TW201828931A - 貼附劑 - Google Patents

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Abstract

本發明之貼附劑具備支持體層及積層於支持體層上之黏著劑層，且支持體層之透濕度為400 g/m2・24小時以上，黏著劑層包含藥物、二甲基亞碸及黏著劑。該貼附劑即便長時間應用，亦不易剝落。

Description

貼附劑
本發明係關於一種貼附劑。
二甲基亞碸(DMSO)係用以於製劑中使藥物溶解。例如，於專利文獻1中，揭示有將DMSO用作溶解劑之雙氯芬酸鈉(Diclofenac sodium)貼附劑。 [先前技術文獻] [專利文獻] 專利文獻1：國際公開第2013/191128號
[發明所欲解決之問題] 通常，貼附劑之附著性會隨著時間而逐漸下降。本發明者等人發現，若將DMSO調配至貼附劑之黏著劑層中，則給貼附劑帶來黏著性之組合物會發生塑化，而使黏著劑層之黏著性下降。而且，本發明者等人發現，若長時間(例如，24小時)應用含有DMSO之貼附劑，則有無法使充分之附著性持續至最後，而於治療完成之前貼附劑剝落之虞。 [解決問題之技術手段] 本發明者等人發現，藉由將含有DMSO之黏著劑層與具備特定透濕性之支持體組合，而長時間貼附後之貼附劑之附著性大幅度提昇，從而完成了本發明。 本發明之貼附劑具備支持體層及積層於支持體層上之黏著劑層，且支持體層之透濕度為400 g/m2 ・24小時以上，黏著劑層包含藥物、DMSO及黏著劑。支持體層之透濕度可為750 g/m2 ・24小時以上，亦可為2000 g/m2 ・24小時以上。 黏著劑層可包含選自橡膠系黏著劑、丙烯酸系黏著劑及聚矽氧系黏著劑中之至少一種黏著劑，亦可包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。 藥物可為選自由酮洛芬(Ketoprofen)、雙氯芬酸鈉、及吲哚美辛(Indometacin)所組成之群中之一種以上之藥物。又，黏著劑層亦可包含有機酸。 [發明之效果] 根據本發明之貼附劑，藉由使用具有高透濕度之支持體層，而充分之附著性長時間持續。因此，即便長時間(例如，24小時)應用，貼附劑亦不易剝落。其結果為，於藥物為具有鎮痛且消炎作用之藥物，例如酮洛芬、雙氯芬酸鈉或吲哚美辛之情形時，將貼附劑24小時貼附於患者之皮膚時，可更確實地獲得充分之累積皮膚透過量。又，可更確實地達成藥物之最大血漿中濃度Cmax。因此，根據本發明之貼附劑，可實現更有效之藥物治療。
本發明之貼附劑具備支持體層及積層於支持體層上之黏著劑層。黏著劑層通常積層於支持體層之一面，且視需要於黏著劑層之另一面積層可剝離之膜。 首先，對黏著劑層進行說明。黏著劑層係於貼附劑應用時壓接於皮膚之部位，至少包含藥物、DMSO及黏著劑。 藥物係對於DMSO為溶解性之成分。藥物可為氯索洛芬(Loxoprofen)、聯苯乙酸(Felbinac)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、吲哚美辛、酮洛芬、及雙氯芬酸鈉等具有鎮痛且消炎作用之藥物，亦可為丁基原啡因(Buprenorphine)、芬太尼(Fentanyl)、及布托啡諾(Butorphanol)等鎮痛藥或麻藥、氯壓定(Clonidine)、雌二醇(Estradiol)、妥布特羅(Tulobuterol)、奧昔布寧(Oxybutynin)等其他藥物。藥物之含量相對於黏著劑層之總質量，例如為1質量%～20質量%或2質量%～10質量%。 DMSO使藥物溶解，使藥物之皮膚透過性提昇，另一方面，導致黏著劑層之黏著性下降。就獲得該等之平衡之方面而言，DMSO之含量相對於黏著劑層之總質量，較佳為1質量%～20質量%，更佳為1質量%～15質量%，進而較佳為2質量%～10質量%，尤佳為3質量%～10質量%。 藥物與DMSO之比根據藥物而不同，例如，於含有雙氯芬酸鈉作為藥物之情形時，於即將貼附之前之貼附劑中之黏著劑層中，關於所含有之雙氯芬酸鈉之質量與DMSO之質量之比，就使雙氯芬酸鈉之皮膚透過性提昇之方面及防止雙氯芬酸鈉之結晶析出之方面而言，較佳為1：0.3～1：4，更佳為1：0.4～1：3，進而較佳為1：0.6～1：3，尤佳為1：0.72～1：3。 黏著劑亦可包含選自橡膠系黏著劑、丙烯酸系黏著劑及聚矽氧系黏著劑中之至少一種黏著劑。橡膠系黏著劑例如為聚異戊二烯、聚異丁烯(PIB)、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(SIS)嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡膠、苯乙烯-異戊二烯橡膠、或該等之組合。其中，就提高藥物之皮膚透過性及進一步提高貼附劑之黏著性之方面而言，較佳為SIS嵌段共聚物、PIB、或該等之組合，更佳為SIS嵌段共聚物與PIB之混合物。丙烯酸系黏著劑例如為使(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸羥基乙酯等(甲基)丙烯酸系單體中之至少一種聚合或共聚合而成之黏著劑。聚矽氧系黏著劑例如以聚二甲基矽氧烷、聚甲基乙烯基矽氧烷、及聚甲基苯基矽氧烷等聚矽氧橡膠為主成分。 於橡膠系黏著劑之情形時，就貼附劑之黏著性之方面而言，黏著劑之含量相對於黏著劑層之總質量，可為10質量%～70質量%、10質量%～40質量%、15質量%～50質量%、15質量%～35質量%、或30質量%～40質量%。於丙烯酸系黏著劑或聚矽氧系黏著劑之情形時，黏著劑之含量相對於黏著劑層之總質量，可為50質量%～90質量%。 為了促進藥物之經皮吸收或防止藥物之結晶經時析出等，黏著劑層可進而含有有機酸。作為有機酸，可例示：脂肪族單羧酸(甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、異硬脂酸、抗壞血酸、丙酮酸等)、脂肪族二羧酸(草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、癸二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、草醯乙酸等)、及脂肪族三羧酸(烏頭酸、丙烷三羧酸等)等脂肪族羧酸；羥酸(乙醇酸、乳酸、羥基丙二酸、甘油酸、羥基丁酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、異檸檬酸、糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、抗壞血酸、異抗壞血酸等)；芳香族羧酸(苯甲酸、沒食子酸、水楊酸、乙醯水楊酸、鄰苯二甲酸等)；其他有機酸(甲磺酸、苯磺酸等)；或該等之鹽(例如，鈉鹽等鹼金屬鹽)。該等有機酸之中，於藥物為雙氯芬酸鈉之情形時，就促進雙氯芬酸鈉之經皮吸收，防止雙氯芬酸鈉之結晶經時析出之方面而言，尤佳為檸檬酸、油酸、甲磺酸、或該等之鹼金屬鹽。藉由含有該等有機酸，可更確實地獲得充分之藥物之累積皮膚透過量。該等有機酸可單獨使用一種，亦可將兩種以上組合而使用。就使藥物之皮膚透過性提昇且防止藥物之結晶經時析出之方面而言，有機酸之含量相對於黏著劑層之總質量，可為0.01質量%～20質量%，可為0.1質量%～15質量%，可為0.2～13質量%。 黏著劑層可更包含黏著賦予劑、塑化劑或其他添加劑。黏著賦予劑例如為脂環族飽和烴樹脂、氫化松香酯、萜烯樹脂、或該等之組合。黏著賦予劑之含量相對於黏著劑層之總質量，例如為5質量%～60質量%、10質量%～50質量%、25質量%～45質量%、或30質量%～35質量%。塑化劑例如為液態石蠟或液狀聚丁烯。塑化劑之含量相對於黏著劑層之總質量，例如為7質量%～70質量%、10質量%～60質量%、或11質量%～25質量%。 黏著劑層可為包含一種組成之單層，亦可為組成不同之複數層積層而成之複層。就使貼附劑適當地黏著於皮膚之方面而言，黏著劑層之整體之厚度較佳為10 μm～1000 μm，更佳為30 μm～300 μm。 黏著劑層之探針黏性值較佳為30 gF以上，更佳為40 gF以上。黏著劑層之探針黏性值例如可為43 gF以上、44 gF以上、53 gF以上、61 gF以上、68 gF以上、或71 gF以上。探針黏性值越高，則貼附劑之附著性越提昇。就減少對皮膚之刺激之觀點而言，探針黏性值可為2000 gF以下、1500 gF以下、或1000 gF以下。於本說明書中，黏著劑層之探針黏性值係依據ASTM D2979之探針黏性試驗方法進行測定。 其次，對支持體層進行說明。支持體層保持黏著劑層。支持體層之透濕度為400 g/m2 ・24小時以上。若使用此種高透濕度之支持體層，則DMSO會從應用於皮膚之貼附劑中逐漸揮散，因此貼附劑之黏著性提昇，從而即便長時間應用貼附劑，亦不易剝落。透濕度本來為關於水之透過性之指標，但本發明者等人發現透濕度較高之支持體亦具有較高之DMSO透過性(揮發性)。支持體層之透濕度例如可為422 g/m2 ・24小時以上、750 g/m2 ・24小時以上、2000 g/m2 ・24小時以上、2077 g/m2 ・24小時以上、4000 g/m2 ・24小時以上、5500 g/m2 ・24小時以上、5667 g/m2 ・24小時以上、或8408 g/m2 ・24小時以上。透濕度之上限值可為20000 g/m2 ・24小時。若支持體層之透濕度處於此種範圍，則DMSO更容易從黏著劑層中揮散，因此對貼附劑之黏著性之提昇更有效。 再者，本發明中之支持體層之透濕度係指於JIS Z0208：1976之標準(防濕包裝材料之透濕度試驗方法(杯式法))中定義之40℃下之透濕度。 支持體層較佳為將纖維製成布狀(織布、不織布、或編織布)者之單層體或積層體、或者無孔性或多孔性之膜(片)之單層體或積層體。支持體層之材質較佳為選自聚酯(聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚間苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丙二酯、聚間苯二甲酸丙二酯、聚聚對苯二甲酸丁二酯、或聚萘二甲酸乙二酯等)、聚烯烴(乙烯、丙烯、乙酸乙烯酯、或丙烯腈等乙烯系單體之聚合物或共聚物)、聚醯胺(尼龍或蠶絲等)、聚胺基甲酸酯(PU)、或纖維素(棉紗或麻等)中之一種以上之材質。亦可於布(織布、不織布、或編織布)上塗佈橡膠組合物。橡膠組合物包含橡膠系黏著劑。橡膠系黏著劑例如為聚異戊二烯、PIB、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、SIS嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡膠、苯乙烯-異戊二烯橡膠、或該等之組合。橡膠組合物亦可包含黏著賦予劑。黏著賦予劑例如為脂環族飽和烴樹脂、氫化松香酯、萜烯樹脂、或該等之組合。又，橡膠組合物亦可進而包含塑化劑、填充劑等添加劑。支持體層之厚度例如為0.1 mm～2 mm。支持體層之單位面積重量例如為30 g/m2 ～200 g/m2 。於本說明書中，支持體層之厚度及單位面積重量係依據JIS L 1906：2000之標準進行測定。 於支持體層為布狀之情形時，支持體層之縱向(材料行進方向)及橫向(材料寬度方向)中之任一方向之50%模數(JIS L 1018：1999)均較佳為1 N/50 mm～12 N/50 mm。於50%模數為12 N/50 mm以下之情形時，因皮膚之伸縮而貼附劑所受到之壓力更小，因此對皮膚之附著性變得良好。 於支持體層為膜之情形時，材質較佳為如聚胺基甲酸酯之高透濕性(高DMSO透過性)。包含聚胺基甲酸酯之膜因伸縮性優異，故而就提高貼附劑之對皮膚之附著性及伸縮追隨性之方面而言較佳。 支持體層例如較佳為包含聚胺基甲酸酯之不織布或膜、包含聚對苯二甲酸乙二酯之編織布、經橡膠組合物塗佈之聚酯之布或該等之組合。更具體而言，支持體層較佳為包含聚胺基甲酸酯之膜與包含聚胺基甲酸酯纖維之不織布之積層體、包含PET纖維之不織布、或經橡膠組合物塗佈之聚酯之布。 就防止未使用之貼附劑中之藥物析出之方面而言，即將貼附之前之貼附劑中之DMSO濃度例如相對於黏著劑層之總質量，可為1質量%～20質量%、2質量%～12質量%、2質量%～10質量%、或2質量%～8質量%。又，貼附24小時後之貼附劑中之DMSO濃度較佳為0.1質量%～4質量%，更佳為0.1質量%～1.5質量%。作為支持體層，較佳為可達成此種DMSO濃度之下降者。更具體而言，於即將貼附之前之貼附劑中之DMSO濃度為2質量%～8質量%之情形時，較佳為如DMSO濃度之下降速度成為0.08質量%/小時～0.16質量%/小時(即，每24小時減少1.92質量%～3.84質量%)之支持體層。就其他觀點而言，於即將貼附之前之貼附劑中之DMSO濃度為2質量%～8質量%之情形時，較佳為如DMSO濃度之半衰期成為5小時～24小時之支持體層。若為滿足此種條件之支持體層，則有即便貼附24小時後，亦可維持充分之附著性之傾向。再者，上述之貼附劑之DMSO濃度之下降速度及半衰期均藉由下述方式而算出，即，於30℃、65%RH之條件下，以支持體層朝上之方式配置貼附劑，藉由氣相層析法(GC)測定貼附劑之DMSO濃度之推移。 貼附劑例如可藉由以下方法進行製造，但並不限定於此，可使用公知之方法。首先，將構成黏著劑層之各成分以特定比率進行混合而獲得均勻之溶解物。其次，於可剝離之膜(剝離膜、離型襯墊)上，以特定厚度塗佈溶解物而形成黏著劑層。繼而，以黏著劑層由離型襯墊與支持體層夾持之方式，將支持體層壓接於黏著劑層。最後，切斷為所需之形狀，藉此可獲得貼附劑。於該情形時，離型襯墊係於應用貼附劑時移除。 [實施例] (貼附劑之製備) 於以下之例中，只要無特別說明，則貼附劑係以如下方式進行製備。 1)將黏著劑層之各成分混和，並塗佈於剝離膜(經離型處理之PET膜)上。使之乾燥，藉此將DMSO去除直至特定量，而形成厚度100 μm之黏著劑層(100 g/m2 )。 2)於黏著劑層上積層支持體層，而獲得貼附劑。將貼附劑適宜地裁斷為適當之大小。 (支持體層之透濕度之測定) 於以下之例中，所使用之支持體層之透濕度係依據JIS Z0208，於40℃、90%RH之測定條件下測得。 (貼附劑之黏著性之評價) 於以下之例中，只要無特別說明，則貼附劑之黏著性係藉由以下所示之180°剝離試驗進行評價。 1)由貼附劑準備1 cm×5 cm之試片，於特定條件下保存特定時間。 2)從試片移除剝離膜，並將試片貼附於不鏽鋼板。 3)使用Instron型拉伸試驗機，將試片以30 cm/分鐘之速度從不鏽鋼板沿180°之方向剝離，而對剝離力(gF/cm)進行測定。 4)根據顯示出恆定之剝離之區間中之剝離力之積分值，算出平均之剝離力(gF/cm)。較高之剝離力意味著優異之黏著性。 (貼附劑之附著性之評價) 於以下之例中，貼附劑對皮膚之附著性係藉由以下所示之方法進行評價。將貼附劑貼附於受驗者之皮膚。24小時後，以目視觀察貼附劑之附著之程度。將貼附劑之面積之90%以上附著於皮膚之狀態之情形設為「A」，將其以外之情形設為「B」而進行評價。 (試驗例1) 製備表1所示之構成之貼附劑(安慰貼附劑)。表中，「PET膜」、「PET膜/PET不織布」、「PU膜/PU不織布」及「PET編織布」分別指包含PET之膜、包含PET之膜與包含PET纖維之不織布之積層體、包含PU之膜與包含PU纖維之不織布之積層體、及包含PET之編織布。又，表1中之橡膠系黏著劑係SIS嵌段共聚物與PIB之混合物，且以19：7之質量比包含SIS嵌段共聚物及PIB。作為「PET編織布」，使用透濕度為5667 g/m2 ・24小時，縱向之50%模數為3.9 N/50 mm，且橫向之50%模數為3.4 N/50 mm者(於以下之例中亦相同)。將貼附劑以支持體層朝上且剝離膜朝下之方式配置於30℃、65%RH之培養箱內，並進行保存。24小時後，從貼附劑提取DMSO，並藉由GC進行定量。該保存條件係模擬將貼附劑貼附於皮膚24小時之情形時之環境之條件。 將結果表示於表1、圖1、及圖2。支持體層之透濕度為400 g/m2 ・24小時以上之參考例3及4之貼附劑與支持體層之透濕度未達400 g/m2 ・24小時之參考例1及2之貼附劑相比，保存24小時後之DMSO濃度大幅下降。可見具有透濕度較高之支持體層之貼附劑中，黏著劑層中之DMSO濃度之下降速度較高(圖1)，DMSO濃度之半衰期較短(圖2)之關係。 又，對在相同條件下保存24小時之貼附劑之黏著性進行評價。將結果表示於表1。支持體層之透濕度為400 g/m2 ・24小時以上之參考例3及4之貼附劑與支持體層之透濕度未達400 g/m2 ・24小時之參考例1及2之貼附劑相比，保存24小時後之黏著性(剝離力)良好。 進而，對表1所示之構成之貼附劑之24小時後之附著性進行評價。將結果表示於表1。支持體層之透濕度為400 g/m2 ・24小時以上之參考例3及4之貼附劑之24貼附小時後之附著性良好。 [表1] (試驗例2) 製備表2所示之構成之貼附劑。表2中之橡膠系黏著劑係SIS嵌段共聚物與PIB之混合物，且以19：7之質量比包含SIS嵌段共聚物及PIB。藉由依據ASTM D2979之探針黏性試驗方法於以下之條件下測得之探針黏性值，對實施例2、7～9之貼附劑之黏著性進行評價。較高之探針黏性值意味著優異之黏著性。 試驗機：黏性試驗機(Rhesca) 探針部尖端材質：不鏽鋼 接著面之直徑：5 mm 拉離速度：2 mm/秒 接著負載：200 gF/cm2 接著時間：1秒 又，將實施例1～15及比較例1～3之貼附劑各貼附一片於健康成人男性之腰背部，對24小時後之附著性進行評價。將結果表示於表2。支持體層之透濕度為400 g/m2 ・24小時以上之實施例1～15之貼附劑之貼附24小時後之附著性良好。 進而，將實施例2之貼附劑以支持體層朝上之方式配置於30℃、65%RH之培養箱內，並進行保存。經過24小時後，藉由GC對黏著劑層中之DMSO濃度(質量%)進行定量，調查DMSO濃度之推移。經過24小時後之DMSO濃度相對於黏著劑層之總質量為1.2質量%，且其相對於初始(保存前)之DMSO濃度100%為33%。根據DMSO濃度之變化算出之DMSO濃度之下降速度為0.1質量%/小時，半衰期為15小時。 [表2] (試驗例3) 製備表3所示之構成之貼附劑。針對表3所示之構成之貼附劑，以與試驗例2相同之方法測定探針黏性值，並對黏著性進行評價。表3中之橡膠系黏著劑係SIS嵌段共聚物與PIB之混合物，且以19：7之質量比包含SIS嵌段共聚物及PIB。表3中之「橡膠/聚酯布」係指經橡膠組合物塗佈之聚酯之布。實施例16之貼附劑中之PU膜(透濕度786 g/m2 ・24小時)以及實施例17、19及20之貼附劑中之PU膜(透濕度8408 g/m2 ・24小時)分別為3M公司之「3M CoTran 9701 Backing」及「3M CoTran 9700」。 針對實施例16～19以及比較例4及5之貼附劑，對24小時後之附著性進行評價。將結果表示於表3。又，將該等實施例及比較例之貼附劑以支持體層朝上之方式配置於30℃、65%RH之培養箱內，並進行保存。經過24小時後，藉由GC對黏著劑層中之DMSO濃度(質量%)進行定量，並調查DMSO濃度之推移。將結果表示於表3。支持體層之透濕度為400 g/m2 ・24小時以上之實施例16～19之貼附劑之貼附24小時後之附著性良好。 [表3]
圖1係表示支持體層之透濕度與DMSO相對於黏著劑層之總質量之質量%濃度(以下，稱為「DMSO濃度」)之下降速度之關係的圖表(試驗例1)。 圖2係表示支持體層之透濕度與DMSO相對於黏著劑層之總質量之質量%濃度之半衰期之關係的圖表(試驗例1)。

Claims (7)

  1. 一種貼附劑，其具備支持體層及積層於支持體層上之黏著劑層，且 支持體層之透濕度為400 g/m2 ・24小時以上， 黏著劑層包含藥物、二甲基亞碸及黏著劑。
  2. 如請求項1之貼附劑，其中支持體層之透濕度為750 g/m2 ・24小時以上。
  3. 如請求項1之貼附劑，其中支持體層之透濕度為2000 g/m2 ・24小時以上。
  4. 如請求項1至3中任一項之貼附劑，其中黏著劑層包含選自橡膠系黏著劑、丙烯酸系黏著劑及聚矽氧系黏著劑中之至少一種黏著劑。
  5. 如請求項1至3中任一項之貼附劑，其中黏著劑層包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
  6. 如請求項1至5中任一項之貼附劑，其中藥物係選自由酮洛芬、雙氯芬酸鈉、及吲哚美辛所組成之群中之一種以上之藥物。
  7. 如請求項6之貼附劑，其中黏著劑層包含有機酸。
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