TW201630892A - 製造交酯之方法 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種製造交酯之方法，該方法包含下列步驟：- 提供一種乳酸於揮發性有機溶劑之溶液，- 使此溶液歷經蒸發步驟以移除揮發性有機溶劑及水，造成一種包含乳酸寡聚物之組成物的形成，- 添加催化劑至此包含乳酸寡聚物之組成物，且使此混合物於反應條件以形成交酯。已發現依據本發明之方法造成具高生產速率及良好的產物品質之交酯的有效率製造。

Description

製造交酯之方法

本發明係關於一種製造交酯之方法。

於本項技術領域中交酯作為聚交酯聚合物之起始材料係周知，其亦被表示為聚乳酸、或PLA。PLA被用於醫學應用，例如，應用於生物可降解縫線、夾鉗、骨板、及生物活性控制釋放裝置。此外，PLA於許多應用為引人注目的聚合物，例如於包裝，因其為可生物降解的，且可獲自可再生的來源。

傳統上，交酯係從乳酸製造，藉由包含聚合乳酸形成乳酸寡聚物之步驟，及在催化劑的存在下解聚乳酸寡聚物以形成交酯的步驟之方法製造。乳酸可以從許多來源獲得，例如，藉由使烴源經由發酵培養基來製造乳酸，隨後藉由分離乳酸而製造。

為了使PLA作為可替換石油衍生的聚合物之一有吸引力的選擇，在本領域對於具高效生產且具有高的生產率和良好的產品質量的交酯之有效率生產之製造交酯的方法有需求。而本發明提供了此種方法。

本發明係關於一種製造交酯之方法，該方法包含下列步驟：-提供乳酸於揮發性有機溶劑之溶液， - 使此溶液歷經蒸發步驟以移除揮發性有機溶劑及水，造成包含乳酸寡聚物之組成物的形成，- 添加催化劑至此包含乳酸寡聚物之組成物，使混合物歷經反應條件而形成交酯。

依據本發明之方法已被發現具有許多優點。

首先，從整體成本效益的交酯生產製法的觀點，從乳酸於有機溶劑的溶液開始交酯製造步驟亦具有製程優點。這將在下文中更詳細地闡明。此外，令人驚訝地發現，從乳酸於揮發性有機溶劑的溶液合成交酯實際上給予良好的效果，甚至可導致比由乳酸於水中的溶液合成交酯較高的反應速率。

第1圖顯示從預聚物生產的交酯隨時間變化的百分比，顯示實施例1的系統(參考水溶液系之系統)、及實施例2的系統(依據本發明之MIBK系之系統)。

第2圖顯示從預聚物生產的交酯隨時間變化的百分比，顯示實施例1的系統(參考水溶液系之系統)、及實施例4的系統(依據本發明之MTBE系之系統)。

由第1及2圖可見依據本發明之系統較比較性的系統顯示較高反應率。此可被用於一總製程及設備設計的配置，以降低成本。

如上所述，依據本發明之製法與製程優點有關。為了解釋這 一點，首先描述製造乳酸之習用製法。

乳酸通常藉由發酵製造。於發酵期間，通常添加鹼以中和乳酸且保持pH於適合微生物產生乳酸的pH範圍。此造成發酵肉汁液含有乳酸鹽。乳酸鹽通常用強無機酸作酸化而轉化成乳酸。此可以在發酵肉汁液中完成，但是亦可於自生質移除後來完成，且可選擇進一步的純化步驟。其結果是生成一種水溶液，其包括乳酸、一由酸化步驟(乳酸鹽的陽離子和來自酸的陰離子)得到的(溶解或固體)鹽、及可選用之其他組分，如一種或多種由發酵肉汁液生成的額外成分。

有許多方式使乳酸可以從水性媒劑開始作分離和純化。此等之例包括蒸餾及萃取。於使用萃取步驟處，發酵培養基通常於各種純化步驟諸如生質移除後，與有機溶劑接觸，造成乳酸於有機溶劑之溶液的形成。此溶液通常以兩種方式之一種處理。作為第一種可能性，使乳酸於有機溶劑之溶液歷經反萃取步驟(back-extraction step)，藉由將其與水接觸。此被述於例如WO00/17378，其描述胺、醇、及醚之使用，較佳為異戊醇、二異丙醚、及Alamine 336，其為一種高沸點三級胺，於水中具低溶解度。

WO95/03268描述了提取包含羧酸例如乳酸的進料，與具有4-12個碳原子以及具有選自由羥基、酯、酮、醚、羰基、及醯胺基組成的群組中的至少一種官能團的氧化溶劑。此溶劑萃取隨後以水性液體歷經反萃取。再者，WO2013/093028描述乳酸自含有乳酸及至少5wt.%氯化鎂之水性混合物的萃取，使用選自C5+酮、二乙基醚、及甲基-t-丁基醚組成的群組的有機溶劑。此有機乳酸溶液藉由使其與水接觸而歷經反萃取步驟，以形成水性乳酸溶液。於此文獻之製法，萃取-反萃取組合使其可能獲得乳酸產物 溶液，其較乳酸起始溶液更為被濃縮。

除了反萃取，亦已被描述使用揮發性有機溶劑自水性溶液萃取乳酸，然後移除此溶劑。例如，US2,710,880描述自包含乳酸及溶質鹽之水性媒劑萃取乳酸，使用具有3-4個碳原子之醇或酮類。於此例中，溶劑係藉由蒸餾移除。GB173,479描述一種類似的製法。

GB280969描述一種方法，其中將硫酸及硫酸鈉添加至80%乳酸溶液，且此溶液以醚萃取。此萃取以水洗滌以移除汙染物。其暗示此醚可以「周知方式」被移除及再次使用。

於依據本發明之方法，非使包含乳酸之萃取物歷經反萃取步驟或蒸餾步驟以回收乳酸，然後轉化乳酸至乳酸寡聚物，而是於交酯之製造中直接使用乳酸於揮發性有機溶劑之溶液作為起始材料，其導致設備投資及加工成本兩者的節省。此外，其已令人驚訝地發現依據本發明之方法導致以良好產率之交酯形成，無不欲副產物之形成，甚至以可被增加的反應速率形成。

現已注意到US2009/0093034描述一種自具pH為4.8或以下之發酵液體萃取乳酸之方法，使用選自甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙基苯、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、及礦油精之溶劑。其描述寡乳酸可於減壓下藉由加熱具pH為4.8或以下之乳酸發酵培養基及以水洗滌而獲得。其亦描述一種方法，其中如上述之溶劑被添加至發酵培養基，含溶劑的發酵培養基被加熱至溶劑及水之共沸混合物與溶劑之沸點之間的溫度以形成乳酸寡聚物，及加熱此發酵液體至溫度範圍為60℃至溶劑之沸點間，以自此發酵培養基萃取此寡乳酸。此參考文獻並未特別描述此產物直接轉化成交酯。

US2012/0116100描述一種製造羥基羧酸環形二聚物之方法，其包含羥基羧酸寡聚物之解聚作用步驟，其中於此解聚作用步驟，於反應溶液水平地流通設置的反應溶液通道時，於減壓下自加熱媒劑通道經由熱轉移將反應溶液加熱。其並未描述揮發性有機溶劑的使用。

US2011/0155557描述一種自乳酸寡聚物製造交酯之方法，其包括於催化劑存在下、溫度介於150至300℃之間，加熱乳酸寡聚物之步驟。其並未描述揮發性有機溶劑的使用。

WO2012/110117描述一種製造多羥基羧酸之方法，特別是經由開環聚合製程使用交酯作為起始材料之聚乳酸。自聚合物產物移除交酯，並再循環至反應的開始。透過包含使用揮發性有機溶劑之製造交酯的方法並未被描述。

US5420304描述一種藉由使用多種溶劑之經由一系列萃取/反應製程製造環形酯類之完整方法。藉由蒸發揮發性有機溶劑及水形成乳酸寡聚物，隨後添加催化劑以形成交酯者並未被描述。

本發明及其各種具體實施例將更詳細地描述於下。

依據本發明之方法中的第一步驟係準備乳酸於揮發性有機溶劑之溶液。

於本發明之上下文，當其於大氣壓下具有沸點低於200℃的有機溶劑為揮發性。關於適合本發明使用的溶劑，其係要求於與依據本發明之方法為衝突的條件下不與乳酸反應者。因此，此溶劑不應包含大量醇類，由於在乳酸酯類的形成下此等可能與乳酸反應。此溶劑亦不應包含大量胺類，由於此等可反應以形成乳酸醯胺類。

此溶劑較佳包含少於5wt.%之所有的醇類及胺類，更特別是少於2wt.%，再更特別是少於1wt.%。

此溶劑更較佳不含有大量酯類，因其可能水解。因此此溶劑較佳包含少於5wt.%之酯類，更特別為少於2wt.，再更特別為少於1wt.%。

再者，本發明中使用的溶劑較佳具有相對高的乳酸溶解度。此能夠製備乳酸於此溶劑中為相對高濃度的溶液，例如，至少5wt.%，更特別為至少10wt.%。否則將需要使用非常高的溶劑量。因為此原因，直鏈烷的使用被認為是較不適合的，此同樣適用於芳香族化合物如甲苯、二甲苯、均三甲苯及乙基苯。

本發明中使用的較佳溶劑為彼等選自包含C2-C10酮及C2-C10醚的群組。

本發明中使用的特佳溶劑為彼等選自包含C2-C8酮及C2-C6醚的群組。甲基-異丁基酮、甲基-乙基酮、及2-或3-戊酮之使用已被發現特別引人注目的。

亦可使用此化合物的混合物。

如上所述，乳酸於揮發性有機溶劑之使用較佳具有至少5wt.%之乳酸濃度，特佳為至少10wt.%。乳酸濃度無最大量，因溶劑無論如何會被蒸發掉。較高乳酸濃度如此較低溶劑量會需要較少的溶劑蒸發，由商業上的觀點，其為吸引人的。由實用的觀點，乳酸濃度一般為低於40wt.%。

乳酸於揮發性有機溶劑之溶液可含有另外的組份。尤其，其可含有水，特別是若其衍生自萃取製程。由於水於交酯製造時必須被移除，水含量較佳為相對地低。特別是乳酸於揮發性有機溶劑之溶液之水含量較 佳為低於15wt.%。

於一具體實施例，乳酸於揮發性有機溶劑之溶液係藉由自水性媒劑萃取乳酸、藉由使水性媒劑與有機溶劑接觸、及使如此獲得的反應媒劑歷經液體-液體分離步驟而獲得。其將被更詳細地討論於下列說明書中。

使乳酸於揮發性有機溶劑之溶液歷經蒸發步驟以移除有機溶劑及水，造成包含乳酸寡聚物之組成物的形成。

可使用本項技術領域中已知方法進行蒸發步驟。例如其可於大氣壓下或減壓下之增溫下進行。於減壓下操作的優點係可應用較低的溫度。較低溫度的使用對於減少乳酸之消旋化(racemisation)為吸引人的。

此蒸發步驟造成包含乳酸寡聚物之組成物的形成。乳酸寡聚物一般具有2至30之平均聚合度，特別是4至20之間，更特別是5至15之間。咸信具有於此範圍的平均聚合度已被發現一方面於限制揮發性低分子量寡聚物的量與另一方面藉由限制極高分子量寡聚物之量以維持黏度於可接受的程度之間的平衡。於本說明書之上下文，平均聚合度被定義如下：DP=1+(1000/(FA*10/90)-90)/72

於此式中，DP代表平均聚合度，FA代表通過滴定法測定的游離酸含量之重量%。

此組成物可進一步含有殘餘量之溶劑，例如於0至5wt.%之範圍，具體而言，於0至2wt.%之範圍，更具體而言為0-0.5wt.%之範圍。

此組成物可進一步含有水，例如於0至5wt.%之範圍，具體而言，於0至2wt.%之範圍，更具體而言為0-0.5wt.%之範圍。

於此包含乳酸寡聚物之組成物可添加催化劑，其催化去聚合 化/環化製程，其中乳酸寡聚物被轉化成交酯。適當催化劑為本項技術領域已知，包括金屬鹵化物、金屬粉塵、衍生自羧酸等之有機金屬化合物、及如胍之有機化合物。包含錫(II)之催化劑之使用被認為較佳。例如催化劑可包含氧化錫(II)或錫(II)-2-乙基己酸酯，於此目的上其為本項技術領域熟知。例如催化劑可以0.01至5wt.%之量被添加，特別是以0.01至2wt%之量，基於乳酸寡聚物之量計算。

然後使此反應混合物達到反應條件以形成交酯。適合的反應條件包括溫度範圍160至220℃，更特別是180至200℃之範圍，及壓力範圍1至15毫巴。於形成時，交酯蒸發，且可被收集，例如藉由於冷凝器中冷凝。較高沸點的乳酸寡聚物不會蒸發。因此，其可能以高純度獲得交酯。

藉由本發明之方法獲得的交酯可進一步以本項技術領域中已知方法加工。取決於展望的未來用途，純化步驟諸如結晶化或蒸餾可為期望的。

交酯(有時亦稱為二交酯)為乳酸之環形二聚物。乳酸以兩種形式存在，其為光學對映異構物，指定為D-乳酸及L-乳酸。L-乳酸為主要發生於自然界的形式，且為一般於發酵製程中獲得的形式。兩種形式之乳酸的存在可製作三種形式的交酯，取決於是否其由兩種L-乳酸分子、兩種D-乳酸分子、或L-乳酸分子與D-乳酸分子結合形成二聚物而定。此等三種二聚物被分別指定為L-交酯、D-交酯及消旋-交酯(meso-lactide)。此外，具約126℃之熔點的L-交酯與D-交酯之50/50混合物通常於文獻中被稱為D,L-交酯。

乳酸與交酯之光學活性已知於某些條件下改變，於等量之D 及L對映異構物存在下，傾向於光學不活性下平衡。於起始材料中相對濃度之D及L對映異構物、雜質或催化劑之存在、及於變化溫度的時間、及壓力已知影響此種外消旋化的比率。乳酸或交酯之光學純度係對於在交酯的開環聚合得到的聚乳酸的立體化學為決定性的，且為聚合物性能的關鍵參數。

已發現本發明之方法中起始材料的光學純度可被維持於相對大的程度。換言之，若依據本發明之方法，以至少90%之乳酸起始，特別是至少95%，更特別為至少98.5%，再更特別為至少99.5%，由此反應混合物獲得至少85%之光學純度之交酯蒸氣，特別是至少92%，更特別是至少97.5%，再更特別是至少99%。光學純度的損失較佳為少於5%，特別是少於3%，更特別是少於1%，再更特別是少於0.5%，其中光學純度之損失被定義為起始乳酸之光學純度與存於交酯中的乳酸之光學純度的差，因其存於由此反應混合物獲得的交酯蒸氣中。

於本說明書，指示光學純度係指D-乳酸或L-乳酸的百分比，基於存於此系統之乳酸總量計算。取決於此方法的階段，乳酸將呈乳酸、乳酸寡聚物、及/或交酯的型式。如此90%之光學純度意指基於存於此系統之乳酸總量計算不論是何種型式，90%為L-乳酸且10%為D-乳酸，或90%為D-乳酸且10%為L-乳酸。

於起始材料中存在的乳酸較佳為具至少90%之光學純度的L-乳酸，特別是至少95%，更特別是至少98.5%，再更特別是至少99.5%。

於一具體實施例，於依據本發明之方法中作為起始材料之乳酸於揮發性有機溶劑之溶液係藉由自水性媒劑萃取乳酸而獲得。此萃取步驟可包含將包含乳酸之水性媒劑與揮發性有機溶劑接觸，其至少部分不能 與包含乳酸之水性媒劑混合。關於適合的有機溶劑，係參照上述者。

水性媒劑之乳酸含量較佳係儘可能地高。例如，水性混合物可包含至少5wt.%，較佳至少10wt.%，更佳至少15wt.%乳酸，基於水性混合物之總重量。至少20wt.%之值，更特別是至少25wt.%，可為特佳。作為最大值，可提及40wt.%之值。

於一具體實施例，此水性混合物具有2以下的pH，一般於低於1之pH，例如pH 0-1。pH較佳為相對地低，以確保乳酸以酸的型式存於此混合物，而能夠萃取。此pH可藉由無機酸的添加來調整。

於一具體實施例，包含乳酸之水性媒劑包含至少5wt.%之溶解的無機鹽。已發現溶解的無機鹽的存在造成萃取方法的改良，其中大量之乳酸被併入揮發性有機溶劑。再者，溶解的無機鹽的存在意指有機溶劑於水性媒劑之溶解度降低。於萃取製程中此導致較少的溶劑損失，由經濟及環境的觀點兩者其為吸引人的。再者，於增加鹽濃度下，水於有機溶劑之溶解度亦降低。此等組合效果導致了與純水可混溶，但是僅可與含有大量鹽之水部分混溶的溶劑之潛在應用。

為了增加本發明之效果，鹽濃度較佳為相對地高。此鹽濃度可較佳為至少10wt.%，更佳為至少15wt.%，再更佳為至少20wt.%。取決於溶液的乳酸含量，鹽含量可為更高，例如至少25wt.%，或至少30wt.%，或有時至少35wt.%。最大值一般藉由提及的鹽於提及的乳酸溶液之溶解度來決定，且可藉由本項技術領域中具通常知識者輕易地測定。

本發明中適合使用的無機鹽為於水中具高溶解度之無機鹽，特別是能夠獲得上述特定之鹽濃度的溶解度。於無機鹽中存在的陽離 子較佳選自由鎂、鈣、鉀、鈉、鎳、鈷、鐵及鋁、及銨組成的群組、及其組合。選自由鎂、鈣、鈉、及鉀所組成的群組之一或多種陽離子的使用為較佳。鈣及鎂之使用為特佳，因此等陽離子已被發現會促進乳酸於有機相中的存在。於此原因，鎂之使用可為特別較佳的。

無機鹽中之陰離子可例如選自硝酸根、硫酸根、及鹵族離子。對於本項技術領域中具通常知識者而言，陰離子及陽離子應以獲得鹽的方式來匹配係明顯的。鹵族離子之使用由實用的觀點可為較佳。鹵化物鹽可為氟化物、氯化物、溴化物、或碘化物。氯化物之使用為較佳。此選擇適用於結合偏好上述指定的陽離子。較佳鹽之特定例為MgCl₂、CaCl₂、NaCl，、及KCl。發現此等鹽有助於增加乳酸於有機相的分布。氯化鈣及鎂之使用被視為較佳。氯化鎂之使用可為特佳。

於此萃取步驟中，包含乳酸及較佳包含如上述之溶解的無機鹽之水性媒劑，一般於確保溶劑及媒劑之間緊密接觸的條件下，與有機溶劑合併。形成一種系統，其包含水溶液相，其中若存在，含有可溶解的鹽及可能的一些剩餘乳酸；及包含有機溶劑相，其包含乳酸。

分離步驟，其中可進行經由液體-液體分離將水溶液相及有機溶劑相彼此分離，使用本項技術領域中已知方法來分離液體-液體兩相系統。液體-液體分離用之適合的裝置及方法之例包括傾析、沉澱、離心、板分離器(plate separator)之使用、聚結器(coalescer)之使用、及水力旋流器(hydrocyclone)之使用。亦可使用不同的方法和裝置的組合。

分離步驟可於任何適合的溫度下進行，一般而言於5-95℃之範圍。對於此溶劑相之組成，參考如上列所述製成者。

於一具體實施例，包含乳酸及較佳包含溶解的無機鹽之水性媒劑係藉由下列方法獲得，該方法包含添加無機酸至乳酸鹽的酸化步驟，以提供包含乳酸及溶解的無機鹽的水性媒劑液體。

此乳酸鹽可為固體型式，例如為濾餅，或懸浮液型式。此可為乳酸鹽於水中具有相對受限的溶解度的情形，例如於乳酸鎂的情形。另一方面，乳酸鹽亦可以溶解的型式被提供，例如於乳酸鈉、乳酸鉀、及乳酸鈣的情形。

於酸化(acidification)步驟，亦指稱為acidulation步驟，所使用的酸，一般為強酸，諸如氫氯酸、硫酸、或硝酸。應以酸之陰離子與乳酸鹽之陽離子一起形成可溶性鹽的方式來選擇此酸。氫氯酸或硝酸的使用為較佳，以氫氯酸的使用為特佳。於此情形，獲得包含乳酸及氯化物鹽之水性混合物。於一較佳具體實施例，將固體型式之乳酸鎂與氫氯酸溶液接觸，造成包含乳酸及溶解的乳酸鎂之水性媒劑的形成。

酸化可例如藉由使固體或溶解型式的乳酸鹽與水性酸溶液接觸來進行。於HCl的情形，其亦可為氣體型式，其亦可能使乳酸鹽溶液或懸浮液與含有HCl之氣流接觸。

當乳酸鹽之酸化係藉由與酸性溶液接觸進行時，其較佳具有儘可能高的酸濃度。如此高的酸濃度將造成冀望之具高濃度乳酸的水性混合物。因此酸溶液包含至少5wt.%之酸，較佳至少10wt.%，更佳至少20wt.%，基於酸性溶液的總重量。

酸化一般使用過量的酸進行。此過量較佳為小量，如此獲得的水性混合物不為高度酸性的，由進一步加工作為混合物的觀點，高度酸 性並非冀望的。例如，使用的過量酸可為使生成的水性混合物具有pH 2或以下，較佳為0-1之pH值。

於使用包含HCl的氣流的情形，可使乳酸鹽溶液或懸浮液與包含HCl的氣流接觸，例如藉由將其吹向通過乳酸鹽溶液或懸浮液。於使用HCl氣體的情形，如上所述，HCl可源自熱分解步驟。

較佳地，酸化於75℃或以下的溫度進行。於較高溫度，於適合高溫下之酸性環境的條件的設備成為不經濟的。

酸化後，若有固體材料存在，其可自此水性混合物移除，例如藉由過濾。於萃取期間水性混合物中有固體材料存在並非冀望的。

酸化後而於萃取前，可濃縮此水性混合物至最多至無機可溶性鹽的溶解度。

於一具體實施例，使用乳酸鹽，特別是乳酸鈣、乳酸鈉、乳酸鉀或乳酸鎂，特別是乳酸鎂，其源自發酵製法。因此，本發明之方法可進一步包含發酵步驟以形成乳酸，其發酵製法包含發酵碳源之步驟，該碳源諸如碳水化合物，藉由發酵液中的微生物來形成乳酸並藉由添加鹼來中和至少一部份的乳酸，特別是鈉鹼、鉀鹼、鈣鹼、或鎂鹼，更特別是鎂鹼，因而獲得如上特定之乳酸鹽，特別是乳酸鎂。

製造乳酸用之發酵製法為本項技術領域已知且於本文無須進一步說明。適合的發酵製法係於熟悉技術者使用其通常一般知識且取決於所欲製造的酸、碳源及可取得的微生物的範圍內來選擇。

發酵製法之產物為發酵肉汁液，其為含有乳酸鹽、生質材料、及可選擇之其他組份諸如糖類、蛋白質及鹽類的雜質之水性液體。乳 酸鹽可以固體型式及溶解的型式存在。例如，乳酸鈉、乳酸鉀、及乳酸鈣一般以溶解的型式存在。乳酸鎂通常以固體型式及溶解的型式兩者存在，取決於濃度。

若需要時，發酵肉汁液於進一步加工前可歷經生質移除步驟，例如過濾步驟。此用來改善產物品質一般為較佳，特別是產物的顏色。

另一中間物步驟可為固體反應產物之分離，例如於生質移除之前、之後獲同時，自發酵液分離乳酸鎂，且可選擇使固體產物例如乳酸鎂歷經洗滌步驟。取決於濃度，乳酸鎂可沉澱於發酵培養基中。於一具體實施例，自發酵培養基分離固體乳酸鎂，例如藉由過濾，並如上述歷經酸化步驟。

另一中間步驟可為於酸化之前使發酵液歷經濃縮步驟以增加乳酸鹽於組成物中的濃度。此步驟可於生質移除之前、之後、或同時進行。如此步驟增加固體乳酸鹽之含量而為吸引人的，然後如上述其可自發酵液分離，並加工為固體乳酸鹽，特別是如本發明之方法中的乳酸鎂。

如需要可進行其他中間步驟，例如純化步驟，其對熟悉本項技術領域者而言係顯而易見的。

對於熟悉本項技術領域者而言，依據本發明之方法中各種步驟的較佳態樣可依需要組合係顯而易見的。

本發明將藉由下列實施例說明，但不因此而限於此等例。

實施例1(比較性)

製備4520g於水中之9wt.%乳酸溶液。於100毫巴(a)壓力下將此溶液濃縮至約90wt.%。濃縮後有480g之濃縮乳酸溶液。使用機械攪拌子將400 g之濃縮乳酸溶液於圓底燒瓶中加熱90分鐘至180℃之設定點並緩慢施加真空。於90分鐘內壓力降低至100毫巴(a)同時水蒸發。然後於60分鐘內將壓力降低至50毫巴(a)且最終至40毫巴(a)。總計94g之水被濃縮。

如此製造的燒瓶中的預聚物以滴定測量具有游離酸含量17wt%。從這個數字可以計算此預聚物的平均聚合度為7.1。HPLC測量顯示此預聚物包含4.1wt.%之全部D及L交酯，及少於0.1wt.%之內消旋交酯(mesolactide)。此預聚物之水含量以卡爾-費雪滴定測量為0.24wt%。

預聚合步驟後於相同反應器中直接進行交酯合成。首先添加0.05wt.%之2-乙基己酸錫(催化劑)。由於極高的黏性，於攪拌器開始之前，將具預聚物(263g)之燒瓶的內容物加熱至120℃。然後將設定點增加至200℃。然後抽真空降至10毫巴(a)。於3.25小時內將192g之交酯蒸發並濃縮。

以HPLC法測量，生成的交酯包含87.8wt.%之全部之D及L交酯，及3.3wt.%之內消旋交酯。HPLC進一步顯示剩餘的組份主要為乳酸、乳醯乳酸(lactoyllactic acid)、及乳醯乳醯乳酸(lactoyllactoyllactic acid)。此等組份透過催化劑釋放同時逐步自均勻及不均勻的寡聚物裂解交酯，且於具有相同於交酯之範圍的沸點，其與交酯一起蒸發。

實施例2(依據本發明)-MIBK作為溶劑

製備3977g於含2%水的甲基異丁基酮(MIBK)中之10wt.%乳酸溶液。於90℃及120毫巴(a)壓力下將此溶液濃縮至約90wt.%.。濃縮後有439g之濃縮乳酸溶液。使用機械攪拌子將420g之濃縮乳酸溶液於圓底燒瓶中加熱50分鐘至180℃之設定點並緩慢施加真空。於60分鐘內壓力降低至100毫巴(a)，同時水及MIBK仍正蒸發中。當到達100毫巴(a)幾乎無 MIBK過來至濃縮物中，此指出(幾乎)所有的MIBK被蒸發。然後壓力於下一個30分鐘被進一步降低至50毫巴(a)，且僅收集到2ml之濃縮物。

總計濃縮117g之水/MIBK。游離酸含量藉由滴定測量為12.2wt%，推導出平均聚合度為10。

此預聚物以HPLC測量，包含5.2wt.%之總計D及L交酯及少於0.5wt.%之內消旋交酯。於預聚物中的水含量以卡爾-費雪滴定測量為0.43wt%。

預聚合步驟後以296g預聚物於相同反應器中直接進行交酯合成。首先添加0.05wt.%之2-乙基己酸錫(催化劑)。將具預聚物之燒瓶的內容物加熱至200℃。然後抽真空降至10毫巴(a)。於2.25小時將197g之交酯蒸發並濃縮。生成的交酯包含87.3wt.%之全部D及L交酯，及1.5wt.%之內消旋交酯，剩餘為乳酸及較高級寡聚物。

第1圖顯示產自實施例1(參考水性系之系統)及實施例2(依據本發明之MIBK系之系統)之系統的預聚物之經時交酯重量。由第1圖可見依據本發明之系統顯示高於比較系統之較高的反應速率。此可被用於總製程及設備設計的配置以降低成本。

實施例3(依據本發明)-2-戊酮作為溶劑

製備2096.6g於含2%水的2-戊酮(Acros)中之20wt%乳酸(乳酸結晶，Purac Corbion)溶液。於80-90℃及減壓下於旋轉蒸發瓶中濃縮此溶液至約90wt%(1589.3g水及2-戊酮被濃縮)。濃縮後有449g之濃縮乳酸溶液。將此溶液轉移至含機械攪拌子的圓底燒瓶並於180℃加熱55分鐘。於180℃施予緩慢抽真空至降至100毫巴。於60分鐘，水及2-戊酮被進一步蒸發且於室溫下冷卻的冷凝器中形成兩相系統。到達100毫巴後將壓力進 一步降至50毫巴至於預聚物開始至蒸發的平衡時出現一些交酯的點，且於冷凝器中結晶。

總計濃縮116g之水/2-戊酮，其中56g呈水溶液相。基於所有重量，估計作出具7-8之平均聚合度的預聚物。此預聚物包含4.7wt.%之全部D及L交酯及0.4wt.%內消旋交酯。

接著添加0.05wt%之2-乙基己酸錫(催化劑)。將預聚物(315g)加熱至200℃，並緩緩抽真空至10毫巴。於160分鐘，餾出157.3g之交酯，較參考物快。此交酯具有68.3wt%的D+L交酯之含量。此低於參考物及MIBK之較低純度指出此預聚物之相對低的DP，及預聚物藉由催化劑之去聚合化釋放的乳酸及乳醯乳酸之共蒸餾。透過理想化預聚物之預聚合DP期間之溫度-壓力關係的關係，因此可增加交酯之純度。交酯之內消旋交酯含量為0.9wt%。

實施例4(依據本發明)-MTBE作為溶劑

製備3505.9g之於含4wt%水的MTBE(甲基第三丁基醚，Acros)之12wt%乳酸(乳酸結晶，Purac Corbion)。於80-90℃及減壓下於旋轉蒸發瓶中將此溶液濃縮至約90wt%(3040.3水及MTBE被濃縮)。濃縮後有434.9g之濃縮乳酸溶液。將此溶液轉移至含機械攪拌子的圓底燒瓶並加熱101分鐘至設定點180℃。於180℃施予緩慢抽真空23分鐘降至80毫巴，同時水及MTBE被進一步蒸發。於80毫巴於預聚物開始至蒸發的平衡時出現一些交酯，於冷凝器中結晶化，並停止預聚合。總計110g之水及MTBE被蒸發。估計作出具7-8之平均聚合度的預聚物

此預聚物包含4.7wt.%之全部D及L交酯及0.4wt.%內消旋交酯。

接著添加0.05wt%之2-乙基己酸錫(催化劑)。將預聚物(316g)加熱至200℃，並緩緩抽真空至5毫巴。於153分鐘，餾出180g之交酯，較參考物快。此交酯具有77wt%的D+L交酯之含量。此交酯之內消旋交酯含量為1.1wt%。

第2圖顯示產自實施例1(參考水性系系統)及實施例4(依據本發明之MIBK系系統)之系統的預聚物之經時交酯重量。由第2圖可見依據本發明之系統顯示高於比較系統之較高的反應速率。此可被用於總製程及設備設計的配置以降低成本。

實施例5(依據本發明)-MEK作為溶劑

製備1680g於含10%水的MEK(甲基乙基酮，Acros)中之25wt%乳酸(乳酸結晶，Purac Corbion)。於80℃及150毫巴壓力下於旋轉蒸發瓶中將此溶液濃縮至約90wt%(1217g水及MEK被濃縮)。濃縮後有445.5g之濃縮乳酸溶液。將此溶液轉移至含機械攪拌子的圓底燒瓶並加熱81分鐘至設定點180℃。於180℃緩緩施予抽真空於60分鐘降至100毫巴，同時水及MEK被進一步蒸發。於100毫巴已有一些交酯開始蒸發並於冷凝器中結晶化且停止預聚合。總計94g之水及MEK被蒸發。估計作出具7-8平均聚合度之預聚物。

此預聚物包含3.5wt%之全部D及L交酯及少於0.1wt.%之內消旋交酯。

接著添加0.05wt%之2-乙基己酸錫(催化劑)。將預聚物加熱至200℃，並緩緩抽真空降至10毫巴。於185分鐘，餾出155g之交酯，快於參考物。此交酯具有70wt%的D+L交酯之含量。此交酯之內消旋交酯含量為1wt%。

Claims (15)

1. 一種製造交酯之方法，其包含下列步驟：- 提供一種乳酸於揮發性有機溶劑之溶液，- 使此溶液歷經蒸發步驟以移除揮發性有機溶劑及水，造成一種包含乳酸寡聚物之組成物的形成，- 添加催化劑至此包含乳酸寡聚物之組成物，並使此混合物於反應條件以形成交酯。
2. 如請求項1之方法，其中乳酸於揮發性有機溶劑之溶液中乳酸的濃度為至少5wt.%，更特別是至少10wt.%，且一般低於40wt.%。
3. 如前述請求項中任一項之方法，其中該溶劑係選自包含C2-C10酮及C2-C10醚的群組，特別是選自包含C2-C8酮及C2-C6醚的群組，更特別是選自甲基-異丁基酮、甲基-乙基酮、及2-或3-戊酮。
4. 如前述請求項中任一項之方法，其中乳酸於揮發性有機溶劑之溶液中水含量為低於15wt.%，特別是低於10wt.%。
5. 如前述請求項中任一項之方法，其中於此包含乳酸寡聚物之組成物中，乳酸寡聚物具有2至30之間的平均聚合度，特別是4至20之間，更特別是5至15之間。
6. 如前述請求項中任一項之方法，其中於蒸發步驟後形成之此包含乳酸寡聚物之組成物係包含0至5wt.%範圍之殘餘量之溶劑，具體而言為0至2wt.%之範圍，更具體而言為0-0.5wt.%之範圍，及/或0至5wt.%範圍之水，具體而言為0至2wt.%之範圍，更具體而言為0-0.5wt.%之範圍。
7. 如前述請求項中任一項之方法，其中於交酯形成步驟期間的反應條件包括溫度於160至220℃之範圍，更特別是180至200℃之範圍，及壓力於1至15毫巴。
8. 如前述請求項中任一項之方法，其中於起始溶液中的乳酸具有至少90%之光學純度，特別是至少95%，更特別是至少98.5%，再更特別是至少99.5%，且其中交酯蒸氣係以至少85%之光學純度獲得，特別是至少92%，更特別是至少97.5%，再更特別是至少99%。
9. 如前述請求項中任一項之方法，其中於交酯形成反應期間，乳酸於光學純度的損失係少於5%，特別是少於3%，更特別是少於1%，再更特別是少於0.5%。
10. 如前述請求項中任一項之方法，其中於依據本發明之之方法中使用作為起始材料之乳酸於揮發性有機溶劑之溶液係藉由自水性媒劑提取乳酸而獲得。
11. 如請求項10之方法，其中該包含乳酸之水性媒劑係包含至少5wt.%之經溶解的無機鹽。
12. 如請求項11之方法，其中該包含乳酸及經溶解的無機鹽之水性媒劑係獲自一種包含酸化步驟之方法，該酸化步驟包含添加無機酸至乳酸鹽。
13. 如請求項12之方法，其中該乳酸鹽係選自乳酸鎂、乳酸鈣、乳酸鈉、及乳酸鉀，特別是乳酸鎂。
14. 如請求項12或13之方法，其中該無機酸係選自氫氯酸、硝酸、及硫酸，其中該酸係以酸之陰離子與乳酸鹽之陽離子一起形成可溶性鹽的方式被選擇，特別是鹽酸或硝酸，更特別是鹽酸。
15. 如請求項12至14中任一項之方法，其中該乳酸鹽之溶液係衍生自發酵製法。