JP2023541656A - 癌を治療するための抗ｉｌｔ４抗体またはそれと抗ｐｄ－１抗体との組合せの投与レジメン - Google Patents

癌を治療するための抗ｉｌｔ４抗体またはそれと抗ｐｄ－１抗体との組合せの投与レジメン Download PDF

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Abstract

本明細書は、癌を治療するための抗免疫グロブリン様転写産物４（抗ＩＬＴ４）抗体の投与レジメンを提供する。更に、抗ＩＬＴ４抗体と別の物質（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）との組合せを使用して癌を治療するための投与レジメンを提供する。【選択図】図2A

Description

本発明は、がん（癌）を治療するための抗免疫グロブリン様転写産物４（抗ＩＬＴ４）抗体の投与レジメンに関する。本発明はまた、抗ＩＬＴ４抗体と別の物質（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）との組合せを使用して癌を治療するための投与レジメンに関する。
関連出願に対する相互参照
本出願は、２０２０年９月１７日付出願の米国仮特許出願第６３／０７９，９７６号（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）の利益を主張するものである。
電子的に提出される配列表に対する言及
本出願の配列表は、ファイル名２５１０４ＷＯＰＣＴ－ＳＥＱＬＩＳＴ－１３ＡＵＧ２０２１．ｔｘｔ、作成日２０２１年８月１３日およびサイズ１９．２ｋｂのＡＳＣＩＩ形式の配列表として、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出される。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出されるこの配列表は本明細書の一部であり、その全体を参照により本明細書に組み入れることとする。
ＰＤ－１は免疫調節と末梢性トレランスの維持とにおいて重要な役割を果たすと認識されている。ＰＤ－１またはそのリガンド（例えば、ＰＤ－Ｌ１）を標的とする免疫チェックポイント療法は複数のヒト癌における臨床応答の画期的な改善をもたらしている（Ｂｒａｈｍｅｒら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６６：２４５５－２４６５（２０１２）；Ｇａｒｏｎら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７２：２０１８－２０２８（２０１５）；Ｈａｍｉｄら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６９：１３４－１４４（２０１３）；Ｒｏｂｅｒｔら，Ｌａｎｃｅｔ，３８４：１１０９－１１１７（２０１４）；Ｒｏｂｅｒｔら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７２：２５２１－２５３２（２０１５）；Ｒｏｂｅｒｔら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７２：３２０－３３０（２０１５）；Ｔｏｐａｌｉａｎら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６６：２４４３－２４５４（２０１２）；Ｔｏｐａｌｉａｎら，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，３２：１０２０－１０３０（２０１４）；Ｗｏｌｃｈｏｋら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６９：１２２－１３３（２０１３））。ＰＤ－１系を標的とする免疫療法には、ＰＤ－１受容体に対するモノクローナル抗体［ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）（ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）），Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ；ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）（ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）），Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ］、およびＰＤ－Ｌ１リガンドに結合するもの［ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）（アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ］が含まれる。
自然免疫および適応免疫応答を回避するために腫瘍細胞によって用いられるもう１つの一般的な戦略は、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）－Ｇの異常発現に関連している（Ｃｕｒｉｇｌｉａｎｏら，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３およびＧｏｎｚａｌｅｚら，Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｌａｂ Ｓｃｉ．２０１２）。ＨＬＡ－Ｇは、受容体結合を介して、および／またはトロゴサイトーシスと走化性の障害とを介して、免疫細胞機能を直接的に抑制しうる（Ｍｏｒａｎｄｉら，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗ．２０１４およびＬｉｎら，Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１５）。トランスジェニックマウスモデルにおけるＨＬＡ－Ｇ機能の抗体媒介性遮断は腫瘍発生を抑制し、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の増殖を遮断することが示されている（Ｌｏｕｍａｎｇｅら，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１４．，Ｌｉｎら，Ｈｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３．，およびＡｇａｕｇｕｅら，Ｂｌｏｏｄ．２０１１）。ＩＬＴ４へのＨＬＡ－Ｇの結合は、単球、樹状細胞および好中球の機能を直接的に抑制して、自然免疫抗腫瘍応答を損ないうる。したがって、ＩＬＴ４遮断は腫瘍微小環境における免疫寛容原性骨髄細胞の抑制を緩和すると予想され、これは実験的証拠によって裏付けられている（Ｃｈｅｎら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１８，１２８（１２）：５６４７－５６６２）。
抗ＩＬＴ４抗体の単独療法または別の物質（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）との併用療法の投与レジメンの選択は、該物質の血清または組織代謝回転速度、症状のレベル、該物質の免疫原性、抗薬物抗体エンドポイント、および治療される個体における標的細胞、組織または器官の利用可能性、ならびに安全性を含む多数の要因に左右される。抗薬物抗体の形成は治療量での薬物曝露を混乱させる可能性があり、その後の注入関連毒性を誘発しうる。また、抗ＩＬＴ４抗体および／または抗ＰＤ－１／抗ＰＤ－Ｌ１療法は、安全性に影響を及ぼす潜在的なサイトカイン放出および免疫刺激をもたらしうる。したがって、癌の治療における抗ＩＬＴ４抗体の単独療法または別の物質（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）との併用療法のための安全かつ有効な投与レジメンを特定する、未だ満たされていない必要性が存在する。
発明の概括
本開示は、特定の用量の抗ＩＬＴ４抗体を、単独で、または特定の用量の別の物質（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）と組合せて患者に投与することを含む、患者における癌の治療方法を提供する。また、特定の用量の抗ＩＬＴ４抗体および特定の用量の別の物質（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含む医薬組成物も提供し、また、特定の用量の抗ＩＬＴ４抗体および特定の用量の別の物質（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を含むキットも提供する。
１つの態様においては、本明細書は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を患者に投与することを含む、患者における癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、（ａ）配列番号１１のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメインと、（ｂ）配列番号１６のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
特定の実施形態においては、抗ＩＬＴ４抗体は、（ａ）配列番号１１のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメインと、（ｂ）配列番号１６のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
幾つかの実施形態においては、抗ＩＬＴ４抗体を静脈内注入によって患者に投与する。
１つの実施形態においては、患者に３０ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する。
もう１つの実施形態においては、患者に１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する。
特定の実施形態においては、患者に３００～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する。
１つの実施形態においては、患者に３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する。
もう１つの実施形態においては、患者に８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する。
更にもう１つの実施形態においては、患者に１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する。
幾つかの実施形態においては、患者に抗ＩＬＴ４抗体を第１日に投与し、その後約３週間に１回投与する。
特定の実施形態においては、抗ＩＬＴ４抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態においては、抗ＩＬＴ４抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
幾つかの実施形態においては、抗ＩＬＴ４抗体をＰＤ－１アンタゴニストと共投与する。
他の実施形態においては、抗ＩＬＴ４抗体をＰＤ－１アンタゴニストと共製剤化（共処方）する。
特定の実施形態においては、ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントである。
他の実施形態においては、ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメントである。
幾つかの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは、（ａ）配列番号１のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメインと、（ｂ）配列番号６のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
他の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含む。
更に他の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブである。
もう１つの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブ変異体である。
更にもう１つの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブまたはニボルマブ変異体である。
更にもう１つの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体はセミプリマブまたはセミプリマブ変異体である。
１つの実施形態においては、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブまたはアテゾリズマブ変異体である。
もう１つの実施形態においては、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はデュルバルマブまたはデュルバルマブ変異体である。
更にもう１つの実施形態においては、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブまたはアベルマブ変異体である。
本明細書において提供される種々の方法の特定の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体であり、それを、第１日に静脈内注入によって２００ｍｇで投与し、その後約３週間に１回投与する。
幾つかの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体であり、それを、第１日に静脈内注入によって４００ｍｇで投与し、その後約６週間に１回投与する。
他の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブまたはニボルマブ変異体であり、それを、第１日に静脈内注入によって２４０ｍｇで投与し、その後約２週間に１回投与する。
更に他の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブまたはニボルマブ変異体であり、それを、第１日に静脈内注入によって４８０ｍｇで投与し、その後約４週間に１回投与する。
更に他の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブまたはセミプリマブ変異体であり、それを、第１日に静脈内注入によって３５０ｍｇで投与し、その後約３週間に１回投与する。
幾つかの実施形態においては、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブまたはアテゾリズマブ変異体であり、それを、第１日に静脈内注入によって８４０ｍｇで投与し、その後約２週間に１回投与する。
他の実施形態においては、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブまたはアテゾリズマブ変異体であり、それを、第１日に静脈内注入によって１２００ｍｇで投与し、その後約３週間に１回投与する。
更に他の実施形態においては、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブまたはアテゾリズマブ変異体であり、それを、第１日に静脈内注入によって１６８０ｍｇで投与し、その後約４週間に１回投与する。
更に他の実施形態においては、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブまたはデュルバルマブ変異体であり、それを、第１日に静脈内注入によって１５００ｍｇで投与し、その後約３週間に１回投与する。
更にもう１つの実施形態においては、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブまたはアベルマブ変異体であり、それを、第１日に静脈内注入によって８００ｍｇで投与し、その後約２週間に１回投与する。
幾つかの実施形態においては、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
他の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そして、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
更に他の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そして、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
特定の実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与し、そして、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与する。
幾つかの実施形態においては、４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後６週間に１回投与し、そして、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与する。
他の実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与し、そして、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与する。
更に他の実施形態においては、４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約６週間に１回投与し、そして、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与する。
更に他の実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与し、そして、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与する。
更に他の実施形態においては、４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約６週間に１回投与し、そして、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与する。
本明細書に開示されている種々の方法の特定の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体および抗ＩＬＴ４抗体を１つの医薬組成物において共製剤化する。１つの実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、３００～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体と共製剤化する。もう１つの実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、３００ｍｇ、８００ｍｇまたは１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体と共製剤化する。１つの実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体と共製剤化する。もう１つの実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体と共製剤化する。更にもう１つの実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体と共製剤化する。
幾つかの実施形態においては、癌は、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、膀胱癌、ウィルム癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、胸膜中皮腫、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、頭頸部癌、扁平上皮癌、リンパ腫［例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または非ホジキンリンパ腫）（ＮＨＬ）］、多発性骨髄腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脳癌、神経膠芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星細胞腫、退形成性星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌およびカルチノイド癌からなる群から選択される。
幾つかの実施形態においては、癌は、黒色腫、肺癌、頭頸部癌、膀胱癌、乳癌、胃腸癌、多発性骨髄腫、肝細胞癌、メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、リンパ腫、腎癌、中皮腫、卵巣癌、食道癌、肛門癌、胆道癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、甲状腺癌、膠芽腫、神経膠腫および他の腫瘍性悪性疾患からなる群から選択される。
幾つかの実施形態においては、肺癌は非小細胞肺癌である。
もう１つの実施形態においては、肺癌は小細胞肺癌である。
幾つかの実施形態においては、リンパ腫はホジキンリンパ腫である。
他の実施形態においては、リンパ腫は非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態においては、リンパ腫は原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）である。幾つかの実施形態においては、リンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
幾つかの実施形態においては、乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。
他の実施形態においては、乳癌はＥＲ＋／ＨＥＲ２－ 乳癌である。
幾つかの実施形態においては、膀胱癌は尿路上皮癌である。
幾つかの実施形態においては、頭頸部癌は上咽頭癌である。幾つかの実施形態においては、癌は甲状腺癌である。他の実施形態においては、癌は唾液腺癌である。他の実施形態においては、癌は頭頸部の扁平上皮癌である。
幾つかの実施形態においては、癌は、高レベルのマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）を伴う転移性結腸直腸癌である。
幾つかの実施形態においては、癌は、高レベルのマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）を伴う固形腫瘍である。
特定の実施形態においては、癌は転移性である。幾つかの実施形態においては、癌は再発性である。他の実施形態においては、癌は難治性である。更に他の実施形態においては、癌は再発性かつ難治性である。
本明細書に開示されている種々の方法の幾つかの実施形態においては、癌は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、胃癌、膵臓癌、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。１つの実施形態においては、癌はＨＮＳＣＣである。もう１つの実施形態においては、癌は胃癌である。更にもう１つの実施形態においては、癌は膵臓癌である。更にもう１つの実施形態においては、癌はＧＢＭである。もう１つの実施形態においては、癌はＲＣＣである。更にもう１つの実施形態においては、癌はＮＳＣＬＣである。
もう１つの態様においては、本明細書は、２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその変異体、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
本明細書における組成物の１つの実施形態においては、抗ＩＬＴ４抗体の量は１００ｍｇである。もう１つの実施形態においては、抗ＩＬＴ４抗体の量は３００ｍｇである。更にもう１つの実施形態においては、抗ＩＬＴ４抗体の量は８００ｍｇである。更にもう１つの実施形態においては、抗ＩＬＴ４抗体の量は１６００ｍｇである。更にもう１つの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体の量は２００ｍｇである。
１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
もう１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
更にもう１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
幾つかの実施形態においては、本明細書は、２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその変異体、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
幾つかの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、３００～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
もう１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
更にもう１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
幾つかの実施形態においては、本明細書は、２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその変異体、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
他の実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、３００～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
もう１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
更にもう１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
更にもう１つの態様においては、本明細書は、２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその変異体と、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含む、癌を治療するためのキットを提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
本発明のキットの１つの実施形態においては、抗ＩＬＴ４抗体の量は１００ｍｇである。もう１つの実施形態においては、抗ＩＬＴ４抗体の量は３００ｍｇである。更にもう１つの実施形態においては、抗ＩＬＴ４抗体の量は８００ｍｇである。更にもう１つの実施形態においては、抗ＩＬＴ４抗体の量は１６００ｍｇである。更にもう１つの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体の量は２００ｍｇである。
１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
もう１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
更にもう１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
幾つかの実施形態においては、キットは、２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその変異体と、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
もう１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
更にもう１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態においては、キットは、２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその変異体と、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
もう１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
更にもう１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
図１は抗ＩＬＴ４抗体ＭＡＢ１の用量漸増研究デザインを示す。 図２Ａおよび２Ｂはサイクル１における３ｍｇ～１６００ｍｇのＭＡＢ１の静脈内投与の後のＭＡＢ１の血清濃度を示し、Ｙ軸は対数目盛（Ａ）または均等目盛（Ｂ）である。 図２Ａおよび２Ｂはサイクル１における３ｍｇ～１６００ｍｇのＭＡＢ１の静脈内投与の後のＭＡＢ１の血清濃度を示し、Ｙ軸は対数目盛（Ａ）または均等目盛（Ｂ）である。 図３はサイクル１における３ｍｇ～１６００ｍｇのＭＡＢ１の静脈内投与の後の膜受容体占有率（％）を示す。 図４は、ＭＡＢ１単独療法またはペンブロリズマブとの併用療法の有効性を示すウォーターフォールプロットである。 図５は、異なるＭＡＢ１投与量ごとの経時的な腫瘍サイズ変化率（％）を示す。
詳細な説明
略語
本発明の詳細な説明および実施例の全体にわたって、以下の略語を用いる。
ＢＯＲ 最良の総合応答
ＣＤＲ 相補性決定領域
ＣＲ 完全な応答
ＤＦＳ 無病生存期間
ＤＬＴ 用量制限毒性
ＦＲ フレームワーク領域
ＩｇＧ 免疫グロブリンＧ
ｉｒＲＣ 免疫関連応答基準
ＩＶ 静脈内
ＮＣＢＩ 米国国立バイオテクノロジー情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）
ＮＣＩ 米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）
ＯＳ 全生存期間
ＰＤ 進行性疾患
ＰＤ－１ プログラム死１
ＰＤ－Ｌ１ プログラム細胞死１リガンド１
ＰＤ－Ｌ２ プログラム細胞死１リガンド２
ＰＦＳ 無増悪生存期間
ＰＲ 部分的応答
Ｑ３Ｗ ３週間に１回の投与
ＲＥＣＩＳＴ 固形腫瘍における応答評価基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）
ＳＤ 安定疾患
ＶＨ 免疫グロブリン重鎖可変領域
ＶＬ 免疫グロブリン軽鎖可変領域
Ｉ．定義
特定の科学技術用語を以下に具体的に定義する。本明細書の他の箇所において特に定められていない限り、本明細書中で用いる全ての他の科学技術用語は、本開示が関連する当業者によって一般的に理解されている意味を有する。
数的に定義されたパラメーター（例えば、抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、抗ＩＬＴ４抗体もしくはその抗原結合性フラグメントの用量、または本明細書に記載されている併用療法による治療時間の長さ）を修飾するために用いる「約」は、パラメーターが、そのパラメーターに関する示されている数値または範囲の２０％以内、１５％以内、１０％以内、９％以内、８％以内、７％以内、６％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内またはそれ以下の範囲内であることを意味し、この場合、示されているパラメーターは、最も近い整数に概数化（四捨五入）されうる。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は４．５ｍｇ／ｋｇ～５．５ｍｇ／ｋｇの間で変動しうる。治療的処置レジメンにおける複数の投与の間の時間の長さ［すなわち、抗ＩＬＴ４抗体の複数の投与の間の時間の長さ、例えば、本明細書においては「約３週間ごと」（「約３週間に１回」）と互換的に用いられる「約３週間」］に言及されている場合、「約」は、示されている時間±変動（これは、患者／臨床家のスケジュール、および３週間の目標の日の前後の利用可能性ゆえに生じうる）を意味する。例えば、「約３週間」は、３週間±５日、３週間±４日、３週間±３日、３週間±２日または３週間±１日を意味することが可能であり、あるいは２週間と２日ないしは３週間と５日を意味しうる。
添付の特許請求の範囲を含め、本明細書中で用いる単数形は、文脈と明らかに矛盾しない限り、それらの対応複数対象を含む。
「投与」または「投与する」なる語は、体外に存在する物質（例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体、抗ＩＬＴ４抗体）を、経口、粘膜、皮内、静脈内、筋肉内送達および／または本明細書に記載されている若しくは当技術分野で公知である物理的送達の任意の他の方法によって、患者に注射する、または物理的に送達する行為を意味する。
「ＰＤ－１アンタゴニスト」は、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１の結合を遮断する、そして好ましくはまた、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ２の結合を遮断する任意の化合物または生物学的分子を意味する。ＰＤ－１およびそのリガンドの別名または同義語には、ＰＤ－１に関するＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ－Ｌ１に関するＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４およびＢ７－Ｈ；ならびにＰＤ－Ｌ２に関するＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が含まれる。ヒト個体が治療される治療方法、医薬および開示用途のいずれにおいても、ＰＤ－１アンタゴニストは、ヒトＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ１の結合を遮断し、そして好ましくは、ヒトＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の両方の結合を遮断する。ヒトＰＤ－１のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩローカス（Ｌｏｃｕｓ）番号：ＮＰ ００５００９において見出されうる。ヒトＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれ、ＮＣＢＩローカス番号ＮＰ ０５４８６２およびＮＰ ０７９５１５において見出されうる。
本明細書中で用いる「抗体」なる語は、所望の生物活性または結合活性を示す、免疫グロブリン分子の任意の形態を意味する。したがって、それは最も広い意味で用いられ、特に、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、ヒト化完全ヒト抗体およびキメラ抗体（これらに限定されるものではない）を含む。「親抗体」は、意図される使用のための抗体の修飾（例えば、ヒト治療用物質として使用される抗体のヒト化）の前の、抗原への免疫系の曝露により得られる抗体である。本明細書中で用いる「抗体」なる語は、無傷（ｉｎｔａｃｔ）のポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、特に示されていない限り、特異的結合に関して無傷抗体と競合するその任意の抗原結合性部分、抗原結合性部分を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾構造体をも含む。
一般に、基本的な抗体構造単位は四量体を含む。各四量体は、ポリペプチド鎖の、２つの同一ペアを含み、各ペアは１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識をもたらす約１００～１１０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。各軽鎖／重鎖ペアの可変領域は抗体結合性部位を形成する。したがって、一般に、無傷抗体は２つの結合部位を有する。重鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主にもたらす定常領域を定めうる。
典型的には、ヒト軽鎖はカッパおよびラムダ軽鎖として分類される。更に、ヒト重鎖は、典型的には、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシロンとして分類され、それぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥとしての、抗体のイソタイプを定める。軽鎖および重鎖においては、可変領域および定常領域は約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域により連結されており、重鎖は約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域をも含む。全般的には、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．編，２ｎｄ ｅｄ．Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））を参照されたい。
本明細書中で用いる「可変領域」または「可変ドメイン」は、異なる抗体間で配列において可変性であるＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。抗体の「可変領域」は、単独で又は組合されて、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を意味する。重鎖の可変領域は「ＶＨ」と称されうる。軽鎖の可変領域は「ＶＬ」と称されうる。典型的には、重鎖および軽鎖の両方の可変ドメインは、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも称される３つの超可変領域を含む。ＣＤＲは、通常、特定のエピトープへの結合が可能になるように、フレームワーク領域により整列されている。一般に、軽鎖および重鎖の両方の可変ドメインは、Ｎ末端からＣ末端への方向に、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の帰属は、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔら；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；５ｔｈ ｅｄ．；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１－７５；Ｋａｂａｔら（１９７７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９－６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８７）Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７またはＣｈｏｔｈｉａら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３の定義に基づいている。
「ＣＤＲ」は、抗体ＶＨβシートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｈ１、Ｈ２またはＨ３）の１つ、または抗体ＶＬβシートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｌ１、Ｌ２またはＬ３）の１つを意味する。
したがって、ＣＤＲは、フレームワーク領域配列内に散在する可変領域配列である。ＣＤＲ領域は当業者によく知られており、例えば、抗体可変ドメイン内の最も超可変性の領域として、Ｋａｂａｔ（カバット）によって定義されている。また、保存されたβシートフレームワークの一部ではなく、したがって、異なるコンホメーションに適応可能である残基として、ＣＤＲ領域配列はＣｈｏｔｈｉａ（チョチア）によって構造的に定義されている。どちらの用語も当技術分野で十分に認識されている。ＣＤＲ領域配列は、ＡｂＭ、ＣｏｎｔａｃｔおよびＩＭＧＴによっても定義されている。標準（カノニカル）抗体可変領域内のＣＤＲの位置は、多数の構造の比較により決定されている（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－４８；Ｍｏｒｅａら，２０００，Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０：２６７－７９）。超可変領域内の残基数は抗体によって異なるため、標準位置に対する追加的残基には、通常、標準可変領域番号付け法における残基番号の隣にａ、ｂ、ｃなどの符号が付けられる（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら，前掲）。そのような命名法も同様に当業者によく知られている。例えば、Ｋａｂａｔ番号付けおよびＩＭＧＴ固有番号付けシステムを含む番号付けシステムの間の対応は当業者によく知られており、以下の表１に示されている。幾つかの実施形態においては、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付けシステムにより定義されているとおりである。他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付けシステムにより定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、ＡｂＭ番号付けシステムにより定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けシステムにより定義されているとおりである。更に他の実施形態においては、ＣＤＲは、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付けシステムにより定義されているとおりである。
Figure 2023541656000002
「キメラ抗体」は、重鎖および／または軽鎖の一部分が、特定の種（例えば、ヒト）に由来する又は特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する配列を含有する一方で、該鎖の残部が、別の種（例えば、マウス）に由来する又は別の抗体クラスもしくはサブクラスに属するような抗体、ならびにそのような抗体のフラグメントであって、所望の生物活性を示すものを意味する。
「ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列またはその誘導体を含む抗体を意味する。ヒト抗体は、マウスにおいてまたはマウス細胞においてまたはマウス細胞由来のハイブリドーマにおいて産生された場合には、マウス炭水化物鎖を含有しうる。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」は、それぞれマウスもしくはラット免疫グロブリン配列またはそれらの誘導体のみを含む抗体を意味する。
「ヒト化抗体」は、非ヒト（例えば、マウス）抗体およびヒト抗体からの配列を含有する抗体の形態を意味する。そのような抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有する。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、超可変ループの全て又は実質的に全ては非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域の全て又は実質的に全てはヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、所望により、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）（典型的にはヒト免疫グロブリンのもの）の少なくとも一部分を含んでいてもよい。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」または「ｈ」は、ヒト化抗体を親げっ歯類抗体から区別するために、必要に応じて、抗体クローンの名称に付加されうる。アフィニティーを増加させるため、またはヒト化抗体の安定性を増強するため、または他の理由により、あるアミノ酸置換が含まれうるが、げっ歯類抗体のヒト化形態は、一般に、親げっ歯類抗体の同一ＣＤＲ配列を含む。
本明細書中で用いる「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」は、実質的に均一な抗体の集団を意味し、すなわち、該集団を構成する抗体分子は、僅かな量で存在しうる可能な自然突然変異以外は、アミノ酸配列において同一である。これとは対照的に、通常の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的には、しばしば種々のエピトープに特異的である可変ドメイン（特に、ＣＤＲ）内に種々のアミノ酸配列を有する多数の異なる抗体を含む。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られるという抗体の特性を示しており、いずれかの特定の方法による抗体の製造を要するとは解釈されない。例えば、本開示に従い使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６，４９５により最初に記載されたハイブリドーマ法により製造可能であり、あるいは組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）により製造可能である。また、「モノクローナル抗体」は、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８およびＭａｒｋｓら（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ ２２２：５８１－５９７に記載されている技術を用いて、ファージ抗体ライブラリーから単離されうる。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１も参照されたい。
本明細書中で用いる「抗体フラグメント」または「抗原結合性フラグメント」は、特に示されていない限り、抗原に特異的に結合する能力を保有する抗体フラグメント、例えば、１以上のＣＤＲ領域を保有するフラグメントを意味する。ＰＤ－１またはＩＬＴ４に「特異的に結合する」抗体は、他のタンパク質と比較して（適切な場合に）ＰＤ－１またはＩＬＴ４への優先的結合を示す抗体であるが、この特異性は絶対的な結合特異性を要しない。抗体がその意図される標的に「特異的」だとみなされるのは、その結合が、例えば偽陽性のような望ましくない結果をもたらすことなく、サンプル中の標的タンパク質の存在を決定するものである場合である。抗体またはその結合性フラグメントは、非標的タンパク質に対するアフィニティより少なくとも２倍大きな、好ましくは少なくとも１０倍大きな、より好ましくは少なくとも２０倍大きな、最も好ましくは少なくとも１００倍大きなアフィニティで標的タンパク質に結合するであろう。
抗原結合性部分には、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ＣＤＲを含むフラグメント、および単鎖可変フラグメント抗体（ｓｃＦｖ）、および抗原（例えば、ＰＤ－１またはＩＬＴ４）への特異的抗原結合をもたらすのに十分である免疫グロブリンの少なくとも一部を含有するポリペプチドが含まれる。抗体には、任意のクラス、例えばＩｇＧ、ＩｇＡまたはＩｇＭ（またはそのサブクラス）の抗体が含まれ、抗体は特定のクラスのものである必要はない。免疫グロブリンは、その重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に応じて、種々のクラスに割り当てられうる。免疫グロブリンの５つの主要なクラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭが存在し、これらの幾つかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２に更に分類されうる。免疫グロブリンの前記の種々のクラスに対応する重鎖定常領域は、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミューと称される。種々のクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元配置がよく知られている。
一覧からの選択に関連して用いられる場合の「少なくとも１つの」項目または「１以上の」項目なる語のそれぞれは、一覧から選択される単一の項目、および一覧から選択される２以上の項目の混合物を含む。
本明細書中で用いる「免疫応答」なる語は、以下の任意の１以上に関するものである：特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的応答および非特異的応答の両方、自然応答、一次免疫応答、適応免疫、二次免疫応答、記憶免疫応答、免疫細胞活性化、免疫細胞増殖、免疫細胞分化およびサイトカイン発現。
本明細書中で用いる「患者」（または「対象」）なる語は、治療、観察または実験の対象となった哺乳動物を意味する。哺乳動物は雄または雌でありうる。哺乳動物は、ヒト、ウシ（例えば、雌ウシ）、ブタ（例えば、子ブタ）、ヒツジ（例えば、メン羊）、ヤギ属動物（例えば、ヤギ）、ウマ科動物（例えば、ウマ）、イヌ（例えば、イエイヌ）、ネコ（例えば、イエネコ）、ウサギ目動物（例えば、ウサギ）、齧歯類（例えば、ラットまたはマウス）、プロキオン・ロトール（Ｐｒｏｃｙｏｎ ｌｏｔｏｒ）（例えば、アライグマ）からなる群から選択される１以上でありうる。
「生物療法剤」は、抗腫瘍免疫応答を増強する、および／または腫瘍成長を抑制する細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）、ワクチン（例えば、抗腫瘍ワクチン）、生物学的分子（例えば、抗体、抗体－薬物コンジュゲート、融合タンパク質、ペプチド、核酸など）を意味する。
「化学療法剤」は、癌細胞の死を引き起こしうる、または癌細胞の成長、分裂、修復および／もしくは機能を阻害しうる化学物質を意味する。化学療法剤のクラスには、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼインヒビターなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本開示によって提供される治療用物質および組成物は、任意の適切な経腸経路または非経口経路の投与によって投与されうる。「経腸経路」の投与なる語は、胃腸管の任意の部分を介した投与を意味する。経腸経路の例には、経口、粘膜、頬側および直腸経路または胃内経路が含まれる。「非経口経路」の投与は、経腸経路以外の経路の投与を意味する。非経口経路の投与の例には、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、腫瘍内、膀胱内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、経気管、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内、皮下または局所投与が含まれる。本開示の治療用物質および組成物は、任意の適切な方法を用いて、例えば、経口摂取、経鼻胃管、胃瘻管、注射、注入、埋め込み型注入ポンプおよび浸透圧ポンプによって投与されうる。投与の適切な経路および方法は、使用される特定の治療用物質、所望の吸収速度、使用される特定の製剤または剤形、治療される障害のタイプまたは重症度、特定の作用部位および患者の症状のような多数の要因によって異なることがあり、当業者によって容易に選択されうる。
抗体（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＩＬＴ４抗体）または抗体内のアミノ酸領域に関して用いられる場合の「変異体」なる語は、天然または未修飾配列と比較して１以上（例えば、約１～約２５個、約１～約２０個、約１～約１５個、約１～約１０個または約１～約５個）のアミノ酸配列の置換、欠失および／または付加を含むペプチドまたはポリペプチドを意味しうる。例えば、抗ＰＤ－１抗体の変異体は、天然または未修飾抗ＰＤ－１抗体のアミノ酸配列に対する１以上（例えば、約１～約２５個、約１～約２０個、約１～約１５個、約１～約１０個または約１～約５個）の変化から生じうる。変異体は、天然に存在するものであることが可能であり、または人工的に構築されたものでありうる。ポリペプチド変異体は、変異体をコードする対応核酸分子から製造されうる。特定の実施形態においては、抗体変異体（例えば、抗ＰＤ－１抗体変異体または抗ＩＬＴ４抗体変異体）は、抗体の機能的活性を少なくとも保有する。特定の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体変異体は、ＰＤ－１に結合し、および／またはＰＤ－１活性に対して拮抗的である。幾つかの実施形態においては、抗ＩＬＴ４抗体変異体はＩＬＴ４に結合し、および／またはＩＬＴ４活性に対して拮抗的である。
「保存的に修飾された変異体」または「保存的置換」は、タンパク質におけるアミノ酸が、類似特性（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、バックボーンコンホメーションおよび剛性など）を有する他のアミノ酸で置換されることを指し、この場合、該変化は、しばしば、該タンパク質の生物活性または他の所望の特性（例えば、抗原アフィニティおよび／または特異性）を変化させることなく施されうる。一般に、ポリペプチドの非必須領域における単一アミノ酸置換は生物活性を実質的に変化させない、と当業者は認識している（例えば、Ｗａｔｓｏｎら（１９８７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ，Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈ Ｅｄ．）を参照されたい）。また、構造的または機能的に類似したアミノ酸の置換は、生物活性を損なう可能性が低い。典型的な保存的置換を以下の表２に示す。
Figure 2023541656000003
「相同性」（「ホモロジー」）は、最適にアライメント（整列）された２つのポリペプチド配列の間の配列類似性を意味する。それらの２つの比較される配列の両方における位置が同一アミノ酸単量体サブユニットによって占有されている場合、例えば、２つの異なるＡｂの軽鎖ＣＤＲにおける位置がアラニンによって占有されている場合、それらの２つのＡｂはその位置において相同である。相同性の割合（％）は、２つの配列によって共有される相同位置の数を、比較される位置の総数で割り算し、１００を掛け算したものである。例えば、２つの配列における位置の１０個中８個がそれらの配列が最適にアライメントされた場合に、一致（マッチ）している場合、それらの２つの配列は８０％相同である。一般に、該比較は、最大相同性（％）を与えるように２つの配列がアライメントされた場合に行われる。例えば、該比較はＢＬＡＳＴアルゴリズムにより実施可能であり、この場合、該アルゴリズムのパラメーターは、それぞれの参照配列の全長にわたってそれぞれの配列間で最大マッチが得られるように選択される。
以下の参考文献は、配列分析にしばしば使用されるＢＬＡＳＴアルゴリズムに関するものである：ＢＬＡＳＴ ＡＬＧＯＲＩＴＨＭＳ：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら，（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０；Ｇｉｓｈ，Ｗ．ら，（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．３：２６６－２７２；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．ら，（１９９６）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：１３１－１４１；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．ら，（１９９７）Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．７：６４９－６５６；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．ら，（１９９３）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１７：１４９－１６３；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．ら，（１９９４）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：６７－７０；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＣＯＲＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭＳ：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．ら，“Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．”，Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８）ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編），ｐｐ．３４５－３５２，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．ら，“Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．”，Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８）ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．”，Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編），ｐｐ．３５３－３５８，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：５５５－５６５；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．ら，（１９９１）Ｍｅｔｈｏｄｓ ３：６６－７０；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．ら，（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５－１０９１９；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら，（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３６：２９０－３００；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＳ：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら，（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：２２６４－２２６８；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３－５８７７；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．ら，（１９９４）Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．２２：２０２２－２０３９；およびＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．“Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．”，Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ編），（１９９７）ｐｐ．１－１４，Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ。
本明細書中で用いる「ＲＥＣＩＳＴ １．１応答基準」は、応答が測定されている状況に基づいて適切なものとして標的病変または非標的病変に関してＥｉｓｅｎｈａｕｅｒら，Ｅ．Ａ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７（２００９）に記載されている定義を意味する。
本明細書中で用いる、癌を「治療」または「治療する」は、少なくとも１つの治療用物質を、癌を有する又は癌を有すると診断された対象に投与して、少なくとも１つの陽性（正）の治療効果、例えば、癌細胞数の減少、腫瘍サイズの減少、末梢器官内への癌細胞浸潤の速度の低下、または腫瘍転移もしくは腫瘍成長の速度の低下を達成することを意味する。そのような「治療」は、本明細書に記載されているとおり、癌の進行の減速、阻害、静止、制御または停止をもたらしうるが、必ずしも癌または癌の症状の完全な消失を示すものではない。癌における陽性の治療効果は幾つかの方法で測定されうる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）を参照されたい）。例えば、腫瘍成長抑制に関しては、ＮＣＩ標準に従い、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は高い抗腫瘍活性とみなされ、ここで、Ｔ／Ｃ（％）＝治療された腫瘍体積中央値／対照の腫瘍体積中央値×１００である。幾つかの実施形態においては、本開示の併用療法（組合せ療法）によって達成される治療は、ＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳおよびＯＳのいずれかである。ＰＦＳは「腫瘍進行までの時間」とも称され、癌が成長（増殖）しない、治療中または治療後の時間の長さを示し、ＣＲまたはＰＲを患者が経験した時間の長さ、およびＳＤを患者が経験した時間の長さを含む。ＤＦＳは、患者が無疾患状態のままである、治療中または治療後の時間の長さを意味する。ＯＳは、無処置または未治療の個体または患者と比較した場合の寿命の延長を意味する。幾つかの実施形態においては、本開示の併用療法に対する応答は、ＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、またはＲＥＣＩＳＴ １．１応答基準を用いて評価されるもののいずれかである。癌患者を治療するのに有効である本開示の併用療法のための治療レジメンは、患者の病態、年齢および体重ならびに対象において抗癌応答を惹起する該療法の能力のような要因に応じて変動しうる。本開示の態様のいずれかの実施形態は、全ての対象において陽性治療効果を達成するのに有効だとは限らないが、当技術分野で公知のいずれかの統計的検定、例えばスチューデントｔ検定、カイ２乗検定、マンおよびホイットニーによるＵ検定、クラスカル－ウォリス検定（Ｈ検定）、ヨンケーレ－テルプストラ検定およびウィルコクソン検定により判定された場合、統計的に有意な数の対象において有効であるべきである。
本明細書中で用いる「組合せ」（「併用」）、「併用療法」および「治療用組合せ」なる語は、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメント、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体または抗原結合性フラグメント、および所望により使用されてもよい追加的な治療用物質のそれぞれが、重複する期間にわたって、協同的に患者に投与される治療を意味する。抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体（またはその抗原結合性フラグメント）による治療（「抗ＰＤ－１治療」）の期間は、患者が抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体（またはその抗原結合性フラグメント）による治療を受ける期間、すなわち、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体（またはその抗原結合性フラグメント）の初回投与から治療サイクルの最終日までの期間である。同様に、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体（またはその抗原結合性フラグメント）による治療（「抗ＩＬＴ４治療」）の期間は、患者が抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体（またはその抗原結合性フラグメント）による治療を受ける期間、すなわち、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体（またはその抗原結合性フラグメント）の初回投与から治療サイクルの最終日までの期間である。本明細書に記載されている方法および治療組合せにおいては、抗ＰＤ－１治療は、抗ＩＬＴ４治療と少なくとも１日間は重複する。特定の実施形態においては、抗ＰＤ－１治療および抗ＩＬＴ４治療は同じ期間である。幾つかの実施形態においては、抗ＰＤ－１治療は、抗ＩＬＴ４治療の前に開始する。他の実施形態においては、抗ＰＤ－１治療は、抗ＩＬＴ４治療の後に開始する。特定の実施形態においては、抗ＰＤ－１治療は、抗ＩＬＴ４治療の終了の前に終了する。他の実施形態においては、抗ＰＤ－１治療は、抗ＩＬＴ４治療の終了の後に終了する。
「治療レジメン」、「投与プロトコル」および「投与レジメン」なる語は互換的に用いられ、単剤療法における治療用物質の投与の用量およびタイミング、または本開示の併用療法における各治療用物質の投与の用量およびタイミングを意味する。
「腫瘍」は、癌を有すると診断された又は癌を有する疑いのある対象に適用される場合には、任意のサイズの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織塊を意味し、原発腫瘍または続発性新生物を含む。腫瘍の非限定的な例には、固形腫瘍［例えば、肉腫（例えば、軟骨肉腫）、癌腫（例えば、結腸癌腫）、芽細胞腫（例えば、肝芽腫）など］および血液腫瘍［例えば、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、リンパ腫（例えば、ＤＬＢＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）など］が含まれる。
「腫瘍体積」または「腫瘍サイズ」なる語は、腫瘍の長さおよび幅として測定されうる腫瘍の全サイズを意味する。腫瘍サイズは、技術分野で公知の種々の方法により決定可能であり、例えば、被験者からの摘除に際して例えばカリパスを使用して、あるいはイメージング技術、例えば骨スキャン、超音波、ＣＴまたはＭＲＩスキャンを用いて体内において、腫瘍の寸法を測定することにより決定されうる。
薬剤物質（例えば、ＰＤ－１アンタゴニストまたは抗ＩＬＴ４抗体）に関して本明細書中で用いる「共投与」または「共投与する」は、それらの物質を、重複治療活性を有するように投与することを意味し、必ずしも、それらの物質が同時に対象に投与されることを意味するわけではない。該物質は同時または連続的に投与されうる。該物質は、投与前に物理的に組合されていてもいなくてもよい。１つの実施形態においては、該物質は同時またはほぼ同時に対象に投与される。例えば、抗ＰＤ－１抗体および抗ＩＬＴ４抗体は、液体溶液の場合、別個のバイアル内に含有されており、同じ静脈内注入バッグまたは注射装置内に混合され、患者に同時に投与されうる。もう１つの実施形態においては、該物質は連続的または順次に対象に投与される。例えば、抗ＰＤ－１抗体および抗ＩＬＴ４抗体は、液体溶液の場合、別個のバイアル内に含有されており、連続的に患者に投与される。１つの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体は、抗ＩＬＴ４抗体の前に投与される。もう１つの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体は、抗ＩＬＴ４抗体の後に投与される。
本明細書中で用いる「共製剤化」または「共製剤」は、少なくとも２つの異なる物質（例えば、ＰＤ－１アンタゴニストおよび抗ＩＬＴ４抗体）が、別個の医薬組成物において製剤化され個別に貯蔵されるのではなく、１つの医薬組成物において製剤化され、単一のバイアルまたは容器（例えば、注射装置）内で貯蔵されることを指す。１つの実施形態においては、共製剤は２つの異なる物質を含有する。特定の実施形態においては、共製剤は２つの異なる抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む。
本明細書に記載されている併用療法のような治療レジメンで治療される癌患者に言及する場合の「抗腫瘍応答」は、少なくとも１つの陽性治療効果、例えば、癌細胞数の減少、腫瘍サイズの減少、末梢器官内への癌細胞浸潤の速度の低下、腫瘍転移もしくは腫瘍成長の速度の低下、または無進行生存を意味する。癌における陽性治療効果は多数の方法で測定されうる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｌｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら，前掲を参照されたい）。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている併用療法に対する抗腫瘍応答は、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準、二次元ｉｒＲＣまたは一次元ｉｒＲＣを用いて評価される。幾つかの実施形態においては、抗腫瘍応答はＳＤ、ＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳまたはＤＦＳのいずれかである。
「二次元ｉｒＲＣ」は、Ｗｏｌｃｈｏｋ ＪＤら，Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９；１５（２３）：７４１２－７４２０に記載されている基準のセットを意味する。これらの基準は標的病変の二次元腫瘍測定を用い、これは各病変の最長直径と最長垂直直径との掛け算（ｃｍ２）によって得られる。
「一次元ｉｒＲＣ」は、Ｎｉｓｈｉｎｏ Ｍ，Ｇｉｏｂｂｉｅ－Ｈｕｒｄｅｒ Ａ，Ｇａｒｇａｎｏ Ｍ，Ｓｕｄａ Ｍ，Ｒａｍａｉｙａ ＮＨ，Ｈｏｄｉ ＦＳ．Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ａ Ｃｏｍｍｏｎ Ｌａｎｇｕａｇｅ ｆｏｒ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｕｓｉｎｇ Ｕｎｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３；１９（１４）：３９３６－３９４３）に記載されている基準のセットを意味する。これらの基準は各病変の最長直径（ｃｍ）を利用する。
「抗ＩＬＴ４抗体」は、ＩＬＴ４ポリペプチド、ＩＬＴ４ポリペプチド断片、ＩＬＴ４ペプチドまたはＩＬＴ４エピトープに特異的に結合する、そしてＩＬＴ４とそのリガンド、例えばＨＬＡ－Ｇ、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｆおよび／またはＡＮＧＰＴＬ（例えば、ＡＮＧＰＴＬ１、ＡＮＧＰＴＬ４またはＡＮＧＰＴＬ７）との間の相互作用を遮断する抗体を意味する。
そうでないと明示されていない限り、本明細書中で挙げられている全ての範囲は包括的である。すなわち、範囲は範囲の上限および下限の値ならびにそれらの間の全ての値を含む。一例としては、本明細書に記載されている温度範囲、比率、当量の範囲などは、範囲の上限および下限ならびにそれらの間の連続的な任意の値を含む。全ての範囲は、必ずしも明示的に記載されているわけではない全ての含まれる部分的範囲をも含むと意図される。
例えば、３～７日の範囲は３日、４日、５日、６日および７日を含むと意図される。また、本明細書中で用いる「または」なる語は、適切な場合に組合されうる選択肢を示す。すなわち、「または」なる語は、列挙されている個別の各選択肢およびそれらの組合せを含む。
本開示の態様または実施形態がマーカッシュ群または他の代替群に関して記載されている場合、本開示は、全体として列挙されている群の全体だけでなく、該群の各メンバーを個別に包含し、そして主群の全ての可能な下位群をも包含し、また、群メンバーの１以上を欠く主群をも包含する。本開示はまた、特許請求の範囲における群メンバーのいずれかの１以上の明示的な除外を想定している。
特に定められていない限り、本明細書中で用いる全ての科学技術用語は、本開示が関係する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合には、定義を含め、本明細書が優先する。本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、「含む」なる語、または「含み」または「含んで」のような変形は、示されている整数または整数群の包含を意味し、他の整数または整数群の除外を意味しないと理解される。文脈が別の解釈を要する場合を除き、単数形の語は複数形を含むものとし、複数形の語は単数形を含むものとする。「例：」または「例えば」なる語の後の任意の例は網羅的でも限定的でもないと意図される。
例示的な方法および材料が本明細書に記載されているが、本開示の実施または試験においては、本明細書に記載されているものと類似または同等の方法および材料も使用されうる。材料、方法および例は例示的であるに過ぎず、限定的ではないと意図される。
ＩＩ．抗ＩＬＴ４抗体
本明細書に開示されている種々の方法、医薬組成物、キットまたは使用においては、ＩＬＴ４ポリペプチド、ＩＬＴ４ポリペプチド断片、ＩＬＴ４ペプチドまたはＩＬＴ４エピトープに特異的に結合する、そしてＩＬＴ４とＨＬＡ－Ｇ、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｆおよび／またはＡＮＧＰＴＬ（例えば、ＡＮＧＰＴＬ１、ＡＮＧＰＴＬ４またはＡＮＧＰＴＬ７）との間の相互作用を遮断する任意の抗体が使用されうる。
幾つかの実施形態においては、抗ＩＬＴ４抗体は抗ヒトＩＬＴ４抗体である。特定の実施形態においては、抗ＩＬＴ４抗体はモノクローナル抗体である。他の実施形態においては、抗ＩＬＴ４抗体は抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体である。
特定の実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１１、２１および１３にそれぞれ示されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、配列番号１６、２２および１８にそれぞれ示されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む。
幾つかの実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１１、１２および１３にそれぞれ示されているアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２およびＶＬ ＣＤＲ３と、配列番号１６、１７および１８にそれぞれ示されているアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２およびＶＨ ＣＤＲ３とを含む。
他の実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１４に示されているアミノ酸配列を含むＶＬ領域と、配列番号１９に示されているアミノ酸配列を含むＶＨ領域とを含む。
更に他の実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号５に示されているアミノ酸配列を含む又はそれからなる軽鎖と、配列番号１０に示されているアミノ酸配列を含む又はそれからなる重鎖とを含む。
幾つかの実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体は、ＷＯ ２０１８／１８７５１８およびＷＯ ２０１９／１２６５１４（それらの開示の全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に開示されている任意の抗体、その抗原結合性フラグメントまたはその変異体でありうる。
種々の実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、本明細書に開示されている抗ＩＬＴ４抗体のアミノ酸配列の変異体を含む。変異体アミノ酸配列は、１、２、３、４または５個のアミノ酸の置換、欠失および／または付加を有することを除き、参照配列と同一である。幾つかの実施形態においては、置換、欠失および／または付加はＣＤＲ内に存在する。幾つかの実施形態においては、置換、欠失および／または付加はフレームワーク領域内に存在する。特定の実施形態においては、アミノ酸置換の１、２、３、４または５個は保存的置換である。
１つの実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、本明細書に記載されている抗ＩＬＴ４抗体のＶＬドメインの１つに対して少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、７５％または５０％の配列相同性を有するＶＬドメインを有し、ＩＬＴ４への特異的結合を示す。もう１つの実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、本明細書に記載されている抗ＩＬＴ４抗体のＶＨドメインの１つに対して少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、７５％または５０％の配列相同性を有するＶＨドメインを有し、ＩＬＴ４への特異的結合を示す。更にもう１つの実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、本明細書に記載されている抗ＩＬＴ４抗体のＶＬドメインの１つに対して少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、７５％または５０％の配列相同性を有するＶＬドメインと、本明細書に記載されている抗ＩＬＴ４抗体のＶＨドメインの１つに対して少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、７５％または５０％の配列相同性を有するＶＨドメインとを有し、ＩＬＴ４への特異的結合を示す。
１つの実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、本明細書に記載されている抗ＩＬＴ４抗体のＶＬドメインの１つにおいて最大１個、２個、３個、４個、５個またはそれ以上のアミノ酸の置換、欠失および／または付加を有するＶＬドメインを有し、ＩＬＴ４への特異的結合を示す。もう１つの実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、本明細書に記載されている抗ＩＬＴ４抗体のＶＨドメインの１つにおいて最大１個、２個、３個、４個、５個またはそれ以上のアミノ酸の置換、欠失および／または付加を有するＶＨドメインを有し、ＩＬＴ４への特異的結合を示す。更にもう１つの実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、本明細書に記載されている抗ＩＬＴ４抗体のＶＬドメインの１つにおいて最大１個、２個、３個、４個、５個またはそれ以上のアミノ酸の置換、欠失および／または付加を有するＶＬドメインと、本明細書に記載されている抗ＩＬＴ４抗体のＶＨドメインの１つにおいて最大１個、２個、３個、４個、５個またはそれ以上のアミノ酸の置換、欠失および／または付加を有するＶＨドメインとを有し、ＩＬＴ４への特異的結合を示す。
種々の実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＥを含む免疫グロブリンの任意のクラスから選択される。好ましくは、抗体はＩｇＧ抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むＩｇＧの任意のアイソタイプが使用されうる。本明細書において提供されるＶＬ領域よびＶＨ領域には、異なる定常ドメインが付加されうる。
例えば、本発明の抗体（またはフラグメント）の特定の意図される用途が、改変されたエフェクター機能を要する場合には、ＩｇＧ１以外の重鎖定常ドメインが使用されうる。ＩｇＧ１抗体は、長い半減期、ならびに補体活性化および抗体依存性細胞傷害のようなエフェクター機能をもたらすが、そのような活性は抗体の全ての用途に望ましいわけではない。そのような場合、例えばＩｇＧ４定常ドメインが使用されうる。種々の実施形態においては、重鎖定常ドメインは、抗体の所望の特性が得られるように、１以上のアミノ酸突然変異を含有する（例えば、Ｓ２２８Ｐ突然変異を含有するＩｇＧ４）。これらの望ましい特性には、修飾されたエフェクター機能、物理的または化学的安定性、抗体の半減期などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
通常、本明細書に開示されている抗ＩＬＴ４モノクローナル抗体およびその抗原結合性フラグメントのアミノ酸配列変異体は、参照抗体または抗原結合性フラグメント（例えば、重鎖、軽鎖、ＶＨ、ＶＬまたはヒト化配列）のアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５、９８または９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。配列に関する同一性または相同性は、本明細書においては、配列をアライメントさせ、必要に応じてギャップを導入して最大の配列同一性割合を得た後の、参照配列と同一である候補配列におけるアミノ酸残基の百分率として定義され、配列同一性の一部として保存的置換を考慮していない。抗体配列へのＮ末端、Ｃ末端もしくは内部伸長、欠失または挿入のいずれも、配列同一性または相同性に影響を及ぼすと解釈されるべきではない。
幾つかの実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体はヒト抗体である。
他の実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体はヒト化抗体である。
幾つかの実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体の軽鎖は、ヒトカッパ骨格を有する。他の実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体の軽鎖はヒトラムダ骨格を有する。
幾つかの実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体の重鎖はヒトＩｇＧ１骨格を有する。他の実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体の重鎖はヒトＩｇＧ２骨格を有する。更に他の実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体の重鎖はヒトＩｇＧ３骨格を有する。更に他の実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体の重鎖はヒトＩｇＧ４骨格を有する。
幾つかの実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体の重鎖はヒトＩｇＧ１変異体骨格を有する。他の実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体の重鎖はヒトＩｇＧ２変異体骨格を有する。更に他の実施形態においては、抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体の重鎖はヒトＩｇＧ３変異体骨格を有する。更に他の実施形態においては抗ヒトＩＬＴ４モノクローナル抗体の重鎖はヒトＩｇＧ４変異体（例えば、Ｓ２２８Ｐ突然変異を含有するＩｇＧ４）骨格を有する。
ＩＩＩ．ＰＤ－１アンタゴニスト
ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１の結合を遮断し、そして好ましくはまた、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ２の結合を遮断する任意の化合物または生物学的分子を含む、本明細書に開示されている種々の方法、医薬組成物、キットおよび使用において使用されうるＰＤ－１アンタゴニストを本明細書において提供する。
特定の実施形態においては、ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体である。他の実施形態においては、ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
幾つかの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体は抗ヒトＰＤ－１抗体である。特定の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体はモノクローナル抗体である。他の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体は抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体である。
幾つかの実施形態においては、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体である。特定の実施形態においては、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はモノクローナル抗体である。他の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体は抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。
ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド断片、ＰＤ－１ペプチドまたはＰＤ－１エピトープに結合し、ＰＤ－１とそのリガンドＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２との間の相互作用を遮断する任意のモノクローナル抗体が使用されうる。幾つかの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド断片、ＰＤ－１ペプチドまたはＰＤ－１エピトープに結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断する。他の実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド断片、ＰＤ－１ペプチドまたはＰＤ－１エピトープに結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２の間の相互作用を遮断する。更に他の実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＰＤ－１ポリペプチド、ＰＤ－１ポリペプチド断片、ＰＤ－１ペプチドまたはＰＤ－１エピトープに結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用およびＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との間の相互作用を遮断する。
ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド断片、ＰＤ－Ｌ１ペプチドまたはＰＤ－Ｌ１エピトープに結合し、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１の間の相互作用を遮断する任意のモノクローナル抗体が使用されうる。
特定の実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピジリズマブ（米国特許第７，３３２，５８２号）、ＡＭＰ－５１４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ ＬＬＣ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）、ＰＤＲ００１（米国特許第９，６８３，０４８号）、ＢＧＢ－Ａ３１７（米国特許第８，７３５，５５３号）、ＭＧＡ０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、シンチリマブ（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｎａ）、チスレリズマブ（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｃｈｉｎａ）、カムレリズマブ（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈｉｎａ）およびトリパリマブ（Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｈｉｎａ）からなる群から選択される。１つの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はペンブロリズマブである。もう１つの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はニボルマブである。もう１つの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はセミプリマブである。更にもう１つの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はピジリズマブである。１つの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はＡＭＰ－５１４である。もう１つの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はＰＤＲ００１である。更にもう１つの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はＢＧＢ－Ａ３１７である。更にもう１つの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はＭＧＡ０１２である。１つの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はシンチリマブである。もう１つの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はチスレリズマブである。更にもう１つの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はカムレリズマブである。更にもう１つの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体はトリパリマブである。
幾つかの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９、ＵＳ８１６８７５７、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５、ＵＳ２０１１／０２７１３５８およびＷＯ２００８／１５６７１２（それらの開示の全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に開示されている任意の抗体、その抗原結合性フラグメントまたはその変異体でありうる。
本明細書に記載されている種々の方法、医薬組成物、キットおよび使用において使用されうる、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合するモノクローナル抗体の例は、ＷＯ２０１３／０１９９０６、ＷＯ２０１０／０７７６３４およびＵＳ８３８３７９６（それらの開示の全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に開示されている。記載されている種々の方法、医薬組成物、キットおよび使用におけるＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体には、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ならびにＷＯ２０１３／０１９９０６のそれぞれ配列番号２０および配列番号２１の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗体が含まれる。
本明細書に記載されている種々の方法、医薬組成物、キットおよび使用において有用な他のＰＤ－１アンタゴニストには、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、そして好ましくは、ヒトＰＤ－１またはヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する免疫接着分子、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域のような定常領域に融合したＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合性部分を含有する融合タンパク質が含まれる。ＰＤ－１に特異的に結合する免疫接着分子の例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２（それらの開示の全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。本明細書に記載されている種々の方法、キットおよび使用においてＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質には、ＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合タンパク質でありヒトＰＤ－１に結合するＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇとしても公知である）が含まれる。
種々の実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、本明細書に記載されている抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のアミノ酸配列の変異体を含む。変異体アミノ酸配列は、１、２、３、４または５個のアミノ酸の置換、欠失および／または付加を有することを除き、参照配列と同一である。幾つかの実施形態においては、置換、欠失および／または付加はＣＤＲ内に存在する。幾つかの実施形態においては、置換、欠失および／または付加はフレームワーク領域内に存在する。特定の実施形態においては、アミノ酸置換の１、２、３、４または５個は保存的置換である。
１つの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、本明細書に記載されている抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶＬドメインの１つに対して少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、７５％または５０％の配列相同性を有するＶＬドメインを有し、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１への特異的結合を示す。もう１つの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、本明細書に記載されている抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶＨドメインの１つに対して少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、７５％または５０％の配列相同性を有するＶＨドメインを有し、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１への特異的結合を示す。更にもう１つの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、本明細書に記載されている抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶＬドメインの１つに対して少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、７５％または５０％の配列相同性を有するＶＬドメインと、本明細書に記載されている抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶＨドメインの１つに対して少なくとも９５％、９０％、８５％、８０％、７５％または５０％の配列相同性を有するＶＨドメインとを有し、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１への特異的結合を示す。
１つの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、本明細書に記載されている抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶＬドメインの１つにおいて最大１個、２個、３個、４個、５個またはそれ以上のアミノ酸の置換、欠失および／または付加を有するＶＬドメインを有し、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１への特異的結合を示す。もう１つの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、本明細書に記載されている抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶＨドメインの１つにおいて最大１個、２個、３個、４個、５個またはそれ以上のアミノ酸の置換、欠失および／または付加を有するＶＨドメインを有し、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１への特異的結合を示す。更にもう１つの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、本明細書に記載されている抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶＬドメインの１つにおいて最大１個、２個、３個、４個、５個またはそれ以上のアミノ酸の置換、欠失および／または付加を有するＶＬドメインと、本明細書に記載されている抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体のＶＨドメインの１つにおいて最大１個、２個、３個、４個、５個またはそれ以上のアミノ酸の置換、欠失および／または付加を有するＶＨドメインとを有し、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１への特異的結合を示す。
種々の実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１もしくは抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントは、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＥを含む免疫グロブリンの任意のクラスから選択される。好ましくは、抗体はＩｇＧ抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むＩｇＧの任意のアイソタイプが使用されうる。本明細書において提供されるＶＬ領域よびＶＨ領域には、異なる定常ドメインが付加されうる。例えば、本発明の抗体（またはフラグメント）の特定の意図される用途が、改変されたエフェクター機能を要する場合には、ＩｇＧ１以外の重鎖定常ドメインが使用されうる。ＩｇＧ１抗体は、長い半減期、ならびに補体活性化および抗体依存性細胞傷害のようなエフェクター機能をもたらすが、そのような活性は抗体の全ての用途に望ましいわけではない。そのような場合、例えばＩｇＧ４定常ドメインが使用されうる。種々の実施形態においては、重鎖定常ドメインは、抗体の所望の特性が得られるように、１以上のアミノ酸突然変異を含有する（例えば、Ｓ２２８Ｐ突然変異を含有するＩｇＧ４）。これらの望ましい特性には、修飾されたエフェクター機能、物理的または化学的安定性、抗体の半減期などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
通常、本明細書に開示されている抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体およびその抗原結合性フラグメントのアミノ酸配列変異体は、参照抗体または抗原結合性フラグメント（例えば、重鎖、軽鎖、ＶＨ、ＶＬまたはヒト化配列）のアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５、９８または９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。配列に関する同一性または相同性は、本明細書においては、配列をアライメントさせ、必要に応じてギャップを導入して最大の配列同一性割合を得た後の、参照配列と同一である候補配列におけるアミノ酸残基の百分率として定義され、配列同一性の一部として保存的置換を考慮していない。抗体配列へのＮ末端、Ｃ末端もしくは内部伸長、欠失または挿入のいずれも、配列同一性または相同性に影響を及ぼすと解釈されるべきではない。
幾つかの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体はヒト抗体である。他の実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体はヒト化抗体である。
幾つかの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖は、ヒトカッパ骨格を有する。他の実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の軽鎖は、ヒトラムダ骨格を有する。
幾つかの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ１骨格を有する。他の実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ２骨格を有する。更に他の実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ３骨格を有する。更に他の実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖はヒトＩｇＧ４骨格を有する。
幾つかの実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖はヒトＩｇＧ１変異体骨格を有する。他の実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ２変異体骨格を有する。更に他の実施形態においては、抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ３変異体骨格を有する。更に他の実施形態においては抗ヒトＰＤ－１または抗ヒトＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の重鎖は、ヒトＩｇＧ４変異体（例えば、Ｓ２２８Ｐ突然変異を含有するＩｇＧ４）骨格を有する。
ＩＶ．方法および用途
本明細書は、特定の用量の抗ＩＬＴ４抗体を、単独で、または特定の用量の別の物質（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）と組合せて患者に投与することを含む、患者における癌の治療方法を提供する。
１つの態様においては、本明細書は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を患者に投与することを含む、患者における癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、第ＩＩ節に開示されている抗ＩＬＴ４抗体である。
幾つかの実施形態においては、本明細書は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を患者に投与することを含む、患者における癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、（ａ）配列番号１１のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメインと、（ｂ）配列番号１６のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
特定の実施形態においては、本明細書は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を患者に投与することを含む、患者における癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、（ａ）配列番号１１のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメインと、（ｂ）配列番号１６のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
他の実施形態においては、本明細書は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を患者に投与することを含む、患者における癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＩＬＴ４抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
更に他の実施形態においては、本明細書は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を患者に投与することを含む、患者における癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＩＬＴ４抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
幾つかの実施形態においては、抗ＩＬＴ４抗体を静脈内注入によって投与する。
種々の実施形態においては、患者に、１０～１６００ｍｇ、２０～１６００ｍｇ、３０～１６００ｍｇ、１００～１６００ｍｇ、２００～１６００ｍｇ、３００～１６００ｍｇ、１０～８００ｍｇ、２０～８００ｍｇ、３０～８００ｍｇ、１００～８００ｍｇ、３００～８００ｍｇ、３０～３００ｍｇ、１００～３００ｍｇ、または８００～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する。特定の実施形態においては、患者に３００～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する。幾つかの実施形態においては、患者に３００～８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する。他の実施形態においては、患者に１００～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する。更に他の実施形態においては、患者に１００～８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する。更に他の実施形態においては、患者に８００～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する。
１つの実施形態においては、患者に３ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する。もう１つの実施形態においては、患者に１０ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する。更にもう１つの実施形態においては、患者に３０ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する。更にもう１つの実施形態においては、患者に１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する。１つの実施形態においては、患者に３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する。もう１つの実施形態においては、患者に８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する。更にもう１つの実施形態においては、患者に１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する。
幾つかの実施形態においては、患者に抗ＩＬＴ４抗体を第１日に投与し、その後約３週間に１回投与する。
もう１つの態様においては、本明細書は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および別の物質を患者に投与することを含む、患者における癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、（ａ）配列番号１１のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメインと、（ｂ）配列番号１６のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
特定の実施形態においては、本明細書は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および別の物質を患者に投与することを含む、患者における癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、（ａ）配列番号１１のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメインと、（ｂ）配列番号１６のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
他の実施形態においては、本明細書は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および別の物質を患者に投与することを含む、患者における癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＩＬＴ４抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
更に他の実施形態においては、本明細書は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および別の物質を患者に投与することを含む、患者における癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＩＬＴ４抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
幾つかの実施形態においては、本明細書は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体およびＰＤ－１アンタゴニストを患者に投与することを含む、患者における癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、（ａ）配列番号１１のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメインと、（ｂ）配列番号１６のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
特定の実施形態においては、本明細書は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体およびＰＤ－１アンタゴニストを患者に投与することを含む、患者における癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、（ａ）配列番号１１のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメインと、（ｂ）配列番号１６のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
他の実施形態においては、本明細書は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体およびＰＤ－１アンタゴニストを患者に投与することを含む、患者における癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＩＬＴ４抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
更に他の実施形態においては、本明細書は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体およびＰＤ－１アンタゴニストを患者に投与することを含む、患者における癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＩＬＴ４抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
特定の実施形態においては、ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントである。幾つかの実施形態においては、ＰＤ－１アンタゴニストは、第ＩＩＩ節に記載されている抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントである。
他の実施形態においては、ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメントである。更に他の実施形態においては、ＰＤ－１アンタゴニストは、第ＩＩＩ節に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメントである。
幾つかの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは、（ａ）配列番号１のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメインと、（ｂ）配列番号６のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメインとを含む。
他の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含む。
更に他の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブである。
もう１つの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブ変異体である。
更にもう１つの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブまたはニボルマブ変異体である。
更にもう１つの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体はセミプリマブまたはセミプリマブ変異体である。
１つの実施形態においては、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブまたはアテゾリズマブ変異体である。
もう１つの実施形態においては抗ＰＤ－Ｌ１抗体はデュルバルマブまたはデュルバルマブ変異体である。
更にもう１つの実施形態においては、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブまたはアベルマブ変異体である。
本明細書において提供される種々の方法の特定の実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与する。
他の実施形態においては、４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後、約６週間に１回投与する。
特定の実施形態においては、患者における癌の治療方法は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含み、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。特定の実施形態においては、患者における癌の治療方法は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含み、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、ここで、癌は、黒色腫、非小細胞肺癌、再発性または難治性の古典的ホジキンリンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、頭頸部扁平上皮癌、尿路上皮癌、食道癌、胃癌、胃または胃食道接合部腺癌、食道または特定の胃食道接合部癌、胃癌、子宮頸癌、ＰＭＢＣＬ、ＭＳＩ－Ｈ癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、皮膚扁平上皮癌およびトリプルネガティブ乳癌からなる群から選択される。
幾つかの実施形態においては、患者における癌の治療方法は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含み、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。幾つかの実施形態においては、患者における癌の治療方法は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含み、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、ここで、癌は、黒色腫、非小細胞肺癌、再発性または難治性の古典的ホジキンリンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、頭頸部扁平上皮癌、尿路上皮癌、食道癌、胃癌、胃または胃食道接合部腺癌、食道または特定の胃食道接合部癌、胃癌、子宮頸癌、ＰＭＢＣＬ、ＭＳＩ－Ｈ癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、皮膚扁平上皮癌およびトリプルネガティブ乳癌からなる群から選択される。
他の実施形態においては、患者における癌の治療方法は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含み、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。他の実施形態においては、患者における癌の治療方法は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含み、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含み、ここで、癌は、黒色腫、非小細胞肺癌、再発性または難治性の古典的ホジキンリンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、頭頸部扁平上皮癌、尿路上皮癌、食道癌、胃癌、胃または胃食道接合部腺癌、食道または特定の胃食道接合部癌、胃癌、子宮頸癌、ＰＭＢＣＬ、ＭＳＩ－Ｈ癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、皮膚扁平上皮癌およびトリプルネガティブ乳癌からなる群から選択される。
更に他の実施形態においては、患者における癌の治療方法は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含み、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。更に他の実施形態においては、患者における癌の治療方法は、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含み、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含み、ここで、癌は、黒色腫、非小細胞肺癌、再発性または難治性の古典的ホジキンリンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、頭頸部扁平上皮癌、尿路上皮癌、食道癌、胃癌、胃または胃食道接合部腺癌、食道または特定の胃食道接合部癌、胃癌、子宮頸癌、ＰＭＢＣＬ、ＭＳＩ－Ｈ癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、皮膚扁平上皮癌およびトリプルネガティブ乳癌からなる群から選択される。
特定の実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与し、そして、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与する。
幾つかの実施形態においては、４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後６週間に１回投与し、そして、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与する。
特定の実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与し、そして、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与する。
幾つかの実施形態においては、４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後６週間に１回投与し、そして、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与する。他の実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与し、そして、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与する。
更に他の実施形態においては、４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約６週間に１回投与し、そして、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与する。
更に他の実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与し、そして、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与する。
更に他の実施形態においては、４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約６週間に１回投与し、そして、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与する。
本明細書に開示されている種々の方法の幾つかの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体および抗ＩＬＴ４抗体を２つの別個の医薬組成物において製剤化（処方）する。特定の実施形態においては、抗ＩＬＴ４抗体をＰＤ－１アンタゴニストと共投与する。１つの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体および抗ＩＬＴ４抗体を同時に投与する。もう１つの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体および抗ＩＬＴ４抗体を連続的に投与する。１つの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体を抗ＩＬＴ４抗体の前に投与する。もう１つの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体を抗ＩＬＴ４抗体の後に投与する。
１つの実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および１００～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に共投与し、その後約３週間に１回投与する。もう１つの実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に共投与し、その後約３週間に１回投与する。更にもう１つの実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に共投与し、その後約３週間に１回投与する。更にもう１つの実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に共投与し、その後約３週間に１回投与する。更にもう１つの実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に共投与し、その後約３週間に１回投与する。
本明細書に開示されている種々の方法の特定の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体および抗ＩＬＴ４抗体を１つの医薬組成物において共製剤化する。１つの実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、３～１６００ｍｇ、１０～１６００ｍｇ、３０～１６００ｍｇ、１００～１６００ｍｇ、３００～１６００ｍｇ、８００～１６００ｍｇ、１００～３００ｍｇ、１００～８００ｍｇ、または３００～８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体と共製剤化する。もう１つの実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、３ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、８００ｍｇまたは１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体と共製剤化する。１つの実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体と共製剤化する。もう１つの実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体と共製剤化する。更にもう１つの実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体と共製剤化する。更にもう１つの実施形態においては、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体と共製剤化する。
もう１つの態様においては、個体において癌を治療するための医薬の製造における抗ＩＬＴ４抗体の使用を提供し、ここで、静脈内注入される３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、静脈内注入される２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体と共投与する。１つの実施形態においては、本発明は、個体において癌を治療するための医薬の製造における抗ＩＬＴ４抗体の使用を提供し、ここで、静脈内注入される１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、静脈内注入される２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体と共投与する。もう１つの実施形態においては、本発明は、個体において癌を治療するための医薬の製造における抗ＩＬＴ４抗体の使用を提供し、ここで、静脈内注入される３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、静脈内注入される２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体と共投与する。更にもう１つの実施形態においては、本発明は、個体において癌を治療するための医薬の製造における抗ＩＬＴ４抗体の使用を提供し、ここで、静脈内注入される８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、静脈内注入される２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体と共投与する。更にもう１つの実施形態においては、本発明は、個体において癌を治療するための医薬の製造における抗ＩＬＴ４抗体の使用を提供し、ここで、静脈内注入される１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、静脈内注入される２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体と共投与する。
更にもう１つの実施形態においては、個体において癌を治療するための医薬の製造における抗ＩＬＴ４抗体の使用を提供し、ここで、静脈内注入される３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、静脈内注入される４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体と共投与する。１つの実施形態においては、本発明は、個体において癌を治療するための医薬の製造における抗ＩＬＴ４抗体の使用を提供し、ここで、静脈内注入される１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、静脈内注入される４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体と共投与する。もう１つの実施形態においては、本発明は、個体において癌を治療するための医薬の製造における抗ＩＬＴ４抗体の使用を提供し、ここで、静脈内注入される３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、静脈内注入される４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体と共投与する。更にもう１つの実施形態においては、本発明は、個体において癌を治療するための医薬の製造における抗ＩＬＴ４抗体の使用を提供し、ここで、静脈内注入される８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、静脈内注入される４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体と共投与する。更にもう１つの実施形態においては、本発明は、個体において癌を治療するための医薬の製造における抗ＩＬＴ４抗体の使用を提供し、ここで、静脈内注入される１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、静脈内注入される４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体と共投与する。
更に、本明細書は、個体において癌を治療するための医薬の製造における抗ＩＬＴ４抗体（例えば、第ＩＩ節に記載されているもの）およびＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、第ＩＩＩ節に記載されているもの）の使用を提供する。特定の実施形態においては、ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体である。他の実施形態においては、ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。幾つかの実施形態においては、医薬は、抗ＩＬＴ４抗体および抗ＰＤ－１抗体を別個の医薬組成物中に含む。他の実施形態においては、医薬は、抗ＩＬＴ４抗体および抗ＰＤ－１抗体を１つの医薬組成物中に含む。幾つかの実施形態においては、医薬は、２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を含む。１つの実施形態においては、医薬は、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を含む。もう１つの実施形態においては、医薬は、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を含む。更にもう１つの実施形態においては、医薬は、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を含む。更にもう１つの実施形態においては、医薬は、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を含む。１つの実施形態においては、医薬は、４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を含む。もう１つの実施形態においては、医薬は、４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を含む。更にもう１つの実施形態においては、医薬は、４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を含む。更にもう１つの実施形態においては、医薬は、４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体および１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を含む。
記載されている種々の方法、使用および医薬の特定の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そして、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
記載されている種々の方法、使用および医薬の特定の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そして、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
記載されている種々の方法、使用および医薬の幾つかの実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そして、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
記載されている種々の方法、使用および医薬の他の実施形態においては、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そして、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
幾つかの実施形態においては、癌は、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、膀胱癌、ウィルム癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、胸膜中皮腫、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、頭頸部癌、扁平上皮癌、リンパ腫［例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または非ホジキンリンパ腫）（ＮＨＬ）］、多発性骨髄腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脳癌、神経膠芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星細胞腫、退形成性星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌およびカルチノイド癌からなる群から選択される。
該方法の幾つかの実施形態においては、癌は、黒色腫、肺癌、頭頸部癌、膀胱癌、乳癌、胃腸癌、多発性骨髄腫、肝細胞癌、メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、リンパ腫、腎癌、中皮腫、卵巣癌、食道癌、肛門癌、胆道癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、甲状腺癌、膠芽腫、神経膠腫および他の腫瘍性悪性疾患からなる群から選択される。
幾つかの実施形態においては、癌は皮膚癌である。幾つかの実施形態においては、皮膚癌は黒色腫である。
幾つかの実施形態においては、癌は肺癌である。幾つかの実施形態においては、肺癌は非小細胞肺癌である。もう１つの実施形態においては、肺癌は小細胞肺癌である。
幾つかの実施形態においては、癌は頭頸部扁平上皮癌である。幾つかの実施形態においては、頭頸部癌は上咽頭癌である。幾つかの実施形態においては、癌は甲状腺癌である。
他の実施形態においては、癌は唾液腺癌である。他の実施形態においては、癌は頭頸部の扁平上皮癌である。
幾つかの実施形態においては、癌は古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）である。幾つかの実施形態においては、リンパ腫はホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態においては、リンパ腫は古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）である。
他の実施形態においては、リンパ腫は非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態においては、リンパ腫は原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）である。幾つかの実施形態においては、リンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
幾つかの実施形態においては、乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。
他の実施形態においては、乳癌はＥＲ＋／ＨＥＲ２－ 乳癌である。
幾つかの実施形態においては、膀胱癌は尿路上皮癌である。
幾つかの実施形態においては、頭頸部癌は上咽頭癌である。幾つかの実施形態においては、癌は甲状腺癌である。他の実施形態においては、癌は唾液腺癌である。他の実施形態においては、癌は頭頸部の扁平上皮癌である。
幾つかの実施形態においては、癌は、高レベルのマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）を伴う転移性結腸直腸癌である。
幾つかの実施形態においては、癌は、高レベルのマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）を伴う固形腫瘍である。
特定の実施形態においては、癌は転移性である。幾つかの実施形態においては、癌は再発性である。他の実施形態においては、癌は難治性である。更に他の実施形態においては、癌は再発性かつ難治性である。
本明細書に開示されている種々の方法の幾つかの実施形態においては、癌は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、胃癌、膵臓癌、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。１つの実施形態においては、癌はＨＮＳＣＣである。もう１つの実施形態においては、癌は胃癌である。更にもう１つの実施形態においては、癌は膵臓癌である。更にもう１つの実施形態においては、癌はＧＢＭである。もう１つの実施形態においては、癌はＲＣＣである。更にもう１つの実施形態においては、癌はＮＳＣＬＣである。
１つの実施形態においては、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＨＮＳＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＨＮＳＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＨＮＳＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＨＮＳＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＨＮＳＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における胃癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における胃癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における胃癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における胃癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における胃癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における膵臓癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における膵臓癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における膵臓癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における膵臓癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における膵臓癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＧＢＭの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＧＢＭの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＧＢＭの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＧＢＭの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＧＢＭの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＲＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＲＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＲＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＲＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＲＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＨＮＳＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＨＮＳＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＨＮＳＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＨＮＳＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＨＮＳＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における胃癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における胃癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における胃癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における胃癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における胃癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における膵臓癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における膵臓癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における膵臓癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における膵臓癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における膵臓癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＧＢＭの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＧＢＭの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＧＢＭの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＧＢＭの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＧＢＭの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＲＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＲＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＲＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＲＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＲＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＨＮＳＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＨＮＳＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＨＮＳＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＨＮＳＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＨＮＳＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における胃癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における胃癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における胃癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における胃癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における胃癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における膵臓癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における膵臓癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における膵臓癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における膵臓癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における膵臓癌の治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＧＢＭの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＧＢＭの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＧＢＭの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＧＢＭの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＧＢＭの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＲＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＲＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＲＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＲＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＲＣＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬＣの治療方法を提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
ＰＤ－１アンタゴニストおよび抗ＩＬＴ４抗体は、本明細書に開示されている種々の方法、使用および医薬において、追加的な治療用物質と共に使用されうる。
追加的な治療用物質は、例えば、化学療法剤または生物療法剤（ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ３、ＨＶＥＭ、ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＩＬＴ２、ＩＬＴ３、ＩＬＴ５、ＳＩＲＰα、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｅ、ＴＳＬＰ、ＩＬ１０、ＶＩＳＴＡ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＶＥＧＦ受容体、他の増殖因子受容体、ＣＤ２０、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＯＸ－４０、４－１ＢＢおよびＩＣＯＳからなる群から選択される抗原に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントが含まれるが、これらに限定されるものではない）でありうる。
追加的な治療用物質は、以下のものからなる群から選択されうる：ＳＴＩＮＧアゴニスト、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビター、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）インヒビター、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）インヒビター、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）インヒビター、トリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）選択的インヒビター、抗ウイルス化合物、抗原、アジュバント、抗癌剤、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト、脂質、リポソーム、ペプチド、細胞傷害剤、化学療法剤、免疫調節性細胞株、チェックポイントインヒビター、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体インヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、スムーズン（ｓｍｏｏｔｈｅｎ）インヒビター、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗剤、レチノイド、および免疫調節性物質、例えば抗癌ワクチン（これに限定されるものではない）。
追加的な治療用物質は、以下のもの（それらに限定されるものではない）を含む抗ウイルス化合物でありうる：Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）インヒビター、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼインヒビター、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ４Ａインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５ｂインヒビターおよびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）インヒビター。
追加的な治療用物質は、以下のもの（それらに限定されるものではない）を含む細胞毒性物質でありうる：三酸化ヒ素［ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）なる商品名で販売されている］およびアスパラギナーゼ［Ｌ－アスパラギナーゼおよびエルウィニアＬ－アスパラギナーゼとしても公知であり、ＥＬＳＰＡＲ（登録商標）およびＫＩＤＲＯＬＡＳＥ（登録商標）なる商品名で販売されている］（これらに限定されるものではない）。
追加的な治療用物質は、以下のもの（それらに限定されるものではない）を含む化学療法剤でありうる：アビラテロンアセタート、アルトレタミン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ１８４４７６、２，３，４，５，６－ペンタフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、ブレオマイシン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｌ－バリル－Ｌ－バリル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリル－Ｌ－プロリル－１－Ｌプロリン－ｔ－ブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、３’，４’－ジデヒドロ－４’－デオキシ－８’－ノルビン－カロイコブラスチン（ｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、ジナシクリブ、ドセタキソール、ドキセタキセル、シクロホスファミド、カルムスチン、カルボプラチン、シスプラチン、クリプトフィシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン ドラスタチン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エトポシド、５－フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシ尿素およびヒドロキシ尿素およびタキサン、イホスファミド、リアロゾール、ロニダミン、ロムスチン、ＭＤＶ３１００、メクロレタミン（窒素マスタード）、メルファラン、ミボブリンイセチオナート、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキサート、タキサン、ニルタミド、オラパリブ、オナプリストン、パクリタキセル、ペメトレキセド、プレドニムスチン、プロカルバジン、ＲＰＲ１０９８８１、セルメチニブ、リン酸ストラムスチン、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンデシンおよびビンフルニン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩。
追加的な治療用物質は、以下のもの（それらに限定されるものではない）を含む血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体インヒビターでありうる：ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＲｏｃｈｅによってＡＶＡＳＴＩＮなる商標で販売されている）、アキシチニブ（ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ０１／００２３６９に記載されている）、アラニン酸ブリバニブ（（Ｓ）－（（Ｒ）－１－（４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イルオキシ）プロパン－２－イル）２－アミノプロパノアート；ＢＭＳ－５８２６６４としても公知である）、モテサニブ（Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミドであり、ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ０２／０６８４７０に記載されている）、パシレオチド（ＳＯ２３０としても公知であり、ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ０２／０１０１９２に記載されている）およびソラフェニブ。
追加的な治療用物質は、エトポシドおよびテニポシド（これらに限定されるものではない）を含むトポイソメラーゼＩＩインヒビターでありうる。
追加的な治療用物質は、以下のもの（それらに限定されるものではない）を含むアルキル化剤でありうる：５－アザシチジン、デシタビン、テモゾロミド、ダクチノマイシン（アクチノマイシン－Ｄとしても公知である）、メルファラン、アルトレタミン、カルムスチン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、ロムスチン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、アルトレタミン、イホスファミド、プロカルバジン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、チオテパおよびそれらの薬学的に許容される塩。
追加的な治療用物質は、抗腫瘍抗生物質でありうる：ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダウノルビシンリポソーム（クエン酸ダウノルビシンリポソーム）、ミトキサントロン、エピルビシン、イダルビシンおよびマイトマイシンＣ。
追加的な治療用物質は、以下のもの（それらに限定されるものではない）を含む代謝拮抗物質でありうる：クラリビン、５－フルオロウラシル、６－チオグアニン、シタラビン［アラビノシルシトシン（Ａｒａ－Ｃ）としても公知である］、シタラビンリポソーム［リポソームＡｒａ－Ｃとしても公知であり、ＤＥＰＯＣＹＴ（商標）なる商品名で販売されている］、デシタビン［ＤＡＣＯＧＥＮ（登録商標）なる商品名で販売されている］、ヒドロキシウレアおよびフルダラビン、フロクスウリジン、クラドリビン［２－クロロデオキシアデノシン（２－ＣｄＡ）としても公知である］、メトトレキサート［アメトプテリン、メトトレキサートナトリウム（ＭＴＸ）としても公知である］、ペメトレキセドおよびペントスタチン。
追加的な治療用物質は、アリトレチノイン、トレチノイン、イソトレチノインおよびベキサロテン（これらに限定されるものではない）を含むレチノイドでありうる。
Ｖ．医薬組成物
もう１つの態様においては、本明細書は、ＰＤ－１アンタゴニスト、抗ＩＬＴ４抗体またはそれらの変異体、および、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態においては、ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体である。他の実施形態においては、ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
幾つかの実施形態においては、医薬組成物は、２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその変異体、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
特定の実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその変異体、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
幾つかの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
特定の実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
もう１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
更にもう１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
更にもう１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
幾つかの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
もう１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
更にもう１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
もう１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
更にもう１つの実施形態においては、医薬組成物は、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体および薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
ＶＩ．キット
更にもう１つの態様においては、本明細書は、ＰＤ－１アンタゴニストおよび抗ＩＬＴ４抗体またはそれらの変異体を含む、癌を治療するためのキットを提供する。１つの実施形態においては、ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体である。もう１つの実施形態においては、ＰＤ－１アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。幾つかの実施形態においては、キットは使用説明を更に含む。
特定の実施形態においては、本明細書は、２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその変異体と、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含む、癌を治療するためのキットを提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
幾つかの実施形態においては、本明細書は、２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体またはその変異体と、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含む、癌を治療するためのキットを提供し、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
特定の実施形態においては、本明細書は、２００～４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含む、癌を治療するためのキットを提供し、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
もう１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
更にもう１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
更にもう１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態においては、キットは、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
もう１つの実施形態においては、キットは、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
更にもう１つの実施形態においては、キットは、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
更にもう１つの実施形態においては、キットは、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む。
幾つかの実施形態においては、キットは、２００～４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
もう１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
更にもう１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
更にもう１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
１つの実施形態においては、キットは、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
もう１つの実施形態においては、キットは、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
更にもう１つの実施形態においては、キットは、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
更にもう１つの実施形態においては、キットは、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態においては、キットは、２００～４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
もう１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
もう１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
更にもう１つの実施形態においては、キットは、２００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
１つの実施形態においては、キットは、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
もう１つの実施形態においては、キットは、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
更にもう１つの実施形態においては、キットは、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
更にもう１つの実施形態においては、キットは、４００ｍｇのペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体と、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体またはその変異体とを含み、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む。
ＶＩＩ．一般的な方法
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体およびヒト化抗体は製造可能である（例えば、ＳｈｅｐｅｒｄおよびＤｅａｎ（編）（２０００）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ（編）（２００１）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，ｐｐ．１３９－２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：６２０５；Ｈｅら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：１０２９；Ｔａｎｇら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７３７１－２７３７８；Ｂａｃａら（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３；ＦｏｏｔｅおよびＷｉｎｔｅｒ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７－４９９；米国特許第６，３２９，５１１号を参照されたい）。
抗原の精製は抗体の製造に必要ではない。関心のある抗原を含有する細胞で動物を免疫化することが可能である。ついで免疫化動物から脾細胞を単離し、脾細胞を骨髄腫細胞系と融合させてハイブリドーマを得ることが可能である（例えば、Ｍｅｙａａｒｄら（１９９７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：２８３－２９０；Ｗｒｉｇｈｔら（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：２３３－２４２；Ｐｒｅｓｔｏｎら，前掲；Ｋａｉｔｈａｍａｎａら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５１５７－５１６４を参照されたい）。
抗体は例えば小薬物分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）にコンジュゲート化されうる。抗体は治療、診断、キットまたは他の目的に有用であり、例えば色素、放射性同位体、酵素または金属、例えばコロイド金に結合した抗体を包含する（例えば、Ｌｅ Ｄｏｕｓｓａｌら（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６：１６９－１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３８９１－３８９８；ＨｓｉｎｇおよびＢｉｓｈｏｐ（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：２８０４－２８１１；Ｅｖｅｒｔｓら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：８８３－８８９を参照されたい）。
蛍光標識細胞分取検出系（ＦＡＣＳ）を含むフローサイトメトリーのための方法が利用可能である（例えば、Ｏｗｅｎｓら（１９９４）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｇｉｖａｎ（２００１）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪを参照されたい）。例えば診断試薬としての使用のための、核酸プライマーおよびプローブを含む核酸、ポリペプチドならびに抗体を修飾するのに適した蛍光試薬が利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。
免疫系の標準的な組織学的方法が記載されている（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ－Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（編）（１９８６）Ｈｕｍａｎ Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｈｉａｔｔら（２０００）Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ，ＰＡ；Ｌｏｕｉｓら（２００２）Ｂａｓｉｃ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ ａｎｄ Ａｔｌａｓ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照されたい）。
例えば抗原断片、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能的ドメイン、グリコシル化部位および配列アライメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースが利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ，Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）；ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ，Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅら（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １６：７４１－７４２；Ｍｅｎｎｅら（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｎｏｔｅ １６：７４１－７４２；Ｗｒｅｎら（２００２）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ．６８：１７７－１８１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３３：１７－２１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１４：４６８３－４６９０を参照されたい）。
実施例
実施例１．進行性固形腫瘍における抗ＩＬＴ４抗体ＭＡＢ１の単剤療法またはペンブロリズマブとの併用療法の第１ｂ相臨床試験
研究デザイン
ＭＡＢ１は、進行性固形腫瘍の診断が組織学的または細胞学的に確認された参加者における進行中のＦＩＨ第１ｂ相臨床試験において、単剤療法およびペンブロリズマブとの併用療法として、現在評価中である（表３）。試験の目的は、ペンブロリズマブと組合されたＭＡＢ１の安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤおよび有効性を調べ、予備的な第２相推奨用量を確立することを含む。
中間分析は、２０２０年３月１２日のデータカットオフ日までの８４人の参加者全員の安全性データを含む。ＦＩＨ第１相試験においては、パート（区分）ＡはＡＴＤ用量漸増を含み、パートＢはｍＴＰＩ用量漸増を含み、パートＣは併用用量漸増を含んでいた。試験デザインは、パートＡおよびＢの各コホートを、前の用量が安全であることが確認されたら直ちに開始することが義務付けられていた。単剤療法の現用量より低い２つの用量レベルが安全であることが確認されたら、パートＣの併用を開始した。
Figure 2023541656000004
ヒトにおける薬物動態および産物代謝
検証済みの電気化学発光イムノアッセイを使用して、ヒト血清中のＭＡＢ１濃度を評価した。この方法は、捕捉および検出試薬として、一対の抗ＭＡＢ１抗体（社内で製造）を利用する。ヒト血清サンプル中に存在するＭＡＢ１を、ビオチン化抗ＭＡＢ１抗体とルテニル化抗ＭＡＢ１抗体との間の複合体の形成によって捕捉する。非結合物質をプレート洗浄によって除去し、ＭＳＤ読み取りバッファー（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を加え、結合した複合体を、ＭＥＳＯ ＳＥＣＴＯＲ Ｓ６００（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）で電気化学発光によって検出する。アッセイの定量下限は８１．２ｎｇ／ｍＬであり、最小必要希釈度（ＭＲＤ）は５０である。このＰＫアッセイを、現在の規制指針に従って検証した。
３ｍｇ～１６００ｍｇの用量での用量漸増（ＭＡＢ１単独またはペンブロリズマブとの併用）中に治療された患者からの予備的ＰＫデータは、血清ＭＡＢ１曝露が用量依存的に増加したことを示した（図２Ａおよび２Ｂ）。
全血中のＩＬＴ４受容体占有率
フローサイトメトリーＩＬＴ４膜受容体占有率（ＲＯ）アッセイを開発し、探索的薬力学（標的関与）エンドポイントを裏付けるために、ＳｔｒｅｃｋＣｙｔｏｃｈｅｘ（登録商標）ＢＣＴで収集された全血において、目的適合検証した。二重検出アッセイ法を使用して、ＭＡＢ治療の前および後の時点で患者から採取した全血における全単球に関して、全ＩＬＴ４膜受容体発現および非占有（遊離）ＩＬＴ４膜受容体発現を測定する。このＲＯアッセイ形式を使用すると、（非占有／遊離受容体を検出するために）一方の検出抗体は、ＭＡＢ１によって標的化されるエピトープと競合し、（全受容体発現を検出するために）他方の検出抗体は、ＭＡＢ１と競合しない別のエピトープを認識する。
全血ＲＯアッセイのための主要試薬を表４に示す。１×５ｍＬのＳｔｒｅｃｋ ＣｙｔｏＣｈｅｘ（登録商標）ＢＣＴから採取した１００μＬの全血において、アッセイを行う。全血をＦｃブロッキング剤で１０分間処理し、ＦＵＬＬパネル（表５）またはＦＭＸ対照パネル（表６）で２～８℃で３０分間染色する。１×ＢＤＦＡＣＳ細胞溶解溶液を１５分間使用して、赤血球を細胞溶解させる。次いで細胞を洗浄した後、２％ ウシ胎児血清に最終的に再懸濁させる。ＢＤ ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェアｖ．８．０．１を使用して、５つのレーザーを備えたＢＤ ＬＳＲフローサイトメーターで標識細胞を得る。ＢＤ ＬＳＲ装置の構成を表７に示す。ＦｌｏｗＪｏソフトウェアｖ．９．９を使用して、データ分析をオフラインで行う。階層的ゲーティング法を用いて、古典的、中間的および非古典的サブセットを含む総単球を識別する。総単球の表現型の定義を表８に示す。ＩＬＴ４＋ ＡＰＣ（非占有）比率（％）およびＩＬＴ４＋ ＰＥ（合計）比率（％）のゲートを、ＦＭＸ染色サンプルにおいて０．５以下に設定して、ＦＵＬＬ染色サンプルにおけるＩＬＴ４＋ 単球を識別する。ＩＬＴ４膜受容体占有率（％）を以下のとおりに計算する。
ＩＬＴ４膜受容体占有率（％）＝［１－（％ＩＬＴ４＋非占有÷％ＩＬＴ４＋合計）］×１００％。
Figure 2023541656000005
Figure 2023541656000006
Figure 2023541656000007
Figure 2023541656000008
Figure 2023541656000009
３ｍｇ～１６００ｍｇの用量での用量漸増（ＭＡＢ１単独およびペンブロリズマブとの併用）中に治療された患者からの血清標的関与ＰＤマーカーの予備的データも、血清中の膜受容体占有率の用量依存的増加を示した（図３）。平均膜標的占有率は８００ｍｇ以上の用量において９０％を上回った。
抗薬物抗体（ＡＤＡ）の要約
検証済みの電気化学発光イムノアッセイを使用して、ヒト血清中のＭＡＢ１に対するＡＤＡ応答を評価した。ヒト血清サンプルおよび対照を、まず、３００ｍＭ 酢酸と共に室温でインキュベートして、全ての非特異的または特異的結合相手から抗ＭＡＢ１（ＡＤＡ）を遊離させた。次いで、酸処理されたサンプルを、ビオチン化ＭＡＢ１を含有する３００ｍＭ Ｔｒｉｓバッファー（ｐＨ９．５）で中和した。ビオチン化ＭＡＢ１と共に室温で１時間インキュベートした後、サンプル混合物を、１．０％ ＢＳＡ／０．０５％ ＰＢＳＴでプレブロッキングされたＭＳＤ ストレプトアビジン・ゴールド・プレート（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｇｏｌｄ Ｐｌａｔｅ）（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）に移し、そこで、複合体中のビオチン化ＭＡＢ１がウェル中のストレプトアビジンに結合した。次いで、室温で１時間インキュベートした後、プレートを洗浄することによって未結合物質を除去し、ルテニル化ＭＡＢ１（ＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ（商標）ＭＡＢ１）を検出剤として使用した。インキュベーションおよび洗浄の後、ＭＳＤ読み取りバッファー（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を添加し、ＭＥＳＯ ＳＥＣＴＯＲ Ｓ６００（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して電気化学発光シグナルを読み取ることにより、結合ＡＤＡ複合体を検出した。ＡＤＡアッセイを、現在の規制指針に従い検証した。
ＭＡＢ１の免疫原性評価は、ＭＡＢ１の投与後に入手可能な少なくとも１つのＡＤＡサンプルを有する参加者からの全ての入手可能なＡＤＡサンプル結果を含んでいた。合計８０名の参加者がＭＡＢ１免疫原性評価に関して評価可能であった。いずれの血清ＡＤＡサンプルも抗ＭＡＢ１抗体に関して陽性であるとは確認されていない。
有効性
２０２０年３月１２日現在、ＭＡＢ１の投与を受けた参加者からの予備的有効性データは、単独療法で投与された５０名の参加者、およびペンブロリズマブとの併用療法でＭＡＢ１の投与を受けた３４名の参加者から入手可能であった。
予備的データは、初期治療段階においてＭＡＢ１単剤療法で治療された５０名の参加者（ＦＡＳ集団）のうち、最良の全体的応答（応答確認を伴う）は１名の参加者（２％）に関するＰＲであったことを示している。この参加者における応答までの時間は１７．６週間で、応答の持続期間は９週間以上であった。また、ＭＡＢ１単独療法で治療された１１名の参加者（２２％）がＳＤを経験した。
予備的データはまた、初期治療段階においてＭＡＢ１とペンブロリズマブとの併用療法で治療された３４名の参加者（ＦＡＳ集団）のうち、ＢＯＲ（応答確認を伴う）は７名の参加者（２０．６％）に関するＰＲであったことを示している。これらの参加者における応答までの時間の中央値は１７．１週間（範囲：８．１～２１．７週間）であった。応答の持続期間は９．１週間超～２７．３週間超の範囲であり、６名の参加者は１２週間超の延長応答持続期間を示し、そのうちの２名は２４週間超の応答持続期間を示した。また、ＭＡＢ１とペンブロリズマブとの併用療法で治療された１０名の参加者（２９．４％）がＳＤを経験した。
また、ＭＡＢ１単剤療法で初期治療された１７名の参加者（ＦＡＳ集団）を、ペンブロリズマブ単独（１名の参加者）の投与を受けるように、またはＭＡＢ１とペンブロリズマブとの併用療法（１６名の参加者）の投与を受けるように移行（クロスオーバー）した。
これらの１７名の患者のうち、１２名の参加者は、データカットオフの時点で、有効性評価を受けていなかった。残りの５名の参加者に関する最良の全体的応答は、ＰＤを有する３名の参加者、ＳＤを有する１名の参加者（ＭＡＢ１ １６００ｍｇ＋ペンブロリズマブ）、および評価不能な１名の参加者を含んでいた。
種々の固形腫瘍におけるＭＡＢ１単独またはペンブロリズマブとの組合せでの治療の有効性がウォーターフォールプロットにおいて示されている（図４）。種々の固形腫瘍における腫瘍サイズ変化率（％）が投与量ごとに分類されている（図５）。
安全性
２０２０年３月１２日のデータカットオフの時点で、合計８４名の参加者がＭＡＢ１の投与を受けており、５０名の参加者が１６００ｍｇの最大予定用量レベルまでのＭＡＢ１単剤療法を受けており、３４名の参加者がＭＡＢ１（最大１６００ｍｇ）とペンブロリズマブとの併用療法を受けていた。単剤療法を受けていた追加的な１９名の患者（ＡＳａＴ集団）を、ペンブロリズマブ（１名）または併用療法（１８名）のいずれかの投与を受けるように移行した。
２０２０年３月１２日の時点でＭＡＢ１の投与を受けた８４名の参加者のうち、約半数が女性（５１．２％）であり、大多数が白人（８６．９％）であり、該集団の年齢の中央値は６２歳（３１～８３歳の範囲）であった。全ての参加者が以前に幾つかの種類（ｌｉｎｅ）の治療を受けていた（１種類：１６．７％；２種類：２８．６％；３種類：１６．７％；４種類：１３．１％、５種類以上：２０．２％；欠如：２．４％）。単剤療法を受けた参加者と併用療法を最初に受けた参加者とに関するベースライン特性は類似していた（尤も、単剤療法群においては、１のＥＣＯＧＰＳを示した参加者が僅かに少なく［単剤療法：５３．３％、併用療法：６１．８％］、ヒスパニック系参加者が僅かに少なかった［単独療法：４．０％；併用療法：１４．７％］）。
研究介入を開始した８４名の参加者のうち、６６名が研究介入を中止した。
・５２名（６１．９％）は進行性疾患が原因（単剤療法：３６名／５０名，７２．０％；併用療法：１６名／３４名，４７．１％）。
・１１名（１３．１％）は臨床的進行が原因（単剤療法：６名／５０名，１２．０％；併用療法：５名／３４名，１４．７％）。
・２名（２．４％）はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加および血中ビリルビンの増加のＡＥが原因（シェールゲン症候群）（単剤療法：２名／５０名，２．４％；併用療法：０名）。
・１名（１．２％）は参加者による辞退が原因（単独療法：１名／５０名、２．０％；併用療法：０名）。
データカットオフの時点（２０２０年３月１２日）で、８４名の参加者のうちの８３名（９８．８％）が１以上のＡＥを経験しており、そのうちの４４名の参加者（５２．４％）が、研究介入に関連すると研究者によってみなされたＡＥを経験した（表９）。データカットオフの時点で３０名の参加者（３５．７％）がＳＡＥを経験した。これらのうちの４名の参加者（４．８％）（全員が併用療法群）が、研究介入に関連すると研究者によってみなされた５つのＳＡＥ（それぞれ１名の参加者におけるグレード３の疲労、グレード２の大腸炎およびグレード３の下痢、ならびに１名の参加者におけるグレード３の実質性肺炎およびグレード３の間質性肺炎）を経験した。グレード３～５のＡＥが４４名の参加者（５２．４％）で報告され、これらのうちの７名の参加者（８．３％）が、研究介入に関連すると研究者によってみなされたグレード３～５のＡＥを経験した。ＭＡＢ１単剤療法群における１名の参加者（１．２％）は、薬物関連ＡＥ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加）ゆえに治療を中止した。２名の死亡（口内出血および「死亡」による）が、どちらもＭＡＢ１単剤療法群において報告され、どちらも研究介入に関連しないと研究者によってみなされた（表９）。データカットオフの時点で研究者によって報告されたＤＬＴはなかった。
２名以上の参加者において発生した薬物関連ＡＥの、発生率の降順で示された要約（表１０）は、全体的に最も頻繁に発生したＡＥ（参加者の５％超において発生）が疲労（１５．５％）、関節痛（８．３％）、下痢、甲状腺機能低下、悪心、および斑点状丘疹（それぞれ７．１％）、および掻痒（６．０％）を含むことを示している。ＭＡＢ１単剤療法群において最も頻繁に発生したＡＥ（参加者の５％超において発生）は、疲労（１２．０％）、下痢（１０．０％）、関節痛（８．０％）、悪心、食欲不振、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加、および掻痒（それぞれ６．０％）を含んでいた。併用療法群において最も頻繁に発生したＡＥ（参加者の５％超において発生）は疲労（１３．５％）、甲状腺機能低下および斑点状丘疹（それぞれ７．７％）、ならびに関節痛および悪心（それぞれ５．８％）を含んでいた。２名以上の参加者において発生したグレード３の薬物関連ＡＥは、疲労およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加を含み、これらはそれぞれ２名の参加者において発生した。グレード３を超える薬物関連のＡＥは報告されなかった。
この報告期間中に特に関心が持たれるＡＥを有する１６名の参加者がおり、そのうちの４名はＭＡＢ１単剤療法群（甲状腺機能低下［２名］、注入関連反応［１名］および斑点状丘疹［１名］）であり、１２名はＭＡＢ１とペンブロリズマブとの併用療法群（甲状腺機能低下［６名］、間質性肺炎［２名］、注入関連反応［１名］、過敏症［１名］、甲状腺機能亢進［１名］および大腸炎［１名］）であった。
Figure 2023541656000010
Figure 2023541656000011
本明細書中で引用されている全ての参考文献を、各個の刊行物、データベースエントリー（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願または特許が参照により本明細書に組み入れられると具体的かつ個別に示されている場合と同様に、参照により本明細書に組み入れることとする。参照により組み入れるというこの陳述は、そのような引用が、参照により組み入れるという宣誓陳述の直前直後にない場合であっても、３７ Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５７（ｂ）（１）に従い、各個の刊行物、データベースエントリー（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願または特許［それらのそれぞれは３７ Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５７（ｂ）（２）に従い明らかに特定されるものである］に関するものであると出願人によって意図される。参照により組み入れるという宣誓陳述が本明細書中に含まれている場合、それは、参照により組み入れるというこの一般的（ｇｅｎｅｒａｌ）陳述を何ら弱めるものではない。本明細書における参考文献の引用は、該参考文献が関連先行技術であると自認するものではなく、また、それは、これらの刊行物または文書の内容または日付に関する何らの自認を構成するものでもない。参考文献が、本明細書において提供される定義と矛盾する特許請求用語に関する定義を提供している場合には、本明細書において提供される定義が、特許請求している発明を解釈するために使用されるものとする。
配列表
本明細書は配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）のコピーと共に出願されている。２０２０年９月１７日付に作成され、２０ＫＢのサイズを有する２５１０４＿ＵＳ＿ＰＳＰ＿ＳＥＱＬＩＳＴ＿ＳＴ２５．ｔｘｔなるタイトルのＣＲＦの全体を、参照により本明細書に組み入れることとする。
以下の表１１は、本明細書に開示されている全配列の要約である。
Figure 2023541656000012
Figure 2023541656000013
Figure 2023541656000014

Claims (55)

  1. ３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を患者に投与することを含む、患者における癌の治療方法であって、ここで、抗ＩＬＴ４抗体は、（ａ）配列番号１１のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２１のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメインと、（ｂ）配列番号１６のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２２のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメインとを含む、前記方法。
  2. 抗ＩＬＴ４抗体が、（ａ）配列番号１１のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメインと、（ｂ）配列番号１６のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメインとを含む、請求項１記載の方法。
  3. 抗ＩＬＴ４抗体を静脈内注入によって患者に投与する、請求項１または２記載の方法。
  4. 患者に３０ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する、請求項１または２記載の方法。
  5. 患者に１００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する、請求項１または２記載の方法。
  6. 患者に３００～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する、請求項１または２記載の方法。
  7. 患者に３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する、請求項１または２記載の方法。
  8. 患者に８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する、請求項１または２記載の方法。
  9. 患者に１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を投与する、請求項１または２記載の方法。
  10. 患者に、抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に投与し、その後約３週間に１回投与する、請求項１～９のいずれか１項記載の方法。
  11. 抗ＩＬＴ４抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む、請求項１～１０のいずれか１項記載の方法。
  12. 抗ＩＬＴ４抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む、請求項１～１１のいずれか１項記載の方法。
  13. 抗ＩＬＴ４抗体をＰＤ－１アンタゴニストと共投与する、請求項１～１２のいずれか１項記載の方法。
  14. 抗ＩＬＴ４抗体をＰＤ－１アンタゴニストと共製剤化する、請求項１～１２のいずれか１項記載の方法。
  15. ＰＤ－１アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項１３または１４記載の方法。
  16. ＰＤ－１アンタゴニストが抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項１３または１４記載の方法。
  17. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントが、（ａ）配列番号１のＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメインと、（ｂ）配列番号６のＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメインとを含む、請求項１５記載の方法。
  18. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含む、請求項１５記載の方法。
  19. 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含む、請求項１５記載の方法。
  20. 抗ＰＤ－１抗体がペンブロリズマブである、請求項１５記載の方法。
  21. 抗ＰＤ－１抗体がペンブロリズマブ変異体である、請求項１５記載の方法。
  22. 抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、請求項１５記載の方法。
  23. 抗ＰＤ－１抗体がセミプリマブである、請求項１５記載の方法。
  24. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体がアテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブである、請求項１６記載の方法。
  25. ２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって投与し、その後約３週間に１回投与する、請求項１７～２１のいずれか１項記載の方法。
  26. ４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって投与し、その後約６週間に１回投与する、請求項１７～２１のいずれか１項記載の方法。
  27. ３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体および２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を患者に投与することを含む、患者における癌の治療方法であって、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む、前記方法。
  28. 抗ＰＤ－１抗体が、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そして、抗ＩＬＴ４抗体が、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む、請求項２７記載の方法。
  29. 抗ＰＤ－１抗体が、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そして、抗ＩＬＴ４抗体が、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む、請求項２７記載の方法。
  30. ２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって投与し、その後約３週間に１回投与し、そして、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に静脈内注入によって投与し、その後約３週間に１回投与する、請求項２７～２９のいずれか１項記載の方法。
  31. ４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって投与し、その後６週間に１回投与し、そして、３００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、静脈内注入によって患者に投与し、その後約３週間に１回投与する、請求項２７～２９のいずれか１項記載の方法。
  32. ２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって投与し、その後約３週間に１回投与し、そして、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に静脈内注入によって投与し、その後約３週間に１回投与する、請求項２７～２９のいずれか１項記載の方法。
  33. ４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって投与し、その後約６週間に１回投与し、そして、８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を第１日に静脈内注入によって投与し、その後約３週間に１回投与する、請求項２７～２９のいずれか１項記載の方法。
  34. ２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって投与し、その後約３週間に１回投与し、そして、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に静脈内注入によって投与し、その後約３週間に１回投与する、請求項２７～２９のいずれか１項記載の方法。
  35. ４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を、第１日に静脈内注入によって投与し、その後約６週間に１回投与し、そして、１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体を、第１日に静脈内注入によって投与し、その後約３週間に１回投与する、請求項２７～２９のいずれか１項記載の方法。
  36. ２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体と共製剤化する、請求項２７～２９のいずれか１項記載の方法。
  37. ２００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体を８００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体と共製剤化する、請求項３６記載の方法。
  38. 癌が、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、腎臓癌、白血病、腎移行上皮癌、膀胱癌、ウィルム癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌、非小細胞肺癌、胸膜中皮腫、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉腫、頭頸部癌、扁平上皮癌、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脳癌、神経膠芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、原始神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星細胞腫、退形成性星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、脈絡叢乳頭腫、真性赤血球増加症、血小板血症、特発性骨髄線維症、軟部肉腫、甲状腺癌、子宮内膜癌およびカルチノイド癌からなる群から選択される、請求項１～３６のいずれか１項記載の方法。
  39. 癌が、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、膵臓癌、神経膠芽腫、腎細胞癌または非小細胞肺癌である、請求項１～３６のいずれか１項記載の方法。
  40. ２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－１抗体変異体、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体または抗ＩＬＴ４抗体変異体および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む、前記医薬組成物。
  41. 抗ＩＬＴ４抗体の量が１００ｍｇである、請求項４０記載の医薬組成物。
  42. 抗ＩＬＴ４抗体の量が３００ｍｇである、請求項４０記載の医薬組成物。
  43. 抗ＩＬＴ４抗体の量が８００ｍｇである、請求項４０記載の医薬組成物。
  44. 抗ＩＬＴ４抗体の量が１６００ｍｇである、請求項４０記載の医薬組成物。
  45. 抗ＰＤ－１抗体の量が２００ｍｇである、請求項４０～４４のいずれか１項記載の医薬組成物。
  46. 抗ＰＤ－１抗体が、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そして、抗ＩＬＴ４抗体が、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む、請求項４０～４５のいずれか１項記載の医薬組成物。
  47. 抗ＰＤ－１抗体が、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そして、抗ＩＬＴ４抗体が、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む、請求項４０～４５のいずれか１項記載の医薬組成物。
  48. ２００～４００ｍｇの抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－１抗体変異体と、３～１６００ｍｇの抗ＩＬＴ４抗体または抗ＩＬＴ４抗体変異体とを含む、癌を治療するためのキットであって、ここで、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含み、そしてここで、抗ＩＬＴ４抗体は、配列番号１６の重鎖ＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１７のＣＤＲ－Ｈ２および配列番号１８のＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、配列番号１１の軽鎖ＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１２のＣＤＲ－Ｌ２および配列番号１３のＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域とを含む、前記キット。
  49. 抗ＩＬＴ４抗体の量が１００ｍｇである、請求項４８記載のキット。
  50. 抗ＩＬＴ４抗体の量が３００ｍｇである、請求項４８記載のキット。
  51. 抗ＩＬＴ４抗体の量が８００ｍｇである、請求項４８記載のキット。
  52. 抗ＩＬＴ４抗体の量が１６００ｍｇである、請求項４８記載のキット。
  53. 抗ＰＤ－１抗体の量が２００ｍｇである、請求項４８～５２のいずれか１項記載のキット。
  54. 抗ＰＤ－１抗体が、配列番号９の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含み、そして、抗ＩＬＴ４抗体が、配列番号１９の重鎖可変領域および配列番号１４の軽鎖可変領域を含む、請求項４８～５３のいずれか１項記載のキット。
  55. 抗ＰＤ－１抗体が、配列番号１０の重鎖および配列番号５の軽鎖を含み、そして、抗ＩＬＴ４抗体が、配列番号２０の重鎖および配列番号１５の軽鎖を含む、請求項４８～５３のいずれか１項記載のキット。
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