TW201922742A - 用於調節激酶之化合物固體形式 - Google Patents

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普拉哈 Ｎ 伊布拉辛
哈米得 雷薩伊
馬瑞卡 南斯皮
班 博威爾
雷旭明 帕特爾
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美商普雷辛肯公司
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Abstract

製備4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸(化合物I)形式且其特徵在於呈固態：
Figure TW201922742A_A0001
。
亦提供製造製程及使用該化合物I形式之方法。

Description

用於調節激酶之化合物固體形式
本發明大體上係關於調節或抑制溴域蛋白活性之化合物固體形式、其醫藥組合物、其治療性用途以及製造該等固體形式之製程。本發明亦提供涉及治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)或急性骨髓性白血病(AML)之方法的實施例，該等方法藉由向該個體投與有效量之化合物I固體形式中之任一者以及有效量之低甲基化劑(HMA)進行。
仍需要研發用於患有蛋白激酶介導之疾病或病況或處於蛋白激酶介導之疾病或病況風險下之個體的有效治療。用於治療此類疾病及病況的適合化合物(包括化合物I)揭示於美國專利公開案第2015/0133400號中，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
亦仍然存在對有效用於治療由溴域蛋白調節之疾病的化合物I之高純度固體形式的需求。
本發明提供下式之化合物I之固體形式：
，
及其鹽、共結晶體、溶劑合物以及水合物。本文中亦描述用於製造化合物I形式之製程、包含化合物I固體形式之醫藥組合物以及使用此類形式及醫藥組合物來治療溴域蛋白介導之疾病的方法。
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物I之游離酸非晶形式。
在一些實施例中，化合物I之游離酸非晶形式之特徵在於大體上如圖18中所展示之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物I之游離酸非晶形式之特徵在於展示在至多約250℃下約17%重量損失的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。在一些實施例中，化合物I之游離酸非晶形式之特徵在於大體上如圖19中所展示之TGA熱分析圖。
在一些實施例中，化合物I之游離酸非晶形式之特徵在於差示掃描熱量測定(DSC)曲線，其包含在約237℃下具有峰最大值的放熱。在一些實施例中，如技術方案5之化合物I之游離酸非晶形式的特徵在於大體上如圖20中所展示之DSC曲線。
在一些實施例中，化合物I之游離酸非晶形式為以分子形式分散於聚合物基質中之化合物I之游離酸非晶形鹽形式。在一些實施例中，聚合物基質包含乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、Eudragit®，或其組合。
在一個實施例中，本發明提供化合物I之結晶形式。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式為化合物I形式A，其特徵在於包含17.1、19.4及23.5 º2θ處之峰(±0.2°)的X射線粉末繞射圖，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。在一些實施例中，化合物I形式A進一步特徵在於以下中之一或多者：
i) 6.7、9.7、10.3、12.1、12.5、15.8、19.0及21.4 º2θ ± 0.2º處之一或多個峰；及
ii) 差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖，其包含在約238.0℃下具有峰最大值的吸熱。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式為化合物I形式B，其特徵在於包含16.8、17.4及 21.1 °2θ ± 0.2 º2θ處之峰(±0.2°)的X射線粉末繞射圖，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。在一些實施例中，化合物I形式B進一步特徵在於以下中之一或多者：
i) 13.7、14.0、14.2、15.7、19.7、22.4、23.2及24.6 º2θ ± 0.2º處之一或多個峰；及
ii) 差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖，其包含在約277℃下具有峰最大值之吸熱。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式為化合物I形式C，其特徵在於包含13.7、14.6及22.6 º2θ處之峰(±0.2°)的X射線粉末繞射圖，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。在一些實施例中，化合物I 形式C進一步特徵在於以下中之一或多者：
i) 10.0、11.2、12.4、13.7、14.6、15.6、18.6、20.2、21.3、21.9、22.6及23.8 º2θ ± 0.2º處之一或多個峰；及
ii) 差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖，其包含在約235℃下具有峰最大值之吸熱。
在一些實施例中，化合物I之結晶形式為化合物I形式D，其特徵在於包含3.5、18.0及19.1 º2θ處之峰(±0.2°)的X射線粉末繞射圖，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。在一些實施例中，化合物I形式D進一步特徵在於以下中之一或多者：
i) 7.0、10.8、11.4、13.1、15.5、17.4、17.5、18.5、19.7及21.2 º2θ ± 0.2º處之一或多個峰；及
ii) 差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖，其包含在約235.0℃下具有峰最大值之吸熱。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含一或多種醫藥學上可接受之載劑及如本文所描述的化合物I之游離酸非晶形式。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含一或多種醫藥學上可接受之載劑及一或多種化合物，該等化合物選自如本文所描述的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C及化合物I形式D。
在一個實施例中，本發明提供一種用於調節有需要之個體之溴域的方法，該方法包含向個體投與有效量之如本文所描述的化合物I之游離酸非晶形式。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療患有由溴域介導之疾病或病況或處於由溴域介導之疾病或病況之風險下之個體的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之如本文所描述的化合物I之游離酸非晶形式。
在一些實施例中，藉由本文所描述之方法治療的疾病或病況為癌症、神經病況、自身免疫病況、發炎性病況、代謝疾病，或其組合。在一些實施例中，疾病或病況為類風濕性關節炎、葡萄膜黑素瘤、慢性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、滑膜肉瘤、骨關節炎、急性痛風、牛皮癬、全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、發炎性腸病(克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、哮喘、慢性阻塞性氣管疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、濕疹、皮膚炎、禿髮症、白斑病、大皰性皮膚病、腎炎、脈管炎、動脈粥樣硬化症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、抑鬱症、視網膜炎、眼色素層炎、鞏膜炎、肝炎、胰臟炎、原發性膽汁性肝硬化症、硬化性膽管炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、垂體炎、甲狀腺炎、I型糖尿病，或移植器官之急性排斥反應。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療患有由溴域介導之疾病或病況或處於由溴域介導之疾病或病況之風險下之個體的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之如本文所描述的化合物I之游離酸非晶形式，其中該疾病或病況為類風濕性關節炎、葡萄膜黑素瘤、慢性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、滑膜肉瘤、骨關節炎、急性痛風、牛皮癬、全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、發炎性腸病(克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、哮喘、慢性阻塞性氣管疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、濕疹、皮膚炎、禿髮症、白斑病、大皰性皮膚病、腎炎、脈管炎、動脈粥樣硬化症、阿茲海默氏病、抑鬱症、視網膜炎、眼色素層炎、鞏膜炎、肝炎、胰臟炎、原發性膽汁性肝硬化症、硬化性膽管炎、阿狄森氏病、垂體炎、甲狀腺炎、I型糖尿病，或移植器官之急性排斥反應。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之慢性淋巴球性白血病(CLL)或理查特症候群(Richter's Syndrome)的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文所描述的化合物I之游離酸非晶形式進行。在一個實施例中，個體亦視需要經投與布魯東氏酪胺酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase，BTK)抑制劑。在一個實施例中，BTK抑制劑為依魯替尼(ibrutinib)。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之骨髓性發育不良症候群(MDS)或急性骨髓白血病(AML)的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文所描述的化合物I之游離酸非晶形式以及有效量之低甲基化劑(HMA)進行。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之慢性淋巴球性白血病(CLL)或理查特症候群的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文所描述的化合物I之游離酸非晶形式以及有效量之布魯東氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑進行。在一些實施例中，BTK抑制劑為依魯替尼。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之慢性淋巴球性白血病(CLL)的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文所描述的化合物I之游離酸非晶形式以及有效量之B細胞淋巴瘤2 (BCL-2)抑制劑進行。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之慢性淋巴球性白血病(CLL)的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文所描述的化合物I之游離酸非晶形式以及有效量之磷脂醯環己六醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)抑制劑進行。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之葡萄膜黑素瘤的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文所描述的化合物I之游離酸非晶形式以及有效量之CTLA-4抑制劑或檢查點抑制劑進行。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之急性骨髓白血病的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文所描述的化合物I之游離酸非晶形式以及有效量之喹雜替尼(quizartinib)進行。
相關申請之交叉參考
本申請案根據35U.S.C.§119(e)主張2017年10月13日申請之美國臨時申請案62/572,099之權益，該申請案以全文引用之方式併入本文中。
本文中稱為化合物I或化合物I(游離酸)的化合物4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸具有下式：
。
化合物I為溴域蛋白之抑制劑或調節劑。其之合成及使用方法描述於美國專利公開案第2015/0133400號中，該公開案以全文引用之方式併入本文中。
本發明係關於各種化合物I固體形式及用於製造此類固體形式之製程。
本文中亦描述額外化合物I固體形式，以及製造此類形式之製程。舉例而言，在一些實施例中，化合物I固體形式可包括化合物I之鹽或共結晶體。在一些實施例中，化合物I固體形式可包括化合物I之非晶形式。
1. 定義
如本說明書中所使用，以下字語及片語一般意欲具有如在下文中闡述之含義，使用其之上下文另外指示的方面除外。
術語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如包含(comprises/comprising))應解釋為開放性、包括性含義，亦即「包括(但不限於)」。此外，除非在上下文中以其他方式明確指定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個參考物。因此，對「該化合物」之提及包括複數種此類化合物，且對「分析」之提及包括對一或多種分析及熟習此項技術者已知之其等效物的提及。
本文中提及「約」某一值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。在一些實施例中，術語「約」包括指示量±10%。在一些實施例中，術語「約」包括指示量±5%。在一些其他實施例中，術語「約」包括指示量±1%。此外，術語「約X」包括「X」之描述。
在一些實施例中，當應用於熱解重量分析(TGA)熱分析圖時，術語「約」包括重量損失的±2%之變化。在一些實施例中，當應用於差示掃描熱量測定(DSC)曲線時，術語「約」包括±3℃之變化。
在一些實施例中，片語「大體上如圖中所示」在應用於DSC曲線時意謂包括±3℃之變化且在應用於TGA熱分析圖時意謂包括重量損失的±2%之變化。
在整個本發明中，數值範圍之敍述意欲充當個別提及屬於該範圍內之各單獨值(包括限定該範圍之值)的簡化註解，且各單獨值併入於本說明書中如同其在本文中個別地敍述一般。
本文提供化合物I形式或其鹽、共結晶體、溶劑合物或水合物。在一個實施例中，對化合物I形式或其鹽、共晶體、溶劑合物或水合物之提及意謂存在於組合物中之至少50%至99% (例如，至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I或其鹽、共晶、溶劑合物或水合物呈指定形式。舉例而言，在一個實施例中，對化合物I形式A之提及意謂存在於組合物中之至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%之化合物I呈形式A。對化合物I游離酸非晶形之提及意謂存在於組合物中之至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%之化合物I呈如本文所描述的游離酸非晶形式。
術語「固體形式」係指包括非晶形以及結晶形式的固態材料類型。術語「結晶形式」係指多晶型以及溶劑合物、水合物等。術語「多晶型」係指具有特定物理特性(諸如X射線繞射、熔點以及類似物)的特定晶體結構。
術語「共晶體」係指經由非共價相互作用連接的本文所揭示化合物及一或多種非離子化共晶形成物的分子複合物。在一些實施例中，本文中所揭示之共結晶體可包括化合物I之非離子化形式(例如，化合物I游離酸)及一或多種非離子化共晶形成物，其中非離子化化合物I及共晶形成物藉由非共價相互作用連接。在一些實施例中，本文中所揭示之共結晶體可包括化合物I之離子化形式(例如，化合物I之鹽)及一或多種非離子化共結晶體形成物，其中離子化化合物I及共晶組成體藉由非共價相互作用連接。共結晶體可另外以無水、溶劑化或水合之形式存在。在一些實施例中，共結晶體相較於親本形式(亦即自由分子、兩性離子等等)或親本化合物之鹽可具有經改良特性。經改良特性可為增加的可溶性、增加的溶解度、增加的生物可用性、增加的劑量反應、減少的吸濕性、正常非晶形化合物之結晶形式、難以成鹽或不可成鹽化合物之結晶形式、減少的形式多樣性、更期望的形態及其類似物。用於製造及表徵共結晶體之方法為熟習此項技術者已知。
術語「共晶形成物」或「共同形成物」係指與化合物I相關聯的本文中所揭示之一或多種醫藥學上可接受之鹼或醫藥學上可接受之酸，或本文所揭示之任何其他化合物。
術語「溶劑合物」係指藉由組合溶劑分子與溶質之分子或離子形成的複合物。溶劑可為有機化合物、無機化合物，或兩者之混合物。如本文中所使用，術語「溶劑合物」包括水合物(亦即，藉由組合水分子與溶質之分子或離子所形成的複合物)、半水合物、通道水合物等等。溶劑之一些實例包括(但不限於)甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸及水。一般而言，溶劑化形式等效於未溶劑化形式且涵蓋於本發明之範疇內。
術語「去溶劑化」係指如本文所描述之溶劑合物的化合物I形式，且已自其部分地或完全地移除溶劑分子。產生去溶劑化形式之去溶劑化技術包括(但不限於)使化合物I形式(溶劑合物)暴露於真空，使溶劑合物經歷高溫，使溶劑合物暴露於氣流，諸如空氣或氮或其任何組合。因此，去溶劑化化合物I形式可為無水(亦即完全地不含溶劑分子)，或部分地溶劑化，其中溶劑分子以化學計量或非化學計量量存在。
術語「非晶形」係指其中材料在分子層面上缺乏長程規則性且可視溫度而呈現固體或液體之物理特性的狀態。此類材料通常不產生獨特X射線繞射圖案，且在展現固體特性時，更正式地描述為液體。在加熱時，發生固體至液體特性之改變，特徵為狀態之改變，通常為二階(玻璃轉化)。
術語「固體分散液」係指具有至少兩種組分的任何固體組合物。在某些實施例中，如本文中所揭示之固體分散液包括活性成分(例如化合物I，或化合物I之固體或非晶形式)；較佳地分散在至少一種其他組分(例如聚合物)中。在某些實施例中，如本文中所揭示之固體分散液為醫藥學分散液，其包括至少一種醫藥學上或生物學上活性成分(例如化合物I，或化合物I之固體或非晶形式)。在一些實施例中，固體分散液包括藉由聚合物以分子形式分散的化合物I。在一些實施例中，固體分散液包括化合物I之游離酸非晶形式，如本文中所揭示，藉由聚合物以分子形式分散。在一些實施例中，固體分散液包括化合物I之游離酸非晶形鹽形式，如本文中所描述，藉由聚合物以分子形式分散。在一些實施例中，固體分散液作為一個相系統存在。
如本文中所使用，術語「以分子形式分散」係指藉由聚合物無規分配化合物(例如，化合物I，化合物I之固體或非晶形式)。在某些實施例中，化合物以最終細分狀態存在於聚合物中。參見例如M.G. Vachon等人,J. Microencapsulation , 14:281-301 (1997)及Vandelli等人,J. Microencapsulation , 10: 55-65 (1993)。在一些實施例中，化合物(例如，化合物I)可分散於藉由呈其固態之聚合物形成的基質內，使得化合物以其非晶形式固定。可以各種方式，例如藉由具有單一玻璃轉化溫度之所得固體分子複合物來證明化合物是否以分子形式分散於聚合物中。
如本文中所使用，關於活性化合物在聚合物基質中之固定的術語「固定」意謂化合物之分子以使得化合物之分子固持於前述基質中且防止因缺乏遷移率所致之晶體成核的方式與聚合物之分子相互作用。在一些實施例中，聚合物可防止化合物I之兩個或超過兩個藥物分子之間的分子間氫鍵結或較弱分散力。參見例如, Matsumoro及Zografi, Pharmaceutical Research, 第16卷, 第11期, 第1722-1728頁, 1999。
本文所給定之任何式或結構(包括式I化合物)亦意欲表示化合物之未標記形式以及同位素標記形式。應理解，對於任何給定原子，同位素可基本上以根據其天然存在之比率存在，或一或多種特定原子可使用熟習此項技術者已知之合成方法相對於一或多種同位素增強。因此，氫包括例如1 H、2 H、3 H；碳包括例如11 C、12 C、13 C、14 C；氧包括例如16 O、17 O、18 O；氮包括例如13 N、14 N、15 N；硫包括例如32 S、33 S、34 S、35 S、36 S、37 S、38 S；氟包括例如17 F、18 F、19 F；氯包括例如35 Cl、36 Cl、37 Cl、38 Cl、39 Cl；以及類似者。
如本文中所使用，術語「治療(treat/treating)」、「療法(therapy/therapies)」及類似術語係指以有效地預防、緩解或改善疾病或病況之一或多種症狀(例如指徵)及/或延長所治療個體之存活期的量投與材料，例如如本文所描述之化合物I之任何一或多種固體或非晶形式。
術語「投與」係指向個體經口投與、以栓劑形式投與、表面接觸、靜脈內、腹膜內、肌肉內、病灶內、鼻內或皮下投與或移植緩慢釋放裝置(例如，微滲透泵)。投與係藉由任何途徑，包括非經腸及經黏膜(例如，經頰、舌下、經齶、經牙齦、經鼻、經陰道、經直腸或經皮)。非經腸投與包括例如靜脈內、肌肉內、小動脈內、皮內、皮下、腹膜內、心室內及顱內。其他遞送模式包括(但不限於)使用脂質體調配物、靜脈內輸注、經皮貼片等。
如本文中所使用，術語「調節(modulating/modulate)」係指改變生物活性，尤其與特定生物分子(諸如蛋白激酶)相關之生物活性之作用。舉例而言，特定生物分子之促效劑或拮抗劑藉由增加(例如，促效劑、活化劑)或減小(例如，拮抗劑、抑制劑)生物分子(諸如酶)之活性來調節生物分子(例如，酶)之活性。此類活性通常相對於例如酶分別以化合物對抑制劑或活化劑的抑制濃度(IC50 )或激發濃度(EC50 )來指示。
如本文中所使用，術語「蛋白激酶介導之疾病或病況」係指如下疾病或病況，其中蛋白激酶(包括其任何突變)之生物功能影響該疾病或病況之產生、過程及/或症狀，及/或其中調節蛋白激酶改變該疾病或病況之產生、過程及/或症狀。蛋白激酶介導之疾病或病況包括抑制提供治療效益之疾病或病況，例如其中用蛋白激酶抑制劑(包括如本文所描述的化合物I之一或多種固體或非晶形式)治療向患有該疾病或病況或處於該疾病或病況風險下之個體提供治療效益。
如本文中所使用，術語「組合物」係指出於治療目的而適用於投與至既定個體的醫藥製劑，其含有至少一種醫藥活性化合物，包括其任何固體或非晶形式。該組合物可包括至少一種醫藥學上可接受之組分，以提供化合物之經改良調配物，諸如適合載劑或賦形劑。
本發明之其他實施例包括化合物I之結晶或非晶形式中之任一者的組合物以及奈米粒子(諸如天然配備之奈米載劑，例如胞外體)及其類似物。眾所周知，胞外體可為高度有效的藥物載劑，且存在可將藥物裝載至胞外體中之多種方式，包括描述於J Control Release ，2015年12月10日; 219: 396-405中之彼等，其之內容以全文引用之方式併入本文中。
如本文中所使用，術語「個體」係指用如本文中所描述之化合物治療的活有機體，包括(但不限於)任何哺乳動物，諸如人類、其他靈長類動物、競技動物、商業相關動物(諸如牛)、農畜(諸如馬)或寵物(諸如犬及貓)。
術語「醫藥學上可接受」指示在考慮待治療之疾病或病況及各別投與途徑的情況下，所指示之材料不具有將使相當謹慎之醫學從業者避免向患者投與該材料之特性。舉例而言，通常需要此類材料基本上無菌，例如用於可注射劑。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指對於投與至個體，諸如哺乳動物而言為可接受的鹽(例如，對於給定劑量方案具有可接受之哺乳動物安全性的鹽)。此類鹽可來源於醫藥學上可接受之無機或有機鹼及來自醫藥學上可接受之無機酸或有機酸，視在本文中所描述之化合物上所發現的特定取代基而定。當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，鹼加成鹽可藉由使該等化合物之中性形式與足夠量之所要鹼在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得。來源於醫藥學上可接受之無機鹼的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似物。來源於醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括一級胺、二級胺、三級胺及四級胺的鹽，包括經取代之胺、環狀胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、葡甲胺(N-甲基-還原葡糖胺)及其類似物。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由使此等化合物之中性形式與足夠量之所要酸在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得。來源於醫藥學上可接受之酸的鹽包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、馬尿酸(hippuric)、氫溴酸、氫氯酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏液酸、萘磺酸、菸鹼酸、硝酸、帕莫酸(pamoic)、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、氫碘酸、碳酸、酒石酸、對甲苯磺酸、丙酮酸、天冬胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、柳酸、對-羥基苯甲酸、苯乙酸、恩波酸(embonic) (帕莫酸)、乙磺酸、苯磺酸、2-羥基乙磺酸、對胺基苯磺酸、硬脂酸、環己胺基磺酸、褐藻酸、羥基丁酸、半乳糖二酸及半乳糖醛酸及其類似物。
亦包括諸如精胺酸及其類似物的胺基酸之鹽，及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似物的有機酸之鹽(參見例如Berge, S.M.等人, 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許該等化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。
化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離親本化合物而再生。化合物之親本形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性，例如在極性溶劑中之溶解性，但出於本發明之目的，在其他方面，該等鹽等同於化合物之親本形式。
在本文之情形下，術語「治療有效」或「有效量」指示材料或材料之量有效預防、緩解或改善疾病或醫學病況之一或多種症狀及/或延長所治療個體之存活期。治療有效量將視化合物、病症或病況及其嚴重性及待治療之哺乳動物之年齡、重量等而變化。舉例而言，有效量為足以實現有利或所要臨床結果之量。有效量可在單次投與中一次性全部提供或以在數次投與中提供有效量之部分量提供。精確地確定視為有效量的量可基於各個別個體之因素，包括其體型、年齡、損傷及/或所治療疾病或損傷及發生損傷或疾病開始之時間量。熟習此項技術者應能夠基於在此項技術中常規之此等考慮因素確定既定個體之有效量。
在作為或可為調節劑之化合物之使用、測試或篩檢之情形中，術語「接觸」意謂使化合物充分接近特定分子、複合物、細胞、組織、生物體，或化合物與其他指定材料之間可發生潛在的結合相互作用及/或化學反應的其他指定材料。
另外，如本文中所使用之縮寫具有如下各別含義：
2. 化合物 I 之形式
如上文大體上所描述，本發明提供化合物I之結晶形式或其鹽、共晶體、溶劑合物或水合物。額外形式(包括非晶形式)亦進一步論述於本文中。應注意，化合物I之結晶形式及其鹽、共結晶體、溶劑合物或水合物及化合物I之其他形式(例如，非晶形式)及其鹽、共結晶體、溶劑合物或水合物在本文中被統稱為「化合物I之形式」或「化合物I之固體形式」。
已發現，化合物I之結晶形式具有出人意料地較差可溶性，如下文表A中展示，其提供化合物I之有效藥劑成分之可溶性資料。
表 A ： 化合物 I 之有效藥劑成分之可溶性
因此，在本文中所揭示之一些實施例中，提供用於改良化合物I之可溶性及/或生物可用性的技術、方法及組合物。在一些實施例中，提供相較於呈結晶形式之化合物I涉及具有經改良可溶性及/或生物可用性的呈組合物、形式或調配物之化合物I的組合物及方法。因此，在一些實施例中，提供涉及之化合物I之游離酸非晶形式或化合物I之游離酸非晶形鹽形式的組合物及方法，如本文中所揭示。在一些實施例中，提供涉及以分子形式分散於聚合物基質內之化合物I之游離酸非晶形式或化合物I之游離酸非晶形鹽形式的組合物及方法。
a .化合物 I 形式 A
在一個實施例中，本發明提供4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸之結晶形式(化合物I形式A)，其特徵在於包含以下峰的X射線粉末繞射圖：17.1、19.4及23.5 °2θ ± 0.2 °2θ，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。在一個實施例中，化合物I形式A之繞射圖進一步包含一或多個以下處之峰：6.7、9.7、10.3、12.1、12.5、15.8、19.0及21.4 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式A之繞射圖包含以下峰中之至少兩者：6.7、9.7、10.3、12.1、12.5、15.8、17.1、19.0、19.4、21.4及23.5 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式A之繞射圖包含以下峰中之至少四者：6.7、9.7、10.3、12.1、12.5、15.8、17.1、19.0、19.4、21.4及23.5 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式A之繞射圖包含以下峰中之至少六者：6.7、9.7、10.3、12.1、12.5、15.8、17.1、19.0、19.4、21.4及23.5 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式A之繞射圖包含以下峰中之至少八者：6.7、9.7、10.3、12.1、12.5、15.8、17.1、19.0、19.4、21.4及23.5 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式A之繞射圖包含以下峰中之每一者：6.7、9.7、10.3、12.1、12.5、15.8、17.1、19.0、19.4、21.4及23.5 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式A之特徵在於大體上如圖1中所展示之完整X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中，化合物I形式A之特徵在於展示在至多約250℃下約3.0%重量損失的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。在一個實施例中，化合物I形式A之特徵在於大體上如圖2中所展示之熱分析圖。
在一個實施例中，化合物I形式A之特徵在於差示掃描熱量測定(DSC)曲線，其包含在約238℃下具有峰最大值之吸熱。在一個實施例中，化合物I形式A之DSC曲線包含在約124℃下具有峰最大值的額外吸熱。在一個實施例中，化合物I形式A之特徵在於大體上如圖3中所展示之完整DSC曲線。
在一個實施例中，化合物I形式A之特徵在於動態蒸氣吸附(DVS)分析，該分析展示在約5% RH下均衡後的極小重量損失及對應於約0.2莫耳水之約5%至約95% RH的約0.8%重量增加。在一個實施例中，化合物I形式A之特徵在於大體上如圖4中所展示之完整DVS吸附曲線。
在一個實施例中，化合物I形式A特徵為水合物。
b. 化合物 I 形式 B
在一個實施例中，本發明提供4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸之結晶形式(化合物I形式B)，其特徵在於包含以下峰的X射線粉末繞射圖：16.8、17.4及21.1 °2θ ± 0.2 °2θ，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。在一個實施例中，化合物I形式B之繞射圖進一步包含以下處之一或多個峰：13.7、14.0、14.2、15.7、19.7、22.4、23.2及24.6 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式B之繞射圖包含以下峰中之至少兩者：13.7、14.0、14.2、15.7、19.7、22.4、23.2及24.6 °2θ ±0.2 °2θ；13.7、14.0、14.2、15.7、16.8、17.4、19.7、21.1、22.4、23.2及24.6 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式B之繞射圖包含以下峰中之至少四者：13.7、14.0、14.2、15.7、19.7、22.4、23.2及24.6 °2θ ± 0.2 °2θ；13.7、14.0、14.2、15.7、16.8、17.4、19.7、21.1、22.4、23.2及24.6 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式B之繞射圖包含以下峰中之至少六者：13.7、14.0、14.2、15.7、19.7、22.4、23.2及24.6 °2θ ± 0.2 °2θ；13.7、14.0、14.2、15.7、16.8、17.4、19.7、21.1、22.4、23.2及24.6 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式B之繞射圖包含以下峰中之至少八者：13.7、14.0、14.2、15.7、19.7、22.4、23.2及24.6 °2θ ± 0.2 °2θ；13.7、14.0、14.2、15.7、16.8、17.4、19.7、21.1、22.4、23.2及24.6 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式B之繞射圖包含以下峰中之每一者：13.7、14.0、14.2、15.7、19.7、22.4、23.2及24.6 °2θ ± 0.2 °2θ；13.7、14.0、14.2、15.7、16.8、17.4、19.7、21.1、22.4、23.2及24.6 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式B之特徵在於大體上如圖5中所展示之完整X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中，化合物I形式B之特徵在於展示在至多約275℃下約2.9%重量損失的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。在一個實施例中，化合物I形式B之特徵在於大體上如圖6中所展示之熱分析圖。
在一個實施例中，化合物I形式B之特徵在於差示掃描熱量測定(DSC)曲線，其包含在約277℃下具有峰最大值的吸熱。在一個實施例中，化合物I形式B之DSC曲線另外包含在約247℃下具有峰最大值的放熱。在一個實施例中，化合物I形式B之特徵在於大體上如圖7中展示之完整DSC曲線。
在一個實施例中，化合物I形式B之特徵為外消旋混合物，其包含約等量(50:50)的4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-[1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸之R及S對映異構體。如上所指出，化合物I為4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-[1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸之S對映異構體。
在一個實施例中，化合物I形式B可作為包含約等量(50:50)的化合物I之R及S對映異構體的固體溶液存在。
c. 化合物 I 形式 C
在一個實施例中，本發明提供4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸之結晶形式(化合物I形式C)，其特徵在於包含以下峰的X射線粉末繞射圖：13.7、14.6及22.6 °2θ ± 0.2 °2θ，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。在一個實施例中，化合物I形式C之繞射圖進一步包含以下處之一或多個峰：10.0、11.2、12.4、13.7、14.6、15.6、18.6、20.2、21.3、21.9、22.6及23.8 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式C之繞射圖包含以下峰中之至少兩者：10.0、11.2、12.4、13.7、14.6、15.6、18.6、20.2、21.3、21.9、22.6及23.8 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式C之繞射圖包含以下峰中之至少四者：10.0、11.2、12.4、13.7、14.6、15.6、18.6、20.2、21.3、21.9、22.6及23.8 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式C之繞射圖包含以下峰中之至少六者：10.0、11.2、12.4、13.7、14.6、15.6、18.6、20.2、21.3、21.9、22.6及23.8 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式C之繞射圖包含以下峰中之至少八者：10.0、11.2、12.4、13.7、14.6、15.6、18.6、20.2、21.3、21.9、22.6及23.8 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式C之繞射圖包含以下峰中之每一者：10.0、11.2、12.4、13.7、14.6、15.6、18.6、20.2、21.3、21.9、22.6及23.8 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式C之特徵在於大體上如圖8中所展示之完整X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中，化合物I形式C之特徵在於展示在至多約240℃下約7.4%重量損失的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。在一個實施例中，化合物I形式C之特徵在於大體上如圖9中所展示之熱分析圖。
在一個實施例中，化合物I形式C之特徵在於差示掃描熱量測定(DSC)曲線，其包含在約234.5℃下具有峰最大值的吸熱。在一個實施例中，化合物I形式C之DSC曲線另外包含在約148℃下具有峰最大值的放熱。在一個實施例中，化合物I形式C之特徵在於大體上如圖10中所展示之完整DSC曲線。
在一個實施例中，化合物I形式C特徵為無水。
d. 化合物 I 形式 D
在一個實施例中，本發明提供4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸之結晶形式(化合物I形式D)，其特徵在於包含以下峰的X射線粉末繞射圖：3.5、18.0及19.1 °2θ ± 0.2 °2θ，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。在一個實施例中，化合物I形式D之繞射圖進一步包含以下處之一或多個峰：7.0、10.8、11.4、13.1、15.5、17.4、17.5、18.5、19.7及21.2 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式D之繞射圖包含以下峰中之至少兩者：3.5、7.0、10.8、11.4、13.1、15.5、17.4、17.5、18.0、18.5、19.1、19.7及21.2 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式D之繞射圖包含以下峰中之至少四者：3.5、7.0、10.8、11.4、13.1、15.5、17.4、17.5、18.0、18.5、19.1、19.7及21.2 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式D之繞射圖包含以下峰中之至少六者：3.5、7.0、10.8、11.4、13.1、15.5、17.4、17.5、18.0、18.5、19.1、19.7及21.2 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式D之繞射圖包含以下峰中之至少八者：3.5、7.0、10.8、11.4、13.1、15.5、17.4、17.5、18.0、18.5、19.1、19.7及21.2 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式D之繞射圖包含以下峰中之每一者：3.5、7.0、10.8、11.4、13.1、15.5、17.4、17.5、18.0、18.5、19.1、19.7及21.2 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I形式D之特徵在於大體上如圖11中所展示之完整X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中，化合物I形式D之特徵在於展示在至多約125下約0.5%重量損失的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。在一個實施例中，化合物I形式D之TGA熱分析圖可另外展示在約125℃至約195℃下的約11.1%重量損失。在一個實施例中，化合物I形式D之TGA熱分析圖可進一步展示在約195℃至約225℃下的約1.5%重量損失。在一個實施例中，化合物I形式D之特徵在於大體上如圖12中所展示之熱分析圖。
在一個實施例中，化合物I形式D之特徵在於差示掃描熱量測定(DSC)曲線，其包含在約235℃下具有峰最大值的吸熱。在一個實施例中，化合物I形式C之DSC曲線另外包含在約107℃及237℃下具有峰最大值的放熱。在一個實施例中，化合物I形式C之特徵為如圖13中大體上展示之完整DSC曲線。
在一個實施例中，化合物I形式D之特徵為溶劑合物。在一個實施例中，化合物I形式D之特徵為異丙醇溶劑合物。
e. 化合物 I 材料 E
在一個實施例中，本發明提供4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸之結晶形式(化合物I材料E)，其特徵在於包含以下峰的X射線粉末繞射圖：6.4、22.4及25.1 °2θ ± 0.2 °2θ，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。在一個實施例中，化合物I材料E之繞射圖另外包含以下處之一或多個峰：9.2、10.6、13.1、19.0、22.9及23.4 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I材料E之繞射圖包含以下峰中之至少兩者：6.4、9.2、10.6、13.1、19.0、22.4、22.9、23.4及25.1 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I材料E之繞射圖包含以下峰中之至少四者：6.4、9.2、10.6、13.1、19.0、22.4、22.9、23.4及25.1 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I材料E之繞射圖包含以下峰中之至少六者：6.4、9.2、10.6、13.1、19.0、22.4、22.9、23.4及25.1 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I材料E之繞射圖包含以下峰中之至少八者：6.4、9.2、10.6、13.1、19.0、22.4、22.9、23.4及25.1 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I材料E之繞射圖包含以下峰中之每一者：6.4、9.2、10.6、13.1、19.0、22.4、22.9、23.4及25.1 °2θ ± 0.2 °2θ。
在一個實施例中，化合物I材料E作為具有形式C之混合物存在。在一個實施例中，化合物I材料E之特徵在於大體上如圖14中所展示之完整X射線粉末繞射圖。圖14亦包含化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料F (下文詳細論述)及化合物I材料G (下文詳細論述)的X射線粉末繞射圖以用於參考。
f. 化合物 I 材料 F
在一個實施例中，本發明提供4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸之結晶形式(化合物I材料F)，其特徵在於包含以下峰的X射線粉末繞射圖：12.8、18.6及21.1 °2θ ± 0.2 °2θ，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。在一個實施例中，化合物I材料F之繞射圖另外包含以下處之一或多個峰：5.5、7.7、11.6、16.1、16.9、19.0、20.4、21.9及23.3 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I材料F之繞射圖包含以下峰中之至少兩者：5.5、7.7、11.6、12.8、16.1、16.9、18.6、19.0、20.4、21.1、21.9及23.3 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I材料F之繞射圖包含以下峰中之至少四者：5.5、7.7、11.6、12.8、16.1、16.9、18.6、19.0、20.4、21.1、21.9及23.3 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I材料F之繞射圖包含以下峰中之至少六者：5.5、7.7、11.6、12.8、16.1、16.9、18.6、19.0、20.4、21.1、21.9及23.3 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I材料F之繞射圖包含以下峰中之至少八者：5.5、7.7、11.6、12.8、16.1、16.9、18.6、19.0、20.4、21.1、21.9及23.3 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I材料F之繞射圖包含以下峰中之每一者：5.5、7.7、11.6、12.8、16.1、16.9、18.6、19.0、20.4、21.1、21.9及23.3 °2θ ± 0.2 °2θ。
在一個實施例中，化合物I材料F作為具有形式C之混合物存在。在一個實施例中，化合物I材料F之特徵在於大體上如圖14中所展示之完整X射線粉末繞射圖。
g. 化合物 I 材料 G
在一個實施例中，本發明提供4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸之結晶形式(化合物I材料G)，其特徵在於包含以下峰的X射線粉末繞射圖：15.3、17.0及23.0 °2θ ± 0.2 °2θ，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。在一個實施例中，化合物I材料G之繞射圖另外包含以下處之一或多個峰：15.7、18.7、20.2、21.9、22.1及25.7 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I材料G之繞射圖包含以下峰中之至少兩者：15.3、15.7、17.0、18.7、20.2、21.9、22.1、23.0及25.7 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I材料G之繞射圖包含以下峰中之至少四者：15.3、15.7、17.0、18.7、20.2、21.9、22.1、23.0及25.7 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I材料G之繞射圖包含以下峰中之至少六者：15.3、15.7、17.0、18.7、20.2、21.9、22.1、23.0及25.7 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I材料G之繞射圖包含以下峰中之至少八者：15.3、15.7、17.0、18.7、20.2、21.9、22.1、23.0及25.7 °2θ ± 0.2 °2θ。在一個實施例中，化合物I材料G之繞射圖包含以下峰中之每一者：15.3、15.7、17.0、18.7、20.2、21.9、22.1、23.0及25.7 °2θ ± 0.2 °2θ。
在一個實施例中，化合物I材料G作為具有形式B之混合物存在。在一個實施例中，化合物I材料G之特徵在於大體上如圖15中所展示之完整X射線粉末繞射圖。圖15亦包括化合物I形式B之X射線粉末繞射圖以用於參考。
在一個實施例中，化合物I材料G之特徵在於展示在至多約250℃下約5.2%重量損失的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。在一個實施例中，化合物I材料G之特徵在於大體上如圖16中所展示之熱分析圖。在一個實施例中，將化合物I材料G加熱達至約235℃造成約4.2%重量損失且形成化合物I形式B。經由將材料G加熱至約235℃而形成之化合物I形式B的X射線粉末繞射圖亦展示於圖15中。
在一個實施例中，化合物I材料G之特徵在於差示掃描熱量測定(DSC)曲線，其包含在約278℃下具有峰最大值的吸熱。在一個實施例中，化合物I材料G之DSC曲線包含在約217℃下具有峰最大值的額外吸熱。在一個實施例中，化合物I材料G之DSC曲線另外包含在約219℃下具有峰最大值的放熱。在一個實施例中，化合物I材料G之特徵在於大體上如圖17中所展示之完整DSC曲線。
h. 化合物 I 游離酸非晶形
在一個實施例中，本發明提供4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸之游離酸非晶形式(化合物I游離酸非晶形，在本文中亦被稱作化合物I之游離酸非晶形式)，其特徵在於大體上如圖18中所展示之X射線粉末繞射圖特性化。
在一個實施例中，化合物I游離酸非晶形之特徵在於展示在至多約250℃下約17%重量損失的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。在一個實施例中，化合物I游離酸非晶形之特徵在於大體上如圖19中所展示之熱分析圖。
在一個實施例中，化合物I游離酸非晶形之特徵在於差示掃描熱量測定(DSC)曲線，其包含在約237℃下具有峰最大值的吸熱。在一個實施例中，化合物I游離酸非晶形之DSC曲線指示在約57℃下之潛在玻璃轉化。在一個實施例中，化合物I游離酸非晶形之特徵在於大體上如圖20中所展示之完整DSC曲線。
i. 化合物 I 之鈉鹽
在一個實施例中，本發明提供4-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲酸之鈉鹽之結晶形式(化合物I鈉材料A)，其特徵在於大體上如圖21中所展示之X射線粉末繞射圖特性化。
在一個實施例中，化合物I鈉材料A之特徵在於展示在至多約175℃下約6.4%重量損失的熱解重量分析(TGA)熱分析圖。在一個實施例中，化合物I鈉材料A之特徵在於大體上如圖22中所展示之熱分析圖。
在一個實施例中，化合物I鈉材料A之特徵在於差示掃描熱量測定(DSC)曲線，其包含在約85℃下具有峰最大值的吸熱。在一個實施例中，化合物I材料A之DSC曲線另外包含在約294℃下具有峰最大值的吸熱。在一個實施例中，化合物I鈉材料A之特徵在於大體上如圖23中所展示之完整DSC曲線。
3. 醫藥組合物及投與模式
如本文中所描述之化合物I及其形式可以醫藥組合物形式投與。因此，本文提供醫藥組合物，其包含本文中所描述之化合物I或其鹽，或化合物I之形式中之一或多種，及一或多種醫藥學上可接受之媒劑，諸如載劑、佐劑及賦形劑。適合醫藥學上可接受之媒劑可包括例如惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、穿透增強劑、增溶劑及佐劑。此類組合物以熟習醫藥學技術者熟知的方式製備。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 第17版 (1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 第3版 (G.S. Banker及C.T. Rhodes編)。醫藥組合物可單獨投與或與其他治療劑組合投與。
一些實施例涉及包含化合物I之醫藥組合物。一些實施例涉及包含化合物I之鹽的醫藥組合物。
一些實施例涉及包含如本文中所描述之化合物I之結晶形式的醫藥組合物。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%之化合物I呈如本文中所描述之結晶形式。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%之化合物I呈形式A。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%之化合物I呈形式B。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%之化合物I呈形式C。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%之化合物I呈形式D。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%之化合物I為化合物I材料E。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%之化合物I為化合物I材料F。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%之化合物I為化合物I材料G。
在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少97%之化合物I呈如本文中所描述之結晶形式。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少97%之化合物I呈形式A。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少97%之化合物I呈形式B。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少97%之化合物I呈形式C。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少97%之化合物I呈形式D。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少97%之化合物I為化合物I材料E。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少97%之化合物I為化合物I材料F。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少97%之化合物I為化合物I材料G。
在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99%之化合物I呈如本文中所描述之結晶形式。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99%之化合物I呈形式A。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99%之化合物I呈形式B。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99%之化合物I呈形式C。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99%之化合物I呈形式D。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99%之化合物I為化合物I材料E。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99%之化合物I為化合物I材料F。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99%之化合物I為化合物I材料G。
在一個實施例中，醫藥組合物包含如本文中所描述的化合物I之非晶形式。在一個實施例中，醫藥組合物包含如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%之化合物I為化合物I游離酸非晶形。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少97%之化合物I為化合物I游離酸非晶形。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99%之化合物I為化合物I游離酸非晶形。
在一個實施例中，醫藥組合物包含如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形鹽形式(化合物I之鹽之非晶形式)。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少95%之化合物I為如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形鹽形式。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少97%之化合物I為如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形鹽形式。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I，其中至少99%之化合物I為如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形鹽形式。
在一些實施例中，醫藥組合物包含以分子形式分散於聚合物基質中的化合物I游離酸非晶形。在一些實施例中，醫藥組合物包含以分子形式分散於聚合物基質中的化合物I之游離酸非晶形鹽形式。可使用之聚合物基質的非限制性實例包括(但不限於)乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素(HPMCAS)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)及Eudragit®。
一些實施例涉及包含呈如本文中所描述之結晶形式的化合物I之鹽的醫藥組合物。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I之鈉鹽，其中至少95%之化合物I為化合物I鈉材料A。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I之鈉鹽，其中至少97%之化合物I為化合物I鈉材料A。在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物I之鈉鹽，其中至少99%之化合物I為化合物I鈉材料A。
一些實施例涉及包含選自以下的治療有效量之化合物的醫藥組合物：如本文中所描述的化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式及化合物I鈉材料A；及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，組合物將包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，諸如填充劑、黏合劑、崩解劑、滑動劑、潤滑劑、錯合劑、增溶劑及界面活性劑，其可經選擇以便於藉由特定途徑投與該化合物。載劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖(諸如乳糖、葡萄糖或蔗糖)、各種類型之澱粉、纖維素衍生物、明膠、脂質、脂質體、奈米粒子及其類似物。載劑亦包括作為溶劑或用於懸浮液之生理學相容液體，包括例如注射用水(WFI)之無菌溶液、生理食鹽水溶液、右旋糖溶液、漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)、植物油、礦物油、動物油、聚乙二醇、液體石蠟及其類似物。賦形劑亦可包括例如膠態二氧化矽、矽膠、滑石、矽酸鎂、矽酸鈣、鋁矽酸鈉、三矽酸鎂、粉末纖維素、粗晶質纖維素、羧基甲基纖維素、交聯羧基甲基纖維素鈉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉、賽羅德(syloid)、斯蒂文C (stearowet C)、氧化鎂、澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、單硬脂酸甘油酯、二山崳酸甘油酯(glyceryl dibehenate)、棕櫚基硬脂酸甘油酯、氫化植物油、氫化棉花籽油、蓖麻籽油、礦物油、聚乙二醇(例如，PEG 4000-8000)、聚氧伸乙基二醇、泊洛沙姆(poloxamers)、普維酮(povidone)、交聯普維酮、交聯羧甲纖維素鈉、褐藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸二乙烯苯共聚物、多庫酯鈉、環糊精(例如，2-羥基丙基-β-環糊精)、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)、西曲溴胺(cetrimide)、TPGS (d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、月桂硫酸鎂、月桂基硫酸鈉、聚乙二醇醚、聚乙二醇之二脂肪酸酯或聚氧伸烷基脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，聚氧伸乙基脫水山梨糖醇酯Tween® )、聚氧伸乙基脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，來自諸如油酸、硬脂酸或棕櫚酸之脂肪酸的脫水山梨糖醇脂肪酸酯)、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖、乳糖、單水合乳糖或經噴霧乾燥之乳糖、蔗糖、果糖、磷酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、葡萄糖結合劑、聚葡萄糖、糊精(dextrin)、右旋糖、乙酸纖維素、麥芽糊精、聚二甲矽氧烷、聚右旋糖、聚葡萄胺糖、明膠、HPMC (羥基丙基甲基纖維素)、HPC (羥基丙基纖維素)、羥基乙基纖維素及其類似物。
醫藥調配物可以每單位劑量含有預定量之活性成分的單位劑型提供。此單位可含有例如0.5 mg至1 g、較佳1 mg至700 mg、更佳5 mg至100 mg本發明之化合物(作為自由酸，溶劑合物(包括水合物)或鹽，呈任何形式)，視所治療之病況、投與途徑以及個體之年齡、重量及病況而定。較佳的單位劑量調配物為含有活性成分之日劑量、週劑量、月劑量、子劑量或其合適部分的彼等調配物。另外，此類醫藥調配物可藉由藥學技術中所熟知之方法中之任一者製備。
醫藥調配物可適用於藉由任何合適途徑投與，例如藉由經口(包括膠囊、錠劑、液態填充膠囊、崩解錠劑、即刻釋放錠劑、延緩釋放錠劑及受控釋放錠劑、口腔條帶(oral strips)、溶液、糖漿、頰內及舌下)、經直腸、經鼻、吸入、表面(包括經皮)、經陰道或非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內或皮內)途徑。此類調配物可藉由醫藥學技術中已知之任何方法製備，例如藉由使活性成分與載劑或賦形劑或稀釋劑締合。大體而言，醫藥調配物中採用之載劑、賦形劑或稀釋劑為「無毒的」，意謂其被視為對於遞送於醫藥組合物中之攝取量為安全的，且「惰性」意謂其的確/不明顯地與活性成分之治療活性反應或對活性成分之治療活性產生非所需影響。
在一些實施例中，可使用經口投與。用於經口用途之醫藥製劑可調配為習知經口劑型，諸如精密單位膠囊、錠劑及液體製劑(諸如糖漿、酏劑及濃滴劑)。本文中所描述之化合物可與固體賦形劑組合，視需要，在添加適合助劑後視情況碾磨所得混合物且處理顆粒之混合物，以得到例如錠劑、包衣錠劑、硬膠囊、軟膠囊、溶液(例如，水、醇或油溶液)及其類似物。適合賦形劑尤其為填充劑，諸如糖，包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、稻穀澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉(CMC)及/或聚乙烯吡咯啶酮(PVP：普維酮)；油賦形劑，包括植物油及動物油，諸如葵花油、橄欖油或魚肝油。經口給藥調配物亦可含有崩解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉；潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂；塑化劑，諸如甘油或山梨糖醇；甜味劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜糖(aspartame)；天然或人工調味劑，諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃味調味劑；或染料或顏料，其可用於鑑別或表徵不同劑量或組合，諸如單位劑量。亦提供具有適合包衣之糖衣錠核心。出於此目的，可使用濃糖溶液，其可視情況含有例如阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、塗漆溶液及適合有機溶劑或溶劑混合物。經口流體(諸如溶液、糖漿及酏劑)可以單位劑型製備以使得給定量含有預定量之化合物。
可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之推入配合膠囊(「膠囊錠」)以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之密封軟膠囊。推入配合膠囊可含有與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑以及視情況選用之穩定劑摻混的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合液體中。
在一些實施例中，可使用注射(非經腸投與)，例如肌肉內、靜脈內、腹膜內及/或皮下注射。用於注射的本文中所描述之化合物可經調配呈無菌液體溶液，較佳地呈生理相容緩衝劑或溶液，諸如鹽水溶液、漢克氏溶液或林格氏溶液。分散劑亦可經製備呈非水溶液，諸如甘油、丙二醇、乙醇、液體聚乙二醇、三乙酸甘油酯及植物油。溶液亦可含有防腐劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、酚、山梨酸、乙汞硫柳酸鈉(thimerosal)及其類似物。另外，化合物可經調配呈固體形式，包括例如凍乾形式，且在使用之前再溶解或懸浮。調配物可於單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)中呈現，且可在冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，其僅需要在臨使用前添加無菌液體載劑(例如注射用水)。
在一些實施例中，可使用經黏膜、表面或經皮投與。在本文中所描述的化合物之此類調配物中，使用適合於待滲透之阻擋物的滲透劑。此類滲透劑通常為此項技術中已知，且包括例如用於經黏膜投與之膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。另外，清潔劑可用於促進滲透。經黏膜投與例如可經由經鼻噴霧劑或栓劑(經直腸或陰道)進行。用於表面投與的本文中所描述之化合物之組合物可藉由選擇此項技術中已知的合適載劑而經配為油劑、乳膏、乳液、軟膏及其類似物。適合載劑包括植物油或礦物油、白色凡士林(白色軟性鏈烷烴)、分支鏈脂肪或油劑、動物脂肪及高分子量醇(大於C12 )。在一些實施例中，載劑經選擇以使得活性成分可溶。必要時，亦可包括乳化劑、穩定劑、保濕劑及抗氧化劑以及賦予色彩或香味之試劑。用於表面施用之乳膏較佳由礦物油、自乳化蜂蠟及水之混合物調配，在該混合物中摻混有溶解於少量溶劑(例如，油)中之活性成分。另外，藉由經皮方式投與可包含經皮貼片或敷料，諸如浸漬有活性成分及視情況選用之一或多種此項技術中已知之載劑或稀釋劑之繃帶。為以經皮遞送系統形式投與，劑量投與在整個給藥方案中為連續的而非間歇的。
在一些實施例中，如本文中中所揭示之化合物(例如，化合物I或其鹽，或化合物I之一或多種固體或非晶形式)作為吸入劑投與。本文中所描述之化合物可調配為乾粉或適合溶液、懸浮液或噴霧劑。粉末及溶液可藉由此項技術中已知之適合添加劑調配。舉例而言，粉末可包括適合粉末基質，諸如乳糖或澱粉，且溶液可包含丙二醇、無菌水、乙醇、氯化鈉及其他添加劑，諸如酸、鹼及緩衝鹽。此類溶液或懸浮液可藉由吸入經由噴霧器、泵、霧化器或噴灑器及其類似物投與。本文中所描述之化合物亦可與其他吸入療法組合使用，例如皮質類固醇，諸如丙酸氟替卡松(fluticasone proprionate)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、布地奈德(budesonide)及糠酸莫米松(mometasone furoate)；β促效劑，諸如沙丁胺醇(albuterol)、沙美特羅(salmeterol)及福莫特羅(formoterol)；抗膽鹼激導性藥劑，諸如異丙托溴銨(ipratroprium bromide)或噻托銨(tiotropium)；血管擴張劑，諸如曲前列環素(treprostinal)及伊洛前列素(iloprost)；酶，諸如DNA酶；治療蛋白；免疫球蛋白抗體；寡核苷酸，諸如單鏈或雙鏈DNA或RNA、siRNA；抗生素，諸如托普黴素(tobramycin)；蕈毒鹼受體拮抗劑；白三烯拮抗劑；細胞介素拮抗劑；蛋白酶抑制劑；色甘酸鈉；尼德瑞鈉(nedocril sodium)；及色苷酸鈉。
待投與之各種化合物之量可藉由考慮多種因素的標準程序來測定，該等因素諸如化合物活性(活體外，例如，化合物IC50 相比於靶標，或動物療效模型的活體內活性)；動物模型的藥代動力學結果(例如，生物半衰期或生物可用性)；個體之年齡、大小及重量；以及與個體相關聯之病症。此等及其他因素之重要性為一般技術者所熟知。一般而言，劑量在經治療個體之約0.01至50 mg/kg範圍內，亦在約0.1至20 mg/kg範圍內。可使用多劑量。
本文中所描述之化合物(例如，化合物I或其鹽，或化合物I之一或多種固體或非晶形式)亦可與其他療法、藥物、醫學程序等組合使用，以治療相同疾病。在一些實施例中，此類組合使用包括在與本文中所描述之化合物不同的時間處(例如，在較短時間內，諸如在數小時內(例如，1、2、3、4-24小時)，或在更長時間內(例如，1-2天、2-4天、4-7天、1-4週)，或與本文中所描述之化合物相同時間處投與一或多種其他療法、藥物、或醫學程序。在一些實施例中，組合使用包括將投與一次或不頻繁投與的至少一種其他療法、藥物或醫學程序(諸如手術)與在其他療法、藥物或程序之前或之後短時間或較長時間內投與的本文中所描述之化合物一起使用。在一些實施例中，組合使用包括藉由相同或不同投與途徑遞送本文中所描述之化合物及一或多種其他藥物療法。在一些實施例中，可藉由相同投與途徑以任何調配物形式一起遞送本文中所描述之化合物及一或多種其他藥物療法，該調配物包括其中化合物及其他藥物治療劑以使得其在投與時維持治療活性之方式的化學上鍵接的調配物。在一些實施例中，其他藥物治療劑可與本文中所描述之化合物一起共投與。在一些實施例中，共投與包括投與化學上接合之化合物之共調配物或調配物，或在彼此之較短時間內(例如，在1小時、2小時、3小時、至多24小時內)投與呈單獨調配物形式之兩種或超過兩種化合物，藉由相同或不同途徑投與。共投與單獨調配物包括藉由經由一個裝置遞送(例如相同吸入裝置、相同注射器等)來共投與或在彼此之短時間內自單獨裝置投與。藉由相同途徑遞送之本文中所描述之化合物及一或多種額外藥物療法之共同調配物包括將材料一起製備，使得其可藉由一個裝置投與，包括組合呈一種調配物形式之單獨化合物，或經改質以使得其化學上接合但仍然維持其生物活性的化合物。此類化學上接合化合物可具有活體內實質上維持之鍵聯，或該鍵聯可活體內分解而使兩種活性組分分離。在一些實施例中，如本文中所揭示之化合物可與如本文所描述之其他療法或治療劑組合用於輔助或新輔助療法中。在一些涉及組合使用之實施例中，劑量可藉由一般熟習此項技術者熟知之方法修改以用於本發明之化合物中之一或多種或組合使用之其他療法，例如相對於單獨使用之化合物或療法減少給藥之量。下文論述例示性組合療法。
4. 溴域之疾病 指徵 及調節
溴域蛋白(BRD2、BRD3、BRD4及BRDT)之BET (溴域及額外端)家族之成員與各種病症相關聯，包括神經疾病、自身免疫及發炎性疾病、代謝疾病(Muller等人, Expert Rev. Mol .Med. 2011年9月13日; 13:e29; Prinjha等人, Trends Pharmacol. Sci. 2012, 33, 146-153; Belkina等人, J. Immunol. 2013, 190, 3670-3678;及Belkina等人, Nature Rev. Cancer 2012, 12, 465-477)以及癌症(Alsarraj 等人, International Journal of Breast Cancer 2012, 1-7; Barbieri 等人, Briefings in Functional Genomics 2013, 1-12; Blobel 等人, Cancer Cell 2011, 20, 287-288; Dang Cell 2012, 149, 22-35)。另外，一些病毒利用此等蛋白以將其基因組繫栓至寄主細胞染色體，作為病毒複製製程之部分(You等人, Cell, 2004 117, 349-60)。
如本文中所描述之化合物(例如，化合物I或其鹽，或化合物I之一或多種固體或非晶形式)適用於治療與涉及表觀遺傳調控之一或多個蛋白(諸如含有乙醯基離胺酸識別基元之蛋白，亦即溴域(例如，BET蛋白、諸如BRD2、BRD3、BRD4、及/或BRDT))相關的病症，及例如與溴域之異常表現相關的疾病，包括細胞增殖病症、癌症、慢性自身免疫、發炎性病況以及其他。
溴域之存在已與多種不同類型之癌症以及其他疾病及病況相關聯，如以下所描述。溴域抑制劑適用於治療全身性或組織發炎、對感染或缺氧、細胞活化及增殖、脂質代謝、纖維化之發炎反應，且適用於預防及治療病毒感染。
諸如本文中所描述之化合物(例如，化合物I或其鹽，或化合物I之一或多種固體或非晶形式)之溴域抑制劑適用於預防及治療慢性自身免疫及發炎性病況，諸如類風濕性關節炎、葡萄膜黑素瘤、慢性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、滑膜肉瘤、骨關節炎、急性痛風、牛皮癬、全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、發炎性腸病(克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、哮喘、慢性阻塞性氣管疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、濕疹、皮膚炎、禿髮症、白斑病、大皰性皮膚病、腎炎、脈管炎、動脈粥樣硬化症、阿茲海默氏病、抑鬱症、視網膜炎、眼色素層炎、鞏膜炎、肝炎、胰臟炎、原發性膽汁性肝硬化症、硬化性膽管炎、阿狄森氏病、垂體炎、甲狀腺炎、I型糖尿病，及移植器官之急性排斥反應。
諸如本文中所描述之化合物(例如，化合物I或其鹽，或化合物I之一或多種固體或非晶形式)之溴域抑制劑適用於預防及治療急性發炎性病況，包括(但不限於)急性痛風、巨大細胞動脈炎、包括狼瘡性腎炎之腎炎、具有器官牽連之脈管炎(諸如絲球體腎炎)、包括巨大細胞動脈炎之脈管炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、結節性多動脈炎、白塞氏病(Behcet's disease)、川崎氏病(Kawasaki disease)、具有器官牽連之脈管炎，及移植器官之急性排斥反應。
諸如本文中所描述之化合物(例如，化合物I或其鹽，或化合物I之一或多種固體或非晶形式)之溴域抑制劑適用於預防及治療自身免疫及發炎性疾病或病況，其涉及對細菌、病毒(諸如疱疹病毒、人類乳頭狀瘤病毒、腺病毒及痘病毒以及其他DNA病毒)、真菌、寄生蟲或其毒素感染的發炎性反應，諸如敗血症、敗血症症候群、敗血性休克、內毒素血症、全身性發炎性反應症候群(SIRS)、多器官功能不全症候群、毒性休克症候群、急性肺損傷、ARDS (成人呼吸窘迫症候群)、急性腎衰竭、爆發性肝炎、燒傷、急性胰臟炎、術後症候群、類肉瘤病、赫氏反應(Herxheimer reactions)、腦炎、脊髓炎、腦膜炎、與病毒感染相關聯之瘧疾及SIRS，諸如流感、帶狀疱疹、單純疱疹及冠狀病毒。
諸如本文中所描述之化合物(例如，化合物I或其鹽，或化合物I之一或多種固體或非晶形式)之溴域抑制劑適用於預防及治療與缺血-再灌注損傷相關聯之疾病或病況，包括(但不限於)心肌梗塞、腦血管局部缺血(中風)、急性冠狀症候群、腎再灌注損傷、器官移植、冠狀動脈旁路移植、心臟肺旁路程序、肺、腎、肝、胃腸或周邊肢體栓塞。
諸如本文中所描述之化合物(例如，化合物I或其鹽，或化合物I之一或多種固體或非晶形式)之溴域抑制劑適用於預防及治療高膽固醇血症、動脈粥樣硬化症及阿茲海默氏病。
諸如本文中所描述之化合物(例如，化合物I或其鹽，或化合物I之一或多種固體或非晶形式)之溴域抑制劑適用於預防及治療癌症，包括(但不限於)血液、上皮(包括肺、乳房及結腸)癌瘤、中線癌瘤、間葉細胞、肝、腎、神經腫瘤、腎上腺癌症、腺泡細胞癌瘤、聽神經瘤、肢端雀斑樣黑素瘤、肢端汗腺瘤(acrospiroma)、急性嗜酸性白血病、急性紅細胞系白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性巨核母細胞白血病、急性單核球性白血病、急性前髓細胞性白血病、腺癌、腺樣囊性癌症、腺瘤、腺瘤樣牙源性腫瘤、腺鱗癌瘤、脂肪組織腫瘤、腎上腺皮質癌、成人T細胞白血病/淋巴瘤、侵襲性NK細胞白血病、AIDS相關淋巴瘤、肺泡橫紋肌肉瘤、軟組織肺泡狀肉瘤、成釉細胞纖維瘤、多形性大細胞淋巴瘤、多形性甲狀腺癌、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形細胞瘤、非典型性畸胎桿狀腫瘤、B細胞慢性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、B細胞淋巴瘤、基底細胞癌、膽道癌、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、布倫納氏瘤(Brenner tumor)、布朗氏腫瘤(Brown tumor)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、乳癌、腦癌、癌瘤、原位癌、癌肉瘤、軟骨腫瘤、齒堊質瘤、骨髓肉瘤、軟骨瘤、脊索瘤、絨膜癌、脈絡叢乳頭瘤、腎臟之透明細胞肉瘤、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、宮頸癌、結腸直腸癌、德戈斯疾病(Degos disease)、促結締組織增生小型圓形細胞腫瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、發育不良性神經上皮瘤、無性細胞瘤、胚胎性瘤、內分泌腺體腫瘤、內胚層竇瘤、腸病相關聯T細胞淋巴瘤、食道癌、胎中胎(fetus in fetu)、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡甲狀腺癌、細胞節神經瘤、胃腸癌、生殖細胞腫瘤、妊娠期絨膜癌、巨細胞纖維母細胞瘤、骨骼之巨細胞瘤、膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、神經膠瘤、神經膠質瘤病、升糖素瘤、性腺母細胞瘤、粒層細胞瘤、半陰陽胚細胞瘤、膽囊癌、胃癌(gastric cancer)、毛細胞白血病、血管母細胞瘤、頭頸癌、血管外皮瘤、惡性血液病、肝母細胞瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、侵襲性小葉癌、腸癌、腎癌、喉癌、惡性雀斑樣痣、致死性中線癌、白血病、萊氏細胞瘤(leydig cell tumor)、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALT淋巴瘤、惡性纖維組織細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤、惡性曲拉通瘤(malignant triton tumor)、套細胞淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、肥大細胞白血病、縱隔生殖細胞瘤、乳房髓性癌、髓性甲狀腺癌、神經管胚細胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、梅克爾細胞癌、間皮瘤、轉移性尿道上皮癌、混合性苗勒氏管腫瘤(mixed Mullerian tumor)、黏液性腫瘤、多發性骨髓瘤、肌肉組織腫瘤、蕈樣黴菌病、黏液脂肪肉瘤、黏液瘤、黏液肉瘤、鼻咽癌、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、神經瘤、節狀黑素瘤、眼癌、寡樹突星狀膠質細胞瘤、少突神經膠質瘤、嗜酸性腺瘤、視神經鞘腦膜瘤、視神經腫瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、潘科斯特腫瘤(Pancoast tumor)、乳頭狀甲狀腺癌、副神經節瘤、松果體母細胞瘤、松果體細胞瘤、垂體細胞瘤、垂體腺瘤、垂體瘤、漿細胞瘤、多胚瘤、前驅體T-淋巴母細胞性淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、原發性腹膜癌、前列腺癌、胰臟癌、咽癌、腹膜假黏液瘤、腎細胞癌瘤、腎髓性癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、理查特氏轉化(Richter's transformation) (亦稱為理查特氏症候群(Richter's Syndrome))、直腸癌、肉瘤、神經梢瘤病(Schwannomatosis)、精細胞癌、塞特利氏細胞瘤(Sertoli cell tumor)、性索性腺基質瘤、戒環細胞癌、皮膚癌、小藍圓細胞瘤、小細胞癌瘤、軟組織肉瘤、體抑素瘤、炱癌(soot wart)、脊髓瘤、脾邊緣區淋巴瘤、鱗狀細胞癌、滑膜肉瘤、賽紮里病(Sezary's disease)、小腸癌、鱗狀癌瘤、胃癌(stomach cancer)、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、泡膜細胞瘤、甲狀腺癌、移行細胞癌、咽喉癌、臍尿管癌、泌尿生殖癌、尿道上皮癌、葡萄膜黑素瘤、子宮癌、疣狀癌、視覺路徑神經膠質瘤、外陰癌、陰道癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、沃辛氏腫瘤(Warthin's tumor)及威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)。
5. 用於治療由溴域介導之病況的方法
在一些實施例中，本發明提供一種用於調節或抑制溴域(例如，BET蛋白或BRD4蛋白)或其突變體的方法，其中調變或抑制溴域起作用或提供一些益處。舉例而言，在一些實施例中，本發明提供一種用於調節或抑制溴域或其突變體的方法，該方法藉由使如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)，或包含如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式之組合物與細胞或溴域蛋白活體外或活體內接觸來進行。在一些實施例中，本發明提供一種用於調節或抑制溴域或其突變體的方法，該方法藉由使化合物I或其鹽，或包含化合物I或其鹽之組合物與細胞或溴域蛋白活體外或活體內接觸來進行。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療患有由溴域介導之疾病或病況或處於由溴域介導之疾病或病況風險下之個體的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)，或包含如本文中所描述之化合物的組合物來進行。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療患有由溴域介導之疾病或病況或處於由溴域介導之疾病或病況風險下之個體的方法，該方法藉由向個體投與有效量之化合物I或其鹽，或包含化合物I或其鹽的組合物來進行。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體為非人類動物。
在一些實施例中，本發明提供一種抑制由溴域介導之腫瘤細胞之非所需增殖的方法。該方法包括使腫瘤細胞與有效量之如本文中所描述的化合物(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)或包含如本文中所描述之化合物的組合物接觸。在一些情況下，腫瘤細胞由BET蛋白、BRD4蛋質或其突變體介導。
在一些實施例中，可用如本文中所描述之一或多種化合物(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)治療的疾病或病況包括癌症、神經病況、自身免疫病況、發炎性病況、代謝疾病，或其組合。
在一些實施例中，可用如本文中所描述之一或多種化合物(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)治療的疾病或病況包括(但不限於)癌症，例如血液、上皮(包括肺、乳房及結腸)癌瘤、中線癌瘤、間葉細胞、肝、腎、神經腫瘤、腎上腺癌症、腺泡細胞癌瘤、聽神經瘤、肢端雀斑樣黑素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性白血病、急性紅細胞系白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性巨核母細胞白血病、急性單核球性白血病、急性前髓細胞性白血病、腺癌、腺樣囊性癌症、腺瘤、腺瘤樣牙源性腫瘤、腺鱗癌瘤、脂肪組織腫瘤、腎上腺皮質癌、成人T細胞白血病/淋巴瘤、侵襲性NK細胞白血病、AIDS相關淋巴瘤、肺泡橫紋肌肉瘤、軟組織肺泡狀肉瘤、成釉細胞纖維瘤、多形性大細胞淋巴瘤、多形性甲狀腺癌、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形細胞瘤、非典型性畸胎桿狀腫瘤、B細胞慢性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、B細胞淋巴瘤、基底細胞癌、膽道癌、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、布倫納氏瘤、布朗氏腫瘤、伯基特氏淋巴瘤、乳癌、腦癌、癌瘤、原位癌、癌肉瘤、軟骨腫瘤、齒堊質瘤、骨髓肉瘤、軟骨瘤、脊索瘤、絨膜癌、脈絡叢乳頭瘤、腎臟之透明細胞肉瘤、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、宮頸癌、結腸直腸癌、德戈斯疾病、促結締組織增生小型圓形細胞腫瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、發育不良性神經上皮瘤、無性細胞瘤、胚胎性瘤、內分泌腺體腫瘤、內胚層竇瘤、腸病相關聯T細胞淋巴瘤、食道癌、胎中胎、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡甲狀腺癌、細胞節神經瘤、胃腸癌、生殖細胞腫瘤、妊娠期絨膜癌、巨細胞纖維母細胞瘤、骨骼之巨細胞瘤、膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、神經膠瘤、神經膠質瘤病、升糖素瘤、性腺母細胞瘤、粒層細胞瘤、半陰陽胚細胞瘤、膽囊癌、胃癌(gastric cancer)、毛細胞白血病、血管母細胞瘤、頭頸癌、血管外皮瘤、惡性血液病、肝母細胞瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、侵襲性小葉癌、腸癌、腎癌、喉癌、惡性雀斑樣痣、致死性中線癌、白血病、萊氏細胞瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALT淋巴瘤、惡性纖維組織細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤、惡性曲拉通瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、肥大細胞白血病、縱隔生殖細胞瘤、乳房髓性癌、髓性甲狀腺癌、神經管胚細胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、梅克爾細胞癌、間皮瘤、轉移性尿道上皮癌、混合性苗勒氏管腫瘤、黏液性腫瘤、多發性骨髓瘤、肌肉組織腫瘤、蕈樣黴菌病、黏液脂肪肉瘤、黏液瘤、黏液肉瘤、鼻咽癌、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、神經瘤、節狀黑素瘤、眼癌、寡樹突星狀膠質細胞瘤、少突神經膠質瘤、嗜酸性腺瘤、視神經鞘腦膜瘤、視神經腫瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、潘科斯特腫瘤、乳頭狀甲狀腺癌、副神經節瘤、松果體母細胞瘤、松果體細胞瘤、垂體細胞瘤、垂體腺瘤、垂體瘤、漿細胞瘤、多胚瘤、前驅體T-淋巴母細胞性淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、原發性腹膜癌、前列腺癌、胰臟癌、咽癌、腹膜假黏液瘤、腎細胞癌瘤、腎髓性癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、理查特氏轉化(亦稱為理查特氏症候群)、直腸癌、肉瘤、神經梢瘤病、精細胞癌、塞特利氏細胞瘤、性索性腺基質瘤、戒環細胞癌、皮膚癌、小藍圓細胞瘤、小細胞癌瘤、軟組織肉瘤、體抑素瘤、炱癌、脊髓瘤、脾邊緣區淋巴瘤、鱗狀細胞癌、滑膜肉瘤、賽紮里病、小腸癌、鱗狀癌瘤、胃癌(stomach cancer)、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、泡膜細胞瘤、甲狀腺癌、移行細胞癌、咽喉癌、臍尿管癌、泌尿生殖癌、尿道上皮癌、葡萄膜黑素瘤、慢性淋巴球性白血病、子宮癌、疣狀癌、視覺路徑神經膠質瘤、外陰癌、陰道癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、沃辛氏腫瘤及威爾姆斯氏腫瘤。
在一些實施例中，可用本發明之化合物(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)治療的癌症選自腺癌、成人T細胞白血病/淋巴瘤、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、乳癌、腦癌、癌瘤、骨髓肉瘤、宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃腸癌、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、膽囊癌、胃癌(gastric cancer)、頭頸癌、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、腸癌、腎癌、喉癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、間皮瘤、多發性骨髓瘤、眼癌、視神經腫瘤、口腔癌、卵巢癌、垂體瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、胰臟癌、咽癌、腎細胞癌瘤、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、脊髓瘤、小腸癌、胃癌(stomach cancer)、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、甲狀腺癌、咽喉癌、泌尿生殖癌、尿道上皮癌、子宮癌、陰道癌或威爾姆斯氏腫瘤。
在一些實施例中，可用本發明之化合物(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)治療的癌症或腫瘤包括良性軟組織腫瘤、骨腫瘤、腦及脊髓腫瘤、眼瞼及眼眶腫瘤、肉芽腫瘤、脂肪瘤、腦膜瘤、多發性內分泌瘤、鼻息肉、垂體瘤、促乳素瘤、假大腦腫瘤(pseudotumor cerebri)、皮脂溢角化症、胃息肉、甲狀腺節結、胰之囊性腫瘤、血管瘤、聲帶節結、息肉及包囊、卡斯特萊曼病(Castleman disease)、慢性藏毛病(chronic pilonidal disease)、皮膚纖維瘤、毛髮囊腫、化膿性肉芽腫瘤及幼年性息肉病症候群。
在一些實施例中，可用本發明之化合物(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)治療的疾病或病況包括非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤、中線癌瘤、乳癌、淋巴瘤、神經母細胞瘤或耐去勢性前列腺癌、骨髓纖維化、骨髓發育不良症候群或急性骨髓性白血病。
在一些實施例中，可用本發明之化合物(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)治療的疾病或病況包括非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤、神經母細胞瘤及耐去勢性前列腺癌。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療罹患由溴域或其突變體介導之疾病或病況或處於由溴域或其突變體介導之疾病或病況風險下之個體的方法，該方法藉由向有需要之個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)，或包含如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式的組合物來進行，其中該疾病或病況為慢性淋巴球性白血病(CLL)、瑞科特氏症候群(Ricther's Syndrome)、葡萄膜黑素瘤、急性骨髓性白血病(AML)或骨髓發育不良症候群(MDS)。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療罹患由溴域或其突變體介導之疾病或病況或處於由溴域或其突變體介導之疾病或病況風險下之個體的方法，該方法藉由向有需要之個體投與有效量之化合物I或其鹽或包含化合物I或其鹽的組合物來進行，其中該疾病或病況為慢性淋巴球性白血病(CLL)、瑞科特氏症候群、葡萄膜黑素瘤、急性骨髓性白血病(AML)或骨髓發育不良症候群(MDS)。在一個實施例中，該疾病為慢性淋巴球性白血病(CLL)。在一個實施例中，該疾病或病況為瑞科特氏症候群。在一個實施例中，該疾病或病況為葡萄膜癌。在一個實施例中，該疾病或病況為骨髓性白血病。在一個實施例中，該疾病或病況為骨髓發育不良症候群(MDS)。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療罹患由溴域或其突變體介導之疾病或病況或處於由溴域或其突變體介導之疾病或病況風險下之個體的方法，該方法藉由向有需要之個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)，或包含如本文向所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式的組合物來進行，其中該疾病或病況為慢性淋巴球性白血病(CLL)或瑞科特氏症候群。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療罹患由溴域或其突變體介導之疾病或病況或處於由溴域或其突變體介導之疾病或病況風險下之個體的方法，該方法藉由向有需要之個體投與有效量之化合物I或其鹽或包含化合物I或其鹽之組合物來進行，其中該疾病或病況為慢性淋巴球性白血病(CLL)或瑞科特氏症候群。在一個實施例中，該疾病為慢性淋巴球性白血病(CLL)。在一個實施例中，該疾病或病況為瑞科特氏症候群。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療罹患由溴域或其突變體介導之疾病或病況或處於由溴域或其突變體介導之疾病或病況風險下之個體的方法，該方法藉由向有需要之個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)，或包含如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式的組合物來進行，其中該疾病或病況為急性骨髓性白血病(AML)或骨髓發育不良症候群(MDS)。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療罹患由溴域或其突變體介導之疾病或病況或處於由溴域或其突變體介導之疾病或病況風險下之個體的方法，該方法藉由向有需要之個體投與有效量之化合物I或其鹽或包含化合物I或其鹽之組合物來進行，其中該疾病或病況為急性骨髓性白血病(AML)或骨髓發育不良症候群(MDS)。在一個實施例中，該疾病或病況為急性骨髓性白血病(AML)。在一個實施例中，該疾病或病況為骨髓發育不良症候群(MDS)。
在一些實施例中，可用本文所揭示之一或多種化合物(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)治療的疾病或病況包括自身免疫或發炎性疾病或病況。此等自身免疫或發炎性疾病或病況可為慢性或急性的且包括(但不限於)發炎性骨盆病、尿道炎、皮膚曬傷、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、心包炎、包括狼瘡性腎炎之腎炎、骨髓炎、肌炎、濕疹、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、齒齦炎、闌尾炎、胰臟炎、原發性膽汁性肝硬化症、膽囊炎、硬化性膽管炎、無γ球蛋白血症、牛皮癬、過敏症、克羅恩氏病、大腸急躁症、潰瘍性結腸炎、休格連氏病(Sjogren's disease)、諸如急性移植物抗宿主病之組織移植排斥、移植器官之超急性排斥、哮喘、慢性阻塞性氣管疾病、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自身免疫多腺病(亦稱為自身免疫多腺症候群)、自身免疫禿髮症、惡性貧血、脈管炎、絲球體腎炎、巨大細胞動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、結節性多動脈炎、皮肌炎、多發性硬化症、硬皮病、自身免疫溶血性及血小板減少性病況、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、動脈粥樣硬化症、阿狄森氏病、垂體炎、帕金森氏症(Parkinson's disease)、阿茲海默氏症、川崎病(Kawasaki disease)、高安氏動脈炎(Takayasu's Arteritis)、抑鬱症、視網膜炎、眼色素層炎、鞏膜炎、I型糖尿病、敗血性休克、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年期關節炎、骨關節炎、痛風、慢性特發性血小板減少性紫癜、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、異位性皮膚炎、退化性關節病、白斑病、大皰性皮膚病、自身免疫垂體機能減退、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、白塞氏病、鞏膜病(scleracierma)、蕈樣黴菌病、急性發炎性反應(諸如急性呼吸窘迫症候群及局部缺血/再灌注損傷)及格雷夫氏病(Graves' disease)。在一些實施例中，自身免疫及發炎性疾病及病況亦可包括全身或組織發炎；對缺氧、細胞活化及增殖、脂質代謝、纖維化之發炎性反應；細菌感染；病毒(例如，疱疹病毒、人類乳頭狀瘤病毒、腺病毒、痘病毒及其他DNA病毒)、真菌、寄生蟲或其毒素感染，諸如敗血症、敗血症症候群、敗血性休克、內毒素血症、全身性發炎性反應症候群(SIRS)、多器官功能不全症候群、毒性休克症候群、急性肺損傷、ARDS (成人呼吸窘迫症候群)、急性腎衰竭、爆發性肝炎、燒傷、急性胰臟炎、術後症候群、類肉瘤病、赫氏反應、腦炎、脊髓炎、腦膜炎、與病毒感染相關聯之瘧疾及SIRS，諸如流感、帶狀疱疹、單純疱疹及冠狀病毒。
在一些實施例中，本發明提供用於治療罹患缺血-再灌注損傷或處於缺血-再灌注損傷風險下之個體的方法，該方法藉由向有需要之個體投與有效量之如本文中所描述的化合物(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)或包含如本文所描述之化合物的組合物來進行。缺血-再灌注損傷包括(但不限於)心肌梗塞、腦血管局部缺血(中風)、急性冠狀症候群、腎再灌注損傷、器官移植、冠狀動脈旁路移植、心臟肺旁路程序、肺、腎、肝、胃腸及周邊肢體栓塞。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療罹患由溴域或其突變體介導之疾病或病況或處於由溴域或其突變體介導之疾病或病況風險下之個體的方法，該方法藉由向有需要之個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)，或包含如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式的組合物來進行，其中該疾病或病況為類風濕性關節炎、葡萄膜黑素瘤、慢性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、滑膜肉瘤、骨關節炎、急性痛風、牛皮癬、全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、發炎性腸病(克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、哮喘、慢性阻塞性氣管疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、濕疹、皮膚炎、禿髮症、白斑病、大皰性皮膚病、腎炎、脈管炎、動脈粥樣硬化症、阿茲海默氏病、抑鬱症、視網膜炎、眼色素層炎、鞏膜炎、肝炎、胰臟炎、原發性膽汁性肝硬化症、硬化性膽管炎、阿狄森氏病、垂體炎、甲狀腺炎、I型糖尿病或移植器官之急性排斥。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療罹患由溴域或其突變體介導之疾病或病況或處於由溴域或其突變體介導之疾病或病況風險下之個體的方法，該方法藉由向有需要之個體投與有效量之化合物I或其鹽，或包含化合物I或其鹽的組合物來進行，其中該疾病或病況為類風濕性關節炎、葡萄膜黑素瘤、慢性淋巴球性白血病、骨關節炎、急性骨髓性白血病、滑膜肉瘤、急性痛風、牛皮癬、全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、發炎性腸病(克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、哮喘、慢性阻塞性氣管疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、濕疹、皮膚炎、禿髮症、白斑病、大皰性皮膚病、腎炎、脈管炎、動脈粥樣硬化症、阿茲海默氏病、抑鬱症、視網膜炎、眼色素層炎、鞏膜炎、肝炎、胰臟炎、原發性膽汁性肝硬化症、硬化性膽管炎、阿狄森氏病、垂體炎、甲狀腺炎、I型糖尿病或移植器官之急性排斥。在一個實施例中，該疾病或病況為類風濕性關節炎。在一個實施例中，該疾病或病況為骨關節炎。在一個實施例中，該疾病或病況為急性痛風。在一個實施例中，該疾病或病況為牛皮癬。在一個實施例中，該疾病或病況為全身性狼瘡。在一個實施例中，該疾病或病況為全身性狼瘡。在一個實施例中，該疾病或病況為紅斑。在一個實施例中，該疾病或病況為多發性硬化症。在一個實施例中，該疾病或病況為發炎性腸病。在一個實施例中，該疾病或病況為克羅恩氏病。在一個實施例中，該疾病或病況為潰瘍性結腸炎。在一個實施例中，該疾病或病況為哮喘。在一個實施例中，該疾病或病況為慢性阻塞性氣管疾病。在一個實施例中，該疾病或病況為肺炎。在一個實施例中，該疾病或病況為心肌炎。在一個實施例中，該疾病或病況為心包炎。在一個實施例中，該疾病或病況為肌炎。在一個實施例中，該疾病或病況為濕疹。在一個實施例中，該疾病或病況為皮膚炎。在一個實施例中，該疾病或病況為禿髮症。在一個實施例中，該疾病或病況為白斑病。在一個實施例中，該疾病或病況為大皰性皮膚病。在一個實施例中，該疾病或病況為腎炎。在一個實施例中，該疾病或病況為脈管炎。在一個實施例中，該疾病或病況為動脈粥樣硬化症。在一個實施例中，該疾病或病況為阿茲海默氏病。在一個實施例中，該疾病或病況為抑鬱症。在一個實施例中，該疾病或病況為視網膜炎。在一個實施例中，該疾病或病況為眼色素層炎。在一個實施例中，該疾病或病況為鞏膜炎。在一個實施例中，該疾病或病況為肝炎。在一個實施例中，該疾病或病況為胰臟炎。在一個實施例中，該疾病或病況為原發性膽汁性肝硬化症。在一個實施例中，該疾病或病況為硬化性膽管炎。在一個實施例中，該疾病或病況為阿狄森氏病。在一個實施例中，該疾病或病況為垂體炎。在一個實施例中，該疾病或病況為甲狀腺炎。在一個實施例中，該疾病或病況為I型糖尿病。在一個實施例中，該疾病或病況為移植器官之急性排斥。
在一些實施例中，本發明提供用於治療罹患高膽固醇血症或處於高膽固醇血症風險下之個體的方法，該等方法藉由向有需要之個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)，或包含如本文中所描述之化合物I之任何一或多種固體或非晶形式的組合物來進行。在一些實施例中，本發明提供用於治療罹患高膽固醇血症或處於高膽固醇血症風險下之個體的方法，該等方法藉由向有需要之個體投與有效量之化合物I或其鹽或包含化合物I或其鹽的組合物來進行。
在一些實施例中，本發明提供一種如本文中所描述之化合物(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)或包含如本文中所描述之化合物的組合物在製造用於治療如本文中所描述之疾病或病況之藥劑中的用途。在一些實施例中，本發明提供一種如本文中所描述之化合物或一種包含如本文中所描述之化合物的組合物，其用於治療如本文中所描述之疾病或病況。
如下文詳細論述，本發明提供用於治療患有本文中所描述之疾病或病況或處於本文中所描述之疾病或病況風險下之個體的組合療法，其中此類組合療法包含向有需要之個體投與本文中所揭示之化合物(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)中之任一者或多者，或包含如本文中所描述之化合物中之任一者或多者的組合物，以及一或多種其他治療劑，包括(但不限於) BCL-2抑制劑、PI3K抑制劑、BTK抑制劑、CTLA-4抑制劑、檢查點抑制劑或喹雜替尼。
以下文獻公開案描述此等用途之僅一些實例以用於溴域抑制劑。
由於本文中所描述之化合物經展示為溴域抑制劑，接著以下公開案確認所主張之化合物之效用。
癌症
針對以下癌症在臨床試驗中向人類投與溴域抑制劑：乳癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌急性骨髓性白血病、骨髓發育不良腫瘤、骨髓發育不良症候群、中線癌、耐去勢性前列腺癌、胰臟癌、多發性骨髓瘤、結腸直腸癌及神經母細胞瘤(C.A. French, Small-Molecule Targeting of BET Proteins in Cancer, Advances in Cancer Research, (2016), 131, 21-58)。
溴域4 (BRD4)抑制劑抑制結腸直腸癌生長及轉移結腸直腸癌(Y. Hu等人, BRD4 Inhibitor Inhibits Colorectal Cancer Growth and Metastasis, Int. J. Mol. Sci. (2015), 16, 1928-1948)。
溴域抑制劑抑制耐去勢性前列腺癌(I.A. Asangani等人, Therapeutic targeting of BET bromodomain proteins in castration-resistant prostate cancer, Nature (2014), 510, 278-282)。
向一組神經母細胞瘤細胞株投與溴域抑制劑，其在大部分細胞株中產生強效生長抑制及細胞毒性(A. Wyce等人, BET Inhibition Silences Expression of MYCN and BCL2 and Induces Cytotoxicity in Neuroblastoma Tumor Models, PLOS ONE (2013), 8, 8, 1-16)。
溴域抑制劑強力降低急性淋巴母細胞白血病的存活力(C.J. Ott等人, BET bromodomain inhibition targets both c-MYC and IL7R in high-risk acute lymphyoblastic leukemia, Blood Journal (2012), 1-23)。
溴域抑制劑選擇性地抑止小鼠及人類AML細胞株之增殖。(A.F. Hohmann等人, Sensitivity and engineered resistance of myeloid leukemia cells to BRD9 inhibition, Nature Chemical Biology (2016), 12, 672-679)。
發現本發明之化合物I為具有新穎活體外及活體內藥理學特性之結構上不同的BET抑制劑，該等藥理學特性模擬或超出CLL之臨床前模型中B細胞受體(BCR)信號傳遞試劑之療效。(H.G. Ozer等人, BRD4 profiling identifies critical Chronic Lymphocytic Leukemia oncogenic circuits and reveals sensitivity to PLX51107, a novel structurally distinct BET inhibitor, Cancer Discovery, 2018年3月14日線上出版, doi:10.1158/2159-8290.CD-17-0902)。
在葡萄膜黑素瘤(UM)之小鼠異種移植模型中，本發明之化合物I顯著抑制腫瘤生長。(G. Ambrosini等人, Cytotoxic Effects of a Novel BRD4 Inhibitor in Uveal Melanoma Cells with Gnaq/11 Mutations, Molecular and Cellular Biology, Genetics, DOI:10.1158/1538-7445.AM2016-4462, 2016年7月出版)。
若干溴域抑制劑候選藥物已進展至骨髓發育不良症候群、AML、多發性骨髓瘤及膠質母細胞瘤多形性的臨床試驗中(G.W. Rhyasen等人, AZD5153:A Novel Bivalent BET Bromodomain Inhibitor Highly Active against Hematologic Malignancies, Mol. Cancer Ther. (2016), 15, 11, 2563-2574)。
已發現溴域4 (BRD4)抑制劑引起多發性骨髓瘤中之MYC癌基因之選擇性抑制(J. Loven等人, Selective Inhibition of Tumor Oncogenes by Disruption of Super-Enhancers, Cell (2013), 153, 320-334)。
用溴域抑制劑觀測到強效抗骨髓瘤活性(A. Chaidos等人, Potent antimyeloma activity of the novel bromodomain inhibitors I-BET151 and I-BET762, Blood (2014), 123, 5, 697-705)。
發現溴域抑制劑誘導多形性膠質母細胞瘤細胞之細胞週期停滯(C. Pastori等人, The Bromodomain protein BRD4 controls HOTAIR, a long noncoding RNA essential for glioblastoma proliferation, PNAS (2015), 1-6)。
已證實BRD4之抑止與梅克爾細胞癌異種移植腫瘤生長之抑止相關(D. Sengupta等人, Disruption of BRD4 at H3K27Ac-enriched enhancer region correlates with decreased c-Myc expression in Merkel cell carcinoma, Epigenetics (2015), 10, 6, 460-466)。
BRD4抑制劑已抑止乳癌細胞生長(J. Shi等人, Disrupting the Interaction of BRD4 with Diacetylated Twist Suppresses Tumorigenesis in Basal-like Breast Cancer, Cancer Cell (2014), 25, 210-225)。
已證實溴域抑制主要NSCLC細胞以用於誘導細胞凋亡，且BRD抑制劑展示一組NSCLC細胞株中之不同抗增殖活性(O. Klingbeil等人, Inhibition of BET bromodomain-dependent XIAP and FLIP expression sensitizes KRAS-mutated NSCLC to pro-apoptic agents, Cell Death and Disease (2016), 7, e2365, doi:10.1038/cddis.2016.271, 1-13)。
BRD4抑制劑顯著地抑制骨肉瘤細胞之增殖及存活(D.H. Lee等人, Synergistic Effect of JQ1 2014 and Rapamycin for Treatment of Human Osteosarcoma, Int. J. Cancer (2015), 135, 2055-2064)。
溴域抑制劑證實對卵巢癌細胞株之抑制作用(A.M Kurimchak等人, Resistance to BET Bromodomain Inhibitors is Mediated by Kinome Reprogramming in Ovarian Cancer, Cell Reports (2016), 16, 1273-1286)。
溴域抑制劑強力抑制胃癌細胞生長(R.C. Montenegro等人, BET inhibition as a new strategy for the treatment of gastric cancer, Oncotarget (2016), 7, 28, 43997-44012)。
某些LAC細胞株急性地容易受溴域抑制影響(W.W. Lockwood等人, Sensitivity of human lung adenocarcinoma cell lines to targeted inhibition of BET epigenetic signaling proteins, PNAS (2012), 109, 47, 19408-19413)。
BRD4為有前景的針對中線癌之靶標(J. Lu等人, Hijacking the E3 Ubiquitin Ligase Cereblon to Efficiently Target BRD4, Chemistry & Biology (2015), 22, 755-763)。
已發現BRD4抑制劑抑止惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)之生長及腫瘤形成兩者(A.J. Patel等人, BET Bromodomain Inhibition Triggers Apoptosis of NF1-Associated Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors through Bim Induction, Cell Reports (2014), 6, 1-12)。
已發現溴域抑制劑造成細胞凋亡且減少黑素瘤細胞之生長(A. Heinemann等人, Combining BET and HDAC inhibitors synergistically induces apoptosis of melanoma and suppresses AKT and YAP signaling, Oncotarget (2015) 6, 25, 21507-21521)。
BRD4抑制已特徵化為抗葡萄膜黑素瘤之新穎治療性干預(G. Ambrosini等人, BRD4-targeted therapy induces Myc-independent cytotoxicity in Gnaq/11-mutatant uveal melanoma cells, Oncotarget (2015), 6, 32, 33397-33409)。
攜帶神經管胚細胞瘤異種移植物之小鼠在用溴域抑制劑治療時展現延長的存活期(A. Hennsen等人, BET bromodomain protein inhibition is a therapeutic option for medulloblastoma, Oncotarget (2013), 4, 11, 2080-2095)。
淋巴瘤
溴域抑制劑抑制不同來源之淋巴瘤細胞株之增殖(M. Jung等人, Targeting BET bromodomains for cancer treatment, Epigenomics (2015), 7(3), 487-501)。
溴域抑制劑經展示對伯基特氏淋巴瘤有影響(S. Wu等人, Phospho Switch Triggers Brd4 Chromotin Binding and Activator Recruitment for Gene-Specific Targeting, Molecular Cell (2013), 49, 1-15; J. Lu等人, Hijacking the E3 Ubiquitin Ligase Cereblon to Efficiently Target BRD4, Chemistry & Biology (2015), 22, 755-763)。
溴域抑制誘導B細胞淋巴瘤之細胞凋亡(S.J. Hogg等人, BET inhibition Induces Apoptosis in Aggressive B-Cell Lymphoma via Epigenetic Regulation of BCL-2 Family Members, Mol Cancer Ther (2016), 15, 9, 2030-2041)。
發炎及自身免疫病症
溴域抑制劑經展示對治療疾病指徵(諸如自身免疫疾病及發炎)有效(O.A. Kharenko等人, RVX-297-a novel BD2 selective inhibitor of BET bromodomains, Biochemical and Biophysical Research Communication (2016), 477, 62-67)。
已發現溴域抑制為自體免疫之疾病領域提供了有益活性(D.U. Lee等人, Nonselective inhibition of the epigenetic transcriptional regulator BET induces marked lymphoid and hematopoietic toxicity in mice, Toxicology and Applied Pharmacology (2016), 300, 47-54)。
已發現溴域抑制改善了小鼠之結腸炎(K. Cheung等人, BET N-terminal bromodomain inhibition selectively blocks Th17 cell differentiation and ameliorates colitis in mice, PNAS (2017), 114, 11, 2952-2957)。
BRD4抑制劑減少了人類氣管上皮細胞之IL-1β誘導之發炎且可有效用於治療慢性阻塞性肺病(Y.M. Khan, 等人, Brd4 is Essential for IL-1β-Induced Inflammation in Human Airway Epithelial Cells, PLOS ONE (2014), 9, 4, 1-17)。
溴域抑制為動脈粥樣硬化症提供了有益活性(D.U. Lee等人, Nonselective inhibition of the epigenetic transcriptional regulator BET induces marked lymphoid and hematopoietic toxicity in mice, Toxicology and Applied Pharmacology (2016), 300, 47-54)。
關節炎/關節相關疾病
溴域抑制劑減少了關節腫脹及發炎且有助於防止骨質流失，其可適用於治療類風濕性關節炎及骨關節炎(K. Park-Min等人, Inhibition of osteoclastogenesis and inflammatory bone resorption by targeting BET proteins and epigenetic regulation, Nature Communications (2014), 5:5418, 1-9)。
溴域介導發炎性相關病變，諸如類風濕性關節炎(K.A. Papavassiliou等人, Bromodomains: pockets with therapeutic potential, Trends in Molecular Medicine (2014), 20, 9, 477-478)。
6. 組合療法
特定言之在治療本文中所描述之癌症及其他疾病以及指徵時，溴域調節劑可與另一藥理學活性化合物，或與兩種或超過兩種其他藥理學活性化合物有效地結合。在一個實施例中，該組合物包括如所描述之任何一或多種化合物(例如，化合物I或其鹽，或化合物I之任何一或多種固體或非晶形式)以及對相同疾病指徵治療上有效之一或多種化合物，其中該等化合物對該疾病指徵具有協同效應。在一個實施例中，該組合物包括有效治療癌症之如本文中所描述的任何一或多種化合物以及有效治療相同癌症之一或多種其他化合物，另外其中該等化合物在治療該癌症時協同有效。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)以及一或多種其他治療劑。在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含化合物I或其鹽以及一或多種其他治療劑。在一些實施例中，一或多種其他治療劑選自：烷化劑，包括(但不限於)阿多來新(adozelesin)、六甲蜜胺、苯達莫司汀(bendamustine)、比折來新(bizelesin)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺、達卡巴嗪(dacarbazine)、雌氮芥(estramustine)、依託格魯(etoglucid)、福莫司汀(fotemustine)、海普法姆(hepsulfam)、異環磷醯胺(ifosfamide)、英丙舒凡(improsulfan)、伊洛福芬(irofulven)、洛莫司汀(lomustine)、甘露舒凡(mannosulfan)、氮芥(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇、奈達鉑(nedaplatin)、尼莫司汀(nimustine)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、哌泊舒凡(piposulfan)、潑尼氮芥(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷莫司汀(ranimustine)、賽特鉑(satraplatin)、司莫司汀(semustine)、鏈脲菌素(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、曲奧舒凡(treosulfan)、三亞胺醌(triaziquone)、曲他胺(triethylenemelamine)、四硝酸三鉑(triplatin tetranitrate)、曲磷胺(trofosphamide)及烏拉莫司汀(uramustine)；抗生素，包括(但不限於)阿克拉黴素(aclarubicin)、胺柔比星(amrubicin)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、美諾立爾(menogaril)、絲裂黴素(mitomycin)、新抑癌蛋白(neocarzinostatin)、噴司他丁(pentostatin)、吡柔比星(pirarubicin)、普卡黴素(plicamycin)、伐柔比星(valrubicin)及左柔比星(zorubicin)；抗代謝產物，包括(但不限於)胺基喋呤、阿紮胞苷(azacitidine)、硫唑嘌呤、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他濱(decitabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉賓(fludarabine)、5-氟尿嘧啶、吉西他濱(gemcitabine)、羥基尿素(hydroxyurea)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤、奈拉濱(nelarabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、喃氟啶-尿嘧啶(tegafur-uracil)、硫鳥嘌呤、甲氧苄啶(trimethoprim)、曲美沙特(trimetrexate)及阿糖腺苷(vidarabine)；免疫療法、抗體療法，包括(但不限於)阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、加利昔單抗(galiximab)、吉妥單抗(gemtuzumab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、貝倫妥單抗(brentuximab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、90 Y替伊莫單抗(90 Y ibritumomab tiuxetan)、伊派利單抗(ipilimumab)、曲美單抗(tremelimumab)及抗CTLA-4抗體；荷爾蒙或荷爾蒙拮抗劑，包括(但不限於)阿那曲唑(anastrozole)、雄性激素、布舍瑞林(buserelin)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、依西美坦(exemestane)、氟他胺、氟維司群(fulvestrant)、戈舍瑞林(goserelin)、艾多昔芬(idoxifene)、來曲唑(letrozole)、亮丙立德(leuprolide)、甲地孕酮(magestrol)、雷諾昔酚(raloxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)及托瑞米芬(toremifene)；紫杉烷，包括(但不限於)DJ-927、多西他賽(docetaxel)、TPI 287、拉洛他賽(larotaxel)、奧他賽(ortataxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、DHA-太平洋紫杉醇及替司他賽(tesetaxel)；類視黃素，包括(但不限於)亞利崔托寧(alitretinoin)、貝瑟羅汀(bexarotene)、非瑞替尼(fenretinide)、異維甲酸(isotretinoin)及維甲酸(tretinoin)；生物鹼，包括(但不限於)地美可辛(demecolcine)、高粗榧鹼(homoharringtonine)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)及長春瑞賓(vinorelbine)；抗血管生成劑，包括(但不限於) AE-941 (GW786034，新伐司他(Neovastat))、ABT-510、2-甲氧雌二醇、來那度胺(lenalidomide)及沙立度胺(thalidomide)；拓樸異構酶抑制劑，包括(但不限於)安吖啶(amsacrine)、貝洛替康(belotecan)、艾特咔林(edotecarin)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依喜替康(exatecan)、伊立替康(irinotecan) (此外，活性代謝物SN-38 (7-乙基-10-羥基-喜樹鹼))、胺甲硫蒽酮(lucanthone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、匹蒽醌(pixantrone)、盧比替康(rubitecan)、替尼泊甙(teniposide)、拓朴替康(topotecan)及9-胺基喜樹鹼；激酶抑制劑，包括(但不限於)阿西替尼(axitinib) (AG 013736)、達沙替尼(dasatinib) (BMS 354825)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、夫拉平度(flavopiridol)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、拉帕替尼(lapatinib)、二磷酸莫替沙尼(motesanib diphosphate) (AMG 706)、尼羅替尼(nilotinib) (AMN107)、塞利希布(seliciclib)、索拉非尼(sorafenib)、蘋果酸舒尼替尼(sunitinib malate)、AEE-788、BMS-599626、UCN-01 (7-羥基星孢菌素)、維羅非尼(vemurafenib)、達拉非尼(dabrafenib)、司美替尼(selumetinib)、LGX818、BGB-283、PLX3397及凡塔藍尼(vatalanib)；靶向信號轉導抑制劑，包括(但不限於)硼替佐米(bortezomib)、格爾德黴素(geldanamycin)及雷帕黴素(rapamycin)；生物反應調節劑，包括(但不限於)咪喹莫特(imiquimod)、干擾素-α及介白素-2；以及其他化學治療劑，包括(但不限於) 3-AP (3-胺基-2-羥基醛硫半卡巴肼)、阿曲生坦(altrasentan)、胺格魯米特(aminoglutethimide)、阿那格雷(anagrelide)、天冬醯胺酶、苔蘚蟲素-1 (bryostatin-1)、西侖吉肽(cilengitide)、艾利莫耳(elesclomol)、甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate) (E7389)、伊沙匹隆(ixabepilone)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、米托瓜宗(mitoguanazone)、奧利默森(oblimersen)、舒林酸(sulindac)、睪內酯(testolactone)、噻唑呋林(tiazofurin)、mTOR抑制劑(例如，西羅莫司(sirolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、德佛利姆(deforolimus))、BCL-2抑制劑(例如，維尼托克(venetocalx))、PI3K抑制劑(例如，BEZ235、維尼托克、艾德斯布(idelalisib)、IDH1、IDH2、EZH2、GDC-0941、XL147、XL765)、BTK抑制劑(例如，依魯替尼(ibrutinib)、阿拉卡魯替尼(alacabrutinib))、Cdk4抑制劑(例如，PD-332991)、Akt抑制劑、CTLA-4抑制劑(伊派利單抗(ipilimumab))、Hsp90抑制劑(例如，格爾德黴素(geldanamycin)、根赤殼菌素(radicicol)、坦螺旋黴素(tanespimycin))、檢查點抑制劑(PD-1抑制劑，諸如納武單抗(nivolumab)，或PDL-1抑制劑，諸如派立珠單抗(pembrolizumab))、法呢基轉移酶抑制劑(farnesyltransferase inhibitors) (例如，替吡法尼(tipifarnib))及芳香酶抑制劑(阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑依(letrozole)、西美坦(exemestane))。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)以及一或多種其他治療劑，該等治療劑選自：烷化劑，包括(但不限於)阿多來新、六甲蜜胺、苯達莫司汀、比折來新、白消安、卡鉑、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、環磷醯胺、達卡巴嗪、雌氮芥、依託格魯、福莫司汀、海普法姆、異環磷醯胺、英丙舒凡、伊洛福芬、洛莫司汀、甘露舒凡、氮芥、美法侖、二溴甘露醇、奈達鉑、尼莫司汀、奧沙利鉑、哌泊舒凡、潑尼氮芥、丙卡巴肼、雷莫司汀、賽特鉑、司莫司汀、鏈脲菌素、替莫唑胺、噻替派、曲奧舒凡、三亞胺醌、曲他胺、四硝酸三鉑、曲磷胺及烏拉莫司汀；抗生素，包括(但不限於)阿克拉黴素、胺柔比星、博萊黴素、放線菌素、道諾黴素、小紅莓、依沙蘆星、表柔比星、艾達黴素、美諾立爾、絲裂黴素、新抑癌蛋白、噴司他丁、吡柔比星、普卡黴素、伐柔比星及左柔比星；抗代謝產物，包括(但不限於)胺基喋呤、阿紮胞苷、硫唑嘌呤、卡培他濱、克拉屈濱、氯法拉濱、阿糖胞苷、地西他濱、氟尿苷、氟達拉賓、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、羥基尿素、巰基嘌呤、甲胺喋呤、奈拉濱、培美曲塞、雷替曲塞、喃氟啶-尿嘧啶、硫鳥嘌呤、甲氧苄啶、曲美沙特及阿糖腺苷；免疫療法、抗體療法，包括(但不限於)阿侖單抗、貝伐單抗、西妥昔單抗、加利昔單抗、吉妥單抗、帕尼單抗、帕妥珠單抗、利妥昔單抗、貝倫妥單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗、90 Y替伊莫單抗、伊派利單抗、曲美單抗及抗CTLA-4抗體；荷爾蒙或荷爾蒙拮抗劑，包括(但不限於)阿那曲唑、雄性激素、布舍瑞林、己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟維司群、戈舍瑞林、艾多昔芬、來曲唑、亮丙立德、甲地孕酮、雷諾昔酚、他莫昔芬及托瑞米芬；紫杉烷，包括(但不限於) DJ-927、多西他賽、TPI 287、拉洛他賽、奧他賽、太平洋紫杉醇、DHA-太平洋紫杉醇及替司他賽；類視黃素，包括(但不限於)亞利崔托甯、貝瑟羅汀、非瑞替尼、異維甲酸及維甲酸；生物鹼，包括(但不限於)地美可辛、高粗榧鹼、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春氟甯及長春瑞賓；抗血管生成劑，包括(但不限於) AE-941 (GW786034，新伐司他)、ABT-510、2-甲氧雌二醇、來那度胺及沙立度胺；拓樸異構酶抑制劑，包括(但不限於)安吖啶、貝洛替康、艾特咔林、依託泊苷、磷酸依託泊苷、依喜替康、伊立替康(此外，活性代謝物SN-38 (7-乙基-10-羥基-喜樹鹼))、胺甲硫蒽酮、米托蒽醌、匹蒽醌、盧比替康、替尼泊甙、拓朴替康及9-胺基喜樹鹼；激酶抑制劑，包括(但不限於)阿西替尼(AG 013736)、達沙替尼(BMS 354825)、埃羅替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊馬替尼、拉帕替尼、二磷酸莫替沙尼(AMG 706)、尼羅替尼(AMN107)、塞利希布、索拉非尼、蘋果酸舒尼替尼、AEE-788、BMS-599626、UCN-01 (7-羥基星孢菌素)、維羅非尼、達拉非尼、司美替尼、異常阻斷劑(paradox breakers) (諸如PLX8394或PLX7904)、LGX818、BGB-283、派西尼布(pexidartinib) (PLX3397)及凡塔藍尼；靶向信號轉導抑制劑，包括(但不限於)硼替佐米、格爾德黴素及雷帕黴素；生物反應調節劑，包括(但不限於)咪喹莫特、干擾素-α及介白素-2；以及其他化學治療劑，包括(但不限於) 3-AP (3-胺基-2-羥基醛硫半卡巴肼)、阿曲生坦、胺格魯米特、阿那格雷、天冬醯胺酶、苔蘚蟲素-1、西侖吉肽、艾利莫耳、甲磺酸艾日布林(E7389)、伊沙匹隆、氯尼達明、馬索羅酚、米托瓜宗、奧利默森、舒林酸、睪內酯、噻唑呋林、mTOR抑制劑(例如，西羅莫司、坦羅莫司、依維莫司、德佛利姆、INK28、AZD8055)、PI3K抑制劑(例如，BEZ235、GDC-0941、XL147、XL765、BMK120)、Cdk4抑制劑(例如，PD-332991)、Akt抑制劑、Hsp90抑制劑(例如，格爾德黴素、根赤殼菌素、坦螺旋黴素)、法呢基轉移酶抑制劑(例如，替吡法尼)及芳香酶抑制劑(阿那曲唑、來曲唑、依西美坦)。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含化合物I或其鹽以及一或多種其他治療劑，該等治療劑選自：烷化劑，包括(但不限於)阿多來新、六甲蜜胺、苯達莫司汀、比折來新、白消安、卡鉑、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、環磷醯胺、達卡巴嗪、雌氮芥、依託格魯、福莫司汀、海普法姆、異環磷醯胺、英丙舒凡、伊洛福芬、洛莫司汀、甘露舒凡、氮芥、美法侖、二溴甘露醇、奈達鉑、尼莫司汀、奧沙利鉑、哌泊舒凡、潑尼氮芥、丙卡巴肼、雷莫司汀、賽特鉑、司莫司汀、鏈脲菌素、替莫唑胺、噻替派、曲奧舒凡、三亞胺醌、曲他胺、四硝酸三鉑、曲磷胺及烏拉莫司汀；抗生素，包括(但不限於)阿克拉黴素、胺柔比星、博萊黴素、放線菌素、道諾黴素、小紅莓、依沙蘆星、表柔比星、艾達黴素、美諾立爾、絲裂黴素、新抑癌蛋白、噴司他丁、吡柔比星、普卡黴素、伐柔比星及左柔比星；抗代謝產物，包括(但不限於)胺基喋呤、阿紮胞苷、硫唑嘌呤、卡培他濱、克拉屈濱、氯法拉濱、阿糖胞苷、地西他濱、氟尿苷、氟達拉賓、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、羥基尿素、巰基嘌呤、甲胺喋呤、奈拉濱、培美曲塞、雷替曲塞、喃氟啶-尿嘧啶、硫鳥嘌呤、甲氧苄啶、曲美沙特及阿糖腺苷；免疫療法、抗體療法，包括(但不限於)阿侖單抗、貝伐單抗、西妥昔單抗、加利昔單抗、吉妥單抗、帕尼單抗、帕妥珠單抗、利妥昔單抗、貝倫妥單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗、90 Y替伊莫單抗、伊派利單抗、曲美單抗及抗CTLA-4抗體；荷爾蒙或荷爾蒙拮抗劑，包括(但不限於)阿那曲唑、雄性激素、布舍瑞林、己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟維司群、戈舍瑞林、艾多昔芬、來曲唑、亮丙立德、甲地孕酮、雷諾昔酚、他莫昔芬及托瑞米芬；紫杉烷，包括(但不限於) DJ-927、多西他賽、TPI 287、拉洛他賽、奧他賽、太平洋紫杉醇、DHA-太平洋紫杉醇及替司他賽；類視黃素，包括(但不限於)亞利崔托甯、貝瑟羅汀、非瑞替尼、異維甲酸及維甲酸；生物鹼，包括(但不限於)地美可辛、高粗榧鹼、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春氟甯及長春瑞賓；抗血管生成劑，包括(但不限於) AE-941 (GW786034，新伐司他)、ABT-510、2-甲氧雌二醇、來那度胺及沙立度胺；拓樸異構酶抑制劑，包括(但不限於)安吖啶、貝洛替康、艾特咔林、依託泊苷、磷酸依託泊苷、依喜替康、伊立替康(此外，活性代謝物SN-38 (7-乙基-10-羥基-喜樹鹼))、胺甲硫蒽酮、米托蒽醌、匹蒽醌、盧比替康、替尼泊甙、拓朴替康及9-胺基喜樹鹼；激酶抑制劑，包括(但不限於)阿西替尼(AG 013736)、達沙替尼(BMS 354825)、埃羅替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊馬替尼、拉帕替尼、二磷酸莫替沙尼(AMG 706)、尼羅替尼(AMN107)、塞利希布、索拉非尼、蘋果酸舒尼替尼、AEE-788、BMS-599626、UCN-01 (7-羥基星孢菌素)、維羅非尼、達拉非尼、司美替尼、異常阻斷劑(諸如PLX8394或PLX7904)、LGX818、BGB-283、派西尼布(PLX3397)及凡塔藍尼；靶向信號轉導抑制劑，包括(但不限於)硼替佐米、格爾德黴素及雷帕黴素；生物反應調節劑，包括(但不限於)咪喹莫特、干擾素-α及介白素-2；以及其他化學治療劑，包括(但不限於)3-AP(3-胺基-2-羥基醛硫半卡巴肼)、阿曲生坦、胺格魯米特、阿那格雷、天冬醯胺酶、苔蘚蟲素-1、西侖吉肽、艾利莫耳、甲磺酸艾日布林(E7389)、伊沙匹隆、氯尼達明、馬索羅酚、米托瓜宗、奧利默森、舒林酸、睪內酯、噻唑呋林、mTOR抑制劑(例如，西羅莫司、坦羅莫司、依維莫司、德佛利姆、INK28、AZD8055)、PI3K抑制劑(例如，BEZ235、GDC-0941、XL147、XL765、BMK120)、Cdk4抑制劑(例如，PD-332991)、Akt抑制劑、Hsp90抑制劑(例如，格爾德黴素、根赤殼菌素、坦螺旋黴素)、法呢基轉移酶抑制劑(例如，替吡法尼)及芳香酶抑制劑(阿那曲唑、來曲唑、依西美坦)。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)以及一或多種其他治療劑，該等治療劑選自：i)烷化劑，其選自阿多來新、六甲蜜胺、比折來新、白消安、卡鉑、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、環磷醯胺、達卡巴嗪、雌氮芥、福莫司汀、海普法姆、異環磷醯胺、英丙舒凡、伊洛福芬、洛莫司汀、氮芥、美法侖、奧沙利鉑、哌泊舒凡、司莫司汀、鏈脲菌素、替莫唑胺、噻替派及曲奧舒凡；ii)抗生素，其選自博萊黴素、放線菌素、道諾黴素、小紅莓、表柔比星、艾達黴素、美諾立爾、絲裂黴素、米托蒽醌、新抑癌蛋白、噴司他丁及普卡黴素；iii)抗代謝產物，其選自阿紮胞苷、卡培他濱、克拉屈濱、氯法拉濱、阿糖胞苷、地西他濱、氟尿苷、氟達拉賓、5-氟尿嘧啶、替加氟(ftorafur)、吉西他濱、羥基尿素、巰基嘌呤、甲胺喋呤、奈拉濱、培美曲塞、雷替曲塞、硫鳥嘌呤及曲美沙特；iv)抗體治療劑，其選自阿侖單抗、貝伐單抗、西妥昔單抗、加利昔單抗、吉妥單抗、納武單抗、帕尼單抗、派立珠單抗、帕妥珠單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗及90 Y替伊莫單抗；v)荷爾蒙或荷爾蒙拮抗劑，其選自阿那曲唑、雄性激素、布舍瑞林、己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟維司群、戈舍瑞林、艾多昔芬、來曲唑、亮丙立德、甲地孕酮、雷諾昔酚、他莫昔芬及托瑞米芬；vi)紫杉烷，其選自DJ-927、多西他賽、TPI 287、太平洋紫杉醇及DHA-太平洋紫杉醇；vii)類視黃素，其選自亞利崔托甯、貝瑟羅汀、非瑞替尼、異維甲酸及維甲酸；viii)生物鹼，其選自依託泊苷、高粗榧鹼、替尼泊甙、長春鹼、長春新鹼、長春地辛及長春瑞賓；ix)抗血管生成劑，其選自AE-941 (GW786034，新伐司他)、ABT-510、2-甲氧雌二醇、來那度胺及沙立度胺；x)拓樸異構酶抑制劑，其選自安吖啶、艾特咔林、依喜替康、伊立替康、SN-38 (7-乙基-10-羥基-喜樹鹼)、盧比替康、拓朴替康及9-胺基喜樹鹼；xi)激酶抑制劑，其選自埃羅替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊馬替尼、拉帕替尼、索拉非尼、蘋果酸舒尼替尼、AEE-788、AG-013736、AMG 706、AMN107、BMS-354825、BMS-599626、UCN-01 (7-羥基星孢菌素)、維羅非尼、達拉非尼、曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、司美替尼及凡塔藍尼；xii)靶向信號轉導抑制劑，其選自硼替佐米、格爾德黴素及雷帕黴素；xiii)生物反應調節劑，其選自咪喹莫特、干擾素-α及介白素-2；xiv) IDO抑制劑；以及xv)化學治療劑，其選自3-AP (3-胺基-2-羥基醛硫半卡巴肼)、阿曲生坦、胺格魯米特、阿那格雷、天冬醯胺酶、苔蘚蟲素-1、西侖吉肽、艾利莫耳、甲磺酸艾日布林(E7389)、伊沙匹隆、氯尼達明、馬索羅酚、米托瓜宗、奧利默森、舒林酸、睪內酯、噻唑呋林、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、Cdk4抑制劑、Akt抑制劑、Hsp90抑制劑、法呢基轉移酶抑制劑或芳香酶抑制劑(阿那曲唑、來曲唑、依西美坦)；xvi) Mek抑制劑；xvii)酪胺酸激酶抑制劑；xviii) c-Kit突變體抑制劑；xix) EGFR抑制劑，或xx)表觀遺傳調節劑。在其他實施例中，可與如上文所描述之一或多種試劑組合同時、依序或單獨地投與溴域調節劑，特定言之如本文中所描述的化合物I之固體或非晶形式(例如，化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I之鈉鹽)。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含化合物I或其鹽以及一或多種其他治療劑，該等治療劑選自：i)烷化劑，其選自阿多來新、六甲蜜胺、比折來新、白消安、卡鉑、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、環磷醯胺、達卡巴嗪、雌氮芥、福莫司汀、海普法姆、異環磷醯胺、英丙舒凡、伊洛福芬、洛莫司汀、氮芥、美法侖、奧沙利鉑、哌泊舒凡、司莫司汀、鏈脲菌素、替莫唑胺、噻替派及曲奧舒凡；ii)抗生素，其選自博萊黴素、放線菌素、道諾黴素、小紅莓、表柔比星、艾達黴素、美諾立爾、絲裂黴素、米托蒽醌、新抑癌蛋白、噴司他丁及普卡黴素；iii)抗代謝產物，其選自阿紮胞苷、卡培他濱、克拉屈濱、氯法拉濱、阿糖胞苷、地西他濱、氟尿苷、氟達拉賓、5-氟尿嘧啶、替加氟、吉西他濱、羥基尿素、巰基嘌呤、甲胺喋呤、奈拉濱、培美曲塞、雷替曲塞、硫鳥嘌呤及曲美沙特；iv)抗體治療劑，其選自阿侖單抗、貝伐單抗、西妥昔單抗、加利昔單抗、吉妥單抗、納武單抗、帕尼單抗、派立珠單抗、帕妥珠單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗及90 Y替伊莫單抗；v)荷爾蒙或荷爾蒙拮抗劑，其選自阿那曲唑、雄性激素、布舍瑞林、己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟維司群、戈舍瑞林、艾多昔芬、來曲唑、亮丙立德、甲地孕酮、雷諾昔酚、他莫昔芬及托瑞米芬；vi)紫杉烷，其選自DJ-927、多西他賽、TPI 287、太平洋紫杉醇及DHA-太平洋紫杉醇；vii)類視黃素，其選自亞利崔托甯、貝瑟羅汀、非瑞替尼、異維甲酸及維甲酸；viii)生物鹼，其選自依託泊苷、高粗榧鹼、替尼泊甙、長春鹼、長春新鹼、長春地辛及長春瑞賓；ix)抗血管生成劑，其選自AE-941 (GW786034，新伐司他)、ABT-510、2-甲氧雌二醇、來那度胺及沙立度胺；x)拓樸異構酶抑制劑，其選自安吖啶、艾特咔林、依喜替康、伊立替康、SN-38 (7-乙基-10-羥基-喜樹鹼)、盧比替康、拓朴替康及9-胺基喜樹鹼；xi)激酶抑制劑，其選自埃羅替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊馬替尼、拉帕替尼、索拉非尼、蘋果酸舒尼替尼、AEE-788、AG-013736、AMG 706、AMN107、BMS-354825、BMS-599626、UCN-01 (7-羥基星孢菌素)、維羅非尼、達拉非尼、曲美替尼、考比替尼、司美替尼及凡塔藍尼；xii)靶向信號轉導抑制劑，其選自硼替佐米、格爾德黴素及雷帕黴素；xiii)生物反應調節劑，其選自咪喹莫特、干擾素-α及介白素-2；xiv) IDO抑制劑；以及xv)化學治療劑，其選自3-AP (3-胺基-2-羥基醛硫半卡巴肼)、阿曲生坦、胺格魯米特、阿那格雷、天冬醯胺酶、苔蘚蟲素-1、西侖吉肽、艾利莫耳、甲磺酸艾日布林(E7389)、伊沙匹隆、氯尼達明、馬索羅酚、米托瓜宗、奧利默森、舒林酸、睪內酯、噻唑呋林、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、Cdk4抑制劑、Akt抑制劑、Hsp90抑制劑、法呢基轉移酶抑制劑或芳香酶抑制劑(阿那曲唑、來曲唑、依西美坦)；xvi) Mek抑制劑；xvii)酪胺酸激酶抑制劑；xviii) c-Kit突變體抑制劑；xix) EGFR抑制劑，或xx)表觀遺傳調節劑。在其他實施例中，可與如上文所描述之一或多種試劑組合同時、依序或單獨地投與溴域調節劑，特定言之化合物I或其鹽。
表觀遺傳調節劑包括DNA甲基化試劑及藉由染色體修飾劑之活性調節組蛋白及/或蛋白之轉譯後修飾的試劑。表觀遺傳調節劑之非限制性實例包括：
(a) DNA甲基轉移酶(例如，氮胞苷、地西他濱或澤布拉恩(zebularine))；
(b) 組蛋白及蛋白質甲基轉移酶，包括(但不限於) DOT1L抑制劑，諸如EPZ004777 (7-[5-去氧-5-[[3-[[[[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]胺基]羰基]胺基]丙基](1-甲基乙基)胺基]-β-D-呋喃核糖基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺)、EZH1抑制劑、EZH2抑制劑或EPX5687；
(c) 組蛋白去甲基酶；
(d) 組蛋白去乙醯基酶抑制劑(HDAC抑制劑)，其包括(但不限於)伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、西達本胺(chidamide)、帕比諾他(panobinostat)、貝林諾他(belinostat)、丙戊酸(valproic acid)、莫塞諾他(mocetinostat)、阿貝司他(abexinostat)、恩替諾他(entinostat)、雷米諾他(resminostat)、吉韋諾他(givinostat)或奎西諾他(quisinostat)；
(e) 組蛋白乙醯基轉移酶抑制劑(亦被稱作HAT抑制劑)，其包括(但不限於) C-646、(4-[4-[[5-(4,5-二甲基-2-硝苯基)-2-呋喃基]亞甲基]-4,5-二氫-3-甲基-5-側氧基-1H-吡唑-1-基]苯甲酸)、CPTH2 (亞環戊基-[4-(4'-氯苯基)噻唑-2-基]肼)、CTPB (N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-乙氧基-6-十五基-苯甲醯胺)、山竹醇((1R,5R,7R)-3-(3,4-二氫苯基)-4-羥基-8,8-二甲基-1,7-雙(3-甲基-2-丁-1-基)-5-[(2S)-5-甲基-2-(1-甲基乙烯基)-4-己烯-1-基]雙環[3.3.1]壬-3-烯-2,9-二酮)、漆樹酸、EML 425 (5-[(4-羥基-2,6-二甲基苯基)亞甲基]-1,3-雙(苯基甲基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮、ISOX雙([3-[4-[2-[5-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]乙基]苯氧基]丙基]二甲胺)、L002 (4-[O-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]肟]-2,6-二甲基-2,5-環己二烯-1,4-二酮)、NU 9056 (5-(1,2-噻唑-5-基二硫基)-1,2-噻唑)、SI-2鹽酸鹽(1-(2-吡啶基)乙酮2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)腙鹽酸鹽)；或
(f) 其他染色體重塑因子。
在一些實施例中，表觀遺傳調節劑為伏立諾他、羅米地辛、貝林諾他或帕比諾他。
在一些實施例中，提供包括治療有效量之如本文中所描述的任何一或多種化合物(例如，化合物I或其鹽，或化合物I之任何固體或非晶形式)及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑的組合物。在一些實施例中，提供包括治療有效量之如本文中所描述的任何兩種或超過兩種化合物(例如，化合物I或其鹽，或化合物I之固體或非晶形式)及至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑的組合物。在一些實施例中，該組合物可包括如本文中所描述的任何一或多種化合物及對相同疾病指徵治療上有效之一或多種化合物。在一些實施例中，該組合物包括如本文中所描述的任何一或多種化合物以及對相同疾病指徵治療上有效之一或多種化合物，其中該等化合物對該疾病指徵具有協同效應。在一個實施例中，該組合物包括有效治療癌症之如本文中所描述的任何一或多種化合物以及有效治療相同癌症之一或多種其他化合物，另外其中該等化合物在治療該癌症時協同有效。可同時或依序投與該等化合物。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)，以及FMS抑制劑，諸如喹雜替尼或派西尼布。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式；醫藥學上可接受之載劑；以及喹雜替尼或派西尼布。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽，以及FMS抑制劑，諸如喹雜替尼或派西尼布。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽；醫藥學上可接受之載劑；以及喹雜替尼或派西尼布。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含化合物I或其鹽，以及FMS抑制劑，諸如喹雜替尼或派西尼布。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：化合物I或其鹽；醫藥學上可接受之載劑；以及喹雜替尼或派西尼布。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含如本文中所描述的化合物I之固體或非晶形式中之任何一或多種(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)，以及喹雜替尼。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式；醫藥學上可接受之載劑；以及喹雜替尼。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽，以及喹雜替尼。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽；醫藥學上可接受之載劑；以及喹雜替尼。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含化合物I或其鹽以及喹雜替尼。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：化合物I或其鹽；醫藥學上可接受之載劑；以及喹雜替尼。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)，以及派西尼布。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式；醫藥學上可接受之載劑；以及派西尼布。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽，以及派西尼布。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽；醫藥學上可接受之載劑；以及派西尼布。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含化合物I或其鹽，以及派西尼布。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：化合物I或其鹽；醫藥學上可接受之載劑；以及派西尼布。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含如本文中所描述的化合物I之固體或非晶形式中之任何一或多種(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)，以及低甲基化劑(HMA)。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：如本文中所描述的化合物I之固體或非晶形式中之任何一或多種；醫藥學上可接受之載劑；以及低甲基化劑(HMA)。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽，以及低甲基化劑(HMA)。在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含：如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽；醫藥學上可接受之載劑；以及低甲基化劑(HMA)。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含化合物I或其鹽，以及低甲基化劑(HMA)。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：化合物I或其鹽；醫藥學上可接受之載劑；以及低甲基化劑(HMA)。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)，以及布魯東氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：如本文中所描述的化合物I之固體或非晶形式中之任何一或多種；醫藥學上可接受之載劑；以及布魯東氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑。在一些實施例中，BTK抑制劑為依魯替尼或阿拉卡魯替尼。在一些實施例中，BTK抑制劑為依魯替尼。在一些實施例中，BTK抑制劑為阿拉卡魯替尼。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽，以及布魯東氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽；醫藥學上可接受之載劑；以及布魯東氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑。在一些實施例中，BTK抑制劑為依魯替尼或阿拉卡魯替尼。在一些實施例中，BTK抑制劑為依魯替尼。在一些實施例中，BTK抑制劑為阿拉卡魯替尼。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含化合物I或其鹽，以及布魯東氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：化合物I或其鹽；醫藥學上可接受之載劑；以及布魯東氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑。在一些實施例中，BTK抑制劑為依魯替尼或阿拉卡魯替尼。在一些實施例中，BTK抑制劑為依魯替尼。在一些實施例中，BTK抑制劑為阿拉卡魯替尼。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)，以及B細胞淋巴瘤2 (BCL-2)抑制劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：如本文中所描述的化合物I之固體或非晶形式中之任何一或多種；醫藥學上可接受之載劑；以及B細胞淋巴瘤2 (BCL-2)抑制劑。在一些實施例中，BCL-2抑制劑為維尼托克。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽，以及B細胞淋巴瘤2 (BCL-2)抑制劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽；醫藥學上可接受之載劑；以及B細胞淋巴瘤2 (BCL-2)抑制劑。在一些實施例中，BCL-2抑制劑為維尼托克。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含化合物I或其鹽，以及B細胞淋巴瘤2 (BCL-2)抑制劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽；醫藥學上可接受之載劑；以及B細胞淋巴瘤2 (BCL-2)抑制劑。在一些實施例中，BCL-2抑制劑為維尼托克。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)，以及磷脂醯環己六醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)抑制劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：如本文中所描述的化合物I之固體或非晶形式中之任何一或多種；以及磷脂醯環己六醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)抑制劑。在一些實施例中，PI3K抑制劑為維尼托克、艾德斯布、IDH1、IDH2或EZH2。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽，以及磷脂醯環己六醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)抑制劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽；醫藥學上可接受之載劑；以及磷脂醯環己六醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)抑制劑。在一些實施例中，PI3K抑制劑為維尼托克、艾德斯布、IDH1、IDH2或EZH2。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含化合物I或其鹽，以及磷脂醯環己六醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)抑制劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：化合物I或其鹽；醫藥學上可接受之載劑；以及磷脂醯環己六醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)抑制劑。在一些實施例中，PI3K抑制劑為維尼托克、艾德斯布、IDH1、IDH2或EZH2。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)，以及CTLA-4抑制劑或檢查點抑制劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：如本文中所描述的化合物I之固體或非晶形式中之任何一或多種；以及CTLA-4抑制劑或檢查點抑制劑。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為伊派利單抗。在一些實施例中，檢查點抑制劑為PD-1或PDL-1抑制劑。在一些實施例中，PD-1抑制劑為納武單抗。在一些實施例中，PDL-1抑制劑為派立珠單抗。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽，以及CTLA-4抑制劑一種檢查點抑制劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽；醫藥學上可接受之載劑；以及CTLA-4抑制劑或檢查點抑制劑。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為伊派利單抗。在一些實施例中，檢查點抑制劑為PD-1或PDL-1抑制劑。在一些實施例中，PD-1抑制劑為納武單抗。在一些實施例中，PDL-1抑制劑為派立珠單抗。
在一些實施例中，本發明提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包含化合物I或其鹽，以及CTLA-4抑制劑或檢查點抑制劑。在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含：化合物I或其鹽；醫藥學上可接受之載劑；以及CTLA-4抑制劑或檢查點抑制劑。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為伊派利單抗。在一些實施例中，PD-1抑制劑為納武單抗。在一些實施例中，PDL-1抑制劑為派立珠單抗。
在一些實施例中，本發明提供用於治療有需要之個體的經溴域介導或經突變型溴域介導之疾病或病況的方法，該方法包含向個體投與有效量之如本文中所描述的任何一或多種化合物(例如，化合物I或其鹽，或化合物I之任何一或多種固體或非晶形式)或包含如本文中所描述之任何一或多種化合物的組合物，以及如本文中所描述之一或多種其他治療劑。在一些實施例中，可與如上文所描述之一或多種其他治療劑組合同時、依序或單獨地投與溴域調節劑，特定言之如本文中所描述之化合物(例如，化合物I或其鹽，或化合物I之任何一或多種固體或非晶形式)。
在一些實施例中，本發明提供用於治療有需要之個體的經溴域介導或經突變型溴域介導之疾病或病況的方法，該方法包含向個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)，或包含如本文中所描述之化合物I之任何一或多種固體或非晶形式的組合物，以及如本文中所描述之一或多種其他治療劑，其中該疾病或病況為癌症、神經病況、自身免疫病況、發炎性病況、代謝疾病或其組合。在一些實施例中，可與如上文所描述之一或多種其他治療劑組合同時、依序或單獨地投與溴域調節劑，特定言之如本文中所描述的化合物I之固體或非晶形式。
在一些實施例中，本發明提供用於治療有需要之個體的經溴域介導或經突變型溴域介導之疾病或病況的方法，該方法包含向個體投與有效量之化合物I或其鹽，或包含化合物I或其鹽的組合物，以及如本文中所描述之一或多種其他治療劑，其中該疾病或病況為癌症、神經病況、自身免疫病況、發炎性病況、代謝疾病或其組合。在一些實施例中，可與如上文所描述之一或多種其他治療劑組合同時、依序或單獨地投與溴域調節劑，特定言之化合物I或其鹽。
在一些實施例中，本發明提供用於治療有需要之個體的經溴域介導或經突變型溴域介導之疾病或病況的方法，該方法包含向個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I或其鹽、化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I材料G、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I鈉材料A)，或包含如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式的組合物，以及如本文中所描述之一或多種其他治療劑，其中該疾病或病況為類風濕性關節炎、葡萄膜黑素瘤、慢性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、滑膜肉瘤、骨關節炎、急性痛風、牛皮癬、全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、發炎性腸病(克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、哮喘、慢性阻塞性氣管疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、濕疹、皮膚炎、禿髮症、白斑病、大皰性皮膚病、腎炎、脈管炎、動脈粥樣硬化症、阿茲海默氏病、抑鬱症、視網膜炎、眼色素層炎、鞏膜炎、肝炎、胰臟炎、原發性膽汁性肝硬化症、硬化性膽管炎、阿狄森氏病、垂體炎、甲狀腺炎、I型糖尿病或移植器官之急性排斥。在一些實施例中，可與如上文所描述之一或多種其他治療劑組合同時、依序或單獨地投與溴域調節劑，特定言之如本文中所描述之化合物(例如，化合物I之任何一或多種固體或非晶形式)。
在一些實施例中，本發明提供用於治療有需要之個體的經溴域介導或經突變型溴域介導之疾病或病況的方法，該方法包含向個體投與有效量之化合物I或其鹽，或包含化合物I或其鹽的組合物，以及如本文中所描述之一或多種其他治療劑，其中該疾病或病況為類風濕性關節炎、葡萄膜黑素瘤、慢性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、滑膜肉瘤、骨關節炎、急性痛風、牛皮癬、全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、發炎性腸病(克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、哮喘、慢性阻塞性氣管疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、濕疹、皮膚炎、禿髮症、白斑病、大皰性皮膚病、腎炎、脈管炎、動脈粥樣硬化症、阿茲海默氏病、抑鬱症、視網膜炎、眼色素層炎、鞏膜炎、肝炎、胰臟炎、原發性膽汁性肝硬化症、硬化性膽管炎、阿狄森氏病、垂體炎、甲狀腺炎、I型糖尿病或移植器官之急性排斥。在一些實施例中，可與如上文所描述之一或多種其他治療劑組合同時、依序或單獨地投與溴域調節劑，特定言之如本文中所描述之化合物(例如，化合物I之任何一或多種固體或非晶形式)。
在一個實施例中，本發明提供用於治療有需要之個體的由溴域或突變型溴域介導之癌症的方法，該等方法藉由向個體投與有效量之如本文中所描述的任何一或多種化合物(例如，化合物I或其鹽，或化合物I之任何一或多種固體或非晶形式)，或包括如本文中所描述之任何一或多種化合物的組合物來進行。在一些實施例中，可與如上文所描述之一或多種試劑組合同時、依序或單獨地投與溴域調節劑，特定言之如本文中所描述之化合物(例如，化合物I或其鹽，或化合物I之任何一或多種固體或非晶形式)。
在一個實施例中，本發明提供用於治療有需要之個體的由溴域介導之癌症的方法，該等方法藉由向個體投與有效量之如本文中所描述的任何一或多種化合物(例如，化合物I或其鹽，或化合物I之任何一或多種固體或非晶形式)，或包含如本文中所描述之任何一或多種化合物的組合物，以及一或多種適合之抗癌療法(諸如如本文中所描述之一或多種化學治療藥物或試劑)來進行。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形或化合物I之鈉鹽)，或包含如本文中所描述之化合物I之任何一或多種固體或非晶形式的組合物，以及化學治療劑，該化學治療劑選自卡培他濱、5-氟尿嘧啶、卡鉑、達卡巴嗪、吉非替尼、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、長春鹼、貝伐單抗、西妥昔單抗、干擾素-α、介白素-2或埃羅替尼。在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向個體投與有效量之化合物I或其鹽或包含化合物I或其鹽之組合物，以及化學治療劑，該化學治療劑選自卡培他濱、5-氟尿嘧啶、卡鉑、達卡巴嗪、吉非替尼、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、長春鹼、貝伐單抗、西妥昔單抗、干擾素-α、介白素-2或埃羅替尼。在一些實施例中，可與如上文所描述之一或多種試劑組合同時、依序或單獨地投與溴域調節劑，特定言之如本文中所描述之化合物(例如，化合物I或其鹽，或化合物I之任何一或多種固體或非晶形式)。
在一個實施例中，化學治療劑為Mek抑制劑。例示性Mek抑制劑包括(但不限於) AS703026、AZD6244 (司美替尼)、AZD8330、BIX 02188、CI-1040 (PD184352)、GSK1120212 (亦稱為曲美替尼或JTP-74057)、考比替尼、PD0325901、PD318088、PD98059、RDEA119 (BAY 869766)、TAK-733及U0126-EtOH。
在一個實施例中，化學治療劑為酪胺酸激酶抑制劑。例示性酪胺酸激酶抑制劑包括(但不限於) AEE788、AG-1478 (泰福斯汀(Tyrphostin) AG-1478)、AG-490、阿帕替尼(Apatinib) (YN968D1)、AV-412、AV-951 (替沃紮尼(Tivozanib))、阿西替尼、AZD8931、BIBF1120 (瓦格特氟(Vargatef))、BIBW2992 (阿法替尼(Afatinib))、BMS794833、BMS-599626、布立尼布(Brivanib) (BMS-540215)、丙胺酸布立尼布(BMS-582664)、西地尼布(Cediranib) (AZD2171)、大黃根酸(Chrysophanic) (大黃酚(Chrysophanol))、克諾拉尼(Crenolanib) (CP-868569)、CUDC-101、CYC116、二乳酸多韋替尼(Dovitinib Dilactic acid) (二乳酸TKI258)、E7080、鹽酸埃羅替尼(Erlotinib Hydrochloride) (特羅凱(Tarceva)、CP-358774、OSI-774、NSC-718781)、弗雷替尼(Foretinib) (GSK1363089、XL880)、吉非替尼(ZD-1839或艾瑞莎(Iressa))、伊馬替尼(Imatinib) (格列維克(Gleevec))、甲磺酸伊馬替尼、Ki8751、KRN 633、拉帕替尼(泰克泊(Tykerb))、立尼法尼(Linifanib) (ABT-869)、馬賽替尼(Masitinib) (馬賽韋特(Masivet)、AB1010)、MGCD-265、莫替沙尼(Motesanib) (AMG-706)、MP-470、木利替尼(Mubritinib) (TAK 165)、來那替尼(Neratinib) (HKI-272)、NVP-BHG712、OSI-420 (去甲基埃羅替尼(Desmethyl Erlotinib)、CP-473420)、OSI-930、HCl帕佐泮尼(Pazopanib HCl)、PD-153035 HCl、PD173074、培利替尼(Pelitinib) (EKB-569)、PF299804、普納替尼(Ponatinib) (AP24534)、PP121、RAF265 (CHIR-265)、Raf265衍生物、瑞戈非尼(Regorafenib) (BAY 73-4506)、甲苯磺酸索拉非尼(Sorafenib Tosylate) (雷沙瓦(Nexavar))、蘋果酸舒尼替尼(紓癌特(Sutent))、特拉替尼(Telatinib) (BAY 57-9352)、TSU-68 (SU6668)、凡德他尼(Vandetanib) (紮克替馬(Zactima))、二氫氯化凡塔藍尼(PTK787)、WZ3146、WZ4002、WZ8040、喹雜替尼(quizartinib)、卡博替尼(Cabozantinib)、XL647、EGFR siRNA、FLT4 siRNA、KDR siRNA、抗糖尿病劑，諸如二甲雙胍、PPAR促效劑(羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、苯紮貝特(bezafibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、氯貝特(clofibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil)、非諾貝特(fenofibrate)、英迪列紮(indeglitazar))及DPP4抑制劑(西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、多格列汀(dutogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、阿格列汀(alogliptin))。
在一個實施例中，該試劑為EGFR抑制劑。例示性EGFR抑制劑包括(但不限於) AEE-788、AP-26113、BIBW-2992 (特沃克(Tovok))、CI-1033、GW-572016、艾瑞莎、LY2874455、RO-5323441、特羅凱(埃羅替尼、OSI-774)、CUDC-101及WZ4002。
在一個實施例中，用於組合之治療劑為如美國專利申請案公開案第2009/0076046號及第2011/0112127號中所描述之c-Fms及/或c-Kit抑制劑，其出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，本發明提供用於治療有需要之個體的由溴域或突變型溴域蛋白介導之疾病或病況的方法，該等方法藉由向個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I之鈉鹽)，以及喹雜替尼來進行，以用於治療該疾病或病況。
在一個實施例中，本發明提供用於治療有需要之個體的由溴域或突變型溴域蛋白介導之疾病或病況的方法，該等方法藉由向個體投與有效量之化合物I或其鹽，以及喹雜替尼來進行，以用於治療該疾病或病況。
在一些實施例中，本發明提供一種治療患有本發明中所描述之疾病或病況之個體的方法，該方法包含向個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I之鈉鹽)，以及突變c-Kit蛋白激酶抑制劑。在一些實施例中，本發明提供一種治療患有本發明中描述之疾病或病況之個體的方法，該方法包含向個體投與有效量之化合物I或其鹽，結合突變c-Kit蛋白激酶抑制劑。在一些實施例中，突變型c-Kit蛋白激酶抑制劑選自：(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲醇、(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲酮、N-(3-胺甲醯基苯基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺、2-苯基-N-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺、4-溴-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺、3-[(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺甲醯基胺基]丙酸乙酯、3,4-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺、4-甲基-3-苯基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺、3-環丙基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺、5-氟基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺、N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-4-甲醯胺、3-氟-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-甲醯胺、3,5-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)異噁唑-4-甲醯胺、N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)噠嗪-3-甲醯胺、N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2H-三唑-4-甲醯胺、3-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-甲醯胺、4,5-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)異噁唑-3-甲醯胺或N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺醯胺。在一些實施例中，如本文中所描述之化合物與本說明書中所描述之突變型c-Kit突變抑制劑中之任一者結合，以用於治療GIST，該GIST包括(但不限於)第1線路、第2線路及新佐劑GIST。
在一些實施例中，本發明提供用於治療罹患由溴域介導之疾病或病況或處於由溴域介導之疾病或病況風險下之個體的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I之鈉鹽)，及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，以及喹雜替尼。
在一些實施例中，本發明提供用於治療罹患由溴域介導之疾病或病況或處於由溴域介導之疾病或病況風險下之個體的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，以及喹雜替尼。
在一些實施例中，本發明提供用於治療罹患由溴域介導之疾病或病況或處於由溴域介導之疾病或病況風險下之個體的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之化合物I或其鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，以及喹雜替尼。
在一些實施例中，本發明提供用於治療罹患由溴域介導之疾病或病況或處於由溴域介導之疾病或病況風險下之個體的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之包含以下的醫藥組合物：如本文中所描述的化合物I之一或多種固體或非晶形式中之任一者(例如，化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I之鈉鹽)；至少一種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑；以及喹雜替尼。
在一些實施例中，本發明提供用於治療罹患由溴域介導之疾病或病況或處於由溴域介導之疾病或病況風險下之個體的方法，該方法包含向有需要之個體投與包含以下的組合物：有效量之如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽；至少一種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑；以及喹雜替尼。
在一些實施例中，本發明提供用於治療罹患由溴域介導之疾病或病況或處於由溴域介導之疾病或病況風險下之個體的方法，該方法包含向有需要之個體投與包含以下的組合物：有效量之化合物I或其鹽；至少一種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑；以及喹雜替尼。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)或急性骨髓性白血病(AML)的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之低甲基化劑(HMA)來進行。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)或急性骨髓性白血病(AML)的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I之鈉鹽)，以及有效量之低甲基化劑(HMA)來進行。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)或急性骨髓性白血病(AML)的方法，該方法藉由向個體投與有效量之化合物I或其鹽，以及有效量之低甲基化劑(HMA)來進行。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之慢性淋巴球性白血病(CLL)或理查特氏症候群的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽，視情況以及有效量之布魯東氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑來進行。在一些實施例中，BTK抑制劑為依魯替尼或阿拉卡魯替尼。在一些實施例中，BTK抑制劑為依魯替尼。在一些實施例中，BTK抑制劑為阿拉卡魯替尼。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之慢性淋巴球性白血病(CLL)或理查特氏症候群的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I游離酸非晶形或化合物I之鈉鹽)，視情況以及有效量之布魯東氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑來進行。在一些實施例中，BTK抑制劑為依魯替尼或阿拉卡魯替尼。在一些實施例中，BTK抑制劑為依魯替尼。在一些實施例中，BTK抑制劑為阿拉卡魯替尼。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之慢性淋巴球性白血病(CLL)或理查特氏症候群的方法，該方法藉由向個體投與有效量之化合物I或其鹽，以及有效量之布魯東氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑來進行。在一些實施例中，BTK抑制劑為依魯替尼或阿拉卡魯替尼。在一些實施例中，BTK抑制劑為依魯替尼。在一些實施例中，BTK抑制劑為阿拉卡魯替尼。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之慢性淋巴球性白血病(CLL)的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之B細胞淋巴瘤2 (BCL-2)抑制劑來進行。在一些實施例中，BCL-2抑制劑為維尼托克。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之慢性淋巴球性白血病(CLL)的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I游離酸非晶形或化合物I之鈉鹽)，以及有效量之(BCL-2)抑制劑來進行。在一些實施例中，BCL-2抑制劑為維尼托克。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之慢性淋巴球性白血病(CLL)的方法，該方法藉由向個體投與有效量之化合物I或其鹽，以及有效量之B細胞淋巴瘤2 (BCL-2)抑制劑來進行。在一些實施例中，BCL-2抑制劑維尼托克。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之慢性淋巴球性白血病(CLL)的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之磷脂醯環己六醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)抑制劑來進行。在一些實施例中，PI3K抑制劑為維尼托克、艾德斯布、IDH1、IDH2或EZH2。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之慢性淋巴球性白血病(CLL)的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I游離酸非晶形或化合物I之鈉鹽)，以及有效量之(PI3K)抑制劑來進行。在一些實施例中，PI3K抑制劑為維尼托克、艾德斯布、IDH1、IDH2或EZH2。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之慢性淋巴球性白血病(CLL)的方法，該方法藉由向個體投與有效量之化合物I或其鹽，以及有效量之磷脂醯環己六醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)抑制劑來進行。在一些實施例中，PI3K抑制劑為維尼托克、艾德斯布、IDH1、IDH2或EZH2。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之葡萄膜黑素瘤的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之CTLA-4抑制劑或檢查點抑制劑來進行。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為伊派利單抗。在一些實施例中，檢查點抑制劑為PD-1或PDL-1抑制劑。在一些實施例中，PD-1抑制劑為納武單抗。在一些實施例中，PDL-1抑制劑為派立珠單抗。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之葡萄膜黑素瘤的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I之鈉鹽)，以及有效量之CTLA-4抑制劑或檢查點抑制劑來進行。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為伊派利單抗。在一些實施例中，檢查點抑制劑為PD-1或PDL-1抑制劑。在一些實施例中，PD-1抑制劑為納武單抗。在一些實施例中，PDL-1抑制劑為派立珠單抗。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之葡萄膜黑素瘤的方法，該方法藉由向個體投與有效量之化合物I或其鹽，以及有效量之CTLA-4抑制劑或檢查點抑制劑來進行。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為伊派利單抗。在一些實施例中，檢查點抑制劑為PD-1或PDL-1抑制劑。在一些實施例中，PD-1抑制劑為納武單抗。在一些實施例中，PDL-1抑制劑為派立珠單抗。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之游離酸非晶形式或其醫藥學上可接受之鹽，以及有效量之flt3抑制劑(諸如喹雜替尼)來進行。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之AML的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I游離酸非晶形、化合物I的游離酸非晶形鹽形式或化合物I的鈉鹽)，以及有效量之flt3抑制劑(諸如喹雜替尼)來進行。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，該方法藉由向個體投與有效量之化合物I或其鹽，以及有效量之flt3抑制劑(諸如喹雜替尼)來進行。
在一些實施例中，本發明提供用於治療有需要之個體的經溴域或經突變型溴域介導之疾病或病況的方法，該方法包含向個體投與如本文中所描述之任何一或多種化合物(例如，化合物I或其鹽，或化合物I之任何一或多種固體或非晶形式)或包含如本文所描述之任何一或多種化合物的組合物，以及一或多種其他適合療法，以用於治療該疾病或病況。在一些實施例中，可與一或多種一或多種其他適合之療法組合同時、依序或單獨地投與溴域調節劑，特定言之如本文中所描述之化合物(例如，化合物I或其鹽，或化合物I之任何一或多種固體或非晶形式)。
在一個實施例中，本發明提供用於治療由溴域或突變型溴域介導之癌症的方法，該等方法藉由向個體投與有效量之組合物來進行，該組合物包括如本文中所描述之任何一或多種化合物。在一個實施例中，本發明提供用於治療由溴域介導之癌症的方法，該等方法藉由向個體投與有效量之包括如本文中所描述之任何一或多種化合物的組合物，以及一或多種適合之抗癌療法(諸如如本文中所描述之一或多種化學治療藥物或試劑)來進行。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體的如本文中所描述之癌症的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I之鈉鹽)，或包括如本文中所描述之化合物I之任何一或多種固體或非晶形式的組合物，以及有效治療癌症之一或多種其他療法或醫學程序來進行。在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體的如本文中所描述之癌症的方法，該方法藉由向個體投與有效量之化合物I或其鹽，以及有效治療癌症之一或多種其他療法或醫學程序來進行。其他療法或醫學程序包括適合抗癌療法(例如，藥物療法、疫苗療法、基因療法、光動力療法)或醫學程序(例如，手術、輻射治療、高溫加熱、骨髓或幹細胞移植)。在一個實施例中，一或多種適合抗癌療法或醫學程序選自：用化學治療劑(例如，化學治療藥物)進行治療、輻射治療(例如，x射線、γ射線或電子、質子、中子或α粒子束)、高溫加熱(例如，微波、超音波、射頻切除)、疫苗療法(例如，AFP基因肝細胞癌疫苗、AFP腺病毒載體疫苗、AG-858、同種異體GM-CSF分泌乳癌疫苗、樹突狀細胞肽疫苗)、基因療法(例如，Ad5CMV-p53載體、編碼MDA7之腺病毒載體、腺病毒5-腫瘤壞死因子α)、光動力療法(例如，胺基乙醯丙酸、莫特沙芬鎦)、溶瘤病毒或細菌療法、手術，或骨髓及幹細胞移植。在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文中所描述之化合物且單獨地或同時施用如本文中所描述之輻射治療。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法藉由向個體投與有效量之如本文中所描述的化合物I之任何一或多種固體或非晶形式(例如，化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F、化合物I游離酸非晶形、化合物I之游離酸非晶形鹽形式或化合物I之鈉鹽)，隨後輻射治療(例如，x射線、γ射線、或電子質子、中子或α粒子束)來進行。在一個實施例中，本發明提供一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法藉由向個體投與有效量之化合物I或其鹽，隨後輻射治療(例如，x射線、γ射線、或電子、質子、中子或α粒子束)來進行。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法藉由向個體施用輻射治療(例如，x射線、γ射線、或電子、質子、中子或α粒子束)，隨後向個體投與有效量之如本文中所描述的化合物來進行。在又一實施例中，本發明提供一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法藉由向個體同時投與如本文中所描述之化合物及輻射治療(例如，x射線、γ射線、或電子、質子、中子或α粒子束)來進行。
在一些實施例中，本發明提供包括如本文中所描述之化合物(例如，化合物I或其鹽，或化合物I之任何一或多種固體或非晶形式)或如本文中所描述之其組合物的套組或容器。在一些實施例中，將化合物或組合物封裝於例如小瓶、瓶、燒瓶中，該小瓶、瓶、燒瓶可進一步封裝於例如盒、包封或袋內；該化合物或組合物經美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)或類似監管機構批准用於投與至哺乳動物(例如人類)；該化合物或組合物批准用於投與至哺乳動物(例如人類)以用於經溴域蛋白介導之疾病或病況；本文中所揭示之套組或容器可包括書面使用說明及/或化合物或組合物適合於或批准用於投與至哺乳動物(例如人類)以用於經溴域介導之疾病或病況的其他指徵；且化合物或組合物以單位劑型或單次劑型(例如單次劑量丸劑、膠囊或其類似物)進行封裝。
實例
A. 實驗方法
可溶性估計
在環境溫度下在攪拌(通常音波處理)下將各種溶劑之等分試樣添加至量測量的如本文中所描述之化合物I或化合物I形式，直至實現完全溶解，如目測觀察所判定。基於用於得到溶液之總溶劑來計算可溶性；由於所利用溶劑部分之體積或緩慢的溶解速率，因此實際可溶性可能更大。若並未如藉由目測評定所測定發生溶解，則值報導為「＜」。若溶解發生於第一等分試樣處，則值報導為「＞」。
反溶劑添加
使包含如本文中所描述之化合物I或化合物I形式的溶液與化合物I之反溶劑接觸以誘導結晶。
冷卻
將包含如本文中所描述之化合物I或化合物I形式的溶液在低於室溫下冷藏不同時間長度以誘導成核，其後注意到不存在固體。使固體分離以用於分析潤濕或作為乾燥粉末。
溶液結晶
在室溫下產生包含如本文中所描述之化合物I或化合物I形式的飽和溶液且封蓋。在此類系統中觀測到發生成核。
快速蒸發
在選定溶劑中製備包含如本文中所描述之化合物I或化合物I形式的溶液且在等分試樣添加劑之間攪拌以輔助溶解。如目測觀察判定，一旦混合物達到完全溶解，則允許溶液在環境溫度下在已開封瓶中或在氮氣下蒸發，將所形成固體分離以用於評估。
漿化
在環境條件下藉由將足夠固體添加至給定溶劑或溶劑系統中來製備如本文中所描述之化合物I或化合物I形式之溶液，使得存在未溶解固體。隨後將在環境溫度或高溫下在密閉瓶中攪拌混合物持續經延長時間段。藉由真空過濾收集固體且分析。
溫度及相對濕度 (RH) 應力
如本文中所描述之化合物I或化合物I形式之固體置放於大約75% RH的RH腔室中，該RH腔室含有存在過量鹽的NaCl飽和水溶液。將腔室密封且靜置在環境溫度下或置放於高溫下的烘箱中。
真空
將選定材料在減壓下乾燥設定時段。在絕對壓力讀數＜500 mTorr，通常30至50 mTorr (0.030至0.05 mm Hg)的情況下進行乾燥。
B. 儀器技術
差示掃描熱量測定 (DSC)
使用TA儀器Q2000差示掃描量熱計進行DSC。使用NIST可追蹤銦金屬進行溫度校準。將樣本置放於DSC鋁盤中，用蓋覆蓋，且精確記錄重量。將組態為樣本盤之經稱重鋁盤置放於細胞之參考側面上。各熱分析圖之資料獲取參數及盤組態以影像形式展示於此報告之資料部分中。熱分析圖上之方法代碼為起始及結束溫度以及加熱速率之縮寫；例如-30-250-10意謂「-30℃至250℃，以10℃/min計」。用於各影像中用於盤組態之縮寫TOC意謂「Tzero旋緊盤」。
動態氣相溶液
將DVS資料收集於VTI SGA-100氣相吸附分析儀上。NaCl及PVP用作校準標準物。在分析之前，樣本未進行乾燥。在氮氣吹掃下在10% RH增量下，收集5%至95% RH範圍內之吸附及解吸附資料。用於分析之平衡準則為5分鐘內小於0.0100%之重量變化，其中最大平衡時間為3小時。未針對樣本之初始水分含量對資料進行校正。
質子溶液核磁共振光譜 (1 H NMR)
針對NMR光譜學將樣本製備為含約5-50 mg溶液之氘化DMSO。特定獲取參數列於SSCI下運行的樣本之資料部分中的各樣本之第一全光譜之圖上。在大約2.5 ppm下觀測到的化學位移指配給NMR溶劑(DMSO-d6)中之殘餘質子且在大約3.3 ppm下觀測到的化學位移係因水所致。
熱解重量分析 (TGA)
使用TA儀器2050熱重量分析儀進行TG分析。使用鎳及AlumelÔ來進行溫度校準。將各樣本置放於鋁盤中且插入TG爐內。在氮氣吹掃下加熱熔爐。資料獲取參數展示於此報告之資料部分中之各熱分析圖上方。熱分析圖上之方法代碼為用於起始及結束溫度以及加熱速率之縮寫；例如25-350-10意謂「25℃至350℃，以10℃/min計」。使用00作為初始溫度指示自環境開始的樣本運行。
X 射線粉末繞射 (XRPD)
(i) Inel：用Inel XRG-3000繞射儀收集XRPD圖案。使用細焦導管及拋物線型漸變多層鏡來產生Cu Kα輻射之入射光束。在分析之前，分析矽標準物(NIST SRM 640d)以驗證Si 111峰位置。將樣本之標本封裝於薄壁玻璃毛細管中，且使用光束阻擋最小化來自空氣之背景。使用Windif 6.6版軟體及具有120°之2θ 範圍之彎曲位置敏感性Equinox偵測器來收集在透射幾何形狀中的繞射圖案。各圖案之資料獲取參數展示於此報告之資料部分中的影像上方。
(ii) PANalytical：用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀使用由使用長細焦光源產生之Cu輻射之入射光束來收集XRPD圖。使用橢圓形漸變多層鏡將Cu Kα X射線聚焦穿過標本且聚焦至偵測器上。在分析之前，分析矽標本(NIST SRM 640d)以驗證Si 111峰位置。將樣本之標本夾入3 μm厚薄膜之間且在透射幾何形狀中進行分析。使用光柱阻擋、短防散射延伸及防散射刀刃最小化由空氣產生之背景。使用針對入射束及繞射束之索勒狹縫(Soller slits) 最小化軸向發散變寬。使用距標本240 mm之掃描位置敏感性偵測器(X'Celerator)及資料收集軟體2.2b版來收集繞射圖案。各圖案之資料獲取參數展示於此報告的資料部分中之影像上方，包括鏡子前的發散狹縫(DS)及入射光束防散射狹縫(SS)。
超臨界流體層析
使用超臨界流體層析(SFC)來純化本文中所揭示之某些化合物。經由SFC之純化採用以下材料及條件：
C. 化合物 I 固體形式之製備及特徵
使用化合物I形式A或化合物I形式D作為起始材料來進行若干固體形式篩選實驗。根據以下流程製備化合物I形式A及形式D。
如WO 2017/053243中所描述合成4-(3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1)。在光延反應條件下向(1)中添加磷酸三苯酯(TPP)及偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)，以形成(S)-4-(3-碘-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(2)。在鈴木偶合反應(Suzuki coupling reaction)條件下向(2)中添加2,6-二氟苯基酉朋酸、Pd(dppf)Cl2 及HCl，以獲得化合物I形式A。經由超臨界流體層析(SFC)純化化合物I形式A，以獲得化合物I形式D。
下文表1中論述之所有形式係以化合物I形式A為起始物質在動力及熱力學條件下使用廣泛範圍之溶劑及溶劑混合物獲得。
表 1 ： 使用化合物 I 形式 A 之固體形式篩選實驗
下文表2中論述之所有形式係以化合物I形式D為起始物質在動力及熱力學條件下使用廣泛範圍的溶劑及溶劑混合物獲得。
表 2 ： 使用化合物 I 形式 D 之固體形式篩選實驗
-- 未觀測到/獲得之結果
D. 可溶性估計
化合物 I 形式 A
下文表3中提供含化合物I形式A之各種溶劑的可溶性估計應注意，在化合物I形式A之樣本中的一些中觀測到雜質，以及化合物I形式B之沈澱之存在可影響可溶性估計。
表 3 ： 化合物 I 形式 A 之可溶性估 計
化合物 I 形式 D
下文表4中提供含化合物I形式D之各種溶劑的可溶性估計。應注意，此類可溶性估計可由於化合物I形式D之溶劑化性質而受影響。
表 4 ： 化合物 I 形式 D 之可溶性估 計
E. 化合物 I 鈉材料 A 之製備及特徵
下文表5中論述的化合物I之鈉鹽之形成係以化合物I形式A為起始物質在動力及熱力學條件下使用各種溶劑及溶劑混合物獲得。
表 5 ： 自化合物 I 形式 A 篩選鈉鹽
-- 未觀測到/獲得之結果
F. 化合物 I 游離酸非晶形
用化合物I游離酸非晶形(「Cmpd. I FAA」靶向BRD4在侵襲性CLL及理查特氏轉化之疾病模型中展示強效抗白血病作用。圖24至圖24C展示關於化合物I游離酸非晶形在患有晚期白血病之Eµ-TCL1中之抗腫瘤作用之藥力學評估的結果。小鼠根據白血病周邊血液淋巴球(PBL)及脾觸診得分進行分級以接受媒劑或化合物I游離酸非晶形(20 mg/kg，qd，經口管飼) 8天。化合物I游離酸非晶形減少全身循環(圖24A)及局部脾(圖24B)中之白血病細胞，其中圖24A至圖24B中之紅線表示平均值。圖24C為在8天研究結束時cMYC、P21、BTK、IKZF1、IKZF3及TCL1A蛋白質之相對蛋白質水準的代表性免疫墨點分析。
使用Eµ-TCL1之自適應轉運模型，接受體野生型小鼠在白血病發病時隨機接受媒劑(n=12)或化合物I游離酸非晶形(20mg/kg，qd，經口管飼，n=10)且藉由流式細胞量測術將疾病進展量測為CD19/CD5/CD45陽性PBL%。治療在第150天時結束。圖24D為展示總存活率(OS) (p＜0.0001)之卡本-麥爾曲線，其中化合物I游離酸非晶形及媒劑之中位OS分別地為93天及34天。藉由對數秩測試製得用於圖24D之存活率比較，且調節p值以用於多個比較。化合物I游離酸非晶形降低了循環白血病PBL之百分比(圖24E)，且減少了脾質量(圖24F)。圖24G展示來自經化合物I游離酸非晶形治療之小鼠的脾、肺及血液之HE及Ki67染色，其中該小鼠淋巴球耗盡，且Ki67染色大多不存在。
G. 比較資料
化合物 I 游離酸相比於依魯替尼
圖24H為展示在白血病發作時用依魯替尼或化合物I游離酸非晶形(20 mg/kg，qd，經口管飼)治療的移植有Eµ-TCL1白血病脾細胞的C57BL/6之小鼠之總存活率(OS)的卡本-麥爾曲線。藉由對數秩測試製得用於圖24H之存活期比較，且調節p值以用於多個比較。
依魯替尼當前為標準護理(第一線) 治療。出人意料地，相較於依魯替尼之32天及媒劑之21天，化合物I游離酸非晶形之中位OS為41天。相較於媒劑(p=0.024)及依魯替尼(p=0.049)，化合物I游離酸非晶形明顯增加存活率。
本說明書中引用之所有專利及其他參考文獻指示熟習本發明所涉及之技術者的技能水準，且以全文引用之方式以相同程度併入，包括任何表及圖，如同各參考文獻個別地以全文引用之方式併入本文中一般。
熟習此項技術者應易於瞭解，本發明完全適合於獲得所提及之目的及優點以及其中固有之目的及優點。本文中作為較佳實施例之本發明代表所描述之方法、變化及組合物為例示性的且不欲限制本發明之範疇。熟習此項技術者將想到涵蓋在本發明之精神內且由申請專利範圍之範疇界定之其中之變化及其他用途。
圖1為化合物I形式A之X射線粉末繞射圖。
圖2為化合物I形式A之熱解重量分析(TGA)。
圖3為化合物I形式A之差示掃描量熱計(DSC)曲線。
圖4為化合物I形式A之動態氣相吸附(DVS)曲線。
圖5為化合物I形式B之X射線粉末繞射圖。
圖6為化合物I形式B之熱解重量分析(TGA)。
圖7為化合物I形式B之差示掃描量熱計(DSC)曲線。
圖8為化合物I形式C之X射線粉末繞射圖。
圖9為化合物I形式C之熱解重量分析(TGA)。
圖10為化合物I形式C之差示掃描量熱計(DSC)曲線。
圖11為化合物I形式D之X射線粉末繞射圖。
圖12為化合物I形式D之熱解重量分析(TGA)。
圖13為化合物I形式D之差示掃描量熱計(DSC)曲線。
圖14為化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C、化合物I形式D、化合物I材料E、化合物I材料F及化合物I材料G之X射線粉末繞射圖。
圖15為化合物I材料G及化合物I形式B之X射線粉末繞射圖。
圖16為化合物I材料G之熱解重量分析(TGA)。
圖17為化合物I材料G之差示掃描量熱計(DSC)曲線。
圖18為化合物I游離酸非晶形之X射線粉末繞射圖。
圖19為化合物I游離酸非晶形之熱解重量分析(TGA)。
圖20為化合物I游離酸非晶形之差示掃描量熱計(DSC)曲線。
圖21為化合物I鈉材料A及化合物I游離酸非晶形之X射線粉末繞射圖。
圖22為化合物I鈉材料A之熱解重量分析(TGA)。
圖23為化合物I鈉材料A之差示掃描量熱計(DSC)曲線。
圖24A至圖24H提供表明藉由化合物I游離酸非晶形式(化合物I游離酸非晶形「Cmpd. I FAA」)靶向BRD4在侵襲性慢性淋巴球性白血病(CLL)和理查特氏轉化(Richter's Transformation)之疾病模型中之強效抗白血病作用的圖示。
● 圖24A至圖24C說明關於化合物I游離酸非晶形在患有晚期白血病之Eµ-TCL1中之抗腫瘤作用之藥力學評估的資料。小鼠根據白血病周邊血液淋巴球(PBL)及脾觸診得分進行分級以接受媒劑或化合物I游離酸非晶形(20 mg/kg，qd，經口管飼) 8天。化合物I游離酸非晶形減少全身循環(圖24A)及局部脾(圖24B)中之白血病細胞，其中圖24A至圖24B中之紅線表示平均值。圖24C為在8天研究結束時cMYC、P21、BTK、IKZF1、IKZF3及TCL1A蛋白質之相對蛋白質水準的代表性免疫墨點分析。
● 圖24D至圖24G：使用Eµ-TCL1之自適應轉運模型，接受體野生型小鼠在白血病發病時隨機接受媒劑(n=12)或化合物I游離酸非晶形(20mg/kg，qd，經口管飼，n=10)且藉由流式細胞量測術將疾病進展量測為CD19/CD5/CD45陽性PBL%。治療在第150天時結束。圖24D為展示總存活率(OS) (p＜0.0001)之卡本-麥爾(Kaplan-Meier)曲線，其中化合物I游離酸非晶形及媒劑之中位OS分別為93天及34天。藉由對數秩測試製得用於圖24D之存活率比較，且調節p值以用於多個比較。化合物I游離酸非晶形降低了循環白血病PBL之百分比(圖24E)，且減少了脾質量(圖24F)。圖24G展示來自經化合物I游離酸非晶形治療之小鼠的脾、肺及血液之HE及Ki67染色，其中該小鼠之淋巴球耗盡，且Ki67染色大多不存在。
● 圖24H為展示在白血病發作時用依魯替尼或化合物I游離酸非晶形(20 mg/kg，qd，經口管飼)治療的移植有Eµ-TCL1白血病脾細胞的C57BL/6小鼠之總存活率的卡本-麥爾曲線，其中中位OS為：41天(化合物I游離酸非晶形，n=7)，32天(依魯替尼，n=8)及21天(媒劑，n=7)。相較於媒劑(p=0.024)及依魯替尼(p=0.049)，化合物I游離酸非晶形明顯增加存活率。藉由對數秩測試製得用於圖24H之存活期比較，且調節p值以用於多個比較。

Claims (20)

  1. 一種化合物I之游離酸非晶形式： 其特徵在於大體上如圖18中所展示之X射線粉末繞射圖。
  2. 如請求項1之化合物I之游離酸非晶形式，其中熱解重量分析(TGA)熱分析圖展示至多約250℃下的約17%重量損失。
  3. 如請求項2之化合物I之游離酸非晶形式，其中該TGA熱分析圖大體上如圖19中所展示。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物I之游離酸非晶形式，其中差示掃描熱量測定(DSC)曲線在約237℃下包含具有峰最大值的放熱。
  5. 如請求項4之化合物I之游離酸非晶形式，其中該DSC曲線大體上如圖20中所展示。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物I之游離酸非晶形式，其中該化合物I之游離酸非晶形式為以分子形式分散於聚合物基質中之化合物I之游離酸非晶形鹽形式。
  7. 如請求項6之化合物I之游離酸非晶形式，其中該聚合物基質包含乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、Eudragit®，或其組合。
  8. 一種化合物I之結晶形式： 其特徵在於包含17.1、19.4及23.5 º2θ 處之峰(±0.2°)的X射線粉末繞射圖，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。
  9. 如請求項8之化合物I之結晶形式，其進一步特徵在於以下中之一或多者： i) 6.7、9.7、10.3、12.1、12.5、15.8、19.0及21.4 º2θ處之一或多個峰(± 0.2º)；及 ii) 差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖，其包含在約238.0℃下具有峰最大值的吸熱。
  10. 一種化合物I之結晶形式： 其特徵在於包含16.8、17.4及21.1 °2θ處之峰(±0.2°)的X射線粉末繞射圖，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。
  11. 如請求項10之化合物I之結晶形式，其進一步特徵在於以下中之一或多者： i) 13.7、14.0、14.2、15.7、19.7、22.4、23.2及24.6 º2θ處之一或多個峰(± 0.2º)；及 ii) 差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖，其包含在約277℃下具有峰最大值之吸熱。
  12. 一種化合物I之結晶形式： 其特徵在於包含13.7、14.6及22.6 º2θ處之峰(±0.2°)的X射線粉末繞射圖，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。
  13. 一種化合物I之結晶形式： 其特徵在於包含3.5、18.0及19.1 º2θ處之峰(±0.2°)的X射線粉末繞射圖，如使用Cu-Kα輻射在繞射儀上所測定。
  14. 一種醫藥組合物，其包含一或多種醫藥學上可接受之載劑及如請求項1至7中任一項之化合物I之游離酸非晶形式。
  15. 一種用於治療患有由溴域介導之疾病或病況，或處於由溴域介導之疾病或病況之風險下之個體的方法，該方法包含向有需要之該個體投與有效量之如請求項1至7中任一項之化合物I之游離酸非晶形式，其中該疾病或病況為類風濕性關節炎、葡萄膜黑素瘤、慢性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、滑膜肉瘤、骨關節炎、急性痛風、牛皮癬、全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、發炎性腸病(克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、哮喘、慢性阻塞性氣管疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、濕疹、皮膚炎、禿髮症、白斑病、大皰性皮膚病、腎炎、脈管炎、動脈粥樣硬化症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、抑鬱症、視網膜炎、眼色素層炎、鞏膜炎、肝炎、胰臟炎、原發性膽汁性肝硬化症、硬化性膽管炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、垂體炎、甲狀腺炎、I型糖尿病，或移植器官之急性排斥。
  16. 一種治療有需要之個體之慢性淋巴球性白血病(CLL)或理查特氏症候群(Richter's Syndrome)的方法，該方法藉由向該個體投與有效量之如請求項1至7中任一項之化合物I之游離酸非晶形式以及有效量之布魯東氏酪胺酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase，BTK)抑制劑進行。
  17. 如請求項16之方法，其中該BTK抑制劑為依魯替尼(ibrutinib)。
  18. 一種治療有需要之個體之慢性淋巴球性白血病(CLL)的方法，該方法藉由向該個體投與有效量之如請求項1至7中任一項之化合物I之游離酸非晶形式以及有效量之B細胞淋巴瘤2 (BCL-2)抑制劑進行。
  19. 一種治療有需要之個體之葡萄膜黑素瘤的方法，該方法藉由向該個體投與有效量之如請求項1至7中任一項之化合物I的游離酸非晶形式以及有效量之CTLA-4抑制劑或檢查點抑制劑進行。
  20. 一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病的方法，該方法藉由向該個體投與有效量之如請求項1至7中任一項之化合物I之游離酸非晶形式以及有效量之喹雜替尼(quizartinib)進行。
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