RU2017101331A - Конъюгаты антитело к her2 - лекарственное средство - Google Patents

Конъюгаты антитело к her2 - лекарственное средство Download PDF

Info

Publication number
RU2017101331A
RU2017101331A RU2017101331A RU2017101331A RU2017101331A RU 2017101331 A RU2017101331 A RU 2017101331A RU 2017101331 A RU2017101331 A RU 2017101331A RU 2017101331 A RU2017101331 A RU 2017101331A RU 2017101331 A RU2017101331 A RU 2017101331A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
linker
self
bond
antibody
Prior art date
Application number
RU2017101331A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017101331A3 (ru
Inventor
Жун-Хва ЛИНЬ
Ших-Яо ЛИНЬ
Ю-Чи СЕ
Чиу-Чэнь ХАУН
Шу-Хуа ЛИ
Ю-Ин ТСАЙ
Original Assignee
Абгеномикс Интернэшнл Инк.
БАЙОЭЛЛИАНС Си.Ви.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Абгеномикс Интернэшнл Инк., БАЙОЭЛЛИАНС Си.Ви. filed Critical Абгеномикс Интернэшнл Инк.
Publication of RU2017101331A publication Critical patent/RU2017101331A/ru
Publication of RU2017101331A3 publication Critical patent/RU2017101331A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6863—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from stomach or intestines cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6869—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of the reproductive system: ovaria, uterus, testes, prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/522—CH1 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/526—CH3 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Claims (205)

1. Соединение Формулы (I):
Figure 00000001
или его соль, или сольват, или стереоизомер;
где:
D обозначает лекарственный компонент;
Т обозначает нацеливающий фрагмент, а именно, Т обозначает антитело, которое специфически связывается с человеческим HER2;
X обозначает гидрофильный саморасщепляющийся линкер;
L1 обозначает связь, саморасщепляющийся линкер или линкер, самоэлиминирующийся по реакции циклизации;
L2 обозначает связь или саморасщепляющийся линкер;
при этом если L1 обозначает саморасщепляющийся линкер или линкер, самоэлиминирующийся по реакции циклизации, тогда L2 обозначает связь;
если L2 обозначает саморасщепляющийся линкер, тогда L1 обозначает связь;
L3 обозначает пептидный линкер;
L4 обозначает связь или спейсер; и
А обозначает ацильный остаток.
2. Соединение Формулы (II):
Figure 00000002
или его соль, или сольват, или стереоизомер;
где:
D обозначает лекарственный компонент;
Т обозначает нацеливающий фрагмент, а именно, Т обозначает антитело, которое специфически связывается с человеческим HER2;
R1 обозначает водород, незамещенный или замещенный C1-3 алкил или незамещенный или замещенный гетероциклил;
L1 обозначает связь, саморасщепляющийся линкер или линкер, самоэлиминирующийся по реакции циклизации;
L2 обозначает связь или саморасщепляющийся линкер;
при этом если L1 обозначает саморасщепляющийся линкер или линкер, самоэлиминирующийся по реакции циклизации, тогда L2 обозначает связь;
если L2 обозначает саморасщепляющийся линкер, тогда L1 обозначает связь;
L3 обозначает пептидный линкер;
L4 обозначает связь или спейсер; и
А обозначает ацильный остаток.
3. Соединение Формулы (Ia):
Figure 00000003
или его соль, или сольват, или стереоизомер;
где:
р обозначает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;
D обозначает лекарственный компонент;
Т обозначает нацеливающий фрагмент, а именно, Т обозначает антитело, которое специфически связывается с человеческим HER2;
X обозначает гидрофильный саморасщепляющийся линкер;
L1 обозначает связь, саморасщепляющийся линкер или линкер, самоэлиминирующийся по реакции циклизации;
L2 обозначает связь или саморасщепляющийся линкер;
при этом если L1 обозначает саморасщепляющийся линкер или линкер, самоэлиминирующийся по реакции циклизации, тогда L2 обозначает связь;
если L2 обозначает саморасщепляющийся линкер, тогда L1 обозначает связь;
L3 обозначает пептидный линкер;
L4 обозначает связь или спейсер; и
А обозначает ацильный остаток.
4. Соединение Формулы (IIa):
Figure 00000004
или его соль, или сольват, или стереоизомер;
где:
р обозначает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;
D обозначает лекарственный компонент;
Т обозначает нацеливающий фрагмент, а именно, Т обозначает антитело, которое специфически связывается с человеческим HER2;
R1 обозначает водород, незамещенный или замещенный C1-3 алкил или незамещенный или замещенный гетероциклил;
L1 обозначает связь, саморасщепляющийся линкер или линкер, самоэлиминирующийся по реакции циклизации;
L2 обозначает связь или саморасщепляющийся линкер;
при этом если L1 обозначает саморасщепляющийся линкер или линкер, самоэлиминирующийся по реакции циклизации, тогда L2 обозначает связь;
если L2 обозначает саморасщепляющийся линкер, тогда L1 обозначает связь;
L3 обозначает пептидный линкер;
L4 обозначает связь или спейсер; и
А обозначает ацильный остаток.
5. Соединение по п. 3 или 4, в котором р обозначает 1, 2, 3 или 4.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, в котором D обозначает лекарственный компонент, содержащий аминогруппу, причем лекарство связано с L1 или X через аминогруппу лекарственного компонента, содержащего аминогруппу.
7. Соединение по п. 6, в котором D обозначает дуокармицин, доластатин, тубулизин, доксорубицин (DOX), паклитаксел или митомицин С (ММС), или их аминопроизводное.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, в котором A-L4-L3-L2-X-L1-D обозначает:
Figure 00000005
.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, в котором L1 обозначает связь.
10. Соединение по любому из пп. 1-8, в котором L1 обозначает саморасщепляющийся линкер или линкер, самоэлиминирующийся по реакции циклизации.
11. Соединение по п. 10, в котором L1 обозначает аминобензилоксикарбонильный линкер.
12. Соединение по п. 10, в котором L1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
и
Figure 00000009
где n обозначает 1 или 2.
13. Соединение по п. 10, в котором L1 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000010
Figure 00000011
и
Figure 00000012
14. Соединение по любому из пп. 10-12, в котором L2 обозначает связь.
15. Соединение по п. 9, в котором L2 обозначает саморасщепляющийся линкер.
16. Соединение по п. 15, в котором L2 обозначает аминобензилоксикарбонильный линкер.
17. Соединение по п. 15, в котором L2 выбран из
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
и
Figure 00000016
где n обозначает 1 или 2.
18. Соединение по любому из пп. 1-17, в котором L3 обозначает пептидный линкер, состоящий из от 1 до 10 аминокислотных остатков.
19. Соединение 18, в котором L3 обозначает пептидный линкер, состоящий из 2, 3 или 4 аминокислотных остатков.
20. Соединение по любому из пп. 1-19, в котором L3 обозначает пептидный линкер, содержащий по меньшей мере один лизиновый остаток и один аргининовый остаток.
21. Соединение по п. 18, в котором L3 обозначает пептидный линкер, содержащий аминокислотный остаток, выбранный из лизина, D-лизина, цитруллина, аргинина, пролина, гистидина, орнитина и глутамина.
22. Соединение по п. 21, в котором L3 обозначает пептидный линкер, содержащий аминокислотный остаток, выбранный из валина, изолейцина, фенилаланина, метионина, аспарагина, пролина, аланина, лейцина, триптофана и тирозина.
23. Соединение по любому из пп. 18-22, в котором L3 обозначает дипептидный элемент, выбранный из пар валин-цитруллин, пролин-лизин, метионин-D-лизин, аспарагин-D-лизин, изолейцин-пролин, фенилаланин-лизин и валин-лизин.
24. Соединение по п. 23, в котором L3 обозначает дипептид валин-цитруллин.
25. Соединение по любому из пп. 1-24, в котором L4 обозначает связь.
26. Соединение по п. 25, в котором L4 обозначает спейсер.
27. Соединение по п. 26, в котором спейсер представляет собой полиалкиленгликоль, алкилен, алкенилен, алкинилен или полиамин.
28. Соединение по п. 26, в котором L4 обозначает L4a-C(O), L4a-C(O)-NH, L4a-S(O)2 или L4a-S(O)2-NH, где каждый L4a независимо обозначает полиалкиленгликоль, алкилен, алкенилен, алкинилен или полиамин.
29. Соединение по п. 26, в котором L4 обозначает L4a-C(O), где L4a обозначает полиалкиленгликоль, алкилен, алкенилен, алкинилен или полиамин.
30. Соединение по п. 26, в котором L4 обозначает L4a-C(O), где L4a обозначает полиалкиленгликоль.
31. Соединение по п. 26, в котором L4 обозначает L4a-C(O), где L4a обозначает полиэтиленгликоль.
32. Соединение по п. 26, в котором спейсер имеет формулу -СН2-(СН2-O-СН2)m-СН2-С(О)-, где m обозначает целое число 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30.
33. Соединение по п. 26, в котором L4 обозначает L4a-C(O), где L4a обозначает алкилен.
34. Соединение по любому из пп. 1-33, в котором А выбран из группы, состоящей из
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
и
Figure 00000024
;
где каждый Q2 обозначает NH или О, каждый q обозначает независимо целое число от 1 до 10 и каждый q1 обозначает независимо целое число от 1 до 10.
35. Соединение по п. 34, в котором А обозначает
Figure 00000025
или
Figure 00000026
где каждый Q2 обозначает независимо NH или О и каждый q обозначает независимо целое число 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
36. Соединение по п. 35, в котором q обозначает 2, 3, 4 или 5.
37. Соединение по любому из пп. 1-33, в котором А выбран из группы
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
и
Figure 00000032
где каждый Q2 обозначает независимо NH или О.
38. Соединение по любому из пп. 9-37, в котором D обозначает лекарственный компонент, содержащий аминогруппу, причем лекарство связано с L1 или X через аминогруппу лекарственного компонента, содержащего аминогруппу.
39. Соединение по п. 38, в котором D обозначает аминопроизводное дуокармицина, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000033
и
Figure 00000034
40. Соединение по п. 38, в котором D обозначает:
Figure 00000035
41. Соединение по любому из пп. 9-38, в котором A-L4-L3-L2 обозначает
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
или
Figure 00000040
42. Соединение по любому из пп. 9-38, в котором A-L4-L3-L2-X-L1-D обозначает:
Figure 00000041
43. Соединение по любому из пп. 9-38, в котором A-L4-L3-L2-X-L1-D обозначает:
Figure 00000042
44. Соединение по любому из пп. 9-38, в котором A-L4-L3-L2-X-L1-D обозначает:
Figure 00000043
45. Соединение по любому из пп. 1-44, в котором антитело к HER2 (анти-HER2) представляет собой гуманизированное антитело, химерное антитело, моноклональное антитело или человеческое антитело.
46. Соединение по п. 45, в котором гуманизированное антитело к HER2 представляет собой трастузумаб.
47. Соединение по п. 45, в котором гуманизированное антитело к HER2 представляет собой пертузумаб.
48. Соединение по п. 45, в котором гуманизированное антитело к HER2 представляет собой маргетуксимаб.
49. Соединение по любому из пп. 1-48, в котором один или более аминокислотных остатков тяжелой цепи и/или легкой цепи антитела заменены на цистеиновый остаток.
50. Соединение по п. 49, в котором один или более аминокислотных остатков Fc фрагмента заменены на цистеиновый остаток.
51. Соединение по п. 49, в котором один или более аминокислотных остатков антитела находятся в положении 147, 188, 200, 201 и/или 206 легкой цепи и/или в положении 155, 157, 165, 169, 197, 199, 209, 211 и/или 442 тяжелой цепи по нумерации EU.
52. Соединение по любому из пп. 49-51, в котором D связан с Т через цистеиновый остаток.
53. Соединение по любому из пп. 1-52, в котором антитело к HER2 содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, при этом
(1) вариабельная область тяжелой цепи содержит три участка CDR тяжелой цепи с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 16-18, и/или вариабельная область легкой цепи содержит три участка CDR легкой цепи с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 19-21;
(2) вариабельная область тяжелой цепи содержит три участка CDR тяжелой цепи с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 22-24, и/или вариабельная область легкой цепи содержит три участка CDR легкой цепи с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 25-27; или
(3) вариабельная область тяжелой цепи содержит три участка CDR тяжелой цепи с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 28-30, и/или вариабельная область легкой цепи содержит три участка CDR легкой цепи с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 31-33.
54. Соединение по любому из пп. 1-52, в котором антитело к HER2 содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, при этом
(1) вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, и/или вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7;
(2) вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, и/или вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12;
(3) вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15, и/или вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14.
55. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-54, или его соль, или сольват, или стереоизомер; и фармацевтически приемлемый носитель.
56. Способ киллинга клетки, включающий введение в клетку некоторого количества соединения по любому из пп. 1-54, или его соли, или сольвата, или стереоизомера, или фармацевтической композиции, достаточного для киллинга клетки.
57. Способ по п. 56, в котором клетка является раковой клеткой.
58. Способ по п. 57, в котором раковая клетка является раковой клеткой молочной железы, раковой клеткой желудка или раковой клеткой яичника.
59. Способ лечения рака у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-54, или его соли, или сольвата, или стереоизомера, или фармацевтической композиции.
60. Способ по п. 59, в котором рак представляет собой рак молочной железы, рак желудка или рак яичника.
61. Набор, содержащий соединение по любому из пп. 1-54, или его соль, или сольват, или стереоизомер, или фармацевтическую композицию.
62. Способ получения соединения Формулы (II):
Figure 00000044
или его соли, или сольвата, или стереоизомера;
где:
D обозначает лекарственный компонент;
Т обозначает нацеливающий фрагмент, а именно, Т обозначает антитело, которое специфически связывается с человеческим HER2;
R1 обозначает водород, незамещенный или замещенный C1-3 алкил или незамещенный или замещенный гетероциклил;
L1 обозначает связь, саморасщепляющийся линкер или линкер, самоэлиминирующийся по реакции циклизации;
L2 обозначает связь или саморасщепляющийся линкер;
при этом если L1 обозначает саморасщепляющийся линкер или линкер, самоэлиминирующийся по реакции циклизации, тогда L2 обозначает связь;
если L2 обозначает саморасщепляющийся линкер, тогда L1 обозначает связь;
L3 обозначает пептидный линкер;
L4 обозначает связь или спейсер; и
А обозначает ацильный остаток;
причем способ включает реакцию антитела с Соединением Z:
Figure 00000045
или его солью, или сольватом, или стереоизомером.
63. Способ получения соединения Формулы (IIa):
Figure 00000004
или его соли, или сольвата, или стереоизомера;
где:
р обозначает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;
D обозначает лекарственный компонент;
Т обозначает нацеливающий фрагмент, а именно, Т обозначает антитело, которое специфически связывается с человеческим HER2;
R1 обозначает водород, незамещенный или замещенный C1-3 алкил или незамещенный или замещенный гетероциклил;
L1 обозначает связь, саморасщепляющийся линкер или линкер, самоэлиминирующийся по реакции циклизации;
L2 обозначает связь или саморасщепляющийся линкер;
при этом если L1 обозначает саморасщепляющийся линкер или линкер, самоэлиминирующийся по реакции циклизации, тогда L2 обозначает связь;
если L2 обозначает саморасщепляющийся линкер, тогда L1 обозначает связь;
L3 обозначает пептидный линкер;
L4 обозначает связь или спейсер; и
А обозначает ацильный остаток;
причем способ включает реакцию антитела с Соединением Z:
Figure 00000046
или его солью, или сольватом, или стереоизомером.
64. Способ по п. 62 или 63, в котором антитело к HER2 представляет собой гуманизированное антитело, химерное антитело или человеческое антитело.
65. Способ по любому из пп. 62-64, в котором один или более аминокислотных остатков тяжелой и/или легкой цепи антитела заменены на цистеиновый остаток.
66. Способ по любому из пп. 62-65, в котором один или более аминокислотных остатков Fc фрагмента антитела заменены на цистеиновый остаток.
67. Способ по п. 65, в котором один или более аминокислотных остатков антитела находятся в положении 147, 188, 200, 201 и/или 206 легкой цепи т/или 155, 157, 165, 169, 197, 199, 209, 211 и/или 442 тяжелой цепи в соответствии с нумерацией EU.
68. Способ по п. 62 или 63, в котором антитело содержит одну или более сульфгидрильных групп.
69. Соединение, или его соль, или сольват, или стереоизомер, которое получено способом по пп. 62 или 63, причем антитело содержит одну или более сульфгидрильных групп.
70. Фармацевтическая композиция, содержащее соединение по п. 69, или его соль, или сольват, или стереоизомер, и фармацевтически приемлемый носитель.
RU2017101331A 2014-06-20 2015-06-18 Конъюгаты антитело к her2 - лекарственное средство RU2017101331A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462014912P 2014-06-20 2014-06-20
US62/014,912 2014-06-20
US201462015661P 2014-06-23 2014-06-23
US62/015,661 2014-06-23
PCT/US2015/036414 WO2015195904A1 (en) 2014-06-20 2015-06-18 Her2 antibody-drug conjugates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2017101331A true RU2017101331A (ru) 2018-07-23
RU2017101331A3 RU2017101331A3 (ru) 2019-01-31

Family

ID=54936097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017101331A RU2017101331A (ru) 2014-06-20 2015-06-18 Конъюгаты антитело к her2 - лекарственное средство

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20160051695A1 (ru)
EP (1) EP3157560A4 (ru)
JP (1) JP2017525755A (ru)
KR (1) KR20170063507A (ru)
CN (1) CN106659783A (ru)
AU (1) AU2015277100A1 (ru)
BR (1) BR112016029588A2 (ru)
CA (1) CA2952834A1 (ru)
IL (1) IL249626A0 (ru)
MX (1) MX2016017117A (ru)
PH (1) PH12016502509A1 (ru)
RU (1) RU2017101331A (ru)
SG (2) SG11201610468XA (ru)
TW (1) TW201625315A (ru)
WO (1) WO2015195904A1 (ru)
ZA (1) ZA201700306B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102103036B1 (ko) 2011-06-13 2020-04-22 압제노믹스 코오페라티에프 유.에이. 항-ｐｓｇｌ-１ 항체 및 그의 용도
SG11201504887TA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Bioalliance Cv Hydrophilic self-immolative linkers and conjugates thereof
CN106661124A (zh) 2014-06-20 2017-05-10 荷商台医(有限合伙)公司 抗叶酸受体α(FRA)抗体‑药物缀合物及其使用方法
CN107207582A (zh) * 2015-02-16 2017-09-26 隆萨有限公司 用于药物缀合的cl和/或ch1突变抗体
CA2988806A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Immunogen, Inc. Conjugates of cysteine engineered antibodies
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
CN108367043A (zh) 2015-12-04 2018-08-03 西雅图基因公司 季铵化的微管溶素化合物的缀合物
EP3394082B1 (en) * 2015-12-21 2020-08-12 Pfizer Inc Purification of antibody drug conjugates using a sodium phosphate gradient
CA3010601A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Bioalliance C.V. Tetravalent anti-psgl-1 antibodies and uses thereof
CN107029244B (zh) * 2016-02-04 2021-04-27 浙江昭华生物医药有限公司 抗her2抗体-药物偶联物及其应用
EP3589320A4 (en) * 2017-02-28 2020-12-23 Seagen Inc. CYSTEIN-MUTED ANTIBODIES FOR CONJUGATION
CN110545850A (zh) 2017-03-10 2019-12-06 奎亚培格制药公司 可释放的缀合物
CA3066920A1 (en) * 2017-06-16 2018-12-20 Eli Lilly And Company Engineered antibody compounds and conjugates thereof
SG10201801219VA (en) 2018-02-13 2019-09-27 Agency Science Tech & Res Anti-HER2 Antibodies
EP3762037B1 (en) * 2018-03-09 2023-12-27 QuiaPEG Pharmaceuticals AB Releasable antibody conjugates
EP3833690B1 (en) * 2018-08-08 2024-03-27 ImmuneOnco Biopharmaceuticals (Shanghai) Inc. Recombinant bifunctional protein targeting cd47 and her2
BR112021004689A2 (pt) * 2018-09-12 2021-06-08 Quiapeg Pharmaceuticals Ab conjugados glp-1 liberáveis
CA3134423A1 (en) * 2019-03-22 2020-10-01 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modification of target molecules
IL303350A (en) 2020-12-04 2023-08-01 Macrogenics Inc Preparations containing an antibody against HER2/NEU and their use
CN112618726B (zh) * 2020-12-21 2022-11-11 江南大学 一种抗体缀合物、增强抗体分子免疫效应功能的方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR122018071808B8 (pt) * 2003-11-06 2020-06-30 Seattle Genetics Inc conjugado
US7662936B2 (en) * 2004-04-07 2010-02-16 Genentech, Inc. Mass spectrometry of antibody conjugates
CA2754531A1 (en) * 2009-03-06 2010-09-30 Seattle Genetics, Inc. Antibody drug conjugates (adc) that bind to 24p4c12 proteins
JP5918129B2 (ja) * 2009-06-22 2016-05-18 メディミューン，エルエルシー 部位特異的共役のための操作されたＦｃ領域
GB0920127D0 (en) * 2009-11-17 2009-12-30 Ucb Pharma Sa Antibodies
CA2793890C (en) * 2010-04-15 2017-08-15 Spirogen Developments Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CA2956934C (en) * 2010-04-21 2019-07-09 Syntarga B.V. Novel conjugates of cc-1065 analogs and bifunctional linkers
CN112587658A (zh) * 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
SG11201504887TA (en) * 2012-12-21 2015-07-30 Bioalliance Cv Hydrophilic self-immolative linkers and conjugates thereof
BR112015018899B1 (pt) * 2013-02-08 2023-09-26 Novartis Ag Imunoconjugados, composição farmacêutica, anticorpos igg modificados ou fragmentos de anticorpo modificados dos mesmos e seu método de produção, e célula hospedeira
HUE037250T2 (hu) * 2014-01-10 2018-08-28 Synthon Biopharmaceuticals Bv Duokarmicin ADC-k (antitest-hatóanyag konjugátumok) húgyhólyagrák kezelésében történõ alkalmazásra

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201700306B (en) 2019-06-26
WO2015195904A1 (en) 2015-12-23
CN106659783A (zh) 2017-05-10
SG11201610468XA (en) 2017-01-27
KR20170063507A (ko) 2017-06-08
AU2015277100A1 (en) 2017-02-02
PH12016502509A1 (en) 2017-04-10
EP3157560A1 (en) 2017-04-26
EP3157560A4 (en) 2018-02-21
MX2016017117A (es) 2018-01-12
IL249626A0 (en) 2017-02-28
CA2952834A1 (en) 2015-12-23
JP2017525755A (ja) 2017-09-07
SG10201811124YA (en) 2019-01-30
TW201625315A (zh) 2016-07-16
RU2017101331A3 (ru) 2019-01-31
US20160051695A1 (en) 2016-02-25
BR112016029588A2 (pt) 2017-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017101331A (ru) Конъюгаты антитело к her2 - лекарственное средство
JP2017525755A5 (ru)
RU2015129800A (ru) Гидрофильные саморазрушающиеся линкеры и их конъюгаты
RU2017101681A (ru) Конъюгаты анти-cd22 антитело - лекарственное средство и способы их применения
JP7218919B2 (ja) ビス連結による細胞毒性剤の共役
RU2017101662A (ru) Конъюгаты антитела против фолатного рецептора альфа (fra) c лекарственным средством и способы их применения
KR102459469B1 (ko) 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용
ES2795818T3 (es) Anticuerpos CD48 y conjugados de los mismos
CA2789230C (en) Antibody drug conjugates (adc) that bind to 161p2f10b proteins
CN105188766B (zh) 生物活性分子、其偶联物及治疗用途
JP2016508136A5 (ru)
JP2022539076A (ja) 分岐連結体を有する細胞結合分子と細胞毒性剤との共役体
EA039072B1 (ru) Производные майтанзиноида, их конъюгаты и способы применения
JP2017528418A5 (ru)
JP2023530128A (ja) 細胞結合分子とカンプトテシン類縁体との共役体
RU2014120757A (ru) Связывающие молекулы, специфичные по отношению к her3, и их применения
AU2019277700A1 (en) Splicing modulator antibody-drug conjugates and methods of use
KR20210117302A (ko) 분지형 링커를 갖는 아마니타 독소의 접합체
CN116196435A (zh) 包含sting激动剂的抗体药物缀合物
AU2018285523A1 (en) Antibody drug conjugates that bind LGR5
RU2016119491A (ru) Конъюгаты антитела к efna4 с лекарственным средством
KR102655301B1 (ko) 비스-링키지를 사용한 세포독성 약물의 접합
AU2023206231A1 (en) Antibody drug conjugates (ADC) that bind to 191P4D12 proteins
EP3814384A1 (en) Anti-glyc0-muc1 antibodies and their uses
EA040940B1 (ru) Гидрофильные конъюгаты антитело-лекарственное средство

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20190523