KR102357823B1 - 항-ilt4 항체 및 항원-결합 단편 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 ILT4 (이뮤노글로불린-유사 전사체 4)에 결합하는 항체 및 그의 항원-결합 단편 및 예를 들어, 항-PD1 항체와의 이들의 조합을 제공한다. 또한, 예를 들어, 대상체에서 암을 치료하거나 예방하기 위한 그의 사용 방법; 및 이러한 항체 및 단편을 제조하는 방법이 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 4월 7일에 출원된 미국 가출원 번호 62/483,019에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 이뮤노글로불린-유사 전사체 4 (ILT4)에 결합하는 항체 및 그의 항원-결합 단편 뿐만 아니라 예를 들어, 암과 같은 질환을 치료하기 위해 이러한 항체 및 항원-결합 단편을 제조하고 사용하는 방법에 관한 것이다.
선천 및 적응 면역 반응을 회피하기 위해 종양 세포에 의해 사용되는 통상적인 전략은 인간 백혈구 항원 (HLA)-G의 비정상 발현과 연관된다 (문헌 [Curigliano et al. Clin Cancer Res. 2013] 및 [Gonzalez et al. Crit Rev Clin Lab Sci. 2012]). HLA-G는 수용체 결합을 통해 및/또는 트로고사이토시스 및 화학주성의 손상을 통해 면역 세포 기능을 직접적으로 억제할 수 있다 (문헌 [Morandi et al. Cytokine Growth Factor Review. 2014] 및 [Lin et al. Mol Med. 2015]). 예를 들어, 결장직장암, 췌장암, 자궁내막암, 폐암, 유방암, 난소암, 및 위암을 비롯한 다수의 종양 유형에서의 그의 높은 발현은 진행된 질환 단계, 종양 침습, 전이 잠재성 및 바람직하지 않은 예후와 연관된다 (문헌 [Lin et al. Mol Med. 2015.] 및 [Loumange et al. Int J Cancer. 2014]). 트랜스제닉 마우스 모델에서 HLA-G 기능의 항체-매개된 차단은 종양 발달을 억제하고, 골수-유래된 서프레서 세포 (MDSC)의 발현을 차단하는 것으로 제시된 바 있다 (문헌 [Loumange et al. Int J Cancer. 2014., Lin et al. Hum Immunol. 2013.], 및 [Agaugue et al. Blood. 2011]). ILT4에의 HLA-G 결합은 단핵구, 수지상 세포, 및 호중구의 기능을 직접적으로 억제할 수 있으며, 따라서 선천 면역 항-종양 반응을 손상시킨다. ILT4로 인한 HLA-G 및 단핵구 사이의 상호작용은 인간 단핵구-유래된 항원-제시 세포 (APC)의 성숙을 억제하여, Stat3 활성화를 통한 MHC 부류 II 항원 및 공동-자극성 분자의 감소된 발현을 초래한다 (문헌 [Colonna et al. J Immunol. 1998]; [Allan et al. J Exp Med. 1999], 및 [Liang et al. Proc Natl Sci USA. 2008]). 인간 단핵구-유래된 수지상 세포 (DC) 및 ILT4-트랜스제닉 마우스를 사용하여, HLA-G는 골수 DC의 정지 성숙/활성화를 갖는 면역관용성 APC의 발달을 유도하는 것으로 제시되었으며, HLA-G에 의한 면역관용성 DC의 유도는 MHC 부류 II 제시 경로의 방해를 통해서였다 (Ristich et al. Eur J Immunol. 2005).
T-세포 요법에 반응하지 않지만, 조직 회합된-대식세포/ MDSC-매개된 종양 내성의 완화로부터 이익을 얻을 수 있는 환자 (예를 들어, 골수 "풍부" 종양)를 위한 충족되지 않은 의학적 필요가 존재한다. ILT4 차단은 이 필요를 충족시킬 것이며, 종양 미세환경에서 면역관용성 골수 세포의 억제를 완화시킴으로써 현재의 T-세포-표적화된 항체 (예를 들어 항-PD1, 항-TIGIT)와 차별화될 것이다.
본 발명은 인간 ILT4에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 LYREKKSASW (서열식별번호(SEQ ID NO): 59), TRIRPEL (서열식별번호: 60), NGQF (서열식별번호: 61), 및 HTGRYGCQ (서열식별번호: 62)로 이루어진 군으로부터 선택된 인간 ILT4 에피토프에서의 1개 이상의 아미노산 잔기에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중수소 공급원, 예컨대 D2O로의 중수소 교환으로부터 에피토프를 보호한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 에피토프 LYREKKSASW (서열식별번호: 59)에서의 1개 이상의 아미노산 잔기에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 에피토프 TRIRPEL (서열식별번호: 60)에서의 1개 이상의 아미노산 잔기에 결합한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 에피토프 NGQF (서열식별번호: 61)에서의 1개 이상의 아미노산 잔기에 결합한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 에피토프 HTGRYGCQ (서열식별번호: 62)에서의 1개 이상의 아미노산 잔기에 결합한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 LYREKKSASW (서열식별번호: 59), TRIRPEL (서열식별번호: 60), NGQF (서열식별번호: 61), 및 HTGRYGCQ (서열식별번호: 62)로 이루어진 군으로부터 선택된 2개, 3개, 또는 4개의 ILT4 에피토프에서의 1개 이상의 아미노산 잔기에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 에피토프 LYREKKSASW (서열식별번호: 59)에서의 1개 이상의 아미노산 잔기에 결합하고, 중수소 공급원, 예컨대 D2O로의 중수소 교환으로부터 에피토프를 보호한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 에피토프 TRIRPEL (서열식별번호: 60)에서의 1개 이상의 아미노산 잔기에 결합하고, 중수소 공급원, 예컨대 D2O로의 중수소 교환으로부터 에피토프를 보호한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 에피토프 NGQF (서열식별번호: 61)에서의 1개 이상의 아미노산 잔기에 결합하고, 중수소 공급원, 예컨대 D2O로의 중수소 교환으로부터 에피토프를 보호한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 에피토프 HTGRYGCQ (서열식별번호: 62)에서의 1개 이상의 아미노산 잔기에 결합하고, 중수소 공급원, 예컨대 D2O로의 중수소 교환으로부터 에피토프를 보호한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 LYREKKSASW (서열식별번호: 59), TRIRPEL (서열식별번호: 60), NGQF (서열식별번호: 61), 및 HTGRYGCQ (서열식별번호: 62)로 이루어진 군으로부터 선택된 2개, 3개, 또는 4개의 ILT4 에피토프에서의 1개 이상의 아미노산 잔기에 결합하고, 중수소 공급원, 예컨대 D2O로의 중수소 교환으로부터 에피토프를 보호한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 동일한 인간 ILT4의 에피토프에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 서열식별번호: 1 및 3; 2 및 4; 2 및 5; 2 및 6; 2 및 7; 2 및 3; 8 및 11; 9 및 11; 10 및 11; 12 및 13; 14 및 15; 79 및 3; 80 및 4; 80 및 5; 80 및 6; 80 및 7; 80 및 3; 82 및 11; 83 및 11; 84 및 11; 85 및 13; 및 86 및 15에 제시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 동일한 인간 ILT4의 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 서열식별번호: 63 및 70; 57 및 71; 57 및 72; 57 및 73; 57 및 58; 57 및 70; 64 및 74; 65 및 74; 66 및 74; 67 및 75; 68 및 76에 제시된 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 동일한 인간 ILT4의 에피토프에 결합한다.
본 발명은 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 인간 ILT4에의 결합에 대해 경쟁하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 추가로 제공한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 서열식별번호: 1 및 3; 2 및 4; 2 및 5; 2 및 6; 2 및 7; 2 및 3; 8 및 11; 9 및 11; 10 및 11; 12 및 13; 14 및 15; 79 및 3; 80 및 4; 80 및 5; 80 및 6; 80 및 7; 80 및 3; 82 및 11; 83 및 11; 84 및 11; 85 및 13; 및 86 및 15에 제시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 단편과 인간 ILT4에의 결합에 대해 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 서열식별번호: 63 및 70; 57 및 71; 57 및 72; 57 및 73; 57 및 58; 57 및 70; 64 및 74; 65 및 74; 66 및 74; 67 및 75; 68 및 76에 제시된 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 단편과 인간 ILT4에의 결합에 대해 경쟁한다.
또한, 본 발명은 (a) 서열식별번호: 3-7, 11, 13, 15, 또는 45에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 쇄의 경쇄 가변 (VL) 도메인의 상보성 결정 영역-L1 (CDR-L1), 상보성 결정 영역-L2 (CDR-L2), 및 상보성 결정 영역-L3 (CDR-L3); 및/또는 (b) 서열식별번호: 1, 2, 8-10, 12, 14, 44, 또는 79-86에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 쇄의 중쇄 가변 (VH) 도메인의 상보성 결정 영역-H1 (CDR-H1), 상보성 결정 영역-H2 (CDR-H2), 및 상보성 결정 영역-H3 (CDR-H3)을 포함하는, 인간 ILT4에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명의 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (1) CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHXGSTNYNPSLKS (여기서 X는 S 또는 A임) (서열식별번호: 17); 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GX1X2NRPS (여기서 X1은 S 또는 A이고, X2는 N, Q, E 또는 D임) (서열식별번호: 20); 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인; (2) CDR-H1: SYAIS (서열식별번호: 22); CDR-H2: GIIPIFGTANYAQKFQG (서열식별번호: 23); 및 CDR-H3: YFX1X2SGWYKGGAFDI (여기서 X1은 D 또는 S이고, X2는 S 또는 A임) (서열식별번호: 24)를 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TLRSGINVDTYRIH (서열식별번호: 25); CDR-L2: YKSDSDKHQGS (서열식별번호: 26); 및 CDR-L3: AIWYSSTWV (서열식별번호: 27)를 포함하는 VL 도메인; (3) CDR-H1: SYAMH (서열식별번호: 28); CDR-H2: VISYDGSNKYYADSVKG (서열식별번호: 29); 및 CDR-H3: VGEWIQLWSPFDY (서열식별번호: 30)를 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: RASQGISSWLA (서열식별번호: 31); CDR-L2: AASSLQS (서열식별번호: 32); 및 CDR-L3: QQYNSYPPT (서열식별번호: 33)를 포함하는 VL 도메인; 및/또는 (4) CDR-H1: ELSMH (서열식별번호: 34); CDR-H2: GFDPEDGETIYAQKFQG (서열식별번호: 35); 및 CDR-H3: AGPLYTIFGVVIIPDNWFDP (서열식별번호: 36)를 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 37); CDR-L2: GNSNRPS (서열식별번호: 38); 및 CDR-L3: QSYDSSLSGSGVV (서열식별번호: 39)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GNSNRPS (서열식별번호: 49), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GQSNRPS (서열식별번호: 50), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GESNRPS (서열식별번호: 51), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GDSNRPS (서열식별번호: 52), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GNANRPS (서열식별번호: 53), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GQANRPS (서열식별번호: 54), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GEANRPS (서열식별번호: 55), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GDANRPS (서열식별번호: 56), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GNSNRPS (서열식별번호: 49), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GQSNRPS (서열식별번호: 50), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GESNRPS (서열식별번호: 51), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GDSNRPS (서열식별번호: 52), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GNANRPS (서열식별번호: 53), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GQANRPS (서열식별번호: 54), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GEANRPS (서열식별번호: 55), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GDANRPS (서열식별번호: 56), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 경쇄 이뮤노글로불린, 중쇄 이뮤노글로불린, 또는 경쇄 및 중쇄 이뮤노글로불린 둘 다를 포함하며, 경쇄 이뮤노글로불린은 서열식별번호: 3, 4, 5, 6, 7, 11, 13, 15, 또는 45에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖고/거나, 중쇄 이뮤노글로불린은 서열식별번호: 1, 2, 8, 9, 10, 12, 14, 44, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 또는 86에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 경쇄 이뮤노글로불린, 중쇄 이뮤노글로불린, 또는 경쇄 및 중쇄 이뮤노글로불린 둘 다를 포함하며, 경쇄 이뮤노글로불린은 서열식별번호: 70, 71, 72, 73, 58, 74, 75, 76, 또는 77에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함하고/거나, 중쇄 이뮤노글로불린은 서열식별번호: 63, 57, 64, 65, 66, 67, 68, 또는 69에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
추가의 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 경쇄 이뮤노글로불린, 중쇄 이뮤노글로불린, 또는 경쇄 및 중쇄 이뮤노글로불린 둘 다를 포함하며, 경쇄 이뮤노글로불린은 서열식별번호: 3, 4, 5, 6, 7, 11, 13, 15, 또는 45에 제시된 아미노산 서열을 포함하고/거나; 중쇄 이뮤노글로불린은 서열식별번호: 1, 2, 8, 9, 10, 12, 14, 44, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 또는 86에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
추가의 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 경쇄 이뮤노글로불린, 중쇄 이뮤노글로불린, 또는 경쇄 및 중쇄 이뮤노글로불린 둘 다를 포함하며, 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 70, 71, 72, 73, 58, 74, 75, 76, 또는 77에 제시된 아미노산 서열을 포함하고/거나, 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 63, 57, 64, 65, 66, 67, 68, 또는 69에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
추가로, 하기 세트의 중쇄 이뮤노글로불린 및 경쇄 이뮤노글로불린 중 임의의 것을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 제공된다: (1) 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (2) 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (3) 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (4) 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (5) 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (6) 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (7) 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (8) 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (9) 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (10) 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (11) 서열식별번호: 14에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (12) 서열식별번호: 79에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (13) 서열식별번호: 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (14) 서열식별번호: 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (15) 서열식별번호: 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (16) 서열식별번호: 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (17) 서열식별번호: 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (18) 서열식별번호: 82에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (19) 서열식별번호: 83에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (20) 서열식별번호: 84에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (21) 서열식별번호: 85에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; 또는 (22) 서열식별번호: 86에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린.
또한, 하기 세트의 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인 중 임의의 것을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본원에서 제공된다: (1) 서열식별번호: 63에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 70에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (2) 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 71에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (3) 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 72에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (4) 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 73에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (5) 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 58에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (6) 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 70에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (7) 서열식별번호: 64에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (8) 서열식별번호: 65에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (9) 서열식별번호: 66에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (10) 서열식별번호: 67에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 75에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는 (11) 서열식별번호: 68에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 76에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인.
한 바람직한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 서열식별번호: 58에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 및 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린을 포함한다.
추가의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 및 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지며, 여기서 각각의 경쇄는 서열식별번호: 58에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 중쇄는 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지며, 여기서 각각의 경쇄는 서열식별번호: 58에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 중쇄는 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90에 제시된 아미노산 서열을 추가로 포함한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지며, 여기서 각각의 경쇄는 서열식별번호: 58에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 중쇄는 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄는 서열식별번호: 89에 제시된 아미노산 서열을 추가로 포함한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지며, 여기서 각각의 경쇄는 서열식별번호: 58에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 중쇄는 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90에 제시된 아미노산 서열을 추가로 포함하고, 중쇄는 서열식별번호: 89에 제시된 아미노산 서열을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지며, 여기서 각각의 경쇄는 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 중쇄는 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지며, 여기서 각각의 경쇄는 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열로 이루어지고, 각각의 중쇄는 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다.
본 발명의 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 예를 들어, 조작된 효모 N-연결된 글리칸 또는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포 N-연결된 글리칸으로 글리코실화된다. 본 발명의 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 항체이다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 치료제 (예를 들어, 펨브롤리주맙)를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 치료제 (예를 들어, 펨브롤리주맙) 및 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 (i) 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지며, 여기서 각각의 경쇄는 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열로 이루어지고, 각각의 중쇄는 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열로 이루어지는 것인 항체, 및 (ii) 펨브롤리주맙을 포함한다.
본 발명은 추가로 본원에 개시된 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 이뮤노글로불린 경쇄 및/또는 이뮤노글로불린 중쇄 또는 그의 가변 도메인을 포함하는 폴리펩티드 (예를 들어, 단리된 폴리펩티드)를 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호: 1-39, 44, 45, 47-58, 63-77, 및 79-86으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 또한, 본 발명에 의해 본원에 개시된 임의의 폴리펩티드를 코딩하는 임의의 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, DNA 또는 RNA)가 제공된다. 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 제공된다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포 (예를 들어, CHO 세포)를 제공한다.
본 발명은 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B, 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 예를 들어, 시험관내에서 또는 생체내에서, 예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)의 신체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B, 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, HLA-G, HLA-A, HLA-B, 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법은 대상체에게 치료 절차 (예를 들어, 항암 방사선 요법 또는 외과적 종양절제술)를 수행하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, HLA-G, HLA-A, HLA-B, 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법은 대상체에게 치료제 (예를 들어, 펨브롤리주맙)를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, HLA-G, HLA-A, HLA-B, 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법은 대상체에게 치료 절차 (예를 들어, 항암 방사선 요법 또는 외과적 종양절제술)를 수행하고, 치료제 (예를 들어, 펨브롤리주맙)를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 절차 (예를 들어, 항암 방사선 요법 또는 외과적 종양절제술)를 수행하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 대상체에게 치료제 (예를 들어, 펨브롤리주맙)를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 절차 (예를 들어, 항암 방사선 요법 또는 외과적 종양절제술)를 수행하고, 치료제 (예를 들어, 펨브롤리주맙)를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 그의 이뮤노글로불린 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, 여기서 폴리뉴클레오티드는 벡터이고/거나, 숙주 세포의 1개 이상의 염색체 내로 통합됨)를 포함하는 숙주 세포 (예를 들어, CHO 세포)를 배양하여 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 그의 이뮤노글로불린 쇄를 발현하는 것을 포함하는, 본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 그의 이뮤노글로불린 쇄 (예를 들어, 그의 VH 및/또는 VL)를 생산하는 방법을 제공한다.
또한, 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 그의 이뮤노글로불린 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발현하는 것을 포함하는, 본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 그의 이뮤노글로불린 쇄 (예를 들어, 그의 VH 및/또는 VL)를 생산하는 방법이 제공된다.
상기 방법의 산물인 인간 ILT4에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 그의 이뮤노글로불린 쇄는 또한 본 발명의 일부이다.
샘플에서 ILT4 펩티드 또는 그의 단편의 존재를 검출하는 방법은 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 상기 방법은 샘플을 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉시키고, 항체 또는 항원-결합 단편 및 ILT4 펩티드 또는 그의 단편 사이의 복합체의 존재를 검출하는 것을 포함하며, 복합체의 검출은 ILT4 펩티드 또는 그의 단편의 존재를 지시한다. 본 발명의 실시양태에서, 상기 방법은 시험관내에서, 예를 들어, 대상체의 생물학적 샘플, 예를 들어, 외과적 섹션 또는 혈액 샘플에서 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 생체내에서, 예를 들어, 대상체의 신체에서 수행된다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
도 1. ILT4-His에 결합하는 p1E1(G1)의 중수소 표지화 열지도.
도 2a 및 2b는 인간 ILT4의 결정 구조를 제시한다. 도 2a는 인간 ILT4의 구조 상으로 지도화된 중수소 표지화 수준을 도시한다. 도 2b는 HLA-G와 복합체화된 인간 ILT4의 도메인 1 및 2의 결정 구조를 제시한다. ILT4, HLA-G 중쇄, 및 베타-2-마이크로글로불린이 지시된다. 잔기 LYREKKSASW (서열식별번호: 59), TRIRPEL (서열식별번호: 60), NGQF (서열식별번호: 61), 및 HTGRYGCQ (서열식별번호: 62)를 갖는 인간 ILT4 에피토프가 지시된다.
도 3a 및 3b는 ILT4 HLA-G 결합 및 1E1 (G4) 차단을 제시한다. 인간 ILT4로 형질감염된 마우스 3A9 T 세포를 Fc 블록으로 차단한 후, 적정된 농도의 1E1 (G4) (27 ug/mL에서 시작함, 1:3 희석)과 함께, 또는 hIgG4 이소형 대조군 (27 ug/mL)과 함께 인큐베이션하였다. 도 3a. 1E1 (G4) 또는 hIgG4를 형광색소 표지화된 염소 항-인간 F(ab')2로 검출하고, 유동 세포측정에 의해 검출하였다. 도 3b. 1E1 (G4) 예비-처리 후, 세포를 2 ug/mL 비오티닐화된 HLA-Fc 또는 대조군 Fc (mVISTA-Fc)와 함께 인큐베이션하였다. Fc 결합을 PE 접합된 스트렙타비딘으로 검출하고, 유동 세포측정에 의해 검출하였다. 제시된 플롯은 3회의 독립적인 실험의 대표이다. 제시된 IC50 및 EC50 값은 이들 실험의 평균 +/- 표준 편차이다.
도 4. ILT4에의 비-HLA-G MHC 부류 I 리간드 결합 및 p1E1 (G1) 차단. 인간 ILT4로 형질감염된 마우스 3A9 T 세포를 적정된 농도의 p1E1 (G1) (10 ug/mL에서 시작함, 1:3 희석)로, 또는 hIgG1 이소형 대조군 (10 ug/mL)으로 예비처리한 후, HLA-F 또는 CD1d의 형광색소 표지화된 사량체, 또는 HLA*A2:01 또는 HLA*B7:02의 형광색소 표지화된 덱사머와 함께 인큐베이션하였다. 사량체/덱사머 결합을 유동 세포측정에 의해 결정하고, 각각의 평균 형광 강도를 플롯팅하였다. 각각의 덱사머/사량체에 사용된 희석/농도는 하기와 같다: HLA*A2:01-dex PE: 1:25; HLA*B7:02-dex FITC: 1:25; CD1d-tet PE: 1:50; HLA-F-tet PE: 1 ug/mL.
도 5a-5c. ILT4에의 ANGPTL 결합 및 p1E1(G1) 차단. 도 5a. 비오티닐화된 ANGPTL 단백질을 20분 동안 p1E1 (G1) 또는 인간 IgG1과 함께 예비인큐베이션하였으며, 각각의 최종 농도는 20 ug/mL이었다. 그 후, 용액을 인간 ILT4로 형질감염된 마우스 3A9 T 세포에 첨가하고, 추가의 30분 동안 인큐베이션하였다. ANGPTL 결합을 PE 접합된 스트렙타비딘으로 검출하고, 유동 세포측정에 의해 분석하였다. PE 표지화된 HLA-G 사량체를 또한 양성 ILT4 결합/차단 대조군으로서 첨가하였다. ANGPTL 단백질은 알앤디 시스템즈(R&D SYSTEMS)로부터 구입하였고, 비오티닐화되었다; 도 5b. 인간 ILT4로 형질감염된 마우스 3A9 T 세포를 Fc 블록으로 차단한 후, 20 ug/mL의 p1E1 (G1) 또는 hIgG1 이소형 대조군과 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, p1E1 (G1) 또는 hIgG1을 형광색소 표지화된 염소 항-인간 F(ab')2로 검출하고, 유동 세포측정에 의해 분석하였다; 도 5c. 벡터 대조군 3A9 T-세포를 ANGPTL 결합에 대한 음성 대조군으로서 사용하였다. 항체로의 처리를 수행하지 않은 것을 제외하고는, 세포를 (a)에 기재된 바와 같이 처리하였다.
도 6a 및 6b. ILT 패밀리 1E1(G4) 결합 특이성. 유니프롯(Uniprot) 데이터베이스에서 공개된 컨센서스 서열로부터 유래된 인간 ILT 패밀리 구성원으로 형질감염된 마우스 3A9 T 세포를 사용하여 10 ug/mL의 고정된 용량에서 hIgG4 이소형 대조군 항체 또는 1E1 (G4)의 결합을 시험하였다. 벡터 대조군 3A9 T 세포를 추가의 음성 대조군으로서 사용하였다. 또한, ILT-족 구성원 발현을 입증하기 위한 그들의 각각의 이소형 대조군에 비한 시판되는 ILT-반응성 항체의 결합이 제시된다. 나타내어진 데이터는 유사한 결과를 갖는 2회의 실험의 대표이다. 도면에 삽입된 범례를 참조한다.
도 7. 1E1 (G4)로의 ILT4 3A9 T 세포 형질감염체로부터의 IL-2 방출의 구제. 인간 ILT4로 형질감염된 마우스 3A9 T 세포를 27 ug/mL에서 시작하고, 0.3 ug/mL로 3배 계열 희석된 가용성 1E1 (G4) 또는 이소형 대조군 (huIgG4)의 존재 하에서 플레이트결합된 항-CD3 항체로 처리하였다. 24시간의 인큐베이션 후, 상청액을 제거하고, 마우스 IL-2를 ELISA에 의해 측정한다. 제시된 플롯은 5회의 독립적인 실험의 대표이다. 제시된 EC50 값은 이들 실험의 평균 +/- 표준 편차이다.
도 8. p1E1 (G4) 및 1E1 (G4)은 비만 세포 탈과립화의 ILT4:HLA-G 유도된 억제를 구제하였다. 마우스 WTMC 비만 세포를 인간 ILT4로 형질감염시키고, 적정된 농도의 1E1 (G4), p1E1 (G4), 또는 hIgG4 이소형 대조군 (10 ug/mL에서 시작함, 1:3 희석)으로 예비처리한 후, 플레이트결합된 항-CD200Rla (클론 DX89; 1 ug/mL) 및 플레이트결합된 HLA-G 사량체 (0.625 ug/mL)로 자극하였다. 1시간 동안 자극 후, 탈과립화를 비만 세포로부터 상청액을 수집하여 비색 효소적 검정을 사용하여 β-헥소스아미니다제의 방출을 측정함으로써 평가하였다. 제시된 데이터는 데이터 포인트당 3회의 기술적 반복실험을 갖는 2회의 독립적인 실험의 대표이다.
도 9a 및 9b. 1E1 (G4)은 염증유발 골수 시토카인의 LPS-유도된 발현을 증진시켰다. 건강한 환자로부터의 전체 PBMC를 백혈구제거 챔버로부터 단리하고, hIgG4 (30 ug/mL; 비어있는 원) 또는 1E1 (G4) (도면에서 "1E1"로 표시됨) (30 ug/mL 내지 3 pg/mL; 채워진 원) 중 어느 하나의 존재 하에서 3일 동안 0.25 ug/mL LPS로 처리하였다. 자극 후, 상청액을 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery) 다중-시토카인 검정 키트를 사용하여 시토카인 발현에 대해 검정하였다 ((도 9a) GM-CSF 및 (도 9b) TNFa). 각각의 색상은 개별적 환자로부터의 데이터를 나타낸다. 임의의 자극이 없는 상태가 또한 제시된다 (채워진 삼각형).
도 10a 및 10b. 1E1 (G4)은 염증유발 골수 시토카인의 항-CD3-유도된 발현을 증진시켰다. (a-b) 건강한 환자로부터의 전체 PBMC를 백혈구제거 챔버로부터 단리하고, hIgG4 (30 ug/mL; 비어있는 원) 또는 1E1 (G4) (도면에서 "1E1"로 표시됨) (30 ug/mL 내지 3 pg/mL; 채워진 원) 중 어느 하나의 존재 하에서 3일 동안 0.01 ug/mL 항-CD3 (HIT3a)으로 처리하였다. 자극 후, 상청액을 메소 스케일 디스커버리 다중-시토카인 검정 키트를 사용하여 시토카인 발현에 대해 검정하였다 ((도 10a) GM-CSF 및 (도 10b) TNFa). 각각의 색상은 개별적 환자로부터의 데이터를 나타낸다. 임의의 자극이 없는 상태가 또한 제시된다 (채워진 삼각형).
도 11a-11e. p1E1 (G4) 처리는 인간화 마우스 SKMEL5 종양 모델에서 종양 성장 억제를 초래한다. 2명의 상이한 제대혈 공여자로부터의 CD34+ 제대혈-이식된 인간화 NSG 마우스를 그들의 좌측 옆구리에 1x106 SKMEL5 종양 세포로 피하로 접종하였다. 접종 후, 종양을 성장시키고, 150 mm3의 평균 크기에 도달한 것들을 6마리의 군으로 무작위화하였다 (각각의 줄기 세포 공여자로부터 3마리, 총 군당 n=6). 그 후, 마우스를 5일마다 hIgG4 이소형 대조군 또는 p1E1 (G4) (각각 20 mg/kg) 중 어느 하나로 챌린지하고, 연구의 종료시까지 종양 및 중량을 매주 측정하였다. 이소형 대조군 및 p1E1 (G4) 처리된 마우스에서의 종양 성장을 시간 경과에 따라 추적하였다. 도 11a는 둘 다의 군에 대한 시간 경과에 따른 평균 종양 부피 (mm3) +/- SD를 제시하고, 도 11b 및 11c는 각각 이소형 처리된 및 p1E1 (G4)에 대한 시간 경과에 따른 개별적 마우스 종양 부피 (mm3)를 제시한다. 도 11d는 시간 경과에 따라 추적된 바와 같은 이소형 대조군 또는 p1E1 (G4)로 처리된 개별적 마우스에서의 종양 중량을 제시하고; 도 11e는 각각의 처리군의 중량 감소가 또한 시간 경과에 따라 측정된 것을 제시한다. 연구 종료 후, 마우스를 희생시키고, 종양을 수확하고, 칭량하였다.
도 12a-12d는 1E1(G4) 처리가 인간화 마우스 SK-MEL-5 종양 모델에서 종양 성장 억제를 초래하였음을 입증한다. 도 12a는 1E1(G4)-처리된 마우스 및 IgG4 이소형 대조군-처리된 마우스 둘 다에 대한 시간 경과에 따른 평균 종양 부피 (mm3) +/- SD를 제시한다. 도 12b는 둘 다의 군에 대한 시간 경과에 따른 체중 변화를 제시한다. 도 12c는 이소형 대조군 또는 1E1(G4)로 처리된 개별적 마우스에서의 종점 종양 중량을 제시한다. 도 12d는 이소형 대조군 또는 1E1(G4)로 처리된 개별적 마우스에서의 종점 비장 중량을 나타낸다.
도 13. ILT4 반수체형 결합. 인간 ILT4 대립유전자 변이체로 형질감염된 마우스 3A9 T 세포를 사용하여 10 ug/mL의 고정된 용량에서 hIgG4 이소형 대조군 항체 또는 1E1 (G4)의 결합을 시험하였다. 벡터 대조군 3A9 T 세포를 추가의 음성 대조군으로서 사용하였다. 반수체형은 표 2에 설명된다. 제시된 데이터는 유사한 결과를 갖는 2회의 실험의 대표이다.
도 14a 및 14b. 공개된 데이터베이스에 따른 상이한 종양 유형 또는 세포 유형에서의 ILT4 RNA 발현. 도 14a는 TCGA 데이터베이스에 따른 다양한 종양 유형에서의 ILT4 RNA 발현을 도시한다. 도 14b는 블루프린트(Blueprint) 데이터베이스에 따른 다양한 세포 유형에서의 ILT4 RNA 발현을 도시한다.
도 15a 및 15b는 신장 세포 암종 (RCC) (도 15a) 및 결장직장암 (CRC) (도 15b) 종양 조직배양 샘플로부터의 골수 세포에의 1E1(G4) 결합을 제시한다.
도 16. 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO N-연결된 글리칸)에서 및 조작된 효모 세포 (조작된 효모 N-연결된 글리칸)에서 생산된 모노클로날 항체에 대한 우세한 N-연결된 글리칸: 정사각형: N-아세틸글루코스아민 (GlcNac); 원: 만노스 (Man); 마름모: 갈락토스 (Gal); 삼각형: 푸코스 (Fuc).
도 17은 인간화 마우스 SK-MEL-5 종양 모델에서의 다양한 항-ILT4 항체의 항-종양 효능을 제시한다.
도 2a 및 2b는 인간 ILT4의 결정 구조를 제시한다. 도 2a는 인간 ILT4의 구조 상으로 지도화된 중수소 표지화 수준을 도시한다. 도 2b는 HLA-G와 복합체화된 인간 ILT4의 도메인 1 및 2의 결정 구조를 제시한다. ILT4, HLA-G 중쇄, 및 베타-2-마이크로글로불린이 지시된다. 잔기 LYREKKSASW (서열식별번호: 59), TRIRPEL (서열식별번호: 60), NGQF (서열식별번호: 61), 및 HTGRYGCQ (서열식별번호: 62)를 갖는 인간 ILT4 에피토프가 지시된다.
도 3a 및 3b는 ILT4 HLA-G 결합 및 1E1 (G4) 차단을 제시한다. 인간 ILT4로 형질감염된 마우스 3A9 T 세포를 Fc 블록으로 차단한 후, 적정된 농도의 1E1 (G4) (27 ug/mL에서 시작함, 1:3 희석)과 함께, 또는 hIgG4 이소형 대조군 (27 ug/mL)과 함께 인큐베이션하였다. 도 3a. 1E1 (G4) 또는 hIgG4를 형광색소 표지화된 염소 항-인간 F(ab')2로 검출하고, 유동 세포측정에 의해 검출하였다. 도 3b. 1E1 (G4) 예비-처리 후, 세포를 2 ug/mL 비오티닐화된 HLA-Fc 또는 대조군 Fc (mVISTA-Fc)와 함께 인큐베이션하였다. Fc 결합을 PE 접합된 스트렙타비딘으로 검출하고, 유동 세포측정에 의해 검출하였다. 제시된 플롯은 3회의 독립적인 실험의 대표이다. 제시된 IC50 및 EC50 값은 이들 실험의 평균 +/- 표준 편차이다.
도 4. ILT4에의 비-HLA-G MHC 부류 I 리간드 결합 및 p1E1 (G1) 차단. 인간 ILT4로 형질감염된 마우스 3A9 T 세포를 적정된 농도의 p1E1 (G1) (10 ug/mL에서 시작함, 1:3 희석)로, 또는 hIgG1 이소형 대조군 (10 ug/mL)으로 예비처리한 후, HLA-F 또는 CD1d의 형광색소 표지화된 사량체, 또는 HLA*A2:01 또는 HLA*B7:02의 형광색소 표지화된 덱사머와 함께 인큐베이션하였다. 사량체/덱사머 결합을 유동 세포측정에 의해 결정하고, 각각의 평균 형광 강도를 플롯팅하였다. 각각의 덱사머/사량체에 사용된 희석/농도는 하기와 같다: HLA*A2:01-dex PE: 1:25; HLA*B7:02-dex FITC: 1:25; CD1d-tet PE: 1:50; HLA-F-tet PE: 1 ug/mL.
도 5a-5c. ILT4에의 ANGPTL 결합 및 p1E1(G1) 차단. 도 5a. 비오티닐화된 ANGPTL 단백질을 20분 동안 p1E1 (G1) 또는 인간 IgG1과 함께 예비인큐베이션하였으며, 각각의 최종 농도는 20 ug/mL이었다. 그 후, 용액을 인간 ILT4로 형질감염된 마우스 3A9 T 세포에 첨가하고, 추가의 30분 동안 인큐베이션하였다. ANGPTL 결합을 PE 접합된 스트렙타비딘으로 검출하고, 유동 세포측정에 의해 분석하였다. PE 표지화된 HLA-G 사량체를 또한 양성 ILT4 결합/차단 대조군으로서 첨가하였다. ANGPTL 단백질은 알앤디 시스템즈(R&D SYSTEMS)로부터 구입하였고, 비오티닐화되었다; 도 5b. 인간 ILT4로 형질감염된 마우스 3A9 T 세포를 Fc 블록으로 차단한 후, 20 ug/mL의 p1E1 (G1) 또는 hIgG1 이소형 대조군과 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, p1E1 (G1) 또는 hIgG1을 형광색소 표지화된 염소 항-인간 F(ab')2로 검출하고, 유동 세포측정에 의해 분석하였다; 도 5c. 벡터 대조군 3A9 T-세포를 ANGPTL 결합에 대한 음성 대조군으로서 사용하였다. 항체로의 처리를 수행하지 않은 것을 제외하고는, 세포를 (a)에 기재된 바와 같이 처리하였다.
도 6a 및 6b. ILT 패밀리 1E1(G4) 결합 특이성. 유니프롯(Uniprot) 데이터베이스에서 공개된 컨센서스 서열로부터 유래된 인간 ILT 패밀리 구성원으로 형질감염된 마우스 3A9 T 세포를 사용하여 10 ug/mL의 고정된 용량에서 hIgG4 이소형 대조군 항체 또는 1E1 (G4)의 결합을 시험하였다. 벡터 대조군 3A9 T 세포를 추가의 음성 대조군으로서 사용하였다. 또한, ILT-족 구성원 발현을 입증하기 위한 그들의 각각의 이소형 대조군에 비한 시판되는 ILT-반응성 항체의 결합이 제시된다. 나타내어진 데이터는 유사한 결과를 갖는 2회의 실험의 대표이다. 도면에 삽입된 범례를 참조한다.
도 7. 1E1 (G4)로의 ILT4 3A9 T 세포 형질감염체로부터의 IL-2 방출의 구제. 인간 ILT4로 형질감염된 마우스 3A9 T 세포를 27 ug/mL에서 시작하고, 0.3 ug/mL로 3배 계열 희석된 가용성 1E1 (G4) 또는 이소형 대조군 (huIgG4)의 존재 하에서 플레이트결합된 항-CD3 항체로 처리하였다. 24시간의 인큐베이션 후, 상청액을 제거하고, 마우스 IL-2를 ELISA에 의해 측정한다. 제시된 플롯은 5회의 독립적인 실험의 대표이다. 제시된 EC50 값은 이들 실험의 평균 +/- 표준 편차이다.
도 8. p1E1 (G4) 및 1E1 (G4)은 비만 세포 탈과립화의 ILT4:HLA-G 유도된 억제를 구제하였다. 마우스 WTMC 비만 세포를 인간 ILT4로 형질감염시키고, 적정된 농도의 1E1 (G4), p1E1 (G4), 또는 hIgG4 이소형 대조군 (10 ug/mL에서 시작함, 1:3 희석)으로 예비처리한 후, 플레이트결합된 항-CD200Rla (클론 DX89; 1 ug/mL) 및 플레이트결합된 HLA-G 사량체 (0.625 ug/mL)로 자극하였다. 1시간 동안 자극 후, 탈과립화를 비만 세포로부터 상청액을 수집하여 비색 효소적 검정을 사용하여 β-헥소스아미니다제의 방출을 측정함으로써 평가하였다. 제시된 데이터는 데이터 포인트당 3회의 기술적 반복실험을 갖는 2회의 독립적인 실험의 대표이다.
도 9a 및 9b. 1E1 (G4)은 염증유발 골수 시토카인의 LPS-유도된 발현을 증진시켰다. 건강한 환자로부터의 전체 PBMC를 백혈구제거 챔버로부터 단리하고, hIgG4 (30 ug/mL; 비어있는 원) 또는 1E1 (G4) (도면에서 "1E1"로 표시됨) (30 ug/mL 내지 3 pg/mL; 채워진 원) 중 어느 하나의 존재 하에서 3일 동안 0.25 ug/mL LPS로 처리하였다. 자극 후, 상청액을 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery) 다중-시토카인 검정 키트를 사용하여 시토카인 발현에 대해 검정하였다 ((도 9a) GM-CSF 및 (도 9b) TNFa). 각각의 색상은 개별적 환자로부터의 데이터를 나타낸다. 임의의 자극이 없는 상태가 또한 제시된다 (채워진 삼각형).
도 10a 및 10b. 1E1 (G4)은 염증유발 골수 시토카인의 항-CD3-유도된 발현을 증진시켰다. (a-b) 건강한 환자로부터의 전체 PBMC를 백혈구제거 챔버로부터 단리하고, hIgG4 (30 ug/mL; 비어있는 원) 또는 1E1 (G4) (도면에서 "1E1"로 표시됨) (30 ug/mL 내지 3 pg/mL; 채워진 원) 중 어느 하나의 존재 하에서 3일 동안 0.01 ug/mL 항-CD3 (HIT3a)으로 처리하였다. 자극 후, 상청액을 메소 스케일 디스커버리 다중-시토카인 검정 키트를 사용하여 시토카인 발현에 대해 검정하였다 ((도 10a) GM-CSF 및 (도 10b) TNFa). 각각의 색상은 개별적 환자로부터의 데이터를 나타낸다. 임의의 자극이 없는 상태가 또한 제시된다 (채워진 삼각형).
도 11a-11e. p1E1 (G4) 처리는 인간화 마우스 SKMEL5 종양 모델에서 종양 성장 억제를 초래한다. 2명의 상이한 제대혈 공여자로부터의 CD34+ 제대혈-이식된 인간화 NSG 마우스를 그들의 좌측 옆구리에 1x106 SKMEL5 종양 세포로 피하로 접종하였다. 접종 후, 종양을 성장시키고, 150 mm3의 평균 크기에 도달한 것들을 6마리의 군으로 무작위화하였다 (각각의 줄기 세포 공여자로부터 3마리, 총 군당 n=6). 그 후, 마우스를 5일마다 hIgG4 이소형 대조군 또는 p1E1 (G4) (각각 20 mg/kg) 중 어느 하나로 챌린지하고, 연구의 종료시까지 종양 및 중량을 매주 측정하였다. 이소형 대조군 및 p1E1 (G4) 처리된 마우스에서의 종양 성장을 시간 경과에 따라 추적하였다. 도 11a는 둘 다의 군에 대한 시간 경과에 따른 평균 종양 부피 (mm3) +/- SD를 제시하고, 도 11b 및 11c는 각각 이소형 처리된 및 p1E1 (G4)에 대한 시간 경과에 따른 개별적 마우스 종양 부피 (mm3)를 제시한다. 도 11d는 시간 경과에 따라 추적된 바와 같은 이소형 대조군 또는 p1E1 (G4)로 처리된 개별적 마우스에서의 종양 중량을 제시하고; 도 11e는 각각의 처리군의 중량 감소가 또한 시간 경과에 따라 측정된 것을 제시한다. 연구 종료 후, 마우스를 희생시키고, 종양을 수확하고, 칭량하였다.
도 12a-12d는 1E1(G4) 처리가 인간화 마우스 SK-MEL-5 종양 모델에서 종양 성장 억제를 초래하였음을 입증한다. 도 12a는 1E1(G4)-처리된 마우스 및 IgG4 이소형 대조군-처리된 마우스 둘 다에 대한 시간 경과에 따른 평균 종양 부피 (mm3) +/- SD를 제시한다. 도 12b는 둘 다의 군에 대한 시간 경과에 따른 체중 변화를 제시한다. 도 12c는 이소형 대조군 또는 1E1(G4)로 처리된 개별적 마우스에서의 종점 종양 중량을 제시한다. 도 12d는 이소형 대조군 또는 1E1(G4)로 처리된 개별적 마우스에서의 종점 비장 중량을 나타낸다.
도 13. ILT4 반수체형 결합. 인간 ILT4 대립유전자 변이체로 형질감염된 마우스 3A9 T 세포를 사용하여 10 ug/mL의 고정된 용량에서 hIgG4 이소형 대조군 항체 또는 1E1 (G4)의 결합을 시험하였다. 벡터 대조군 3A9 T 세포를 추가의 음성 대조군으로서 사용하였다. 반수체형은 표 2에 설명된다. 제시된 데이터는 유사한 결과를 갖는 2회의 실험의 대표이다.
도 14a 및 14b. 공개된 데이터베이스에 따른 상이한 종양 유형 또는 세포 유형에서의 ILT4 RNA 발현. 도 14a는 TCGA 데이터베이스에 따른 다양한 종양 유형에서의 ILT4 RNA 발현을 도시한다. 도 14b는 블루프린트(Blueprint) 데이터베이스에 따른 다양한 세포 유형에서의 ILT4 RNA 발현을 도시한다.
도 15a 및 15b는 신장 세포 암종 (RCC) (도 15a) 및 결장직장암 (CRC) (도 15b) 종양 조직배양 샘플로부터의 골수 세포에의 1E1(G4) 결합을 제시한다.
도 16. 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO N-연결된 글리칸)에서 및 조작된 효모 세포 (조작된 효모 N-연결된 글리칸)에서 생산된 모노클로날 항체에 대한 우세한 N-연결된 글리칸: 정사각형: N-아세틸글루코스아민 (GlcNac); 원: 만노스 (Man); 마름모: 갈락토스 (Gal); 삼각형: 푸코스 (Fuc).
도 17은 인간화 마우스 SK-MEL-5 종양 모델에서의 다양한 항-ILT4 항체의 항-종양 효능을 제시한다.
본 발명이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 기술 및 과학 용어는 하기에 구체적으로 정의된다. 이 문서의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 다른 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
첨부된 청구범위를 비롯하여 본원에 사용된 바와 같은 단어의 단수 형태는 맥락이 명백하게 달리 나타내지 않는다면 그들의 상응하는 복수 언급대상을 포함한다.
"친화도"는 분자 (예를 들어, 항체) 및 그의 결합 상대 (예를 들어, 항원)의 단일 결합 부위 사이의 비-공유 상호작용의 총 합의 강도를 지칭한다. 달리 지시되지 않는다면, 본원에 사용된 바와 같은 "결합 친화도"는 결합 쌍의 구성원 (예를 들어, 항체 및 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 내재적 결합 친화도를 지칭한다. 그의 상대 Y에 대한 분자 X의 친화도는 일반적으로 해리 상수 (KD)에 의해 나타내어질 수 있다. 친화도는 KinExA 및 비아코어(Biacore)를 비롯한 관련 기술분야에 공지된 통상적인 방법에 의해 측정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 완전히 인간 항체, 및 키메라 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
달리 지시되지 않는다면, 본원에 사용된 바와 같은 "항원-결합 단편"은 항체의 항원-결합 단편, 즉, 전장 항체에 의해 결합된 항원에 결합하는 능력을 보유하는 항체 단편, 예를 들어, 1개 이상의 CDR 영역을 보유하는 단편을 지칭한다. 항체 결합 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편 및 개별적 항체 중쇄 또는 경쇄, 및 개별적 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"Fab 단편"은 1개의 경쇄 및 1개의 중쇄의 CH1 및 가변 영역으로 구성된다. Fab 분자의 중쇄는 또 다른 중쇄 분자와 디술피드 결합을 형성할 수 없다. "Fab 단편"은 항체의 파파인 절단의 산물일 수 있다.
"Fc" 영역은 항체의 CH1 및 CH2 도메인을 포함하는 2개의 중쇄 단편을 함유한다. 2개의 중쇄 단편은 2개 이상의 디술피드 결합에 의해 및 CH3 도메인의 소수성 상호작용에 의해 함께 유지된다.
"Fab' 단편"은 쇄간 디술피드 결합이 2개의 Fab' 단편의 2개의 중쇄 사이에 형성되어 F(ab')2 분자를 형성할 수 있도록, 1개의 경쇄 및 VH 도메인 및 CH1 도메인을 함유하는 1개의 중쇄의 부분 또는 단편, 및 또한 CH1 및 CH2 도메인 사이의 영역을 함유한다.
"F(ab')2 단편"은 쇄간 디술피드 결합이 2개의 중쇄 사이에 형성되도록, 2개의 경쇄 및 CH1 및 CH2 도메인 사이의 불변 영역의 부분을 함유하는 2개의 중쇄를 함유한다. 따라서, F(ab')2 단편은 2개의 중쇄 사이에 디술피드 결합에 의해 함께 유지된 2개의 Fab' 단편으로 구성된다. "F(ab')2 단편"은 항체의 펩신 절단의 산물일 수 있다.
"Fv 영역"은 중쇄 및 경쇄 둘 다로부터의 가변 영역을 포함하지만, 불변 영역은 결여된다.
"단리된 항체"는 정제 상태를 지칭하며, 이러한 맥락에서 분자가 다른 생물학적 분자, 예컨대 핵산, 단백질, 지질, 탄수화물, 또는 다른 물질, 예컨대 세포 데브리스 및 성장 배지가 실질적으로 없는 것을 의미한다. 일반적으로, 용어 "단리된"은 이들이 본원에 기재된 바와 같은 결합 화합물의 실험적 또는 치료적 용도를 실질적으로 방해하는 양으로 존재하지 않는다면, 이러한 물질의 완전한 부재 또는 물, 완충제, 또는 염의 부재를 지칭하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 동질의 항체의 집단을 지칭하며, 즉, 집단을 포함하는 항체 분자는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 천연 발생 돌연변이를 제외하고는 아미노산 서열에서 동일하다. 대조적으로, 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제는 전형적으로 종종 상이한 에피토프에 대해 특이적인 그들의 가변 도메인에 상이한 아미노산 서열을 갖는 다수의 상이한 항체를 포함한다. 변형어 "모노클로날"은 항체의 실질적으로 동질의 집단으로부터 얻어지는 항체의 특징을 지시하며, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al. (1975) Nature 256: 495]에 의해 최초로 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 참조)에 의해 제조될 수 있다. "모노클로날 항체"는 또한 예를 들어, 문헌 [Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628] 및 [Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597]에 기재된 기법을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 또한, 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731]을 참조한다.
용어 "완전히 인간 항체"는 단지 인간 이뮤노글로불린 단백질 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다. 완전히 인간 항체는 마우스에서, 마우스 세포에서, 또는 마우스 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생산되는 경우에 뮤린 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체"는 단지 마우스 이뮤노글로불린 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다. 대안적으로, 완전히 인간 항체는 래트에서, 래트 세포에서, 또는 래트 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생산되는 경우에 래트 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 유사하게, "래트 항체"는 단지 래트 이뮤노글로불린 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다.
일반적으로, 기본적 "항체" 구조적 단위는 사량체를 포함한다. 단일특이적 항체에서, 각각의 사량체는 폴리펩티드 쇄의 2개의 동일한 쌍을 포함하며, 각각의 쌍은 1개의 "경쇄" (약 25 kDa) 및 1개의 "중쇄" (약 50-70 kDa)를 갖는다. 각각의 쇄의 아미노-말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110개 또는 그 초과의 아미노산의 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"을 포함한다. 중쇄의 카르복시-말단 부분은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 한정할 수 있다.
전형적으로, 인간 불변 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로 분류된다. 더욱이, 인간 불변 중쇄는 전형적으로 뮤, 델타, 감마, 알파, 또는 엡실론으로 분류되며, 각각 IgM, IgD, IgG, IgA, 및 IgE로서 항체의 이소형을 한정한다. 이들 IgG의 하위유형은 예를 들어, IgG1 및 IgG4를 포함한다. 본 발명은 이들 경쇄 및/또는 중쇄 불변 쇄 중 임의의 것을 포함하는 항-ILT4 항체 및 항원-결합 단편을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "가변 영역", "가변 도메인", "V 영역", 또는 "V 쇄"는 상이한 항체 사이에 서열에 있어서 가변적인 IgG 쇄의 절편을 의미한다. 항체의 "가변 영역"은 단독으로 또는 조합으로 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 지칭한다. 중쇄의 가변 영역은 "VH"로 지칭될 수 있다. 경쇄의 가변 영역은 "VL"로 지칭될 수 있다. 전형적으로, 중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 영역은 상보성 결정 영역 (CDR)으로도 지칭되는 3개의 초가변 영역을 포함하며, 이는 상대적으로 보존된 프레임워크 영역 (FR) 내에 위치한다. CDR은 통상적으로 프레임워크 영역에 의해 정렬되며, 이는 특이적 에피토프에의 결합을 가능하게 한다. 일반적으로, N-말단에서 C-말단으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다는 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4를 포함한다. 각각의 도메인에 대한 아미노산의 정렬은 일반적으로, 문헌 [Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.]; [National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991)]; [Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75]; [Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616]; [Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917] 또는 [Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883]의 정의에 따른다.
"CDR"은 항체 VH β-시트 프레임워크의 비-프레임워크 영역 내의 3개의 초가변 영역 (H1, H2, 또는 H3) 중 하나, 또는 항체 VL β-시트 프레임워크의 비-프레임워크 영역 내의 3개의 초가변 영역 (L1, L2, 또는 L3) 중 하나를 지칭한다. 따라서, CDR은 프레임워크 영역 서열 내에 배치된 가변 영역 서열이다. CDR 영역은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 카바트(Kabat)에 의해 항체 가변 도메인 내의 가장 초가변성의 영역으로서 정의되었다. CDR 영역 서열은 또한 코티아(Chothia)에 의해 보존된 β-시트 프레임워크의 일부가 아니며, 따라서 상이한 형태로 적응될 수 있는 잔기로서 구조적으로 정의되었다. 둘 다의 용어는 관련 기술분야에 널리 인식되어 있다. CDR 영역 서열은 또한 AbM, 콘택트(Contact), 및 IMGT에 의해 정의되었다. 정규 항체 가변 영역 내의 CDR의 위치는 다수의 구조의 비교에 의해 결정되었다 (Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol. 273:927-48; Morea et al., 2000, Methods 20:267-79). 초가변 영역 내의 잔기의 수는 상이한 항체에서 다양하기 때문에, 정규 위치에 비한 추가의 잔기는 통상적으로 정규 가변 영역 넘버링 방식에서 잔기 수 다음에 a, b, c 등으로 넘버링된다 (Al-Lazikani et al., 상기 문헌). 이러한 명명법은 유사하게 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 카바트 넘버링 및 IMGT 고유 넘버링 시스템을 비롯한 넘버링 시스템 사이의 상응성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 하기 표 1에 제시된다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 추가의 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 추가의 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 추가의 다른 실시양태에서, CDR은 콘택트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
표 1. CDR 넘버링 시스템 사이의 상응성
서열 동일성은 2개의 폴리펩티드의 아미노산이 2개의 서열이 최적으로 정렬되는 경우에 등가의 위치에서 동일한 정도를 지칭한다.
서열 유사성은 동일한 잔기 및 비-동일한, 생화학적으로 관련된 아미노산을 포함한다. 유사한 특성을 공유하며, 상호교환가능할 수 있는 생화학적으로 관련된 아미노산은 상기 논의되어 있다.
"보존적으로 변형된 변이체" 또는 "보존적 치환"은 변화가 단백질의 생물학적 활성을 변경시키지 않고 빈번하게 이루어질 수 있도록, 유사한 특징 (예를 들어 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 골격 형태 및 강성 등)을 갖는 다른 아미노산으로의 단백질에서의 아미노산의 치환을 지칭한다. 이 기술분야의 통상의 기술자는 일반적으로, 폴리펩티드의 비-필수 영역에서의 단일 아미노산 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변경시키지 않음을 인식하고 있다 (예를 들어, 문헌 [Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.)] 참조). 또한, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 방해할 가능성이 적다. 예시적인 보존적 치환을 표 2에 제시한다.
표 2. 예시적인 보존적 아미노산 치환
본원에 사용된 바와 같은 용어 "에피토프"는 항체 또는 항원-결합 단편이 결합하는 항원의 구역 또는 영역을 지칭한다. 에피토프에의 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 결합은 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 에피토프 내의 1개 이상의 아미노산 잔기에 결합하는 것을 의미한다.
"단리된" 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드는 단리된 폴리뉴클레오티드가 자연에서 발견되는 폴리뉴클레오티드의 전부 또는 일부와 연관되지 않거나, 그것이 자연에서 연결되지 않는 폴리뉴클레오티드에 연결되는 예를 들어, 게놈, mRNA, cDNA, 또는 합성 기원 또는 이들의 일부 조합의 DNA 또는 RNA를 의미한다. 본 개시내용의 목적상, 특정한 뉴클레오티드 서열을 "포함하는 폴리뉴클레오티드" (또는 기타)는 무손상 염색체를 포함하지 않음이 이해되어야 한다. 명시된 핵산 서열을 "포함하는" 단리된 폴리뉴클레오티드는 명시된 서열 외에도, 10개까지 또는 심지어 20개 이상까지의 다른 단백질 또는 그의 부분 또는 단편에 대한 코딩 서열을 포함할 수 있거나, 인용된 핵산 서열의 코딩 영역의 발현을 제어하는 작동적으로 연결된 조절 서열을 포함할 수 있고/거나, 벡터 서열을 포함할 수 있다.
어구 "제어 서열"은 특정한 숙주 유기체에서 작동적으로 연결된 코딩 서열의 발현에 필요하거나 도움이 되는 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 원핵생물에 적합한 제어 서열은 예를 들어, 프로모터, 임의로 오퍼레이터 서열, 및 리보솜 결합 부위를 포함한다. 진핵생물 세포는 프로모터, 폴리아데닐화 신호, 및 인핸서를 사용하는 것으로 공지되어 있다. 본 발명의 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 프로모터, 예컨대 바이러스 프로모터, CMV 프로모터, SV40 프로모터 또는 비-바이러스 프로모터 또는 신장 인자 (EF)-1 프로모터; 및/또는 인트론에 작동적으로 연결된다.
핵산은 그것이 또 다른 폴리뉴클레오티드와 기능적 관계에 놓이는 경우에 "작동적으로 연결된다". 예를 들어, 예비-서열 또는 분비성 리더에 대한 DNA는 그것이 폴리펩티드의 분비에 참여하는 예비-단백질로서 발현되는 경우에 폴리펩티드에 대해 DNA에 작동적으로 연결되거나; 프로모터 또는 인핸서는 그것이 서열의 전사에 영향을 미치는 경우에 코딩 서열에 작동적으로 연결되거나; 리보솜 결합 부위는 그것이 전사를 용이하게 하도록 위치화되는 경우에 코딩 서열에 작동적으로 연결된다. 항상은 아니지만 일반적으로, "작동적으로 연결된"은 연결되는 폴리뉴클레오티드 서열이 인접하고, 분비성 리더의 경우, 인접하고, 판독 단계에 있는 것을 의미한다. 그러나, 인핸서는 인접할 필요는 없다. 연결은 편리한 제한 부위에서의 라이게이션에 의해 달성된다. 이러한 부위가 존재하지 않는 경우, 합성 올리고뉴클레오티드 어댑터 또는 링커가 통상적인 관행에 따라 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 표현 "세포", "세포주", 및 "세포 배양물"은 상호교환가능하게 사용되며, 모든 이러한 명칭은 자손을 포함한다. 따라서, 단어 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"는 1차 대상 세포 및 전이의 수와 상관없이 그로부터 유래된 배양물을 포함한다. 또한, 의도적인 또는 우연한 돌연변이로 인해, 모든 자손이 정확하게 동일한 DNA 함량을 갖지는 않을 것임이 이해된다. 원래 형질전환된 세포에서에 대해 스크리닝된 바와 같이 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 자손이 포함된다. 별개의 명칭이 의도되는 경우, 이는 맥락으로부터 명백해질 것이다.
숙주 세포는 포유동물 세포를 비롯한 진핵생물 및 원핵생물 숙주 세포를 포함한다. 숙주 세포는 항-ILT4 항체 및 그의 항원-결합 단편의 발현을 위한 숙주로서 사용될 수 있다. 숙주 세포는 그 중에서도, 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포, NSO, SP2 세포, HeLa 세포, 새끼 햄스터 신장 (BHK) 세포, 원숭이 신장 세포 (COS), 인간 간세포 암종 세포 (예를 들어, Hep G2), A549 세포, 3T3 세포 및 HEK-293 세포를 포함한다. 포유동물 숙주 세포는 인간, 마우스, 래트, 개, 원숭이, 돼지, 염소, 소, 말, 및 햄스터 세포를 포함한다. 사용될 수 있는 다른 세포주는 곤충 세포주 (예를 들어, 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 또는 트리코플루시아 니(Trichoplusia ni)), 양서류 세포, 박테리아 세포, 식물 세포 및 진균 세포이다. 진균 세포는 예를 들어, 피키아 파스토리스(Pichia pastoris), 피키아 핀란디카(Pichia finlandica), 피키아 트레할로필라(Pichia trehalophila), 피키아 코클라마에(Pichia koclamae), 피키아 멤브라나에파시엔스(Pichia membranaefaciens), 피키아 미누타(Pichia minuta)(오가타에아 미누타(Ogataea minuta), 피키아 린드네리(Pichia lindneri)), 피키아 오푼티아에(Pichia opuntiae), 피키아 써모톨레란스(Pichia thermotolerans), 피키아 살릭타리아(Pichia salictaria), 피키아 구에르쿰(Pichia guercuum), 피키아 피지페리(Pichia pijperi), 피키아 스팁티스(Pichia stiptis), 피키아 메타놀리카(Pichia methanolica), 피키아(Pichia) 종, 사카로미세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae), 사카로미세스(Saccharomyces) 종, 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha), 클루이베로미세스(Kluyveromyces) 종, 클루이베로미세스 락티스(Kluyveromyces lactis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스페르길루스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 아스페르길루스 니거(Aspergillus niger), 아스페르길루스 오리자에(Aspergillus oryzae), 트리코데르마 리세이(Trichoderma reesei), 크리소스포리움 루크노웬스(Chrysosporium lucknowense), 푸사리움(Fusarium) 종, 푸사리움 그라미네움(Fusarium gramineum), 푸사리움 베네나툼(Fusarium venenatum), 피스코미트렐라 파텐스(Physcomitrella patens) 및 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa)를 비롯한 효모 및 필라멘트성 진균 세포를 포함한다. 피키아 종, 임의의 사카로미세스 종, 한세눌라 폴리모르파, 임의의 클루이베로미세스 종, 칸디다 알비칸스, 임의의 아스페르길루스 종, 트리코데르마 리세이, 크리소스포리움 루크노웬스, 임의의 푸사리움 종, 야로위아 리폴리티카(Yarrowia lipolytica), 및 뉴로스포라 크라사. 본 발명은 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 함유하거나, 이러한 항체 또는 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유하거나, 폴리뉴클레오티드를 함유하는 벡터를 함유하는 임의의 숙주 세포 (예를 들어, CHO 세포 또는 피키아 세포, 예를 들어, 피키아 파스토리스)를 포함한다.
"치료하다" 또는 "치료하는"은 본 발명의 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편을, 항-ILT4 항체 및 항원-결합 단편이 예를 들어, 암 또는 감염성 질환을 갖거나, 작용제가 치료 활성을 갖는 암 또는 감염성 질환을 가질 것으로 의심되는 대상체의 치료에 유효한 질환의 1종 이상의 증상을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 의미한다. 전형적으로, 항체 또는 단편은 이러한 증상의 퇴행 또는 제거를 유도함으로써 또는 이러한 증상(들), 예를 들어, 암 증상, 예컨대 종양 성장 또는 전이의 진행을 억제함으로써, 치료되는 대상체 또는 집단에서 (예를 들어, 암 또는 감염성 질환의) 1종 이상의 증상을 임의의 임상적으로 측정가능한 정도만큼 경감시킬 "유효량" 또는 "유효 용량"으로 투여된다. 항체 또는 단편의 유효량은 환자의 질환 상태, 연령, 및 중량과 같은 인자, 및 대상체에서 바람직한 반응을 유발하는 약물의 능력에 따라 다양할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편"은 인간 ILT4에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 지칭한다.
본 발명은 ILT4에 특이적으로 결합하는 본원에 제시된 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 항체 또는 항원-결합 단편은 그것이 약 20 nM의 KD 또는 더 높은 친화도 (예를 들어, 약 17 nM, 10 nM, 5 nM, 1nM, 100 pM, 또는 1 pM)로 서열을 포함하는 폴리펩티드에 결합하지만, 서열이 결여된 단백질에는 결합하지 않는 경우에 주어진 서열 (예를 들어, 인간 ILT4)을 포함하는 폴리펩티드에 "특이적으로" 결합한다. 예를 들어, 인간 ILT4를 포함하는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 ILT4의 FLAG®-태그부착된 형태에 결합할 수 있지만, ILT4 서열이 결여된 다른 FLAG®-태그부착된 단백질에는 결합하지 않을 것이다.
ILT4
본 발명의 실시양태에서, 인간 ILT4의 아미노산 서열은 하기 아미노산 서열을 포함한다:
(서열식별번호: 40; 신호 서열은 밑줄침). 유니프롯 수탁 번호 Q8N423을 참조한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 인간 ILT4의 아미노산 서열은 신호 서열을 갖지 않는 하기 아미노산 서열을 포함한다:
(서열식별번호: 78).
본 발명의 실시양태에서, 시노몰구스 원숭이 ILT4의 아미노산 서열은 하기 아미노산 서열을 포함한다:
(서열식별번호: 43; 신호 서열은 밑줄침). NCBI refseq XP_005590753을 참조한다.
본 발명의 실시양태에서, ILT4 또는 본원에 제시된 임의의 다른 폴리펩티드의 발현을 위한 신호 서열은 MTPILMVLICLGLSLGPRTHV (서열식별번호: 40의 아미노산 1-21) 또는 MTPIVTVLICLGLSLGPRTHV (서열식별번호: 43의 아미노산 1-21) 또는 MPLLLLLPLLWAGALA (서열식별번호: 46)이다.
본 발명의 실시양태에서, 본 발명의 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하기에 결합한다: ILT4의 세포외 도메인:
(서열식별번호: 40의 아미노산 22-461) 또는 그의 이뮤노글로불린-융합물 (예를 들어, IgG1 또는 IgG4) 또는 세포의 표면 상에 발현되는 세포 표면 막횡단 (TM) 형태:
(서열식별번호: 40의 아미노산 22-491).
항체 및 항원-결합 단편
본 발명은 ILT4에 결합하는 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 완전히 인간 항체) (본원에서 "항-ILT4"로 지칭됨) 및 질환의 치료 또는 예방에 있어서의 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 사용 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 길항작용 항-ILT4 항체 및 질환의 치료 또는 예방에 있어서의 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 사용 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 출원은 하기 제시된 특성 중 하나 이상을 갖는 본원에 제시된 바와 같은 항-ILT4 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다:
항체 1E1 (Q1E) 중쇄 (IgG4)
중쇄
(서열식별번호: 1; 가변 도메인은 밑줄침; CDR은 이중 밑줄침)
중쇄 가변 도메인
(서열식별번호: 63)
항체 1E1 (Q1E, S54A) 중쇄 (IgG4)
중쇄
(서열식별번호: 2; 가변 도메인은 밑줄침; CDR은 이중 밑줄침)
중쇄 가변 도메인
(서열식별번호: 57)
항체 1E1 중쇄 (IgG1)
중쇄
(서열식별번호: 44; 가변 도메인은 밑줄침; CDR은 이중 밑줄침)
중쇄 가변 도메인
(서열식별번호: 69)
1E1 중쇄 CDR
CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16)
CDR-H2: EINHXGSTNYNPSLKS (여기서 X는 S 또는 A임) (예를 들어, EINHSGSTNYNPSLKS 또는 EINHAGSTNYNPSLKS) (서열식별번호: 17)
CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)
항체 1E1 (Q1E) 경쇄 (람다)
경쇄
(서열식별번호: 3; 가변 도메인은 밑줄침; CDR은 이중 밑줄침)
경쇄 가변 도메인
(서열식별번호: 70)
항체 1E1 (Q1E, S54A) 경쇄 (람다)
경쇄
(서열식별번호: 4; 가변 도메인은 밑줄침; CDR은 이중 밑줄침)
경쇄 가변 도메인
(서열식별번호: 71)
항체 1E1 (Q1E, N53Q) 경쇄 (람다)
경쇄
(서열식별번호: 5; 가변 도메인은 밑줄침; CDR은 이중 밑줄침)
경쇄 가변 도메인
(서열식별번호: 72)
항체 1E1 (Q1E, N53E) 경쇄 (람다)
경쇄
(서열식별번호: 6; 가변 도메인은 밑줄침; CDR은 이중 밑줄침)
경쇄 가변 도메인
(서열식별번호: 73)
항체 1E1 (Q1E, N53D) 경쇄 (람다)
경쇄
(서열식별번호: 7; 가변 도메인은 밑줄침; CDR은 이중 밑줄침)
경쇄 가변 도메인
(서열식별번호: 58)
항체 1E1 경쇄 (람다)
경쇄
(서열식별번호: 45; 가변 도메인은 밑줄침; CDR은 이중 밑줄침)
경쇄 가변 도메인
(서열식별번호: 77)
1E1 경쇄 CDR
CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19)
CDR-L2: GX1X2NRPS (여기서 X1은 N,Q,E 또는 D이고, X2는 S 또는 A임) (예를 들어, GNSNRPS, GNANRPS, GQSNRPS, GESNRPS 또는 GDSNRPS) (서열식별번호: 20)
CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)
1E1 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 1E1 VH 및 VL 또는 1E1 중쇄 및 경쇄 (또는 예를 들어, 본원에 제시된 바와 같은 그의 변이체)를 포함하는 항체 및 그의 항원-결합 단편은 "1E1"로 지칭될 수 있다.
항체 2A6 (Q1E) 중쇄 (IgG4)
중쇄
(서열식별번호: 8; 가변 도메인은 밑줄침; CDR은 이중 밑줄침)
중쇄 가변 도메인
(서열식별번호: 64)
항체 2A6 (Q1E, S102A, M119L) 중쇄 (IgG4)
중쇄
(서열식별번호: 9; 가변 도메인은 밑줄침; CDR은 이중 밑줄침)
중쇄 가변 도메인
(서열식별번호: 65)
항체 2A6 (Q1E, D101S, M119L) 중쇄 (IgG4)
중쇄
(서열식별번호: 10; 가변 도메인은 밑줄침; CDR은 이중 밑줄침)
중쇄 가변 도메인
(서열식별번호: 66)
본 발명은 서열식별번호: 8, 9, 10, 64, 65, 또는 66의 잔기 1이 E 대신 Q인 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
2A6 중쇄 CDR
CDR-H1: SYAIS (서열식별번호: 22)
CDR-H2: GIIPIFGTANYAQKFQG (서열식별번호: 23)
CDR-H3: YFX1X2SGWYKGGAFDI (여기서 X1은 D 또는 S이고, X2는 S 또는 A임) (예를 들어, YFDSSGWYKGGAFDI, YFDASGWYKGGAFDI 또는 YFSSSGWYKGGAFDI) (서열식별번호: 24)
항체 2A6 경쇄 (람다)
경쇄
(서열식별번호: 11; 가변 도메인은 밑줄침; CDR은 이중 밑줄침)
경쇄 가변 도메인
(서열식별번호: 74)
본 발명은 서열식별번호: 11 또는 74의 잔기 1이 Q 대신 E인 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
2A6 경쇄 CDR
CDR-L1: TLRSGINVDTYRIH (서열식별번호: 25)
CDR-L2: YKSDSDKHQGS (서열식별번호: 26)
CDR-L3: AIWYSSTWV (서열식별번호: 27)
2A6 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 2A6 VH 및 VL 또는 2A6 중쇄 및 경쇄 (또는 예를 들어, 본원에 제시된 바와 같은 그의 변이체)를 포함하는 항체 및 그의 항원-결합 단편은 "2A6"으로 지칭될 수 있다.
항체 3G7 (Q1E) 중쇄 (IgG4)
중쇄
(서열식별번호: 12; 가변 도메인은 밑줄침; CDR은 이중 밑줄침).
중쇄 가변 도메인
(서열식별번호: 67)
본 발명은 서열식별번호: 12 또는 67의 잔기 1이 E 대신 Q인 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
3G7 중쇄 CDR
CDR-H1: SYAMH (서열식별번호: 28)
CDR-H2: VISYDGSNKYYADSVKG (서열식별번호: 29)
CDR-H3: VGEWIQLWSPFDY (서열식별번호: 30)
항체 3G7 경쇄 (카파)
경쇄
(서열식별번호: 13; 가변 도메인은 밑줄침; CDR은 이중 밑줄침)
경쇄 가변 도메인
(서열식별번호: 75)
3G7 경쇄 CDR
CDR-L1: RASQGISSWLA (서열식별번호: 31)
CDR-L2: AASSLQS (서열식별번호: 32)
CDR-L3: QQYNSYPPT (서열식별번호: 33)
3G7 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 3G7 VH 및 VL 또는 3G7 중쇄 및 경쇄 (또는 예를 들어, 본원에 제시된 바와 같은 그의 변이체)를 포함하는 항체 및 그의 항원-결합 단편은 "3G7"로 지칭될 수 있다.
항체 2C1 (Q1E) 중쇄 (IgG4)
중쇄
(서열식별번호: 14; 가변 도메인은 밑줄침; CDR은 이중 밑줄침)
중쇄 가변 도메인
(서열식별번호: 68)
본 발명은 서열식별번호: 14 또는 68의 잔기 1이 E 대신 Q인 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
2C1 중쇄 CDR
CDR-H1: ELSMH (서열식별번호: 34)
CDR-H2: GFDPEDGETIYAQKFQG (서열식별번호: 35)
CDR-H3: AGPLYTIFGVVIIPDNWFDP (서열식별번호: 36)
항체 2C1 경쇄 (Q1E) (람다)
경쇄
(서열식별번호: 15; 가변 도메인은 밑줄침; CDR은 이중 밑줄침)
경쇄 가변 도메인
(서열식별번호: 76)
본 발명은 서열식별번호: 15 또는 76의 잔기 1이 E 대신 Q인 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
2C1 경쇄 CDR
CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 37)
CDR-L2: GNSNRPS (서열식별번호: 38)
CDR-L3: QSYDSSLSGSGVV (서열식별번호: 39)
2C1 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 2C1 VH 및 VL 또는 2C1 중쇄 및 경쇄 (또는 예를 들어, 본원에 제시된 바와 같은 그의 변이체)를 포함하는 항체 및 그의 항원-결합 단편은 "2C1"로 지칭될 수 있다.
항체 또는 그의 항원-결합 단편의 다양한 실시양태에서, 중쇄 이뮤노글로불린의 C-말단 리신은 부재한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 경쇄 이뮤노글로불린, 중쇄 이뮤노글로불린, 또는 경쇄 및 중쇄 이뮤노글로불린 둘 다를 포함하며, 경쇄 이뮤노글로불린은 서열식별번호: 3, 4, 5, 6, 7, 11, 13, 15, 또는 45에 제시된 아미노산 서열을 포함하고/거나; 중쇄 이뮤노글로불린은 서열식별번호: 1, 2, 8, 9, 10, 12, 14, 44, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 또는 86에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1 또는 79에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 및 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 2 또는 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 및 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린을 포함한다.
다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 2 또는 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 및 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린을 포함한다.
추가의 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 2 또는 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 및 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린을 포함한다.
추가의 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 2 또는 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 및 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 2 또는 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 및 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8 또는 82에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 및 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린을 포함한다.
다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 9 또는 83에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 및 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린을 포함한다.
추가의 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10 또는 84에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 및 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린을 포함한다.
추가의 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 12 또는 85에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 및 서열식별번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 14 또는 86에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 및 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린을 포함한다.
특정 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 경쇄 이뮤노글로불린, 중쇄 이뮤노글로불린, 또는 경쇄 및 중쇄 이뮤노글로불린 둘 다를 포함하며, 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 70, 71, 72, 73, 58, 74, 75, 76, 또는 77에 제시된 아미노산 서열을 포함하고/거나, 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 63, 57, 64, 65, 66, 67, 68, 또는 69에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 63에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 70에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 71에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 72에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
추가의 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 73에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
추가의 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 58에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 70에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 64에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 65에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
추가의 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 66에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
추가의 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 67에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 75에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
추가의 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 68에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 76에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 ILT4에 결합하고, 1E1의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (예를 들어, 서열식별번호: 19-21)을 포함하는 이뮤노글로불린 경쇄 가변 (VL) 도메인; 및 1E1의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (예를 들어, 서열식별번호: 16-18)을 포함하는 이뮤노글로불린 중쇄 가변 (VH) 도메인을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 ILT4에 결합하고, 2A6의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (예를 들어, 서열식별번호: 25-27)을 포함하는 이뮤노글로불린 경쇄 가변 (VL) 도메인; 및 2A6의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (예를 들어, 서열식별번호: 22-24)을 포함하는 이뮤노글로불린 중쇄 가변 (VH) 도메인을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 ILT4에 결합하고, 3G7의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (예를 들어, 서열식별번호: 31-33)을 포함하는 이뮤노글로불린 경쇄 가변 (VL) 도메인; 및 3G7의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (예를 들어, 서열식별번호: 28-30)을 포함하는 이뮤노글로불린 중쇄 가변 (VH) 도메인을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 ILT4에 결합하고, 2C1의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 (예를 들어, 서열식별번호: 37-39)을 포함하는 이뮤노글로불린 경쇄 가변 (VL) 도메인; 및 2C1의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (예를 들어, 서열식별번호: 34-36)을 포함하는 이뮤노글로불린 중쇄 가변 (VH) 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GNSNRPS (서열식별번호: 49), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GQSNRPS (서열식별번호: 50), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GESNRPS (서열식별번호: 51), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GDSNRPS (서열식별번호: 52), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GNANRPS (서열식별번호: 53), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GQANRPS (서열식별번호: 54), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GEANRPS (서열식별번호: 55), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GDANRPS (서열식별번호: 56), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GNSNRPS (서열식별번호: 49), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GQSNRPS (서열식별번호: 50), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GESNRPS (서열식별번호: 51), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GDSNRPS (서열식별번호: 52), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GNANRPS (서열식별번호: 53), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GQANRPS (서열식별번호: 54), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GEANRPS (서열식별번호: 55), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GDANRPS (서열식별번호: 56), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
본 발명은 ILT4에 결합하고, 항체 1E1의 VL 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 70, 71, 72, 73, 58 또는 77) 및/또는 항체 1E1의 VH 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 63, 57 또는 69)을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 추가로 제공한다.
본 발명은 ILT4에 결합하고, 항체 2A6의 VL 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 74) 및/또는 항체 2A6의 VH 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 64, 65 또는 66)을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 추가로 제공한다.
본 발명은 ILT4에 결합하고, 항체 3G7의 VL 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 75) 및/또는 항체 3G7의 VH 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 67)을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 추가로 제공한다.
본 발명은 ILT4에 결합하고, 항체 2C1의 VL 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 76) 및/또는 항체 2C1의 VH 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 68)을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 추가로 제공한다.
본 발명은 ILT4에 결합하고, 항체 1E1의 경쇄 이뮤노글로불린 (예를 들어, 서열식별번호: 3, 4, 5, 6, 7 또는 45) 및/또는 항체 1E1의 중쇄 이뮤노글로불린 (예를 들어, 서열식별번호: 1, 2, 44, 79, 80, 또는 81)을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 추가로 제공한다.
본 발명은 ILT4에 결합하고, 항체 2A6의 경쇄 이뮤노글로불린 (예를 들어, 서열식별번호: 11) 및/또는 항체 2A6의 중쇄 이뮤노글로불린 (예를 들어, 서열식별번호: 8, 9, 10, 82, 83, 또는 84)을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 추가로 제공한다.
본 발명은 ILT4에 결합하고, 항체 3G7의 경쇄 이뮤노글로불린 (예를 들어, 서열식별번호: 13) 및/또는 항체 3G7의 중쇄 이뮤노글로불린 (예를 들어, 서열식별번호: 12 또는 85)을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 추가로 제공한다.
본 발명은 ILT4에 결합하고, 항체 2C1의 경쇄 이뮤노글로불린 (예를 들어, 서열식별번호: 15) 및/또는 항체 2C1의 중쇄 이뮤노글로불린 (예를 들어, 서열식별번호: 14 또는 86)을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 추가로 제공한다.
본 발명은 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지며, 여기서 각각의 경쇄는 항체 1E1, 2A6, 3G7, 또는 2C1의 VL 또는 경쇄 이뮤노글로불린을 포함하고, 각각의 중쇄는 항체 1E1, 2A6, 3G7, 또는 2C1의 VH 또는 중쇄 이뮤노글로불린을 포함하는 것인 항체를 추가로 제공한다.
한 실시양태에서, 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지며, 여기서 각각의 경쇄는 서열식별번호: 58에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 중쇄는 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지며, 여기서 각각의 경쇄는 서열식별번호: 58에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 중쇄는 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90에 제시된 아미노산 서열을 추가로 포함한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지며, 여기서 각각의 경쇄는 서열식별번호: 58에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 중쇄는 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄는 서열식별번호: 89에 제시된 아미노산 서열을 추가로 포함한다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지며, 여기서 각각의 경쇄는 서열식별번호: 58에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 중쇄는 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 90에 제시된 아미노산 서열을 추가로 포함하고, 중쇄는 서열식별번호: 89에 제시된 아미노산 서열을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지며, 여기서 각각의 경쇄는 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 중쇄는 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지며, 여기서 각각의 경쇄는 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열로 이루어지고, 각각의 중쇄는 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열로 이루어진다.
본 발명의 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 여전히 ILT4에 결합하면서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상까지의 보존적 또는 비-보존적 아미노산 치환을 갖는 VL (신호 서열을 갖거나 갖지 않는), 예를 들어, 서열식별번호: 58 또는 70-77 중 임의의 것에서의 VL; 및/또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상까지의 보존적 또는 비-보존적 아미노산 치환을 갖는 VH (신호 서열을 갖거나 갖지 않는), 예를 들어, 서열식별번호: 57 또는 63-69 중 임의의 것에서의 VH를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 아미노산 서열, 예를 들어 서열식별번호: 1-39, 44, 45, 47-58, 63-77, 또는 79-86을 포함하는 폴리펩티드, 뿐만 아니라 그 안에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20개 이상까지의 보존적 또는 비-보존적 아미노산 치환을 갖는 이러한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 경쇄 이뮤노글로불린, 중쇄 이뮤노글로불린, 또는 경쇄 및 중쇄 이뮤노글로불린 둘 다를 포함하며, 경쇄 이뮤노글로불린은 서열식별번호: 3, 4, 5, 6, 7, 11, 13, 15, 또는 45에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖고/거나, 중쇄 이뮤노글로불린은 서열식별번호: 1, 2, 8, 9, 10, 12, 14, 44, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 또는 86에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 경쇄 이뮤노글로불린, 중쇄 이뮤노글로불린, 또는 경쇄 및 중쇄 이뮤노글로불린 둘 다를 포함하며, 경쇄 이뮤노글로불린은 서열식별번호: 70, 71, 72, 73, 58, 74, 75, 76, 또는 77에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함하고/거나, 중쇄 이뮤노글로불린은 서열식별번호: 63, 57, 64, 65, 66, 67, 68, 또는 69에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 본 발명의 항-ILT4 항체 또는 항원-결합 단편의 이뮤노글로불린 중쇄는 예를 들어, 아미노산 서열 MEWSWVFLFFLSVTTGVHS (서열식별번호: 41)를 포함하는 신호 서열에 작동적으로 연결되고/거나, 본 발명의 항-ILT4 항체 또는 항원-결합 단편의 이뮤노글로불린 경쇄는 예를 들어, 아미노산 서열 MSVPTQVLGLLLLWLTDARC (서열식별번호: 42)를 포함하는 신호 서열에 작동적으로 연결된다.
본 발명의 실시양태에서, 본원에 제시된 이뮤노글로불린 쇄 (예를 들어, 중쇄 및/또는 경쇄)의 N-말단 글루타민 (Q)은 피로글루탐산으로 대체된다. 한 실시양태에서, 중쇄 이뮤노글로불린의 N-말단 Q는 피로글루탐산으로 대체된다. 또 다른 실시양태에서, 경쇄 이뮤노글로불린의 N-말단 Q는 피로글루탐산으로 대체된다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 중쇄 이뮤노글로불린의 N-말단 Q 및 중쇄 이뮤노글로불린의 N-말단 Q는 피로글루탐산으로 대체된다.
추가로, 본원에 개시된 임의의 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 또는 2C1)과 동일한 ILT4 (예를 들어, 인간 ILT4)의 에피토프에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이 본원에서 제공된다. 한 실시양태에서, 에피토프는 LYREKKSASW (서열식별번호: 59)이다. 또 다른 실시양태에서, 에피토프는 TRIRPEL (서열식별번호: 60)이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 에피토프는 NGQF (서열식별번호: 61)이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 에피토프는 HTGRYGCQ (서열식별번호: 62)이다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 서열식별번호: 1 및 3; 2 및 4; 2 및 5; 2 및 6; 2 및 7; 2 및 3; 8 및 11; 9 및 11; 10 및 11; 12 및 13; 14 및 15; 79 및 3; 80 및 4; 80 및 5; 80 및 6; 80 및 7; 80 및 3; 82 및 11; 83 및 11; 84 및 11; 85 및 13; 및 86 및 15에 제시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 동일한 인간 ILT4의 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 서열식별번호: 63 및 70; 57 및 71; 57 및 72; 57 및 73; 57 및 58; 57 및 70; 64 및 74; 65 및 74; 66 및 74; 67 및 75; 68 및 76에 제시된 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 동일한 인간 ILT4의 에피토프에 결합한다.
본 발명은 ILT4 (예를 들어, 인간 ILT4)에의 본원에 개시된 임의의 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 또는 2C1)의 결합을 교차-차단하거나, ILT4 (예를 들어, 인간 ILT4)에 대해 본원에 개시된 임의의 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 또는 2C1)과 경쟁하는 항체 및 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에서 논의된 항체 및 그의 항원-결합 단편을 교차-차단하는 것은 결합 검정 (예를 들어, 생물층 간섭측정 (BLI; 예를 들어 포르테바이오 옥테트(FORTEBIO OCTET) 결합 검정; 폴 포르테바이오 코포레이션(Pall ForteBio Corp); 미국 캘리포니아주 멘로 파크), 표면 플라스몬 공명 (SPR), 비아코어, ELISA, 유동 세포측정)에서 ILT4에의 결합으로부터 본원에 구체적으로 제시된 항체 또는 단편 중 임의의 것을 차단하는 그들의 능력에 기초하여 확인될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 실시양태에서, BLI를 사용하는 경우, 섬유-광학 프로브의 팁은 리간드 (예를 들어, ILT4)로 코팅되고, ILT4에의 항-ILT4 항체 또는 항원-결합 단편의 결합이 ILT4에 결합된 프로브 층 및 내부 참조 층으로부터 반사되는 백색 광의 간섭 패턴을 변경시키는 바이오센서로서 작용한다. 이동은 ILT4/항-ILT4 결합의 지표이다. 본 발명의 실시양태에서, ILT4 코팅된 팁을 예를 들어, 96- 또는 384-웰 플레이트 중 어느 하나의 웰에 항체 또는 항원-결합 단편을 함유하는 분석물의 용액에 침지한다. 본 발명의 실시양태에서, 플레이트를 판독 동안 진탕하여 궤도 유동을 생성한다. 검정을 판독하기 위해, 백색 광을 섬유의 길이 아래로 향하게 한다. 상기 언급된 바와 같이, 간섭 층을 반사하는 광 및 팁의 ILT4를 함유하는 고정화된 표면 사이의 간섭은 섬유를 돌아오는 광의 독특한 패턴을 생성한다. 분자가 고정화된 센서 표면에 결합함에 따라, 그 패턴은 결합의 정도에 비례하여 변화한다. 예를 들어, ILT4 (예를 들어, 인간 ILT4) 단백질이 BLI 프로브 또는 플레이트 상에 고정화되고, 참조 항-ILT4 항체 또는 단편이 ILT4에 결합하고 (예를 들어, 포화 농도에서), 시험 항-ILT4 항체 또는 단편이 첨가되는 검정이 사용될 수 있다. 그 후, ILT4 결합에 대해 참조 항체와 경쟁하는 시험 항체의 능력을 결정한다. BLI 형식에서, ILT4 복합체의 광 간섭을 모니터링하여, 시험 항체가 참조 항체와 효과적으로 경쟁하는지를 결정하며, 예를 들어, 시간 경과에 따른 광 파장 이동의 나노미터를 모니터링하고, 여기서 이동은 시험 항체의 추가의 결합 및 교차-차단의 결여를 지시한다. 본 발명의 실시양태에서, BLI 형식에서, 교차-차단은 시험 항체의 추가의 결합이 관찰되지 않는 경우, 항체 사이에 일어난 것으로 정성적으로 간주된다. 본 발명의 실시양태에서, 대조군으로서, 그 자신으로의 참조 항체의 교차-차단이 확인되며; 여기서 검정은 참조 항체가 ILT4 결합으로부터 그 자신을 교차-차단할 수 있는 경우에 정확하게 작동하고 있는 것으로 결정된다. ILT4 (예를 들어, 인간 ILT4)에의 항-ILT4 항체 또는 단편 1E1, 2A6, 3G7 또는 2C1의 결합을 억제하는 시험 항체의 능력은 시험 항체가 ILT4 (예를 들어, 인간 ILT4)에의 결합에 대해 항체 또는 단편을 교차-차단할 수 있으며, 따라서, 일부의 경우, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1과 동일한 ILT4 (예를 들어, 인간 ILT4) 상의 에피토프에 결합할 수 있음을 입증한다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 항-ILT4 항체 또는 단편 중 임의의 것과 동일한 에피토프에 결합하는 항체 및 단편은 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 본 발명의 실시양태에서, BLI는 참조 항-ILT4 항체 또는 항원-결합 단편이 프로브에 고정화된 후, ILT4와 결합되는 샌드위치 형식으로 수행된다. 그 후, 시험 항-ILT4 항체 또는 항원-결합 단편은 참조 항체 또는 단편의 결합을 차단하는 능력에 대해 시험된다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 ILT4에의 결합에 대해 각각 서열식별번호: 1 및 3; 2 및 4; 2 및 5; 2 및 6; 2 및 7; 2 및 3; 8 및 11; 9 및 11; 10 및 11; 12 및 13; 14 및 15; 79 및 3; 80 및 4; 80 및 5; 80 및 6; 80 및 7; 80 및 3; 82 및 11; 83 및 11; 84 및 11; 85 및 13; 및 86 및 15에 제시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 단편과 경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 ILT4에의 결합에 대해 각각 서열식별번호: 63 및 70; 57 및 71; 57 및 72; 57 및 73; 57 및 58; 57 및 70; 64 및 74; 65 및 74; 66 및 74; 67 및 75; 68 및 76에 제시된 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 단편과 경쟁한다.
본 발명은 차이니즈 햄스터 난소 세포에서 생산된 이뮤노글로불린 (CHO N-연결된 글리칸)에 또는 조작된 효모 세포 (조작된 효모 N-연결된 글리칸), 예컨대, 예를 들어, 피키아 파스토리스에 전형적으로 첨가된 N-연결된 글리칸을 포함하는 항-ILT4 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 실시양태에서, 항-ILT4 항체 및 그의 항원-결합 단편은 도 16에 제시된 "조작된 효모 N-연결된 글리칸" 또는 "CHO N-연결된 글리칸" 중 1종 이상 (예를 들어, G0 및/또는 G0-F 및/또는 G1 및/또는 G1-F 및/또는 및/또는 G2-F 및/또는 Man5)을 포함한다. 본 발명의 실시양태에서, 항-ILT4 항체 및 그의 항원-결합 단편은 임의로 Man5를 추가로 포함하는 조작된 효모 N-연결된 글리칸, 즉, G0 및/또는 G1 및/또는 G2를 포함한다. 본 발명의 실시양태에서, 항-ILT4 항체 및 그의 항원-결합 단편은 임의로 G0 및/또는 G1 및/또는 G2 및/또는 Man5를 추가로 포함하는 CHO N-연결된 글리칸, 즉, G0-F, G1-F 및 G2-F를 포함한다. 본 발명의 실시양태에서, 항-ILT4 항체 및 그의 항원-결합 단편 상의 모든 N-연결된 글리칸의 약 80% 내지 약 95% (예를 들어, 약 80 내지 90%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%)는 조작된 효모 N-연결된 글리칸 또는 CHO N-연결된 글리칸이다. 문헌 [Nett et al. Yeast. 28(3): 237-252 (2011)]; [Hamilton et al. Science. 313(5792): 1441-1443 (2006)]; [Hamilton et al. Curr Opin Biotechnol. 18(5): 387-392 (2007)]을 참조한다. 예를 들어, 본 발명의 실시양태에서, 조작된 효모 세포는 GFI5.0 또는 YGLY8316 또는 미국 특허 번호 7,795,002 또는 문헌 [Zha et al. Methods Mol Biol. 988:31-43 (2013)]에 제시된 균주이다. 또한, 국제 특허 출원 공개 번호 WO2013/066765를 참조한다.
폴리뉴클레오티드
본 발명은 본원에 개시된 항-ILT4 항체 및 그의 항원-결합 단편의 이뮤노글로불린 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, DNA 또는 RNA)를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 항체 1E1, 2A6, 3G7 및 2C1의 이뮤노글로불린 중쇄 및/또는 경쇄 (예를 들어, 서열식별번호: 1-15, 44 및 45 또는 그의 가변 도메인)를 코딩하는 핵산 뿐만 아니라 그에 혼성화하는 핵산을 포함한다.
본 발명은 1E1의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 (예를 들어, 서열식별번호: 19-21에 제시된 아미노산을 포함하는) 항체 경쇄 가변 (VL) 도메인; 및/또는 1E1의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 (예를 들어, 서열식별번호: 16-18에 제시된 아미노산을 포함하는) 항체 중쇄 가변 (VH) 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 2A6의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 (예를 들어, 서열식별번호: 25-27에 제시된 아미노산을 포함하는) 항체 경쇄 가변 (VL) 도메인; 및/또는 2A6의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 (예를 들어, 서열식별번호: 22-24에 제시된 아미노산을 포함하는) 항체 중쇄 가변 (VH) 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 3G7의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 (예를 들어, 서열식별번호: 31-33에 제시된 아미노산을 포함하는) 항체 경쇄 가변 (VL) 도메인; 및/또는 3G7의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 (예를 들어, 서열식별번호: 28-30에 제시된 아미노산을 포함하는) 항체 중쇄 가변 (VH) 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 2C1의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 (예를 들어, 서열식별번호: 37-39에 제시된 아미노산을 포함하는) 항체 경쇄 가변 (VL) 도메인; 및/또는 2C1의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 (예를 들어, 서열식별번호: 34-36에 제시된 아미노산을 포함하는) 항체 중쇄 가변 (VH) 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 항체 1E1의 VL 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 70, 71, 72, 73, 58 또는 77) 및/또는 항체 1E1의 VH 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 63, 57 또는 69)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 항체 2A6의 VL 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 74) 및/또는 항체 2A6의 VH 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 64, 65 또는 66)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 항체 3G7의 VL 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 75) 및/또는 항체 3G7의 VH 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 67)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 항체 2C1의 VL 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 76) 및/또는 항체 2C1의 VH 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 68)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 항체 1E1의 경쇄 이뮤노글로불린 (예를 들어, 서열식별번호: 3, 4, 5, 6, 7 또는 45) 및/또는 항체 1E1의 중쇄 이뮤노글로불린 (예를 들어, 서열식별번호: 1, 2 또는 44)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 항체 2A6의 경쇄 이뮤노글로불린 (예를 들어, 서열식별번호: 11) 및/또는 항체 2A6의 중쇄 이뮤노글로불린 (예를 들어, 서열식별번호: 8, 9 또는 10)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 항체 3G7의 경쇄 이뮤노글로불린 (예를 들어, 서열식별번호: 13) 및/또는 항체 3G7의 중쇄 이뮤노글로불린 (예를 들어, 서열식별번호: 12)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 항체 2C1의 경쇄 이뮤노글로불린 (예를 들어, 서열식별번호: 15) 및/또는 항체 2C1의 중쇄 이뮤노글로불린 (예를 들어, 서열식별번호: 14)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
한 구체적인 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 87에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 구체적인 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 88에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열식별번호: 87에 제시된 뉴클레오티드 서열 및 서열식별번호: 88에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
이 발명은 또한 본 발명의 단리된 핵산을 포함하며, 핵산이 예를 들어, 숙주 세포가 벡터로 형질감염되는 경우에 숙주 세포에 의해 인식되는 1개 이상의 제어 서열에 작동적으로 연결된 것인 발현 벡터를 제공한다. 또한, 본 발명의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 특정 실시양태에서, 숙주 세포는 CHO 세포이다.
항체 및 그의 항원-결합 단편을 제조하는 방법
본원에 개시된 항-ILT4 항체 및 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)은 재조합적으로 생산될 수 있다. 이 실시양태에서, 본 발명의 항체 및 항원-결합 단편의 이뮤노글로불린 쇄 중 1개 이상 (예를 들어, 서열식별번호: 1-15, 44, 45, 또는 79-86 중 임의의 것, 또는 서열식별번호: 57, 58, 63-77 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 1E1, 2A6, 3G7 또는 2C1의 VH 또는 VL을 포함하는)을 코딩하는 핵산은 벡터 내로 및/또는 숙주 세포 염색체 내로 삽입되고, 재조합 숙주 세포에서 발현될 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 재조합 항체를 생산하는 여러 방법이 있다.
항체 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 또는 2C1)는 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 회수될 수 있다. 또한, 생산 세포주로부터의 본 발명의 이뮤노글로불린 쇄의 발현은 다수의 공지된 기법을 사용하여 증진될 수 있다. 예를 들어, 글루타민 신테타제 유전자 발현 시스템 (GS 시스템)은 특정 조건 하에서 발현을 증진시키는 통상적인 접근법이다. 본 발명은 상기 이뮤노글로불린 쇄 중 1개 이상을 코딩하는 1개 이상의 폴리뉴클레오티드 및 글루타민 신테타제 (GS) 유전자를 포함하는 벡터를 포함한다. 본 발명의 실시양태에서, 벡터는 기능적 글루타민 신테타제가 결여된 숙주 세포에 있다. 본 발명의 실시양태에서, 숙주 세포는 글루타민이 실질적으로 결여된 배양 배지에 있다. 이러한 숙주 세포를 글루타민이 실질적으로 결여된 배양 배지에서 배양하는 것을 포함하는 이러한 이뮤노글로불린 쇄 또는 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편 중 1종 이상을 제조하는 방법 뿐만 아니라 이러한 방법에 의해 생산된 이러한 쇄, 항체 및 단편은 본 발명의 범위 내에 있다.
일반적으로, 특정한 세포주 또는 트랜스제닉 동물에서 생산된 당단백질은 세포주 또는 트랜스제닉 동물에서 생산된 당단백질에 특징적인 글리코실화 패턴을 가질 것이다. 따라서, 이뮤노글로불린 쇄 또는 이뮤노글로불린 쇄를 함유하는 항체 또는 항원-결합 단편의 특정한 글리코실화 패턴은 항체를 생산하는데 사용된 특정한 세포주 또는 트랜스제닉 동물에 의존할 것이다. 단지 비-푸코실화된 N-글리칸을 포함하는 글리코실화 패턴을 갖는 항체 및 항원-결합 단편은, 이들 항체 및 항원-결합 단편이 시험관내에서 및 생체내에서 둘 다의 그들의 푸코실화된 대응물보다 더 강력한 효능을 전형적으로 나타내는 것으로 제시되었기 때문에 유리할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Shinkawa et al., J. Biol. Chem. 278: 3466-3473 (2003)]; 미국 특허 번호 6,946,292 및 7,214,775 참조). 비-푸코실화된 N-글리칸을 갖는 이들 항-ILT4 항체 및 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 또는 2C1)은 본 발명의 일부이다.
본 발명은 본원에 개시된 항-ILT4 항체의 항체 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 또는 2C1)을 추가로 포함한다. 항체 단편은 예를 들어, 펩신에 의한 IgG의 효소적 절단에 의해 생산될 수 있는 F(ab)2 단편을 포함한다. Fab 단편은 예를 들어, 디티오트레이톨 또는 메르캅토에틸아민으로의 F(ab)2의 환원에 의해 생산될 수 있다. Fab 단편은 디술피드 다리에 의해 VH-CH1 쇄에 첨부된 VL-CL 쇄이다. F(ab)2 단편은 다시 2개의 디술피드 다리에 의해 첨부된 2개의 Fab 단편이다. F(ab)2 분자의 Fab 부분은 그 사이에 디술피드 다리가 위치한 Fc 영역의 부분을 포함한다. FV 단편은 VL 또는 VH 영역이다.
본 발명은 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 분류의 것인 항-ILT4 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 또는 2C1)을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-ILT4 항체 또는 항원-결합 단편은 본원에 제시된 바와 같은 VH 및 중쇄 불변 영역, 예를 들어, 인간 불변 영역, 예컨대 γ1, γ2, γ3, 또는 γ4 인간 중쇄 불변 영역 또는 그의 변이체를 포함한다. 본 발명의 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 본원에 제시된 바와 같은 VH 및 경쇄 불변 영역, 예를 들어, 인간 경쇄 불변 영역, 예컨대 람다 또는 카파 인간 경쇄 영역 또는 그의 변이체를 포함한다. 제한이 아니라 예로서, 인간 중쇄 불변 영역은 γ1 또는 γ4일 수 있고, 인간 경쇄 불변 영역은 카파일 수 있다. 제한이 아니라 예로서, 인간 중쇄 불변 영역은 γ1 또는 γ4일 수 있고, 인간 경쇄 불변 영역은 람다일 수 있다. 본 발명의 실시양태에서, 항체의 Fc 영역은 Ser228Pro 돌연변이를 갖는 γ4이다 (Schuurman, J et al., Mol. Immunol. 38: 1-8, 2001).
본 발명의 일부 실시양태에서, 상이한 불변 도메인은 본원에서 제공된 CDR로부터 유래된 VL 및 VH 영역에 첨부될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편의 특정한 의도된 용도가 변경된 이펙터 기능을 위한 것인 경우, 인간 IgG1 이외의 중쇄 불변 도메인이 사용될 수 있거나, 하이브리드 IgG1/IgG4가 이용될 수 있다. 이러한 항-ILT4 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 또는 2C1) 및 IgG1 및 IgG4 불변 도메인을 포함하는 그의 하이브리드는 본 발명의 일부이다.
한 실시양태에서, IgG4 불변 도메인은 EU 체계에서 위치 228 및 KABAT 체계에서 위치 241에 상응하는 위치에서 천연 인간 IgG4 불변 도메인 (스위스-프롯(Swiss-Prot) 수탁 번호 P01861.1)과는 상이하며, 여기서 천연 Ser108은 적절한 쇄내 디술피드 결합 형성을 간섭할 수 있는 Cys106 및 Cys109 (EU 체계에서 위치 Cys 226 및 Cys 229 및 KABAT 시스템에서 위치 Cys 239 및 Cys 242에 상응함) 사이의 잠재적 쇄간 디술피드 결합을 방지하기 위해 Pro로 대체된다. 문헌 [Angal et al. (1993) Mol. Imunol. 30:105]을 참조한다. 다른 예에서, 반감기를 증가시키거나 이펙터 기능을 감소시키도록 변형된 변형된 IgG1 불변 도메인이 사용될 수 있다. 변형된 IgG4 불변 도메인을 포함하는 이러한 항-ILT4 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 또는 2C1)은 본 발명의 일부이다.
본 발명은 (i) 항체 또는 단편의 1개 이상의 이뮤노글로불린 쇄 (예를 들어, 서열식별번호: 1-15, 44 및/또는 45에 제시된 서열 중 임의의 1개 이상을 포함하는 아미노산 서열을 포함함)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 도입하고 (예를 들어, 여기서 폴리뉴클레오티드는 벡터에 있고/거나, 프로모터 (예를 들어, 바이러스 프로모터, CMV 프로모터 또는 SV40 프로모터)에 작동적으로 연결됨); (ii) 숙주 세포 (예를 들어, 포유동물 숙주 세포, 진균 숙주 세포, 박테리아 숙주 세포, 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포, NSO 세포, SP2 세포, HeLa 세포, 새끼 햄스터 신장 (BHK) 세포, 원숭이 신장 세포 (COS), 인간 간세포 암종 세포 (예를 들어, Hep G2), A549 세포, 3T3 세포, HEK-293 세포, 피키아 세포 또는 피키아 파스토리스 세포)를 폴리뉴클레오티드(들)의 발현에 바람직한 조건 하에서 배양하고, (iii) 임의로, 숙주 세포 및/또는 숙주 세포가 성장된 배지로부터 항체 또는 단편 또는 쇄를 단리하는 것을 포함하는, 본 발명의 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 또는 2C1), 또는 그의 이뮤노글로불린 쇄를 제조하는 재조합 방법을 포함한다. 1개 초과의 이뮤노글로불린 쇄를 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편, 예를 들어, 2개의 이뮤노글로불린 중쇄 및 2개의 이뮤노글로불린 경쇄를 포함하는 항체를 제조하는 경우, 단일 숙주 세포에서의 쇄의 공동-발현은 예를 들어, 이러한 쇄가 분비되는 경우에 항체 또는 항원-결합 단편 분자를 형성하도록, 세포에서 또는 세포 표면 상에서 또는 세포 외부에서 쇄의 회합을 초래한다. 본 발명의 방법은 단지 이뮤노글로불린 중쇄 또는 이뮤노글로불린 경쇄 (예를 들어, 성숙 단편 및/또는 그의 가변 도메인을 포함하는 본원에서 논의된 것들 중 임의의 것)가 발현되는 것들을 포함한다. 이러한 쇄는 예를 들어, 이러한 쇄를 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편의 발현에서의 중간체로서 유용하다.
Fc 영역의 항체 조작
본 발명의 항-ILT4 항체 및 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)은 또한 전형적으로 항체의 1종 이상의 기능적 특성, 예컨대 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합, 및/또는 이펙터 기능 (예를 들어, 항원-의존성 세포성 세포독성)을 변경시키기 위해 Fc 영역 내에 변형을 포함하도록 조작될 수 있다. 더욱이, 본원에 개시된 항체 및 단편은 다시 항체의 1종 이상의 기능적 특성을 변경시키기 위해, 화학적으로 변형되거나 (예를 들어, 1개 이상의 화학적 모이어티가 항체에 부착될 수 있음) 또는 그의 글리코실화를 변경시키도록 변형될 수 있다. 이들 실시양태의 각각은 하기에 더 상세히 기재된다. Fc 영역에서의 잔기의 넘버링은 EU 인덱스 또는 카바트의 것이다.
본원에 개시된 항체 및 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)은 또한 변경된 이펙터 기능을 제공하는 변형된 (또는 차단된) Fc 영역을 갖는 항체를 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,624,821; WO2003/086310; WO2005/120571; WO2006/0057702를 참조한다. 이러한 변형은 진단 및 요법에서 가능한 유익학 효과를 갖는, 면역계의 다양한 반응을 증진시키거나 억제하는데 사용될 수 있다. Fc 영역의 변경은 아미노산 변화 (치환, 결실 및/또는 삽입), 글리코실화 또는 탈글리코실화, 및 다중 Fc 도메인의 첨가를 포함한다. Fc에 대한 변화는 또한 치료 항체에서 항체의 반감기를 변경시킬 수 있으며, 이는 덜 빈번한 투여 및 따라서 증가된 편의성 및 감소된 물질의 사용을 가능하게 한다. 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731 at 734-35]을 참조한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 항-ILT4 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)은 중쇄 불변 영역의 힌지 영역에서 위치 228에 상응하는 위치에 세린에서 프롤린으로의 돌연변이 (S228P; EU 인덱스)를 포함하는 IgG4 이소형 항체 또는 단편이다. 이 돌연변이는 힌지 영역에서 중쇄내 디술피드 다리의 이질성을 없애는 것으로 보고되었다 (Angal et al. 상기 문헌; 위치 241는 카바트 넘버링 체계에 기초함).
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)의 CH1의 힌지 영역은 힌지 영역에서의 시스테인 잔기의 수가 증가되거나 감소되도록 (예를 들어, ±1, 2 또는 3만큼) 변형된다. 이 접근법은 미국 특허 번호 5,677,425에 추가로 기재되어 있다. CH1의 힌지 영역에서의 시스테인 잔기의 수는 예를 들어, 경쇄 및 중쇄의 어셈블리를 용이하게 하도록 또는 항체의 안정성을 증가시키거나 감소시키도록 변경된다.
또 다른 실시양태에서, 항-ILT4 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)의 Fc 힌지 영역은 항체의 생물학적 반감기를 감소시키도록 돌연변이된다. 보다 구체적으로, 1개 이상의 아미노산 돌연변이는 항체가 천연 Fc-힌지 도메인 SpA 결합에 비해 손상된 스타필로코쿠스 단백질 A (SpA) 결합을 갖도록 Fc-힌지 단편의 CH2-CH3 도메인 계면 영역 내로 도입된다. 이 접근법은 미국 특허 번호 6,165,745에 더 상세히 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-ILT4 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)은 그의 생물학적 반감기를 증가시키도록 변형된다. 다양한 접근법이 가능하다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,277,375에 기재된 바와 같이 하기 돌연변이 중 1개 이상이 도입될 수 있다: T252L, T254S, T256F. 대안적으로, 생물학적 반감기를 증가시키기 위해, 항체는 미국 특허 번호 5,869,046 및 6,121,022에 기재된 바와 같이, IgG의 Fc 영역의 CH2 도메인의 2개의 루프로부터 취해진 구제 수용체 결합 에피토프를 함유하도록 CH1 또는 CL 영역 내에서 변경될 수 있다.
추가의 다른 실시양태에서, Fc 영역은 적어도 1개의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산 잔기로 대체하여 항-ILT4 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)의 이펙터 기능(들)을 변경시킴으로써 변경된다. 예를 들어, 아미노산 잔기 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 및 322로부터 선택된 1개 이상의 아미노산은 항체가 이펙터 리간드에 대해 변경된 친화도를 갖지만 모 항체의 항원-결합 능력을 보유하도록 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 친화도가 변경되는 이펙터 리간드는 예를 들어, Fc 수용체 또는 보체의 C1 성분일 수 있다. 이 접근법은 미국 특허 번호 5,624,821 및 5,648,260에 더 상세히 기재되어 있다.
또 다른 예에서, 아미노산 잔기 329, 331 및 322로부터 선택된 1개 이상의 아미노산은 항-ILT4 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)이 변경된 C1q 결합 및/또는 감소되거나 폐지된 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 갖도록 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 이 접근법은 미국 특허 번호 6,194,551에 더 상세히 기재되어 있다.
또 다른 예에서, 아미노산 위치 231 및 239 내의 1개 이상의 아미노산 잔기는 변경되어, 그에 의해 보체를 고정시키는 항체의 능력을 변경시킨다. 이 접근법은 PCT 공개 WO 94/29351에 추가로 기재되어 있다.
추가의 또 다른 예에서, Fc 영역은 하기 위치에서 1개 이상의 아미노산을 변형시킴으로써 항체 의존성 세포성 세포독성 (ADCC)을 매개하는 항-ILT4 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)의 능력을 증가시키거나 감소시키고/거나, Fcγ 수용체에 대한 항체 또는 단편의 친화도를 증가시키거나 감소시키도록 변형된다: 238, 239, 243, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 264, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 또는 439. 이 접근법은 PCT 공개 WO 00/42072에 추가로 기재되어 있다. 더욱이, FcγR1, FcγRII, FcγRIII 및 FcRn에 대한 인간 IgG1 상의 결합 부위는 지도화되었고, 개선된 결합을 갖는 변이체는 기재되었다 (문헌 [Shields et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:6591-6604] 참조). 위치 256, 290, 298, 333, 334 및 339에서의 특이적 돌연변이는 FcγRIII에의 결합을 개선시키는 것으로 제시되었다. 추가적으로, 하기 조합 돌연변이체는 FcγRIII 결합을 개선시키는 것으로 제시되었다: T256A/S298A, S298A/E333A, S298A/K224A 및 S298A/E333A/K334A.
한 실시양태에서, Fc 영역은 잔기 243 및 264를 변형시킴으로써 이펙터 기능을 매개하고/거나, 항-염증 특성을 증가시키는 항-ILT4 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)의 능력을 감소시키도록 변형된다. 한 실시양태에서, 항체의 Fc 영역은 위치 243 및 264에서의 잔기를 알라닌으로 변화시킴으로써 변형된다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 잔기 243, 264, 267 및 328을 변형시킴으로써 이펙터 기능을 매개하고/거나, 항-염증 특성을 증가시키는 항체의 능력을 감소시키도록 변형된다.
번역후 변형
추가의 또 다른 실시양태에서, 항체는 특정한 글리코실화 패턴을 포함한다. 예를 들어, 글리코실화가 결여된 비-글리코실화된 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)은 본 발명의 일부이다. 항체 또는 단편의 글리코실화 패턴은 예를 들어, 항원에 대한 항체의 친화도 또는 결합력을 증가시키도록 변경될 수 있다. 이러한 변형은 예를 들어, 항체 또는 단편 서열 내의 글리코실화 부위 중 1개 이상을 변경시킴으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 가변 영역 프레임워크 글리코실화 부위의 제거를 초래함으로써, 그 부위에서의 글리코실화를 제거하는 1개 이상의 아미노산 치환이 이루어질 수 있다. 이러한 비-글리코실화는 항원에 대한 항체 또는 단편의 친화도 또는 결합력을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,714,350 및 6,350,861를 참조한다.
글리코실화 패턴이 저푸코실화된 또는 비-푸코실화된 글리칸, 예컨대 글리칸 상의 푸코실 잔기의 감소된 양을 갖는 저푸코실화된 항체 및 항원-결합 단편 또는 비-푸코실화된 항체 및 단편을 포함하는 본 발명의 항-ILT4 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)은 또한 제조될 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편은 또한 증가된 양의 이등분 GlcNac 구조를 갖는 글리칸을 포함할 수 있다. 이러한 변경된 글리코실화 패턴은 항체의 ADCC 능력을 증가시키는 것으로 입증되었다. 이러한 변형은 예를 들어, 글리코실화 경로가 유전적으로 조작되어 특정한 글리코실화 패턴을 갖는 당단백질을 생산하는 숙주 세포에서 항체 또는 단편을 발현함으로써 달성될 수 있다. 이들 세포는 관련 기술분야에 기재되었으며, 본 발명의 재조합 항체를 발현함으로써 변경된 글리코실화를 갖는 항체를 생산하는 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 세포주 Ms704, Ms705, 및 Ms709는 푸코실트랜스퍼라제 유전자, FUT8 (α (1,6)-푸코실트랜스퍼라제)이 결여되므로, Ms704, Ms705, 및 Ms709 세포주에서 발현되는 항체는 그들의 탄수화물 상에 푸코스가 결여된다. 본 발명은 푸코스가 결여되거나, FUT8이 결여된 숙주 세포에 의해 생산되는 항-ILT4 항체 및 항원-결합 단편을 포함한다. Ms704, Ms705, 및 Ms709 FUT8-/- 세포주는 2가지 대체 벡터를 사용하여 CHO/DG44 세포에서 FUT8 유전자의 표적화된 파괴에 의해 생성되었다 (미국 특허 공개 번호 20040110704 및 문헌 [Yamane-Ohnuki et al. (2004) Biotechnol Bioeng 87:614-22] 참조). 또 다른 예로서, EP 1176195에는 푸코실 트랜스퍼라제를 코딩하는 기능적으로 파괴된 FUT8 유전자를 갖는 세포주가 기재되어 있으며, 따라서, 이러한 세포주에서 발현되는 항체는 α-1,6 결합-관련된 효소를 감소시키거나 제거함으로써 저푸코실화를 나타낸다. EP 1,176,195에는 또한 항체의 Fc 영역에 결합하거나, 효소 활성을 갖지 않는 N-아세틸글루코스아민에 푸코스를 첨가하기 위한 낮은 효소 활성을 갖는 세포주, 예를 들어, 래트 골수종 세포주 YB2/0 (ATCC CRL 1662)이 기재되어 있다. PCT 공개 WO 03/035835에는 Asn(297)-연결된 탄수화물에 푸코스를 부착시키는 감소된 능력을 갖고, 또한 그 숙주 세포에서 발현되는 항체의 저푸코실화를 초래하는 변이체 CHO 세포주, Lec13 세포가 기재되어 있다 (또한 문헌 [Shields et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740] 참조). 변형된 글리코실화 프로파일을 갖는 항체는 또한 PCT 공개 WO 06/089231에 기재된 바와 같이 계란에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 변형된 글리코실화 프로파일을 갖는 항체는 식물 세포, 예컨대 렘나(Lemna)에서 생산될 수 있다 (미국 특허 7,632,983). 식물계에서의 항체의 생산 방법은 미국 특허 6,998,267 및 7,388,081에 개시되어 있다. PCT 공개 WO 99/54342에는 조작된 세포주에서 발현되는 항체가 항체의 증가된 ADCC 활성을 초래하는 증가된 이등분 GlcNac 구조를 나타내도록, 당단백질-변형 글리코실 트랜스퍼라제 (예를 들어, β(1,4)-N-아세틸글루코스아미닐트랜스퍼라제 III (GnTIII))를 발현하도록 조작된 세포주가 기재되어 있다 (또한 문헌 [Umana et al. (1999) Nat. Biotech. 17:176-180] 참조). 이러한 숙주 세포에 의해 생산되는 본 발명의 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 본 발명의 일부이다.
대안적으로, 항-ILT4 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)의 푸코스 잔기는 푸코시다제 효소를 사용하여 절단될 수 있으며; 예를 들어, 푸코시다제 α-L-푸코시다제는 항체로부터 푸코실 잔기를 제거한다 (Tarentino et al. (1975) Biochem. 14:5516-23). 본 발명은 푸코시다제 효소로 처리된 항체 및 단편을 포함한다.
본원에 개시된 항-ILT4 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)은 하등 진핵생물 숙주 세포, 특히 포유동물- 또는 인간-유사 글리코실화 패턴을 갖는 당단백질을 생산하도록 유전적으로 조작된 진균 숙주 세포, 예컨대 효모 및 필라멘트성 진균에서 생산된 것들을 추가로 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Choi et al., (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100: 5022-5027]; [Hamilton et al., (2003) Science 301: 1244-1246]; [Hamilton et al., (2006) Science 313: 1441-1443] 참조). 현재 사용되는 포유동물 세포주에 비한 이들 유전적으로 변형된 숙주 세포의 특정한 이점은 특정한 N-글리칸 구조가 지배적인 당단백질의 조성물이 생산될 수 있도록, 세포에서 생산되는 당단백질의 글리코실화 프로파일을 제어하는 능력이다 (예를 들어, 미국 특허 번호 7,029,872 및 미국 특허 번호 7,449,308 참조). 이들 유전적으로 변형된 숙주 세포는 우세하게 특정한 N-글리칸 구조를 갖는 항체를 생산하는데 사용되었다 (예를 들어, 문헌 [Li et al., (2006) Nat. Biotechnol. 24: 210-215] 참조).
항체 접합체
본원에 개시된 항-ILT4 항체 및 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)은 또한 펩티드 또는 화학적 모이어티에 접합될 수 있다. 화학적 모이어티는 그 중에서도 중합체, 방사성핵종 또는 치료제 또는 세포독성제일 수 있다. 본 발명의 특정한 실시양태에서, 화학적 모이어티는 대상체의 신체에서 항체 분자의 반감기를 증가시키는 중합체이다. 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (예를 들어, 2 kDa, 5 kDa, 10 kDa, 12 kDa, 20 kDa, 30 kDa 또는 40 kDa의 분자량을 갖는 PEG), 덱스트란 및 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 (mPEG)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 친수성 중합체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 문헌 [Lee, et al., (1999) (Bioconj. Chem. 10:973-981)]에는 PEG 접합된 단일-쇄 항체가 개시되어 있다. 문헌 [Wen, et al., (2001) (Bioconj. Chem. 12:545-553)]에는 방사성금속 킬레이터 (디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA))에 부착된 PEG로 항체를 접합시키는 것이 개시되어 있다.
본원에 개시된 항체 및 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)은 또한 표지, 예컨대 방사성표지와 접합될 수 있다. 표지는 99Tc,90Y, 111In, 32P, 14C, 125I, 3H, 131I, 11C, 15O, 13N, 18F, 35S, 51Cr, 57To, 226Ra, 60Co, 59Fe, 57Se, 152Eu, 67CU, 217Ci, 211At, 212Pb, 47Sc, 109Pd, 234Th, and 40K, 157Gd, 55Mn, 52Tr, 및 56Fe를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 항-ILT4 항체 및 항체 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)은 또한 예를 들어 그의 생물학적 (예를 들어, 혈청) 반감기를 증가시키도록 PEG화될 수 있다 (예를 들어, 1 PEG 또는 3 kDa, 12 kDa 또는 40 kDa PEG 중합체 분자로). 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 PEG화하기 위해, 항체 또는 단편을 전형적으로 1개 이상의 PEG 기가 항체 또는 항원-결합 단편에 부착되게 되는 조건 하에서 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)의 반응성 형태, 예컨대 PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체와 반응시킨다. 특정한 실시양태에서, PEG화는 반응성 PEG 분자 (또는 유사한 반응성 수용성 중합체)와의 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 통해 수행된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은 다른 단백질을 유도체화하는데 사용된 PEG의 형태 중 임의의 것, 예컨대 모노 (C1-C10) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드를 포괄하는 것으로 의도된다. 특정 실시양태에서, PEG화되는 항체는 비-글리코실화된 항체이다. 단백질을 PEG화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 본 발명의 항체에 적용될 수 있다. 예를 들어, EP 0 154 316 및 EP 0 401 384를 참조한다.
본원에 개시된 항-ILT4 항체 및 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)은 또한 표지, 예컨대 형광단, 예컨대 희토류 킬레이트, 플루오레세인 및 그의 유도체, 로다민 및 그의 유도체, 이소티오시아네이트, 피코에리트린, 피코시아닌, 알로피코시아닌, o-프탈알데히드, 플루오레스카민, 152Eu, 단실, 움벨리페론, 루시페린, 루미날 표지, 이소루미날 표지, 방향족 아크리디늄 에스테르 표지, 이미다졸 표지, 아크리디뮴 염 표지, 옥살레이트 에스테르 표지, 아에쿠오린 표지, 2,3-디히드로프탈라진디온, 비오틴/아비딘, 스핀 표지 및 안정한 자유 라디칼을 비롯한 형광 또는 화학발광 표지로 접합될 수 있다.
본원에 개시된 항-ILT4 항체 및 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)은 또한 세포독성 인자, 예컨대 디프테리아 독소, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 외독소 A 쇄, 리신 A 쇄, 아브린 A 쇄, 모덱신 A 쇄, 알파-사르신, 알레우리테스 포르디이 (Aleurites fordii) 단백질 및 화합물 (예를 들어, 지방산), 디안틴 단백질, 피토이아카 아메리카나(Phytoiacca americana) 단백질 PAPI, PAPII, 및 PAP-S, 모모르디카 카란티아(momordica charantia) 억제제, 쿠르신, 크로틴, 사포나리아 오피시날리스(saponaria officinalis) 억제제, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 및 에노마이신에 접합될 수 있다.
문헌 [Hunter, et al., (1962) Nature 144:945]; [David, et al., (1974) Biochemistry 13:1014]; [Pain, et al., (1981) J. Immunol. Meth. 40:219]; 및 [Nygren, J., (1982) Histochem. and Cytochem. 30:407]에 기재된 방법을 비롯한 항체 및 항원-결합을 다양한 모이어티에 접합시키는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법이 채용될 수 있다. 항체를 접합시키는 방법은 통상적이며, 관련 기술분야에 매우 널리 공지되어 있다.
제약 조성물 및 투여
항-ILT4 항체 (예를 들어, 완전히 인간 항체, 예컨대 길항제 완전히 인간 항체 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)) 및 그의 항원-결합 단편을 포함하는 제약 조성물은 바람직한 정도의 순도를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 수용액의 형태 또는 동결건조된 또는 다른 건조된 형태의 임의로 생리학상 허용되는 담체, 부형제, 또는 안정화제 (예를 들어, 문헌 [Remington, Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed. 1980)] 참조)와 혼합함으로써 저장용으로 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지며, 여기서 각각의 경쇄는 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열로 이루어지고, 각각의 중쇄는 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열로 이루어지는 것인 항체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 (i) 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지며, 여기서 각각의 경쇄는 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열로 이루어지고, 각각의 중쇄는 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열로 이루어지는 것인 항체, 및 (ii) 펨브롤리주맙을 포함한다.
치료제 및 진단제의 제형은 예를 들어, 동결건조된 분말, 슬러리, 수용액 또는 현탁액의 형태의 허용되는 담체, 부형제, 또는 안정화제와 혼합함으로써 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Hardman, et al. (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, NY]; [Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, NY]; [Avis, et al. (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY]; [Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY]; [Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY]; [Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, NY] 참조).
단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합으로 투여되는 항-ILT4 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1) 조성물의 독성 및 치료 효능은, 예를 들어, LD50 (집단의 50%에 치사적인 용량) 및 ED50 (집단의 50%에서 유효한 용량)을 결정하기 위한 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수 (LD50/ ED50)이다. 특정한 측면에서, 높은 치료 지수를 나타내는 항체가 바람직하다. 이들 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투여량의 범위를 제형화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 채용되는 투여 형태 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 다양할 수 있다.
추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 항-ILT4 항체 (예를 들어, 완전히 인간 항체, 예컨대 길항제 완전히 인간 항체) 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)과 함께 대상체에게 투여되는 추가의 치료제는 문헌 [Physicians' Desk Reference 2003 (Thomson Healthcare; 57th edition (November 1, 2002))]에 따라 대상체에게 투여된다.
투여 방식은 다양할 수 있다. 투여 경로는 경구, 직장, 경점막, 장, 비경구; 근육내, 피하, 진피내, 척수내, 경막내, 직접 심실내, 정맥내, 복강내, 비내, 안구내, 흡입, 통기, 국소, 피부, 경피, 또는 동맥내를 포함한다.
본 발명은 항체 또는 단편을 대상체의 신체 내로 도입하는 것을 포함하는, 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)을 투여하는 방법을 제공하였다. 예를 들어, 방법은 대상체의 신체를 주사기의 바늘로 찌르고, 항체 또는 단편을 대상체의 신체 내로, 예를 들어, 대상체의 정맥, 동맥, 종양, 근육 조직 또는 피하조직 내로 주사하는 것을 포함한다.
본 발명은 본원에 제시된 항-ILT4 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1) 중 임의의 것 또는 제약상 허용되는 담체를 포함하는 그의 제약 조성물을 포함하는 용기 (예를 들어, 예를 들어, 캡 또는 크로마토그래피 컬럼, 중공 천공 바늘 또는 주사기 실린더를 갖는 플라스틱 또는 유리 바이알)를 제공한다.
본 발명은 또한 본원에 제시된 항-ILT4 항체 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1) 중 임의의 것 또는 그의 제약 조성물을 포함하는 주사 장치를 제공한다. 주사 장치는 비경구 경로, 예를 들어, 근육내, 피하 또는 정맥내를 통해 대상체의 신체 내로 물질을 도입하는 장치이다. 예를 들어, 주사 장치는 예를 들어, 주사되는 유체 (예를 들어, 항체 또는 단편 또는 그의 제약 조성물을 포함함)를 보유하기 위한 실린더 또는 배럴, 유체의 주사를 위해 피부 및/또는 혈관을 찌르기 위한 바늘; 및 실린더의 외부로 및 바늘 천공을 통해 유체를 밀어내기 위한 플런저를 포함하는 주사기 (예를 들어, 제약 조성물로 예비-충전됨, 예컨대 자가-주사기)일 수 있다. 본 발명의 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 그의 제약 조성물을 포함하는 주사 장치는 정맥내 (IV) 주사 장치이다. 이러한 장치는 캐뉼러 또는 투관침/바늘을 통해 대상체의 신체 내로 도입되는 유체 (예를 들어, 염수; 또는 NaCl, 락트산나트륨, KCl, CaCl2를 포함하고, 임의로 글루코스를 포함하는 락테이트화된 링거 용액)를 보유하기 위한 백 또는 저장소에 부착될 수 있는 튜브에 부착될 수 있는 캐뉼러 또는 투관침/바늘에 항체 또는 단편 또는 그의 제약 조성물을 포함한다.
본원에 개시된 제약 조성물은 또한 무바늘 피하 주사 장치; 예컨대 미국 특허 번호 6,620,135; 6,096,002; 5,399,163; 5,383,851; 5,312,335; 5,064,413; 4,941,880; 4,790,824 또는 4,596,556에 개시된 장치로 투여될 수 있다. 제약 조성물을 포함하는 이러한 무바늘 장치는 또한 본 발명의 일부이다. 본원에 개시된 제약 조성물은 또한 주입에 의해 투여될 수 있다. 제약 조성물을 투여하기 위한 널리 공지된 이식물 및 모듈의 예는 의약을 제어된 속도로 분배하기 위한 이식가능한 미세-주입 펌프를 개시하고 있는 미국 특허 번호 4,487,603; 의약을 정확한 주입 속도로 전달하기 위한 의약 주입 펌프를 개시하고 있는 미국 특허 번호 4,447,233; 연속적 약물 전달을 위한 가변성 유동 이식가능한 주입 장치를 개시하고 있는 미국 특허 번호 4,447,224; 다중-챔버 구획을 갖는 삼투 약물 전달 시스템을 개시하고 있는 미국 특허 4,439,196에 개시된 것들을 포함한다. 많은 다른 이러한 이식물, 전달 시스템, 및 모듈은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 본 발명의 제약 조성물을 포함하는 것들은 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에 개시된 항체 (예를 들어, 완전히 인간 항체, 예컨대 길항제 완전히 인간 항체) 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)은 연속적 주입에 의해, 또는 예를 들어, 매일, 주당 1-7회, 매주, 격주로, 매월, 격월로, 분기별로, 반년마다, 매년 등으로 투여되는 용량에 의해 제공될 수 있다. 용량은 예를 들어, 정맥내로, 피하로, 국소적으로, 경구로, 비내로, 직장으로, 근육내로, 뇌내로, 척주내로, 또는 흡입에 의해 제공될 수 있다. 본 발명의 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효 용량은 예를 들어, 암 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방을 위해 약 0.05 mg/kg (체중) 내지 약 30 mg/kg (체중)이다.
적절한 용량의 결정은 임상의에 의해 예를 들어, 치료에 영향을 미치는 관련 기술분야에 공지되거나 의심되는 파라미터 또는 인자를 사용하여 이루어진다. 일반적으로, 용량을 결정하는데 있어서, 용량은 다소 최적 용량 미만의 양으로 시작하고, 이는 그 후 임의의 부정적인 부작용에 비해 바람직하거나 최적 효과가 달성될 때까지 작은 증분만큼 증가된다. 중요한 진단적 척도는 예를 들어, 염증의 증상의 것들 또는 생산되는 염증성 시토카인의 수준을 포함한다. 일반적으로, 사용될 것인 생물제제는 치료를 위해 표적화되는 동물과 동일한 종으로부터 유래됨으로써, 시약에 대한 임의의 면역 반응을 최소화하는 것이 바람직하다. 인간 대상체의 경우, 예를 들어, 키메라 및 완전히 인간 항체가 바람직할 수 있다. 항-ILT4 항체 또는 단편의 적절한 용량을 선택하는데 있어서의 지침은 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK]; [Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY]; [Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY]; [Baert et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:601-608]; [Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341:1966-1973]; [Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792]; [Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342:613-619]; [Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:24-32]; [Lipsky et al. (2000) New Engl. J. Med. 343:1594-1602] 참조).
질환 증상이 경감되었는지 여부는 그 증상의 중증도 또는 진행 상태를 평가하는 의사 또는 다른 숙련된 건강관리 제공자에 의해 전형적으로 사용되는 임의의 임상적 측정에 의해 평가될 수 있다. 본 발명의 실시양태 (예를 들어, 치료 방법 또는 제조품)는 모든 대상체에서 표적 질환 증상(들)을 경감시키는데 유효하지 않을 수 있지만, 이는 관련 기술분야에 공지된 임의의 통계적 검정, 예컨대 스튜던트 t-검정, 카이2-검정, 만 및 휘트니 에 따른 U-검정, 크루스칼-월리스 검정 (H-검정), 존키어-터프스트라-검정 및 윌콕슨-검정에 의해 결정된 바와 같이 통계적으로 유의한 수의 대상체에서 표적 질환 증상(들)을 경감시킬 것이다.
항-ILT4 항체의 치료 용도
본 발명은 또한 암의 치료 또는 예방에 유효할 수 있는 본원에 개시된 본 발명의 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)의 유효량을 투여함으로써 이러한 치료를 필요로 하는 대상체, 예컨대 인간 대상체에서 암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 다른 실시양태에서, 암은 혈액암이다. 특정 실시양태에서, 암은 전이성이다. 일부 실시양태에서, 암은 재발성이다. 다른 실시양태에서, 암은 난치성이다. 추가의 다른 실시양태에서, 암은 재발성 및 난치성이다.
일부 실시양태에서, 암은 역형성 별아교세포종, 별아교세포종, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암 (예를 들어, BRCA1 및/또는 BRCA2에서의 돌연변이를 특징으로 함), 카르시노이드암, 자궁경부암, 연골육종, 맥락 얼기 유두종, 결장직장암, 자궁내막암, 뇌실막종, 식도암, 유잉 육종, 담낭암, 위암, 교모세포종, 두경부암, 간모세포종, 간세포 암종, 특발성 골수섬유증, 신장암, 백혈병, 간암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 림프종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포암, 중피종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 희소돌기아교세포종, 골육종, 난소암, 췌장암, 진성 적혈구증가증, 원시 신경외배엽 종양, 전립선암, 신세포암, 신장 전이 세포암, 망막모세포종, 신장의 간상 종양, 횡문근육종, 타액선암, 육종, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종 (예를 들어, 피부 편평 세포 암종), 윤활막 육종, 고혈소판증, 갑상선암, 자궁암, 전정 신경초종, 또는 윌름스 종양이다. 본 발명의 실시양태에서, 암은 예를 들어, 상기 기재된 종류의 전이성 암이다.
본 발명의 실시양태에서, 암은 골수-풍부 종양이다 (예를 들어, 중피종, 신장암, 림프종, 육종, 흑색종, 두경부암, 유방암, 방광암, 위암, 난소암 또는 갑상선암; 예를 들어, 문헌 [Burt et al. Cancer. 117 (22):5234-44 (2011)]; [Dannenmann et al. Oncoimmunology 2(3):e23562 (2013)]; [Steidl et al. N. Engl. J. Med. 362:875-885 (2010)]; [Fujiwara et al., Am. J. Pathol.. 179(3):1157-70 (2011)]; [Bronkhorst et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 52(2):643-50 (2011)]; [Balermpas et al. Br. J. Cancer 111(8):1509-18 (2014)]; 및 [Zhang et al. PLoS One 7(12):e50946 (2012)] 참조). ILT4는 주로 골수 세포 및 과립구에 의해 발현되고, 종양 내로의 골수 세포 침윤은 일반적으로 T-세포에 의한 항-종양 반응을 길항작용할 수 있는 이들 세포의 면역억제 효과로 인한 저조한 예후와 연관되기 때문에, 본 발명의 항-ILT4 항체 또는 항원-결합 단편으로의 치료는 높은 골수 또는 면역억제성 골수 세포 침윤을 갖는 대상체에게 이익이 될 것이다.
따라서, (a) 서열식별번호: 3-7, 11, 13, 15, 또는 45에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 쇄의 경쇄 가변 (VL) 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3; 및/또는 (b) 서열식별번호: 1, 2, 8-10, 12, 14, 44, 또는 79-86에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 쇄의 중쇄 가변 (VH) 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
본 발명의 실시양태에서, (1) 상보성 결정 영역-H1 (CDR-H1): GYYWS (서열식별번호: 16), 상보성 결정 영역-H2 (CDR-H2): EINHXGSTNYNPSLKS (여기서 X는 S 또는 A임) (서열식별번호: 17); 및 상보성 결정 영역-H3 (CDR-H3): LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 상보성 결정 영역-L1 (CDR-L1): TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), 상보성 결정 영역-L2 (CDR-L2): GX1X2NRPS (여기서 X1은 S 또는 A이고, X2는 N, Q, E 또는 D임) (서열식별번호: 20); 및 상보성 결정 영역-L3 (CDR-L3): QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인; (2) CDR-H1: SYAIS (서열식별번호: 22); CDR-H2: GIIPIFGTANYAQKFQG (서열식별번호: 23); 및 CDR-H3: YFX1X2SGWYKGGAFDI (여기서 X1은 D 또는 S이고, X2는 S 또는 A임) (서열식별번호: 24)를 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TLRSGINVDTYRIH (서열식별번호: 25); CDR-L2: YKSDSDKHQGS (서열식별번호: 26); 및 CDR-L3: AIWYSSTWV (서열식별번호: 27)를 포함하는 VL 도메인; (3) CDR-H1: SYAMH (서열식별번호: 28); CDR-H2: VISYDGSNKYYADSVKG (서열식별번호: 29); 및 CDR-H3: VGEWIQLWSPFDY (서열식별번호: 30)를 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: RASQGISSWLA (서열식별번호: 31); CDR-L2: AASSLQS (서열식별번호: 32); 및 CDR-L3: QQYNSYPPT (서열식별번호: 33)를 포함하는 VL 도메인; 및/또는 (4) CDR-H1: ELSMH (서열식별번호: 34); CDR-H2: GFDPEDGETIYAQKFQG (서열식별번호: 35); 및 CDR-H3: AGPLYTIFGVVIIPDNWFDP (서열식별번호: 36)를 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 37); CDR-L2: GNSNRPS (서열식별번호: 38); 및 CDR-L3: QSYDSSLSGSGVV (서열식별번호: 39)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
한 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GNSNRPS (서열식별번호: 49), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GQSNRPS (서열식별번호: 50), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
추가의 또 다른 실시양태에서, GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GESNRPS (서열식별번호: 51), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
추가의 또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GDSNRPS (서열식별번호: 52), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
한 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GNANRPS (서열식별번호: 53), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GQANRPS (서열식별번호: 54), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
추가의 또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GEANRPS (서열식별번호: 55), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
추가의 또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GDANRPS (서열식별번호: 56), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
한 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GNSNRPS (서열식별번호: 49), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GQSNRPS (서열식별번호: 50), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
추가의 또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GESNRPS (서열식별번호: 51), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
추가의 또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GDSNRPS (서열식별번호: 52), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
한 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GNANRPS (서열식별번호: 53), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GQANRPS (서열식별번호: 54), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
추가의 또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GEANRPS (서열식별번호: 55), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
추가의 또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GDANRPS (서열식별번호: 56), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
추가의 다른 실시양태에서, 경쇄 이뮤노글로불린, 중쇄 이뮤노글로불린, 또는 경쇄 및 중쇄 이뮤노글로불린 둘 다를 포함하며, 경쇄 이뮤노글로불린이 서열식별번호: 3, 4, 5, 6, 7, 11, 13, 15, 또는 45에 제시된 아미노산 서열을 포함하고/거나; 중쇄 이뮤노글로불린이 서열식별번호: 1, 2, 8, 9, 10, 12, 14, 44, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 또는 86에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
추가의 다른 실시양태에서, 경쇄 이뮤노글로불린, 중쇄 이뮤노글로불린, 또는 경쇄 및 중쇄 이뮤노글로불린 둘 다를 포함하며, 여기서 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 70, 71, 72, 73, 58, 74, 75, 76, 또는 77에 제시된 아미노산 서열을 포함하고/거나, 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 63, 57, 64, 65, 66, 67, 68, 또는 69에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
더 많은 실시양태에서, 하기 세트의 중쇄 이뮤노글로불린 및 경쇄 이뮤노글로불린을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법: (1) 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (2) 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (3) 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (4) 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (5) 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (6) 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (7) 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (8) 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (9) 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (10) 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (11) 서열식별번호: 14에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (12) 서열식별번호: 79에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (13) 서열식별번호: 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (14) 서열식별번호: 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (15) 서열식별번호: 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (16) 서열식별번호: 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (17) 서열식별번호: 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (18) 서열식별번호: 82에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (19) 서열식별번호: 83에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (20) 서열식별번호: 84에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (21) 서열식별번호: 85에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; 또는 (22) 서열식별번호: 86에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린.
보다 더 많은 실시양태에서, 하기 세트의 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인 중 임의의 것을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법: (1) 서열식별번호: 63에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 70에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (2) 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 71에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (3) 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 72에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (4) 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 73에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (5) 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 58에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (6) 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 70에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (7) 서열식별번호: 64에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (8) 서열식별번호: 65에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (9) 서열식별번호: 66에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (10) 서열식별번호: 67에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 75에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는 (11) 서열식별번호: 68에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 76에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인.
한 바람직한 실시양태에서, 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 서열식별번호: 58에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 및 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
추가의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 서열식별번호: 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 및 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
추가로, (a) 서열식별번호: 3-7, 11, 13, 15, 또는 45에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 쇄의 경쇄 가변 (VL) 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3; 및/또는 (b) 서열식별번호: 1, 2, 8-10, 12, 14, 44, 또는 79-86에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 쇄의 중쇄 가변 (VH) 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법이 본원에서 제공된다.
본 발명의 실시양태에서, (1) 상보성 결정 영역-H1 (CDR-H1): GYYWS (서열식별번호: 16), 상보성 결정 영역-H2 (CDR-H2): EINHXGSTNYNPSLKS (여기서 X는 S 또는 A임) (서열식별번호: 17); 및 상보성 결정 영역-H3 (CDR-H3): LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18)을 포함하는 VH 도메인; 및/또는 상보성 결정 영역-L1 (CDR-L1): TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), 상보성 결정 영역-L2 (CDR-L2): GX1X2NRPS (여기서 X1은 S 또는 A이고, X2는 N, Q, E 또는 D임) (서열식별번호: 20); 및 상보성 결정 영역-L3 (CDR-L3): QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인; (2) CDR-H1: SYAIS (서열식별번호: 22); CDR-H2: GIIPIFGTANYAQKFQG (서열식별번호: 23); 및 CDR-H3: YFX1X2SGWYKGGAFDI (여기서 X1은 D 또는 S이고, X2는 S 또는 A임) (서열식별번호: 24)를 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TLRSGINVDTYRIH (서열식별번호: 25); CDR-L2: YKSDSDKHQGS (서열식별번호: 26); 및 CDR-L3: AIWYSSTWV (서열식별번호: 27)를 포함하는 VL 도메인; (3) CDR-H1: SYAMH (서열식별번호: 28); CDR-H2: VISYDGSNKYYADSVKG (서열식별번호: 29); 및 CDR-H3: VGEWIQLWSPFDY (서열식별번호: 30)를 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: RASQGISSWLA (서열식별번호: 31); CDR-L2: AASSLQS (서열식별번호: 32); 및 CDR-L3: QQYNSYPPT (서열식별번호: 33)를 포함하는 VL 도메인; 및/또는 (4) CDR-H1: ELSMH (서열식별번호: 34); CDR-H2: GFDPEDGETIYAQKFQG (서열식별번호: 35); 및 CDR-H3: AGPLYTIFGVVIIPDNWFDP (서열식별번호: 36)를 포함하는 VH 도메인; 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 37); CDR-L2: GNSNRPS (서열식별번호: 38); 및 CDR-L3: QSYDSSLSGSGVV (서열식별번호: 39)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
한 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GNSNRPS (서열식별번호: 49), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GQSNRPS (서열식별번호: 50), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
추가의 또 다른 실시양태에서, GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GESNRPS (서열식별번호: 51), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
추가의 또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GDSNRPS (서열식별번호: 52), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
한 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GNANRPS (서열식별번호: 53), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GQANRPS (서열식별번호: 54), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
추가의 또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GEANRPS (서열식별번호: 55), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
추가의 또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHSGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 47), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GDANRPS (서열식별번호: 56), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
한 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GNSNRPS (서열식별번호: 49), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GQSNRPS (서열식별번호: 50), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
추가의 또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GESNRPS (서열식별번호: 51), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
추가의 또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GDSNRPS (서열식별번호: 52), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
한 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GNANRPS (서열식별번호: 53), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GQANRPS (서열식별번호: 54), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
추가의 또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GEANRPS (서열식별번호: 55), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
추가의 또 다른 실시양태에서, CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16), CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및 CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18); 및/또는 CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19), CDR-L2: GDANRPS (서열식별번호: 56), 및 CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21)를 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
추가의 다른 실시양태에서, 경쇄 이뮤노글로불린, 중쇄 이뮤노글로불린, 또는 경쇄 및 중쇄 이뮤노글로불린 둘 다를 포함하며, 경쇄 이뮤노글로불린이 서열식별번호: 3, 4, 5, 6, 7, 11, 13, 15, 또는 45에 제시된 아미노산 서열을 포함하고/거나; 중쇄 이뮤노글로불린이 서열식별번호: 1, 2, 8, 9, 10, 12, 14, 44, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 또는 86에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
추가의 다른 실시양태에서, 경쇄 이뮤노글로불린, 중쇄 이뮤노글로불린, 또는 경쇄 및 중쇄 이뮤노글로불린 둘 다를 포함하며, 여기서 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 70, 71, 72, 73, 58, 74, 75, 76, 또는 77에 제시된 아미노산 서열을 포함하고/거나, 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 63, 57, 64, 65, 66, 67, 68, 또는 69에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
더 많은 실시양태에서, 하기 세트의 중쇄 이뮤노글로불린 및 경쇄 이뮤노글로불린 중 임의의 것을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법: (1) 서열식별번호: 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (2) 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (3) 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (4) 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (5) 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (6) 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (7) 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (8) 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (9) 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (10) 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (11) 서열식별번호: 14에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (12) 서열식별번호: 79에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (13) 서열식별번호: 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (14) 서열식별번호: 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (15) 서열식별번호: 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (16) 서열식별번호: 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (17) 서열식별번호: 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (18) 서열식별번호: 82에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (19) 서열식별번호: 83에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (20) 서열식별번호: 84에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; (21) 서열식별번호: 85에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린; 또는 (22) 서열식별번호: 86에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린.
보다 더 많은 실시양태에서, 하기 세트의 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인 중 임의의 것을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법: (1) 서열식별번호: 63에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 70에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (2) 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 71에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (3) 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 72에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (4) 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 73에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (5) 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 58에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (6) 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 70에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (7) 서열식별번호: 64에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (8) 서열식별번호: 65에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (9) 서열식별번호: 66에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; (10) 서열식별번호: 67에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 75에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는 (11) 서열식별번호: 68에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 서열식별번호: 76에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인.
한 바람직한 실시양태에서, 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; 및 서열식별번호: 58에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 및 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
추가의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 서열식별번호: 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린; 및 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합의 차단을 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상체에서 HLA-G, HLA-A, HLA-B 및/또는 HLA-F에의 ILT4의 결합을 차단하는 방법.
본 발명은 또한 본원에 개시된 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)의 유효량을 감염성 질환의 치료 또는 예방에 유효할 수 있는 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 감염성 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 실시양태에서, 감염성 질환은 바이러스 감염이다. 본 발명의 실시양태에서, 감염성 질환은 박테리아 감염이다. 본 발명의 실시양태에서, 감염성 질환은 기생충 감염이다. 본 발명의 실시양태에서, 감염성 질환은 진균 감염이다.
본 발명은 임의로 본원에서 논의된 추가의 화학치료제 또는 치료 절차와 함께 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1), 뿐만 아니라 이러한 추가의 화학치료제 (예를 들어, 공동-제형화된 항체 또는 단편 및 추가의 화학치료제)와 함께 이러한 항체 또는 단편을 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 투여함으로써 본원에서 논의된 암 또는 감염성 질환 중 임의의 것을 치료하는 방법을 포함한다.
"대상체"는 포유동물, 예컨대, 예를 들어, 인간, 개, 고양이, 말, 소, 마우스, 래트, 원숭이 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 예를 들어, 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis) 또는 마카카 물라타(Macaca mulatta)) 또는 토끼이다.
본 발명의 실시양태에서, 본 발명의 항-ILT4 항체 (예를 들어, 완전히 인간 항체, 예컨대 길항제 완전히 인간 항체) 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)은 추가의 화학치료제, 예컨대 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 함께이다. 본 발명의 실시양태에서, 추가의 화학치료제는 항구토제, 에리트로포이에틴, GM-CSF, 백신, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-PD-L2 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 항-PD1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙), 5-플루오로우라실 (5-FU), 백금 화합물, 베바시주맙, 다우노루비신, 독소루비신, 테모졸로미드 토포테칸, 이리노테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 이마니팁 또는 리툭시맙이다.
용어 "와 함께"는 또 다른 작용제, 예컨대 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 함께 본 발명의 성분, 항-ILT4 항체 (예를 들어, 완전히 인간 항체, 예컨대 길항제 완전히 인간 항체) 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)이 예를 들어, 동시 전달을 위한 단일 조성물로 제형화되거나, 2종 이상의 조성물로 별개로 제형화될 (예를 들어, 키트) 수 있음을 지시한다. 각각의 성분은 다른 성분이 투여되는 때와는 상이한 시간에 대상체에게 투여될 수 있으며; 예를 들어, 각각의 투여는 주어진 기간에 걸쳐 간격으로 비-동시에 (예를 들어, 별개로 또는 순차적으로) 주어질 수 있다. 더욱이, 별개의 성분은 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다 (예를 들어, 항-ILT4 항체 (예를 들어, 완전히 인간 항체, 예컨대 길항제 완전히 인간 항체) 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)은 비경구로 투여되고, 파클리탁셀은 경구로 투여됨).
검정 및 실험적 및 진단적 용도
본 발명은 ILT4 폴리펩티드 또는 단편을 결합 및 복합체 형성에 적합한 조건 하에서 항-ILT4 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉시키는 것을 포함하는, 본 발명의 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 ILT4 또는 그의 단편 사이에 복합체를 형성하는 임의의 방법을 포함한다.
본원에 개시된 항-ILT4 항체 (예를 들어, 완전히 인간 항체, 예컨대 길항제 완전히 인간 항체) 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)은 친화도 정제제로서 사용될 수 있다. 이 공정에서, 항-ILT4 항체 및 그의 항원-결합 단편을 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 고체 상, 예컨대 세파덱스, 유리 또는 아가로스 수지 또는 필터 페이퍼 상에 고정화한다. 고정화된 항체 또는 단편을 정제되는 ILT4 단백질 (또는 그의 단편)을 함유하는 샘플과 접촉시키고, 그 후, 고정화된 항체 또는 단편에 결합된 ILT4 단백질을 제외하고 샘플 중의 물질을 제거할 적합한 용매로 지지체를 세척한다. 마지막으로, 지지체를 결합된 ILT4를 용리하는 용매 (예를 들어, 단백질 A)로 세척한다. 이러한 고정화된 항체 및 단편은 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명은 본 발명의 항-ILT4 항체 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)을 사용하는 세포-기반 ELISA 방법을 포함한다. 본 발명의 실시양태에서, 방법은 세포가 ILT4를 함유하는지 여부를 결정하기 위한 것이며, 방법은 (i) ILT4의 존재에 대해 시험되는 고체 표면 (예를 들어, 마이크로플레이트)에 고정화된 상기 세포를 본 발명의 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계, (ii) 임의로, 혼합물을 세척하여 비결합된 항-ILT4 항체 또는 단편을 제거하는 단계, (iii) 항-ILT4 항체 또는 단편을 항-ILT4 항체 또는 단편에 결합하는 표지화된 2차 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계, (iv) 임의로 복합체를 세척하여 비결합된 항체 또는 단편을 제거하는 단계, 및 (v) 2차 항체 또는 단편 상의 표지의 존재를 검출하는 단계를 포함하며; 여기서 표지의 검출은 ILT4를 함유하는 세포가 고체 표면에 고정화됨을 지시한다.
본 발명은 본원에 개시된 항-ILT4 항체 (예를 들어, 완전히 인간 항체, 예컨대 길항제 완전히 인간 항체) 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)의 사용을 포함하는 ELISA 검정 (효소-결합 면역흡착 검정)을 포함한다. 예를 들어, 샘플이 ILT4 또는 그의 단편을 함유하는지를 결정하기 위한 이러한 방법은 하기 단계를 포함하며:
(a) 기판 (예를 들어, 미세역가 플레이트 웰, 예를 들어, 플라스틱 플레이트의 표면)을 항-ILT4 항체 (예를 들어, 완전히 인간 항체, 예컨대 길항제 완전히 인간 항체) 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)과 접촉시키는 단계;
(b) ILT4의 존재에 대해 시험되는 샘플을 기판에 적용하는 단계;
(c) 기판을 세척하여, 샘플 중의 비결합된 물질을 제거하는 단계;
(d) 또한 ILT4 항원에 대해 특이적인 검출가능하게 표지화된 항체 (예를 들어, 효소-결합된 항체)를 적용하는 단계;
(e) 기판을 세척하여, 비결합된 표지화된 항체를 제거하는 단계;
(f) 항체 상의 표지를 검출하고; 표지화된 항체가 효소 결합된 경우, 효소에 의해 검출가능한, 예를 들어, 형광 신호로 전환되는 화학물질을 적용하는 단계;
예를 들어, 기판과 회합된 표지의 검출은 ILT4 단백질의 존재를 지시한다.
본 발명의 실시양태에서, 표지화된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 ABTS (예를 들어, 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤즈티아졸린-6-술폰산)) 또는 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘과 반응하여 검출가능한 색상 변화를 생성하는 페록시다제로 표지화된다. 대안적으로, 표지화된 항체 또는 단편은 섬광제의 존재 하에서 섬광 카운터에 의해 검출될 수 있는 검출가능한 방사성동위원소 (예를 들어, 3H)로 표지화된다.
본 발명의 항-ILT4 항체 (예를 들어, 완전히 인간 항체, 예컨대 길항제 완전히 인간 항체) 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)은 웨스턴 블롯 또는 면역-단백질 블롯 절차에 사용될 수 있다. 이러한 절차는 본 발명의 일부를 형성하며, 예를 들어, 하기를 포함한다:
(1) ILT4 또는 그의 단편의 존재에 대해 시험되는 샘플을 포함하는 막 또는 다른 고체 기판을 제공하고, 예를 들어, 임의로 ILT4의 존재에 대해 시험되는 샘플로부터 (예를 들어, 샘플 중의 단백질의 PAGE 또는 SDS-PAGE 전기영동적 분리로부터) 단백질을 막 또는 다른 고체 기판 상으로 이동시키는 단계를 포함하고 (예를 들어, 관련 기술분야에 공지된 방법 (예를 들어, 반-건조 블롯팅 또는 탱크 블롯팅)을 사용하여); 결합된 ILT4 또는 그의 단편의 존재에 대해 시험되는 막 또는 다른 고체 기판을 본 발명의 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)과 접촉시킴;
(2) 막을 1회 이상 세척하여 비결합된 항-ILT4 항체 또는 단편 및 다른 비결합된 물질을 제거함; 및
(3) 결합된 항-ILT4 항체 또는 단편을 검출함.
이러한 막은 예를 들어, 비-변성 PAGE (폴리아크릴아미드 겔 전기영동) 겔 또는 SDS-PAGE (나트륨 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동) 겔에서의 ILT4의 존재에 대해 시험되는 단백질이 이동된 (예를 들어, 겔에서의 전기영동적 분리 후) 니트로셀룰로스 또는 비닐-기반 (예를 들어, 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF)) 막의 형태를 취할 수 있다. 막을 항-ILT4 항체 또는 단편과 접촉시키기 전에, 막을 임의로 막 상의 비-특이적 단백질 결합 부위에 결합하도록 예를 들어, 탈지 분유로 차단한다.
결합된 항-ILT4 항체 또는 단편의 검출은 ILT4 단백질이 막 또는 기판 상에 및 샘플 중에 존재함을 지시한다. 결합된 항체 또는 단편의 검출은 항체 또는 단편을 검출가능하게 표지화된 2차 항체 (항-이뮤노글로불린 항체)와 결합시키고, 그 후, 2차 항체 표지의 존재를 검출함에 의할 수 있다.
본원에 개시된 항-ILT4 항체 (예를 들어, 완전히 인간 항체, 예컨대 길항제 완전히 인간 항체) 및 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)은 또한 면역조직화학에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 본 발명의 일부를 형성하며, 예를 들어, 하기를 포함한다:
(1) ILT4 단백질의 존재에 대해 시험되는 세포 (예를 들어, 골수 계통 세포, 예컨대 단핵구, 대식세포 또는 수지상 세포)를 본 발명의 항-ILT4 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 1E1, 2A6, 3G7 및/또는 2C1)과 접촉시킴; 및
(2) 세포 상의 또는 중의 항체 또는 단편을 검출함.
항체 또는 단편 그 자체가 검출가능하게 표지되는 경우, 이는 직접적으로 검출될 수 있다. 대안적으로, 항체 또는 단편은 검출가능하게 표지화된 2차 항체에 의해 결합될 수 있고, 그 후 표지가 검출된다.
실시예
이들 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도되며, 그의 제한이 아니다. 실시예에 제시된 조성물 및 방법은 본 발명의 일부를 형성한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "p1E1 (G1)"은 인간 IgG1 및 인간 람다 불변 도메인을 갖는, 생식계열 V 유전자, IGHV4-34*0 및 IGLV1-40*01로부터 각각 유래된 완전히 인간 항-ILT4 1E1 mAb를 지칭한다.
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본원에 사용된 바와 같은 "p1E1 (G4)"은 인간 IgG4 (S228P) 및 인간 람다 불변 도메인을 갖는, 생식계열 V 유전자, IGHV4-34*0 및 IGLV1-40*01로부터 각각 유래된 완전히 인간 항-ILT4 1E1 (중쇄에 돌연변이 Q1E 및 경쇄에 Q1E를 가짐) mAb를 지칭한다.
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> 인간 IgG4 (S228P) 불변 도메인
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> 인간 람다 불변 도메인
(서열식별번호: 90)
본원에 사용된 바와 같은 "1E1 (G4)"은 인간 IgG4 (S228P) 및 인간 람다 불변 도메인을 갖는, 생식계열 V 유전자, IGHV4-34*0 및 IGLV1-40*01로부터 각각 유래된 완전히 인간 항-ILT4 1E1 (경쇄에 돌연변이 Q1E 및 N53D 및 중쇄에 Q1E 및 S54A를 가짐) mAb를 지칭한다.
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실시예 1
: 항-ILT4 항체 확인 및 특징화
항체 생성 및 확인
항-ILT4 모 인간 mAb 1E1을 레트로사이트 디스플레이(RETROCYTE DISPLAY) 플랫폼을 사용하여 확인하였다 (Breous-Nystroma et al., Methods 65(1): 57-67 (2014)). 레트로사이트 디스플레이 플랫폼은 포유동물 프리-B 세포 내로의 인간 항체 유전자의 레트로바이러스 유전자 전달을 이용하여 안정한 고 다양성 항체 제시 라이브러리를 생성한다. 나이브 B 세포를 함유하는 인간 제대혈을 항체 중쇄 및 경쇄에 대한 공급원 물질로서 사용하였다. 세포성 항체 라이브러리는 전형적으로 프리-B 세포의 세포 표면 상에 >108 상이한 전장 (hIgG1-4 이소형) 모노클로날 인간 항체를 발현하였다.
항체 프리-패널을 3가지 별개의 레트로사이트 디스플레이 스크리닝 캠페인에서 확인된 항체 히트로부터 컴파일하였다. 후보를 B-세포 클론에 대한 재조합 인간 ILT4 항원-결합의 FACS 검출에 기초하여 풍부화하였다. 추정 B-세포 클론을 분류하고, 그들의 항체 서열을 결정하였다. 그 후, 이들 서열을 사용하여 항체 후보를 생산하고, ILT4 결합을 ILT4 CHO 형질감염체 세포 결합 검정을 사용하여 확인하였으며, 모 CHO 세포는 음성 대조군으로서 기능하였다. 후보를 또한 가깝게 관련된 ILT 패밀리 구성원 (인간 ILT2, LILRA1, 및 LILRA2 CHO 형질감염체 FACS)에 대해 및 유동 세포측정 평가에 의해 ILT 패밀리 구성원 (LILRA1, LILRA2, LILRA4, LILRA5, LILRA6, ILT2, ILT5, 및 ILT3)에 대해 ILT4 특이성에 대해 반대-스크리닝하였다.
모노클로날 항체를 FACS를 통해 시노몰구스 원숭이 ILT4 (NCBI로부터 예측된 서열) CHO 형질감염체에 결합하는 그들의 능력에 대해 추가로 시험하였다. 후보 mAb를 또한 루미넥스(Luminex)-기반 검정에서 재조합 ILT4 단백질에의 또는 FACS-기반 검정에서 ILT4-발현 CHO 세포에의 재조합 HLA-G Fc 리간드 결합을 차단하는 그들의 능력에 대해 스크리닝하였다. 후보 항체 기능적 활성을 3가지 방법에 의해 평가하였다: 1) ILT4-형질감염된 마우스 3A9 T-세포에서의 자발적 IL2 억제의 구제; 2) 마우스 WTMC ILT4 형질감염체에서의 CD200RLa-자극된 비만 세포 탈과립화의 HLA-G-의존성 억제의 구제; 및 3) 전체 PBMC 혼합된 림프구 반응에서의 시토카인 조정.
상기 스크리닝 기준에 기초하여, 8가지 항-ILT4 항체 (1E1, 1G2, 2A6, 2D5, 3E6, 3G7, 2C1 및 5A6)를 그들의 기능적 및 생물물리학적 특성에 기초하여 선택하였다. 항체를 추가로 분석하고, 생물-기능적, 생물물리학적, 및 물리화학적 검정의 세트에서 재-평가하였다. 기능적 검정은 상기 기재된 3A9 세포의 IL-2 억제 및 비만 세포 탈과립화의 항체-매개된 용량-의존성 구제를 평가하였다. 루미넥스 및 세포-기반 리간드 차단 및 리간드 경쟁 검정을 수행하고, ILT4 표적 항원, 오프-타겟 항원, 및 PBMC 하위세트에 대한 결합 특성 및 친화도를 각각 비아코어 및 유동 세포측정 기반 검정을 사용하여 결정하였다. 생물물리학적 검정은 항체 안정성 (온도, pH) 및 분해 및 응집 거동을 평가하였다. 서열 책임 및 잠재적 번역후 변형 모티프는 잠재적인 항체 생산 위험성을 배제하기 위해 다루어졌다. 마지막으로, 후보를 SKMEL5 흑색종-챌린지된 인간화 마우스를 사용하여 생체내, 종양 퇴행 연구에서 시험하였다.
생물물리학적 특성
연구를 CHO 세포에서 일시적으로 발현된 인간 1E1 서열 (S228P 돌연변이를 갖는 인간 IgG4 골격)에 대해 수행하였다. 1E1은 하기 물리-화학적 특징을 나타내었다: 계산된 및 실험적으로 결정된 등전점 (PI)은 각각 ~7.29 및 ~7.2이고, 응집 수준 (HMW 종)은 < 5% , Tm 개시점 > 60℃, Tm1 ~65.2℃, Tm2 ~78.8℃이고, 적어도 5회의 동결/해동 주기 동안 안정하였다. 1E1의 서열은 원래 비아코어에 의해 및 기능적 검정에서 결합에 대한 부정적 영향 없이 S54A 돌연변이로 성공적으로 교정된 VH -CDR2에 N-글리코실화 부위를 가졌다. 스트레스 연구는 VL -CDR3에서 N53 잔기의 탈아미드화를 제시하였다 (고 PH 조건 하에서 > 13%). N53은 결합에 대한 부정적 영향 없이 및 기능적 검정에서 성공적으로 교정되었다 (N53D) (1E1로의 ILT4 3A9 T 세포 형질감염체로부터의 IL-2 방출의 구제). 1E1 VH 및 VL에서의 둘 다의 N-말단 Q 잔기를 E로 돌연변이시켜 (VH -Q1E 및 VL -Q1E) 탈아미드화로 인한 이질성의 위험성을 감소시켰다. 돌연변이된 1E1 서열 (1E1 VH Q1E, S54A / VL Q1E, N53D) IgG4 S228P/람다)에 대해 수행된 스트레스 연구는 결합 및 기능에 대한 최소 영향을 갖고 6시간에서 AAPH (2,2'-아조비스(2-아미디노프로판) 디히드로클로라이드)로의 강제된 산화 하에서 VH-CDR3에서 W102 잔기의 ~17% 산화를 제시하였다. AAPH는 Trp 및 Met 잔기의 산화를 강제하는데 사용된다. 동일한 조건 하에서, VH 프레임워크에서의 W7의 ~8% 산화를 결합 및 기능에 대한 영향 없이 검출하였다. 약 8% 비-푸코실화된 항체를 펩티드 지도화에 의해 검출하였다. 이 발견은 일시적으로 형질감염된 CHO 세포에서 발현되는 분자와 연관될 수 있다.
에피토프 지도화
항체 클론, p1E1(G1)의 ILT4 상의 에피토프를 수소-중수소 교환 질량 분광법에 의해 확인하였다. 항체 p1E1(G1)을 ILT4의 재조합 히스티딘 태그부착된, 세포외 도메인과 예비혼합한 후, 복합체를 중수소 완충제에서 인큐베이션하였다. 중수소 혼입의 양을 질량 분광법에 의해 측정하였다. ILT4 잔기 LYREKKSASW (신호 서열을 갖지 않는 ILT4의 39-48) (서열식별번호: 59) 및 TRIRPEL (신호 서열을 갖지 않는 ILT4의 50-56) (서열식별번호: 60) 및 보다 적은 정도로 NGQF (신호 서열을 갖지 않는 ILT4의 59-62) (서열식별번호: 61) 및 HTGRYGCQ (신호 서열을 갖지 않는 ILT4의 71-78) (서열식별번호: 62)를 항원-단독 샘플에 비해 중수소 표지화에서 가장 큰 차이를 제시하는 것으로서 확인하였으며, 이는 이들이 p1E1(G1)과 상호작용하는 잔기일 가능성이 있음을 지시한다 (도 1). 이들 펩티드는 ILT4의 도메인 1 상에 있다. 보다 적은 중수소 표지화 차이를 제시한 도메인 1 및 2 상의 다른 펩티드는 항체 결합 시 형태적 안정성으로 인해 보호될 가능성이 있다. 표지화의 유의한 차이는 도메인 3 및 4에서 나타나지 않았다.
인간 ILT4의 결정 구조 상으로 지도화되는 경우, p1E1(G4)에 의해 보호된 잔기는 3개의 베타-가닥 및 루프를 포함하는 비-선형 형태적 에피토프를 형성하고 있다 (도 2a).
ILT4는 그의 리간드 HLA-G를 결속하기 위해 2개의 결합 계면을 사용한다 (Shiroishi et al., 2006): ILT4의 도메인 2에 위치한 베타-2-마이크로글로불린 결합을 위한 부위 1, 및 ILT4의 도메인 1에 위치한 HLA-G 중쇄 결합을 위한 부위 2 (도 2b). 부위 1은 ILT4 잔기 Trp-67, Asp-177, Asn-179, 및 Val-183 (문헌 [Shiroishi et al., 2006]에 따른 넘버링)을 포함한다. 부위 2는 ILT4 잔기 Arg-36, Tyr-38, Lys-42, Ile-47, 및 Thr-48 (문헌 [Shiroishi et al., 2006]에 따른 넘버링)을 포함한다. 이 출원의 HDX-MS 데이터는 Tyr-38, Lys-42, 및 Thr-48 (문헌 [Shiroishi et al., 2006]에 따른 넘버링)이 인간 ILT4의 잔기 Tyr-40, Lys-44, 및 Thr-50으로서 ILT4 도메인 1 상의 p1E1(G1) 에피토프의 일부임을 제시한다 (도 2a). 이는 p1E1(G1)에 의해 결합된 인간 ILT4 에피토프가 HLA-G 리간드에 의해 결합된 부위 2 에피토프와 중첩함을 지시한다.
실시예 2
: 항-ILT4 mAb 1E1의 친화도, 결합 및 차단 특성
표면 플라스몬 공명 (SPR)에 의해 결정된 인간 ILT4에 대한 1E1(G4) 및 HLA-G1의 결합 친화도
ILT4-His (가용성 ILT4 단백질을 제조하기 위한 폴리-히스티딘 태그에 융합된 인간 ILT4의 재조합 세포외 도메인)에의 1E1(G4) 및 HLA-G1 Fc (가용성 HLA-G1 단백질을 제조하기 위한 인간 IgG1 Fc 도메인에 융합된 HLA-G (이소형 1)의 재조합 세포외 도메인)의 결합을 비아코어를 통해 평가하였다. 1E1(G4) 또는 HLA-G1 Fc 중 어느 하나를 Fc 포획을 통해 비아코어 칩 상에 포획하였다. 그 후, 단량체성 ILT4-His를 결합에 대해 시험하였으며, 데이터는 HLA-G1 Fc보다 600배 초과 더 높은 친화도를 갖는 ILT4-His 결합된 1E1(G4)을 지시하였다 (표 3).
표 3. ILT4-His는 HLA-G1 Fc보다 600배 초과 더 타이트한 친화도로 1E1(G4)에 결합한다. 1:1 결합 동역학 및 지속-상태 분석은 630 및 670배 차이를 지시한다.
비아코어 T200 (지이 헬스케어(GE HEALTHCARE)) 기기 상의 표면 플라스몬 공명 (SPR) 검정을 사용하여 폴리히스티딘-태그부착된 인간 ILT4 (ILT4-His)에 대한 항-인간 ILT4 IgG4 mAb (1E1(G4)) 및 HLA-G1 Fc 융합물 (HLA-G1-Fc)의 1가 친화도를 결정하였다. mAb 또는 Fc 융합 단백질 중 어느 하나를 인간 Fc 캡쳐 키트 (지이 헬스케어)를 사용하여 제조된 CM5 센서 칩 상에서 포획하고, 적정 농도 계열의 ILT4-His를 이 표면 상으로 주사하였다. 비아코어 T200 평가 소프트웨어를 사용하여 각각의 적정 계열을 1:1 결합 모델로 피팅하였다. 회합 (ka, M-1 s-1) 및 해리 (kd, s-1) 속도 상수를 각각의 세트의 적정에 대해 결정하고, 각각의 적정에 대한 해리 상수, KD (M) = koff/kon을 계산하는데 사용하였다. 표 1에 제시된 바와 같이, 인간 ILT4-His에 대한 1E1(G4) mAb 및 HLA-G1-Fc의 1가 친화도 (KD)는 각각 17 nM 및 11 uM이었으며, 630배 차이는 KD 비에 의해 지시된다. 빠른 ka 및 kd 동역학 상수 때문에, 지속-상태 근접법 (SSA)을 또한 사용하여 ILT4-His에 대한 HLA-G1-Fc의 낮은 친화도를 확인하였다.
1E1(G4)로의 ILT4 3A9 T 세포 형질감염체에의 HLA-G 결합의 차단
ILT4 3A9 T 세포 형질감염체를 다양한 용량에서 1E1(G4) 또는 이소형 대조군으로 예비-처리하고, 이어서 1E1(G4)의 2차 검출 (도 3a) 또는 고정된 농도의 비오티닐화된 HLA-G1 Fc 키메라로 처리하여 동족 리간드를 차단하는 1E1(G4)의 능력을 평가하였다 (도 3b). 1E1(G4) 및 HLA-G Fc를 유동 세포측정을 통해 검출하였다. 데이터는 1E1(G4)이 HLA-G1 Fc 결합을 용량-의존적 방식으로 차단하였음을 제시한다.
루미넥스- 및 세포-기반 리간드 차단 및 경쟁 검정
항체 1E1, 2A6, 2C1, 및 3G7을 루미넥스- 및 세포-기반 리간드 차단 및 리간드 경쟁 검정에서 비드에 커플링되거나 CHO/ILT4+ 세포에 의해 발현되는 ILT4 항원과의 재조합 이량체성 HLA-G의 상호작용을 억제하는 그들의 잠재성에 대해 시험하였다.
루미넥스 기반 리간드 차단 및 경쟁 검정은 루미넥스 비드에 화학적으로 커플링된 재조합 인간 ILT4 항원을 사용하였다. 차단 검정에서, 비드를 항-ILT4 항체 1E1, 2A6, 2C1, 또는 3G7의 hIgG4 변이체의 용량 범위 (1:3 계열 희석에서 0.5-9,000 ng/mL)와 함께 예비-인큐베이션하였다. 그 후, 비드-결합된 ILT4 항원을 50 nM의 농도에서 가용성 비오티닐화된 HLA-G/Fc 융합 단백질에의 결합에 대해 시험하였다. 루미넥스 리간드 경쟁 검정에서, 항원-커플링된 루미넥스 비드를 50 nM의 농도에서 가용성 비오티닐화된 HLA-G/Fc 융합 단백질과 예비-인큐베이션한 후, 항-ILT4 항체 1E1, 2A6, 2C1, 또는 3G7의 hIgG4 변이체의 용량-적정 (1:3 계열 희석에서 0.5-9,000 ng/mL)을 하였다. 둘 다의 검정 설정에서, ILT4:HLA-G 상호작용을 항-스트렙타비딘-PE 항체로 검출하고, IC50 값을 결정하였다. 모든 시험된 항체는 루미넥스 비드-커플링된 ILT4/Fc에의 HLA-G 결합의 용량-의존적 차단을 제시하였으며, IC50 값을 표 4에 요약한다. 모든 시험된 항체는 또한 루미넥스 비드-커플링된 ILT4/Fc에의 결합에 대해 HLA-G와 용량-의존적 경쟁을 제시하였다 (데이터는 제시되지 않음).
표 4 루미넥스 리간드 차단 검정
세포-기반 리간드 차단 및 리간드 경쟁 검정은 루미넥스-기반 검정에 대해 기재된 것과 유사한 원리를 따랐으며, 항원의 표면 발현을 위해 CHO/ILT4 세포주를 사용하였다. 차단 검정에서, 세포를 1:3 계열 희석에서 1-20,000 ng/mL의 용량 범위를 사용하여 시험된 항체와 함께 예비-인큐베이션하였다. 그 후, ILT4 항원을 5 μg/ml의 농도에서 가용성 비오티닐화된 HLA-G/Fc 융합 단백질에의 결합에 대해 시험하였다. 경쟁 검정은 역의 설정을 사용하였다. 세포를 5 μg/ml의 농도에서 가용성 비오티닐화된 HLA-G/Fc 융합 단백질과 함께 예비-인큐베이션한 후, 시험된 항체의 용량 적정액을 1:3 계열 희석에서 1-20,000 ng/mL의 범위로 첨가하였다. ILT4:HLA-G 상호작용을 항-스트렙타비딘-PE 항체로 검출하였다. 모든 시험된 항체는 CHO-발현된 ILT4에의 HLA-G 결합의 용량-의존적 차단을 제시하였으며, IC50 값을 표 5에 요약한다. 모든 시험된 항체는 또한 CHO-발현된 ILT4에의 결합에 대해 HLA-G와 용량-의존적 경쟁을 제시하였다 (데이터는 제시되지 않음).
표 5 세포-기반 리간드 차단 검정
p1E1(G1)로의 ILT4 3A9 T 세포 형질감염체에의 비-HLA-G MHC 부류 I 리간드 결합의 차단
ILT4 3A9 T 세포 형질감염체를 다양한 용량에서 p1E1(G1) 또는 hIgG1 이소형 대조군으로 예비-처리하고, 이어서 고정된 농도의 형광색소 표지화된 HLA-F 또는 CD1d 사량체, 또는 HLA-A02:01 또는 HLA*B7:02 덱사머로 처리하여 비-HLA-G MHC 부류 I 리간드를 차단하는 p1E1(G1)의 능력을 평가하였다. ILT4에의 HLA-A, HLA-B, 및 HLA-F 결합은 p1E1(G1)에 의해 용량 적정가능한 방식으로 억제되었으며 (도 4), 이는 다른 보고된 MHC 부류 I 리간드를 차단하는 p1E1(G1)의 능력을 지시한다.
p1E1(G1)로의 ILT4 3A9 T 세포 형질감염체에의 ANGPTL 결합의 차단
안지오포이에틴-유사 (ANGPTL) 단백질은 최근 인간 조혈 줄기 세포에 의해 발현되는 ILT4에 결합하는 것으로 보고되었다 (문헌 [Zheng et al., Nature. 2012 May 30;485(7400):656-60] 및 [Deng et al. Blood. 2014 Aug 7;124(6):924-35]). p1E1(G1)이 ILT4에의 ANGPTL 패밀리 구성원 결합을 차단할 수 있는지 여부를 시험하기 위해, 시판되는 ANGPTL 단백질 또는 단백질 단편을 구입하고, p1E1(G1)로 예비-처리된 ILT4 3A9 T 세포 형질감염체에의 결합에 대해 시험하였다. 결합 데이터는 ANGPTL1, 4, 및 잠재적으로 7이 시험된 단백질의 농도에서 ILT4에 결합할 수 있지만, 벡터 대조군 세포는 그렇지 않음을 지시한다. p1E1(G1)은 포화 용량에서 ANGPTL 단백질 결합을 충분히 차단할 수 있었다 (도 5).
인간 ILT 3A9 T 세포 형질감염체에의 1E1(G4)의 ILT 패밀리 특이성 결합
인간 ILT 패밀리 구성원에의 1E1(G4)의 ILT 패밀리 특이성 결합을 세포-기반 유동 세포측정에 의해 인간 ILT4, ILT2, ILT3 (2가지 변이체), ILT5, LILRB5, LILRA1, LILRA2, ILT7, ILT8, 또는 ILT11을 발현하도록 형질감염된 3A9 T 세포주를 사용하여 평가하였다. 1E1(G4)은 인간 ILT4에 특이적으로 결합하였으며, 시험된 임의의 다른 ILT 패밀리 구성원에 대한 교차-반응성을 갖지 않았다 (도 6a 및 6b).
실시예 3
: 조작된 및 1차 세포에서의 항-ILT4 mAb 1E1의 생활성
조작된 ILT4 3A9 세포-기반 검정에서 인터루킨 2 억제를 반전시키는 1E1(G4), 2A6, 2C1, 및 3G7의 능력
항-CD3 항체를 사용하여 대조군 마우스 3A9 T-세포를 자극하여 IL-2 방출의 증가를 초래하였다. 대조적으로, ILT4 3A9 T-세포 형질감염체는 가능하게는 마우스 MHC 부류 I 분자를 갖는 ILT4와의 교차-반응성으로 인해 또는 미공지된 제노-리간드(들)를 통해 CD3 자극의 존재 하에서 IL-2를 발현할 수 없었다. 이 상호작용은 ILT4 수용체의 자발적 다량체화/활성화를 초래하여, 항-CD3 매개된 IL-2 방출의 억제를 초래하는 것으로 보였다. 따라서, ILT4에 기능적으로 결합하고/거나, 제노-리간드(들)와의 ILT4의 상호작용을 차단하고/거나, 수용체 다량체화를 억제하는 항체는 IL-방출을 복원할 것이다.
1E1(G4), 2A6, 2C1, 및 3G7을 ILT4 마우스 3A9 T-세포 형질감염체의 IL-2 방출을 매개하는 것에 대해 시험하였다. 1E1(G4), 2A6, 2C1, 또는 3G7을 ILT4+ 마우스 3A9 T-세포 형질감염체에 첨가하고, IL-2 방출을 항-CD3 매개된 세포 자극의 24시간 후에 ELISA에 의해 광도측정적으로 측정하였다. 1E1(G4)의 대표적인 용량 반응 곡선을 도 7에 제시된다. 시험된 항체의 EC50 값을 용량 반응 곡선으로부터 결정하였으며, 표 6에 제시된다.
표 6 IL-2 억제 검정
WTMC (야생형 비만 세포) 마우스 세포 탈과립화 검정 (단지 정성적)
p1E1(G4) 및 1E1(G4)을 ILT4:HLA-G 의존성 비만 세포 탈과립화의 구제에 대해 시험하였다. 마우스 WTMC 비만 세포를 인간 ILT4로 형질감염시키고, CD200RLa에 대해 발생한 플레이트-결합된 항체로 자극하였다. CD200RLa의 항체-매개된 가교는 CD220RLa의 세포내 도메인에서 발견되는 ITAM 모티프의 활성화에 의해 비만 세포 탈과립화를 초래하였다. 탈과립화는 검정 상청액에서의 과립 함량 방출을 검정함으로써 비색적으로 측정될 수 있다. 플레이트-결합된 HLA-G 사량체의 존재 하에서, CD200RLa-매개된 비만 세포 탈과립화는 ILT4 형질감염체에서 억제되었다. p1E1(G4) 또는 1E1(G4)로의 ILT4 WTMC 형질감염체의 예비처리, 그 후 플레이트결합된 항-CD200RLa 및 HLA-G 사량체로의 자극은 탈과립화 억제를 용량 적정가능한 방식으로 반전시켰다 (도 8).
1차 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 의한 골수 유래된 시토카인 분비에 대한 1E1(G4)의 효과
인간 1차 PBMC LPS 자극 검정에서의 1E1(G4)의 평가
원형적 골수 유래된 전염증성 시토카인인 TNFα의 발현은 LPS로 자극되는 경우에 낮은 수준의 ILT4를 발현하는 단핵구에 의해 발현되는 것으로 보고되었다. ILT4의 높은 발현을 갖는 단핵구는 많은 TNFα로서 발현되지 않았으며, ILT4 발현의 결여는 건선성 관절염을 갖는 환자로부터 단리된 단핵구의 특징인 것으로 밝혀졌다 (Bergamini et al., PLoS One. 2014 Mar 27;9(3):e92018). 단핵구 상의 ILT4 발현은 골수 세포 이펙터 활성을 억제하고, 전염증성 자극 (예를 들어, LPS)의 존재 하에서 전염증성 시토카인 유도 (예를 들어, TNFα)를 길항작용할 수 있다. 따라서, 건강한 인간 공여자로부터 단리된 전체 PBMC를 LPS로 처리하고, 전염증성 골수 시토카인 발현을 증진시키는 ILT4 길항작용의 능력을 1E1(G4)로 평가하였다. 도 9a 및 9b는 각각 3명의 공여자를 갖는 3회의 실험 중 하나로부터의 데이터를 제시하며, 이는 1E1(G4)이 GM-CSF 및 TNFα 둘 다 (둘 다 골수-유래된 시토카인)의 LPS-의존성 발현을 용량 적정가능한 방식으로 증진시켰음을 입증한다.
인간 1차 PBMC 항-CD3 자극 검정에서의 1E1(G4)의 평가
1E1(G4) 처리가 차선적 T 세포 자극의 존재 하에서 T-세포 또는 골수 이펙터 시토카인 발현을 증진시킬 수 있는지 여부를 평가하기 위해, 건강한 인간 공여자로부터 단리된 전체 PBMC를 항-CD3으로 처리하여 T-세포 증식을 유도하고, 시토카인 발현을 조정하는 ILT4-길항작용의 능력을 1E1(G4)로 평가하였다. 도 10a 및 10b는 각각 3명의 공여자를 갖는 3회의 실험 중 하나로부터의 데이터를 제시하며, 이는 1E1(G4)이 GM-CSF 및 TNFα의 항-CD3 의존성 발현을 용량 적정가능한 방식으로 증진시켰음을 입증한다.
실시예 4
: 인간화 마우스 SK-MEL-5 종양 모델에서의 항-ILT4 항체의 항-종양 효능
인간화 마우스 종양 모델에서의 1E1, 2A6, 2C1, 및 2D5의 항-종양 효능
항체 1E1, 2A6, 2C1 및 2D5를 생체내 종양 퇴행 검정에서 시험하였다. 인간화 마우스 (인간 면역 세포 구성을 확립하도록 인간 조혈 줄기 세포로 재구성된 NSG 마우스)를 1x106 SKMEL5 흑색종 세포 (HLA 부류 A*02:01)로 접종하고, 종양 성장을 대략 35일 후에 150 mm3의 평균 크기가 관찰될 때까지 모니터링하였다. 각각 6마리의 동물을 함유하는 마우스의 7개의 무작위화된 군을 이소형 대조군 항체 (hIgG1 + hIgG4, 각각 20 mg/kg), 또는 하기 항-ILT4 항체: 1E1-IgG1, 1E1-IgG1 (N297Q) (Fc 널 돌연변이체), 1E1-IgG4, 2A6-IgG4, 2C1-IgG4, 및 2D5-IgG4 중 어느 하나의 20 mg/kg으로 피하로 투여하였다. 마우스를 7일마다 (제35일, 제42일, 및 제49일; 총 3개의 용량) 투여하고, 종양 크기를 제63일까지 측정하였다. 결과는 이소형 대조군으로 투여된 동물에 비해 1E1 (IgG1, IgG1-(N297Q), IgG4), 2A6-IgG4, 및 2D5-IgG4로 처리된 마우스에서 손상된 종양 성장을 지시하였다 (도 17). 대조적으로, 이소형 대조군 또는 항-ILT4 후보 2C1 중 어느 하나로 처리된 마우스는 손상된 종양 성장을 입증하는데 실패하였다.
인간화 마우스 종양 모델에서의 p1E1(G4)의 항-종양 효능
종양 성장 억제를 위한 p1E1(G4)의 생체내 효능을 시험하기 위한 인간화 마우스 종양 모델을 개발하였다. 면역-결핍성 NSG 마우스를 인간 조혈 줄기 세포로 재구성하였다. 마우스가 말초 인간 CD45+ 면역 세포 (PBMC의 ≥25%)를 갖는 것으로 확인된 후, 이들을 인간 피부 흑색종 유래된 종양 계통인 SK-MEL-5 종양 세포로 접종하였다. 이들 세포를 HLA-G의 그들의 유전적 발현을 위해 선택하였다. 접종 후, 종양을 대략 150 mm3의 크기로 성장시켰다. 마우스를 군으로 무작위화하고, hIgG4 이소형 대조군 또는 p1E1(G4) 중 어느 하나로 챌린지하였다.
p1E1(G4)로 처리된 마우스는 연구의 과정에 걸쳐 종양 성장 억제를 나타내었다 (도 11a). 하나의 완전한 및 하나의 부분적 퇴행이 p1E1(G4)로 관찰되었다 (도 11c).
인간화 마우스 종양 모델에서의 1E1(G4)의 항-종양 효능
1E1(G4)의 항-종양 활성을 인간화 마우스 SK-MEL-5 종양 모델에서 시험하였다. 이 모델에서, 면역결핍성 NSG (NOD.Cg-Prkdc scid Il2rg tm1Wjl /SzJ) 마우스를 방사선조사하고, 제대혈로부터 단리된 인간 CD34+ 조혈 줄기 세포로 주사하였다. 이식의 수 개월 후, 인간 면역 세포가 마우스 혈액에서 검출될 수 있다. 그 후, 마우스를 인간 흑색종-유래된 SK-MEL-5 세포주로 피하로 (SC) 이식하였다.
이 연구를 위해, 3 내지 4주령에서 3명의 별개의 공여자로부터의 인간 제대혈-유래된 CD34+ 세포로 이식된 NSG 마우스를 대략 20주령에서 1 x 106 SK-MEL-5 세포로 SC 주사하였다. SK-MEL-5 종양을 함유하는 인간화 NSG 마우스를 평균 종양 크기가 대략 100 mm3이었을 때, 즉, 종양 접종 (D0 종양 무작위화) 후 21일에 군당 6마리의 마우스로 2개의 처리군으로 할당하였다 (처리군 각각의 인간 CD34+ 공여자 코호트로부터 3마리의 마우스). 종양-함유 마우스를 4개의 용량 동안 7일마다 20 mg/kg 1E1(G4) 또는 hIgG4 이소형 대조군 mAb로 SC 주사하였다. 종양 부피를 처리의 개시 후 7일마다 모니터링하였다. 1E1(G4) 처리군에서의 항-종양 효능은 이소형 대조군보다 유의하게 더 컸다 (제28일 내지 제49일에 p ≤ 0.001) (도 12a). 1E1(G4)-처리된 마우스에서의 종점 종양 중량은 이소형-처리된 마우스에서의 그것보다 더 낮았다 (도 12c). 전체적으로, 결과는 인간화 마우스 SK-MEL-5 종양 모델에서 20 mg/kg에서 1E1(G4)의 유의한 항-종양 효능을 밝혀내었다. 1E1(G4) 처리로 체중 (도 12b) 및 비장 중량 (도 12d)에 대한 효과는 관찰되지 않았다.
실시예 5
: 인간 ILT 3A9 T 세포 형질감염체에의 1E1(G4)의 ILT4 반수체형 결합
공개적으로 이용가능한 소스 (1K 게놈 프로젝트 3상(1K Genome Project Phase 3))로부터의 단일 뉴클레오티드 다형성 데이터를 사용하여 아프리카인, 유럽인, 아시아인, 및 남아시아인 집단에 대한 ILT4 대립유전자 빈도를 결정하였다. 임의의 집단에서 5% 이상 유병률로 발현된 반수체형 (표 7에서 반수체형 1, 2, 5, 7, 9 및 10)에 대한 서열을 결정하고, 3A9 T 세포에서 발현하였다. 1E1(G4)은 항체의 포화 용량을 사용하여 시험된 모든 반수체형에 결합하였다 (도 13). 반수체형 2는 유니프롯에서 보고된 컨센서스 서열에 상응하였다. 반수체형 5는 기능적 및 리간드-기반 검정에 사용되었다. 반수체형 결합 데이터는 1E1(G4)이 시험된 모든 주요한 대립유전자 변이체에 결합함을 지시한다.
표 7. 인간 집단에 걸친 ILT4에 대한 반수체형 빈도.
*각각의 집단에 대한 반수체형은 1000 게놈 프로젝트로부터의 3상 데이터에 기초하였으며, PLINK를 사용하여 결정하여 EXAC 데이터베이스에 열거된 비-동의어 SNP를 분석하였다.
실시예 6
: TCGA 및 블루프린트 데이터베이스에 기초한 종양 및 세포 유형에서의 ILT4의 RNA 발현
종양 유형 및 세포 집단에 걸친 ILT4의 발현을 공개적으로 이용가능한 RNAseq 데이터세트를 사용하여, 오믹소프트(Omicsoft) (퀴아젠(Qiagen), 미국 노스캐롤라이나주 캐리)를 통하여 결정하였다. TCGA 데이터세트 (TCGA_B38_20171002_v4, https://gdc-portal.nci.nih.gov/)는 RNA-Seq 데이터를 갖는 11,292개의 샘플로 구성된다. 블루프린트 데이터세트 (Blueprint_B38_20170216_v2, http://www.blueprint-epigenome.eu/)는 RNA-Seq를 갖는 55가지 세포 유형으로부터의 258개의 정상 혈액 샘플로 구성된다. RNA 수준에서 ILT4의 가장 높은 발현을 갖는 종양 유형은 LAML (즉, AML), DLBC (즉, DLBCL), TGCT, MESO, KIRC를 포함한다 (도 14a). RNA 수준에서 ILT4의 가장 높은 발현을 갖는 세포 유형은 호중구, 단핵구, 파골세포, 호산구, 대식세포, 및 수지상 세포를 포함한다 (도 14b). 림프구는 이 데이터세트에서 ILT4의 낮은 내지 없는 발현을 가졌다. 1의 FPKM (또는 0의 LOG2(FPKM+0.1))은 가장 폭넓게 수용되는 발견적인 고정된 역치이지만, 샘플 내에서 "낮은 발현된" 유전자에 대해서는 보다 낮은 FPKM 값이 보고될 수 있다.
실시예 7
: 종양 조직배양 샘플로부터의 골수 세포에의 1E1(G4)의 결합
조직배양물을 신선한 인간 종양 샘플 (외과적 절제)로부터 제조하고, 37℃에서 18-24시간 동안 20 μg/mL로 항-RSV IgG4 (이소형 대조군) 또는 1E1(G4) 중 어느 하나로 처리하였다. 처리 후, 종양 슬라이스를 단일 세포 현탁액 내로 소화시키고, FACS를 위해 염색하였다. 점 플롯 및 등고선 플롯은 RCC (도 15a) 또는 CRC (도 15b) 종양 조직배양 단일 세포 현탁액 중 어느 하나로부터의 FACS 데이터를 나타낸다. 총 골수 세포는 CD66b 및/또는 CD14의 발현에 기초하여 4개의 하위세트로 세분될 수 있다. 이들 4개의 골수 하위세트를 비-경쟁 상업적 항-ILT4-PE (바이오레전드(BioLegend), 카탈로그# 338706, 미국 캘리포니아주 샌디에고)를 사용하여 ILT4 발현에 대해, 및 항-IgG4 2차 항체를 사용하여 세포 표면-결합된 1E1(G4)에 대해 동시에 분석하였다. ILT4+ 세포 및 1E1(G4)+ 세포 사이의 양호한 상관관계가 1E1(G4)-처리된 조직배양물에서 관찰되었다. 종양-침윤 림프구는 이들 샘플에서 ILT4- 및 1E1(G4)-인 것으로 관찰되었다.
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서열 목록
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SEQUENCE LISTING
<110> Merck Sharp & Dohme Corp.
Joyce-Shaikh, Barbara A
Zuniga, Luis A
Blanusa, Milan A
Schuster, Andrea A
Schultze, Kornelia A
<120> Anti-ILT4 Antibodies and Antigen-Binding Fragments
<130> 24443-WO-PCT
<150> 62/483,019
<151> 2017-04-17
<160> 90
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 448
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Glu Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Leu Pro Thr Arg Trp Val Thr Thr Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 2
<211> 448
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Glu Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ala Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Leu Pro Thr Arg Trp Val Thr Thr Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 3
<211> 217
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Glu Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Val Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Asn Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val
145 150 155 160
Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
165 170 175
Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser
180 185 190
His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu
195 200 205
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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65 70 75 80
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Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
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<213> Homo sapiens
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50 55 60
Ser Val Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Asn Ser
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Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Gly
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Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe
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Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val
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Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser
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<213> Homo sapiens
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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile
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Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
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Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
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<213> Homo sapiens
<400> 9
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Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
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Leu Gly Lys
450
<210> 10
<211> 451
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
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65 70 75 80
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115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
130 135 140
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn
195 200 205
Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser
210 215 220
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Gly Lys
450
<210> 11
<211> 221
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Pro Gly Ala
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Ser Ala Ser Leu Thr Cys Thr Leu Arg Ser Gly Ile Asn Val Asp Thr
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Tyr Arg Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Pro Pro Gln Tyr
35 40 45
Leu Leu Arg Tyr Lys Ser Asp Ser Asp Lys His Gln Gly Ser Gly Val
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65 70 75 80
Leu Leu Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
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Ala Ile Trp Tyr Ser Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu
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Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro
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Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
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Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp
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Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu
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Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215 220
<210> 12
<211> 449
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
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Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
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Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
<210> 13
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Pro
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
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165 170 175
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180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 14
<211> 456
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Asp Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
130 135 140
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
145 150 155 160
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
165 170 175
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
195 200 205
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
210 215 220
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
225 230 235 240
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
245 250 255
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
260 265 270
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
290 295 300
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
305 310 315 320
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
325 330 335
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
340 345 350
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
355 360 365
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
370 375 380
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
385 390 395 400
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
405 410 415
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
420 425 430
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
435 440 445
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
450 455
<210> 15
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Glu Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Gly Ser Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Ile Ile
100 105 110
Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser
115 120 125
Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser
130 135 140
Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser
145 150 155 160
Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn
165 170 175
Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp
180 185 190
Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr
195 200 205
Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 16
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Gly Tyr Tyr Trp Ser
1 5
<210> 17
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> X is S or A
<400> 17
Glu Ile Asn His Xaa Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 18
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Leu Pro Thr Arg Trp Val Thr Thr Arg Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 19
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His
1 5 10
<210> 20
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> X is N, Q, E or D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> X is S or A
<400> 20
Gly Xaa Xaa Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 21
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Gln Ser Phe Asp Asn Ser Leu Ser Ala Tyr Val
1 5 10
<210> 22
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 23
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 24
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> X is D or S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> X is S or A
<400> 24
Tyr Phe Xaa Xaa Ser Gly Trp Tyr Lys Gly Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 25
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Thr Leu Arg Ser Gly Ile Asn Val Asp Thr Tyr Arg Ile His
1 5 10
<210> 26
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Tyr Lys Ser Asp Ser Asp Lys His Gln Gly Ser
1 5 10
<210> 27
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Ala Ile Trp Tyr Ser Ser Thr Trp Val
1 5
<210> 28
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Ser Tyr Ala Met His
1 5
<210> 29
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 30
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Val Gly Glu Trp Ile Gln Leu Trp Ser Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 31
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 32
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 33
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Pro Thr
1 5
<210> 34
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Glu Leu Ser Met His
1 5
<210> 35
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 36
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Ala Gly Pro Leu Tyr Thr Ile Phe Gly Val Val Ile Ile Pro Asp Asn
1 5 10 15
Trp Phe Asp Pro
20
<210> 37
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His
1 5 10
<210> 38
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 39
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Ser Gly Val Val
1 5 10
<210> 40
<211> 598
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 40
Met Thr Pro Ile Val Thr Val Leu Ile Cys Leu Gly Leu Ser Leu Gly
1 5 10 15
Pro Arg Thr His Val Gln Thr Gly Thr Ile Pro Lys Pro Thr Leu Trp
20 25 30
Ala Glu Pro Asp Ser Val Ile Thr Gln Gly Ser Pro Val Thr Leu Ser
35 40 45
Cys Gln Gly Ser Leu Glu Ala Gln Glu Tyr Arg Leu Tyr Arg Glu Lys
50 55 60
Lys Ser Ala Ser Trp Ile Thr Arg Ile Arg Pro Glu Leu Val Lys Asn
65 70 75 80
Gly Gln Phe His Ile Pro Ser Ile Thr Trp Glu His Thr Gly Arg Tyr
85 90 95
Gly Cys Gln Tyr Tyr Ser Arg Ala Arg Trp Ser Glu Leu Ser Asp Pro
100 105 110
Leu Val Leu Val Met Thr Gly Ala Tyr Pro Lys Pro Thr Leu Ser Ala
115 120 125
Gln Pro Ser Pro Val Val Thr Ser Gly Gly Arg Val Thr Leu Gln Cys
130 135 140
Glu Ser Gln Val Ala Phe Gly Gly Phe Ile Leu Cys Lys Glu Gly Glu
145 150 155 160
Glu Glu His Pro Gln Cys Leu Asn Ser Gln Pro His Ala Arg Gly Ser
165 170 175
Ser Arg Ala Ile Phe Ser Val Gly Pro Val Ser Pro Asn Arg Arg Trp
180 185 190
Ser His Arg Cys Tyr Gly Tyr Asp Leu Asn Ser Pro Tyr Val Trp Ser
195 200 205
Ser Pro Ser Asp Leu Leu Glu Leu Leu Val Pro Gly Val Ser Lys Lys
210 215 220
Pro Ser Leu Ser Val Gln Pro Gly Pro Val Val Ala Pro Gly Glu Ser
225 230 235 240
Leu Thr Leu Gln Cys Val Ser Asp Val Gly Tyr Asp Arg Phe Val Leu
245 250 255
Tyr Lys Glu Gly Glu Arg Asp Leu Arg Gln Leu Pro Gly Arg Gln Pro
260 265 270
Gln Ala Gly Leu Ser Gln Ala Asn Phe Thr Leu Gly Pro Val Ser Arg
275 280 285
Ser Tyr Gly Gly Gln Tyr Arg Cys Tyr Gly Ala His Asn Leu Ser Ser
290 295 300
Glu Cys Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu Asp Ile Leu Ile Thr Gly Gln
305 310 315 320
Ile Arg Gly Thr Pro Phe Ile Ser Val Gln Pro Gly Pro Thr Val Ala
325 330 335
Ser Gly Glu Asn Val Thr Leu Leu Cys Gln Ser Trp Arg Gln Phe His
340 345 350
Thr Phe Leu Leu Thr Lys Ala Gly Ala Ala Asp Ala Pro Leu Arg Leu
355 360 365
Arg Ser Ile His Glu Tyr Pro Lys Tyr Gln Ala Glu Phe Pro Met Ser
370 375 380
Pro Val Thr Ser Ala His Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Gly Ser Leu
385 390 395 400
Asn Ser Asp Pro Tyr Leu Leu Ser His Pro Ser Glu Pro Leu Glu Leu
405 410 415
Val Val Ser Gly Pro Ser Met Gly Ser Ser Pro Pro Pro Thr Gly Pro
420 425 430
Ile Ser Thr Pro Ala Gly Pro Glu Asp Gln Pro Leu Thr Pro Thr Gly
435 440 445
Ser Asp Pro Gln Ser Gly Leu Gly Arg His Leu Gly Val Val Ile Gly
450 455 460
Ile Leu Val Ala Val Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Phe
465 470 475 480
Leu Ile Leu Arg His Arg Arg Gln Gly Lys His Trp Thr Ser Thr Gln
485 490 495
Arg Lys Ala Asp Phe Gln His Pro Ala Gly Ala Val Gly Pro Glu Pro
500 505 510
Thr Asp Arg Gly Leu Gln Trp Arg Ser Ser Pro Ala Ala Asp Ala Gln
515 520 525
Glu Glu Asn Leu Tyr Ala Ala Val Lys Asp Thr Gln Pro Glu Asp Gly
530 535 540
Val Glu Met Asp Thr Arg Ala Ala Ala Ser Glu Ala Pro Gln Asp Val
545 550 555 560
Thr Tyr Ala Gln Leu His Ser Leu Thr Leu Arg Arg Lys Ala Thr Glu
565 570 575
Pro Pro Pro Ser Gln Glu Arg Glu Pro Pro Ala Glu Pro Ser Ile Tyr
580 585 590
Ala Thr Leu Ala Ile His
595
<210> 41
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide
<400> 41
Met Glu Trp Ser Trp Val Phe Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser
<210> 42
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide
<400> 42
Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Asp Ala Arg Cys
20
<210> 43
<211> 597
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 43
Met Thr Pro Ile Leu Met Val Leu Ile Cys Leu Gly Leu Ser Leu Gly
1 5 10 15
Pro Arg Thr His Val Gln Ala Gly Ile Leu Pro Lys Pro Thr Leu Trp
20 25 30
Ala Glu Pro Gly Ser Val Ile Ser Glu Gly Ser Pro Val Thr Leu Arg
35 40 45
Cys Gln Gly Ser Leu Gln Val Gln Glu Tyr His Leu Tyr Arg Glu Lys
50 55 60
Asn Pro Ala Ser Trp Val Arg Gln Ile Arg Gln Glu Leu Val Lys Lys
65 70 75 80
Gly Tyr Phe Ala Ile Gly Phe Ile Thr Trp Glu His Thr Gly Gln Tyr
85 90 95
Arg Cys Gln Tyr Tyr Ser His Ser Trp Trp Ser Glu Pro Ser Asp Pro
100 105 110
Leu Glu Leu Val Val Thr Gly Ala Tyr Ser Lys Pro Thr Leu Ser Ala
115 120 125
Leu Pro Ser Pro Val Val Ala Ser Gly Gly Asn Val Thr Leu Gln Cys
130 135 140
Asp Ser Gln Val Ala Phe Asp Ser Phe Thr Leu Cys Lys Glu Gly Glu
145 150 155 160
Asp Glu His Pro Gln Arg Leu Asn Cys Gln Ser His Ala Arg Gly Trp
165 170 175
Ser Trp Ala Val Phe Ser Val Gly Pro Val Ser Pro Ser Arg Arg Trp
180 185 190
Ser Tyr Arg Cys Tyr Gly Tyr Ile Ser Ser Ala Pro Asn Val Trp Ser
195 200 205
Leu Pro Ser Asp Leu Leu Glu Leu Leu Val Pro Gly Val Ser Lys Lys
210 215 220
Pro Ser Leu Ser Val Gln Pro Gly Pro Val Val Ala Pro Gly Asp Lys
225 230 235 240
Leu Thr Leu Gln Cys Gly Ser Asp Ala Gly Tyr Asp Arg Phe Ala Leu
245 250 255
Tyr Lys Glu Gly Glu Gly Asp Phe Leu Gln Arg Pro Val Arg Gln Pro
260 265 270
Gln Ala Gly Leu Ser Gln Ala Asn Phe Leu Leu Gly Pro Val Ser Arg
275 280 285
Ser His Gly Gly Gln Tyr Arg Cys Ser Gly Ala His Asn Leu Ser Ser
290 295 300
Glu Trp Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu Asp Ile Leu Ile Ala Gly Gln
305 310 315 320
Ile Arg Gly Arg Pro Phe Leu Ser Val Gln Pro Gly Pro Lys Val Val
325 330 335
Ser Gly Glu Asn Val Thr Leu Leu Cys Gln Ser Ser Trp Gln Phe His
340 345 350
Ala Phe Leu Leu Thr Gln Ala Gly Ala Ala Asp Ala His Leu His Leu
355 360 365
Arg Ser Met Tyr Lys Tyr Pro Lys Tyr Gln Ala Glu Phe Pro Met Ser
370 375 380
Pro Val Thr Ser Ala His Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Gly Ser Arg
385 390 395 400
Ser Ser Asn Pro Tyr Leu Leu Ser Val Pro Ser Asp Pro Leu Glu Leu
405 410 415
Val Val Ser Gly Pro Ser Gly Gly Pro Ser Ser Pro Thr Thr Gly Pro
420 425 430
Thr Ser Thr Cys Gly Pro Glu Asp Gln Pro Leu Thr Pro Thr Gly Ser
435 440 445
Ala Pro Gln Ser Gly Leu Gly Arg His Leu Gly Val Val Thr Gly Val
450 455 460
Leu Val Ala Phe Val Leu Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Leu Phe Leu
465 470 475 480
Val Leu Arg Tyr Arg Arg Gln Gly Lys Arg Trp Thr Ser Ala Gln Arg
485 490 495
Lys Ala Asp Phe Gln His Pro Ala Gly Ala Val Glu Pro Glu Pro Arg
500 505 510
Asp Arg Gly Leu Gln Arg Arg Ser Ser Pro Ala Ala Asp Thr Gln Glu
515 520 525
Glu Asn Leu Tyr Ala Ala Val Lys Asp Thr Gln Pro Glu Asp Gly Val
530 535 540
Glu Leu Asp Ser Arg Ala Ala Ala Ser Glu Asp Pro Gln Asp Val Thr
545 550 555 560
Tyr Ala Gln Leu Gln Ser Leu Thr Leu Arg Arg Glu Ala Thr Glu Pro
565 570 575
Pro Pro Ser Gln Glu Arg Ala Pro Pro Val Glu Ser Ser Ile Tyr Ala
580 585 590
Thr Leu Thr Ile His
595
<210> 44
<211> 451
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Leu Pro Thr Arg Trp Val Thr Thr Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 45
<211> 217
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Val Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Asn Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val
145 150 155 160
Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
165 170 175
Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser
180 185 190
His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu
195 200 205
Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 46
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide
<400> 46
Met Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Trp Ala Gly Ala Leu Ala
1 5 10 15
<210> 47
<211> 16
<212> PRT
<213> CDR-H2, variant 1
<400> 47
Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 48
<211> 16
<212> PRT
<213> CDR-H2, variant 2
<400> 48
Glu Ile Asn His Ala Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 49
<211> 7
<212> PRT
<213> CDR-L2, variant 1
<400> 49
Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 50
<211> 7
<212> PRT
<213> CDR-L2, variant 2
<400> 50
Gly Gln Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 51
<211> 7
<212> PRT
<213> CDR-L2, variant 3
<400> 51
Gly Glu Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 52
<211> 7
<212> PRT
<213> CDR-L2, variant 4
<400> 52
Gly Asp Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 53
<211> 7
<212> PRT
<213> CDR-L2, variant 5
<400> 53
Gly Asn Ala Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 54
<211> 7
<212> PRT
<213> CDR-L2, variant 6
<400> 54
Gly Gln Ala Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 55
<211> 7
<212> PRT
<213> CDR-L2, variant 7
<400> 55
Gly Glu Ala Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 56
<211> 7
<212> PRT
<213> CDR-L2, variant 8
<400> 56
Gly Asp Ala Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 57
<211> 121
<212> PRT
<213> VH of 1E1(G4)
<400> 57
Glu Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ala Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Leu Pro Thr Arg Trp Val Thr Thr Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 58
<211> 111
<212> PRT
<213> VL of 1E1(G4)
<400> 58
Glu Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asp Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Val Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Asn Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 59
<211> 10
<212> PRT
<213> ILT4 Epitope 1
<400> 59
Leu Tyr Arg Glu Lys Lys Ser Ala Ser Trp
1 5 10
<210> 60
<211> 7
<212> PRT
<213> ILT4 Epitope 2
<400> 60
Thr Arg Ile Arg Pro Glu Leu
1 5
<210> 61
<211> 4
<212> PRT
<213> ILT4 Epitope 3
<400> 61
Asn Gly Gln Phe
1
<210> 62
<211> 8
<212> PRT
<213> ILT4 Epitope 4
<400> 62
His Thr Gly Arg Tyr Gly Cys Gln
1 5
<210> 63
<211> 121
<212> PRT
<213> VH of 1E1 (Q1E)
<400> 63
Glu Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Leu Pro Thr Arg Trp Val Thr Thr Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 64
<211> 124
<212> PRT
<213> VH of 2A6 (Q1E)
<400> 64
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Phe Asp Ser Ser Gly Trp Tyr Lys Gly Gly Ala Phe Asp
100 105 110
Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 65
<211> 124
<212> PRT
<213> VH of 2A6 (Q1E, S102A, M119L)
<400> 65
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Phe Asp Ala Ser Gly Trp Tyr Lys Gly Gly Ala Phe Asp
100 105 110
Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 66
<211> 124
<212> PRT
<213> VH of 2A6 (Q1E, D101S, M119L)
<400> 66
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Phe Ser Ser Ser Gly Trp Tyr Lys Gly Gly Ala Phe Asp
100 105 110
Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 67
<211> 122
<212> PRT
<213> VH of 3G7 (Q1E)
<400> 67
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Gly Glu Trp Ile Gln Leu Trp Ser Pro Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 68
<211> 129
<212> PRT
<213> VH of 2C1 (Q1E)
<400> 68
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Pro Leu Tyr Thr Ile Phe Gly Val Val Ile Ile Pro
100 105 110
Asp Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 69
<211> 121
<212> PRT
<213> VH of p1E1(G1)
<400> 69
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Leu Pro Thr Arg Trp Val Thr Thr Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 70
<211> 111
<212> PRT
<213> VL of 1E1 (Q1E)
<400> 70
Glu Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Val Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Asn Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 71
<211> 111
<212> PRT
<213> VL of 1E1 (Q1E, S54A)
<400> 71
Glu Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ala Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Val Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Asn Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 72
<211> 111
<212> PRT
<213> VL of 1E1 (Q1E, N53Q)
<400> 72
Glu Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Gln Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Val Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Asn Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 73
<211> 111
<212> PRT
<213> VL of 1E1 (Q1E, N53E)
<400> 73
Glu Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Glu Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Val Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Asn Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 74
<211> 115
<212> PRT
<213> VL of 2A6
<400> 74
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Ala Ser Leu Thr Cys Thr Leu Arg Ser Gly Ile Asn Val Asp Thr
20 25 30
Tyr Arg Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Pro Pro Gln Tyr
35 40 45
Leu Leu Arg Tyr Lys Ser Asp Ser Asp Lys His Gln Gly Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Asp Pro Ser Ala Asn Ala Gly Ile
65 70 75 80
Leu Leu Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Trp Tyr Ser Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu
100 105 110
Thr Val Leu
115
<210> 75
<211> 107
<212> PRT
<213> VL of 3G7
<400> 75
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 76
<211> 113
<212> PRT
<213> VL of 2C1
<400> 76
Glu Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Gly Ser Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Ile Ile
100 105 110
Leu
<210> 77
<211> 111
<212> PRT
<213> VL of 1E1
<400> 77
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Val Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Asn Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 78
<211> 577
<212> PRT
<213> Human ILT4 without signal sequence
<400> 78
Gln Thr Gly Thr Ile Pro Lys Pro Thr Leu Trp Ala Glu Pro Asp Ser
1 5 10 15
Val Ile Thr Gln Gly Ser Pro Val Thr Leu Ser Cys Gln Gly Ser Leu
20 25 30
Glu Ala Gln Glu Tyr Arg Leu Tyr Arg Glu Lys Lys Ser Ala Ser Trp
35 40 45
Ile Thr Arg Ile Arg Pro Glu Leu Val Lys Asn Gly Gln Phe His Ile
50 55 60
Pro Ser Ile Thr Trp Glu His Thr Gly Arg Tyr Gly Cys Gln Tyr Tyr
65 70 75 80
Ser Arg Ala Arg Trp Ser Glu Leu Ser Asp Pro Leu Val Leu Val Met
85 90 95
Thr Gly Ala Tyr Pro Lys Pro Thr Leu Ser Ala Gln Pro Ser Pro Val
100 105 110
Val Thr Ser Gly Gly Arg Val Thr Leu Gln Cys Glu Ser Gln Val Ala
115 120 125
Phe Gly Gly Phe Ile Leu Cys Lys Glu Gly Glu Glu Glu His Pro Gln
130 135 140
Cys Leu Asn Ser Gln Pro His Ala Arg Gly Ser Ser Arg Ala Ile Phe
145 150 155 160
Ser Val Gly Pro Val Ser Pro Asn Arg Arg Trp Ser His Arg Cys Tyr
165 170 175
Gly Tyr Asp Leu Asn Ser Pro Tyr Val Trp Ser Ser Pro Ser Asp Leu
180 185 190
Leu Glu Leu Leu Val Pro Gly Val Ser Lys Lys Pro Ser Leu Ser Val
195 200 205
Gln Pro Gly Pro Val Val Ala Pro Gly Glu Ser Leu Thr Leu Gln Cys
210 215 220
Val Ser Asp Val Gly Tyr Asp Arg Phe Val Leu Tyr Lys Glu Gly Glu
225 230 235 240
Arg Asp Leu Arg Gln Leu Pro Gly Arg Gln Pro Gln Ala Gly Leu Ser
245 250 255
Gln Ala Asn Phe Thr Leu Gly Pro Val Ser Arg Ser Tyr Gly Gly Gln
260 265 270
Tyr Arg Cys Tyr Gly Ala His Asn Leu Ser Ser Glu Cys Ser Ala Pro
275 280 285
Ser Asp Pro Leu Asp Ile Leu Ile Thr Gly Gln Ile Arg Gly Thr Pro
290 295 300
Phe Ile Ser Val Gln Pro Gly Pro Thr Val Ala Ser Gly Glu Asn Val
305 310 315 320
Thr Leu Leu Cys Gln Ser Trp Arg Gln Phe His Thr Phe Leu Leu Thr
325 330 335
Lys Ala Gly Ala Ala Asp Ala Pro Leu Arg Leu Arg Ser Ile His Glu
340 345 350
Tyr Pro Lys Tyr Gln Ala Glu Phe Pro Met Ser Pro Val Thr Ser Ala
355 360 365
His Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Gly Ser Leu Asn Ser Asp Pro Tyr
370 375 380
Leu Leu Ser His Pro Ser Glu Pro Leu Glu Leu Val Val Ser Gly Pro
385 390 395 400
Ser Met Gly Ser Ser Pro Pro Pro Thr Gly Pro Ile Ser Thr Pro Ala
405 410 415
Gly Pro Glu Asp Gln Pro Leu Thr Pro Thr Gly Ser Asp Pro Gln Ser
420 425 430
Gly Leu Gly Arg His Leu Gly Val Val Ile Gly Ile Leu Val Ala Val
435 440 445
Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Phe Leu Ile Leu Arg His
450 455 460
Arg Arg Gln Gly Lys His Trp Thr Ser Thr Gln Arg Lys Ala Asp Phe
465 470 475 480
Gln His Pro Ala Gly Ala Val Gly Pro Glu Pro Thr Asp Arg Gly Leu
485 490 495
Gln Trp Arg Ser Ser Pro Ala Ala Asp Ala Gln Glu Glu Asn Leu Tyr
500 505 510
Ala Ala Val Lys Asp Thr Gln Pro Glu Asp Gly Val Glu Met Asp Thr
515 520 525
Arg Ala Ala Ala Ser Glu Ala Pro Gln Asp Val Thr Tyr Ala Gln Leu
530 535 540
His Ser Leu Thr Leu Arg Arg Lys Ala Thr Glu Pro Pro Pro Ser Gln
545 550 555 560
Glu Arg Glu Pro Pro Ala Glu Pro Ser Ile Tyr Ala Thr Leu Ala Ile
565 570 575
His
<210> 79
<211> 447
<212> PRT
<213> HC of 1E1 (Q1E) without C-terminal K
<400> 79
Glu Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Leu Pro Thr Arg Trp Val Thr Thr Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 80
<211> 447
<212> PRT
<213> HC of 1E1 (Q1E, S54A) without C-terminal K
<400> 80
Glu Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ala Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Leu Pro Thr Arg Trp Val Thr Thr Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 81
<211> 450
<212> PRT
<213> HC of p1E1(G1) without C-terminal K
<400> 81
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Leu Pro Thr Arg Trp Val Thr Thr Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly
450
<210> 82
<211> 450
<212> PRT
<213> HC of 2A6 (Q1E) without C-terminal K
<400> 82
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Phe Asp Ser Ser Gly Trp Tyr Lys Gly Gly Ala Phe Asp
100 105 110
Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
130 135 140
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn
195 200 205
Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser
210 215 220
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Gly
450
<210> 83
<211> 450
<212> PRT
<213> HC of 2A6 (Q1E, S102A, M119L) without C-terminal K
<400> 83
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Phe Asp Ala Ser Gly Trp Tyr Lys Gly Gly Ala Phe Asp
100 105 110
Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
130 135 140
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn
195 200 205
Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser
210 215 220
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Gly
450
<210> 84
<211> 450
<212> PRT
<213> HC of 2A6 (Q1E, D101S, M119L) without C-terminal K
<400> 84
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Arg Tyr Phe Ser Ser Ser Gly Trp Tyr Lys Gly Gly Ala Phe Asp
100 105 110
Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
130 135 140
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn
195 200 205
Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser
210 215 220
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Gly
450
<210> 85
<211> 448
<212> PRT
<213> HC of 3G7 (Q1E) without C-terminal K
<400> 85
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Gly Glu Trp Ile Gln Leu Trp Ser Pro Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 86
<211> 455
<212> PRT
<213> HC of 2C1 (Q1E) without C-terminal K
<400> 86
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Pro Leu Tyr Thr Ile Phe Gly Val Val Ile Ile Pro
100 105 110
Asp Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
130 135 140
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
145 150 155 160
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
165 170 175
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
195 200 205
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
210 215 220
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
225 230 235 240
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
245 250 255
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
260 265 270
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
290 295 300
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
305 310 315 320
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
325 330 335
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
340 345 350
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
355 360 365
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
370 375 380
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
385 390 395 400
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
405 410 415
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
420 425 430
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
435 440 445
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
450 455
<210> 87
<211> 1404
<212> DNA
<213> Nucleotide sequence for HC of 1E1(G4)
<400> 87
atgaagcacc tgtggttctt cctgctgctg gtggctgctc ccaggtgggt gctgtccgag 60
gtgcagctgc agcagtgggg agctggcctg ctgaagccct ccgaaaccct gtccctgacc 120
tgcgctgtgt acggcggctc cttttccggc tactactgga gctggatcag gcagcctcct 180
ggcaagggcc tggaatggat cggcgagatc aaccacgccg gctccaccaa ctacaacccc 240
tccctgaagt cccgggtgac catctccgtg gacacctcca agaaccagtt ctccctgaag 300
ctgtcctccg tgacagccgc cgacacagcc gtgtactact gtgccaggct gcccaccagg 360
tgggtgacca ccaggtactt tgacctgtgg ggcaggggaa ccctggtgac cgtgtcctcc 420
gctagcacca agggcccatc cgtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 480
agcacagccg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 540
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 600
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc 660
tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc 720
aaatatggtc ccccatgccc accatgccca gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc 780
ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacact ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg 840
tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat 900
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac 960
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag 1020
tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1080
gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag 1140
aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag 1200
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1260
gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg 1320
aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac acagaagagc 1380
ctctccctgt ctctgggtaa atga 1404
<210> 88
<211> 711
<212> DNA
<213> Nucleotide sequence for LC of 1E1(G4)
<400> 88
atggcctgga gccctctgct gctgaccctg ctggcccact gtaccggaag ctgggccgag 60
agcgtgctga cacagcctcc tagcgtgagc ggcgctcctg gacaaagggt gaccatcagc 120
tgcaccggct cctccagcaa cattggcgcc ggctacgacg tgcactggta ccagcagctg 180
cctggcaccg cccctaagct gctgatctac ggcgactcca acaggccctc cggagtgcct 240
gacaggttct ccgtgtccaa gtccggagct tccgccagcc tggccattac cggactgcag 300
gctgaggacg aggccgacta ctactgccag tccttcgaca acagcctgag cgcctacgtg 360
ttcggcggag gcacccagct gacagtgctg ggacagccca aagccgcccc ttccgtgacc 420
ctgtttcccc cctcctccga ggagctgcag gctaacaagg ccacactggt gtgtctgatc 480
agcgacttct atcccggagc cgtgaccgtc gcctggaaag ctgatagcag ccccgtgaag 540
gccggagtgg agaccaccac ccccagcaag cagtccaaca acaagtacgc cgcctcctcc 600
tacctgtccc tgacccctga gcagtggaag tcccacaggt cctactcctg ccaggtgacc 660
catgagggaa gcacagtgga gaagaccgtg gctcccaccg agtgcagctg a 711
<210> 89
<211> 327
<212> PRT
<213> Human IgG4 (S228P) constant domain
<400> 89
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 90
<211> 106
<212> PRT
<213> Human lambda constant domain
<400> 90
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105
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CDR-H1: SYAIS (서열식별번호: 22),
CDR-H2: GIIPIFGTANYAQKFQG (서열식별번호: 23), 및
CDR-H3: YFX1X2SGWYKGGAFDI (여기서 X1은 D 또는 S이고, X2는 S 또는 A임) (서열식별번호: 24), 및
하기를 포함하는 경쇄 가변 도메인:
CDR-L1: TLRSGINVDTYRIH (서열식별번호: 25),
CDR-L2: YKSDSDKHQGS (서열식별번호: 26), 및
CDR-L3: AIWYSSTWV (서열식별번호: 27),
(3) 하기를 포함하는 중쇄 가변 도메인:
CDR-H1: SYAMH (서열식별번호: 28),
CDR-H2: VISYDGSNKYYADSVKG (서열식별번호: 29), 및
CDR-H3: VGEWIQLWSPFDY (서열식별번호: 30), 및
하기를 포함하는 경쇄 가변 도메인:
CDR-L1: RASQGISSWLA (서열식별번호: 31),
CDR-L2: AASSLQS (서열식별번호: 32), 및
CDR-L3: QQYNSYPPT (서열식별번호: 33), 또는
(4) 하기를 포함하는 중쇄 가변 도메인:
CDR-H1: ELSMH (서열식별번호: 34),
CDR-H2: GFDPEDGETIYAQKFQG (서열식별번호: 35), 및
CDR-H3: AGPLYTIFGVVIIPDNWFDP (서열식별번호: 36), 및
하기를 포함하는 경쇄 가변 도메인:
CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 37),
CDR-L2: GNSNRPS (서열식별번호: 38), 및
CDR-L3: QSYDSSLSGSGVV (서열식별번호: 39). - 제11항에 있어서, 하기를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편:
하기를 포함하는 중쇄 가변 도메인:
CDR-H1: GYYWS (서열식별번호: 16),
CDR-H2: EINHAGSTNYNPSLKS (서열식별번호: 48), 및
CDR-H3: LPTRWVTTRYFDL (서열식별번호: 18), 및
하기를 포함하는 경쇄 가변 도메인:
CDR-L1: TGSSSNIGAGYDVH (서열식별번호: 19),
CDR-L2: GDSNRPS (서열식별번호: 52), 및
CDR-L3: QSFDNSLSAYV (서열식별번호: 21). - 제11항에 있어서, 하기의 하나 이상을 포함하며, 여기서 CDR의 서열은 제11항에 정의된 바와 같은 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편:
서열식별번호: 3, 4, 5, 6, 7, 11, 13, 15, 또는 45에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 경쇄 이뮤노글로불린, 및
서열식별번호: 1, 2, 8, 9, 10, 12, 14, 44, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 또는 86에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 중쇄 이뮤노글로불린. - 제11항에 있어서, 하기의 하나 이상을 포함하며, 여기서 CDR의 서열은 제11항에 정의된 바와 같은 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편:
서열식별번호: 70, 71, 72, 73, 58, 74, 75, 76, 또는 77에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린, 및
서열식별번호: 63, 57, 64, 65, 66, 67, 68, 또는 69에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린. - 제11항에 있어서, 하기의 하나 이상을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편:
서열식별번호: 3, 4, 5, 6, 7, 11, 13, 15, 또는 45에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린, 및
서열식별번호: 1, 2, 8, 9, 10, 12, 14, 44, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 또는 86에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린. - 제11항에 있어서, 하기의 하나 이상을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편:
서열식별번호: 70, 71, 72, 73, 58, 74, 75, 76, 또는 77에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 및
서열식별번호: 63, 57, 64, 65, 66, 67, 68, 또는 69에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인. - 제11항에 있어서, 하기를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편:
(1) 서열식별번호: 1 또는 79에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린, 및
서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린,
(2) 서열식별번호: 2 또는 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린, 및
서열식별번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린,
(3) 서열식별번호: 2 또는 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린, 및
서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린,
(4) 서열식별번호: 2 또는 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린, 및
서열식별번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린,
(5) 서열식별번호: 2 또는 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린, 및
서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린,
(6) 서열식별번호: 2 또는 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린, 및
서열식별번호: 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린,
(7) 서열식별번호: 8 또는 82에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린, 및
서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린,
(8) 서열식별번호: 9 또는 83에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린, 및
서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린,
(9) 서열식별번호: 10 또는 84에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린, 및
서열식별번호: 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린,
(10) 서열식별번호: 12 또는 85에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린, 및
서열식별번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린, 또는
(11) 서열식별번호: 14 또는 86에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린, 및
서열식별번호: 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린. - 제11항에 있어서, 하기를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편:
(1) 서열식별번호: 63에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및
서열식별번호: 70에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인,
(2) 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및
서열식별번호: 71에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인,
(3) 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및
서열식별번호: 72에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인,
(4) 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및
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(5) 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및
서열식별번호: 58에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인,
(6) 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및
서열식별번호: 70에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인,
(7) 서열식별번호: 64에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및
서열식별번호: 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인,
(8) 서열식별번호: 65에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및
서열식별번호: 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인,
(9) 서열식별번호: 66에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및
서열식별번호: 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인,
(10) 서열식별번호: 67에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및
서열식별번호: 75에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인, 또는
(11) 서열식별번호: 68에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및
서열식별번호: 76에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인. - 제11항에 있어서, 하기를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편:
서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및
서열식별번호: 58에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인. - 제11항에 있어서, 하기를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편:
서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린, 및
서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린. - 제11항에 있어서, 하기를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편:
서열식별번호: 80에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 이뮤노글로불린, 및
서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 이뮤노글로불린. - 제12항에 있어서, 조작된(engineered) 효모 N-연결된 글리칸 또는 CHO N-연결된 글리칸으로 글리코실화된 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는, 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제23항에 있어서, 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제23항에 있어서, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 항원-결합 단편의 VH, VL, VH 및 VL 둘 다, 중쇄 이뮤노글로불린, 경쇄 이뮤노글로불린, 또는 중쇄 및 경쇄 이뮤노글로불린 둘 다를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.
- 제26항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제26항의 폴리뉴클레오티드를 포함하거나 또는 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포.
- 삭제
- 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 유효량을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제30항에 있어서, 제약 조성물의 투여와 함께, (a) 치료 절차가 수행되거나, (b) 치료제가 인간 대상체에게 투여되거나, 또는 (c) 치료 절차가 수행되고 치료제가 인간 대상체에 투여되는 것인 제약 조성물.
- 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편의 VH, VL, VH 및 VL 둘 다, 중쇄 이뮤노글로불린, 경쇄 이뮤노글로불린, 또는 중쇄 및 경쇄 이뮤노글로불린 둘 다를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하거나 또는 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 배양하여 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 발현시키는 단계
를 포함하는, 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 생산하는 방법. - 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편의 VH, VL, VH 및 VL 둘 다, 중쇄 이뮤노글로불린, 경쇄 이뮤노글로불린, 또는 중쇄 및 경쇄 이뮤노글로불린 둘 다를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 발현시키는 단계
를 포함하는, 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 생산하는 방법. - 제32항의 방법의 산물인, 인간 ILT4에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 샘플에서 ILT4 펩티드 또는 그의 단편을 검출하는 방법이며,
샘플을 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계, 및
항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 ILT4 펩티드 또는 그의 단편 사이의 복합체의 존재를 검출하는 단계
를 포함하며, 여기서 복합체의 검출은 ILT4 펩티드 또는 그의 단편의 존재를 지시하는 것인 방법. - 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지며, 여기서
각각의 경쇄는 서열식별번호: 58에 제시된 아미노산 서열을 포함하고,
각각의 중쇄는 서열식별번호: 57에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인
항체. - 제36항에 있어서,
(a) 경쇄가 서열식별번호: 90에 제시된 아미노산 서열을 추가로 포함하거나,
(b) 중쇄가 서열식별번호: 89에 제시된 아미노산 서열을 추가로 포함하거나, 또는
(c) 경쇄가 서열식별번호: 90에 제시된 아미노산 서열을 추가로 포함하고 중쇄가 서열식별번호: 89에 제시된 아미노산 서열을 추가로 포함하는 것인
항체. - 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지며, 여기서
각각의 경쇄는 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하고,
각각의 중쇄는 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인
항체. - 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어지며, 여기서
각각의 경쇄는 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열로 이루어지고,
각각의 중쇄는 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열로 이루어지는 것인
항체. - (i) 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어진 항체이며, 여기서
각각의 경쇄는 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열로 이루어지고,
각각의 중쇄는 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열로 이루어지는 것인
항체, 및
(ii) 펨브롤리주 맙
을 포함하는, 암을 치료하기 위한 제약 조성물. - 삭제
- 삭제
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