JP3162544B2 - ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医療用材料や汎用樹脂
代替の生分解性ポリマーとして有用なポリヒドロキシカ
ルボン酸の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ポリヒドロキシカルボン酸は機械的性
質、物理的性質、化学的性質に優れている上に、他に害
を与える事なく自然環境下で分解され、最終的には微生
物によって水と炭酸ガスになるという生分解性の機能を
有しており、近年医療用材料や、環境保全の観点から汎
用樹脂代替等、様々な分野で注目されており、今後もそ
の需要が大きく伸びることが期待されている。

【０００３】通常、ポリヒドロキシカルボン酸の製造方
法としては、ヒドロキシカルボン酸例えば、乳酸、グリ
コール酸の場合は、脱水二量化し一旦環状二量体を得た
後、各種触媒の存在下、開環溶融重合する事で高分子量
のポリマーが得られる事が知られている。しかしなが
ら、ヒドロキシカルボン酸の種類によっては、環状二量
体を形成しないものもあり、その場合はこの方法は使用
できない等の制約がある。

【０００４】一方、ヒドロキシカルボン酸及びそのオリ
ゴマーから直接脱水重縮合によって、ポリヒドロキシカ
ルボン酸を得る方法が幾つか開示されている（特開昭５
９−０９６１２３号、特開昭６１−０２８５２１号）。
しかしながら、これらの方法では得られる該ポリマーの
固有粘度は約０．３ｄｌ／ｇ程度が限界で十分な機械物
性を有さず、その用途、目的によっては使用できない。

【０００５】このように、十分な機械物性を有するポリ
ヒドロキシカルボン酸においては、その重合方法は溶融
重合法に制限され、またそのポリマー組成も限られてい
るのが現状である。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ポリヒ
ドロキシカルボン酸を工業的に効率良く、容易に、しか
も安価に製造し得る直接重縮合に関し鋭意検討した結
果、使用する乳酸又は少なくとも乳酸を含むヒドロキシ
カルボン酸中に含まれる不純物量と到達分子量に相関性
ある事を明らかにし、不純物含有量の少ない原料を使用
する事によって高分子量のポリマーが比較的短時間で得
られる事を見出だし、本発明を完成するに至った。

【０００７】すなわち、少なくとも、乳酸を含むヒドロ
キシカルボン酸類又はそれらオリゴマーを触媒の存在
下、あるいは非存在下有機溶媒中で脱水重縮合しポリヒ
ドロキシカルボン酸を得る方法おいて、使用する乳酸が
ラクタイドの分解で得られる乳酸である一般式（１）
（化３）

【０００８】

【化３】

【０００９】及び下記式（２）（化４）

【００１０】

【化４】

【００１１】〔式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₈の直鎖又は分枝の飽
和アルキル基を示す。〕で表される基本構造単位が全体
としてポリエステル結合を形成してなるポリヒドロキシ
カルボン酸の製造方法である。

【００１２】本発明は、ヒドロキシカルボン酸の直接脱
水縮合反応により高分子量のポリヒドロキシカルボン酸
を製造する方法を提供するものである。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明で使用されるヒド
ロキシカルボン酸の具体例としては、以下のものが挙げ
られる。グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシブタノイ
ックアシッド、２−ヒドロキシペンタノイックアシッ
ド、２−ヒドロキシヘキサノイックアシッド、２−ヒド
ロキシヘプタノイックアシッド、２−ヒドロキシオクタ
ノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ
ノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−メチルブタノ
イックアシッド、２−ヒドロキシ−２−エチルブタノイ
ックアシッド、２−ヒドロキシ−２−メチルペンタノイ
ックアシッド、２−ヒドロキシ−２−エチルペンタノイ
ックアシッド、２−ヒドロキシ−２−プロピルペンタノ
イックアシッド、２−ヒドロキシ−２−ブチルペンタノ
イックアシッド、２−ヒドロキシ−２−メチルヘキサノ
イックアシッド、２−ヒドロキシ−２−エチルヘキサノ
イックアシッド、２−ヒドロキシ−２−プロピルヘキサ
ノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−ブチルヘキサ
ノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−ペンチルヘキ
サノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−メチルヘプ
タノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−メチルヘプ
タノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−エチルヘプ
タノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−プロピルヘ
プタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−ブチルヘ
プタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−ペンチル
ヘプタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−ヘキシ
ルヘプタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−メチ
ルオクタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−エチ
ルオクタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−プロ
ピルオクタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−ブ
チルオクタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−ペ
ンチルオクタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２−
ヘキシルオクタノイックアシッド、２−ヒドロキシ−２
−ヘプチルオクタノイックアシッド、３−ヒドロキシプ
ロパノイックアシッド、３−ヒドロキシブタノイックア
シッド、３−ヒドロキシペンタノイックアシッド、３−
ヒドロキシヘキサノイックアシッド、３−ヒドロキシヘ
プタノイックアシッド、３−ヒドロキシオクタノイック
アシッド、３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイックア
シッド、３−ヒドロキシ−３−メチルペンタノイックア
シッド、３−ヒドロキシ−３−エチルペンタノイックア
シッド、３−ヒドロキシ−３−メチルヘキサノイックア
シッド、３−ヒドロキシ−３−エチルヘキサノイックア
シッド、３−ヒドロキシ−３−プロピルヘキサノイック
アシッド、３−ヒドロキシ−３−メチルヘプタノイック
アシッド、３−ヒドロキシ−３−エチルヘプタノイック
アシッド、３−ヒドロキシ−３−プロピルヘプタノイッ
クアシッド、３−ヒドロキシ−３−ブチルヘプタノイッ
クアシッド、３−ヒドロキシ−３−メチルオクタノイッ
クアシッド、３−ヒドロキシ−３−エチルオクタノイッ
クアシッド、３−ヒドロキシ−３−プロピルオクタノイ
ックアシッド、３−ヒドロキシ−３−ブチルオクタノイ
ックアシッド、３−ヒドロキシ−３−ペンチルオクタノ
イックアシッド、４−ヒドロキシブタノイックアシッ
ド、４−ヒドロキシペンタノイックアシッド、４−ヒド
ロキシヘキサノイックアシッド、４−ヒドロキシヘプタ
ノイックアシッド、４−ヒドロキシオクタノイックアシ
ッド、４−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイックアシ
ッド、４−ヒドロキシ−４−メチルヘキサノイックアシ
ッド、４−ヒドロキシ−４−エチルヘキサノイックアシ
ッド、４−ヒドロキシ−４−メチルヘプタノイックアシ
ッド、４−ヒドロキシ−４−エチルヘプタノイックアシ
ッド、４−ヒドロキシ−４−プロピルヘプタノイックア
シッド、４−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイックア
シッド、４−ヒドロキシ−４−エチルオクタノイックア
シッド、４−ヒドロキシ−４−プロピルオクタノイック
アシッド、４−ヒドロキシ−４−ブチルオクタノイック
アシッド、５−ヒドロキシペンタノイックアシッド、５
−ヒドロキシヘキサノイックアシッド、５−ヒドロキシ
ヘプタノイックアシッド、５−ヒドロキシオクタノイッ
クアシッド、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイッ
クアシッド、５−ヒドロキシ−５−メチルヘプタノイッ
クアシッド、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタノイッ
クアシッド、５−ヒドロキシ−５−メチルオクタノイッ
クアシッド、５−ヒドロキシ−５−エチルオクタノイッ
クアシッド、５−ヒドロキシ−５−プロピルオクタノイ
ックアシッド、６−ヒドロキシヘキサノイックアシッ
ド、６−ヒドロキシヘプタノイックアシッド、６−ヒド
ロキシオクタノイックアシッド、６−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタノイックアシッド、６−ヒドロキシ−６−
メチルオクタノイックアシッド、６−ヒドロキシ−６−
エチルオクタノイックアシッド、７−ヒドロキシヘプタ
ノイックアシッド、７−ヒドロキシオクタノイックアシ
ッド、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタノイックアシ
ッド、８−ヒドロキシオクタノイックアシッド等の脂肪
族ヒドロキシカルボン酸が挙げられる。

【００１４】本発明では前述のヒドロキシカルボン酸か
ら誘導されるオリゴマーを原料として用いる事もでき
る。これらは一種又は二種以上の混合物として用いても
よい。その混合比は、乳酸あるいは乳酸のオリゴマーに
対して上記した他のヒドロキシカルボン酸あるいは該オ
リゴマーが９９重量％以下の範囲で行う事が出来る。

【００１５】これらヒドロキシカルボン酸及びそれらの
オリゴマーの中には光学活性炭素を有し各々Ｄ体、Ｌ
体、Ｄ／Ｌ体の形態をとる場合があるが、本発明に於い
ては、その形態に何等制限はない。

【００１６】一般に、乳酸はデンプンを発酵後、精製す
る事により高純度のものが製造され市販されているが、
この方法で得られる乳酸中には、ピルビン酸、酢酸等の
プロトン性不純物が約１０００〜２０００ｐｐｍ含まれ
ている。これらは、本反応においては末端停止剤として
作用するため、高分子量のポリマーを得るためには、極
力除去する事が必要である。しかしながら、通常の精製
法（乳酸Ｃａ塩として精製）では、これら不純物を完全
に除去することは非常に困難である。

【００１７】本発明方法では、重合触媒の添加は目的と
するポリマーの重合度（固有粘度）によって添加した
り、しなかったり任意に選択する事ができる。低分子量
のポリマーを製造する場合（固有粘度が約０．３ｄｌ／
ｇ未満）は、触媒を添加してもしなくても目的とするポ
リマ−を容易に得る事が出来る。

【００１８】一方、高分子量（固有粘度が約０．３ｄｌ
／ｇ以上）のポリマーを製造する場合は、反応時間（反
応速度）の関係上触媒を用いる方が好ましい。

【００１９】本発明で用いる触媒としては、元素周期律
表Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ族の金属、或はそれらの
塩または水酸化物、酸化物が挙げられる。

【００２０】例えば亜鉛、錫、アルミニウム、マグネシ
ウム、アンチモン、チタン、ジルコニウム等の金属。酸
化錫、酸化アンチモン、酸化鉛、酸化アルミニウム、酸
化マグネシウム、酸化チタン等の金属酸化物。塩化亜
鉛、塩化第一錫、塩化第二錫、臭化第一錫、臭化第二
錫、フッ化アンチモン、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、
塩化アルミニウム等の金属ハロゲン化物。水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグ
ネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化亜鉛、水酸化
鉄、水酸化コバルト、水酸化ニッケル、水酸化銅、水酸
化セシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム、
水酸化リチウム、水酸化ジルコニウム等の金属水酸化
物。硫酸錫、硫酸亜鉛、硫酸アルミニウム等の硫酸塩。
炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸カルシウム等の炭酸
塩。酢酸錫、オクタン酸錫、乳酸錫、酢酸亜鉛、酢酸ア
ルミニウム、乳酸鉄等の有機カルボン酸塩。トリフルオ
ロメタンスルホン酸錫、ｐ−トルエンスルホン酸錫等の
有機スルホン酸塩等が挙げられる。

【００２１】その他、ジブチルチンオキサイド等の上記
金属の有機金属酸化物またはチタニウムイソプロポキサ
イド等の上記金属の金属アルコキサイドまたはジエチル
亜鉛等の上記金属のアルキル金属。およびダウエック
ス、アンバーライト等のイオン交換樹脂等が挙げられ
る。その使用量は、上記ヒドロキシカルボン酸またはそ
れらのオリゴマーの０．０００１〜１０重量％が用いら
れる。

【００２２】本発明で用いられる有機溶媒は、芳香族炭
化水素類、エーテル系芳香族炭化水素類等が挙げられ
る。芳香族炭化水素類としては、トルエン、キシレン、
ビフェニル、ナフタレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロ
ロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベン
ゼン、１−クロロナフタレン等が挙げられる。エーテル
系芳香族炭化水素類としてはアルコキシベンゼン類、ジ
フェニルエーテル類が挙げられる。アルコキシベンゼン
類としては、アニソール、エトキシベンゼン、プロポキ
シベンゼン、ブトキシベンゼン、ペントキシベンゼン；
２，４−ジメトキシベンゼン；２−クロロメトキシベン
ゼン；２−ブロモメトキシベンゼン；４−クロロメトキ
シベンゼン；４−ブロモメトキシベンゼン；２，４−ジ
クロロメトキシベンゼン等が挙げられる。ジフェニルエ
ーテル類としては、ジフェニルエーテル；４，４´−ジ
メチルジフェニルエーテル；３，３´−ジメチルジフェ
ニルエーテル；３−メチルジフェニルエーテル等のアル
キル置換ジフェニルエーテル４，４´−ジブロモジフェ
ニルエーテル；４−メチル−４´−ブロモジフェニルエ
ーテル等のハロゲン置換ジフェニルエーテル、４−メト
キシジフェニルエーテル；４，４´−ジメトキシジフェ
ニルエーテル；３，３´−ジメトキシジフェニルエーテ
ル；４−メチル−４´−メトキシジフェニルエーテル等
のアルコキシ置換ジフェニルエーテルジベンゾフラン、
キサンテン等の環状ジフェニルエーテル等が挙げられ
る。好ましくはアニソール、ジフェニルエーテル、ナフ
タレン等が良い。これらは一種又は二種以上の混合物で
も良く何ら制限は無い。

【００２３】その使用量は、ポリマー濃度が３〜８０重
量％になるような範囲で行う事ができるが、好ましくは
ポリマー濃度が５〜５０重量％になるような範囲が良
い。７０重量％より多いと該ポリマーを加熱溶解した時
の粘度が極端に高くなり、反応中の撹拌や、その後の移
液等の取扱や操作が困難になる場合が生じる。逆に３重
量％より低い場合は、反応及び後処理等には問題はない
が、容積効率が悪く生産性の面で不利である。

【００２４】本発明方法における脱水重縮合条件は、常
圧下、減圧下のいずれでも良く、反応温度は使用する溶
媒の還流温度までとることが出来、好ましくは５０〜２
５０℃、より好ましくは１００〜１７０℃である。５０
℃未満では、反応によって生成する水を溶媒との共沸に
よって反応系外へ除去する効率が悪くなるため反応速度
が著しく低下する。又２５０℃を越える温度ではポリマ
ーの劣化を生じたり、そのため反応液に着色を生じ、得
られる製品の品質を悪化させることがあるため好ましく
ない。

【００２５】又反応に使用する装置については、該反応
が脱水重縮合であり、高分子量のポリマーを得るために
は、反応の進行と共に生成する水を反応系外へ除去でき
るような装置にする必要がある。

【００２６】生成水の除去方法としては、溶媒の還流下
に留出する含水溶媒を乾燥剤で処理した後、再び系内へ
戻すシステム、又は蒸留分離能を有する装置を備えた反
応機中で反応させ、還流する溶媒と水の混合物をそのま
ま蒸留分離して水分を除去し、脱水された溶媒のみを系
内へ戻す還流システム、更には留出する含水溶媒のみを
一旦系外へ抜き出した後、蒸留装置に挿入し水を蒸留分
離し、脱水された溶媒のみを反応系内へ戻すシステムの
いずれの方法でも用いる事が出来る。

【００２７】乾燥剤を使用する場合は、例えばモレキュ
ラーシーブ（３Ａ，４Ａ，５Ａ等）、五酸化二リン、水
素化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化リチウムア
ルミニウム等の金属水素化物、ナトリウム、リチウム等
のアルカリ金属等が挙げられる。

【００２８】本発明方法では、重縮合中の熱劣化による
着色を抑えるために着色防止剤を添加して重縮合を行っ
ても良い。使用される着色防止剤としては、リン酸、リ
ン酸トリフェニル、ピロリン酸、亜リン酸、亜リン酸ト
リフェニル等のリン化合物が好ましい。その添加量は、
ポリマーに対して０．０１〜５重量％、より好ましくは
０．５〜２重量％である。０．０１重量％未満では着色
防止効果が小さくなり、５重量％以上では、さらなる着
色防止の効果は薄く、重合度が上がらないことがある。

【００２９】

【実施例】以下に、本発明に於ける実施例を記載する
が、本発明は以下に記載する方法及び装置に限定される
ものではない。本明細書記載のポリマーの分子量は、ゲ
ルパーミエーションクロマトグラフィー（カラム温度４
０℃）により、ポリスチレン標準サンプルとの比較で行
った。

【００３０】

【合成例】Ｌ−ラクタイド７２０ｇ、水２８０ｇを８０
℃で５時間加熱撹拌した。得られた乳酸は、９０ｗｔ％
濃度、１０００ｇで、不純物含有量は、乳酸に対し、ピ
ルビン酸２００ｐｐｍ、酢酸は検出限界以下（１５０ｐ
ｐｍ以下）であった。

【００３１】実施例１ 温度計、撹拌羽、留出管を備えた５００ｍｌの４つ口フ
ラスコに、合成例で得られた９０％Ｌ−乳酸８３ｇを装
入し、１３０℃／５０ｍｍＨｇで３時間系外へ水を除去
しながら加熱攪拌した。これに、Ｓｎ粉０．４ｇを装入
し、モレキュラーシーブス５０ｇを充填した管を取り付
け、還流により留出する溶媒がモレキュラーシーブスを
通って系内へ戻るようにし、反応条件を１３０℃／１５
〜１８ｍｍＨｇに設定し、５時間毎のラップサンプルの
分析を行いながら２０時間反応させた。ラップサンプル
の分子量の経時変化を第１表（表１）に示す。反応終了
後、反応マスにクロロホルム４００ｍｌを加え、溶解し
た後吸引濾過し錫粉末を除去した。得られたクロロホル
ム溶液にメタノール１４００ｍｌを加え、析出した白色
固体のポリ乳酸を濾別し、乾燥した。収量５６．８ｇ、
収率は９５．１％、重量平均分子量３３０，０００（ポ
リスチレン換算。以下同じ。）であった。

【００３２】比較例１ 合成例で得られた９０％−Ｌ乳酸の代わりに市販の９０
％Ｌ−乳酸８３ｇを用いた他は、実施例１と同様な方法
で行った。この時使用した乳酸中の不純物含有量は、乳
酸に対してピルビン酸１５００ｐｐｍ、酢酸３００ｐｐ
ｍであった。ラップサンプルの分子量の経時変化を第１
表（表１）に示す。反応終了後、反応マスにクロロホル
ム４００ｍｌを加え、溶解した後吸引濾過し錫粉末を除
去した。得られたクロロホルム溶液にメタノール１４０
０ｍｌを加え、析出した白色固体のポリ乳酸を濾別し、
乾燥した。収量５５．６ｇ、収率は９３．０％、重量平
均分子量１２０，０００であった。

【００３３】

【表１】

【００３４】実施例２実施例１で用いた合成例で得た ９０％Ｌ−乳酸８３ｇの
代わりに、合成例で得た９０％Ｌ−乳酸７５ｇと市販の
Ｄ／Ｌ乳酸１５ｇを用いた他は、実施例１と同様の方法
で行った結果、Ｌ−乳酸とＤ／Ｌ乳酸とのコポリマーを
得た。収率９２．１％、脱水重縮合時間２０Ｈｒ、重量
平均分子量Ｍｗ３４．１万であった。

【００３５】実施例３実施例１で用いた合成例で得た ９０％Ｌ−乳酸８３ｇの
代わりに、合成例で得た９０％Ｌ−乳酸７５ｇとグリコ
ール酸９．６ｇを用いた他は、実施例１と同様の方法で
行った結果、白色固体のＬ−乳酸とグリコール酸とのコ
ポリマーを得た。収率９０．８％、脱水重縮合時間２０
Ｈｒ、重量平均分子量Ｍｗ２１．５万であった。

【００３６】実施例４実施例１で用いた合成例で得た ９０％Ｌ−乳酸８３ｇの
代わりに、合成例で得た９０％Ｌ−乳酸７５ｇとＤＬ−
４−ヒドロキシブタノイックアシッド６．８ｇを用いた
他は、実施例１と同様の方法で行った結果、Ｌ−乳酸と
ＤＬ−４−ヒドロキシブタノイックアシッドとのコポリ
マーを得た。収率８３．０％、脱水重縮合時間２０Ｈ
ｒ、重量平均分子量Ｍｗ１９．１万であった。

【００３７】実施例５実施例１で用いた合成例で得た ９０％Ｌ−乳酸８３ｇの
代わりに、合成例で得た９０％Ｌ−乳酸７５ｇとＤＬ−
３−ヒドロキシブタノイックアシッド６．８ｇを用いた
他は、実施例１と同様の方法で行った結果、Ｌ−乳酸と
ＤＬ−３−ヒドロキシブタノイックアシッドとのコポリ
マーを得た。収率８４．１％、脱水重縮合時間２０Ｈ
ｒ、重量平均分子量Ｍｗ２１．３万であった。

【００３８】

【発明の効果】本発明方法は、ヒドロキシカルボン酸ま
たはそれらのオリゴマーから直接脱水重縮合により高分
子量の該ポリマーを工業的に、短時間に、且安価に得る
ことを可能とする方法である。

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも、乳酸を含むヒドロキシカル
   ボン酸類又はそれらオリゴマーを触媒の存在下、あるい
   は非存在下、有機溶媒中で脱水重縮合しポリヒドロキシ
   カルボン酸を得る方法において、使用する乳酸がラクタ
   イドの加水分解で得られる乳酸である、一般式（１）
   （化１） 【化１】 及び下記式（２）（化２） 【化２】 〔式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₈の直鎖又は分枝の飽和アルキル基
   を示す。〕で表される基本構造単位が全体としてポリエ
   ステル結合を形成してなるポリヒドロキシカルボン酸の
   製造方法。
2. 【請求項２】 脱水重縮合時の還流下に留出する生成水
   を含む有機溶媒を乾燥剤で処理し乾燥した後に、あるい
   は蒸留分離することによって脱水した後に、再び反応系
   内に戻すことを特徴とする請求項１記載のポリヒドロキ
   シカルボン酸の製造方法。
3. 【請求項３】 使用する乾燥剤が、モレキュラーシー
   ブ、または五酸化二リン、または金属水素化合物、また
   はアルカリ金属であることを特徴とする請求項２記載の
   製造方法。
4. 【請求項４】 ヒドロキシカルボン酸が、乳酸、グリコ
   ール酸、３−ヒドロキシブチリックアシッド、４−ヒド
   ロキシブチリックアシッド、３−ヒドロキシバレリック
   アシッド、またはそれらの混合物であることを特徴とす
   る請求項１〜３記載のいずれかの製造方法。