TW202019295A - 改善腸內環境之組成物及改善腸內菌叢之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係以提供一種可增加腸內菌叢中的好菌之存在比率的新穎的改善腸內菌叢之組成物及改善腸內菌叢之方法為目的。 本發明係有關於一種包含異黃腐醇及/或黃腐醇作為有效成分的改善腸內菌叢之組成物等。

Description

改善腸內環境之組成物及改善腸內菌叢之方法
本發明係有關於一種改善腸內菌叢之組成物。又，本發明係有關於一種改善腸內菌叢之方法。本發明又有關於一種用以改善腸內菌叢之異黃腐醇(isoxanthohumol)及/或黃腐醇(xanthohumol)的使用。
腸內菌叢(腸內菌群)不僅有作為防止外來病原體的侵入的屏障之機能，還會影響宿主的能量調節或營養攝取、免疫機能等，經報導腸內菌叢的構成係與肥胖、糖尿病、年齡增長等有關而變動。例如作為與腸內菌叢有關之狀態或疾病，經報導有便秘、腹瀉、發炎性腸病、癌症、過敏、氣喘等。
此外，食物為會對腸內菌叢造成影響之因子，作為期望有某些健康上的助益而控制腸內菌叢之方法，可舉出攝取對宿主(尤為人類)的身體可發揮良好作用而有益健康的微生物(好菌)之益生菌，及以繁殖好菌為目的之益生質。關於好菌的繁殖，存有雙叉乳酸桿菌、乳酸菌或後述之艾克曼菌(Akkermansia)屬細菌等各種報告。此外，就肥胖者的腸內菌叢，由於厚壁菌(Firmicutes)門細菌的存在比率增加，分類為中性菌之擬桿菌(Bacteroidetes)門細菌的存在比率減少，因此，經報導控制Firmicutes門/Bacteroidetes門的存在比率係極為重要(非專利文獻1)。
學名為Akkermansia muciniphila等的艾克曼菌(Akkermansia)屬細菌係存在於人類腸黏液層的腸內細菌，已知雖大量存在於非肥胖型人類，但對於肥胖型人類，則僅有少量存在。經報導在肥胖模型小鼠及2型糖尿病模型小鼠中，與一般小鼠相比艾克曼菌屬細菌亦較少(非專利文獻2)。
近年來，經報導伴隨壓力或肥胖而生之腸道上皮細胞所具有的生物體防禦機能，亦即腸道屏障機能的破壞，及隨之而生之病原性細菌或屬內毒素(endotoxin)之脂多糖(LPS)的流入係與慢性發炎或全身疾病的發生有關。經報導藉由攝取艾克曼菌屬細菌可增強腸道屏障機能，而減少流入至血清中的脂多糖(LPS)(非專利文獻2)。從而，藉由使艾克曼菌屬細菌在腸內繁殖，可望增強腸道屏障機能。藉由增強腸道屏障機能，則可望抑制慢性發炎的發生。如此，使屬好菌之艾克曼菌屬細菌在腸內繁殖，研判對於維持或增進宿主的健康係屬有益，堪稱可改善腸內菌叢或腸內環境的一種狀態。
非專利文獻3中，藉由攝取糖尿病治療藥二甲雙胍，可顯示艾克曼菌屬細菌繁殖促進作用。然而，作為醫藥品的二甲雙胍有以乳酸酸毒症為主的副作用之虞。從而，便要求一種在日常飲食習慣中，適於以改善腸內菌叢及腸內環境為目的之使用的物質。
專利文獻1中揭示一種艾克曼菌屬細菌繁殖促進劑，其係含有源自植物之五聚物以上之花青素原類作為有效成分。又，該文獻中揭示，就五聚物以上之花青素原類(PP)與聚合度小於其之單體至四聚物之低分子前花青素區分(OP)此兩者，雖可看出抗肥胖作用，但可看出促進艾克曼菌屬細菌繁殖之作用者僅為五聚物以上之花青素原類(PP)，顯示抗肥胖作用的成分並不一定會顯示改善腸內菌叢作用。從而，便無法根據物質的抗肥胖作用而容易地研判是否有改善腸內菌叢作用。
非專利文獻4中報導包含多酚之廢啤酒花(啤酒花萃取粕)所產生之腸道的抗發炎作用。然而，廢啤酒花對腸內菌叢的影響仍舊不明，且未明示有效成分。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] 日本特開2018-8911號公報 [非專利文獻]
[非專利文獻1] Nature. 2006 Dec 21；444(7122)：1027-31. [非專利文獻2] Proc Natl Acad Sci USA.2013 May 28；110(22)：9066-71. [非專利文獻3] Appl Environ Microbiol. 2014 Oct；80(19) [非專利文獻4] BMC Vet Res. 2014 Sep 4；10：196.
[發明所欲解決之課題]
本發明係以提供一種可增加腸內菌叢中的好菌之存在比率的新穎的改善腸內菌叢之組成物為目的。又，本發明係以提供一種改善腸內菌叢之方法等為目的。 [解決課題之手段]
本案發明人等為上述課題而致力研究的結果發現，屬源自啤酒花之多酚的一種的異黃腐醇及黃腐醇具有促進艾克曼菌(Akkermansia)屬細菌的繁殖之作用，而顯示改善腸內菌叢作用。異黃腐醇及黃腐醇亦具有減少在肥胖人體中會上升之厚壁菌(Firmicutes)門細菌/擬桿菌(Bacteroidetes)門細菌的比率之改善腸內菌叢作用。就異黃腐醇及黃腐醇，本發明中所發現之艾克曼菌(Akkermansia)屬細菌繁殖作用、減少Firmicutes門細菌/Bacteroidetes門細菌的比率之作用、基於該作用之改善腸內菌叢作用、增強腸道屏障機能作用及改善腸內環境作用等係迄此未經報導者。
亦即，雖非限定於此，本發明係有關於以下之改善腸內菌叢之組成物、改善腸內菌叢之方法等。 [1]一種改善腸內菌叢之組成物，其係包含異黃腐醇及/或黃腐醇作為有效成分。 [2]如上述[1]之改善腸內菌叢之組成物，其中上述改善腸內菌叢為增加腸內菌叢中的好菌之存在比率。 [3]如上述[2]之改善腸內菌叢之組成物，其中上述好菌為艾克曼菌(Akkermansia)屬細菌。 [4]如上述[1]之改善腸內菌叢之組成物，其中上述改善腸內菌叢為減少厚壁菌(Firmicutes)門細菌相對於擬桿菌(Bacteroidetes)門細菌的存在比率(Firmicutes門/Bacteroidetes門)。 [5]如上述[1]～[4]中任一項之改善腸內菌叢之組成物，其係使用於增強腸道屏障機能。 [6]如上述[1]～[5]中任一項之改善腸內菌叢之組成物，其為飲食品。 [7]如上述[1]～[6]中任一項之改善腸內菌叢之組成物，其為飲料。 [8]如上述[7]之改善腸內菌叢之組成物，其中上述飲料為茶系飲料、咖啡飲料、酒精飲料、無酒精啤酒風味飲料、碳酸飲料、機能性飲料、果實・蔬菜系飲料、乳性飲料、豆乳飲料或風味水。 [9]如上述[1]～[8]中任一項之改善腸內菌叢之組成物，其係附加有「調整腸內細菌的平衡」、「良好維持腸內環境」、「有益於維持腸道健康」、「提高腸道屏障機能」、「增加好菌」、「增加有用菌」、「健胃整腸」、「減輕胃腸不適感」及「改善體質」的1或2種以上之機能之標示。 [10]一種改善腸內菌叢之方法，其係使對象攝取或對其投予異黃腐醇及/或黃腐醇。 [11]一種異黃腐醇及/或黃腐醇的使用，其係用以改善腸內菌叢。 [發明之效果]
根據本發明，可提供一種可增加腸內菌叢中的好菌之存在比率的新穎的改善腸內菌叢之組成物。如攝取本發明之改善腸內菌叢之組成物，例如在腸內菌叢中，可增加屬好菌之艾克曼菌(Akkermansia)屬細菌的存在比率。根據此種增加好菌的存在比率之作用等，可改善腸內菌叢、改善腸內環境、增強腸道屏障機能等。根據本發明，可提供一種可增加腸內菌叢中的好菌之存在比率，而改善腸內菌叢之方法。
本發明之改善腸內菌叢之組成物係包含異黃腐醇及/或黃腐醇作為有效成分。 改善腸內菌叢之組成物可包含異黃腐醇及黃腐醇之任一者作為有效成分，亦可包含此兩者作為有效成分。 本發明一形態中，改善腸內菌叢之組成物較佳包含異黃腐醇、或異黃腐醇及黃腐醇作為有效成分。
異黃腐醇可由例如屬大麻科植物之啤酒花(Humulus lupulus)萃取物，經過加熱等程序來調製。藉由將啤酒花萃取物加熱，可於該萃取物中生成異黃腐醇。啤酒花萃取物一般係對啤酒花的雌花以溶劑進行萃取，並視需求經由與純化有關的程序所調製而成，可藉由周知之啤酒花萃取物的調製方法而得。作為萃取方法，可舉出例如使用乙醇溶劑之萃取法，其係作為用於啤酒釀造之啤酒花萃取物的調製法所使用者。啤酒花萃取物係於市面販售，亦可使用市售啤酒花萃取物。用以使異黃腐醇生成之啤酒花萃取物的加熱係以80～140℃(更佳為85～100℃)進行15分鐘～5小時(更佳為20分鐘～3小時)為佳。用以調製異黃腐醇之啤酒花萃取物的純化係以周知方法來實施。作為純化方法，可舉出例如使用HPLC或吸附管柱等，或利用溶解度的變化之析出等方法。又，異黃腐醇亦可藉由將黃腐醇加熱使其進行異構化來製造。此時的加熱溫度可採用較佳為80～140℃(更佳為85～100℃)、15分鐘～5小時(更佳為20分鐘～3小時)。藉由異構化處理而得之異黃腐醇可視需求藉由周知之方法(例如過濾、減壓濃縮、冷凍乾燥等)經濃縮或純化。
黃腐醇係源自啤酒花之成分，可由啤酒花使用溶劑進行萃取而得。例如將經乾燥之啤酒花粉碎等而形成粒狀後，予以浸漬於乙醇等有機溶劑進行萃取。其次，可藉由將所得萃取液濃縮或乾燥後，使用層析等進行分離或純化而得。由啤酒花之萃取、區分、純化時的溫度較佳為未達80℃，例如更佳為5～70℃。 異黃腐醇及黃腐醇亦可使用市售品。 本發明中，只要可發揮本發明之效果，則亦可使本發明之組成物含有源自富含異黃腐醇及/或黃腐醇的植物之原料。
異黃腐醇及黃腐醇係含於天然物或飲食品且具食用經驗的化合物。因此，基於安全性觀點，咸認異黃腐醇及/或黃腐醇例如每日攝取亦幾乎不成問題。從而，根據本發明，可提供一種包含高安全性之成分作為有效成分的改善腸內菌叢之組成物。此外，異黃腐醇經報導在例如100℃的高溫條件下亦呈穩定。根據食品衛生法，作為清涼飲料水等的規格基準，已訂定有殺菌條件，例如對於pH4.0以上者(pH4.6以上且水分活性超過0.94者除外)，需於85℃下加熱30分鐘。若考量到此種殺菌步驟中的成分轉換時，則研判異黃腐醇的飲料適用性極高。 根據本發明一形態，可提供一種顯示改善腸內菌叢作用、對熱呈穩定且有助於維持、增進健康的各種機能性食品、機能性飲料等。 改善腸內菌叢之組成物所含之異黃腐醇及/或黃腐醇可藉由例如高效液相層析(HPLC)或LC-MS/MS來定量。異黃腐醇及黃腐醇可簡便地定量分析，亦有容易作為需要有效成分的定量分析及規格化之機能性標示食品等的有效成分使用之優點。
本發明中，腸內菌叢(腸內菌群)係指存在於腸內之細菌群(微生物叢)。構成腸內菌叢之細菌有可對宿主(尤為人類)的身體發揮良好作用而有益健康的細菌(好菌)、產生有害物質等對身體發揮不良作用的細菌、在宿主的抵抗力減弱時於腸內發揮不良作用的細菌、無害亦無益的細菌。好菌亦可稱為有用菌。亦有將腸內菌叢之各細菌種的存在比率稱為平衡。構成腸內菌叢之細菌的存在比率(平衡)會因飲食習慣、年齡、壓力、服用抗生素等藥物等原因而變動。腸內菌叢的平衡會影響宿主的健康狀態。
本發明中，改善腸內菌叢係指使腸內菌叢朝對宿主(尤為人類)有益的方向變動。改善腸內菌叢係包含改善腸內菌叢的平衡。本發明中，改善腸內菌叢較佳為增加腸內菌叢中的好菌之存在比率(存在比例)。腸內菌叢中的好菌之存在比率係指好菌相對於腸內菌叢的總細菌數的占有率。若增加腸內菌叢中的好菌之存在比率，一般而言，由腸內菌叢產生之代謝產物、腸內pH等指標會朝對宿主有益的方向改善。如此，藉由增加好菌的存在比率而改善腸內菌叢，或藉由使由腸內菌叢產生之代謝產物、腸內pH等指標朝對宿主有益的方向改善，可改善腸內環境。本發明之改善腸內菌叢之組成物可作為腸內環境改善用組成物使用。 腸內菌叢中的好菌之存在比率可例如藉由進行糞便中之細菌的16S rRNA基因解析來調查。
好菌可舉出艾克曼菌(Akkermansia)屬細菌、雙叉乳酸桿菌、乳酸菌等，較佳為艾克曼菌(Akkermansia)屬細菌。
腸內菌叢中的艾克曼菌屬細菌之存在比率的增加係改善腸內菌叢及改善腸內環境的指標之一。諸如上述，藉由使艾克曼菌屬細菌在腸內增加，可望增強例如腸道屏障機能。 腸道屏障機能係指防止異物(例如內毒素等毒素、發炎物質、未消化物等)由腸道上皮細胞外(腸道內)向體內侵入(穿透)之機能。茲將與正常狀態相比可促進異物由腸道上皮細胞外向體內侵入之狀態稱為腸道上皮細胞對異物之穿透性上升之狀態。增強腸道屏障機能係指抑制腸道上皮細胞對異物之穿透性上升，及降低腸道上皮細胞對異物之穿透性任一者。增強腸道屏障機能之效果可例如藉由使腸道上皮細胞的電阻值(經上皮膜電阻值(transepithelial electric resistance：TEER))上升，或抑制TEER的降低而顯示。本業者可依目的來選擇增強腸道屏障機能之效果的具體評定方法。
又，諸如上述，肥胖者的腸內菌叢中厚壁菌(Firmicutes)門細菌會增加，且擬桿菌(Bacteroidetes)門細菌會減少(上述非專利文獻1)。從而，減少厚壁菌(Firmicutes)門細菌相對於擬桿菌(Bacteroidetes)門細菌的存在比率(Firmicutes門/Bacteroidetes門)為改善腸內菌叢之一形態，可作為改善腸內環境的一指標。減少Firmicutes門/Bacteroidetes門亦可換稱為增加擬桿菌(Bacteroidetes)門細菌相對於厚壁菌(Firmicutes)門細菌的存在比率(Bacteroidetes門/Firmicutes門)。
如後述實施例所示，口服攝取(口服投予)異黃腐醇或黃腐醇之小鼠，與未攝取之小鼠相比構成腸內菌叢之細菌的存在比發生變化，艾克曼菌(Akkermansia)屬細菌的存在比率增加。從而，異黃腐醇及黃腐醇係具有使腸內菌叢中的艾克曼菌(Akkermansia)屬細菌的存在比率增加而改善腸內菌叢之作用。再者，口服攝取異黃腐醇或黃腐醇之小鼠，其厚壁菌(Firmicutes)門細菌相對於擬桿菌(Bacteroidetes)門細菌的存在比率(Firmicutes門/Bacteroidetes門)減少。從而，異黃腐醇及異黃腐醇係具有減少厚壁菌(Firmicutes)門細菌相對於擬桿菌(Bacteroidetes)門細菌的存在比率(Firmicutes門/Bacteroidetes門)之作用。
本發明之改善腸內菌叢之組成物，藉由包含異黃腐醇及/或黃腐醇作為有效成分，可使用於增加腸內菌叢中的好菌，例如艾克曼菌(Akkermansia)屬細菌的存在比率。增加艾克曼菌(Akkermansia)屬細菌的存在比率，對於增強腸道屏障機能係屬有效。從而，本發明之改善腸內菌叢之組成物可適用於增強腸道屏障機能。藉由增強腸道屏障機能，可望獲得預防或改善慢性發炎、預防或改善便秘、預防或改善腹瀉、減輕胃腸不適感、改善體質等效果。
於一形態中，本發明之改善腸內菌叢之組成物可使用於減少厚壁菌(Firmicutes)門細菌相對於擬桿菌(Bacteroidetes)門細菌的存在比率(Firmicutes門/Bacteroidetes門)。
本發明之改善腸內菌叢之組成物可使用於例如藉由增加腸內菌叢中的好菌之存在比率，而改善腸內菌叢、改善腸內環境或增強腸道屏障機能。本發明之改善腸內菌叢之組成物又可使用於藉由減少腸內菌叢中的Firmicutes門/Bacteroidetes門的存在比率，而改善腸內菌叢、改善腸內環境。於一形態中，本發明之改善腸內菌叢之組成物可使用於預防或改善：增加腸內菌叢中的好菌，尤為艾克曼菌屬細菌的存在比率對其預防或改善屬有效的狀態或疾病。此種狀態或疾病可舉出例如可望藉由增強腸道屏障機能而預防或改善之狀態或疾病。可望藉由增強腸道屏障機能而預防或改善之狀態或疾病的一例可舉出慢性發炎、便秘、腹瀉、過敏性腸症候群、感染症、食物過敏等。 本說明書中狀態或疾病的預防係指防止狀態或疾病的發生、延緩狀態或疾病的發生、降低狀態或疾病的發生率、減輕狀態或疾病發生的風險。狀態或疾病的改善係指使對象由狀態或疾病康復、減輕狀態或疾病的症狀、延緩或防止狀態或疾病的惡化等。
本發明之改善腸內菌叢之組成物可應用於治療使用(醫療使用)或非治療使用(非醫療使用)之任一種。 本發明之改善腸內菌叢之組成物可採飲食品、醫藥、準醫藥品、飼料等形態。本發明之改善腸內菌叢之組成物其本身可為用於改善腸內菌叢之飲食品、醫藥、準醫藥品、飼料等，亦可為摻混於此等而使用的素材或製劑等。 本發明之改善腸內菌叢之組成物，就其一例能以製劑之形態提供，但不限定於本形態。可將該製劑直接作為組成物，或以包含該製劑之組成物提供。本發明之改善腸內菌叢之組成物亦可稱為改善腸內菌叢劑。 基於充分獲得本發明效果之觀點，本發明之改善腸內菌叢之組成物較佳為口服用組成物。作為口服用組成物，可舉出飲食品、口服用醫藥、準醫藥品、飼料，較佳為飲食品或口服用醫藥，更佳為飲食品。
本發明之改善腸內菌叢之組成物，只要不損及本發明之效果，則除異黃腐醇及/或黃腐醇以外，亦可含有任意之添加劑、任意之成分。此等添加劑及成分可配合組成物的形態等來選擇，可使用一般能使用於飲食品、醫藥、準醫藥品、飼料等者。 將本發明之改善腸內菌叢之組成物製成飲食品、醫藥、準醫藥品、飼料等時，其製造方法不特別限定，可根據一般方法來製造。又，例如包含異黃腐醇之改善腸內菌叢之組成物，於其製造時，亦可藉由進行摻混啤酒花萃取物並將該啤酒花萃取物加熱之步驟來製造。
例如將本發明之改善腸內菌叢之組成物製成飲食品時，可對異黃腐醇及/或黃腐醇摻混可使用於飲食品之成分(例如食品素材、視需求而使用之食品添加物等)而製成各種飲食品。飲食品不特別限定，可舉出例如一般的飲食品、健康食品、健康飲料、機能性標示食品、特定保健用食品、病患用飲食品等。上述健康食品、機能性標示食品、特定保健用食品等可製成例如細粒劑、錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、嚼錠劑、糖漿、液劑、流質食物等的各種製劑形態。
作為本發明之改善腸內菌叢之組成物的較佳形態的一例，可舉出飲料。例如，由於異黃腐醇對熱呈穩定，因此包含異黃腐醇的改善腸內菌叢之組成物係更適用於飲料。 飲料可為無酒精飲料、酒精飲料任一種。無酒精飲料可舉出例如茶系飲料、咖啡飲料、無酒精啤酒風味飲料、碳酸飲料、機能性飲料、果實・蔬菜系飲料、乳性飲料、豆乳飲料、風味水等。
當本發明之改善腸內菌叢之組成物為飲料時，較佳為茶系飲料、咖啡飲料、酒精飲料、無酒精啤酒風味飲料、碳酸飲料、機能性飲料、果實・蔬菜系飲料、乳性飲料、豆乳飲料或風味水。 當本發明之改善腸內菌叢之組成物為茶系飲料時，較佳為紅茶飲料或無糖茶飲料。無糖茶飲料可舉出綠茶飲料、烏龍茶飲料、麥茶飲料、糙米茶飲料、薏仁茶飲料、無糖紅茶飲料等。 當本發明之改善腸內菌叢之組成物為咖啡飲料時，較佳為容器裝咖啡或液態咖啡。
酒精飲料可舉出啤酒、啤酒系飲料、啤酒及啤酒系飲料以外的酒精飲料。 當本發明之改善腸內菌叢之組成物為啤酒系飲料時，較佳為發泡酒或類啤酒飲料。 當本發明之改善腸內菌叢之組成物為啤酒及啤酒系飲料以外的酒精飲料時，較佳為燒酒、氣泡酒、利口酒、雞尾酒、烈酒、威士忌。
本說明書中所稱「無酒精啤酒風味飲料」，係指具有啤酒般的風味之碳酸飲料，一般為未發酵之無酒精類型者，其實質上不含酒精。於此，無酒精啤酒風味飲料並未排除含有無法檢測出之程度的極微量酒精的飲料。
當本發明之改善腸內菌叢之組成物為碳酸飲料時，較佳為可樂風味飲料、透明碳酸飲料、薑汁啤酒、果汁系碳酸飲料、含乳類碳酸飲料或無糖碳酸飲料。 當本發明之改善腸內菌叢之組成物為機能性飲料時，較佳為運動飲料、能量飲料、健康補給飲料或袋裝果凍飲料。
當本發明之改善腸內菌叢之組成物為果實・蔬菜系飲料時，較佳為100%果實飲料、含果實飲料、低含量果汁冷飲、含果粒果實飲料或果肉飲料。 當本發明之改善腸內菌叢之組成物為乳性飲料時，較佳為牛乳、優格飲品、乳酸菌飲料或含乳類冷飲。 當本發明之改善腸內菌叢之組成物為豆乳飲料時，較佳為豆乳或大豆飲料。
飲料的形態不特別限定，可作成容器裝飲料。容器裝飲料的容器不特別限定，可採用任何形態及材質的容器，例如可使用鋁罐、鋼罐等金屬製容器；寶特瓶等樹脂製容器；紙袋等紙容器；玻璃瓶等玻璃製容器；酒桶等木製容器等一般所使用的容器之任一種。對此類容器填充飲料並予以密封，可獲得容器裝飲料。
將本發明之改善腸內菌叢之組成物製成醫藥或準醫藥品時，例如可對異黃腐醇及/或黃腐醇摻混藥理學上可容許之載體、視需求添加之添加劑等而製成各種劑形之醫藥或準醫藥品。此種載體、添加劑等只要是可使用於醫藥或準醫藥品之藥理學上可容許者即可，可舉出例如賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、抗氧化劑、著色劑等的1或2種以上。作為醫藥或準醫藥品的投予(攝取)形態，可舉出口服、經腸、經黏膜、注射等；基於更充分獲得本發明效果之觀點，較佳為口服投予形態。將改善腸內菌叢之組成物製成醫藥時，較佳作成口服用醫藥。用於口服投予之製劑的劑型可舉出液劑、錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、糖衣錠、膠囊劑、懸浮液、乳劑、嚼錠劑等。醫藥可為非人類動物用醫藥。
將本發明之改善腸內菌叢之組成物製成飼料時，例如只要將異黃腐醇及/或黃腐醇摻混於飼料中即可。飼料中亦包含飼料添加劑。飼料可舉出例如供牛、豬、雞、羊、馬等食用之家畜用飼料；供兔子、大鼠、小鼠等食用之小動物用飼料；供犬、貓、小鳥等食用之寵物食品等。
本發明之改善腸內菌叢之組成物中的異黃腐醇及/或黃腐醇的含量不特別限定，可依據其形態等來設定。異黃腐醇及/或黃腐醇的含量，例如異黃腐醇及黃腐醇的總含量，在改善腸內菌叢之組成物中較佳為0.0001重量%以上，更佳為0.001重量%以上；又，較佳為90重量%以下。於一形態中，異黃腐醇及/或黃腐醇的含量，異黃腐醇及黃腐醇的總含量，在改善腸內菌叢之組成物中較佳為0.0001～90重量%，更佳為0.001～90重量%。所稱異黃腐醇及黃腐醇的總攝取量，在組成物此等的任一者時，為異黃腐醇或黃腐醇的攝取量；在組成物包含異黃腐醇及黃腐醇時，則為此等的合計含量。於一形態中，將本發明之改善腸內菌叢之組成物製成飲食品、醫藥、準醫藥品、飼料等時，係以使異黃腐醇及黃腐醇的總含量成上述範圍為佳。
本發明之改善腸內菌叢之組成物能以配合其形態的適當方法來攝取或投予。基於充分獲得本發明效果之觀點，本發明之改善腸內菌叢之組成物較佳為口服攝取(口服投予)。
本發明之改善腸內菌叢之組成物的攝取量(亦可稱投予量)不特別限定，只要是如可獲得改善腸內菌叢之效果的量(有效量)即可，只要依據投予形態、投予方法、對象的體重等適宜設定即可。於一形態中，以人類(成人)為對象使其口服攝取或對其投予時，改善腸內菌叢之組成物的攝取量，以異黃腐醇及黃腐醇的總攝取量計，每日按體重60kg較佳為1～200mg，更佳為5～60mg。較佳將上述量分作1日1次以上，例如1日1次～數次(例如2～3次)來使其攝取。所稱異黃腐醇及黃腐醇的總攝取量，在僅攝取此等的任一者時，為異黃腐醇或黃腐醇的攝取量；在攝取異黃腐醇及黃腐醇時，則為此等的合計攝取量。於一形態中，本發明之改善腸內菌叢之組成物可為使成人按體重每60kg，每日攝取或對其投予上述量的異黃腐醇及/或黃腐醇用之口服用組成物。
異黃腐醇及/或黃腐醇可藉由持續地攝取(投予)而提高改善腸內菌叢之效果。從而，於較佳形態中，本發明之改善腸內菌叢之組成物係需持續攝取者。於本發明一實施形態中，改善腸內菌叢之組成物較佳持續攝取2週以上，更佳持續攝取8週以上。
攝取本發明之改善腸內菌叢之組成物的對象(亦可稱投予對象)不特別限定。較佳為人類或非人類哺乳動物，更佳為人類。 作為攝取本發明之改善腸內菌叢之組成物的對象，較佳為需要或希望改善腸內菌叢之對象、需要或希望改善腸內環境之對象。此類對象可舉出例如有過敏性腸症候群、便秘、腹瀉、食物過敏的人等。本發明之改善腸內菌叢之組成物亦可例如以預防可望藉由改善腸內菌叢而預防或改善之狀態或疾病等為目的，而對健康者使用。 本發明之改善腸內菌叢之組成物係包含天然物或飲食品所含之高安全性成分作為有效成分，藉由持續攝取而發揮高度改善腸內菌叢之效果。因此，本發明之改善腸內菌叢之組成物係有用於作為例如藉由使上述有過敏性腸症候群、便秘、腹瀉、食物過敏的人、健康者等日常口服攝取，而增加腸內菌叢中的好菌之存在比率，而使用於改善腸內菌叢、改善腸內環境用之健康食品、機能性標示食品等。
本發明之改善腸內菌叢之組成物上亦可附加有基於改善腸內菌叢作用之機能之標示。本發明之改善腸內菌叢之組成物上亦可附加有例如「調整腸內細菌的平衡」、「良好維持腸內環境」、「有益於維持腸道健康」、「提高腸道屏障機能」、「增加好菌」、「增加有用菌」、「健胃整腸」、「減輕胃腸不適感」及「改善體質」的1或2種以上之機能之標示。 本發明一實施形態中，本發明之改善腸內菌叢之組成物較佳為附加有上述標示的飲食品。又，上述標示亦可為用以獲得上述機能之意旨的標示。
本發明亦包含以下方法。 一種改善腸內菌叢之方法，其係使對象攝取或對其投予異黃腐醇及/或黃腐醇。 一種改善腸內環境之方法，其係使對象攝取或對其投予異黃腐醇及/或黃腐醇。 一種腸內菌叢中的好菌之存在比率之增加方法，其係使對象攝取或對其投予異黃腐醇及/或黃腐醇。 上述方法可為治療性方法或非治療性方法。「非治療性」係指不包含醫療行為，亦即人類之手術、治療或診斷之概念。 若攝取異黃腐醇及/或黃腐醇，可增加腸內菌叢中的好菌之存在比率。又，可減少腸內菌叢中厚壁菌(Firmicutes)門細菌相對於擬桿菌(Bacteroidetes)門細菌的存在比率(Firmicutes門/Bacteroidetes門)。藉由此種作用，可改善腸內菌叢、改善腸內環境。
本發明亦包含以下使用。 一種異黃腐醇及/或黃腐醇的使用，其係用以改善腸內菌叢。 一種異黃腐醇及/或黃腐醇的使用，其係用以改善腸內環境。 一種異黃腐醇及/或黃腐醇的使用，其係用以增加腸內菌叢中的好菌之存在比率。 上述使用較佳為人類或非人類哺乳動物，更佳為對人類的使用。使用可為治療性使用，亦可為非治療性使用。
本發明之方法及使用中，改善腸內菌叢、好菌及此等之較佳形態等係與上述本發明之改善腸內菌叢之組成物的情形相同。 本發明亦包含一種增加腸內菌叢中的艾克曼菌(Akkermansia)屬細菌的存在比率之方法，其係使對象攝取或對其投予異黃腐醇及/或黃腐醇；一種減少腸內菌叢中厚壁菌(Firmicutes)門細菌相對於擬桿菌(Bacteroidetes)門細菌的存在比率(Firmicutes門/Bacteroidetes門)之方法，其係使對象攝取或對其投予異黃腐醇及/或黃腐醇；一種異黃腐醇及/或黃腐醇的使用，其係用以增加腸內菌叢中的艾克曼菌(Akkermansia)屬細菌的存在比率；一種異黃腐醇及/或黃腐醇的使用，其係用以減少厚壁菌(Firmicutes)門細菌相對於腸內菌叢中的擬桿菌(Bacteroidetes)門細菌的存在比率(Firmicutes門/Bacteroidetes門)。
上述方法及使用中，基於更充分獲得本發明效果之觀點，係以持續使對象攝取或對其投予異黃腐醇及/或黃腐醇為佳。 基於更充分獲得本發明效果之觀點，持續使對象攝取或對其投予異黃腐醇及/或黃腐醇時，較佳持續使其攝取或對其投予達2週以上，更佳持續使其攝取或對其投予達8週以上。上述方法及使用中，只要以1日1次以上，例如1日1次～數次(例如2～3次)對對象投予或使其攝取異黃腐醇及/或黃腐醇即可。於一形態中，上述方法及使用中，較佳使其攝取或對其投予異黃腐醇或異黃腐醇及黃腐醇。
上述方法及使用中，只要對對象投予或使其攝取可獲得改善腸內菌叢效果的量(亦可稱有效量)之異黃腐醇及/或黃腐醇即可。異黃腐醇及/或黃腐醇的較佳攝取量或投予對象等係與上述本發明之改善腸內菌叢之組成物的情形相同。異黃腐醇及/或黃腐醇可直接投予或攝取，亦能以包含異黃腐醇及/或黃腐醇之組成物來投予或攝取。例如，可投予或攝取上述本發明之改善腸內菌叢之組成物。 又，異黃腐醇及/或黃腐醇可使用於用以改善腸內菌叢之飲食品、醫藥、準醫藥品、飼料等的製造。於一形態中，本發明亦包含一種異黃腐醇及/或黃腐醇的使用，其係用以製造改善腸內菌叢之組成物。 所有本說明書中所記載之學術文獻及專利文獻係載入本說明書中以供參照。 [實施例]
以下，根據實施例對本發明更詳細地加以說明，惟本發明之範圍不受此限定。
一系列動物實驗係遵守動物愛護管理法暨其他相關法令，經過公司內動物實驗委員會的審査並基於由機關長官所認可的計畫來實施。
＜調製例1＞黃腐醇及異黃腐醇的調製 由啤酒花萃取物(Asama Chemical股份有限公司製)，依以下方法分離出異黃腐醇及黃腐醇並加以純化。亦即，藉由順相管柱層析、逆相管柱層析、分取HPLC純化，以啤酒花萃取物為原料純化出異黃腐醇及黃腐醇，並藉由HPLC分析確認純度為95%以上。此外，在HPLC分析中，管柱係使用Develosil C30-UG-5(野村化學股份有限公司)，檢測器的紫外線吸收測定波長係採280nm(異黃腐醇)及350nm(黃腐醇)。將所得異黃腐醇及黃腐醇分別作為標準品(皆為純度95%以上)，使用於以下實驗。
＜實施例1＞ 攝取黃腐醇及異黃腐醇所產生之改善腸內菌叢作用的探討 利用攝取高脂肪食品之模型小鼠，依以下程序探討黃腐醇及異黃腐醇對腸內菌叢所造成的影響。
(群構成) 將本試驗之群構成(群名、基礎飼料、被測物質及被測物質的用量)示於表1。用量為按體重每1kg之每日的被測物質攝取量(mg)。 此外，表中，普通食品係使用「控制組飼料」(D12450J)，60kcal%高脂肪食品係使用「超高脂肪飼料」(D12492)(以上為Research Diets公司製)；兒茶素類則使用作為製劑之「Polyphenone 70A」(製品名，三井農林股份有限公司製)。兒茶素類係作為陽性對照使用。黃腐醇及異黃腐醇係使用調製例1中所得之標準品(純度95%以上)。
Figure 02_image001
(馴養・分群) 購入小鼠(C57BL/6J，公，7週大，日本CREA股份有限公司)並進行檢疫及馴養1週後，從一般狀態觀察中未看出異常的動物中，以體重變化為基準來選擇動物。選出之動物係依照根據馴養期間結束時的體重之分層隨機分派，分成表1所示群構成中的各群(按每1群n=8)，在可自由攝取既定的基礎飼料及水的狀況下進行飼養。
(被測物質的攝取方法) 使其以1日1次口服攝取被測物質達8週。攝取被測物質時，係使用混有被測物質與溶劑的投予液。溶劑係使用0.5重量%羧甲基纖維素鈉(CMC)水溶液。於投予被測物質時，使小鼠攝取之液量係定為10mL/kg，以最新體重為基準算出被測物質量及液量。
(糞便的回收及基因解析) 以自開始攝取被測物質8週後所採取之糞便(新鮮糞便)作為解析對象，進行16S rRNA基因解析。16S rRNA基因解析係以日本特開2018-8911號公報之實施例所記載的方法來進行。由此基因解析，求出糞便所含之腸內細菌的存在比例(存在比率)，作為構成腸內菌叢之細菌的存在比率。
(結果) 將構成各群之腸內菌叢之細菌的存在比例(群平均)示於圖1。圖1所示存在比例為糞便所含之各細菌相對於總細菌數的比率(占有率)。圖1中的Verrucomicrobia(疣微菌門)為艾克曼菌(Akkermansia)屬細菌所屬之上位分類，於本解析中僅表示艾克曼菌(Akkermansia)屬細菌。圖1中之異黃腐醇(IXN)及黃腐醇(XN)的用量(mg/kg)為按體重每1kg之每日的被測物質攝取量(mg)。就攝取黃腐醇或異黃腐醇8週之個體，與未攝取之個體(表1之群No.2的高脂肪食品群)相比腸內菌叢發生變化，艾克曼菌屬細菌的存在比例增加。就兒茶素類攝取群亦可看出同樣的效果。又，就攝取上述期間之黃腐醇或異黃腐醇之個體，與高脂肪食品群相比可看出Firmicutes門細菌/Bacteroidetes門細菌的存在比率減少。Firmicutes門細菌/Bacteroidetes門細菌的存在比率，於普通食品群中為4.2，於高脂肪食品群中為7.4，於兒茶素類群中為1.7，於黃腐醇(60mg/kg)群中為3.2，於異黃腐醇(60mg/kg)群(群No.5)中為6.0，於異黃腐醇(180mg/kg)群(群No.6)中為2.4。
＜實施例2＞ 圖1為攝取各被測物質8週之結果，而在以異黃腐醇作為被測物質而變更一部分群構成及用量設計的試驗中，自開始攝取被測物質2週後採取盲腸內容物，與上述同樣地進行16S rRNA基因解析。自開始攝取被測物質2週後，就異黃腐醇(60mg/kg)群(按體重每1kg，每日攝取60mg異黃腐醇之群)，與未攝取之個體(高脂肪食品群)相比，可觀察到腸內菌叢中的艾克曼菌屬細菌的存在比率增加。 [產業上可利用性]
本發明係有用於飲食品領域、醫藥領域等。
[圖1] 為表示構成各群之腸內菌叢的細菌之存在比率的圖表。

Claims (11)

  1. 一種改善腸內菌叢之組成物，其係包含異黃腐醇及/或黃腐醇作為有效成分。
  2. 如請求項1之改善腸內菌叢之組成物，其中前述改善腸內菌叢為增加腸內菌叢中的好菌之存在比率。
  3. 如請求項2之改善腸內菌叢之組成物，其中前述好菌為艾克曼菌(Akkermansia)屬細菌。
  4. 如請求項1之改善腸內菌叢之組成物，其中前述改善腸內菌叢為減少厚壁菌(Firmicutes)門細菌相對於擬桿菌(Bacteroidetes)門細菌的存在比率(Firmicutes門/Bacteroidetes門)。
  5. 如請求項1～4中任一項之改善腸內菌叢之組成物，其係使用於增強腸道屏障機能。
  6. 如請求項1～5中任一項之改善腸內菌叢之組成物，其為飲食品。
  7. 如請求項1～6中任一項之改善腸內菌叢之組成物，其為飲料。
  8. 如請求項7之改善腸內菌叢之組成物，其中前述飲料為茶系飲料、咖啡飲料、酒精飲料、無酒精啤酒風味飲料、碳酸飲料、機能性飲料、果實・蔬菜系飲料、乳性飲料、豆乳飲料或風味水(flavor water)。
  9. 如請求項1～8中任一項之改善腸內菌叢之組成物，其係附加有「調整腸內細菌的平衡」、「良好維持腸內環境」、「有益於維持腸道健康」、「提高腸道屏障機能」、「增加好菌」、「增加有用菌」、「健胃整腸」、「減輕胃腸不適感」及「改善體質」的1或2種以上之機能之標示。
  10. 一種改善腸內菌叢之方法，其係使對象攝取或對其投予異黃腐醇及/或黃腐醇。
  11. 一種異黃腐醇及/或黃腐醇的使用，其係用以改善腸內菌叢。
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