EA027033B1

EA027033B1 - Способ получения циклических сложных диэфиров, в частности дилактида

Info

Publication number: EA027033B1
Application number: EA201590366A
Authority: EA
Inventors: Каспар Пец; Удо Мюльбауэр; Хабиб Дриух
Original assignee: Удэ Инвента-Фишер Гмбх
Priority date: 2012-10-26
Filing date: 2013-10-23
Publication date: 2017-06-30
Also published as: MX361328B; MX2015005066A; IN2015DN02895A; EP2725019B1; CN104781248A; US9428484B2; BR112015009181A2; ZA201501651B; CN104781248B; EA201590366A1; KR101892580B1; BR112015009181B1; KR20150074159A; EP2725019A1; ES2536294T3; US20150266849A1; WO2014064160A1

Abstract

Изобретение относится к способу получения циклических сложных эфиров карбоновых кислот, в частности внутримолекулярных лактонов, таких как, например, дилактидов, при этом такие циклические сложные эфиры получают из олигомерных карбоновых кислот путём циклизирующей деполимеризации. В ходе этой реакции в качестве побочного продукта образуется продукт конденсации таких олигомерных карбоновых кислот, т.е. смесь более высокомолекулярных олигомерных карбоновых кислот, которые на следующей стадии гидролизуют и таким образом регенерируют. Этот гидролизат может быть снова введен в процесс циклизирующей деполимеризации, которую осуществляют на первой стадии.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения циклических сложных эфиров карбоновых кислот, в частности внутримолекулярных лактонов, таких как, например, дилактид, при этом такие циклические сложные эфиры получают из олигомерных карбоновых кислот путем циклизирующей деполимеризации. В ходе этой реакции в качестве побочного продукта образуется продукт конденсации таких олигомерных карбоновых кислот, т.е. смесь более высокомолекулярных олигомерных карбоновых кислот, которые на следующей стадии гидролизуют и таким образом регенерируют. Этот гидролизат может быть снова введен в циклизирующую деполимеризацию, которую осуществляют на первой стадии.

Все распространенные в настоящее время способы получения ПМК в промышленном масштабе основаны на полимеризации дилактида с раскрытием цикла. С этой целью получение дилактида осуществляют путем циклизирующей деполимеризации поликонденсата молочной кислоты. При этом поликонденсат молочной кислоты с низкой средней молекулярной массой (500-2000 Да) нагревают при низком давлении с добавлением катализатора, в результате чего образуется и отводится в парообразном виде дилактид. Таким образом, обязательно остается остаток, который состоит из катализатора, поликонденсата молочной кислоты со средней молекулярной массой 3000-5000 Да и различных примесей. Количество остатка напрямую влияет на общий выход способа. Таким образом, с целью увеличения выхода существует необходимость, как можно более полно преобразовывать поликонденсат молочной кислоты с получением дилактида.

Особенность получения ПМК состоит в том, что молочная кислота присутствует в двух оптически активных формах - δ (+) и К (-) формах, которые также называют Ь- и Ό-молочной кислотой. При получении дилактида, соответственно, могут образоваться три оптически различные формы: Ь-лактид (с абсолютной δ,δ-конфигурацией стереоцентров), мезолактид (с абсолютной Κ,δ-конфигурацией стереоцентров) и Ό-лактид с абсолютной К,К-конфигурацией стереоцентров). В первую очередь желательно получение Ь-лактида, который также образуется в преимущественной степени, поскольку используемая молочная кислота, как правило, содержит до > 99% Ь-изомеров.

Тем не менее, результатом всех стадий способа может быть в основном превращение Ь-молочной кислоты в Ό-молочную кислоту или Ь-лактида в мезолактид и Ό-лактид (рацемизация). Общий выход способа снижается за счет того, что при конверсии выше обычных 95% степень рацемизации Ь-лактида в мезолактид значительно повышается. Таким образом, увеличение выхода обеспечивается за счет снижения качества продукции, поскольку только Ь-лактид с долей мезолактида не более 10-12% может быть полимеризован с образованием полимера с высокой температурой плавления.

В предшествующем уровне техники представлены обширные сведения, относящиеся к гидролизу ПМК или поликонденсата молочной кислоты (также олигомеров молочной кислоты). Такие сведения включены в настоящее изобретение, например, АО 2011/029648, АО 2010/11894, υδ 5229528, ЕР 0628533 или ЕР 0893462. Кроме того, возможные методы дальнейшего увеличения выхода были описаны, например, в ΌΕ 19637404 или υδ 7557224. При повышенных температурах с добавлением ингибитора рацемизации количество остатка уменьшается, насколько это возможно, без слишком сильного увеличения рацемизации. В предшествующем уровне техники также представлены обширные сведения в отношении очистки молочной кислоты и регенерации лактида; ΌΕ 19637404 А1, ΌΕ 60317581 Т2, ΌΕ 69405201 Т2 (ЕР 0657447 В1), ΌΕ 69815369 Т2, ЕР 1276890 В1, υδ2011/0155557 А1. Известно применение одного или более катализаторов, которые подают в реактор полимеризации в ходе полимеризации молочной кислоты. Они могут включать металлы или неорганические/органические соединения металлов, такие как, например, соединения δη, Ζη либо Ее (ΌΕ 19637404 А1, ΌΕ 60317581 Т2, ΌΕ 60317581 Т2).

Тем не менее, ни в одном из известных источников не описано уменьшение рацемизации в ходе деполимеризации с гидролизом остатка и последующее повторное использование в процессе. Также не представлены данные об удалении или регенерации катализатора.

АО 2011/029648 и АО 2010/118954 (Са1асОс): описано использование этиллактата в качестве среды гидролиза для разложения ПМК. Недостатком является образование этанола, который после гидролиза должен быть отогнан.

АО 2010/118955 (Оа1асйс): описан алкоголиз с различными лактатами в качестве среды гидролиза, при этом соответствующий спирт также должен быть впоследствии удален.

υδ 2526554: более раннее упоминание алкоголиза. Но только для сложных полиэфиров, полученных из бета-лактонов.

υδ 5229528: водный гидролиз ПГА (к которым также относится ПМК) при повышенном давлении и повышенной температуре. Гидролиз в закрытом сосуде невыгоден, и, кроме того, способ не является непрерывным. Кроме того, требуется очень долгое время реакции, поскольку в качестве среды гидролиза используется чистая вода.

ЕР 0628533 (ОиРоп!): описан гидролиз водой, спиртами, аминами, диаминами и их смесями. Включает разделение гидролизата в первом пункте формулы изобретения.

ЕР 0893462 (СатдШ): в этом патенте (пример 4) описан гидролиз остатков деполимеризации с 88% молочной кислоты. Таким образом, недостатком является то, что удаления катализатора не происходит, и, следовательно, может образоваться постоянно увеличивающаяся доля Ό-изомеров за счет их концен- 1 027033 трации.

Ра1ка1 2007 (Ак1ап 1оита1 о£ СНепйкКу νοί. 19, по. 3, 1714-1722): описан гидролиз ПМК при высоких температурах (> 160°С). На самом деле высокая температура является недостатком, потому что в результате этого рацемизация может происходить в большей степени.

УащйакЫ 2010 (1пй. Епд. Сйет. Кек., 2010, 49 (3), р. 1274-1251): применяют разбавленный раствор гидроксида натрия в диапазоне температур 70-180°С. В течение 20-60 мин времени реакции рацемизация не наблюдается. Недостатком является необходимость последующего удаления натрия.

И8 7557224 (КуикЫ 1пкЫи1е о£ Тесйпо1оду): описан селективный пиролиз поликонденсата с добавлением гидроксида алюминия. Недостатком является чрезвычайно высокая температура выше 300°С.

ΌΕ 19637404: описано прямое восстановление лактида из ПМК, однако этот процесс происходит только с огромным расходом катализатора и при очень высоких температурах.

Рап 2003 (Сгееп СНетЩгу. 2003, 5, 575-579): пиролиз остатка деполимеризации при 250-300°С с добавлением компонентов кальция для предотвращения чрезмерной рацемизации.

ΌΕ 19637404 А1 (АсЫтай/и Согр): описан способ восстановления лактида из полимолочной кислоты (ПМК), включающий термическую обработку ПМК.

ΌΕ 60317581 Т2 (Та1е & Ьу1е рю): патент относится к способу очистки дилактида из потока парообразного продукта сырого лактида, который включает, по меньшей мере, дилактид, молочную кислоту, воду и линейные олигомеры молочной кислоты.

ΌΕ 69405201 Т2 (ЕР 0657447 В1) (МикакЫпо Сйетюа1 ЬаЪогаЫгу Ый): описан способ очистки дилактида.

ΌΕ 69815369 Т2 (СагдШ): изобретение относится к обработке молочной кислоты, в частности, разделению потоков молочной кислоты и потоков соли лактида из смесей, выделению и обработке молочной кислоты и выделению соли лактата в предпочтительных формах.

ЕР 1276890 В1 (иййе 1^еЫа-Р1ксЬег СтЪН): изобретение относится к способу получения полимолочной кислоты (ПМК) из молочной кислоты, полученной путем ферментации, при этом в качестве сырья используют крахмал.

υδ 2011/0155557 А1 (РЫегго): изобретение относится к способу получения лактида из молочной кислоты.

В рамках настоящего изобретения используют следующие определения.

Концевые карбоксильные группы гидролизата ПМК, молярная масса олигомеров ПМК.

Олигомер ПМК растворяют в ацетоне. После добавления метанола раствор титруют 0,1н. раствором КОН в бензиловом спирте. Конечную точку определяют потенциометрически. Из концентрации концевых карбоксильных групп (СООН), измеренной в ммоль/кг, среднечисловая молярная масса может быть вычислена в соответствии с уравнением Мп=10⁶/СООН.

Карбоксильные группы в лактиде.

Образец дилактида растворяют в метаноле, а затем титруют таким же образом, как и при определении концевых карбоксильных групп в олигомере ПМК.

Оптические изомеры дилактида.

Образец дилактида растворяют в смеси 90/10 мл/мл н-гексан/этанол. Растворенные компоненты разделяют с помощью ВЭЖХ на хиральной колонке и анализируют с помощью УФ-детектора при 223 нм.

Содержание Ό-изомеров в молочной кислоте и ПМК.

Образец ПМК или олигомера ПМК гидролизуют 1н. раствором гидроксида натрия при кипячении с обратным холодильником и нейтрализуют после охлаждения. Нейтрализованный образец смешивают с 3 мМ раствором сульфата меди в соотношении 1/9 мл/мл и разделяют с помощью ВЭЖХ на стереоспецифической колонке на компоненты, которые затем анализируют с помощью УФ-детектора при длине волны 238 нм. Образец молочной кислоты растворяют непосредственно в растворе 3 мМ сульфата меди и анализируют с помощью ВЭЖХ, как описано выше.

Дилактид.

Циклический сложный эфир из 2 молекул молочной кислоты, который может существовать в виде чистого Ь-лактида (δ,δ-лактида), Ό-лактида (К,К-лактида) или мезолактида (8,В-лактида) или (в большинстве случаев) в виде смеси по меньшей мере двух из этих компонентов. Циклизирующая деполимеризация приводит к образованию неочищенного лактида, который, в дополнение к упомянутым изомерам лактида, может также содержать линейные олигомеры, более высокомолекулярные циклические олигомеры и остатки молочной кислоты и воду. Под Ь-лактидом следует понимать циклический сложный эфир из двух звеньев Ь-молочной кислоты, под Ό-лактидом - циклический сложный эфир из двух звеньев Ό-молочной кислоты, под мезолактидом - циклический сложный эфир из звеньев Ό- и Ьмолочной кислоты. Рацемический лактид (рац-лактид) представляет собой 1: 1 смесь Ь- и Ό-лактида.

Термин рацемизация в контексте настоящего изобретения описывает конверсию Ь-звеньев в Όзвенья, и наоборот. Поскольку этот процесс начинается с Ь-молочной кислоты, в соответствии с изобретением под увеличением рацемизации всегда подразумевают увеличение образования Ό-звеньев. Из-за различия в устойчивости хиральных центров молочной кислоты и дилактида рацемизация дилактида

- 2 027033 проходит значительно легче.

Циклизирующая деполимеризация.

Эта реакция представляет собой реакцию, обратную полимеризации с раскрытием цикла, которая используется почти во всех промышленных способах получения ПМК из лактида. Она нежелательна в случае конечной ПМК, поскольку во время протекания этой реакции происходит снижение молярной массы и, следовательно, свойства продукта ухудшаются. Она применяется для получения дилактида с целью получения неочищенного дилактида из олигомера, полученного путем поликонденсациии молочной кислоты, когда этот неочищенный дилактид после очистки образует исходное вещество для полимеризации с раскрытием цикла. Неочищенный дилактид содержит кроме 80-90% дилактида также остатки воды, молочной кислоты, олигомеров молочной кислоты с короткой цепью, а также следы других примесей (например, органических кислот).

Теоретический максимальный возможный выход в этом процессе составляет 80%, т.е. 1 кг дилактида образуется из 1,25 кг молочной кислоты. Выходы, указанные в соответствии с изобретением, относятся к этому максимально возможному состоянию. Общий выход составляет 95%, и, следовательно, описывает способ, в котором 0,95 кг дилактида было получено из 1,25 кг молочной кислоты. Поскольку молочная кислота, превратившаяся путем выпаривания во фракцию неочищенного дилактида, может быть отделена и возвращена в способ позже, согласно изобретению в случае неочищенного дилактида, содержащего 80% дилактида, в результате можно достичь общего выхода 95% и более.

Полилактид (ПМК).

Полимер из звеньев молочной кислоты, например, полученный путем полимеризации с раскрытием цикла из Ь-, Ό- или мезолактида или смеси двух или трех из этих лактидов. Он также может относиться к смеси полимеров из указанных чистых или смешанных лактидов. ПМК обычно имеет среднечисловую молекулярную массу > 10000 г/моль. Качество ПМК, полученного из дилактида, зависит от содержания в ней звеньев Ό-лактида и мезолактида. С увеличением содержания звеньев Ό-молочной кислоты в ПМК, образованной преимущественно из звеньев Ь-лактида, ее точка плавления, термическая стабильность размеров, скорость кристаллизации, а также степень кристаллизации снижаются. Если такое содержание Ό,Ό-звеньев в ПМК превышает 6% (соответствует 12% мезолактида, так как он содержит только одно Όзвено), то полимер является аморфным, и его температура плавления совпадает с температурой стеклования, например, 55°С. То же относится к мезолактиду и Ь-лактиду в ПМК, состоящей преимущественно из Ό-звеньев.

Среда гидролиза.

В соответствии с изобретением под этим термином следует подразумевать воду, молочную кислоту или смесь воды и молочной кислоты. Чистая молочная кислота фактически вызывает не гидролиз, а переэтерификацию ПМК. Тем не менее, при этом наблюдается такой же эффект, что и при гидролизе, т.е. разложение на олигомеры ПМК. Разделение, следовательно, ненужно для целей настоящего изобретения. Молочная кислота с чистотой, доступной в промышленности, всегда содержит воду и каталитически способствует гидролизу. Термин молочная кислота, применяемый в соответствии с изобретением, таким образом, включает небольшие количества воды. Другие содержащие воду кислоты также способствуют гидролизу, но должны быть впоследствии удалены из продукта, поскольку в отличие от молочной кислоты они препятствуют деполимеризации до лактида или его полимеризации в ПМК.

Частичный гидролиз.

Как и все сложные полиэфиры, ПМК также поддается гидролитическому расщеплению полимерных цепей. Этого процесса следует избегать в ходе полимеризации и обработки; однако, его используют в способе согласно изобретению для разложения полимера до конкретной желаемой молярной массы. Хотя гидролиз ПМК происходит на самом деле при температурах ниже точки плавления, время выдержки, необходимое для этого, или необходимая концентрация воды в полимере являются очень высокими. Технический процесс выгоден, если он достигает цели в течение короткого времени выдержки, которое требует небольших конструктивных размеров устройств. В способе согласно изобретению, кроме того, для гидролиза применяют наименьшие возможные количества воды с целью точного достижения только желаемой молярной массы. Следовательно, исключается образование избытка воды, который после завершения реакции гидролиза снова необходимо удалять с затратами энергии и расходами на оборудование. Гидролиз со значительно более высоким количеством воды приводит, кроме того, к большей частичной рацемизации (1Р 2009-249508; М. Ра18а1 е1 а1., Л81ап 1оигпа1 о£ СкетМгу. νοί. 19, по. 3 (2007), р. 1714).

Осаждение 8п, фильтрация/центрифугирование и удаление Н₂§.

На первой стадии обработки гидролизата оловянный катализатор осаждают из гидролизата путем добавления осадителя при комнатной температуре при легком перемешивании. Осадок удаляют путем фильтрации. Фильтрат после этого содержит только несколько ррт олова. В ходе обработки гидролизата осадителем образуется сульфид водорода (Н₂§). Он может быть удален путем повышения температуры до 40°С при перемешивании. Осажденное олово можно применять в синтезе оксида 8п и затем повторно использовать в качестве катализатора для полимеризации дилактида.

- 3 027033

Нанофильтрация.

После осаждения δη и удаления δη/Η₂δ раствор с низким содержанием олова затем подвергают нанофильтрации (НФ).

Этот процесс представляет собой мембранный способ разделения под давлением, при котором обеспечивается удерживание частиц или ионов с размерами в нанометровом диапазоне (примерно 1-10 нм), например, ионов тяжелых металлов. Кроме того, путем нанофильтрации также могут удерживаться красители. За нанофильтрацией (НФ) следует осветление, окончательная очистка молочной кислоты. Целью данного процесса является очистка молочной кислоты от всех оставшихся примесей, включая красители. В ходе осветления (ионного обмена на первой стадии и второй стадии) молочную кислоту постепенно концентрируют путем выпаривания. В конце стадии очистки должно быть достигнуто такое качество полимера МК, чтобы его можно было вводить на стадию полимеризации.

Ионный обмен.

Применение ионообменных материалов представляет собой необходимый компонент процесса обработки гидролизата и называется осветлением. Ионообменные материалы, применяемые в настоящее время, не растворимы в воде, но представляют собой набухающие синтетические смолы, замещенные ионоактивными группами. Таким образом, они представляют собой электролиты в твердой форме. Ионы определенного типа могут диффундировать из водной фазы в фазу обменного материала, содержащего воду, и обмениваются на активных к обмену группах на ионы с тем же зарядом в эквивалентном количестве.

На основании описанной высокой значимости мономеров с как можно более высокой оптической чистотой для получения полилактидов, таким образом, задача настоящего изобретения заключается в описании способа получения циклических сложных эфиров, в частности дилактидов, который обеспечивает возможность получения дилактидов с максимально возможным высоким выходом и с максимально возможной высокой оптической чистотой.

Настоящее изобретение позволяет решить указанную задачу с помощью отличительных признаков п. 1 формулы изобретения. Зависимые пункты формулы изобретения, таким образом, представляют собой предпочтительные дополнительные уточнения способа.

Согласно настоящему изобретению, таким образом, предложен способ получения циклических сложных эфиров общей формулы I

0^0,^^р

Формула I в котором:

а) на первой стадии часть смеси олигомерных карбоновых кислот формулы II кГ Ί >хс ,.соон ^но К А | о N ι_ -1_п

Формула II где в формулах I и II каждый К выбран из линейных или разветвленных алифатических радикалов, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, и в формуле II среднее значение η составляет от 2 до 40, превращают путем циклизирующей деполимеризации в циклические сложные диэфиры общей формулы I и полученный при этом циклический сложный диэфир общей формулы I отделяют, часть олигомерной карбоновой кислоты формулы II, не превратившуюся в циклический сложный диэфир общей формулы I, вводят в реакцию с получением в ходе циклизирующей деполимеризации остатка, содержащего смесь олигомерных карбоновых кислот формулы II с более высоким средним значением η, чем для смеси олигомерных карбоновых кислот формулы II, введенной на первой стадии;

б) на второй стадии полученный на первой стадии остаток смеси олигомерных карбоновых кислот формулы II со средним значением η от 1 до 20 гидролизуют с получением альфа-гидроксикарбоновой кислоты формулы III

ОН

Р'^СООН или смеси олигомерных карбоновых кислот формулы II со средним значением η от 1 до 20 и альфагидроксикарбоновой кислоты формулы III;

гидролизат, полученный на второй стадии, по меньшей мере, частично или полностью вводят в первую стадию.

Согласно настоящему изобретению предложено ограничение конверсии деполимеризации на первой стадии, т.е. циклизирующую деполимеризацию на первой стадии осуществляют до тех пор, пока в

- 4 027033 циклический сложный диэфир общей формулы I путем циклизирующей деполимеризации не будет преобразовано по большей мере 98 мас.% используемой смеси олигомерных карбоновых кислот формулы II.

Неожиданно удалось установить, что при таком режиме проведения процесса выход способа получения циклических сложных диэфиров может быть значительно увеличен без увеличения при этом степени рацемизации и без ухудшения достигаемого качества продукта. При применении способа согласно изобретению возможны общие выходы до > 99% с приемлемой сопутствующей рацемизацией. Основная идея, таким образом, заключается в том, что новый режим проведения способа на стадии деполимеризации объединяют со способом обработки остатка, и конверсия на первой стадии ограничена. В результате измененного режима проведения деполимеризации рацемизация уменьшается, и тем не менее в то же время количество остатка увеличивается. Путем повторного введения остатка в предыдущую стадию процесса после обработки путем гидролиза и, возможно, необходимых стадий очистки (фильтрации, осаждения, ионного обмена) общий выход процесса значительно увеличивается, при этом достигаемая в результате степень рацемизации не превышает степень рацемизации без применения этой стадии способа, и даже имеет тенденцию к снижению.

В соответствии с предпочтительным вариантом реализации способа согласно изобретению смесь олигомерных карбоновых кислот формулы II, введенную на первой стадии, получают путем предшествующей поликонденсации альфа-гидроксикарбоновой кислоты формулы III

ОН

Р'^Л'СООН

Формула III где К имеет указанное выше значение.

В соответствии с этим предпочтительным вариантом, смесь олигомерных карбоновых кислот формулы II, которые используют для первой стадии способа согласно настоящему изобретению для получения циклических сложных эфиров, получают непосредственно путем поликонденсации соответствующей альфа-гидроксикарбоновой кислоты формулы III. Такая поликонденсация альфагидроксикарбоновых кислот формулы III может быть проведена, например, ίη δίΐιι в предыдущем реакторе, при этом полученная в результате смесь олигомерных карбоновых кислот формулы II можно непосредственно использовать далее в процессе циклизирующей деполимеризации. Таким образом, нет необходимости в проведении разделения или обработки олигомерных карбоновых кислот формулы II, которые образуются в этом варианте способа.

Кроме того, предпочтительно, если альтернативно или дополнительно к введению гидролизата в первую стадию, гидролизат вводят частично или полностью в предшествующую реакцию поликонденсации альфа-гидроксикарбоновой кислоты формулы III. Согласно этому варианту способа гидролизат, образующийся на второй стадии способа согласно изобретению, можно также вводить непосредственно в предыдущую стадию поликонденсации альфа-гидроксикарбоновой кислоты формулы III. В случае если гидролизат содержит альфа-гидроксикарбоновую кислоту формулы III, его можно снова подвергать конденсации с получением олигомерных карбоновых кислот, например, возможно присутствующие низкомолекулярные олигомерные карбоновые кислоты формулы II можно подвергать дополнительной конденсации. В любом случае, такой вариант способа отличается высокой экономией используемых исходных веществ, так как компоненты реакции, не превратившиеся в циклический сложный эфир в соответствии с формулой I, могут быть повторно использованы в процессе путем повторного введения в соответствующие стадии реакции.

В частности, предпочтительно, если циклизирующую деполимеризацию на первой стадии осуществляют до тех пор, пока в циклический сложный диэфир общей формулы I путем циклизирующей деполимеризации будет преобразовано по большей мере 95 мас.%, предпочтительно от 50 до 95 мас.%, особенно предпочтительно от 60 до 85 мас.% используемой смеси олигомерных карбоновых кислот формулы II. С помощью такого управления способом во время циклизирующей деполимеризации можно в максимально возможной степени избежать рацемизации, т.е. изменения абсолютной стереоконфигурации соответствующих стереоцентров в олигомерных карбоновых кислотах формулы II. Кроме того, в результате гидролиза и повторного использования непрореагировавшего остатка общий выход этого способа не снижается, так что такой режим проведения способа является чрезвычайно выгодным с экономической точки зрения.

Согласно еще одному предпочтительному варианту реализации способа согласно изобретению предложено, что частичный гидролиз остатка, осуществляемый на второй стадии, осуществляют путем конверсии остатка с помощью среды гидролиза, выбранной из группы, состоящей из воды, альфагидроксикарбоновой кислоты формулы III или смесей воды и альфа-гидроксикарбоновой кислоты формулы III с предпочтительным содержанием воды от 1 до 99 мас.%, предпочтительно от 10 до 80 мас.%, особенно предпочтительно от 20 до 60 мас.%.

Согласно еще одному предпочтительному варианту предложено, что частичный гидролиз, осущест- 5 027033 вляемый на второй стадии, осуществляют при давлении от 500 мбар до 2 бар, предпочтительно от 900 до

1100 мбар и/или при температуре от 50 и 300°С, предпочтительно от 80 до 120°С.

Кроме того, перед повторным использованием в первой стадии и/или поликонденсации, предшествующей первой стадии, предпочтительно осуществлять очистку гидролизата. В частности, такую очистку осуществляют с помощью фильтрации, нанофильтрации, центрифугирования, дистилляции, осаждения и/или отделения возможно присутствующего катализатора, способа ионного обмена или множества упомянутых выше способов очистки.

Циклизирующую деполимеризацию на первой стадии можно ускорить путем применения на первой стадии катализатора, предпочтительно оловосодержащего катализатора, в частности октоата оловаОУ).

Предпочтительные температуры циклизирующей деполимеризации, осуществляемой на первой стадии, находятся, таким образом, в диапазоне от 100 до 300°С, предпочтительно от 150 до 250°С.

Кроме того, предпочтительно, если циклизирующую деполимеризацию и/или отделение циклического сложного диэфира общей формулы I, полученного на первой стадии, осуществляют при давлении, пониженном по сравнению с нормальными условиями, предпочтительно при давлении от 0,1 до 500 мбар, более предпочтительно от 10 до 100 мбар.

В частности, настоящий способ подходит для получения оптически активных циклических сложных эфиров общей формулы I, т.е. циклических сложных эфиров формулы I в случае, если К представляет собой линейные или разветвленные алифатические радикалы с числом атомов углерода от 1 до 6. Таким образом, особенно предпочтительно, если К = метил, т.е. циклический сложный диэфир формулы I представляет собой дилактид.

Таким образом, особенно предпочтительно, если соответствующие сложные диэфиры имеют стереоизомерную чистоту по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 98%, в частности, по меньшей мере 99%, т.е. по меньшей мере до 95%, предпочтительно по меньшей мере до 98%, особенно предпочтительно по меньшей мере до 99%, стереоцентров в формуле II имеют δ-конфигурацию или Кконфигурацию.

В случае, если по меньшей мере до 95%, предпочтительно по меньшей мере до 98%, особенно предпочтительно по меньшей мере до 99% стереоцентров в формуле II имеют δ-конфигурацию, предпочтительно, если циклизирующую деполимеризацию на первой стадии осуществляют до тех пор, пока по большей мере 10%, предпочтительно по большей мере 5%, особенно предпочтительно по большей мере 3% выделенного циклического сложного диэфира общей формулы I не будет иметь Κ,δконфигурацию и/или К,К-конфигурацию.

Кроме того, предпочтительно, что, если по меньшей мере до 95%, предпочтительно по меньшей мере до 98%, особенно предпочтительно по меньшей мере до 99% стереоцентров в формуле II имеют Кконфигурацию, циклизирующую деполимеризацию на первой стадии осуществляют до тех пор, пока по большей мере 10%, предпочтительно по большей мере 5%, особенно предпочтительно по большей мере 3% выделенного циклического сложного диэфира общей формулы I не будет иметь Κ,δ-конфигурацию и/или К,К-конфигурацию.

Согласно упомянутым ранее предпочтительным вариантам реализации, таким образом, предпочтительно проводить циклизирующую деполимеризацию на первой стадии так, чтобы рацемизация была максимально возможно низкой. Стереоизомерную чистоту полученного и выделенного циклического сложного диэфира можно установить, например, путем хиральной хроматографии ВЭЖХ в порядке, известном из уровня техники.

В качестве альтернативы вышеупомянутым вариантам реализации предпочтительно, чтобы в случае оптически активных циклических сложных эфиров формулы I гидролиз, осуществляемый на второй стадии, осуществляли до достижения максимальной рацемизации 10%, предпочтительно не более 5%, особенно предпочтительно не более 3% относительно стереоцентров остатка.

Настоящее изобретение объясняется более подробно со ссылкой на последующие примеры и варианты реализации без ограничения изобретения конкретными показанными параметрами. Варианты реализации, приведенные в качестве примера, в частности, относятся к получению дилактида; тем не менее, они также могут быть перенесены на другие циклические сложные диэфиры общей формулы I.

Согласно настоящему изобретению описан способ увеличения выхода при получении дилактида, в котором на первой стадии деполимеризацию поликонденсата молочной кислоты останавливают в ходе конверсии, которая настолько низка, что при этом достигается низкая, порядка единиц, степень рацемизации (выраженная в % Ό-изомеров по отношению к общему количеству молочной кислоты). Образующийся в результате остаток подвергают гидролизу с применением водной молочной кислоты при повышенной температуре (примерно 95°С) и слегка пониженном давлении (900-950 мбар с целью удаления летучих компонентов). Композицию среды гидролиза при этом выбирают так, чтобы конечный гидролизат имел точно желаемую молекулярную массу, чтобы его можно было повторно ввести в соответствующую стадию способа. К среде гидролиза могут быть добавлены присадки для связывания примесей. С помощью фильтрации, дальнейшего осаждения или ионного обмена количество примесей затем может быть снижено для предотвращения чрезмерной их концентрации в способе. Вместе с этим малое количество гидролизата выбрасывается в виде потока очистки (продувки). Таким образом, конечные потери

- 6 027033 молочной кислоты относительно общего количества используемой молочной кислоты составляют предпочтительно менее 0,5%. Полученный таким образом поликонденсат может быть повторно введен непосредственно в процесс деполимеризации или на предшествующую ему стадию поликонденсации, где он смешивается с вновь подаваемым поликонденсатом. В результате наблюдается дополнительная экономия энергии, требуемая для испарения избытка воды, что делает способ более экономичным.

Примеры

Пример 1.

100 г поликонденсата молочной кислоты со средней молекулярной массой 1000 г/моль нагревали на масляной бане после добавления 30 мг октоата δη(ΙΙ) при 20 мбар (а) до 200°С. Образовавшуюся паровую фазу конденсировали, и она содержала до более 90% дилактида. Через 3,5 ч 95% поликонденсата превратилось в дилактид. Конечный остаток имел среднюю молекулярную массу 3000 г/моль и перешел в твердое состояние при 120°С.

В ходе эксперимента из конечной фазы дилактида отбирали множество образцов. При определении степени рацемизации Х_к дилактида получены результаты, приведенные в табл. 1.

Таблица 1

Степень рацемизации Х_к остатка циклизирующей деполимеризации Время [ч! 0 1 1.5 2 2.5 3 3.5

Хр [%О] 0,2 2,0 2,2 2,3 2,5 4,0 8,1

Пример 2.

100 г поликонденсата молочной кислоты со средней молекулярной массой 1000 г/моль нагревали на масляной бане после добавления 30 мг октоата δη(ΙΙ) при 20 мбар (а) до 200°С. Образовавшуюся паровую фазу конденсировали, и она содержала до более 90% дилактида. Реакцию останавливали через примерно 2,5 ч при 80% конверсии путем удаления вакуума и охлаждения до комнатной температуры. Конечный остаток имел среднюю молекулярную массу 2000 г/моль и перешел в твердое состояние при 115°С. Степень рацемизации остатка составила 2,5% Ό-звеньев.

Пример 3.

По 100 г остатка из примера 1 и примера 2 расплавили и нагревали в 100 г гидролизующей среды водном растворе молочной кислоты с 50 мас.% молочной кислоты при 100°С и при атмосферном давлении в течение 4 ч с обратным холодильником. Конечный раствор фильтровали для удаления твердых частиц. Полученный таким образом гомогенный раствор содержал 88 мас.% молочной кислоты (остаток 1) или 87 мас.% (остаток 2). Степень рацемизации составила 8% (остаток 1) или 3% (остаток 2).

Пример 4.

100 г остатка из примера 2 расплавили и нагревали в 50 г гидролизующей среды - водном растворе молочной кислоты с 60 мас.% молочной кислоты при 100°С и при атмосферном давлении в течение 4 ч с обратным холодильником. Конечный раствор фильтровали для удаления твердых частиц. Полученный таким образом гомогенный раствор содержал 92 мас.% молочной кислоты (определено путем титрования).

Пример 5.

100 г остатка из примера 2 расплавили и нагревали в 50 г гидролизующей среды - водном растворе молочной кислоты с 95 мас.% молочной кислоты при 100°С и при атмосферном давлении в течение 4 ч с обратным холодильником. Конечный раствор фильтровали для удаления твердых частиц. Полученный таким образом гомогенный раствор содержал более 99 мас.% молочной кислоты. Средняя молекулярная масса раствора составила 300 г/моль.

Пример 6.

л гидролизата (100 г/л молочной кислоты) взбалтывали в течение 30 мин с добавлением 1,5 г/л сульфида натрия (Να₂δ) при 25°С при 50 об/мин. Осадок удаляли путем фильтрации (табл. 2). Фильтрат применяли для дальнейшей обработки.

Таблица 2

Олово в фильтрате гидролизата до и после фильтрации

	олово (мг/л)	молочная кислота (г/л)
до добавления №г5	420	99,7
после добавления ЫагЗ	<2	99,4

Пример 7.

л гидролизата (10% молочной кислоты) взбалтывали в течение 30 мин с добавлением 1 г/л тиоацетамида (Ο₂Η₅Νδ) при 60°С при 50 об/мин. Осадок удаляли путем центрифугирования (табл. 3). Фильтрат применяли для дальнейшей обработки.

- 7 027033

Таблица 3

Олово в фильтрате гидролизата до и после центрифугирования

	олово (мг/л)	молочная кислота (г/л)
до добавления С₂Н₅№	420	99,7
после добавления Ο₂Η₅Ν5	<2	99,6

Пример 8.

Гидролизат из примера 5 преобразовали в дилактид в соответствии с примером 2. В тех же условиях испытаний (температура, давление, количество катализатора) через 4 ч реакции таким образом была достигнута конверсия (дилактид по отношению к количеству используемого поликонденсата) по меньшей мере 90%.

Пример 9.

Гидролизат из примера 6 или 7 смешивали с поликонденсатом молочной кислоты со средней молекулярной массой 1000 г/моль, что соответствует поликонденсату молочной кислоты, использованному в примере 1, в результате чего из конечной смеси образовался поликонденсат молочной кислоты со средней молекулярной массой 500 г/моль. Конечную смесь преобразовали с получением дилактида в соответствии с примером 1. Через 4 ч таким образом была достигнута по меньшей мере 90% конверсия до дилактида.

На фигуре показана блок-схема способа согласно изобретению, которая объясняется со ссылкой на пример получения дилактида. Тот же вариант управления способа, тем не менее, применим и к другим циклическим сложным диэфирам, таким как, например, гликолид и т.д. Молочную кислоту добавляют из резервуара 0 через переключатель, тройник или насос а в реактор поликонденсации I. Здесь осуществляют поликонденсацию этой молочной кислоты с образованием олигомерных молочных кислот. Кроме того, олигомерные молочные кислоты могут уже присутствовать в реакционной смеси. В ходе поликонденсации выделяется вода VII, которая может быть удалена, например, в форме пара и/или при пониженном давлении. Поликонденсат, полученный на стадии I, который, по существу, состоит из олигомерных молочных кислот, подают в реактор деполимеризации II с помощью переключателя, тройника или насоса Ь. В реакторе полимеризации осуществляют циклизирующую деполимеризацию, при этом образуется неочищенный дилактид III, который выделяют из реактора деполимеризации II. Остаток, оставшийся в реакторе деполимеризации после циклизирующей деполимеризации, по существу, соответствует олигомерным дикарбоновым кислотам, имеющим, тем не менее, более высокую степень поликонденсации, чем олигомерные дикарбоновые кислоты, полученные на стадии I. Олигомерные дикарбоновые кислоты, оставшиеся в ходе деполимеризации, конвертируют на стадии гидролиза IV, где в качестве среды гидролиза можно применять, например, воду или смесь воды и молочной кислоты. Обработка гидролизата V может происходить последовательно, например, твердые материалы, в частности также присутствующие катализаторы, могут быть отделены после последующего осаждения. Остаток, отделяемый при обработке, может быть отделен, например, через спускной продувочный кран (продувка) VI. Обработанный таким образом гидролизат может быть добавлен, например, с помощью переключателя, тройников или насосов а и/или Ь к соответствующему потоку индивидуальных соединений, в результате чего возможна эффективная циркуляция компонентов. В частности, преимуществом такой замкнутой системы циркуляции является то, что подается только молочная кислота, и при этом получается неочищенный дилактид с высоким выходом и высокими оптическими характеристиками.

Общий пример.

100 г поликонденсата молочной кислоты со средней молекулярной массой 1000 г/моль нагревали до 200°С в лабораторной колбе с перемешиванием на масляной бане после добавления 30 мг октоата ЗиЦУ) при 20 мбар (а). Полученную паровую фазу конденсировали, и она содержала вплоть до более 90% дилактида. Через 2,5 ч 80% поликонденсата превратилось в дилактид. Конечный остаток имел среднюю молекулярную массу 2500 г/моль и перешел в твердое состояние при 120°С, при этом степень рацемизации в фазе дилактида составила 2,5%.

100 г полученного таким образом остатка нагревали с 50 г среды гидролиза (90% молочной кислоты в водном растворе) при 100°С и при атмосферном давлении в течение 4 ч с обратным холодильником и непрерывным тщательным перемешиванием. Конечный раствор смешивали с сульфидом натрия и через 30 мин тщательного перемешивания фильтровали для удаления твердых частиц. Полученный таким образом гомогенный раствор имел содержание молочной кислоты более 99 мас.% и степень рацемизации 2,5%, и может быть смешан с поликонденсатом для подачи его непосредственно в блок деполимеризации. Общая степень рацемизации дилактида, полученного после множества циклов, никогда не поднимается, несмотря на рециклинг, выше максимального значения, которое во время непосредственной деполимеризации достигает 95% конверсии (см. пример 1). Общий выход определяли по количеству, которое удаляли в ходе гидролиза путем отделения примесей, и предпочтительно составлял более 99%, и, тем не менее, в любом случае составлял более 95%.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения циклических сложных эфиров общей формулы I в котором:

а) на первой стадии часть смеси олигомерных карбоновых кислот формулы II где в формулах I и II каждый К выбран из линейных или разветвленных алифатических радикалов, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, и в формуле II среднее значение η составляет от 2 до 40, превращают путем циклизирующей деполимеризации в циклические сложные диэфиры общей формулы I и полученный при этом циклический сложный диэфир общей формулы I отделяют, причем часть олигомерной карбоновой кислоты формулы II, не превратившуюся в циклический сложный диэфир общей формулы I, приводят во взаимодействие с получением в ходе циклизирующей деполимеризации остатка, содержащего смесь олигомерных карбоновых кислот формулы II с более высоким средним значением η, чем для смеси олигомерных карбоновых кислот формулы II, введенной на первой стадии;

б) на второй стадии полученный на первой стадии остаток смеси олигомерных карбоновых кислот формулы II со средним значением η от 1 до 20 гидролизуют с получением альфа-гидроксикарбоновой кислоты формулы III

ОН >

I н^соон

Формула III или смеси олигомерных карбоновых кислот формулы II со средним значением η от 1 до 20 и альфагидроксикарбоновой кислоты формулы III;

в) гидролизат, полученный на второй стадии, по меньшей мере, частично или полностью вводят в первую стадию, характеризующийся тем, что циклизирующую деполимеризацию на первой стадии осуществляют до тех пор, пока в циклический сложный диэфир общей формулы I путем циклизирующей деполимеризации не будет преобразовано по большей мере 98 мас.% используемой смеси олигомерных карбоновых кислот формулы II.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что смесь олигомерных карбоновых кислот формулы II, введенную на первой стадии, получают путем предшествующей поликонденсации альфагидроксикарбоновой кислоты формулы III

ОН >

I ρΠ'όοοη

Формула III где К имеет значение, указанное в п.1.
3. Способ по предшествующему пункту, отличающийся тем, что альтернативно или дополнительно к введению гидролизата в первую стадию, гидролизат вводят частично или полностью в предшествующую реакцию поликонденсации альфа-гидроксикарбоновой кислоты формулы III.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что циклизирующую деполимеризацию на первой стадии осуществляют до тех пор, пока в циклический сложный диэфир общей формулы I путем циклизирующей деполимеризации не будет преобразовано по большей мере 95 мас.% используемой смеси олигомерных карбоновых кислот формулы II.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что циклизирующую деполимеризацию на первой стадии осуществляют до тех пор, пока в циклический сложный диэфир общей формулы I путем циклизирующей деполимеризации не будет преобразовано от 50 до 95 мас.% используемой смеси олигомерных карбоновых кислот формулы II.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что циклизирующую деполимеризацию на первой стадии осуществляют до тех пор, пока в циклический сложный диэфир общей формулы I путем циклизирующей деполимеризации не будет преобразовано от 60 до 85 мас.% исполь- 9 027033 зуемой смеси олигомерных карбоновых кислот формулы II.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что частичный гидролиз остатка, осуществляемый на второй стадии, осуществляют путем конверсии остатка с помощью среды гидролиза, выбранной из группы, состоящей из воды, альфа-гидроксикарбоновой кислоты формулы III или смесей воды и альфа-гидроксикарбоновой кислоты формулы III с содержанием воды от 1 до 99 мас.%.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что частичный гидролиз остатка, осуществляемый на второй стадии, осуществляют путем конверсии остатка с помощью среды гидролиза, выбранной из группы, состоящей из воды, альфа-гидроксикарбоновой кислоты формулы III или смесей воды и альфа-гидроксикарбоновой кислоты формулы III с содержанием воды от 10 до 80 мас.%.
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что частичный гидролиз остатка, осуществляемый на второй стадии, осуществляют путем конверсии остатка с помощью среды гидролиза, выбранной из группы, состоящей из воды, альфа-гидроксикарбоновой кислоты формулы III или смесей воды и альфа-гидроксикарбоновой кислоты формулы III с содержанием воды от 20 до 60 мас.%.
10. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что частичный гидролиз, осуществляемый на второй стадии, осуществляют при давлении от 500 мбар до 2 бар и/или при температуре от 50 до 300°С.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что частичный гидролиз, осуществляемый на второй стадии, осуществляют при давлении от 900 до 1100 мбар.
12. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что частичный гидролиз, осуществляемый на второй стадии, осуществляют при температуре от 80 до 120°С.
13. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что перед повторным использованием гидролизат очищают.
14. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что перед повторным использованием гидролизат очищают путем фильтрации, нанофильтрации, центрифугирования, дистилляции, осаждения и/или отделения возможно присутствующего катализатора, способа ионного обмена или множества упомянутых выше способов очистки.
15. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что на первой стадии применяют катализатор.
16. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что на первой стадии применяют оловосодержащий катализатор.
17. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что на первой стадии применяют катализатор, представляющий собой октоат оловаДУ).
18. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что осуществляемую на первой стадии циклизирующую деполимеризацию осуществляют при температуре от 100 до 300°С.
19. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что осуществляемую на первой стадии циклизирующую деполимеризацию осуществляют при температуре от 150 до 250°С.
20. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что циклизирующую деполимеризацию и/или отделение циклического сложного диэфира общей формулы I, полученного на первой стадии, осуществляют при давлении, пониженном по сравнению с нормальными условиями.
21. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что циклизирующую деполимеризацию и/или отделение циклического сложного диэфира общей формулы I, полученного на первой стадии, осуществляют при давлении от 0,1 до 500 мбар.
22. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что циклизирующую деполимеризацию и/или отделение циклического сложного диэфира общей формулы I, полученного на первой стадии, осуществляют при давлении от 10 до 100 мбар.
23. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что по меньшей мере до 95% стереоцентров в формуле II имеют 8- или К-конфигурацию.
24. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что по меньшей мере до 98% стереоцентров в формуле II имеют 8- или К-конфигурацию.
25. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что по меньшей мере до 99% стереоцентров в формуле II имеют 8- или К-конфигурацию.
26. Способ по любому из пп.23-25, отличающийся тем, что:

а) по меньшей мере до 95% стереоцентров в формуле II имеют 8-конфигурацию и циклизирующую деполимеризацию на первой стадии осуществляют до тех пор, пока по большей мере 10% выделенного циклического сложного диэфира общей формулы I не будет иметь К,8-конфигурацию и/или К,Кконфигурацию, или

б) по меньшей мере до 95% стереоцентров в формуле II имеют К-конфигурацию и циклизирующую деполимеризацию на первой стадии осуществляют до тех пор, пока по большей мере 10% выделенного циклического сложного диэфира общей формулы I не будет иметь К,8-конфигурацию и/или 8,8- 10 027033 конфигурацию.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что по меньшей мере до 98% стереоцентров в формуле II имеют 8-конфигурацию.
28. Способ по п.26 или 27, отличающийся тем, что по меньшей мере до 99% стереоцентров в формуле II имеют 8-конфигурацию.
29. Способ по любому из пп.26-28, отличающийся тем, что циклизирующую деполимеризацию на первой стадии осуществляют до тех пор, пока по большей мере 5% выделенного циклического сложного диэфира общей формулы I не будет иметь К,8-конфигурацию и/или К,К-конфигурацию.
30. Способ по любому из пп.26-29, отличающийся тем, что циклизирующую деполимеризацию на первой стадии осуществляют до тех пор, пока по большей мере 3% выделенного циклического сложного диэфира общей формулы I не будет иметь К,8-конфигурацию и/или К,К-конфигурацию.
31. Способ по любому из пп.26-30, отличающийся тем, что по меньшей мере до 98% стереоцентров в формуле II имеют К-конфигурацию.
32. Способ по любому из пп.26-31, отличающийся тем, что по меньшей мере до 99% стереоцентров в формуле II имеют К-конфигурацию.
33. Способ по любому из пп.26-32, отличающийся тем, что циклизирующую деполимеризацию на первой стадии осуществляют до тех пор, пока по большей мере 5% выделенного циклического сложного диэфира общей формулы I не будет иметь К,8-конфигурацию и/или 8,8-конфигурацию.
34. Способ по любому из пп.26-33, отличающийся тем, что циклизирующую деполимеризацию на первой стадии осуществляют до тех пор, пока по большей мере 3% выделенного циклического сложного диэфира общей формулы I не будет иметь К,8-конфигурацию и/или 8,8-конфигурацию.
35. Способ по любому из пп.23-34, отличающийся тем, что гидролиз, осуществляемый на второй стадии, осуществляют до достижения максимальной рацемизации 10% относительно стереоцентров остатка.
36. Способ по любому из пп.23-35, отличающийся тем, что гидролиз, осуществляемый на второй стадии, осуществляют до достижения максимальной рацемизации не более 5% относительно стереоцентров остатка.
37. Способ по любому из пп.23-36, отличающийся тем, что гидролиз, осуществляемый на второй стадии, осуществляют до достижения максимальной рацемизации не более 3% относительно стереоцентров остатка.
38. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что К в формулах представляет собой метил.