TW201920179A - 具有改進的雙重選擇性的btk抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本文公開了用於抑制Btk和治療與不期望的Btk活性相關的疾病(Btk相關疾病)的具有改進的雙重選擇性的三取代的苯基Btk抑制劑、方法和組合物。

Description

具有改進的雙重選擇性的Btk抑制劑
本文公開了用於抑制Btk和治療與不期望的Btk活性相關的疾病(Btk相關疾病)的具有改進的雙重選擇性的三取代的苯基Btk抑制劑、方法和組合物。 [相關申請]
本申請要求2017年8月12日提交的國際專利申請號PCT/CN2017/097291的權益，出於所有目的將其公開內容通過引用以其全文特此結合。
布魯頓酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, Btk)屬於細胞質酪胺酸激酶的Tec家族，該Tec家族是人類中非受體激酶的第二大家族(Vetrie等人,Nature 361 : 226-233, 1993；Bradshaw,Cell Signal. 22 : 1175-84, 2010)。它在造血系統的所有細胞譜系(除T細胞以外)中表現，並且它定位於骨髓、脾臟和淋巴結組織中(Smith等人,J. Immunol. 152: 557-565, 1994)。編碼Btk的基因中的失活突變導致人類中X連鎖的無丙種球蛋白血症(XLA)和小鼠中X連鎖的免疫缺陷(XID)(Conley等人,Annu. Rev. Immunol .27 : 199-227, 2009)。這兩種疾病的特徵在於B細胞發育和功能的重大缺陷，表明Btk對B細胞發育和功能的至關重要的作用。此外，B細胞中Btk的組成型激活導致自身反應性漿細胞的積累(Kersseboom等人,Eur J Immunol .40 :2643-2654, 2010)。在BCR信號傳導路徑中Btk被上游Src家族激酶激活。一旦被激活，Btk轉而使磷脂酶-Cγ(PLCγ)磷酸化，從而導致Ca2+ 轉移和NF-κB和MAP激酶路徑的激活。此等近端信號傳導事件促進參與增生和存活的基因的表現(Humphries等人,J. Biol.Chem .279 : 37651, 2004)。除了其作為BCR下游的至關重要的調節作用外，Btk活性還在FcR信號傳導中起關鍵作用。經由FcRγ相關受體的信號傳導還促進由細胞(例如巨噬細胞)產生Btk依賴性促發炎細胞因子(Di Paolo等人,Nat. Chem. Biol .7 : 41-50, 2011)。由於其在BCR和FcR信號傳導路徑中的近端位置，Btk一直是重要的標靶。臨床前研究表明，Btk缺陷小鼠對發展膠原誘導的關節炎有抵抗力。此外，對美羅華(Rituxan)(一種耗盡成熟B細胞的CD20抗體)的臨床研究揭示了B細胞在許多發炎疾病(例如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡和多發性硬化)中的關鍵作用(Gurcan等人,Int. Immunopharmacol .9 : 10-25, 2009)。此外，Btk的異常激活在B細胞淋巴瘤的發病機理中起重要作用，表明Btk的抑制可用於治療血液惡性腫瘤(Davis等人,Nature 463 : 88-92, 2010)。
共價Btk抑制劑(即依魯替尼(Imbruvica®))被美國食品和藥物管理局批准用於治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM)和慢性移植物抗主體病(cGVHD)。儘管具有優異的療效和一般耐受性，但是報告了通常不會在Btk缺陷患者中觀察到的不良事件(如出血、皮疹和腹瀉)。從依魯替尼作為MCL、CLL和小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)的單藥治療的臨床試驗早期開始，皮疹發生頻率為20%-25%，並且腹瀉發生頻率為50%-60%(Varinder等人,Ann Hematol 96 (7):1175-1184, 2017)。此等常見的毒性是自限性1級或2級不良事件，並且通常不需要劑量中斷或減少。在CLL註冊試驗中在44%的患者中觀察到出血事件(Byrd JC等人,N Engl J Med 369 : 32-42, 2013)，並且在更長的觀察期之後在高達61%的患者中觀察到出血事件(Byrd JC等人,Blood 125 : 2497-2506, 2015和Wang ML, N Engl J Med369 : 507-516, 2013)。服用依魯替尼的患者經歷了致命的出血事件。在高達6%的服用依魯替尼的患者中報告了≥ 3級出血，包括硬膜下血腫、胃腸道出血、血尿和術後出血(Lisa A. Raedler,Am Health Drug Benefits. 9 : 89-92, 2016)。出血作為常見的不良事件(AE)也發現於其他Btk抑制劑(例如ONO-4059、ACP-196和BGB-3111)中(Jun Chen等人, EHA Learning Center, 會議摘要 2016)。
此等依魯替尼相關的不良反應被認為主要與依魯替尼的脫靶效應有關，該脫靶效應證明抑制EGFR和Tec。眾所周知，靶向EGFR會誘導重大的皮膚毒性和胃腸道不良反應，因為EGFR信號傳導級聯反應涉及皮膚和胃腸道系統的生物學(Li等人,Target Oncol 4 (2):107-19, 2009和Melosky等人,Curr Oncol 19 (增刊1): S59-63, 2012)。Btk和Tec兩者都屬Tec家族激酶。血小板表現Btk和Tec，其服務於糖蛋白VI(GPVI)信號傳導的下游。Tec補償鼠類血小板中GPVI下游信號傳導中Btk的缺失(Atkinson BT,Blood 102 : 3592-3599, 2003)。依魯替尼對Tec激酶的抑制干擾血小板聚集並且可能促成觀察到的出血(John C. Byrd等人,N Engl J Med 374 :323-332, 2016)。
國際申請WO2014173289A披露了一系列稠合的雜環化合物，其被證明是對靶激酶具有高的或可比的親和力的有效Btk抑制劑。在WO2014173289中，化合物167被證明是相對於Tec對Btk最具選擇性的化合物。化合物167針對Btk和Tec的IC50活性資料報告在本說明書的表II中(即，表II中的167#)。然而，化合物167還被證明對EGFR具有高親和力，這可能引起不良反應，例如重大的皮膚毒性和胃腸道不良反應。此化合物還顯示出低的細胞效力、口服生物利用度和藥力學活性，此等是不可接受的類藥物特性。
因此，需要開發新的Btk抑制劑，其表現出針對Btk的有效抑制活性，並且同時相對於Tec和EGFR兩者改進對Btk的選擇性(即良好的雙重選擇性，與相對於Tec對Btk的和相對於EGFR對Btk的不小於100倍的選擇性對應)，這將顯著減少臨床不良反應。
諸位發明人意外地發現了新的Btk抑制劑，其表現出針對Btk的有效抑制活性，並且同時表現出相對於Tec對Btk的和相對於EGFR對Btk的改進的或良好的雙重選擇性。相對於Tec對Btk的和相對於EGFR對Btk的良好的雙重選擇性可能歸因於分子中三取代的苯基環和六氫吡啶環(特別是N-取代的丙烯醯基六氫吡啶環)的組合。這樣的組合還可以改進細胞效力、口服生物利用度和藥力學活性。
在第一態樣，本文公開了式(I)的化合物： (I) 或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其中： L是鍵、CH2 、NR12 、O或S； R1 是鹵素、雜烷基、烷基、烯基、環烷基、芳基、飽和的或不飽和的雜環基、雜芳基、炔基、-CN、-NR13 R14 、-OR13 、-COR13 、-CO2 R13 、-CONR13 R14 、-C(=NR13 )NR14 R15 、-NR13 COR14 、-NR13 CONR14 R15 、-NR13 CO2 R14 、-SO2 R13 、-NR13 SO2 NR14 R15 或-NR13 SO2 R14 ，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、芳基和飽和的或不飽和的雜環基視情況被至少一個取代基R16 取代； n是2、3或4的整數； 每個R2 獨立地是鹵素、烷基、-S-烷基、-CN、-NR13 R14 、-OR13 、-COR13 、-CO2 R13 、-CONR13 R14 、-C(=NR13 )NR14 R15 、-NR13 COR14 、-NR13 CONR14 R15 、-NR13 CO2 R14 、-SO2 R13 、-NR13 SO2 NR14 R15 或-NR13 SO2 R14 ； R4a 和R4b 各自獨立地是氫、鹵素、雜烷基、烷基、烯基、環烷基、飽和的或不飽和的雜環基、雜芳基、炔基、-CN、-NR13 R14 、-OR13 、-COR13 、-CO2 R13 、-CONR13 R14 、-C(=NR13 )NR14 R15 、-NR13 COR14 、-NR13 CONR14 R15 、-NR13 CO2 R14 、-SO2 R13 、-NR13 SO2 NR14 R15 或-NR13 SO2 R14 ，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、芳基和飽和的或不飽和的雜環基視情況被至少一個取代基R16 取代； R5a 和R5b 各自獨立地是氫、鹵素、雜烷基、烷基、烯基、環烷基、芳基、飽和的或不飽和的雜環基、雜芳基、炔基、-CN、-NR13 R14 、-OR13 、-COR13 、-CO2 R13 、-CONR13 R14 、-C(=NR13 )NR14 R15 、-NR13 COR14 、-NR13 CONR14 R15 、-NR13 CO2 R14 、-SO2 R13 、-NR13 SO2 NR14 R15 或-NR13 SO2 R14 ，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、芳基和飽和的或不飽和的雜環基視情況被至少一個取代基R16 取代； R6a 和R6b 各自獨立地是氫、鹵素、雜烷基、烷基、烯基、環烷基、芳基、飽和的或不飽和的雜環基、雜芳基、炔基、-CN、-NR13 R14 、-OR13 、-COR13 、-CO2 R13 、-CONR13 R14 、-C(=NR13 )NR14 R15 、-NR13 COR14 、-NR13 CONR14 R15 、-NR13 CO2 R14 、-SO2 R13 、-NR13 SO2 NR14 R15 或-NR13 SO2 R14 ，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、芳基和飽和的或不飽和的雜環基視情況被至少一個取代基R16 取代；或者 其中(R4a 和R5a )或(R4a 和R5b )或(R4b 和R5a )或(R4b 和R5b )或(R5a 和R6a )或(R5a 和R6b )或(R5b 和R6a )或(R5b 和R6b )與它們所附接的原子一起可以形成稠環，該稠環選自視情況被至少一個取代基R16 取代的環烷基、飽和的或不飽和的雜環、芳基和雜芳基環； R12 是H或烷基； R13 、R14 和R15 各自獨立地是H、雜烷基、烷基、烯基、炔基、環烷基、飽和的或不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中(R13 和R14 )和/或(R14 和R15 )與它們所附接的一個或多個原子一起，各自可以形成環，該環選自視情況被至少一個取代基R16 取代的環烷基、飽和的或不飽和的雜環、芳基和雜芳基環； R16 是鹵素、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的烯基、經取代的或未經取代的炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜芳基、經取代的或未經取代的雜環基、側氧基、-CN、-ORa 、-NRa Rb 、-CORa 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(=NRa )NRb Rc 、-NRa CORb 、-NRa CONRa Rb 、-NRa CO2 Rb 、-SO2 Ra 、-SO2 芳基、-NRa SO2 NRb Rc 或-NRa SO2 Rb ，其中Ra 、Rb 和Rc 獨立地是氫、鹵素、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的烯基、經取代的或未經取代的炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜芳基、經取代的或未經取代的雜環基，其中(Ra 和Rb )和/或(Ra 和Rb )與它們所附接的原子一起可以形成環，該環選自環烷基、飽和的或不飽和的雜環、芳基和雜芳基環。
在第一態樣的一些實施例中，L是鍵。
在第一態樣的一些實施例中，R1 是鹵素、烷基、烯基、環烷基、芳基、飽和的雜環基、雜芳基或-OR13 ，其中該烷基、烯基、環烷基和雜芳基視情況被至少一個取代基R16 取代。在一些較佳的實施例中，R1 是烷基或環烷基。
在第一態樣的一些實施例中，n是2。
在第一態樣的一些實施例中，R2 之一處於苯基環的3位，且另一個R2 處於苯基環的5位。
在第一態樣的一些實施例中，n是2；並且R2 之一處於苯基環的3位，且另一個R2 處於苯基環的5位。在一些較佳的實施例中，R2 是視情況部分或完全氘代的，即，在R2 的定義中的一個或多個碳結合的氫被一個或多個氘替代。在一些更佳的實施例中，R2 在其每次出現時是鹵素、烷基或-O-烷基。
在第一態樣的一些實施例中，R4a 、R5a 、R5b 、R6a 和R6b 是氫；並且R4b 是烷基或飽和的雜環基，其中該烷基和飽和的雜環基視情況被至少一個取代基R16 取代。在其他實施例中，R4a 、R5a 、R5b 、R6a 和R6b 是氫；並且R4b 是含有氮原子的飽和的雜環基，該氮原子視情況被丙烯醯基或丙炔醯基取代。在進一步的實施例中，在R4b 的定義中的飽和的雜環基的氮原子被丙烯醯基取代。在甚至進一步的實施例中，在R4b 的定義中的飽和的雜環基是選自以下的單環的環：吖丁啶、吡咯、六氫吡啶、氮雜環庚烷(azapane)和氮雜環辛烷(azocane)環；或者選自以下的螺或橋接雙環的環：氮雜雙環辛烷基、氮雜螺壬烷基和氮雜螺庚烷基。
在第一態樣的替代性實施例中，(R4a 和R5a )或(R4a 和R5b )或(R4b 和R5a )或(R4b 和R5b )或(R5a 和R6a )或(R5a 和R6b )或(R5b 和R6a )或(R5b 和R6b )與它們所附接的原子一起形成稠環，該稠環選自視情況被至少一個取代基R16 取代的環烷基、飽和的或不飽和的雜環、芳基和雜芳基環。在進一步的實施例中，(R4a 和R5a )或(R4a 和R5b )或(R4b 和R5a )或(R4b 和R5b )或(R5a 和R6a )或(R5a 和R6b )或(R5b 和R6a )或(R5b 和R6b )與它們所附接的原子一起形成視情況被至少一個取代基R16 取代的稠合的飽和的雜環。在甚至進一步的實施例中，稠合的飽和的雜環是在稠環的氮原子上視情況被取代基R16 取代的吖丁啶、吡咯、六氫吡啶、氮雜環庚烷和氮雜環辛烷環，其中該取代基R16 是丙烯醯基或丙炔醯基。
在第一態樣的一些實施例中，本文公開的化合物是氘代化合物。具體地，本文公開的化合物是在R2 的定義中部分或完全氘代的。更佳地，R2 作為烷基或O-烷基的定義是部分或完全氘代的。
在第二態樣，本文公開了式(II)的化合物： (II) 或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其中： Rx 是鹵素、烷基或-O-烷基，其中該烷基基團或部分是視情況部分或完全氘代的； Ry 是鹵素、視情況被至少選自羥基或鹵素的取代基取代的烷基或環烷基；並且 Rz 是鹵素、烷基或-O-烷基，其中該烷基基團或部分是視情況部分或完全氘代的。
在第二態樣的一些實施例中，本文公開了式(IIa)的化合物： (IIa) 或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其中： Rx 是甲氧基、乙氧基、甲基、乙基或氯，其中該甲氧基、乙氧基、甲基、乙基是視情況部分或完全氘代的； Ry 是2-羥基乙基、三氟甲基、異丙基、環丙基、甲基、氯、溴或碘；並且 Rz 是甲氧基、甲基或氯，其中該甲氧基或甲基是視情況部分或完全氘代的。
在第二態樣的一些實施例中，Rx 是甲氧基、乙氧基、甲基、氯、CD3 、-CD2 CD3 、OCD3 或-O-CD2 CD3 ；Ry 是2-羥基乙基、CF3 、異丙基、環丙基、甲基、氯、溴或碘；並且Rz 是乙氧基、甲氧基、甲基、乙基、氯或CD3 、-CD2 CD3 、OCD3 或-O-CD2 CD3 。
在第二態樣的一些實施例中，Rx 是甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、氯或OCD3 ；Ry 是2-羥基乙基、CF3 、異丙基、環丙基、甲基、氯、溴或碘；並且Rz 是甲氧基、甲基、氯或OCD3 。
在第二態樣的一些實施例中，Rx 是甲氧基或OCD3 ；Ry 是環丙基或甲基；並且Rz 是甲氧基或OCD3 。
在上面第一和第二態樣的一些實施例中，本文公開了化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其選自：實例編號A1、A1a、A1b、A2、A2a、A2b、A3、A4、A5、A6、A6a、A6b、A7、A8、A9、A10、A11、A11a、A11b、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22、A23、A24、A25、A26、A27、A28、A29、A30、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A37、A38、A39、A40、A41、A42、A43、A44、A45、A46、A47、A48、A49、A50、A51、A52、A52a、A52b、B1、B2、B3、C1、C2、D1、D2、E1、F1、G1、H1、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和。
在上面第一和第二態樣的其他實施例中，本文公開了化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其選自：A1a、A2a、A5、A6a、A8、A11、A11b、A18、A20、A22、A33、A34、A36、A46和C1。
在第三態樣，本文公開了通過向個體投予本文公開的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽來治療該個體的與不期望的Btk活性相關的疾病的方法。
在第四態樣，本文公開了本文公開的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，用於在治療與不期望的Btk活性相關的疾病中使用。
在第五態樣，本文公開了醫藥組合物，其包含治療有效量的本文公開的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽和至少一種醫藥上可接受的載劑。
除非在本文件的其他地方明確定義，否則本文使用的所有其他技術和科學術語具有本發明所屬領域的熟習此項技術者通常理解的含義。
如本文(包括所附申請專利範圍)所使用的，除非上下文另外清楚地指示，否則單數形式的詞語例如「一個 」、「一種 」和「該 」包括它們對應的複數指示物。
除非上下文另外清楚地規定，否則術語「或 」用於表示術語「和 / 或 」並且可與其互換使用。
術語「烷基 」是指如下烴基，該烴基選自具有1-18個或1-12個、1-6個或1-4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基。烷基基團的例子包括甲基、乙基、1-丙基或正丙基(「n-Pr」)、2-丙基或異丙基(「i-Pr」)、1-丁基或正丁基(「n-Bu」)、2-甲基-1-丙基或異丁基(「i-Bu」)、1-甲基丙基或第二丁基(「s-Bu」)和1,1-二甲基乙基或第三丁基(「t-Bu」)。烷基基團的其他例子包括1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基團。低級烷基意指1-8個、較佳地1-6個、更佳地1-4個碳原子；低級烯基或炔基意指2-8個、2-6個或2-4個碳原子。烷基基團可以視情況部分或完全富含氘，例如-CD3 、-CD2 CD3 等。
術語「-O-烷基」是指如先前所定義通過氧原子與母體分子部分附接的烷基基團。
術語「烯基 」是指如下烴基，該烴基選自包含至少一個C=C雙鍵且具有2-18個或2-12個或2-6個碳原子的直鏈和支鏈烴基。烯基基團的例子可以選自乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基基團。烯基基團可以視情況部分或完全富含氘。
術語「炔基 」是指如下烴基，該烴基選自包含至少一個C≡C三鍵且具有2-18個或2-12個或2-6個碳原子的直鏈和支鏈烴基。炔基基團的例子包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基基團。炔基基團可以視情況部分或完全富含氘。
術語「環烷基 」是指如下烴基，該烴基選自飽和的和部分不飽和的環狀烴基，包括單環的和多環的(例如雙環的和三環的)基團。例如，環烷基基團可以具有3-12個或3-8個或3-6個碳原子。甚至進一步例如，環烷基基團可以是具有3-12個或3-8個或3-6個碳原子的單環基團。單環的環烷基基團的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基和環十二烷基基團。雙環的環烷基基團的例子包括具有7-12個環原子的那些，其排列為選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]環系統的雙環或排列為選自雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷和雙環[3.2.2]壬烷的橋接雙環的環。環可以是飽和的或具有至少一個雙鍵(即部分不飽和的)，但不是完全共軛的，並且不是芳香族的，因為本文中定義了芳香族。環烷基基團可以視情況部分或完全富含氘。
術語「氘代化合物」是指其中一個或多個碳結合的氫被一個或多個氘替代的化合物。類似地，術語「氘代」在本文中用於修飾化學結構或有機基團或自由基，其中一個或多個碳結合的氫被一個或多個氘替代，例如「氘代-烷基」、「氘代-環烷基」、「氘代-雜環烷基」、「氘代-芳基」、「氘代-嗎啉基」等。例如，上面定義的術語「氘代-烷基」是指如本文所定義的烷基基團，其中至少一個與碳結合的氫原子被氘替代。在氘代烷基基團中，至少一個碳原子與氘結合；並且有可能碳原子與多於一個氘結合；也有可能烷基基團中的多於一個碳原子與氘結合。
本文中的術語「芳基 」是指選自以下的基團：5元和6元碳環的芳香族環，例如苯基；雙環的環系統，例如7-12元雙環的環系統，其中至少一個環是碳環的和芳香族的，選自例如萘和茚滿；和三環的環系統，例如10-15元三環的環系統，其中至少一個環是碳環的和芳香族的，例如茀。例如，芳基基團選自與5元至7元環烷基或雜環的環稠合的5元和6元碳環的芳香族環，該雜環的環視情況包含至少一個選自N、O和S的雜原子，條件是當碳環的芳香族環與雜環的環稠合時附接點在碳環的芳香族環上，並且當碳環的芳香族環與環烷基基團稠合時附接點可以在碳環的芳香族環上或在環烷基基團上。由經取代的苯衍生物形成並在環原子上具有自由價的二價自由基被稱為經取代的亞苯基自由基。通過從具有自由價的碳原子上除去一個氫原子而從名稱以「-基」結尾的一價多環的烴自由基衍生的二價自由基通過向對應的一價自由基的名稱添加「-亞基」來命名，例如，具有兩個附接點的萘基基團被稱為亞萘基。然而，芳基不涵蓋雜芳基或與雜芳基重迭，該雜芳基在下面單獨進行定義。因此，如果一個或多個碳環的芳香族環與雜環的芳香族環稠合，則所得的環系統是雜芳基，而不是如本文所定義的芳基。
術語「鹵素 」或「鹵代 」是指F、Cl、Br或I。
術語「雜烷基 」是指包含至少一個雜原子的烷基。
術語「雜芳基 」是指選自以下的基團：5元至7元芳香族的單環的環，其包含1個、2個、3個或4個選自N、O和S的雜原子，剩餘的環原子為碳；8元至12元雙環的環，其包含1個、2個、3個或4個選自N、O和S的雜原子，剩餘的環原子為碳，並且其中至少一個環是芳香族的且至少一個雜原子存在於芳香族環中；以及11元至14元三環的環，其包含1個、2個、3個或4個選自N、O和S的雜原子，剩餘的環原子為碳，並且其中至少一個環是芳香族的並且至少一個雜原子存在於芳香族環中。例如，雜芳基基團包括與5元至7元環烷基環稠合的5元至7元雜環的芳香族環。對於其中僅一個環包含至少一個雜原子的此類稠合的雙環的雜芳基環系統，附接點可以在雜芳香族環上或在環烷基環上。當雜芳基基團中S和O原子的總數超過1時，彼等雜原子彼此不相鄰。在一些實施例中，雜芳基基團中S和O原子的總數不大於2。在一些實施例中，芳香族雜環中S和O原子的總數不大於1。雜芳基基團的例子包括但不限於(從指定為優先次序1的連接位置開始編號)吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、㖕啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑並吡啶基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、三嗪基、苯並噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、呔嗪基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、三唑基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、吡咯並吡啶基(例如1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑並吡啶基(例如1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)、苯並噁唑基(例如苯並[d]噁唑-6-基)、啶基、嘌呤基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、呋呫基、苯並呋呫基、苯並苯硫基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、二氮雜萘基、呋喃並吡啶基、苯並噻唑基(例如苯並[d]噻唑-6-基)、吲唑基(例如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氫異喹啉。
術語「雜環的 」或「雜環 」或「雜環基 」是指如下環，該環選自除了1個、2個、3個或4個選自氧、硫和氮的雜原子之外還包含至少一個碳原子的從4元至12元單環的、雙環的和三環的、飽和的和部分不飽和的環。「雜環 」還指與5元、6元、7元和/或8元環烷基、碳環的芳香族環或雜芳香族環稠合的包含至少一個選自N、O和S的雜原子的5元至8元雜環的環，條件是當雜環的環與碳環的芳香族環或雜芳香族環稠合時附接點在雜環的環上，並且當雜環的環與環烷基稠合時附接點可以在環烷基或雜環的環上。
「雜環 」還指包含至少一個選自N、O和S的雜原子的脂肪族螺環的環，條件是附接點在雜環的環上。環可以是飽和的或具有至少一個雙鍵(即部分不飽和的)。雜環可以被側氧基取代。附接點可以是雜環的環中的碳或雜原子。雜環不是如本文所定義的雜芳基。雜環的例子包括但不限於(從指定為優先次序1的連接位置開始編號)1-吡唑啶基、2-吡唑啶基、2,4-咪唑啶基、2,3-吡唑啶基、1-六氫吡啶基、2-六氫吡啶基、3-六氫吡啶基、4-六氫吡啶基、2,5-六氫吡嗪基、哌喃基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、氧雜環丙烷基、氮雜環丙烷基、硫雜環丙烷基、吖丁啶基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2-二硫雜環丁烷基、1,3-二硫雜環丁烷基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、六氫吡嗪基、高六氫吡嗪基、高六氫吡啶基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧雜硫雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚烷基、1,4-硫雜氮雜環庚烷基和1,4-二氮雜環庚烷、1,4-二噻烷基、1,4-氮硫雜環己烷基(azathianyl)、氧氮呯基、二氮呯基、硫氮呯基、二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、吡唑啉基、吡唑啶基、二噻烷基、二硫雜環戊烷基(dithiolanyl)、吡唑啶基咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基和氮雜雙環[2.2.2]己烷基。經取代的雜環還包括被一個或多個側氧基部分取代的環系統，例如六氫吡啶基N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-側氧基-1-硫代嗎啉基和1,1-二側氧基-1-硫代嗎啉基。
本文中的術語「稠環 」是指多環的環系統，例如雙環的或三環的環系統，其中兩個環僅共同享有兩個環原子和一個鍵。稠環的例子可以包括：稠合的雙環的環烷基環，例如如上所述的具有從7個至12個環原子的那些，其排列為選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]環系統的雙環的環；稠合的雙環的芳基環，例如如上所述的7元至12元雙環的芳基環系統；稠合的三環的芳基環，例如如上所述的10元至15元三環的芳基環系統；稠合的雙環的雜芳基環，例如如上所述的8元至12元雙環的雜芳基環；稠合的三環的雜芳基環，例如如上所述的11元至14元三環的雜芳基環；以及如上所述的稠合的雙環的或三環的雜環基環。
當化合物含有烯烴雙鍵時，除非另外指明，否則此類雙鍵意味著包括E和Z兩種幾何異構物。
一些化合物可能存在氫的不同附接點，稱為互變異構物。例如，包含羰基-CH2 C(O)-基團(酮式)的化合物可以經歷互變異構以形成羥基-CH=C(OH)-基團(烯醇式)。適用時，也旨在包括酮式和烯醇式兩者(單獨地以及它們的混合物)。
「醫藥上可接受的鹽 」是指保留了本發明的化合物的生物有效性和特性並且由合適的無毒有機或無機酸或者有機或無機鹼形成的習知酸加成鹽或鹼加成鹽。另外，如果獲得作為酸加成鹽的化合物，則可以通過將酸鹽的溶液鹼化來獲得游離鹼。相反，如果產物是游離鹼，則可以按照用於從鹼化合物製備酸加成鹽的習知程序，通過將游離鹼溶解於合適的有機溶劑中並用酸處理該溶液來產生加成鹽，例如醫藥上可接受的加成鹽。熟習此項技術者將認識到可以在沒有過度實驗的情況下使用各種合成方法來製備無毒的醫藥上可接受的加成鹽。
當應用於動物、人、實驗個體、細胞、組織、器官或生物流體時，術語「投予 」(administration ，administering )、「治療 」(treating 和treatment )意指外源性藥劑、治療劑、診斷劑或組合物與該動物、人、個體、細胞、組織、器官或生物流體的接觸。細胞的治療涵蓋試劑與該細胞的接觸，以及試劑與流體的接觸，其中該流體與該細胞接觸。術語「投予 」和「治療 」還意指通過試劑、診斷劑、結合化合物或者通過另一種細胞對例如細胞的體外和離體治療。本文中的術語「個體 」包括任何生物體，較佳地為動物、更佳地為哺乳動物(例如，大鼠、小鼠、狗、貓、兔子)且最佳地為人。
「有效量 」是指至少一種化合物和/或其至少一種立體異構物和/或其至少一種醫藥上可接受的鹽的如下量，該量可有效「治療」個體的疾病或失調，並且將在很大程度上引起正在尋求的組織、系統、動物或人的生物學或醫學反應，例如當投予時，足以防止正被治療的病症或失調的一種或多種症狀的發展或者在一定程度上減輕正被治療的病症或失調的一種或多種症狀。治療有效量將端視化合物、疾病及其嚴重性和待治療的哺乳動物的年齡、體重等而變化。
術語「至少一個取代基 」包括例如從1個至4個、例如從1個至3個、進一步如1個或2個取代基，這視可用的化合價而定。例如，本文中的「至少一個取代基R16 」包括從1個至4個、例如從1個至3個、進一步如1個或2個選自如本文公開的R16 列表的取代基。
本文公開的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽可以用於治療如下疾病，該疾病選自過敏性疾病、自身免疫性疾病、發炎疾病、癌症或其兩種或更多種的組合。本文公開的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽還可以用於治療B細胞增生性疾病。具體地，B細胞增生性疾病是B細胞惡性腫瘤，選自淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、毛細胞白血病(HCL)、伯基特樣白血病(BL)或其兩種或更多種的組合。
實例
以下實例旨在僅僅是示例性的，並且不應被認為以任何方式進行限制。已經努力確保關於所使用的數字(例如，量、溫度等)的準確性，但是應該考慮到一些實驗誤差和偏差。除非另有說明，否則溫度以攝氏度計。試劑購自商業供應商，例如西格瑪奧德裡奇公司(Sigma-Aldrich)、阿法埃莎公司(Alfa Aesar)或東京化成工業株式會社(TCI)，並且除非另有說明，否則使用此等試劑而無需進一步純化。
除非另有說明，否則下面列出的反應在氮氣或氬氣的正壓力下或在無水溶劑中用乾燥管進行；反應燒瓶配有橡膠隔片用於經由注射器引入受質和試劑；並且玻璃器皿是烘乾的和/或熱幹的。
在以400 MHz運行的Agilent儀器上記錄1 H NMR光譜。使用CDCl3 、CD2 Cl2 、CD3 OD、D2 O、d6 -DMSO、d6 -丙酮或(CD3 )2 CO作為溶劑並且使用四甲基矽烷(0.00 ppm)或殘留溶劑(CDCl3 ：7.25 ppm；CD3 OD：3.31 ppm；D2 O：4.79 ppm；d6 -DMSO：2.50 ppm；d6-丙酮：2.05；(CD3 )2 CO：2.05)作為參考標準來獲得1 H NMR光譜。當報告峰多重性時，使用以下縮寫：s(單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、qn(五重峰)、sx(六重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙二重峰)、dt(雙三重峰)。當給出時，耦合常數以赫茲(Hz)報告。
LC-MS光譜儀(Agilent 1260)檢測器：MWD(190-400 nm)，質量檢測器：6120 SQ 移動相：A：含0.1%甲酸的乙腈，B：含0.1%甲酸的水 柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6×50 mm，2.7 µm 梯度法：流速：1.8 mL/min
在柱(150 × 21.2 mm ID，5 μm，Gemini NX- C18)上以20 mL/min的流速、注射體積2 ml、在室溫下和在214 nm和254 nm的UV檢測下進行製備型HPLC。
在以下實例中，使用以下縮寫：
A 系列的實例：
實例 A1 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：2-((3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)(羥基)亞甲基)丙二腈
向3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(5.0 g，25 mmol)、丙二腈(1.65 g，25 mmol)、HOBT(3.4 g，25 mmol)和EDCI(5.37 g，25 mmol)在EA(200 mL)中的混合物中添加TEA(7.5 g，75 mmol)。將反應在室溫攪拌10 h。將混合物過濾，並且將濾液通過飽和NaHCO3 (50 mL)和H2 O(50 mL)洗滌，然後與1.5 N HCl(50 mL)一起攪拌30 min，用NaCl(50 mL)洗滌並蒸發以給出呈黃色固體的產物(5.1 g，80%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.87 (s, 2H), 3.77 (s, 6H), 1.99 (s, 3H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 244.9。
步驟2：2-((3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈
將2-((3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)(羥基)亞甲基)丙二腈(5.0 g，20 mmol)在三甲氧基甲烷(50 mL)中的溶液在100ºC攪拌10 h，然後蒸發以給出呈棕色油狀物的粗產物(5.5 g)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 259.1。
步驟3：5-胺基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
在0ºC向2-((3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(5.0 g，19 mmol)在EtOH(50 mL)中的溶液中添加水合肼(2.0 mL)。然後允許反應溫熱至室溫並攪拌2 h。將混合物蒸發以給出呈棕色油狀物的粗產物(6.0 g)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 259.1。
步驟4：4-(3-氰基-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
向5-胺基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(3.0 g，11.6 mmol)在甲苯(50 mL)和AcOH(10 mL)中的溶液中添加(E )-4-(3-(二甲基胺基)丙烯醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(參考：PCT/CN2016/095510，3.27 g，11.6 mmol)。將反應在110ºC攪拌16 h。將反應冷卻至室溫並在減壓下蒸發。將EA(30 mL)添加到殘餘物中。將固體通過過濾收集並乾燥以給出呈黃色固體的產物(2.0 g，36%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 477.8。
步驟5：4-(3-氰基-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
經30 min向4-(3-氰基-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，4.1 mmol)在MeOH(500 mL)中的懸浮液中按份添加NaBH4 (465 mg，12.5 mmol)。將反應在室溫攪拌2 h。當體系變澄清時，起始材料被消耗，將混合物蒸發，將殘餘物在DCM(500 mL)與H2 O(300 mL)之間分配。將有機相蒸發以給出呈淺黃色固體的粗產物(2.3 g)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 481.8。
步驟6：2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-7-(六氫吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
在100ºC將4-(3-氰基-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.3 g，4.78 mmol)在甲磺酸(5 mL)中的溶液加熱2 h。然後將反應冷卻至室溫並逐滴添加至飽和的NaHCO3 (100 mL)和DCM(50 mL)的體系中。將有機相用飽和NaCl(50 mL)洗滌，蒸發以給出所希望的呈淺黃色固體的產物(1.5 g，78.6%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 399.8。
步驟7：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
在0ºC經3 min向2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-7-(六氫吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(1.5 g，3.9 mmol)在飽和的NaHCO3 (20 mL)和DCM(50 mL)中的混合物中逐滴添加丙烯醯氯(354 mg，3.9 mmol)。允許反應溫熱至室溫並攪拌2 h。然後將有機相用飽和的NH4 Cl(30 mL)和飽和的NaCl(30 mL)洗滌，蒸發並通過急驟柱層析法(用DCM : MeOH = 50 : 1溶離)純化以產生化合物(400 mg，23.4%)。
實例A1a 和A1b ：(S或R)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺和(R或S)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺通過手性製備型HPLC分離兩種鏡像異構物A1a (較快的異構物)和A1b (較慢的異構物)。手性分離條件如下所示。在6.4 min的保留時間溶離出較快的鏡像異構物，給出185 mg的產物。在8.2 min的保留時間溶離出較慢的鏡像異構物，給出181 mg的產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.79 (dd,J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.07 (dd,J = 16.8, 2.4, Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.54-4.36 (m, 1H), 4.17-3.97 (m, 2H) , 3.78 (s, 6H), 3.36-3.22 (m, 2H), 3.07-2.88 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.32-2.15 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.96-1.52 (m, 3H), 1.37-1.13 (m, 2H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 453.8。
如圖3中所示，通過X射線單晶繞射證實更有效的化合物A1a的絕對立體化學在手性碳原子上是(S)-組態。在Bruker D8 VENTURE(Cu/Kα輻射，λ = 1.54178 Å)繞射儀上進行資料收集，並用APEX3軟體包對其進行分析。將Flack參數精修到0.00(4)。A1a
因此，化合物A1b的絕對立體化學被指定為(R)-組態。A1b
實例 A2 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯
將4-溴-3,5-二羥基苯甲酸甲酯(10 g，40.5 mmol)、CH3 I(14.2 g，101.2 mmol)、K2 CO3 (16.8 g，121.5 mmol)在100 mL的DMF中的混合物在50ºC加熱16 h。在冷卻至室溫之後，將混合物倒入200 mL的水中，用EA(100 mL × 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮以給出呈灰白色固體的產物(10.5 g，94.6%)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 274.7和276.7。
步驟2：4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸
將4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(10.5 g，38.2 mmol)、LiOH·H2 O(4.8 g，114.5 mmol)在THF(80 mL)和H2 O(80 mL)中的混合物加熱至回流持續16 h。將混合物在減壓下濃縮以去除有機溶劑，將殘餘物用6 N HCl調節至pH = 1-2，用EA(10 mL × 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出呈黃色固體的產物(8.2 g，82.2%)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 260.7和262.7。
步驟3：2-((4-溴-3,5-二甲氧基苯基)(羥基)亞甲基)丙二腈
將4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸(7.5 g，28.7 mmol)、丙二腈(1.89 g，28.7 mmol)、EDCI(5.51 g，28.7 mmol)、HOBT(3.87 g，28.7 mmol)和TEA(5.80 g，28.7 mmol)在EA(100 mL)中的混合物在室溫攪拌16 h。然後將混合物用6 N HCl(100 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出呈黃色固體的產物(8.0 g，90.3%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 308.7和310.7。
步驟4：2-((4-溴-3,5-二甲氧基苯基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈
將2-((4-溴-3,5-二甲氧基苯基)(羥基)亞甲基)丙二腈(8.0 g，25.9 mmol)在CH(OMe)3 (100 mL)中的溶液加熱至回流持續4 h。然後將混合物濃縮以給出呈棕色油狀物的粗產物(8.2 g，98.1%)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 312.7和314.7。
步驟5：5-胺基-3-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
將2-((4-溴-3,5-二甲氧基苯基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(8.2 g，25.4 mmol)和水合肼(5.0 mL)在EtOH(50 mL)中的混合物在室溫攪拌2 h。然後將混合物過濾以給出呈黃色固體的產物(5.5 g，67.1%)。
步驟6：4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
將5-胺基-3-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(5.5 g，17.0 mmol)和4-(3-(二甲基胺基)丙烯醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(參考：PCT/CN2016/095510，4.8 g，17.0 mmol)在HOAc(10 mL)和甲苯(50 mL)中的混合物加熱至100ºC持續16 h。然後將混合物過濾以給出呈黃色固體的產物(6.5 g，70.3%)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 542.2和544.1。
步驟7：4-(3-氰基-2-(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下將4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，0.90 mmol)、環丙基硼酸(150 mg，1.80 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (100 mg，0.90 mmol)和K3 PO4 (570 mg，2.70 mmol)在二噁烷(50 mL)中的混合物加熱至100ºC持續16 h。將混合物過濾，濃縮並通過矽膠柱層析法(使用EA/PE(1/1)作為溶離液)純化，以提供呈黃色固體的產物(150 mg，33.0%)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 504.3。
步驟8：4-(3-氰基-2-(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
在H2 氣囊下將4-(3-氰基-2-(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.30 mmol)、10% w/w Pd/C(50 mg)在MeOH(20 mL)和DCM(20 mL)中的混合物攪拌16 h。將混合物過濾，濃縮以給出呈黃色固體的產物(120 mg，80%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 508.3。
步驟9：4-(3-胺基甲醯基-2-(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
在65ºC向4-(3-氰基-2-(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.24 mmol)、DMSO(2 mL)、水性NaOH(3N，2 mL)在EtOH(20 mL)中的混合物中緩慢添加H2 O2 (2 mL，30%溶液)。將反應混合物在65ºC攪拌1 h，冷卻至室溫，濃縮以去除EtOH。將殘餘物在水(50 mL)與EA(50 mL)之間分配。將水相用EA(50 mL × 2)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮以給出呈黃色固體的產物(80 mg，63.5%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 526.3。
步驟10：2-(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯基)-7-(六氫吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將4-(3-胺基甲醯基-2-(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(80 mg，0.15 mmol)在TFA/DCM(5 mL/15 mL)中的溶液在室溫攪拌16 h。將混合物濃縮以去除溶劑，並且將殘餘物在NaHCO3 水溶液(50 mL)與DCM(50 mL)之間分配。將有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮以獲得呈黃色固體的產物(55 mg，85.9%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 426.3。
步驟11：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
在室溫向2-(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯基)-7-(六氫吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(55 mg，0.13 mmol)、NaHCO3 (56 mg，0.65 mmol)在DCM(10 mL)和H2 O(10 mL)中的混合物中添加丙烯醯氯(14 mg，0.16 mmol)。在反應完成之後，將有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮並通過Prep-TLC(DCM : MeOH= 20 : 1)進一步純化以提供產物(40 mg，64.5%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 6.79 (dd,J = 16.8, 10.8 Hz, 1H), 6.73 (br s, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.07 (dd,J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.54-4.40 (m, 1H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.50-3.20 (m, 3H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.10-1.81 (m, 3H), 1.77-1.10 (m, 3H), 1.02-0.90 (m, 2H), 0.82-0.68 (m, 2H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 480.2。
實例A2a 和A2b ：(S或R)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺和(R或S)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-環丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
通過手性製備型HPLC分離兩種鏡像異構物A2a (較快的異構物)和A2b (較慢的異構物)。手性分離條件如下所示。在7.2 min的保留時間溶離出較快的鏡像異構物，給出231 mg。在10.0 min的保留時間溶離出較慢的鏡像異構物，給出236 mg。
將A2a 指定為(S)-組態並且將A2b 指定為(R)-組態：。
實例 A3 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-乙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷合成實例A3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 6.76 (dd,J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.03 (dd,J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.60 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.50-4.39 (m, 1H), 4.12-3.94 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.56 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.27-1.47 (m, 5H), 1.32-1.09 (m, 2H), 0.99 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 468.2。
實例 A4 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-丙基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
由於在4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷中的雜質((E)-4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷)，實例A4是當製備A3時的副產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.76 (dd,J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.03 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.60 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.52-4.36 (m, 1H), 4.12-3.94 (m, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.34-3.20 (m, 2H), 3.04-2.85 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 3H), 2.28-1.48 (m, 5H), 1.47-1.34 (m, 2H), 1.32-1.08 (m, 2H), 0.85 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 482.3。
實例 A5 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-異丙基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷合成實例A5。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 6.79 (dd,J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.07 (dd,J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.62-3.49 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.07-2.89 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.30-1.50 (m, 5H), 1.24 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.35-1.13 (m, 2H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 482.2。
實例 A6 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
向4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，3.70 mmol)在MeOH(100 mL)和DCM(100 mL)中的混合物溶液中按份添加NaBH4 (1.4 g，37.0 mmol)，然後將混合物在室溫攪拌2 h。將反應用H2 O(100 mL)驟冷，濃縮以去除有機溶劑。將殘餘物用EA(50 mL × 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮以提供呈黃色固體的產物(1.65 g，81.7%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 546.1和548.1。
步驟2：4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-胺基甲醯基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
在65ºC向4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.65 g，3.02 mmol)、DMSO(10 mL)和水性NaOH(3 N，10 mL)在EtOH(50 mL)中的溶液中緩慢添加H2 O2 (10 mL，30%溶液)。將反應混合物在65ºC攪拌1 h。然後將混合物濃縮以去除EtOH。將殘餘物在水(50 mL)與EA(50 mL)之間分配，將水相用EA(50 mL × 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並且濃縮以提供呈黃色固體的粗產物(1.05 g，61.8%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 564.1和566.1。
步驟3：2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-7-(六氫吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-胺基甲醯基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.05 g，1.86 mmol)在TFA/DCM(5 mL/50 mL)中的溶液在室溫攪拌16 h。將混合物濃縮以去除溶劑，並且將殘餘物在飽和NaHCO3 (50 mL)與DCM(50 mL)之間分配。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出呈黃色固體的粗產物(680 mg，82.6%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 464.1和466.1。
步驟4：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
在環境溫度向2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-7-(六氫吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(680 mg，1.47 mmol)在飽和的NaHCO3 (100 mL)和DCM(100 mL)中的溶液中添加丙烯醯氯(160 mg，1.76 mmol)，將反應在環境溫度攪拌約1 h。將水相用DCM(50 mL × 3)萃取，將合併的有機相用飽和的NaCl(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並通過矽膠柱層析法(100-200目，溶離液：MeOH : DCM = 1 : 50)純化以提供產物(550 mg，72.3%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 6.83 (s, 2H), 6.77 (dd,J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.07 (dd,J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.53-4.41 (m, 1H), 4.16-3.98 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.37-1.13 (m, 2H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 518.1和520.1。
實例A6a 和A6b ：(S或R)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺和(R或S)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
通過手性製備型HPLC分離兩種鏡像異構物A6a (較快的異構物)和A6b (較慢的異構物)。手性分離條件如下所示。在3.2 min的保留時間溶離出較快的鏡像異構物，給出294 mg。在4.0 min的保留時間溶離出較慢的鏡像異構物，給出310 mg。
將A6a 指定為(S)-組態並且將A6b 指定為(R)-組態： 。
實例 A7 ：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二氯-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，在沒有Suzuki反應步驟的情況下，由3,5-二氯-4-甲基苯甲酸合成實例A7。將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 7.56 (s, 2H), 6.86-6.72 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.07 (dd,J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 10.5, 2.2 Hz, 1H), 4.56-4.40 (m, 1H), 4.20-3.95 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.07-2.89 (m, 1H), 2.69-2.54 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.35-2.12 (m, 1H), 2.10-1.82 (m, 2H), 1.78-1.45 (m, 2H), 1.37-1.10 (m, 2H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 462.1。
實例 A8 ：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-碘-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，在沒有Suzuki反應步驟的情況下，由4-碘-3,5-二甲氧基苯甲酸合成實例A8。將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 6.79 (dd,J = 16.6, 10.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.07 (dd,J = 16.6, 2.2 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.55-4.42 (m, 1H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.31-1.12 (m, 7H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 565.0。
實例 A9 ：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
實例A9是當製備實例A8時的副產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 6.85-6.74 (m, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.63-6.58 (m, 2H), 6.57-6.54 (m, 1H), 6.06 (dd,J = 16.6, 2.2 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.17-3.95 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.33-3.26 (m, 2H), 3.07-2.87 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 1H), 2.10-1.84 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.63-1.48 (m, 1H), 1.35-1.12 (m, 2H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 439.4。
實例 A10 ：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯和苯基硼酸合成實例A10。將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 7.39-7.24 (m, 5H), 6.85 (s, 2H), 6.82-6.71 (m, 2H), 6.07 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.35-1.23 (m, 2H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 516.2。
實例 A11 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-雙(甲氧基-d3)-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：3,5-二羥基-4-甲基苯甲酸甲酯
將3,5-二羥基-4-甲基苯甲酸(4.7 g，27.9 mmol)和H2 SO4 (1.0 mL)在甲醇(50 mL)中的混合物溶液在60ºC攪拌隔夜。然後將混合物溶液濃縮，並且將殘餘物溶解於EA(100 mL)中，用飽和的NaHCO3 溶液(100 mL × 3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出產物(4.93 g，96.8%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 183.1。
步驟2：3,5-雙(甲氧基-d3)-4-甲基苯甲酸甲酯
將3,5-二羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(5.27 g，28.9 mmol)、CD3 I(9.24 g，63.7 mmol)和K2 CO3 (9.97 g，72.3 mmol)在DMF(50 mL)中的混合物溶液在室溫攪拌16 h。然後將混合物溶液濃縮並且通過矽膠層析法(用EA/PE = 1/5溶離)進一步純化，以給出呈白色固體的產物(5.3 g，84.8%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 217.1。
步驟3：3,5-雙(甲氧基-d3)-4-甲基苯甲酸
將3,5-雙(甲氧基-d3)-4-甲基苯甲酸甲酯(5.3 g，24.5 mmol)和NaOH溶液(17 mL，3N)在THF(17 mL)中的混合物溶液在60ºC攪拌2 h。然後將混合物溶液濃縮。並且將殘餘物調節至pH值4-5，用EA(20 mL × 3)萃取。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出呈黃色固體的產物(4.9 g，98.4%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 203.1。
步驟4：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-雙(甲氧基-d3)-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
然後，按照與實例A2中的彼等類似的操作，在沒有Suzuki反應步驟的情況下，由3,5-雙(甲氧基-d3)-4-甲基苯甲酸合成實例A11。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.86-6.72 (m, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.06 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.55-4.40 (m, 1H), 4.18-3.96 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.07-2.89 (m, 1H), 2.70-2.54 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.95-1.50 (m, 3H), 1.35-1.14 (m, 2H)。
實例A11a 和A11b ：(S或R)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-雙(甲氧基-d3)-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺和(R或S)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-雙(甲氧基-d3)-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
通過手性製備型HPLC分離兩種鏡像異構物A11a (較快的異構物)和A11b (較慢的異構物)。手性分離條件如下所示。在約2.0 min的保留時間溶離出較快的鏡像異構物。在約2.6 min的保留時間溶離出較慢的鏡像異構物
將A11a 指定為(R)-組態並且將A11b 指定為(S)-組態：。
實例 A12 ：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3-乙氧基-5-甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：3-羥基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯
向3,5-二羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(3.0 g，16.4 mmol)和K2 CO3 (4.52 g，32.8 mmol)在DMF(30 mL)中的混合物溶液中添加CH3 I(2.45 g，17.3 mmol)。然後將混合物在室溫攪拌72 h，在減壓下濃縮。向殘餘物中添加EA(100 mL)，用水(100 mL × 3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並通過矽膠柱層析法(200-300目，溶離液：PE : EA = 5 : 1)純化以給出呈白色固體的產物(1.1 g，34%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 197.1。
步驟2：3-乙氧基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯
向3-羥基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(1.1 g，5.6 mmol)和K2 CO3 (1.05 g，6.7 mmol)在DMF(30 mL)中的混合物溶液中添加C2 H5 I(1.55 g，11.2 mmol)。然後將混合物在室溫攪拌16 h，在減壓下濃縮。向殘餘物中添加EA(100 mL)，用水(20 mL × 3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出產物(1.2 g，95.2%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 225.1。
步驟3：3-乙氧基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸
將3-乙氧基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(1.2 g，5.4 mmol)和NaOH(3.6 mL，3N)在THF(5 mL)和H2 O(1 mL)中的混合物溶液在室溫攪拌16 h，並且然後加熱至60ºC持續2 h。然後將混合物溶液用6N HCl酸化並用EA(20 mL × 3)萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出呈黃色固體的產物(1.1 g，97.8%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 211.1。
步驟4：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3-乙氧基-5-甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
然後，按照與實例A2中的彼等類似的操作，在沒有Suzuki反應步驟的情況下，由3-乙氧基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸合成實例A12。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.79 (dd,J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.07 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 4.59-4.39 (m, 1H), 4.19-3.91 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.36-3.23 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 1H), 2.70-2.52 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.12-1.96 (m, 1H), 1.97-1.52 (m, 3H), 1.34 (t,J = 6.8 Hz, 3H) 1.36-1.12 (m, 2H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 468.2。
實例 A13 ：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二乙氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A11中的彼等類似的操作，由3,5-二羥基-4-甲基苯甲酸甲酯合成實例A13。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.79 (dd,J = 16.6, 10.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.07 (dd,J = 16.6, 2.2 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.55-4.39 (m, 1H), 4.15-3.96 (m, 6H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.31-2.15 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.96-1.51 (m, 3H), 1.36 (t,J = 6.8 Hz, 6H), 1.41-1.09 (m, 2H)。
實例 A14 ：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，在沒有Suzuki反應步驟的情況下，由3,4,5-三甲氧基苯甲酸合成實例A15。將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.79 (dd,J = 16.8, 11.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.73 (br s, 1H), 6.07 (dd,J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.33-3.26 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.31-2.16 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.34-1.16 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 470.2。
實例 A15 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，在沒有Suzuki反應步驟的情況下，由3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸合成實例A15。將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.51 (s, 2H), 6.59 (dd,J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.27 (dd,J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.68 (dd,J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.45 (br s, 2H), 4.88-4.64 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.17-2.92 (m, 1H), 2.75-2.26 (m, 2H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.72-1.56 (m, 1H), 1.54-1.41 (m, 1H), 1.40-1.24 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 478.1。
實例 A16 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二溴-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A1中的彼等類似的操作，由3,5-二溴-4-甲基苯甲酸合成實例A16。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 7.75 (s, 2H), 6.85-6.73 (m, 1H), 6.43 (br s, 2H), 6.07 (dd,J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.54-4.41 (m, 1H), 4.15-3.93 (m, 2H), 3.33-3.23 (m, 2H), 3.07-2.92 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.34-2.17 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.60-1.47 (m, 1H), 1.35-1.10 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 552.0。
實例 A17 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,4,5-三氯苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A1中的彼等類似的操作，由3,4,5-三氯苯甲酸合成實例A17。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.73 (s, 2H), 6.87-6.73 (m, 1H), 6.62 (br s, 2H), 6.55 (br s, 1H), 6.08 (dd,J = 16.6, 1.8 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 10.4, 1.8 Hz, 1H), 4.55-4.41 (m, 1H), 4.7-3.96 (m, 2H), 3.35-3.20 (m, 2H), 3.08-2.92 (m, 1H), 2.69-2.50 (m, 1H), 2.34-2.17 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 1H), 1.36-1.12 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 482.1。
實例 A18 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-溴-3,5-二氯苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A1中的彼等類似的操作，由4-溴-3,5-二氯苯甲酸合成實例A18。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.70 (s, 2H), 6.96-6.73 (m, 1H), 6.62 (br s, 2H), 6.54 (br s, 1H), 6.07 (dd,J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 10.4, 2.0 Hz, 1 H), 4.55-4.42 (m, 1H), 4.16-3.98 (m, 2H), 3.33-3.23 (m, 2H), 3.07-2.92 (m, 1H), 2.69-2.52 (m, 1H), 2.35-2.16 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 1H), 1.62-1.47 (m, 1H), 1.35-1.10 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 526.4。
實例 A19 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-(呋喃-2-基)-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯和呋喃-2-基硼酸合成實例A19。將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.70 (s, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.80 (dd,J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.50 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.07 (dd,J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.92 (br s, 3H), 4.57-4.42 (m, 1H), 4.16-4.01 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.35-3.27 (m, 2H), 3.07-2.92 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.34-2.17 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.36-1.15 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 506.2。
實例 A20 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A1中的彼等類似的操作，由4-溴-3,5-二甲基苯甲酸合成實例A20。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.30 (s, 2H), 6.79 (dd,J = 16.2, 10.6 Hz, 1H), 6.07 (dd,J =16.2, 1.6 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.55-4.41 (m, 1H), 4.16-3.95 (m, 2H), 3.38-3.22 (m, 2H), 3.06-2.90 (m, 1H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.32-2.15 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 1H), 1.63-1.47 (m, 1H), 1.36-1.10 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 486.2。
實例 A21 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-(1-甲基環丙基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：3,5-二甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯
向4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(3.1 g，11.3 mmol)在二噁烷(50 mL)和飽和的K2 CO3 (50 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.3 g，13.5 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (830 mg，1.13 mmol)，將反應氣氛用N2 交換三次，溫熱至90ºC，攪拌約16 h。冷卻至環境溫度，將混合物用EA(30 mL × 3)萃取，將合併的有機相用飽和的NaCl(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出呈黑色油狀物的粗產物(4.0 g)，將其通過矽膠柱層析法(100-200目，溶離液：PE : EA = 10 : 1)純化以提供呈白色固體的產物(2.6 g，97.7%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 237.1。
步驟2：3,5-二甲氧基-4-(1-甲基環丙基)苯甲酸甲酯
向3,5-二甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(2.3 g，9.75 mmol)在甲苯(50 mL)中的溶液中添加CH2 I2 (13.1 g，48.7 mmol)，將反應冷卻至0ºC-5ºC，攪拌約15 min，向反應中逐滴添加ZnEt2 (97.5 mL，97.5 mmol，1 M在正己烷中)，將反應緩慢溫熱至環境溫度，攪拌約16 h。將CH2 I2 (6.0 g，22.4 mmol)添加到反應中，將反應在環境溫度再攪拌約16 h。將反應在減壓下濃縮以去除溶劑，將殘餘物在EA(30 mL)與飽和的NH4 Cl(30 mL)之間分配，將水相用EA(30 mL × 3)萃取，將合併的有機相用飽和的NaCl(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並通過矽膠柱層析法(200-300目，溶離液：PE : EA = 10 : 1)純化以給出呈黃色油狀物的產物(1.8 g，65.7%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 251.1。
步驟3：3,5-二甲氧基-4-(1-甲基環丙基)苯甲酸
向3,5-二甲氧基-4-(1-甲基環丙基)苯甲酸甲酯(1.8 g，7.20 mmol)在THF(30 mL)和H2 O(10 mL)中的溶液中添加LiOH·H2 O(1.52 g，36.0 mmol)，將反應溫熱至60ºC持續約6 h。將反應冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮以去除THF，將殘餘物用3 N HCl調節至pH值2-3，將水相用EA(30 mL × 3)萃取，將合併的有機相用飽和的NaCl(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出呈黃色固體的粗產物(1.5 g，88.3%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 237.1。
步驟4：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-(1-甲基環丙基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
然後，按照與實例A2中的彼等類似的操作，在沒有Suzuki反應步驟的情況下，由3,5-二甲氧基-4-(1-甲基環丙基)苯甲酸合成實例A21。將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.78 (dd,J = 16.4, 10.4 Hz, 1H), 6.73 (br s, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.06 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 5.63 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.53-4.42 (m, 1H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.34-2.15 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.35-1.19 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.68-0.59 (m, 4H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 494.2。
實例 A22 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：4-氯-3,5-二甲氧基苯胺
經10 min向3,5-二甲氧基苯胺(20.0 g，130 mmol)在AcOH(50 mL)中的溶液中按份添加NCS(17.0 g，130 mmol)。將混合物在室溫攪拌16 h。將反應倒入DCM(200 mL)和H2 O(200 mL)中，將有機相用飽和的NaCl(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發以給出粗產物，將其通過矽膠柱層析法(PE : EA = 12 : 1)純化以給出所希望的呈白色固體的產物(3.2 g，13.1%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.96 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), MS (ESI, m/e) [M+1]+ 188.1。
步驟2：2-氯-5-碘-1,3-二甲氧基苯
在0ºC-5ºC向4-氯-3,5-二甲氧基苯胺(2.0 g，10.70 mmol)在H2 O(30 mL)和濃H2 SO4 (3.0 mL)中的溶液中添加NaNO2 (1.11 g，16.04 mmol)在水(6.0 mL)中的溶液，將反應在0ºC-5ºC攪拌約30 min，在80ºC將溶液添加到KI(7.11 g，42.80 mmol)和I2 (1.36 g，5.35 mmol)在H2 O(30 mL)和濃H2 SO4 (3.0 mL)中的預先溫熱的混合物中，將所得混合物在80ºC攪拌約30 min。允許反應冷卻至環境溫度，添加飽和的Na2 S2 O3 (100 mL)以將反應驟冷。將混合物用EA(30 mL × 3)萃取，將合併的有機相用飽和的NaCl(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並通過矽膠柱層析法(200-300目，溶離液：PE : EA = 10 : 1)純化以給出呈白色固體的產物(2.1 g，65.9%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.09 (s, 2H), 3.84 (s, 6H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 298.9。
步驟3：4-氯-3,5-二甲氧基苯甲酸
在-78ºC向2-氯-5-碘-1,3-二甲氧基苯(2.2 g，7.38 mmol)在THF(50 mL)中的溶液中添加n-BuLi(5.5 mL，8.86 mmol，1.6 M在己烷中)，將反應在-78ºC攪拌約30 min，在用無水CaCl2 乾燥之後將CO2 鼓入反應中。將反應在-78ºC攪拌約30 min，然後溫熱至環境溫度，在減壓下濃縮以去除溶劑，使殘餘物在EA(50 mL)與水(20 mL)之間分配，將水相用3 N HCl調節至pH值2-3，並用EA(30 mL × 3)萃取。將合併的有機相用飽和的NaCl(15 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出呈淡黃色固體的粗產物(2.0 g，99.0%)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 217.1。
步驟4：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
然後，按照與實例A2中的彼等類似的操作，在沒有Suzuki反應步驟的情況下，由4-氯-3,5-二甲氧基苯甲酸合成實例A22。將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.87 (s, 2H), 6.79 (dd,J = 16.4, 10.4 Hz, 1H), 6.73 (br s, 1H), 6.07 (dd,J = 16.4, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.36-1.14 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 474.1。
實例 A23 ：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-溴-3-氯-5-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：4-胺基-3-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯
將4-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(9.06 g，50 mmol)和NCS(7.34 g，55 mmol)在CH3 CN(50 mL)中的混合物溶液在室溫攪拌16 h。將混合物溶液用飽和的NaHCO3 (50 mL)和飽和的NaCl(50 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出呈黃色固體的粗產物(10.2 g，94.4%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 216.0。
步驟2：4-溴-3-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-胺基-3-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2.16 g，10.0 mmol)在CH3 CN(120 mL)和水(12 mL)中的溶液中添加CuBr2 (3.04 g，13.6 mmol)和亞硝酸第三丁酯(2.0 mL，17.0 mmol)。將所得混合物溶液溫熱至60ºC，攪拌約1 h。將反應混合物冷卻至環境溫度並在EA(150 mL)與水(30 mL)之間分配，將有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出棕色油狀物，將其通過矽膠柱層析法(200-300目，溶離：EA : PE = 0-30%)純化，以給出呈白色固體的的產物(5.3 g，84.8%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 278.9和280.9。
步驟2：4-溴-3-氯-5-甲氧基苯甲酸
向4-溴-3-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2.5 g，8.9 mmol)在EtOH(20 mL)中的溶液中添加NaOH(6.0 mL，3 N)，將反應在回流攪拌持續約2 h。將反應在減壓下濃縮以去除EtOH，將殘餘物用3 N HCl調節至pH值1-2，將水相用EA(50 mL × 3)萃取，將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出呈白色固體的粗產物(2.16 g，91.3%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 264.9和266.9。
步驟3：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-溴-3-氯-5-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
然後，按照與實例A2中的彼等類似的操作，在沒有Suzuki反應步驟的情況下，由4-溴-3-氯-5-甲氧基苯甲酸合成實例23。將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.31 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.85-6.74 (m, 1H), 6.36 (br s, 1H), 6.07 (dd,J = 16.4, 1.8 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 10.4, 1.8 Hz, 1H), 5.08 (br s, 2H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.16-3.98 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.34-3.24 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.35-2.16 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.37-1.12 (m, 2H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 522.1和524.0。
實例 A24 ：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二氯-4-環丙基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二氯苯基)-3-氰基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(一種來自A18的中間物)和環丙基硼酸合成實例A24。將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.53 (s, 2H), 6.85-6.73 (m, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.07 (dd,J = 16.6, 2.2 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 10.6, 2.2 Hz, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.34-2.16 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 2H), 1.19-1.10 (m, 2H), 0.76-0.69 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 488.1。
實例 A25 ：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,4,5-三甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：4-溴-3,5-二甲基苯甲酸
向NaOH(40 mL，25%在H2 O中)的溶液中添加4-溴-3,5-二甲基苄腈(2.0 g，9.52 mmol)，將反應溫熱至95ºC，攪拌約17 h。冷卻至環境溫度，將溶液用12 N HCl調節至pH值1-2，將固體通過過濾收集以給出呈白色固體的粗產物(2.3 g，99.0%)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 228.3和230.3。
步驟2：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,4,5-三甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
然後，按照與實例A2中的彼等類似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-3-氰基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(一種來自A20的中間物)和甲基硼酸合成實例A25。將NaBH4 用於還原步驟。將MsOH用於氰基水解步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.15 (s, 2H), 6.66-6.49 (m, 2H), 6.25 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 5.66 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.55-5.00 (m, 2H), 4.84-4.67 (m, 1H), 4.19-3.96 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.14-2.94 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.73-1.55 (m, 1H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 422.2。
實例 A26 ：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：4-胺基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
向4-胺基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(10.0 g，45.3 mmol)在MeOH(120 mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2 (10 mL)，將反應在60ºC攪拌約16 h。將反應冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮以去除溶劑，將殘餘物在EA(80 mL)與H2 O(20 mL)之間分配，將有機相用飽和的NaHCO3 (20 mL × 2)和鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出呈棕色固體的粗產物(9.8 g，92.2%)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 236.0。
步驟2：4-胺基-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
向4-胺基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(4.7 g，20.0 mmol)在CH3 CN(100 mL)中的溶液中添加DMAC(10 mL)和NCS(2.94 g，22.0 mmol)，將反應溫熱至70ºC，攪拌約2 h。將反應冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮以去除CH3 CN，將殘餘物用EA(80 mL)稀釋，將溶液用H2 O(20 mL × 5)和鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並通過矽膠柱層析法(200-300目，溶離液PE : EA = 4 : 1)純化以給出呈黃色固體的產物(4.8 g，89.0%)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 270.0。
步驟3：4-溴-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
向4-胺基-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(2.4 g，8.92 mmol)在CH3 CN(50 mL)和H2 O(5 mL)中的溶液中添加CuBr2 (2.79 g，12.49 mmol)，然後在室溫將亞硝酸第三丁酯(1.56 g，15.2 mmol)逐滴添加到反應中，將反應溫熱至60ºC，攪拌約2 h。將反應冷卻至室溫，在減壓下濃縮以去除大部分溶劑，將殘留混合物用DCM(20 mL × 2)萃取，將合併的有機層濃縮並通過矽膠柱層析法(100-200目，溶離液：EA : DCM = 1 : 4)純化以給出呈黃色固體的產物(2.5 g，84.5%)。
步驟4：4-溴-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸
向4-溴-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(2.5 g，8.9 mmol)在MeOH(30 mL)和THF(20 mL)中的溶液中添加NaOH(20 mL，3 N在水中)，將反應在室溫攪拌約1 h。將反應在減壓下濃縮以去除有機溶劑，將所得溶液冷卻至0ºC-5ºC，用3 N HCl調節至pH值1-2，將固體通過過濾收集以給出呈淺粉色固體的產物(1.6 g，62.6%)。MS (ESI) m/e [M-1]- 316.8和318.8。
步驟5：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-溴-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
然後，按照與實例A1中的彼等類似的操作，由4-溴-3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸合成實例A26。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.84-6.74 (m, 1H), 6.60 (br s, 3H), 6.07 (dd,J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 10.5, 2.2 Hz, 1H), 4.55-4.40 (m, 1H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 1H), 2.34-2.16 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.35-1.15 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 576.1和578.1。
實例 A27 ：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯和1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑合成實例A27。將NaBH4 用於還原步驟。將MsOH用於氰基水解步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.53 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.80 (dd,J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.07 (dd,J = 17.0, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.54-4.43 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.35-3.20 (m, 2H), 3.10-2.91 (m, 1H), 2.67-2.53 (m, 1H), 2.35-2.17 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.38-1.26 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 506.2。
實例 A28 ：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-(苯硫-3-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯和苯硫-3-基硼酸合成實例A28。將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.51-7.44 (m, 2H), 7.19 (dd,J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.83-6.73 (m, 2H), 6.07 (dd,J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.57-4.42 (m, 1H), 4.18-4.01 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.08-2.92 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.35-2.17 (m, 1H), 2.10-1.86 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.36-1.25 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 522.2。
實例 A29 ：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-環丙基-3,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-3-氰基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(一種來自A20的中間物)和環丙基硼酸合成實例29。將NaBH4 用於還原步驟。將MsOH用於氰基水解步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.22-7.10 (m, 2 H), 6.56 (dd,J = 16.8, 10.8 Hz, 1H), 6.38-6.20 (m, 2H), 5.93-5.59 (m, 3H), 4.84-4.68 (m, 1 H), 4.20-3.96 (m, 2 H), 3.60-3.32 (m, 2H), 3.14-2.94 (m, 1 H), 2.90-2.42 (m, 3H), 2.35-2.20 (m, 6H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.93 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 1.87-1.57 (m, 2H), 1.46 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 1.38-1.23 (m, 2 H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 448.2。
實例 A30 ：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
實例A30是當製備實例A29時的副產物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.46 (br s, 2H), 7.20-7.00 (s, 4H), 6.56 (dd,J = 16.8, 10.8 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.83-5.58 (m, 2H), 4.88-4.65 (m, 1H), 4.22-3.96 (m, 2H), 3.56-3.38 (m, 2H), 3.14-2.99 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.22-1.99 (m, 2H), 1.91-1.59 (m, 2H), 1.57-1.42 (m, 1H), 1.41-1.22 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 408.2。
實例 A31 ：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯和(3,5-二甲基異噁唑-4-基)硼酸合成實例A31。將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.80 (s, 2H), 6.69 (br s, 1H), 6.57 (dd,J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.68 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 5.35 (br s, 2H), 4.87-4.70 (m, 1H), 4.21-4.02 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.17-2.98 (m, 1H), 2.72-2.56 (m, 1H), 2.56-2.33 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.20-2.02 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.90-1.60 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 535.2。
實例 A32 ：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：4-(3-胺基甲醯基-2-(3,5-二甲氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
向4-(3-胺基甲醯基-2-(4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.18 mmol，按照與實例A2中的彼等類似的操作從4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯和2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製備。將NaBH4 用於還原步驟)在MeOH(10 mL)中的溶液中添加Pd(OH)2 /C(50 mg)，將混合物在H2 氣氛下在室溫攪拌約3 h。然後將反應加熱至50ºC，攪拌約50 h。將固體過濾，並且將濾液在減壓下濃縮以給出呈棕色固體的粗產物(100 mg，99.0%)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 570.2。
然後按照與實例A2中的彼等類似的操作，由4-(3-胺基甲醯基-2-(3,5-二甲氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯合成實例A32。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.68 (s, 2H), 6.65 (br s, 1H), 6.56 (dd,J = 16.6, 10.6 Hz, 1H), 6.25 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 5.66 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 5.34 (br s, 2H), 4.85-4.65 (m, 1H), 4.20-3.97 (m, 4H), 3.82 (s, 6H), 3.60-3.33 (m, 5H), 3.14-2.95 (m, 1H), 2.67-2.30 (m, 3H), 2.19-2.00 (m, 2H), 1.97-1.75 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.53-1.20 (m, 4H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 524.2。
實例 A33 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-環丙基-3-乙氧基-5-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：4-溴-3,5-二羥基苯甲酸甲酯
向4-溴-3,5-二羥基苯甲酸(50.0 g，214.6 mmol)在甲醇(500 mL)中的溶液中添加SOCl2 (20 mL)，將反應混合物在60ºC攪拌約3 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物倒入甲醇(100 mL)和H2 O(100 mL)中，將溶液在室溫攪拌約1 h，將沉澱物過濾，收集並在真空中乾燥以提供呈白色固體的產物(55.0 g，99.0%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 246.9和248.9。
步驟2：4-溴-3-乙氧基-5-羥基苯甲酸甲酯
向4-溴-3,5-二羥基苯甲酸甲酯(10.0 g，40.5 mmol)在DMF(110 mL)中的溶液中添加K2 CO3 (11.2 g，81.0 mmol)和碘乙烷(3.55 mL，44.5 mmol)，將反應混合物在環境溫度攪拌約16 h。添加EA(300 mL)，將混合物用H2 O(100 mL × 2)和飽和的NaCl(100 mL)洗滌，濃縮並通過矽膠柱層析法(200-300目，溶離液：PE : EA = 10 : 1)純化以提供呈白色固體的產物(2.3 g，20.6%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 275.0和277.0。
步驟3：4-溴-3-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-溴-3-乙氧基-5-羥基苯甲酸甲酯(2.3 g，8.36 mmol)在DMF(40 mL)中的溶液中添加K2 CO3 (2.3 g，16.73 mmol)和碘甲烷(1.78 g，12.55 mmol)，將反應在環境溫度攪拌約60 h。添加EA(50 mL)，將混合物用H2 O(30 mL × 3)和飽和的NaCl(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以提供呈白色固體的產物(2.4 g，96.0%)。
步驟4：4-環丙基-3-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-溴-3-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2.3 g，7.96 mmol)在1,4-二噁烷(30 mL)和H2 O(10 mL)中的溶液中添加環丙基硼酸(2.15 g，23.88 mmol)、K2 CO3 (4.4 g，31.83 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (1.16 g，1.59 mmol)，將反應氣氛用N2 交換三次，溫熱至80ºC並攪拌約20 h。冷卻至環境溫度，將混合物通過矽藻土墊過濾，並將濾液在減壓下濃縮以去除1,4-二噁烷。將所得混合物用EA(30 mL × 2)萃取。將合併的有機相用H2 O(20 mL)洗滌，濃縮並通過矽膠柱層析法(100-200目，溶離液：PE : EA = 2 : 1)純化以提供呈白色固體的產物(1.8 g，90.5%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 251.1。
步驟5：4-環丙基-3-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸
向4-環丙基-3-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(1.8 g，7.20 mmol)在甲醇(20 mL)中的溶液中添加3N NaOH(10 mL)，將混合物在環境溫度攪拌約3 h。將混合物在減壓下濃縮以去除甲醇。將殘餘物用3 N HCl調節至pH值2-3。將沉澱物通過過濾收集並在真空中乾燥以給出呈白色固體的產物(1.0 g，58.6%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 237.1。
步驟6：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-環丙基-3-乙氧基-5-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
然後，按照與實例A2中的彼等類似的操作，在沒有Suzuki反應步驟的情況下，由4-環丙基-3-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸合成實例A33。將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.78 (dd,J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.06 (dd,J = 2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.63 (dd,J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 4.53-4.42 (m, 1H), 4.14-3.91 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.06-2.91 (m, 1H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.31-2.15 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.32 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 1.30-1.14 (m, 2H), 1.07-1.01 (m, 2H), 0.79-0.72 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 494.2。
實例 A34 ：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3-甲氧基-4,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：3-溴-5-甲氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯甲酸甲酯
將3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(13.0 g，50 mmol)、1,1,1-三氟-N-(4-甲氧基苯基)-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(22 g，60 mmol)和TEA(10.0 g，100 mmol)在DCM(200 mL)中的混合物溶液在室溫攪拌16 h。然後將混合物溶液濃縮，並且將殘餘物通過矽膠柱層析法(溶離液：EA : PE = 1 : 10-1 : 5)純化以給出呈白色固體的產物(18.7 g，95.5%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 392.9和394.9。
步驟2：3-甲氧基-4,5-二甲基苯甲酸甲酯
在氮氣氣氛下，將3-溴-5-甲氧基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯甲酸甲酯(3.93 g，10 mmol)、甲基硼酸(3.0 g，50 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (731 mg，1 mmol)和Cs2 CO3 (6.5 g，20 mmol)在1,4-二噁烷(100 mL)中的混合物溶液在90ºC攪拌16 h，然後將反應混合物濃縮並將殘餘物通過矽膠柱層析法(溶離液：EA : PE = 0-30%)純化以給出呈白色固體的產物(1.5 g，77.3%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 195.1。
步驟3：3-甲氧基-4,5-二甲基苯甲酸
將3-甲氧基-4,5-二甲基苯甲酸甲酯(2.7 g，13.9 mmol)和NaOH(3 N，10 mL)在乙醇(30 mL)中的混合物溶液在80ºC攪拌2 h。然後在真空中去除乙醇，將殘餘物通過2 N HCl酸化，用EA(20 mL × 3)萃取，將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出呈白色固體的產物(1.78 g，70.4%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 181.1。
步驟4：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3-甲氧基-4,5-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
然後，按照與實例A1中的彼等類似的操作，由3-甲氧基-4,5-二甲基苯甲酸合成實例A34。將Pd/C用於還原步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.91 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.56 (dd,J = 16.0, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 5.71 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.86-4.68 (m, 1H), 4.22-3.99 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.16-2.98 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 1H), 2.56-2.34 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 1H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.42-1.28 (m, 1H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 438.2。
實例 A35 ：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：4-(3-胺基甲醯基-2-(3-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
將4-(2-(4-溴-3-氯-5-甲氧基苯基)-3-胺基甲醯基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(568 mg，1.0 mmol，來自實例A23的中間物)、甲基硼酸(90 mg，1.5 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (73 mg，0.1 mmol)和K2 CO3 (276 mg，2.0 mmol)在二噁烷(10 mL)中的混合物溶液在N2 氣氛下在90ºC攪拌16 h。將反應冷卻至環境溫度並在減壓下濃縮以去除二噁烷，將殘餘物溶解於DCM(50 mL)中。將有機相用水(10 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出呈黃色固體的產物(470 mg，93.4%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 504.4。
步驟2：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
然後按照與實例A2中的彼等類似的操作，由4-(3-胺基甲醯基-2-(3-氯-5-甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯合成實例A35。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )) δ 7.15 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.57 (dd,J = 16.6, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 5.70 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.85-4.69 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 1H), 2.75-2.57 (m, 1H), 2.57-2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.24-2.00 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 1H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.42-1.28 (m, 1H)。 MS (ESI, m/e) [M+1]+ 458.1。
實例 A36 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3-氯-4-環丙基-5-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A35中的彼等類似的操作，由4-(2-(4-溴-3-氯-5-甲氧基苯基)-3-胺基甲醯基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(來自實例A23的中間物)和環丙基硼酸合成實例A36。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )) δ 7.11 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 6.86-6.71 (m, 1H), 6.07 (dd,J = 17.0, 2.2 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.15-3.85 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.33-3.24 (m, 2H), 3.06-2.91 (m, 1H), 2.68 -2.50 (m, 1H), 2.32-2.15 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.35-1.12 (m, 2H), 1.00-0.91 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 484.1。
實例 A37 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-環戊基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：4-(環戊-1-烯-1-基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯
將4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(1.0 g，3.64 mmol)、環戊-1-烯-1-基硼酸(1.24 g，10.92 mmol)、Pd(OAc)2 (408 mg，1.82 mmol)、t-Bu3 P(10%在己烷中，10 mL)和K3 PO4 (2.32 g，10.92 mmol)在二噁烷(50 mL)中的混合物在N2 下加熱至100ºC持續兩天。將混合物過濾，並且將濾液濃縮以獲得粗產物，將其通過矽膠柱層析法(溶離液：EA : PE = 1 : 10)純化以提供呈黃色固體的產物(240 mg，25.2%)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 263.2。
步驟2：4-環戊基-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯
將4-(環戊-1-烯-1-基)-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(240 mg，0.92 mmol)和Pd(OH)2 /C(50 mg，10% w/w)在MeOH(20 mL)和DCM(20 mL)中的混合物在H2 氣氛下在室溫攪拌16 h。將混合物過濾，並且將濾液濃縮以給出呈黃色固體的產物(180 mg，75%)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 265.2。
步驟3：4-環戊基-3,5-二甲氧基苯甲酸
將4-環戊基-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(500 mg，1.89 mmol)和LiOH·H2 O(398 mg，9.47 mmol)在THF(10 mL)和H2 O(10 mL)中的混合物加熱至回流持續4 h。將混合物冷卻至環境溫度並在減壓下濃縮，將殘餘物用濃HCl調節至pH值1-2並用EA(20 mL × 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出呈黃色固體的產物(350 mg，74.0%)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 251.2。
步驟4：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-環戊基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
然後，按照與實例A2中的彼等類似的操作，在沒有Suzuki反應步驟的情況下，由4-環戊基-3,5-二甲氧基苯甲酸合成實例A37。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 6.79 (dd,J = 16.6, 10.4 Hz, 1H), 6.73 (br s, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.06 (dd,J = 16.6, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 10.4 Hz, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.15-3.98 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.95-1.64 (m, 8H), 1.62-1.50 (m, 3H), 1.35-1.12 (m, 2H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 508.3。
實例 A38 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(1.0 g，3.64 mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(2.3 mL，18.2 mmol)和CuI(693 mg，3.64 mmol)在DMF(10 mL)中的混合物加熱至100ºC持續16 h。將混合物過濾，並且將濾液濃縮以給出粗產物，將其通過矽膠柱層析法(溶離液：EA : PE = 1 : 10)純化以提供呈灰白色固體的產物(820 mg，83.2%)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 265.0。
步驟2：3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸
將3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.5 g，5.68 mmol)和LiOH·H2 O(1.2 g，28.4 mmol)在THF(20 mL)和H2 O(20 mL)中的混合物溶液加熱至回流持續4 h。將混合物冷卻至環境溫度並在減壓下去除THF，將殘餘物用濃HCl調節至pH值1-2並用EA(20 mL × 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出呈黃色固體的產物(1.2 g，84.5%)。
步驟3：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
然後，按照與實例A2中的彼等類似的操作，在沒有Suzuki反應步驟的情況下，由3,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸合成實例A38。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 6.93 (s, 2H), 6.79 (dd,J = 16.7, 11.2 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.07 (dd,J = 16.7, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.35-1.20 (m, 2H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 508.2。
實例A39 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-環己基-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A37中的彼等類似的操作，由4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯和環己-1-烯-1-基硼酸合成實例A39。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 6.78 (dd,J = 15.8, 10.6 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.06 (dd,J = 15.8, 1.8 Hz, 1H), 5.63 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.25-3.12 (m, 2H), 3.05-2.92 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.34-2.15 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 3H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.38-1.13 (m, 5H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 522.2。
實例 A40 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(2,6-二甲氧基-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，在沒有Suzuki反應步驟的情況下，由2,6-二甲氧基-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-甲酸(在沒有Pd(OH)2 /C還原步驟的情況下從4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯和環己-1-烯-1-基硼酸製備的中間物)合成實例A40。將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 6.79 (dd,J = 16.6, 10.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.06 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 5.63 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 5.45-5.40 (m, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.15-3.92 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 1H), 2.15-1.97 (m, 4H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.35- 1.15 (m, 3H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 520.2。
實例 A41 ： (E )-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-苯乙烯基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯和(E)-4,4,5,5-四甲基-2-苯乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷合成實例A41。將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.58-7.48 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.83 (s, 2H) 6.82-6.72 (m, 2H), 6.07 (dd,J = 16.4, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.54-4.44 (m, 1H), 4.17-4.01 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.07-2.93 (m, 1H), 2.69-2.52 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.37-1.18 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 542.2。
實例 A42 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-苯乙基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：4-(3-胺基甲醯基-2-(3,5-二甲氧基-4-苯乙基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
向(E)-4-(3-胺基甲醯基-2-(3,5-二甲氧基-4-苯乙烯基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(來自實例41的中間物，130 mg，0.22 mmol)在乙醇(15 mL)中的溶液中添加Pd/C(50 mg)，將反應混合物用H2 交換三次，溫熱至65ºC，攪拌約4 h。進行過濾，將濾液在真空中濃縮以提供呈無色油狀物的產物(100 mg，76.7%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 590.3。
步驟2：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-苯乙基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
然後按照與實例A2中的彼等類似的操作，由4-(3-胺基甲醯基-2-(3,5-二甲氧基-4-苯乙基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯合成實例A42。1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.30-7.24 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 3H), 6.84-6.72 (m, 2H), 6.70 (m, 2H), 6.07 (dd,J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.54-4.43 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.07-2.93 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.32-2.17 (m, 1H), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.36-1.13 (m, 2 H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 544.2。
實例 A43 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-(1-苯基乙烯基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯和4,4,5,5-四甲基-2-(1-苯基乙烯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷合成實例A43。將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.31-7.19 (m, 5 H), 6.83 (s, 2H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.76 (br s, 1H), 6.07 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.64 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.56-4.43 (m, 1 H), 4.18-4.01 (m, 2 H), 3.65 (s, 6 H), 3.33-3.25 (m, 2 H), 3.08-2.92 (m, 1 H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.36-2.19 (m, 1H), 2.12-1.86 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.38-1.16 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 542.2。
實例 A44 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-(1-苯基乙基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照 與實例A42中的彼等類似的操作，由4-(3-胺基甲醯基-2-(3,5-二甲氧基-4-(1-苯基乙烯基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯合成實例A44。1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.26-7.18 (m, 4H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.83-6.69 (m, 4H), 6.06 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 5.63 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.76 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 4.54-4.41 (m, 1 H), 4.15-3.97 (m, 2 H), 3.70 (s, 6H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.05-2.91 (m, 1 H), 2.63-2.52 (m, 1 H), 2.33-2.16 (m, 1 H), 2.10-1.84 (m, 2 H), 1.62 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 1.60-1.50 (m, 5H), 1.35-1.13 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 544.2。
實例 A45 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-環丙基-3-異丙氧基-5-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：4-溴-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-溴-3,5-二羥基苯甲酸(11.6 g，50.0 mmol)在DMF(150 mL)中的溶液中添加CH3 I(14.2 g，100.0 mmol)和K2 CO3 (20.7 g，150.0 mmol)，將反應在環境溫度攪拌約60 h。將反應通過水(500 mL)驟冷，將混合物用EA(200 mL)萃取。將有機層用水(100 mL × 2)洗滌，濃縮並通過矽膠柱層析法(100-200目，溶離液：PE : EA = 5 : 1)純化以給出呈白色固體的產物(1.7 g，13.1%)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 260.9和262.9。
步驟2：4-溴-3-異丙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-溴-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(800 mg，3.07 mmol)在DMF(20 mL)中的溶液中添加2-氯丙烷(585 mg，6.15 mmol)、K2 CO3 (2.13 g，15.38 mmol)和KI(100 mg，0.60 mmol)，將混合物加熱至70ºC，攪拌約16 h。將反應冷卻至環境溫度並用EA(80 mL)和H2 O(50 mL)分配。將有機層用水(30 mL × 2)和鹽水(20 mL)洗滌，濃縮以給出呈淺黃色油狀物的粗產物(800 mg，86.1%)。
步驟3：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-環丙基-3-異丙氧基-5-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
然後，按照與實例A33中的彼等類似的操作，由4-溴-3-異丙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯合成實例A45。1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 6.79 (dd,J = 16.4, 10.6 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.07 (dd,J = 16.4, 2.2 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 4.59-4.43 (m, 2H), 4.15-3.98 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.05-2.91 (m, 1 H), 2.63-2.53 (m, 1 H), 2.30-2.16 (m, 1 H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.34-1.15 (m, 8H), 1.06-1.00 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 508.3。
實例 A46 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-(1-羥基乙基)-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，由4-(2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-氰基吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷合成作為副產物(羥基基團從腈基團的水解步驟引入)的實例A46。將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 6.79 (dd,J = 16.4, 10.6, Hz, 1H) ), 6.74 (br s, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.06 (dd,J = 16.4, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.53-4.42 (m, 1 H), 4.32 (dd,J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.15-3.98 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.06-2.91 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.31-2.15 (m, 1H), 2.10-1.84 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.41 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.35-1.14 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M-17]+ 466.2。
實例 A47 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-溴-3-氯-5-乙氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：3-乙氧基-4-硝基苯甲酸甲酯
向3-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯(19.7 g，100 mmol)和碳酸鉀(41.4 g，300 mmol)在DMF(500 mL)中的溶液中添加碘乙烷(15.5 g，100 mmol)。將混合物在室溫攪拌16 h。去除溶劑，將H2 O(100 mL)添加到殘餘物中。將固體通過過濾收集並蒸發以給出灰色固體(19.0 g，84.4%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 226.1。
步驟2：4-胺基-3-乙氧基苯甲酸甲酯
向3-乙氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(10.0 g，44.4 mmol)在MeOH(100 mL)中的溶液中添加Pd/C(3.0 g)。在氫氣的保護下，將混合物在室溫攪拌16 h。通過過濾去除固體，並將濾液蒸發以給出呈無色油狀物的產物(8.0 g，93.2%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 196.1。
步驟3：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-溴-3-氯-5-乙氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
然後，按照與實例A23中的彼等類似的操作，由4-胺基-3-乙氧基苯甲酸甲酯合成實例A47。1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.30 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.85-6.73 (m, 1H), 6.07 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.57-4.37 (m, 1H), 4.14 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.06-2.90 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.63-1.50 (m, 1H), 1.38 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 1.32-1.14 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 536.1。
實例 A48 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3-氯-4-環丙基-5-乙氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：4-(2-(3-氯-4-環丙基-5-乙氧基苯基)-3-氰基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯
向4-(2-(4-溴-3-氯-5-乙氧基苯基)-3-氰基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，0.53 mmol，來自實例A47的中間物)、環丙基硼酸(55 mg，63.6 mmol)和K3 PO4 (374 mg，1.76 mmol)在1,4-二噁烷(100 mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (30 mg，0.04 mmol)。將混合物在90ºC攪拌16 h。將反應用EA(100 ml)和H2 O(100 ml)驟冷，將有機相用飽和的NH4 Cl(50 mL)和飽和的NaCl(100 ml)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並蒸發以給出呈黑色固體的粗產物(200 mg，72.2%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 526.2。
步驟2：7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3-氯-4-環丙基-5-乙氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
然後按照與實例A2中的彼等類似的操作，由4-(2-(3-氯-4-環丙基-5-乙氧基苯基)-3-氰基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯合成實例A48，將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (CDCl3 ) δ 7.14 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.63-6.52 (m, 1H), 6.26 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 5.68 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 5.63-5.43 (br s, 1H), 4.86-4.66 (m, 1H), 4.20-3.99 (m, 3H), 3.61-3.36 (m, 2H), 3.13-2.95 (m, 1H), 2.72-2.44 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.17-1.96 (m, 4H), 1.51-1.38 (m, 3H), 1.38-1.16 (m, 4H), 1.04-0.90 (m, 4H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 498.2。
實例 A49 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3-氯-5-乙氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A48中的彼等類似的操作，由4-(2-(4-溴-3-氯-5-乙氧基苯基)-3-氰基-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯和甲基硼酸合成實例A49。1 H NMR (CDCl3 )δ 7.14 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.66-6.53 (m, 2H), 6.27 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 5.68 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 4.86-4.66 (m, 1H), 4.20-3.95 (m, 3H), 3.64-3.36 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.72-2.44 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 2H),1.87-1.73 (m,1 H) 1.7-1.58 (m, 1H), 1.44(d,J = 6.8 Hz, 3H) 1.38-1.16 (m, 4H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 472.2。
實例 A50 ： 2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-7-(1-丙炔醯基六氫吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
在0ºC向丙炔酸(175 mg，2.5 mmol)在DCM(30 mL)中的溶液中逐滴添加草醯二氯(1.0 mL)，將溶液在0ºC攪拌2 h。去除溶劑並將殘餘物溶解於DCM(2.0 mL)中，將溶液添加到2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-7-(六氫吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(200 mg，0.5 mmol，來自實例A1的中間物)和TEA(150 mg，1.5 mmol)在DCM(30 mL)中的混合物中，將反應在室溫攪拌3 h。將有機相用飽和的NaHCO3 (100 mL)和飽和的NaCl(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，將殘餘物通過pre-TLC(DCM : MeOH = 50 : 1)純化以提供產物(5 mg，2.3%)。1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 6.71 (s, 2H), 4.52-4.46 (m,1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.17-4.01 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.31-2.16 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 1H), 1.40-1.18 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 452.2。
實例 A51 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-乙烯基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(250 mg，0.48 mmol，來自實例6的中間物)在二噁烷(5 mL)和1 M K2 CO3 (2.5 mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(149 mg，0.96 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (37 mg，0.05 mmol)，將反應氣氛用N2 交換三次，溫熱至90ºC並攪拌約17 h。冷卻至環境溫度，將混合物濃縮並通過矽膠柱層析法(100-200目，溶離液：DCM : MeOH = 30 : 1)純化以給出粗產物(100 mg)，將其通過pre-HPLC進一步純化以提供產物(50 mg，22.3%)。1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 6.89 (dd,J = 18.0, 12.0 Hz, 1H), 6.84-6.66 (m, 4H), 6.12-6.07 (m, 2H), 5.64 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 5.39 (dd,J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 4.55-4.40 (m, 1H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.33-2.16 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 1H), 1.37-1.14 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 466.2。
實例 A52 ： 7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-環丙基-3,5-雙(甲氧基-d3)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，由4-溴-3,5-二羥基苯甲酸甲酯和CD3 I合成實例A52。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 6.78 (dd,J = 16.8, 10.8 Hz, 1H), 6.73 (br s, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.06 (dd,J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.54-4.40 (m, 1H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 3H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.10-1.81 (m, 3H), 1.77-1.10 (m, 3H), 1.02-0.90 (m, 2H), 0.82-0.68 (m, 2H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 486.2。
實例A52a 和A52b ：(S或R)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-環丙基-3,5-雙(甲氧基-d3)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺和(R或S)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-環丙基-3,5-雙(甲氧基-d3)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
通過手性製備型HPLC分離兩種鏡像異構物A52a (較快的異構物)和A52b (較慢的異構物)。手性分離條件如下所示。在約4.2 min的保留時間溶離出較快的鏡像異構物。在約5.5 min的保留時間溶離出較慢的鏡像異構物。
將A52a 指定為(S)-組態並且將A52b 指定為(R)-組態：。
實例 B1 ：7-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(3,5-二氯-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，在沒有Suzuki反應步驟的情況下，由5-胺基-3-(3,5-二氯-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(來自實例A7的中間物)和3-(3-(二甲基胺基)丙烯醯基)吖丁啶-1-甲酸第三丁酯(參考：WO2014173289A1)合成實例B1。將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.56 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.39-6.24 (m, 1H), 6.14-6.03 (m, 1H), 5.68-5.58 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.34-3.80 (m, 3H), 3.33-3.20 (m, 1H), 3.08-2.88 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 1H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 434.1。
實例 B2 ：7-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例B1中的彼等類似的操作，由5-胺基-3-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(來自實例A2的中間物)合成實例B2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 6.84 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.36-6.27 (m, 1H), 6.10-6.05 (m, 1H), 5.67-5.60 (m, 1H), 4.45-3.95 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.84-1.67 (m, 1H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 490.1和492.1。
實例 B3 ： 7-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例B1中的彼等類似的操作，由5-胺基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(來自實例A1的中間物)合成實例B3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.76 (br s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.37-6.26 (m, 1H), 6.11-6.03 (m, 1H), 5.68-5.59 (m, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 0.5H), 4.20-4.14 (m, 0.5H), 4.12-4.06 (m, 0.5H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 0.5H), 3.78 (s, 6H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.83-1.69 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 426.2。
實例 C1 ：7-丙烯醯基-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡唑並[1,5-a]吡咯並[3,4-e]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A1中的彼等類似的操作，由5-胺基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(來自實例A1的中間物)和第三丁基-3-((二甲基胺基)亞甲基)-4-側氧基吡唑啶-1-甲酸酯(參考：WO2014173289)合成實例C1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.87-6.79 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.63-6.52 (m, 1H), 6.20-6.05 (m, 1H), 5.72-5.60 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 4.25-4.05 (m, 1H), 4.02-3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.17-3.06 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 1H), 2.03 (s, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 411.9。
實例 C2 ：7-丙烯醯基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5,5a,6,7,8,8a-六氫-4H-吡唑並[1,5-a]吡咯並[3,4-e]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2和C1中的彼等類似的操作，由3,4,5-三甲氧基苯甲酸合成實例C2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.78 (s, 2H), 6.56 (dd,J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.15-6.06 (m, 1H), 5.70-5.61 (m, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 4.22-4.06 (m, 1H), 4.00-3.75 (m, 7H), 3.69 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 3.03-2.90 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 427.8。
實例 D1 ： 7-丙烯醯基-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,5a,6,7,8,9,9a-八氫吡唑並[1,5-a]吡啶並[3,4-e]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，在沒有Suzuki反應步驟的情況下，由5-胺基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(來自實例A1的中間物)和第三丁基-3-((二甲基胺基)亞甲基)-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸酯(參考：WO2014173289)合成實例D1。將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 6.94-6.77 (m, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.20-6.06 (m, 1H), 5.75-5.64 (m, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.76-3.63 (m, 3H), 3.35-3.26 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.40-2.39 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.03 (s, 3H),2.00-1.94 (m,1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 426.2。
實例 D2 ： 7-丙烯醯基-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氫吡唑並[1,5-a]吡啶並[4,3-d]嘧啶-3-甲醯胺
實例D2是當製備實例D1時的副產物。1 H NMR (DMSO-d 6 )δ 6.88 (dd,J = 16.5, 10.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.55 (br s, 1H), 6.13 (dd,J = 16.5, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 4.73-4.53 (m, 1H), 4.33-4.11 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.70-3.59 (m, 1.5H), 3.31-3.18 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 0.5H), 2.99-2.84 (m, 0.5H), 2.77-2.63 (m, 0.5H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.92-1.73 (m, 1H), 1.49-1.27 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 426.2。
實例 E1 ：7-(丙烯醯胺基甲基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：2-(2-側氧基丙基)異吲哚啉-1,3-二酮
向1,3-二側氧基異吲哚啉-2-鉀(125.0 g，678.1 mmol)在DMF(500 mL)中的溶液中添加1-氯丙烷-2-酮(57 g，594.0 mmol)，將反應混合物在環境溫度攪拌約60 h。將反應混合物倒入冰水(1.0 L)中，將所得混合物攪拌約1 h。將沉澱物通過過濾收集並在真空中乾燥以提供呈白色固體的產物(101.2 g，81.3%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 203.9。
步驟2：2-(4-(二甲基胺基)-2-側氧基丁-3-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮
將2-(2-側氧基丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(101.0 g，500.0 mmol)在1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(400 mL)中的溶液在70ºC加熱約16 h。冷卻至環境溫度，添加PE(200 mL)，將混合物在環境溫度攪拌1 h。通過過濾收集沉澱物。將固體放入500 ml圓底燒瓶中，添加HOAc(120 mL)，將混合物在環境溫度攪拌40 min並過濾，將濾液濃縮以去除HOAc。將殘餘物從EA(150 mL)中重結晶以給出呈黃色固體的產物(18 g，14.0%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 258.9。
步驟3：2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-7-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
向2-(4-(二甲基胺基)-2-側氧基丁-3-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.0 g，4.0 mmol)在甲苯(30 mL)中的溶液中添加5-胺基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(1.0 g，4.0 mmol，來自實例A1的中間物)和HOAc(2.0 mL)，將反應混合物在95ºC攪拌約16 h。將反應混合物冷卻至環境溫度並在減壓下濃縮。將殘餘物從EA(25 mL)中重結晶以提供呈棕色固體的產物(1.15 g，65.5%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 454.1。
步驟4：7-(胺基甲基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
向2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-7-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(1.1 g，2.43 mmol)在DCM(20 mL)和甲醇(10 mL)中的溶液中按份添加NaBH4 (460 mg，12.13 mmol)，將反應在環境溫度攪拌1 h。將EtOH(30 mL)和水合肼(20 mL)添加到上述溶液中，然後在90ºC加熱約16 h。冷卻至環境溫度，將混合物濃縮以去除有機溶劑，然後添加EtOH(20 mL)和水合肼(10 mL)，將所得混合物在105ºC加熱約6 h。冷卻至環境溫度，濃縮以去除EtOH，將所得混合物用EA(50 mL × 2)萃取。將合併的有機相濃縮並通過矽膠柱層析法(100-200目，溶離液：DCM : MeOH = 20 : 1)純化以提供呈白色固體的產物(300 g，37.8%)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 327.3。
步驟5：N-((3-氰基-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)甲基)丙烯醯胺
向7-(胺基甲基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(150 mg，0.46 mmol)在DCM(10 mL)中的溶液中添加TEA(230 mg，2.30 mmol)和丙烯醯氯(83 mg，0.92 mmol)，將混合物在環境溫度攪拌約20 min。將混合物用DCM(20 mL)稀釋，用H2 O(10 mL × 2)和飽和的NaCl(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出呈黃色固體的粗產物(150 mg，85.8%)。
步驟5：7-(丙烯醯胺基甲基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將N-((3-氰基-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基)甲基)丙烯醯胺(150 mg，0.39 mmol)溶解於MsOH(5.0 mL)中，將溶液在80ºC攪拌約2.5 h。冷卻至約0ºC，用3 N NaOH將混合物的pH調節至約14，將所得混合物用DCM(20 mL × 3)萃取。將合併的有機相用飽和的NaCl(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以給出粗產物(180 mg)，將其通過pre-TLC(DCM : MeOH = 25 : 1)純化以給出產物(70 mg，44.5%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.28 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.12 (d,J = 17.0 Hz, 1H), 5.63 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.45-3.37 (m 1H), 3.36-3.26 (m, 2H), 2.08-1.90 (m, 2H), 2.03 (s, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 400.2。
實例 F1 ： 7-(7-丙烯醯基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，在沒有Suzuki反應步驟的情況下，由5-胺基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(來自實例A1的中間物)和2-(3-(二甲基胺基)丙烯醯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(參考：WO2014173289)合成實例F1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 6.83-6.72 (m, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.04 (dd,J = 16.8, 2.3 Hz, 1H), 5.62 (dd,J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.00-1.76 (m, 5H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 494.3。
實例 G1 ：7-(3-丙烯醯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，在沒有Suzuki反應步驟的情況下，由5-胺基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(來自實例A1的中間物)和8-(3-(二甲基胺基)丙烯醯基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁酯(參考：WO2014173289)合成實例G1。將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 6.84-6.73 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.06 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 5.63 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.32-4.16 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.77-2.56 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.02-1.95 (m 2H), 1.93-1.69 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 508.2。
實例 H1 ： 7-(2-丙烯醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
按照與實例A2中的彼等類似的操作，在沒有Suzuki反應步驟的情況下，由5-胺基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(來自實例A1的中間物)和6-(3-(二甲基胺基)丙烯醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(參考：WO2014173289)合成實例H1。將NaBH4 用於還原步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 6.71 (s 1H), 6.70 (s 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.32-6.18 (m, 1H), 6.10-6.00 (m, 1H), 5.68-5.58 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 0.5H), 4.08-4.00 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 0.5H), 3.78 (s, 6H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H)。MS (ESI, m/e) [M+1]+ 466.2。
表I中列出了WO2014173289A1中的一些化合物。
Btk 激酶酶促測定
在基於時間分辨熒光共振能量轉移(TR-FRET)方法的測定中，測試本文公開的化合物對Btk激酶(aa2-659，Carna Biosciences)的抑制。在如下反應混合物中在384孔低容量黑色板中進行測定，該反應混合物含有Btk激酶、30 μM ATP、0.4 μM肽受質和在含有50 mM Tris pH 7.4、10 mM MgCl2 、2 mM MnCl2 、0.1 mM EDTA、1 mM DTT、0.005% Tween-20、20 nM SEB和0.01% BSA的緩衝液中的系列稀釋化合物。將激酶與化合物在室溫孵育60分鐘，並通過添加ATP和肽受質引發反應。在室溫反應60分鐘之後，根據製造商的說明書(CisBio Bioassays)添加等體積的終止/檢測溶液。終止/檢測溶液含有在如下緩衝液中的Eu3+ 穴狀化合物綴合的小鼠單純系抗體(PT66)抗磷酸酪胺酸和XL665綴合的鏈黴親和素，該緩衝液含有50 mM HEPES pH 7.0、800 mM KF、20 mM EDTA和0.1% BSA。將板密封並在室溫孵育1小時，並在PHERAstar FS讀板器(BMG Labtech)上記錄TR-FRET信號(在337 nm波長處的激勵的情況下在665 nm處的熒光發射與在620 nm處的發射的比率)。肽受質的磷酸化導致抗磷酸酪胺酸抗體與生物素化的肽受質結合，這將熒光供體(Eu3+ 穴狀化合物)置於受體(鏈黴親和素-XL665)的附近，從而導致從供體熒光團(在620 nm處)到受體熒光團(在665 nm處)的高度的熒光共振能量轉移。對Btk激酶活性的抑制導致TR-FRET信號的減少。每種化合物的IC50 來源於通過Graphpad Prism軟體將資料擬合到四參數邏輯方程。
生化激酶選擇性
Tec的IC50 確定：除了以下修改外，Tec測定的方案與Btk測定類似：1) 在激酶反應中使用280 μM ATP和0.083 ug/ml 聚-GT受質；2) 反應緩衝液不含有SEB。
EGFR的IC50 確定：除了以下修改外，EGFR測定的方案與Btk測定類似：1) 在激酶反應中使用20 μM ATP、0.72 μM TK受質-生物素(一種酪胺酸激酶的通用受質)和系列稀釋化合物(最終濃度為4.76% DMSO)；2) 反應緩衝液含有50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl2 、1 mM EGTA、0.01% Brij-35、2.5 mM DTT和0.1% BSA；3) 終止/檢測溶液緩衝液含有25 mM HEPES pH 7.38、400 mM KF、50 mM EDTA、0.01% Triton-X100和0.1% BSA。
Btk pY223 細胞測定
Btk pY223細胞測定是旨在確定Tyr223處的磷酸化Btk的內源水準的基於HTRF的測定。Tyr223的自磷酸化是Btk的完全激活所必需的。使用Ramos細胞(CRL-1596，ATCC)與Btk pY223測定套組(63ADKPEG，Cisbio)進行測定。
簡言之，將Ramos細胞在含有0.5% FBS的RPMI1640中血清饑餓隔夜。然後，在CO2 培養箱中將細胞與各種濃度的感興趣的化合物一起孵育3小時。孵育之後，將細胞用1 mM過釩酸鹽(PV)或Na3 VO4 (OV)刺激20 min。然後，將細胞收集並在室溫用1x裂解緩衝液裂解10 min(套組中提供4x裂解緩衝液)。通過將抗Btk-d2和抗pBtk-K稀釋在檢測緩衝液(套組中提供)中來製備1x抗體混合物。將18 μl的細胞裂解物轉移至預加載有2 μl/孔的1x抗體混合物的OptiPlate-384測定板(6005620，Perkin Elmer)中。在輕輕混合和短暫旋轉之後，將板密封並在室溫避光保持18小時。在兼容的HTRF讀數器(PHERAstar FS，BMG)上在兩個不同波長(665 nm和620 nm)量測熒光發射。基於對665 nm和620 nm處的信號強度之間的比率的抑制來計算化合物的效力。使用GraphPad Prism軟體使用S形劑量-反應函數計算IC50值。
化合物對 Rec-1 血癌系中腫瘤細胞增生的影響
在此研究中使用MCL細胞株(Rec-1)。細胞從原始購買的第30代內貯藏的冷凍原料中恢復。在37ºC在5% CO2 的潮濕氣氛中，將細胞維持在補充有10%胎牛血清/FBS(Thermo Scientific)；100單位/ml青黴素(Gibco)和0.1 mg/ml鏈黴素(Gibco)的RPMI-1640中。
使用CellTiter-Glo發光細胞活力測定法(Promega)來確定Rec-1細胞中化合物的生長抑制活性。優化96孔板的每孔接種的細胞數，以確保在6天處理期間對數生長。用10點稀釋系列將細胞一式三份地處理。在對化合物暴露6天后，取出100 μl細胞培養基，並向細胞培養物中添加30 ul的CellTiter-Glo試劑。將混合物在定軌搖床上搖動2分鐘以確保細胞裂解，隨後在室溫孵育10分鐘以允許發光信號的發展和穩定，該發光信號對應於ATP的量並因此對應於代謝活性細胞的量。使用PHERAstar FS讀數器(BMG)量測發光信號。用GraphPad Prism軟體確定細胞活力的平均IC50 值。
細胞 Btk 佔據測定
細胞Btk佔據測定是基於ELISA的測定，其旨在確定抑制劑對內源Btk的佔據。被佔據的Btk蛋白失去其激酶活性，並且該佔據阻止其他抑制劑與激酶位點結合。使用Z-138細胞(CRL-3001，ATCC)進行測定。檢測探針是內部開發的。
簡言之，用遞增濃度的每種化合物處理Z-138細胞(1x106 個細胞/孔)3小時，洗滌，裂解，並加載到用檢測探針預固定的ELISA板上。孵育隔夜之後，將板用PBST洗滌3次。通過Btk抗體(611116，BD)檢測探針綴合的Btk蛋白，隨後通過二級抗體(w4021，Promega)檢測。基於對OD450 nm和OD550 nm處的信號強度之間的比率的抑制來計算化合物的效力。使用GraphPad Prism軟體使用S形劑量-反應函數計算IC50值。
測試如本文公開的代表性化合物並發現其抑制激酶Btk、Btk在Tyr-223處的自磷酸化、Rec-1細胞株中的增生，並且細胞Btk佔據測定的IC50 值在亞納摩爾至10微摩爾的範圍內。
表 II 代表性化合物的測定資料 ND-沒有資料
表III 在小鼠中在生物化學測定、細胞測定、藥力學評價和在大鼠中在藥代動力學評價中測試了本發明的實例和在WO2014173289A1中披露的化合物。將結果顯示於表II、IV和圖1A至2B中。表II出人意料地證明此等化合物對Btk具有高親和力並且對Tec和EGFR兩者具有相對較低的親和力(＞ 100倍選擇性)，例如化合物A1a、A2a、A5、A6a、A8、A11、A18、A20、A22、A33、A34、A36、A46和C1，已發現其中大多數在分子中具有三取代的苯基環和六氫吡啶環(特別是N-取代的丙烯醯基六氫吡啶環)的特定組合。
相比之下，在WO2014173289A1中披露的化合物167# 或167*以及169# 或169*也帶有三取代的苯基環(其中取代基R1 是甲氧基)與右側的另一個苯基環的組合。此等化合物確實表現出對Btk的高的或可比的抑制活性，並且相對於Tec對Btk表現出良好的選擇性。然而，相比於EGFR它們對Btk顯示出不佳的選擇性，較低的細胞效力、藥力學特性和口服生物利用度。WO2014173289A1中的具有在頂部苯基環和右側的六氫吡啶環上的二取代基的組合的化合物174對Btk顯示出低親和力並且對Tec幾乎沒有顯示出選擇性。
從WO2014173289A1中的化合物167和169開始，諸位發明人還製備了兩種類似物A14和A15，其在分子中具有三取代苯基環和六氫吡啶環的不同組合。然而，如本說明書的表II中所示，兩種化合物對Btk都顯示出不佳的親和力。
體內小鼠 PD 測定
將ICR小鼠隨機分配到不同的組，每組4只小鼠。如所示用不同劑量水準的化合物處理小鼠，並在投予後4小時使用二氧化碳實施安樂死。通過口服灌胃(p.o.)投予處理。對於外周血單核細胞(PBMC)和脾臟製備，從安樂死的小鼠收集小鼠脾臟並將其在蛋白質裂解緩衝液中濕磨。用蛋白質裂解緩衝液裂解小鼠血液。將樣品在4ºC離心15分鐘。將上清液轉移到新管中，並使用BCA蛋白質分析確定蛋白質濃度。用中性抗生物素蛋白包被96孔板並與生物素化的探針一起孵育。添加細胞裂解物或重組人Btk蛋白樣品，並將板在4ºC孵育隔夜。將板用PBST洗滌並用封閉緩衝液封閉1小時。添加一級抗Btk兔多純系抗體並孵育2小時，並且添加二級抗兔-HRP抗體並孵育1小時。按照標準ELISA方案使用TMB作為受質，使用酶標儀讀取OD450 nm。基於標準曲線計算PBMC或脾臟裂解物中未被佔據的Btk蛋白的量，並表示為媒劑處理的動物的量的百分比。
結果
通過與化合物176相比的Btk佔據測定評估化合物A1a、A2a、A6a、167*和169*的PD活性，該測定基於藥物暴露之後與Btk蛋白共價鍵合的直接定量而設計。如圖1A和1B中所示，A1a和A2a在PBMC和脾臟兩者中都比176更有效。A6a顯示出與176相似的活性。然而，在PBMC和脾臟兩者中當與176相比，167*和169*的效力低2-3倍(圖2A和2B)。
大鼠藥代動力學研究
具有頸靜脈導管的8周齡雄性Sprague Dawley大鼠購自SKILLS Model Animal Research Technology Co., Ltd(北京，中國)。涉及動物的所有程序均根據BeiGene的機構動物護理和使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)進行。將化合物溶解於32% DMA、36%乙醇和32%丙二醇中用於靜脈內(IV)注射，並懸浮於0.5%(w/v)甲基纖維素(MC)溶液中用於口服灌胃(PO)。在處理前將大鼠禁食隔夜直至投予後4小時，並將其分成兩組，每組中3只動物。第一組經由尾靜脈以1 mg•kg-1 單次IV注射化合物進行投予。在投予前、投予後5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、8 h和24 h經由頸靜脈導管將血液樣品(約0.15 mL)收集到EDTA凝血管中。第二組分別以5 mg·kg-1 單次PO投予進行投予。在投予前、投予後15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、8 h和24 h收集血液樣品。將所有全血通過以3000 g離心10 min處理獲得血漿。將血漿樣品收集並保持在-30ºC以下。通過LC-MS/MS方法確定化合物在血漿中的濃度
結果
在如表IV中所示的大鼠PK研究中，與化合物167*相比，A1a、A2a和A11b表現出較低的血漿清除率值、較高的Cmax、AUC和口服生物利用度。
表IV 大鼠PK結果
無。
圖1A顯示了化合物A1a、A2a和A6a與化合物176相比在PBMC中的體內PD結果。 圖1B顯示了化合物A1a、A2a和A6a與化合物176相比在脾臟中的體內PD結果。 圖2A顯示了化合物169*和167*與化合物176相比在PBMC中的體內PD結果。 圖2B顯示了化合物169*和167*與化合物176相比在脾臟中的體內PD結果。 圖3顯示了用於確定(S)-組態的化合物A1a的單晶。

Claims (25)

  1. 一種式(I)的化合物：(I) 或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其中： L是鍵、CH2 、NR12 、O或S； R1 是鹵素、雜烷基、烷基、烯基、環烷基、芳基、飽和的或不飽和的雜環基、雜芳基、炔基、-CN、-NR13 R14 、-OR13 、-COR13 、-CO2 R13 、-CONR13 R14 、-C(=NR13 )NR14 R15 、-NR13 COR14 、-NR13 CONR14 R15 、-NR13 CO2 R14 、-SO2 R13 、-NR13 SO2 NR14 R15 或-NR13 SO2 R14 ，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、芳基和飽和的或不飽和的雜環基視情況被至少一個取代基R16 取代； n是2、3或4的整數； 每個R2 獨立地是鹵素、烷基、-S-烷基、-CN、-NR13 R14 、-OR13 、-COR13 、-CO2 R13 、-CONR13 R14 、-C(=NR13 )NR14 R15 、-NR13 COR14 、-NR13 CONR14 R15 、-NR13 CO2 R14 、-SO2 R13 、-NR13 SO2 NR14 R15 或-NR13 SO2 R14 ； R4a 和R4b 各自獨立地是氫、鹵素、雜烷基、烷基、烯基、環烷基、飽和的或不飽和的雜環基、雜芳基、炔基、-CN、-NR13 R14 、-OR13 、-COR13 、-CO2 R13 、-CONR13 R14 、-C(=NR13 )NR14 R15 、-NR13 COR14 、-NR13 CONR14 R15 、-NR13 CO2 R14 、-SO2 R13 、-NR13 SO2 NR14 R15 或-NR13 SO2 R14 ，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、芳基和飽和的或不飽和的雜環基視情況被至少一個取代基R16 取代； R5a 和R5b 各自獨立地是氫、鹵素、雜烷基、烷基、烯基、環烷基、芳基、飽和的或不飽和的雜環基、雜芳基、炔基、-CN、-NR13 R14 、-OR13 、-COR13 、-CO2 R13 、-CONR13 R14 、-C(=NR13 )NR14 R15 、-NR13 COR14 、-NR13 CONR14 R15 、-NR13 CO2 R14 、-SO2 R13 、-NR13 SO2 NR14 R15 或-NR13 SO2 R14 ，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、芳基和飽和的或不飽和的雜環基視情況被至少一個取代基R16 取代； R6a 和R6b 各自獨立地是氫、鹵素、雜烷基、烷基、烯基、環烷基、芳基、飽和的或不飽和的雜環基、雜芳基、炔基、-CN、-NR13 R14 、-OR13 、-COR13 、-CO2 R13 、-CONR13 R14 、-C(=NR13 )NR14 R15 、-NR13 COR14 、-NR13 CONR14 R15 、-NR13 CO2 R14 、-SO2 R13 、-NR13 SO2 NR14 R15 或-NR13 SO2 R14 ，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基、芳基和飽和的或不飽和的雜環基視情況被至少一個取代基R16 取代；或者 其中(R4a 和R5a )或(R4a 和R5b )或(R4b 和R5a )或(R4b 和R5b )或(R5a 和R6a )或(R5a 和R6b )或(R5b 和R6a )或(R5b 和R6b )與它們所附接的原子一起可以形成稠環，該稠環選自視情況被至少一個取代基R16 取代的環烷基、飽和的或不飽和的雜環、芳基和雜芳基環； R12 是H或烷基； R13 、R14 和R15 各自獨立地是H、雜烷基、烷基、烯基、炔基、環烷基、飽和的或不飽和的雜環基、芳基或雜芳基；其中(R13 和R14 )和/或(R14 和R15 )與它們所附接的一個或多個原子一起，各自可以形成環，該環選自視情況被至少一個取代基R16 取代的環烷基、飽和的或不飽和的雜環、芳基和雜芳基環； R16 是鹵素、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的烯基、經取代的或未經取代的炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜芳基、經取代的或未經取代的雜環基、側氧基、-CN、-ORa 、-NRa Rb 、-CORa 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(=NRa )NRb Rc 、-NRa CORb 、-NRa CONRa Rb 、-NRa CO2 Rb 、-SO2 Ra 、-SO2 芳基、-NRa SO2 NRb Rc 或-NRa SO2 Rb ，其中Ra 、Rb 和Rc 獨立地是氫、鹵素、經取代的或未經取代的烷基、經取代的或未經取代的烯基、經取代的或未經取代的炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜芳基、經取代的或未經取代的雜環基，其中(Ra 和Rb )和/或(Ra 和Rb )與它們所附接的原子一起可以形成環，該環選自環烷基、飽和的或不飽和的雜環、芳基和雜芳基環。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中L是鍵。
  3. 如申請專利範圍第1項至第2項中任一項所述的化合物，其中R1 是鹵素、烷基、烯基、環烷基、芳基、飽和的雜環基、雜芳基或-OR13 ，其中該烷基、烯基、環烷基和雜芳基視情況被至少一個取代基R16 取代；較佳地R1 是烷基或環烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物，其中n是2。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的化合物，其中R2 之一處於苯基環的3位，且另一個R2 處於苯基環的5位，其中R2 是視情況部分或完全氘代的。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的化合物，其中R2 在其每次出現時是鹵素、烷基或-O-烷基，其中該烷基基團或部分是視情況部分或完全氘代的。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述的化合物，其中R4a 、R5a 、R5b 、R6a 和R6b 是氫；並且R4b 是烷基或飽和的雜環基，其中該烷基和飽和的雜環基視情況被至少一個取代基R16 取代。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的化合物，其中R4a 、R5a 、R5b 、R6a 和R6b 是氫；並且R4b 是含有氮原子的飽和的雜環基，該氮原子視情況被丙烯醯基或丙炔醯基取代。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的化合物，，其中在R4b 的定義中的該飽和的雜環基的氮原子被丙烯醯基取代。
  10. 如申請專利範圍第8項或第9項中任一項所述的化合物，其中在R4b 的定義中的該飽和的雜環基是選自以下的單環的環：吖丁啶、吡咯、六氫吡啶、氮雜環庚烷(azapane)和氮雜環辛烷(azocane)環；或者選自以下的螺或橋接雙環的環：氮雜雙環辛烷基、氮雜螺壬烷基和氮雜螺庚烷基。
  11. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述的化合物，其中(R4a 和R5a )或(R4a 和R5b )或(R4b 和R5a )或(R4b 和R5b )或(R5a 和R6a )或(R5a 和R6b )或(R5b 和R6a )或(R5b 和R6b )與它們所附接的原子一起形成稠環，該稠環選自視情況被至少一個取代基R16 取代的環烷基、飽和的或不飽和的雜環、芳基和雜芳基環。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的化合物，其中(R4a 和R5a )或(R4a 和R5b )或(R4b 和R5a )或(R4b 和R5b )或(R5a 和R6a )或(R5a 和R6b )或(R5b 和R6a )或(R5b 和R6b )與它們所附接的原子一起形成視情況被至少一個取代基R16 取代的稠合的飽和的雜環。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的化合物，其中該稠合的飽和的雜環是在該稠環的氮原子上視情況被取代基R16 取代的吖丁啶、吡咯、六氫吡啶、氮雜環庚烷和氮雜環辛烷環，其中該取代基R16 是丙烯醯基或丙炔醯基。
  14. 一種式(II)的化合物：(II) 或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其中： Rx 是鹵素、烷基或-O-烷基，其中該烷基基團或部分是視情況部分或完全氘代的； Ry 是鹵素、視情況被至少選自羥基或鹵素的取代基取代的烷基或環烷基；並且 Rz 是鹵素、烷基或-O-烷基，其中該烷基基團或部分是視情況部分或完全氘代的。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的化合物，其中 Rx 是甲氧基、乙氧基、甲基、乙基或氯，其中該甲氧基、乙氧基、甲基、乙基是視情況部分或完全氘代的； Ry 是2-羥基乙基、三氟甲基、異丙基、環丙基、甲基、氯、溴或碘；並且 Rz 是甲氧基、甲基或氯，其中該甲氧基或甲基是視情況部分或完全氘代的。
  16. 如申請專利範圍第14項所述的化合物，其中 Rx 是甲氧基、乙氧基、甲基、氯、CD3 、-CD2 CD3 、OCD3 或-O-CD2 CD3 ； 　Ry 是2-羥基乙基、CF3 、異丙基、環丙基、甲基、氯、溴或碘；並且 Rz 是乙氧基、甲氧基、甲基、乙基、氯或CD3 、-CD2 CD3 、OCD3 或-O-CD2 CD3 。
  17. 如申請專利範圍第14項所述的化合物，其中 Rx 是甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、氯或OCD3 ； Ry 是2-羥基乙基、CF3 、異丙基、環丙基、甲基、氯、溴或碘； Rz 是甲氧基、甲基、氯或OCD3 。
  18. 如申請專利範圍第14項所述的化合物，其中 Rx 是甲氧基或OCD3 ，Ry 是環丙基或甲基；並且Rz 是甲氧基或OCD3 。
  19. 如申請專利範圍第14項所述的化合物，其中該化合物處於下式的(S)-組態。
  20. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其選自：實例編號A1、A1a、A1b、A2、A2a、A2b、A3、A4、A5、A6、A6a、A6b、A7、A8、A9、A10、A11、A11a、A11b、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、A22、A23、A24、A25、A26、A27、A28、A29、A30、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A37、A38、A39、A40、A41、A42、A43、A44、A45、A46、A47、A48、A49、A50、A51、A52、A52a、A52b、B1、B2、B3、C1、C2、D1、D2、E1、F1、G1、H1、、、、、、、、、、、、、、、、 、、、、、、和。
  21. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第20項中任一項所述的化合物和醫藥上可接受的賦形劑或載劑。
  22. 一種通過向個體投予如申請專利範圍第1項至第20項中任一項所述的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽來治療該個體的與不期望的Btk活性相關的疾病的方法。
  23. 一種通過向個體投予如申請專利範圍第1項至第20項中任一項所述的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽來治療該個體的選自過敏性疾病、自身免疫性疾病、發炎疾病、癌症或其兩種或更多種的組合的疾病的方法。
  24. 一種通過向個體投予如申請專利範圍第1項至第20項中任一項所述的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽來治療該個體的選自B細胞惡性腫瘤的B細胞增生性疾病的方法。
  25. 如同申請專利範圍第24項所述的方法，其中該B細胞增生性疾病是B細胞惡性腫瘤，選自淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、毛細胞白血病(HCL)、伯基特樣白血病(BL)或其兩種或更多種的組合。
TW107128133A 2017-08-12 2018-08-13 具有改進的雙重選擇性的btk抑制劑 TW201920179A (zh)

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WO (1) WO2019034009A1 (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104884458B (zh) 2013-04-25 2017-04-12 百济神州有限公司 作为蛋白质激酶抑制剂的稠合杂环化合物
CN112552401B (zh) 2013-09-13 2023-08-25 广州百济神州生物制药有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
US10544225B2 (en) 2014-07-03 2020-01-28 Beigene, Ltd. Anti-PD-L1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
WO2018007885A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Beigene, Ltd. COMBINATION OF A PD-l ANTAGONIST AND A RAF INHIBITOR FOR TREATING CANCER
CN116478166A (zh) 2016-08-16 2023-07-25 百济神州(苏州)生物科技有限公司 一种化合物的晶型、其制备和用途
WO2018033135A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Beigene, Ltd. Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF
AU2018290532A1 (en) 2017-06-26 2019-11-21 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
KR20210142154A (ko) 2019-03-21 2021-11-24 옹쎄오 암 치료를 위한 키나제 억제제와 조합된 dbait 분자
JP2023501238A (ja) * 2019-10-30 2023-01-18 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド Ｂｔｋ阻害剤としての縮合ピリダジンまたはピリミジン
CA3159348A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
KR20220110260A (ko) * 2019-12-04 2022-08-05 허난 즈웨이 바이오메디슨 씨오., 엘티디. 브루톤 티로신 키나제 억제제인 이미다졸 카복사마이드 유도체
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792533A (fr) 1971-12-09 1973-06-08 Int Chem & Nuclear Corp Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation
JP2778921B2 (ja) 1994-11-18 1998-07-23 三共株式会社 イミダゾピラゾール誘導体
ES2222919T3 (es) 1999-08-27 2005-02-16 Abbott Laboratories Compuestos sulfonilfenilpirazoles utiles como inhibidores de cox-2.
CN1390219A (zh) 1999-09-17 2003-01-08 艾博特股份有限两合公司 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
US20020094989A1 (en) 2000-10-11 2002-07-18 Hale Jeffrey J. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
AU3113902A (en) 2000-12-21 2002-07-01 Bristol Myers Squibb Co Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
DE60207390T2 (de) 2001-03-09 2006-07-20 Pfizer Products Inc., Groton Entzündungshemmende benzimidazolverbindungen
JPWO2003004497A1 (ja) 2001-07-05 2004-10-28 住友製薬株式会社 新規複素環化合物
EP1572113B1 (en) 2002-08-26 2017-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Calcium receptor modulating compound and use thereof
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US7371750B2 (en) 2003-07-29 2008-05-13 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
MX2007005643A (es) 2004-11-10 2008-03-13 Cgi Pharmaceuticals Inc Ciertas imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilaminas, metodo para su elaboracion y metodo de uso de las mismas.
MX2007007330A (es) 2004-12-16 2007-10-04 Vertex Pharma Piridonas de utilidad como inhibidores de quinasas .
ES2543607T3 (es) 2005-03-10 2015-08-20 Gilead Connecticut, Inc. Ciertas amidas sustituidas, método de obtención, y método de su uso
EP1919906B1 (en) 2005-08-29 2011-10-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3, 5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases
ATE548363T1 (de) 2005-08-29 2012-03-15 Vertex Pharma 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die sich als inhibitoren der tec-familie von nicht-rezeptor- tyrosinkinasen eignen
WO2007026720A1 (ja) * 2005-08-31 2007-03-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環ピラゾール誘導体
AU2006285599A1 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Astellas Pharma Inc. Pyridazinone derivatives used for the treatment of pain
US7625880B2 (en) 2006-01-13 2009-12-01 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of tyrosine kinases and uses thereof
AU2007254179B2 (en) 2006-05-18 2013-03-21 Pharmacyclics Llc Intracellular kinase inhibitors
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
JP2010502751A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法
PE20081370A1 (es) 2006-09-11 2008-11-28 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
PE20080839A1 (es) 2006-09-11 2008-08-23 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
AR063946A1 (es) 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
SI2526771T1 (sl) 2006-09-22 2017-06-30 Pharmacyclics Llc Inhibitorji Bruton tirozin kinaze
BRPI0717805A2 (pt) 2006-10-06 2013-10-29 Irm Llc Inibidores de proteína quinase e métodos de uso dos mesmos
WO2008054827A2 (en) 2006-11-03 2008-05-08 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
US8188272B2 (en) 2007-03-21 2012-05-29 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
EP2214486A4 (en) 2007-10-19 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND ITS USES
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
ES2499017T3 (es) 2007-10-23 2014-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos inhibidores de quinasa
WO2009077334A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives
MX2010008197A (es) 2008-02-05 2010-08-23 Hoffmann La Roche Nuevas piridinonas y piridazinonas.
AU2009244291B2 (en) 2008-05-06 2014-02-13 Genentech, Inc. Substituted amides, method of making, and use as Btk inhibitors
KR101892989B1 (ko) 2008-06-27 2018-08-30 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
MX2010013478A (es) 2008-07-02 2010-12-20 Hoffmann La Roche Nuevas fenilpirazinonas como inhibidores de cinasa.
CN102066370B (zh) 2008-07-15 2014-05-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯基-咪唑并吡啶类和哒嗪类
CA2730930C (en) 2008-07-16 2015-01-13 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
KR101358532B1 (ko) 2008-07-18 2014-02-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 페닐이미다조피라진
EP2323665B1 (en) 2008-07-24 2013-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
NZ621143A (en) 2008-09-05 2016-08-26 Celgene Avilomics Res Inc Algorithm for designing irreversible inhibitors
PE20110828A1 (es) 2008-10-31 2011-11-22 Genentech Inc Compuestos de pirazolopirimidina como inhibidores de jak
US20120028981A1 (en) 2008-11-05 2012-02-02 Principia Biopharma Inc. Kinase Knockdown Via Electrophilically Enhanced Inhibitors
EP2365970B1 (en) 2008-11-12 2018-03-21 Gilead Connecticut, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors
US8426428B2 (en) 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
WO2010068810A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
WO2010068806A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as btk inhibitors in the treatment of allergic, autoimmune and inflammatory disorders as well as cancer
WO2010068788A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic amides as btk inhibitors
CA2747670A1 (en) 2008-12-19 2010-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
JP5908728B2 (ja) 2009-01-06 2016-04-26 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド ピリミド−ジアゼピノンキナーゼ骨格化合物及び疾患を治療する方法
US8299077B2 (en) 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
SG175287A1 (en) 2009-04-24 2011-11-28 Hoffmann La Roche Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JP5656976B2 (ja) 2009-04-29 2015-01-21 ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロロトリアジン化合物
US8586751B2 (en) 2009-06-12 2013-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
EP2789615B1 (en) 2009-08-11 2017-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof
EP3461824B1 (en) 2009-09-04 2021-08-25 Biogen MA Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2011029043A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Heteroaryl btk inhibitors
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AR085683A1 (es) 2010-05-07 2013-10-23 Gilead Connecticut Inc Compuestos de piridona y aza-piridona y metodos de uso
PT2578585T (pt) 2010-05-31 2016-09-23 Ono Pharmaceutical Co Derivado de purinona como inibidor da quinase btk
CA3154024C (en) 2010-06-03 2024-02-27 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of relapsed or refractory follicular lymphoma
WO2011159857A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
US8957065B2 (en) 2010-06-23 2015-02-17 Hanmi Science Co., Ltd Fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
US20120053189A1 (en) 2010-06-28 2012-03-01 Pharmacyclics, Inc. Btk inhibitors for the treatment of immune mediated conditions
JP6068340B2 (ja) 2010-08-10 2017-01-25 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド Ｂｔｋ阻害剤のベシル酸塩
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
CN106220614B (zh) 2010-09-01 2019-07-16 吉利德康涅狄格有限公司 吡啶酮/吡嗪酮、其制备方法及使用方法
KR20180031823A (ko) 2010-09-01 2018-03-28 질레드 코네티컷 인코포레이티드 피리다지논, 그의 제조 방법 및 사용 방법
JP6147727B2 (ja) 2011-04-01 2017-06-14 ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション チロシン受容体キナーゼｂｔｋ阻害剤としての置換ｎ−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド類似体
CA2760174A1 (en) 2011-12-01 2013-06-01 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors and uses thereof
EP2699577A1 (en) 2011-04-20 2014-02-26 Glaxo Group Limited Tetrahydropyrazolo [1,5 -a]pyrimidine as anti -tuberculosis compounds
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP2710005B1 (en) 2011-05-17 2016-10-05 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP5859640B2 (ja) 2011-05-17 2016-02-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤
US20140107151A1 (en) 2011-05-17 2014-04-17 Principia Biophama Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU2012267491B2 (en) 2011-06-10 2017-07-06 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with BTK inhibitory activity
EP2729466B1 (en) 2011-07-08 2015-08-19 Novartis AG Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
CN104884458B (zh) * 2013-04-25 2017-04-12 百济神州有限公司 作为蛋白质激酶抑制剂的稠合杂环化合物
CN112552401B (zh) 2013-09-13 2023-08-25 广州百济神州生物制药有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
BR112016009200A8 (pt) 2013-10-25 2020-03-24 Pharmacyclics Llc uso de um inibidor de btk e um inibidor imune do ponto de verificação
TW201607930A (zh) 2014-07-18 2016-03-01 百濟神州有限公司 作為ｔ７９０ｍ／ｗｔ－ｅｇｆｒ的選擇性和不可逆的激酶抑制劑的５－氨基－４－氨甲醯基－吡唑化合物及其用途
LT3179992T (lt) 2014-08-11 2022-06-27 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitoriaus, pd-1 inhibitoriaus ir (arba) pd-l1 inhibitoriaus terapiniai deriniai
WO2016025720A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of ibrutinib
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
EA036269B1 (ru) 2014-12-18 2020-10-21 Принсипиа Биофарма Инк. Лечение пузырчатки
HRP20230305T1 (hr) 2014-12-24 2023-05-26 Principia Biopharma Inc. Pripravci za ileo-jejunalnu dostavu lijeka
WO2017046746A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a gitr binding molecule, a 4-1bb agonist, or an ox40 agonist
WO2017059224A2 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
CN116478166A (zh) 2016-08-16 2023-07-25 百济神州(苏州)生物科技有限公司 一种化合物的晶型、其制备和用途
WO2018033135A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Beigene, Ltd. Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF
BR112019021822A2 (pt) 2017-04-20 2020-05-26 Adc Therapeutics Sa Terapia de combinação
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN110997677A (zh) 2020-04-10
US11377449B2 (en) 2022-07-05
WO2019034009A1 (en) 2019-02-21
US20220298163A1 (en) 2022-09-22
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