示Tap-18Hr2之NMR光譜。
第4圖展示針對卵巢癌SKOV-3之抗
HER2-IgG1/TAP18Hr1之活體內抗腫瘤活性。
第5圖展示針對乳腺癌MDA-MB-453之抗HER2-IgG1/TAP18Hr1之活體內抗腫瘤活性。箭頭表示ADC治療之時間(第1天)。
第6圖展示針對胃癌NCI-N87之抗HER2-IgG1/TAP18Hr1之活體內抗腫瘤活性。箭頭表示ADC治療之時間(第1天及第22天)。
第7圖展示針對胃癌NCI-N87之位點特異性共軛抗HER2-Cys變體之活體內抗腫瘤活性。箭頭表示ADC治療之時間(第1天)。
第8圖展示針對乳腺癌JIMT-1之Tap18Hr1習知共軛抗-HER2及位點特異性共軛抗-HER2-Cys變體之在活體內之抗腫瘤活性。箭頭表示ADC治療之時間(第1天)。
本揭示內容提供具有親水性自我犧牲型連接子之化合物，該化合物在適當條件下可切割並且併入有親水性基團來提供該化合物更佳之溶解性。該親水性自我犧牲型連接子可為通常疏水的細胞毒性藥物提供增強的藥物共軛物溶解性。在藥物共軛物中使用親水性自我犧牲型連接子之其他優勢包括該藥物共軛物之穩定性增強以及該藥物共軛物之凝聚性減小。
本揭示內容提供可具有優異血清穩定性之藥物共軛物。例如，與藥物共軛物其中藥物之羥基經由在水性緩衝液或人類血清中容易迅速水解之不穩定碳酸鍵而連接至間隔基相反，本申請案之該等藥物共軛物利用苄氧羰基連接。該等共軛物在相同條件下相對更穩定，且當使用蛋白酶(如組織蛋白酶B)處理時選擇性地分裂來釋放該藥物。當需要對患者的血清投與非活性藥物時，血清穩定性對於藥物共軛物是一種所希望性質，使非活性藥物藉助於配體集中在一個靶標，然後使藥物共軛物僅在靶標附近轉化為活性形式。
本揭示內容提供可具有減小的凝聚性之藥物共軛物。一些酶不穩定連接子之增強的相關疏水性可導致 藥物共軛物之凝聚，尤其是強疏水性藥物。由於將羥基併入該連接子中，該藥物共軛物之凝聚性減小。與具有化學不穩定之連接子及不可切割連接子之ADC相比，本文描述之該等連接子可經由特定酶不穩定設計來達成更佳血清穩定性，以及經由在異質癌細胞上之旁觀者效應達成更佳效力。本揭示內容之化合物包含藥物部分、能夠靶向選定細胞群之靶向部分、以及含有醯基單元之連接子、用於在該藥物部分與該靶向部分之間提供間距之可選間隔單元、在適當條件下可切割之肽連接子、親水性自我犧牲型連接子以及可選第二自我犧牲間隔基或環化自我消去型連接子。每個特徵皆在以下論述。
「烷基」係指含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子且較佳1、2、3、4、5或6個碳原子之一價飽和脂族羥基。此術語包括，例如，直鏈或支鏈羥基基團，如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、異丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、異丁基((CH3)2CHCH2-)、第二丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、第三丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)、新戊基((CH3)3CCH2-)及正己基(CH3(CH2)5-)。
「伸烷基」係指較佳含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子且更較佳1、2或3個碳原子之直鏈或支鏈二價脂族伸烴基。此術語包括，例如，亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、正伸丙基 (-CH2CH2CH2-)、異丙二醇(-CH2CH(CH3)-)、(`C(CH3)2CH2CH2-)、(-C(CH3)2CH2C(O)-)、(-C(CH3)2CH2C(O)NH-)、(-CH(CH3)CH2-)等等。
「烯基」係指含有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子且較佳2、3或4個碳原子且含有至少1個且較佳1至2個雙鍵不飽和位點之直鏈或支鏈烴基。此術語包括，例如，雙乙烯基、烯丙基及丁-3-烯-1-基。此術語包括順式及反式異構物或該等異構物之混合物。
「伸烯基」係指含有2、3、7、8、6、7、8、9或10個碳原子且較佳2、3或4個碳原子且含有至少1個且較佳1至2個雙鍵不飽和位點之直鏈或支鏈亞烴基。此術語包括，例如，雙乙烯基、烯丙基及丁-3-烯-1-基。此術語包括順式及反式異構物或該等異構物之混合物。
「炔基」係指含有2、3、4、5、或6個碳原子且較佳2至3個碳原子且含有至少1個且較佳1至2個雙鍵不飽和位點之直鏈或支鏈烴基。此類炔基之實例包括乙炔基(-C≡CH)及丙炔基(-CH2C≡CH)。
「伸烯基」係指含有2、3、4、5、或6個碳原子且較佳2至3個碳原子且含有至少1個且較佳1至2個雙鍵不飽和位點之直鏈或支鏈亞烴基。此類炔基之實例包括乙炔基(-C≡CH)及丙炔基(-CH2C≡CH)。
「胺基」係指-NH2基團。
「經取代之胺基」係指-NRR基團其中每個R獨立選自由氫、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、鏈烯基、經取代之鏈烯基、環烯基、經取代之環烯基、炔烴基、經取代之炔烴基、芳基、雜芳基及雜環基組成之群，前提條件為至少一個R不為氫。
「芳基」係指含有6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個碳原子、具有單環(如以苯基存在)或具有含多個稠環之環系(此類芳族環系之實例包括萘基、蒽基及二氧茚基)且稠環可為或不為芳族之一價碳環烴基，前提條件為連接點經由芳族環之原子。此術語包括，例如，苯基及萘基。除非另外受到芳基取代基定義之限制，否則此類芳基基團可視情況由選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代，或1、2或3個取代基取代：醯氧基、羥基、巰基、醯基、烷基、烷氧基、鏈烯基、炔烴基、環烷基、環烯基、經取代之烷基、經取代之烷氧基、經取代之鏈烯基、經取代之炔基、經取代之環烷基、經取代之環烯基、胺基、經取代之胺基、胺基醯、醯胺基、烷芳基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、羧基酯、氰基、鹵素、硝基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、胺基醯氧基、氧基醯胺基、硫代烷氧基、經取代之硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、磺醯基胺基、-SO-烷基、-SO-經取代之烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-經取代之烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基及三鹵甲基。
「環烷基」係指具有包括稠合、橋接及螺接環系統之單個或多個環之3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的環烷基。合適的環烷基基團之實例包括，例如，金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環辛基等等。此類環烷基基團包括，例如，單環結構如環丙基、環丁基、環戊基、環辛基等等，或多環結構如金剛烷基等等。
「雜芳基」係指含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個碳原子如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子及選自由在環內具有的氧、氮及硫組成之群的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個雜原子之芳族基。此類雜芳基在環系統中(例如在諸如吲哚嗪基、喹啉基、苯并呋喃或苯并噻吩基之基團中)可具有單環(如吡啶基、咪唑基或呋喃基)或多個稠環，其中在該環系統中至少一個環為芳族，且在該環系統中至少一個環為芳族，前提條件為連接點經由芳族環之原子。在某些實施例中，該雜芳基之氮及/或硫環原子視情況經氧化來提供N-氧化物(N→O)、亞硫醯基或磺醯基部分。此術語包括，例如，吡啶基、吡咯基、吲哚基、苯硫基及呋喃基。除非另外受到雜芳基取代基定義之限制，否則此類雜芳基可視情況由選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代，或1、2或3個取代基取代：醯氧基、羥基、巰基、醯基、烷基、烷氧基、鏈烯基、炔烴基、環烷基、環烯基、經取代之烷基、經取代之烷氧基、經取代之鏈烯基、經取代之炔基、經取代之環烷基、經取代之環烯 基、胺基、經取代之胺基、胺基醯、醯胺基、烷芳基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、羧基酯、氰基、鹵素、硝基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、胺基醯氧基、氧基醯胺基、硫烷氧基、經取代之硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、磺醯基胺基、-SO-烷基、-SO-經取代之烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-經取代之烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基及三鹵甲基。
雜芳基之實例包括但不限於：吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中吲哚嗪、異吲哚、引哚、嘌呤、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、鄰二氮雜菲、異噻唑、吩嗪、異唑、吩惡嗪、吩噻嗪、哌啶、哌嗪、酞醯亞胺、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻吩、苯并[b]噻吩等等。
「雜環」、「雜環的」、「雜環烷基」或「雜環基」係指包括稠合之、橋接之及螺接環系統，且具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個環原子，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個雜原子之具有單環或多個稠環之飽和或部分不飽和基團。該等環原子選自由碳、氮、硫或氧組成之群，其中，在稠合環系統中，一或多個該等環可為環烷基、芳基或雜芳基，前提條件為連接點經由該非芳族環。在某些實施例中，該雜芳基之氮及/或硫環原子視情況經氧化來提供N-氧化物、-S(O)-或-SO2-部分。
雜環之實例包括但不限於：吖丁啶、二氫吲哚、吲唑、喹嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氫吲哚、1,2,3,4-四氫異喹啉、噻唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基、(亦稱為噻嗎啉基)、1,1-二氧代硫代嗎啉基、哌啶、吡咯啶、四氫呋喃基等等。
在雜芳基或雜環基經受取代之情況下，除非另外受到雜芳基取代基或雜環基取代基定義之限制，否則此類雜芳基或雜環基可以由選自以下之1、2、3、4或5個取代基取代，或1、2或3個取代基取代：烷基、經取代之烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基醯、胺基醯氧基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、氧代基、硫酮基、羧基、羧基酯、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環氧基、硫醇、硫代烷氧基、經取代之硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥胺基、烷氧基胺基、硝基、磺醯基胺基、-SO-烷基、-SO-經取代之烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO-雜環基、-SO2-烷基、-SO2-經取代之烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基及-SO2-雜環基。
「聚烷二醇」係指直鏈或支鏈的聚烷二醇聚合物，例如聚乙二醇、聚丙二醇及聚丁二醇。聚烷二醇亞單位是單個聚烷二醇單元。例如，聚乙二醇亞單位之實例可以是乙二醇、-O-CH2-CH2-O-或丙二醇、 -O-CH2-CH2-CH2-O-，在鏈之終點由氫封端。聚(烷二醇)之其他實例包括但不限於：PEG、PEG衍生物如甲氧基聚(乙二醇)(mPEG)、聚(氧化乙烯)、PPG、聚(伸丁二醇)、聚(氧化乙烯-共-氧化丙烯)，或其共聚物及組合。
「多胺」係指在單體單元中具有胺官能團之聚合體，該胺官能團或者併入至主幹中，如在聚環亞胺烷中，或者處於側基中，如在聚乙烯基胺中。
除了本文揭示內容以外，術語「取代」，當用於修飾特定基團或原子團時，亦可意指該特定基團或原子團之一或多個氫原子由如下定義之相同或不同取代基團各自、彼此獨立地替換。
除了本文關於單個術語所揭示之基團以外，除非另有所指，否則用於取代特定基團或原子團中飽和碳原子上之一或多個氫(單個碳上之任意兩個氫可以被替換為=O,=NR70,=N-OR70,=N2或=S)之取代基為-R60、鹵素、=O、-OR70、-SR70、-NR80R80、三鹵甲基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)R70、-SO2R70、-SO2O-M+、-SO2OR70、-OSO2R70、-OSO2O-M+、-OSO2OR70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)O-M+、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、 -OC(O)O-M+、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 -M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70及-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基，每個R70獨立地為氫或R60；每個R80獨立地為R70，或可選地，兩個R80'，連同與其相連之氮原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元雜環烷基，該雜環烷基可視情況包括選自O、N及S組成之群的1-4個相同或不同的其他雜原子，其中N可以具有-H、C1-C4烷基、-C(O)C1-4烷基、CO2C1-4烷基，或-SO2C1-4取代；且每個M+是具有單個淨正電荷之抗衡離子。每個M+可以獨立地為，例如，鹼金屬離子，如K+、Na+、Li+；銨離子，如+N(R60)4；或鹼土離子，如[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5、或[Ba2+]0.5("角標0.5意指一種用於此類二價鹼土金屬離子之抗衡離子可以是該等實施例之化合物之離子化形式，且其他典型抗衡離子如氯化物，或本文揭示之兩個電離化合物可以用作此類二價鹼土金屬離子之抗衡離子，或者該等實施例之雙重離子化合物可以用作此類二價鹼土金屬離子之抗衡離子)。
除了本文揭示內容以外，除非另有所指，否則「經取代之」烯烴、炔烴、芳基及雜芳基中之不飽和碳原 子上的氫之取代基基團是-R60、鹵素、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、三鹵甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)R70、-SO2R70-SO3 -M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3 -M+、-OSO3R70、-PO3 -2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2 -M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2 -M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 -M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70及-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60、R70、R80及M+如前所定義，前提條件為在經取代之烯烴或炔烴情況下，該等取代基不是-O-M+、-OR70、-SR70或-S-M+。除了本文關於單個術語所揭示之取代基以外，除非另有所指，否則「經取代之」雜環烷基及環烷基中之不飽和氮原子上的氫之取代基基團是-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、三鹵甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)R70、-S(O)2R70、-S(O)2O-M+、-S(O)2OR70、-OS(O)2R70、-OS(O)2O'M+、-OS(O)2OR70、-P(O)(O")2(M+)2、-P(O)(OR70)O"M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)OR70、 -C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70C(O)OR70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70及-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60、R70、R80及M+如先前所定義。
除了本文之揭示內容，在某個實施例中，經取代之基團具有1、2、3或4個取代基，1、2或3個取代基，1或2個取代基，或1個取代基。應理解，在上文所定義之所有取代基團中，本文不欲將藉由定義本身具有其他取代基之取代基而得到之聚合物(具有經取代芳基作為取代基之經取代芳基，該取代基本身由經取代芳基取代，該本取代芳基進一步由經取代芳基取代，等)包括在內。在此類情況下，該等取代之最大數目為3。例如，本文特定涵蓋之經取代芳基之連續取代係限於經取代芳基-(經取代芳基)-經取代芳基。
除非另有說明，否則本文未明確定義之取代基之命名法是藉由命名官能團之末端部分然後命名朝向連接點之相鄰官能團而獲得。例如，取代基「芳烷氧羰基」係指(芳基)-(芳基)-O-C(O)-基團。
關於本文揭示之含有一或多個取代基之任何基團，應理解，顯然，該等基團不含有在空間上不能實現及/或合成上不可行之任何取代或取代模式。另外，主題 化合物包括由該等化合物之取代產生之所有立體化學異構物。術語「醫藥學上可接受的鹽」意指對於投與至患者(例如哺乳動物)可接受的鹽(含抗衡離子之鹽對給定劑量方案具有可接受的哺乳動物安全性)。此類鹽可以來源於醫藥學上可接受的無機或有機鹼，以及來源於醫藥學上可接受的無機或有機酸。「醫藥學上可接受的鹽」係指來源於此項技術中中熟知之各種有機及無機抗衡離子之化合物之醫藥學上可接受的鹽，且僅舉例而言，包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽等；且當分子含有鹼性官能團時，包括有機或無機酸之鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。基團結構圖中之波浪線代表基團至母體結構之連接點。
術語「其鹽」意指當酸之質子由陽離子(例如金屬陽離子或有機陽離子等)替換時所形成之化合物。在適用情況下，該鹽為醫藥學上可接受的鹽，但此狀況對不意欲投與至患者的中間體化合物之鹽而言並非必需。舉例而言，本化合物之鹽包括其中藉由無機或有機酸來質子化以形成陽離子之彼等化合物，其中無機或有機酸之共軛鹼作為鹽的陰離子組分。
「溶劑合物」係指由溶劑分子與溶質之分子或離子組合而形成之複合物。該溶劑可以是有機化合物、無機化合物或兩者之混合物。溶劑之一些實例包括但不限 於：甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸，及水。當溶劑為水時，形成之溶劑合物為水合物。
「立體異構物(Stereoisomer/Stereoisomers)」係指具有相同原子連接性但不同原子空間排列之化合物。立體異構物包括順式-反式異構物、E及Z異構物、對映異構物及非對映異構物。
「互變異構物」係指差別僅在於原子之電子鍵合及/或質子之位置的分子之替換形式，諸如烯醇-酮及亞胺-烯胺互變異構物，或含有-N=C(H)-NH-環原子排列之雜芳基之互變異構形式，諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。此項技術中一般技藝人士將認識到其他互變異構之環原子排列是可能的。應理解，術語「或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物」意欲包括鹽、溶劑合物及立體異構物之所有排列，例如主題化合物之立體異構物之醫藥學上可接受的鹽之溶劑合物。
如本文所用，藥物、化合物、共軛物、藥物共軛物、抗體藥物共軛物或醫藥組成物之「有效劑量」或「有效量」是足以產生有益或所需結果之量。對於預防用途，有益或所需結果包括諸如以下之結果：消除或降低風險、減輕嚴重性、或延遲疾病之發作，該疾病包括疾病之生物化學、組織學及/或行為症狀，疾病發展過程中出現之其併發症及中間病理表型。對於治療用途，有益或所需結果包括諸如以下之臨床結果：例如藉由靶向、延遲疾病之發 展及/或延長存活，例如減少由疾病引起之一或多種症狀，提高患有疾病之患者生活質量，降低治療疾病所需之其他藥物之劑量、增強另一種藥物之效果。在癌症或腫瘤之情況下，藥物之有效量可以具有以下效果：減少癌細胞數量；減小腫瘤之尺寸；抑制(即，一定程度地減緩，且較佳地終止)癌細胞對周邊器官之浸潤；抑制(即，一定程度地減緩且較佳地終止)腫瘤轉移；在某種程度上抑制腫瘤生長；及/或在某種程度上減輕與病狀有關之一或多種症狀。有效量可以在一次或多次投與中投與。出於本揭示內容之目的，藥物、化合物或醫藥組成物之有效量是足以直接或間接實現預防性或治療性治療之量。如臨床背景中所理解，藥物、化合物或醫藥組成物之有效量可能或可能不與另一種藥物、化合物或醫藥組成物聯合而達成。因此，「有效量」可以在投與一或多種治療劑之環境中考慮，且若單個試劑與一或多種其他試劑聯合，可能或能夠實現所需結果，則該單個試劑可以認為是以有效量提供。
如本文所用，「投與」係指用於分配治療劑以治療病症之通用術語。在一些實施例中，本揭示內容之醫藥組成物含有醫藥學上可接受的載體或賦形劑，該載體或賦形劑適於使化合物或混合物作為錠劑、膠囊或丸劑而經口投與，或使該化合物適合於非經腸、靜脈內、皮內、肌內、腹膜內、鼻內、舌下、氣管內、吸入、眼睛、陰道、直腸、皮下、或經皮投與。
多種投與途徑皆可用。當然，所選具體模式取決於所選的一種或多種具體試劑、所治療之具體病症，以及療效所需之劑量。下文論述幾種投與模式。
可以藉由技藝人士已知之任何方式實現對本揭示內容之化合物或醫藥組成物之投與。投與途徑包括但不限於經口、非經腸、靜脈內、肌內、腹膜內、鼻內、舌下、氣管內、吸入、皮下、眼睛、陰道及直腸。全身性途徑包括經口及非經腸。
對於經口投與，可以藉由將活性化合物與此項技術中熟知的醫藥學上可接受的載體組合而容易地配製該化合物。此類載體使本揭示內容之化合物能夠配製成錠劑、丸劑、糖衣丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等，以用於待治療受試者進行經口攝入。視情況，經口製劑亦可以製備成鹽或緩衝液以用於中和內部酸條件或可以不加入任何載體而投與。
該等化合物，當期望進行全身遞送時，可以配製用於藉由注射之非經腸投與，例如藉由快速濃注或連續輸注。注射用製劑可以單位劑量呈現，例如在安瓿中或在多劑量容器中，並加有防腐劑。該等組成物可採用諸如在油性或水性媒劑中之混懸劑、溶液劑或乳劑之形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之配製劑。
用於非經腸投與之醫藥製劑包括呈水溶性形式之活性化合物之水溶液。此外，活性化合物之混懸液可以製備為適當之油性注射混懸液。適合親脂性溶劑或媒劑 包括脂肪油如芝麻油、或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或三酸甘油酯、或脂質體。水性注射混懸液可含有增加混懸液黏度之物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。視情況，混懸液亦可含有適合穩定劑或增加化合物溶解性之試劑以允許製備高度濃縮溶液。或者，活性化合物可以呈粉末形式以用於在使用前用適合媒劑如無菌無熱原水來構造。
該等化合物亦可以配製成腸或陰道組成物，該等組成物諸如含有習知栓劑基質之栓劑或保留灌腸劑，該等習知栓劑基質如可可油或其他甘油酯。
如本文所用，「聯合」係指投與一種治療模式以及另一種治療模式。因此，「聯合」係指在將另一治療模式投與至個體之前、期間或之後，投與一種治療模式。
如本文所用，「治療(treatment/treating)」是用於獲得有益或所需結果之方法，該等所需結果包括且較佳為臨床結果。出於本揭示內容之目的，有益或所需臨床結果包括但不限於以下之一或多種：減少癌細胞之增殖(或破壞癌細胞)，減少疾病產生之症狀，提高患有疾病之患者生活質量，降低治療疾病所需之其他藥物之劑量、延緩疾病之發展及/或延長個體之存活。
如本文所用，「延緩疾病發展」意指延遲、阻礙、減緩、阻滯、穩定及/或推遲疾病(如癌症)之發展。取決於受治療個體及/或疾病之病史，此類延緩可以有不同時間長度。如此項技術中技藝人士顯而易見，充分或顯 著延遲實際上可以包括預防，因為個體未發展該疾病。例如，可以延遲晚期癌症，如轉移之發展。
「個體」或「受試者」為哺乳動物，更佳為人類。哺乳動物亦包括但不限於：農場動物、體育動物、寵物(如貓、狗、馬)、靈長類動物、小鼠及大鼠。「治療需要治療之個體之癌症」是經鑒定為患有癌症之個體，即該個體已由醫生診斷(例如使用此項技術中已知方法)為患有癌症。在一些實施例中，該需要治療之個體為懷疑患有或發展成癌症之個體。懷疑患有或發展成癌症之個體之實例包括但不限於：鑒定為具有與癌症或癌症之發展相關之突變的受試者，具有癌症家族史之患者，及先前患有癌症或已治療癌症之患者(包括緩解之癌症患者)。
如本文所用，術語「特異性識別」或「特異性結合」係指可測量及可再現之相互作用，諸如靶標與抗體(或分子或部分)之間的引力或結合，該引力或結合測定分子(包括生物分子)之異質群體存在時靶標之存在。例如，特異性或較佳地結合至抗原決定基之抗體為如此一種抗體，其與該抗原決定基結合併具有比其與靶標之其他抗原決定基或非靶標抗原決定基結合更大的親和力、結合性、更大容易度，及/或具有更長持續時間。亦應理解，例如，特異性或較佳地結合至第一靶標之抗體可能或可能不特異性或較佳地結合至第二靶標。同樣地，「特異性結合」或「較佳地結合」不必需要(儘管其可以包括)專一性結合。特異性結合至靶標之抗體可以具有至少約103M-1 或104M-1，有時約105M-1或106M-1，在其他情況下約106M-1或107M-1、約108M-1至109M-1，或約1010M-1至1011M-1或更高之締合常數。多種免疫測定格式可用於選擇與特定蛋白質進行特異性免疫反應之抗體。例如，固相ELISA免疫測定習知地用於選擇與蛋白質進行特異性免疫反應之單株抗體。關於可以用來測定特異性免疫反應性之免疫測定格式及條件之描述，參見例如Harlow及Lane(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Publications,New York。
如本文所用，術語「癌症」、「腫瘤」、「癌性之」及「惡性之」係指或描述哺乳動物中之生理學病症，其特徵通常在於細胞生長不受調控。癌症之實例包括但不限於癌瘤，該癌瘤包括腺癌、淋巴瘤、母細胞瘤、黑素瘤及肉瘤。此類癌症之更具體實例包括鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胃腸癌、何傑金氏及非何傑金氏淋巴瘤，胰腺癌，成膠質細胞瘤、宮頸癌、神經膠質瘤、卵巢癌、肝臟癌症例如肝癌及肝細胞瘤、膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜或子宮癌、唾液腺癌、腎癌如腎細胞癌及維爾姆斯氏腫瘤、基底細胞癌、黑素瘤、間皮瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、睾丸癌、食道癌、膽囊癌、及各種類型之頭頸部癌症。
除非上下文另有明確說明，否則本文中及所附申請專利範圍中所使用之單數形式「一個」、「一種」及 「該或該等」包括複數提及物。例如，對「抗體」之提及係指一個至多個抗體，例如莫耳量，且包括此項技術中技藝人士已知之等價物等。
本文中包括對「約」某一個值或參數之提及包括(以及描述)針對該值或參數本身之實施例。例如，關於「約X」之描述包括對「X」之描述。
應理解，本文所述揭示內容之態樣及變體包括「由態樣及變體組成」及/或「基本上由態樣及變體組成」。
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科技術語皆具有如本揭示內容所屬領域之一般技藝人士所通常理解之含義。雖然亦可在本揭示內容之實施或測試中使用類似於或等同於本文所述彼等方法及材料之任何方法及材料，但現將描述較佳方法及材料。本文提及之所有出版物以引用方式併入本文，以便揭示及描述與所引述之出版物相關之方法及/或材料。
除非另外指示，否則本實施例之方法及技術通常是根據此項技術中中熟知以及如本說明書整篇引用及論述之各種一般性及更特定參考文獻中所述習知方法來執行。參見例如Loudon,Organic Chemistry,4th edition,New York：Oxford University Press,2002，頁360-361,1084-1085；Smith及March,March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure,5th edition,Wiley-Interscience,2001。本文所用的命名該等主題化合物之命名法在本文實例中詳細說明。此命名法通常源於使用市售AutoNom軟體(MDL,San Leandro,Calif.)。
應瞭解，為了清楚起見而在單獨實施例之上下文中描述的本揭示內容之某些特徵亦可與單個實施例組合提供。相反地，為簡潔起見而描述在單個實施例上下文中之本揭示內容之多個特點亦可以單獨提供或以任何適合之子組合形式提供。關於各變量所代表之化學基團之實施例之所有組合係明確涵蓋於本揭示內容中，且在本文中揭示，猶如每個及各個組合經單獨及明確地揭示一般，從而使此類組合包括為穩定化合物之化合物(即，能被分離、表徵並測試其生物活性之化合物)。此外，在描述此類變量之實施例中所列舉之所有化學基團之子組合亦明確地由本揭示內容所包含，且在在本文中揭示，猶如化學基團之每個及各個子組合經單獨地且明確地揭示在本文中一般。
本揭示內容提供式(I)之化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中：D為藥物部分；T為靶向部分； X為親水性自我犧牲型連接子；L1為鍵、自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子；L2為鍵或自我犧牲型連接子；其中若L1為自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子，則L2為鍵；其中若L2為自我犧牲型連接子，則L1為鍵；L3為肽連接子；L4為鍵或間隔基；以及A為醯基單元。
本揭示內容亦提供式(II)之化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中：D為藥物部分；T為靶向部分；R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基，或未經取代或經取代之雜環基；L1為鍵、自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子；L2為鍵、自我犧牲型連接子；其中若L1為自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子，則L2為鍵；其中若L2為自我犧牲型連接子，則L1為鍵；L3為肽連接子； L4為鍵或間隔基；以及A為醯基單元。
在一些實施例中，靶向部分具有一或多個附著位點以用於連接至藥物部分。例如，靶向部分T可以具有多個位點以用於連接至連接子-藥物部分(例如，A-L4-L3-L2-X-L1-D)。因此，亦提供式(Ia)之化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中X、L1、L2、L3、L4及A如式(I)所定義，且p為1至20。在一些實施例中，p為1至8。在一些實施例中，p為1至6。在一些實施例中，p為1至4。在一些實施例中，p為2至4。在一些實施例中，p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些實施例中，p為1、2、3或4。
本揭示內容亦提供式(IIa)之化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中R、X、L1、L2、L3、L4及A如式(II)所定義，且p為1至20。在一些實施例中，p為1至8。在一些實施例中，p為1至6。在一些實施例中，p為1至4。在一些實施例中，p 為2至4。在一些實施例中，p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些實施例中，p為1、2、3或4。
肽連接子
在一些實施例中，L3為肽連接子。在一些實施例中，L3為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸殘基之肽連接子。在某些實施例中，L3為2、3或4個胺基酸殘基之肽連接子。在某些情況下，L3為肽連接子。
胺基酸殘基可以是天然存在或非天然之胺基酸殘基。術語「天然胺基酸」及「天然存在之胺基酸」係指Ala、Asp、Cys、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp及Tyr。非限制性舉例而言，「非天然胺基酸」(即，不是天然存在之胺基酸)包括高絲胺酸、高精胺酸、瓜胺酸、苯基甘胺酸、牛磺酸、碘酪胺酸、硒代-半胱胺酸、正白胺酸(「Nle」)、正纈胺酸(「Nva」)、β-丙胺酸、L-或D-萘基丙胺酸、鳥胺酸(「Orn」)等。
胺基酸亦包括天然或非天然胺基酸之D-形式。「D-」表示具有「D」(右旋)構型之胺基酸，與天然存在之(「L-」)胺基酸之結構相對。在未指明特定結構之情況下，此項技術中之技藝人士將理解該胺基酸為L-胺基酸。然而，該胺基酸亦可以在D-構型及L-構型之外消旋混合物中。只要該胺基酸之生物學活性得以保 留，天然及非天然胺基酸可以商購(Sigma Chemical Co.,Advanced Chemtech)或使用此項技術中已知方法合成。可以基於殘基之極性、電荷、溶解性、疏水性、親水性和及/或兩親性性質之相似性來進行胺基酸取代。
可以藉由一或多個腫瘤-相關蛋白酶特異性地修改胺基酸殘基序列以使其從所得之肽基衍生藥物-共軛物選擇性酶促裂解。
在某些實施例中，L3是包含至少一個離胺酸或至少一個精胺酸殘基之肽連接子。
在某些實施例中，L3是包含選自離胺酸、D-離胺酸、瓜胺酸、精胺酸、脯胺酸、組胺酸、鳥胺酸及麩醯胺之胺基酸殘基之肽連接子。
在某些實施例中，L3是包含選自纈胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、天冬醯胺、脯胺酸、丙胺酸及白胺酸、色胺酸及酪胺酸之胺基酸殘基之肽連接子。
在某些實施例中，L3是選自纈胺酸-瓜胺酸、脯胺酸-離胺酸、甲硫胺酸-D-離胺酸、天冬醯胺-D-離胺酸、異白胺酸-脯胺酸、苯丙胺酸-離胺酸及纈胺酸-離胺酸之二肽連接子。在某些實施例中，L3是纈胺酸-瓜胺酸。
適用於本揭示內容之許多特定肽連接子分子可以在其選擇性上經設計及優化而用於藉由特殊腫瘤-相關蛋白酶來進行酶促裂解。用於本揭示內容之某些肽連接 子係針對蛋白酶、組織蛋白酶B及D經優化之彼等肽連接子。
親水性自我犧牲型連接子
在本文該等化合物之一些實施例中，X是親水性自我犧牲型連接子。
本揭示內容之化合物採用親水性自我犧牲型間隔基部分，該親水性自我犧牲型間隔基部分將兩個官能部分間隔且共價連接在一起且併入有親水性基團，從而提供化合物更佳之溶解性。在一些實施例中，親水性自我犧牲型間隔基部分將靶向部分及藥物部分連接在一起。一些酶不穩定連接子之增強的相關疏水性可導致藥物共軛物之聚集，尤其是強疏水性藥物。在親水性基團併入連接子中之情況下，藥物共軛物之聚集將減少。
自我犧牲型間隔基可以定義為能夠將兩個間隔之化學部分共價連接成通常穩定的三聯分子之雙官能化學部分，藉由酶促裂解之方式可以自該三聯分子釋放間隔化學部分之一；且在酶促裂解後，可以自發地自該分子之其餘部分裂解以釋放間隔化學部分之另一個。在某些實施例中，X為苄氧羰基。在某些實施例中，X是 其中R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基，或未經取代或經取代之雜環基。
在一些實施例中，本揭示內容提供式(II)之化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中：D為藥物部分；T為靶向部分；R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基，或未經取代或經取代之雜環基；L1為鍵、自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子；L2為鍵、自我犧牲型連接子；其中若L1為自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子，則L2為鍵；其中若L2為自我犧牲型連接子，則L1為鍵；L3為肽連接子；L4為鍵或間隔基；以及A為醯基單元。
亦提供式(IIa)之化合物： 或其鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中D、T、L1、L2、L3、L4及A如式(II)所定義，且p為1至20。在一些實施例中，p為1至8。在一些實施例中，p為1至6。在一些實施例中，p為1至4。在一些實施例中，p為2至4。在一些實施例中，p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些實施例中，p為1、2、3或4。在一些實施例中，p為2。在一些實施例中，p為3。在一些實施例中，p為4。
在某些式(II)或(IIa)之實施例中，R1為氫。在某些情況下，R1為甲基。
藥物部分之釋放是基於胺基苄氧基羰基之自我消去反應。出於說明之目的，使用藥物及結合肽之胺基苄氧基羰基之反應方案如下所示。
方案1
參照方案1，自肽裂解時，胺基苄氧基羰基形成且能經歷自發1,6消去以形成環己-2,5-雙亞胺衍生物及二氧化碳且釋放該藥物。
可選之第二自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子
可選之第二自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子提供另外之連接子用於允許微調該化合物之裂解以釋放藥物部分。
在本文所述化合物中，L1為鍵、自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子；L2為鍵或自我犧牲型連接子；其中若L1為自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子，則L2為鍵；且其中若L2為自我犧牲型連接子，則L1為鍵。因此，存在與親水性自我犧牲型連接子相鄰之可選第二自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子。
在某些實施例中，L1為鍵且L2為鍵。在某些實施例中，L1為自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子，且L2為鍵。在某些實施例中，L1為鍵且L2為自我犧牲型連接子。
在一些實施例中，L1為鍵。在某些實施例中，L1為自我犧牲間隔基或環化自我消去型連接子，其分隔親水性自我犧牲型連接子與藥物部分。在某些實施例中，L1是胺基苄氧基羰基連接子。在某些實施例中，L1選自： ，以及 ，其中n為1或2。
在某些情況下，自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子提供可使用部分可能用於更大範圍之設計。例如，在式(IV)或(IVa)中，連接在親水性自我犧牲型連接子及藥物部分之間的胺基甲酸酯鍵(-O-C(O)-N(H)-)將提供穩定之藥物共軛物，且將易於裂解以提供游離藥物部分。親水性自我犧牲型連接子通常將終止於氧羰基(-O-C(O)-)。若藥物部分具有可以用於 反應以形成胺基甲酸酯基團之胺基-反應性基團，則該(可選)自我犧牲型單元或環化自我消去型連接子不是必需的；但仍可採用。然而，若藥物未含有胺基，而相反含有一些其他活性官能團，則藉由在藥物部分與胺基苄氧基羰基之間包括中間自我犧牲型間隔基或環化自我消去型連接子，此類藥物仍可以併入本實施例之含胺基苄氧基羰基的化合物中。
以下L1之環化自我消去型連接子提供含羥基或含硫基之藥物部分至親水性自我犧牲型連接子之胺基苄氧基羰基之連接： ，以及
本實施例之化合物中之環化自我消去型連接子提供化合物之裂解以釋放藥物部分。相鄰親水性自我犧牲型連接子之消去機制可顯露出L1之胺基。然後，該胺基可以在環化反應中與L1之胺基甲酸酯基團或硫代胺基甲酸酯鍵以及藥物部分進行反應，而釋放含羥基或含硫醇之藥物部分。
在一些實施例中，L2為鍵。在某些實施例中，L2為自我犧牲型間隔基，其分隔親水性自我犧牲型連接子及肽連接子。在某些實施例中，L2是胺基苄氧基羰基連接子。
在某些實施例中，L2選自： ，以及 ，其中n為1或2，
可選間隔基
在一些實施例中，L4為鍵或間隔基。在某些實施例中，L4為鍵。在某些實施例中，L4為間隔基，其可以在藥物部分與靶向部分之間提供間距。
在某些實施例中，間隔基選自烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取 代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、經取代雜環基及雜原子以及其組合。該間隔基在其原子含量中可以是同質或異質的(例如，僅包含碳原子之間隔基或包含碳原子以及在間隔基上存在一或多個雜原子之間隔基)。較佳地，間隔基包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或50個碳原子及0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30個選自氧、氮及硫之雜原子。間隔基亦可為手性或非手性的、直鏈、支鏈或環狀的。
在某些實施例中，L4是選自聚烷二醇、伸烷基、伸烯基、伸炔基及多胺之間隔基。伸烯基之實例包括但不限於：乙烯基(-CH=CH-)、丙炔基(-CH2C=C-)及丁-3-烯-1-基(-CH2CH2C=CH-)。伸烯基之實例包括但不限於：亞乙炔基(-C≡CH)及亞炔丙基(-CH2C≡CH)。
在某些實施例中，L4為間隔基，其包括可以提供連接至肽鍵末端之官能團。官能團，例如C(O)、C(O)-NH、S(O)2及S(O)2-NH，可以提供連接至肽鍵末端。在某些情況下，L4為L4a-C(O)、 L4a-C(O)-NH、L4a-S(O)2、L4a-S(O)2-NH，其中L4a選自聚烷二醇、伸烷基、伸烯基、伸炔基及多胺。在某些情況下，L4為L4a-C(O)，其中L4a選自聚烷二醇、伸烷基、伸烯基、伸炔基或多胺。
在某些實施例中，L4為L4a-C(O)，其中L4a為聚烷二醇。在某些實施例中，L4為L4a-C(O)，其中L4a為聚乙二醇。在某些實施例中，間隔基為式-CH2-(CH2-O-CH2)m-CH2-C(O)-，其中m為整數0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。在某些實施例中，L4是L4a-C(O)，其中L4a為伸烷基。在某些實施例中，L4為L4a-C(O)，其中L4a為C1-10伸烷基、C1-8伸烷基，或C1-6伸烷基。在某些實施例中，L4為L4a-C(O)，其中L4a為C4伸烷基、C5伸烷基或C6伸烷基。在某些實施例中，L4為L4a-C(O)，其中L4a是C5伸烷基。
醯基單元
在本文所述化合物中，A為醯基單元。在某些實施例中，包含硫原子之醯基單元「A」藉由來源於靶向部分之硫原子連接至該靶向部分。在此類情況下，在醯基單元與靶向部分之間形成二硫鍵。
在某些實施例中，A選自 ，以及 其中每個Q2為NH或O，每個q獨立地為1至10之整數，且每個q1獨立地為1至10之整數。在一些實施例中，q為2至5之整數，例如2、3、4或5。在一些實施例中，q1為2至5之整數，例如2、3、4或5。
在某些實施例中，A是，其中Q2 為NH或O且q為整數1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些情況下，q為2至5之數，例如2、3、4或5。
在某些實施例中，A為，其中 Q2為NH或O且q為整數1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些情況下，q為2至5之數，例如2、3、4或5。
在某些實施例中，A選自 ，以及 其中Q2為NH或O。
藥物部分
該等實施例之藥物共軛物對於相應藥物對其有效之通常目的是有效的，且由於靶向部分中固有的將藥物運送至其具有特別益處的所需細胞之能力而具有較好效果。
在該等實施例中使用之較佳藥物是細胞毒性藥物，例如用於癌症治療之那些。此類藥物通常包括：DNA損傷劑、抗代謝物、天然產物以及其類似物。細胞毒性劑之某些類型包括：例如，酶抑制劑，例如二氫葉酸亦原酶抑制劑、胸苷酸合成酶抑制劑，DNA嵌入劑、DNA清除劑、拓撲異構酶抑制劑、蒽環類抗生素家族之藥物、長春花屬藥物、絲裂黴素、博來黴素、細胞毒性核苷、蝶啶家族之藥物，烯二炔、鬼臼毒素、分化誘導劑以及紫杉醇。該等類型之某些有用成員包括：例如胺甲蝶呤、甲胺蝶呤、二氯甲胺蝶呤、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、苯丙胺酸氮芥、環氧長春鹼(leurosine)、異長春鹼(leurosideine)、放線菌素、柔紅黴素、阿黴素、絲裂黴素C、絲裂黴素A、洋紅黴素、胺基蝶呤、他利黴素 (tallysomycin)鬼臼毒素以及鬼臼毒素衍生物如依託泊苷(etoposide)或磷酸依託泊苷、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、紫杉醇、索素帝視黃酸、丁酸、N8-乙醯基亞精胺、喜樹鹼、及其類似物。其他藥物包括尾海兔素及倍癌黴素。
此項技術中技藝人士可以對所需化合物進行化學改性，以便使該化合物之反應更便於製備本揭示內容之共軛物之目的。
在某些實施例中，D為具有化學活性官能團之藥物部分，藥物藉由該化學活性官能團而鍵合至L1或X之方式。在某些情況下，該官能團選自伯胺、仲胺、羥基及巰基。在某些情況下，該官能團為伯胺或仲胺。在某些情況下，該官能團為羥基。在某些情況下，該官能團為巰基。
如上所論述，親水性自我犧牲型連接子通常將終止於氧羰基(-O-C(O)-)。因此，含胺基藥物部分將易於與來自胺基甲酸酯基團之氧羰基反應。在某些實施例中，D為含胺基之藥物部分，其中該藥物藉由胺基基團連接至L1或X。然而，若藥物部分不含胺基，L1之第二自我犧牲型連接子或環化自我消去型連接子可以提供可使用部分可能用於更大範圍之設計。在某些實施例中，D為含羥基或含巰基之藥物部分，其中該藥物經由羥基或巰基基團連接至L1。
代表性之含胺基藥物包括絲裂黴素-C，絲裂黴素-A，柔紅黴素，阿黴素，胺基蝶呤，放線菌素，博萊黴素，9-胺基喜樹鹼，N8-乙醯基亞精胺，1-(2-氯乙基)-1,2-二甲烷磺醯醯肼、他利黴素、阿糖胞苷、尾海兔素及其衍生物。含胺基藥物亦包括未天然地含有胺基基團之藥物之胺基衍生物。在某些實施例中，D為倍癌黴素、尾海兔素、微管溶素、阿黴素(DOX)、紫杉醇或絲裂黴素C(MMC)或其胺基衍生物。
代表性含羥基之藥物包括依託泊苷、喜樹鹼、紫杉醇、埃斯波黴素(esperamicin)、1,8-二羥基-雙環[7.3.1]十三碳-4-9-二烯-2,6-二炔-13-酮、(美國專利號5,198,560)、鬼臼毒素、蛇形菌素(anguidine)、長春新鹼、長春鹼、嗎啉-阿黴素、n-(5,5-二乙醯氧基-戊基)阿黴素、倍癌黴素及其衍生物。
代表性之含巰基之藥物包括埃斯波黴素及6-巰基嘌呤及其衍生物。
在該等實施例中用作藥物之細胞毒性劑的某些組包括下式之藥物：
靶向部分
如本揭示內容所述之靶向部分係指與給定細胞群特異性結合、複合、反應或締合之部分或分子。例如，靶向部分可與給定細胞群(例如，試圖經治療學上處理或以其他方式生物學上修飾之給定細胞群)締合之可接受部分或受體特異性結合、複合、反應或關聯。在本文所述共軛物中，本文所述靶向部分經由連接子連接至在共軛物中的藥物部分。在一些實施例中，靶向部分能夠將藥物部分(例如用於治療目之藥物部分)遞送至靶向部分與其結合、複合、反應或締合之具體靶細胞群。
靶向部分可包括例如大分子量蛋白如例如抗體、小分子量蛋白、多肽或肽及非肽基部分。本文所述蛋白、多肽或肽部分可包括例如轉鐵蛋白、血清白蛋白、表皮生長因子(「EGF」)、蛙皮素、胃泌素、促胃泌素釋放肽、血小板衍生生長因子、IL-2、IL-6、腫瘤生長因子(「TGF」)如TGF-a及TGF-P、牛痘生長因子(「VGF」)、胰島素及胰島素樣生長因子I及II。非肽基部分可包括例如碳水化合物、凝集素及低密度脂蛋白之 載脂蛋白。在某些實施例中，蛋白質、抗體、多肽或肽係指其未修飾形式，其為已經修飾以用於本文所述共軛物中，如用於鍵合至本文所述共軛物中連接子或部分之形式。
在一些實施例中，靶向部分為抗體(或抗體部分或抗體靶向部分)。在一些實施例中，靶向部分包含抗體。在一些實施例中，靶向部分包含巰基(-SH)基團(例如，游離之反應性巰基(-SH)基團)或可修飾以包含此類巰基基團。在一些實施例中，靶向部分包含具有巰基基團(例如，游離反應性巰基基團)之抗體。在一些實施例中，靶向部分包含游離硫醇基團如具有游離硫醇基團之抗體，或可經修飾以含有此類硫醇基團。在一些實例中，包含巰基基團或硫醇基團之靶向部分經由巰基基團中之硫原子而鍵合至連接子。
在一些實施例中，靶向部分(例如，抗體靶向部分)具有用於連接至藥物部分之一或多個連接位點。例如，靶向部分T(例如，抗體)可具有多個用於連接至連接子-藥物部分(例如A-L4-L3-L2-X-L1-D，其中A適於鍵合至靶向抗體之巰基基團)之位點(例如，多個巰基基團)。在一些實施例中，靶向部分可具有1至20個連接位點。在一些實施例中，靶向部分可具有1至20個、1至10個、1至8個、1至6個、1至4個、2至8個、2至6個或2至4個連接位點。在一些實施例中，靶向部分具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19、20個連接位點。在一些實施例中，靶向部分具有1、2、3、4、5、6、7或8個連接位點。在一些實施例中，靶向部分具有2個連接位點。在一些實施例中，靶向部分具有1個連接位點。在一些實施例中，靶向部分具有4個連接位點。在一些情況下，某些可能之連接位點可能不能用於鍵合至藥物部分。因此，靶向部分T中之連接位點之數目可導致具有比可能的連接位點之數目更小數目之藥物部分的藥物共軛物。在一些實施例中，一或多個連接位點可用於鍵合藥物部分。例如，抗體靶向部分可在抗體之每個鏈上具有一個或兩個可用於經由連接子鍵合至藥物部分之巰基基團。
在一些實施例中，靶向部分為抗或抗體靶向部分。本文所述抗體係指藉由位於免疫球蛋白分子之可變區中之至少一個抗原識別位點，能夠特異性結合至靶如碳水化合物、多核苷酸、類脂、多肽等之免疫球蛋白分子。如本文所用，術語「抗體」不僅涵蓋完整的多株或單株抗體，亦涵蓋其抗原-結合片段(如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、單鏈(ScFv)、其突變體、包含抗體部分的融合蛋白及包含抗原識別位點的免疫球蛋白分子之任何其他修飾構型。抗體包括任何類別之抗體，如IgG、IgA或IgM(或其亞類)，且抗體不必是任何特定類別。取決於其重鏈之恆定域之抗體胺基酸序列，免疫球蛋白可歸屬於不同類別。存在5種主要類別之免疫球蛋白IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且該等中之若干個可進一步分成亞類(同種 型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。對應於不同類別之免疫球蛋白之重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ及μ。不同類別之免疫球蛋白之亞單元結構及三維構型是熟知的。
在本文所述靶向部分(或抗體靶向部分)中包括或使用之抗體可涵蓋單株抗體、多株抗體、抗體片段(例如，Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、Fc等)、嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體(例如，完全之人類抗體)、單鏈(ScFv)、雙特異性抗體、多特異性抗體、其突變體、包含抗體部分之融合蛋白及包含具有所需特異性之抗原識別位點之免疫球蛋白分子的任何其他修飾構型。抗體可以是小鼠、大鼠、駱駝、人類或任何其他來源(包括人類化抗體)。在一些實施例中，用於本文所述靶向部分(或抗體靶向部分)之抗體為以下中之任一個：具有由該抗體之至少一個高變區(HVR)或互補決定區(CDR)區域賦予之與多肽有親和力之雙特異性抗體、多特異性之、單鏈之、雙官能之及嵌合之及人類化之分子。用於本揭示內容之抗體亦包括單結構域抗體，該等單結構域抗體不是抗體重鏈之可變域，亦不是抗體輕鏈之可變域。Holt等，Trends Biotechnol.21：484-490,2003。此項技術中中亦已知製備包含抗體重鏈之可變域或抗體輕鏈之可變域之方法，該可變域含有源自抗體之六個天然存在的HVR或CDR中之三個的結構域抗體。參見例如Muyldermans,Rev.Mol.Biotechnol.74：277-302,2001。
在一些實施例中，在本文所述靶向部分(或抗體靶向部分)中包括或使用之抗體為單株抗體。如本文所用，「單株抗體」係指來自大致上均質的抗體之抗體，即除可以少量存在之可能天然存在之突變之外，構成所述群體之個別抗體是相同的。此外，與通常包括針對不同決定簇(抗原決定基)之不同抗體之多株抗體之製備相比，單株抗體不是分離抗體之混合。修飾語「單株」指示抗體是自實質上均質的抗體群體獲得之特性，且不應解釋為需要藉由任何特定方法來產生該抗體。例如，用於本揭示內容所用之單株抗體可藉由最初由Kohle及Milstein，1975，Nature,256：495描述之雜交瘤方法製備，或可藉由諸如美國專利號4,816,567中所述重組DNA方法製備。使用例如McCafferty等，1990,Nature,348：552-554中描述之技術，亦可自所產生之噬菌體文庫中分離單株抗體。
在一些實施例中，在本文所述靶向部分(或抗體靶向部分)中包括或使用之抗體為嵌合抗體。如本文所用，嵌合抗體係指具有第一物種抗體之可變區或可變區之一部分及第二物種之恆定區之抗體。完整之嵌合抗體包含嵌合輕鏈之兩個副本及嵌合重鏈之兩個副本。嵌合抗體之產生在此項技術中中是已知的(Cabilly等，(1984),Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：3273-3277；Harlow及Lane(1988),Antibodies：a Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory)。通常，在該等嵌合抗體中，輕鏈及重鏈兩者之可變區模擬衍生自哺乳動物中的一種的之抗體的可變區，而恆定部分與來源自另一物種的之抗體之序列同源。此類嵌合形式之一個明顯優點為，例如，使用易於獲得之雜交瘤或來自非人宿主生物之B細胞，可變區可方便地來源自現有已知來源，與來源有例如，人細胞製備物之恆定區組合。在可變區具有易於製備且特異性不受它之來源影響之同時，恆定區來自人，當注射抗體時，來自人之恆定區比非人來源之恆定區不易引起對人受試者之免疫反應。然而，該定義不限於此具體實例。
在一些實施例中，在本文所述靶向部分(或抗體靶向部分)中包括或使用之抗體為人類化抗體。如本文所用，人類化抗體係指是含有最少的源於非人免疫球蛋白之序列的非人(例如小鼠)抗體之形式，該等抗體形式是特異性嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈、或其片段(如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或抗體之其他抗原結合亞序列)。在很大程度上，人類化抗體是人免疫球蛋白(受體抗體)，在該等蛋白中，來自受體之HVR或CDR之殘基由來自具有期望特異性、親及性及能力的、非人物種(供體抗體)如小鼠、大鼠或兔之HVR或CDR的殘基替換。在有些情況下，人免疫球蛋白之Fv構架區(FR)殘基由相應非人殘基替換。此外，人類化抗體可以包含既不存在於受體抗體亦不存在於引入的HVR或CDR或構架序列中但被包括在人類化抗體中以進一步改善及優化抗體之性能之 殘基。通常，該人類化抗體將包含至少一個且通常兩個可變域之大致全部，其中全部或大致全部之HVR或CDR區對應於非人免疫球蛋白之彼等HVR或CDR區且全部或大致全部之FR區為人免疫球蛋白共有序列之彼等FR區。人類化抗體較佳地亦可以包含免疫球蛋白恆定區或域之至少一部分(Fc)，通常為人免疫球蛋白之一部分。抗體可以具有按照WO 99/58572所述修飾之Fc區。其他人類化抗體形式具有相對於原始抗體發生了改變之一或多個HVR或CDR(一個、兩個、三個、四個、五個、六個)，該等一或多個HVR或CDR亦稱作「衍生自」原始抗體之一或多個HVR或CDR的一或多個HVR或CDR。
在一些實施例中，在本文所述靶向部分(或抗體靶向部分)中包括或使用之抗體為人抗體。如本文所用，人抗體係指具有與人產生之抗體之胺基酸序列相對應之胺基酸序列之抗體，及/或使用此項技術中已知製備人抗體之任何技術製備之抗體。本文所用人抗體包括包含至少一條人重鏈多肽或至少一條人輕鏈多肽之抗體。一種此類實例為包含小鼠輕鏈及人重鏈多肽之抗體。人抗體可以使用此項技術中已知的各種技術製備。一個實施例中，自噬菌體文庫選擇人抗體，其中噬菌體文庫表現人抗體(Vaughan等，1996,Nature Biotechnology,14：309-314；Sheets等，1998,PNAS,(USA)95：6157-6162；Hoogenboom及Winter,1991,J. Mol.Biol.,227：381；Marks等，1991,J.Mol.Biol.,222：581)。人抗體亦可以藉由將人免疫球蛋白基因座引入轉基因動物，例如，內源性免疫球蛋白基因已經部分或完全被失活之小鼠，而製備。該方法描述於美國專利號5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；及5,661,016中。或者，人抗體可以藉由使產生抗靶抗原之抗體之人B淋巴細胞(此類B淋巴細胞可以自個體回收或者可以已經在活體外免疫)永生化來製備。參見例如Cole等，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985)；Boerner等，1991,J.Immunol.,147(1)：86-95；及美國專利號5,750,373。
人表皮生長因子2蛋白質，HER2(ErbB2)為已知在發育及瘤形成兩者中起重要作用之受體酪胺酸激酶。在一些實施例中，在本文所述靶向部分(或抗體靶向部分)中包括或使用之抗體特異性結合至HER2。在一些實施例中，抗HER2抗體為單株或人類化抗體。目前使用人類化單株抗-HER2抗體曲妥單抗(HERCEPTIN®)治療HER2陽性癌症。在一些實施例中，在本文所述靶向部分中包括或使用之抗體為曲妥單抗。包括帕妥珠單抗(PERJETA®)及馬帕木單抗之其他抗HER2抗體，在此項技術中亦是已知的。在一些實施例中，在本文所述靶向部分中包括或使用之抗體為帕妥珠 單抗。在一些實施例中，在本文所述靶向部分中包括或使用之抗體為馬帕木單抗。
在一些實施例中，抗HER2抗體包含輕鏈可變區及/或重鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：7之一個、兩個或三個HVR(或CDR)，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：8之一個、兩個或三個HVR(或CDR)。在一些實施例中，抗體包含輕鏈可變區及/或重鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：7之三個HVR(或CDR)，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：8之三個HVR(或CDR)。在一些實施例中，抗體包含輕鏈可變區及/或重鏈可變區，該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO：7之序列至少約85%、至少約86%、至少約87%、至少約88%、至少約89%、至少約90%、至少約91%、至少約92%、至少約93%、至少約94%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、或至少約99%相同之胺基酸序列，該重鏈可變區包含與SEQ ID NO：8之序列至少約85%、至少約86%、至少約87%、至少約88%、至少約89%、至少約90%、至少約91%、至少約92%、至少約93%、至少約94%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、或至少約99%相同之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含胺基酸序列SEQ ID NO：7之輕鏈可變區及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO：8之重鏈可變區。
在一些實施例中，抗HER2抗體包含輕鏈可變區及/或重鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：12之一個、兩個或三個HVR(或CDR)，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：13之一個、兩個或三個HVR(或CDR)。在一些實施例中，抗體包含輕鏈可變區及/或重鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：12之三個HVR(或CDR)，該重鏈可變區包含SEQ ID NO：13之三個HVR(或CDR)。在一些實施例中，抗體包含輕鏈可變區及/或重鏈可變區，該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO：12之序列至少約85%、至少約86%、至少約87%、至少約88%、至少約89%、至少約90%、至少約91%、至少約92%、至少約93%、至少約94%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、或至少約99%相同之胺基酸序列，該重鏈可變區包含與SEQ ID NO：13之序列至少約85%、至少約86%、至少約87%、至少約88%、至少約89%、至少約90%、至少約91%、至少約92%、至少約93%、至少約94%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、或至少約99%相同之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含胺基酸序列SEQ ID NO：12之輕鏈可變區及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO：13之重鏈可變區。
在一些實施例中，抗HER2抗體包含輕鏈可變區及/或重鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO：14之一個、兩個或三個HVR(或CDR)，所述重鏈 可變區包含SEQ ID NO：15之一個、兩個或三個HVR(或CDR)。在一些實施例中，抗體包含輕鏈可變區及/或重鏈可變區，所述輕鏈可變區包含SEQ ID NO：14之三個HVR(或CDR)，所述重鏈可變區包含SEQ ID NO：15之三個HVR(或CDR)。在一些實施例中，抗體包含輕鏈可變區及/或重鏈可變區，所述輕鏈可變區包含與SEQ ID NO：14之序列至少約85%、至少約86%、至少約87%、至少約88%、至少約89%、至少約90%、至少約91%、至少約92%、至少約93%、至少約94%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、或至少約99%相同之胺基酸序列，所述重鏈可變區包含與SEQ ID NO：15之序列至少約85%、至少約86%、至少約87%、至少約88%、至少約89%、至少約90%、至少約91%、至少約92%、至少約93%、至少約94%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、或至少約99%相同之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含胺基酸序列SEQ ID NO：14之輕鏈可變區及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO：15之重鏈可變區。
人κ(kappa)輕鏈恆定域序列(SEQ ID NO.1)
人IgG1重鏈恆定域序列(SEQ ID NO.2)
人IgG2重鏈恆定域序列(SEQ ID NO.3)
人IgG3重鏈恆定域序列(SEQ ID NO.4)
人IgG4重鏈恆定域序列(SEQ ID NO.5)
hIgG4-S228P之胺基酸序列(SEQ ID NO.6)
曲妥單抗(HERCEPTIN ® ，Roche公司)輕鏈可變區之胺基酸序列(SEQ ID NO.7)
曲妥單抗(HERCEPTIN ® ，Roche公司)重鏈可變區之胺基酸序列(SEQ ID NO.8)
包含人κ恆定域之曲妥單抗(HERCEPTIN ® ，Roche公司)輕鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO.9)
包含人IgG1恆定域之曲妥單抗(HERCEPTIN ® ，Roche公司)重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO.10)
包含人IgG4-S228P恆定域之曲妥單抗(HERCEPTIN ® ，Roche公司)重鏈之胺基酸序列(SEQ ID NO.11)
帕妥珠單抗(PERJETA ® ，Roche公司)輕鏈可變區之胺基酸序列(SEQ ID NO.12)
帕妥珠單抗(PERJETA ® ，Roche公司)重鏈可變區之胺基酸序列(SEQ ID NO.13)
馬帕木單抗(Macrogenics公司)輕鏈可變區之胺基酸序列(SEQ ID NO.14)
馬帕木單抗(Macrogenics公司)重鏈可變區之胺基酸序列(SEQ ID NO.15)
在一些實施例中，對本文所述靶向部分所包括或使用之抗體進行修飾。在一些實施例中，該修飾為工程化之半胱胺酸取代。
在一些實施例中，工程化之半胱胺酸替換發生在抗體之IgG重鏈上。在一些實施例中，工程化之半胱胺酸替換發生在抗體之IgG重鏈上之特定位置處。在一些實施例中，IgG重鏈上具有工程化之半胱胺酸替換之胺基酸位置包括(EU編號)118-215、234、235、236、237、238、239、246、248、249、254、265、267、269、270、273、276、278、279、282、283、284、286、287、289、292、293、294、297、298、299、300、302、303、312、314、315、318、320、324、326、327、330、332、333、334、335、336、337、339、341-447。以上揭示之胺基酸位置在US 2012/0148580 A1；WO 2013/093809 A1；US 2009/0258420 A1；US 7521541 B2；US 7855275 B2；US 2011/0137017 A1；US 2012/0213705 A1；US 2011/0033378 A1；US 8455622 B2中有所描述，該等專利以引用方式整體併入本文。IgG重鏈上可為用於位點特異性共軛之工程化之半胱胺酸的另外位置包括(EU編號)121、122、124、125、126、129、159、187、188、190、191、193、197、199、201、202、203、205、207、208、209、211、212、215、295、296、301。
在一些實施例中，工程化之半胱胺酸替換發生在抗體之IgG輕鏈上。在一些實施例中，工程化之半胱胺酸替換發生在抗體之IgG輕鏈上的特定位置處。在一些實施例中，IgG輕鏈上可具有工程化之半胱胺酸替換之胺基酸位置包括(Kabat編號)108-211，如WO 2013/093809 A1；US 2009/0258420 A1；US 7855275 B2；US 8455622 B2中所述，該等專利以引用方式整體併入本文。IgG輕鏈上可為用於位點特異性共軛之工程化之半胱胺酸的另外位置包括(Kabat編號)112、114、115、116、147、195、199、200、201、202、203、206、207、208、209、210。
治療應用
在一些實施例中，本揭示內容提供了一種藉由向細胞投與足夠致死量之本文所論述之化合物來殺滅細胞的方法。在一些實施例中，殺滅細胞為癌細胞。在一些實施例中，細胞為乳腺癌細胞或胃癌細胞或卵巢癌細胞。在一些實施例中，用於殺滅細胞的目前揭示之方法可在活體外執行。在一些實施例中，用於殺滅細胞之方法可在活體內執行。
在一些實施例中，本文所論述之化合物可作為治療受試者之疾病或疾患治療方案之一部分以有效劑量來投與。在一些實施例中，本揭示內容提供了一種用於治療需要治療之個體中癌症之方法，該方法包括向個體投與有效劑量之本文所揭示的化合物。在一些實施例中，取決 於以上所論述之投與模式及因素，以一或多個劑量投與，有效劑量在約0.001mg/kg至約1000mg/kg、約0.01mg/kg至約750mg/kg、約0.1mg/kg至約500mg/kg、約1.0mg/kg至約250mg/kg、約10.0mg/kg至約150mg/kg之間變化，持續一天或若干天或許多天。
在一些實施例中，本揭示內容之化合物可與其他治療化合物組合投與。在一些實施例中，其他治療化合物為抗癌藥物或化學治療劑。此項技術中一般技藝人士熟悉眾多癌化學治療劑。在一些實施例中，本揭示內容之化合物可與其他形式之癌症治療如(但不限於)放射治療組合來投與。
在一些實施例中，目前揭示之治療癌症之方法的使用產生有利或期望的臨床結果，包括但不限於降低癌細胞之增殖(或破壞癌細胞)、減少由該疾病引起之症狀、增加患有該疾病之該等患者的生活質量，及/或延緩疾病之發展。如對此項技術中技藝人士顯而易見，足夠或顯著的延緩實際上涵蓋預防，因為個體尚未發展成癌症。例如，可延緩晚期癌症如癌細胞轉移之發展。
在一些實施例中，本文所述化合物之靶向部分特異性地結合至癌細胞。癌-結合靶向部分之例示性但非限制性實例包含抗CD20抗體、抗CD30抗體及抗HER2抗體。在另外的實施例中，本文所述化合物之藥物部分為有效治療癌症之藥物。此類藥物之非限制性實例包括絲裂 黴素-C、絲裂黴素-A、柔紅黴素、阿黴素、胺喋呤、放線菌素、博萊黴素、9-胺基喜樹鹼、N8-乙醯基亞精胺、1-(2-氯乙基)-1,2-二甲烷磺醯基肼、他利黴素、阿糖胞苷、尾海兔素及其衍生物。
提供以下實例說明但不限制本揭示內容之效用。
實例1 用於實例2之材料及方法 合成連接子-藥物
化合物Tap-18H之合成示於以下方案中。中間體化合物M及O之合成亦示於以下方案中。
化合物TAP-18H之合成
化合物M之合成
化合物O之合成
參見化合物Tap-18H之合成方案，將PCl5或EDCI及NiPr2Et之DMF溶液，或2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪之CH2CI2溶液及N-甲基嗎啉用作偶合劑，用N-甲基哌嗪縮合縮合可商購獲得之4-硝基苯基乙醛酸以產生期望之酮醯胺。在典型程序中，在連續攪拌下，在0℃-5℃下，向2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(5mmol)之CH2Cl2(20ml)溶液添加N-甲基嗎啉(15mmol)。在30-40分鐘後形成白色懸浮液，且向此混合物添加4-硝基苯基乙醛酸之CH2Cl2溶液(10ml)，從而導致形成澄清溶液。在將混合物攪拌1小時後，在室溫下添加N-甲基哌嗪(5mmol)。在完成反應(TLC，10分鐘)後，用10%NaHCO3水溶液(2×10ml)之後用H2O(3×10ml)洗滌混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下去除溶劑，提供藉由再結晶或柱層析(石油醚：乙酸乙酯=8：2)進一步純化之粗產物。
在THF或DIBAL-H或硼氫化鈉之存在下，酮醯胺化合物由由0.5當量之LiAlH4進一步亦原以產 生硝基化合物C。[B.P.Bandgar及S.S.Pandit,Tetrahedron Letters 44(2003)3855-3858]藉由在室溫下用SnCl2處理或將Pd/C(10%w/w)用作催化劑在甲醇中催化氫化，將硝基化合物C亦原為苯胺化合物I，持續約6-11小時，產率為65%-81%。使用具有RB04-50反應器B之MultiMaxIR系統，藉由以下程序可獲得該苯胺化合物I。初始用35ml甲醇、0.03mg10%Pd/C及0.0252mol硝基化合物C填充反應器，且在反應器中添加氫，至壓力高達6.3巴(H2，常量)。
參考化合物M之合成方案，用N-羥基琥珀醯亞胺及EDAC-HCl之DCM溶液或N-羥基琥珀醯亞胺及EDC之DCM溶液處理Boc保護的L-纈胺酸，而得到琥珀醯亞胺酯。用L-瓜胺酸及CH3CN、H2O、NaHCO3處理此類活化酯以提供Boc保護化合物M。
參考化合物Tap-18H之合成方案，藉助於在室溫下DCC/HOBt的DMF溶液或使用PS-碳二亞胺，苯胺化合物I與Boc保護的化合物M偶合，持續32小時以得到化合物N(產率78-82%)，在反應中，在兩當量PS-碳二亞胺及1.7當量HOBt的DCM溶液之存在下，自100mg化合物M及1.5當量苯胺化合物I開始進行化合物N之合成，持續24小時。LC/MS分析展示了具有期望質量之峰及約50%-60%轉化率。
然後，偶合產物化合物N與4-硝基苯基氯甲酸酯在2,6-二甲吡啶之DCM溶液之存在下，在室溫下 反應8小時以獲得碳酸鹽化合物P，LC/MS展示了具有期望質量之峰。在HOAt及Et3N之DMF溶液之存在下，用單甲基尾海兔素10處理碳酸鹽化合物P導致形成化合物Q。
參考化合物O之合成方案，用馬來酸酐之DMF溶液處理β-丙胺酸，且如此獲得之酸與N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)在DCC偶合劑下反應得到NHS-酯。藉由用TFA處理去除可商購獲得的t-boc-N-醯胺基-dPEG4-酸中之BOC保護基團，得到胺之TFA鹽，該胺之TFA鹽與先前合成之NHS酯反應。分離如此獲得之羧酸且使用EDCI，該羧酸與N-羥基琥珀醯亞胺偶合以提供NHS酯化合物O。
參考化合物Tap-18H之合成方案，使用TFA去除化合物Q中之Boc-基團，且游離胺與NHS酯偶合。無水乙腈中之化合物O及NaHCO3在室溫下12-36小時以產生最終產物Tap-18H，其中產率35-45%。
第1圖展示了Tap-18H之NMR光譜。
化合物TAP-18Hr1之合成
使用以下展示之式合成Tap-18Hr1。第2圖展示了Tap-18Hr1之NMR光譜。
化合物TAP-18Hr2之合成
使用以下展示之式合成Tap-18Hr2。第3圖展示了Tap-18Hr2之NMR光譜。
細胞系
在用10%FBS(HyClone，目錄號SH30071.03)、100U/mL青黴素/100μg/mL鏈黴素(GIBCO，目錄號15140)補充之McCoy's 5A培養基(經改良)(GIBCO，目錄號16600)中培養人卵巢癌細胞SKOV-3(ATCC，目錄號HTB-77)。在用10%FBS(HyClone，目錄號SH30071.03)、100U/mL青黴素/100μg/mL鏈黴素(GIBCO，目錄號15140)補充之Leibovitz's L-15培養基(GIBCO，目錄號11415)中培養人乳腺癌細胞MDA-MB-453(BCRC，目錄號60429)。在用10%FBS(HyClone， 目錄號SH30071.03)、100U/mL青黴素/100μg/mL鏈黴素(GIBCO，目錄號15140)補充之Dulbecco's MEM培養基(GIBCO，目錄號11965)中培養人乳腺癌細胞JIMT-1(DSMZ，目錄號ACC 589)。在用10%FBS(HyClone，目錄號SH30071.03)、100U/mL青黴素/100μg/mL鏈黴素(GIBCO，目錄號15140)補充之RPMI培養基1640(GIBCO，目錄號22400)中培養人胃癌細胞NCI-N87(CCRC，目錄號60217)及人T白血病細胞Jurkat(BCRC，目錄號60424)。
試劑
DTT及DTPA獲自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)。TCEP獲自Acros(Morris Plains,NJ)。DTNB獲自Thermo Scientific(Rockford,IL)。磷酸鈉、硼酸鈉及氯化鈉獲自J.T.Baker(Center Valley,PA)。半胱胺酸獲自Alfa Aesar(Ward Hill,MA)。
抗-HER2-半胱胺酸變體之產生
使用定點突變法，將半胱胺酸殘基引入到人類化抗-HER2抗體(輕鏈為SEQ ID NO.9且重鏈為IgG1之SEQ ID NO.10或IgG4之SEQ ID NO.11)。簡而言之，藉由重疊PCR執行突變。藉由併入核苷酸改變之引子，可引入所希望鹼基中之特異性改變。隨著引子延伸，在所得擴增子中產生突變。突變位置及對應毗鄰序列在下表3中列出。
製備穩定之表現抗-HER2-半胱胺酸之變體之細胞系
抗-HER2-半胱胺酸(抗-HER2-Cys)變體(表1)在Flp-In CHO細胞(Invitrogen，目錄號R708-07)中穩定表現且產生。將半胱胺酸取代之抗體變體之DNA序列插入pcDNA5/FRT載體(Invitrogen，目錄號V6010-20)，且在由提供商提供之標準程序後與pOG44(Invitrogen，目錄號 V6005-20)共轉染。收集所建立細胞系之培養上層清液，且用蛋白A瓊脂糖凝膠珠(GE Healthcare，目錄號175280-04)純化。使用SDS-PAGE及尺寸排阻層析法兩者分析純化之蛋白以確保抗體之質量。
抗-HER2-IgG1抗體之習知共軛
在37℃下，用約1.55當量TCEP之pH 8的0.025M硼酸鈉、0.025M NaCl、1mM DTPA溶液亦原抗-HER2-IgG1(輕鏈為SEQ ID NO.9，重鏈為SEQ ID NO.10)抗體，持續2小時。使用280nm下1.48的吸光度值，量化1.0mg/mL溶液之蛋白濃度，且使用145,532g/mol之分子量測定該溶液之莫耳濃度。使用DTNB藉由滴定法測定所產生之mAb-半胱胺酸硫醇之濃度。通常獲得3.0硫醇/mAb。用1.2莫耳之馬來醯亞胺基己醯基-藥物/mAb半胱胺酸硫醇或馬來醯亞胺-藥物(Tap18Hr1,Tap-18Hr1)/mAb-半胱胺酸硫醇烷基化部分亦原的抗體。在4℃下將烷化反應進行12~16小時。使用半胱胺酸(1mM最終)淬滅任何未反應的、多餘的馬來醯亞胺基己醯基-藥物或馬來醯亞胺-藥物。Tap18Hr1共軛混合物由pH為7.0的結合緩衝液、10mM磷酸鈉、10mM NaCl、5%DMSO第一次稀釋5倍，且施加到1mL羥基磷灰石/20mg名稱為抗-HER2/Tap18Hr1的共軛抗體的加載容量的羥基磷灰石柱(Macroprep陶瓷I型40μm，BioRad，Hercules，CA)。使用5柱體積之結合緩衝液，對柱先 前進行平衡。在施加樣本後，使用3柱體積之結合緩衝液洗滌柱，且然後用5柱體積之pH 7.0的10mM磷酸鈉、10mM NaCl對柱進行平衡。然後，使用pH 7.0的200mM磷酸鈉、10mM NaCl溶離結合之ADC。在溶離後，使用HiPrepTM 26/10脫鹽柱(可選地)，將緩衝液改變為Dulbecco’s磷酸緩衝鹽水。
抗-HER2-Cys變體之位點特異性共軛
為了特異性地共軛引入的半胱胺酸上之連接子有效載荷Tap18Hr1(Tap-18Hr1)，使用亦原/氧化程序。為了去除可能在培養條件下發生之引入的半胱胺酸位點上之半胱胺酸或谷胱甘肽，在37℃下，首先使用10-15倍莫耳過量TCEP(Acros Organics，目錄號：363830100)，在包含1mM DTPA(Sigma-Aldrich，目錄號：D6518)之PBS(Gibco®，目錄號21600-069)中處理抗-HER2-Cys變體，持續2~5小時。在去除多餘TCEP後，然後使用比抗體過量20~70倍莫耳之去氫抗壞血酸(DHA)(Sigma-Aldrich，目錄號261556)再次氧化抗體，在室溫下持續3~5小時或在4℃下持續3~16小時以確保再次形成鏈間二硫鍵。將樣本緩衝交換到PBS中。然後，添加馬來醯亞胺-連接的藥物有效載荷(Tap18Hr1)，以與經處理之抗體上之游離-硫醇反應。使用N-乙醯基-L-半胱胺酸(Sigma-Aldrich，目錄號：A7250)淬滅多 餘有效載荷且使用CHT陶瓷羥基磷灰石(BioRad，目錄號：157-0040)純化共軛抗體。
藉由反相HPLC分析測定藥物抗體比率(DAR)
在HPLC分析之前，用6M鹽酸胍及20mM DTT處理共軛樣本，在50℃下加熱15分鐘。將100μg經處理之共軛樣本施加至PLRP-S柱(2.1×150mm，8μm，1000Å，Agilent)。流速為0.8mL/min且柱溫度為80℃。溶劑A為0.05%三氟乙酸之mini-Q水溶液且溶劑B為0.04%三氟乙酸之乙腈溶液。該方法由以下組成：3ml 25%B等強度溶離、25ml 50%B線性梯度溶離、2ml 95%B線性梯度溶離、1ml 25%B線性梯度溶離及2ml 25%B等強度溶離。使用未共軛抗體(L0及H0)進行峰指認。藉由其溶離時間及UV光譜指認H1及H2(A248/280比率隨藥物加載的增加而增加)。
抗-HER2抗體及Tap18Hr1共軛物到癌細胞之鍵合
將細胞以每孔1×105之密度接種在V形底96孔板中且用100μl指出濃度之未共軛Ab或ADC孵育。在4℃下孵育60~90分鐘後，使用200μl FACS緩衝液(包含1%FBS之1×PBS)洗滌一次，使用100μl之1μg/ml山羊F(ab')2-抗-人IgG(H+L)-RPE(Southern Biotech，目錄號2043-09)之FACS緩衝液染色，且然後在4℃下孵育30~60分鐘。用FACS 緩衝液將細胞洗滌一次且藉由流動式細胞測量術(BD LSR，BD Life Sciences)分析。
活體外細胞毒性試驗：WST-1試驗
將SKOV-3細胞以5×103個細胞/孔、MDA-MB-453及JIMT-1以2×104個細胞/孔、NCI-N87以4×104個細胞/孔及Jurkat以2.5×104個細胞/孔接種在96孔微量滴定板上。以指出濃度，以最終容積200μL/孔，添加抗-HER2/Tap18Hr1或未共軛抗體，重複6次。在37℃及0%CO2下孵育MDA-MB-453細胞，在48小時更新等量培養基。在37℃及5%CO2下孵育SKOV-3、JIMT-1、NCI-N87及Jurkat細胞，持續68-72小時。在孵育後，藉由細胞增殖試劑WST-1(Roche，目錄號11644807001)，按照製造商之說明，檢測細胞存活率。簡而言之，在孵育結束時，清除100μL培養基且添加10μL/孔之WST-1。在最佳顯色後(藉由分光光度計(Molecular Devices(Sunnyvale,CA)，VERSAmax微板讀取器)測量當未處理之對照組之OD450 1時，450nm下之吸光度(OD450值)。獲得重複之平均值且減去背景(培養基對照)。然後根據下式，使用所得OD450值計算抑制%：[OD450溶劑-OD450樣本]/[OD450溶劑]* 100。
腫瘤異種移植模型之ADC治療 經抗-HER2/Tap18Hr1處理之SKOV-3
為了建立皮下異種移植模型，將含25%高濃度Matrigel(BD Biosciences，目錄號354248)之100μLPBS中的1×107個SKOV-3細胞移植到6週大小之雌性C.B-17 SCID小鼠(Lasco,Taipei,Taiwan)之右脅。在腫瘤細胞接種後約2小時，以100μL中3mg/kg，靜脈內注射抗-HER2/Tap18Hr1(標記為第1天)。使用卡尺每週一次或兩次在兩個垂直維度上測量腫瘤體積，且根據公式(0.52*長*寬*寬)計算腫瘤體積。
經抗-HER2/Tap18Hr1處理之MDA-MB-453
為了建立皮下異種移植模型，將含50%高濃度Matrigel(BD Biosciences，目錄號354248)之150μL PBS中的1×107個MDA-MB-453細胞移植到7週大小之雌性C.B-17 SCID小鼠(Lasco,Taipei,Taiwan)之右脅。當平均腫瘤體積達到150mm3時，以100μL中3mg/kg，靜脈內注射抗-HER2/Tap18Hr1(標記為第1天)。使用卡尺每週兩次在兩個垂直維度上測量腫瘤體積，且根據公式(0.52*長*寬*寬)計算腫瘤體積。
使用抗-HER2/Tap18Hr1及位點特異性Tap18Hr1-共軛之抗-HER2半胱胺酸變體處理之NCI-N87
為了建立皮下異種移植模型，將100μL PBS中5×106個NCI-N87細胞移植到7週大小之雌性C.B-17 SCID小鼠(Lasco,Taipei,Taiwan)之右 脅。當平均腫瘤體積達到180mm3時，靜脈內注射共軛抗體之藥物(標記為第1天)。使用卡尺每週一次或兩次在兩個垂直維度上測量腫瘤體積，且根據公式(0.52*長*寬*寬)計算腫瘤體積。
使用抗-HER2/Tap18Hr1及位點特異性Tap18Hr1-共軛之抗-HER2半胱胺酸變體處理JIMT-1
為了建立皮下異種移植模型，將100μL PBS中5×106個JIMT-1細胞移植到6週大小之雌性C.B-17 SCID小鼠(Lasco,Taipei,Taiwan)之右脅。當平均腫瘤體積達到100mm3時，以100μL中3mg/kg，靜脈內注射共軛抗體之藥物一次(標記為第1天)。使用卡尺每週兩次在兩個垂直維度上測量腫瘤體積，且根據公式(0.52*長*寬*寬)計算腫瘤體積。
實例2：基於抗-HER2抗體之抗體藥物共軛物(ADC)對於癌細胞之活體外細胞結合活性 抗-HER2/Tap18Hr1結合能力
評估SKOV-3、NCI-N87、MDA-MB-453及Jurkat細胞中裸抗-HER2及Tap18Hr1-共軛抗體之結合能力。表4中之資料展示了所測試樣本顯著地結合至人HER2-表現細胞系(NCI-N87、SKOV-3及MDA-MB-453)，但未結合至不表現人HER2之Jurkat。此外，裸抗體及藥物-共軛之抗體兩者以可比較的平均螢光強度(MFI)結合至該等細胞。該等結果證實 抗-HER2/Tap18Hr1保持裸抗體之抗原反應性，且有效地結合至HER2表現細胞。
乳腺JIMT-1、胃NCI-N87及卵巢SKOV-3癌細胞中Tap18Hr1-共軛抗-HER2半胱胺酸變體之結合能力
評估乳腺JIMT-1(表5-7)、胃NCI-N87(表8)及卵巢SKOV-3(表9)癌細胞中具有或不具有藥物共軛抗-HER2-IgG1 Cys變體之結合能力。表5-9中之資料表明抗-HER2-IgG1半胱胺酸變體可比較地結合至所有具有抗-HER2-IgG1 Ab之受測試之癌細胞。此外，除了比其他變體顯展示稍低親和力之抗-HER2-S442C-IgG1/Tap18Hr1，位點特異性共軛之抗-HER2-IgG1 ADC亦保持抗原反應性。
* ND：未測得。
* ND：未測得。
* ND：未測得。
表8. 抗-HER2-IgG1變體對胃NCI-N87癌細胞之結合
* ND：未測得。
* ND：未測得。
評估乳腺JIMT-1(表10-11)、胃NCI-N87(表12)及卵巢SKOV-3(表13)癌細胞中具 有或不具有藥物共軛之抗-HER2-IgG4p Cys變體之結合能力。表10-13中資料表明抗-HER2-IgG4p半胱胺酸變體之結合與抗-HER2-IgG4p抗體之結合相當，而與抗-HER2-IgG1抗體之結合相比時更低，從而指示結合活性降低歸因於IgG4同型而非半胱胺酸突變。總而言之，位點特異性共軛抗-HER2-IgG4p ADC保持抗原反應性。與IgG1變體相似，抗-HER2-S442C-IgG4p亦展示了稍低於其他變體之親和力。
* ND：未測得。
* ND：未測得。
* ND：未測得。
表13. 抗-HER2-IgG1、抗-HER2-IgG4p及抗-HER2-IgG4p半胱胺酸變體到卵巢SKOV-3癌細胞之結合
ND：未測得。
實例3：基於抗-HER2抗體之抗體藥物共軛物(ADC)對於癌細胞之活體外細胞毒性效應
評估HER2陽性癌細胞系(NCI-N87、SKOV-3、MDA-MB-453及JIMT-1)及HER2陰性細胞系(Jurkat)中習知共軛抗-HER2抗體(抗-HER2/Tap18Hr1)之活體外細胞毒活性。亦平行測試裸抗體之細胞毒性。在5μg/mL及1.25μg/mL下，雖然抗-HER2裸抗體可在NCI-N87(胃癌細胞)及MBA-MD-453(乳腺癌細胞)中誘導細胞毒性，但習知共軛抗-HER2甚至更有效(表14)。對於JIMT-1(乳腺癌細胞)及SKOV-3(卵巢癌細胞)，僅藥物共軛抗-HER2可在5μg/mL及1.25μg/mL下引起超過50%生長抑制(表14及表15)。在HER2陰性細胞系Jurkat 中未觀察到毒性。該等結果證實Tap18Hr1共軛的抗-HER2將細胞毒性藥物遞送到具有抗原特異性之靶癌細胞。
陰性值指示未檢測到細胞毒性。
亦評估NCI-N87、JIMT-1及SKOV-3細胞中位點特異性共軛抗-HER2-Cys變體之活體外細胞毒性活性。表16和表17展示了抗-HER2半胱胺酸變體之受測試ADC之細胞毒性試驗結果。在5μg/mL及1.25μg/mL下，位點特異性ADC在殺滅HER2陽性 癌細胞(NCI-N87、JIMT-1及SKOV-3)時是有效力的，但在殺滅HER2陰性細胞系(Jurkat)時是無效力的。儘管結合程度稍低，抗-HER2-S442C/Tap18Hr1在抗原表現細胞以及其他半胱胺酸變體中誘導了相似程度之細胞毒性。該等結果證實位點特異性抗-HER2 ADC將細胞毒性藥物遞送到具有抗原特異性之靶癌細胞。
表17：Tap18Hr1共軛抗-HER2-Cys變體之活體外細胞毒性活性
實例4：使用習知共軛抗-HER2處理之SKOV-3異種移植
針對卵巢癌細胞SKOV-3，活體外評估抗-HER2/Tap18Hr1之功效。在腫瘤細胞接種後約兩小時，用媒劑(PBS，100μL)或100μL中3mg/kg之單劑量之ADC靜脈注射處理小鼠(標記為第1天)。由於包括Matrigel之接種體積，將第1天之腫瘤尺寸記錄為100mm3。到第15天，所注射的matrigel被吸收， 同時腫瘤在媒劑組中建立且穩定生長(第4圖)。到第17天，使用抗-HER2/Tap18Hr1之處理來遏止腫瘤生長，且直到第27天，此組中之所有小鼠(5/5)表現出不可檢測之腫瘤。未觀察到毒性，同時兩組體重皆穩定增長。該資料表明，使用單次注射，抗-HER2/Tap18Hr1可有效地抑制在SCID小鼠中移植之抗原陽性腫瘤之生長。
實例5：使用習知共軛抗-HER2處理之MDA-MB-453異種移植
針對乳腺癌細胞MDA-MB-453，活體外評估抗-HER2/Tap18Hr1之功效。當平均接種腫瘤尺寸達到~150mm3時，用PBS(媒劑，100μL)或100μL中3mg/kg之單劑量ADC靜脈注射處理小鼠(標記為第1天)。在第8天，抗-HER2/Tap18Hr1組表現出腫瘤消退，到第11天，平均腫瘤尺寸進一步遏止至<50mm3(第5圖)。在此研究結束時，6個小鼠中3個表現出腫瘤完全消退。在兩組中，小鼠之體重均穩定增加。該資料展示，抗-HER2/Tap18Hr1可有效地抑制在SCID小鼠中移植之抗原陽性腫瘤之生長。
實例6：使用Tap18Hr1習知共軛抗-HER2及位點特異性共軛抗-HER2-Cys變體處理之NCI-N87異種移植
針對胃癌細胞NCI-N87，活體內評估習知共軛抗-HER2/Tap18Hr1之功效。當平均腫瘤尺寸達到~180mm3時，用PBS(100μL中媒劑)或ADC(100 μ中3mg/kg或5mg/kg)靜脈注射處理小鼠兩次(標記為第1天及第22天)。在媒劑組之腫瘤生長且在第15天達到500mm3時(第6圖)，抗-HER2/Tap18Hr1組在第5天表現出延緩之腫瘤生長，到第19天，平均腫瘤尺寸被進一步遏止至<30mm3。在研究結束時，在兩個ADC處理之組中，大多數腫瘤在10mm3以下。在三個組中，小鼠之體重均穩定增加。該資料展示，抗-HER2/Tap18Hr1可有效地抑制在SCID小鼠中移植之抗原陽性腫瘤之生長。
針對胃癌細胞NCI-N87，活體內評估位點特異性共軛抗-HER2-Cys變體之功效。當平均之腫瘤尺寸達到~180mm3，用PBS(媒劑，100μL)或具有相等藥物劑量之ADC(100μL中9.7μg/kg Tap18Hr1)靜脈注射處理小鼠(標記為第1天)。如第7圖中所示，與媒劑組相比，處理小鼠之全部位點特異性共軛之變體展示明顯延緩之腫瘤生長。ADC-處理組中，體重保持未變，且由於腫瘤之重量，媒劑組中體重稍微增加。該資料證實，使用單次注射，位點特異性共軛抗-HER2-Cys變體可有效地抑制在SCID小鼠中移植之抗原陽性腫瘤之生長。
實例7：使用Tap18Hr1習知共軛抗-HER2及位點特異性共軛抗-HER2-Cys變體處理之JIMT-1異種移植
針對已知的賀癌平(Herceptin)之乳腺癌細胞JIMT-1，活體內評估習知共軛抗-HER2/Tap18Hr1 及位點特異性共軛抗-HER2-Cys變體之功效。當平均之腫瘤尺寸達到~100mm3時，用PBS(媒劑對照，100μL)或ADC(100μL中3mg/kg)靜脈注射處理小鼠一次(標記為第1天)。如第8圖中所示，與媒劑組相比，到第7天，所有ADC處理組表現出顯著延緩之腫瘤生長。在所有組中，小鼠之體重均穩定增加。該資料證實，使用單次給藥，不僅習知抗-HER2/Tap18Hr1而且位點特異性共軛抗-HER2-Cys變體皆可有效地抑制在SCID小鼠中移植之HER2陽性腫瘤之生長。

Claims (70)

  1. 一種式(I)之化合物： 或其一鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中：D為一藥物部分；T為一靶向部分，其中T為特異性結合至一人HER2之一抗體；X為一親水性自我犧牲型連接子；L1為一鍵、一自我犧牲型連接子或一環化自我消去型連接子；L2為一鍵或一自我犧牲型連接子；其中若L1為一自我犧牲型連接子或一環化自我消去型連接子，則L2為一鍵；其中若L2為一自我犧牲型連接子，則L1為一鍵；L3為一肽連接子；L4為一鍵或一間隔基；以及A為一醯基單元。
  2. 一種式(II)之化合物： 或其一鹽或其溶劑合物或其立體異構物； 其中：D為一藥物部分；T為一靶向部分，其中T為特異性結合至一人HER2之一抗體；R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基或未經取代或經取代之雜環基；L1為一鍵、一自我犧牲型連接子或一環化自我消去型連接子；L2為一鍵或一自我犧牲型連接子；其中若L1為一自我犧牲型連接子或一環化自我消去型連接子，則L2為一鍵；其中若L2為一自我犧牲型連接子，則L1為一鍵；L3為一肽連接子；L4為一鍵或一間隔基；以及A為一醯基單元。
  3. 一種式(Ia)之化合物： 或其一鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中：p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；D為一藥物部分； T為一靶向部分，其中T為特異性結合至一人HER2之一抗體；X為一親水性自我犧牲型連接子；L1為一鍵、一自我犧牲型連接子或一環化自我消去型連接子；L2為一鍵或一自我犧牲型連接子；其中若L1為一自我犧牲型連接子或一環化自我消去型連接子，則L2為一鍵；其中若L2為一自我犧牲型連接子，則L1為一鍵；L3為一肽連接子；L4為一鍵或一間隔基；以及A為一醯基單元。
  4. 一種式(IIa)化合物： 或其一鹽或其溶劑合物或其立體異構物；其中：p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；D為一藥物部分；T為一靶向部分，其中T為特異性結合至一人 HER2之一抗體；R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基或未經取代或經取代之雜環基；L1為一鍵、一自我犧牲型連接子或一環化自我消去型連接子；L2為一鍵或一自我犧牲型連接子；其中若L1為一自我犧牲型連接子或一環化自我消去型連接子，則L2為一鍵；其中若L2為一自我犧牲型連接子，則L1為一鍵；L3為一肽連接子；L4為一鍵或一間隔基；以及A為一醯基單元。
  5. 如請求項3或4所述之化合物，其中p為1、2、3或4。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之化合物，其中D為一含胺基之藥物部分，其中該藥物經由該含胺基之藥物部分之該胺基與L1或X連接。
  7. 如請求項6所述之化合物，其中D為倍癌毒素、尾海兔素、微管溶素、阿黴素(DOX)、紫杉醇或絲裂黴素C(MMC)或其一胺基衍生物。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之化合物，其中A-L4-L3-L2-X-L1-D為：
  9. 如請求項1至8中任一項所述之化合物，其中L1為一鍵。
  10. 如請求項1至8中任一項所述之化合物，其中L1為一自我犧牲型連接子或一環化自我消去型連接子。
  11. 如請求項10所述之化合物，其中L1為一胺基苄氧基羰基連接子。
  12. 如請求項10所述之化合物，其中L1選自由以下組成之群： ，以及 ，其中n為1或2。
  13. 如請求項10所述之化合物，其中L1選自由以下組成之群： ，以及
  14. 如請求項10至12中任一項所述之化合物，其中L2為一鍵。
  15. 如請求項9所述之化合物，其中L2為一自我犧牲型連接子。
  16. 如請求項15所述之化合物，其中L2為一胺基苄氧基羰基連接子。
  17. 如請求項15所述之化合物，其中L2選自： ，以及 ，其中n為1或2。
  18. 如請求項1至17中任一項所述之化合物，其中L3為1至10個胺基酸殘基之一肽連接子。
  19. 如請求項18所述之化合物，其中L3為2個、3個或4個胺基酸殘基之一肽連接子。
  20. 如請求項1至19中任一項所述之化合物，其中L3為包含至少一個離胺酸或至少一個精胺酸殘基之一肽連接子。
  21. 如請求項18所述之化合物，其中L3為包含選自離胺酸、D-離胺酸、瓜胺酸、精胺酸、脯胺酸、 組胺酸、鳥胺酸及麩醯胺之一胺基酸殘基之一肽連接子。
  22. 如請求項21所述之化合物，其中L3為包含選自纈胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、天冬醯胺、脯胺酸、丙胺酸、白胺酸、色胺酸及酪胺酸之一胺基酸殘基之一肽連接子。
  23. 如請求項18至22中任一項所述之化合物，其中L3為選自纈胺酸-瓜胺酸、脯胺酸-離胺酸、甲硫胺酸-D-離胺酸、天冬醯胺-D-離胺酸、異白胺酸-脯胺酸、苯丙胺酸-離胺酸及纈胺酸-離胺酸之二肽單元。
  24. 如請求項23所述之化合物，其中L3為纈胺酸-瓜胺酸。
  25. 如請求項1-24中任一項所述之化合物，其中L4為一鍵。
  26. 如請求項25所述之化合物，其中L4是一間隔基。
  27. 如請求項26所述之化合物，其中該間隔基為聚烷二醇、伸烷基、伸烯基、伸炔基或多胺。
  28. 如請求項26所述之化合物，其中L4為L4a-C(O)、L4a-C(O)-NH、L4a-S(O)2或L4a-S(O)2-NH，其中每個L4a獨立地為聚烷二醇、 伸烷基、伸烯基、伸炔基或多胺。
  29. 如請求項26所述之化合物，其中L4為L4a-C(O)，其中L4a為聚烷二醇、伸烷基、伸烯基、伸炔基或多胺。
  30. 如請求項26所述之化合物，其中L4為L4a-C(O)，其中L4a為聚烷二醇。
  31. 如請求項26所述之化合物，其中L4為L4a-C(O)，其中L4a為聚乙二醇。
  32. 如請求項26所述之化合物，其中該間隔基為該式-CH2-(CH2-O-CH2)m-CH2-C(O)-，其中m為整數1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。
  33. 如請求項26所述之化合物，其中L4為L4a-C(O)，其中L4a為伸烷基。
  34. 如請求項1至33中任一項所述之化合物，其中A選自由以下組成之群： 其中每個Q2為NH或O，每個q獨立地為1至10之一整數，且每個q1獨立地為1至10之一整數。
  35. 如請求項34所述之化合物，其中A為 其中每個Q2獨立地為NH或O且每個q獨立地為整數1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  36. 如請求項35所述之化合物，其中q為2、3、4或5。
  37. 如請求項1至33中任一項所述之化合物，其中A選自以下之群 其中每個Q2獨立地為NH或O。
  38. 如請求項9至37中任一項所述之化合物，其中D為一含胺基之藥物部分，其中該藥物經由該含胺基之藥物部分之該胺基與L1或X連接。
  39. 如請求項38所述之化合物，其中D為選 自由以下組成之群之倍癌黴素的一胺基衍生物：
  40. 如請求項38所述之化合物，其中D為
  41. 如請求項9至38中任一項所述之化合物，其中A-L4-L3-L2為
  42. 如請求項9至38中任一項所述之化合物，其中A-L4-L3-L2-X-L1-D為：
  43. 如請求項9至38中任一項所述之化合物，其中A-L4-L3-L2-X-L1-D為：
  44. 如請求項9至38中任一項所述之化合物，其中A-L4-L3-L2-X-L1-D為：
  45. 如請求項1至44中任一項所述之化合物，其中該抗-HER2抗體為一人類化抗體、一嵌合抗體、一單株抗體或一人抗體。
  46. 如請求項45所述之化合物，其中該人類化抗-HER2抗體為曲妥單抗。
  47. 如請求項45所述之化合物，其中該單株抗-HER2抗體為帕妥珠單抗。
  48. 如請求項45所述之化合物，其中該單株抗-HER2抗體為馬帕木單抗。
  49. 如請求項1至48中任一項所述之化合物，其中該抗體之重鏈及/或輕鏈之一或多個胺基酸殘基由半胱胺酸殘基替換。
  50. 如請求項49所述之化合物，其中該抗體之Fc區域之一或多個胺基酸殘基由半胱胺酸殘基替換。
  51. 如請求項49所述之化合物，其中使用EU編號，該抗體之該一或多個胺基酸殘基在該輕鏈之位置147、188、200、201及/或206處，及/或在該重鏈之位置155、157、165、169、197、199、209、211及/或442處。
  52. 如請求項49或51中任一項所述之化合物，其中D藉助於該半胱胺酸殘基而連接至T。
  53. 如請求項1-52中任一項所述之化合物，其中該抗-HER2抗體包含一重鏈可變區及一輕鏈可變區，其中(1)該重鏈可變區包含胺基酸序列SEQ ID NO：16-18之三個重鏈CDR，及/或該輕鏈可變區包含胺基酸序列SEQ ID NO：19-21之三個輕鏈CDR；(2)該重鏈可變區包含胺基酸序列SEQ ID NO：22-24之三個重鏈CDR，及/或該輕鏈可變區包含胺基酸序列SEQ ID NO：25-27之三個輕鏈CDR；或(3)該重鏈可變區包含胺基酸序列SEQ ID NO：28-30之三個重鏈CDR，及/或該輕鏈可變區包含胺基酸序列SEQ ID NO：31-33之三個輕鏈CDR。
  54. 如請求項1-52中任一項所述之化合物，其中該抗-HER2抗體包含一重鏈可變區及一輕鏈可變區，其中(1)該重鏈可變區包含胺基酸序列SEQ ID NO：8，及/或該輕鏈可變區包含胺基酸序列SEQ ID NO：7；(2)該重鏈可變區包含胺基酸序列SEQ ID NO：13，及/或該輕鏈可變區包含胺基酸序列SEQ ID NO：12；(3)該重鏈可變區包含胺基酸序列SEQ ID NO：15，及/或該輕鏈可變區包含胺基酸序列SEQ ID NO：14。
  55. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至54中任一項所述之一化合物或其一鹽或其溶劑合物或其立體異構物；及一醫藥學上可接受的載體。
  56. 一種殺滅細胞之方法，其包括以下步驟：向該細胞投與足以殺滅該細胞之量之如請求項1至54中任一項所述之化合物或其一鹽或其溶劑合物或其立體異構物或其一醫藥組成物。
  57. 如請求項56所述之方法，其中該細胞為一癌細胞。
  58. 如請求項57所述之方法，其中該癌細胞為一乳腺癌細胞、胃癌細胞或卵巢癌細胞。
  59. 一種用於治療需要治療之一個體中癌症之方法，該方法包括以下步驟：向該個體投與一有效劑量之如請求項1至54中任一項所述之化合物或其一鹽或其溶劑合物或其立體異構物或其一醫藥組成物。
  60. 如請求項59所述之方法，其中該癌症為乳腺癌、胃癌或卵巢癌。
  61. 一種套組，其包含如請求項1至54中任一項所述之一化合物或其一鹽或其溶劑合物或其立體異構物或其一醫藥組成物。
  62. 一種製備式(II)之一化合物或其一鹽或其 溶劑合物或其立體異構物之方法： 其中：D為一藥物部分；T為一靶向部分，其中T為特異性結合至一人HER2之一抗體；R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基或未經取代或經取代之雜環基；L1為一鍵、一自我犧牲型連接子或一環化自我消去型連接子；L2為一鍵或一自我犧牲型連接子；其中若L1為一自我犧牲型連接子或一環化自我消去型連接子，則L2為一鍵；其中若L2為一自我犧牲型連接子，則L1為一鍵；L3為一肽連接子；L4為一鍵或一間隔基；以及A為一醯基單元；該方法包括以下步驟：使一抗體與化合物Z： 或其一鹽或其溶劑合物或其立體異構物反應。
  63. 一種製備式(IIa)之一化合物或其一鹽或其溶劑合物或其立體異構物之方法： 其中：p為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；D為一藥物部分；T為一靶向部分，其中T為特異性結合至一人HER2之一抗體；R1為氫、未經取代或經取代之C1-3烷基或未經取代或經取代之雜環基；L1為一鍵、一自我犧牲型連接子或一環化自我消去型連接子；L2為一鍵或一自我犧牲型連接子；其中若L1為一自我犧牲型連接子或一環化自我 消去型連接子，則L2為一鍵；其中若L2為一自我犧牲型連接子，則L1為一鍵；L3為一肽連接子；L4為一鍵或一間隔基；以及A為一醯基單元；該方法包括以下步驟：使一抗體與化合物Z： 或其一鹽或其溶劑合物或其立體異構物反應。
  64. 如請求項62或63所述之方法，其中該抗-HER2抗體為一人類化抗體、一嵌合抗體、一單株抗體或一人抗體。
  65. 如請求項62至64中任一項所述之方法，其中該抗體重鏈及/或該輕鏈之一或多個胺基酸殘基由半胱胺酸殘基替換。
  66. 如請求項62至65中任一項所述之方法，其中該抗體之該Fc區域之一或多個胺基酸殘基由半胱胺酸殘基替換。
  67. 如請求項65所述之方法，其中使用EU編號，該抗體之該一或多個胺基酸殘基在該輕鏈之位置147、188、200、201及/或206處，及/或在該重 鏈之位置155、157、165、169、197、199、209、211及/或442處。
  68. 如請求項62或63所述之方法，其中該抗體包含一或多個巰基。
  69. 一種化合物，或其一鹽或其溶劑合物或其立體異構物，其中該化合物藉由如請求項62或63所述之一方法製備，其中該抗體包含一或多個巰基。
  70. 一種醫藥組成物，其包含如請求項69所述之化合物，或其一鹽或其溶劑合物或其立體異構物及一醫藥學上可接受的載體。
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