TW201607945A - 1,4-苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物及使用該等之醫藥組成物 - Google Patents
1,4-苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物及使用該等之醫藥組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201607945A TW201607945A TW104123852A TW104123852A TW201607945A TW 201607945 A TW201607945 A TW 201607945A TW 104123852 A TW104123852 A TW 104123852A TW 104123852 A TW104123852 A TW 104123852A TW 201607945 A TW201607945 A TW 201607945A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- optical isomer
- component
- benzothiazepine
- pharmaceutical composition
- arrhythmia
- Prior art date
Links
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims abstract description 102
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- TUPGNPRENOAMPM-UHFFFAOYSA-N 1$l^{4},4-benzothiazepine 1-oxide Chemical class O=S1C=CN=CC2=CC=CC=C12 TUPGNPRENOAMPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 26
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 38
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 37
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KYVHGCKMVJDCNV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzothiazepine Chemical compound S1C=CN=CC2=CC=CC=C12 KYVHGCKMVJDCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- KZPUZEPLLNUDDZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine 1-oxide Chemical class O=S1CCNC1 KZPUZEPLLNUDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 51
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 230000006870 function Effects 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 10
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 8
- -1 anthracene compound Chemical class 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 5
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018672 Dilatation Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000010117 myocardial relaxation Effects 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical group NC1=NC=NC(N)=N1 VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUDSDOFXEFBQLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1$l^{4},4-benzothiazepine 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC2=CC=CC=C12 MUDSDOFXEFBQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013012 Dilatation ventricular Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 2
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000036723 left ventricular dilatation Effects 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- PSYYHKIRDZMRAC-UHFFFAOYSA-N 1$l^{4},2-benzothiazepine 1-oxide Chemical compound O=S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 PSYYHKIRDZMRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INCJJTIYMJMAEP-HTGXZGLSSA-N 3-[[(2R)-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanoyl]amino]propyl (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoate Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(=O)OCCCNC(=O)[C@H](O)C(C)(C)CO INCJJTIYMJMAEP-HTGXZGLSSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VXSSDKLUAZVADY-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine Chemical compound S1CCNCC2=CC(OC)=CC=C21 VXSSDKLUAZVADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N Flecainide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OEBPANQZQGQPHF-UHFFFAOYSA-N Nifekalant Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C(NCCN(CCO)CCCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 OEBPANQZQGQPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008131 Ventricular Flutter Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000420 cerium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 description 1
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000449 flecainide Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- KCWGETCFOVJEPI-UHFFFAOYSA-N jtv-519 Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2SCCN1C(=O)CCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 KCWGETCFOVJEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000010871 livestock manure Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 229950008576 nifekalant Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- BMMGVYCKOGBVEV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoceriooxy)cerium Chemical compound [Ce]=O.O=[Ce]=O BMMGVYCKOGBVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- BCQTVJKBTWGHCX-UHFFFAOYSA-N pilsicainide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CC1(CCC2)N2CCC1 BCQTVJKBTWGHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010769 pilsicainide Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000014321 polymorphic ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000042094 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Human genes 0.000 description 1
- 108091052345 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Proteins 0.000 description 1
- 210000001908 sarcoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003523 serotonin 4 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- FWQHRZXEQNUCSY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-(ethoxycarbonylamino)-5-[(4-fluorophenyl)methyl-prop-2-ynylamino]phenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=C(C=C(C=C1)N(CC#C)CC2=CC=C(C=C2)F)NC(=O)OC(C)(C)C FWQHRZXEQNUCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本發明是提供以緩緩增加心跳、血壓,改善血液動力學為特徵之有用於作為心房纖維性顫動及心衰竭的治療藥或預防藥的新穎的化合物,及含有該等之醫藥組成物。
本發明是關於下述的通式[II]
□
(式中,R代表氫原子或羥基。*表示為光學異構物。)
代表的1,4-苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物或其在藥學上可容許的鹽,及含有該等之醫藥組成物。
Description
本發明是關於本發明的通式[I]代表的1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物或其在藥學上可容許的鹽,及使用該等之醫藥組成物。
心律不整可分類為心動過緩性及心動過速性。心動過速性心律不整再根據發生部位而分類為心房性及心室性。心房性的心動過速性心律不整中,有心房纖維性顫動(atrial fibrillation),心房撲動(atrial flutter),上室性心動過速,心房性早期收縮等。心室性的心動過速性心律不整中,有心室纖維性顫動(ventricular fibrillation),心室撲動(ventricular flutter),心室性心動過速,心室性早期收縮。
抗心律不整劑是被使用於該等心動過速性心律不整的治療及預防。
目前,抗心律不整藥的分類是使用佛漢‧威廉士分類
(Vaughan-Williams分類),及受體或標靶分子作為基礎而分類的西西里策略(Sicilian gambit)分類。
佛漢‧威廉士分類的第I類是Na通道阻斷劑,係使動作電位的最大升高速度減少的藥物。第I類再分為3群,Ia群是延長動作電位持續時間者,有奎尼定(quinidine),普魯卡因胺(procaineamide),待索匹拉邁(Disopyramide)等。Ib群是縮短動作電位持續時間者,有利多卡因(lidocaine)等。Ic群是減少動作電位的最大升高速度,延長不反應期的Na通道阻斷劑。如氟卡胺(Flecainide),普羅帕酮(propafenone),吡西卡尼(Pilsicainide)等。第II類是β阻斷劑。第III類是K+通道阻斷劑,由抑制電位依賴性K+通道,而引起動作電位持續時間的延長,有效不反應期的延長。K+通道阻斷劑有胺碘酮(amiodarone),梭達羅(sotalol),尼非卡蘭(Nifekalant)等。第IV類是Ca拮抗藥。
心動過速性心律不整中,心房纖維性顫動是心房以1分鐘250至400次或更多的高頻率不規則收縮的代表性的心律不整。心房纖維性顫動是惹起心衰竭及心源性腦梗塞的最大危險因子,將心房纖維性顫動恢復為正常心律,及預防其發生,為緊急的課題(參照非專利文獻1及2)。
心房纖維性顫動已知為以高血壓,心肌梗塞,心衰竭等為基礎疾患而發症,沒有器官性的心臟疾患也會隨高齡而發症。由60多歲起發症頻率急速增加,80歳以上則其發症頻率被認為會達約10%。在日本,1年約有70萬人罹
患,在歐美的罹患患者數被推定為750萬人。
作為心房纖維性顫動的治療藥,而使用由第Ia群及第Ic群,以及第III類選出的藥劑。該等藥劑的問題點是由心房纖維性顫動恢復竇性心率(sinus rhythm)的心房纖維性顫動停止率是30至40%的低。再者,Ia群及Ic群選出的藥劑,會降低心跳數,血壓,降低心功能。又,由Ia群及Ic群,以及第III類選出的藥劑是,會產生心室的有效不反應期的延長,多形性心室心動過速(Torsades de Pointes:心室心動過速)及心室纖維性顫動的嚴重的心律不整。在大規模臨床試驗CAST中,發現Ic群的藥劑,在心肌梗塞後的心律不整患者,比安慰劑,反而會增加死亡例(參照非專利文獻3),對缺血性心臟病的患者的心律不整,其使用是為禁忌。
如此由於抗心律不整劑的心跳及血壓的降低,心肌收縮、放鬆功能的抑制,及嚴重的促心律不整作用,成為心房纖維性顫動的藥物治療的大障礙。
發生心房纖維性顫動時,血流由心房到心室的流入被抑制,心功能降低,因而惹起心衰竭的情況不少。再者心房纖維性顫動是以心衰竭為基礎疾患而發生的情況不少,又,治療藥本身會惹起心衰竭,所以心功能降低的心房纖維性顫動患者的藥物治療是極為困難。特別地,治療由於心房纖維性顫動的心律不整的情況時,尚未發現對心室不產生影響而只對心房有強的作用的藥劑,所以例如,只想要延長心房的有效不反應期,同時也會作用於心
室而心室不反應期也延長。因此,越是效力強的基於心房纖維性顫動的心律不整治療藥,越會伴隨作為副作用的心室纖維性顫動等強的促心律不整作用,現在,尚未發現將心房纖維性顫動選擇性的以高率的治癒為正常竇性心率(NSR:Normal Sinus Rhythm),並且對心功能沒有影響,並且,沒有促心律不整作用的藥劑。
作為在心房纖維性顫動或心房細胞的心律不整的預防或治療藥而言,有心房選擇性K+通道阻斷作用的二氮呯化合物(參照專利文獻1),5-HT4受體拮抗劑(參照專利文獻2及3),p38抑制劑化合物(參照專利文獻4),及二十二碳六烯酸泛醇酯(panthenyl docosahexaenoate)(參照專利文獻5)等報告。又,本發明者等有報告未伴隨心抑制作用而有心肌的KD(Kinetic cell death)抑制作用的對心肌壞死及急性心肌梗塞有效的4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯(參照專利文獻6及7)。
但是,雖有提及該等的物質都有正常的竇性心率的恢復效果及心房的有效不反應期增大效果等優異的抗心房纖維性顫動作用,但對於副作用的促心律不整作用防止效果則沒有提及。
關於4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯及其衍生物(專利文獻6及7參照)有許多報告,例如,有對抗癌劑的效果有增強作用(參照專利文獻8),有由雷諾丁(ryanodine)受體功能的改善
及/或安定化的抑制由肌質網(sarcoplasmic reticulum)的Ca2+洩漏的作用(參照專利文獻9),而有用於做為肌肉放鬆藥(muscle relaxation accelerator),左室擴張障礙的治療藥,狹心症的治療藥,急性肺氣腫的治療藥,微小循環系的血流改善藥,高血壓的治療藥,心室性心動過速的治療藥,多型性心室性心律不整(Torsade de Pointes)的治療藥等(參照專利文獻10)等的報告。
最近,關於本發明者等所開發的4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物(參照專利文獻11),對心衰竭及高血壓,擴張障礙,狹心症及心肌梗塞,高血壓症,或缺血性心臟病人,心衰竭,心室性心律不整之外,也發現有用於做為對在心房性心律不整可看到的心肌放鬆障礙的治療藥或預防藥。但是,尤其是對心房纖維性顫動等心房性心律不整的選擇性的作用沒有被確認,反而被確認對心室的強的作用,如果用於心房纖維性顫動治療時可預料不能免促心律不整作用。
如此,以往的做為心房纖維性顫動或心房性心律不整的治療藥而被提案的藥劑,亦包括1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物,關於抗心房纖維性顫動作用有發現高有效性,但比對心房纖維性顫動的有效性反而對心室的作用更強的情況為多,有不可忽視促心律不整作用的問題點。
如以上所述,有渴望能將心房纖維性顫動恢復至正常的竇性心率,並且沒有促心律不整作用的藥劑的提供。
[專利文獻]
[專利文獻1]日本特開2012-184225號公報
[專利文獻2]日本特開2003-267890號公報
[專利文獻3]日本特開2007-145869號公報
[專利文獻4]日本特表2009-513713號公報
[專利文獻5]日本特表2013-538197號公報
[專利文獻6]WO92/12148號公報
[專利文獻7]日本特開2000-247889號公報
[專利文獻8]日本特開2001-31571號公報
[專利文獻9]日本特開2003-95977號公報
[專利文獻10]WO2005/105793號公報
[專利文獻11]日本專利第4808825號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]日本循環器學會,日本小兒循環器學會,日本心臟病學會,日本心電學會,日本心律不整學會合同研究班「關於心律不整藥物治療準則」(2009年改訂版)
[非專利文獻2]日本循環器學會,日本心臟病學會,日本心電學會,日本心律不整學會合同研究班「心房纖維性顫動治療(藥物)準則」(2013年改訂版)
[非專利文獻3] Echt DS et al., N Engl J Med
324(12):781-788(1991)
本發明是提供有促進心肌的收縮功能,放鬆功能的有用的藥理作用的新穎的化合物,及使用該等的做為心律不整及心衰竭等心疾患的治療藥及/或預防藥有用的醫藥組成物。
又,本發明是提供有緩緩增加心跳、血壓,心功能的改善作用的有用於做為心房纖維性顫動治療藥,尤其是只延長心房的有效不反應期,而不延長心室的有效不反應期,因而不惹起心室性心律不整的有用於作為心房性心律不整用治療藥的醫藥組成物。
本發明者等,檢討過關於下述通式[I]
(式中,R代表氫原子或羥基。)代表的4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物及其衍生物的各種藥理作用。
然後,在專利文獻11報告通式[I]的1,4苯並硫氮呯-1-
氧化物衍生物化合物,有增強心肌擴張功能的作用,緩緩擴張冠狀動脈的作用,緩緩降低心跳數的性質,增加對心肌的氧供給量並有減少心肌的氧消費量的性質,以往,被認為治療及預防困難的,高齡者或有高血壓,左室心肥大的左室擴張障礙的患者,及由於心衰竭及擴張不全引起的心衰竭的患者,又,對狹心症或心肌梗塞的患者也可以安全使用,再者,能改善心肌放鬆障礙,有用於作為高血壓症等的治療藥或預防藥等。
此外,通式[I]代表的化合物,在S-氧化物部分的硫原子成為掌性中心,有中心性掌性。本發明者嘗試該中心性掌性的立體異構物的分離,在40℃也能安定分離,而成功於分離個別的鏡像異構物。在本說明書中,本發明者使用掌性管柱分離的2種鏡像異構物中的,將先流出的鏡像異構物稱為第1成分(或,有時稱為化合物(A)。),其次流出的鏡像異構物稱為第2成分(或,有時稱為化合物(B)。)(參照第7圖)。所分離的第1成分與第2成分的量的比,約為1:1(參照第7圖)。
然後,本發明者將2種鏡像異構物(以下,也稱為光學異構物),各分別分取(參照第8圖及第9圖)。
然後,檢討兩者的藥理活性,令人驚訝的,發現光學異構物第1成分(A),與第2成分(B)有相反的作用的性質,尤其是關於心房纖維性顫動,只有第1成分(A)可期待高的抗心房纖維性顫動效果及減低促心律不整作用效果的極為特異的藥理活性。
即,光學異構物第1成分,緩緩增加心跳、血壓,增強心收縮、放鬆功能。另一方面,光學異構物第2成分,減少心跳、血壓,減弱心收縮、放鬆功能。又,光學異構物第1成分比第2成分,更延長心房的有效不反應期,另一方面,相對於光學異構物第1成分的不延長心室的有效不反應期,光學異構物第2成分會濃度依賴性地延長心室的有效不反應期。此係表示,對於光學異構物第1成分係不容易引起多型性心室性心律不整及心室纖維性顫動,光學異構物第2成分是有發生該等的心律不整的危險性。
如以上所述通式[I]代表的化合物中的一方的鏡像異構物(第1成分),與另一方的鏡像異構物(第2成分)相比,有延長心房的有效不反應期,而不延長心室的有效不反應期這樣的特異性且是理想的抗心房纖維性顫動效果,可成為心律不整,尤其是心房纖維性顫動治療藥,而沒有促心律不整作用的理想的藥劑。
又,另一方的鏡像異構物(第2成分)也有一定的藥理作用,有用於做為醫藥。
即,本發明是關於下述的通式[II]
(式中,R代表氫原子或羥基。*表示為光學異構物。)代表的1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物或其在藥學上可容許的鹽。更詳細而言,關於前述通式[II]代表的1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物第1成分或其在藥學上可容許的鹽。
又,本發明是關於含有前述式[II]代表的1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物第1成分或其在藥學上可容許的鹽,及製藥學上可容許的載劑所成的醫藥組成物。
更詳細說明本發明如下。
(1)前述的通式[II]代表的1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物或其在藥學上可容許的鹽。
(2)如前述(1)所述的1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物或其在藥學上可容許的鹽,該前述通式[II]代表的1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物是光學異構物第1成分。
(3)如前述(1)或(2)所述的1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物或其在藥學上可容許的鹽,該1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物的在藥學上可容許的鹽是鹽酸鹽。
(4)醫藥組成物,係含有如前述(1)至(3)任1項所述的1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物或其在藥學上可容許的鹽,及製藥學上可容許的載劑所成。
(5)如前述(4)所述的醫藥組成物,該前述通式[II]代表
的1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物是光學異構物第1成分。
(6)如前述(4)或(5)所述的醫藥組成物,該醫藥組成物是心疾患的治療藥及/或預防藥。
(7)如前述(6)所述的醫藥組成物,該前述心疾患是心律不整、心衰竭、狹心症、或心肌哽塞。
(8)如前述(7)所述的醫藥組成物,該前述心律不整是心房纖維性顫動及/或心房撲動。
(9)如前述(4)或(5)所述的醫藥組成物,該前述醫藥組成物是用於改善伴隨有心功能降低的心房纖維性顫動的治療劑及/或預防藥。
(10)製造前述的通式[II]代表的光學異構物或其在藥學上可容許的鹽的方法,係將前述的通式[I]代表的化合物,分離而分取個別的鏡像異構物。
(11)如前述(10)所述的方法,該前述所分取的鏡像異構物是光學異構物第1成分。
(12)如前述(10)或(11)所述的方法,該前述的分離是使用掌性管柱的方法。
(13)如前述(12)所述的方法,該前述的分離是以掌性管柱(CHIRALPAK AD-H大小0.46cmI.D.×25cmL.),使用MeOH/MeCN/DEA=90/10/0.1(v/v)做為移動相並以流速1.0mL/min,將先流出的成分做為光學異構物第1成分而分取。
(14)如前述(10)至(13)任1項所述的方法,該前述的通
式[I]代表的化合物是將下述的通式[III]
(式中,R代表氫原子或羥基。)代表的1,4-苯并硫氮呯衍生物氧化而製造。
(15)如前述(14)所述的方法,該前述的氧化是以有機過氧化物氧化。
(16)治療心疾患的方法,係包含對心疾患的患者,投藥有效量的含有前述通式[II]代表的1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物或其在藥學上可容許的鹽所成的醫藥組成物。
(17)如前述(16)所述的治療心疾患的方法,該前述的通式[II]代表的1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物是光學異構物第1成分。
(18)如前述(16)或(17)所述的方法,該前述的心疾患是心律不整、心衰竭、狹心症、或心肌哽塞。
(19)前述(18)所述的治療心疾患的方法,該前述的心律不整是心房纖維性顫動及/或心房撲動。
(20)如前述(16)或(17)所述的治療心疾患的方法,該前
述的心疾患是伴隨有心功能降低的心房纖維性顫動。
(21)醫藥組成物,係將如前述通式[II]代表的1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物或其在藥學上可容許的鹽,使用於心疾患的治療及/或預防用。
(22)如前述(21)所述的1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物或其在藥學上可容許的鹽,該前述通式[II]代表的1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物是光學異構物第1成分。
(23)如前述(21)或(22)所述的光學異構物或其在藥學上可容許的鹽,該前述心疾患是心律不整、心衰竭、狹心症、或心肌哽塞。
(24)如前述(23)所述的光學異構物或其在藥學上可容許的鹽,該前述的心律不整是心房纖維性顫動及/或心房撲動。
(25)如前述(21)或(22)所述的光學異構物或其在藥學上可容許的鹽,該前述的心疾患是伴隨有心功能降低的心房纖維性顫動。
本發明的通式[II]代表的光學異構物第1成分或其鹽具有緩緩增加心跳數、血壓,改善心肌收縮、放鬆功能的作用。這種性質,不只是與通式[II]代表的光學異構物第1成分的鏡像異構物的光學異構物第2成分所有的性質不同,與該等的混合物的通式[I]代表的化合物所有的性質也不同。
如此,本發明的通式[II]代表的光學異構物第1成分是與該鏡像異構物以及該等的混合物,都有完全不同的性質是令人驚奇,經由本發明的分取、單離而首次被闡明。
又,本發明的通式[II]代表的光學異構物中的光學異構物第2成分的鏡像異構物,也有一定的藥理作用,而有用於做為醫藥的成分。
再者,本發明的通式[II]代表的光學異構物第1成分或其鹽,有增強心功能的作用,緩緩增加心跳數,血壓的作用,改善心功能,尤其不只是對心律不整的藥劑而極為有用,本發明的通式[II]代表的光學異構物第1成分或其鹽是延長心房的有效不反應期,不延長心室的有效不反應期,又對比格犬(beagle dog)的投藥8mg/Kg,也不會延長心室的有效不反應期。這件事是極為重要,對心房纖維性顫動是有效的藥劑,而沒有促心律不整作用的副作用,本發明是將有不延長心室的有效不反應期,而延長心房的有效不反應期的極為特異的性質的物質,是領先世界首次發現的。
另一方面,通式[I]代表的化合物的光學異構物第2成分是對比格犬以1mg/Kg延長心室的有效不反應期,再者以濃度依賴性地延長心室的有效不反應期。心室的有效不反應期的延長由於會惹起心室纖維性顫動及多型性心室性心律不整等重症心律不整,即使對心房纖維性顫動有效的藥劑,也會有促心律不整作用的副作用。
如此,本發明是提供可做為能將心房纖維性
顫動恢復為正常的竇性心率,並且沒有促心律不整作用的理想的心律不整的治療藥及/或預防藥,不只是作為有用於改善心律不整的藥劑,也做為改善心衰竭的有用的藥劑而極為有用的化合物。
因此,本發明是提供具有這種有用的作用的新穎的化合物,及含有該等的本發明的化合物而成的醫藥組成物。
第1圖是將本發明的光學異構物第1成分(第1圖中,以白圓圈A表示),及其鏡像異構物的第2成分(第1圖中,以黒圓圈B表示),各分別投藥後(0.1mg/kg/分)的心跳數的變化以與前值(對照值)的差做比較的圖。統計處理是使用t檢定,而檢查光學異構物第1成分(第1圖中,以白圓圈A表示)與第2成分(第1圖中,以黒圓圈B表示)的顯著性差異。*表示第1成分與第2成分有顯著性差異P<0.05。
第2圖是將本發明的光學異構物第1成分(第2圖中,以白圓圈A表示),與其鏡像異構物的第2成分(第2圖中,以黑圓圈B表示),各分別投藥後(0.1mg/kg/分)的血壓變化以與前值(對照值)的差做比較的圖。由光學異構物第1成分(第2圖中,以白圓圈A表示)與第2成分(第2圖中,以黑圓圈B表示)的統計處理是*表示顯著性差異P<0.05,**表示顯著性差異P<0.01,***表示顯著性差異P<0.001。
第3圖是將本發明的光學異構物第1成分(第3圖中,
以白圓圈A表示),與其鏡像異構物的第2成分(第3圖中,以黑圓圈B表示),各分別投藥(0.1mg/kg/分)後的心肌收縮功能(max dP/dt)變化以與前值(對照值)的差做比較的圖。光學異構物第1成分(第3圖中,以白圓圈A表示)與第2成分(第3圖中,以黑圓圈B表示)的統計處理是*表示顯著性差異P<0.05,**表示顯著性差異P<0.01,***表示顯著性差異P<0.001。
第4圖是將本發明的光學異構物第1成分(第4圖中,以白圓圈A表示),與其鏡像異構物的第2成分(第4圖中,以黑圓圈B表示),各分別投藥(0.1mg/kg/分)後的心肌放鬆功能(min dP/dt)變化以與前值(對照值)的差做比較的圖。光學異構物第1成分(第4圖中,以白圓圈A表示)與第2成分(第4圖中,以黑圓圈B表示)的統計處理是*表示顯著性差異P<0.05。
第5圖是將本發明的光學異構物第1成分(第5圖中,以白圓圈A表示),與其鏡像異構物的第2成分(第5圖中,以黑圓圈B表示),各分別投藥(以0.1mg/kg/分持續投藥10分鐘後以0.05mg/kg/分持續投藥20分鐘)後的心房有效不反應期,將前值(對照值)設為100%時的變化以%變化率比較的圖。光學異構物第1成分(第5圖中,以白圓圈A表示)與第2成分(第5圖中,以黑圓圈B表示)的統計處裡是*表示顯著性差異P<0.05,**表示顯著性差異P<0.01。
第6圖是將本發明的光學異構物第1成分(第6圖中,
在左側註明為A),與其鏡像異構物的第2成分(第6圖中,在右側註明為B)的心室有效不反應期,將前值(對照值)設為100%時的變化以%變化率比較的圖。*表示第1成分(第6圖中,註明為A)與第2成分(第6圖中,註明為B)有顯著性差異P<0.05。
第7圖是表示將化合物[I],使用掌性管柱的層析處理時的溶出圖形。本發明的光學異構物第1成分是在約8.1分鐘時溶出,其鏡像異構物的光學異構物第2成分是在約11.4分鐘時溶出,表示兩者完全分離。
第8圖是將所分取的本發明的光學異構物第1成分,使用分取時的同一掌性管柱的層析處理時的溶出圖形。
第9圖是將本發明的光學異構物第1成分的鏡像異構物之光學異構物第2成分,以使用分取時的同一掌性管柱的層析處理時的溶出圖形。
本發明的通式[II]代表的光學異構物,有通式[II]中的R是氫原子時的化合物,及R是羥基時的化合物。理想的化合物而言,可舉下述的式[IV]
(式中,*印表示掌性中心。)代表的4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物的光學異構物第1成分,或其在藥學上可容許的鹽。
在本發明的化合物,雜環的硫(S)及氧(O)的結合(SO),形成表現強的電陰性的極性原子團,由於是配位鍵,關於硫與氧的結合,為了表示是配位鍵,可由雜環S→O的箭印表示,又,該配位鍵,可由雜環S+-O-表示。
一般而言,R1-S(O)-R2代表的亞碸化合物中,R1與R2是不同的基時,已知硫原子成為掌性中心而有中心性掌性。即,已知氧原子由紙面的下側結合的化合物,及氧原子由紙面的上側結合的化合物的2種類的立體異構物的存在。然後,忽視d軌道的相關,設硫原子的電子對的部分有原子序號0的假想原子的結合,依據R-S命名法的順位規則可表示為R配置或S配置。
在本發明的現時點,作為本發明的第1成分而命名的立體異構物是沒有解析其為R配置,或S配置。但是,如在第7圖所示,通式[I]代表的化合物,在溫度40℃,已知包含可由掌性管柱以約1:1的比,安定,並且明確可分離為2種的化合物。然後,所分取的2種的化合物,在機器分析中表現相同的舉動,所以被認為是以掌性中心的中心性掌性的2種的立體異構物。
本說明書中,將通式[I]代表的化合物,以掌性管柱(CHIRALPAK AD-H(Daicel製)0.46cmI.D.×25cmL.),在40
℃,做為移動相使用MeOH/MeCN/DEA=90/10/0.1(v/v)以流速1.0mL/min流出時,在7分鐘至9分鐘左右(滯留時間是約8.1分鐘)溶出的成分稱為第1成分(或,有時單稱為(A)),其次在10分鐘至13分鐘左右(滯留時間是約11.4分鐘)流出的成分稱為第2成分(或,有時單稱為(B))。如前述,在本發明的現時點,作為本發明的第1成分命名的鏡像異構物的立體配置,沒有解析其為R配置或S配置,但如在第7圖及第8圖所示可分取、單離是很明顯的。
又,後述的化合物[Ia]的草酸鹽是結晶,由其1H-NMR的室溫的測定,已確認醯胺部分的立體異構物是以約2:3的比率存在,本發明的通式[II]代表的立體異構物的掌性中心是氮原子的可能性也不能完全否定。但是,後述的化合物[Ia]的遊離體不是結晶,是無定形,掌性中心是為氮原子的立體異構物的存在沒有被確認。
由上述情事而言,在現階段如前述掌性中心被認為是硫原子。
本發明的化合物,因有鹼基性的氮原子,在該位置,可形成酸加成鹽。用於形成該酸加成鹽的酸而言,如是在藥學上可容許的酸則沒有特別的限制。作為本發明的理想的酸加成鹽而言,例如,可舉鹽酸鹽,氫溴酸鹽,硫酸鹽,磷酸鹽或硝酸鹽等無機酸加成鹽;草酸鹽,乙酸鹽,丙酸鹽,琥珀酸鹽,乙醇酸鹽,乳酸鹽,蘋果酸鹽,酒石酸鹽,檸檬酸鹽,順丁烯二酸鹽,反丁烯二酸鹽,甲磺酸鹽,苯磺酸鹽,對甲苯磺酸鹽或抗壞血酸鹽等有機酸
加成鹽;天門冬酸鹽或麩胺酸鹽等胺基酸加成鹽等。又,本發明的化合物或其酸加成鹽亦可為水合物等溶媒合物。
本發明的光學異構物第1成分的化合物,可將通式[I]代表的化合物使用掌性管柱等分離方法分離、分取而製造。
通式[I]代表的化合物,可依照專利文獻11所述的方法製造。更詳細而言,例如,將下述的反應式的式[V]代表的化合物以適當的氧化劑氧化而製造式[Ia]代表的氧化物。氧化劑而言,可使用過酸,例如,過乙酸,過氧苯甲酸,間氯過氧苯甲酸(mCPBA)等。溶媒而言,可適宜使用二氯甲烷,三氯甲烷等鹵化烴等。反應溫度是為了防止氧化成碸的低溫,例如,0℃至5℃程度為理想。由反應混合物,藉由萃取操作及層析法或蒸餾等公知的分離精製手段,可將目的物分離精製。
將化合物[V]的4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯的雜環的硫,在三氯甲烷(CHCl3)溶媒中,以氧化劑的間氯過氧苯甲酸
(mCPBA)氧化而可製造。
由上述的反應路徑,將式[V]代表的鹽酸鹽在三氯甲烷溶媒中,以氧化劑的間氯過氧苯甲酸(mCPBA)氧化而製造的化合物[Ia]的4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物,作為移動相而使用三氯甲烷-甲醇混合液,以氧化矽凝膠層析法分離,繼而,由所分離的三氯甲烷-甲醇共沸溶媒將溶媒餾出,再在氬氣中將殘留溶媒驅出而作為最終製品。如此所得的前述式[Ia]代表的化合物,有90%以上的純度,有440.61的分子量,是無定形,在室溫對氧及濕度以及酸及鹼為安定,對乙醇及二甲亞碸(DMSO)易溶,有皮膚刺激性。又,化合物[Ia]的草酸鹽,有530.65的分子量,純度90%以上,有167至168℃的熔點的結晶,對水,乙醇及二甲亞碸可溶。由1H-NMR的室溫的測定,確認醯胺部分的立體異構物以約2:3的比率存在。
又,本發明的通式[II]代表的化合物中,R是羥基的4-{3-[4-(4-羥苄基)哌啶-1-基]丙醯基}-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物或其在藥學上可容許的鹽,藉由與前述同樣的氧化反應,視需要將羥基保護而可製造。又,對大鼠或狗,投藥其母體化合物的1,4-苯并硫氮呯衍生物,在所得的尿及糞加水而均質化,將其上澄液,使用化學結合十八烷基的矽膠(ODS)的逆相管柱,移動相是作為A液而使用含有0.1%三氟乙酸(TFA)的水,作為B液而使用含有0.1%TFA的乙腈,以使用梯度溶離的
高速液體層析法,以滯留時間19至22分鐘也可成分分離。所分離的成分,以質譜分析法,質量電荷比(m/Z)是457。又,化合物[Ia]也以同樣的手法,由使用梯度溶離的高速液體層析法,以滯留時間27至30分鐘可使成分分離而得。
又,也可考慮將7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯以與前述同樣的方法氧化,成為7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物,將此以掌性管柱分離立體異構物,分取其一方的鏡像異構物,將此以適當的反應條件醯胺化,而製造本發明的通式[II]的方法。
本發明的通式[II]代表的化合物的光學異構物第1成分或其鹽,有用於作為對心律不整、心衰竭、狹心症、或心肌梗塞等心疾患的治療藥或預防藥,尤其是起因於心房纖維性顫動或心房撲動的心律不整、心衰竭、狹心症、或心肌哽塞等心疾患的治療藥或預防藥。
因此,本發明的通式[II]代表的化合物的光學異構物第1成分或其鹽,可作為醫藥組成物的有效成分而使用。本發明的醫藥組成物,可經口,舌下,貼付,靜脈內投藥,但注入於冠狀動脈內的方法為理想。
將本發明的醫藥組成物為了經口投藥而成為固體組成物時,可以是錠劑,丸劑,散劑,顆粒劑等劑形。在這種固體組成物中,將一種或更多種的活性物質,與至少一種的不活性的稀釋劑,分散劑或吸附劑等,例如乳糖,甘露糖醇,葡萄糖,羥丙基纖維素,微晶性纖維素,澱粉,聚乙烯吡咯酮,偏矽酸鋁酸鎂或無水矽酸末等混合,依照
常法而可製造。
調製錠劑或丸劑時,視需要而可以白糖,明膠,羥丙基纖維素或羥甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等胃溶性或腸溶性物質的膜包膜,也可以二個以上的層包膜,再者,也可製成明膠或乙基纖維素等物質的膠囊。
製成用於經口投藥的液體組成物時,可以是在藥劑上可容許的乳濁劑,溶解劑,懸浮劑,糖漿劑或酏劑(elixir)等劑形。所用的稀釋劑而言,例如有精製水,乙醇,植物油或乳化劑等。又,該組成物在稀釋劑以外也可與浸潤劑,懸浮劑,甘味劑,風味劑,芳香劑或防腐劑等佐劑混合。
調製用於非經口的注射劑時,使用無菌的水性或非水性的溶液劑,可溶化劑,懸浮劑或乳化劑。作為水性的溶液劑,可溶化劑,懸浮劑而言,例如有注射用水,注射用蒸餾水,生理食鹽水,環糊精及其衍生物,三乙醇胺,二乙醇胺,單乙醇胺,三乙胺等有機胺類或無機鹼溶液等。
製成水溶性的溶液劑時,例如也可使用丙二醇,聚乙二醇或橄欖油等植物油,乙醇等醇類等。又,作為可溶化劑,也可使用例如聚氧乙烯硬化蓖麻油,脂肪酸蔗糖酯等界面活性劑(形成混合微胞(micelle)),或卵磷脂或加氫卵磷脂(形成微脂體(liposome))等。又,也可製成包含植物油等非水溶性的溶解劑,及卵磷脂,聚氧乙烯硬化蓖麻油或聚氧乙烯聚氧丙二醇等的乳液製劑。
本發明的通式[II]代表的化合物或其鹽,以遊離的化合物,隨年齡,體重,症狀,治療效果,投藥方法,處理時間等而有不同,但通常在成人每人0.1mg乃至1g,理想是1mg乃至1g或0.1mg乃至0.5g的範圍,一日分成一次至數次可經口或非經口投藥。
以下,舉本發明的一實施例,更具體說明本發明,但並不受在此例示及說明的任何限定。
式[Ia]代表的化合物4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物的製造
在反應容器,裝入30.0g的前述式[V]代表的化合物的4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯鹽酸鹽,在此添加溶媒的三氯甲烷(CHCl3)800ml,在室溫下攪拌溶解。繼而,將反應容器浸在冰水浴中,冷却容器內溫度至0至1℃。在此,在留意不使反應溫度上升,同時將14.0g的間氯過氧苯甲酸(mCPBA)的三氯甲烷(CHCl3)600ml的溶液以110分鐘的滴入時間緩緩滴入。滴入終了後,在0至1℃攪拌約20分鐘。
繼而,將4.14g的Na2SO3的200mlH2O溶液在0至5℃費1分鐘滴入,滴入終了後,在0至5℃攪拌10分鐘。繼而,保持在0至5℃,將1莫耳/公升的NaOH水溶液費1分鐘滴入。滴入後,在0至5℃攪拌15至20分鐘。將有機層分液後,將水層以600ml的CHCl3萃取。合併有機層,
以200ml的H2O清洗1次,200ml的飽和食鹽水清洗1次。將有機層以無水Na2SO4乾燥後,在減壓下濃縮。
將濃縮殘渣以矽膠層析法,以乙醇流出而精製。目的之化合物,以無定形乃至黏性油狀而得13g。
IR(cm-1):3452,2919,1643,1594,1022
1H-NMR(CDCl3 300MHz):δ 1.1-2.95(17H,m),3.78(3H,s),3.86-4.16(2H,m),4.65(2H,s),6.8-7.65(8H,m)
MS(FD-MS):441(M+)
本發明的式[IV]代表的化合物的光學異構物第1成分及第2成分是以下述的條件,將在前述的實施例1製造的式[Ia]代表的化合物分離、分取而製造。
管柱:CHIRALPAK AD-H(股份公司Daicel製)
大小:0.46cm I.D.×25cm L.
移動相:MeOH/MeCN/DEA=90/10/0.1(v/v)
流速:1.0mL/min
溫度:40℃
檢出波長:245nm
注入量:10μL
MeOH代表甲醇,MeCN代表乙腈,DEA代表二乙胺。又,機器是,使用:
幫浦:LC-20AD(島津製作所製)
檢出器:SPD-20A(島津製作所製)
自動取樣機:SIL-20A(島津製作所製)
由式[Ia]代表的化合物10g,各分別分取4g的光學異構物第1成分及第2成分。
將所分取的各成分,與以前述同樣的條件以管柱層析儀處理。結果分別示於第8圖及第9圖。
脈搏,血壓,左室收縮功能(max dP/dt),左室放鬆功能(min dP/dt)的測定
試驗方法:本試驗是使用在麻醉下的大鼠,檢討將光學異構物第1成分(A)及光學異構物第2成分(B)的鹽酸鹽,分別在靜脈內持續投藥時對循環器系的影響。各群以n=5實施。將第1成分(A)或第2成分(B)分別以0.1mg/kg/分持續投藥20分鐘,實施心跳數,血壓,max dP/dt,min dP/dt的測定。測定投藥0分鐘,1分鐘,5分鐘,10分鐘,15分種,20分鐘,25分鐘,30分鐘,35分鐘,40分鐘的各參數,以與0分鐘值(前值(對照值))的差表示。測定值是以平均值±SD表示。
試驗結果:將心跳數的變化的結果示於第1圖。如第1圖所示光學異構物第1成分(A)是緩緩增加心跳數,與此相比,光學異構物第2成分(B)是降低心跳數,有相反的藥理活性。
將血壓的變化的結果示於第2圖。如第2圖所示光學異構物第1成分(A)是緩緩增加血壓,與此相比,光學異構物第2成分(B)是降低血壓,有相反的藥理活性。
將左室收縮功能的變化示於第3圖。如第3圖所示光
學異構物第1成分(A)是增加左室收縮功能,與此相比,光學異構物第2成分(B)是降低左室收縮功能,有相反的藥理活性。
將左室放鬆功能的變化示於第4圖。如第4圖所示光學異構物第1成分(A)是增加左室放鬆功能,與此相比,光學異構物第2成分(B)是降低左室放鬆功能,有相反的藥理活性。
就第1圖至第4圖的數據,分別以t檢定實施顯著性差異的檢定。
對心房的有效不反應期的影響
試驗方法:本試驗是使用麻醉下的比格犬,檢討將光學異構物第1成分(A)及光學異構物第2成分(B)的鹽酸鹽,分別在靜脈內持續投藥對心房的有效不反應期的影響。各群以n=5實施。被驗物質是以0.1mg/kg/分鐘持續投藥10分鐘繼而以0.05mg/kg/分鐘持續投藥20分鐘,投藥終了後實施心房的有效不反應期測定到270分鐘為止。調步間隔(pacing interval)是以250微秒實施。測定值是以平均值±SD表示。
試驗結果:試驗的結果是將心房有效不反應期以前值(對照值)設為100%時的%變化率表示而示於第5圖。如第5圖所示光學異構物第1成分(A)及光學異構物第2成分(B)延長心房的有效不反應期,而光學異構物第1成分(A)延長
較多。
就第5圖的數據,以t檢定實施顯著性差異的檢定。
對心室的有效不反應期的影響
試驗方法:本試驗是使用麻醉下的比格犬,檢討將光學異構物第1成分(A)及光學異構物第2成分(B),分別在靜脈內急速投藥對心室的有效不反應期的影響。各群以n=5實施。被驗物質是以1mg/kg/分鐘急速投藥5分鐘,實施投藥終了後即刻測定心室的有效不反應期。調步間隔是以250微秒實施。測定值是以平均值±SD表示。
試驗結果:試驗的結果是將心室有效不反應期以前值(對照值)設為100%時的%變化率表示而示於第6圖。如第6圖所示光學異構物第1成分(A)是沒有延長心室的有效不反應期,但光學異構物第2成分(B)是顯著地延長心室的有效不反應期(P<0.05)。
本發明是提供有延長心房的有效不反應期,而不延長心室的有效不反應期的理想的心房纖維性顫動治療藥的性質的有特定的立體配置的化合物,及使用該等之醫藥組成物,在製藥領域及醫藥領域中有用,有產業上的利用可能性。
由於本案的圖為實驗數據,並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。
Claims (10)
- 一種1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物或其在藥學上可容許的鹽,其係以下述的通式[II]代表:
- 如申請專利範圍第1項所述的1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物的光學異構物或其在藥學上可容許的鹽,其中該前述1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物是光學異構物第1成分。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述的1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物的光學異構物或其在藥學上可容許的鹽,其中該前述1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物在藥學上可容許的鹽是鹽酸鹽或檸檬酸鹽。
- 一種醫藥組成物,係含有如申請專利範圍第1項至第3項中任1項所述的1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物或其在藥學上可容許的鹽,及製藥學上可容許的載劑而成。
- 如申請專利範圍第4項所述的醫藥組成物,其中該前述1,4苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的光學異構物是光學異構物第1成分。
- 如申請專利範圍第4項或第5項所述的醫藥組成物, 其中該前述醫藥組成物是心疾患的治療藥或預防藥。
- 如申請專利範圍第6項所述的醫藥組成物,其中該前述心疾患是心律不整或心衰竭。
- 如申請專利範圍第7項所述的醫藥組成物,其中該前述心律不整是心房纖維性顫動。
- 如申請專利範圍第7項或第8項所述的醫藥組成物,其中該前述醫藥組成物是藉由改善血液動力學,而改善心律不整及心衰竭的治療藥或預防藥。
- 一種光學異構物的製造方法,其係將下述的通式[I]
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014155068 | 2014-07-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201607945A true TW201607945A (zh) | 2016-03-01 |
TWI572603B TWI572603B (zh) | 2017-03-01 |
Family
ID=55217353
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW104123852A TWI572603B (zh) | 2014-07-30 | 2015-07-23 | 1,4-苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物及使用該等之醫藥組成物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10071996B2 (zh) |
EP (1) | EP3176164B1 (zh) |
JP (1) | JP6574773B2 (zh) |
KR (1) | KR102091211B1 (zh) |
CN (1) | CN106795148B (zh) |
AU (1) | AU2015297705B2 (zh) |
CA (1) | CA2956699C (zh) |
DK (1) | DK3176164T3 (zh) |
ES (1) | ES2750580T3 (zh) |
PL (1) | PL3176164T3 (zh) |
TW (1) | TWI572603B (zh) |
WO (1) | WO2016017448A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI741240B (zh) * | 2017-12-11 | 2021-10-01 | 日商埃塔斯製藥股份有限公司 | 含有1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物之腎功能障礙的改善藥 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116042742A (zh) * | 2016-06-27 | 2023-05-02 | 葛兰素史克知识产权第二有限公司 | 合成方法 |
JPWO2021015221A1 (zh) | 2019-07-22 | 2021-01-28 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS488825Y1 (zh) | 1970-06-12 | 1973-03-08 | ||
GB9009389D0 (en) | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Smith Kline French Lab | Treatment |
JP2703408B2 (ja) | 1990-12-28 | 1998-01-26 | 麒麟麦酒株式会社 | 1,4‐ベンゾチアゼピン誘導体 |
HRP960232A2 (en) | 1995-07-03 | 1998-02-28 | Astra Ab | A process for the optical purification of compounds |
JP4064027B2 (ja) | 1998-12-28 | 2008-03-19 | 金子 昇 | 心房細動治療薬 |
WO2000038688A1 (fr) | 1998-12-28 | 2000-07-06 | Japan Tobacco Inc. | Compositions medicamenteuses utilisees dans le traitement de la fibrillation auriculaire |
JP4041642B2 (ja) | 1999-05-19 | 2008-01-30 | 昇 金子 | 制癌剤耐性克服剤および制癌剤効果増強剤 |
KR100686617B1 (ko) | 1999-05-19 | 2007-02-23 | 가네꼬 노보루 | 1,4-벤조티아제핀유도체의 항암제 내성극복의약조성물 |
CN100413539C (zh) | 2000-08-07 | 2008-08-27 | 葛兰素史密斯克莱实验室公司 | 5-ht4受体拮抗剂在制备治疗电生理心房改型的药物中的应用 |
JP2003095977A (ja) | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Masafumi Yano | 筋肉収縮・弛緩機能障害関連疾患の治療又は予防剤 |
JP4603534B2 (ja) | 2004-04-28 | 2010-12-22 | 株式会社アエタスファルマ | 左室拡張障害の治療薬 |
WO2007053610A2 (en) | 2005-11-01 | 2007-05-10 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating atrial fibrillation wtih pirfenidone |
BRPI0621832A2 (pt) | 2006-07-05 | 2013-03-19 | Lupin Ltd | processo para a preparaÇço de enantiâmeros oticamente puros ou oticamente enriquecidos de compostos de sulfàxido |
AU2010219044B2 (en) | 2009-02-25 | 2012-10-04 | Noboru Kaneko | 1,4-benzothiazepine-1-oxide derivative and pharmaceutical composition utilizing the same |
WO2010114562A1 (en) | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Sequel Pharmaceuticals, Inc. | Improved methods of administration of k201 (jtv-519) (4-[3-{1-(4-benzyl) piperidinyl}propionyl]-7-methoxy 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzothiazepine monohydrochloride) |
FR2963790B1 (fr) | 2010-08-11 | 2012-09-28 | Pf Medicament | Docosahexaeneoate de panthenyle et son utilisation dans le traitement et la prevention des maladies cardiovasculaires |
JP2012184225A (ja) | 2011-02-18 | 2012-09-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 医薬組成物 |
EP2708535A1 (en) | 2012-05-11 | 2014-03-19 | Les Laboratoires Servier | Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors |
-
2015
- 2015-07-17 PL PL15826775T patent/PL3176164T3/pl unknown
- 2015-07-17 EP EP15826775.7A patent/EP3176164B1/en active Active
- 2015-07-17 ES ES15826775T patent/ES2750580T3/es active Active
- 2015-07-17 CA CA2956699A patent/CA2956699C/en active Active
- 2015-07-17 AU AU2015297705A patent/AU2015297705B2/en active Active
- 2015-07-17 US US15/329,827 patent/US10071996B2/en active Active
- 2015-07-17 CN CN201580040674.7A patent/CN106795148B/zh active Active
- 2015-07-17 WO PCT/JP2015/070488 patent/WO2016017448A1/ja active Application Filing
- 2015-07-17 KR KR1020177003192A patent/KR102091211B1/ko active IP Right Grant
- 2015-07-17 JP JP2016538270A patent/JP6574773B2/ja active Active
- 2015-07-17 DK DK15826775T patent/DK3176164T3/da active
- 2015-07-23 TW TW104123852A patent/TWI572603B/zh active
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI741240B (zh) * | 2017-12-11 | 2021-10-01 | 日商埃塔斯製藥股份有限公司 | 含有1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物之腎功能障礙的改善藥 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3176164B1 (en) | 2019-08-21 |
EP3176164A4 (en) | 2018-01-03 |
KR20170031712A (ko) | 2017-03-21 |
JPWO2016017448A1 (ja) | 2017-05-18 |
AU2015297705B2 (en) | 2019-12-19 |
AU2015297705A1 (en) | 2017-03-02 |
US10071996B2 (en) | 2018-09-11 |
PL3176164T3 (pl) | 2020-05-18 |
CN106795148B (zh) | 2019-12-10 |
TWI572603B (zh) | 2017-03-01 |
CA2956699C (en) | 2020-09-29 |
US20170247362A1 (en) | 2017-08-31 |
JP6574773B2 (ja) | 2019-09-11 |
KR102091211B1 (ko) | 2020-03-19 |
CN106795148A (zh) | 2017-05-31 |
CA2956699A1 (en) | 2016-02-04 |
DK3176164T3 (da) | 2019-10-28 |
EP3176164A1 (en) | 2017-06-07 |
WO2016017448A1 (ja) | 2016-02-04 |
ES2750580T3 (es) | 2020-03-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2604733C2 (ru) | Антитромботические соединения | |
CN105492444A (zh) | 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物 | |
TWI572603B (zh) | 1,4-苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物及使用該等之醫藥組成物 | |
JP2022539329A (ja) | 特発性肺線維症を治療する方法 | |
JP4808825B2 (ja) | 1,4−ベンゾチアゼピン−1−オキシド誘導体、及びそれを用いた医薬組成物 | |
EP3381921B1 (en) | Ginkgolide b derivative and preparation method and use thereof | |
JP2006516629A (ja) | 置換キノリンおよび置換ジフェニルスルホンを含有する組成物および方法 | |
WO2005100341A1 (ja) | 2-アミノピリミジン誘導体 | |
AU2016220049A1 (en) | Triazolopyridines and triazolopyrimidines that lower stress-induced p-tau | |
WO2016191316A1 (en) | Modulation of drug-induced cardiotoxicity | |
JP2003534381A (ja) | 精神障害及び眼障害の治療用s−メチル−ジヒドロ−ジプラシドン | |
JP2000103736A (ja) | 血管透過性亢進抑制剤 | |
JP2010195759A (ja) | 1,4−ベンゾチアゼピン誘導体並びにその製造方法及びその用途 | |
EP3091001B1 (en) | Diphenylmethyl piperazine derivative and pharmaceutical composition using same | |
JP2023518309A (ja) | 糖尿病性網膜症の治療において使用するためのソルチリン拮抗薬 | |
CN115974839A (zh) | AChE/SERT双靶点抑制剂及其制备方法和用途 | |
JPH11503132A (ja) | 新規の複素環化合物 | |
JPH11503129A (ja) | 新規の複素環化合物 | |
JP2007161677A (ja) | 環状ジアミン誘導体を有効成分とする抗血小板剤 | |
JPS6263521A (ja) | 血小板凝集抑制剤 | |
JP2014108955A (ja) | 3−ピペラジニル−1−ピペリジニル−プロパン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物 | |
JP2007186469A (ja) | ピペリジン誘導体を有効成分とする抗血小板剤 |