TW201839014A - 抗－ilt4抗體及抗原結合片段 - Google Patents

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Abstract

本發明提供結合於ILT4 (免疫球蛋白樣轉錄本4)及其組合(例如與抗-PD1抗體)之抗體及其抗原結合片段。本發明亦提供其用於(例如)治療或預防個體之癌症之使用方法及製造此類抗體及片段之方法。

Description

抗－ILT4抗體及抗原結合片段
本發明係關於結合於免疫球蛋白樣轉錄體4 (ILT4)之抗體及其抗原結合片段，以及製造及使用此類抗體及抗原結合片段(例如)以治療諸如癌症之疾病的方法。
腫瘤細胞逃離固有及後天性免疫反應所使用之常見策略與人類白細胞抗原(HLA)-G之異常表現相關(Curigliano等人， Clin Cancer Res. 2013及Gonzalez等人， Crit Rev Clin Lab Sci. 2012)。HLA-G可經由受體結合及/或經由胞啃作用(trogocytosis)及趨化性減弱而直接抑制免疫細胞功能(Morandi等人，Cytokine Growth Factor Review. 2014及Lin等人，Mol Med. 2015)。其在多個腫瘤類型(包括例如結腸直腸癌、胰臟癌、子宮內膜癌、肺癌、乳癌、卵巢癌及胃癌)中之高表現與重病階段、腫瘤侵襲性、轉移性潛能及不利預後相關(Lin等人，Mol Med. 2015.及Loumange等人，Int J Cancer. 2014)。轉殖基因小鼠模型中之HLA-G功能之抗體介導之阻斷已經展示為抑制腫瘤發展及阻斷骨髓衍生之抑制細胞(MDSC)的擴展(Loumange等人，Int J Cancer. 2014., Lin等人，Hum Immunol. 2013.，及Agaugue等人，Blood. 2011)。HLA-G與ILT4結合可直接抑制單核球、樹突狀細胞及嗜鹼性球之功能，由此減弱固有免疫抗腫瘤反應。由ILT4引起的HLA-G與單核球之間的相互作用抑制人類單核球衍生之抗原呈遞細胞(APC)之成熟，導致經由Stat3活化減少MHC II級抗原及共刺激分子之表現(Colonna等人，J Immunol. 1998；Allan等人，J Exp Med. 1999及Liang等人Proc Natl Sci USA. 2008)。使用人類單核球衍生之樹突狀細胞(DC)及ILT4-轉殖基因小鼠，HLA-G經展示為利用骨髓DC之阻滯成熟/活化而誘導耐受性APC之發展，且藉由HLA-G誘導耐受性DC係經由破壞MHCII級呈遞路徑(Ristich等人，Eur J Immunol. 2005)。 對於不對T細胞療法起反應但可得益於組織締合-巨噬細胞/MDSC-介導之腫瘤耐受性(例如骨髓「豐富」腫瘤)的患者而言，存在未得到滿足的醫學需求。ILT4阻斷將滿足此需求且將藉由緩解對腫瘤微環境中之耐受性骨髓細胞的遏制而與當前T細胞靶向之抗體(例如抗-PD1、抗-TIGIT)相區別。
本發明提供結合於人類ILT4之抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段與選自由以下所組成群中的人類ILT4抗原決定基中之一或多個胺基酸殘基結合：LYREKKSASW (SEQ ID NO:59)、TRIRPEL (SEQ ID NO:60)、GQF (SEQ ID NO:61)及HTGRYGCQ (SEQ ID NO:62)。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段保護抗原決定基免受氘與氘源(諸如D2 O)交換的影響。在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段與抗原決定基LYREKKSASW (SEQ ID NO:59)中之一或多個胺基酸殘基結合。在另一實施例中，抗體或其抗原結合片段與抗原決定基TRIRPEL (SEQ ID NO:60)中之一或多個胺基酸殘基結合。在又一實施例中，抗體或其抗原結合片段與抗原決定基NGQF (SEQ ID NO:61)中之一或多個胺基酸殘基結合。在再一實施例中，抗體或其抗原結合片段與抗原決定基HTGRYGCQ (SEQ ID NO:62)中之一或多個胺基酸殘基結合。在另一實施例，抗體或其抗原結合片段與選自由以下所組成群中的兩個、三個或四個ILT4抗原決定基中之一或多個胺基酸殘基結合：LYREKKSASW (SEQ ID NO:59)、TRIRPEL (SEQ ID NO:60)、NGQF (SEQ ID NO:61)及HTGRYGCQ (SEQ ID NO:62)。在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段與抗原決定基LYREKKSASW (SEQ ID NO:59)中之一或多個胺基酸殘基結合，並保護抗原決定基免受氘與氘源(諸如D2 O)交換的影響。在另一個實施例中，抗體或其抗原結合片段與抗原決定基TRIRPEL (SEQ ID NO:60)中之一或多個胺基酸殘基結合，並保護抗原決定基免受氘與氘源(諸如D2 O)交換的影響。在又一實施例中，抗體或其抗原結合片段與抗原決定基NGQF (SEQ ID NO:61)中之一或多個胺基酸殘基結合，並保護抗原決定基免受氘與氘源(諸如D2 O)交換的影響。在再一實施例中，抗體或其抗原結合片段與抗原決定基HTGRYGCQ (SEQ ID NO:62)中之一或多個胺基酸殘基結合，並保護抗原決定基免受氘與氘源(諸如D2 O)交換的影響。在再一實施例中，抗體或其抗原結合片段與選自由LYREKKSASW (SEQ ID NO:59)、TRIRPEL (SEQ ID NO:60)、NGQF (SEQ ID NO:61)及HTGRYGCQ (SEQ ID NO:62)組成之群的兩個、三個或四個ILT4抗原決定基中之一或多個胺基酸殘基結合，並保護抗原決定基免受氘與氘源(諸如D2 O)交換的影響。 本發明亦提供與本文中所揭示之任何抗體或其抗原結合片段結合於人類ILT4之相同抗原決定基的抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段與包含分別闡述於以下之重鏈及輕鏈胺基酸序列之抗體或其抗原結合片段結合於人類ILT4之相同抗原決定基：SEQ ID NO: 1及3；2及4；2及5；2及6；2及7；2及3；8及11；9及11；10及11；12及13；14及15；79及3；80及4；80及5；80及6；80及7；80及3；82及11；83及11；84及11；85及13；及86及15。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段與包含分別闡述於以下之重鏈可變結構域及輕鏈可變結構域胺基酸序列之抗體或其抗原結合片段結合於人類ILT4之相同抗原決定基：SEQ ID NO:63及70；57及71；57及72；57及73；57及58；57及70；64及74；65及74；66及74；67及75；68及76。 本發明進一步提供與本文中所揭示之抗體或其抗原結合片段競爭結合於人類ILT4之抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段與包含分別闡述於以下之重鏈及輕鏈胺基酸序列之抗體或片段競爭結合於人類ILT4：SEQ ID NO:1及3；2及4；2及5；2及6；2及7；2及3；8及11；9及11；10及11；12及13；14及15；79及3；80及4；80及5；80及6；80及7；80及3；82及11；83及11；84及11；85及13；及86及15。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段與包含分別闡述於以下之重鏈可變結構域及輕鏈可變結構域胺基酸序列之抗體或片段競爭結合於人類ILT4：SEQ ID NO:63及70；57及71；57及72；57及73；57及58；57及70；64及74；65及74；66及74；67及75；68及76。 另外，本發明提供結合人類ILT4之抗體或其抗原結合片段，其包含：(a)包含闡述於SEQ ID NO: 3-7、11、13、15或45中之胺基酸序列之免疫球蛋白鏈之輕鏈可變(VL )結構域的互補決定區-L1 (CDR-L1)、互補決定區-L2 (CDR-L2)及互補決定區-L3 (CDR-L3)；及/或(b)包含闡述於SEQ ID NO: 1、2、8-10、12、14、44或79-86中之胺基酸序列之免疫球蛋白鏈之重鏈可變(VH )結構域的互補決定區-H1 (CDR-H1)、互補決定區-H2 (CDR-H2)及互補決定區-H3 (CDR-H3)。 在本發明之實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(1) VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHXGSTNYNPSLKS，其中X為S或A (SEQ ID NO: 17)；及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GX1 X2 NRPS；其中X1 為S或A且X2 為N、Q、E或D (SEQ ID NO: 20)；及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)；(2) VH 結構域，其包含：CDR-H1: SYAIS (SEQ ID NO: 22)；CDR-H2: GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO: 23)；及CDR-H3: YFX1 X2 SGWYKGGAFDI；其中X1 為D或S且X2 為S或A (SEQ ID NO: 24)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TLRSGINVDTYRIH (SEQ ID NO: 25)；CDR-L2: YKSDSDKHQGS (SEQ ID NO: 26)；及CDR-L3: AIWYSSTWV (SEQ ID NO: 27)；(3) VH 結構域，其包含：CDR-H1: SYAMH (SEQ ID NO: 28)；CDR-H2: VISYDGSNKYYADSVKG (SEQ ID NO: 29)；及CDR-H3: VGEWIQLWSPFDY (SEQ ID NO: 30)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 31)；CDR-L2: AASSLQS (SEQ ID NO: 32)；及CDR-L3: QQYNSYPPT (SEQ ID NO: 33)；及/或(4) VH 結構域，其包含：CDR-H1: ELSMH (SEQ ID NO: 34)；CDR-H2: GFDPEDGETIYAQKFQG (SEQ ID NO: 35)；及CDR-H3: AGPLYTIFGVVIIPDNWFDP (SEQ ID NO: 36)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 37)；CDR-L2: GNSNRPS (SEQ ID NO: 38)；及CDR-L3: QSYDSSLSGSGVV (SEQ ID NO: 39)。 在一個實施例中，抗體或抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GNSNRPS(SEQ ID NO: 49)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在另一個實施例中，抗體或抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GQSNRPS(SEQ ID NO: 50)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在又一實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GESNRPS(SEQ ID NO: 51)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在再一實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GDSNRPS(SEQ ID NO: 52)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GNANRPS(SEQ ID NO: 53)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在另一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GQANRPS(SEQ ID NO: 54)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在又一實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GEANRPS(SEQ ID NO: 55)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在再一實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GDANRPS(SEQ ID NO: 56)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GNSNRPS(SEQ ID NO: 49)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在另一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GQSNRPS(SEQ ID NO: 50)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在又一實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GESNRPS(SEQ ID NO: 51)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在再一實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GDSNRPS(SEQ ID NO: 52)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GNANRPS(SEQ ID NO: 53)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在另一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GQANRPS(SEQ ID NO: 54)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在又一實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GEANRPS(SEQ ID NO: 55)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在再一實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GDANRPS(SEQ ID NO: 56)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：輕鏈免疫球蛋白、重鏈免疫球蛋白或輕鏈及重鏈免疫球蛋白兩者，其中該輕鏈免疫球蛋白具有與SEQ ID NO: 3、4、5、6、7、11、13、15或45中所闡述之胺基酸序列的至少90%胺基酸序列一致性，及/或該重鏈免疫球蛋白具有與SEQ ID NO: 1、2、8、9、10、12、14、44、79、80、81、82、83、84、85或86中所闡述之胺基酸序列的至少90%胺基酸序列一致性。 在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：輕鏈免疫球蛋白、重鏈免疫球蛋白或輕鏈及重鏈免疫球蛋白兩者，其中該輕鏈免疫球蛋白包含輕鏈可變結構域，其具有與SEQ ID NO:70、71、72、73、58、74、75、76或77中所闡述之胺基酸序列的至少90%胺基酸序列一致性，及/或該重鏈免疫球蛋白包含重鏈可變結構域，其具有與SEQ ID NO:63、57、64、65、66、67、68或69中所闡述之胺基酸序列的至少90%胺基酸序列一致性。 在另其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：輕鏈免疫球蛋白、重鏈免疫球蛋白或輕鏈及重鏈免疫球蛋白兩者，其中該輕鏈免疫球蛋白包含SEQ ID NO: 3、4、5、6、7、11、13、15或45中所闡述之胺基酸序列；及/或該重鏈免疫球蛋白包含SEQ ID NO: 1、2、8、9、10、12、14、44、79、80、81、82、83、84、85或86中所闡述之胺基酸序列。 在其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含輕鏈免疫球蛋白、重鏈免疫球蛋白或輕鏈及重鏈免疫球蛋白兩者，其中輕鏈可變結構域包含SEQ ID NO: 70、71、72、73、58、74、75、76或77中所闡述之胺基酸序列；及/或重鏈可變結構域包含SEQ ID NO: 63、57、64、65、66、67、68或69所闡述之胺基酸序列。 本發明進一步提供一種抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈免疫球蛋白及輕鏈免疫球蛋白之以下集合中之任一者：(1)包含SEQ ID NO:1中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:3中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(2)包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:4中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(3)包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:5中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(4)包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:6中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(5)包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(6)包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:3中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(7)包含SEQ ID NO:8中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:11中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(8)包含SEQ ID NO:9中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:11中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(9)包含SEQ ID NO:10中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:11中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(10)包含SEQ ID NO:12中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:13中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(11)包含SEQ ID NO:14中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:15中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(12)包含SEQ ID NO:79中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:3中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(13)包含SEQ ID NO:80中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:4中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(14)包含SEQ ID NO:80中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:5中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(15)包含SEQ ID NO:80中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:6中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(16)包含SEQ ID NO:80中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(17)包含SEQ ID NO:80中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:3中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(18)包含SEQ ID NO:82中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:11中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(19)包含SEQ ID NO:83中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:11中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(20)包含SEQ ID NO:84中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:11中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(21)包含SEQ ID NO:85中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:13中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；或(22)包含SEQ ID NO:86中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:15中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白。 另外，本發明提供一種抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變結構域及輕鏈可變結構域之以下集合中之任一者：(1)包含SEQ ID NO:63中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:70中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(2)包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:71中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(3)包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:72中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(4)包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:73中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(5)包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:58中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(6)包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:70中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(7)包含SEQ ID NO:64中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:74中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(8)包含SEQ ID NO:65中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:74中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(9)包含SEQ ID NO:66中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:74中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(10)包含SEQ ID NO:67中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:75中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；或(11)包含SEQ ID NO:68中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:76中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域。 在一個較佳實施例中，抗體或其抗原結合片段包含VH 結構域，其包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列；及VL 結構域，其包含SEQ ID NO:58中所闡述之胺基酸序列。 在另一較佳實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列。 在另一較佳實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:80中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列。 在一個實施例中，抗體由兩個重鏈及兩個輕鏈構成，其中各輕鏈包含SEQ ID NO:58中所闡述之胺基酸序列且各重鏈包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列。 在另一個實施例中，抗體由兩個重鏈及兩個輕鏈構成，其中各輕鏈包含SEQ ID NO:58中所闡述之胺基酸序列且各重鏈包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列，其中輕鏈進一步包含SEQ ID NO:90中所闡述之胺基酸序列。 在又另一實施例中，抗體由兩個重鏈及兩個輕鏈構成，其中各輕鏈包含SEQ ID NO:58中所闡述之胺基酸序列且各重鏈包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列，其中重鏈進一步包含SEQ ID NO:89中所闡述之胺基酸序列。 在再另一實施例中，抗體由兩個重鏈及兩個輕鏈構成，其中各輕鏈包含SEQ ID NO:58中所闡述之胺基酸序列且各重鏈包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列，其中輕鏈進一步包含SEQ ID NO:90中所闡述之胺基酸序列，且重鏈進一步包含SEQ ID NO:89中所闡述之胺基酸序列。 在一個實施例中，抗體由兩個重鏈及兩個輕鏈構成，其中各輕鏈包含SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列且各重鏈包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列。 在另一個實施例中，抗體由兩個重鏈及兩個輕鏈構成，其中各輕鏈由SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列構成且各重鏈由SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列構成。 在本發明之實施例中，抗體或其抗原結合片段係例如用經工程改造之酵母N-鍵聯聚糖或中國倉鼠卵巢(CHO)細胞N-鍵聯聚糖而糖基化。在本發明之實施例中，抗體或其抗原結合片段為抗體。 本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含本文中所揭示之抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，組合物進一步包含治療劑(例如帕博利珠單抗(pembrolizumab))。在一些實施例中，組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑。在其他實施例中，組合物進一步包含治療劑(例如帕博利珠單抗)及藥學上可接受之載劑。 在一個實施例中，醫藥組合物包含：(i)由兩個重鏈及兩個輕鏈構成之抗體，其中各輕鏈由SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列構成且各重鏈由SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列構成；及(ii)帕博利珠單抗。 本發明進一步提供多肽(例如分離多肽)，其包括本文中所揭示之任何抗體或其抗原結合片段之免疫球蛋白輕鏈及/或免疫球蛋白重鏈或其可變結構域。舉例而言，在本發明之實施例中，多肽包含選自由以下所構成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO: 1-39、44、45、47-58、63-77及79-86。本發明亦提供對本文中所揭示之任何多肽進行編碼之任何聚核苷酸(例如DNA或RNA)。在另一態樣中，提供一種包含本文中所揭示之聚核苷酸之載體。本發明亦提供包含本文中所揭示之聚核苷酸或載體之宿主細胞(例如CHO細胞)。 本發明提供一種用於例如在有需要的個體(例如人類個體)之體內阻斷ILT4 (例如)在活體外或活體內與HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F結合的方法，其包含向該個體投與有效量的本文中所揭示之抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，用於阻斷ILT4與HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F結合的方法進一步包含對個體執行治療程序(例如，抗癌放射療法或外科腫瘤切除術)。在一些實施例中，用於阻斷ILT4與HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F結合的方法進一步包含向個體投與治療劑(例如帕博利珠單抗)。在其他實施例中，用於阻斷ILT4與HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F結合的方法進一步包含執行治療程序(例如抗癌放射療法或外科腫瘤切除術)及向個體投與治療劑(例如帕博利珠單抗)。 本發明亦提供一種治療個體(例如人類個體)之癌症之方法，其包含向個體投與有效量之本文中所揭示之抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，治療癌症之方法進一步包含對個體執行治療程序(例如抗癌放射療法或外科腫瘤切除術)。在一些實施例中，治療癌症之方法進一步包含向個體投與治療劑(例如帕博利珠單抗)。在其他實施例中，治療癌症之方法進一步包含執行治療程序(例如抗癌放射療法或外科腫瘤切除術)及向個體投與治療劑(例如帕博利珠單抗)。 本發明亦提供一種產生本發明之抗體或其抗原結合片段或其免疫球蛋白鏈(例如其VH 及/或VL )之方法，其包含：培養包含聚核苷酸之宿主細胞(例如CHO細胞) (例如，其中聚核苷酸處於載體中及/或整合至宿主細胞之一或多個染色體中)，該聚核苷酸對抗體或其抗原結合片段或其免疫球蛋白鏈進行編碼以表現抗體或其抗原結合片段或其免疫球蛋白鏈。 亦提供一種產生本發明之抗體或其抗原結合片段或其免疫球蛋白鏈(例如其VH 及/或VL )之方法，其包含：表現對抗體或其抗原結合片段或其免疫球蛋白鏈進行編碼之聚核苷酸。 結合人類ILT4或其免疫球蛋白鏈(其為該方法之產物)之抗體或其抗原結合片段亦為本發明之一部分。一種用於偵測ILT4肽或其片段在樣本中之存在的方法亦形成本發明之一部分。該方法包含使樣本與本發明之抗體或抗原結合片段接觸及偵測錯合物在抗體或抗原結合片段與ILT4肽或其片段之間的存在，其中錯合物之偵測指示ILT4肽或其片段之存在。在本發明之實施例中，在活體外(例如在生物樣本(例如個體之手術部分或血液樣本)中)執行該方法。在另一個實施例中，在活體內(例如在個體體內)執行該方法。在又一實施例中，個體為人類。
為使本發明可較容易理解，在下文中特定地定義某些技術及科學術語。除非在本文件中其他地方特定地定義，否則本文所用之所有其他技術及科學術語均具有本發明所屬領域之一般技術者通常所理解之含義。 除非上下文另外清楚地規定，否則如本文(包括隨附申請專利範圍)所用，諸如「一(a/an)」及「該(the)」之詞語之單數形式包括其對應複數個參考物。 「親和力」係指分子(例如抗體)之單一結合位點與其結合搭配物(例如抗原)之間的非共價相互作用之總和的強度。除非另有說明，否則如本文所用，「結合親和力」係指反映結合對(例如抗體與抗原)成員之間1:1相互作用之固有結合親和力。分子X對其搭配物Y之親和力一般可由解離常數(KD )表示。可藉由此項技術中已知之常用方法(包括KinExA及Biacore)來量測親和力。 如本文所使用，術語「抗體」包括(但不限於)單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、完全人類抗體及嵌合抗體。 如本文所用，除非另有指示，否則「抗原結合片段」係指抗體之抗原結合片段，亦即，保留結合於由全長抗體所結合之抗原的能力之抗體片段，例如保留一個或多個CDR區之片段。抗體結合片段之實例包括(但不限於)Fab、Fab'、F(ab')2 、Fv片段及個別抗體重鏈或輕鏈，以及個別重鏈或輕鏈可變區。 「Fab片段」包含一個輕鏈及一個重鏈之CH1及可變區。Fab分子之重鏈不能與另一重鏈分子形成二硫鍵。「Fab片段」可為抗體之木瓜蛋白酶裂解產物。 「Fc」區含有兩個包含抗體之CH1及CH2結構域的重鏈片段。兩個重鏈片段藉由兩個或大於兩個二硫鍵及CH3結構域之疏水性相互作用保持在一起。 「Fab'片段」含有一個輕鏈及一個重鏈之一部分或片段，使得可在兩個Fab'片段之兩個重鏈之間形成鏈間二硫鍵以形成F(ab')2 分子，該重鏈含有VH 結構域及CH1結構域，且亦含有在CH1與CH2結構域之間的區。 「F(ab')2 片段」含有兩個輕鏈及兩個含有CH1結構域與CH2結構域之間的一部分恆定區的重鏈，使得在兩各重鏈之間形成鏈間二硫鍵。因此，F(ab')2 片段由兩個藉由兩個重鏈之間的二硫鍵保持在一起的Fab'片段組成。「F(ab')2 片段」可為抗體之胃蛋白酶裂解產物。 「Fv區」包含來自重鏈及輕鏈之可變區，但缺乏恆定區。 「分離抗體」係指純化狀態且在此等上下文中意謂分子實質上不含諸如核酸、蛋白質、脂質、碳水化合物之其他生物分子或諸如細胞碎片及生長介質之其他材料。一般而言，術語「經分離」並不意欲指該材料完全不存在或不存在水、緩衝液或鹽，除非其含量實質上干擾如本文所述之結合化合物之實驗或治療用途。 如本文所用之術語「單株抗體」係指實質上均質抗體群體，亦即，除了可少量存在之可能天然產生之突變以外，包含該群體之抗體分子的胺基酸序列一致。相比之下，習知(多株)抗體製備通常包括其可變結構域具有不同胺基酸序列之多種不同抗體，該等可變結構域通常對不同抗原決定基具有特異性。修飾語「單株」指示抗體之特徵為自實質上均質之抗體群體獲得，且不應理解為需要藉由任何特定方法產生該抗體。舉例而言，待根據本發明使用之單株抗體可藉由首先由Kohler等人(1975) Nature 256:495描述之融合瘤方法製成，或可藉由重組DNA方法(參見例如美國專利第4,816,567號)製成。「單株抗體」亦可例如使用Clackson等人 (1991) Nature 352: 624-628及Marks等人 (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597中描述之技術自噬菌體抗體庫分離。亦參見Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731。 術語「完全人類抗體」係指僅包含人類免疫球蛋白序列之抗體。若產生於小鼠中、小鼠細胞中或來源於小鼠細胞之融合瘤中，則完全人類抗體可含有鼠類碳水化合物鏈。類似地，「小鼠抗體」係指僅包含小鼠免疫球蛋白序列之抗體。或者，若產生於大鼠、大鼠細胞或來源於大鼠細胞之融合瘤中，則完全人類抗體可含有大鼠碳水化合物鏈。類似地，「大鼠抗體」係指僅包含大鼠免疫球蛋白序列之抗體。 大體而言，基本「抗體」結構單元包含四聚體。在單特異性抗體中，各四聚體包括兩個相同對之多肽鏈，各對具有一個「輕」(約25 kDa)及一個「重」鏈(約50至70 kDa)。各鏈之胺基端部分包括約100至110或大於110個胺基酸之「可變區」或「可變結構域」，其主要負責抗原識別。重鏈之羧基端部分可定義主要負責效應子功能之恆定區。 通常，人類恆定輕鏈分類為κ及λ輕鏈。此外，人類恆定重鏈通常分類為μ、δ、γ、α或ε，且將抗體之同型分別定義為IgM、IgD、IgG、IgA及IgE。此等IgG之次型包括例如IgG1及IgG4。本發明包括抗-ILT4抗體及包含此等輕及/或重恆定鏈中之任一者的抗原結合片段。 如本文所用之「可變區」、「可變結構域」、「V區」或「V鏈」意謂IgG鏈之其序列在不同抗體之間可變的片段。抗體之「可變區」係指單獨或呈組合形式之抗體輕鏈之可變區或抗體重鏈之可變區。重鏈之可變區可稱為“VH ”。輕鏈之可變區可稱為「VL 」。通常，重鏈及輕鏈之可變結構域包含三個高變區，亦稱為互補決定區(CDR)，其位於相對保守構架區(FR)內。該等CDR通常藉由該等構架區對準，使得能夠結合於特異性抗原決定基。大體而言，自N端至C端，輕鏈及重鏈可變結構域包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。對各結構域之胺基酸之分配通常根據Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat等人; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 第5版；NIH公開案第91-3242號(1991)；Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75；Kabat等人, (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616；Chothia等人, (1987) J Mol. Biol. 196:901-917或Chothia等人, (1989)Nature 342:878-883之定義。「CDR」係指在抗體VH β-薄片構架之非構架區內之三個高變區(H1、H2或H3)中之一者或抗體VL β-薄片構架之非構架區內之三個高變區(L1、L2或L3)中之一者。因此，CDR為構架區序列內穿插之可變區序列。CDR區為熟習此項技術者所熟知且已由例如Kabat定義為抗體可變結構域內具有最大高變性之區。CDR區序列亦在結構上由Chothia定義為不為保守β-薄片構架之一部分且因此能夠適應不同構形的彼等殘基。兩種術語在此項技術中皆良好識別。CDR區序列亦已由AbM、Contact及IMGT定義。已藉由大量結構之比較測定典型抗體可變區內CDR之位置(Al-Lazikani等人, 1997, J. Mol. Biol. 273:927-48；Morea等人, 2000, Methods 20:267-79)。因為不同抗體中高變區內之殘基數目不同，其他與典型位置有關之殘基習知地由緊接典型可變區編號流程中之殘基編號的a、b、c等編號(Al-Lazikani等人, 見上文)。此類命名法類似地為熟習此項技術者熟知。編號系統(包括例如Kabat編號及IMGT獨特編號系統)之間的對應性為熟習此項技術者所熟知且在下文示出於表1中。在一些實施例中，CDR係如由Kabat編號系統定義。在其他實施例中，CDR係如由IMGT編號系統定義。在又其他實施例中，CDR係如由AbM編號系統定義。在另其他實施例中，CDR係如由Chothia編號系統定義。在又其他實施例中，CDR係如由Contact編號系統定義。表 1 . CDR 編號系統之間的對應性 序列一致性係指當兩個序列最佳對準時兩個多肽之胺基酸在同等位置相同的程度。 序列相似性包括一致殘基及非一致、生物化學上相關的胺基酸。共有類似特性並且可互換的生物化學上相關的胺基酸論述於上文中。 「保守修飾變異體」或「保守取代」係指蛋白質中之胺基酸經具有相似特徵(例如電荷、側鏈大小、疏水性/親水性、主鏈構形及剛性等)之其他胺基酸取代，使得可時常進行該等變化，而不改變蛋白質之生物活性。熟習此項技術者認識到，大體上，多肽之非必需區中之單胺基酸取代並不會實質更改生物活性(參見例如Watson等人. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., 第224頁(第4版本))。此外，結構上或功能上相似之胺基酸之取代不大可能破壞生物活性。例示性保守取代闡述於表 2 中。表 2 . 例示性保守胺基酸取代 如本文所用之術語「抗原決定基」係指抗體或抗原結合片段所結合之抗原上之區域或區。本文所揭示之抗體或其抗原結合片段結合於抗原決定基意謂抗體或其抗原結合片段結合於抗原決定基內之一或多個胺基酸殘基。 「經分離」核酸分子或聚核苷酸意謂例如基因組、mRNA、cDNA或合成起點之DNA或RNA或其某一組合，其不與在自然界中發現經分離聚核苷酸的聚核苷酸之全部或一部分締合，或連接於其在自然界中不連接之聚核苷酸。出於本發明之目的，應理解，「包含(或類似者)特定核苷酸序列之聚核苷酸」不涵蓋完整染色體。除指定序列以外，「包含」指定核酸序列之經分離聚核苷酸可包括至多十種或甚至至多二十種或更多種其他蛋白質之編碼序列或其部分或片段，或可包括控制所述核酸序列之編碼區之表現的可操作地連接之調節序列，及/或可包括載體序列。 詞組「控制序列」係指對特定宿主生物體中之可操作地連接之編碼序列之表現所必要或有幫助的聚核苷酸序列。適用於原核生物之控制序列例如包括啟動子、視情況選用之操縱序列及核糖體結合位點。已知真核細胞使用啟動子、聚腺苷酸化信號及強化子。在本發明之實施例中，聚核苷酸可操作地連接於啟動子，諸如病毒啟動子、CMV啟動子、SV40啟動子或非病毒啟動子或延長因子(EF)-1啟動子；及/或內含子。 當核酸置於與另一個聚核苷酸之功能關係中時，其係「可操作地連接的」。舉例而言，若前序列或分泌引導物之DNA表現為參與多肽分泌之前蛋白，則其可操作地連接於該多肽之DNA；若啟動子或強化子影響編碼序列之轉錄，則其可操作地連接於該序列；或若核糖體結合位點經定位以便輔助轉譯，則其可操作地連接於編碼序列。大體而言，但未必總是，「可操作地連接」意謂連接之聚核苷酸序列相鄰，且在分泌引導物之情況下，相鄰且在讀值相中。然而，增強子不必為相鄰的。連接藉由在便利限制性位點處接合來實現。若此類位點不存在，則根據習知實務使用合成寡核苷酸接附子或連接子。 如本文所用，表述「細胞」、「細胞株」及「細胞培養物」可互換使用且所有此類名稱均包括子代。因此，詞語「轉型體」及「轉型細胞」包括主要個體細胞及衍生於其之培養物，與轉移數目無關。亦應理解歸因於有意或無意突變，並非所有子代均具有準確一致之DNA內含物。包括具有與最初轉型細胞中所篩檢相同之功能或生物活性的突變子代。在意欲不同名稱之情況下，自上下文可為清晰的。宿主細胞包括真核及原核宿主細胞，包括哺乳動物細胞。宿主細胞可用作用於表現抗-ILT4抗體及其抗原結合片段的宿主。宿主細胞尤其包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、NSO、SP2細胞、HeLa細胞、幼倉鼠腎(BHK)細胞、猴腎細胞(COS)、人類肝細胞癌細胞(例如Hep G2)、A549細胞、3T3細胞及HEK-293細胞。哺乳動物宿主細胞包括人類、小鼠、大鼠、犬、猴、豬、山羊、牛、馬及倉鼠細胞。其他可使用之細胞株為昆蟲細胞株(例如草地黏蟲(Spodoptera frugiperda )或粉紋夜蛾(Trichoplusia ni ))、兩棲動物細胞、細菌細胞、植物細胞及真菌細胞。真菌細胞包括酵母及絲狀真菌細胞，包括例如甲醇酵母、芬蘭畢赤酵母(Pichia finlandica )、喜海藻糖畢赤酵母(Pichia trehalophila )、考拉姆畢赤酵母(Pichia koclamae )、膜醭畢赤酵母(Pichia membranaefaciens )、微小畢赤酵母(Pichia minuta ) (甲醇誘導型酵母(Ogataea minuta )、林氏畢赤酵母(Pichia lindneri ))、仙人掌畢赤酵母(Pichia opuntiae )、耐熱畢赤酵母(Pichia thermotolerans )、千屈菜畢赤酵母(Pichia salictaria )、松櫟畢赤酵母(Pichia guercuum )、皮傑普氏畢赤酵母(Pichia pijperi )、具柄畢赤酵母(Pichia stiptis )、甲醇畢赤酵母(Pichia methanolica )、畢赤酵母屬(Pichia sp.)、釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae )、酵母屬(Saccharomyces sp.)、多形漢遜酵母(Hansenula polymorpha )、克魯維酵母屬(Kluyveromyces sp . )、乳酸克魯維酵母(Kluyveromyces lactis )、白色念珠菌(Candida albicans )、小巢狀麴菌(Aspergillus nidulans )、黑麴菌(Aspergillus niger )、米麴菌(Aspergillus oryzae )、里氏木菌(Trichoderma reesei )、金孢子菌(Chrysosporium lucknowense )、鐮刀菌屬(Fusarium sp.)、禾穀鐮孢菌(Fusarium gramineum )、鐮孢黴(Fusarium venenatum )、小立碗蘚(Physcomitrella patens )及粗厚神經胞子菌(Neurospora crassa )、畢赤酵母屬，任何酵母屬、多形漢遜酵母、任何克魯維酵母屬、白色念珠菌、任何麴菌屬(Aspergillus sp . )、里氏木菌、金孢子菌、任何鐮刀菌屬、解脂耶氏酵母(Yarrowia lipolytica )及粗厚神經胞子菌。本發明包括任何含有抗-ILT4抗體或其抗原結合片段或含有編碼此類抗體或片段之聚核苷酸或含有包含聚核苷酸之載體的宿主細胞(例如CHO細胞或畢赤酵母細胞，例如甲醇酵母)。 「治療(Treat/treating)」意謂例如在治療具有試劑對其有治療活性之癌症或傳染病或懷疑具有癌症或傳染病之個體的過程中向具有抗-ILT4抗體及抗原結合片段對其有效之一或多種疾病的症狀之個體投與本發明之抗-ILT4抗體或其抗原結合片段。通常，以將減輕所治療個體或群體之(例如癌症或傳染病之)一或多種症狀的「有效量」或「有效劑量」來投與抗體或片段，無論係在任何臨床可量測程度上藉由誘導此類症狀之消退或消除抑或藉由抑制此類症狀(例如癌症症狀，諸如腫瘤生長或癌轉移)之進展。抗體或片段之有效量可根據諸如以下因素變化：疾病階段、年齡及患者體重，及藥物在個體中引發所要反應之能力。 如本文中所用，「抗-ILT4抗體或其抗原結合片段」係指結合於人類ILT4之抗體或其抗原結合片段。 本發明包括本文所闡述之特異性地結合於ILT4之抗體及其抗原結合片段。若抗體或抗原結合片段以約20 nM或更高親和力(例如約17 nM、10 nM、5 nM、1 nM、100 pM或1 pM)之KD 結合於包含給定序列之多肽，則其「特異性地」結合於包含該序列(例如人類ILT4)之多肽，但不結合於缺乏該序列之蛋白質。舉例而言，特異性結合於包含人類ILT4之多肽之抗體或抗原結合片段可結合於FLAG® -標記形式之人類ILT4，但將不會結合於缺乏ILT4序列之其他FLAG® -標記蛋白質。ILT4 在本發明之實施例中，人類ILT4之胺基酸序列包含以下胺基酸序列：(SEQ ID NO:40；信號序列加下劃線)。參見Uniprot寄存編號Q8N423。 在本發明之另一個實施例中，人類ILT4之胺基酸序列包含以下不含信號序列之胺基酸序列：(SEQ ID NO:78)。 在本發明之實施例中，食蟹獼猴ILT4之胺基酸序列包含以下胺基酸序列：(SEQ ID NO:43；信號序列加下劃線)。參見NCBI refseq XP_005590753。 在本發明之實施例中，用於表現本文所闡述之ILT4或任何其他多肽之信號序列為MTPILMVLICLGLSLGPRTHV(SEQ ID NO:40之胺基酸1-21)或MTPIVTVLICLGLSLGPRTHV (SEQ ID NO:43之胺基酸1-21)或MPLLLLLPLLWAGALA (SEQ ID NO:46)。 在本發明之實施例中，本發明之抗-ILT4抗體或其抗原結合片段結合於ILT4之細胞外域：(SEQ ID NO:40之胺基酸22-461)或其免疫球蛋白融合(例如IgG1或IgG4)或表現於細胞表面上之細胞表面跨膜(TM)形式：(SEQ ID NO:40之胺基酸22-491)。抗體及抗原結合片段 本發明提供結合於ILT4 (在本文中被稱為「抗-ILT4」)之抗體及其抗原結合片段(例如完全人類抗體)及使用該等抗體或其抗原結合片段治療或預防疾病之方法。在一個實施例中，本發明提供拮抗抗-ILT4抗體及使用該等抗體或其抗原結合片段治療或預防疾病之方法。 在一個態樣中，本發明包括如本文所闡述之抗-ILT4抗體及其抗原結合片段，其具有下文所闡述之特性中之一或多者： · 在LYREKKSASW (SEQ ID NO:59)、TRIRPEL (SEQ ID NO:60)、NGQF (SEQ ID NO:61)及/或HTGRYGCQ (SEQ ID NO:62)中之一或多個胺基酸殘基處結合人類ILT4，及/或保護LYREKKSASW (SEQ ID NO:59)、TRIRPEL (SEQ ID NO:60)、NGQF (SEQ ID NO:61)及/或 HTGRYGCQ (SEQ ID NO:62)免受氘(例如D2 O)交換影響，例如，如藉由氫-氘交換質譜所測定，及/或利用基本上如圖 1 中所示之熱圖結合於ILT4； · 結合結構域1處之人類ILT4(參見Wilcox等人，BMC Structural Biology 2:6 (2002))； · 結合人類ILT4細胞外域或表現於細胞表面上之TM形式之ILT4，例如前B細胞、中國倉鼠卵巢細胞、U937細胞或傑卡特JE6細胞。 · 所計算pI ～7.29 (例如7.29或7.30)； · 實驗上測定之pI～7.2； · 其特徵在於具有Tm起始＞60℃、Tm1～65.2℃及Tm2 ～78.8℃之熱分析圖； · 以約1.7 × 10-8 M之KD 結合人類ILT4 (例如，如藉由表面電漿子共振所測定，例如抗-ILT4與經聚組胺酸標記之人類ILT4之結合)； · Ka=5.5 × 105 M-1 s-1 (例如，如藉由表面電漿子共振所測定，例如抗-ILT4與經聚組胺酸標記之人類ILT4之結合)； · Kd=9×10-3 s-1 (例如，如藉由表面電漿子共振所測定，例如抗-ILT4與經聚組胺酸標記之人類ILT4之結合)； · 例如利用約0.25微克/毫升(+ 0.06微克/毫升)之IC50 阻斷HLA-G (例如Fc融合HLA-G)與人類ILT4 (例如，經ILT4轉染及表現ILT4之小鼠3A9 T細胞上之ILT4)結合，例如如藉由表面電漿子共振所測定；阻斷HLA-A、HLA-B (例如，HLA-A (諸如 HLA*A2:01) 或HLA-B (諸如HLA*B7:02)之經螢光染料標記之六聚體)及/或HLA-F (例如HLA-F之螢光染料標記之四聚體)與ILT4 (例如經ILT4轉染及表現ILT4之小鼠3A9 T細胞上之ILT4)結合，例如如藉由表面電漿子共振所測定； · 阻斷ILT4 (例如，經ILT4轉染及表現ILT4之小鼠3A9 T細胞上之ILT4)與ANGPTL1、ANGPTL4及/或ANGPTL7 (例如，經生物素標記之ANGPTL蛋白)結合，例如，如藉由表面電漿子共振所測定； · 不結合於ILT2、ILT3、ILT5、LILRB5、LILRA1、LILRA2、ILT7、ILT8及/或ILT11； · 例如利用0.43微克/毫升(+ 0.14微克/毫升)之EC50 逆轉經3A9細胞轉染之ILT4中之IL2的ILT4-介導之遏制； · 拯救肥大細胞脫粒之ILT4:HLA-G誘導之遏制(例如在板結合之HLA-G四聚體之存在下)，例如，其中肥大細胞表現ILT4及CD200RLa且例如利用CD200RLa之抗體介導之交聯進行刺激； · 增強來自末梢血液單核細胞(PBMC)之促炎性骨髓細胞介素(例如GM-CSF及/或TNFα)的脂多糖(LPS)誘導之表現； · 增強來自末梢血液單核細胞(PBMC)之促炎性骨髓細胞介素(例如GM-CSF及/或TNFα)的抗-CD3誘導之表現； · 抑制在人類或例如在諸如小鼠(例如有免疫缺陷之NSG小鼠)之其他哺乳動物中之腫瘤生長，該等小鼠用(例如)具有周邊人類CD45+免疫細胞之人類造血幹細胞重構，例如其中腫瘤為諸如來自細胞株SKMEL5之人類皮膚黑素瘤腫瘤； · 減輕具有腫瘤之個體(例如人類個體)之體內的巨噬細胞/骨髓衍生之抑制細胞(MDSC)介導之腫瘤耐受性； · 不結合於食蟹獼猴ILT4及/或小鼠pirB；及/或 · 將CD14+人類單核球及/或CD11B+人類粒細胞染色 · 結合於表 7 中所闡述之人類ILT4單純型中之一或多者(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或全部10個)。抗體 1E1 ( Q1E ) 重鏈 ( IgG4 ) 重鏈(SEQ ID NO:1；可變結構域加下劃線；CDR加雙下劃線) 重鏈可變結構域(SEQ ID NO:63)抗體 1E1 ( Q1E 、 S54A ) 重鏈 ( IgG4 ) 重鏈(SEQ ID NO:2；可變結構域加下劃線；CDR加雙下劃線) 重鏈可變結構域(SEQ ID NO:57)抗體 1E1 重鏈 ( IgG1 ) 重鏈(SEQ ID NO:44；可變結構域加下劃線；CDR加雙下劃線) 重鏈可變結構域(SEQ ID NO:69)1E1 重鏈 CDR CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO:16) CDR-H2: EINHXGSTNYNPSLKS，其中X為S或A (例如，EINHSGSTNYNPSLKS或EINHAGSTNYNPSLKS) (SEQ ID NO:17) CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO:18)抗體 1E1 ( Q1E ) 輕鏈 ( λ ) 輕鏈(SEQ ID NO:3；可變結構域加下劃線；CDR加雙下劃線) 輕鏈可變結構域(SEQ ID NO:70)抗體 1E1 ( Q1E 、 S54A ) 輕鏈 ( λ ) 輕鏈(SEQ ID NO:4；可變結構域加下劃線；CDR加雙下劃線) 輕鏈可變結構域(SEQ ID NO:71)抗體 1E1 ( Q1E 、 N53Q ) 輕鏈 ( λ ) 輕鏈(SEQ ID NO:5；可變結構域加下劃線；CDR加雙下劃線) 輕鏈可變結構域(SEQ ID NO:72)抗體 1E1 ( Q1E 、 N53E ) 輕鏈 ( λ ) 輕鏈(SEQ ID NO:6；可變結構域加下劃線；CDR加雙下劃線) 輕鏈可變結構域(SEQ ID NO:73)抗體 1E1 ( Q1E 、 N53D ) 輕鏈 ( λ ) 輕鏈(SEQ ID NO:7；可變結構域加下劃線；CDR加雙下劃線) 輕鏈可變結構域(SEQ ID NO:58)抗體 1E1 輕鏈 ( λ ) 輕鏈(SEQ ID NO:45；可變結構域加下劃線；CDR加雙下劃線) 輕鏈可變結構域(SEQ ID NO:77)1E1 輕鏈 CDR CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19) CDR-L2: GX1 X2 NRPS；其中X1 為N、Q、E或D且X2 為S或A(例如，GNSNRPS、GNANRPS、GQSNRPS、GESNRPS或GDSNRPS) (SEQ ID NO: 20) CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21) 包括1E1重鏈及輕鏈CDR或1E1 VH 及VL 或1E1重鏈及輕鏈之抗體及其抗原結合片段(或其變體，例如如本文中所闡述)可被稱為「1E1」。抗體 2A6 ( Q1E ) 重鏈 ( IgG4 ) 重鏈(SEQ ID NO:8；可變結構域加下劃線；CDR加雙下劃線) 重鏈可變結構域(SEQ ID NO:64)抗體 2A6 ( Q1E 、 S102A 、 M119L ) 重鏈 ( IgG4 ) 重鏈(SEQ ID NO:9；可變結構域加下劃線；CDR加雙下劃線) 重鏈可變結構域(SEQ ID NO:65)抗體 2A6 ( Q1E 、 D101S 、 M119L ) 重鏈 ( IgG4 ) 重鏈(SEQ ID NO:10；可變結構域加下劃線；CDR加雙下劃線) 重鏈可變結構域(SEQ ID NO:66) 本發明包括抗體及其抗原結合片段，其中SEQ ID NO:8、9、10、64、65或66之殘基1為Q而非E。2A6 重鏈 CDR CDR-H1: SYAIS (SEQ ID NO:22) CDR-H2: GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO:23) CDR-H3: YFX1 X2 SGWYKGGAFDI；其中X1 為D或S且X2 為S或A (例如，YFDSSGWYKGGAFDI、YFDASGWYKGGAFDI或YFSSSGWYKGGAFDI) (SEQ ID NO:24)抗體 2A6 輕鏈 ( λ ) 輕鏈(SEQ ID NO:11；可變結構域加下劃線；CDR加雙下劃線) 輕鏈可變結構域(SEQ ID NO:74) 本發明包括抗體及其抗原結合片段，其中SEQ ID NO:11或74之殘基1為E而非Q。2A6 輕鏈 CDR CDR-L1: TLRSGINVDTYRIH (SEQ ID NO:25) CDR-L2: YKSDSDKHQGS (SEQ ID NO:26) CDR-L3: AIWYSSTWV (SEQ ID NO:27) 包括2A6重鏈及輕鏈CDR或2A6 VH 及VL 或2A6重鏈及輕鏈之抗體及其抗原結合片段(或其變體，例如如本文中所闡述)可被稱為「2A6」。抗體 3G7 ( Q1E ) 重鏈 ( IgG4 ) 重鏈(SEQ ID NO:12；可變結構域加下劃線；CDR加雙下劃線)。 重鏈可變結構域(SEQ ID NO:67) 本發明包括抗體及其抗原結合片段，其中SEQ ID NO:12或67之殘基1為Q而非E。3G7 重鏈 CDR CDR-H1: SYAMH (SEQ ID NO:28) CDR-H2: VISYDGSNKYYADSVKG (SEQ ID NO:29) CDR-H3: VGEWIQLWSPFDY (SEQ ID NO:30)抗體 3G7 輕鏈 ( κ ) 輕鏈(SEQ ID NO:13；可變結構域加下劃線；CDR加雙下劃線) 輕鏈可變結構域(SEQ ID NO:75)3G7 輕鏈 CDR CDR-L1: RASQGISSWLA (SEQ ID NO:31) CDR-L2: AASSLQS (SEQ ID NO:32) CDR-L3: QQYNSYPPT (SEQ ID NO:33) 包括3G7重鏈及輕鏈CDR或3G7 VH 及VL 或3G7重鏈及輕鏈之抗體及其抗原結合片段(或其變體，例如如本文中所闡述)可被稱為「3G7」。抗體 2C1 ( Q1E ) 重鏈 ( IgG4 ) 重鏈(SEQ ID NO:14；可變結構域加下劃線；CDR加雙下劃線) 重鏈可變結構域(SEQ ID NO:68) 本發明包括抗體及其抗原結合片段，其中SEQ ID NO:14或68之殘基1為Q而非E。2C1 重鏈 CDR CDR-H1: ELSMH (SEQ ID NO:34) CDR-H2: GFDPEDGETIYAQKFQG (SEQ ID NO:35) CDR-H3: AGPLYTIFGVVIIPDNWFDP (SEQ ID NO:36)抗體 2C1 輕鏈 ( Q1E ) ( λ ) 輕鏈(SEQ ID NO:15；可變結構域加下劃線；CDR加雙下劃線) 輕鏈可變結構域(SEQ ID NO:76) 本發明包括抗體及其抗原結合片段，其中SEQ ID NO:15或76之殘基1為Q而非E。2C1 輕鏈 CDR CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO:37) CDR-L2: GNSNRPS (SEQ ID NO:38) CDR-L3: QSYDSSLSGSGVV (SEQ ID NO:39) 包括2C1重鏈及輕鏈CDR或2C1 VH 及VL 或2C1重鏈及輕鏈之抗體及其抗原結合片段(或其變體，例如如本文中所闡述)可被稱為「2C1」。 在抗體或其抗原結合片段之各種實施例中，重鏈免疫球蛋白之C端離胺酸不存在。 因此，在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含輕鏈免疫球蛋白、重鏈免疫球蛋白或輕鏈及重鏈免疫球蛋白兩者，其中該輕鏈免疫球蛋白包含SEQ ID NO:3、4、5、6、7、11、13、15或45中所闡述之胺基酸序列；及/或該重鏈免疫球蛋白包含SEQ ID NO:1、2、8、9、10、12、14、44、79、80、81、82、83、84、85或86中所闡述之胺基酸序列。 在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:1或79中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:3中所闡述之胺基酸序列。 在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:2或80中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:4中所闡述之胺基酸序列。 在其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:2或80中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:5中所闡述之胺基酸序列。 在又其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:2或80中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:6中所闡述之胺基酸序列。 在另其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:2或80中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列。 在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO:2或80中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；及包含SEQ ID NO:3中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白。 在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:8或82中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:11中所闡述之胺基酸序列。 在其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:9或83中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:11中所闡述之胺基酸序列。 在又其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:10或84中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:11中所闡述之胺基酸序列。 在另其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:12或85中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:13中所闡述之胺基酸序列。 在又實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:14或86中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:15中所闡述之胺基酸序列。 在某些其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含輕鏈免疫球蛋白、重鏈免疫球蛋白或輕鏈及重鏈免疫球蛋白兩者，其中輕鏈可變結構域包含SEQ ID NO:70、71、72、73、58、74、75、76或77中所闡述之胺基酸序列，及/或重鏈可變結構域包含SEQ ID NO:63、57、64、65、66、67、68或69中所闡述之胺基酸序列。 在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:63中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:70中所闡述之胺基酸序列。 在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:71中所闡述之胺基酸序列。 在其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:72中所闡述之胺基酸序列。 在又其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:73中所闡述之胺基酸序列。 在另其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:58中所闡述之胺基酸序列。 在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:70中所闡述之胺基酸序列。 在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:64中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:74中所闡述之胺基酸序列。 在其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:65中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:74中所闡述之胺基酸序列。 在又其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:66中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:74中所闡述之胺基酸序列。 在另其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:67中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:75中所闡述之胺基酸序列。 在又其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:68中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:76中所闡述之胺基酸序列。 在另一實施例中，結合ILT4之抗體或其抗原結合片段包含免疫球蛋白輕鏈可變(VL )結構域，其包含1E1之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3 (例如SEQ ID NO: 19-21)；及免疫球蛋白重鏈可變(VH )結構域，其包含1E1之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3 (例如SEQ ID NO: 16-18)。 在另一實施例中，結合ILT4之抗體或其抗原結合片段包含免疫球蛋白輕鏈可變(VL )結構域，其包含2A6之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3 (例如SEQ ID NO: 25-27)；及免疫球蛋白重鏈可變(VH )結構域，其包含2A6之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3 (例如SEQ ID NO: 22-24)。 在另一實施例中，結合ILT4之抗體或其抗原結合片段包含免疫球蛋白輕鏈可變(VL )結構域，其包含3G7之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3 (例如SEQ ID NO: 31-33)；及免疫球蛋白重鏈可變(VH )結構域，其包含3G7之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3 (例如SEQ ID NO:28-30)。 在另一實施例中，結合ILT4之抗體或其抗原結合片段包含免疫球蛋白輕鏈可變(VL )結構域，其包含2C1之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3 (例如SEQ ID NO: 37-39)；及免疫球蛋白重鏈可變(VH )結構域，其包含2C1之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3 (例如SEQ ID NO: 34-36)。 在一個實施例中，抗體或抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GNSNRPS(SEQ ID NO: 49)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在另一個實施例中，抗體或抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GQSNRPS(SEQ ID NO: 50)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在又一實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GESNRPS(SEQ ID NO: 51)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在再一實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GDSNRPS(SEQ ID NO: 52)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GNANRPS(SEQ ID NO: 53)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在另一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GQANRPS(SEQ ID NO: 54)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在又另一實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GEANRPS(SEQ ID NO: 55)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在再一實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GDANRPS(SEQ ID NO: 56)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GNSNRPS(SEQ ID NO: 49)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在另一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GQSNRPS(SEQ ID NO: 50)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在又另一實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GESNRPS(SEQ ID NO: 51)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在再一實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GDSNRPS(SEQ ID NO: 52)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GNANRPS(SEQ ID NO: 53)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在另一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GQANRPS(SEQ ID NO: 54)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在又另一實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GEANRPS(SEQ ID NO: 55)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在再一實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GDANRPS(SEQ ID NO: 56)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 本發明進一步提供抗體或其抗原結合片段，其結合ILT4且包含抗體1E1 (例如SEQ ID NO:70、71、72、73、58或77)之VL 結構域及/或抗體1E1 (例如SEQ ID NO:63、57或69)之VH 結構域。 本發明進一步提供抗體或其抗原結合片段，其結合ILT4且包含抗體2A6 (例如SEQ ID NO:74)之VL 結構域及/或抗體2A6 (例如SEQ ID NO:64、65或66)之VH 結構域。 本發明進一步提供抗體或其抗原結合片段，其結合ILT4且包含抗體3G7 (例如SEQ ID NO:75)之VL 結構域及/或抗體3G7 (例如SEQ ID NO:67)之VH 結構域。 本發明進一步提供抗體或其抗原結合片段，其結合ILT4且包含抗體2C1 (例如SEQ ID NO:76)之VL 結構域及/或抗體2C1 (例如SEQ ID NO:68)之VH 結構域。 本發明進一步提供抗體或其抗原結合片段，其結合ILT4且包含抗體1E1 (例如SEQ ID NO:3、4、5、6、7或45)之輕鏈免疫球蛋白及/或抗體1E1 (例如SEQ ID NO:1、2、44、79、80或81)之重鏈免疫球蛋白。 本發明進一步提供抗體或其抗原結合片段，其結合ILT4且包含抗體2A6 (例如SEQ ID NO:11)之輕鏈免疫球蛋白及/或抗體2A6 (例如SEQ ID NO:8、9、10、82、83或84)之重鏈免疫球蛋白。 本發明進一步提供抗體或其抗原結合片段，其結合ILT4且包含抗體3G7 (例如SEQ ID NO:13)之輕鏈免疫球蛋白及/或抗體3G7 (例如SEQ ID NO:12或85)之重鏈免疫球蛋白。 本發明進一步提供抗體或其抗原結合片段，其結合ILT4且包含抗體2C1 (例如SEQ ID NO:15)之輕鏈免疫球蛋白及/或抗體2C1 (例如SEQ ID NO:14或86)之重鏈免疫球蛋白。 本發明進一步提供由兩個重鏈及兩個輕鏈構成之抗體，其中各輕鏈包含抗體1E1、2A6、3G7或2C1之VL 或輕鏈免疫球蛋白，且各重鏈包含抗體1E1、2A6、3G7或2C1之VH 或重鏈免疫球蛋白。 在一個實施例中，抗體由兩個重鏈及兩個輕鏈構成，其中各輕鏈包含SEQ ID NO:58中所闡述之胺基酸序列且各重鏈包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列。 在另一個實施例中，抗體由兩個重鏈及兩個輕鏈構成，其中各輕鏈包含SEQ ID NO:58中所闡述之胺基酸序列且各重鏈包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列，其中輕鏈進一步包含SEQ ID NO:90中所闡述之胺基酸序列。 在又另一實施例中，抗體由兩個重鏈及兩個輕鏈構成，其中各輕鏈包含SEQ ID NO:58中所闡述之胺基酸序列且各重鏈包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列，其中重鏈進一步包含SEQ ID NO:89中所闡述之胺基酸序列。 在再另一實施例中，抗體由兩個重鏈及兩個輕鏈構成，其中各輕鏈包含SEQ ID NO:58中所闡述之胺基酸序列且各重鏈包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列，其中輕鏈進一步包含SEQ ID NO:90中所闡述之胺基酸序列，且重鏈進一步包含SEQ ID NO:89中所闡述之胺基酸序列。 在一個實施例中，抗體由兩個重鏈及兩個輕鏈構成，其中各輕鏈包含SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列且各重鏈包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列。 在另一個實施例中，抗體由兩個重鏈及兩個輕鏈構成，其中各輕鏈由SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列構成且各重鏈由SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列構成。 在本發明之實施例中，本發明之抗體或抗原結合片段包含：VL (具有或不具有信號序列)，例如，SEQ ID NO:58或70-77中之任一者中之VL ，具有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個保守或非保守胺基酸取代；及/或VH (具有或不具有信號序列)，例如SEQ ID NO: 57或63-69中之任一者中之VH ，具有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個保守或非保守胺基酸取代，同時仍結合於ILT4。本發明亦包括包含本文所揭示之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 1-39、44、45、47-58、63-77或79-86)的多肽，以及包含其中具有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20或更多個保守或非保守胺基酸取代之此類胺基酸序列的多肽。 在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含輕鏈免疫球蛋白、重鏈免疫球蛋白或輕鏈及重鏈免疫球蛋白兩者，其中輕鏈免疫球蛋白具有與SEQ ID NO:3、4、5、6、7、11、13、15或45中所闡述之胺基酸序列之至少90%胺基酸序列一致性，及/或重鏈免疫球蛋白具有與SEQ ID NO:1、2、8、9、10、12、14、44、79、80、81、82、83、84、85或86中所闡述之胺基酸序列之至少90%胺基酸序列一致性。 在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含輕鏈免疫球蛋白、重鏈免疫球蛋白或輕鏈及重鏈免疫球蛋白兩者，其中輕鏈免疫球蛋白包含輕鏈可變結構域，其具有與SEQ ID NO:70、71、72、73、58、74、75、76或77中所闡述之胺基酸序列之至少90%胺基酸序列一致性，及/或重鏈免疫球蛋白包含重鏈可變結構域，其具有與SEQ ID NO:63、57、64、65、66、67、68或69中所闡述之胺基酸序列之至少90%胺基酸序列一致性。 在本發明之實施例中，本發明之抗-ILT4抗體或抗原結合片段之免疫球蛋白重鏈可操作地連接於例如包含胺基酸序列MEWSWVFLFFLSVTTGVHS (SEQ ID NO:41)之信號序列，及/或本發明之抗-ILT4抗體或抗原結合片段之免疫球蛋白輕鏈可操作地連接於例如包含胺基酸序列MSVPTQVLGLLLLWLTDARC (SEQ ID NO:42)之信號序列。 在本發明之實施例中，本文所闡述之免疫球蛋白鏈(例如重及/或輕)之N端麩醯胺酸(Q)經焦麩胺酸置換。在一個實施例中，重鏈免疫球蛋白之N端Q經焦麩胺酸置換。在另一個實施例中，輕鏈免疫球蛋白之N端Q經焦麩胺酸置換。在又另一實施例中，重鏈免疫球蛋白之N端Q及重鏈免疫球蛋白之N端Q經焦麩胺酸置換。 本文進一步提供與本文中所揭示之任何抗-ILT4抗體或其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7或2C1)結合於ILT4 (例如人類ILT4)之相同抗原決定基的抗體或抗原結合片段。在一個實施例中，抗原決定基為LYREKKSASW(SEQ ID NO:59)。在另一個實施例中，抗原決定基為TRIRPEL (SEQ ID NO:60)。在又另一實施例中，抗原決定基為NGQF (SEQ ID NO:61)。在再一實施例中，抗原決定基為HTGRYGCQ (SEQ ID NO:62)。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段與包含分別闡述於以下之重鏈及輕鏈胺基酸序列之抗體或其抗原結合片段結合於人類ILT4之相同抗原決定基：SEQ ID NO: 1及3；2及4；2及5；2及6；2及7；2及3；8及11；9及11；10及11；12及13；14及15；79及3；80及4；80及5；80及6；80及7；80及3；82及11；83及11；84及11；85及13；及86及15。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段與包含分別闡述於以下之重鏈可變結構域及輕鏈可變結構域胺基酸序列之抗體或其抗原結合片段結合於人類ILT4之相同抗原決定基：SEQ ID NO:63及70；57及71；57及72；57及73；57及58；57及70；64及74；65及74；66及74；67及75；68及76。 本發明包括交叉阻斷本文所揭示之任何抗-ILT4抗體或其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7或2C1)結合於ILT4 (例如人類ILT4)或與本文所揭示之任何抗-ILT4抗體或其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7或2C1)競爭結合於ILT4 (例如人類ILT4)的抗體及抗原結合片段。可在結合分析法(例如，生物層干涉測量術(BLI；例如FORTEBIO OCTET結合分析法；Pall ForteBio Corp；Menlo Park，CA)，表面電漿子共振(SPR)，BIACore，ELISA，流式細胞測量術)中基於其阻斷本文具體闡述之抗體或片段中之任一者結合於ILT4的能力來識別交叉阻斷本文所論述之抗體及其抗原結合片段。舉例而言，在本發明之實施例中，在使用BLI時，光纖探針之尖端塗佈有配位體(例如ILT4)且充當生物感測器，其中抗-ILT4抗體或抗原結合片段結合於ILT4更改自結合於ILT4之探針層及內部參考層反射之白光的干擾圖案。位移指示ILT4/抗-ILT4結合。在本發明之實施例中，經ILT4塗佈之尖端浸沒於例如在96或384孔板之孔中的含有抗體或抗原結合片段之分析物之溶液中。在本發明之一個實施例中，在讀取期間振盪板以產生軌道流。為了讀取該分析，在纖維之長度下引導白光。如上文所提及，反射離開參考層之光與反射離開頂端之含有ILT4之固定表面之光之間的干擾產生返回纖維之光之獨特圖案。隨著分子結合於固定感測器表面，圖案與結合程度成比例地變化。舉例而言，可使用其中將ILT4 (例如人類ILT4)蛋白固定在BLI探針或板上、參考抗-ILT4抗體或片段結合於ILT4 (例如在飽和濃度下)及添加測試抗-ILT4抗體或片段之分析法。接著測定測試抗體與參考抗體就ILT4結合進行競爭之能力。在BLI格式中，監測ILT4錯合物之光干擾以測定測試抗體是否有效地與參考抗體競爭，例如隨時間推移而監測到奈米級光波長位移，其中位移指示測試抗體之額外結合且缺乏交叉阻斷。在本發明之一個實施例中，在BLI格式中，若未觀測到測試抗體之額外結合，則定性地認為交叉阻斷在抗體之間發生。在本發明之一實施例中，作為對照，證實參考抗體與其本身之交叉阻斷；其中若參考抗體可交叉阻斷其本身與ILT4結合，則確定分析為正確操作。測試抗體抑制抗-ILT4抗體或片段1E1、2A6、3G7、或2C1結合於ILT4 (例如人類ILT4)的能力證明測試抗體可交叉阻斷抗體或片段結合於ILT4 (例如人類ILT4)，且因此在一些情況下可與1E1、2A6、3G7及/或2C1結合於ILT4 (例如人類ILT4)上之相同抗原決定基。如上所述，與本發明之抗-ILT4抗體或片段中之任一者結合於相同抗原決定基之抗體及片段亦形成本發明之一部分。在本發明之一實施例中，以夾心格式進行BLI，其中參考抗-ILT4抗體或抗原結合片段固定至探針且接著與ILT4結合。接著對測試抗-ILT4抗體或抗原結合片段阻斷參考抗體或片段之結合的能力進行測試。 在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段與包含分別闡述於以下之重鏈及輕鏈胺基酸序列之抗體或片段競爭結合於人類ILT4：SEQ ID NO:1及3；2及4；2及5；2及6；2及7；2及3；8及11；9及11；10及11；12及13；14及15；79及3；80及4；80及5；80及6；80及7；80及3；82及11；83及11；84及11；85及13；及86及15。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段與包含分別闡述於以下之重鏈可變結構域及輕鏈可變結構域胺基酸序列之抗體或片段競爭結合於人類ILT4：SEQ ID NO:63及70；57及71；57及72；57及73；57及58；57及70；64及74；65及74；66及74；67及75；68及76。 本發明包括包含通常添加至在中國倉鼠卵巢細胞(CHO N-鍵聯聚糖)中產生之免疫球蛋白或經工程改造酵母細胞(經工程改造酵母N-鍵聯聚糖) (諸如甲醇酵母)中之N-鍵聯聚糖的抗-ILT4抗體及其抗原結合片段。舉例而言，在本發明之一實施例中，抗-ILT4抗體及其抗原結合片段包含圖 16 中所闡述之「經工程改造之N-鍵聯聚糖」或「CHO N-鍵聯聚糖」中之一或多者(例如G0及/或G0-F及/或G1及/或G1-F及/或G2-F及/或Man5)。在本發明之一實施例中，抗-ILT4抗體及其抗原結合片段包含經工程改造之酵母N-鍵聯聚糖，亦即G0及/或G1及/或G2，視情況進一步包括Man5。在本發明之一實施例中，抗-ILT4抗體及其抗原結合片段包含CHO N-鍵聯聚糖，亦即G0-F、G1-F及G2-F，視情況進一步包括G0及/或G1及/或G2及/或Man5。在本發明之一實施例中，抗-ILT4抗體及其抗原結合片段上之所有N-鍵聯聚糖中的約80%至約95% (例如約80%-90%、約85%、約90%或約95%)為經工程改造之酵母N-鍵聯聚糖或CHO N-鍵聯聚糖。參見Nett等人 Yeast. 28(3): 237-252 (2011)；Hamilton等人 Science. 313(5792): 1441-1443 (2006)；Hamilton等人 Curr Opin Biotechnol. 18(5): 387-392 (2007)。舉例而言，在本發明之一實施例中，經工程改造之酵母細胞為GFI5.0或YGLY8316或美國專利第7,795,002號或Zha等人 Methods Mol Biol. 988:31-43 (2013)中所闡述之菌株。亦參見國際專利申請公開案第WO2013/066765號。聚核苷酸 本發明包含對本文所揭示之抗-ILT4抗體及其抗原結合片段之免疫球蛋白鏈進行編碼之聚核苷酸(例如DNA或RNA)。舉例而言，本發明包括對如本文中所描述之抗體1E1、2A6。3G7及2C1 (例如SEQ ID NO: 1-15、44及45或其可變結構域)之免疫球蛋白重鏈及/或輕鏈進行編碼之核酸以及與其雜交之核酸。 本發明包括對包含1E1之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3 (例如包含SEQ ID NO: 19-21中所闡述之胺基酸)之抗體輕鏈可變(VL )結構域及/或包含1E1之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3 (例如包含SEQ ID NO: 16-18中所闡述之胺基酸)之抗體重鏈可變(VH )結構域進行編碼的聚核苷酸。 本發明包括對包含2A6之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3 (例如包含SEQ ID NO: 25-27中所闡述之胺基酸)之抗體輕鏈可變(VL )結構域及/或包含2A6之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3 (例如包含SEQ ID NO: 22-24中所闡述之胺基酸)之抗體重鏈可變(VH )結構域進行編碼的聚核苷酸。 本發明包括對包含3G7之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3 (例如包含SEQ ID NO: 31-33中所闡述之胺基酸)之抗體輕鏈可變(VL )結構域及/或包含3G7之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3 (例如包含SEQ ID NO: 28-30中所闡述之胺基酸)之抗體重鏈可變(VH )結構域進行編碼的聚核苷酸。 本發明包括對包含2C1之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3 (例如包含SEQ ID NO: 37-39中所闡述之胺基酸)之抗體輕鏈可變(VL )結構域及/或包含2C1之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3 (例如包含SEQ ID NO: 34-36中所闡述之胺基酸)之抗體重鏈可變(VH )結構域進行編碼的聚核苷酸。 本發明包括對抗體1E1 (例如SEQ ID NO:70、71、72、73、58或77)之VL 結構域及/或抗體1E1 (例如SEQ ID NO:63、57或69)之VH 結構域進行編碼之聚核苷酸。 本發明包括對抗體2A6 (例如SEQ ID NO:74)之VL 結構域及/或抗體2A6 (例如SEQ ID NO:64、65或66)之VH 結構域進行編碼之聚核苷酸。 本發明包括對抗體3G7 (例如SEQ ID NO:75)之VL 結構域及/或抗體3G7 (例如SEQ ID NO:67)之VH 結構域進行編碼之聚核苷酸。 本發明包括對抗體2C1 (例如SEQ ID NO:76)之VL 結構域及/或抗體2C1 (例如SEQ ID NO:68)之VH 結構域進行編碼之聚核苷酸。 本發明包括對抗體1E1 (例如SEQ ID NO: 3、4、5、6、7或45)之輕鏈免疫球蛋白及/或抗體1E1 (例如SEQ ID NO: 1、2或44)之重鏈免疫球蛋白進行編碼之聚核苷酸。 本發明包括對抗體2A6 (例如SEQ ID NO: 11)之輕鏈免疫球蛋白及/或抗體2A6 (例如SEQ ID NO: 8、9或10)之重鏈免疫球蛋白進行編碼之聚核苷酸。 本發明包括對抗體3G7 (例如SEQ ID NO: 13)之輕鏈免疫球蛋白及/或抗體3G7 (例如SEQ ID NO: 12)之重鏈免疫球蛋白進行編碼之聚核苷酸。 本發明包括對抗體2C1 (例如SEQ ID NO: 15)之輕鏈免疫球蛋白及/或抗體2C1 (例如SEQ ID NO: 14)之重鏈免疫球蛋白進行編碼之聚核苷酸。 在一個特定實施例中，聚核苷酸包含SEQ ID NO:87中所闡述之核苷酸序列。在另一特定實施例中，聚核苷酸包含SEQ ID NO:88中所闡述之核苷酸序列。在又另一實施例中，聚核苷酸包含SEQ ID NO:87中所闡述之核苷酸序列及SEQ ID NO:88中所闡述之核苷酸序列。 本發明亦提供包含本發明之經分離核酸之表現載體，其中核酸可操作地連接於(例如)在宿主細胞經載體轉染時藉由宿主細胞辨識之一或多個對照序列。亦提供包含本發明之表現載體之宿主細胞。在某些實施例中，宿主細胞為CHO細胞。製備抗體及其抗原結合片段之方法 本文所揭示之抗-ILT4抗體及抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)可以重組方式產生。在此實施例中，對本發明之抗體及抗原結合片段(例如SEQ ID NO: 1-15、44、45或79-86中之任一者，或包含如SEQ ID NO:57、58、63-77中之任一者所闡述之1E1、2A6、3G7或2C1之VH 或VL )之免疫球蛋白鏈中之一或多者進行編碼之核酸可插入至載體中及/或插入至宿主細胞染色體中，並表現於重組宿主細胞中。存在若干產生重組抗體之方法，其為此項技術中已知。 抗體(例如1E1、2A6、3G7或2C1)可使用標準蛋白純化方法自培養基回收。此外，本發明之來自生產細胞株之免疫球蛋白鏈之表現可使用多種已知技術增強。舉例而言，麩醯胺酸合成酶基因表現系統(GS系統)為用於增強在某些條件下表現之常用方法。本發明包括包含對該等免疫球蛋白鏈中之一或多者及麩醯胺酸合成酶(GS)基因進行編碼之一或多個聚核苷酸的載體。在本發明之實施例中，載體為缺乏功能性麩醯胺酸合成酶之宿主細胞。在本發明之實施例中，宿主細胞處於實質上不含麩醯胺酸之培養基中。用於製備此類免疫球蛋白鏈中之一或多者或抗-ILT4抗體或其抗原結合片段之方法(包含在實質上不含麩醯胺酸之培養基中培養此類宿主細胞)以及由該方法產生之此類鏈、抗體及片段在本發明之範疇內。 一般而言，在特定細胞株或轉殖基因動物中產生之糖蛋白將具有為細胞株或轉殖基因動物中產生之糖蛋白所特有的糖基化型態。因此，免疫球蛋白鏈或包含免疫球蛋白鏈之抗體或抗原結合片段之特定糖基化型態將取決於用以產生抗體之特定細胞株或轉殖基因動物。具有僅包含非海藻糖基化N- 聚糖之糖基化型態之抗體及抗原結合片段可為有利的，因為已示出此等抗體及抗原結合片段與其海藻糖基化對應物相比通常在活體外及活體內展現更強效功效(參見例如Shinkawa等人, J. Biol. Chem. 278: 3466-3473 (2003)；美國專利第6,946,292號及第7,214,775號)。具有非海藻糖基化N-聚醣之此等抗-ILT4抗體及抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7或2C1)為本發明之一部分。 本發明進一步包括本文所揭示之抗-ILT4抗體之抗體片段(例如1E1、2A6、3G7或2C1)。抗體片段包括F(ab)2 片段，其可藉由例如胃蛋白酶對IgG進行酶裂解來產生。Fab片段可藉由例如用二硫蘇糖醇或巰基乙胺還原F(ab)2 來產生。Fab片段為藉由二硫橋鍵附接至VH -CH1鏈之VL -CL鏈。F(ab)2 片段為兩個Fab片段，其又由兩個二硫橋鍵附接。F(ab)2 分子之Fab部分包括二硫橋鍵位於其間之Fc 區之一部分。Fv片段為VL 或VH 區。 本發明包括抗-ILT4抗體及其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7或2C1)，其屬於IgA、IgD、IgE、IgG及IgM分類。在一個實施例中，抗-ILT4抗體或抗原結合片段包含如本文所闡述之VH 及重鏈恆定區(例如人類恆定區，諸如γ1、γ2、γ3或γ4人類重鏈恆定區)或其變體。在本發明之實施例中，抗體或抗原結合片段包含如本文所闡述之VH 及輕鏈恆定區(例如，人類輕鏈恆定區，諸如λ或κ人類輕鏈區)或其變體。舉例而言且不限於，人類重鏈恆定區可為γ1或γ4，且人類輕鏈恆定區可為κ。舉例而言且不限於，人類重鏈恆定區可為γ1或γ4且人類輕鏈恆定區可為λ。在本發明之實施例中，抗體之Fc區係具有Ser228Pro突變之γ4 (Schuurman, J等人, Mol. Immunol. 38: 1-8, 2001)。 在本發明之一些實施方案中，不同恆定結構域可附接至衍生自本文所提供之CDR之VL 及VH 區。舉例而言，若本發明之抗體或抗原結合片段之特定意欲使用需要改變效應功能，則可使用除人類IgG1外之重鏈恆定結構域，或可利用雜交IgG1/IgG4。此類抗-ILT4抗體及其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7或2C1)及其包含IgG1及IgG4恆定結構域之雜交物為本發明之一部分。 在一個實施例中，IgG4恆定結構域可在對應於EU系統中之位置228及KABAT系統中之位置241的位置不同於原生人類IgG4恆定結構域(Swiss-Prot寄存編號P01861.1)，其中原生Ser108經Pro置換，以防止在Cys106與Cys109 (對應於EU系統中之位置Cys 226及Cys 229及KABAT系統中之位置Cys 239及Cys 242)之間有可干擾適當鏈內二硫鍵形成之潛在鏈間二硫鍵。參見Angal等人(1993) Mol. Imunol. 30:105。在其他情況下，可使用經修飾以增加半衰期或降低效應功能之經修飾之IgG1恆定結構域。包含經修飾IgG4恆定結構域之此類抗-ILT4抗體及其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7或2C1)為本發明之一部分。本發明包括用於製備本發明之抗-ILT4抗體或其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7或2C1或其免疫球蛋白鏈)之重組方法，其包含：(i)引入對抗體或片段(例如，包含包括SEQ ID NO: 1-15、44及/或45中所闡述之序列中之任一或多者之胺基酸序列)之一或多個免疫球蛋白鏈進行編碼之聚核苷酸，例如，其中聚核苷酸處於載體中及/或可操作地連接於啟動子(例如病毒啟動子、CMV啟動子或SV40啟動子)；(ii)在有利於表現聚核苷酸之條件下培養宿主細胞(例如，哺乳動物宿主細胞、真菌宿主細胞、細菌宿主細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、NSO細胞、SP2細胞、HeLa細胞、幼倉鼠腎(BHK)細胞、猴腎細胞(COS)、人類肝細胞癌細胞(例如Hep G2)、A549細胞、3T3細胞、HEK-293細胞、畢赤酵母細胞或甲醇酵母細胞)；及(iii)視情況地，自宿主細胞及/或宿主細胞生長於其中之培養基分離抗體或片段或鏈。當製備包含超過一個免疫球蛋白鏈之抗體或抗原結合片段(例如包含兩個重鏈免疫球蛋白及兩個輕鏈免疫球蛋白之抗體)時，若此類鏈為分泌型，則單個宿主細胞中鏈之共表現引起鏈例如在細胞中或在細胞表面上或在細胞外之締合，以便形成抗體或抗原結合片段分子。本發明之方法包括其中僅表現重免疫球蛋白鏈或僅表現輕免疫球蛋白鏈(例如，本文所論述之包括成熟片段及/或其可變結構域之彼等鏈中之任一者)的彼等方法。此類鏈適用作例如包括此類鏈之抗體或抗原結合片段之表現中的中間物。Fc 區之抗體工程改造 本發明之抗-ILT4抗體及抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7、及/或2C1)亦可經工程改造以包括在Fc區內之修飾，通常以更改抗體之一或多個功能特性，諸如血清半衰期、補體結合、Fc受體結合及/或效應功能(例如抗原依賴性細胞毒性)。此外，本文所揭示之抗體及片段可經化學改質(例如一個或多個化學部分可附接至抗體)或可又經改質以更改其糖基化，以更改抗體之一或多個功能特性。此等實施例中之各者進一步詳細描述於下文中。Fc區中之殘基編號為Kabat之EU索引之編號。 本文所揭示之抗體及其抗原結合片段(例如，1E1、2A6、3G7及/或2C1)亦包括具有經修飾(或經阻斷)之Fc區的抗體以提供經更改之效應功能。參見例如美國專利第5,624,821號、第 WO2003/086310號、第WO2005/120571號、第WO2006/0057702號。此類修飾可用於增強或遏制免疫系統之各種反應，在診斷及療法中可能具有有益作用。Fc區之更改包括胺基酸變化(取代、缺失及/或插入)、糖基化或去糖基化及添加多個Fc結構域。Fc之改變亦可更改治療抗體中抗體之半衰期，實現更不頻繁之給藥且因此增加便利性且減少物質使用。參見Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731 (734-35處)。 在本發明之一個實施例中，抗-ILT4抗體或抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)為IgG4同型抗體或片段，其包含在對應於重鏈恆定區之鉸鏈區中之位置228之位置(S228P；EU索引)處之絲胺酸至脯胺酸突變。已報導此突變消除鉸鏈區中重鏈間二硫橋鍵之異質性(Angal等人，見上文；位置241係基於Kabat編號系統)。 在本發明之一個實施例中，本發明之抗-ILT4抗體或其抗原結合片段之CH1之鉸鏈區(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)經修飾以使得鉸鏈區中之半胱胺酸殘基之數目增加或減少(例如，+ 1、2或3)。此方法進一步描述於美國專利第5,677,425號中。CH1鉸鏈區中之半胱胺酸殘基之數目經更改以例如促進輕鏈與重鏈組裝或提高或降低抗體之穩定性。 在另一實施例中，使抗-ILT4抗體或抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)之Fc鉸鏈區突變以減小抗體或片段之生物半衰期。更特定言之，將一或多個胺基酸突變引入Fc鉸鏈片段之CH2-CH3結構域界面區域中，使得抗體對葡萄球菌蛋白質A (SpA)的結合相對於原生Fc鉸鏈結構域SpA結合而言減弱。此方法進一步詳細描述於美國專利第6,165,745號中。 在另一個實施例中，抗-ILT4抗體或抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)經改質以提高其生物半衰期。各種方法係可能的。舉例而言，可引入以下突變中之一或多者：T252L、T254S、T256F，如美國專利第6,277,375號中所描述。可替代地，為提高生物半衰期，抗體可在CH1或CL區內更改，以含有獲自IgG之Fc區之CH2結構域之兩個環的救助受體結合抗原決定基，如美國專利第5,869,046號及第6,121,022中所描述。 在又其他實施例中，Fc區藉由用不同胺基酸殘基置換至少一個胺基酸殘基來更改，以更改抗-ILT4抗體或抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)之效應功能。舉例而言，一或多個選自胺基酸殘基234、235、236、237、297、318、320及322之胺基酸可由不同胺基酸殘基置換，使得抗體對效應子配位體具有更改可之親和力，但保持親本抗體之抗原結合能力。親和力更改之效應子配位體可為例如Fc受體或補體之C1組分。此方法進一步詳細地描述於美國專利第5,624,821號及第5,648,260號中。 在另一實例中，一或多個選自胺基酸殘基329、331及322之胺基酸可用不同胺基酸殘基置換，使得抗-ILT4抗體或抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)具有經更改之C1q結合及/或經減少或消除之補體依賴性細胞毒性(CDC)。此方法進一步詳細描述於美國專利第6,194,551中。 在另一實例中，胺基酸位置231及239內之一或多個胺基酸殘基改變，藉此改變抗體固定補體之能力。此方法進一步描述於PCT公開案WO 94/29351中。 在另一實例中，藉由修飾以下位置處之一或多個胺基酸來修飾Fc區以提高或降低抗-ILT4抗體或抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)調節抗體依賴性細胞毒性(ADCC)之能力及/或提高或降低抗體或片段對於Fcγ受體之親和力：238、239、243、248、249、252、254、255、256、258、264、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、298、301、303、305、307、309、312、315、320、322、324、326、327、329、330、331、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、430、434、435、437、438或439。此方法進一步描述於PCT公開案WO 00/42072中。此外，人類IgG1上之針對FcγRl、FcγRII、FcγRIII及FcRn之結合位點已經定位且具有改良之結合的變體已有描述(參見Shields等人(2001), J. Biol. Chem. 276:6591-6604)。展示位置256、290、298、333、334及339之特異性突變會改良與FcγRIII之結合。另外，展示以下組合突變體會改良FcγRIII結合：T256A/S298A、S298A/E333A、S298A/K224A及S298A/E333A/K334A。 在一個實施例中，藉由修飾殘基243及264來修飾Fc區以減低抗-ILT4抗體或抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7、及/或2C1)調節效應功能之能力及/或提高消炎特性。在一個實施例中，抗體之Fc區藉由將位置243及264之殘基改變成丙胺酸來修飾。在一個實施例中，藉由修飾殘基243、264、267及328來修飾Fc區以減低抗體調節效應功能之能力及/或提高消炎特性。轉譯後修飾 在另一實施例中，抗體包含特定糖基化型態。舉例而言，缺乏糖基化之去糖基化抗-ILT4抗體或其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)為本發明之一部分。抗體或片段之糖基化型態可經更改以例如提高抗體對抗原之親和力或親合力。此類修飾可藉由例如改變抗體或片段序列內糖基化位點中之一或多者來實現。舉例而言，可進行一或多個胺基酸取代，從而移除一或多個可變區構架糖基化位點，藉此消除該位點之糖基化。此類去糖基化可增加抗體或片段對抗原之親和力或親合力。參見例如美國專利第5,714,350號及第6,350,861號。 亦可製備本發明之抗-ILT4抗體或抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)，其中糖基化型態包括低海藻糖基化或去海藻糖基化聚糖，諸如在聚糖上具有減少量之海藻糖基殘基之低海藻糖基化抗體及抗原結合片段或去海藻糖基化抗體及片段。抗體或抗原結合片段亦包括具有增加量之等分GlcNac結構之聚糖。已證明此類改變之糖基化型態會提高抗體之ADCC能力。該等修改可例如藉由在宿主細胞中表現抗體或片段來實現，其中糖基化路徑已經基因工程改造，以產生具有特定糖基化型態之糖蛋白。此等細胞已描述於此項技術中且可用作其中表現本發明之重組抗體從而產生具有改變之糖基化之抗體的宿主細胞。舉例而言，細胞株Ms704、Ms705及Ms709缺乏海藻糖基轉移酶基因、FUT8 (α (1,6)-海藻糖基轉移酶)，使得表現於Ms704、Ms705及Ms709細胞株中之抗體缺乏在其碳水化合物上之海藻糖。本發明包括缺乏海藻糖或藉由缺乏FUT8之宿主細胞產生之抗-ILT4抗體及抗原結合片段。Ms704、Ms705及Ms709 FUT8- / - 細胞株係藉由使用兩種置換載體對CHO/DG44細胞中之FUT8 基因的靶向斷裂而形成(參見美國專利公開案第20040110704號及Yamane-Ohnuki等人(2004)Biotechnol Bioeng 87 :614-22)。作為另一實例，EP 1176195描述具有經功能性破壞之FUT8 基因之細胞株，其編碼海藻糖基轉移酶，使得表現於此類細胞株中之抗體藉由減少或消除α-1,6結合相關酶而展現低海藻糖基化。EP 1,176,195亦描述對於添加海藻糖至結合於抗體之Fc區之N-乙醯基葡糖胺具有低酶活性或不具有酶活性之細胞株，例如大鼠骨髓瘤細胞株YB2/0 (ATCC CRL 1662)。PCT公開案WO 03/035835描述一種變異型CHO細胞株Lecl3細胞，其使海藻糖連接至Asn(297)所連碳水化合物之能力降低，亦導致該宿主細胞中所表現之抗體發生低海藻糖基化(亦參見Shields,等人(2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740)。具有經修飾之糖基化分佈之抗體亦可產生於雞蛋中，如PCT公開案WO 06/089231中所描述。可替代地，具有經修飾之糖基化分佈之抗體亦可產生於植物細胞(諸如浮萍)中(美國專利7,632,983)。用於在植物系統中產生抗體之方法揭示於美國專利6,998,267及7,388,081中。PCT公開案WO 99/54342描述經工程改造以表現醣蛋白修飾型醣基轉移酶(例如β(1,4)-N-乙醯基葡糖胺轉移酶III (GnTIII))的細胞株，使得經工程改造之細胞株內所表現之抗體展現增加之二分GlcNac結構，從而提高抗體之ADCC活性(亦參見Umana等人(1999) Nat. Biotech. 17:176-180)。由此類宿主細胞產生之本發明之抗-ILT4抗體及其抗原結合片段為本發明之一部分。 可替代地，抗-ILT4抗體或抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)之海藻糖殘基可使用海藻糖苷酶裂去；例如，海藻糖苷(α-L-海藻糖苷)自抗體移除海藻糖基殘基(Tarentino等人(1975) Biochem. 14:5516-23)。本發明包括已經海藻糖苷酶處理之抗體及片段。 本文所揭示之抗-ILT4抗體或抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)進一步包括在較低真核生物宿主細胞中產生之彼等抗體或抗原結合片段，詳言之，真菌宿主細胞(諸如酵母及絲狀真菌)已經基因工程改造以產生具有哺乳動物類或人類糖基化形態之糖蛋白(參見例如Choi等人，(2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100: 5022-5027；Hamilton等人，(2003) Science 301: 1244-1246；Hamilton等人，(2006) Science 313: 1441-1443)。此等遺傳修飾之宿主細胞優於當前使用之哺乳動物細胞株之特定優點為能夠控制在細胞中產生之糖蛋白的糖基化分佈，使得可產生糖蛋白之組合物，其中特定N-聚糖結構佔優勢(參見例如美國專利第7,029,872號及美國專利第7,449,308號)。此等遺傳修飾之宿主細胞已用於產生主要具有特定N-聚糖結構之抗體(參見例如Li等人 (2006)Nat. Biotechnol. 24: 210-215)。抗體共軛物 本文所揭示之抗-ILT4抗體及抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)亦可共軛至肽或化學部分。化學部分可尤其為聚合物、放射性核種或治療或細胞毒性劑。在本發明之特定實施例中，化學部分為增加抗體分子在個體體內之半衰期的聚合物。聚合物包括(但不限於)親水性聚合物，其包括(但不限於)聚乙二醇(PEG) (例如分子量為2 kDa、5 kDa、10 kDa、12 kDa、20 kDa、30 kDa或40 kDa之PEG)、聚葡萄糖及單甲氧基聚乙二醇(mPEG)。Lee等人, (1999) (Bioconj. Chem. 10:973-981)揭示PEG共軛之單鏈抗體。Wen等人，(2001) (Bioconj. Chem. 12:545-553)揭示具有PEG之附接至放射金屬螯合劑(二乙三胺四乙酸(DTPA))的共軛抗體。 本文所揭示之抗體及抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)亦可與標記(諸如放射性標記)共軛。標記包括(但不限於)99 Tc、90 Y、111 In、32 P、14 C、125 I、3 H、131 I、11 C、15 O、13 N、18 F、35 S、51 Cr、57 To、226 Ra、60 Co、59 Fe、57 Se、152 Eu、67 CU、217 Ci、211 At、212 Pb、47 Sc、109 Pd、234 Th，及40 K、157 Gd、55 Mn、52 Tr及56 Fe。 本文所揭示之抗-ILT4抗體及抗體片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)亦可經聚乙二醇化(例如，具有1 PEG或3 kDa、12 kDa或40 kDa PEG聚合物分子)，以例如提高其生物(例如血清)半衰期。為將抗體或其抗原結合片段聚乙二醇化，通常在一或多個PEG群組變為附接至抗體或抗原結合片段的條件下使抗體或片段與反應形式之聚乙二醇(PEG) (諸如PEG之反應性酯或醛衍生物)發生反應。在特定實施例中，聚乙二醇化經由與反應性PEG分子(或類似反應性水溶性聚合物)之醯化反應或烷基化反應進行。如本文所用，術語「聚乙二醇」意欲涵蓋已用於衍生其他蛋白質之任一種PEG形式，諸如單(C1-C10)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇或聚乙二醇-順丁烯二醯亞胺。在某些實施例中，待聚乙二醇化之抗體為去糖基化抗體。聚乙二醇化蛋白質之方法為此項技術中已知，且可應用於本發明之抗體。參見例如EP 0 154 316及EP 0 401 384。 本文所揭示之抗-ILT4抗體及抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)亦可與諸如螢光或化學發光標記之標記共軛，包括螢光團，諸如稀土螯合物、螢光素及其衍生物、若丹明及其衍生物、異硫氰酸酯、藻紅素、藻藍蛋白、別藻藍蛋白、鄰苯二甲醛、螢光胺、152 Eu、丹醯基、傘酮、螢光素、魯米那標記、異魯米那標記、芳族吖錠酯標記、咪唑標記、吖錠鹽標記、乙二酸酯標記、水母素標記、2,3-二氫酞嗪二酮、生物素/抗生素蛋白、旋轉標記及穩定自由基。 本文所揭示之抗-ILT4抗體及抗原結合片段(例如，1E1、2A6、3G7及/或2C1)亦可共軛於細胞毒性因子，諸如白喉毒素、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )外毒素A鏈、蓖麻毒素A鏈、相思子毒素A鏈、莫迪素A鏈、α-帚麴菌素、油桐蛋白及化合物(例如，脂肪酸)、康乃馨蛋白、美洲商陸蛋白(Phytoiacca americana protein) PAPI、PAPII及PAP-S、苦瓜(momordica charantia )抑制劑、麻瘋樹毒蛋白、巴豆毒素、肥皂草(saponaria officinalis )抑制劑、有絲分裂素、侷限麴菌素、酚黴素及伊諾黴素。 可採用此項技術中已知的用於將抗體及抗原結合片段共軛於各種部分體之任何方法，包括由Hunter等人，(1962) Nature 144:945；David等人，(1974) Biochemistry 13:1014；Pain等人，(1981) J. Immunol. Meth. 40:219；及Nygren, J., (1982) Histochem. and Cytochem. 30:407所描述之彼等方法。共軛抗體之方法為此項技術中習知且極熟知的。醫藥組合物及投與 包含抗-ILT4抗體(例如完全人類抗體，諸如拮抗完全人類抗體(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)及其抗原結合片段之醫藥組合物可藉由將具有所要純度之抗體或其抗原結合片段與呈水溶液或凍乾或其他乾燥形式之視情況選用之生理上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑(參見例如Remington, Remington's Pharmaceutical Sciences (第18版，1980))混合而製備以供儲存。 在一個實施例中，醫藥組合物包含由兩個重鏈及兩個輕鏈構成之抗體，其中各輕鏈由SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列構成且各重鏈由SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列構成。 在另一個實施例中，醫藥組合物包含：(i)由兩個重鏈及兩個輕鏈構成之抗體，其中各輕鏈由SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列構成且各重鏈由SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列構成；及(ii)帕博利珠單抗。 治療劑及診斷劑之調配物可藉由與可接受之呈例如凍乾粉末、漿料、水溶液、洗劑或懸浮液形式的載劑、賦形劑或穩定劑混合來製備(參見例如，Hardman等人 (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, NY；Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams及Wilkins, New York, NY；Avis等人(編) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY；Lieberman等人(編) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY；Lieberman等人(編) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY；Weiner及Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, NY)。 單獨或與另一治療劑組合投與的抗-ILT4抗體或抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)組合物在細胞培養物或實驗動物中之毒性及治療功效可藉由標準醫藥程序測定，例如，用以測定LD50 (使群體之50%致死之劑量)及ED50 (對群體之50%有效治療之劑量)。毒性與治療效果之間的劑量比率為治療指數(LD50 /ED50 )。在特定態樣中，展現高治療指數之抗體為合乎需要的。自此等細胞培養物分析及動物研究獲得之資料可用於調配一系列用於人類之劑量。此類化合物之劑量較佳處於循環濃度之範圍內，其包括幾乎無毒性之ED50 。劑量可視所採用劑型及投與途徑而在此範圍內變化。 在另一實施例中，與本文所揭示之抗-ILT4抗體(例如完全人類抗體，諸如拮抗完全人類抗體)或其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)結合投與給個體的另一治療劑係根據Physicians' Desk Reference 2003 (Thomson Healthcare；第57版(2002年11月1日))投與給個體。 投與模式可變化。投與途徑包括經口、直腸、經黏膜、經腸、非經腸、肌肉內、皮下、皮內、髓內、鞘內、直接心室內、靜脈內、腹膜內、鼻內、眼內、吸入、吹入、局部、皮膚、經皮或動脈內。 本發明提供用於投與抗-ILT4抗體或其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)之方法，其包含將抗體或片段引入至個體身體內。舉例而言，該方法包含用注射器之針刺穿個體身體且將抗體或片段注射至個體身體中，例如注射至個體之靜脈、動脈、腫瘤、肌肉組織或皮下組織中。 本發明提供一種容器(例如塑膠或玻璃小瓶(例如具有瓶蓋)，或層析管柱、中空孔針或注射器針筒)，其包含本文所闡述之抗-ILT4抗體或抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)中之任一者或其包含醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。 本發明亦提供一種注射裝置，其包含本文所闡述之抗-ILT4抗體或抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)中之任一者或其醫藥組合物。注射裝置為一種經由非經腸途徑(例如肌肉內、皮下或靜脈內)將物質引入個體體內之裝置。舉例而言，注射裝置可為注射器(例如預填有醫藥組合物，諸如自動注射器)，其例如包括用於容納待注射之流體(例如包含抗體或片段或其醫藥組合物)的針筒或圓筒、用於刺穿皮膚及/或血管以注射流體之針；以及用於推動流體自針筒出來且穿過針孔之推桿。在本發明之一實施例中，包含本發明之抗體或其抗原結合片段或其醫藥組合物之注射裝置為靜脈內(IV)注射裝置。此類裝置包括於套管或套管針/針中之抗體或片段或其醫藥組合物，其可附接至管，該管可附接至用於容納經由套管或套管針/針引入個體體內的流體(例如生理鹽水；或包含NaCl、乳酸鈉、KCl、CaCl2 且視情況包括葡萄糖之乳酸化林格氏溶液(lactated ringer solution))之袋或儲集器。 本文所揭示之醫藥組合物亦可用無針皮下注射裝置投與；諸如美國專利第6,620,135號、第6,096,002號、第5,399,163號、第5,383,851號、第5,312,335號、第5,064,413號、第4,941,880號、第4,790,824或第4,596,556號中所揭示之裝置。此類包含醫藥組合物之無針裝置亦為本發明之一部分。本文所揭示之醫藥組合物亦可藉由輸注投與。用於投與醫藥組合物之熟知植入物及模組之實例包括以下中所揭示之植入物及模組：美國專利第4,487,603號，其揭示以控制速率分配藥物之可植入微型輸注泵；美國專利第4,447,233號，其揭示以精確輸注速率遞送藥物之藥物輸注泵；美國專利第4,447,224號，其揭示用於連續藥物遞送之可變流量可植入輸注設備；美國專利第4,439,196號，其揭示具有多腔室隔室之滲透藥物遞送系統。許多其他此類植入物、遞送系統及模組為熟習此項技術者熟知，且包含本發明之醫藥組合物的彼等植入物、遞送系統及模組在本發明之範疇內。 本文所揭示之抗體(例如完全人類抗體，諸如拮抗完全人類抗體)或其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)可藉由連續輸注或藉由例如每天、每週1至7次、每週、每兩週、每月、每兩月、沒季度、每半年、每年等投與之劑量提供。劑量可例如經靜脈內、皮下、局部、經口、經鼻、經直腸、肌肉內、顱內、脊椎內或藉由吸入提供。本發明之抗-ILT4抗體或其抗原結合片段之有效劑量為約0.05 mg/kg (體重)至約30 mg/kg (體重)，以例如用於治療或預防癌症或傳染病。 適當劑量之測定藉由臨床醫師，例如使用此項技術中已知或懷疑影響治療之參數或因素進行。大體而言，在確定劑量方面，劑量以稍微低於最佳劑量之量開始且在其之後其以較小增量增加直至相對於任何負面副作用實現所要或最佳效果。重要診斷量度包括例如發炎症狀或所產生發炎細胞介素之含量的量度。大體而言，需要將使用之生物製劑衍生自與靶向治療之動物相同的物種，由此使對試劑之任何免疫反應降至最低。在人類個體之情況下，例如嵌合抗體及完全人類抗體可為合乎需要的。選擇適當劑量之抗-ILT4抗體或片段之指南為可獲得的(參見例如Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK；Kresina (編) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY；Bach (編) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY；Baert等人(2003) New Engl. J. Med. 348:601-608；Milgrom等人 1999) New Engl. J. Med. 341:1966-1973；Slamon等人(2001) New Engl. J. Med. 344:783-792；Beniaminovitz等人 (2000) New Engl. J. Med. 342:613-619；Ghosh等人(2003) New Engl. J. Med. 348:24-32；Lipsky等人(2000) New Engl. J. Med. 343:1594-1602)。 疾病症狀是否已緩解可藉由醫師或其他熟練醫療保健提供者通常用以評定該症狀之嚴重程度或進程狀態的任何臨床量測來評定。雖然本發明之一實施例(例如，治療方法或製品)可能無法有效緩解每一個體中之標靶疾病症狀，但其應緩解如藉由此項技術中已知之任何統計測試所測定的統計學上顯著數目之個體中的標靶疾病症狀，該等統計測試諸如學生t測試、chi2 測試、根據曼(Mann)及惠特尼(Whitney)之U測試、克拉斯卡-瓦立斯測試(Kruskal-Wallis test；H測試)、約克希雷-特普斯特拉測試(Jonckheere-Terpstra-test)及威爾科克森測試(Wilcoxon-test)。抗 -ILT4 抗體之治療性用途 本發明亦提供用於藉由投與有效量之本文所揭示之本發明之抗-ILT4抗體或其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)來治療或預防需要此類治療之個體(諸如人類個體)之癌症的方法，該等抗-ILT4抗體或其抗原結合片段可對此類治療或預防有效。 在某些實施例中，癌症為實體腫瘤。在其他實施例中，癌症為血液癌。在某些實施例中，癌症為轉移性的。在一些實施例中，癌症為復發性的。在其他實施例中，癌症為難治性的。在又其他實施例中，癌症為復發性及難治性的。 在一些實施例中，癌症為多形性星形細胞瘤、星形細胞瘤、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌(例如由BRCA1及/或BRCA2中之突變表徵)、類癌、宮頸癌、軟骨肉瘤、脈絡叢乳頭狀瘤、結腸直腸癌、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤、膽囊癌、胃癌、神經膠母細胞瘤、頭頸癌、肝母細胞瘤、肝細胞癌、特發性骨髓纖維化、腎癌、白血病、肝癌、肺癌(例如非小細胞肺癌)、淋巴瘤、神經管胚細胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、梅克爾細胞癌、間皮瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、少突神經膠質瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、真性紅血球增多症、原始神經外胚層瘤、前列腺癌、腎細胞癌、腎移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、腎桿狀腫瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌(例如皮膚鱗狀細胞癌)、滑膜肉瘤、血小板增多症、甲狀腺癌、子宮癌、前庭神經鞘瘤或威爾姆氏腫瘤。在本發明之一實施例中，癌症為例如上述種類之轉移性癌症。 在本發明之一實施例中，癌症為富集骨髓腫瘤(例如間皮瘤、腎癌、淋巴瘤、肉瘤、黑素瘤、頭頸癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌或甲狀腺癌；參見例如Burt等人，Cancer. 117 (22):5234-44 (2011)；Dannenmann等人，Oncoimmunology 2(3):e23562 (2013)；Steidl等人，N. Engl. J. Med. 362:875-885 (2010)；Fujiwara等人，Am. J. Pathol.. 179(3):1157-70 (2011);；Bronkhorst等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 52(2):643-50 (2011)；Balermpas等人，Br. J. Cancer 111(8):1509-18 (2014)；及Zhang等人，PLoS One 7(12):e50946 (2012))。由於ILT4主要由骨髓細胞及粒細胞表現且骨髓細胞浸潤至腫瘤中通常與由可藉由T細胞拮抗抗腫瘤反應之此等細胞之免疫抑制效果引起的不良預後相關，故利用本發明之抗-ILT4抗體或抗原結合片段進行治療將有利於具有高骨髓或免疫抑制骨髓細胞浸潤之個體。 因此，本文提供一種為有需要之人類個體治療癌症之方法，其包含：向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含：(a)包含SEQ ID NO: 3-7、11、13、15或45中所闡述之胺基酸序列之免疫球蛋白鏈之輕鏈可變(VL )結構域之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；及/或(b)包含SEQ ID NO: 1、2、8-10、12、14、44或79-86中所闡述之胺基酸序列之免疫球蛋白鏈之重鏈可變(VH )結構域之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。 在本發明之一實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含：向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含：(1) VH 結構域，其包含：互補決定區-H1 (CDR-H1): GYYWS (SEQ ID NO: 16)、互補決定區-H2 (CDR-H2): EINHXGSTNYNPSLKS，其中X為S或A (SEQ ID NO: 17)；及互補決定區-H3 (CDR-H3): LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：互補決定區-L1 (CDR-L1): TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、互補決定區-L2 (CDR-L2): GX1 X2 NRPS；其中X1 為S或A且X2 為N、Q、E或D (SEQ ID NO: 20)；及互補決定區-L3 (CDR-L3): QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)；(2) VH 結構域，其包含：CDR-H1: SYAIS (SEQ ID NO: 22)；CDR-H2: GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO: 23)；及CDR-H3: YFX1 X2 SGWYKGGAFDI；其中X1 為D或S且X2 為S或A (SEQ ID NO: 24)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TLRSGINVDTYRIH (SEQ ID NO: 25)；CDR-L2: YKSDSDKHQGS (SEQ ID NO: 26)；及CDR-L3: AIWYSSTWV (SEQ ID NO: 27)；(3) VH 結構域，其包含：CDR-H1: SYAMH (SEQ ID NO: 28)；CDR-H2: VISYDGSNKYYADSVKG (SEQ ID NO: 29)；及CDR-H3: VGEWIQLWSPFDY (SEQ ID NO: 30)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 31)；CDR-L2: AASSLQS (SEQ ID NO: 32)；及CDR-L3: QQYNSYPPT (SEQ ID NO: 33)；及/或(4) VH 結構域，其包含：CDR-H1: ELSMH (SEQ ID NO: 34)；CDR-H2: GFDPEDGETIYAQKFQG (SEQ ID NO: 35)；及CDR-H3: AGPLYTIFGVVIIPDNWFDP (SEQ ID NO: 36)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 37)；CDR-L2: GNSNRPS (SEQ ID NO: 38)；及CDR-L3: QSYDSSLSGSGVV (SEQ ID NO: 39)。 在一個實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含：向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GNSNRPS(SEQ ID NO: 49)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在另一個實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GQSNRPS(SEQ ID NO: 50)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在又另一實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GESNRPS(SEQ ID NO: 51)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在再一實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GDSNRPS(SEQ ID NO: 52)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在一個實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GNSNRPS(SEQ ID NO: 53)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在另一個實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GQANRPS(SEQ ID NO: 54)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在又另一實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1:GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GEANRPS(SEQ ID NO: 55)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在再一實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GDANRPS(SEQ ID NO: 56)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在一個實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GNSNRPS(SEQ ID NO: 49)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在另一個實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GQSNRPS(SEQ ID NO: 50)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在又另一實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GESNRPS(SEQ ID NO: 51)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在再一實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GDSNRPS(SEQ ID NO: 52)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在一個實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GNANRPS(SEQ ID NO: 53)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在另一個實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GQANRPS(SEQ ID NO: 54)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在又另一實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GEANRPS(SEQ ID NO: 55)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在再一實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GDANRPS(SEQ ID NO: 56)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在另其他實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：輕鏈免疫球蛋白、重鏈免疫球蛋白或輕鏈及重鏈免疫球蛋白兩者，其中輕鏈免疫球蛋白包含SEQ ID NO: 3、4、5、6、7、11、13、15或45中所闡述之胺基酸序列；及/或重鏈免疫球蛋白包含SEQ ID NO: 1、2、8、9、10、12、14、44、79、80、81、82、83、84、85或86中所闡述之胺基酸序列。 在另其他實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：輕鏈免疫球蛋白、重鏈免疫球蛋白或輕鏈及重鏈免疫球蛋白兩者，其中輕鏈可變結構域包含SEQ ID NO: 70、71、72、73、58、74、75、76或77中所闡述之胺基酸序列；及/或重鏈可變結構域包含SEQ ID NO: 63、57、64、65、66、67、68或69所闡述之胺基酸序列。 在更多實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈免疫球蛋白及輕鏈免疫球蛋白之以下集合中之任一者：(1)包含SEQ ID NO:1中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:3中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(2)包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:4中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(3)包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:5中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(4)包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:6中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(5)包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(6)包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:3中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(7)包含SEQ ID NO:8中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:11中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(8)包含SEQ ID NO:9中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:11中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(9)包含SEQ ID NO:10中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:11中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(10)包含SEQ ID NO:12中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:13中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(11)包含SEQ ID NO:14中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:15中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(12)包含SEQ ID NO:79中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:3中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(13)包含SEQ ID NO:80中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:4中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(14)包含SEQ ID NO:80中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:5中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(15)包含SEQ ID NO:80中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:6中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白； (16)包含SEQ ID NO:80中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白； (17)包含SEQ ID NO:80中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:3中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(18)包含SEQ ID NO:82中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:11中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(19)包含SEQ ID NO:83中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:11中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白； (20)包含SEQ ID NO:84中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:11中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(21)包含SEQ ID NO:85中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:13中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；或(22)包含SEQ ID NO:86中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:15中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白。 在甚至更多實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變結構域及輕鏈可變結構域之以下集合中之任一者：(1)包含SEQ ID NO:63中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:70中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(2)包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:71中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(3)包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:72中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(4)包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:73中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(5)包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:58中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(6)包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:70中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(7)包含SEQ ID NO:64中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:74中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(8)包含SEQ ID NO:65中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:74中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(9)包含SEQ ID NO:66中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:74中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(10)包含SEQ ID NO:67中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:75中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；或(11)包含SEQ ID NO:68中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:76中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域。 在一個較佳實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：VH 結構域，其包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列；及VL 結構域，其包含SEQ ID NO:58中所闡述之胺基酸序列。 在另一較佳實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列。 在又另一較佳實施例中，為有需要之人類個體治療癌症之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:80中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列。本文進一步提供在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法，其包含：向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含：(a)包含SEQ ID NO: 3-7、11、13、15或45中所闡述之胺基酸序列之免疫球蛋白鏈之輕鏈可變(VL )結構域之CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；及/或(b)包含SEQ ID NO: 1、2、8-10、12、14、44或79-86中所闡述之胺基酸序列之免疫球蛋白鏈之重鏈可變(VH )結構域之CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。 在本發明之一實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含：(1) VH 結構域，其包含：互補決定區-H1 (CDR-H1): GYYWS (SEQ ID NO: 16)、互補決定區-H2 (CDR-H2): EINHXGSTNYNPSLKS，其中X為S或A (SEQ ID NO: 17)；及互補決定區-H3 (CDR-H3): LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：互補決定區-L1 (CDR-L1): TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、互補決定區-L2 (CDR-L2): GX1 X2 NRPS；其中X1 為S或A且X2 為N、Q、E或D (SEQ ID NO: 20)；及互補決定區-L3 (CDR-L3): QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)；(2) VH 結構域，其包含：CDR-H1: SYAIS (SEQ ID NO: 22)；CDR-H2: GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO: 23)；及CDR-H3: YFX1 X2 SGWYKGGAFDI；其中X1 為D或S且X2 為S或A (SEQ ID NO: 24)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TLRSGINVDTYRIH (SEQ ID NO: 25)；CDR-L2: YKSDSDKHQGS (SEQ ID NO: 26)；及CDR-L3: AIWYSSTWV (SEQ ID NO: 27)；(3) VH 結構域，其包含：CDR-H1: SYAMH (SEQ ID NO: 28)；CDR-H2: VISYDGSNKYYADSVKG (SEQ ID NO: 29)；及CDR-H3: VGEWIQLWSPFDY (SEQ ID NO: 30)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 31)；CDR-L2: AASSLQS (SEQ ID NO: 32)；及CDR-L3: QQYNSYPPT (SEQ ID NO: 33)；及/或(4) VH 結構域，其包含：CDR-H1: ELSMH (SEQ ID NO: 34)；CDR-H2: GFDPEDGETIYAQKFQG (SEQ ID NO: 35)；及CDR-H3: AGPLYTIFGVVIIPDNWFDP (SEQ ID NO: 36)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 37)；CDR-L2: GNSNRPS (SEQ ID NO: 38)；及CDR-L3: QSYDSSLSGSGVV (SEQ ID NO: 39)。 在一個實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GNSNRPS(SEQ ID NO: 49)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在另一個實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含： CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GQSNRPS(SEQ ID NO: 50)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在又另一實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GESNRPS(SEQ ID NO: 51)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在再一實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GDSNRPS(SEQ ID NO: 52)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在一個實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GNANRPS(SEQ ID NO: 53)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在另一個實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GQANRPS(SEQ ID NO: 54)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在又另一實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GEANRPS(SEQ ID NO: 55)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在再一實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 47)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GDANRPS(SEQ ID NO: 56)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在一個實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GNSNRPS(SEQ ID NO: 49)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在另一個實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GQSNRPS(SEQ ID NO: 50)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在又另一實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GESNRPS(SEQ ID NO: 51)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在再一實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GDSNRPS(SEQ ID NO: 52)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在一個實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GNANRPS(SEQ ID NO: 53)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在另一個實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GQANRPS(SEQ ID NO: 54)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在又另一實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GEANRPS(SEQ ID NO: 55)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在再一實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)、CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)及CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及/或VL 結構域，其包含：CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)、CDR-L2: GDANRPS(SEQ ID NO: 56)及CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。 在另其他實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：輕鏈免疫球蛋白、重鏈免疫球蛋白或輕鏈及重鏈免疫球蛋白兩者，其中該輕鏈免疫球蛋白包含SEQ ID NO:3、4、5、6、7、11、13、15或45中所闡述之胺基酸序列；及/或該重鏈免疫球蛋白包含SEQ ID NO: 1、2、8、9、10、12、14、44、79、80、81、82、83、84、85或86中所闡述之胺基酸序列。 在又其他實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：輕鏈免疫球蛋白、重鏈免疫球蛋白或輕鏈及重鏈免疫球蛋白兩者，其中輕鏈可變結構域包含SEQ ID NO:70、71、72、73、58、74、75、76或77中所闡述之胺基酸序列；及/或重鏈可變結構域包含SEQ ID NO:63、57、64、65、66、67、68或69所闡述之胺基酸序列。 在更多實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈免疫球蛋白及輕鏈免疫球蛋白之以下集合中之任一者：(1)包含SEQ ID NO:1中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:3中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(2)包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:4中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(3)包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:5中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(4)包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:6中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白； (5)包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白； (6)包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:3中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(7)包含SEQ ID NO:8中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:11中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(8)包含SEQ ID NO:9中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:11中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(9)包含SEQ ID NO:10中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:11中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(10)包含SEQ ID NO:12中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:13中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(11)包含SEQ ID NO:14中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:15中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白； (12)包含SEQ ID NO:79中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:3中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(13)包含SEQ ID NO:80中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:4中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(14)包含SEQ ID NO:80中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:5中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(15)包含SEQ ID NO:80中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:6中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(16)包含SEQ ID NO:80中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(17)包含SEQ ID NO:80中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:3中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白； (18)包含SEQ ID NO:82中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:11中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(19)包含SEQ ID NO:83中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:11中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(20)包含SEQ ID NO:84中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:11中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；(21)包含SEQ ID NO:85中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:13中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白；或(22)包含SEQ ID NO:86中所闡述之胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白；包含SEQ ID NO:15中所闡述之胺基酸序列之輕鏈免疫球蛋白。 在甚至更多實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向該人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變結構域及輕鏈可變結構域之以下集合中之任一者：(1)包含SEQ ID NO:63中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:70中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(2)包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:71中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(3)包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:72中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(4)包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:73中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(5)包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:58中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(6)包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:70中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(7)包含SEQ ID NO:64中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:74中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(8)包含SEQ ID NO:65中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:74中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(9)包含SEQ ID NO:66中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:74中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；(10)包含SEQ ID NO:67中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:75中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域；或(11)包含SEQ ID NO:68中所闡述之胺基酸序列之重鏈可變結構域；及包含SEQ ID NO:76中所闡述之胺基酸序列之輕鏈可變結構域。 在一個較佳實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向該人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含：VH 結構域，其包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列；及VL 結構域，其包含SEQ ID NO:58中所闡述之胺基酸序列。在另一較佳實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向該人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列。 在又另一較佳實施例中，在有需要之人類個體中阻斷ILT4結合於HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之方法包含向該人類個體投與有效量之抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含：重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:80中所闡述之胺基酸序列；及輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列。本發明亦提供用於藉由向個體投與有效量之本文所揭示之抗-ILT4抗體或其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)來治療或預防個體之傳染病的方法，該等抗體或其抗原結合片段可對此類治療或預防有效。在本發明之一實施例中，感染性疾病為病毒感染。在本發明之一實施例中，感染性疾病為細菌感染。在本發明之一實施例中，感染性疾病為寄生蟲感染。在本發明之一實施例中，感染性疾病為真菌感染。本發明包括藉由以下來治療本文所論述之癌症或傳染病中之任一者的方法：視情況結合本文所論述之其他化學治療劑或治療程序中之任一者來投與治療有效量之抗-ILT4抗體或其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)以及包括結合此類其他化學治療劑之此類抗體或片段(例如共調配抗體或片段及其他化學治療劑)之組合物。「個體」為哺乳動物，諸如人類、犬、貓、馬、母牛、小鼠、大鼠、猴(例如獼猴，例如食蟹猴或恆河猴)或兔子。 在本發明之一實施例中，本發明之抗-ILT4抗體(例如完全人類抗體，諸如拮抗完全人類抗體)或其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)與諸如抗體或其抗原結合片段之另一化學治療劑相結合。在本發明之一實施例中，另一化學治療劑為止吐劑、紅血球生成素、GM-CSF、痘苗、抗-PD-L1抗體或其抗原結合片段、抗-PD-L2抗體或其抗原結合片段、抗-PD1抗體或其抗原結合片段抗體(例如帕博利珠單抗或納武單抗(nivolumab))、5-氟尿嘧啶(5-FU)、鉑化合物、貝伐單抗(bevacizumab)、道諾黴素daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、替莫唑胺拓朴替康(temozolomide topotecan)、伊立替康(irinotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、伊馬替尼(imatinib)或利妥昔單抗(rituximab)。 術語「與…相結合」指示組分(本發明之抗-ILT4抗體(例如完全人類抗體，諸如拮抗完全人類抗體)或其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1))以及另一種試劑(諸如帕博利珠單抗或納武單抗)可經調配成(例如)用於同時遞送之單一組合物或單獨調配成兩個或多於兩個組合物(例如套組)。可在與投與其他組分不同之時間將每一組分可投與給個體；例如，每次投與可在給定時間段內不時地以非同時方式(例如單獨或依序)給出。此外，單獨組分可藉由相同或藉由不同路線(例如，其中抗-ILT4抗體(例如完全人類抗體，諸如拮抗完全人類抗體)或其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1非經腸投與且太平洋紫杉醇經口投與)投與給個體。分析及實驗與診斷用途 本發明包括任何用於在本發明之抗-ILT4抗體或其抗原結合片段與ILT4或其片段之間形成錯合物的方法，其包含在適合於結合及錯合物形成之條件下使ILT4多肽或片段與抗-ILT4抗體或抗原結合片段接觸。 本文所揭示之抗-ILT4抗體(例如完全人類抗體，諸如拮抗完全人類抗體)及其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)可用作親和純化劑。在此方法中，使用此項技術中熟知之方法將抗-ILT4抗體及其抗原結合片段固定在諸如葡聚糖凝膠、玻璃或瓊脂糖樹脂或濾紙之固相上。使固定抗體或片段與待純化之含有ILT4蛋白(或其片段)之樣本接觸，且其後，用將移除樣本中除與固定抗體或片段結合之ILT4蛋白以外之物質的適合溶劑洗滌支撐物。最後，將支撐物用溶離結合之ILT4 (例如蛋白A)的溶劑洗滌。此類固定抗體及片段形成本發明之一部分。 本發明包括使用本發明之抗-ILT4抗體及其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)之基於細胞之ELISA方法。在本發明之一實施例中，該方法係用於判定細胞是否含有ILT4且該方法包括以下步驟：(i)使待測試ILT4存在之固定至固體表面(例如，微板)的該等細胞與本發明之抗-ILT4抗體或其抗原結合片段接觸；(ii)視情況洗滌混合物以移除非結合之抗-ILT4抗體或片段；(iii)使抗-ILT4抗體或片段與結合於抗-ILT4抗體或片段的經標記之二級抗體或其抗原結合片段接觸；(iv)視情況洗滌錯合物以移除非結合抗體或片段；及(v)偵測二級抗體或片段上標記之存在；其中標記偵測指示含有ILT4之細胞固定至固體表面。 本發明包括ELISA分析法(酶聯結免疫吸附分析法)，其併入有本文所揭示之抗-ILT4抗體(例如完全人類抗體，諸如拮抗完全人類抗體)或其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)之用途。舉例而言，此類用於判定樣本是否含有ILT4或其片段之方法包含以下步驟： (a)用抗-ILT4抗體(例如完全人類抗體，諸如拮抗完全人類抗體)或其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)塗佈基板(例如，微量滴定孔板(例如塑膠板)之表面)； (b)將待測試ILT4存在之樣本施加至基板；(c)洗滌基板，以便移除樣本中之未結合物質； (d)施加亦對ILT4抗原具有特異性之可偵測標記之抗體(例如酶鍵聯抗體)；(e)洗滌基板，以便移除未結合之標記抗體；(f)偵測抗體上之標記；若經標記抗體係經酶鍵聯，則施加藉由酶轉換為可偵測(例如螢光)信號之化學製品；及 偵測例如與基板相關聯之標記指示ILT4蛋白之存在。 在本發明之一實施例中，經標記之抗體或其抗原結合片段用過氧化酶標記，該過氧化酶與ABTS (例如2,2'-次偶氮基-雙(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸))或3,3',5,5'-四甲基聯苯胺反應，產生可偵測之顏色改變。可替代地，經標記之抗體或片段用可偵測之放射性同位素(例如，3 H)標記，該放射性同位素可藉由閃爍計數器在閃爍體存在下偵測。 本發明之抗-ILT4抗體(例如完全人類抗體，諸如拮抗完全人類抗體)或其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)可用於西方墨點或免疫蛋白墨點程序中。此類程序形成本發明之一部分且包括例如： (1)提供膜或其他固體基板，其包含待測試ILT4或其片段之存在之樣本，例如視情況包括以下步驟：將來自待測試ILT4之存在之樣本(例如來自對樣本中之蛋白質之PAGE或SDS-PAGE電泳分離)的蛋白質轉移至膜或其他固體基板上(例如，使用此項技術中已知之方法(例如半乾吸墨或貯槽吸墨))；及使待測試經結合ILT4或其片段之存在之膜或其他固體基板與本發明之抗-ILT4抗體或其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)接觸； (2)洗滌膜一或多次以移除未結合之抗-ILT4抗體或片段及其他未結合物質；及(3)偵測結合之抗-ILT4抗體或片段。 此類膜可例如呈硝化纖維或基於乙烯基(例如，聚偏二氟乙烯(PVDF))之膜的形式，待在非變性PAGE (聚丙烯醯胺凝膠電泳)凝膠或SDS-PAGE (十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳凝膠)中測試ILT4存在之蛋白質已轉移至該膜中(例如，在凝膠中電泳分離後)。在使膜與抗-ILT4抗體或片段接觸之前，膜視情況例如經脫脂奶粉或類似者堵塞，以便結合膜上之非特異性蛋白結合位點。 經結合抗-ILT4抗體或片段之偵測指示ILT4蛋白存在於膜或基板上及樣本中。經結合抗體或片段之偵測可藉由抗體或片段與可偵測地標記之二級抗體(一種抗免疫球蛋白抗體)結合，且隨後偵測該二級抗體標記之存在進行。 本文所揭示之抗-ILT4抗體(例如完全人類抗體，諸如拮抗完全人類抗體)及其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)亦可用於免疫組織化學。此類方法形成本發明之一部分且包含例如， (1)使待測試ILT4蛋白之存在之細胞(例如骨髓系細胞，諸如單核球、巨噬細胞或樹突狀細胞)與本發明之抗-ILT4抗體或其抗原結合片段(例如1E1、2A6、3G7及/或2C1)接觸；及 (2)偵測細胞上或細胞中之抗體或片段。若抗體或片段本身可偵測地標記，則其可直接偵測。可替代地，抗體或片段可與可偵測地標記之二級抗體結合，其中隨後偵測標記。實例 此等實例意欲例示本發明且並非其限制。實例中所闡述之組合物及方法形成本發明之一部分。 如本文所使用，術語「p1E1 (G1)」係指完全人類抗-ILT4 1E1 mAb，其分別衍生自生殖系V基因、IGHV4-34*0及IGLV1-40*01；具有人類IgG1及人類λ恆定結構域。 ＞重鏈(SEQ ID NO:44) ＞輕鏈(SEQ ID NO:45) 如本文所使用，「p1E1 (G4)」係指完全人類抗-ILT4 1E1 (在重鏈中具有突變Q1E且在輕鏈中具有突變Q1E) mAb，其分別衍生自生殖系V基因、IGHV4-34*0及IGLV1-40*01；具有人類IgG4 (S228P)及人類λ恆定結構域。 ＞ 重鏈 (SEQ ID NO:1) ＞人類IgG4 (S228P)恆定結構域(SEQ ID NO:89) ＞輕鏈(SEQ ID NO:3) ＞人類λ恆定結構域(SEQ ID NO:90) 如本文所使用，「1E1 (G4)」係指完全人類抗-ILT4 1E1 (在輕鏈具有突變Q1E及N53D且在重鏈中具有突變S54A) mAb，其分別衍生自生殖系V基因、IGHV4-34*0及IGLV1-40*01；具有人類IgG4 (S228P)及人類λ恆定結構域。 ＞ 重鏈(SEQ ID NO: 2) ＞輕鏈(SEQ ID NO: 7)實例 1 ： 抗 -ILT4 抗體識別及表徵 抗體產生及識別 使用RETROCYTE DISPLAY平台(Breous-Nystroma等人，Methods 65(1): 57-67 (2014))識別抗-ILT4親本人類mAb 1E1。RETROCYTE DISPLAY平台利用人類抗體基因至哺乳動物前B細胞之反轉錄病毒基因轉移來產生穩定的高多樣性抗體顯示庫。含有未處理B細胞之人類臍帶血用作抗體重鏈及輕鏈之源材料。細胞抗體庫通常表現前B細胞之細胞表面上之＞108 個不同全長(hIgG1-4同型)單株人類抗體。 抗體前群體係自在3個單獨RETROCYTE DISPLAY篩檢活動中識別之抗體命中率編譯。基於重組人類ILT4抗原結合於B細胞純系之FACS偵測來使候選豐富。分出推定的B細胞純系且測定其抗體序列。此等序列隨後用於產生抗體候選且使用ILT4 CHO轉染物細胞結合分析來確認ILT4結合，其中親本CHO細胞充當陰性對照。亦藉由流動式細胞測量術評估(LILRA1、LILRA2、LILRA4、LILRA5、LILRA6、ILT2、ILT5及ILT3)就對於密切相關之ILT家族成員(人類ILT2、LILRA1及LILRA2 CHO轉染物FACS)及對於ILT家族成員之ILT4特定性來對候選進行反篩檢。 進一步測試單株抗體經由FACS結合食蟹獼猴ILT4 (自NCBI之經預測序列) CHO轉染物之能力。篩檢候選mAb阻斷在基於Luminex之分析中重組HLA-G Fc配位體結合於重組ILT4蛋白或在基於FACS之分析中結合於ILT4表現CHO細胞的能力。藉由此等方法評定候選抗體功能活性：1)拯救經ILT4-轉染之小鼠3A9 T細胞中之自發IL2遏制；2)拯救小鼠WTMC ILT4轉染物中之CD200RLa刺激之肥大細胞脫粒之HLA-G依賴性遏制；3)全PBMC混合淋巴細胞反應中之細胞介素調節。 基於以上篩檢準則，基於其功能及生物物理學特性選擇八個抗-ILT4抗體(1E1、1G2、2A6、2D5、3E6、3G7、2C1及5A6)。在一組生物功能、生物物理學及物理化學分析法中對抗體進一步分析且再評估。功能分析評定對上述3A9細胞之IL-2遏制及肥大細胞脫粒之抗體介導之劑量依賴性拯救。執行基於Luminex及基於細胞之配位體阻斷及配位體競爭分析法，且分別使用Biacore及基於流式細胞測量術之分析法來測定對ILT4靶標抗原、脫靶抗原及PBMC亞群的親和力。生物物理學分析評定抗體穩定性(溫度，pH)及降解與凝集行為。闡述序列可靠性及潛在轉譯後修飾基元以便排除潛在抗體產生風險。最後，在活體內測試候選，即使用SKMEL5黑素瘤攻擊之小鼠之腫瘤消退研究。生物物理學特性 對暫時表現於CHO細胞中之人類1E1序列(具有S228P突變之人類IgG4主鏈)進行研究。1E1呈現以下物理化學特徵：所計算及實驗上測定之等電點(PI)分別為～7.29及～7.2，凝集程度(HMW物質)＜ 5%，起始Tm＞60℃，Tm1～65.2℃，且其穩定達至少5個凍結/解凍循環。1E1之序列最初具有在VH -CDR2中之N-糖基化位點，其利用S54A突變成功地校正而對藉由BIACORE之結合及功能分析無負面影響。應力研究展示VL -CDR3中之N53殘基的去醯胺化(在高PH條件下＞13%)。成功地校正N53 (N53D)而對結合及功能分析(利用1E1拯救自ILT4 3A9 T細胞轉染物之IL-2釋放)無負面影響。1E1 VH 及VL 中之兩個N端Q殘基突變成E (VH -Q1E及VL -Q1E)以降低歸因於去醯胺化之不均一性的風險。對經突變1E1序列(1E1 VH Q1E、S54A/VL Q1E、N53D) IgG4 S228P/λ)之應力研究展示出在6小時利用AAPH (2,2'偶氮二(2-甲脒基丙烷)二氫氯化物之強制氧化下對VH -CDR3中之W102殘基的～17%氧化，其對結合及功能的影響最小。AAPH用於強制Trp及Met殘基之氧化。在相同條件下，偵測VH 構架中之W7之～8%氧化而對結合及功能沒有影響。藉由肽定位偵測約8%去海藻糖基化抗體。此研究結果可能與表現於暫時經轉染之CHO細胞中之分析相關。抗原決定基定位 藉由氫氘交換質譜識別在抗體純系p1E1 (G1)之ILT4上之抗原決定基。將抗體p1E1(G1)與ILT4之重組經組胺酸標記之細胞外域預混合，隨後在氘緩衝液中對錯合物進行培育。氘併入量藉由質譜量測。將ILT4殘基LYREKKSASW (無信號序列之ILT4之39-48) (SEQ ID NO:59)及TRIRPEL (無信號序列之ILT4之50-56) (SEQ ID NO:60)及在較小程度下NGQF (無信號序列之ILT4之59-62) (SEQ ID NO: 61)及HTGRYGCQ (無信號序列之ILT4之71-78) (SEQ ID NO:62)識別為展示氘標記相比僅抗原樣本的最大差異，指示可能存在與p1E1(G1)相互作用之殘基(圖 1 )。此等肽在ILT4之結構域1上。歸因於在抗體結合時之構形穩定性，展示較小氘標記差異之結構域1及2上之其他肽可能受到保護。在結構域3及4中未發現標記之顯著差異。 當定位至人類ILT4之晶體結構上時，由p1E1(G4)保護之殘基形成非線性構形抗原決定基，其包含三個β股及環(圖 2A )。 ILT4使用兩個結合界面以接合其配位體HLA-G (Shiroishi等人，2006)：用於β-2-微球蛋白結合之位點1，其位於ILT4之結構域2中；及用於HLA-G重鏈結合之位點2，其位於ILT4之結構域1 (圖 2B )。位點1包括ILT4殘基Trp-67、Asp-177、Asn-179及Val-183 (根據Shiroishi等人之編號，2006)。位點2包括ILT4殘基Arg-36、Tyr-38、Lys-42、Ile-47及Thr-48 (根據Shiroishi等人之編號，2006)。本申請案之HDX-MS資料展示，Tyr-38、Lys-42及Thr-48 (根據Shiroishi等人之編號，2006)為在ILT4結構域1上之p1E1(G1)抗原決定基之一部分，作為人類ILT4之殘基Tyr-40、Lys-44及Thr-50 (圖 2A )。其指示由p1E1(G1)結合之人類ILT4抗原決定基與由HLA-G配位體結合之位點2抗原決定基重疊。實例 2 ： 抗 -ILT4 mAb 1E1 之 親和力、結合及阻斷特性 藉由表面電漿子共振 ( SPR ) 測定之 1E1 ( G4 ) 及 HLA-G1 與人類 ILT4 之結合 親和力 經由Biacore評定1E1(G4)及HLA-G1 Fc (HLA-G (同功異型物1)之重組細胞外域融合至人類IgG1Fc結構域以製備可溶HLA-G1蛋白)結合於ILT4-His (人類ILT4之重組細胞外域融合至聚組胺酸標記以製備可溶ILT4蛋白)。經由Fc俘獲在Biacore晶片上俘獲1E1(G4)抑或HLA-G1 Fc。隨後測試單體ILT4-His之結合，且資料指示ILT4-His以比HLA-G1 Fc大600倍的更高親和力結合1E1(G4) (表 3 )。表 3 . ILT4-His 以比 HLA-G1 Fc 大 600 倍之更緊密 親和力結合 1E1 ( G4 ) 。 1 : 1 結合動力學及穩態分析指示 630 及 670 倍差異。 在Biacore T200 (GE HEALTHCARE)儀器上之表面電漿子共振(SPR)分析用於測定抗人類ILT4 IgG4 mAb (1E1(G4))及HLA-G1 Fc融合(HLA-G1-Fc)對於經聚組胺酸標記之人類ILT4 (ILT4-His)之單價親和力。在使用人類Fc俘獲套組(GE HEATHCARE)製備之CM5感測器晶片上俘獲mAb抑或Fc融合蛋白，且將一系列滴定濃度之ILT4-His注入此表面上方。Biacore T200評估軟體用於使各滴定系列適應1:1結合模型。針對每組滴定判定締合(ka，M-1 s-1 )及解離(kd，s-1 )速率常數且其針對每次滴定用於計算解離常數KD (M) = koff/kon。如表1中所展示，1E1(G4) mAb及HLA-G1-Fc對於人類ILT4-His之單價親和力(KD )分別為17 nM及11 μm，其中630倍差異由KD 比率指示。由於快速ka及kd動力學常數，穩態近似法(SSA)亦用於確認HLA-G1-Fc對於ILT4-His之低親和力。利用 1E1 ( G4 ) 阻斷 HLA - G 結合於 ILT4 3A9 T 細胞 轉染物 以各種劑量用1E1(G4)或同型對照預處理ILT4 3A9 T細胞轉染物，接著進行1E1(G4)之二次偵測(圖 3A )，或藉由用固定濃度之經生物素標記之HLA-G1 Fc嵌合體處理來評定1E1(G4)阻斷同源配位體之能力(圖3B)。經由流式細胞測量術偵測1E1(G4)及HLA-G Fc。該資料展示1E1(G4)以劑量依賴性方式阻斷HLA-G1 Fc結合。基於 Luminex 及基於細胞之配位體阻斷及競爭分析 在基於Luminex及基於細胞之配位體阻斷及配位體競爭分析中測定抗體1E1、2A6、2C1及3G7抑制重組二聚HLA-G與偶合至珠粒或由CHO/ILT4+細胞表現之ILT4抗原的相互作用的可能性。 基於Luminex之配位體阻斷及競爭分析使用化學偶合至Luminex珠粒之重組人類ILT4抗原。在阻斷分析中，用抗-ILT4抗體1E1、2A6、2C1或3G7之一定劑量範圍(0.5-9,000 ng/mL於1:3連續稀釋液中)之hIgG4變體來預培育珠粒。隨後就在50 nM之濃度下結合於可溶經生物素標記之HLA-G/Fc融合蛋白來測試珠粒結合之ILT4抗原。在Luminex配位體競爭分析中，在抗-ILT4抗體1E1、2A6、2C1或3G7之hIgG4變體之劑量滴定(0.5-9,000 ng/mL於1:3連續稀釋液)之前，以50 nM之濃度用可溶經生物素標記之HLA-G/Fc融合蛋白來預培育抗原偶合之Luminex珠粒。在兩個分析設定中，用抗-抗生蛋白鏈菌素-PE抗體偵測ILT4:HLA-G相互作用且測定IC50 值。所有經測試抗體展示對HLA-G結合於Luminex珠粒偶合之ILT4/Fc之劑量依賴性阻斷且IC50 值概括於表 4 中。所有經測試抗體亦展示就結合於Luminex珠粒偶合之ILT4/Fc與HLA-G的劑量依賴性競爭(資料未示出)。表 4 Luminex 配位體阻塞分析 基於細胞之配位體阻斷及配位體競爭分析遵循針對基於Luminex之分析所描述類似的原理且使用CHO/ILT4細胞株來表面表現抗原。在阻斷分析中，使用1-20,000 ng/mL於1:3連續稀釋液中之劑量範圍，用經測試抗體來預培育細胞。隨後就在 5 µg/ml之濃度下結合於可溶經生物素標記之HLA-G/Fc融合蛋白來測試ILT4抗原。競爭分析使用反向設定。在1-20,000 ng/mL於1:3連續稀釋液中之範圍內添加劑量滴定的經測試抗體之前，以5 µg/ml之濃度用可溶經生物素標記之HLA-G/Fc融合蛋白預培育細胞。利用抗-抗生蛋白鏈菌素-PE抗體偵測ILT4:HLA-G相互作用。所有經測試抗體展示對HLA-G結合於CHO表現之ILT4之劑量依賴性阻斷且IC50 值概括於表 5 中。所有經測試抗體亦展示就結合於CHO表現之ILT4與HLA-G的劑量依賴性競爭(資料未示出)。表 5 基於細胞之 配位體阻塞分析 利用 p1E1 ( G1 ) 阻斷非 HLA - G MHC I 級 配位體結合於 ILT4 3A9 T 細胞 轉染物 以各種劑量用p1E1(G)或hIgG1同型對照預處理ILT4 3A9 T細胞轉染物，接著用固定濃度之螢光染料標記之HLA-F或CD1d四聚體或HLA-A02:01或HLA*B7:02六聚體進行處理，以評定p1E1(G1)阻斷非HLA-G MHC I級配位體的能力。藉由p1E1(G1)以劑量可滴定方式來抑制HLA-A、HLA-B及HLA-F結合於ILT4 (圖 4 )，指示p1E1(G1)阻斷其他報告之MHC I級配位體的能力。利用 p1E1 ( G1 ) 阻斷 ANGPTL 結合於 ILT4 3A9 T 細胞 轉染物 血管生成素類(ANGPTL)蛋白最近據報導為結合於由人類造血幹細胞表現之ILT4 (Zheng等人，Nature. 2012年5月30日；485(7400):656-60及Deng等人，Blood. 2014年8月7日；124(6):924-35)。為測試p1E1(G1)是否可阻斷ANGPTL家族成員結合於ILT4，購買市售ANGPTL蛋白或蛋白片段且就結合於用p1E1(G1)預處理之ILT4 3A9 T細胞轉染物進行測試。結合資料指示ANGPTL1、4及潛在地7可結合於ILT4且在所測試之蛋白濃度下並非為載體對照細胞。p1E1(G1)能夠充分阻斷在飽和劑量下之ANGPTL蛋白結合(圖 5 )。1E1 ( G4 ) 與人類 ILT 3A9 T 細胞 轉染物之 ILT 家族特異性結合 使用經轉染以表現人類ILT4、ILT2、ILT3 (兩個變體)、ILT5、LILRB5、LILRA1、LILRA2、ILT7、ILT8或ILT11之3A9 T細胞株，藉由基於細胞之流式細胞測量術來評定1E1(G4)與人類ILT家族成員之ILT家族特異性結合。1E1(G4)特異性地結合人類ILT4且沒有對所測試之任何其他ILT家族成員的交叉反應(圖 6 )。 實例3：工程改造及初生細胞中之抗-ILT4 mAb 1E1之生物活性1E1 ( G4 ) 、 2A6 、 2C1 及 3G7 逆轉工程改造之 ILT4 3A9 基於細胞之分析中之介白素 2 遏制的能力 抗-CD3抗體用於刺激對照小鼠3A9 T細胞，其導致IL-2釋放之增加。對比而言，有可能歸因於與具有小鼠MHC I級分子之ILT4的交叉反應或經由未知的異配位體，ILT4 3A9 T細胞轉染物不能在CD3刺激之存在下表現IL-2。此相互作用似乎會導致ILT4受體之自發多聚化/活化，從而引起對抗-CD3介導之IL-2釋放的遏制。因此，功能性結合於ILT4且阻斷ILT4與異配位體之相互作用及/或抑制受體多聚化的抗體應恢復IL-釋放。對1E1(G4)、2A6、2C1及3G7進行調節ILT4小鼠3A9 T細胞轉染物之IL-2釋放的測試。將1E1(G4)、2A6、2C1或3G7添加至ILT4+小鼠3A9 T細胞轉染物且在24小時抗-CD3介導之細胞刺激後藉由ELISA以光度方式量測IL-2釋放。1E1(G4)之代表性劑量反應曲線展示於圖 7 中。經測試抗體之EC50 值係自劑量反應曲線測定且展示於圖 6 中。表 6 IL - 2 壓製分析 WTMC ( 野生型肥大細胞 ) 小鼠細胞脫粒分析 ( 僅為定性的 ) 對p1E1(G4)及1E1(G4)進行ILT4:HLA-G依賴性肥大細胞脫粒之拯救的測試。將小鼠WTMC肥大細胞經人類ILT4轉染且用抗CD200RLa之板結合抗體刺激。CD200RLa之抗體介導之交聯藉由在CD220RLa之細胞內域中發現之ITAM基元的活化而引起肥大細胞脫粒。可藉由分析在分析上澄液中之顆粒含量釋放對脫粒進行比色量測。在板結合之HLA-G四聚體之存在下，抑制ILT4轉染物中之CD200RLa介導之肥大細胞脫粒。在用板結合之抗-CD200RLa及HLA-G四聚體刺激之前用p1E1(G4)或1E1(G4)預處理ILT4 WTMC轉染物以劑量可滴定方式逆轉脫粒抑制(圖 8 )。1E1 ( G4 ) 對 藉由原生人類外周血液單核細胞 ( PBMC ) 的 骨髓衍生之細胞介素分泌的作用 在人類原生 PBMC LPS 刺激分析中 評定 1E1 ( G4 ) TNFα (原型骨髓衍生之促炎性細胞介素)之表現據報導為藉由在用LPS刺激時表現低位準之ILT4的單核球表現。具有ILT4之高表現之單核球並未表現同樣多的TNFα，且發現ILT4表現之缺乏係自具有牛皮癬性關節炎之患者分離的單核球之特點(Bergamini等人，PLoS One. 20143月27日；9(3):e92018)。單核球上之ILT4表現可抑制骨髓細胞效應活性且在促炎性刺激之存在下拮抗促炎性細胞介素誘導(例如TNFα)。因此，將自健康人類供體分離之整個PBMC用LPS處理，且用1E1(G4)評估ILT4拮抗作用增強促炎性骨髓細胞介素表現的能力。圖 9A 及圖 9B 展示來自三個實驗中之一者的資料，其中3個供體各自展現1E1(G4)以劑量可滴定方式增強GM-CSF及TNFα兩者(兩種骨髓衍生之細胞介素)之LPS依賴性表現。在人類原生 PBMC 抗 -CD3 刺激分析中 評定 1E1 ( G4 ) 為評定1E1(G4)處理是否可在次佳T細胞刺激之存在下增強T細胞或骨髓效應細胞介素表現，用抗-CD3處理自健康人類供體分離之整個PBMC以誘導T細胞增殖，且用1E1(G4)評估ILT4拮抗作用修飾細胞介素表現的能力。圖 10A 及圖 10B 展示來自三個實驗中之一者的資料，其中3個供體各自展現1E1(G4)以劑量可滴定方式增強GM-CSF及TNFα之抗-CD3依賴性表現。實例 4 ： 抗 -ILT4 抗體在人類化小鼠 SK-MEL-5 腫瘤模型中之抗腫瘤功效 1E1 、 2A6 、 2C1 及 2D5 在 人類化小鼠腫瘤模型 中之 抗腫瘤功效 在活體內腫瘤消退分析中測試抗體1E1、2A6、2C1及2D5。將人類化小鼠(用人類造血幹細胞重構以建立人類免疫細胞構成的NSG小鼠)接種1×106 SKMEL5黑素瘤細胞(HLA級A*02：01)，且監測腫瘤生長直至觀測到大約35天後之150 mm3 之平均尺寸為止。用同型對照抗體((hIgG1 + hIgG4，各為20 mg/kg)或20 mg/kg以下抗-ILT4抗體中之任一者對小鼠之七個隨機分組(每組含有六個動物)皮下給藥：1E1-IgG1、1E1-IgG1 (N297Q) (Fc無效突變體)、1E1-IgG4、2A6-IgG4、2C1-IgG4及2D5-IgG4。每七天(第35天、第42天及第49天；共三個劑量)對小鼠給藥，且量測直至第63天為止之腫瘤尺寸。結果指示經1E1 (IgG1、IgG1-(N297Q)、IgG4)、2A6-IgG4及2D5-IgG4處理之小鼠相比經同型對照給藥之動物的經削弱的腫瘤生長(圖 17 )。相比之下，經同型對照抑或抗-ILT4候選2C1處理之小鼠無法展現經削弱之腫瘤生長。p1E1 ( G4 ) 在 人類化小鼠腫瘤模型中之抗腫瘤功效 研發人類化小鼠腫瘤模型以在活體內測試p1E1(G4)對於腫瘤生長抑制的功效。將有免疫缺陷之NSG小鼠用人類造血幹細胞重構。在確認小鼠具有周邊人類CD45+免疫細胞(＞ 25%之PBMC)後，將其接種SK-MEL-5腫瘤細胞，即人類皮膚黑素瘤衍生之腫瘤株。就其對HLA-G之基因表現來選擇此等細胞。在接種後，使腫瘤生長至大致150 mm3 之尺寸。將小鼠隨機分組且用hIgG4同型對照或p1E1(G4)進行攻擊。 經p1E1(G4)處理之小鼠顯示在研究過程內之腫瘤生長抑制(圖 11A )。觀測到利用p1E1(G4)的一種完整及一種部分消退(圖 11C )。1E1 ( G4 ) 在 人類化小鼠腫瘤模型中之抗腫瘤功效 測試1E1(G4)在人類化小鼠SK-MEL-5腫瘤模型中之抗腫瘤活性。在此模型中，將有免疫缺乏之NSG (NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl /SzJ)小鼠輻照且注入有自臍帶血分離之人類CD34+造血幹細胞。在數月移植後，可在小鼠血液中偵測到人類免疫細胞。隨後對小鼠皮下植入(SC)人類黑素瘤衍生之SK-MEL-5細胞株。 對於此研究，將在3至4週齡時移植來自3個單獨供體之人類臍帶血衍生之CD34+細胞的NSG小鼠在大約20週齡時經SC注入1 × 106 SK-MEL-5細胞。當在腫瘤接種(D0腫瘤隨機分組)後第21天，平均腫瘤尺寸為大致100 mm3 時，以每組6個小鼠將負載SK-MEL-5腫瘤之人類化NSG小鼠分配給2個處理組(3個小鼠來自各人類CD34+供體群/處理組)。每7天針對4種劑量，負載腫瘤小鼠經SC注入有20 mg/Kg 1E1(G4)或hIgG4同型對照mAb。在開始處理後每7天監測腫瘤體積。 1E1 (G4)處理組中之抗腫瘤功效顯著大於同型對照組(第28天至第49天，p ≤ 0.001) (圖 12A ) 。經1E1(G4)處理之小鼠中之端點腫瘤重量低於經同型處理之小鼠(圖 12C ) 。 總體上，結果揭露20 mg/Kg之1E1(G4)在人類化小鼠SK-MEL-5腫瘤模型中之顯著抗腫瘤功效。未觀測到1E1(G4)處理對體重(圖12B)及脾臟重量(圖 12D )的作用。實例 5 ： 1E1 ( G4 ) 與 人類 ILT 3A9 T 細胞 轉染物之 ILT4 單純型 結合 來自公開可獲得的來源(1K基因組計劃階段3)的單核苷酸多態性資料係用以測定非洲、歐洲、亞洲及南亞群體之ILT4對偶基因頻率。測定任何群體中以5%或更大盛行率表現之單純型之序列(表 7 中之單純型1、2、5、7、9及10)且將其表現於3A9 T細胞中。1E1(G4)結合使用飽和劑量之抗體測試之所有單純型(圖 13 )。單純型2對應於Uniprot中所報導之共同序列。單純型5用於功能性及基於配位體之分析中。單純型結合資料指示1E1(G4)結合所有經測試之主要對偶基因變體。表 7 . 對於跨越人類群體之 ILT4 的單純型頻率 . *各群體之單純型係基於來自1000基因組計劃之第3階段資料且係使用PLINK測定以分析EXAC資料庫中所列出之非同義SNP。實例 6 ：基於 TCGA 及 藍圖資料庫之腫瘤及細胞類型中 之 ILT4 的 RNA 表現 使用公開可獲得的RNAseq資料集經由Omicsoft (Qiagen, Cary, NC)測定跨越腫瘤類型及細胞群體之ILT4之表現。TCGA資料集(TCGA_B38_20171002_v4，https://gdc-portal.nci.nih.gov/)包含具有RNA-seq資料之11,292個樣本。藍圖資料集Blueprint_B38_20170216_v2，http://www.blueprint-epigenome.eu/)包含來自55個細胞類型之具有RNA-seq資料的258個普通血液樣本。在RNA位準下具有ILT4之最高表現之腫瘤類型包括LAML (亦即AML)、DLBC (亦即DLBCL)、TGCT、MESO、KIRC (圖 14A )。在RNA位準下具有ILT4之最高表現之細胞類型包括嗜鹼性球、單核球、破骨細胞、嗜酸性球、巨噬細胞及樹突狀細胞(圖 14B )。在此資料集中，淋巴球具有低至無ILT4表現。為1之FPKM (或為0之LOG2(FPKM+0.1))為最廣泛接受之試探性固定臨限值，但較低FPKM值可就樣本內之「低表現」基因進行報導。ILT4之RNA表現資料可提供對本文所揭示之抗-ILT4抗體或其抗原結合片段可對其發揮作用之特異性癌症類型及/或細胞類型的引導。實例 7 ： 1E1 ( G4 ) 與來自 腫瘤組織培養樣本之骨髓細胞之結合 組織培養物係由新鮮人類腫瘤樣本(手術切除)製備，且在37℃下用20 µg/mL抗-RSV IgG4 (同型對照)抑或1E1(G4)處理18至24小時。在處理後，將腫瘤切片浸漬於單細胞懸浮液且經染色用於FACS。點陣圖及輪廓圖表示來自RCC (圖 15A )或CRC (圖 15B )腫瘤組織培養物單細胞懸浮液之FACS資料。全部骨髓細胞可基於CD66b及/或CD14之表現細分為四個亞群。使用非競爭性商業抗-ILT4-PE (BioLegend，目錄號338706，San Diego，CA)及細胞表面結合之1E1(G4)，使用抗-IgG4二級抗體，同時分析此等四個骨髓亞群之ILT4表現。在經1E1(G4)處理之組織培養物中觀測到ILT4+細胞與1E1(G4)+細胞之間的良好相關性。觀測到腫瘤浸潤型淋巴球係此等樣本中之ILT4-及1E1(G4)-。*************************** 本發明之範疇不受本文所述之特定實施例限制。實際上，本發明之範疇包括本文具體闡述之實施例及本文未具體闡述之其他實施了；本文具體闡述之實施例未必意欲為窮盡性的。根據前述描述，除本文所描述之修改以外，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言亦將變得顯而易見。該等修改意欲屬於所附申請專利範圍之範疇內。 貫穿本申請案列舉專利、專利申請案、公開案、產品描述及協定，該申請案之揭示內容出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。序列表 本說明書係以序列表之電腦可讀形式(CRF)複本提交。在2018年3月22日創建且大小為128,042個位元組的標題為24443_PCT_SEQLIST.txt之CRF以全文引用之方式併入本文中。
圖 1 . p1E1 (G1)與ILT4-His結合之氘標記熱圖。圖 2A 及圖 2B 展示人類ILT4之晶體結構。圖 2A 描繪定位至人類ILT4之結構上之氘標記層級。圖 2B 展示與HLA-G錯合之人類ILT4之結構域1及2之晶體結構。指示ILT4、HLA-G重鏈及β-2-微球蛋白。指示具有殘基LYREKKSASW (SEQ ID NO:59)、TRIRPEL (SEQ ID NO:60)、NGQF (SEQ ID NO:61)及HTGRYGCQ (SEQ ID NO:62)之人類ILT4抗原決定基。圖 3A 及圖 3B 展示ILT4 HLA-G結合及1E1 (G4)阻斷。經人類ILT4轉染之小鼠3A9 T細胞係經Fc塊阻斷，隨後用滴定濃度之1E1 (G4) (以27 μg/mL起始，1:3稀釋)或用hIgG4同型對照(27 μg/mL)培育。圖 3A .利用螢光染料標記之羊抗人F(ab')2 偵測且藉由流式細胞測量術偵測1E1 (G4)或hIgG4。圖 3B .在1E1 (G4)預處理後，用2 μg/mL經生物素標記之 HLA-Fc或對照Fc (mVISTA-Fc)培育細胞。利用PE共軛抗生蛋白鏈菌素偵測且藉由流式細胞測量術偵測Fc結合。所示之繪圖表示3個獨立實驗。所示之IC50及EC50值為此等實驗之平均值+/-標準偏差。圖 4 .非HLA-G MHC I類配位體與ILT4結合及p1E1 (G1)阻斷。在用HLA-F或CD1d之螢光染料標記之四聚體或HLA*A2:01或HLA*B7:02之螢光染料標記之六聚體培育之前，將經人類ILT4轉染之小鼠3A9 T細胞用滴定濃度之p1E1 (G1) (以10 μg/mL起始，1:3稀釋)或用hIgG1同型對照(10 μg/mL)預處理。四聚體/六聚體係藉由流式細胞測量術測定且標繪各自之平均螢光強度。用於各六聚體/四聚體之稀釋/濃度如下：HLA*A2:01-dex PE: 1:25；HLA*B7:02-dex FITC: 1:25；CD1d-tet PE: 1:50；HLA-F-tet PE: 1 ug/mL。圖 5A 至圖 5C .ANGPTL與ILT4結合及p1E1 (G1)阻斷。圖 5A .用p1E1 (G1) 或人類IgG1將經生物素標記之ANGPTL蛋白預培育20分鐘，各自之最終濃度為20 ug/mL。隨後將溶液添加至經人類ILT4轉染之小鼠3A9 T細胞且另外培育30分鐘。利用PE共軛抗生蛋白鏈菌素偵測且藉由流式細胞測量術分析ANGPTL結合。亦添加經PE標記之HLA-G四聚體作為陽性ILT4結合/阻斷對照。ANGPTL蛋白係購自R&D SYSTEMS且經生物素標記；圖 5B .用Fc塊阻斷經人類ILT4轉染之小鼠3A9 T細胞，隨後用20 ug/mL p1E1 (G1)或hIgG1同型對照培育。在培育後，利用螢光染料標記之羊抗人F(ab')2偵測且藉由流式細胞測量術分析p1E1 (G1)或hIgG1；圖 5C .將載體對照3A9 T細胞用作ANGPTL結合之陰性對照。 除了不執行經抗體處理以外，如(A)中所描述來處理細胞。圖 6 .ILT家族1E1(G4)結合特異性。經衍生自Uniprot資料庫中發佈之共同序列之人類ILT家族成員轉染的小鼠3A9 T細胞用於測試10 ug/mL固定劑量下之hIgG4同型對照抗體或1E1(G4)之結合。將載體對照3A9 T細胞用作額外陰性對照。亦展示市售ILT-反應性抗體相比其各別同型對照的結合，以展現ILT-家族成員表現。所示資料表示具有類似結果之兩個實驗。參見嵌入圖中之圖例。圖 7 . 利用1E1 (G4)對自ILT4 3A9 T細胞轉染物之IL-2釋放的拯救。在可溶1E1(G4)或同型對照(huIgG4) (以 27 ug/mL起始且連續稀釋3倍至0.3 ug/mL)之存在下，用板結合之抗-CD3抗體來處理經人類ILT4轉染之小鼠3A9 T細胞。在24小時培育後，移除上澄液且藉由ELISA量測小鼠IL-2。所示繪圖表示5個獨立實驗。所示EC50值為此等實驗之平均值+/-標準偏差。圖 8 . 經p1E1 (G4)及1E1 (G4)急救之ILT4:經HLA-G誘導之對肥大細胞脫粒之遏制。在用板結合之抗-CD200Rla (Clone DX89；1 ug/mL)及板結合之HLA-G四聚體(0.625 ug/mL)刺激之前，將小鼠WTMC肥大細胞用人類ILT4轉染且用滴定濃度之1E1 (G4)、p1E1 (G4)或hIgG4同型對照(以10 ug/mL起始，1:3稀釋)預處理。在刺激1小時後，藉由收集上澄液來評定自肥大細胞之脫粒，以使用比色酶分析法來量測β-己醣胺酶之釋放。所示資料表示具有每資料點3個技術複本之2個獨立實驗。圖 9A 及圖 9B .促炎性骨髓細胞介素之1E1 (G4)增強型LPS誘導之表現。將來自健康患者之整個PBMC自白細胞減少室分離，且在hIgG4 (30 ug/mL；空心圓)抑或1E1 (G4) (在圖中標示為「1E1」) (介於30 ug/mL與3 pg/mL之間；實心圓)之存在下用0.25 ug/mL LPS處理3天。在刺激後，使用Meso Scale Discovery多細胞介素分析套組來分析上澄液之細胞介素表現((圖 9A ) GM-CSF及(圖 9B ) TNFa)。各顏色表示來自個別患者之資料。亦展示在無任何刺激下之狀況(閉合三角形)。圖 10A 及圖 10B .促炎性骨髓細胞介素之1E1 (G4)增強型抗-CD3誘導之表現。(A-B)將來自健康患者之整個PBMC自白細胞減少室分離且在hIgG4 (30 ug/mL；空心圓)抑或1E1 (G4) (在圖中標示為「1E1」) (介於30 ug/mL與3 pg/mL之間；實心圓)之存在下用0.01 ug/mL 抗-CD3 (HIT3a)處理3天。在刺激後，使用Meso Scale Discovery多細胞介素分析套組來分析上澄液之細胞介素表現((圖 10A ) GM-CSF及(圖 10B ) TNFa)。各顏色表示來自個別患者之資料。亦展示在無任何刺激下之狀況(閉合三角形)。圖 11A-11E . p1E1 (G4)處理導致人類化小鼠SKMEL5腫瘤模型中之腫瘤生長抑制。將來自兩個不同臍帶血供體之CD34+臍帶血-移植人類化NSG小鼠在其左側腹皮下接種1×106 SKMEL5腫瘤細胞。在接種後，使腫瘤長大且將達到150 mm3 之平均尺寸之腫瘤隨機分為6組 (3個來自各幹細胞供體，n=每組共6個)。隨後每5天用hIgG4同型對照抑或p1E1 (G4) (各為20 mgs/kg)攻擊小鼠，每週量測腫瘤及腫瘤，直至研究結束。追蹤經同型對照及p1E1 (G4)處理之小鼠隨著時間的腫瘤生長。圖 11A 展示隨著時間的兩組之平均腫瘤體積(mm3 )+/-SD，且圖 11B 及 圖 11C 分別展示經同型處理及p1E1 (G4)之隨著時間的小鼠腫瘤體積(mm3 )。圖 11D 展示經同型對照或p1E1 (G4)處理之個別小鼠隨著時間的腫瘤重量如下；圖 11E 展示：亦量測各處理組隨著時間之重量減輕。在研究完成後，處死小鼠且採集腫瘤並稱重。圖 12A 至圖 12D 展現1E1(G4)處理導致人類化小鼠SK-MEL-5腫瘤模型中之腫瘤生長抑制。圖 12A 展示經1E1(G4)處理之小鼠及經IgG4同型對照處理之小鼠兩者隨著時間的平均腫瘤體積(mm3 )+/- SD。圖12B 展示兩組隨著時間的體重變化。圖 12C 展示經同型對照或1E1(G4)處理之個別小鼠之端點腫瘤重量。圖12D 展示經同型對照或1E1(G4)處理之個別小鼠之端點脾臟重量。圖 13 .ILT4單純型結合。經人類ILT4對偶基因變體轉染之小鼠3A9 T細胞用於測試10 ug/mL之固定劑量下之hIgG4同型對照抗體或1E1 (G4)之結合。將載體對照3A9 T細胞用作額外陰性對照。表2中解釋單純型。所示資料表示具有類似結果之兩個實驗。圖 14A 及圖 14B .在根據公用資料庫之不同腫瘤類型或細胞類型中之ILT4 RNA表現。圖 14A 描繪在根據TCGA資料庫之各種腫瘤類型中之ILT4 RNA表現。圖 14B 描繪在根據藍圖資料庫之各種細胞類型中之ILT4 RNA表現。圖 15A 及 15B 展示1E1(G4)與來自腎細胞癌(RCC) (圖 15A ) 及結腸直腸癌(CRC) (圖 15B )腫瘤組織培養樣本的骨髓細胞結合。圖 16 .中國倉鼠卵巢細胞(CHO N-鍵聯聚糖)及經工程改造之酵母細胞(經工程改造之酵母N-鍵聯聚糖)中產生之單株抗體之主要N-鍵聯聚糖：正方形：N-乙醯基葡糖胺(GlcNac)；圓形：甘露糖(Man)；菱形：半乳糖(Gal)；三角形：海藻糖(Fuc)。圖 17 展示各種抗-ILT4抗體在人類化小鼠SK-MEL-5腫瘤模型中之抗腫瘤功效。

Claims (41)

  1. 一種抗體或其抗原結合片段，其結合選自由以下所組成群中的人類免疫球蛋白樣轉錄本4 (ILT4)抗原決定基中之一或多個胺基酸殘基：LYREKKSASW (SEQ ID NO:59)、TRIRPEL (SEQ ID NO:60)、NGQF (SEQ ID NO:61)及HTGRYGCQ (SEQ ID NO:62)，且在氘源之存在下保護該抗原決定基免於氘交換的影響。
  2. 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中該ILT4抗原決定基為LYREKKSASW (SEQ ID NO:59)。
  3. 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中該ILT4抗原決定基為TRIRPEL (SEQ ID NO:60)。
  4. 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中該ILT4抗原決定基為NGQF (SEQ ID NO:61)。
  5. 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中該ILT4抗原決定基為HTGRYGCQ (SEQ ID NO:62)。
  6. 一種與參考抗體競爭結合於人類ILT4抗原決定基之抗體或其抗原結合片段，該人類ILT4抗原決定基選自由以下所組成群中： LYREKKSASW (SEQ ID NO:59)、TRIRPEL (SEQ ID NO:60)、NGQF (SEQ ID NO:61)及HTGRYGCQ (SEQ ID NO:62)，其中該參考抗體包含重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列，及輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 7中所闡述之胺基酸序列。
  7. 如請求項6之抗體或其抗原結合片段，其中該ILT4抗原決定基為LYREKKSASW (SEQ ID NO:59)。
  8. 如請求項6之抗體或其抗原結合片段，其中該ILT4抗原決定基為TRIRPEL (SEQ ID NO:60)。
  9. 如請求項6之抗體或其抗原結合片段，其中該ILT4抗原決定基為NGQF (SEQ ID NO:61)。
  10. 如請求項6之抗體或其抗原結合片段，其中該ILT4抗原決定基為HTGRYGCQ (SEQ ID NO:62)。
  11. 一種結合人類ILT4之抗體或其抗原結合片段，其包含： (1)重鏈可變結構域，其包含： CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)， CDR-H2: EINHXGSTNYNPSLKS，其中X為S或A (SEQ ID NO: 17)，及 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及 輕鏈可變結構域，其包含： CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)， CDR-L2: GX1 X2 NRPS，其中X1 為N、Q、E或D且X2 為S或A (SEQ ID NO: 20)，及 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21); (2)重鏈可變結構域，其包含： CDR-H1: SYAIS (SEQ ID NO: 22)， CDR-H2: GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO: 23)，及 CDR-H3: YFX1 X2 SGWYKGGAFDI，其中X1 為D或S且X2 為S或A (SEQ ID NO: 24)；及 輕鏈可變結構域，其包含： CDR-L1: TLRSGINVDTYRIH (SEQ ID NO: 25)， CDR-L2: YKSDSDKHQGS (SEQ ID NO: 26)，及 CDR-L3: AIWYSSTWV (SEQ ID NO: 27)； (3)重鏈可變結構域，其包含： CDR-H1: SYAMH (SEQ ID NO: 28)， CDR-H2: VISYDGSNKYYADSVKG (SEQ ID NO: 29)，及 CDR-H3: VGEWIQLWSPFDY (SEQ ID NO: 30)；及 輕鏈可變結構域，其包含： CDR-L1: RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 31)， CDR-L2: AASSLQS (SEQ ID NO: 32)，及 CDR-L3: QQYNSYPPT (SEQ ID NO: 33)；或 (4)重鏈可變結構域，其包含： CDR-H1: ELSMH (SEQ ID NO: 34)， CDR-H2: GFDPEDGETIYAQKFQG (SEQ ID NO: 35)，及 CDR-H3: AGPLYTIFGVVIIPDNWFDP (SEQ ID NO: 36)；及 輕鏈可變結構域，其包含： CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 37)， CDR-L2: GNSNRPS (SEQ ID NO: 38)，及 CDR-L3: QSYDSSLSGSGVV (SEQ ID NO: 39)。
  12. 如請求項11之抗體或其抗原結合片段，其包含： 重鏈可變結構域，其包含： CDR-H1: GYYWS (SEQ ID NO: 16)， CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 48)，及 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (SEQ ID NO: 18)；及 輕鏈可變結構域，其包含： CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 19)， CDR-L2: GDSNRPS(SEQ ID NO: 52)，及 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (SEQ ID NO: 21)。
  13. 如請求項11之抗體或其抗原結合片段，其包含： 輕鏈免疫球蛋白，其具有與SEQ ID NO:3、4、5、6、7、11、13、15或45中所闡述之胺基酸序列之至少90%胺基酸序列一致性，及/或 重鏈免疫球蛋白，其具有與SEQ ID NO: 1、2、8、9、10、12、14、44、79、80、81、82、83、84、85或86中所闡述之胺基酸序列之至少90%胺基酸序列一致性。
  14. 如請求項11之抗體或其抗原結合片段，其包含： 輕鏈免疫球蛋白，其包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域具有與SEQ ID NO:70、71、72、73、58、74、75、76或77中所闡述之胺基酸序列之至少90%胺基酸序列一致性，及/或 重鏈免疫球蛋白，其包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域具有與SEQ ID NO:63、57、64、65、66、67、68或69中所闡述之胺基酸序列之至少90%胺基酸序列一致性。
  15. 如請求項11之抗體或其抗原結合片段，其包含： 輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:3、4、5、6、7、11、13、15或45中所闡述之胺基酸序列；及/或 重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 1、2、8、9、10、12、14、44、79、80、81、82、83、84、85或86中所闡述之胺基酸序列。
  16. 如請求項11之抗體或其抗原結合片段，其包含： 輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:70、71、72、73、58、74、75、76或77中所闡述之胺基酸序列，及/或 重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:63、57、64、65、66、67、68或69所闡述之胺基酸序列。
  17. 如請求項11之抗體或其抗原結合片段，其包含： (1) 重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 1或79中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 3中所闡述之胺基酸序列； (2) 重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 2或80中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 4中所闡述之胺基酸序列； (3) 重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 2或80中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 5中所闡述之胺基酸序列； (4) 重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 2或80中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 6中所闡述之胺基酸序列； (5) 重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 2或80中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 7中所闡述之胺基酸序列； (6) 重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 2或80中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 3中所闡述之胺基酸序列； (7) 重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 8或82中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 11中所闡述之胺基酸序列； (8) 重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 9或83中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 11中所闡述之胺基酸序列； (9) 重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 10或84中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 11中所闡述之胺基酸序列； (10) 重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 12或85中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 13中所闡述之胺基酸序列；或 (11) 重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 14或86中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO: 15中所闡述之胺基酸序列。
  18. 如請求項11之抗體或其抗原結合片段，其包含： (1) 重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:63中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:70中所闡述之胺基酸序列； (2) 重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO: 57中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:71中所闡述之胺基酸序列； (3) 重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:72中所闡述之胺基酸序列； (4) 重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:73中所闡述之胺基酸序列； (5) 重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:58中所闡述之胺基酸序列； (6) 重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:70中所闡述之胺基酸序列； (7) 重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:64中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:74中所闡述之胺基酸序列； (8) 重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:65中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:74中所闡述之胺基酸序列； (9) 重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:66中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:74中所闡述之胺基酸序列； (10) 重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:67中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:75中所闡述之胺基酸序列；或 (11) 重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:68中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:76中所闡述之胺基酸序列。
  19. 如請求項11之抗體或其抗原結合片段，其包含： 重鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈可變結構域，其包含SEQ ID NO:58中所闡述之胺基酸序列。
  20. 如請求項11之抗體或其抗原結合片段，其包含： 重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列。
  21. 如請求項11之抗體或其抗原結合片段，其包含： 重鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:80中所闡述之胺基酸序列；及 輕鏈免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列。
  22. 如請求項中1至21中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段係使用經工程改造之酵母N-鍵聯聚糖或CHO N-鍵聯聚糖而糖基化。
  23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項之抗體或其抗原結合片段。
  24. 如請求項23之醫藥組合物，其進一步包含治療劑。
  25. 如請求項23或24之醫藥組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之載劑。
  26. 一種聚核苷酸，其包含編碼如請求項1至21中任一項之抗體或抗原結合片段之VH、VL、VH及VL兩者、重鏈免疫球蛋白、輕鏈免疫球蛋白、或重鏈及輕鏈免疫球蛋白兩者之核苷酸序列。
  27. 一種載體，其包含如請求項26之聚核苷酸。
  28. 一種宿主細胞，其包含如請求項26之聚核苷酸或如請求項27之載體。
  29. 一種如請求項1至22中任一項之抗體或其抗原結合片段之用途，其用於製造阻斷ILT4與HLA-G、HLA-A、HLA-B及/或HLA-F之結合的藥物。
  30. 一種如請求項1至22中任一項之抗體或其抗原結合片段之用途，其用於製造治療癌症之藥物。
  31. 如請求項29或30之用途，其中該藥物進一步包含治療劑或用於併用治療程序及/或治療劑投與。
  32. 一種產生如請求項1至22中任一項之抗體或其抗原結合片段之方法，其包含培養如請求項28之宿主細胞以表現抗體或其抗原結合片段。
  33. 一種產生如請求項1至22中任一項之抗體或其抗原結合片段之方法，其包含表現如請求項26之聚核苷酸。
  34. 一種結合於人類ILT4之抗體或其抗原結合片段，其為如請求項32或33之方法之產物。
  35. 一種偵測樣本中之ILT4肽或其片段之方法，其包含使該樣本與如請求項中1至22中任一項之抗體或其抗原結合片段接觸，及偵測該抗體或其抗原結合片段與該ILT4肽或其片段之錯合物的存在；其中該錯合物之偵測指示該ILT4肽或其片段之存在。
  36. 如請求項1至21中任一項之抗體或其抗原結合片段，其用於治療癌症。
  37. 一種由兩個重鏈及兩個輕鏈構成之抗體，其中各輕鏈包含SEQ ID NO:58中所闡述之胺基酸序列且各重鏈包含SEQ ID NO:57中所闡述之胺基酸序列。
  38. 如請求項37之抗體，其中該輕鏈進一步包含SEQ ID NO:90中所闡述之胺基酸序列及/或該重鏈進一步包含SEQ ID NO:89中所闡述之胺基酸序列。
  39. 一種由兩個重鏈及兩個輕鏈構成之抗體，其中各輕鏈包含SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列且各重鏈包含SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列。
  40. 一種由兩個重鏈及兩個輕鏈構成之抗體，其中各輕鏈由SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列構成且各重鏈由SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列所構成。
  41. 一種醫藥組合物，其包含：(i)由兩個重鏈及兩個輕鏈構成之抗體，其中各輕鏈由SEQ ID NO:7中所闡述之胺基酸序列構成且各重鏈由SEQ ID NO:2中所闡述之胺基酸序列所構成；及(ii)帕博利珠單抗(pembrolizumab)。
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