TW201637667A - 治療或預防偏頭痛之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於使用抗CGRP受體抗體或結合片段預防偏頭痛之方法。詳言之,本發明揭示用於預防或減少有需要之患者偏頭痛之發生的方法,其包含根據特定劑量方案,向該患者投與抗CGRP受體或結合片段。本發明亦描述包含用於該等方法中之抗CGRP受體抗體或結合片段的醫藥組合物及投藥裝置。
Description
本申請案主張2015年4月24日申請之美國臨時申請案第62/152,708號之權益,該案特此以全文引用的方式併入本文中。
本申請案含有序列表,該序列表已以ASCII格式以電子方式提交且特此以引用的方式整體併入。該序列表之電腦可讀格式複本係於2015年8月3日創建,命名為A-1945-WO-PCT_ST25.txt且大小為134千位元組。
本發明係關於神經學及生物製藥學領域。詳言之,本發明係關於使用選擇性抑制人類降鈣素基因相關肽(CGRP)受體之抗體預防性治療偏頭痛。
偏頭痛係一種複雜、常見之神經病況,其特徵為頭痛及相關特徵之劇烈、間歇性發作,可以包括噁心,嘔吐,對光、聲音或移動敏感。對於一些患者,頭痛之前出現或伴隨出現感官警示徵象或症狀(亦即,先兆)。對於某些患者,頭痛可為劇烈的且亦可為單側的。偏頭痛發作對於日常生活具有破壞性且每年在錯過工作日及效能削弱方面花費數十億美元(Modi及Lowder,Am.Fam.Physician,第73卷:72-
78,2006)。
偏頭痛為全世界一種非常流行的疾病,並且約15%的歐洲人口及12%的美國人口遭受偏頭痛發作之苦(Lipton等人,Neurology,第68卷:343-349,2007)。另外,已經發現偏頭痛與多種精神及醫學共患病有關,諸如抑鬱症及血管病症(Buse等人,Neurol.Neurosurg.Psychiatry,第81卷:428-432,2010;Bigal等人,Neurology,第72卷:1864-1871,2009)。
偏頭痛通常主要用鎮痛劑及一類稱為曲普坦(triptans)之藥物進行急性治療(Humphrey等人,Ann NY Acad Sci.,第600卷:587-598,1990;Houston及Vanhoutte,Drugs,第31卷:149-163 1986)。曲普坦係選擇性血清素5-HT1B/1D促效劑,為用於急性偏頭痛之有效藥物且一般具有良好耐受性,但由於可能引起冠狀動脈血管收縮而在心血管疾病存在下禁忌使用。此外,許多偏頭痛患者對曲普坦不具有有利地反應。在關於53次試驗之整合分析中,所有患有偏頭痛的人中有至多三分之一且所有偏頭痛發作中有40%對曲普坦不起反應(Ferrari等人,Lancet,第358卷:1668-1675,2001)。
偏頭痛預防係一個迫切需要滿足之領域。偏頭痛患者群中有約40%將得益於預防性療法(Lipton等人,Neurology,第68卷:343-349,2007)。然而,部分由於可用預防性療法之功效有限以及顯著耐受性及安全性問題,僅約12%的患者接受任何預防性療法。在美國,托吡酯(Topiramate),一種阻斷電壓依賴性鈉通道及某些麩胺酸受體(AMPA-海人草酸)之抗驚厥劑,為最常用於偏頭痛預防的藥物。托吡酯係經由隨機安慰劑對照試驗證實在間歇性及慢性偏頭痛患者中具有功效的唯一偏頭痛預防藥劑(Diener等人,Cephalalgia,第27卷:814-823,2007;Silberstein等人,Headache,第47卷:170-180,2007)。然而,有約50%的患者無法對托吡酯起反應且其耐受性較差。與托吡酯
治療相關之常見不良事件包括感覺異常、食慾不振,及認知不良事件,包括精神運動遲緩、嗜睡、語言困難以及記憶與集中困難(Brandes等人,JAMA,第291卷:965-973,2004;Adelman等人,Pain Med.,第9卷:175-185 2008;Silberstein等人,Arch Neurol.,第61卷:490-495,2004)。在一項開放標記、可變劑量研究中,20%的患者由於不良作用而取消使用托吡酯(Nelles等人,Headache,第49卷:1454-1465,2009)。
因此,偏頭痛患者迫切需要更有效及/或可耐受之治療選擇。
本發明部分基於鑑別出一種用於有效降低有需要之患者之偏頭痛的頻率、嚴重程度及/或持續時間,同時不具有或具有極少不良副作用的治療方案。因此,在一個實施例中,本發明提供一種用於預防或減少有需要之患者偏頭痛之發生的方法,其包含向該患者投與每月約35mg至約210mg劑量的抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中,本發明提供一種用於預防性治療患者之偏頭痛之方法,其包含向該患者投與每月約35mg至約210mg劑量的抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段。
在該等方法之一些實施例中,向該患者投與的抗CGRP受體抗體或其結合片段之劑量係足以使該患者所經歷之每月偏頭痛天數相較於治療之前每月偏頭痛天數或未接受該抗CGRP受體抗體或其結合片段之患者所經歷之每月偏頭痛天數有所減少。在一些實施例中,投與該患者的抗CGRP受體抗體或其結合片段之劑量係足以使患者之每月偏頭痛天數相較於治療之前之天數或未接受該抗CGRP受體抗體或其結合片段之患者所經歷之天數減少至少50%。
在該等方法之某些實施例中,投與該患者的抗CGRP受體抗體或其結合片段之劑量係足以使該患者所經歷之每月偏頭痛小時數相較於
治療之前每月偏頭痛小時數或未接受該抗CGRP受體抗體或其結合片段之患者所經歷之每月偏頭痛小時數有所減少。在該等方法之某些其他實施例中,投與該患者的抗CGRP受體抗體或其結合片段之劑量係足以使該患者所經歷之每月偏頭痛特異性藥物使用天數相較於治療之前每月偏頭痛特異性藥物使用天數或未接受該抗CGRP受體抗體或其結合片段之患者所經歷之每月偏頭痛特異性藥物使用天數有所減少。
在該等方法之一些實施例中,投與該患者的抗CGRP受體抗體或其結合片段之劑量係足以使該患者由於偏頭痛引起之身體受損天數相較於治療之前之天數或未接受該抗CGRP受體抗體或其結合片段之患者所經歷之天數有所減少。在其他實施例中,投與該患者的抗CGRP受體抗體或其結合片段之劑量係足以使偏頭痛對每日活動之影響相較於治療之前之影響或未接受該抗CGRP受體抗體或其結合片段之患者所經歷之影響有所減少。由於偏頭痛引起之身體受損及偏頭痛對每日活動之影響可以如本文中所描述的多種經過驗證之調查表進行評估。
在該等方法之某些實施例中,足以減少有需要之患者之每月偏頭痛天數、每月偏頭痛小時數、每月偏頭痛特異性用藥天數、由於偏頭痛引起之身體受損及/或偏頭痛對每日活動之影響的劑量為每月約35mg至約210mg。在一些實施例中,該足夠劑量為每月約70mg至約140mg。在一個特定實施例中,該足夠劑量為每月約70mg。在另一特定實施例中,該足夠劑量為每月約140mg。在該等及其他實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段之劑量係一月一次(QM)投與。
在該等方法之一些實施例中,投與本文中所描述之劑量的抗CGRP受體抗體或其結合片段在患者中不會實質上引起不良副作用。詳言之,投與本文所描述之劑量的抗CGRP受體抗體或其結合片段不會實質上引起與其他偏頭痛預防治療有關之不良副作用,包括與抗癲
癇藥、β-阻斷劑及抗抑鬱劑有關之不良副作用。在某些實施例中,投與抗CGRP受體抗體或結合片段所伴隨之不良副作用的數量及類型與投與安慰劑所伴隨之不良副作用的數量及類型在統計學上並無不同。
在本文所描述之方法之某些實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段係非經腸投與患者。在特定實施例中,該抗CGRP受體抗體或其結合片段係藉由皮下注射投與患者。在一個實施例中,皮下注射為一月投與一次患者之快速注射。皮下注射可以用含有每月劑量之抗CGRP受體抗體或其結合片段的預填注射器或自動注射器遞送給患者。
在一些實施例中,欲根據本發明之方法投與該抗CGRP受體抗體或其結合片段的患者患有或已經診斷患有間歇性偏頭痛。間歇性偏頭痛可為低頻率間歇性偏頭痛或高頻率間歇性偏頭痛。在其他實施例中,欲根據本發明之方法投與該抗CGRP受體抗體或其結合片段的患者患有或已經診斷患有慢性偏頭痛。
在本發明之方法之某些實施例中,欲投與該抗CGRP受體抗體或其結合片段之患者過去未曾接受偏頭痛之任何預防療法(亦即,該等患者為未經過治療的)。在本發明之方法之其他實施例中,欲投與該抗CGRP受體抗體或其結合片段之患者用至少另一種偏頭痛預防療法失敗或對其不耐受。因此,在一些實施例中,欲投與該抗CGRP受體抗體或其結合片段之患者用至少一種抗癲癇藥(例如,托吡酯、丙戊酸)、三環抗抑鬱劑(例如阿米替林(amitriptyline))、β-阻斷劑(例如,普萘洛爾(propranolol)、噻嗎洛爾(timolol))或肉毒桿菌毒素A(botulinum toxin A)失敗或對其不耐受。在一個實施例中,該患者對兩種先前之偏頭痛預防療法失敗或對其不耐受。在另一個實施例中,該患者對三種先前之偏頭痛預防療法失敗或對其不耐受。
在本文所揭示之方法之任何實施例中,該抗CGRP受體抗體或其
抗原結合片段特異性結合至由人類CGRP受體之人類CRLR及人類RAMP1多肽組分中之胺基酸形成的抗原決定基且相較於人類AM1、AM2及/或澱粉素受體,選擇性抑制人類CGRP受體。在一些實施例中,該抗CGRP受體抗體或抗原結合片段特異性結合至人類CGRP受體且KD 100nM。在其他實施例中,該抗CGRP受體抗體或抗原結合片段特異性結合至人類CGRP受體且KD 10nM。
在一個實施例中,根據本發明之方法投與該患者的抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO:14之序列的CDRH1、具有SEQ ID NO:23之序列的CDRH2、具有SEQ ID NO:34之序列的CDRH3、具有SEQ ID NO:44之序列的CDRL1、具有SEQ ID NO:55之序列的CDRL2及具有SEQ ID NO:65之序列的CDRL3。在另一個實施例中,根據本發明之方法投與該患者的抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO:15之序列的CDRH1、具有SEQ ID NO:29之序列的CDRH2、具有SEQ ID NO:35之序列的CDRH3、具有SEQ ID NO:45之序列的CDRL1、具有SEQ ID NO:61之序列的CDRL2及具有SEQ ID NO:66之序列的CDRL3。
適用於本發明之方法中的抗CGRP受體抗體或其結合片段可以包括含SEQ ID NO:92之序列的重鏈可變區及含SEQ ID NO:80之序列的輕鏈可變區。在一些實施例中,用於本發明之方法中的抗CGRP受體抗體或其結合片段包括含SEQ ID NO:98之序列的重鏈可變區及含SEQ ID NO:84之序列的輕鏈可變區。在某些實施例中,抗CGRP受體抗體具有人類IgG1恆定區或人類IgG2恆定區。在一個實施例中,抗CGRP受體抗體包括含SEQ ID NO:105之序列的重鏈及含SEQ ID NO:123之序列的輕鏈。在另一個實施例中,抗CGRP受體抗體包括含SEQ ID NO:111之序列的重鏈及含SEQ ID NO:127之序列的輕鏈。
本文在表7中所描述之特異性抗體或其抗原結合片段中之任一者
均可用於本發明之方法中。在某些實施例中,根據本發明之方法投與患者之抗CGRP受體抗體或結合片段為4E4抗體或其結合片段。在其他實施例中,根據本發明之方法投與患者之抗CGRP受體抗體或結合片段為9F5抗體或其結合片段。
本發明亦提供用於本文所描述之方法中的抗CGRP受體抗體或其結合片段之醫藥組合物。該等醫藥組合物可以包含一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑,包括緩衝劑、界面活性劑及穩定劑。在某些實施例中,該等醫藥組合物包含抗CGRP受體抗體或其結合片段、緩衝劑、界面活性劑及穩定劑。在一個實施例中,該醫藥組合物包含抗CGRP受體抗體或其結合片段、乙酸鹽緩衝劑、聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80,及蔗糖。本文所描述之醫藥組合物中之任一者均可併入自投藥裝置,諸如預填注射器或自動注射器中以根據本文所描述之方法向患者投與(例如皮下投與)。
因此,本發明亦包括一種用於預防性治療有需要之患者之偏頭痛的預填注射器或自動注射器,其包括含抗CGRP受體抗體或其結合片段、乙酸鹽緩衝劑、蔗糖及聚山梨醇酯的醫藥組合物。在一些實施例中,該預填注射器或自動注射器包含的醫藥組合物包含約70mg/ml至約140mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約10mM至約15mM乙酸鈉、約0.008%至約0.012% w/v聚山梨醇酯,及約8%至約9% w/v蔗糖,pH值為約4.8至約5.5。在某些實施例中,該預填注射器或自動注射器之注射體積為約1ml或更低。
在一些實施例中,本發明亦提供套組,其包含本文所揭示之醫藥組合物或自投藥裝置及有關使用該醫藥組合物或自投藥裝置,例如藉由皮下注射來遞送治療有效劑量以預防性治療有需要之患者之偏頭痛的說明書。在該醫藥組合物係以凍乾或乾粉形式提供的實施例中,該套組可以包含稀釋劑及有關在投與之前復原該醫藥組合物之說明
書。
特別涵蓋抗CGRP受體抗體或其結合片段之用途,其係用於本文所揭示之方法中之任一者中或用於製備用以根據本文所揭示之方法中之任一者投與的藥物。舉例而言,本發明包括一種抗CGRP受體抗體或其結合片段,其係用於一種預防或減少有需要之患者之偏頭痛之發生的方法中,其中該方法包含向該患者投與每月約35mg至約210mg劑量的抗CGRP受體抗體或其結合片段。本發明亦包括一種抗CGRP受體抗體或其結合片段,其係用於一種預防性治療患者之偏頭痛的方法中,其中該方法包含向該患者投與每月約35mg至約210mg劑量的抗CGRP受體抗體或其結合片段。
本發明亦包括抗CGRP受體抗體或其結合片段之用途,其係用於製備用以預防或減少有需要之患者之偏頭痛之發生的藥物,其中該抗CGRP受體抗體或結合片段之劑量為每月約35mg至約210mg。本發明進一步包括抗CGRP受體抗體或其結合片段之用途,其係用於製備用以預防性治療患者之偏頭痛的藥物,其中該抗CGRP受體抗體或結合片段之劑量為每月約35mg至約210mg。
圖1描繪健康人類個體及偏頭痛患者中辣椒鹼誘導之經皮血流(DBF)之抑制百分比隨AMG 334單株抗體之血清濃度的變化。
圖2顯示在向健康人類個體及偏頭痛患者皮下(SC)投與單次劑量及重複劑量(每四週一次;Q4W)之334之後,辣椒鹼誘導之經皮血流(DBF)抑制百分比及AMG 334單株抗體之血清濃度隨時間之變化。最大DBF抑制之持續時間符合劑量濃度-DBF關係。
圖3A描繪在皮下(SC)或靜脈內(IV)接受單次遞增劑量之AMG 334或匹配安慰劑之健康人類個體(HS)及偏頭痛患者(MP)中的平均血清AMG 334濃度-時間曲線。
圖3B描繪在第1天、第29天及第57天皮下(SC)接受多次劑量之AMG 334或安慰劑之健康人類個體(HS)及偏頭痛患者(MP)中的平均血清AMG 334濃度-時間曲線。
圖4A顯示在單次遞增劑量研究中在皮下(SC)投與單次劑量之AMG 334或安慰劑之後四天健康個體及偏頭痛患者中辣椒鹼誘導之經皮血流之抑制百分比。
圖4B顯示在多劑量研究中在皮下(SC)投與三劑AMG 334或安慰劑之第一劑之後八天健康個體及偏頭痛患者中辣椒鹼誘導之經皮血流之抑制百分比。
圖5顯示接受安慰劑或三種每月皮下劑量(7mg、21mg或70mg)AMG 334(一種針對CGRP受體之人類單株抗體)之一之間歇性偏頭痛患者的平均每月偏頭痛天數自基線之變化。
圖6顯示接受安慰劑或三種每月皮下劑量(7mg、21mg或70mg)針對CGRP受體之人類單株抗體(AMG 334)之一之間歇性偏頭痛患者的每月急性偏頭痛特異性藥物(例如曲普坦、麥角胺(ergotamines))使用天數自基線之變化。
圖7A描繪接受安慰劑或一月一次皮下注射70mg抗CGRP受體抗體(AMG 334)之低頻率間歇性偏頭痛患者(在基線時小於8天偏頭痛)及高頻率間歇性偏頭痛患者(在基線時8天或更多偏頭痛天數)的平均每月偏頭痛天數自基線之變化。
圖7B描繪未經過治療或先前預防性偏頭痛治療失敗且接受安慰劑或一月一次皮下注射70mg抗CGRP受體抗體(AMG 334)之間歇性偏頭痛患者的平均每月偏頭痛天數自基線之變化。
圖8顯示接受安慰劑或三種每月皮下劑量(7mg、21mg或70mg)抗CGRP受體抗體(AMG 334)之一之間歇性偏頭痛患者的平均每月偏頭痛天數自基線之變化。在該研究之12週雙盲期之後,四個治療組各
自之患者在該研究之開放標記延伸期期間每月接受70mg皮下劑量之抗CGRP受體抗體。資料係以在雙盲期期間之最小均方值及標準誤差以及在開放標記延伸期期間之平均值及標準誤差顯示。
圖9A顯示接受安慰劑或三種每月皮下劑量(7mg、21mg或70mg)抗CGRP受體抗體(AMG 334)之一之間歇性偏頭痛患者的平均每月頭痛天數自基線之變化。在該研究之12週雙盲期之後,四個治療組各自之患者在該研究之開放標記延伸期期間每月接受70mg皮下劑量之抗CGRP受體抗體。資料係以在雙盲期期間之最小均方值及標準誤差以及在開放標記延伸期期間之平均值及標準誤差顯示。
圖9B顯示接受安慰劑或三種每月皮下劑量(7mg、21mg或70mg)抗CGRP受體抗體(AMG 334)之一之間歇性偏頭痛患者的每月偏頭痛特異性藥物(例如曲普坦、麥角胺)使用天數自基線之變化。在該研究之12週雙盲期之後,四個治療組各自之患者在該研究之開放標記延伸期期間每月接受70mg皮下劑量之抗CGRP受體抗體。資料係以在雙盲期期間之最小均方值及標準誤差以及在開放標記延伸期期間之平均值及標準誤差顯示。
當前可用於治療人類患者之偏頭痛的療法由於許多患者無法或拒絕忍受的不良副作用而具有較差的風險-效益型態。本發明部分藉由提供新穎的抗CGRP受體抗體方案解決了此問題,該方案提供有效之偏頭痛預防且不具有或具有極小副作用。本文所描述之本發明方法可以有效地減小罹患間歇性偏頭痛以及慢性偏頭痛之患者之偏頭痛的頻率、嚴重程度及/或持續時間。
偏頭痛為持續約4至約72小時的反覆出現之頭痛,其特徵為單側、脈動及/或中度至重度疼痛及/或由於身體活動而加劇之疼痛。偏頭痛通常伴隨惡噁心、嘔吐及/或對光(畏光)、聲音(畏聲)或氣味敏
感。對於一些患者,先兆先於偏頭痛之發作而出現。該先兆通常為提示頭痛不久將發生的視覺、感官、語言或運動紊亂。本文所描述之該等方法在存在及不存在先兆情況下預防、治療或改善人類患者之偏頭痛之一或多種症狀。
在一個實施例中,本發明提供一種用於預防或減少有需要之患者偏頭痛之發生的方法,其包含向該患者投與包含治療有效量之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段的醫藥組合物。術語「患者」包括人類患者。如本文所使用,「預防或減少偏頭痛之發生」係指使偏頭痛之頻率、持續時間或嚴重程度相較於投與該組合物之前偏頭痛之頻率、持續時間或嚴重程度或相較於未投與該組合物之患者(亦即,對照個體)之偏頭痛的頻率、持續時間或嚴重程度有所減少。因此,在某些實施例中,本發明提供一種用於預防性治療患者之偏頭痛的方法,其包含向該患者投與包含治療有效量之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段的醫藥組合物。「預防性治療」係指經設計以在偏頭痛發作之前採用以減少患者偏頭痛之頻率、嚴重程度及/或持續時間的治療。在一些實施例中,預防性治療可以增加偏頭痛特異性藥物之效用或患者對偏頭痛特異性藥物之反應。
在本發明之方法之一些實施例中,投與抗CGRP受體抗體或其結合片段使患者在一個月之過程內所經歷的偏頭痛天數相較於投與抗CGRP受體抗體或結合片段之前之天數(亦即,治療前基線)及/或相較於未接受抗CGRP受體抗體或結合片段之患者所經歷之天數有所減少。「偏頭痛天數」包括在存在或不存在持續超過30分鐘之先兆情況下患者經歷「偏頭痛」發作、持續或復發的任何日曆天數。「偏頭痛」為伴隨噁心或嘔吐或者對光或聲音敏感之頭痛,及/或以下列疼痛特徵中之至少兩者為特徵之頭痛:單側疼痛、抽痛、中度至重度疼痛強度或由於身體活動而加劇之疼痛。治療前基線可以藉由在投與抗
CGRP受體抗體或結合片段之前一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月或六個月或更長時間中測定相關參數(例如偏頭痛天數)來建立。在一些實施例中,治療前基線係基於投與抗CGRP受體抗體或結合片段之前三個月中特定參數之量測值來建立。
在某些實施例中,患者在投與抗CGRP受體抗體或結合片段之後所經歷之每月偏頭痛天數相較於治療前基線及/或對照個體(亦即,未接受該抗體或結合片段之患者)減少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或約60%。在一些實施例中,患者在投與抗CGRP受體抗體或結合片段之後所經歷之每月偏頭痛天數相較於治療前基線及/或對照個體減少65%或更多,例如至少約70%、至少約75%或至少約80%。在一個實施例中,患者在投與抗CGRP受體抗體或結合片段之後所經歷之每月偏頭痛天數減少至少50%。在另一個實施例中,患者在投與抗CGRP受體抗體或結合片段之後所經歷之每月偏頭痛天數減少至少75%。
偏頭痛發生之減少亦可以患者在一個月過程內所經歷之偏頭痛小時數相較於治療前基線及/或未接受抗CGRP受體抗體或結合片段之患者所經歷之小時數的減少來評估。「偏頭痛小時數」為在存在或不存在先兆情況下患者經歷「偏頭痛」發作、持續或復發之任何小時數。在某些實施例中,投與抗CGRP受體抗體或其結合片段使患者所經歷之每月偏頭痛小時數相較於治療前基線及/或未接受抗CGRP受體抗體或結合片段之對照個體之數量減少至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%或至少約70%。
本文所描述之治療方案的功效亦可根據患者需要用偏頭痛特異性藥物進行急性治療之天數、患者因偏頭痛而在身體上或功能上受損之天數或患者所經歷之偏頭痛發作次數來評估。舉例而言,在一些實施例中,投與抗CGRP受體抗體或其結合片段使患者在一個月過程內
需要使用急性偏頭痛治療之天數相較於治療前基線及/或未接受抗CGRP受體抗體或結合片段之患者所經歷之天數有所減少。如本文所使用,術語「急性偏頭痛特異性藥物治療天數」或「急性偏頭痛特異性藥物使用天數」係指患者服用偏頭痛特異性藥物之任何日曆天數。急性偏頭痛特異性藥物包括(但不限於)曲普坦(例如阿莫曲普坦(almotriptan)、夫羅曲普坦(frovatriptan)、利紮曲普坦(rizatriptan)、舒馬曲普坦(sumatriptan)、那拉曲普坦(naratriptan)、依來曲普坦(eletriptan)及佐米曲普坦(zolmitriptan))、麥角胺(例如雙氫麥角胺(dihydroergotamine)及含咖啡鹼之麥角胺)、非類固醇消炎藥(例如乙醯水楊酸、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、吲哚美辛(indomethacin)及雙氯芬酸(diclofenac))及類鴉片(例如可待因(codeine)、嗎啡鹼(morphine)、氫可酮(hydrocodone)、芬太尼(fentanyl)、麥啶(meperidine)及羥考酮(oxycodone))。在投與抗CGRP受體抗體或其結合片段之後,每月急性偏頭痛特異性藥物治療天數可以減少至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%或至少約85%。在某些實施例中,投與抗CGRP受體抗體或其結合片段完全消除對使用急性偏頭痛特異性藥物之需求。
在一些實施例中,相較於治療前基線及/或未接受抗CGRP受體抗體之患者,根據本文所描述之方法投與抗CGRP受體抗體或其結合片段可以減少由患者報告之身體受損或生活品質影響評分。偏頭痛通常影響患者之生活品質且阻止其參加休閒及每日活動,並引起患者工作效率之損失。該等影響可以使用經過驗證之調查表及調查評估,諸如經修改之偏頭痛殘疾程度評估調查表(MIDAS)、頭痛影響測試-6(HIT-6)、偏頭痛特異性生活品質調查表(MSQ)、偏頭痛功能調查表(MFIQ)及偏頭痛身體功能影響日記(MPFID)。因此,如藉由該等調查表中之
一或多個所評估,本發明之方法改善患者生活品質之一或多個態樣及/或減少偏頭痛對患者身體、社會或情感功能之一或多個態樣的影響。
MIDAS為一種具有5個項目之自投與調查表,其概括了在過去一個月中在工作場所及家中所損失之生產天數。MIDAS亦評估在家庭、社會及休閒活動中之殘疾程度。MIDAS評分為由於頭痛而錯失有償工作、家務及非工作(家庭、社會、休閒)活動之天數總和;及在有償工作或家務時效率減少至少一半之天數。該評分分成4個嚴重程度等級:I級=0-5分(定義為極小或不頻繁之殘疾)、II級=6-10分(輕度或不頻繁殘疾)、III級=11-20(中度殘疾)及IV級=21分及更高分(重度殘疾)。在某些實施例中,相較於治療之前患者之評分或未接受抗CGRP受體抗體或結合片段之患者的評分,根據本發明之方法投與抗CGRP受體抗體或其結合片段使患者之MIDAS評分降低(亦即,降低嚴重程度等級/減小由偏頭痛引起之殘疾之頻率或嚴重程度)。
MSQ為具有14個項目之自投與工具,其量測(i)偏頭痛如何限制患者之日常社會及工作相關活動(角色功能限制性)、(ii)偏頭痛如何阻止該等活動(角色功能阻止性)及(iii)與患者之偏頭痛有關之情感(情感功能)。患者使用6點量表對項目作出反應:「沒有時間」、「極少時間」、「一些時間」、「良好時間段」、「大部分時間」及「所有時間」,分別指定為1至6分。原始維度評分(Raw dimension score)係以項目反應之總和計算且自0至100分重新按比例調整以使得較高評分指示更佳的生活品質。在一些實施例中,相較於治療之前患者之評分或未接受抗CGRP受體抗體或結合片段之患者的評分,根據本發明之方法投與抗CGRP受體抗體或其結合片段使MSQ上患者之評分增加(亦即,患者之生活品質改善)。
MFIQ為一種具有26個項目之自投與工具,其量測偏頭痛對較廣
泛功能之影響。具體言之,其量測患者之偏頭痛對身體功能、常見活動、社會功能及情感功能之影響。個體使用指定自1至5分之5點量表對項目作出反應,其中5分表示最大負擔。該等評分係以項目反應之總和計算且該總和依據0-100分量表重新按比例調整,其中較高評分表示較大負擔。在某些實施例中,相較於治療之前患者之評分或未接受抗CGRP受體抗體或結合片段之患者的評分,根據本發明之方法投與抗CGRP受體抗體或其結合片段使患者在MFIQ上之評分降低(亦即,減少偏頭痛對患者之功能之影響)。
MPFID為一種具有13個項目之自投與工具,其量測身體功能。其評估對每日活動及身體受損之影響。個體使用5點量表對項目作出反應,其中困難項目範圍自「無任何困難」至「無法進行」且頻率項目範圍自「沒有時間」至「所有時間」。該等項目指定為1至5分,其中5分表示最大負擔。評分係以項目反應之總和計算且該總和依據0-100分量表重新按比例調整,其中較高評分表示偏頭痛之影響較大(亦即,較高負擔)。在一些實施例中,相較於治療之前患者之評分或未接受抗CGRP受體抗體或結合片段之患者的評分,根據本發明之方法投與抗CGRP受體抗體或其結合片段使患者在MPFID上之評分降低(亦即,使偏頭痛對患者之身體功能或每日活動之影響減小)。在一個特定實施例中,相較於治療之前患者之評分或對照個體(亦即,未接受抗CGRP受體抗體或結合片段之個體),向患者投與抗CGRP受體抗體或其結合片段使患者之身體受損評分降低至少約50%。在一些實施例中,如藉由MPFID所量測,患者在投與抗CGRP受體抗體或其結合片段之後的平均每月身體受損天數相較於治療之前之天數或對照個體之平均每月身體受損天數有所減少。在另一特定實施例中,如藉由MPFID所量測,向患者投與抗CGRP受體抗體或其結合片段使患者之每日活動評分影響相較於治療之前患者之評分或對照個體之評分降低
至少約50%。在一些實施例中,如藉由MPFID所量測,患者在投與抗CGRP受體抗體或其結合片段之後的對每日活動具有影響之平均每月天數相較於治療之前之天數或對照個體的對每日活動具有影響之平均每月天數有所減少。
在本發明之方法之某些實施例中,相較於治療之前患者所經歷之偏頭痛發作次數或對照個體所經歷之偏頭痛發作次數,在投與抗CGRP受體抗體或其結合片段之後患者所經歷之偏頭痛發作次數減少。如本文所使用,術語「偏頭痛發作」係指如本文所定義之任何偏頭痛事件。間雜睡眠或暫時緩和且接著在48小時內再發生的偏頭痛發作一般被視為單次發作。類似地,用急性偏頭痛特異性藥物成功地治療但在48小時內復發的偏頭痛發作亦被視為單次發作。在一些實施例中,相較於治療之前之發作次數或對照個體之發作次數,在投與抗CGRP受體抗體或其結合片段之後患者之偏頭痛發作次數減少至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約75%。
在一些實施例中,本發明之治療方案改善有需要之患者之一或多種與偏頭痛有關的症狀。舉例而言,相較於對照個體(亦即,未接受抗CGRP受體或結合片段之個體),根據本文所描述之方法向患者投與抗CGRP受體抗體或其結合片段減少患者之一或多種症狀的發生或治療該一或多種症狀。可用本發明之方法改善或治療之症狀包括(但不限於)血管舒張症狀(例如熱潮紅、面部潮紅、出汗及盜汗)、畏光(對光敏感)、畏聲(對聲音敏感)、對氣味敏感、頭暈、眩暈、噁心、嘔吐及頭痛。
在一些態樣中,本發明之方法包含向患者投與包含治療有效量之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段的醫藥組合物。「治療有效量」係指足以補救偏頭痛或症狀,特別是與偏頭痛相關之狀態或症狀,或
以其他方式預防、妨礙、扼止或逆轉偏頭痛或以無論任何方式與偏頭痛相關之任何其他不合需要之症狀之發展的量。在某些實施例中,治療有效量為足以預防或延遲偏頭痛之發作或復發,或者減少偏頭痛或其症狀發作或復發之可能性的量。
因此,在一些實施例中,向患者投與每月約35mg至約210mg總劑量的抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段。舉例而言,抗CGRP受體抗體或其結合片段之劑量可以為每月約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg或約210mg。亦涵蓋在該等終點中之任一個與全部之間的範圍,例如每月約35mg至約70mg、約40mg至約90mg、約50mg至約80mg、約35mg至約140mg、約70mg至約140mg、約50mg至約100mg、約70mg至約210mg、約140mg至約210mg或約150mg至約200mg。在一些此類實施例中,患者間的抗CGRP受體抗體或其結合片段之每月劑量類似,不管體重如何。換言之,在此等實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段之每月劑量為總劑量且未針對患者之體重進行調整。在一個實施例中,向患者投與總劑量為每月約70mg至約140mg的抗CGRP受體抗體或其結合片段。在本文所描述之方法之某些實施例中,向患者投與總劑量為每月約70mg的抗CGRP受體抗體或其結合片段。在其他實施例中,向患者投與總劑量為每月約140mg的抗CGRP受體抗體或其結合片段。
在某些實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段之每月劑量可基於患者之體重。舉例而言,在一些實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段之每月劑量可以在每公斤體重約0.3mg至約3.5mg、每公斤體重約0.5mg至約3mg或每公斤體重約1mg至約2.5mg的範圍內。舉例而言,抗CGRP受體抗體或其結合片段之每月劑量可為每公斤體
重約0.3mg、約0.4mg、0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1mg、約1.1mg、約1.2mg、約1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mg、約2mg、約2.1mg、約2.2mg、約2.3mg、約2.4mg、約2.5mg、約2.6mg、約2.7mg、約2.8mg、約2.9mg、約3mg、約3.2mg、約3.3mg、約3.4mg或約3.5mg。在一個實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段之每月劑量為每公斤體重約0.8mg至約1.2mg。在另一個實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段之每月劑量為每公斤體重約1.6mg至約2.2mg。
抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段之劑量可以單次投與或在給藥頻率週期內分多次投與來投與。舉例而言,在某些實施例中,治療有效劑量之抗CGRP受體抗體或其結合片段係在每一頻率週期內以單次投與來投與。因此,在一些實施例中,本文所描述之抗CGRP受體抗體或其結合片段之劑量中之任一者可以一月投與一次患者(QM給藥)。依據QM給藥方案,通常每24至36天,較佳每28至35天,更佳每28至31天或甚至更佳每28天或每30天向患者投與抗CGRP受體抗體或其結合片段。在該等及其他實施例中,藉由快速注射,例如使用如本文中所描述之自注射裝置向患者投與每月劑量。舉例而言,可視情況用含有70mg劑量之自動注射器、筆式注射器或預填注射器,藉由單次快速注射70mg向患者投與70mg之每月劑量。在某些實施例中,每月劑量係以兩次或兩次以上連續注射給與。舉例而言,可視情況用含有35mg劑量之兩個注射裝置(例如自動注射器、筆式注射器或預填注射器),藉由兩次連續注射35mg來向患者投與70mg之每月劑量。類似地,可視情況用含有70mg劑量之兩個注射裝置(例如自動注射器、筆式注射器或預填注射器),藉由兩次連續注射70mg來向患者投與140mg之每月劑量。在一日時間段內給與之連續注射視為單次投與。
換言之,舉例而言,在一天時間段內單次快速注射70mg及兩次連續注射35mg均將視為單次投與70mg劑量。
在替代實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段之劑量分為在給藥頻率週期過程內兩次或兩次以上投與。舉例而言,對於一個月之給藥頻率週期,每月劑量可分成四劑且每週投與一次,或分成兩劑且每兩週投與一次。本文所描述之抗CGRP受體抗體或結合片段之劑量中之任一者可分成兩次或兩次以上投與。投藥次數及中間時間間隔可取決於偏頭痛(例如間歇性或慢性)之類型及嚴重程度、患者之年齡、患者之身體健康狀況、與其他藥物之同時治療及/或其他病況之存在,針對具體患者進行調整。
在某些實施例中,本文所描述之抗CGRP受體抗體或其結合片段之劑量的給藥頻率週期為每月。換言之,抗CGRP受體抗體或其結合片段之劑量為每月劑量,但可以單次投與(亦即一月一次;QM給藥)來投與,或在該月過程內分成多次投藥(例如每兩週投與每月劑量之½)。在一些實施例中,給藥頻率為每2個月一次(Q2M給藥)。在其他實施例中,給藥頻率為每3個月一次(Q3M給藥)。
在本發明之方法之一些實施例中,抗CGRP受體抗體或結合片段係在設定治療時間段過程內投與患者。「治療時間段」在投與第一劑抗CGRP受體抗體或結合片段時開始且在投與最後一劑抗CGRP受體抗體或結合片段時結束。該治療時間段可以包含約1個月至約36個月,諸如約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約12個月、約13個月、約14個月、約15個月、約18個月、約21個月、約24個月、約27個月、約30個月或約33個月。在一些實施例中,治療時間段為約6個月。在其他實施例中,治療時間段為約7個月。在又其他實施例中,治療時間段為約12個月。在某些實施例中,治療時間段可超過36個月,諸如為48
或60或64個月或更長時間。在一個特定實施例中,治療時間段為至少約6個月且相較於未治療個體,使患者偏頭痛之頻率、持續時間或嚴重程度產生統計學上顯著之降低。
根據本發明之方法投與抗CGRP受體抗體或其結合片段較佳在患者中引起極少或不引起不良副作用。如本文所使用,術語「不良副作用」係指可能由服用藥物引起的任何異常、缺陷、突變、損傷、變性、有害或不合需要的反應、症狀或損傷。在一些實施例中,投與抗CGRP受體抗體或其結合片段不會實質上引起其他偏頭痛預防性治療(例如阿米替林(amitriptyline)、雙丙戊酸(divalproex)、丙戊酸、普萘洛爾(propranolol)、噻嗎洛爾(timolol)、托吡酯及肉毒桿菌毒素A)所伴隨的一或多種不良副作用。伴隨其他偏頭痛預防性治療之副作用包括(但不限於)疲勞、噁心、眩暈、失眠、抑鬱、運動耐量減少、顫抖、感覺異常、致畸性及認知困難。在其他實施例中,相較於與其他偏頭痛預防性治療所伴隨的不良副作用之比率或數量,投與抗CGRP受體抗體或其結合片段伴隨較低的不良副作用比率或數量。在又其他實施例中,相較於由於其他偏頭痛預防性治療所伴隨之不良副作用而中止治療的比率,投與抗CGRP受體抗體或其結合片段伴隨較低的由於不良副作用而中止治療的比率。在某些實施例中,投與抗CGRP受體抗體或結合片段所伴隨之不良副作用的數量及類型與投與安慰劑所伴隨之不良副作用的數量及類型在統計學上並無不同。在一些實施例中,如藉由不良事件常用術語標準v4.0(Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE))所評估,投與抗CGRP受體抗體或其結合片段不會伴隨超過2級之不良事件。在其他實施例中,如藉由CTCAE所評估,投與抗CGRP受體抗體或其結合片段不會伴隨超過1級之不良事件。
在某些實施例中,欲根據本發明之方法治療之患者具有、患有或診斷患有間歇性偏頭痛。當有偏頭痛史(例如壽命中至少五次偏頭
痛發作)之患者每月具有14天或更少的如本文所定義之偏頭痛天數時,診斷為間歇性偏頭痛。在一些實施例中,具有、患有或經診斷患有間歇性偏頭痛之患者平均每月具有至少四天但少於15天之偏頭痛天數。在相關實施例中,具有、患有或經診斷患有間歇性偏頭痛之患者平均每月具有少於15天之頭痛天數。如本文所使用,「頭痛天數」為患者經歷如本文所定義之偏頭痛或持續超過30分鐘或需要急性頭痛治療之任何頭痛的任何日曆天數。在一些實施例中,患者可分類為具有或患有高頻率間歇性偏頭痛。高頻率間歇性偏頭痛可以每月8至14天偏頭痛為特徵。在其他實施例中,患者可分類為具有或患有低頻率間歇性偏頭痛。低頻率間歇性偏頭痛可以每月少於8天偏頭痛為特徵。
在一些實施例中,欲根據本發明之方法治療之患者具有、患有或經診斷患有慢性偏頭痛。當偏頭痛患者(亦即,壽命中有至少五次偏頭痛發作之患者)每月有15天或更多頭痛天數且該等頭痛天數中至少8天為偏頭痛天數時,診斷為慢性偏頭痛。在一些實施例中,具有、患有或經診斷患有慢性偏頭痛之患者平均每月具有15天或更多偏頭痛天數。在本文所描述之方法之某些實施例中,投與抗CGRP受體抗體或其結合片段預防、降低或延遲患者之間歇性偏頭痛發展至慢性偏頭痛。
在本文所描述之方法之某些實施例中,患者未經治療。在一個實施例中,若患者過去未曾接受偏頭痛治療,則患者為未經治療的。在另一個實施例中,若患者未投與治療偏頭痛之治療劑,則患者為未經治療的。在一些實施例中,若患者過去未曾接受偏頭痛預防性療法,則患者為未經治療的。舉例而言,在某些實施例中,未經治療之患者未接受先前療法或未曾投與預防性治療間歇性偏頭痛之治療劑。在某些其他實施例中,未經治療之患者未接受先前療法或未曾投與預防性治療慢性偏頭痛之治療劑。
在本文所描述之方法之一些實施例中,患者用至少一種其他偏頭痛預防性療法失敗或對其不耐受。舉例而言,在一個特定實施例中,患者對用至少一種偏頭痛預防性藥劑之先前療法不起反應。如本文所使用,「不起反應」或「治療失敗」係指在預防性藥劑標準治療方案之後,該藥劑在降低患者偏頭痛之頻率、持續時間及/或嚴重程度方面缺乏功效。舉例而言,在一個實施例中,先前用偏頭痛預防性藥劑治療失敗的患者係在投與偏頭痛預防性藥劑之後經歷的每月偏頭痛天數與用該藥劑治療之前之每月偏頭痛天數相同或比其更多的患者。在另一個實施例中,先前用偏頭痛預防性藥劑治療失敗的患者係在投與該偏頭痛預防性藥劑之後經歷的每月急性偏頭痛特異性藥物治療天數與用該藥劑治療之前之每月急性偏頭痛特異性藥物治療天數相同或比其更多的患者。在又一實施例中,先前用偏頭痛預防性藥劑治療失敗的患者係在投與該偏頭痛預防性藥劑之後經歷的偏頭痛發作次數與用該藥劑治療之前之偏頭痛發作次數相同或比其更多的患者。在再另一個實施例中,先前用偏頭痛預防性藥劑治療失敗的患者係如藉由MPFID所量測,在投與該偏頭痛預防性藥劑之後經歷的身體受損程度(例如平均每月具有身體受損之天數)與用該藥劑治療之前身體受損之程度相同或比其更多的患者。
對先前用偏頭痛預防性藥劑治療不起反應亦可包括無法耐受偏頭痛預防性藥劑。舉例而言,在一些實施例中,先前用偏頭痛預防性藥劑治療失敗的患者係無法耐受該藥劑伴隨之副作用的患者。在此類實施例中,該藥劑伴隨之副作用會加重患者所患另一醫學病況或可能與該另一醫學病況不相容。藉助於說明,具有致畸副作用之偏頭痛預防性藥劑將禁忌懷孕患者使用。在某些實施例中,先前用偏頭痛預防性藥劑治療失敗的患者係由於相關副作用而中止該偏頭痛預防性藥劑治療的患者。在該等及其他實施例中,先前用偏頭痛預防性藥劑治療
失敗的患者係由於副作用之影響超過該偏頭痛預防性藥劑之治療效益而選擇終止治療、改變治療方案或改用不同預防性藥劑的患者。
偏頭痛預防性藥劑包括(但不限於)β-阻斷劑(例如普萘洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾(atenolol)、美托洛爾(metoprolol)及納多洛爾(nadolol))、抗癲癇藥(例如雙丙戊酸、丙戊酸鈉、丙戊酸、托吡酯及加巴噴丁(gabapentin))、三環抗抑鬱劑(例如阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)及氟西汀(fluoxetine))及A型肉毒桿菌毒素。因此,在某些實施例中,根據本發明之方法治療之患者用該等偏頭痛預防性藥劑中之一或多種失敗或對其不耐受。在一些實施例中,患者用至少兩種偏頭痛預防性藥劑治療失敗或對其不耐受。在其他實施例中,患者用至少三種偏頭痛預防性藥劑治療失敗或對其不耐受。在某些實施例中,患者用選自普萘洛爾噻嗎洛爾、雙丙戊酸、丙戊酸、托吡酯、阿米替林或A型肉毒桿菌毒素之一或多種藥劑治療失敗或對其不耐受。在一個特定實施例中,患者用托吡酯治療失敗或對其不耐受。在另一特定實施例中,患者用普萘洛爾治療失敗或對其不耐受。在又一特定實施例中,患者用阿米替林治療失敗或對其不耐受。
在一些實施例中,患者用至少兩種不同種類之偏頭痛預防性藥劑治療失敗或對其不耐受。舉例而言,在一個實施例中,患者可能用抗癲癇藥(例如托吡酯)及β-阻斷劑(例如普萘洛爾)治療失敗或對其不耐受。在另一個實施例中,患者可能用抗癲癇藥(例如托吡酯)及抗抑鬱劑(例如阿米替林)治療失敗或對其不耐受。在再另一個實施例中,患者可能用β-阻斷劑(例如普萘洛爾)及抗抑鬱劑(例如阿米替林)治療失敗或對其不耐受。在某些實施例中,患者用至少三種不同種類之偏頭痛預防性藥劑治療失敗或對其不耐受。在此類實施例中,患者用抗癲癇藥(例如托吡酯)、β-阻斷劑(例如普萘洛爾)及抗抑鬱劑(例如阿米
替林)治療失敗或對其不耐受。
本文所描述之方法亦適用於其它類型的頭痛病症,諸如緊張型頭痛、群集型頭痛、偏癱性偏頭痛及視網膜性偏頭痛。因此,本發明亦提供藉由以本文所描述之劑量方案中之任一者向有需要之患者投與抗CGRP受體抗體或其結合片段來治療(包括預防性治療)或預防前述頭痛病症中之任一者的方法。
本文所描述之方法包含向患者投與抗CGRP受體抗體或其結合片段如本文所使用,術語「抗體」係指任何同型之完整免疫球蛋白或其可與完整抗體競爭特異性結合至靶抗原之抗原結合片段,且包括例如嵌合抗體、人類化抗體、完全人類抗體、雙特異性抗體及多價抗體。抗體之結構單元通常包含一或多個四聚體,各自由相同的兩對多肽鏈構成,不過一些哺乳動物物種亦產生僅具有單一重鏈之抗體。在一典型抗體中,每一對包括一條全長「輕」鏈(在某些實施例中為約25kDa)及一條全長「重」鏈(在某些實施例中為約50-70kDa)。每一個別免疫球蛋白鏈由若干個「免疫球蛋白域」構成,各域由約90至110個胺基酸組成且表現特徵性摺疊模式。此等域為構成抗體多肽之基本單元。每條鏈之胺基末端部分通常包括負責抗原識別之可變域。羧基末端部分在演化上比鏈之另一端更保守且稱為「恆定區」或「C區」。人類輕鏈一般分類為κ輕鏈及λ輕鏈,且其各自含有一個可變域及一個恆定域。重鏈通常分類為μ、δ、γ、α或ε鏈,且此等鏈分別將抗體之同型定義為IgM、IgD、IgG、IgA及IgE。IgG具有若干亞型,包括(但不限於)IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。IgM亞型包括IgM及IgM2。IgA亞型包括IgA1及IgA2。在人類中,IgA及IgD同型含有四條重鏈及四條輕鏈;IgG及IgE同型含有兩條重鏈及兩條輕鏈;而IgM同型含有五條重鏈及五條輕鏈。重鏈C區通常包含可負責效應子功能之一或多個域。重鏈恆定區域之數目將取決於同型。舉例而言,IgG重
鏈各含有三個C區域,稱為CH1、CH2及CH3。可用於本發明之方法中的抗體可以具有該等同型及亞型中之任一者。在某些實施例中,抗CGRP受體抗體屬於IgG1、IgG2或IgG4亞型。在一個特定實施例中,抗CGRP受體抗體為IgG2抗體(例如包含人類IgG2恆定域)。在另一特定實施例中,抗CGRP受體抗體為IgG1抗體(例如人類IgG1恆定域)。
在全長輕鏈及重鏈中,可變區及恆定區由具有約十二個或更多個胺基酸之「J」區接合,其中重鏈亦包括具有約十個或更多個胺基酸之「D」區。參見例如Fundamental Immunology,第2版,第7章(Paul,W.編)1989,New York:Raven Press(特此以全文引用的方式併入本文中用於所有目的)。各輕鏈/重鏈對之可變區通常形成抗原結合位點。免疫球蛋白鏈之可變區一般展現相同整體結構,其包含由三個更常稱為「互補決定區」或CDR之高變區接合之相對保守構架區(FR)。每一重鏈及輕鏈對之兩條鏈中的CDR通常藉由構架區對準以形成特異性結合至靶蛋白(例如CGRP受體)上之特異性抗原決定基的結構。自N末端至C末端,天然存在之輕鏈及重鏈可變區通常遵循該等元件之以下次序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。已設計出對佔據此等域中之每一者中之位置的胺基酸分配編號的編號系統。此編號系統在Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest(1987及1991,NIH,Bethesda,MD)或Chothia及Lesk,1987,J.Mol.Biol.196:901-917;Chothia等人,1989,Nature 342:878-883中定義。
術語「結合片段」與術語「抗原結合片段」在本文中可互換使用且係指抗體中缺乏存在於全長重鏈及/或輕鏈中之至少一些胺基酸,但能夠特異性結合至抗原的部分(不管該部分係如何獲得或合成的)。該等片段具有生物活性,亦即其特異性結合於目標抗原且可與其他抗原結合蛋白(包括完整抗體)競爭特異性結合於指定抗原決定基。在一個態樣中,該片段將保留至少一個存在於全長輕鏈或重鏈中
之CDR,且在一些實施例中,將包含單一重鏈及/或輕鏈或其部分。此等生物活性片段可藉由重組DNA技術來產生,或可藉由抗原結合蛋白(包括完整抗體)之酶促或化學裂解來產生。免疫功能性免疫球蛋白片段包括(但不限於)Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、域抗體及單鏈抗體,且可來源於任何哺乳動物來源,包括(但不限於)人類、小鼠、大鼠、駱駝或兔。
抗體結合片段可為合成或基因工程改造之蛋白質。舉例而言,抗體結合片段包括由輕鏈可變區組成之分離之片段、由重鏈及輕鏈之可變區組成之「Fv」片段,及藉由肽連接子連接輕鏈及重鏈可變區之重組單鏈多肽分子(scFv蛋白質)。抗體結合片段之另一種形式為包含抗體之一或多個互補決定區(CDR)之肽。CDR(亦稱為「最小識別單元」或「高變區」)係藉由例如構建編碼所關注CDR之聚核苷酸來獲得。此類聚核苷酸係例如藉由使用聚合酶鏈反應,使用抗體產生細胞之mRNA作為模板合成可變區來製備(參見例如,Larrick等人,Methods:A Companion to Methods in Enzymology,2:106(1991);Courtenay-Luck,「Genetic Manipulation of Monoclonal Antibodies」,Monoclonal Antibodies Production,Engineering and Clinical Application,Ritter等人(編輯),第166頁,Cambridge University Press(1995);及Ward等人,「Genetic Manipulation and Expression of Antibodies」,Monoclonal Antibodies:Principles and Applications,Birch等人(編輯),第137頁,Wiley-Liss,Inc.(1995))。
用於本發明之方法中的抗CGRP受體抗體或其結合片段特異性結合至人類CGRP受體。人類CGRP受體為包含人類降鈣素受體樣受體(CRLR)多肽及人類受體活性修飾蛋白質1(RAMP1)多肽的雜二聚體。在一些實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段特異性結合至CRLR及RAMP1之細胞外域之區域。人類CRLR及RAMP1之例示性細胞外域
及全長蛋白質的胺基酸序列提供於下表中
當解離常數(KD)10-6M時,認為抗體或結合片段「特異性結合」至其靶。當KD 1×10-8M時,抗體或結合片段以「高親和力」特異性結合靶抗原。在一個實施例中,抗體或結合片段以KD 5×10-7M結合至人類CGRP受體。在另一個實施例中,抗體或結合片段以KD 1×10-7M結合至人類受體。在再另一個實施例中,抗體或結合片段以KD 5×10-8M結合至人類CGRP受體。在另一個實施例中,抗體或結合片段以KD 1×10-8M結合至人類CGRP受體。在另一個實施例中,抗體或結合片段以KD 5×10-9M結合至人類CGRP受體。在某些實施例中,抗體或結合片段以KD 1×10-9M結合至人類CGRP受體。在其他實施例中,抗體或結合片段以KD 5×10-10M結合至人類CGRP受體。在另其他實施例中,抗體或結合片段以KD 1×10-10M結合至人類CGRP受體。親和力係使用多種技術測定,其實例為親和力ELISA
分析。在各種實施例中,親和力係藉由BIAcore分析測定。在一些實施例中,親和力係藉由動力學方法測定。在其他實施例中,親和力係藉由平衡/溶液方法測定。在某些實施例中,親和力係藉由FACS結合分析測定。WO 2010/075238(特此以引用之方式整體併入)描述適用於測定抗CGRP受體抗體之親和力的親和力分析。
在某些實施例中,本文所描述之方法中採用的抗CGRP受體抗體或其結合片段特異性結合至人類CRLR及人類RAMP1多肽中之殘基或殘基序列或區域。在一個特定實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段特異性結合至由人類CRLR及人類RAMP1多肽中之胺基酸形成的抗原決定基。「抗原決定基」係指能夠特異性結合至抗體或其結合片段或T細胞受體之任何決定子。抗原決定基可為相連或不相連的(例如,(i)在單鏈多肽中,在多肽序列中彼此不相連但在該分子之上下文內由抗原結合蛋白結合的胺基酸殘基,或(ii)在例如包含兩種或兩種以上個別組分之多聚體蛋白質中,存在於該個別組分中之兩種或兩種以上之上但在該多聚體蛋白質之上下文內由抗體或結合片段結合的胺基酸殘基)。在一些實施例中,由人類CRLR及人類RAMP1多肽中之胺基酸形成的抗原決定基包含AspN蛋白酶之一或多個裂解位點,該蛋白酶在天冬胺酸殘基及胺基端處之一些麩胺酸殘基之後裂解肽。
在某些實施例中,用於本發明之方法中的抗CGRP受體抗體或結合片段特異性結合至包含胺基酸序列SEQ ID NO:3的人類多肽之細胞外域。或者或另外,抗CGRP受體抗體或結合片段特異性結合至包含胺基酸序列SEQ ID NO:4的人類RAMP1多肽之細胞外域。在一些實施例中,抗CGRP受體抗體或結合片段特異性結合至人類CRLR多肽內的選自以下序列之至少一個序列:SEQ ID NO:5(DSIQLGVTRNKIMTAQY;對應於SEQ ID NO:3之胺基酸8-24)、SEQ ID NO:6(DVAAGTESMQLCP;對應於SEQ ID NO:3之胺基酸55-
67)、SEQ ID NO:7(DGNWFRHPASNRTWTNYTQCNVNTH;對應於SEQ ID NO:3之胺基酸86-110)、SEQ ID NO:8(ECYQKIMQ;對應於SEQ ID NO:3之胺基酸25-32)或SEQ ID NO:9(DGWLCWN;對應於SEQ ID NO:3之胺基酸48-54)。舉例而言,在一些實施例中,抗CGRP受體抗體結合具有SEQ ID NO:3(包含SEQ ID NO:5-9)之人類CRLR多肽之子區域,其視情況呈其天然三維構形。或者或另外,抗CGRP受體抗體或結合片段特異性結合至人類RAMP1多肽內的選自以下序列之至少一個序列:SEQ ID NO:10(RELADCTWHMAE;對應於SEQ ID NO:4之胺基酸41-52)、SEQ ID NO:11(DWGRTIRSYRELA;對應於SEQ ID NO:4之胺基酸32-44)、SEQ ID NO:12(ELCLTQFQV;對應於SEQ ID NO:4之胺基酸12-20)或SEQ ID NO:13(DCTWHMA;對應於SEQ ID NO:4之胺基酸45-51)。在一些實施例中,抗CGRP受體抗體結合具有SEQ ID NO:4(包含SEQ ID NO:10-13)之人類RAMP1多肽之子區域,其視情況呈其天然三維構形。
在某些實施例中,抗CGRP受體抗體或結合片段特異性結合至具有SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9之胺基酸序列的人類CRLR多肽,其中SEQ ID NO:6及7係藉由參照SEQ ID NO:3在胺基酸位置66及105處之二硫鍵接合,且SEQ ID NO:8及9係藉由參照SEQ ID NO:3在胺基酸位置26及52處之二硫鍵接合,視情況其中該多肽保持具有SEQ ID NO:3之人類CRLR相應多肽區域之三級結構。在一些實施例中,抗CGRP受體抗體或結合片段特異性結合至具有SEQ ID NO:12及SEQ ID NO:13之胺基酸序列的人類RAMP1多肽,其中該等序列係藉由參照SEQ ID NO:4在胺基酸位置14及46處之二硫鍵接合,視情況其中該多肽保持具有SEQ ID NO:4之人類RAMP1相應多肽區域的三級結構。在特定實施例中,抗CGRP受體抗體或結合片段特異性結合至人類CRLR多肽及人類RAMP1多肽,其中
該人類CRLR多肽具有SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8及SEQ ID NO:9之胺基酸序列,其中SEQ ID NO:6及7係藉由參照SEQ ID NO:3在胺基酸位置66及105處之二硫鍵接合,且SEQ ID NO:8及9係藉由參照SEQ ID NO:3在胺基酸位置26及52處之二硫鍵接合,且其中該人類RAMP1多肽具有SEQ ID NO:12及SEQ ID NO:13之胺基酸序列,其中SEQ ID NO:12及13係藉由參照SEQ ID NO:4在胺基酸位置14及46處之二硫鍵接合。在此類實施例中,人類CRLR及人類RAMP1多肽分別保持具有SEQ ID NO:3及4之人類CRLR及人類RAMP1多肽相應區域之三級結構。在相關實施例中,人類CRLR及人類RAMP1多肽形成雜二聚體。
適用於本發明之方法中的抗CGRP受體抗體或結合片段較佳抑制、干擾或調節人類CGRP受體之一或多種生物活性。人類CGRP受體之生物活性包括(但不限於)誘導CGRP受體信號轉導路徑、誘導血管擴張、抑制血管收縮及誘發炎症(例如神經性炎症)。在一些實施例中,抗CGRP受體或其抗原結合片段實質上抑制人類CGRP受體與CGRP配體之結合。當例如藉由在活體外競爭性結合分析中量測結合,過量抗體或其結合片段使人類CGRP受體與CGRP之結合或CGRP與人類CGRP受體之結合的量減少至少約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約85%、約90%、約95%、約97%、約99%或更多時,發生「相當大的結合抑制」。
在某些實施例中,如與人類腎上腺髓素1(AM1)、腎上腺髓素2(AM2)或澱粉素受體(例如人類AMY1受體)相比較,用於本文所描述之方法中之抗CGRP受體抗體或結合片段選擇性抑制人類CGRP受體。人類AM1受體包含人類CRLR多肽及RAMP2多肽,而人類AM2受體包含人類CRLR多肽及RAMP3多肽。因此,預期僅結合CRLR(且不結合RAMP1)之抗體或其他結合蛋白將不會選擇性抑制CGRP受體,因為
CRLR多肽亦為AM1及AM2受體之一種組分。人類澱粉素(AMY)受體包含人類降鈣素受體(CT)多肽,及RAMP1、RAMP2或RAMP3次單元之一。具體言之,人類AMY1受體係由CT多肽及RAMP1多肽構成,人類AMY2受體係由CT多肽及RAMP2多肽構成,且人類AMY3受體係由CT多肽及RAMP3多肽構成。因此,預期僅結合RAMP1(且不結合CRLR)之抗體或其他結合蛋白將不會選擇性抑制CGRP受體,因為RAMP1多肽亦為人類AMY1受體之一種組分。
當抗體或其抗原結合片段在特異性受體之抑制分析中之IC50值比在另一「參考」受體之抑制分析中之IC50值低至少50倍時,該抗體或其抗原結合片段相對於其他受體「選擇性抑制」特異性受體。「IC50」為將指定生物過程抑制一半所需的藥物或物質之量。任何特定物質或拮抗劑之IC50值可藉由構建劑量-反應曲線且檢查不同濃度之藥物或拮抗劑在特定功能分析中逆轉促效劑活性之作用來確定。可藉由測定抑制促效劑之最大生物反應之一半所需的濃度來計算該指定拮抗劑或藥物之IC50值。因此,可藉由在任何功能分析中測定抑制CGRP配體使CGRP受體活化之最大生物反應之一半所需的抗體或結合片段之濃度來計算任何抗CGRP抗體或結合片段之IC50值。
「選擇性比」為參考受體之IC50值除以特異性受體之IC50值的比值。若在功能性CGRP受體分析,諸如環狀AMP(cAMP)分析中,抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段之IC50值比該抗體或其抗原結合片段在人類AM1、AM2或澱粉素受體(例如AMY1)抑制分析中之IC50值低至少50倍,則該抗體或其抗原結合片段選擇性抑制人類CGRP受體。作為非限制性實例,若特異性抗CGRP受體抗體在人類CGRP受體之cAMP分析中的IC50值例如在0.1nM與20nM之間,且該抗體在人類AM1、人類AM2或人類AMY1受體之cAMP分析中的IC50值為1000nM或更高,則該抗體將被視為選擇性抑制人類CGRP受體。選擇性抑制
之程度可使用任何適合之CGRP受體功能分析,諸如WO 2010/075238之實例4中所描述之cAMP分析(特此以引用之方式整體併入)確定。選擇性抑制特異性受體之抗體或其抗原結合片段亦應理解為針對該受體之中和抗體或抗原結合片段。在某些實施例中,相對於人類AM1、AM2及/或AMY1受體,抗CGRP受體抗體或其結合片段可以選擇性抑制人類CGRP受體,例如其選擇性比為100或更高、250或更高、500或更高、750或更高、1,000或更高、2,500或更高、5,000或更高,或10,000或更高。在一個實施例中,相對於人類AM1、AM2及/或AMY1受體,抗CGRP受體抗體或其結合片段選擇性抑制人類CGRP受體,其選擇性比為100或更高。在另一個實施例中,相對於人類AM1、AM2及/或AMY1受體,抗CGRP受體抗體或其結合片段選擇性抑制人類CGRP受體,其選擇性比為500或更高。
在一些實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段特異性結合至人類CRLR及人類RAMP1多肽,且不特異性結合至人類AM1、人類AM2及/或人類澱粉素受體(例如AMY1或AMY2)。舉例而言,抗CGRP受體抗體或其結合片段可以特異性結合人類CGRP受體,且KD 1μM、100nM、10nM或5nM。在一些實施例中,如使用FACS結合分析所測定且例如使用Rathanaswami等人,Biochemical and Biophysical Research Communications 334(2005)1004-1013中所描述之方法分析,抗CGRP受體抗體或其結合片段特異性結合至人類CGRP受體且KD 100nM、10nM或5nM。在某些實施例中,該抗CGRP受體抗體或其結合片段特異性結合至人類CGRP受體且KD 100nM。在其他實施例中,該抗CGRP受體抗體或其結合片段特異性結合至人類CGRP受體且KD 10nM。
在某些實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段在CGRP結合競爭分析中Ki100nM、10nM、1nM、0.5nM或0.1nM。
「Ki」係指在抑制研究中測定的配體之平衡解離常數。該指定配體之Ki通常係在競爭性放射性標記配體結合研究中,藉由在平衡條件下量測所關注之競爭物質抑制參考放射性標記配體之結合來測定。用於評估配體/受體相互作用之抑制劑的結合競爭分析為熟習此項技術者已知的且可包括使用放射性標記配體(例如放射性標記之CGRP)及表現該受體(例如人類CGRP受體)之細胞的分析。在一些實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段之Ki係使用放射性標記之125I-CGRP結合競爭分析來測定,其中評估了放射性標記之配體與來自表現人類受體之細胞之膜的結合。用於進行此類分析之例示性方案描述於WO 2010/075238之實例5中,該案特此以引用之方式整體併入。在一個實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段在CGRP結合競爭分析中之Ki小於10nM。在另一個實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段在CGRP結合競爭分析中之Ki小於1nM。
適用於本發明之方法中的抗CGRP受體抗體或其結合片段之實例描述於WO 2010/075238(特此以引用之方式整體併入)中。在一個實施例中,本文所描述之方法中採用的抗CGRP受體抗體或其結合片段交叉阻斷抗體1E11、1H7、2E7、3B6、3C8、4E4、4H6、5F5、9D4、9F5、10E4、11D11、11H9、12E8、12G8、13H2及32H7(全部描述於本文及WO 2010/075238中)中之至少一個與人類CGRP受體之結合。或者或另外,抗體1E11、1H7、2E7、3B6、3C8、4E4、4H6、5F5、9D4、9F5、10E4、11D11、11H9、12E8、12G8、13H2及32H7(其等均進一步描述於本文中)中之至少一種抗體交叉阻斷抗CGRP受體抗體或其結合片段與人類CGRP受體之結合。已確定所有該等抗體均為人類CGRP受體之中和抗體,且結合至人類CGRP受體之基本上相同之區域,該區域不同於該受體中非中和抗體所結合之區域。參見WO 2010/075238之實例7。術語「交叉阻斷(cross-block)」、「經交叉阻斷
(cross-blocked)」及「交叉阻斷(cross-blocking)」在本文中可互換使用,意謂抗體干擾其他抗體或結合片段與人類CGRP受體結合之能力。可使用競爭結合分析法確定抗體或結合片段能夠干擾另一抗體與人類CGRP受體結合之程度,及因此可稱其是否為交叉阻斷。在一些實施例中,交叉阻斷抗體或其結合片段使人類CGRP受體與參考抗體之結合減少約40%至100%之間,諸如在約60%與約100%之間,具體言之在約70%與100%之間,且更具體言之在約80%與100%之間。特別適合偵測交叉阻斷之定量分析法係使用Biacore機器,使用表面電漿子共振技術來量測相互作用之程度。另一適合的定量交叉阻斷分析法係使用基於FACS之方法,依據其與人類CGRP受體之結合來量測抗體之間之競爭。
用於本文所揭示之方法中的抗CGRP受體抗體及其結合片段可以包含一個重鏈CDR1「CDRH1」)及/或一個重鏈CDR2(「CDRH2」)及/或一個重鏈CDR3(「CDRH3」),及/或一個輕鏈CDR1(「CDRL1」)及/或一個輕鏈CDR2(「CDRL2」)及/或一個輕鏈CDR3(「CDRL3」)。在一些實施例中,抗CGRP受體抗體或結合片段包含至少一個包含CDRH1、CDRH2及CDRH3之重鏈可變區及至少一個包含CDRL1、CDRL2及CDRL3之輕鏈可變區。具體重鏈及輕鏈CDR分別列於表2及3中。
指定抗體之互補決定區(CDR)及構架區(FR)可使用Kabat等人在Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,US Dept.of Health and Human Services,PHS,NIH,NIH出版號91-3242,1991中所描述之系統來鑑別。本文所揭示之某些抗體及結合片段包含一或多個與表2(重鏈CDR,亦即CDRH)及表3(輕鏈CDR,亦即CDRL)中呈現之CDR中之一或多者的胺基酸序列相同或具有實質上序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段包含一或多重鏈CDR,其選自:(i)選自由SEQ ID NO:14至22組成之群之CDRH1;(ii)選自由SEQ ID NO:23至33組成之群之CDRH2;(iii)選自由SEQ ID
NO:34至43組成之群之CDRH3;及(iv)(i)、(ii)及(iii)中含有一或多個,例如一個、兩個、三個、四個或四個以上胺基酸取代(例如保守胺基酸取代)、缺失或插入不超過五個、四個、三個、兩個或一個胺基酸之CDRH。在該等及其他實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段包含一或多個輕鏈CDR,其選自:(i)選自由SEQ ID NO:44至54組成之群之CDRL1;(ii)選自由SEQ ID NO:55至64組成之群之CDRL2;(iii)選自由SEQ ID NO:65至74組成之群之CDRL3;及(iv)(i)、(ii)及(iii)中含有一或多個,例如一個、兩個、三個、四個或四個以上胺基酸取代(例如保守胺基酸取代)、缺失或插入不超過五個、四個、三個、兩個或一個胺基酸之CDRL。
在某些實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段可以包含表2及3中所列CDR之1、2、3、4、5或6種變體形式,其各自與表2及3中所列CDR序列具有至少80%、85%、90%或95%序列一致性。一些抗CGRP受體抗體或其結合片段包括表2及3中所列CDR中之1、2、3、4、5或6種,其各自有不超過1、2、3、4或5個胺基酸與該等表所列之CDR不同。
在一些實施例中,抗CGRP受體抗體或結合片段包括含CDRH1、CDRH2及CDRH3之重鏈可變區,其中:(a)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:14、23及34之序列;(b)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:15、24及35之序列;(c)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:16、25及36之序列;(d)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:17、26及37之序列;
(e)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:18、27及38之序列;(f)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:15、29及35之序列;(g)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:20、30及40之序列;(h)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:15、31及35之序列;(i)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:14、23及41之序列;(j)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:21、32及42之序列;(k)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:22、33及43之序列;或(l)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:19、28及39之序列。
在一些實施例中,抗CGRP受體抗體或結合片段包括含CDRL1、CDRL2及CDRL3之輕鏈可變區,其中:(a)CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:44、55及65之序列;(b)CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:45、56及66之序列;(c)CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:46、57及67之序列;(d)CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:47、58及68之序列;
(e)CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:48、59及69之序列;(f)CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:49、60及70之序列;(g)CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:50、59及69之序列;(h)CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:45、61及66之序列;(i)CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:51、62及71之序列;(j)CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:52、59及69之序列;(k)CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:53、63及72之序列;(l)CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:54、64及73之序列;或(m)CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:54、64及74之序列。
在某些實施例中,抗CGRP受體抗體或結合片段包括含CDRH1、CDRH2及CDRH3之重鏈可變區及含CDRL1、CDRL2及CDRL3之輕鏈可變區,其中:(a)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:14、23及34之序列,且CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:44、55及65之序列;(b)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:14、23及41之序列,且CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:44、55及
65之序列;(c)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:15、24及35之序列,且CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:45、56及66之序列;(d)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:15、29及35之序列,且CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:45、61及66之序列;(e)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:15、31及35之序列,且CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:45、61及66之序列;(f)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:16、25及36之序列,且CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:46、57及67之序列;(g)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:17、26及37之序列,且CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:47、58及68之序列;(h)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:18、27及38之序列,且CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:48、59及69之序列;(i)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:18、27及38之序列,且CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:50、59及69之序列;(j)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:19、28及39之序列,且CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:49、60及70之序列;(k)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:20、30及40
之序列,且CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:51、62及71之序列;(l)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:21、32及42之序列,且CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:53、63及72之序列;(m)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:22、33及43之序列,且CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:54、64及73之序列;或(n)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:22、33及43之序列,且CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:54、64及74之序列;或(o)CDRH1、CDRH2及CDRH3分別具有SEQ ID NO:18、27及38之序列,且CDRL1、CDRL2及CDRL3分別具有SEQ ID NO:52、59及69之序列。
在一些實施例中,用於本發明之方法中的抗CGRP受體抗體或其結合片段包含具有SEQ ID NO:14之序列的CDRH1、具有SEQ ID NO:23之序列的CDRH2、具有SEQ ID NO:34之序列的CDRH3、具有SEQ ID NO:44之序列的CDRL1、具有SEQ ID NO:55之序列的CDRL2及具有SEQ ID NO:65之序列的CDRL3。在其他實施例中,用於本發明之方法中的抗CGRP受體抗體或其結合片段包含具有SEQ ID NO:15之序列的CDRH1、具有SEQ ID NO:29之序列的CDRH2、具有SEQ ID NO:35之序列的CDRH3、具有SEQ ID NO:45之序列的CDRL1、具有SEQ ID NO:61之序列的CDRL2及具有SEQ ID NO:66之序列的CDRL3。
在本文所描述之方法之某些實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段包含選自由VH1、VH2、VH3、VH4、VH5、VH6、VH7、VH8、
VH9、VH10、VH11、VH12及VH13組成之群的重鏈可變區,及/或選自由VL1、VL2、VL3、VL4、VL5、VL6、VL7、VL8、VL9、VL10、VL11、VL12、VL13、VL14、VL15、VL16及VL17組成之群的輕鏈可變區(如下表4中所示),及該等輕鏈及重鏈可變區之免疫功能片段、衍生物、突變蛋白質及變體。
表4中所列之重鏈可變區各自可與表4中所示之輕鏈可變區中之任一者組合以形成適用於本發明之方法中的抗CGRP受體抗體或結合片段。此類組合之實例包括VH1與VL1、VL2、VL3、VL4、VL5、VL6、VL7、VL8、VL9、VL10、VL11、VL12、VL13、VL14、VL15、VL16或VL17中之任一者組合;VH2與VL1、VL2、VL3、VL4、VL5、VL6、VL7、VL8、VL9、VL10、VL11、VL12、VL13、VL14、VL15、VL16或VL17中之任一者組合;VH3與VL1、VL2、VL3、VL4、VL5、VL6、VL7、VL8、VL9、VL10、VL11、VL12、VL13、VL14、VL15、
VL16或VL17中之任一者組合;等等。
在一些實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段包括來自表4中所列該等可變區之至少一個重鏈可變區及/或至少一個輕鏈可變區。在某些實施例中,抗CGRP受體抗體或結合片段包括來自表4中所列該等可變區之至少兩個不同重鏈可變區及/或輕鏈可變區。此類抗CGRP受體抗體或結合片段之實例包含(a)一個VH1,及(b)VH2、VH3、VH4、VH5、VH6、VH7、VH8、VH9、VH10、VH11、VH12或VH13之一。另一實例包含(a)一個VH2,及(b)VH1、VH3、VH4、VH5、VH6、VH7、VH8、VH9、VH10、VH11、VH12或VH13之一。又一實例包含(a)一個VH3,及(b)VH1、VH2、VH4、VH5、VH6、VH7、VH8、VH9、VH10、VH11、VH12或VH13等中之一者。此類抗CGRP受體抗體或結合片段之又另一實例包含(a)一個VL1,及(b)VL2、VL3、VL4、VL5、VL6、VL7、VL8、VL9、VL10、VL11、VL12、VL13、VL14、VL15、VL16或VL17、VL18、VL19、VL20或VL21之一。此類抗CGRP受體抗體或結合片段之又另一實例包含(a)一個VL2,及(b)VL1、VL3、VL4、VL5、VL6、VL7、VL8、VL9、VL10、VL11、VL12、VL13、VL14、VL15、VL16或VL17、VL18、VL19、VL20或VL21之一。此類抗CGRP受體抗體或結合片段之又另一實例包含(a)一個VL3,及(b)VL1、VL2、VL4、VL5、VL6、VL7、VL8、VL9、VL10、VL11、VL12、VL13、VL14、VL15、VL16或VL17、VL18、VL19、VL20或VL21等中之一者。熟習此項技術者顯而易知,重鏈可變區之各種組合可與輕鏈可變區之各種組合中之任一者組合。
在其他實施例中,抗CGRP受體抗體或結合片段含有兩個相同的輕鏈可變區及/或兩個相同的重鏈可變區。舉例而言,抗CGRP受體抗體或結合片段包括呈如表4中所列之輕鏈可變區對及重鏈可變區對之組合形式的兩個輕鏈可變區及兩個重鏈可變區。
在本文所描述之方法之某些實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段包括所含胺基酸序列在僅1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基處不同於選自VH1、VH2、VH3、VH4、VH5、VH6、VH7、VH8、VH9、VH10、VH11、VH12及VH13之重鏈可變域序列的重鏈可變域,其中每一此類序列差異獨立地為一個胺基酸之缺失、插入或取代,且該等缺失、插入及/或取代導致相對於前述可變域序列存在不超過15個胺基酸之變化。一些抗CGRP受體抗體或其結合片段中之重鏈可變區包含的胺基酸序列與VH1、VH2、VH3、VH4、VH5、VH6、VH7、VH8、VH9、VH10、VH11、VH12及VH13之重鏈可變區的胺基酸序列具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%或99%序列一致性。
在本文所描述之方法之一些實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段包括所含胺基酸序列在僅1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基處不同於選自VL1、VL2、VL3、VL4、VL5、VL6、VL7、VL8、VL9、VL10、VL11、VL12、VL13、VL14、VL15、VL16或VL17之輕鏈可變域序列的輕鏈可變域,其中每一此類序列差異獨立地為一個胺基酸之缺失、插入或取代,且該等缺失、插入及/或取代導致相對於前述可變域序列存在不超過15個胺基酸之變化。一些抗CGRP受體抗體或其結合片段中之輕鏈可變區包含的胺基酸序列與VL1、VL2、VL3、VL4、VL5、VL6、VL7、VL8、VL9、VL10、VL11、VL12、VL13、VL14、VL15、VL16或VL17之輕鏈可變區的胺基酸序列具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%或99%序列一致性。
在某些實施例中,適用於本發明之方法中的抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段包含輕鏈可變區(VL)及重鏈可變區(VH),其中:(a)VL包含SEQ ID NO:75之序列且VH包含SEQ ID NO:92之序列;
(b)VL包含SEQ ID NO:76之序列且VH包含SEQ ID NO:93之序列;(c)VL包含SEQ ID NO:77之序列且VH包含SEQ ID NO:94之序列;(d)VL包含SEQ ID NO:78之序列且VH包含SEQ ID NO:95之序列;(e)VL包含SEQ ID NO:79之序列且VH包含SEQ ID NO:96之序列;(f)VL包含SEQ ID NO:80之序列且VH包含SEQ ID NO:92之序列;(g)VL包含SEQ ID NO:81之序列且VH包含SEQ ID NO:97之序列;(h)VL包含SEQ ID NO:82之序列且VH包含SEQ ID NO:96之序列;(i)VL包含SEQ ID NO:83之序列且VH包含SEQ ID NO:92之序列;(j)VL包含SEQ ID NO:84之序列且VH包含SEQ ID NO:98之序列;(k)VL包含SEQ ID NO:85之序列且VH包含SEQ ID NO:99之序列;(l)VL包含SEQ ID NO:86之序列且VH包含SEQ ID NO:100之序列;(m)VL包含SEQ ID NO:86之序列且VH包含SEQ ID NO:101之序列;(n)VL包含SEQ ID NO:87之序列且VH包含SEQ ID NO:96之序列;(o)VL包含SEQ ID NO:88之序列且VH包含SEQ ID NO:102之序列;(p)VL包含SEQ ID NO:89之序列且VH包含SEQ ID NO:103之序列;(q)VL包含SEQ ID NO:90之序列且VH包含SEQ ID NO:104之序
列;或(r)VL包含SEQ ID NO:91之序列且VH包含SEQ ID NO:104之序列。
在一些實施例中,抗CGRP受體抗體結合片段可以包含與上述對中說明之可變域具有70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%或99%序列一致性的胺基酸序列。在一個特定實施例中,用於本文所描述之方法中的抗CGRP受體抗體或其結合片段包括含SEQ ID NO:92之序列的重鏈可變區及含SEQ ID NO:80之序列的輕鏈可變區。在另一特定實施例中,用於本文所描述之方法中的抗CGRP受體抗體或其結合片段包括含SEQ ID NO:98之序列的重鏈可變區及含SEQ ID NO:84之序列的輕鏈可變區。
可用於本發明之方法中的抗CGRP受體抗體之一些全長輕鏈及重鏈及其相應胺基酸序列的具體實例概述於表5及6中。表5顯示例示性重鏈序列且表6顯示例示性輕鏈序列。
信號肽序列,例如為了促進重鏈及輕鏈序列在某些類型宿主細胞中之表現,可與表5及6中所列之重鏈及輕鏈序列中之任一者的胺基末端附接/融合。舉例而言,在一些實施例中,具有胺基酸序列MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARC(SEQ ID NO:135)之信號肽與表5及6中之重鏈及輕鏈序列中之任一者的胺基末端融合。在其他實施例中,具有胺基酸序列METPAQLLFLLLLWLPDTTG(SEQ ID NO:136)之信號肽與表5及6中之重鏈及輕鏈序列中之任一者的胺基末端融合。其他信號肽為熟習此項技術者已知的且可與表5及6中所列重鏈及/或輕鏈中之任一者融合,例如以促進或優化在特定宿主細胞中之表現。
表5中所列之例示性重鏈(H1、H2、H3等)各自可與表6中所示例
示性輕鏈中之任一者組合以形成適用於本文所描述之方法中的抗CGRP受體抗體。此類組合之實例包括H1與L1至L17中之任一者的組合;H2與L1至L17中之任一者的組合;H3與L1至L17中之任一者的組合等等。在一些實施例中,抗CGRP受體抗體包括來自表5及6中所列彼等的至少一個重鏈及一個輕鏈。在一些實施例中,抗CGRP受體抗體包含表5及6中所列的兩個不同重鏈及兩個不同輕鏈。在其他實施例中,抗CGRP受體抗體含有兩個相同輕鏈及兩個相同重鏈。舉例而言,抗CGRP受體抗體或其結合片段可以包括如表5及6中所列的兩個H1重鏈及兩L1輕鏈,或兩個H2重鏈及兩個L2輕鏈,或兩個H3重鏈及兩L3輕鏈,及其他輕鏈對及重鏈對之類似組合。
本發明之方法中採用的抗CGRP受體抗體可為藉由表5及6中所示之重鏈及輕鏈之組合形成的抗體變體且包含的輕鏈及/或重鏈各自與該等鏈之胺基酸序列具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%或99%一致性。在一些情況下,此等抗體包括至少一個重鏈及一個輕鏈,而在其他情況下,變體形式含有兩個相同輕鏈及兩個相同重鏈。
在本文所描述之方法之一些實施例中,抗CGRP受體抗體包含:(a)重鏈包含SEQ ID NO:105之序列且輕鏈包含SEQ ID NO:118之序列;(b)重鏈包含SEQ ID NO:106之序列且輕鏈包含SEQ ID NO:119之序列;(c)重鏈包含SEQ ID NO:107之序列且輕鏈包含SEQ ID NO:120之序列;(d)重鏈包含SEQ ID NO:108之序列且輕鏈包含SEQ ID NO:121之序列;(e)重鏈包含SEQ ID NO:109之序列且輕鏈包含SEQ ID NO:122
之序列;(f)重鏈包含SEQ ID NO:105之序列且輕鏈包含SEQ ID NO:123之序列;(g)重鏈包含SEQ ID NO:110之序列且輕鏈包含SEQ ID NO:124之序列;(h)重鏈包含SEQ ID NO:109之序列且輕鏈包含SEQ ID NO:125之序列;(i)重鏈包含SEQ ID NO:105之序列且輕鏈包含SEQ ID NO:126之序列;(j)重鏈包含SEQ ID NO:111之序列且輕鏈包含SEQ ID NO:127之序列;(k)重鏈包含SEQ ID NO:112之序列且輕鏈包含SEQ ID NO:128之序列;(l)重鏈包含SEQ ID NO:113之序列且輕鏈包含SEQ ID NO:129之序列;(m)重鏈包含SEQ ID NO:114之序列且輕鏈包含SEQ ID NO:129之序列;(n)重鏈包含SEQ ID NO:109之序列且輕鏈包含SEQ ID NO:130之序列;(o)重鏈包含SEQ ID NO:115之序列且輕鏈包含SEQ ID NO:131之序列;(p)重鏈包含SEQ ID NO:116之序列且輕鏈包含SEQ ID NO:132之序列;(q)重鏈包含SEQ ID NO:117之序列且輕鏈包含SEQ ID NO:133之序列;或(r)重鏈包含SEQ ID NO:117之序列且輕鏈包含SEQ ID NO:134之
序列。
在一個特定實施例中,用於本發明之方法中的抗CGRP受體抗體包括含SEQ ID NO:105之序列的重鏈及含SEQ ID NO:123之序列的輕鏈。在另一特定實施例中,用於本發明之方法中的抗CGRP受體抗體包括含SEQ ID NO:111之序列的重鏈及含SEQ ID NO:127之序列的輕鏈。
用於本發明之方法中的例示性抗CGRP受體抗體包括(但不限於)抗體1E11、1H7、2E7、3B6、3C8、4E4、4H6、5F5、9D4、9F5、10E4、11D11、11H9、12E8、12G8、13H2及32H7。表7概述了該等抗體中每一者之結構特徵。
用於本文所描述之方法中的抗CGRP受體抗體可為單株抗體、多株抗體、重組抗體、人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體、多特異性抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中,抗CGRP受體抗體為單株抗體。在此類實施例中,抗CGRP受體抗體可為人類單株抗體。在一些實施例中,抗CGRP受體抗體為人類抗體且可屬於IgG1、IgG2、IgG3或IgG4類型。因此,在一些實施例中,抗CGRP受體抗體可以具有人類IgG1或人類IgG2恆定域。在一個實施例中,抗CGRP受體抗體為單株IgG1抗體。在另一個實施例中,抗CGRP受體抗體為單株IgG2抗體。
在完成免疫時程後,可使用此項技術中已知之任何技術,例如
藉由使自轉殖基因動物收集之脾細胞永生化來產生單株抗體。可使用此項技術中已知之任何技術,例如藉由使脾細胞與骨髓瘤細胞融合以產生融合瘤來使脾細胞永生化。產生融合瘤之融合程序中所用之骨髓瘤細胞較佳不產生抗體,具有高融合效率及具有使其不能在某些僅支持所要融合細胞(融合瘤)生長之選擇性培養基中生長的酶缺陷。小鼠融合中所用的適合細胞株之實例包括Sp-20、P3-X63/Ag8、P3-X63-Ag8.653、NS1/1.Ag 4 1、Sp210-Ag14、FO、NSO/U、MPC-11、MPC11-X45-GTG 1.7及S194/5XXO Bul;大鼠融合中所用的細胞株之實例包括R210.RCY3、Y3-Ag 1.2.3、IR983F及4B210。其他適用於細胞融合之細胞株為U-266、GM1500-GRG2、LICR-LON-HMy2及UC729-6。
在一些情況下,藉由以下步驟來產生融合瘤細胞株:用CGRP受體免疫原對動物(例如具有人類免疫球蛋白序列之轉殖基因動物)進行免疫;自已免疫動物收集脾細胞;使所收集之脾細胞與骨髓瘤細胞株融合,藉此產生融合瘤細胞;自融合瘤細胞建立融合瘤細胞株,並鑑別產生與CGRP受體結合之抗體的融合瘤細胞株。
由融合瘤細胞株分泌之單株抗體可使用此項技術中已知之任何技術來純化。可例如使用cAMP分析,例如如本文中所描述,對融合瘤或mAb進一步篩選以鑑別具有特定特性,諸如能夠結合表現CGRP受體之細胞、能夠阻斷或干擾CGRP配體或CGRP8-37肽之結合,或能夠在功能上阻斷該受體之mAb。
在一些實施例中,用於本發明之方法中的抗CGRP受體抗體為基於前述序列之嵌合抗體或人類化抗體。嵌合抗體為由來自不同抗體蛋白質區段共價接合以產生功能性免疫球蛋白輕鏈或重鏈或其免疫功能部分構成的抗體。重鏈及/或輕鏈之一部分一般與來源於特定物種或屬於特定抗體類別或子類之抗體中的相應序列一致或同源,而該等鏈
之其餘部分與來源於另一物種或屬於另一抗體類別或子類之抗體中的相應序列一致或同源。對於與嵌合抗體有關之方法,參見例如美國專利第4,816,567號;及Morrison等人,1985,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855,其特此以引用的方式併入。CDR移植描述於例如美國專利第6,180,370號、第5,693,762號、第5,693,761號、第5,585,089號及第5,530,101號中。
一般而言,製造嵌合抗體之目的係產生使來自預定物種之胺基酸數目最大化的嵌合體。一個實例為「CDR移植」抗體,其中該抗體包含來自特定物種或屬於特定抗體類別或子類之一或多個CDR,而該抗體鏈之其餘部分與來源於另一物種或屬於另一抗體類別或子類之抗體中的相應序列相同或同源。用於人類時,通常將來自嚙齒動物抗體之可變區或所選CDR移植於人類抗體中,代替人類抗體之天然存在之可變區或CDR。
一種有用類型之嵌合抗體為「人類化」抗體。人類化抗體一般係由最初在非人類動物中產生之單株抗體製造。此單株抗體中之某些胺基酸殘基(通常來自抗體之非抗原識別部分)通常經修飾成與相應同型之人類抗體中的相應殘基同源。人類化可例如使用各種方法,藉由用至少一部分嚙齒動物可變區代替人類抗體之相應區域來進行(參見例如,美國專利第5,585,089號及第5,693,762號;Jones等人,1986,Nature 321:522-525;Riechmann等人,1988,Nature 332:323-27;Verhoeyen等人,1988,Science 239:1534-1536)。
在一個態樣中,將本文所提供之抗體的輕鏈及重鏈可變區之CDR(參見表2及3)移植於來自相同或不同系統發育物種之抗體的構架區(FR)。舉例而言,可將重鏈及輕鏈可變區VH1、VH2、VH3、VH4、VH5、VH6、VH7、VH8、VH9、VH10、VH11、VH12及VH13及/或VL1、VL2、VL3、VL4、VL5、VL6、VL7、VL8、VL9、VL10、VL11、VL12、
VL13、VL14、VL15、VL16及VL17之CDR移植於共同人類FR。為產生共同人類FR,可比對來自若干人類重鏈或輕鏈胺基酸序列之FR以鑑別共同胺基酸序列。在其他實施例中,本文揭示之重鏈或輕鏈之FR經來自不同重鏈或輕鏈之FR置換。在一個態樣中,抗CGRP受體抗體之重鏈及輕鏈之FR中的稀有胺基酸未經置換,而是置換其餘FR胺基酸。「稀有胺基酸」為位於某一位置中之特定胺基酸,在FR之該位置中通常未發現此特定胺基酸。或者,自一個重鏈或輕鏈移植之可變區可與不同於如本文揭示之彼特定重鏈或輕鏈之恆定區的恆定區一起使用。在其他實施例中,移植之可變區為單鏈Fv抗體之一部分。
在特定實施例中,用於本發明之方法中的抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段為完全人類抗體。可獲得製備對於指定抗原具有特異性而無需使人類接觸抗原之完全人類抗體(「完全人類抗體」)的方法。提供用於實施完全人類抗體製造之一種特定方法為小鼠體液免疫系統之「人類化」。將人類免疫球蛋白(Ig)基因座引入內源性Ig基因已失活之小鼠體內係一種在小鼠(一種可用任何所需抗原進行免疫之動物)體內產生完全人類單株抗體(mAb)之方法。使用完全人類抗體可使有時會因向人類投與小鼠或小鼠來源之mAb作為治療劑所引起之免疫原性及過敏性反應減至最少。
完全人類抗體可藉由對能夠在不產生內源性免疫球蛋白情況下產生人類抗體譜系之轉殖基因動物(通常為小鼠)進行免疫來製造。出於此目的,抗原通常具有六個或六個以上相連胺基酸,且視情況結合至載體(諸如半抗原)。參見例如,Jakobovits等人,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551-2555;Jakobovits等人,1993,Nature 362:255-258;及Bruggermann等人,1993,Year in Immunol. 7:33。在此類方法之一個實例中,轉殖基因動物係藉由以下步驟產生:使其中編碼小鼠免疫球蛋白重鏈及輕鏈之內源性小鼠免疫球蛋白基因座失能,及向小鼠
基因組中插入含有編碼人類重鏈及輕鏈蛋白質之基因座之人類基因組DNA大片段。接著對具有少於一整套人類免疫球蛋白基因座的經部分修飾之動物進行雜交育種以獲得具有所有所需免疫系統修飾之動物。當投與免疫原時,此等轉殖基因動物產生對免疫原具有免疫特異性但具有人類而非鼠類胺基酸序列(包括可變區)之抗體。有關該等方法之其他細節,參見例如WO96/33735及WO94/02602。有關用於製造人類抗體之轉殖基因小鼠之另外的方法描述於以下中:美國專利第5,545,807號、第6,713,610號、第6,673,986號、第6,162,963號、第5,545,807號、第6,300,129號、第6,255,458號、第5,877,397號、第5,874,299號及第5,545,806號;PCT公開案WO91/10741、WO90/04036;以及EP 546073B1及EP 546073A1。
上述轉殖基因小鼠(本文中稱為「HuMab」小鼠)含有編碼未經重排之人類重鏈([μ]及[γ])及[κ]輕鏈免疫球蛋白序列之人類免疫球蛋白基因微型基因座,以及所靶向之使內源性[μ]及[κ]鏈基因座失活之突變(Lonberg等人,1994,Nature 368:856-859)。因此,小鼠展現降低之小鼠IgM或[κ]表現及對免疫作用之反應,且所引入之人類重鏈及輕鏈轉基因經歷類別轉換及體細胞突變以產生高親和力人類IgG[κ]單株抗體(Lonberg等人,同前文獻;Lonberg及Huszar,1995,Intern.Rev.Immunol. 13:65-93;Harding及Lonberg,1995,Ann.N.Y Acad.Sci. 764:536-546)。HuMab小鼠之製備詳細描述於以下中:Taylor等人,1992,Nucleic Acids Research 20:6287-6295;Chen等人,1993,International Immunology 5:647-656;Tuaillon等人,1994,J.Immunol. 152:2912-2920;Lonberg等人,1994,Nature 368:856-859;Lonberg,1994,Handbook of Exp.Pharmacology 113:49-101;Taylor等人,1994,International Immunology 6:579-591;Lonberg及Huszar,1995,Intern.Rev.Immunol. 13:65-93;Harding及Lonberg,1995,Ann.N.Y Acad.Sci. 764:536-546;Fishwild等人,1996,Nature Biotechnology 14:845-851;前述參考文獻特此以引用之方式整體併入用於所有目的。另外參見美國專利第第5,545,806號、第5,569,825號、第5,625,126號、第5,633,425號、第5,789,650號、第5,877,397號、第5,661,016號、第5,814,318號、第5,874,299號及第5,770,429號,以及美國專利第5,545,807號;國際公開案第WO 93/1227號、第WO 92/22646號及第WO 92/03918號,所有該等專利之揭示內容特此以引用之方式整體併入用於所有目的。用於在此等轉殖基因小鼠中製造人類抗體之技術亦揭示於WO 98/24893及Mendez等人,1997,Nature Genetics 15:146-156中,其特此以引用的方式併入。舉例而言,可使用HCo7及HCo12轉殖基因小鼠品系來產生抗CGRP受體抗體。
可以用於本文所描述之方法中的抗CGRP受體抗體或結合片段中有一些為以上所揭示的抗CGRP受體抗體(例如具有表2-7中所列序列之該等抗體)之變體形式。舉例而言,抗CGRP受體抗體或結合片段可在表2-7中所列重鏈或輕鏈、可變區或CDR中之一或多者中具有一或多個保守胺基酸取代。保守胺基酸取代可以涉及胺基酸與具有共同側鏈特性(例如疏水性、中性親水性、酸性、鹼性及芳族基團)之另一胺基酸的交換。舉例而言,保守取代包括疏水性胺基酸(例如正白胺酸、甲硫胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸或異白胺酸)經另一疏水性胺基酸取代。保守性胺基酸取代可涵蓋通常藉由化學肽合成而非藉由生物系統中之合成所併入的非天然存在之胺基酸殘基。其包括肽模擬物及胺基酸部分之其他顛倒或反轉形式。
在進行此等改變時,根據某些實施例,可考慮胺基酸之親水指數。蛋白質之親水型態係藉由賦予每一胺基酸以數值(「親水指數」)且接著沿肽鏈重複計算此等值之平均值來計算。已基於疏水性及電荷特徵對每一胺基酸指定親水指數。其為:異白胺酸(+4.5);纈胺酸
(+4.2);白胺酸(+3.8);苯丙胺酸(+2.8);半胱胺酸/胱胺酸(+2.5);甲硫胺酸(+1.9);丙胺酸(+1.8);甘胺酸(-0.4);蘇胺酸(-0.7);絲胺酸(-0.8);色胺酸(-0.9);酪胺酸(-1.3);脯胺酸(-1.6);組胺酸(-3.2);麩胺酸(-3.5);麩醯胺酸(-3.5);天冬胺酸(-3.5);天冬醯胺(-3.5);離胺酸(-3.9);及精胺酸(-4.5)。
在此項技術中,已瞭解親水型態在對蛋白質賦予相互作用生物功能方面之重要性(參見例如,Kyte等人,1982,J.Mol.Biol.157:105-131)。已知某些胺基酸可取代具有類似親水指數或評分之其他胺基酸且仍然保留類似生物活性。在基於親水指數進行改變時,在某些實施例中,納入親水指數在±2以內之胺基酸的取代。在一些態樣中,納入在±1內之彼等胺基酸,且在其他態樣中,納入在±0.5內之彼等胺基酸。
此項技術中亦應瞭解,類似胺基酸之取代可基於親水性有效地進行,尤其當由此產生之生物功能性蛋白質或肽意欲用於免疫學實施例中時,如在本發明之情況中。在某些實施例中,蛋白質之最大局部平均親水性(取決於其相鄰胺基酸之親水性)與其免疫原性及抗原結合或免疫原性(亦即,該蛋白質之生物特性)有關。
已賦予此等胺基酸殘基以下親水性值:精胺酸(+3.0);離胺酸(+3.0);天冬胺酸(+3.0±1);麩胺酸(+3.0±1);絲胺酸(+0.3);天冬醯胺(+0.2);麩醯胺酸(+0.2);甘胺酸(0);蘇胺酸(-0.4);脯胺酸(-0.5±1);丙胺酸(-0.5);組胺酸(-0.5);半胱胺酸(-1.0);甲硫胺酸(-1.3);纈胺酸(-1.5);白胺酸(-1.8);異白胺酸(-1.8);酪胺酸(-2.3);苯丙胺酸(-2.5)及色胺酸(-3.4)。在基於類似親水性值作出變化時,在某些實施例中,納入親水性值在±2內之胺基酸的取代,在其他實施例中,納入在±1內之彼等胺基酸,且在其他實施例中,納入在±0.5內之彼等胺基酸。在一些情況下,亦可基於親水性自一級胺基酸序列鑑別
抗原決定基。此等區域亦稱為「抗原決定基核心區」。
例示性保守胺基酸取代陳述於表8中。
熟習此項技術者將能夠使用熟知技術確定如本文所闡述之抗CGRP受體抗體之適合變體。熟習此項技術者可藉由靶向咸信對於活性不重要之區域來鑑別分子中可經改變而不破壞活性之適合區域。熟習此項技術者亦將能夠鑑別分子中在類似多肽中具有保守性之殘基及部分。在其他實施例中,甚至對生物活性或對結構可謂重要之區域可經受保守胺基酸取代而不破壞生物活性或不會不利地影響多肽結構。
另外,熟習此項技術者可回顧鑑別類似多肽中對於活性或結構
重要之殘基的結構-功能研究。鑒於該種比較,可預測蛋白質中對應於類似蛋白質中對於活性或結構重要之胺基酸殘基之胺基酸殘基的重要性。熟習此項技術者可選擇化學上類似之胺基酸取代該等預測之重要胺基酸殘基。
熟習此項技術者亦可與類似多肽之結構相聯繫來對三維結構及胺基酸序列進行分析。鑒於該資訊,熟習此項技術者可關於抗體之三維結構預測其胺基酸殘基之排列。熟習此項技術者可選擇對預測位於蛋白質表面上之胺基酸殘基不作出根本變化,因為該等殘基可能涉及與其他分子之重要相互作用。此外,熟習此項技術者可產生在每一所需胺基酸殘基處含有單一胺基酸取代之測試變體。接著,可使用針對CGRP受體中和活性之分析篩選此等變異體,因此得到關於哪些胺基酸可改變且哪些不得改變之資訊。換言之,基於自該等常規實驗收集之信息,熟習此項技術者可容易地確定應避免單獨進行進一步取代或與其他突變組合進行進一步取代的胺基酸位置。
其他較佳之抗體變體包括半胱胺酸變體,其中親本或原生胺基酸序列中之一或多個半胱胺酸殘基缺失或經另一胺基酸(例如絲胺酸)取代。半胱胺酸變體為適用的,尤其當抗體必須再摺疊成生物學活性構形時。與原生抗體相比,半胱胺酸變體可具有較少半胱胺酸殘基,且通常為偶數個以使由不配對半胱胺酸產生之相互作用減到最小。
屬於一個子類的抗CGRP受體抗體或其結合片段可使用子類交換方法改變成來自不同子類之抗體或結合片段。因此,IgG抗體可來源於IgM抗體,且反之亦然。該等技術允許製備具有指定抗體(親本抗體)之抗原結合特性且亦展現與不同於親本抗體之抗體同型或子類相關之生物特性的新穎抗體。可採用重組DNA技術。該等程序可採用編碼特定抗體多肽之經選殖之DNA,例如編碼所需同型之抗體之恆定域的DNA。參見例如Lantto等人,2002,Methods Mol.Biol.178:303-
316。
因此,本文所描述之抗CGRP受體抗體包括包含例如具有所需同型(例如IgA、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgE及IgD)之上文所描述之可變域的該等抗體以及其Fab或F(ab')2片段。此外,若需要IgG4,則亦可能如Bloom等人,1997,Protein Science 6:407(以引入的方式併入本文中)中所述,要在鉸鏈區中引入點突變(CPSCP->CPPCP),以緩解形成H鏈內二硫鍵之傾向,該H鏈內二硫鍵可在IgG4抗體中引起非均質性。
此外,亦已知用於產生具有不同特性(亦即,對其所結合之抗原呈現不同親和力)之抗體之技術。一種此類技術(稱為鏈改組)涉及在絲狀噬菌體表面上呈現免疫球蛋白可變域基因譜,通常稱為噬菌體呈現。鏈改組已用於製備針對半抗原2-苯基噁唑-5-酮之高親和力抗體,如由Marks等人,1992,BioTechnology,10:779描述。
可對表4中所描述之重鏈及輕鏈可變區或表2及3中所描述之CDR進行保守修飾(及對編碼核酸進行相應修飾)以製造出具有某些所需功能及生物化學特徵之CGRP受體抗體或其結合片段。實現該等修飾之方法描述於上文中。
用於本發明之方法中的抗CGRP受體抗體或其結合片段可藉由多種習知技術中之任一者製備。舉例而言,本文所描述之抗CGRP受體抗體可藉由重組表現系統,使用此項技術中已知之任何技術製造。參見例如,Monoclonal Antibodies,Hybridomas:A New Dimension in Biological Analyses,Kennet等人(編)Plenum Press,New York(1980);and Antibodies:A Laboratory Manual,Harlow及Lane(編),Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1988)。
抗CGRP受體抗體或其結合片段可在融合瘤細胞株中表現(例如詳言之,抗體可在融合瘤中表現)或在除融合瘤外之細胞株中表現。編
碼抗體之表現構築體可用於轉型哺乳動物、昆蟲或微生物宿主細胞。可使用將聚核苷酸引入宿主細胞中之任何已知方法進行轉型,該方法包括例如將聚核苷酸封裝於病毒或噬菌體中並藉由此項技術中已知之轉染程序,用構築體轉導宿主細胞,如由美國專利第4,399,216號;第4,912,040號;第4,740,461號;第4,959,455號所例示。所用最佳轉型程序將取決於所轉型之宿主細胞之類型。用於將異源聚核苷酸引入哺乳動物細胞中之方法為此項技術所熟知,且包括(但不限於)葡聚糖介導之轉染、磷酸鈣沈澱、凝聚胺(polybrene)介導之轉染、原生質體融合、電穿孔、聚核苷酸囊封於脂質體中、將核酸與帶正電之脂質混合、及將DNA直接顯微注射至細胞核中。
重組表現構築體通常包含編碼多肽之核酸分子,該多肽包含以下中之一或多者:一或多個本文提供之CDR;輕鏈恆定區;輕鏈可變區;重鏈恆定區(例如CH1、CH2及/或CH3);重鏈可變區;及/或抗CGRP受體抗體之另一骨架部分。使用標準連接技術將此等核酸序列插入適當表現載體中。在一個實施例中,將重鏈或輕鏈恆定區附接至抗CGRP受體特異性重鏈或輕鏈可變區之C末端且與表現載體連接。通常選擇在所用特定宿主細胞中有功能之載體(亦即,載體與宿主細胞機構相容,從而允許進行基因之擴增及/或表現)。在一些實施例中,所用載體係使用蛋白質報導子(諸如二氫葉酸還原酶),採用蛋白質片段互補分析法(參見例如,美國專利第6,270,964號,以引用的方式併入本文中)。可自例如Invitrogen Life Technologies或BD Biosciences(過去稱為「Clontech」)購買合適之表現載體。用於選殖及表現抗體及片段之其他適用載體包括描述於Bianchi及McGrew,2003,Biotech.Biotechnol.Bioeng.84:439-44(藉此以引用的方式併入)中之載體。其他合適之表現載體論述於例如Methods Enzymol.,第185卷(D.V.Goeddel編),1990,New York:Academic Press中。
通常,用於任何宿主細胞中之表現載體將含有用於質體維持及用於選殖及表現外源性核苷酸序列之序列。在某些實施例中,該等序列(統稱為「側接序列」)通常將包括以下核苷酸序列中之一或多者:啟動子、一或多個強化子序列、複製起點、轉錄終止序列、含有供體及受體剪接位點之完整內含子序列、編碼用於多肽分泌之前導序列的序列、核糖體結合位點、聚腺苷酸化序列、用於插入編碼待表現多肽之核酸的多酶切點接頭區域及可選擇之標記元件。以下論述此等序列中之每一者。
載體可視情況含有「標籤」編碼序列,亦即,位於抗CGRP受體抗體編碼序列之5'或3'端之寡核苷酸分子;該寡核苷酸序列編碼多聚組胺酸(諸如六聚組胺酸)或另一「標籤」,諸如FLAG®、HA(血球凝集素流感病毒)或myc,針對該等標籤存在可商購之抗體。此標籤通常在多肽表現後與多肽融合,且可充當用於親和純化或偵測來自宿主細胞之抗CGRP受體抗體之手段。親和純化可例如藉由管柱層析法,使用針對該標籤之抗體作為親和基質來實現。視情況,可隨後藉由各種手段,諸如使用某些用於裂解之肽酶,將標籤自經純化之抗CGRP受體抗體移除。
側接序列可為同源(亦即,來自與宿主細胞相同之物種及/或品系)、異源(亦即,來自不同於宿主細胞物種或品系之物種)、混合的(亦即,來自一種以上來源之側接序列之組合)、合成或原生的。因此,側接序列之來源可為任何原核或真核生物體、任何脊椎動物或無脊椎動物生物體,或任何植物,其限制條件為側接序列在宿主細胞機構中具有功能且可由宿主細胞機構活化。
可用於載體中之側接序列可藉由此項技術中熟知之若干方法中之任一者獲得。通常,適用於本文中之側接序列將預先藉由定位及/或藉由限制性核酸內切酶消化鑑別且因此可使用適當限制性核酸內切
酶自適當組織來源中分離。在一些情況下,側接序列之完整核苷酸序列可為已知的。在本文中,側接序列可使用本文所述的用於核酸合成或選殖之方法來合成。
無論已知側接序列之全部抑或僅一部分,其均可使用聚合酶鏈反應(PCR)及/或藉由用適合探針(諸如來自相同或另一物種之寡核苷酸及/或側接序列片段)篩選基因組文庫來獲得。當側接序列未知時,含有側接序列之DNA片段可自可含有例如編碼序列或甚至其他基因之較大DNA片段分離。分離可藉由限制性核酸內切酶消化以產生適當DNA片段,隨後使用瓊脂糖凝膠純化、Qiagen®管柱層析法(Chatsworth,CA)或熟習此項技術者已知之其他方法分離來實現。選擇適合酶來實現此目的對於一般技術者將顯而易知。
複製起點通常為可商購之彼等原核表現載體的一部分,且該起點有助於載體在宿主細胞中擴增。若所選載體不含複製起點位點,則其可基於已知序列以化學方法合成,且連接於載體中。舉例而言,來自質體pBR322(New England Biolabs,Beverly,MA)之複製起點適合於大部分革蘭氏陰性細菌(gram-negative bacteria),且各種病毒起點(例如SV40、多瘤病毒、腺病毒、水泡性口炎病毒(VSV)或乳頭狀瘤病毒(諸如HPV或BPV))適用於在哺乳動物細胞中選殖載體。哺乳動物表現載體一般不需要複製起點組分(例如通常僅使用SV40起點,因為其亦含有病毒早期啟動子)。
轉錄終止序列通常位於多肽編碼區之3'端且用以終止轉錄。通常,原核細胞中之轉錄終止序列為富含G-C之片段,其後為聚T序列。儘管易於自文庫選殖或甚至商購該序列作為載體之一部分,但其亦可使用已知用於核酸合成之方法容易地合成。
可選擇標記基因編碼在選擇性培養基中生長之宿主細胞之存活及生長所必需之蛋白質。典型選擇標記基因編碼如下蛋白質:(a)賦
予對於抗生素或其他毒素(例如用於原核宿主細胞之安比西林(ampicillin)、四環素(tetracycline)或康黴素(kanamycin))之抗性;(b)補充細胞之營養缺陷;或(c)供應無法自複合培養基或限定培養基獲得之關鍵營養物。特定可選擇標記為康黴素抗性基因、安比西林抗性基因及四環素抗性基因。有利的是,新黴素(neomycin)抗性基因亦可用於原核與真核宿主細胞中之選擇。
其他可選擇基因可用於擴增將表現之基因。擴增係使產生對於生長或細胞存活至關重要之蛋白質所需之基因在連續數代重組細胞之染色體中串聯重複的過程。適合於哺乳動物細胞之可選擇標記的實例包括二氫葉酸還原酶(DHFR)及無啟動子胸苷激酶基因。將哺乳動物細胞轉型體置於選擇壓力下,其中由於載體中存在可選擇基因而使得僅轉型體唯一適應得以存活。藉由在培養基中選擇劑濃度連續增加之條件下培養轉型細胞來施加選擇壓力,藉此使得可選擇基因與編碼另一基因(諸如抗CGRP受體抗體)之DNA擴增。因此,由擴增之DNA合成較多數量之多肽,諸如抗CGRP受體抗體。
核糖體結合位點通常為mRNA之轉譯起始所必需且特徵在於夏因-達爾加諾(Shine-Dalgarno)序列(原核生物)或克紮克(Kozak)序列(真核生物)。該元件通常位於啟動子之3'端及待表現多肽之編碼序列的5'端。
在一些情況下,諸如當真核宿主細胞表現系統中需要糖基化時,可操作各種前序列或原序列來改良糖基化或產量。舉例而言,可改變特定信號肽之肽酶裂解位點,或添加原序列,其亦可能會影響糖基化。最終蛋白質產物可能在-1位置(相對於成熟蛋白質之第一胺基酸)具有一或多個附帶表現之額外胺基酸,其可能未完全移除。舉例而言,最終蛋白質產物可具有在肽酶裂解位點中所發現之一或兩個胺基酸殘基連接於胺基末端。或者,使用一些酶裂解位點可能產生所需
多肽之稍微截短的形式,若該酶在成熟多肽中之該區域切割。
表現及選殖通常將含有經宿主生物體識別且可操作地連接至編碼抗CGRP受體抗體或結合片段之分子的啟動子。啟動子為位於結構基因(一般在約100至1000bp內)之起始密碼子之上游(亦即,5'端)的非轉錄序列,其控制該結構基因之轉錄。啟動子通常歸為兩種類別之一:誘導性啟動子及組成性啟動子。誘導性啟動子響應於培養條件之一些變化(諸如存在或不存在營養物或溫度變化)而引發在其控制下之DNA之轉錄量增加。另一方面,組成性啟動子均一地轉錄其可操作地連接之基因,亦即,對基因表現之控制極小或無控制。由多種潛在宿主細胞所識別之大量啟動子已為吾人所熟知。藉由用限制酶消化自編碼構成抗CGRP受體抗體或結合片段之重鏈或輕鏈的DNA移除啟動子並將所需啟動子序列插入載體中,來將適合啟動子可操作地連接至源DNA。
此項技術中亦熟知適用於酵母宿主之啟動子。酵母強化子宜與酵母啟動子一起使用。適合用於哺乳動物宿主細胞之啟動子為人所熟知,且包括(但不限於)自諸如多瘤病毒、禽痘病毒、腺病毒(諸如腺病毒2)、牛乳頭狀瘤病毒、鳥肉瘤病毒、巨細胞病毒、反轉錄病毒、B型肝炎病毒及猴病毒40(SV40)之病毒的基因組獲得之啟動子。其他適合之哺乳動物啟動子包括異源哺乳動物啟動子,例如熱休克啟動子及肌動蛋白啟動子。
其他所關注之啟動子包括(但不限於):SV40早期啟動子(Benoist及Chambon,1981,Nature 290:304-310);CMV啟動子(Thornsen等人,1984,Proc.Natl.Acad.U.S.A.81:659-663);包含在勞斯氏肉瘤病毒(Rous sarcoma virus)之3'長末端重複序列中之啟動子(Yamamoto等人,1980,Cell 22:787-797);疱疹胸苷激酶啟動子(Wagner等人,1981,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.78:1444-1445);來自金屬硫蛋白基因之
啟動子及調控序列(Prinster等人,1982,Nature 296:39-42);及諸如β內醯胺酶啟動子之原核啟動子(Villa-Kamaroff等人,1978,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.75:3727-3731);或tac啟動子(DeBoer等人,1983,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.80:21-25)。所關注之啟動子亦為以下動物轉錄控制區,其展現組織特異性且已用於轉殖基因動物中:在胰腺腺泡細胞中有活性之彈性蛋白酶I基因控制區(Swift等人,1984,Cell 38:639-646;Ornitz等人,1986,Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.50:399-409;MacDonald,1987,Hepatology 7:425-515);在胰腺β細胞中有活性之胰島素基因控制區(Hanahan,1985,Nature 315:115-122);在淋巴細胞中有活性之免疫球蛋白基因控制區(Grosschedl等人,1984,Cell 38:647-658;Adames等人,1985,Nature 318:533-538;Alexander等人,1987,Mol.Cell.Biol.7:1436-1444);在睾丸、乳房、淋巴及肥大細胞中有活性之小鼠乳房腫瘤病毒控制區(Leder等人,1986,Cell 45:485-495);在肝臟中有活性之白蛋白基因控制區(Pinkert等人,1987,Genes and Devel.1:268-276);在肝臟中有活性之α-胎蛋白基因控制區(Krumlauf等人,1985,Mol.Cell.Biol.5:1639-1648;Hammer等人,1987,Science 253:53-58);在肝臟中有活性之α1抗胰蛋白酶基因控制區(Kelsey等人,1987,Genes and Devel.1:161-171);在骨髓細胞中有活性之β血球蛋白基因控制區(Mogram等人,1985,Nature 315:338-340;Kollias等人,1986,Cell 46:89-94);在大腦中之少突細胞中有活性之髓鞘鹼性蛋白基因控制區(Readhead等人,1987,Cell 48:703-712);在骨胳肌肉中有活性之肌球蛋白輕鏈-2基因控制區(Sani,1985,Nature 314:283-286);及在丘腦下部中有活性之促性腺素釋放激素基因控制區(Mason等人,1986,Science 234:1372-1378)。
強化子序列可插入載體中以增加高等真核生物中編碼構成抗CGRP受體抗體或其結合片段之輕鏈或重鏈的DNA之轉錄。強化子為
DNA之順式作用組件,通常長度為約10-300bp,其作用於啟動子以增加轉錄。強化子相對不依賴於取向及位置,已發現其位於轉錄單元之5'與3'端的位置。可自哺乳動物基因獲得的若干個強化子序列為已知的(例如球蛋白、彈性蛋白酶、白蛋白、α-胎蛋白及胰島素)。然而,通常使用來自病毒之強化子。此項技術中已知之SV40強化子、細胞巨大病毒早期啟動子強化子、多瘤病毒強化子及腺病毒強化子為用於活化真核啟動子之例示性強化元件。當強化子可位於載體中編碼序列之5'或3'端時,其通常位於啟動子5'端之位點。編碼適當原生或異源信號序列(前導序列或信號肽)之序列可併入表現載體中以促進抗體之細胞外分泌。信號肽或前導序列之選擇取決於待產生抗體之宿主細胞的類型,且異源信號序列可置換原生信號序列。在哺乳動物宿主細胞中具有功能之信號肽之實例包括以下:美國專利第4,965,195號中所述之介白素-7(IL-7)之信號序列;Cosman等人,1984,Nature 312:768中所述之介白素-2受體之信號序列;EP專利第0367 566號中所述之介白素-4受體信號肽;美國專利第4,968,607號中所述之I型介白素-1受體信號肽;EP專利第0 460 846號中所述之II型介白素-1受體信號肽。用於表現本文所描述之抗CGRP受體抗體或結合片段之其他有用的信號肽為具有SEQ ID NO:135或SEQ ID NO:136中闡述之序列的信號肽。
用於重組製造本文所描述之抗CGRP受體抗體或其結合片段之表現載體可自諸如可商購載體之起始載體構建。該等載體可能含有或可能不含所有所需側接序列。當本文所述之一或多個側接序列不存在於載體中時,其可個別地獲得且連接至載體中。用於獲得每一側接序列之方法為熟習此項技術者所熟知。
在構建出載體且已將編碼構成抗CGRP受體抗體或結合片段之輕鏈、重鏈或輕鏈及重鏈的核酸分子插入載體之適當位點中之後,可將
完成的載體插入適合宿主細胞中進行擴增及/或多肽表現。將用於抗原結合蛋白之表現載體轉型至所選宿主細胞中可藉由熟知方法完成,包括轉染、感染、磷酸鈣共沈澱、電穿孔、顯微注射、脂質轉染法、DEAE-葡聚糖介導之轉染或其他已知技術。所選方法將部分與待使用之宿主細胞類型有關。此等方法及其他適合方法為熟習此項技術者所熟知,且陳述於例如Sambrook等人,2001,同前文獻中。
宿主細胞當在適當條件下培養時,合成抗原結合蛋白(例如抗體或結合片段),其可隨後自培養基收集(若宿主細胞將其分泌至培養基中)或直接自產生其之宿主細胞收集(若其未經分泌)。適當宿主細胞之選擇將取決於各種因素,諸如所需表現量、活性所需或必需之多肽修飾(諸如糖基化或磷酸化)及摺疊成生物活性分子之容易性。
可用作表現宿主之哺乳動物細胞株為此項技術中所熟知且包括(但不限於)購自美國菌種保存中心(American Type Culture Collection,ATCC)之永生化細胞株,包括(但不限於)中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、海拉細胞(HeLa cell)、幼倉鼠腎(BHK)細胞、猴腎細胞(COS)、人類肝細胞癌細胞(例如Hep G2)及許多其他細胞株。在某些實施例中,可經由測定哪些細胞株具有高表現量且組成性地產生具有CGRP受體結合特性之抗體或結合片段來選擇細胞株。在另一實施例中,可由自身不為抗體但具有製造及分泌異源抗體之能力的B細胞譜系選擇細胞株。
抗CGRP受體抗體或其結合片段一般以醫藥組合物形式投與患者,該醫藥組合物可包括醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。「醫藥學上可接受」係指分子、化合物及組合物在所用劑量及濃度下對人類接受者無毒及/或當投與人類時不會產生過敏性或不良反應。在某些實施例中,該醫藥組合物可包含供修飾、維持或保存例如該組合物之pH、容積滲透濃度、黏度、澄清度、顏色、等張性、氣味、
無菌性、穩定性、溶解或釋放速率、吸附或穿透的調配物質。在該等實施例中,適合調配物質包括(但不限於)胺基酸(諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、精胺酸或離胺酸);抗菌劑;抗氧化劑(諸如抗壞血酸、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉);緩衝劑(諸如硼酸鹽、碳酸氫鹽、Tris-HCl、檸檬酸鹽、磷酸鹽或其他有機酸);增積劑(諸如甘露醇或甘胺酸);螯合劑(諸如乙二胺四乙酸(EDTA));錯合劑(諸如咖啡鹼、聚乙烯吡咯啶酮、β-環糊精或羥丙基-β-環糊精);填充劑;單醣;雙醣;及其他碳水化合物(諸如葡萄糖、甘露糖或糊精);蛋白質(諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白);著色劑、調味劑及稀釋劑;乳化劑;親水性聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮);低分子量多肽;成鹽相對離子(諸如鈉);防腐劑(諸如苯紮氯銨、苯甲酸、水楊酸、硫柳汞、苯乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯己定(chlorhexidine)、山梨酸或過氧化氫);溶劑(諸如甘油、丙二醇或聚乙二醇);糖醇(諸如甘露醇或山梨醇);懸浮劑;界面活性劑或潤濕劑(諸如普洛尼克(pluronic)、PEG、脫水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯(諸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80)、曲拉通(triton)、緩血酸胺、卵磷脂、膽固醇、泰洛沙泊(tyloxapal));穩定性增強劑(諸如蔗糖或山梨醇);張力增強劑(諸如鹼金屬鹵化物(較佳為氯化鈉或氯化鉀)、甘露醇山梨醇);遞送媒劑;稀釋劑;賦形劑及/或醫藥佐劑。用於調配供治療應用之分子的方法及適合材料為醫藥技術中已知的且描述於例如REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,第18版(A.R.Genrmo編),1990,Mack Publishing Company中。
在一些實施例中,用於併入該等醫藥組合物中的載劑及賦形劑之選擇影響抗CGRP受體抗體或其結合片段之物理狀態、穩定性、活體內釋放速率及活體內清除速率。在某些實施例中,醫藥組合物中之主要媒劑或載劑可為水性或非水性的。舉例而言,適合媒劑或載劑可
為可能補充有供非經腸投與之組合物中共有之其他材料的注射用水、生理食鹽水溶液或人工腦脊液。
在本文所描述之方法之某些實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段係非經腸投與患者。非經腸投與包括腹膜內、肌肉內、靜脈內、動脈內、皮內、皮下、腦內、腦室內及鞘內投與。在一個特定實施例中,包含治療有效量之抗CGRP受體抗體或其結合片段的醫藥組合物係皮下投與患者。在藉由非經腸注射投與醫藥組合物的該等及其他實施例中,該醫藥組合物可用注射器投與患者。在一些實施例中,注射器預填充有該醫藥組合物。在藉由非經腸注射(諸如皮下注射)投與患者醫藥組合物的其他實施例中,該醫藥組合物係用注射裝置(包括用於自投藥之裝置)投與。此類裝置為可商購的且包括(但不限於)自動注射器、給藥筆、微量輸注泵及預填注射器。根據本發明之方法投與包含治療有效量之抗CGRP受體抗體或其結合片段之醫藥組合物的例示性裝置包括自動注射器(例如SureClick®、EverGentle®、Avanti®、DosePro®、Molly®及Leva®)、筆式注射裝置(例如Madie®筆式注射器、DCPTM筆式注射器、BD VystraTM拋棄式筆式注射器、BDTM可重複使用之筆式注射器)及預填注射器(BD sterifillTM、BD HypakTM、來自Baxter之預填注射器)。在一些實施例中,包含治療有效量之抗CGRP受體抗體或結合片段之醫藥組合物係用預填注射器投與患者。在其他實施例中,包含治療有效量之抗CGRP受體抗體或結合片段之醫藥組合物係用自動注射器投與患者。在某些相關實施例中,注射體積為約1mL或更低。
在一個實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段係以每月約70mg之劑量投與患者以預防或減少患者偏頭痛之發生,其中該劑量係藉由單次皮下注射遞送。在相關實施例中,該單次皮下注射係用預填注射器遞送。在其他相關實施例中,單次皮下注射係用自動注射器遞
送。在某些實施例中,患者可患有或經診斷患有間歇性偏頭痛。在其他實施例中,患者可患有或經診斷患有慢性偏頭痛。
在另一個實施例中,抗CGRP受體抗體或其結合片段係以每月約140mg之劑量投與患者以預防或減少患者偏頭痛之發生,其中該劑量係藉由單次皮下注射遞送。在此類實施例中,該單次注射可用預填注射器或自動注射器遞送。在一個實施例中,每月140mg劑量之抗CGRP受體抗體或其結合片段係經由兩次連續注射投與患者,每次注射包含70mg劑量。在此類實施例中,該兩次連續注射可使用兩個預填注射器或兩個自動注射器遞送,每一注射器含有70mg劑量。在一些實施例中,患者可患有或經診斷患有間歇性偏頭痛。在其他實施例中,患者可患有或經診斷患有慢性偏頭痛。
適合於非經腸注射之說明性醫藥形式包括無菌水溶液或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。較佳地,該醫藥形式為無菌的且具有足夠流動性以允許經由注射器遞送(亦即,該調配物之黏性不會過高而阻止通過注射器)。可藉由經無菌過濾膜過濾來實現滅菌。當組合物為凍乾形式時,使用該方法之殺菌操作可在凍乾及復原之前或之後執行。用於非經腸投與之組合物可以凍乾形式或溶液形式儲存。可將非經腸組合物置放於具有無菌接取孔之容器中,例如具有可藉由皮下注射針刺穿之塞子的靜脈內溶液袋或小瓶。非經腸組合物亦可儲存於適用於此類注射裝置之注射器、自動注射器裝置或筆式注射裝置或卡匣中。
在某些實施例中,欲根據本發明之方法投與之醫藥組合物的製備可涉及用一種藥劑,諸如可注射微球體、生物可侵蝕粒子、聚合物化合物(諸如聚乳酸或聚乙醇酸)、珠粒或脂質體,調配抗CGRP受體抗體或其結合片段,該藥劑可使可經由積存注射遞送之抗體或結合片段控制或持續釋放。在某些實施例中,亦可使用玻尿酸,其具有促進
循環之持久性持續的作用。在某些實施例中,可使用可植入藥物遞送裝置遞送抗CGRP受體抗體或結合片段。
在一些實施例中,欲根據本發明之方法投與患者的包含治療有效量之抗CGRP受體抗體或其結合片段之醫藥組合物另外包含緩衝劑。緩衝劑用於將該組合物維持在生理pH或略微較低之pH,通常在約4.5至約6.5之pH值範圍內。適合緩衝劑包括(但不限於)麩胺酸、乙酸鹽、Tris、檸檬酸鹽、組胺酸、琥珀酸鹽及磷酸鹽緩衝劑。在某些實施例中,根據本文所描述之方法投與的醫藥組合物包含乙酸鹽緩衝劑。乙酸鹽緩衝劑可由例如乙酸鈉之乙酸鹽製成。可使用其他鹽,例如鉀、銨、鈣或鎂之乙酸鹽。包含乙酸鹽緩衝劑之醫藥組合物的pH值通常為約4.5至約5.5,或約4.8至約5.2,包括約4.5、約4.6、約4.7、約4.8、約4.9、約5.0、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4及約5.5。
包含治療有效量之抗CGRP受體抗體或其結合片段之醫藥組合物可進一步包含界面活性劑。如本文所使用,術語「界面活性劑」係指這樣一種物質,其用於減少溶解其之液體的表面張力。界面活性劑可包括在醫藥組合物中用於多種目的,包括例如在液體調配物中防止或控制聚集、粒子形成及/或表面吸附,或者在凍乾調配物中,在凍乾及/或復原製程期間防止或控制該等現象。界面活性劑包括例如在有機溶劑及水溶液中展現部分溶解性之兩親性有機化合物。界面活性劑之一般特徵包括其減少水之表面張力、減少油與水之間之界面張力以及形成膠束的能力。可併入用於本發明之方法中之醫藥組合物中的界面活性劑包括非離子性及離子性界面活性劑。適合非離子性界面活性劑包括(但不限於)烷基聚(氧化乙烯)、烷基聚葡萄糖苷(諸如辛基葡糖苷及癸基麥芽糖苷)、脂肪醇(諸如鯨蠟醇及油醇)椰油醯胺MEA、椰油醯胺DEA及椰油醯胺TEA。非離子性界面活性劑之具體實例包括聚山梨醇酯,包括例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯28、聚山梨醇酯40、
聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85及類似物;泊洛沙姆(poloxamer),包括例如泊洛沙姆188(又稱為聚羥亞烴(poloxalkol)或聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯))、泊洛沙姆407或聚乙烯-聚丙二醇及類似物;及聚乙二醇(PEG)。適合離子性界面活性劑包括例如陰離子、陽離子及兩性離子性界面活性劑。陰離子性界面活性劑包括(但不限於)基於磺酸鹽或基於羧酸鹽之界面活性劑,諸如肥皂、脂肪酸鹽、十二烷基硫酸鈉(SDS)、月桂基硫酸銨及其他烷基硫酸鹽。陽離子性界面活性劑包括(但不限於)基於四級銨之界面活性劑,諸如溴化鯨蠟基三甲基銨(CTAB)、其他烷基三甲基銨鹽、氯化鯨蠟基吡錠、聚乙氧基化動物脂胺(POEA)及苯紮氯銨。兩性離子性或兩性界面活性劑包括例如十二烷基甜菜鹼、十二烷基二甲胺氧化物、椰油醯胺基丙基甜菜鹼及椰油基兩性甘胺酸鹽。在某些實施例中,根據本文所描述之方法投與之醫藥組合物包含非離子性界面活性劑。在一個實施例中,非離子性界面活性劑為聚山梨醇酯20。在另一個實施例中,非離子性界面活性劑為聚山梨醇酯80。
在某些實施例中,包含治療有效量之抗CGRP受體抗體或其結合片段之醫藥組合物另外包含穩定劑。如本文所使用,術語「穩定劑」係指使多肽或抗體之天然構形穩定及/或防止或減少多肽或抗體之物理或化學降解的賦形劑。適合穩定劑包括(但不限於)多元醇(例如山梨醇、甘油、甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇及蘇糖醇)、糖(例如果糖、葡萄糖、甘油醛、乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、木糖、核糖、鼠李糖、半乳糖麥芽糖、蔗糖、海藻糖、山梨糖、蔗糖素、松三糖及棉子糖)及胺基酸(例如甘胺酸、甲硫胺酸、脯胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸或麩胺酸)。在一些實施例中,醫藥組合物包含糖作為穩定劑。在該等及其他實施例中,糖為蔗糖。
在某些實施例中,可用於根據本文所描述之方法預防性治療偏
頭痛之醫藥組合物包含約35mg/ml至約210mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約8mM至約20mM乙酸鈉、約0.002%至約0.015%(重量/體積;w/v)聚山梨醇酯及約7%至約10% w/v蔗糖。在其他實施例中,該醫藥組合物包含約70mg/ml至約140mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約10mM至約15mM乙酸鈉、約0.008%至約0.012% w/v聚山梨醇酯及約8%至約9% w/v蔗糖。該等組合物之pH值在約4.8至約5.5範圍內(例如pH值為約4.8、約5.0、約5.2或約5.4)。
在一個實施例中,欲根據本發明之方法投與之醫藥組合物包含約70mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約10mM乙酸鈉、約0.004% w/v聚山梨醇酯20及約9% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在另一個實施例中,醫藥組合物包含約70mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約10mM乙酸鈉、約0.004% w/v聚山梨醇酯80及約9% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在另一個實施例中,醫藥組合物包含約140mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約10mM乙酸鈉、約0.004% w/v聚山梨醇酯20及約9% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在又一實施例中,醫藥組合物包含約140mg/ml抗CGRP受體抗體其結合片段、約10mM乙酸鈉、約0.004% w/v聚山梨醇酯80及約9% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在另一個實施例中,醫藥組合物包含約70mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約10mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯20及約9% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在再另一個實施例中,醫藥組合物包含約70mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約10mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯80及約9% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在一個特定實施例中,醫藥組合物包含約140mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約10mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯20及約9% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在另一特定實施例中,醫藥組合物包含約140mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約10mM乙酸鈉、約
0.010% w/v聚山梨醇酯80及約9% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。
在某些實施例中,欲根據本發明之方法投與之醫藥組合物包含約70mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約15mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯20及約8.2% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在一個特定實施例中,醫藥組合物包含約70mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約15mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯80及約8.2% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在另一特定實施例中,醫藥組合物包含約140mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約15mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯80及約8.2% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在另一個實施例中,醫藥組合物包含約140mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約15mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯20及約8.2% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在又一實施例中,醫藥組合物包含約70mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約15mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯80及約8.5% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在再另一個實施例中,醫藥組合物包含約140mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約15mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯80及約8.5% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在一些實施例中,醫藥組合物包含約70mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約15mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯20及約8.5% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在其他實施例中,醫藥組合物包含約140mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約15mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯20及約8.5% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。
在一些實施例中,欲根據本發明之方法投與之醫藥組合物包含約70mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約20mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯20及約8.2% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在一個實施例中,醫藥組合物包含約140mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片
段、約20mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯20及約8.2% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在另一個實施例中,醫藥組合物包含約70mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約20mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯80及約8.2% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在另一個實施例中,醫藥組合物包含約140mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約20mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯80及約8.2% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在又一實施例中,醫藥組合物包含約70mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約20mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯80及約8.5% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在另一個實施例中,醫藥組合物包含約140mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約20mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯80及約8.5% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在再另一個實施例中,醫藥組合物包含約70mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約20mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯20及約8.5% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在另一個實施例中,醫藥組合物包含約140mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約20mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯20及約8.5% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。
本文所描述之抗CGRP受體抗體或結合片段中之任一者,包括表7中所描述之特定抗CGRP受體抗體,均可併入上文所描述之醫藥組合物中之任一者中且根據本文所描述之方法投與患者。在某些實施例中,抗CGRP受體抗體為表7中所描述之4E4抗體或其結合片段。在其他特定實施例中,抗CGRP受體抗體為表7中所描述之9F5抗體或其結合片段。
上文所描述之醫藥組合物中之任一者均可併入自投藥注射裝置中。因此,本發明亦包括適合於預防性治療有需要之患者之偏頭痛的注射裝置。在某些實施例中,本發明提供一種包含醫藥組合物之預填注射器,該醫藥組合物包含抗CGRP受體抗體或其結合片段、乙酸鹽
緩衝劑、蔗糖及聚山梨醇酯。在一個實施例中,預填注射器包含的醫藥組合物包含約70mg/ml抗CGRP受體抗體其結合片段、約15mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯80及約8.2% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在另一個實施例中,預填注射器包含的醫藥組合物包含約140mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約15mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯80及約8.2% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在另一個實施例中,預填注射器包含的醫藥組合物包含約70mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約15mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯80及約8.5% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在又一實施例中,預填注射器包含的醫藥組合物包含約140mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約15mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯80及約8.5% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在某些實施例中,預填注射器之注射體積為約1ml或更低(例如0.5ml)。
在一些實施例中,本發明提供一種包含醫藥組合物之自動注射器,該醫藥組合物包含抗CGRP受體抗體或其結合片段、乙酸鹽緩衝劑、蔗糖及聚山梨醇酯。在一個實施例中,自動注射器包含的醫藥組合物包含約70mg/ml抗CGRP受體抗體其結合片段、約15mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯80及約8.2% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在另一個實施例中,自動注射器包含的醫藥組合物包含約140mg/ml抗CGRP受體抗體其結合片段、約15mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯80及約8.2% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在另一個實施例中,自動注射器包含的醫藥組合物包含約70mg/ml抗CGRP受體抗體其結合片段、約15mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯80及約8.5% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。在又一實施例中,自動注射器包含的醫藥組合物包含約140mg/ml抗CGRP受體抗體或其結合片段、約15mM乙酸鈉、約0.010% w/v聚山梨醇酯80及約8.5% w/v蔗糖,pH值為5.2±0.2。
在某些實施例中,自動注射器之注射體積為約1ml或更低(例如0.5ml)。
本發明亦包括向患者投與抗CGRP受體抗體或其結合片段與適合於急性或預防性治療偏頭痛或本文所描述之其他頭痛病症之一或多種藥劑的組合。如本文所使用,術語「組合療法」涵蓋以連續方式(亦即,每一化合物係在不同時間按任何次序投與)投與兩種化合物(例如抗CGRP受體抗體或結合片段及另外的藥劑)以及以實質上同時之方式投與兩種化合物。實質上同時投與包括並行投與且可藉由投與包含兩種化合物之單一調配物(例如,包含固定比率之兩種化合物之單一膠囊或其他調配物,或具有固定比率之每一化合物的預填注射器)或並行投與含有該等化合物中之每一者之獨立調配物實現。
在一些實施例中,本發明之方法包含投與抗CGRP受體抗體或其結合片段及調節CGRP受體信號傳導之第二藥劑。舉例而言,抗CGRP受體抗體或結合片段可與第二CGRP受體拮抗劑組合投與以預防性治療有需要之患者之偏頭痛。其他CGRP受體拮抗劑包括CGRP受體之小分子抑制劑,諸如美國專利公開案第20060142273號及美國專利第7,842,808號、第7,772,244號、第7,754,732號、第7,569,578號、第8,685,965號、第8,569,291號、第8,377,955號、第8,372,859號、第8,143,266號、第7,947,677號及第7,625,901號中所描述之該等抑制劑,所有專利特此以引用之方式整體併入。CGRP受體拮抗劑亦可包括該受體之肽拮抗劑,諸如美國專利第8,168,592號中所描述之該等拮抗劑,該專利特此以引用之方式整體併入。在一些實施例中,抗CGRP受體抗體或結合片段可組合干擾CGRP配體與CGRP受體之結合的藥劑一起投與以預防性治療有需要之患者之偏頭痛。干擾CGRP配體與CGRP受體之結合的藥劑可為誘餌或可溶性CGRP受體,或者結合至CGRP配體之其他蛋白質,諸如抗CGRP抗體。抗CGRP抗體為此項
技術中已知的且描述於例如WO 2007/054809;WO 2007/076336;WO 2011/156324;及WO 2012/162243中,其全部特此以引用之方式整體併入。
在某些實施例中,本發明之方法包含投與抗CGRP受體抗體或其結合片段及第二抗偏頭痛藥劑。第二抗偏頭痛藥劑可為用於急性治療偏頭痛之藥劑,曲普坦(例如阿莫曲普坦、夫羅曲普坦、利紮曲普坦、舒馬曲普坦、那拉曲普坦、依來曲普坦及佐米曲普坦)、麥角胺(例如雙氫麥角胺及含咖啡鹼之麥角胺)、非類固醇消炎藥(例如乙醯水楊酸、布洛芬、萘普生、吲哚美辛及雙氯芬酸)及類鴉片(例如可待因、嗎啡鹼、氫可酮、芬太尼、麥啶及羥考酮)。在一些實施例中,第二抗偏頭痛藥劑為用於預防性治療偏頭痛之藥劑,諸如抗癲癇藥(例如托吡酯)、β-阻斷劑(例如普萘洛爾)或抗抑鬱劑(例如阿米替林)。在其他實施例中,第二抗偏頭痛藥劑為調節垂體I型腺苷酸環化酶活化多肽受體(PAC1受體)之活性的藥劑。調節PAC1受體之活性之藥劑包括結合至PAC1受體之抗體或其他結合蛋白,諸如WO 2014/144632(特此以引用之方式整體併入)中所描述之該等抗體。
本發明亦包括用於預防性治療有需要之患者之偏頭痛的套組。在一個實施例中,該套組包含具有本文所描述之抗CGRP受體抗體或結合片段之醫藥組合物及提供關於該醫藥組合物之使用之說明的包裝材料。該套組中之醫藥組合物可存在於容器中,諸如小瓶或注射器中。該醫藥組合物可以溶液、懸浮液、凝膠、乳液、固體、晶體或以脫水或凍乾粉末形式提供。在醫藥組合物係以粉末形式提供之實施例中,該套組亦可包含使該醫藥組合物復原所需之稀釋劑(例如水、生理食鹽水、磷酸酯緩衝之生理食鹽水)以及有關製備該組合物用於投與之說明書。在一些實施例中,該等套組包含用於預填充如本文中所描述之醫藥組合物的用於自投藥之注射裝置(例如預填注射器或自動
注射器)。上文所描述之預填注射器及自動注射器中之任一者均可包括在套組中。
以下實例(包括所進行之實驗及所得到之結果)僅出於說明性目的提供且不應理解為限制隨附申請專利範圍之範疇。
AMG 334(在本文中亦被稱作抗體4E4)係以高活體外效力結合至人類CGRP受體之完全人類IgG2單株抗體。辣椒鹼(CAP)誘導之經皮血流(DBF)增加之抑制已被廣泛用作表徵CGRP受體拮抗劑之藥理學作用的轉化模型。此經過驗證之模型用於在健康個體(HS)及偏頭痛患者(MP)中投與單次及多次劑量之AMG 334之後,表徵AMG 334之藥理學作用且定量AMG 334對CAP誘導之DBF增加的抑制作用。
分析資料集包括每4週接受單次皮下(SC)劑量之AMG 334(1、7、21、70、140或210mg)或安慰劑的52位個體(40 HS、12 MP),及接受3次連續SC劑量之AMG 334(21、70或140mg)或安慰劑的40位個體(24 HS、16 MP)。參見下表9。在多次研究訪視時,使用激光多普勒成像(laser Doppler imaging)在相同個體內進行重複CAP攻擊及DBF量測以估計在CAP投與之前及之後AMG 334對DBF之抑制作用。在DBF量測之相應時間點測定血清AMG 334濃度,且在其他時間點收集另外的樣品用於藥物動力學表徵。實施群體藥物動力學-藥效學(PK-PD)建模方法以評價AMG 334濃度-DBF關係。在該模型中評估體重(44.6-104kg)、性別(男性相對於女性)、年齡(18-53歲)及疾病群(MP相對於HS)對PK及PD參數之影響。
藉由受體介導之藥物處置模型最佳地表徵AMG 334 PK,該模型解釋了AMG 334清除及分佈之濃度/劑量相關性。完全SC吸收在給藥
之後約10天出現。對於接受70mg SC劑量之典型個體(70kg),估計之消除半衰期為21天,其為單株抗體所特有的。當AMG 334之濃度為約<700ng/mL時,可能由於大部分AMG 334經靶受體結合,而留下較少的循環、非結合AMG 334可供消除,故其半衰期縮短(亦即,<21天)且抗體快速消除。AMG 334明顯抑制CAP後DBF,但對CAP前DBF無顯著影響。PK-PD模型估計出390 AU之平均基線CAP誘導之DBF增加及90%之最大DBF抑制。最大抑制作用之50%(EC50)及99%(EC99)所需之AMG 334濃度分別為218ng/mL及1140ng/mL。參見圖1。因此,所有>7mg之劑量均產生超過EC99或最大DBF抑制之濃度;最大抑制作用之持續時間隨劑量增加而增加且在重複給藥之後持續。參見圖2。AMG 334暴露量隨體重增加而降低,但DBF不然。在針對體重進行調整之後,在HS與MP之間未觀察到PK及PD之差異。
AMG 334引起對CAP誘導之DBF的強效且可再現之抑制,表明在HS及MP中存在完全周邊CGRP受體阻斷。體重為影響PK之唯一共變數,但其不影響PD。AMG 334之長半衰期及穩定的濃度-DBF關係指示CGRP受體之長期抑制。
偏頭痛係被認為涉及降鈣素基因相關肽(CGRP)之使人失能之頭痛。AMG 334(4E4抗體)為針對CGRP受體之完全人類單株抗體。在該等1期、隨機分組、安慰劑對照、單次劑量(SD)及多次劑量(MD)研究中,評價AMG 334在健康個體及偏頭痛患者(migraineur)中之藥物動力學(PK)、藥效學(PD)及安全性。
在SD研究中,個體接受1至210mg SC、140mg IV的單次遞增劑量之AMG 334(n=42),或匹配安慰劑(n=18)。在MD研究中,個體在第1天、第29天及第57天接受21至280mg SC之多劑AMG 334(n=35)或安慰劑(n=12)。在兩項研究中評價PK及安全性;PK量測包括最大濃度(Cmax)、自時間零至最後一個可定量濃度之濃度-時間曲線下面積(AUClast)及達到最大濃度之時間(tmax)。在兩項研究中使用AMG 334對辣椒鹼誘導之經皮血流(DBF)之抑制來量測CGRP受體拮抗作用;Emax表示最大抑制百分比。在SD研究中,應用S形Emax PK/PD模型來分析AMG 334血清暴露量與對辣椒鹼誘導之DBF增加之抑制之間的關係。在MD研究中,在每次給藥後約7天,進行連續24小時之動態血壓監測(ABPM)。
在SD研究中,42位個體接受AMG 334(36位健康個體、6位偏頭痛個體);18位接受安慰劑(12位健康個體、6位偏頭痛個體)。在給藥後30至160天,觀察可偵測之AMG 334血清含量,其中70mg及更高劑量在給藥後100天或更長時間裏產生可偵測之含量。參見圖3A。在單次SC投與之後,AMG 334展現非線性PK;AMG 334暴露量自1至70mg以超過劑量比例增加且自70至210mg大致以劑量比例增加。參見下表10。在劑量自70至210mg增加3倍之後,平均AUClast自每天171至652μg/mL增加3.8倍且平均Cmax自6.25至15.2μg/mL增加2.4倍(表10)。在整個劑量範圍內,中值tmax範圍為4至11天(表10)。對於140mg AMG 334劑量,SC投與之相對暴露量濃度時間曲線下面積(AUC)為IV
投與之約54%。健康個體與偏頭痛患者之PK之間無明顯差異。
資料表示為平均值(SD或範圍)。AUCinf,自時間零至無限時間之濃度-時間曲線下面積;AUClast,自時間零至最後一個可定量濃度之時間的濃度-時間曲線下面積;Cmax,最大濃度;IV,靜脈內;NR,未報告;SC,皮下;SD,標準差;tmax,達到Cmax之時間。
第4天為在SD研究中評估對辣椒鹼誘導之DBF之抑制的第一時間點。第4天,對於21mg之SC劑量,在健康個體中,與安慰劑相比較,對辣椒鹼誘導之DBF增加之抑制百分比範圍在整個劑量範圍內為75%至95%(在偏頭痛個體中為91%)。參見圖4A。應用S形Emax PK/PD模型分析AMG 334血清暴露量與對辣椒鹼誘導之DBF增加之間的關係得到94.2%之Emax(且標準誤差為2.85%)及286ng/mL(且標準誤差為37.2ng/mL)的與半數最大作用(EC50)有關之血清AMG 334濃度。
在MD研究中,36位個體(24位健康個體、12位偏頭痛個體)接受總共3種劑量之AMG 334(21至280mg);12位個體(8位健康個體、4位偏頭痛個體)接受安慰劑。在SC投與3種單次劑量之後,AMG 334累積量範圍在整個劑量範圍內在健康個體中為1.42至1.69倍且在整個劑量範圍內在偏頭痛患者中為1.50至1.78倍。參見圖3B。對於所有劑量範
圍,Tmax值範圍在第一次SC劑量之後為約3至13天且在第三次劑量之後為約6至14天(圖3B)。與SD研究之結果類似,健康個體與偏頭痛患者之PK參數之間無明顯差異。
第8天為在MD研究中評估對辣椒鹼誘導之DBF之抑制的第一時間點。第8天,在健康個體及偏頭痛患者中,對於所有AMG 334群體觀察到相對於安慰劑之顯著抑制作用,且患者群之間之藥物作用無顯著差異。參見圖4B。在任一患者群中,在AMG 334組中不存在明顯劑量依賴性。在第57天及第85天(健康個體)或在第57天、第86天及第169天(偏頭痛患者)之結果與第8天之發現相符。隨後的時間點(113天或更長時間)顯示相對於安慰劑,在AMG 334組中無顯著抑制作用。在MD研究中之DBF抑制作用與SD DBF結果相符且在重複給藥時間間隔期間維持最大抑制作用。
24小時之ABPM揭示BP晝夜節律無變化且BP不隨AMG 334劑量之增加而增加。在健康個體中,未觀察到所有AMG 334組與安慰劑在最小均方24小時及夜間BP方面存在統計學上顯著之差異。在偏頭痛患者中,所有AMG 334組與安慰劑在最小均方24小時舒張及夜間舒張BP方面亦不存在統計學上顯著之差異。在治療組之間及在健康個體與偏頭痛患者之間,治療出現之不良事件在類型及頻率方面類似。AMG 334劑量與治療出現之不良事件之總體發生率之間不存在明顯關係。未觀察到生命體征或實驗室值之臨床上有意義的差異。
AMG 334 PK曲線與其他人類IgG2抗體之曲線相符。在單次投與之後,PK暴露量自1至70mg以超過劑量比例增加且自70至210mg大致以劑量比例增加,且健康個體與偏頭痛患者之間無明顯差異。在SC投與三種單次劑量之後,在兩個群體中,在整個劑量範圍內觀察到類似PK傾向。在健康個體及偏頭痛患者中,相對於安慰劑,投與AMG 334引起對辣椒鹼誘導之DBF增加的顯著抑制,指示CGRP受體
拮抗作用。對辣椒鹼誘導之DBF增加之抑制作用在健康個體與偏頭痛患者之間類似。單次及多次劑量之AMG 334為良好耐受的且血清AMG 334濃度與血壓之間不存在關聯性。
在此2期、雙盲、安慰劑對照試驗中,評價AMG 334(亦即,4E4抗體)預防間歇性偏頭痛之作用。
將間歇性偏頭痛(每月4天且14天之偏頭痛天數)之患者以3:2:2:2比率分別隨機分至皮下、每月(QM)安慰劑組或AMG 334(7mg、21mg或70mg)組。主要終點為在第12週時每月偏頭痛天數自基線變化。次要終點包括每月偏頭痛天數減少50%之個體的比例(亦即,50%反應者比率)、每月偏頭痛發作減少及安全性/耐受性。關鍵探索性終點包括每月頭痛天數及每月急性偏頭痛特異性藥物(例如曲普坦、麥角胺)使用天數減少。
將483位個體隨機分至安慰劑組(n=160)、AMG 334 7mg組(n=108)、21mg組(n=108)或70mg組(n=107)。個體主要為女性(80.5%);平均(SD)年齡為41.1(10.8)歲。相對於安慰劑(-2.28),用AMG 334 70mg(-3.40)觀察到每月平均偏頭痛天數統計學上顯著之減少。參見圖5。事後分析顯示早在第2週時就存在顯著治療作用。在AMG 334之較低劑量(7mg:-2.18且21mg:-2.39)下每月偏頭痛天數減少相較於安慰劑組(-2.28)在統計學上不顯著。參見圖5。在第12週時,50%反應者比率對於70mg為46.5%,與對於安慰劑之29.9%相對(P=0.011)。亦觀察到每月頭痛天數(70mg:-3.54相對於安慰劑:-2.39;P=0.022)及每月急性偏頭痛特異性藥物使用天數(70mg:-1.64相對於安慰劑:-0.69;P=0.004;圖6)統計學上顯著之減少。每月偏頭痛發作之變化在統計學上不顯著。小組分析證實,AMG 334之功效
類似,不管性別(資料未圖示)、基線偏頭痛頻率(圖7A)或先前預防性藥物使用史(圖7B)如何。對於各種終點,有關70mg劑量AMG 334及安慰劑之資料的概述顯示於表11中。未報告主要安全性發現。AMG 334與安慰劑之安全性/耐受性型態係類似的。AMG 334治療組與安慰劑之不良事件發生率未觀察到明顯差異。未觀察到不良事件發生率之AMG 334劑量依賴性。在雙盲治療期期間,六位(1.9%)接受AMG 334之個體相對於2位(1.3%)接受安慰劑之個體由於不良事件而中斷研究性產品。
a顯示之資料係針對第12週
b無多重調整
c資料為自基線最小均方值(標準誤差)之變化
在該研究之12週雙盲(DB)治療期之後,合格之患者在開放標記延伸(OLE)期期間接受一月一次(QM)AMG 334 70mg,持續長達256週。在OLE期期間,患者繼續完成日常日記直至第64週。對於此中期
分析,患者接受AMG 334 70mg QM直至第76週。每月評價安全性及耐受性。分析兩個組之功效終點直至第64週:第1組:在DB期中接受安慰劑、AMG 334 7mg或AMG 334 21mg(亦即,DB無效劑量)之後轉變成AMG 334 70mg QM的患者;第2組:在OLE期期間繼續接受AMG 334 70mg QM(亦即,DB有效劑量)之患者。功效終點為:每月偏頭痛天數自基線之變化、50%反應者比率、75%反應者比率、100%反應者比率、每月偏頭痛發作、每月偏頭痛特異性藥物(例如曲普坦、麥角胺)使用天數及每月頭痛天數。
395位患者中有總共383位(97%)合格進入OLE之患者接受開放標記AMG 334 70mg QM。在OLE期中暴露於AMG 334 70mg之中值持續時間為239天(34.1週),且患者一年之總暴露量為263.7天。圖8描繪DB期及OLE期前十個月每月偏頭痛天數自基線之變化。結果顯示,每月投與70mg AMG 334使先前接受安慰劑、7mg AMG 334或21mg AMG 334之患者的每月偏頭痛天數減少。具體言之,相較於DB期之第12週(主要終點),在OLE期(第16週至第64週)期間觀察到平均每月偏頭痛天數自基線進一步減少,不管接受之DB治療如何(第1組:在第12週時之-2.4天相對於在第16週時之-4.0天;第2組:在第12週時之-3.5天相對於在第16週時之-3.9天)。治療作用在OLE期(第16週至第64週)期間持續,且每月偏頭痛天數自基線之變化範圍對於第1組為-4.0至-6.2天且對於第2組為-3.7至-4.9天。對於50%反應者比率、75%反應者比率及100%反應者比率、每月偏頭痛發作、每月頭痛天數及偏頭痛特異性藥物使用觀察到類似結果。在第52週時,62%之患者經歷50%或更高百分比之偏頭痛天數減少,38%經歷75%或更高百分比之偏頭痛天數減少且19%經歷100%之偏頭痛天數減少。相較於DB期之第12週,在OLE期期間觀察到每月頭痛天數(圖9A)及偏頭痛特異性藥物使用天數(圖9B)自該研究基線進一步減少。
383位患者中有243位(63%)報告不良事件(AE)。最常見AE(3%)為鼻咽炎、上呼吸道感染、關節痛、流感、背痛及鼻竇炎。大部分AE為1或2級CTCAE。13位患者(3%)報告嚴重AE,其中有1位(<1%)被認為與治療相關(根據研究者)。十一位患者(2%)由於AE而中斷OLE期。關於生命體征或實驗室測試(包括肝功能測試)不存在臨床上重要之發現。
2期研究結果顯示,AMG 334當以70mg之每月劑量投與時在預防間歇性偏頭痛方面有效,且AMG 334具有與安慰劑類似之安全性/耐受性型態。繼續在OLE期接受AMG 334 70mg QM之患者顯示偏頭痛天數之臨床上有意義的且持續之減少。安全性及耐受性與DB期中觀察之結果相符且未觀察到新安全性信號。
在此2期研究中,評價AMG 334(亦即,4E4抗體)相較於安慰劑在預防慢性偏頭痛方面之作用。
將慢性偏頭痛(每月15天之頭痛天數及每月8天之偏頭痛天數)之患者以3:2:2隨機分至接受安慰劑、每月(QM)70mg AMG 334皮下(SC)或140mg AMG 334 SC QM,持續12週之雙盲治療期。主要終點為在第12週時每月偏頭痛天數自基線變化。次要終點包括每月偏頭痛天數減少50%之個體的比例(亦即,50%反應者比率)、每月偏頭痛發作減少及安全性/耐受性。關鍵探索性終點包括每月頭痛天數減少、每月累積頭痛小時數自基線之變化、每月平均偏頭痛嚴重程度自基線之減少及每月急性偏頭痛特異性藥物(例如曲普坦、麥角胺)使用天數。
在簽署知情同意書之後,個體進入篩選期(最多3週),在此期間評估個體之合格性。合格的個體包括年齡在18歲與65歲之間且具有存
在或不存在先兆之至少5次偏頭痛發作史的成人,且其在篩選之前三個月中之每個月,每月有至少15天之頭痛史,其中至少8天頭痛為偏頭痛天數。存在曲普坦、麥角鹼衍生物、鎮痛劑及組合藥物使用之共用藥物過度使用(MO)的個體符合該試驗之條件。
由篩選期得到的所有合格之個體招收至4週基線期中。在基線期期間滿足納入標準之個體被允許繼續進行治療期。基線期之納入標準包括:●15天之頭痛天數,其中8天之頭痛天數滿足基線期期間偏頭痛天數之標準;●4次明顯頭痛發作,每次持續4小時或若較短,則與在基線期期間同一日曆日使用曲普坦或麥角鹼衍生物有關;及●與電子日記展現至少80%一致性(例如,在基線期期間的28天中有至少23天必須完成電子日記項目)。
在第1天訪視時,來自基線期之合格的個體隨機分入12週之雙盲治療期中且開始接受雙盲研究性產品QM SC。合格且招收之個體以3:2:2比率隨機分至安慰劑組、AMG 334 70mg組或AMG 334 140mg組,其中安慰劑組中有約210位個體,AMG 334 70mg組中有約140位個體且AMG 334 140mg組中有約140位個體。隨機分組係藉由在基線時之區域(北美相對於其他)及藥物過度使用(MO相對於非MO)分層。在12週之雙盲治療期期間(亦即,在第1天以及第4週及第8週)投與雙盲AMG 334 70mg、AMG 334 140mg或安慰劑。在雙盲治療期期間,對於每一研究性產品投與(亦即,第1天、第4週及第8週)給與2次SC注射。安全性隨訪訪視在該研究完成後12週或早期終止時(亦即,在最後一劑研究性產品之後16週)發生。
最終分析之目的係評價在患有慢性偏頭痛之個體中AMG 334 70mg及AMG 334 140mg之功效及安全性。該研究之最終分析係在試驗
結束時進行。來自整個研究時間段之功效及安全性資料係由雙盲治療組分析及報告。預期結果顯示,在患有慢性偏頭痛之個體中,相較於安慰劑,每月偏頭痛天數以AMG 334劑量依賴性方式自基線減少,且AMG 334之不良事件型態與安慰劑類似。
在該研究之12週雙盲治療期之後,開始開放標記期。完成12週雙盲治療期之所有個體符合招收入開放標記期中的條件,在開放標記期期間,個體接受每月70mg劑量之AMG 334 SC,持續13個月,隨後為12週之安全性隨訪訪視。個體在第1天與第3個月訪視之間、在第5個月與第6個月訪視之間、在第9個月與第10個月訪視之間及在第12個月與第13個月訪視之間每日使用電子日記(eDiary)報告有關其偏頭痛及非偏頭痛性頭痛及急性藥物使用之資訊。
開放標記期之目的係表徵長期投與AMG 334之安全性、耐受性及功效。關鍵終點包括:●患有慢性偏頭痛之個體的每月偏頭痛天數自基線之變化;●每月偏頭痛天數自基線減少至少50%之個體的比例;●患有慢性偏頭痛之個體的每月偏頭痛發作自基線減少;●如藉由偏頭痛身體功能影響日記(MPFID)所量測的身體受損隨時間之變化;及●如藉由MPFID所量測的每日活動之影響隨時間之變化。
預期開放標記研究結果顯示,患有慢性偏頭痛之個體長期暴露於AMG 334為安全且良好耐受的且每月一次70mg SC劑量有效地減少患有慢性偏頭痛之個體的偏頭痛天數。
本研究之主要目的係評價AMG 334(亦即,4E4抗體)相較於安慰劑對患有間歇性偏頭痛之個體平均每月偏頭痛天數自基線之變化的影
響。該研究之次要目的包括平均每月偏頭痛天數自基線減少至少50%之個體的比例、平均每月急性偏頭痛特異性藥物治療天數自基線之變化、如藉由偏頭痛身體功能影響日記(MPFID)所量測的身體受損自基線之變化及如藉由MPFID所量測的對每日活動之影響自基線之變化。
在本研究中評價兩種劑量之AMG 334,即70mg及140mg。個體在雙盲治療期中每月一次(QM)皮下(SC)接受AMG 334 140mg、AMG 334 70mg或安慰劑,持續24週,隨後為28週之活性劑治療期,在此期間其將接受AMG 334 140mg或AMG 70mg QM SC。將約852位患有間歇性偏頭痛(每月4天至<15天之偏頭痛天數)之個體以1:1:1隨機分至安慰劑組、AMG 334 70mg組或AMG 334 140mg組。隨機分組係藉由區域(北美相對於其他)及用偏頭痛預防性藥物之先前治療(先前偏頭痛預防性藥物治療相對於無先前偏頭痛預防性藥物治療)分層。
在簽署知情同意書之後,個體進入篩選期。篩選期由初始篩選期(最多3週)隨後4週之基線期構成。在篩選期及/或基線期期間,評價個體之合格性。合格的個體包括年齡在18歲至65歲且在12個月裏具有存在或不存在先兆之偏頭痛史的成人,其經歷每月4天至<15天之偏頭痛天數,其中在篩選之前3個月裏平均每月有<15天之頭痛天數。
在第1天訪視時,將合格的個體招收(亦即,隨機分組)至24週雙盲治療期中且開始接受雙盲研究性產品QM SC。在第24週訪視時,每一治療組中之個體以1:1再隨機分至AMG 334 70mg組或AMG 334 140mg組,持續28週之活性劑治療期,且開始接受研究性產品QM SC,保持僅對劑量不知情。再隨機分組係藉由在雙盲期期間指定之治療組分層。雙盲AMG 334 70mg、AMG 334 140mg或安慰劑係在24週雙盲治療期期間(亦即,在第1天及第4週、第8週、第12週、第16週及第20週)投與且活性劑AMG 334 70mg或AMG 334 140mg係在28週之活性劑治療期期間(亦即,在第24週、第28週、第32週、第36週、第40
週、第44週及第48週)投與。在整個雙盲治療期及活性劑治療期中,對於每一研究性產品投與給與2次SC注射。
安全性隨訪訪視係在最後一劑研究性產品之後16週發生。個體在整個基線期、雙盲治療期及活性劑治療期中每日使用電子日記(eDiary)報告有關其偏頭痛及非偏頭痛性頭痛及急性頭痛藥物使用之資訊。個體自第-4週至活性劑治療期結束每月預約臨床研究訪視。
預期3期研究結果顯示,在患有間歇性偏頭痛之個體中,相較於安慰劑,AMG 334使平均每月偏頭痛天數自基線減少較大。相較於安慰劑,預料的AMG 334治療作用對於70mg及140mg為每月偏頭痛天數自基線平均減少1.12天及1.30天。
本文所論述及引用之所有出版物、專利及專利申請案均特此以引用之方式整體併入。應瞭解,所揭示之發明不侷限於所描述之特定方法、方案及材料,因為該等可以變化。亦應瞭解,本文中所用之術語僅出於描述特定實施例之目的且並不意欲限制所附申請專利範圍之範疇。
熟習此項技術者僅僅使用常規實驗將認識到或能夠確定本文所述之本發明之特定實施例的多個等效物。該等等效物意欲為以下申請專利範圍所涵蓋。
<110> 美商安美基公司
孫宏
艾德瓦多 杜納耶維
羅伯特 蘭茲
蓋伯爾 法蓋斯
<120> 治療或預防偏頭痛之方法
<130> A-1945-WO-PCT
<150> US 62/152,708
<151> 2015-04-24
<160> 136
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 472
<212> PRT
<213> 人類CRLR
<400> 1
<210> 2
<211> 148
<212> PRT
<213> 人類RAMP1
<400> 2
<210> 3
<211> 116
<212> PRT
<213> 人類CRLR之細胞外域
<400> 3
<210> 4
<211> 137
<212> PRT
<213> 人類RAMP1之細胞外域
<400> 4
<210> 5
<211> 17
<212> PRT
<213> 人類CRLR抗原決定基#1
<400> 5
<210> 6
<211> 13
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<213> 人類CRLR抗原決定基#2
<400> 6
<210> 7
<211> 25
<212> PRT
<213> 人類CRLR抗原決定基#3
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<213> 人類CRLR抗原決定基#5
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<213> 人類RAMP1抗原決定基#1
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<212> PRT
<213> 人類RAMP1抗原決定基#2
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<211> 9
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<213> 人類RAMP1抗原決定基#3
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<213> 人類RAMP1抗原決定基#4
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> 抗體L4
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<212> PRT
<213> 抗體L6
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<213> 抗體L7
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<212> PRT
<213> 抗體L8
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<213> 抗體L9
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<210> 127
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<213> 抗體L10
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<213> 抗體L11
<400> 128
<210> 129
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<213> 抗體L12
<400> 129
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<213> 抗體L13
<400> 130
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<212> PRT
<213> 抗體L14
<400> 131
<210> 132
<211> 214
<212> PRT
<213> 抗體L15
<400> 132
<210> 133
<211> 215
<212> PRT
<213> 抗體L16
<400> 133
<210> 134
<211> 215
<212> PRT
<213> 抗體L17
<400> 134
<210> 135
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<212> PRT
<213> 信號肽#1
<400> 135
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<211> 20
<212> PRT
<213> 信號肽#2
<400> 136
Claims (62)
- 一種抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段之用途,其係用於製備用以預防或減少有需要之患者偏頭痛之發生的藥物,其中該藥物係調配用於以每月約35mg至約210mg之劑量投與。
- 一種抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段之用途,其係用於製備用以預防性治療患者之偏頭痛的藥物,其中該藥物係調配用於以每月約35mg至約210mg之劑量投與。
- 如請求項1或2之用途,其中該劑量為每月約70mg至約140mg。
- 如請求項1或2之用途,其中該劑量為每月約70mg。
- 如請求項1或2之用途,其中該劑量為每月約140mg。
- 如請求項1至5中任一項之用途,其中該藥物係調配用於每月投與一次。
- 如請求項1至6中任一項之用途,其中該藥物係調配用於非經腸投與。
- 如請求項7之用途,其中該非經腸投與係皮下投與。
- 如請求項1至8中任一項之用途,其中該藥物係調配用於以注射器投與。
- 如請求項1至8中任一項之用途,其中該藥物係調配用於以自動注射器投與。
- 如請求項1至10中任一項之用途,其中該藥物使該患者所經歷之每月偏頭痛天數相較於未接受該藥物之患者所經歷之每月偏頭痛天數有所減少。
- 如請求項1至10中任一項之用途,其中該藥物使該患者所經歷之每月偏頭痛小時數相較於未接受藥物之患者所經歷之每月偏頭痛小時數有所減少。
- 如請求項1至10中任一項之用途,其中該藥物使該患者所經歷之每月偏頭痛特異性藥物之使用天數相較於未接受該藥物之患者所經歷之每月偏頭痛特異性藥物之使用天數有所減少。
- 如請求項1至13中任一項之用途,其中該藥物在該患者中不會實質上引起不良副作用。
- 如請求項1至14中任一項之用途,其中該患者患有或經診斷患有間歇性偏頭痛。
- 如請求項1至14中任一項之用途,其中該患者患有或經診斷患有慢性偏頭痛。
- 如請求項1至16中任一項之用途,其中該患者過去未曾接受偏頭痛之預防性療法。
- 如請求項1至16中任一項之用途,其中該患者對至少另一種偏頭痛預防性療法失敗或對其不耐受。
- 如請求項18之用途,其中該另一偏頭痛預防性療法為抗癲癇藥、三環抗抑鬱劑或β-阻斷劑。
- 如請求項1至19中任一項之用途,其中該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段特異性結合至由人類CGRP受體之人類CRLR及人類RAMP1多肽組分中之胺基酸形成的抗原決定基。
- 如請求項1至19中任一項之用途,其中該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段特異性結合至該人類CGRP受體且KD 100nM。
- 如請求項1至21中任一項之用途,其中該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO:14之序列的CDRH1、具有SEQ ID NO:23之序列的CDRH2、具有SEQ ID NO:34之序列的CDRH3、具有SEQ ID NO:44之序列的CDRL1、具有SEQ ID NO:55之序列的CDRL2及具有SEQ ID NO:65之序列的CDRL3。
- 如請求項1至21中任一項之用途,其中該抗CGRP受體抗體或其 抗原結合片段包括含SEQ ID NO:92之序列的重鏈可變區(VH)及含SEQ ID NO:80之序列的輕鏈可變區(VL)。
- 如請求項1至21中任一項之用途,其中該抗CGRP受體抗體包括含SEQ ID NO:105之序列的重鏈及含SEQ ID NO:123之序列的輕鏈。
- 如請求項1至24中任一項之用途,其中該抗CGRP受體抗體為單株IgG1抗體或單株IgG2抗體。
- 如請求項1至25中任一項之用途,其中該藥物包含緩衝劑。
- 如請求項26之用途,其中該緩衝劑為乙酸鹽緩衝劑。
- 如請求項1至27中任一項之用途,其中該藥物包含界面活性劑。
- 如請求項28之用途,其中該界面活性劑為聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
- 如請求項1至29中任一項之用途,其中該藥物包含穩定劑。
- 如請求項30之用途,其中該穩定劑為蔗糖。
- 一種抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其用於預防或減少有需要之患者偏頭痛之發生的方法中,其中該方法包含向該患者投與每月約35mg至約210mg劑量的該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段。
- 一種抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其用於預防性治療患者之偏頭痛的方法中,其中該方法包含向該患者投與每月約35mg至約210mg劑量的該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項32或33之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該劑量為每月約70mg至約140mg。
- 如請求項32或33之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該劑量為每月約70mg。
- 如請求項32或33之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該 劑量為每月約140mg。
- 如請求項32至36中任一項之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段係每月投與一次。
- 如請求項32至37中任一項之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段係非經腸投與。
- 如請求項38之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該非經腸投與係皮下投與。
- 如請求項32至39中任一項之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段係以預填充有該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段之注射器投與該患者。
- 如請求項32至39中任一項之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段係以自動注射器投與該患者。
- 如請求項32至41中任一項之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中在投與該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段之後,該患者所經歷之每月偏頭痛天數相較於未接受該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段之患者所經歷之每月偏頭痛天數有所減少。
- 如請求項32至41中任一項之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中在投與該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段之後,該患者所經歷之每月偏頭痛小時數相較於未接受該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段之患者所經歷之每月偏頭痛小時數有所減少。
- 如請求項32至41中任一項之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中在投與該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段之後,該患者所經歷之每月偏頭痛特異性藥物使用天數相較於未接受該 抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段之患者所經歷之每月偏頭痛特異性藥物使用天數有所減少。
- 如請求項32至44中任一項之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段之劑量在該患者中實質上不會引起不良副作用。
- 如請求項32至45中任一項之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該患者患有或經診斷患有間歇性偏頭痛。
- 如請求項32至45中任一項之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該患者患有或經診斷患有慢性偏頭痛。
- 如請求項32至47中任一項之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該患者過去未曾接受偏頭痛之預防性療法。
- 如請求項32至47中任一項之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該患者對至少另一種偏頭痛預防性療法失敗或對其不耐受。
- 如請求項49之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該另一偏頭痛預防性療法為抗癲癇藥、三環抗抑鬱劑或β-阻斷劑。
- 如請求項32至50中任一項之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段特異性結合至由人類CGRP受體之人類CRLR及人類RAMP1多肽組分中之胺基酸形成的抗原決定基。
- 如請求項32至50中任一項之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段特異性結合至該人類CGRP受體且KD 100nM。
- 如請求項32至52中任一項之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO:14之序列的CDRH1、具有SEQ ID NO:23之序列的CDRH2、 具有SEQ ID NO:34之序列的CDRH3、具有SEQ ID NO:44之序列的CDRL1、具有SEQ ID NO:55之序列的CDRL2及具有SEQ ID NO:65之序列的CDRL3。
- 如請求項32至52中任一項之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段包括含SEQ ID NO:92之序列的重鏈可變區(VH)及含SEQ ID NO:80之序列的輕鏈可變區(VL)。
- 如請求項32至52中任一項之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該抗CGRP受體抗體包括含SEQ ID NO:105之序列的重鏈及含SEQ ID NO:123之序列的輕鏈。
- 如請求項32至55中任一項之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該抗CGRP受體抗體為單株IgG1抗體或單株IgG2抗體。
- 如請求項32至56中任一項之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段係以包含緩衝劑之醫藥組合物形式投與。
- 如請求項57之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該緩衝劑為乙酸鹽緩衝劑。
- 如請求項32至58中任一項之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段係以包含界面活性劑之醫藥組合物形式投與。
- 如請求項59之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該界面活性劑為聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
- 如請求項32至60中任一項之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段係以包含穩定劑之醫藥組合物形式投與。
- 如請求項61之抗CGRP受體抗體或其抗原結合片段,其中該穩定劑為蔗糖。
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WO2019055399A1 (en) * | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Igc Bio, Inc. | ANTI-VEGF ANTIBODIES |
BR112020013621A2 (pt) | 2018-01-12 | 2020-12-01 | Amgen Inc. | anticorpos contra pac1 e usos dos mesmos |
US11407838B2 (en) * | 2018-04-02 | 2022-08-09 | Amgen Inc. | Erenumab compositions and uses thereof |
EP4302828A3 (en) * | 2018-07-05 | 2024-01-17 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Combination therapy with cgrp antagonists and clostridial derivatives |
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AU2020267107A1 (en) * | 2019-05-02 | 2021-10-07 | H. Lundbeck A/S | Treatment of headache using anti-CGRP antibodies |
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CA3161376A1 (en) * | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Anthony P. FORD | Methods for improving neurological diseases and disorders |
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Family Cites Families (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4740461A (en) | 1983-12-27 | 1988-04-26 | Genetics Institute, Inc. | Vectors and methods for transformation of eucaryotic cells |
US4959455A (en) | 1986-07-14 | 1990-09-25 | Genetics Institute, Inc. | Primate hematopoietic growth factors IL-3 and pharmaceutical compositions |
US4912040A (en) | 1986-11-14 | 1990-03-27 | Genetics Institute, Inc. | Eucaryotic expression system |
US4965195A (en) | 1987-10-26 | 1990-10-23 | Immunex Corp. | Interleukin-7 |
US4968607A (en) | 1987-11-25 | 1990-11-06 | Immunex Corporation | Interleukin-1 receptors |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
WO1990005183A1 (en) | 1988-10-31 | 1990-05-17 | Immunex Corporation | Interleukin-4 receptors |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US6713610B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-03-30 | Raju Kucherlapati | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
DK0710719T3 (da) | 1990-01-12 | 2007-07-09 | Amgen Fremont Inc | Frembringelse af xenogene antistoffer |
AU651596B2 (en) | 1990-06-05 | 1994-07-28 | Immunex Corporation | Type II interleukin-1 receptors |
US5874299A (en) | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
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EP0590076A4 (en) | 1991-06-14 | 1997-02-12 | Dnx Corp | Production of human hemoglobin in transgenic pigs |
DE69224906T2 (de) | 1991-07-08 | 1998-10-29 | Univ Massachusetts | Thermotropes flüssig-kristallines segment-blockcopolymer |
DE69324579T2 (de) | 1992-03-17 | 1999-09-23 | Novartis Ag | Gentechnologisch hergestellte antikörper |
JPH07509137A (ja) | 1992-07-24 | 1995-10-12 | セル ジェネシス,インク. | 異種抗体の生産 |
WO1996005221A1 (en) | 1994-08-16 | 1996-02-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Calcitonin receptor |
US5785682A (en) | 1995-03-22 | 1998-07-28 | Abbott Laboratories | Pre-filled syringe drug delivery system |
ATE390933T1 (de) | 1995-04-27 | 2008-04-15 | Amgen Fremont Inc | Aus immunisierten xenomäusen stammende menschliche antikörper gegen il-8 |
AU6596096A (en) | 1996-07-23 | 1998-02-10 | Smithkline Beecham Corporation | Calcitonin gene-related peptide receptor component factor (houdc44) |
US6255455B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-07-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Rh(D)-binding proteins and magnetically activated cell sorting method for production thereof |
EP0942968B1 (en) | 1996-12-03 | 2008-02-27 | Amgen Fremont Inc. | Fully human antibodies that bind EGFR |
CA2196496A1 (en) | 1997-01-31 | 1998-07-31 | Stephen William Watson Michnick | Protein fragment complementation assay for the detection of protein-protein interactions |
FR2821080B1 (fr) | 2001-02-20 | 2003-12-19 | Sanofi Synthelabo | Anticorps specifique de l'adrenomedulline humaine, composition pharmaceutique le contenant, ses applications therapeutiques |
EP1438325B1 (en) | 2001-09-27 | 2009-12-30 | Merck & Co., Inc. | Isolated dna molecules encoding humanized calcitonin gene-related peptide receptor, related non-human transgenic animals and assay methods |
US7658924B2 (en) | 2001-10-11 | 2010-02-09 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
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US20040110170A1 (en) | 2002-05-18 | 2004-06-10 | The Regents Of The University Of California | Cloning and characterization of calcitonin gene related peptide receptors |
US7842808B2 (en) | 2002-06-05 | 2010-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-migraine spirocycles |
US7220862B2 (en) | 2002-06-05 | 2007-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Calcitonin gene related peptide receptor antagonists |
ES2323170T3 (es) | 2002-08-12 | 2009-07-08 | Birkir Sveinsson | Uso de compuestos antagonistas del cgrp para el tratamiento de la psoriasis. |
US20040176577A1 (en) | 2002-09-10 | 2004-09-09 | Eva Rojer | Immunoassays for specific determination of SCCA isoforms |
WO2004097421A2 (en) | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with calcitonin receptor-like receptor (calcrl) |
US7569578B2 (en) | 2003-12-05 | 2009-08-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | Heterocyclic anti-migraine agents |
KR20120034237A (ko) | 2004-02-11 | 2012-04-10 | 아밀린 파마슈티칼스, 인크. | 선택가능한 특성을 갖는 하이브리드 폴리펩티드 |
TW200533398A (en) | 2004-03-29 | 2005-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | Novel therapeutic agents for the treatment of migraine |
US7423128B2 (en) | 2004-11-03 | 2008-09-09 | Amgen Fremont Inc. | Anti-properdin antibodies, and methods for making and using same |
EP2284194A1 (en) | 2004-12-21 | 2011-02-16 | AstraZeneca AB | Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof |
DE102004063753A1 (de) | 2004-12-29 | 2006-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne |
US9072777B2 (en) | 2005-06-16 | 2015-07-07 | Takayuki Shindo | Method for screening substance having proangiogenic effect |
GB0521139D0 (en) | 2005-10-18 | 2005-11-23 | Univ Sheffield | Therapeutic agent |
US8168592B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-05-01 | Amgen Inc. | CGRP peptide antagonists and conjugates |
JP5123197B2 (ja) * | 2005-11-14 | 2013-01-16 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | カルシトニン遺伝子関連ペプチドに対するアンタゴニスト抗体およびその使用方法 |
AU2006316642A1 (en) | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirolactam tricyclic CGRP receptor antagonists |
WO2007076336A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Eli Lilly And Company | Treatment of migraine with anti-cgrp antibodies |
JP4435288B2 (ja) | 2006-05-09 | 2010-03-17 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換スピロ環cgrp受容体アンタゴニスト |
CA2658612C (en) | 2006-08-03 | 2015-11-17 | Astrazeneca Ab | Antibodies directed to .alpha.v.beta.6 and uses thereof |
AU2008239754A1 (en) | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CGRP receptor antagonists with tertiary amide, sulfonamide, carbamate and urea end groups |
JP2010524934A (ja) | 2007-04-16 | 2010-07-22 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | アリール複素環式cgrp受容体アンタゴニスト |
GB0708002D0 (en) | 2007-04-25 | 2007-06-06 | Univ Sheffield | Antibodies |
NZ587297A (en) | 2008-03-04 | 2012-10-26 | Pfizer Ltd | Use of anti-CGRP (calcitonin gene-related peptide) antagonists to treat inflammatory pain |
AU2009257733A1 (en) | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Branched 3- and 6-substituted quinolines as CGRP receptor antagonists |
FR2934597B1 (fr) | 2008-07-31 | 2013-04-19 | Univ Aix Marseille Ii | Anticorps se liant aux recepteurs de l'adrenomedulline et leurs utilisations comme medicament. |
CA2737711A1 (en) | 2008-09-18 | 2010-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic dihydroimidazolone cgrp receptor antagonists |
EP2340025B1 (en) | 2008-10-03 | 2014-10-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cgrp receptor antagonists |
JO3382B1 (ar) | 2008-12-23 | 2019-03-13 | Amgen Inc | أجسام مضادة ترتبط مع مستقبل cgrp بشري |
EP2470207A1 (en) | 2009-08-28 | 2012-07-04 | Rinat Neuroscience Corporation | Methods for treating visceral pain by administering antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide |
AR081434A1 (es) | 2010-06-10 | 2012-08-29 | Lilly Co Eli | Anticuerpo del peptido relacionado con el gen calcitonina (cgrp), composicion farmaceutica que lo comprende, uso de dicho anticuerpo para preparar un medicamento util para tratar dolor de osteoartritis o migranas y fragmento de union a antigeno de dicho anticuerpo |
JOP20190250A1 (ar) * | 2010-07-14 | 2017-06-16 | Regeneron Pharma | صيغ مستقرة تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد عامل نمو الأعصاب |
CN103702685B (zh) * | 2011-05-20 | 2017-12-15 | 奥尔德生物控股有限责任公司 | 抗cgrp抗体和抗体片段用于在有需要的受试者、尤其是偏头痛患者中预防或抑制畏光或厌光的用途 |
PL2710039T3 (pl) | 2011-05-20 | 2019-07-31 | Alderbio Holdings Llc | Kompozycje przeciwko CGRP i ich zastosowanie |
EP2709662B1 (en) * | 2011-05-20 | 2019-07-31 | AlderBio Holdings LLC | Use of anti-cgrp or anti-cgrp-r antibodies or antibody fragments to treat or prevent chronic and acute forms of diarrhea |
EA032830B1 (ru) | 2013-03-15 | 2019-07-31 | Эмджен Инк. | Антитела к pac1 человека и их применение для лечения головной боли |
US10556945B2 (en) | 2014-03-21 | 2020-02-11 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same |
CN111973740A (zh) | 2014-03-21 | 2020-11-24 | 泰华制药国际有限公司 | 针对降钙素基因相关肽的拮抗剂抗体及其使用方法 |
MX2017003247A (es) * | 2014-09-15 | 2017-11-30 | Amgen Inc | Proteina de union a antigenos, bi-especificos del receptor anti-cgrp/receptor pac1 y usos de las mismas. |
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