TW201443034A - 作爲選擇性雌激素受體降解子（ｓｅｒｄ）之化合物及組合物 - Google Patents

作爲選擇性雌激素受體降解子（ｓｅｒｄ）之化合物及組合物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於式I化合物：□其中n、m、X、Y1、R1、R2、R3、R4及R5係於發明內容中定義；該等化合物能夠為雌激素受體之有效拮抗劑與降解子二者。本發明進一步提供製備本發明化合物之製程、包含此等化合物之醫藥製劑及使用此等化合物及組合物管控與異常雌激素受體活性相關之疾病或病症之方法。

Description

作為選擇性雌激素受體降解子(SERD)之化合物及組合物
本發明係關於為雌激素受體信號傳導有效拮抗劑及選擇性雌激素受體降解子(SERD)之化合物及組合物。本發明進一步提供製備本發明化合物之製程、包含此等化合物之醫藥製劑及使用此等化合物及組合物管控與異常雌激素受體活性相關之疾病或病症之方法。
雌激素在雌性及雄性生殖組織之發育中起關鍵作用並且導致雌激素受體疾病或病症(例如乳癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌、子宮內膜癌及子宮癌)之發生及進展。諸如乳癌等雌激素受體(ERα)陽性疾病一般用選擇性雌激素受體調節劑(SERM)或芳香酶抑制劑(AI)治療。儘管該等療法已證明可有效降低乳癌進展之發生率，但一些患者展現抗治療性且進展至晚期轉移性乳癌。
抗治療性部分地源於腫瘤演化至對低雌激素含量過敏之狀態(AI治療)或產生對轉錄活化用抗雌激素之依賴性(SERM治療)。SERD降解受體，有效地消除ERα表現且藉此避開對抗內分泌素單一療法產生之潛在抗性機制。此外，臨床及臨床前數據顯示，藉由使用展現SERD活性之抗雌激素可避開大量抗性途徑。
作為SERD之本發明化合物可用作治療雌激素受體疾病或病症之療法，該等雌激素受體疾病或病症係例如排卵功能異常、子宮癌、子 宮內膜癌、卵巢癌、子宮內膜異位、骨質疏鬆症、前列腺癌、良性前列腺肥大、雌激素受體(ERα)陽性乳癌，尤其對現有抗雌激素及芳香酶抑制劑重新展現抗性之ERα陽性乳癌。
在一個態樣中，本發明提供式I化合物：
其中：n係選自0、1及2；m係選自0、1及2；X係選自O及NR6；其中R6係C1-4烷基；Y1係選自N及CR7；其中R7係選自氫及C1-4烷基；R1係氫；R2係選自氫及鹵基；R3係選自-CH2CH2R8b及-CR8a=CR8aR8b；其中每一R8a係獨立地選自氫、氟及C1-4烷基；且R8b係選自-C(O)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(O)NHOR9a、-C(O)X2R9a及選自以下之5至6員雜芳基： 其中虛線指示與R3之-CH2CH2或-CR8a=CR8a之連接點；其中X2係C1-4伸烷基；R9a及R9b係獨立地選自氫、C1-4烷基、羥基取代之C1-4烷基、鹵基取代之C1-4烷基及-X4R10；其中X4係選自鍵及C1-3伸烷基；且R10係含有1至3個獨立地選自O、N及S之原子之4至6員飽和環；其中R8b之該雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自C1-4烷基及C3-8環烷基之基團取代；R4係選自氫、C1-4烷基、鹵基及C1-3烷氧基；R5係選自C6-10芳基及選自以下之5至6員雜芳基： 其中虛線指示與苯并噻吩核心之連接點；其中R5之該C6-10芳基或雜芳基經1至3個選自-X3-R5a及R5a之基團取代；其中X3係亞甲基；R5a係選自羥基、胺基、C1-4烷基、鹵基、硝基、氰基、鹵基取代之C1-4烷基、氰基取代之C1-4烷基、羥基取代之C1-4烷基、鹵基取代之C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、-SF5、-NR11aR11b、-C(O)R11a、C3-8環烷基及含有1 至4個選自O、NH、C(O)及S(O)0-2之雜原子或基團之4至7員飽和、不飽和或部分飽和之環；其中R11a及R11b係獨立地選自氫及C1-4烷基；或R11a及R11b與其同時連接之氮一起形成含有一個選自O、NH及S(O)0-2之其他雜原子或基團之4至7員飽和環；其中R5a之該4至7員環可未經取代或經C1-4烷基取代；在第二態樣中，本發明提供醫藥組合物，其含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、互變異構物、個別異構物及異構物混合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種適宜賦形劑之混合物。
在第三態樣中，本發明提供治療動物之疾病之方法，其中選擇性雌激素受體拮抗劑與雌激素受體降解子之組合可預防、抑制或改善該等疾病之病狀及/或症狀，該方法包含向該動物投與治療有效量之式I化合物或其N-氧化物衍生物、個別異構物及異構物混合物或其醫藥上可接受之鹽。
在第四態樣中，本發明提供式I化合物用以製造用於治療動物之疾病之藥劑的用途，其中雌激素受體活性導致該疾病之病狀及/或症狀。
在第五態樣中，本發明提供製備式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、受保護衍生物、個別異構物及異構物混合物及其醫藥上可接受之鹽之製程。
定義
除非另有說明，否則上文及下文所用之通用術語在本發明之上下文內較佳具有以下含義，其中無論在何處使用之更通用術語可彼此獨立地由更具體之定義替代或保留，由此界定本發明之更詳細實施例：「烷基」係指具有最多20個碳原子之完全飽和之具支鏈或無支鏈烴部分。除非另有規定，否則烷基係指具有1至7個碳原子(C1-7烷 基)或1至4個碳原子(C1-4烷基)之烴部分。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及諸如此類。經取代烷基係含有一或多個(例如一個、兩個或三個)選自鹵素、羥基或烷氧基之取代基之烷基。鹵基取代之烷基及鹵基取代之烷氧基可為直鏈或具支鏈且包括甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及諸如此類。
「芳基」意指含有6至10個環碳原子之單環或稠合二環芳香族環組合體。例如，芳基可為苯基或萘基，較佳為苯基。「伸芳基」意指衍生自芳基之二價基團。
「雜芳基」係如上文針對芳基所定義，其中一或多個環成員係雜原子。例如，C5-10雜芳基最少為5員，如由碳原子所指示，但該等碳原子可由雜原子替代。因此，C5-10雜芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹噁啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
「環烷基」意指含有所示數量之環原子之飽和或部分不飽和之單環、稠合二環或橋接多環組合體。例如，C3-10環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
「雜環烷基」意指如本申請案中所定義之環烷基，前提為一或多個所示環碳由選自-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-之部分替代，其中R係氫、C1-4烷基或氮保護基團。例如，如本申請案中用於闡述本發明化合物之C3-8雜環烷基包括嗎啉基、吡咯啶基、 吡咯啶基-2-酮、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、六氫吡啶酮、1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、硫嗎啉基、磺基嗎啉基(sulfanomorpholino)、磺酸基嗎啉基(sulfonomorpholino)等。
「鹵素」(或鹵基)較佳代表氯或氟，但亦可為溴或碘。
式I化合物可具有不同異構物形式。例如，任一不對稱碳原子皆可以(R)-、(S)-或(R,S)-組態存在，較佳以(R)-或(S)-組態存在。雙鍵或尤其環處之取代基可以順式-(=Z-)或反式(=E-)形式存在。因此該等化合物可作為異構物混合物或較佳作為純異構物、較佳作為純非鏡像異構物或純鏡像異構物存在。
式I化合物中之X定義為選自O及NR6；其中R6係C1-4烷基。已知X位處之其他基團(例如鍵或羰基)對化合物之拮抗劑活性(IC50 MCF7μM)及降解潛力(剩餘ER百分比)有害。比較以下：
式I化合物中之R3定義為選自-CH2CH2R8b及-CR8a=CR8aR8b。已知，例如倘若每一R8a及R8b為氫，則苯基與-C(O)OH之間之較短或較長鍵級對化合物之拮抗劑活性(IC50 MCF7μM)及降解潛力(剩餘ER百分比)有害。比較以下：
倘若使用複數形式(例如化合物、鹽)，則此包括單數(例如單一化合物、單一鹽)。「一化合物」並不排除(例如在醫藥調配物中)存在超過一種式I化合物(或其鹽)，「一(a)」僅代表不定冠詞。因此，「一(a)」較佳可讀作「一或多」，較不佳或者讀作「一(one)」。
不論在何處提及一或多種式I化合物，此進一步亦意欲包括此等化合物之N-氧化物及/或其互變異構物。
術語「及/或其N-氧化物、其互變異構物及/或其(較佳醫藥上可接受之)鹽」尤其意指式I化合物可原樣存在或以與其N-氧化物之混合物形式存在，作為互變異構物(例如歸因於酮-烯醇互變異構性、內醯胺-內醯亞胺互變異構性、醯胺-醯亞胺酸互變異構性或烯胺-亞胺互變異構性)存在或以(例如等效反應引起之)與其互變異構物之混合物形式存在，或作為式I化合物之鹽存在，及/或作為該等形式中任一者或此等形式中兩者或更多者之混合物存在。
本發明亦包括本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之所有適宜同位素變化形式。本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之同位素變化形式定義為至少一個原子由具有相同原子序但原子質量不同於通常在自然界中發現之原子質量的原子替代者。可納入本發明化合物及其醫 藥上可接受之鹽中之同位素之實例包括(但不限於)氫、碳、氮及氧之同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Cl及123I。本發明化合物及其醫藥上可接受之鹽之某些同位素變化形式，例如彼等納入放射性同位素(例如3H或14C)者，可用於藥物及/或基質組織分佈研究。在特定實例中，3H及14C同位素可出於其易製備性及可檢測性而使用。在其他實例中，用同位素(例如2H)進行取代可提供由更強代謝穩定性產生之某些治療優點，例如延長活體內半衰期或降低劑量要求。本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之同位素變化形式通常可藉由習用程序使用適宜試劑之合適同位素變化形式製備。例如，本發明化合物可以如下文所示之氘化形式存在：
本發明係關於選擇性雌激素受體降解子。在一個實施例中，就式I化合物而言，為式Ia化合物：
其中：n係選自0、1及2；m係選自0、1及2；Y1係選自N及CR7；其中R7係選自氫及C1-4烷基；R1係氫；R2係選自氫及鹵基；R3係選自-CH2CH2R8b及-CR8a=CR8aR8b；其中每一R8a係獨立地選自氫及C1-4烷基；且R8b係選自-C(O)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(O)NHOR9a、-C(O)X2R9a、四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基、2-側氧基-嘧啶基及咪唑基；其中X2係C1-4伸烷基；R9a及R9b係獨立地選自氫、C1-4烷基、羥基取代之C1-4烷基、鹵基取代之C1-4烷基及-X4R10；其中X4係選自鍵及C1-3伸烷基；且R10係含有1至3個獨立地選自O、N及S之原子之4至6員飽和環；其中R8b之該四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、2-側氧基-嘧啶基或咪唑基未經取代或經1至3個獨立地選自C1-4烷基及C3-8環烷基之基團取代；R4係選自氫及C1-4烷基；且每一R5a係獨立地選自羥基、C1-4烷基、鹵基、硝基、氰基、鹵基取代之C1-4烷基、鹵基取代之C1-4烷氧基、羥基取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8環烷基、-NR11aR11b、-C(O)R11a及含有1至4個選自O、NH、C(O)及S(O)0-2之雜原子或基團之4至7員飽和、不飽和或部分飽和之環；其中X2係選自鍵及亞甲基；其中R11a及R11b係獨立地選自氫及C1-4烷基；其中R5a之該4至7員環可未經取代或經C1-4烷基取代；X3係選自鍵及亞甲基；或其醫藥上可接受之鹽。
在又一實施例中，R3係選自-CH2CH2R8b及-CR8a=CR8aR8b；其中 每一R8a係獨立地選自氫及C1-4烷基；且R8b係選自-C(O)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(O)NHOR9a及-C(O)X2R9a；其中X2係C1-4伸烷基；R9a及R9b係獨立地選自氫、C1-4烷基、羥基取代之C1-4烷基、鹵基取代之C1-4烷基及嗎啉基-乙基。
在又一實施例中，R3係選自-CH2CH2R8b及-CR8a=CR8aR8b；其中每一R8a係獨立地選自氫及C1-4烷基；且R8b係獨立地選自-C(O)OH、-C(O)CH3、-C(O)OCH3及嗎啉基-乙基。
在又一實施例中，R5a係選自羥基、氟、三氟-甲基及1,1-二氟-乙基。
在又一實施例中為選自以下之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
在又一實施例中為選自以下之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
在另一實施例中，R3係選自-CH2CH2R8b及-CR8a=CR8aR8b；其中每一R8a係獨立地選自氫及C1-4烷基；且R8b係選自四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基、2-側氧基-嘧啶基及咪唑基；其中R8b之該四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、2-側氧基-嘧啶基或咪唑基未經取代或經1至3個獨立地選自C1-4烷基及C3-8環烷基之基團取代；其中R3之該苯基、吡咯啶基或吲嗪基未經取代或經選自-C(O)OR13之基團取代；其中R13係選自氫及C1-4烷基；在又一實施例中為選自以下之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
在另一實施例中為式Ib化合物：
其中：n係選自0、1及2；m係選自0、1及2；Y1係選自N及CR7；其中R7係選自氫及C1-4烷基；R1係氫；R2係選自氫及鹵基；R3係選自-CH2CH2R8b及-CR8a=CR8aR8b；其中每一R8a係獨立地選自氫及C1-4烷基；且R8b係選自-C(O)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(O)NHOR9a、-C(O)X2R9a、四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基、2-側氧基-嘧啶基及咪唑基；其中X2係C1-4伸烷基；R9a及R9b係獨立地選自氫、C1-4烷基、羥基取代之C1-4烷基 及鹵基取代之C1-4烷基；其中R8b之該四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、2-側氧基-嘧啶基或咪唑基未經取代或經選自C1-4烷基及C3-8環烷基之基團取代；R4係選自氫及C1-4烷基；每一R5a係獨立地選自羥基、C1-4烷基、鹵基、硝基、氰基、鹵基取代之C1-4烷基、鹵基取代之C1-4烷氧基、羥基取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基及-C(O)R11a；其中R11a係選自氫及C1-4烷基；且R6係C1-4烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
在又一實施例中，R3係選自-CH2CH2R8b及-CR8a=CR8aR8b；其中每一R8a係獨立地選自氫及C1-4烷基；且R8b係選自-C(O)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(O)NHOR9a及-C(O)X2R9a；其中X2係C1-4伸烷基；R9a及R9b獨立地選自氫、C1-4烷基、羥基取代之C1-4烷基及鹵基取代之C1-4烷基。
在又一實施例中為選自以下之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
在另一實施例中為選自以下之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
藥理學及效用
本發明係關於減小雌激素受體之效應並降低雌激素受體之濃度且因此可用作治療或預防疾病或病況之藥劑之式I化合物，其中雌激素或雌激素受體之作用與該疾病或病況之病源或病狀有關或導致該疾病或病況之至少一種症狀且其中雌激素或雌激素受體之此等作用係不合意的。本發明化合物同時為有效雌激素受體拮抗劑與選擇性雌激素受體降解子(SERD)。
雌激素受體(ER)係屬於核激素受體超家族之配體活化之轉錄因子。在雌性與雄性二者中，雌激素在調節諸多生理過程中起重要作用。在人類中，已知兩種不同ER亞型：ERα及ERβ。每一亞型具有獨特的組織分佈且具有不同的生物作用。例如，ERα大量存在於子宮內膜、乳癌細胞、卵巢基質細胞及丘腦下部中。ERβ蛋白質之表現已在腎臟、腦、骨、心臟、肺、腸黏膜、前列腺、膀胱、卵巢、睪丸及內皮細胞中記錄。
諸如他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)及拉索昔芬(lasofoxifene)等醫藥係熟知之雌激素受體調節劑。例如，他莫昔芬在骨及子宮內膜中之表現如雌激素，而其在乳腺組織中之表現如抗雌激素。乳癌係女性之主要腫瘤性疾病。ERα係乳癌進展之主要驅動物。多種現有治療方法旨在降低雌激素含量或阻斷其與ERα結合，藉此最 大程度地減緩腫瘤進展或甚至誘導ERα陽性乳癌之腫瘤消退。他莫昔芬係ERα陽性乳癌之第一代治療。然而，固有或新產生之對抗激素療法(例如用他莫昔芬或芳香酶抑制劑治療)之抗性會嚴重損害乳癌治療功效。此抗性可因ERα磷酸化或激素受體及/或生長因子信號轉導途徑中關鍵組份之調節而存在或產生。他莫昔芬抗性係由他莫昔芬之殘餘激動劑活性驅動。諸如托瑞米芬(toremifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)及雷洛昔芬等第二代治療已無法改良他莫昔芬治療ERα陽性乳癌之功效及/或已顯示出彼此間之交叉抗性。
氟維司群(Fulvestrant)係純ERα拮抗劑，無雌激素受體調節劑所特有之部分激動劑活性。其係唯一在售之選擇性雌激素受體降解子(SERD)且其在乳癌之二線治療中有效。氟維司群既拮抗雌激素受體且亦有效地降低或下調細胞中之ERα蛋白質含量。此SERD活性抑制ERα驅動之增殖及腫瘤生長。當每月一次以250mg投與時，氟維司群在治療ERα陽性晚期乳癌方面與他莫昔芬同樣有效。在ERα陽性之抗他莫昔芬性乳癌之二線治療中，當每月一次以250mg投與時，氟維司群與芳香酶抑制劑同樣有效，但生物利用度及/或目標暴露相對較差，此會限制其臨床功效。存在諸多其他SERD，例如：「ICI 164,384」，即氟維司群之結構類似物；「GW5638」，即他莫昔芬之結構類似物；及「GW7604」，即4-羥基-他莫昔芬之結構類似物。
因此，需要新的有效ERα拮抗劑，其較佳將在例如乳癌細胞中具有ER降低或下調活性而不會刺激ERα陽性之抗激素治療性乳癌細胞之增殖。此等化合物可經口投與並且尤其可用於治療ERα陽性之抗激素治療性乳癌。
雌激素受體相關疾病或病況包括(但不限於)與以下相關之異常雌激素受體活性：癌症，例如，骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮內膜 癌、前列腺癌、卵巢及子宮癌；平滑肌瘤，例如，子宮平滑肌瘤；中樞神經系統缺陷，例如，酒精中毒及偏頭痛；心血管系統缺陷，例如，主動脈瘤、對心肌梗塞之敏感性、主動脈瓣硬化、心血管疾病、冠狀動脈疾病及高血壓；血液系統缺陷，例如，深層靜脈栓塞；免疫及發炎疾病，例如，格雷氏病(Graves' Disease)、關節炎、多發性硬化及硬變；感染敏感性，例如，B型肝炎及慢性肝病；代謝性缺陷，例如，骨密度、膽汁鬱積、尿道下裂、肥胖、骨關節炎、骨量減少及骨質疏鬆症；神經性缺陷，例如，阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、偏頭痛及眩暈；精神性缺陷，例如，神經性厭食症、注意力缺乏多動症、癡呆、重度憂鬱症及精神病；及生殖缺陷，例如，初經年齡、子宮內膜異位及不孕。在治療癌症之背景下，式I化合物提供改良之治療活性，其特徵在於完全或較長久之腫瘤消退、產生治療抗性之發生率或速率較低及/或腫瘤侵襲性減小。
本發明係關於同時有效雌激素受體拮抗劑與選擇性雌激素受體降解子之化合物。本發明進一步提供製備本發明化合物之製程及包含此等化合物之醫藥製劑。本發明之另一態樣係關於治療由雌激素受體介導之病症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如發明內容中所定義之式I化合物之步驟。
在實施例中，使用本發明化合物來治療哺乳動物之癌症。
在又一實施例中，癌症係選自乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、子宮癌、子宮頸癌及肺癌。
在又一實施例中，癌症係乳癌。
在另一實施例中，癌症係激素依賴性癌症。
在另一實施例中，癌症係雌激素受體依賴性癌症。
在又一實施例中，癌症係雌激素敏感性癌症。
在另一實施例中，癌症會抵抗抗激素治療。
在又一實施例中，癌症係抵抗抗激素治療之雌激素敏感性癌症或雌激素受體依賴性癌症。
在又一實施例中，抗激素治療包括使用至少一種選自以下之藥劑進行治療：他莫昔芬、氟維司群、類固醇芳香酶抑制劑及非類固醇芳香酶抑制劑。
在另一實施例中，使用本發明化合物來治療在抗雌激素療法後具有疾病進展之絕經後女性的激素受體陽性轉移性乳癌。
在另一實施例中，使用本發明化合物來治療哺乳動物之乳房或生殖道之激素依賴性良性或惡性疾病。
在又一實施例中，良性或惡性疾病係乳癌。
在另一實施例中，使用本發明化合物來治療哺乳動物之癌症，其中該哺乳動物未接受過化學療法。
在另一實施例中，使用本發明化合物來治療哺乳動物之癌症，其中使用至少一種抗癌藥來治療該哺乳動物之癌症。
在又一實施例中，癌症係激素難治性癌症。
在另一實施例中，使用本發明化合物來治療哺乳動物之子宮內膜異位症。
在另一實施例中，使用本發明化合物來治療哺乳動物之平滑肌瘤。
在又一實施例中，平滑肌瘤係選自子宮平滑肌瘤、食道平滑肌瘤、皮膚平滑肌瘤或小腸平滑肌瘤。
在另一實施例中，使用本發明化合物來治療哺乳動物之類纖維瘤，例如，子宮類纖維瘤。
本發明化合物可與另一藥理活性化合物或與兩種或更多種其他藥理活性化合物組合使用，尤其用於治療癌症。例如，如上文所定義 之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種選自以下之藥劑同時、依序或分開投與：化學治療劑，例如，有絲分裂抑制劑，例如紫杉烷、長春花生物鹼、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)或長春氟寧(vinflunine)及其他抗癌劑，例如順鉑(cisplatin)、5-氟尿嘧啶或5-氟-2-4(1 H,3H)-嘧啶二酮(5FU)、氟他胺(flutamide)或吉西他濱(gemcitabine)。
此等組合可在療法中提供顯著優點，包括協同活性。
在某些實施例中，本發明係關於上述方法，其中該化合物係非經腸投與。
在某些實施例中，本發明係關於上述方法，其中該化合物係經肌內、經靜脈內、經皮下、經口、肺、經鞘內、經局部或經鼻內投與。
在某些實施例中，本發明係關於上述方法，其中該化合物係全身性投與。
在某些實施例中，本發明係關於上述方法，其中該患者係哺乳動物。
在某些實施例中，本發明係關於上述方法，其中該患者係靈長類動物。
在某些實施例中，本發明係關於上述方法，其中該患者係人類。
在另一態樣中，本發明係關於治療由雌激素受體介導之病症之方法，其包含以下步驟：向有需要之患者投與治療有效量之化學治療劑與治療有效量之如發明內容中所定義之式I化合物之組合。
醫藥組合物
在另一態樣中，本發明提供醫藥上可接受之組合物，其包含治 療有效量之一或多種上述化合物，該等化合物與一或多種醫藥上可接受之載劑(添加劑)及/或稀釋劑調配在一起。如下文所詳述，可以特別方式調配本發明醫藥組合物以供以固體或液體形式投與，包括彼等適於以下投與方式者：(1)經口投與，例如獸用頓服藥(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如彼等靶向頰、舌下及全身吸收者)、大丸劑、粉劑、顆粒劑、施用於舌之糊劑；(2)非經腸投與，例如皮下、肌內、靜脈內或硬膜外注射(例如)無菌溶液或懸浮液或持續釋放調配物；(3)局部施用，例如以乳膏、軟膏或受控釋放貼片或噴霧劑形式施用至皮膚；(4)陰道內或直腸內投與，例如陰道栓劑、乳膏或發泡劑；(5)舌下投與；(6)經眼投與；(7)經皮投與；(8)經鼻投與；(9)經肺投與或(10)經鞘內投與。
本文所用片語「治療有效量」意指包含本發明化合物之化合物、材料或組合物在動物中於至少一子細胞群中以可適用於任何醫療治療之合理收益/風險比有效產生一些期望治療效應之量。
本文所用片語「醫藥上可接受」係指彼等在合理藥學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應、或其他問題或併發症且與合理得益/風險比率相應之化合物、材料、組合物、及/或劑型。
本文所用片語「醫藥上可接受之載劑」意指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如潤滑劑、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅、或硬脂酸)或溶劑囊封材料，其參與將標的化合物自身體之一器官或一部分運載或轉運至身體之另一器官或另一部分。在可與調配物之其他成份相容且不損害患者之意義上，每一載劑必須係「可接受的」。可用作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例包括：(1)糖類，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖 維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)黃蓍膠粉劑；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；(9)油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯類，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無致熱源水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)pH緩衝溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯及/或聚酸酐；及(22)其他用於醫藥調配物之無毒相容物質。
如上文所述，本化合物之某些實施例可含有鹼性官能團(例如胺基或烷基胺基)，且因此能夠與醫藥上可接受之酸形成醫藥上可接受之鹽。就此而言，術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物相對無毒性之無機及有機酸加成鹽。該等鹽可在投與媒劑或劑型製程中原位製備，或藉由使本發明之純化化合物以其游離鹼形式與適宜有機或無機酸單獨反應並在後續純化期間分離由此形成之鹽來製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽類及諸如此類。(例如，參見Berge等人，(1977)「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.66：1-19)。
標的化合物之醫藥上可接受之鹽包括來自(例如)無毒有機或無機酸之習用無毒鹽或四級銨鹽。例如，此等習用無毒鹽包括彼等衍生自諸如以下等無機酸者：鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸及諸如此類；及自諸如以下等有機酸製備之鹽：乙酸、丙酸、琥珀 酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸及諸如此類。
在其他情形下，本發明化合物可含有一或多種酸性官能團且因此能夠與醫藥上可接受之鹼形成醫藥上可接受之鹽。在該等情形下，術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒性之無機及有機鹼加成鹽。同樣，該等鹽可在投與媒劑或劑型製程中原位製備，或藉由使純淨化合物以其游離酸形式與適宜鹼(例如，醫藥上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、與氨、或與醫藥上可接受之有機一級、二級或三級胺單獨反應而製備。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及諸如此類。可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡嗪及諸如此類。(例如，參見Berge等人，前述文獻)
潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包覆劑、甜味劑、矯味劑及加香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於該等組合物中。
醫藥上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、鹽酸半胱胺酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及諸如此類；(2)油溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及諸如此類；及(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及諸如此類。
本發明調配物包括彼等適於經口、經鼻、局部(包括含服及舌下)、經直腸、經陰道及/或非經腸投與者。調配物可以便捷方式存於單位劑型中且可藉由製藥領域熟知之任何方法來製備。可與載劑材料 組合產生單一劑型之活性成份的量將端視所治療主體、特定投與方式而有所變化。可與載劑材料組合產生單一劑型之活性成份之量一般可為產生治療效應之化合物之量。通常，以100%計，此量可介於約0.1%至約99%活性成份之間，優選為約5%至約70%，最佳為約10%至約30%。
在某些實施例中，本發明調配物包含選自由以下組成之群之賦形劑：環糊精、纖維素、脂質體、膠束形成劑(例如膽汁酸)及聚合載劑(例如聚酯及聚酸酐)；及本發明化合物。在某些實施例中，上述調配物使得本發明化合物具有經口生物利用性。
製備該等調配物或組合物之方法包括使本發明化合物與載劑及(視情況)一或多種輔助成份混合之步驟。通常，該等調配物係藉由以下方式來製備：使本發明化合物與液體載劑或微細固體載劑或二者均勻且充分地混合，且隨後(若必要)使產物成型。
適於經口投與之本發明調配物可呈以下形式：膠囊、扁囊劑、丸劑、錠劑、菱形錠劑(使用矯味基質，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉劑、顆粒；或作為存於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或作為水包油型或油包水型液體乳液；或作為酏劑或糖漿；或作為軟錠劑(使用惰性基質，例如明膠及甘油、或蔗糖及阿拉伯膠)及/或作為漱口劑及諸如此類，每一者皆含有預定量之本發明化合物作為活性成份。本發明化合物亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式投與。
在用於經口投與之本發明固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣錠劑、粉劑、顆粒劑、片劑及諸如此類)中，活性成份可與一或多種醫藥上可接受之載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下組份中之任一者混合：(1)填充劑或膨脹劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，例如甘油；(4)崩 解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，例如石蠟；(6)吸收促進劑，例如四級銨化合物及表面活性劑(例如泊洛沙姆(poloxamer)及月桂基硫酸鈉)；(7)潤濕劑，例如十六烷醇、單硬脂酸甘油酯及非離子型表面活性劑；(8)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸及其混合物；(10)著色劑；及(11)受控釋放劑，例如交聚維酮或乙基纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。在使用此等賦形劑(例如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類)之軟殼及硬殼明膠膠囊中，亦可使用相似類型之固體組合物作為填充劑。
可藉由壓製或模製來製備錠劑，其視情況含有一或多種輔助成份。壓製錠劑可使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，甘醇酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備。可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉狀化合物之混合物來製備模製錠劑。
本發明醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(例如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒)可視情況經刻痕或使用諸如腸溶包膜及醫藥調配技術中熟知之其他包膜等包膜及外殼來製備。亦可使用(例如)提供期望釋放性質之不同比例羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體對其進行調配以便在其中提供活性成份的緩慢或控制釋放。其可經調配用於迅速釋放，例如冷凍乾燥。其可藉由(例如)經由細菌截留過濾器過濾或藉由納入滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑呈無菌固體組合物形式，可在即將使用前將其溶於無菌水或一些其他無菌可注射介質中。該等組合物亦可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅(或優先)在胃腸道之某一部分中釋放活性成份的組合物。可用 包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。若適宜，則活性成份亦可呈含有一或多種上述賦形劑之微囊封形式。
用於經口投與本發明化合物之液體劑型包含醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成份外，該等液體劑型亦可含有業內常用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及山梨醇酐脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包含佐劑，例如，潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、加香劑及防腐劑。
除活性化合物外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚環氧乙烷山梨醇及山梨醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
用於直腸或陰道投與之本發明醫藥組合物之調配物可以栓劑形式呈現，其可藉由使一或多種本發明化合物與一或多種適宜之非刺激性賦形劑或載劑混合來製備，該等適宜之非刺激性賦形劑或載劑包含(例如)可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯，且其在室溫下係固體但在體溫下係液體，且因此可在直腸或陰道腔內融化並釋放活性化合物。
適於陰道投與之本發明調配物亦包括含有業內已知適當載劑之陰道栓劑、陰道塞、乳膏、凝膠、糊劑、發泡體或噴霧劑調配物。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗液、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑及與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除本發明之活性化合物外，該等軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，例如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石粉及氧化鋅或其混合物。
除本發明化合物外，粉劑及噴霧劑亦可含有賦形劑，例如乳糖、滑石粉、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉劑或該等物質之混合物。噴霧劑可另外含有常用推進劑，例如氯氟烴類及未經取代之揮發性烴類，例如丁烷及丙烷。
經皮貼片具有提供本發明化合物至身體之受控遞送之額外優點。此等劑型可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製備。亦可使用吸收促進劑來增加該化合物穿過皮膚之通量。此通量之速率可藉由提供速率控制膜或將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來加以控制。
眼用調配物、眼用軟膏、粉劑、溶液及諸如此類亦涵蓋於本發明範圍內。
適用於非經腸投與之本發明醫藥組合物包含一或多種本發明化合物與一或多種醫藥上可接受之無菌等滲水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、或無菌粉劑，該等無菌粉劑可在使用前立即重構成無菌可注射溶液或分散液，該等醫藥組合物可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、可使調配物與預定接受者之血液等滲之溶質或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明醫藥組合物之適宜水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇及諸如此類)及其適宜混合物、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)。例如，藉由使用諸如卵磷脂等包覆材料、保持所需粒徑(對於分散劑而言)及使用表面活性劑可保持適當流動性。
該等組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。可藉由納入各種抗細菌及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及諸如此類)來確保防止微生物對標的化合物之作用。該等組合物中亦可能期望包括等滲劑，例如糖、氯化鈉及諸如此類。另外，可藉由引入吸收延遲劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來實現可注射醫藥形式之長效吸收。
在一些情形下，為延長藥物效應，期望減緩來自皮下或肌內注射之藥物的吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶型材料的液體懸浮液來達成。因此，藥物吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率進而取決於晶體大小及結晶形式。或者，可藉由將非經腸投與之藥物形式溶解或懸浮於油媒劑中來達成該藥物之延遲吸收。
可注射儲積形式係藉由在生物可降解聚合物(例如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成標的化合物之微囊基質來製備。端視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲積可注射調配物亦藉由將藥物包裹於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
當本發明化合物係作為藥物投與人類及動物時，其可以原狀或作為含有(例如)0.1%至99%(更佳10%至30%)活性成份與醫藥上可接受之載劑之組合的醫藥組合物給予。
本發明製劑可經口、非經腸、經局部或經直腸給予。當然，其係以適於每一投與途徑之形式來給予。例如，其係以錠劑或膠囊形式藉由注射、吸入來投與；以眼用洗劑、軟膏、栓劑等形式藉由注射、輸注或吸入來投與；以洗劑或軟膏形式局部投與；及以栓劑形式經直腸投與。較佳為經口投與。
本文所用片語「非經腸投與」及「以非經腸方式投與」意指除經腸及局部投與以外之投與方式，通常係藉由注射且包括(不限於)靜 脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眼窩內、心臟內、皮內、腹膜腔內、氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。
本文所用片語「全身性投與」、「以全身方式投與」、「外周性投與」及「以外周方式投與」意指以除直接進入中樞神經系統以外之方式投與化合物、藥物或其他材料，以使其進入患者全身且由此進行代謝及其他類似過程，例如皮下投與。
該等化合物可藉由任一適宜投與途徑投與人類及其他動物用於治療，該等投與途徑包括經口、經鼻(如以(例如)噴霧形式)、經直腸、經陰道內、非經腸、經腦池內及包括經頰及舌下之局部(如以粉劑、軟膏或滴劑形式)投與。
無論選擇何種投與途徑，可以適宜水合形式使用之本發明化合物及/或本發明醫藥組合物皆可藉由熟習此項技術者已知之習用方法調配成醫藥上可接受之劑型。
本發明醫藥組合物中活性成份之實際劑量量可有所變化，從而獲得對於特定患者、組合物及投與模式可達到期望治療反應而對患者無毒之有效活性成份量。
所選擇劑量量將取決於多種因素，包括所用本發明特定化合物或其酯、鹽或醯胺之活性、投與途徑、投與時間、所用特定化合物之排泄或代謝速率、吸收速率及程度、治療持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、體重、身體狀況、總體健康狀況及先前病史及醫學領域所熟知之類似因素。
具有一般技術之醫師或獸醫可容易地確定並規定所需醫藥組合物之有效量。例如，為達成期望治療效應，醫師或獸醫開始可以低於所需值投與醫藥組合物中所用本發明化合物之劑量，並逐漸增加該劑 量直至達成該期望效應為止。
通常，本發明化合物之適宜日劑量可為可有效產生治療效應之最低劑量之化合物之量。此一有效劑量通常將端視上述因素而定。通常，本發明化合物在用於達成所示止痛效應時用於患者之經口、靜脈內、腦室內及皮下劑量可介於約0.0001mg/公斤體重/天至約100mg/公斤體重/天範圍內。
若需要，活性化合物之有效日劑量可以2個、3個、4個、5個、6個或更多個亞劑量來投與，該等亞劑量係以適宜間隔在全天內視情況以單位劑型分開投與。較佳劑量係每天投與一次。
儘管本發明化合物可單獨投與，但較佳以醫藥調配物(組合物)形式投與該化合物。
本發明化合物可以類似於其他醫藥之方式以任何方便用於人類或獸醫中之方式調配用於投與。
在另一態樣中，本發明提供醫藥上可接受之組合物，其包含治療有效量之一或多種上述標的化合物，該等化合物與一或多種醫藥上可接受之載劑(添加劑)及/或稀釋劑調配在一起。如下文所詳述，可以特別方式調配本發明醫藥組合物以供以固體或液體形式投與，包括彼等適於以下投與方式者：(1)經口投與，例如獸用頓服藥(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑、大丸劑、粉劑、顆粒劑、施用於舌之糊劑；(2)非經腸投與，例如皮下、肌內、靜脈內或硬膜外注射(例如)無菌溶液或懸浮液；(3)局部施用，例如以乳膏、軟膏或噴霧劑形式施用至皮膚、肺或黏膜；或(4)陰道內或直腸內投與，例如陰道栓劑、乳膏或發泡劑；(5)舌下或經頰投與；(6)經眼投與；(7)經皮投與；或(8)經鼻投與。
術語「治療」意欲亦涵蓋預防、治療及治癒。
接受此治療之患者係有需要之任一動物，包括靈長類動物(尤其 係人類)及其他哺乳動物(例如馬、牛、豬及綿羊)；且通常係家禽及寵物。
本發明化合物可原樣投與或以與醫藥上可接受之載劑之混合物投與且亦可結合抗微生物劑(例如青黴素、頭孢菌素、胺基糖苷及糖肽)投與。因此，聯合療法包括依序、同時及分開投與活性化合物以使得在投與後續化合物時，首次投與化合物之治療效應並未完全消失。
微乳化技術可改良一些親脂性(水不溶性)醫藥劑之生物利用度。實例包括托美春(Trimetrine)(Dordunoo,S.K.等人，Drug Development and Industrial Pharmacy,17(12),1685-1713,1991及REV 5901(Sheen,P.C.等人，J Pharm Sci 80(7),712-714,1991)。微乳化尤其藉由優先將吸收引導至淋巴系統而非循環系統，從而繞過肝並防止化合物在肝膽管循環中受到破壞而提供增強之生物利用度。
儘管本發明涵蓋所有適宜兩親性載劑，但當前較佳載劑通常係彼等具有普遍認為安全(GRAS)之地位且既可溶解本發明化合物且在後續階段中溶液與複合水相(例如在人類胃腸道中發現者)接觸時使本發明化合物微乳化者。通常，滿足該等要求之兩親性成份之HLB(親水-親脂平衡)值為2-20，且其結構含有介於C-6至C-20之間之直鏈脂肪族基團。實例係聚乙二醇化脂肪酸甘油酯及聚乙二醇。
特別涵蓋市售兩親性載劑，包括Gelucire系列、Labrafil、Labrasol或Lauroglycol(全部由Gattefosse公司，Saint Priest,France製造及配售)、PEG-單油酸酯、PEG-二油酸酯、PEG-單月桂酸酯及二月桂酸酯、卵磷脂、聚山梨醇酯80等(由美國及世界範圍內之許多公司生產及配售)。
適用於本發明之親水性聚合物係彼等易溶於水、可共價附接至囊泡形成脂質且體內可耐受而無毒性效應(即具有生物相容性)者。適 宜聚合物包括聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(亦稱為聚交酯)、聚乙醇酸(亦稱為聚乙醇酸交酯)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物及聚乙烯醇。較佳聚合物之分子量為約100或120道爾頓(至多為約5,000或10,000道爾頓)且更佳為約300道爾頓至約5,000道爾頓。在尤佳實施例中，聚合物係分子量為約100至約5,000道爾頓且更佳分子量為約300至約5,000道爾頓之聚乙二醇。在尤佳實施例中，聚合物係750道爾頓之聚乙二醇(PEG(750))。聚合物亦可藉由其中之單體數量來定義；本發明之一較佳實施例使用至少具有約三個單體之聚合物，該等PEG聚合物係由三個單體組成(約150道爾頓)。
可能適用於本發明之其他親水性聚合物包括聚乙烯吡咯啶酮、聚甲噁唑啉、聚乙噁唑啉、聚羥丙基甲基丙烯醯胺、聚甲基丙烯醯胺、聚二甲基丙烯醯胺及纖維素衍生物(例如羥甲基纖維素或羥乙基纖維素)。
在某些實施例中，本發明調配物包含選自由以下組成之群之生物相容性聚合物：聚醯胺、聚碳酸酯、聚伸烷基、丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯之聚合物、聚乙烯基聚合物、聚乙醇酸交酯、聚矽氧烷、聚胺基甲酸酯及其共聚合物、纖維素、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、乳酸及乙醇酸之聚合物、聚酸酐、聚(原)酸酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(交酯-共-己內酯)、多糖、蛋白質、聚玻璃酸、聚氰基丙烯酸酯及其摻合物、混合物或共聚物。
環糊精係由6、7或8個葡萄糖單元組成之環狀寡糖，分別藉由希臘字母.α.、.β.或.γ.來命名。已知不存在具有少於6個葡萄糖單元之環糊精。葡萄糖單元係由α-1,4-糖苷鍵連接。由於糖單元具有椅型構象，因此所有二級羥基(C-2、C-3位)皆位於環的一側上，而所有C-6位之一級羥基皆位於另一側上。因此，外表面係親水性的，從而使得環糊精具有水溶性。與之相比，環糊精之腔係疏水性的，此乃因其內 襯有C-3及C-5原子之氫及醚樣氧。該等基質使得可與多種相對疏水之化合物複合，包括(例如)類固醇化合物，例如17.α.-雌二醇(例如，參見van Uden等人Plant Cell Tiss.Org.Cult.38：1-3-113(1994))。該複合係藉由凡得瓦交互作用(Van der Waals interaction)及氫鍵形成來進行。關於環糊精之化學性質之概述，參見Wenz,Agnew,Chem.Int.Ed.Engl.,33：803-822(1994)。
環糊精衍生物之物理化學性質主要取決於取代之種類及程度。例如，其在水中之溶解度介於不溶(例如三乙醯基-β-環糊精)至147%溶解度(w/v)(G-2-β-環糊精)範圍內。另外，其可溶於多種有機溶劑中。環糊精之性質使得可藉由提高或減小其溶解度來控制各調配物組份之溶解度。
文獻中已闡述多種環糊精及其製備方法。例如，Parmeter(I)等人(美國專利第3,453,259號)及Gramera等人(美國專利第3,459,731號)闡述電中性環糊精。其他衍生物包括具有陽離子特性之環糊精[Parmeter(II)，美國專利第3,453,257號]、不溶性交聯環糊精(Solms，美國專利第3,420,788號)及具有陰離子特性之環糊精[Parmeter(III)，美國專利第3,426,011號]。在具有陰離子特性之環糊精衍生物中，可將羧酸、亞磷酸、三價膦酸、膦酸、磷酸、硫代膦酸、硫代亞磺酸及磺酸附接至親代環糊精上[參見Parmeter(III)，前述文獻]。此外，磺酸基烷基醚環糊精衍生物已由Stella等人(美國專利第5,134,127號)闡述。
脂質體係由至少一個包封水性內區室之脂質雙層膜組成。脂質體之特徵可在於膜類型及大小。小單層囊泡(SUV)具有單膜且直徑通常在0.02μM與0.05μM之間之範圍內；大單層囊泡(LUVS)通常大於0.05μM。寡層大囊泡及多層囊泡具有多個(一般同心)之膜層且通常大於0.1μM。具有若干非同心膜之脂質體，即，較大囊泡內所含若干較小囊泡，稱為多泡囊泡。
本發明之一個態樣係關於包含含有本發明化合物之脂質體之調配物，其中該脂質體膜經調配以提供攜載能力提高之脂質體。或者或另外，本發明化合物可含於脂質體之脂質體雙層內或吸附至其上。本發明化合物可與脂質表面活性劑聚集在一起且載於脂質體內部空間內；在該等情形下，脂質體膜經調配以抵抗活性劑-表面活性劑聚集體之破裂效應。
根據本發明之一個實施例，脂質體之脂質雙層含有經聚乙二醇(PEG)衍生之脂質，從而使得PEG鏈自脂質雙層之內表面延伸至脂質體囊封之內部空間中，且自脂質雙層之外部延伸至周圍環境中。
本發明脂質體內所含活性劑呈溶解形式。可使表面活性劑與活性劑之聚集體(例如含有所關注活性劑之乳液或膠束)包裹於本發明脂質體之內部空間內。表面活性劑用於分散及溶解活性劑，且可選自任一適宜脂肪族、環脂族或芳香族表面活性劑，包括(但不限於)具有不同鏈長度(例如約C14至約C20)之生物相容性溶血磷脂醯膽鹼(LPC)。諸如PEG-脂質等聚合物衍生脂質亦可用於膠束形成，此乃因其可用於抑制膠束/膜融合，且向表面活性劑分子添加聚合物可減小表面活性劑之CMC並幫助膠束形成。較佳為具有在微莫耳範圍內之CMC之表面活性劑；可利用較高CMC表面活性劑來製備包裹於本發明脂質體內之膠束，然而，膠束表面活性劑單體可影響脂質體雙層穩定性且可為設計具有期望穩定性之脂質體之因素。
本發明脂質體可藉由多種業內已知技術中之任一者來製備。例如參見美國專利第4,235,871號；已公開之PCT申請案WO 96/14057；New RRC,Liposomes：A practical approach,IRL Press,Oxford(1990)，第33-104頁；Lasic DD,Liposomes from physics to applications,Elsevier Science Publishers BV,Amsterdam,1993。
例如，本發明脂質體可藉由以下方式製備：使經親水性聚合物 衍生之脂質擴散至預形成之脂質體中，例如使預形成之脂質體暴露於由脂質接枝聚合物構成之膠束，且脂質濃度對應於經衍生脂質之在脂質體中所期望之最終莫耳百分比。含有親水性聚合物之脂質體亦可藉由業內已知之勻質化、脂質-域水合(field hydration)或擠出技術來形成。
在本發明之一個態樣中，所製備脂質體具有在所選大小範圍內之實質上均勻之大小。一種有效的定大小之方法涉及經由一系列具有所選一致孔徑之聚碳酸酯膜擠出脂質體之水性懸浮液；膜之孔徑可與藉由經由該膜擠出產生之脂質體之最大粒徑大致對應。例如，參見美國專利第4,737,323號(1988年4月12日)。
本發明調配物之釋放特性取決於囊封材料、經囊封藥物之濃度及釋放改性劑之存在。例如，可使用(例如)僅在低pH下(如在胃中)或較高pH下(如在腸中)釋放之pH敏感性包膜來控制釋放，以使其具有pH依賴性。可使用腸溶性包膜來防止在通過胃之前發生釋放。可使用多重包膜或囊封於不同材料中之氰胺混合物來獲得在胃中之最初釋放，隨後在腸中進行後續釋放。亦可藉由納入鹽或成孔劑(其可藉由自膠囊中擴散來增加水攝取或藥物釋放)來控制釋放。亦可使用改變藥物溶解度之賦形劑來控制釋放速率。亦可納入促進基質降解或自基質釋放之試劑。該等試劑添加至藥物中，以各別相(即粒子)添加，或可共溶於聚合物相中，視化合物而定。在所有情形下，藥劑之量應介於0.1%與30%之間(w/w聚合物)。降解促進劑之類型包括無機鹽(例如硫酸銨及氯化銨)、有機酸(例如檸檬酸、苯甲酸及抗壞血酸)、無機鹼(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鋅及氫氧化鋅)及有機鹼(例如硫酸魚精蛋白、精胺、膽鹼、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺)及表面活性劑(例如Tween®及Pluronic®)。將微結構添加至基質(即水溶性化合物，例如無機鹽及糖)中之成孔劑係以粒子形式添加。其範圍應介於 1%與30%之間(w/w聚合物)。
亦可藉由改變顆粒在腸中之停留時間來控制攝取。此可藉由(例如)用黏膜黏附性聚合物包覆顆粒或選擇該聚合物作為囊封材料來達成。實例包括大多數具有游離羧基之聚合物，例如殼聚糖、纖維素及尤其聚丙烯酸酯(本文所用聚丙烯酸酯係指包括丙烯酸酯基團及經改質之丙烯酸酯基團(例如氰基丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯)之聚合物)。
醫藥組合
本發明尤其係關於式I化合物(或包含式I化合物之醫藥組合物)在治療一或多種本文所提及之疾病中之用途；其中對治療之反應係有益的，如(例如)藉由部分或完全去除該疾病之一或多種病症直至完全治癒或緩解所證明。
考慮到ER-α在乳癌產生及進展中之核心作用，本文所揭示之化合物可單獨或與用於治療乳癌之其他藥劑組合用於治療乳癌，該等藥劑包括(但不限於)芳香酶抑制劑、蒽環、鉑、氮芥烷基化劑及紫杉烷。用於治療乳癌之藥劑包括(但不限於)太平洋紫杉醇、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、環磷醯胺、泛艾黴素(epirubicin)、氟維司群、來曲唑(letrozole)、吉西他濱、曲妥珠單抗(trastuzumab)、培非司亭(pegfilgrastim)、非格司亭(filgrastim)、他莫昔芬、多西他賽、托瑞米芬、長春瑞濱、卡培他濱(capecitabine)及伊沙匹隆(ixabepilone)。
此外，本發明化合物可單獨或與調節乳癌中之其他關鍵途徑之其他藥劑組合用於治療乳癌，該等藥劑包括(但不限於)彼等靶向IGF1R、EGFR、erB-B2及PI3K/AKT/mTOR軸、Rb軸者，包括CDK4/6及D-週期蛋白、HSP90、PARP及/或組蛋白去乙醯酶。
因此，本發明化合物亦可與以下組合使用：血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑：貝伐單抗 (Bevacizumab)(由Genentech/Roche以商標Avastin®出售)、阿昔替尼(axitinib)(N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫烷基]苯甲醯胺，亦稱作AG013736，且闡述於PCT公開案第WO 01/002369號中)、丙胺酸布立尼布(Brivanib Alaninate)((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-胺基丙酸酯，亦稱作BMS-582664)、莫替沙尼(motesanib)(N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺，且闡述於PCT公開案第WO 02/066470號中)、帕瑞肽(pasireotide)(亦稱作SOM230，且闡述於PCT公開案第WO 02/010192號中)及索拉非尼(sorafenib)(以商品名Nexavar®出售)；HER2受體抑制劑：曲妥珠單抗(由Genentech/Roche以商標Herceptin®出售)、來那替尼(neratinib)(亦稱作HKI-272，(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺，且闡述於PCT公開案第WO 05/028443號中)、拉帕替尼(lapatinib)或二甲苯磺酸拉帕替尼(由GlaxoSmithKline以商標Tykerb®出售)；CD20抗體：利妥昔單抗(Rituximab)(由Genentech/Roche以商標Riuxan®及MabThera®出售)、托西莫單抗(tositumomab)(由GlaxoSmithKline以商標Bexxar®出售)、奧法木單抗(ofatumumab)(由GlaxoSmithKline以商標Arzerra®出售)；酪胺酸激酶抑制劑：鹽酸埃羅替尼(Erlotinib hydrochloride)(由Genentech/Roche以商標Tarceva®出售)、利那法尼(Linifanib)(N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，亦稱作ABT 869，可自Genentech購得)、蘋果酸舒尼替尼(sunitinib malate)(由Pfizer以商品名Sutent®出售)、波舒替尼(bosutinib)(4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈，亦 稱作SKI-606，且闡述於美國專利第6,780,996號中)、達沙替尼(dasatinib)(由Bristol-Myers Squibb以商品名Sprycel®出售)、阿莫拉(armala)(亦稱作帕唑帕尼(pazopanib)，由GlaxoSmithKline以商品名Votrient®出售)、及伊馬替尼(imatinib)及甲磺酸伊馬替尼(由Novartis以商品名Gilvec®及Gleevec®出售)；Bcr/Abl激酶抑制劑：鹽酸尼洛替尼(nilotinib hydrochloride)(由Novartis以商品名Tasigna®出售)；DNA合成抑制劑：卡培他濱(由Roche以商標Xeloda®出售)、鹽酸吉西他濱(由Eli Lilly and Company以商標Gemzar®出售)及奈拉濱(nelarabine)((2R,3S,4R,5R)-2-(2-胺基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-(羥基甲基)四氫呋喃-3,4-二醇，由GlaxoSmithKline以商品名Arranon®及Atriance®出售)；抗腫瘤劑：奧沙利鉑(oxaliplatin)(由Sanofi-Aventis以商品名Eloxatin®出售且闡述於美國專利第4,169,846號中)；表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑：吉非替尼(Gefitnib)(以商品名Iressa®出售)、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[[(3"S")-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲胺基)-2-丁烯醯胺(由Boehringer Ingelheim以商品名Tovok®出售)、西妥昔單抗(cetuximab)(由Bristol-Myers Squibb以商品名Erbitux®出售)及帕木單抗(panitumumab)(由Amgen以商品名Vectibix®出售)；HER二聚抑制劑：培妥珠單抗(Pertuzumab)(由Genentech以商標Omnitarg®出售)；人類顆粒球群落刺激因子(G-CSF)調節劑：非格司亭(由Amgen以商品名Neupogen®出售)；免疫調節劑：阿托珠單抗(Afutuzumab)(可自Roche®購得)、培非司亭(由Amgen以商品名Neulasta®出售)、來那度胺(lenalidomide)(亦 稱作CC-5013，以商品名Revlimid®出售)、沙利竇邁(thalidomide)(以商品名Thalomid®出售)；CD40抑制劑：達西珠單抗(Dacetuzumab)(亦稱作SGN-40或huS2C6，可自Seattle Genetics公司購得)；促細胞凋亡受體激動劑(PARA)：度拉納明(Dulanermin)(亦稱作AMG-951，可自Amgen/Genentech購得)；刺蝟拮抗劑(Hedgehog antagonist)：2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺醯基)-苯甲醯胺(亦稱作GDC-0449，且闡述於PCT公開案第WO 06/028958號中)；PI3K抑制劑：4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]嗎啉(亦稱作GDC 0941且闡述於PCT公開案第WO 09/036082號及第WO 09/055730號中)、及2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(亦稱作BEZ 235或NVP-BEZ 235，且闡述於PCT公開案第WO 06/122806號中)；磷脂酶A2抑制劑：阿那格雷(Anagrelide)(以商品名Agrylin®出售)；BCL-2抑制劑：4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己烯-1-基]甲基]-1-六氫吡嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-嗎啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基]胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基]-磺醯基]苯甲醯胺(亦稱作ABT-263且闡述於PCT公開案第WO 09/155386號中)；有絲分裂促進劑活化蛋白質激酶激酶(MEK)抑制劑：XL-518(Cas編號為1029872-29-4，可自ACC公司購得)；芳香酶抑制劑：依西美坦(由Pfizer以商標Aromasin®出售)、來曲唑(由Novartis以商品名Femara®出售)、阿那曲唑(以商品名Arimidex®出售)； 拓撲異構酶I抑制劑：伊立替康(Irinotecan)(由Pfizer以商標Camptosar®出售)、鹽酸托泊替康(topotecan hydrochloride)(由GlaxoSmithKline以商品名Hycamtin®出售)；拓撲異構酶II抑制劑：依託泊苷(etoposide)(亦稱作VP-16及磷酸依託泊苷，以商品名Toposar®、VePesid®及Etopophos®出售)及替尼泊苷(teniposide)(亦稱作VM-26，以商品名Vumon®出售)；mTOR抑制劑：坦西莫司(Temsirolimus)(由Pfizer以商品名Torisel®出售)、地磷莫司(ridaforolimus)(正式稱作狄弗利斯(deferolimus)、亞膦酸(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羥基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五側氧基-11,36-二氧雜-4-氮雜三環[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基環己基二甲酯，亦稱作AP23573及MK8669，且闡述於PCT公開案第WO 03/064383號中)、依維莫司(everolimus)(由Novartis以商品名Afinitor®出售)；破骨細胞骨再吸收抑制劑：1-羥基-2-咪唑-1-基-膦醯基乙基)膦酸單水合物(由Novartis以商品名Zometa®出售)；CD33抗體藥物偶聯物：吉姆單抗奧佐米星(Gemtuzumab ozogamicin)(由Pfizer/Wyeth以商品名Mylotarg®出售)；CD22抗體藥物偶聯物：伊珠單抗奧加米星(Inotuzumab ozogamicin)(亦稱作CMC-544及WAY-207294，可自Hangzhou Sage Chemical有限公司購得)；CD20抗體藥物偶聯物：替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan)(以商品名Zevalin®出售)；生長抑素類似物：奧曲肽(octreotide)(亦稱作乙酸奧曲肽，以商品名Sandostatin®及Sandostatin LAR®出售)； 合成介白素-11(IL-11)：奧普瑞介白素(oprelvekin)(由Pfizer/Wyeth以商品名Neumega®出售)；合成紅血球生成素：阿法達貝泊汀(Darbepoetin alfa)(由Amgen以商品名Aranesp®出售)；核因子κ B受體活化劑(RANK)抑制劑：地舒單抗(Denosumab)(由Amgen以商品名Prolia®出售)；血小板生成素模擬肽體(peptibodies)：羅米司亭(Romiplostim)(由Amgen以商品名Nplate®出售；細胞生長刺激劑：帕利夫明(Palifermin)(由Amgen以商品名Kepivance®出售)；抗胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)抗體：芬妥木單抗(Figitumumab)(亦稱作CP-751,871，可自ACC公司購得)、羅妥木單抗(robatumumab)(CAS編號為934235-44-6)；抗CS1抗體：依洛珠單抗(Elotuzumab)(HuLuc63，CAS編號為915296-00-3)；CD52抗體：阿侖珠單抗(Alemtuzumab)(以商品名Campath®出售)；CTLA-4抑制劑：曲美力木單抗(Tremelimumab)(IgG2單株抗體，可自Pfizer購得，先前稱作替西木單抗(ticilimumab)(CP-675,206))、伊匹木單抗(ipilimumab)(CTLA-4抗體，亦稱作MDX-010，CAS編號為477202-00-9)；組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDI)：伏立諾他(Voninostat)(由Merck以商品名Zolinza®出售)；烷基化劑：替莫唑胺(Temozolomide)(由Schering-Plough/Merck以商品名Temodar®及Temodal®出售)、更生黴素(dactinomycin)(亦稱作放線菌素-D(actinomycin-D)且以商品名Cosmegen®出售)、黴法蘭 (melphalan)(亦稱作L-PAM、L-溶肉瘤素(L-sarcolysin)及苯丙胺酸氮芥，以商品名Alkeran®出售)、六甲嘧胺(altretamine)(亦稱作六甲基密胺(HMM)，以商品名Hexalen®出售)、卡莫司汀(carmustine)(以商品名BiCNU®出售)、苯達莫司汀(bendamustine)(以商品名Treanda®出售)、白消安(busulfan)(以商品名Busulfex®及MyIeran®出售)、卡鉑(carboplatin)(以商品名Paraplatin®出售)、洛莫司汀(lomustine)(亦稱作CCNU，以商品名CeeNU®出售)、順鉑(亦稱作CDDP，以商品名Platinol®及Platinol®-AQ出售)、瘤克寧(chlorambucil)(以商品名Leukeran®出售)、環磷醯胺(以商品名Cytoxan®及Neosar®出售)、達卡巴嗪(dacarbazine)(亦稱作DTIC、DIC及咪唑甲醯胺，以商品名DTIC-Dome®出售)、六甲嘧胺(亦稱作六甲基密胺(HMM)，以商品名Hexalen®出售)、異環磷醯胺(ifosfamide)(以商品名Ifex®出售)、丙卡巴肼(procarbazine)(以商品名Matulane®出售)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)(亦稱作氮芥(nitrogen mustard)、氮芥(mustine)及鹽酸氮芥(mechloroethamine hydrochloride)，以商品名Mustargen®出售)、鏈佐黴素(streptozocin)(以商品名Zanosar®出售)、噻替派(thiotepa)(亦稱作硫代磷醯胺、TESPA及TSPA，以商品名Thioplex®出售)；生物反應調節劑：卡介苗(bacillus calmette-guerin)(以商品名theraCys®及TICE® BCG出售)、地尼介白素2(denileukin diftitox)(以商品名Ontak®出售)；抗腫瘤抗生素：小紅莓(doxorubicin)(以商品名Adriamycin®及Rubex®出售)、博萊黴素(bleomycin)(以商品名lenoxane®出售)、唐黴素(daunorubicin)(亦稱作鹽酸唐黴素(dauorubicin hydrochloride)、道諾黴素(daunomycin)及鹽酸紅比黴素(rubidomycin hydrochloride)，以商品名Cerubidine®出售)、紅比黴素脂質體(紅比黴素檸檬酸鹽脂質體， 以商品名DaunoXome®出售)、米托蒽醌(mitoxantrone)(亦稱作DHAD，以商品名Novantrone®出售)、泛艾黴素(以商品名EllenceTM出售)、艾達比星(idarubicin)(以商品名Idamycin®、Idamycin PFS®出售)、絲裂黴素C(mitomycin C)(以商品名Mutamycin®出售)；抗微管劑：雌莫司汀(Estramustine)(以商品名Emcyl®出售)；組織蛋白酶K抑制劑：奧當卡替(Odanacatib)(亦稱作MK-0822，N-(1-氰基環丙基)-4-氟-N 2-{(1S)-2,2,2-三氟-1-[4'-(甲基磺醯基)聯苯-4-基]乙基}-L-亮胺醯胺，可自Lanzhou Chon Chemicals、ACC公司及ChemieTek購得，且闡述於PCT公開案第WO 03/075836號中)；埃博黴素B(Epothilone B)類似物：伊沙匹隆(由Bristol-Myers Squibb以商品名Lxempra®出售)；熱休克蛋白質(HSP)抑制劑：坦螺旋黴素(Tanespimycin)(17-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(geldanamycin)，亦稱作KOS-953及17-AAG，可自SIGMA購得，且闡述於美國專利第4,261,989號中)；TpoR激動劑：艾曲泊帕(Eltrombopag)(由GlaxoSmithKline以商品名Promacta®及Revolade®出售)；抗有絲分裂劑：多西他賽(由Sanofi-Aventis以商品名Taxotere®出售)；腎上腺類固醇抑制劑：胺麩精(aminoglutethimide)(以商品名Cytadren®出售)；抗雄激素：尼魯米特(Nilutamide)(以商品名Nilandron®及Anandron®出售)、比卡魯胺(bicalutamide)(以商品名Casodex®出售)、氟他胺(以商品名FulexinTM出售)；雄激素：氟羥甲基睪酮(以商品名Halotestin®出售)；蛋白酶體抑制劑：硼替佐米(Bortezomib)(以商品名Velcade®出售)； CDK1抑制劑：阿伏西地(Alvocidib)(亦稱作夫拉平度(flavopiridol)或HMR-1275，2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-1-甲基-4-六氫吡啶基]-4-烯酮，且闡述於美國專利第5,621,002號中)；促性腺素釋放激素(GnRH)受體激動劑：亮丙瑞林(Leuprolide)或乙酸亮丙瑞林(由Bayer AG以商品名Viadure®、由Sanofi-Aventis以商品名Eligard®及由Abbott Lab以商品名Lupron®出售)；紫杉烷抗腫瘤劑：卡巴他賽(Cabazitaxel)(1-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2R,3S)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基-3-苯基丙酸酯)、拉羅他塞(larotaxel)(苯甲酸(2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-雙(乙醯基氧基)-13-({(2R,3S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-羥基-3-苯基丙醯基}氧基)-1-羥基-9-側氧基-5,20-環氧-7,19-環紫杉-11-烯-2-基酯)；5HT1a受體激動劑：紮利羅登(Xaliproden)(亦稱作SR57746，1-[2-(2-萘基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,6-四氫吡啶，且闡述於美國專利第5,266,573號中)；HPC疫苗：由GlaxoSmithKline出售的Cervarix®、由Merck出售的Gardasil®；鐵螯合劑：地拉羅司(Deferasirox)(由Novartis以商品名Exjade®出售)；抗代謝劑：克拉屈濱(Cladribine)(2-氯去氧腺苷，以商品名leustatin®出售)、5-氟尿嘧啶(以商品名Adrucil®出售)、6-硫鳥嘌呤(以商品名Purinethol®出售)、培美曲塞(pemetrexed)(以商品名Alimta®出售)、阿糖胞苷(亦稱作阿糖胞嘧啶(Ara-C)，以商品名Cytosar-U®出售)、阿糖胞苷脂質體(亦稱作脂質體Ara-C，以商品名DepoCytTM出售)、地西他濱(decitabine)(以商品名Dacogen®出售)、羥基脲(以商品 名Hydrea®、DroxiaTM及MylocelTM出售)、氟達拉濱(fludarabine)(以商品名Fludara®出售)、氟尿苷(以商品名FUDR®出售)、克拉屈濱(cladribine)(亦稱作2-氯去氧腺苷(2-CdA)，以商品名LeustatinTM出售)、胺甲蝶呤(亦稱作甲胺蝶呤、胺甲蝶呤鈉(MTX)，以商品名Rheumatrex®及TrexallTM出售)、噴司他丁(pentostatin)(以商品名Nipent®出售)；雙膦酸鹽：帕米膦酸鹽(Pamidronate)(以商品名Aredia®出售)、唑來膦酸(zoledronic acid)(以商品名Zometa®出售)；去甲基化劑：5-阿紮胞苷(azacitidine)(以商品名Vidaza®出售)、地西他濱(以商品名Dacogen®出售)；植物生物鹼：蛋白質結合型太平洋紫杉醇(以商品名Abraxane®出售)、長春鹼(亦稱作硫酸長春鹼、長春花鹼(vincaleukoblastine)及VLB，以商品名Alkaban-AQ®及Velban®出售)、長春新鹼(亦稱作硫酸長春新鹼、LCR及VCR，以商品名Oncovin®及Vincasar Pfs®出售)、長春瑞濱(以商品名Navelbine®出售)及太平洋紫杉醇(以商品名Taxol及OnxalTM出售)；類視色素：阿利維A酸(Alitretinoin)(以商品名Panretin®出售)、維A酸(全反視黃酸，亦稱作ATRA，以商品名Vesanoid®出售)、異維甲酸(13-順式-視黃酸，以商品名Accutane®、Amnesteem®、Claravis®、Clarus®、Decutan®、Isotane®、Izotech®、Oratane®、Isotret®及Sotret®出售)、貝沙羅汀(bexarotene)(以商品名Targretin®出售)；糖皮質類固醇：氫化可體松(Hydrocortisone)(亦稱作可體松(cortisone)、琥珀酸氫化可體松鈉、磷酸氫化可體松鈉，且以商品名Ala-Cort®、Hydrocortisone Phosphate、Solu-Cortef®、Hydrocort Acetate®及Lanacort®出售)、地塞米松 (dexamethazone)((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羥基-17-(2-羥基乙醯基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10.11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊[a]菲-3-酮)、普賴蘇濃(prednisolone)(以商品名Delta-Cortel®、Orapred®、Pediapred®及Prelone®出售)、普賴蘇(prednisone)(以商品名Deltasone®、Liquid Red®、Meticorten®及Orasone®出售)及甲基普賴蘇濃(亦稱作6-甲基普賴蘇濃、乙酸甲基普賴蘇濃、琥珀酸甲基普賴蘇濃鈉，以商品名Duralone®、Medralone®、Medrol®、M-Prednisol®及Solu-Medrol®出售)；細胞介素：介白素-2(亦稱作阿地介白素(aldesleukin)及IL-2，以商品名Proleukin®出售)、介白素-11(亦稱作奧普瑞介白素(oprelvekin)，以商品名Neumega®出售)、干擾素α(亦稱作IFN-α，以商品名Intron® A及Roferon-A®出售)；黃體化激素釋放激素(LHRH)激動劑：戈舍瑞林(Goserelin)(以商品名Zoladex®出售)；黃體酮：甲地孕酮(megestrol)(亦稱作乙酸甲地孕酮，以商品名Megace®出售)；各種細胞素性劑：三氧化二砷(以商品名Trisenox®出售)、天門冬醯胺酶(亦稱作L-天門冬醯胺酶、歐文氏菌屬(Erwinia)L-天門冬醯胺酶，以商品名Elspar®及Kidrolase®出售)；式(I)化合物亦可與以下輔助療法組合使用：抗噁心藥：NK-1受體拮抗劑：卡索匹坦(Casopitant)(由GlaxoSmithKline以商品名Rezonic®及Zunrisa®出售)；及細胞保護劑：阿米福汀(Amifostine)(以商品名Ethyol®出售)、甲醯四氫葉酸(亦稱作甲醯四氫葉酸鈣、嗜橙菌因子及亞葉酸)。
在本揭示內容內對參考文獻之引用不應理解為承認所引用之參考文獻係負面地影響本發明可專利性之先前技術。
製備本發明化合物之方法
本發明亦包括製備本發明化合物之方法。在所述反應中，當期望最終產物具有反應性官能基(例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基)時，可能需要保護該等官能基以避免其不必要地參與該等反應。習用保護基團可根據標準實踐使用，例如參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」,John Wiley and Sons,1991。
此處所示之式I化合物(其中R8a係氫)可藉由以下一般反應圖I中之程序製備：
其中R1、R5及R8b係如發明內容中針對式I所定義。式I化合物可藉由使式I化合物(其中R3具有如上文所示之雙鍵)與適宜還原劑(例如H2及諸如此類)及適宜觸媒(例如碳載鈀(Pd/C)或諸如此類)在適宜壓力(例如約1atm至約5atm)下反應來製備。所述反應發生於約0℃-50℃下且可耗用約1至約24小時來完成。
此處所示之式I化合物(其中R8a係氫且R3具有雙鍵)可藉由以下一般反應圖II中之程序製備：一般反應圖II：
其中R1、R5及R8b係如發明內容中針對式I所定義且Q係離去基團，例如鹵素或三氟甲磺酸酯。式I化合物可通過使式2化合物與式3化合物在適宜觸媒(例如鈀或諸如此類)、適宜鹼(例如碳酸鉀及諸如此類)及適宜酸(例如三甲基乙酸或諸如此類)存在下反應來製備。所述反應發生於約120℃-200℃下且可耗用約1至約18小時來完成。
合成式I化合物的詳細實例可在下文實例中找到。
製備本發明化合物之其他方法
本發明化合物可通過使化合物之游離鹼形式與醫藥上可接受之無機或有機酸反應以醫藥上可接受之酸加成鹽形式來製備。或者，本發明化合物之醫藥上可接受之鹼加成鹽可藉由使化合物之游離酸形式與醫藥上可接受之無機或有機鹼反應來製備。
式I化合物亦可藉由附加合適官能基以提高選擇性生物性質來改質。此類改質為業內已知且包括以下改質：增加至給定生物系統(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統、睪丸)中之滲透，增加生物利用度，增加溶解度以允許非經腸投與(例如注射、輸注)，改變代謝及/或改變分泌速率。此類改質之實例包括(但不限於)例如用聚乙二醇酯化、用三甲基乙醯氧基或脂肪酸取代基衍生化、轉化成胺基甲酸酯、芳香族環之羥基化及芳香族環中之雜原子取代。無論在何處提及式I化合物及/或其N-氧化物、互變異構物及/或(較佳醫藥上可接受之)鹽，此包含所述經改質之式，而較佳意指式I分子、其N-氧化物、其 互變異構物及/或其鹽。
或者，本發明化合物之鹽形式可使用起始材料或中間體之鹽來製備。鑒於呈游離形式之式I新穎化合物及彼等呈其鹽形式者(包含彼等可用作(例如)新穎化合物之純化或鑑別中之中間體之鹽)間之密切關係，在上文及下文中對於一或多種式I化合物之任何提及應理解為指呈游離形式之化合物及/或亦指其一或多種鹽(若合適且方便)，且指一或多種溶劑合物(例如水合物)。
鹽較佳自具有鹼性氮原子之式I化合物與有機酸或無機酸以(例如)酸加成鹽、尤其醫藥上可接受之鹽形式形成。適宜無機酸係(例如)氫鹵酸(例如鹽酸)、硫酸或磷酸。適宜有機酸係(例如)羧酸、磷酸、磺酸或胺基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、丙二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、胺基酸(例如麩胺酸或天冬胺酸)、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環己烷甲酸、金剛烷甲酸、苯甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-甲基苯磺酸或3-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環己基胺基磺酸、N-甲胺基磺酸、N-乙基胺基磺酸或N-丙基胺基磺酸，或其他有機質子酸，例如抗壞血酸。
出於分離或純化目的，亦可使用醫藥上不可接受之鹽，例如苦味酸鹽或過氯酸鹽。對於治療用途而言，僅採用醫藥上可接受之鹽或游離化合物(適用時呈醫藥製劑之形式)，且因此該等係較佳者。
本發明化合物之游離酸或游離鹼形式可分別自相應之鹼加成鹽或酸加成鹽形式製備。例如，可藉由用適宜鹼(例如，氫氧化銨溶液、氫氧化鈉及諸如此類)處理將呈酸加成鹽形式之本發明化合物轉 化成相應游離鹼。可藉由用適宜酸(例如，鹽酸等)處理將呈鹼加成鹽形式之本發明化合物轉化成相應游離酸。
呈未氧化形式之本發明化合物可藉由在0至80℃下在適宜惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、二噁烷水溶液或諸如此類)中用還原劑(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、氫化鋰、氫化鈉、三氯化磷、三溴化物或諸如此類)處理自本發明化合物之N-氧化物製備。
本發明化合物之前藥衍生物可藉由熟習此項技術者已知之方法(例如，關於進一步細節，參見Saulnier等人，(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4頁，1985；Férriz,J.M.等人，Current Pharmaceutical Design,2010,16,2033-2052)製備。本發明化合物之前藥衍生物之實例可為：
本發明化合物之受保護衍生物可藉由熟習此項技術者已知之方式製得。適用於形成保護基團及其去除之技術之詳細說明可在T.W.Greene,「Protecting Groups in Organic Chemistry」，第3版，John Wiley and Sons公司，1999中找到。
本發明化合物可在本發明製程期間以溶劑合物(例如，水合物)形式方便地製備或形成。本發明化合物之水合物可藉由使用有機溶劑 (例如戴奧辛(dioxin)、四氫呋喃或甲醇)自水性/有機溶劑混合物重結晶來方便地製備。
本發明化合物可藉由以下方式以其個別立體異構物形式製備：使該化合物之外消旋混合物與光學活性拆分試劑反應以形成一對非鏡像異構物化合物，分離該等非鏡像異構物並回收光學純鏡像異構物。儘管鏡像異構物之拆分可使用本發明化合物之共價非鏡像異構物衍生物來實施，但較佳為可解離錯合物(例如，結晶非鏡像異構物鹽)。非鏡像異構物具有獨特物理性質(例如，熔點、沸點、溶解度、反應性等)且可藉由利用該等不同性來容易地分離。非鏡像異構物可藉由層析或較佳地藉由基於溶解性差異之分離/拆分技術來分離。然後藉由不會導致外消旋化之任何實用方式回收光學純鏡像異構物以及拆分試劑。適用於自化合物之外消旋混合物拆分該等化合物之立體異構物之技術的更詳細說明可在Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,「Enantiomers,Racemates and Resolutions」,John Wiley And Sons公司，1981中找到。
總之，式I化合物可藉由涉及以下之方法製得：(a)一般反應圖I及II之彼等；及(b)視情況將本發明化合物轉化成醫藥上可接受之鹽；(c)視情況將本發明化合物之鹽形式轉化成非鹽形式；(d)視情況將本發明化合物之未氧化形式轉化成醫藥上可接受之N-氧化物；(e)視情況將本發明化合物之N-氧化物形式轉化成其未氧化形式；(f)視情況自異構物混合物拆分本發明化合物之個別異構物；(g)視情況將本發明之非衍生化化合物轉化成醫藥上可接受之前藥衍生物；及 (h)視情況將本發明化合物之前藥衍生物轉化成其非衍生化形式。
儘管並未特別闡述起始材料之製備，但該等化合物係業內的或可以業內已知或下文實例中所揭示之方法類似之方式製備。
熟習此項技術者應瞭解，上述轉換僅係製備本發明化合物之方法之代表，且可類似地使用其他熟知方法。
實例
以下實例及中間體用於闡釋本發明，而並不限制其範圍。
實例中所用一些縮寫如下：aq.(水性)；br(寬)；℃(攝氏度)；δ NMR化學位移，來自四甲基-矽烷之ppm低磁場；d(雙峰)；DCE(1,2-二氯乙烷；DCM(二氯甲烷)；DIEA(N,N-二異丙基乙基胺)；DIBAL-H(氫化二異丁基鋁)；DMA(二甲基-乙醯胺)；DME(二甲氧基乙烷)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲基亞碸)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；g(克)；h(小時)；HATU(六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽)；HRMS(高解析度質譜)；i-Pr(異丙基)；L(升)；LAH(氫化鋁鋰)；LC/MS(液相層析-質譜)；M(莫耳濃度)；m(多重峰)；Me(甲基)；mg(毫克)；MHz(兆赫茲)；min(分鐘)；mL(毫升)；L(微升)；mmol(毫莫耳)；N(正)；NBS(N-溴琥珀醯亞胺)；n-Bu(正丁基)；n-BuLi(正丁基鋰)；NMM(N-甲基嗎啉)；NMR(核磁共振)；Ph(苯基)；pH(-log10H+濃度)；ppm(百分分率)；q(四重峰)；s(單峰)；sat.(飽和)；t(三重峰)；t-Bu(第三丁基)；Tf(三氟甲烷磺醯基)；TFA(三氟乙酸)；Ts(對甲苯磺醯基)；TsOH(對甲苯磺酸)；TBS(第三丁基二甲基矽烷基)；TEA(三乙胺)；THF(四氫呋喃)；及TMS(三甲基矽烷基)。
製備式I化合物所需之所有中間體皆可如反應圖1中所述製備。使用反應圖2中所述之轉換採用中間體H、K、L、O、P、R、T、U、X 及Z提供式I化合物之合成。在一些情況下，實例可如實驗部分中所述轉化成其他實例。
中間體A 2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(化合物1)
向5mL微波小瓶中添加6-甲氧基苯并[b]噻吩(400mg,2.44mmol)存於無水DMA(3mL)中之溶液，之後添加1-溴-4-氟苯(448mg,2.56mmol)、氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(第一代BrettPhos環鈀化合物(palladacycle)，97mg,0.12mmol)、三甲基乙酸(746mg,7.31mmol)及碳酸鉀(1.01g,7.31mmol)。將微波小瓶密封，用氮吹掃且在150℃下微波輻照2h。在完成後，用水稀釋反應混合物並用EtOAc萃取。然後將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。經由與庚烷一起研磨2×來純化所得粗製材料且將剩餘研磨物(含有一些產物)濃縮並藉由管柱層析(SiO2,0-30% EtOAc/庚烷)純化，提供2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(340mg,1.32mmol,54%產 率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ ppm=3.79-3.93(m,3 H),7.01(dd,J=8.59,2.53Hz,1 H),7.24-7.42(m,2 H),7.56(d,J=2.53Hz,1 H),7.67-7.86(m,4 H)。LC/MS(m/z,MH+)：258.8。
2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(化合物2)
向20mL微波小瓶中將6-甲氧基苯并[b]噻吩(1g,6.09mmol)、2-溴-5-氟甲苯(0.808mL,6.39mmol)、BrettPhos環鈀化合物(第一代)(0.243g,0.304mmol)、三甲基乙酸(1.866g,18.27mmol)及K2CO3(2.52g,18.27mmol)懸浮於DMA(10mL)中。在微波輻射下將反應於150℃下加熱90min。用DCM及水稀釋反應混合物。收集(相分離器)有機層並濃縮，提供粗製產物。將粗製材料濃縮至矽膠上並藉由管柱層析(SiO2,100%庚烷)純化，提供呈白色固體形式之2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(730mg,2.68mmol,44%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=7.69(d,J=9.09Hz,1H),7.43(dd,J=6.06,8.59Hz,1H),7.35(d,J=2.53Hz,1H),7.14(s,1H),7.00-7.10(m,2H),6.90-7.00(m,1H),3.92(s,3H),2.47(s,3H)。
利用合適溴化物以類似方式製備以下化合物：
中間體B 3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(化合物7)
在0℃下向500mL含有6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(22g,81mmol)存於THF(250mL)中之圓底燒瓶中添加NBS(15g,84mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌60min且然後升溫至室溫並再攪拌2h。在完成後，將反應混合物濃縮至50%體積並用飽和硫代硫酸鈉水溶液驟冷。用二乙醚3×萃取所得溶液並經無水MgSO4乾燥合併之有機溶劑乾燥，過濾且在真空中濃縮，提供3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩(27.5g,79mmol,97%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=7.63(d,J=9.1Hz,1 H),7.55-7.61(m,2 H),7.19(d,J=2.5Hz,1 H),6.96-7.02(m,1 H),6.87-6.95(m,2 H),3.81(s,3 H),3.79(s,3 H)。
藉由自如上文所述之相應起始材料溴化來製備以下化合物：
3-溴-7-氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩及3-溴-5,7-二氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(化合物13及14)
向圓底燒瓶中將7-氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩與5,7-二氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(380mg,1.318mmol)之未分離混合物溶解於THF(10mL)中並將該溶液冷卻至0℃。向該溶液中添加NBS(237mg,1.331mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌1h，然後升溫至室溫並再攪拌2h。濃縮反應混合物，提供粗製產物。用DCM及飽和Na2S2O3(硫代硫酸鈉)稀釋粗製產物。收集(相分離器)有機層並濃縮。用水及DCM稀釋反應混合物。收集(相分離器)有機相並濃縮，提供粗製產物。藉由管柱層析(SiO2,0-5%庚烷/EtOAc)純化粗製材料，提供3-溴-7-氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(211mg,0.575mmol,43.6%產率)及3-溴-5,7-二氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(125mg,0.324mmol,24.62%產率)。3-溴-7-氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm= 7.56-7.66(m,2H),7.46(dd,J=1.01,8.59Hz,1H),7.11(dd,J=7.58,8.59Hz,1H),6.90-6.97(m,2H),3.92(s,3H),3.79(s,3H)。3-溴-5,7-二氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=7.53-7.68(m,2H),7.48(d,J=8.59Hz,1H),7.15-7.27(m,1H),7.07(dt,J=2.53,8.59Hz,1H),3.98(s,3H),4.02(s,3H)。
中間體C 3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩1-氧化物(化合物15)
在室溫下向3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩(4g,11.45mmol)存於DCM(20.02mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(20.02mL)，反應物之顏色由橙色變成深褐色。在添加後，在室溫下將所得混合物攪拌10min且然後逐滴添加過氧化氫(30% wt.水溶液)(1.583mL,16.47mmol)。在室溫下90min後，依次用亞硫酸氫鈉(1.714g,16.47mmol)(觀察到劇烈鼓泡)、3.0mL水驟冷反應混合物。將所得懸浮液劇烈地攪拌15min且然後在真空中濃縮以去除DCM及大部分TFA。使殘餘物在DCM(40mL)與飽和NaHCO3水溶液(40mL)之間分配並分離。收集(相分離器)有機層且在真空中濃縮，提供粗製產物，藉由管柱層析(SiO2,1-40% EtOAc/庚烷)將其純化，提供呈橙色固體形式之3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩1-氧化物(4.6g,10.08mmol,88%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.51-7.65(m,2 H),7.37-7.51(m,2 H),7.08(dd,J=2.27,8.34Hz,1 H),6.79-6.96(m,2 H),3.74(s,3 H),3.68(s,3 H)。
以類似於上文所述之方式製備以下苯并[b]噻吩1-氧化物：
中間體D 7-氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩及5,7-二氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(化合物24及25)
向200mL圓底燒瓶中將6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(4.5g,16.7mmol)懸浮於THF(60mL)中並將該溶液冷卻至-78℃。向經冷卻溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M，存於乙烷中，11.65mL,29.1mmol)。30min後，將反應混合物升溫至0℃並再攪拌1h，使反應混合物溶於溶液中且變成黑色。將反應混合物冷卻至-78℃並添加N-氟苯磺醯亞胺(9.19g,29.1mmol)，從而使反應混合物變成澄清橙色。在-78℃下20min後，經1h使反應混合物逐漸升溫至室溫。用MeOH驟冷反應物並用DCM及1N NaOH稀釋。收集(相分離器)有機相並濃縮，提供粗製產物。藉由管柱層析(SiO2，100%正庚烷)來純化粗製材料。將各部分濃縮成白色固體且與冷MeOH一起研磨。丟棄沈澱物並濃縮濾液，提供呈不可分離之混合物形式之7-氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩及5,7-二氟-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(1.8g，約35%產率)。
中間體E 2-溴-3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(化合物26)
在室溫下向2,3-二溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(2.50g,7.06mmol)存於THF(100mL)中之溶液中添加4-溴苯酚(1.344g,7.77mmol)及Cs2CO3(6.90g,21.19mmol)。在攪拌約1min後，反應混合物變成綠色。在室溫下將混合物攪拌18h，此後用水驟冷反應物並用DCM稀釋。收集(相分離器)有機層並濃縮，提供呈白色固體形式之2-溴-3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(3.10g,6.95mmol,98%產率)，其不進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=3.83(s,3 H),6.92-7.03(m,3 H),7.25-7.35(m,2 H),7.39-7.50(m,2 H)。
中間體F 3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(化合物27)
步驟1：向2-溴-3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(3.10g,6.95mmol)存於MeOH(10mL)及DMSO(30mL)中之溶液中添加NaBH4(0.789g,20.85mmol)。在室溫下將混合物攪拌3h，此後用水驟冷反應物並用DCM稀釋。收集(相分離器)有機層並濃縮，提供呈灰白色固體形式之3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(2.47g,6.73mmol,97%產率)，其不進一步純化即使用。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ ppm=3.85(s,3 H),5.38(s,1 H),7.02-7.08(m,3 H),7.22(d,J=2.53Hz,1 H),7.47-7.60(m,3 H)。
3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(化合物28)
步驟2：向3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(2.47g,6.73mmol)存於THF(90mL)中之溶液中一次性添加DIBAL-H(1.0M，存於DCM中，33.6mL,33.6mmol)。將混合物加熱至75℃並保持2h，此後將反應物冷卻至室溫並用EtOAc(32.9mL,336mmol)驟冷。將所得溶液攪拌10min，然後小心地添加75mL水及酒石酸鉀鈉(33.100g,117mmol)。將混合物劇烈地攪拌10min並用75mL EtOAc稀釋。收集有機層，用無水MgSO4乾燥且在真空中濃縮，提供呈白色固體形式之3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(1,9g,5.67mmol,84%產率)，其不進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=3.81(s,3 H),6.46(s,1 H),6.90(d,J=9.09Hz,3 H),7.16-7.22(m,1 H),7.31-7.40(m,2 H),7.46(d,J=9.09Hz,1 H)。LC/MS(m/z,MH+)：336.8。
中間體G (E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物29)
向微波小瓶中將3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(500mg,1.49mmol)、丙烯酸甲酯(770mg,8.95mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(157mg,0.22mmol)懸浮於DMF(12mL)及三乙胺(1.039mL,7.46mmol)中。在微波輻照下將反應物於120℃下加熱60min。用DCM及水稀釋反應混合物。收集(相分離器)有機層並濃縮，獲得粗製產物。藉由管柱層析(SiO2,1-20% EtOAc/庚烷)純化粗製材料，提供呈白色固體形式之(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(311mg,0.91mmol,61%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=1.46(s,3 H),3.73(s,3 H),6.28(d,J=16.17Hz,1 H),6.59(s,1 H),6.90(dd,J=8.59,2.02Hz,1 H),7.00(d,J=8.59Hz,2 H),7.21(d,J=2.02Hz,1 H),7.37-7.48(m,3 H),7.59(d,J=16.17Hz,1 H)。LC/MS(m/z,MH+)：341.1。
(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(化合物30)
向微波小瓶中將3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(4g,11.93mmol)、丙烯酸第三丁基酯(10.49mL,71.6mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(1.256g,1.79mmol)懸浮於DMF(12mL)及三乙胺(8.32mL,59.7mmol)中。在微波輻照下將反應物於120℃下加熱60min。用DCM及水稀釋反應混合物。收集(相分離器)有機層並濃縮，獲得粗製產物。藉由管柱層析(SiO2,1-20% EtOAc/庚烷)純化粗製材料，提供呈白色固體形式之(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第 三丁基酯(3g,7.84mmol,66%產率)。1H NMR(CDCl3)δ ppm=7.45-7.63(m,4 H),7.27-7.33(m,1 H),7.03-7.13(m,2 H),6.99(dd,J=8.8,2.3Hz,1 H),6.66(s,1 H),6.30(d,J=16.2Hz,1 H),3.90(s,3 H),1.55(s,9 H)。
中間體H (E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(化合物31)
向5mL微波小瓶中依次添加(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(50mg,0.13mmol)存於無水DMA(1.5mL)中之溶液、1-溴-4-(三氟甲基)苯(35.3mg,0.16mmol)、氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(第一代BrettPhos環鈀化合物，10.4mg,0.013mmol)、三甲基乙酸(40.1mg,0.392mmol)及碳酸鉀(54.2mg,0.392mmol)。將微波小瓶密封，用氮吹掃並回填。在150℃下將反應混合物微波輻照2h。在完成後，用EtOAc稀釋反應物並用水及鹽水洗滌。經無水MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，得到紅褐色殘餘物，藉由管柱層析(SiO2,0-30% EtOAc/庚烷)將其純化，提供(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(59.4mg,0.11mmol,86%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=1.42-1.61(m,9 H),3.77-3.98(m,3 H),6.31(d,J=15.66Hz,1 H),6.87-7.04(m,3 H),7.28(d,J=9.09Hz,1 H),7.46(d, J=2.53Hz,1 H),7.47-7.57(m,3 H),7.65(d,J=8.08Hz,2 H),7.89(d,J=8.08Hz,2 H)。LC/MS(m/z,MH+)：471.40。
(E)-3-(4-((2-(2-異丙基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物32)
向含有(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(800mg,2.35mmol)存於無水DMA(3.0mL)中之燒瓶中依次添加1-碘-2-異丙基苯(0.751mL,4.70mmol)、氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(第一代BrettPhos環鈀化合物，188mg,0.24mmol)、三甲基乙酸(0.818mL,7.05mmol)及碳酸鉀(974mg,7.05mmol)。將燒瓶密封，用氮吹掃並回填且將所得混合物加熱至150℃並保持2h，此後用EtOAc稀釋反應物並用水及鹽水洗滌。經無水MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，得到紅褐色殘餘物，藉由管柱層析(SiO2,0-30% EtOAc/庚烷)將其純化，提供(E)-3-(4-((2-(2-異丙基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(675mg,1.48mmol,63%產率)。)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=7.61(d,J=15.9Hz,1H),7.42-7.29(m,7H),7.15(ddd,J=8.1,5.7,2.8Hz,1H),6.97(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.91-6.85(m,2H),6.29(d,J=16.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),3.26(p,J=6.8Hz,1H),1.19(d,J=6.9Hz,6H)。LC/MS(m/z,MH+)：459.0。
使用合適中間體G及相應芳基溴作為起始材料以與化合物31類似之方式製備以下中間體H：
中間體K 3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙酸第三丁基酯(化合物56)
向(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(27mg,0.06mmol)存於4：1 MeOH：DCM(2.5mL)中之溶液中添加碳載鈀(10% wt.,0.59mg,5.53μmol)。在氫氣球中將反應在室溫下攪拌12h，此後，用氮吹掃反應物並經由CeliteTM過濾。用DCM(30mL)洗滌剩餘鈀並在真空中濃縮所得溶液，提供3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙酸第三 丁基酯(27mg,0.06mmol,100%產率)，其不進一步純化即使用。LC/MS(m/z,MH+)：491.3。
中間體L (E)-2-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(化合物57)
向30mL小瓶中將(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(100mg,0.230mmol)及乙醯肼(85mg,1.151mmol)溶解於POCl3(2mL,21.46mmol)中且將混合物加熱至100℃並保持18h。將反應混合物冷卻至室溫，傾倒至冰中。用飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷溶液並用DCM稀釋。收集(相分離器)有機層並濃縮，提供粗製材料。藉由反相HPLC(酸性條件，存於30-100% CH3CN/H2O中之0.1% TFA)純化粗製產物，提供呈白色固體形式之(E)-2-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(83mg,0.176mmol,76%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=2.38(s,3 H),2.57(s,3 H),3.90(s,3 H),6.81-6.98(m,4 H),6.98-7.08(m,2 H),7.28-7.42(m,2 H),7.44-7.58(m,4 H)。LC/MS(m/z,MH+)：473.4。
使用合適起始材料以與上文中間體類似之方式製備以下中間體：
(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑(化合物59)
向微波小瓶中將(E)-2-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(23mg,0.049mmol)及三氟乙酸銨(128mg,0.973mmol)懸浮於甲苯(2mL)中。在微波輻照下將反應於180℃下加熱18h。濃縮反應混合物且藉由反相HPLC(中性條件，存於20-100% CH3CN/H2O中之0.1% TFA)純化粗製產物，提供呈白色固體形式之(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑(15mg,0.032mmol,65%產率)。LC/MS(m/z,MH+)：472.1。
(E)-5-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物60)
步驟1：向30mL螺帽小瓶中將(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(40mg,0.092mmol)溶解於DMF(1mL)中。向小瓶中裝入肼(5.90mg,0.184mmol)、HATU(52.5mg,0.138mmol)及DIEA(0.048mL,0.276mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌10min。用飽和NH4Cl水溶液驟冷反應物且用DCM稀釋。收集(相分離器)有機相並藉由真空濃縮，提供粗製產物。藉由管柱層析(SiO2,1-20% MeOH/DCM)純化粗製材料，提供(E)-5-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(38mg,0.085mmol,92%產率)。LC/MS(m/z,MH+)：449.1
步驟2：向30mL螺帽小瓶中將(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯醯基肼(38mg,0.085mmol)溶解於THF(2mL)中。向小瓶中裝入1,1’-羰基二咪唑(16.49mg,0.102mmol)且在室溫下將反應攪拌1h。用6N HCl酸化反應混合物，此使得形成沈澱物。用DCM稀釋混合物以溶解沈澱物。收集(相分離器)有機相並濃縮，提供呈灰白色固體形式之(E)-5-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(31mg,0.065mmol,77%產率)，其不進一步純化即使用。LC/MS(m/z,M-H)：473.0
(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯醯胺(化合物61)
向30mL螺帽小瓶中將(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(50mg,0.115mmol)溶解於DMF(2mL)中。向小瓶中裝入O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥基胺(27.0mg,0.230mmol)、HATU(65.6mg,0.173mmol)及DIEA(0.060mL,0.345mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌30min。用飽和NH4Cl驟冷反應物並用DCM稀釋。收集(相分離器)有機相並藉由真空濃縮，提供粗製產物。藉由管柱層析(SiO2,1-80%庚烷/EtOAc)純化粗製材料，提供(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯醯胺(53mg,0.099mmol,86%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=1.48-1.73(m,3 H),1.73-1.96(m,3 H),2.36(s,3 H),3.56-3.70(m,1 H),3.89(s,3 H),3.98-4.14(m,1 H),4.96(br.s.,1 H),6.35(d,J=15.66Hz,1 H),6.79-6.95(m,3 H),6.95-7.07(m,2 H),7.26-7.39(m,2 H),7.39-7.48(m,3 H),7.52(d,J=16.17Hz,1 H)。LC/MS(m/z,MH+)：534.1。
中間體M 3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩1-氧化物(化合物62)
向4-溴苯酚(469mg,2.71mmol)存於DMF(3mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%存於油中之懸浮液，108mg,2.71mmol)，在室溫下將所得混合物攪拌10min。向溶液中添加呈固體形式之3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩1-氧化物(900mg,2.46mmol)。將反應物加熱至80℃並保持18h。在完成後，將反應物冷卻至室溫，用水驟冷並用DCM稀釋。收集(相分離器)有機相並在真空中濃縮，提供粗製產物。藉由管柱層析(SiO2,0-60% EtOAc/庚烷)純化粗製材料，提供呈黃色固體形式之3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩1-氧化物(980mg,2.14mmol,87%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=7.70-7.78(m,2 H),7.53(d,J=2.02Hz,1 H),7.41(d,J=8.59Hz,2 H),6.90-7.06(m,6 H),3.91(s,3 H),3.83(s,3 H)。
使用合適起始材料以與上文中間體類似之方式製備以下中間體：
中間體N 3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(化合物65)
將3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩1-氧化物(970mg,2.12mmol)存於THF(5mL)中之溶液冷卻至0℃。向經冷卻溶液中一次性添加LAH(129mg,3.39mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌30min，此後，將混合物傾倒至1M NaHSO4水溶液中並用DCM萃取。收集(相分離器)有機層且在真空中濃縮，提供粗製產物，藉由管柱層析(SiO2,0-30% EtOAc/庚烷)將其純化，提供呈白色固體形式之3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(850mg,1.93mmol,91%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=3.83(s,3 H),3.90(s,3 H),6.80-6.99(m,5 H),7.22-7.32(m,2 H),7.32-7.44(m,2 H),7.65(d,J=9.09Hz,2 H)。
使用合適起始材料以與上文中間體類似之方式製備以下中間體：
中間體O 3-(4-溴苯氧基)-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-6-醇(化合物68)
向30mL含有3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(100mg,0.23mmol)存於DCM(1mL)中之小瓶中添加BBr3(1M，存於己烷中，0.680mL,0.68mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌1h。在完成後，用4mL MeOH驟冷反應物並攪拌10min。在真空中將混合物濃縮至矽膠上並藉由管柱層析(SiO2,1-100% EtOAc/庚烷)純化粗製材料，提供呈白色固體形式之3-(4-溴苯氧基)-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-6-醇(72mg,0.17mmol,77%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.47-7.57(m,2 H),7.35-7.45(m,2 H),7.20(d,J=2.02Hz,1 H),7.16(d,J=8.59Hz,1 H),6.73-6.90(m,5 H)。
中間體P (E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(化合物69)
向3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(79mg,0.18mmol)存於DMF(1.7mL)中之溶液中添加三乙胺(0.125mL,0.90mmol)，之後添加丙烯酸第三丁基酯(0.184mL,1.25mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(18.9mg,0.03mmol)。然後將混合物在120℃下微波輻照1h，此後，用水(15mL)稀釋反應物並用EtOAc(4×10mL)萃取。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，使其穿過相分離器以去除水且在真空中濃縮，得到呈橙色油狀物形式之粗製產物，藉由管柱層析(SiO2,0-50% EtOAc/庚烷)將其純化，得到呈淡黃色油狀物形式之(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(55mg,0.11mmol,63%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=1.44(s,9 H),3.71(s,3 H),3.78(s,3 H),6.13(d,J=15.66Hz,1 H),6.76-6.83(m,3 H),6.86(m,J=8.59Hz,2 H),7.14-7.19(m,2 H),7.31(m,J=8.59Hz,2 H),7.42(d,J=16.17Hz,1 H),7.54(d,J=8.59Hz,2 H)。
(E)-4-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1H-咪唑(化合物70)
向微波小瓶中將3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(50mg,0.113mmol)溶解於DMF(2mL)及三乙胺(0.474mL,3.40mmol)中。向該溶液中添加4-乙烯基-1H-咪唑-1-甲酸第三丁基酯(66.0mg,0.340mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(7.95mg,0.011mmol)。用氮沖洗該系統並在微波輻射下在150℃下加熱1h。將混合物冷卻至室溫並用DCM及飽和NH4Cl稀釋。收集(相分離器)有機層且濃縮至矽膠上並藉由管柱層析(SiO2,0-30% DCM/MeOH)純化該材料，提供呈白色固體形式之(E)-4-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1H-咪唑(41mg,0.090mmol,80%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.78(d,J=1.52Hz,1H),7.51-7.62(m,2H),7.46-7.51(m,1H),7.39(d,J=9.09Hz,2H),7.32(d,J=2.53Hz,1H),7.15(d,J=9.09Hz,1H),7.08(d,J=16.67Hz,1H),6.76-6.95(m,6H),3.77(s,3H),3.69(s,3H)。
中間體Q (E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧橋苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物71)
向(E)-3-(4-羥基苯基)丙烯酸甲酯(190mg,1.07mmol)存於DMF(5mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%存於油中之懸浮液，42.7mg,1.07mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌10min，此後添加呈固體形式之3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩1-氧化物(300mg,0.82mmol)。將反應物加熱至80℃並保持18h且在完成後，冷卻至室溫，用水驟冷並用DCM稀釋。收集(相分離器)有機相且在真空中濃縮，提供粗製產物，藉由管柱層析(SiO2,0-80% EtOAc/庚烷)將其純化，提供呈黃色固體形式之(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧橋苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(370mg,0.80mmol,97%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=7.75(d,J=9.09Hz,2 H),7.65(d,J=15.66Hz,1 H),7.54(d,J=2.02Hz,1 H),7.43-7.52(m,J=9.09Hz,2 H),7.07-7.16(m,J=8.59Hz,2 H),6.98-7.07(m,1 H),6.93(d,J=9.09Hz,3 H),6.35(d,J=16.17Hz,1 H),3.91(s,3 H),3.82(d,J=1.52Hz,6 H)。LC/MS(m/z,MH+)：463.4。
使用合適起始材料以與上文中間體類似之方式製備以下中間體：
(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧橋苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(化合物75)
向(E)-3-(4-羥基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(92mg,0.445mmol)存於DMF(2.0mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%存於油中之懸浮液，17.79mg,0.445mmol)，在室溫下將所得混合物攪拌30min。向溶液中添加3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩1-氧化物(125mg,0.342mmol)存於DMF(2.0mL)中之懸浮液。將反應物加熱至80℃並保持15h。在完成後，將反應物冷卻至室溫，用水驟冷並用EtOAc萃取。然後用水、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌合併之有機層且隨後收集(相 分離器)並在真空中濃縮，提供粗製產物。藉由管柱層析(SiO2,0-70% EtOAc/庚烷)純化粗製材料，提供(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧橋苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(144mg,0.294mmol,86%產率)。LC/MS(m/z,MH+)：491.3
(E)-3-(4-羥基-2-甲基苯基)丙烯酸乙酯(化合物76)
向含有4-溴-3-甲基苯酚(600mg,3.21mmol)存於無水DMF(3.0mL)中之微波小瓶中添加丙烯酸乙酯(996mg,9.94mmol)、乙酸鈀(II)(72.0mg,0.321mmol)、三(鄰甲苯基)膦(146mg,0.481mmol)及三乙胺(1.57mL,11.23mmol)。將所得混合物密封且在120℃下微波輻照2h，此後用EtOAc稀釋反應物並經由CeliteTM過濾。然後用水、鹽水洗滌濾液且經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈褐色油狀物形式之粗製產物，藉由管柱層析(SiO2,0-30% EtOAc/庚烷)將其純化，提供(E)-3-(4-羥基-2-甲基苯基)丙烯酸乙酯(289.8mg,1.405mmol,44%產率)。LC/MS(m/z,MH+)：207.2。
使用合適起始材料以與上文中間體類似之方式製備以下中間體：
中間體R (E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物85)
向30mL含有(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧橋苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(200mg,0.43mmol)之小瓶中添加THF(5mL)、三苯基膦(420mg,1.60mmol)及TMS-Cl(0.553mL,4.32mmol)。將反應物加熱至75℃並保持18h，此後將混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3水溶液驟冷且用DCM稀釋。收集(相分離器)有機相且在真空中濃縮，提供粗製產物，藉由管柱層析(SiO2,0-60% EtOAc/庚烷)將其純化，提供呈白色固體形式之(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(110mg,0.25 mmol,57%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=7.58-7.73(m,3 H),7.38-7.50(m,J=8.59Hz,2 H),7.28(t,J=2.27Hz,2 H),6.96-7.05(m,J=8.59Hz,2 H),6.85-6.96(m,3 H),6.32(d,J=15.66Hz,1 H),3.90(s,3 H),3.81(s,3 H),3.82(s,3 H)。
使用合適起始材料以與上文中間體類似之方式製備以下中間體：
(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(化合物89)
向(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧橋苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(144mg,0.294mmol)存於THF(6.0mL)中之溶液中添加三苯基膦(285mg,1.086mmol)及TMS-Cl(0.375mL,2.94mmol)。將反應物加熱至75℃並保持7h，此後將混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3水溶液驟冷並用EtOAc萃取，收集(相分離器)合併之有機層且在真空中濃縮，提供粗製產物，藉由管柱層析(SiO2,0-40% EtOAc/庚烷)將其純化，提供(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(107mg,0.225mmol,77%產率)。LC/MS(m/z,MH+)：475.3。
使用合適起始材料以與上文中間體類似之方式製備以下中間體：
中間體S (E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(化合物98)
向30mL含有(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(110mg,0.25mmol)之小瓶中添加THF(2.00mL)、MeOH(1.00mL)、H2O(1.00mL)及LiOH(29.5mg,1.23mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌60min，此後，在真空中濃縮反 應物，用水稀釋並用6M HCl酸化至pH 2，從而使得形成沈澱物。用20mL DCM及2mL MeOH稀釋混合物並收集(相分離器)有機層且在真空中濃縮，提供呈黃色固體形式之(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(98mg,0.23mmol,92%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.51-7.69(m,5 H),7.43(d,J=2.02Hz,1 H),7.25(d,J=9.09Hz,1 H),6.88-7.02(m,5 H),6.37(d,J=15.66Hz,1 H),3.89(s,3 H),3.80(s,3 H)。LC/MS(m/z,MH+)：433.0。
使用合適起始材料以與上文中間體類似之方式製備以下中間體：
(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(化合物100)
向30mL螺帽小瓶中將(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(100mg,0.204mmol)溶解於存於二噁烷(153μl,0.612mmol)中之4M HCl中且在室溫下將反應 混合物攪拌10min。將反應混合物濃縮至乾燥，提供(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(88mg,0.202mmol,99%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=2.25(s,3 H)3.78(s,3 H)6.21(d,J=15.66Hz,1 H)6.68-6.84(m,3 H)6.84-6.92(m,2 H)7.16-7.29(m,2 H)7.31-7.41(m,3 H)7.46(d,J=16.17Hz,1 H)。
中間體T (E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯醯胺(化合物101)
向30mL小瓶中將(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(98mg,0.23mmol)溶解於DMF(2mL)中。向小瓶中裝入HATU(129mg,0.34mmol)及DIEA(0.119mL,0.68mmol)並將混合物攪拌10min。觀察到自淡橙色至深橙色之顏色變化。向溶液中添加NH4Cl(24.24mg,0.45mmol)並在室溫下將反應混合物攪拌30min。用飽和NH4Cl水溶液驟冷反應物且用DCM稀釋。收集(相分離器)有機相並濃縮，提供粗製產物。藉由管柱層析(SiO2,1-10% MeOH/DCM)純化粗製材料，提供呈灰白色固體形式之(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯醯胺(77mg,0.18mmol,79%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=8.00(s,4 H),7.59-7.70(m,2 H),7.45-7.55(m,2 H),7.42(d,J=2.02Hz,1 H),7.24(d,J=8.59Hz,1 H),6.84-7.02(m,4 H),6.52(d,J= 15.66Hz,1 H),3.88(s,3 H),3.79(s,3 H)。LC/MS(m/z,MH+)：432.3。
(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-(3,3,3-三氟丙基)丙烯醯胺(化合物102)
向30mL含有(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(41mg,0.10mmol)之小瓶中添加DMF(3mL)，之後添加3,3,3-三氟丙-1-胺(13.94mg,0.12mmol)、HATU(54.1mg,0.14mmol)及DIEA(0.050mL,0.28mmol)。在室溫下將混合物攪拌30min，此後，用飽和NH4Cl水溶液驟冷反應物且用DCM稀釋。收集(相分離器)有機相且在真空中濃縮至矽膠上。藉由管柱層析(SiO2,0-30% EtOAc/庚烷)純化粗製材料，提供呈白色固體形式之(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-(3,3,3-三氟丙基)丙烯醯胺(38mg,0.07mmol,72%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.64(d,J=9.09Hz,2 H),7.45-7.56(m,3 H),7.42(d,J=2.02Hz,1 H),7.25(d,J=8.59Hz,1 H),6.90-7.02(m,5 H),6.47(d,J=15.66Hz,1 H),3.88(s,3 H),3.74-3.85(m,3 H),3.54(t,J=7.07Hz,2 H),2.34-2.56(m,2 H)。LC/MS(m/z,MH+)：528.3。
使用合適起始材料以與上文中間體類似之方式製備以下中間體：
(E)-3-(4-((2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯醯胺(化合物105)
將(E)-3-(4-((2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(48mg,0.115mmol)溶解於DMF(3.00mL)中。向小瓶中裝入HATU(65.6mg,0.173mmol)、DIEA(0.060mL,0.345mmol)及NH4Cl(6.16mg,0.115mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌10min。用飽和NH4Cl驟冷反應物並用DCM稀釋。收集(相分離器)有機相並藉由真空濃縮，提供粗製產物。藉由反相HPLC(中性條件，存於1-100% CH3CN/H2O中之3% 1-丙醇)純化粗製材料，提供呈淡橙色固體形式之(E)-3-(4-((2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯醯胺(41mg,0.098mmol,85%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=3.77(s,3 H)6.40(d,J=15.66Hz,1 H)6.78-6.90(m,3 H)6.95-7.06(m,2 H)7.16(d,J=8.59Hz,1 H)7.29-7.49(m,4 H)7.55-7.69(m,2 H)。
中間體U (E)-5-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1H-四唑(化合物106)
向微波小瓶中將(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻 吩-3-基)氧基)苯基)丙烯醯胺(75mg,0.174mmol)及Bu2SnO(4.33mg,0.02mmol)懸浮於DME(3mL)中。向小瓶中裝入TMSN3(0.023mL,0.17mmol)並在微波輻照下將反應在180℃下加熱60min。過濾反應混合物以去除固體並將其濃縮至矽膠上。藉由管柱層析(SiO2,1-20% MeOH/DCM)純化粗製材料，提供呈白色固體形式之(E)-5-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1H-四唑(66mg,0.15mmol,83%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.45-7.61(m,5 H),7.32(d,J=2.02Hz,1 H),7.15(d,J=9.09Hz,1 H),6.98(d,J=16.67Hz,1 H),6.86-6.93(m,2 H),6.78-6.86(m,3 H),3.78(s,3 H),3.69(s,3 H)。LC/MS(m/z,MH+)：457.4。
(E)-5-(4-((2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1H-四唑(化合物107)
向微波小瓶中將(E)-3-(4-((2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯醯胺(41mg,0.098mmol)及Bu2SnO(2.433mg,9.77μmol)懸浮於DME(3mL)中。向小瓶中裝入TMSN3(0.013mL,0.098mmol)並在微波輻射下將反應在180℃下加熱60min。過濾反應混合物以去除固體並將其濃縮至矽膠上。藉由管柱層析(SiO2,1-20% DCM/MeOH)純化粗製材料，提供呈橙色固體形式之(E)-5-(4-((2-(4-氟苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1H-四唑(31mg,0.070mmol,71.4%產率)。1H NMR(400MHz,,CD3OD)δ ppm=3.78 (s,3 H)6.80-6.91(m,3 H)6.96-7.07(m,3 H)7.19(d,J=8.59Hz,1 H)7.34(d,J=2.53Hz,1 H)7.35-7.52(m,3 H)7.58-7.74(m,2 H)。
(E)-5-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1-甲基-1H-四唑及(E)-5-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-2-甲基-2H-四唑(化合物108及109)
向30mL含有(E)-5-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-2 H-四唑(15mg,0.03mmol)存於DMF(2mL)中之小瓶中添加碘甲烷(2.260μL,0.04mmol)及K2CO3(13.62mg,0.10mmol)且在室溫下將反應攪拌18h。用飽和NH4Cl水溶液(15mL)驟冷反應物並用DCM(25mL)萃取。收集(相分離器)有機相並在真空中濃縮，提供粗製產物。藉由反相HPLC(中性條件，存於1-100% CH3CN/H2O中之3% 1-丙醇)純化粗製產物，提供皆呈白色固體形式之(E)-5-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1-甲基-1H-四唑(8mg,0.08mmol,52%產率)及(E)-5-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-2-甲基-2H-四唑(6mg,0.01mmol,39%產率)。
(E)-5-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1-甲基-1H-四唑：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.48-7.60(m,3H),7.39-7.48(m,2H),7.30(d,J=2.02Hz,1H),7.14(d,J=9.09Hz,1H),6.95(d,J=16.67Hz,1H),6.77-6.90(m,5H),4.24(s,3H),3.76(s,3H),3.68(s,3H)。LC/MS(m/z,MH+)：471.4。
(E)-5-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-2-甲基-2H-四唑：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.75(d,J=16.17Hz,1H),7.59-7.70(m,4H),7.43(d,J=2.02Hz,1H),7.27(d,J=8.59Hz,1H),7.09(d,J=16.17Hz,1H),6.97-7.05(m,2H),6.90-6.97(m,3H),4.14(s,3H),3.89(s,3H),3.80(s,3H)。LC/MS(m/z,MH+)：471.4。
使用合適起始材料以與上文中間體類似之方式製備以下中間體：
中間體V 5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧橋苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶甲酸甲酯(化合物117)
在室溫下向5-羥基吡啶-2甲酸甲酯(0.273g,1.78mmol)存於DMF(6.84mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%存於油中之懸浮液，0.043g,1.78mmol)並在室溫下將所得混合物攪拌30min。在室溫下30min後，添加3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并噻吩1-氧化物(0.5g,1.37mmol)並將反應物加熱至80℃且保持18h。在完成後，將反應物冷卻至室溫，用水驟冷並用DCM萃取。合併有機層，使其穿過相分離器且在真空中濃縮，得到粗製產物，藉由管柱層析(SiO2,0-75% EtOAc/庚烷)將其純化，提供5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧橋苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶甲酸甲酯(314mg,0.72mmol,52%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=3.73(s,3 H),3.84(s,3 H),3.90-3.92(m,3 H),6.79-6.86(m,2 H),6.91(dd,J=8.59,2.53Hz,1 H),7.03(d,J=8.59Hz,1 H),7.30(dd,J=8.59,3.03Hz,1 H),7.48(d,J=2.53Hz,1 H),7.55-7.60(m,2 H),7.95(d,J=8.59Hz,1 H),8.55(d, J=2.02Hz,1 H)。LC/MS(m/z,MH+)：438.2。
中間體W (5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)甲醇(化合物118)
步驟1：在0℃下向5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧橋苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶甲酸甲酯(0.314g,0.718mmol)存於THF(5.98mL)中之溶液中逐滴添加LAH(1.0M，存於THF中，2.153mL,2.15mmol)且在0℃下將反應攪拌1h。在完成後，用水及飽和酒石酸鉀鈉水溶液驟冷反應物並將所得混合物攪拌30min且然後用EtOAc(3×)萃取。合併有機層，使其穿過相分離器且在真空中濃縮，提供粗製(5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)甲醇，其不進一步純化即使用。LC/MS(m/z,MH+)：394.2。
5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶甲醛(化合物119)
步驟2：向(5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)甲醇(0.266g,0.676mmol)存於DCM(3.38mL)中之溶液中添加二氧化錳(1.176g,13.52mmol)且在室溫下將反應攪拌48h。在完成後，經CeliteTM將反應過濾且在真空中濃縮，提供粗製5-((6-甲氧 基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶甲醛，其不進一步純化即使用。LC/MS(m/z,MH+)：392.2。
中間體X (E)-3-(5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(化合物120)
在0℃下向5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶甲醛(0.265g,0.68mmol)存於DCM(3.38mL)中之溶液中添加2-(三苯基亞膦基)乙酸甲酯(0.543g,1.63mmol)且在室溫下將反應攪拌18h。在完成後，在真空中濃縮混合物，提供粗製材料，藉由管柱層析(SiO2,0-25% EtOAc/庚烷)將其純化，提供(E)-3-(5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(96mg,0.22mmol,32%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=3.70-3.75(m,6 H),3.79-3.83(m,3 H),6.70(d,J=15.66Hz,1 H),6.77-6.88(m,3 H),7.02(dd,J=8.59,3.03Hz,1 H),7.17(s,1 H),7.18-7.22(m,2 H),7.48-7.59(m,3 H),8.42(d,J=2.53Hz,1 H)。LC/MS(m/z,MH+)：448.3。
中間體Y (E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(化合物121)
向大微波小瓶(10-20mL)中添加3-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(350mg,1.00mmol)、4-胺基肉桂酸乙酯(383mg,2.00mmol)及K3PO4(425mg,2.00mmol)。然後依次添加1,4-二噁烷(6.0mL)、氯-(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(RuPhos環鈀化合物，73.0mg,0.10mmol)且在120℃下將反應微波輻照3h。在完成後，將反應混合物轉移至具有EtOAc之圓底燒瓶中並在真空中濃縮。使所得材料在水與EtOAc之間分配並分離，然後用EtOAc(3×)進一步萃取水層且使合併之有機層穿過相分離器以去除水並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,0-30% EtOAc/庚烷)純化粗製材料，提供呈白色固體形式之(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(69.0mg,0.15mmol,15%產率)。LC/MS(m/z,MH+)：460.3。
中間體Z (E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(甲基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(化合物122)
在室溫下向(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3- 基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(69.0mg,0.15mmol)存於DMF(6.0mL)中之溶液中添加NaH(60%存於油中之懸浮液，139mg,3.48mmol)。15min後，添加碘甲烷(0.272mL,4.35mmol)且在室溫下將所得溶液攪拌45min，此後用鹽水驟冷反應物且用水稀釋。然後用EtOAc(3×)萃取所得溶液且用鹽水(2×)洗滌合併之有機層，使其穿過相分離器且在真空中濃縮，提供粗製產物，藉由反相HPLC(中性條件，存於1-100% CH3CN/H2O中之3% 1-丙醇)將其純化，提供呈白色固體形式之((E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(甲基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(25.5mg,0.05mmol,36%產率)。LC/MS(m/z,MH+)：474.3。
其它中間體：2-溴-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(化合物123)
在室溫下向2-溴-5-氟苯甲酸(2.0g,9.13mmol)存於DCM(90mL)中之懸浮液中添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.069g,10.96mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.276g,11.87mmol)、羥基苯并三唑(1.818g,11.87mmol)及三乙胺(2.55mL,18.26mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌5.5h，此後藉由添加飽和NaHCO3水溶液驟冷反應物並分離各層。然後將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,0-40% EtOAc/己烷)純化所得粗製材料，提供呈白色固體形式之2-溴-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.54(dd,J=8.8,4.9Hz,1H),7.05(dd,J=8.2,3.0Hz,1H),7.00(td,J=8.4,3.0Hz,1H),3.50(s,2H),3.38(s,3H)。
1-(2-溴-5-氟苯基)乙酮(化合物124)
在0℃下經5min向2-溴-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(1.54g,5.88mmol)存於THF(60mL)中之溶液中逐滴添加MeMgI(3.0M，存於二乙基醚中，1.998mL,5.99mmol)，在幾滴後，反應物顏色立即變成淺黃色，且然後在繼續添加後，反應失去黃色且大量白色沈澱物析出。15min後，使反應升溫至室溫並攪拌15h，此後，每3h添加額外3×0.5當量之MeMgI(1.0mL)直至在23h後藉由添加飽和NH4Cl水溶液驟冷反應物且用二乙醚(3×)萃取。經無水MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮並藉由管柱層析(SiO2,0-20% EtOAc/己烷)純化所得粗製材料，提供1-(2-溴-5-氟苯基)乙酮(1.038g,4.78mmol,81%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.57(dd,J=8.8,4.9Hz,1H),7.18(dd,J=8.4,3.1Hz,1H),7.07-6.99(m,1H),2.63(s,3H)。
1-溴-4-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯(化合物125)
在室溫下向溴化甲基三苯基鏻(5.69g,15.91mmol)存於二乙醚(80mL)中之懸浮液中逐滴添加n-BuLi(2.5M，存於己烷中，6.37mL,15.91mmol)。反應立即變成鮮橙色且在室溫下將所得溶液攪拌35min，此後逐滴添加1-(2-溴-5-氟苯基)乙酮(3.14g,14.47mmol)存於二乙醚(20mL)中之溶液。反應失去鮮黃色且幾乎完全變成白色，具有大量白色沈澱物，將反應攪拌89h，然後藉由添加水將其驟冷並用二乙醚(3×)萃取，經無水MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,0-5%二乙醚/己烷)純化所得粗製材料，提供1-溴-4-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.49 (dd,J=8.8,5.3Hz,1H),6.92(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),6.85(td,J=8.3,3.1Hz,1H),5.24(t,J=1.7Hz,1H),4.96(s,1H),2.08(d,J=1.4Hz,3H)。
1-溴-4-氟-2-異丙基苯(化合物126)
向1-溴-4-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯(200mg,0.930mmol)存於DCM(5mL)中之溶液中添加5%氧化鋁載銠(30mg,0.015mmol)。在氫氣氛(50psi)中將所得混合物攪拌18h，此後經由CeliteTM過濾反應物且在真空中濃縮，提供1-溴-4-氟-2-異丙基苯。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ ppm 7.48(dd,J=8.6,5.7Hz,1H),7.01(dd,J=10.3,3.1Hz,1H),6.82-6.75(m,1H),3.38-3.25(m,1H),1.21(d,J=6.9Hz,6H)。
1-溴-2-(1-氟乙基)苯(化合物127)
經5min向1-(2-溴苯基)乙醇(1g,4.97mmol)存於DCM(12mL)中之溶液中逐滴添加三乙胺三氫氟酸鹽(1.621mL,9.95mmol)及XtalFluor-E®(1.708g,7.46mmol)。在添加後，在室溫下將所得混合物攪拌1h且然後冷卻至0℃並藉由添加飽和NaHCO3水溶液驟冷。分離各層且用DCM(2×)萃取水層。經無水MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，提供1-溴-2-(1-氟乙基)苯。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ ppm 7.54(dt,J=8.0,1.2Hz,1H),7.50(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.38(td,J=7.6,1.3Hz,1H),7.19(td,J=7.7,1.7Hz,1H),5.90(dq,J=46.6,6.4Hz,1H),1.60(dd,J=24.2,6.5Hz,3H)。
(E)-2-(4-羥基亞苄基)丁酸乙酯(化合物128)
向2-溴丁酸乙酯(2.75mL,19.65mmol)存於DMF(15mL)中之溶液中添加PPh3(3.87g,14.74mmol)及鋅(1.285g,19.65mmol)。將所得混合物加熱至140℃並保持3h，此後將反應物冷卻至室溫並過濾以去除固體。在真空中濃縮濾液且藉由管柱層析(SiO2,0-30% EtOAc/庚烷)純化所得粗製材料，提供呈白色固體形式之(E)-2-(4-羥基亞苄基)丁酸乙酯(820mg,3.72mmol,38%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 0.95(t,J=7.33Hz,3 H),1.12(t,J=7.07Hz,3 H),2.36(q,J=7.58Hz,2 H),4.03(q,J=7.07Hz,2 H),6.61(m,J=8.59Hz,2 H),7.08(m,J=8.59Hz,2 H),7.35(s,1 H)。LC/MS(m/z,MH+)：221.2。
1-((1-異氰基-2-甲基丙基)磺醯基)-4-甲基苯(化合物129)
在室溫下向甲苯磺醯基甲基異氰化物(53mg,0.271mmol)存於DMSO(0.27mL)及二乙醚(0.27mL)中之溶液中一次性添加呈固體形式之NaH(60%存於油中之懸浮液，21.71mg,0.543mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌20min，此後添加2-溴丙烷(0.038mL,0.407mmol)並在下將反應攪拌1h且然後藉由添加水(8mL)驟冷並用EtOAc(8mL)萃取。經無水MgSO4乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,0-30% EtOAc/庚烷)純化所得粗製材料，提供1-((1-異氰基-2-甲基丙基)磺醯基)-4-甲基苯(41mg,0.173mmol,64%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.87(d,J=7.1Hz,2H),7.42(d,J=7.1Hz,2H),4.34(s,1H),2.74(s,1H),2.48(s,3H),1.19(dd,J=19.1,6.6Hz,6H)。
(E)-3-(4-((2-甲醯基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物130)
在0℃下向(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(30mg,0.088mmol)存於CHCl3(1.5mL)中之溶液中依次添加POCl3(0.5mL,5.36mmol)、DMF(0.5mL,6.46mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌5min且然後升溫至室溫並保持2h，此後將反應再次冷卻至0℃並藉由逐滴添加水驟冷。然後使混合物在1N NaOH溶液與CH2Cl2之間分配。分離各層且經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮，提供(E)-3-(4-((2-甲醯基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(31mg,0.084mmol,95%產率)，其不進一步純化即使用。LC/MS(m/z,MH+)：369.0。
(E)-3-(4-((2-(4-異丙基噁唑-5-基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物131)
在室溫下向(E)-3-(4-((2-甲醯基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(30mg,0.081mmol)及1-((1-異氰基-2-甲基丙基)磺醯基)-4-甲基苯(38.7mg,0.163mmol)存於MeOH(1.5mL)中之溶液中添 加呈固體形式之NaOMe(13.20mg,0.244mmol)。使所得混合物升溫至80℃並保持3h，此後藉由添加鹽水驟冷反應物並用EtOAc(2×)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,0-20% EtOAc/庚烷)純化所得粗製材料，提供呈黃色油狀物之(E)-3-(4-((2-(4-異丙基噁唑-5-基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(10mg,0.022mmol,27%產率)。LC/MS(m/z,MH+)：450.0。
(E)-4-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮(化合物132)
向微波小瓶中將3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(1.0g,2.98mmol)、丁-3-烯-2-酮(0.483mL,8.95mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(209mg,0.298mmol)懸浮於DMF(10mL)及三乙胺(2.079mL,14.92mmol)中。在微波輻照下將反應物於120℃下加熱60min。用EtOAc及鹽水稀釋反應混合物並分離各層。然後用EtOAc(2×)進一步萃取水層，經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,0-20% EtOAc/庚烷)純化所得粗製材料，提供呈淺黃色固體形式之(E)-4-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮(584mg,1.800mmol,60%產率)。LC/MS(m/z,MH+)：325.0。
(E)-4-(4-((2-(2-異丙基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮(化合物133)
向5mL微波小瓶中添加(E)-4-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮(90mg,0.277mmol)存於無水DMA(3.0mL)中之溶液，之後添加1-碘-2-異丙基苯(137mg,0.555mmol)、氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(第一代BrettPhos環鈀化合物，22.16mg,0.028mmol)、三甲基乙酸(85mg,0.832mmol)及碳酸鉀(115mg,0.832mmol)。將微波小瓶密封，用氮吹掃並回填。在150℃下將反應混合物微波輻照2h。在完成後，用EtOAc稀釋反應物並用水(2×)及鹽水(1×)洗滌。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，得到粗製產物，藉由管柱層析(SiO2,0-20% EtOAc/庚烷)將其純化，提供(E)-4-(4-((2-(2-異丙基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮(71.3mg,0.161mmol,58%產率)。LC/MS(m/z,MH+)：443.0。
(E)-3-(4-((2-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物134)
在室溫下向(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(2.1g,6.17mmol)存於THF(201mL)中之溶液中添加N-溴琥珀 醯亞胺(1.208g,6.79mmol)。在室溫下將所得溶液劇烈地攪拌2h，此後藉由添加飽和硫代硫酸鈉水溶液驟冷反應物並用EtOAc(3×)萃取。經無水MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,0-40% EtOAc/庚烷)純化所得粗製材料，提供(E)-3-(4-((2-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(2.4g,5.72mmol,93%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.65(d,J=16.0Hz,1H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),7.32(d,J=8.9Hz,1H),7.20(d,J=2.2Hz,1H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),6.91(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.31(s,1H),3.86(s,3H),3.79(s,3H)。LC/MS(m/z,MH+)：420.9。
(E)-3-(4-((2-溴-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯及(E)-3-(4-((2-溴-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(化合物135及136)
在室溫下向(E)-3-(4-((2-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(2.4g,5.72mmol)存於DCM(20mL)中之溶液中逐滴添加BBr3(1.0M，存於庚烷中，17.17mL,17.17mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2h，此後將冷卻至0℃之緩衝水溶液(pH 7.4，自檸檬酸及磷酸氫二鈉製得，10mL)緩慢地添加至反應物中。然後用DCM(30mL)稀釋所得混合物並在室溫下攪拌1h。然後分離各相並經無水Na2SO4乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,0-100% EtOAc/庚烷)純化粗製材料，提供呈淡黃色固體形式之(E)-3-(4-((2-溴-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(1.6g,3.95 mmol,69%產率)及呈黃色固體形式之(E)-3-(4-((2-溴-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(370mg,0.946mmol,17%產率)。
(E)-3-(4-((2-溴-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.76(s,3 H),6.43(d,J=16.17Hz,1 H),6.82(dd,J=8.84,2.27Hz,1 H),6.90-6.97(m,2 H),7.17(d,J=2.02Hz,1 H),7.22(d,J=8.59Hz,1 H),7.53-7.62(m,2 H),7.65(d,J=15.66Hz,1 H)。LC/MS(m/z,MH+)：406.8。
(E)-3-(4-((2-溴-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 6.38(d,J=16.17Hz,1 H),6.82(dd,J=8.59,2.02Hz,1 H),6.89-6.97(m,2 H),7.17(d,J=2.02Hz,1 H),7.23(d,J=8.59Hz,1 H),7.53-7.60(m,2 H),7.63(d,J=15.66Hz,1 H)。LC/MS(m/z,MH+)：392.8。
(E)-3-(4-((2-(2-異丙基-6-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物137)
向(E)-3-(4-((2-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(150mg,0.358mmol)存於二甲氧基乙烷(1.7mL)及水(0.3mL)中之溶液中添加(2-異丙基-6-甲基苯基)酸(127mg,0.715mmol)、氫氧化鋇(123mg,0.715mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(41.3mg,0.036mmol)。在125℃下將混合物微波輻照25min，此後藉由添加濃HCl將反應物酸化成pH 2。然後用DCM(3×)萃取混合物並經無水MgSO4乾燥合併之 有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,0-30% EtOAc/庚烷)純化所得粗製材料，提供(E)-3-(4-((2-(2-異丙基-6-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(151mg,0.304mmol,85%產率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ ppm 7.65(d,J=2.2Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,2H),7.56(d,J=16.0Hz,1H),7.32-7.18(m,3H),7.10(d,J=7.4Hz,1H),7.00(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),6.47(d,J=16.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.69(s,3H),2.94(p,J=6.8Hz,1H),2.15(s,3H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),0.98(d,J=6.8Hz,3H)。LC/MS(m/z,MH+)：473.0。
(E)-3-(4-((2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(化合物138)
向(E)-3-(4-((2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(133mg,0262mmol)存於N-甲基-2-吡咯啶酮(1.5mL)中之溶液中添加苯硫酚(0.040mL,0.392mmol)及K2CO3(36.1mg,0.262mmol)。在200℃下將所得混合物微波輻照1h，此後藉由添加水驟冷反應物並用EtOAc(2×)萃取。經無水MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮並藉由管柱層析(SiO2,0-20% EtOAc/庚烷)純化所得粗製材料，提供(E)-3-(4-((2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(100mg,0.202mmol,77%產率)。LC/MS(m/z,M-H)：493.1。
(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物139)
向(E)-3-(4-((2-溴-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(95mg,0.234mmol)存於二甲氧基乙烷(3.0mL)中之溶液中添加2-(2-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(94mg,0.352mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(19.14mg,0.023mmol)及碳酸鉀(2.0M水溶液，0.469mL,0.938mmol)。在100℃下將所得混合物微波輻照20min，此後用EtOAc稀釋反應物並用飽和NH4Cl水溶液(2×)洗滌。經無水MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮並藉由管柱層析(SiO2,0-40% EtOAc/庚烷)純化所得粗製材料，提供(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(77mg,0.165mmol,70%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.63-7.56(m,2H),7.44-7.38(m,1H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),7.33(d,J=4.1Hz,2H),7.28-7.24(m,2H),6.90-6.81(m,3H),6.28(d,J=16.1Hz,1H),3.78(s,3H),1.91(t,J=18.4Hz,3H)。
(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物140)
向(E)-3-(4-((2-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(100mg,0.238mmol)存於1,2-二甲氧基乙烷(3.0mL)中之溶液中添加(2-(甲氧基甲基)苯基)酸(79mg,0.477mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(17.5mg,0.024mmol)及Na2CO3(2.0N水溶液，0.358mL,0.715mmol)。在100℃下將所得混合物微波輻照20min，此後用EtOAc稀釋反應物，添加無水Na2SO4，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,0-20% EtOAc/庚烷)純化粗製材料，提供(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(86.6mg,0.188mmol,79%產率)。LC/MS(m/z,M+H2O)：478.0。
(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(化合物141)
向(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(86.6mg,0.188mmol)存於MeOH(3.0mL)中之溶液中添加LiOH(2.0N水溶液，0.564mL,1.128mmol)。在室溫下將 所得混合物攪拌48h，此後藉由添加1N HCl使反應物達到pH 7，然後在真空中濃縮中和之反應物，提供(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(45.9mg,0.103mmol,55%產率)。LC/MS(m/z,MH+)：447.0。
(R,E)-3-(4-((2-(2-(1-羥基乙基)苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物142)
向含有(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(100mg,0.294mmol)存於DMA(2.5mL)中之微波小瓶中添加(R)-1-(2-溴苯基)乙醇(118mg,0.588mmol)、氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(第一代BrettPhos環鈀化合物，23.47mg,0.029mmol)、三甲基乙酸(90mg,0.881mmol)及碳酸鉀(122mg,0.881mmol)。將微波小瓶密封，用氮吹掃並回填。在150℃下將反應混合物微波輻照2h。在完成後，用EtOAc稀釋反應物並用水及鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,0-30% EtOAc/庚烷)純化所得粗製材料，提供(R,E)-3-(4-((2-(2-(1-羥基乙基)苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(27.5mg,0.060mmol,20%產率)。LC/MS(m/z,MH+)：459.0。
(R,E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-(1-羥基乙基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物143)
向(R,E)-3-(4-((2-(2-(1-羥基乙基)苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(27.5mg,0.060mmol)N-甲基-2-吡咯啶酮(1.0mL)之溶液中添加苯硫酚(0.00922mL,0.090mmol)及K2CO3(8.25mg,0.060mmol)。在190℃下將所得混合物微波輻照1h，此後用EtOAc稀釋反應物並用鹽水洗滌。分離各層並用EtOAc進一步萃取水層，經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,0-30% EtOAc/庚烷)純化所得粗製材料，提供(R,E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-(1-羥基乙基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(5mg,0.011,19%產率)。LC/MS(m/z,MH+)：445.0。
(E)-3-(4-((6-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(化合物144)
在室溫下向(E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(100mg,0.232mmol)存於DCM(3mL)中之溶液中添加第三丁基二甲基矽烷基氯(88mg,0.581mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.122mL,0.697mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌18h，此後 藉由添加水驟冷反應物並用EtOAc(2×)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮且然後將所得粗製材料溶解於THF(濕)中並添加K2CO3(32.1mg,0.232mmol)且在室溫下將混合物攪拌2h。在完成後，藉由添加1N HCl驟冷反應物並用EtOAc(2×)萃取，用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，提供(E)-3-(4-((6-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(120mg,0.220mmol,95%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.66(d,J=16.0Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,2H),7.34-7.24(m,5H),7.17-7.09(m,1H),6.90-6.82(m,3H),6.26(d,J=15.9Hz,1H),3.24(p,J=6.7Hz,1H),1.17(d,J=6.7Hz,6H),1.01(s,9H),0.24(s,6H)。
(E)-3-(4-((6-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸異丙酯(化合物145)
向(E)-3-(4-((6-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(59.6mg,0.109mmol)存於DCM(2.5mL)中之溶液中添加i-PrOH(0.034mL,0.438mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(84mg,0.438mmol)及4-二甲胺基吡啶(8.02mg,0.066mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌75min，此後藉由添加水驟冷反應物並用DCM稀釋。分離各相且用DCM(3×)進一步萃取水層。經無水MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃 縮。藉由管柱層析(SiO2,0-30% EtOAc/庚烷)純化所得粗製材料，得到(E)-3-(4-((6-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸異丙酯(35mg,0.060mmol,55%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.49(d,J=16.0Hz,1H),7.32-7.17(m,7H),7.10-7.03(m,1H),6.79(d,J=8.8Hz,3H),6.18(d,J=16.1Hz,1H),5.05(p,J=6.2Hz,1H),3.18(p,J=6.8Hz,1H),1.23(d,J=6.4Hz,6H),1.11(d,J=6.8Hz,6H),0.95(s,9H),0.18(s,6H)。
(E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(化合物146)
向(E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(400mg,0.929mmol)存於甲苯(10mL)中之溶液中逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺二-第三丁基縮醛(0.891mL,3.72mmol)，立即析出大量沈澱物。將所得混合物加熱至80℃並保持1h，此後將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。經無水MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮並藉由管柱層析(SiO2,0-40% EtOAc/庚烷)純化所得粗製材料，提供(E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(149mg,0.306mmol,88%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.42(d,J=16.0Hz,1H),7.30-7.18(m,7H),7.10-7.03(m,1H),6.81(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.77(d,J=8.8Hz,2H),6.14(d,J=15.9Hz, 1H),5.55(br s,1H),3.17(p,J=6.8Hz,1H),1.46(s,9H),1.10(d,J=6.9Hz,6H)。LC/MS(m/z,M-H)：485.1。
(E)-3-(4-((6-乙醯氧基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(化合物147)
向(E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(63mg,0.129mmol)存於DCM(2.5mL)中之溶液中添加乙酸(0.030mL,0.518mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(99mg,0.518mmol)及4-二甲胺基吡啶(9.49mg,0.078mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌16h，此後藉由添加0.1N HCl驟冷反應物且用DCM稀釋。分離各相且用DCM(2×)進一步萃取水層。經無水MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,0-40% EtOAc/庚烷)純化所得粗製材料，提供(E)-3-(4-((6-乙醯氧基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(65mg,0.123mmol,95%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.40(d,J=12.9Hz,1H),7.37(d,J=5.9Hz,1H),7.28-7.22(m,4H),7.22-7.18(m,1H),7.11-7.02(m,1H),6.98(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),6.81-6.72(m,2H),6.12(d,J=15.9Hz,1H),3.11(p,J=6.8Hz,1H),2.28(s,3H),1.44(s,9H),1.09(d,J=6.8Hz,6H)。
(E)-3-(4-((6-((1,1-二氧橋-3-側氧基苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)甲氧基)- 2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(化合物148)
向(E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(68mg,0.140mmol)存於丙酮(2mL)中之溶液中添加2-(氯甲基)苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(32.4mg,0.140mmol)、碳酸鉀(19.31mg,0.140mmol)及碘化鉀(23.2mg,0.140mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌48小時。在真空中去除溶劑。將所得固體再吸收於乙酸乙酯中。依次用飽和氯化銨溶液、鹽水洗滌有機層。經無水MgSO4乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮，得到粗製產物，藉由急驟層析(SiO2,0-30% EtOAc/庚烷)將其純化，提供(E)-3-(4-((6-((1,1-二氧橋-3-側氧基苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)甲氧基)-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(67.4mg,0.099mmol,71%產率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 8.37(d,J=7.4Hz,1H),8.18(dd,J=7.4,1.3Hz,1H),8.11(td,J=7.7,1.3Hz,1H),8.04(t,J=7.6Hz,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.48-7.34(m,3H),7.34-7.30(m,2H),7.23-7.15(m,2H),6.89-6.81(m,2H),6.33(d,J=16.0Hz,1H),5.90(s,2H),3.13(q,J=6.9Hz,1H),1.45(s,9H),1.13(d,J=6.8Hz,6H)。
實例
對於實例1-55之合成：已藉由自酚系醚去除甲基且在一些情況下 亦在相同步驟中自羧酸酯官能基去除第三丁基自相應中間體製備以下實例。
通用方法A
在0℃下向上述中間體存於DCM(0.02-0.1M)中之溶液中逐滴添加BBr3(1M，存於DCM中，1.5-3當量/MeO-基團)。在0℃下將所得深色混合物攪拌1-3h，此後，用冰水或飽和NaHCO3水溶液驟冷反應物。使混合物升溫至室溫並用存於EtOAc中之5% MeOH萃取。
濃縮合併之有機相並將粗製產物溶解於MeOH中且藉由RP-HPLC純化以提供實例。
通用方法B：
在0℃下向上述中間體存於DCM(0.02-0.1M)中之溶液中逐滴添加BBr3(1M，存於己烷中，1.5-3當量/MeO-基團)。在0℃下將所得深色混合物攪拌1-3h，此後，用甲醇驟冷反應物。將混合物濃縮至小體積並藉由RP-HPLC純化以提供實例。
實例1 3-(4-((6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙酸
在0℃下向3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙酸第三丁基酯(27mg,0.055mmol)存於DCM(1.7mL)中之溶液中逐滴添加BBr3(1.0M，存於DCM中，0.220mL,0.220mmol)(反應物顏色變成褐色且固體立即自溶液沈澱出來)。在0℃下將所得混合物攪拌1h，此後，用冰水(3.0mL)驟冷反應物且在劇烈攪拌 的同時使其升溫至室溫。將所得混合物在真空中濃縮且溶解於MeOH(2mL)中，然後藉由反相HPLC(中性條件，存於1-100% CH3CN/H2O中之3% 1-丙醇)純化，提供3-(4-((6-羥基-2-(4-羥基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙酸(7mg,0.02mmol,31%產率)。LC/MS(m/z,MH+)：407.0943。
實例2 (E)-3-(4-((6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
在0℃下向(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(40mg,0.08mmol)存於DCM(2.5mL)中之溶液中逐滴添加BBr3(1.0M，存於DCM中，0.33mL,0.33mmol)，固體立即自溶液沈澱出來。在0℃下將所得混合物攪拌100min，此後，藉由添加飽和NaHCO3水溶液(4mL)驟冷反應物且觀察到白色沈澱物。然後用5% MeOH/EtOAc(4×12mL)萃取水層並使合併之有機層穿過相分離器以去除水且在真空中濃縮，提供粗製產物，將其溶解於MeOH(2mL)中且藉由反相HPLC(中性條件，存於1-100% CH3CN/H2O中之3% 1-丙醇)純化，提供(E)-3-(4-((6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(17.5mg,0.04mmol,53%產率)。LC/MS(m/z,MH+)：405.0790。
實例3 (E)-3-(4-((6-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
在0℃下向含有(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(59.4mg,0.113mmol)存於無水DCM(1.5mL)中之2-打蘭(dram)小瓶中逐滴添加BBr3(1.0M，存於DCM中，451μL,0.451mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌1h，此後，用3滴水驟冷反應物，用DCM稀釋並用飽和NaHCO3水溶液萃取(添加幾滴2-丙醇)。經無水MgSO4乾燥有機層，過濾，在真空中濃縮，提供粗製材料，藉由反相HPLC(中性條件，存於10-100% CH3CN/H2O中之3% 1-丙醇)將其純化，提供呈白色固體形式之(E)-3-(4-((6-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(33.8mg,0.074mmol,66%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=6.36(d,J=16.17Hz,1 H),6.78-6.89(m,1 H),6.98(d,J=8.59Hz,2 H),7.17-7.30(m,2 H),7.51-7.70(m,5 H),7.88(d,J=8.08Hz,2 H)。HRMS(m/z,MH+)：457.0710。
實例4 (E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
使用方法A自相應甲基醚/第三丁基酯中間體製備實例4。亦利用以下水解反應製備實例4：向(E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(25.8mg,0.058mmol)存於EtOH(1.5mL)中之溶液中添加LiOH(2.0M水溶液，0.290mL,0.580mmol)。在室溫下5h後，藉由添加1.0N HCl水溶液將反應物酸化至pH 3並用5% MeOH/EtOAc萃取，使合併之有機層穿過相分離器且在真空中濃縮，提供(E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(24.0mg,0.056mmol,96%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.57(d,J=15.9Hz,1H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),7.37-7.21(m,5H),7.15-7.08(m,1H),6.88-6.82(m,3H),6.31(d,J=15.9Hz,1H),3.27-3.18(m,1H),1.16(d,J=6.8Hz,6H)。LC/MS(m/z,M-H)：429.0。
或者，亦可根據以下程序製備實例4：
步驟1：2-溴-3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(化合物26)。在室溫下向2,3-二溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(12.5g,35.3mmol)存於THF(175mL)中之溶液中添加4-溴苯酚(6.49g,37.1mmol)及Cs2CO3(34.5g,106mmol)。使所得懸浮液升溫至50℃且在幾分鐘後反應物變成微黃綠色且然後隨後變成微粉紅色，混合物仍為懸浮液。在50℃下4h後，將混合物冷卻至室溫，用水(175mL)稀釋且攪拌15min。將溶液轉移至分液漏斗並分離各相。用EtOAc(3×100mL)萃取水層且然後用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，提供呈微粉紅色固體形式之2-溴-3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(14.7g,33.0mmol,93%產率)，其不進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=3.83(s,3H),6.92-7.03(m,3H),7.25-7.35(m,2H),7.39-7.50(m,2H)。
步驟2：3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(化合物27)。在0℃下(內部溫度為5℃)向2-溴-3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(180g,403mmol)存於MeOH(150mL)及DMSO(1300mL)中之溶液中添加第一部分NaBH4(15g,396.5mmol)。內部溫度快速上升至40℃且觀察到H2氣體釋放。將混合物在冰浴中攪拌30min(內部溫度冷卻至10℃)。添加第二部分NaBH4(15.5g,409.7mmol)。將所得混合物攪拌30分鐘，此後經1小時用水(2000mL)驟冷反應物。收集所得沈澱物，經18小時風乾，然後用庚烷洗滌，提供呈灰白色固體形式之3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物，其不進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=3.85(s,3 H),5.38(s,1 H),7.02-7.08(m,3 H),7.22(d,J=2.53Hz,1 H),7.47-7.60(m,3 H)。
步驟3：3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(化合物28)。向3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(230g,626mmol)存於THF(3450mL)中之溶液中添加DIBAL-H(1.0M，存於DCM中，3132mL,3132mmol)。將混合物加熱至60℃並保持18小時。將混合物冷卻至40℃。添加DIBAL-H(1.0M，存於DCM或甲苯中，500mL,500mmol)。將混合物回流6小時。添加DIBAL-H(1.0M，存於DCM中，300mL,300mmol)。將混合物回流8小時，此後經2小時使反應物冷卻至0℃。極緩慢地添加EtOAc(1226mL)。緩慢地添加(經3小時)Rochelle鹽溶液(884g,626mmol，存於6000mL水中)。在室溫下將所得溶液陳化18小時。分離有機層與水層。用EtOAc(1000mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，用無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，提供呈白色固體形式之3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(149.8g,446.9mmol,71%產率)，其不進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=3.81(s,3 H),6.46(s,1 H),6.90(d,J=9.09Hz,3 H), 7.16-7.22(m,1 H),7.31-7.40(m,2 H),7.46(d,J=9.09Hz,1 H)。LC/MS(m/z,MH+)：336.8。
步驟4：(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物29)。在室溫下經3-4小時向3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(125g,373mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(13.09g,18.64mmol)存於DMF(2500mL)及二異丙基乙基胺(326mL,1864mmol)中之溶液中添加(表面下)丙烯酸甲酯(845mL,9322mmol)。當開始添加時，在120℃下將反應物加熱13小時。添加(表面下)丙烯酸甲酯(150mL,1654.8mmol)。在120℃下將反應物加熱1小時。將混合物冷卻至RT。在真空中去除過量丙烯酸甲酯及二異丙基乙基胺。經由矽藻土墊過濾所得混合物，且用EtOAc(2000mL)洗滌該餅用水(2×)洗滌所得混合物，用無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,5%至50% EtOAc/庚烷)純化粗製材料，提供呈白色固體形式之(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(81g,238mmol,64%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=1.46(s,3 H),3.73(s,3 H),6.28(d,J=16.17Hz,1 H),6.59(s,1 H),6.90(dd,J=8.59,2.02Hz,1 H),7.00(d,J=8.59Hz,2 H),7.21(d,J=2.02Hz,1 H),7.37-7.48(m,3 H),7.59(d,J=16.17Hz,1 H)。LC/MS(m/z,MH+)：341.1。
步驟5：(E)-3-(4-((2-(2-異丙基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物32)。在室溫下向(E)-4-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮(45g,132mmol)存於無水DMA(450mL)中之溶液中添加1-碘-2-異丙基苯(57g,231.6mmol)、氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(第一代BrettPhos環鈀化合物，6.34g,7.93mmol)、三甲基乙酸(40.5g,397mmol)及碳酸鉀(55g,397mmol)。在140℃下將所得混合物加熱1.5小時。將反應混合物冷卻至50℃。用 EtOAc(400mL)稀釋反應物且將其冷卻至室溫。當反應冷卻時，形成沈澱物且藉由過濾將其去除。用水及鹽水洗滌母液，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗製產物，藉由管柱層析(SiO2,10-20% EtOAc/庚烷)將其純化，提供(E)-3-(4-((2-(2-異丙基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(47g,102.5mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=7.61(d,J=15.9Hz,1H),7.42-7.29(m,7H),7.15(ddd,J=8.1,5.7,2.8Hz,1H),6.97(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.91-6.85(m,2H),6.29(d,J=16.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),3.26(p,J=6.8Hz,1H),1.19(d,J=6.9Hz,6H)。LC/MS(m/z,MH+)：459.5。
步驟6：(E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(實例45)。在-2℃(內部溫度)下經由加料漏斗向(E)-3-(4-((2-(2-異丙基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(75g,164mmol)存於DCM(1000mL)中之溶液中緩慢地添加三溴硼烷(491mL,491mmol)以保持內部溫度低於2℃。所得混合物在0℃左右維持30分鐘。在5℃(內部溫度)下經2小時向碳酸氫鈉溶液(水溶液，10%,347mL)中添加反應混合物。分離有機層與水層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。用EtOAc(500mL)萃取水層。經Na2SO4乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,10-30% EtOAc/庚烷)純化粗製產物，提供(E)-3-(4-((2-(2-異丙基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(90%純度)。可藉由在乙腈中漿化1小時或在EtOAc/庚烷(1：9)中漿化30分鐘來純化所得產物。將固體過濾並風乾18小時，提供(E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(68g,130mmol,79%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=7.60(d,J=15.9Hz,1H),7.40-7.25(m,8H),7.15(ddd,J=8.1,5.5,3.0Hz,1H),6.91-6.85(m,3H), 6.29(d,J=16.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.25(p,J=6.8Hz,1H),1.19(d,J=6.8Hz,6H)。HR-MS(m/z,MH+)：445.1473。
步驟7：(E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(實例4)。在0℃下向(E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(50g,112mmol)存於MeOH(1000mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(2N,281mL,562mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌5小時。添加氫氧化鋰(2N,281mL,562mmol)。在室溫下將反應物攪拌18小時。將反應混合物在冰浴中冷卻且經30分鐘添加HCl(0.5N,3500mL,1750mmol)。當將HCl添加至反應混合物時，形成沈澱物。藉由真空過濾收集沈澱物並用水及庚烷洗滌。將所得餅風乾22小時。在45℃真空爐(低真空)中將所得糊狀固體乾燥24小時。將真空轉換為高真空，溫度升至50℃。將含有分子之燒杯及含有P2O5之燒杯置於真空爐中。在幾小時後，去除含有P2O5之燒杯。在50℃真空爐(高真空)中將產物乾燥18小時，提供(E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(50g,114mmol)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.57(d,J=15.9Hz,1H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),7.37-7.21(m,5H),7.15-7.08(m,1H),6.88-6.82(m,3H),6.31(d,J=15.9Hz,1H),3.27-3.18(m,1H),1.16(d,J=6.8Hz,6H)。
使用方法A自相應甲基醚/第三丁基酯中間體製備以下實例：
實例26 (E)-3-(4-((6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
步驟1：向30mL含有(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(100mg,0.22mmol)存於DCM(1mL)中之小瓶中添加BBr3(1M，存於庚烷中，0.224mL,0.22mmol)並在室溫下將反應物攪拌1h。用4mL MeOH驟冷反應混合物並在室溫下攪拌10min。將粗製材料濃縮至矽膠上並藉由管柱層析(SiO2,1-100% EtOAc/庚烷)純化，提供(E)-3-(4-((6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(11mg,0.03mmol,12%產率)，及(E)-3-(4-((2-(4-羥基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯與(E)-3-(4-((6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯之混合物(32mg,0.07mmol,33%產率)。LC/MS(m/z,MH+)：433.2。
步驟2：向30mL含有(E)-3-(4-((2-(4-羥基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯與(E)-3-(4-((6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(32mg,0.07mmol)存於THF(3mL)、MeOH(1mL)及H2O(2mL)中之混合物之小瓶中添加LiOH(9.14mg,0.38mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌60min且然後在真空中濃縮，用水稀釋並用6M HCl酸化至pH 2，從而使得形成沈澱物。用20mL DCM及2mL MeOH稀釋混合物。收集(相分離器)有機層並在真空中濃縮，提供粗製產物。藉由超臨界流體層析(CHIRALCEL® OJ-H管柱，存於CO2中之45% MeOH)純化試樣，提供呈白色固體形式之(E)-3-(4-((6-羥基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3- 基)氧基)苯基)丙烯酸(17mg,0.04mmol,53%產率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ ppm=7.64(d,J=8.59Hz,2 H),7.55-7.62(m,2 H),7.51(d,J=16.17Hz,1 H),7.30(d,J=2.02Hz,1 H),7.13(d,J=8.59Hz,1 H),6.90-7.04(m,4 H),6.83(dd,J=2.02,8.59Hz,1 H),6.38(d,J=16.17Hz,1 H),3.75(s,3 H)。LC/MS(m/z,M-H)：417.5。
實例27 (E)-3-(4-((2-(4-(二氟甲基)苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
步驟1：向含有(E)-3-(4-((2-(4-(二氟甲基)苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(50mg,0.098mmol)存於N-甲基-2-吡咯啶酮(1.0mL)中之微波小瓶中依次添加苯硫酚(0.015mL,0.147mmol)、K2CO3(14mg,0.098mmol)。在200℃下將所得混合物微波輻照1h，此後用鹽水驟冷反應物並用EtOAc萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，得到粗製材料，藉由管柱層析(SiO2,0-30% EtOAc/庚烷)將其純化，提供(E)-3-(4-((2-(4-(二氟甲基)苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(30mg,0.061mmol,62%產率)。LC/MS(m/z,M-H)：493.5
步驟2：向含有(E)-3-(4-((2-(4-(二氟甲基)苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(30mg,0.061mmol)存於THF(1.0mL)中之小瓶中添加HCl(4.0N，存於二噁烷中，0.4mL,1.600mmol)。在50℃下將所得混合物攪拌12h，此後在真空中濃縮反應物 並藉由反相HPLC(中性條件，存於10-100% CH3CN/H2O中之3% 1-丙醇)純化，提供(E)-3-(4-((2-(4-(二氟甲基)苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(21mg,0.048mmol,79%產率)。LC/MS(m/z,M-H)：437.5。
實例28 (E)-3-(4-((6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸
在0℃下向(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(107mg,0.225mmol)存於DCM(5.0mL)中之溶液中逐滴添加BBr3(1.0M，存於DCM中，0.902mL,0.902mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌100min，此後，藉由添加飽和NaHCO3水溶液(4mL)驟冷反應物並藉由添加濃HCl酸化至pH 3。然後用5% MeOH/EtOAc(4×12mL)萃取水層並使合併之有機層穿過相分離器以去除水且在真空中濃縮，提供粗製產物，將其溶解於MeOH中並藉由反相HPLC(中性條件，存於1-100% CH3CN/H2O中之3% 1-丙醇)純化，提供(E)-3-(4-((6-羥基-2-(4-羥基苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸(32.4mg,0.078mmol,34%產率)。HRMS(m/z,MH+)：419.0872。
實例29 (E)-3-(5-((6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酸
步驟1：在室溫下向(E)-3-(5-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(0.096g,0.215mmol)存於DCM(2.145mL)中之溶液中添加BBr3(1.0M，存於庚烷中，0.858mL,0.86mmol)並在室溫下將反應物攪拌30min。在完成後，用MeOH(2.0mL)驟冷反應物且在室溫下攪拌10min，然後在真空中濃縮至矽膠中，然後藉由管柱層析(SiO2,0-20% MeOH/DCM)純化，提供(E)-3-(5-((6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酸甲酯。LC/MS(m/z,MH+)：420.3。
步驟2：向(E)-3-(5-((6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(0.118g,0.28mmol)存於THF(2.00mL)及水(2.00mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(1.0M水溶液，0.844mL,0.84mmol)且在室溫下將反應物攪拌2h。在完成後，用水驟冷反應物，用DCM稀釋並用1N HCl酸化成pH 1。用DCM(3×)萃取混合物且使合併之有機層穿過相分離器並在真空中濃縮，提供粗製產物，藉由反相HPLC(酸性條件，存於10-100% CH3CN/H2O中之3% TFA)將其純化，提供(E)-3-(5-((6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酸(14mg,0.03mmol,9%產率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ ppm=6.66(d,J=15.66Hz,1 H),6.77-6.81(m,2 H),6.84(dd,J=8.59,2.02Hz,1 H),7.17(d,J=8.59Hz,1 H),7.22(dd,J=8.59,3.03Hz,1 H),7.31(d,J=2.02Hz,1 H),7.44-7.49(m,2 H),7.52(d,J=15.66Hz,1 H),7.64(d,J=8.59Hz,1 H),8.45(d,J=2.53Hz, 1 H)。LC/MS(m/z,MH+)：406.2。
實例30 (E)-3-(4-((6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(甲基)胺基)苯基)丙烯酸
步驟1：在0℃下向(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(甲基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(25.5mg,0.05mmol)存於DCM(1.5mL)中之溶液中逐滴添加BBr3(1.0M，存於DCM中，0.215mL,0.21mmol)。在0℃下4h後，用飽和NaHCO3水溶液驟冷反應物並用5% MeOH/EtOAc萃取，使合併之有機層穿過相分離器且在真空中濃縮，提供粗製(E)-3-(4-((6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(甲基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯，其不進一步純化即使用。LC/MS(m/z,MH+)：446.5。
步驟2：在室溫下向粗製(E)-3-(4-((6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(甲基)胺基)苯基)丙烯酸乙酯(25mg,0.06mmol)存於EtOH(1.5mL)中之溶液中添加LiOH(2N水溶液，0.168mL,0.34mmol)，在室溫下將反應物攪拌18h，此後用1N HCl(4mL)驟冷反應物且在真空中濃縮以去除EtOH。用5% MeOH/EtOAc(3×)萃取所得懸浮液，乾燥並在真空中濃縮，得到粗製產物，藉由反相HPLC(中性條件，存於1-100% CH3CN/H2O中之3% 1-丙醇)將其純化，提供呈白色固體形式之(E)-3-(4-((6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(甲基)胺基)苯基)丙烯酸(4.98mg,0.01mmol,21%產率)。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ ppm=3.12(s,3 H),6.11(d,1 H,J=15.66Hz),6.56(d,2 H,J=8.59Hz),6.65(d,2 H,J=9.09Hz),6.69(dd,1 H,J=8.59,2.02Hz),6.98(d,1 H,J=8.59Hz),7.11(d,1 H,J=2.02Hz),7.24(d,2 H,J=9.09Hz),7.30(d,2 H,J=9.09Hz),7.48(d,1 H,J=16.17Hz)。HRMS(m/z,MH+)：418.1065。
實例31 (E)-3-(4-((6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-(3,3,3-三氟丙基)丙烯醯胺
向30mL含有(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-(3,3,3-三氟丙基)丙烯醯胺(38mg,0.07mmol)存於DCM(1mL)中之小瓶中添加BBr3(1M，存於庚烷中，0.072mL,0.07mmol)且在室溫下將反應物攪拌1h。用4mL MeOH驟冷反應物且在室溫下攪拌10min，此後將所得混合物濃縮至50%體積並藉由反相HPLC(酸性條件，存於1-100% CH3CN/H2O中之0.1% TFA)純化粗製產物，提供呈白色固體形式之(E)-3-(4-((6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-(3,3,3-三氟丙基)丙烯醯胺(31mg,0.06mmol,86%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.40-7.63(m,5 H),7.21(d,J=2.02Hz,1 H),7.15(d,J=8.59Hz,1 H),6.88-6.98(m,2 H),6.68-6.87(m,3 H),6.45(d,J=15.66Hz,1 H),3.54(t,J=7.07Hz,2 H),2.46(tq,J=6.82,10.95Hz,2 H)。LC/MS(m/z,MH+)：500.4。
實例32 (E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-羥基丙烯醯胺
向30mL螺帽小瓶中將(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯醯胺(53mg,0.099mmol)溶解於DCM(1mL)中。向小瓶中裝入BBr3(1.0M，存於己烷中，0.298mL,0.298mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌1h。用4mL MeOH驟冷反應混合物並攪拌10min。將混合物濃縮至矽膠上並藉由反相HPLC(酸性條件，存於30-100% CH3CN/H2O中之0.1% TFA)純化粗製材料，提供呈白色固體形式之(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-羥基丙烯醯胺(16mg,0.037mmol,37%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=2.25(s,3 H,)6.19(d,J=16.17Hz,1 H),6.66-6.84(m,4 H),6.88(dd,J=9.85,2.78Hz,1 H),7.06-7.26(m,3 H),7.26-7.45(m,3 H)。LC/MS(m/z,MH+)：436.1。
利用合適起始材料使用上文實例中所述之程序製備以下實例：
實例45 (E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯
在0℃下向(E)-3-(4-((2-(2-異丙基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(30mg,0.065mmol)存於DCM(1.5mL)中之溶液中逐滴添加BBr3(1.0M，存於庚烷中，0.196mL,0.196mmol)。在0℃下1h後，用飽和NaHCO3水溶液驟冷反應物並用EtOAc萃取，使合併之有機層穿過相分離器且在真空中濃縮，提供粗製產物，藉由管柱層析(SiO2,0-30% EtOAc/庚烷)將其純化，提供(E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(25.8mg,0.058mmol,89%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=7.60(d,J=15.9Hz,1H),7.40-7.25(m,8H),7.15(ddd,J=8.1,5.5,3.0Hz,1H),6.91-6.85(m,3H),6.29(d,J=16.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.25(p,J=6.8Hz,1H),1.19(d,J=6.8Hz,6H)。LC/MS(m/z,M-H)：443.0。
實例46 (E)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙烯基)苯 氧基)苯并[b]噻吩-6-醇
向30mL螺帽小瓶中將(E)-2-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(12mg,0.025mmol)溶解於DCM(0.5mL)中。向小瓶中裝入BBr3(1.0M，存於己烷中，0.076ml,0.076mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌1h。用2mL MeOH驟冷反應混合物並攪拌10min。將混合物濃縮至矽膠上並藉由反相HPLC(酸性條件，存於30-100% CH3CN/H2O中之0.1% TFA)純化粗製材料，提供呈黃色固體形式之(E)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙烯基)苯氧基)苯并[b]噻吩-6-醇(3mg,6.54μmol,26%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=2.26(s,3 H),2.45(s,3 H),6.73-6.86(m,5 H),6.88(dd,J=9.85,2.78Hz,1 H),7.08-7.30(m,3 H),7.34-7.45(m,3 H)。LC/MS(m/z,MH+)：459.4。
利用合適起始材料使用上文實例中所述之程序製備以下實例：
實例48 (E)-5-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
向30mL螺帽小瓶中將(E)-5-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(15mg,0.032mmol)溶解於DCM(1mL)中。向小瓶中裝入BBr3(1.0M，存於己烷中，0.095ml,0.095mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌1h。用4mL MeOH驟冷反應混合物並攪拌10min。將混合物濃縮至矽膠上並藉由反相HPLC(酸性條件，存於30-100% CH3CN/H2O中之0.1% TFA)純化粗製材料，提供呈白色固體形式之(E)-5-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(6mg,0.013mmol,41%產率)。LC/MS(m/z,MH-)：459.0。
實例49 (E)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(4-(2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烯基)苯氧基)苯并[b]噻吩-6-醇
向30mL螺帽小瓶中將(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑(15mg,0.032mmol)溶解於DCM(1mL)中。向小瓶中裝入BBr3(1.0M，存於己烷中，0.095ml,0.095mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌1h。用4mL MeOH驟冷反應混合物並攪拌10min。將混合物濃縮至50%體積並藉由反相HPLC(酸性條件，存於30-100% CH3CN/H2O中之0.1% TFA)純化，提供呈淡黃色固體形式之(E)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(4-(2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙烯基)苯氧基)苯并[b]噻吩-6-醇(7mg,0.015mmol,48%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=2.26(s,3 H),2.42(s,3 H),6.72-6.83(m,5 H),6.88(dd,J=10.11,2.53Hz,1 H),7.14(d,J=2.02Hz,1 H),7.16-7.26(m,2 H),7.29-7.41(m,3 H)。LC/MS(m/z,MH+)：458.1。
使用方法B自相應甲基醚中間體製備以下實例：
實例54 (E)-2-(4-羥基苯基)-3-(4-(2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯基)-苯氧基)苯并[b]噻吩-6-醇
向30mL含有(E)-5-(4-((6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯乙烯基)-1-甲基-1H-四唑(12mg,0.03mmol)存於DCM(1mL)中之小瓶中添加BBr3(1M，存於庚烷中，0.077mL,0.08mmol)且在室溫下將反應物攪拌1h。用4mL MeOH驟冷反應混合物並在室溫下攪拌10min。將反應混合物濃縮至50%體積並藉由反相HPLC(酸性條件，存於1-100% CH3CN/H2O中之0.1% TFA)純化粗製產物，提供呈白色固體形式之(E)-2-(4-羥基苯基)-3-(4-(2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯基)苯氧基)苯并[b]噻吩-6-醇(4mg,9.04μmol,35%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.52(d,J=16.67Hz,1 H),7.38-7.48(m,4 H),7.09(d,J=2.02Hz,1 H),7.06(d,J=8.59Hz,1 H),6.96(d,J=16.67Hz,1 H),6.81-6.90(m,2 H),6.61-6.73(m,3 H),4.24(s,3 H)。LC/MS(m/z,MH+)：443.3。
利用合適起始材料使用上文實例中所述之程序製備以下實例：
使用通用方法C經由酯水解自相應甲基-或乙基酯中間體製備實例56-62：將相應甲基-或乙基酯溶解於乙醇(0.05-0.1M)中，添加2M LiOH水溶液(5-10當量)並在rt下將混合物攪拌16h。用4N HCl酸化該溶液並用EtOAc萃取沈澱物。經Na2SO4乾燥有機相並濃縮，獲得產物。利用方法C自合適起始材料製備以下實例：
藉由形成醯胺自相應酸製備實例63-71。通用方法D：將相應酸溶解於DMF(0.03-0.1M)中，添加HATU(1.5當量)並將混合物攪拌5min。添加DIEA(5當量)及相應胺(3當量)並在rt下將混合物攪拌16h。用水稀釋混合物並用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機相並濃縮，獲得粗製物，藉由RP-HPLC將其純化。利用方法D製備以下實例：
實例70 (E)-3-(4-((6-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-甲基丙烯醯胺
向含有(E)-3-(4-((6-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(15.9mg,0.035mmol)之小瓶中依次添加DMF(1.0mL)、甲胺鹽酸鹽(7.1mg,0.105mmol)、HATU(19.9mg,0.052mmol)及DIEA(0.030mL,0.174mmol)。在室溫下將混合物攪拌12h，此後，用水驟冷反應物並用EtOAc萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，得到粗製產物，藉由反相HPLC(中性條 件，存於1-100% CH3CN/H2O中之3% 1-丙醇)將其純化，提供(E)-3-(4-((6-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-N-甲基丙烯醯胺(13.8mg,0.029mmol,84%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=2.82(s,3 H),6.43(d,J=15.66Hz,1 H),6.82(dd,J=8.59,2.02Hz,1 H),6.89-7.02(m,2 H),7.13-7.30(m,2 H),7.37-7.52(m,3 H),7.61(d,J=8.08Hz,2 H),7.85(d,J=8.08Hz,2 H)。HRMS(m/z,MH+)：470.1018。
實例71 (E)-3-(5-((6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)-N-甲基丙烯醯胺
向(E)-3-(5-((6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙烯酸(0.057g,0.14mmol)存於DMF(1.406mL)中之溶液中添加HATU(0.064g,0.17mmol)、甲胺鹽酸鹽(10.45mg,0.16mmol)及NMM(0.077mL,0.70mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌48h，此後用飽和NH4Cl水溶液驟冷反應物且用EtOAc(3×)萃取。使合併之有機層穿過相分離器且在真空中濃縮，提供粗製產物，藉由反相HPLC(酸性條件，存於10-100% CH3CN/H2O中之3% TFA)將其純化，提供(E)-3-(5-((6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)吡啶-2-基)-N-甲基丙烯醯胺(30mg,0.05mmol,37%產率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ ppm=2.67-2.72(m,3 H),6.77-6.90(m,4 H),7.14-7.23(m,2 H),7.30(d,J=2.02Hz,1 H),7.36(d,J=15.16Hz,1 H),7.44- 7.51(m,3 H),8.42(d,J=3.03Hz,1 H)。LC/MS(m/z,MH+)：419.3。
藉由Heck反應自相應溴化物(中間體O)製備實例72-75。通用方法E：將溴化物(中間體O)溶解於DMF(0.02-0.1M)中，添加三乙胺(10% DMF)、相應末端烯烴(3當量)及Pd(PPh3)2Cl2(0.1當量)並用氮吹掃系統。在微波輻照下將混合物於150℃下加熱1-3h。將混合物冷卻至室溫並用DCM及飽和NH4Cl水溶液稀釋。收集(相分離器)有機層，在真空中濃縮並藉由反相HPLC純化。
實例72 (E)-3-(4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙烯基)苯氧基)-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-6-醇
向含有3-(4-溴苯氧基)-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-6-醇(20mg,0.05mmol)存於DMF(2mL)中之微波小瓶中添加三乙胺(0.202mL,1.45mmol)、4-乙烯基-1H-咪唑-1-甲酸第三丁基酯(28.2mg,0.15mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(3.40mg,4.84μmol)。用氮沖洗該系統並在微波輻照下在150℃下加熱1h。將混合物冷卻至室溫並用DCM及飽和NH4Cl水溶液稀釋。收集(相分離器)有機層，在真空中濃縮並藉由反相HPLC(鹼性條件，存於1-100% CH3CN/H2O中之0.1% NH4OH)純化，提供呈白色固體形式之(E)-3-(4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙烯基)苯氧基)-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-6-醇(3mg,7.03μmol,15%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.57(s,1 H),7.43(d,J=8.59Hz,2 H),7.30(d,J=8.59Hz,2 H),6.96-7.14(m,3 H),6.74-6.96(m,4 H), 6.53-6.74(m,3 H)。LC/MS(m/z,MH+)：427.3。
實例73 (E)-2-(4-羥基苯基)-3-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)苯氧基)-苯并[b]噻吩-6-醇
向微波小瓶中將3-(4-溴苯氧基)-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-6-醇(50mg,0.121mmol)溶解於DMF(2ml)及三乙胺(0.506ml,3.63mmol)中。向溶液中添加4-乙烯基-1-甲基咪唑(39.2mg,0.363mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(8.49mg,0.012mmol)。用氮沖洗該系統並在微波輻射下在150℃下加熱1h。將混合物冷卻至室溫並用DCM及飽和NH4Cl稀釋。收集(相分離器)有機層並藉由反相HPLC(酸性條件，存於1-100% CH3CN/H2O中之0.1% TFA)純化，提供呈白色固體形式之(E)-2-(4-羥基苯基)-3-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙烯基)苯氧基)苯并[b]噻吩-6-醇(31mg,0.070mmol,58.2%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=3.82(s,3 H)6.57-6.74(m,3 H)6.75-6.93(m,3 H)6.98-7.14(m,3 H)7.32-7.54(m,5 H)8.73(s,1 H)。LC/MS(m/z,MH+)：441.3。
利用方法E製備以下實例：
利用合適起始材料使用上文實例1-75中所述之程序製備以下實例：
實例78 (E)-4-(4-((6-羥基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮
在0℃下向(E)-4-(4-((2-(2-異丙基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮(71.3mg,0.161mmol)存於DCM(2.5mL)中之溶液中逐滴添加BBr3(1.0M，存於庚烷中，0.403mL,0.403mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌1h，此後藉由添加飽和NaHCO3水溶液驟冷反應物並用10% i-PrOH/DCM(3×)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由反相HPLC(酸性條件， 存於45-70% CH3CN/H2O中之0.1% TFA)純化粗製材料，提供(E)-4-(4-((6-羥基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮(11.1mg,0.026mmol,16%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.55(d,J=16.3Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.37-7.19(m,5H),7.14-7.08(m,1H),6.86(d,J=8.8Hz,3H),6.63(d,J=16.3Hz,1H),3.23(p,J=6.9Hz,1H),2.33(s,3H),1.16(d,J=6.8Hz,6H)。HRMS(m/z,MH+)：429.1509。
實例79 (E)-3-(4-((2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
向(E)-3-(4-((2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(100mg,0.202mmol)存於1,4-二噁烷(3.0mL)中之溶液中添加4.0M HCl水溶液(0.202mL,0.809mmol)。使所得混合物升溫至50℃並在此溫度下攪拌2h，此後藉由添加飽和NaHCO3水溶液驟冷反應物並用EtOAc(3×)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮並藉由反相HPLC(鹼性條件，存於CH3CN/H2O中之0.1% NH4OH)純化所得粗製材料，提供(E)-3-(4-((2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(16.7mg,0.037mmol,19%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.72-7.64(m,1H),7.54-7.42(m,4H),7.39(d,J=8.7Hz,2H),7.33-7.24 (m,2H),7.00(d,J=55.2Hz,1H),6.88(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),6.81(d,J=8.9Hz,2H),6.30(d,J=16.0Hz,1H)。HRMS(m/z,MH+)：439.0776。
實例80 (E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
向(E)-3-(4-((6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(45.9mg,0.103mmol)存於N-甲基-2-吡咯啶酮(1.0mL)中之溶液中添加苯硫酚(0.016mL,0.154mmol)及K2CO3(14.21mg,0.103mmol)。在200℃下將所得混合物微波輻照90min，此後用EtOAc稀釋反應物並過濾。在真空中濃縮濾液並藉由反相HPLC(鹼性條件，存於CH3CN/H2O中之0.1% NH4OH)純化粗製材料，提供(E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(3.0mg,0.00645mmol,6%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.47(d,J=7.7Hz,1H),7.40-7.31(m,4H),7.31-7.21(m,4H),6.86(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),6.35(d,J=15.9Hz,1H),4.53(s,2H),3.29(s,3H)。HRMS(m/z,M+H2O)：450.1355。
實例81 (E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸異丙酯
在0℃下向(E)-3-(4-((6-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸異丙酯(35mg,0.060mmol)存於THF(2.0mL)中之溶液中逐滴添加氟化四正丁基銨(1.0M，存於THF中，0.089mL,0.089mmol)，反應物顏色立即變成鮮黃色。在0℃下持續攪拌45min，此後，使反應物升溫至室溫並保持15min且然後藉由添加飽和NaHCO3水溶液驟冷。用EtOAc(4×)萃取水層，且經無水MgSO4乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,0-20% EtOAc/庚烷)純化所得粗製材料，提供(E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸異丙酯(14.0mg,0.029mmol,49%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.55(d,J=16.0Hz,1H),7.45(d,J=8.8Hz,2H),7.37-7.20(m,5H),7.11(td,J=7.6,1.5Hz,1H),6.89-6.81(m,3H),6.32(d,J=16.0Hz,1H),5.05(p,J=6.2Hz,1H),3.23(p,J=6.9Hz,1H),1.28(d,J=6.2Hz,6H),1.16(d,J=6.8Hz,6H)。HRMS(m/z,MH+)：473.1774。
實例82 (E)-3-(4-((6-乙醯氧基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
在0℃下經5min向(E)-3-(4-((6-乙醯氧基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(65mg,0.123mmol)存於DCM(3.0mL)中之溶液中逐滴添加TFA。在0℃下將反應物攪拌1h，此後使其升溫至室溫並再保持55min。然後用DCM稀釋混合物且在真空中濃縮以去除DCM與TFA二者。然後使粗製材料進一步與DCM(3×)共沸以確保去除所有TFA，並得到淡黃色固體。將所得粗製材料溶解於MeOH(3mL)中並藉由反相HPLC(酸性條件，存於45-70% CH3CN/H2O中之0.1% TFA)純化，提供(E)-3-(4-((6-乙醯氧基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(39.1mg,0.083mmol,67%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.57(d,J=15.9Hz,1H),7.45(dd,J=8.7,6.4Hz,3H),7.40-7.26(m,3H),7.18-7.10(m,2H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),6.32(d,J=16.0Hz,1H),3.20(p,J=6.9Hz,1H),2.32(s,3H),1.17(d,J=6.9Hz,6H)。HRMS(m/z,MH+)：473.1399。
實例83 (E)-3-(4-((2-(2-異丙基苯基)-6-((3-甲氧基丙醯基)氧基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
步驟1：在室溫下向(E)-3-(4-((6-羥基-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(42mg,0.086mmol)存於DCM(3mL)中之溶液中依次添加3-甲氧基丙醯基氯(15.87mg,0.129mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.030mL,0.172mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，此後添加額外量之甲氧基丙醯基氯(15.87mg,0.129mmol)並在室溫下持續攪拌18小時。在完成後，在真空中濃縮反應物且不進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：將所得粗製產物再吸收於DCM(3mL)及三氟乙酸(3mL)中。在室溫下將混合物攪拌1小時，此後，在真空中濃縮反應物並藉由反相HPLC(酸性條件，0.1%甲酸作為改質劑，55-80% CH3CN/H2O)純化所得粗製材料，提供不純之(E)-3-(4-((2-(2-異丙基苯基)-6-((3-甲氧基丙醯基)氧基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(15mg,0.029mmol,33%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.89(d,J=2.1Hz,1H),7.61-7.56(m,2H),7.51-7.33(m,6H),7.21(td,J=7.3,1.6Hz,1H),7.15(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.93-6.86(m,2H),6.35(d,J=16.0Hz,1H),3.69(t,J=6.1Hz,2H),3.30(s,3H),3.14(p,J=6.8Hz,1H),2.87(t,J=6.0Hz,2H),1.14(d,J=6.8Hz,6H)。HRMS(m/z,MH+)：517.1689。
實例84 (E)-3-(4-((6-((1,1-二氧橋-3-側氧基苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)甲氧基)- 2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
在室溫下向(E)-3-(4-((6-((1,1-二氧橋-3-側氧基苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)甲氧基)-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸第三丁基酯(67.4mg,0.099mmol)存於DCM(2mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.227mL,2.97mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，此後在真空中濃縮反應物。藉由反相HPLC(酸性條件，0.1%甲酸作為改質劑，55-80% CH3CN/H2O)純化所得粗製材料，提供(E)-3-(4-((6-((1,1-二氧橋-3-側氧基苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)甲氧基)-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(41.4mg,0.066mmol,66%產率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ 12.33(s,1H),8.37(d,J=7.7Hz,1H),8.18(d,J=7.5Hz,1H),8.11(t,J=7.5Hz,1H),8.04(t,J=7.6Hz,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),7.47(d,J=16.0Hz,1H),7.44-7.29(m,4H),7.24-7.15(m,2H),6.92-6.84(m,2H),6.35(d,J=16.0Hz,1H),5.90(s,2H),3.14(h,J=6.9Hz,1H),1.13(d,J=6.9Hz,6H)。HRMS(m/z,MH+)：626.1207。
實例85 (S,E)-3-(4-((6-((2-胺基-3-甲基丁醯基)氧基)-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
在室溫下將(S,E)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸3-(4-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)苯氧基)-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-6-基酯(106.8mg,0.156mmol)存於HCl(2.0mL,4N，存於1,4-二噁烷中)中之溶液攪拌18小時，此後在真空中濃縮混合物以去除HCl及1,4-二噁烷。然後將所得粗製材料與庚烷(2×)一起研磨，獲得(S,E)-3-(4-((6-((2-胺基-3-甲基丁醯基)氧基)-2-(2-異丙基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸鹽酸鹽(54.1mg,0.094mmol,85%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.81(d,J=2.02Hz,1H),7.42-7.62(m,4H),7.25-7.42(m,3H),7.09-7.26(m,2H),6.86(d,J=8.59Hz,2 H),6.32(d,J=15.66Hz,1 H),4.29(d,J=5.05Hz,1H),3.18(s,1 H),2.44-2.60(m,1 H),1.12-1.35(m,12H)HRMS(m/z,MH+)：530.1988。
利用合適起始材料使用上文實例1-85中所述之程序製備以下實例：
實例139 (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸
步驟1：2-溴-3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(化合物26)。在室溫下向2,3-二溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(2.50g,7.06mmol)存於THF(100mL)中之溶液中添加4-溴苯酚(1.344g,7.77mmol)及Cs2CO3(6.90g,21.19mmol)。在攪拌約1min後，反應混合物變成綠色。在室溫下將混合物攪拌18h，此後用水驟冷反應物並用DCM稀釋。收集(相分離器)有機層並濃縮，提供呈白色固體形式之2-溴-3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(3.10g,6.95mmol,98%產率)，其不進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=3.83(s,3 H),6.92-7.03(m,3 H),7.25-7.35(m,2 H),7.39-7.50(m,2 H)。
步驟2：3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(化合物27)。向2-溴-3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基-苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(3.10g,6.95mmol)存於MeOH(10mL)及DMSO(30mL)中之溶液中添 加NaBH4(0.789g,20.85mmol)。在室溫下將混合物攪拌3h，此後用水驟冷反應物並用DCM稀釋。收集(相分離器)有機層並濃縮，提供呈灰白色固體形式之3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(2.47g,6.73mmol,97%產率)，其不進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=3.85(s,3 H),5.38(s,1 H),7.02-7.08(m,3 H),7.22(d,J=2.53Hz,1 H),7.47-7.60(m,3 H)。
步驟3：3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(化合物28)。向3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(2.47g,6.73mmol)存於THF(90mL)中之溶液中一次性添加DIBAL-H(1.0M，存於DCM中，33.6mL,33.6mmol)。將混合物加熱至75℃並保持2h，此後將反應物冷卻至室溫並用EtOAc(32.9mL,336mmol)驟冷。將所得溶液攪拌10min，然後小心地添加75mL水及酒石酸鉀鈉(33.100g,117mmol)。將混合物劇烈地攪拌10min並用75mL EtOAc稀釋。收集有機層，用無水MgSO4乾燥且在真空中濃縮，提供呈白色固體形式之3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(1.9g,5.67mmol,84%產率)，其不進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=3.81(s,3 H),6.46(s,1 H),6.90(d,J=9.09Hz,3 H),7.16-7.22(m,1 H),7.31-7.40(m,2 H),7.46(d,J=9.09Hz,1 H)。LC/MS(m/z,MH+)：336.8。
步驟4：(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物29)。向微波小瓶中將3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(500mg,1.49mmol)、丙烯酸甲酯(770mg,8.95mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(157mg,0.22mmol)懸浮於DMF(12mL)及三乙胺(1.039mL,7.46mmol)中。在微波輻照下將反應物於120℃下加熱60min。用DCM及水稀釋反應混合物。收集(相分離器)有機層並濃縮，獲得粗製產物。藉由管柱層析(SiO2,1-20% EtOAc/庚烷)純化粗製材料，提供呈白色固體形式之(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙 烯酸甲酯(311mg,0.91mmol,61%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=1.46(s,3 H),3.73(s,3 H),6.28(d,J=16.17Hz,1 H),6.59(s,1 H),6.90(dd,J=8.59,2.02Hz,1 H),7.00(d,J=8.59Hz,2 H),7.21(d,J=2.02Hz,1 H),7.37-7.48(m,3 H),7.59(d,J=16.17Hz,1 H)。LC/MS(m/z,MH+)：341.1。
步驟5：(E)-3-(4-((2-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物134)。在室溫下向(E)-3-(4-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(2.1g,6.17mmol)存於THF(201mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(1.208g,6.79mmol)。在室溫下將所得溶液劇烈地攪拌2h，此後藉由添加飽和硫代硫酸鈉水溶液驟冷反應物並用EtOAc(3×)萃取。經無水MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,0-40% EtOAc/庚烷)純化所得粗製材料，提供(E)-3-(4-((2-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(2.4g,5.72mmol,93%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.65(d,J=16.0Hz,1H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),7.32(d,J=8.9Hz,1H),7.20(d,J=2.2Hz,1H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),6.91(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.31(s,1H),3.86(s,3H),3.79(s,3H)。LC/MS(m/z,MH+)：420.9。
步驟6：(E)-3-(4-((2-溴-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯及(E)-3-(4-((2-溴-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(化合物135及136)。在室溫下向(E)-3-(4-((2-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(2.4g,5.72mmol)存於DCM(20mL)中之溶液中逐滴添加BBr3(1.0M，存於庚烷中，17.17mL,17.17mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2h，此後將冷卻至0℃之緩衝水溶液(pH 7.4，自檸檬酸及磷酸氫二鈉製得，10mL)緩慢地添加至反應物中。然後用DCM(30mL)稀釋所得混合物並在室溫下攪拌1h。然後分離各 相並經無水Na2SO4乾燥有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,0-100% EtOAc/庚烷)純化粗製材料，提供呈淡黃色固體形式之(E)-3-(4-((2-溴-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(1.6g,3.95mmol,69%產率)及呈黃色固體形式之(E)-3-(4-((2-溴-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(370mg,0.946mmol,17%產率)。
(E)-3-(4-((2-溴-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.76(s,3 H),6.43(d,J=16.17Hz,1 H),6.82(dd,J=8.84,2.27Hz,1 H),6.90-6.97(m,2 H),7.17(d,J=2.02Hz,1 H),7.22(d,J=8.59Hz,1 H),7.53-7.62(m,2 H),7.65(d,J=15.66Hz,1 H)。LC/MS(m/z,MH+)：406.8。
(E)-3-(4-((2-溴-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 6.38(d,J=16.17Hz,1 H),6.82(dd,J=8.59,2.02Hz,1 H),6.89-6.97(m,2 H),7.17(d,J=2.02Hz,1 H),7.23(d,J=8.59Hz,1 H),7.53-7.60(m,2 H),7.63(d,J=15.66Hz,1 H)。LC/MS(m/z,MH+)：392.8。
步驟7：1-溴-2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯(化合物149)。向DeoxoFluor®(8.49ml,46.1mmol)及MeOH(2 drops)之溶液中添加1-(2-溴-5-氟苯基)乙酮(5.0g,23.04mmol)。使所得混合物升溫至70℃並保持18h，此後藉由緩慢添加50mL冰冷水來驟冷反應物並用二乙醚稀釋。收集有機層並用飽和NaHCO3水溶液(2×)、檸檬酸及鹽水洗滌。在真空中濃縮合併之有機層並藉由管柱層析(SiO2,0-20% EtOAc/庚烷)純化，提供呈無色油狀物形式之1-溴-2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯(3.83g,16.02mmol,69.6%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.98-2.11(m,3H),7.15(td,J=8.21,3.28Hz,1H),7.39(dd,J=9.60,3.03Hz,1H),7.71(dd,J=8.59,5.05Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ ppm -115.63(s,1 F),-88.94(s,2 F)。
步驟8：2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(化合物150)。向1-溴-2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯(3.83g,16.02mmol)存於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液中添加雙(戊醯)二硼(5.29g,20.83mmol)、乙酸鉀(3.15g,32.0mmol)及PdCl2(PPh3)2(1.125g,1.602mmol)。將所得混合物加熱至80℃並在氮氣氛中攪拌18h，此後將混合物冷卻至室溫並濃縮至矽膠上。然後藉由管柱層析(SiO2,0-15% EtOAc/庚烷)純化粗製材料，提供呈無色油狀物形式之2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.90g,10.14mmol,63%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.37(s,12 H),2.01(t,J=18.44Hz,3 H),7.18(td,J=8.34,2.53Hz,1 H),7.25(dd,J=10.11,2.53Hz,1 H),7.62(dd,J=8.08,6.57Hz,1 H)。
步驟9：(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(化合物151)。向(E)-3-(4-((2-溴-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(1.6g,3.95mmol)存於甲苯(20mL)及水(2mL)中之溶液中添加2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.259g,7.90mmol)、K2CO3(2.73g,19.74mmol)及Pd(PPh3)4(0.456g,0.395mmol)。將所得混合物加熱至90℃並保持18h，此後將反應物冷卻至室溫並過濾以去除固體。用HCl(1N水溶液)酸化濾液並用DCM萃取，經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2,0-60% EtOAc/庚烷)純化所得粗製材料，提供呈淡橙色固體形式之(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(1.4g,2.89mmol,73.2%產率)。將產物溶解於DCM中且在室溫下用Pd清除劑處理2h，然後過濾並收集濾液且在真空中濃縮，提供最終產物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.89(t,J=18.69Hz,3H),3.75(s,3H),6.37(d,J=16.17Hz,1H),6.80-6.89(m,3H), 7.11(td,J=8.21,2.78Hz,1H),7.17-7.25(m,2H),7.31-7.42(m,2H),7.44-7.51(m,2H),7.59(d,J=16.17Hz,1H)。
步驟10：(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(實例140)。向(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(1.4g,2.89)存於THF(5mL)及水(3mL)中之溶液中添加56% LiOH單水合物(371mg,8.67mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌18h，此後在真空中濃縮反應物以去除THF並用水稀釋所得溶液且藉由添加HCl(1N水溶液)酸化，從而使得析出沈澱物。將所得沈澱物過濾，得到呈白色固體形式之(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(980mg,2.021mmol,69.9%產率)，該固體未經進一步純化。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=1.80(t,J=18.44Hz,3 H),6.23(d,J=16.17Hz,1 H),6.71-6.81(m,3 H),7.03(td,J=8.21,2.78Hz,1 H),7.08-7.14(m,2 H),7.22-7.32(m,2 H),7.37(d,J=8.59Hz,2 H),7.47(d,J=16.17Hz,1 H)。LC/MS(m/z,M-H)：468.9。
分析
評價本發明化合物作為有效雌激素受體拮抗劑與降解雌激素受體之能力。本文所述本發明化合物之拮抗劑及降解性質可藉由分別在ER轉錄及ERα降解分析中進行測試來證明。
ER轉錄分析(MCF7細胞)
ER轉錄分析係基於ER誘導自在啟動子/增強子區中含有雌激素反應元件(ERE)之螢光素酶報導基因轉錄之能力的報導子分析。當將報導子基因轉染於MCF7細胞(含有內源性ER)中時，轉錄係藉由螢光素酶表現量來反映。
將MCF7細胞維持於補充有10%胎牛血清(FBS)(Gemini Bio- Products，目錄編號為100-106)之DMEM/F12(Gibco，目錄編號為11330)中。在轉染前一天，將細胞以300,000個細胞/mL(總共10mL)之細胞密度分配至T75燒瓶中並在37℃加濕CO2培育器中附著過夜。
第二天，在轉染前，將培養基轉換為補充有10%炭處理血清(charcoal-stripped serum)(Gemini Bio-Products，目錄編號為100-119)之DMEM/F12(Gibco，目錄編號為21041)。然後使用脂質轉染劑(Lipofectin)(Invitrogen，目錄編號為18292)利用以下質粒對MCF7細胞進行整體式轉染(bulk transfected)：7x-TK-ERE-Luc3(ER報導子基因)及pCMV-花蟲(Renilla)(正規化對照)。簡言之，對於每一T75燒瓶而言，將32.5μL脂質轉染劑添加至617.5μL OptiMEM(Gibco編號11058)且在37℃下培育30min。將約20ug DNA於OptiMEM(Invitrogen)中混合至650μL之總體積。培育後，將OptiMEM-DNA混合物添加至OptiMEM-脂質轉染劑混合物中且在37℃下培育15分鐘。然後將DNA-脂質轉染劑混合物直接添加至T75燒瓶且將燒瓶返回培育器。
在培育過夜後，將化合物連同最終濃度為0.1nM之17β雌二醇一起以10×濃度添加至96孔板之個別孔中之10μL體積培養基中。通常，當添加至細胞時，包括DMSO(用作媒劑)以達成0.1%之最終濃度。將經轉染細胞胰蛋白酶化，再懸浮於DMEM/F12/10%炭處理血清中且以25,000個細胞/孔添加至96孔板中之90μL培養基中。然後將板返回培育器並保持24小時。
在與化合物一起培育24小時後，量測螢火蟲及花蟲螢光素酶活性以測定ER轉錄活性。藉由傾析並在紙巾上印漬自96孔板去除培養基。用每孔40ul 1×被動溶解緩衝液(25mM Tris磷酸鹽、2mM CDTA、10%甘油、0.5% Triton X-100及2mM DTT，在使用前)溶解細胞並在室溫下培育10分鐘。
藉由每孔添加30ul螢火蟲螢光素酶分析緩衝液(20mM麥黃酮、0.1mM EDTA、1.07mM(MgCO3)4 Mg(OH)2‧5H2O、2.67mM MgSO4、33.3mM DTT、270μM輔酶A、470μM螢光素、530μM ATP，重構)、之後使用光度計(BMG labtech FLUOstar OPTIMA)量測光單位來量測螢火蟲螢光素酶活性。一秒延遲後有一秒總讀數時間。
藉由每孔添加50ul花蟲螢光素酶分析緩衝液(1.1M NaCl、2.2mM Na2EDTA、0.22M KxPO4(pH 5.1)、0.44mg/mL BSA、1.3mM NaN3、1.43uM腔腸素，最終pH調節至5.0)、之後使用光度計量測光單位來量測花蟲螢光素酶活性。一秒延遲後有一秒總讀數時間。若螢火蟲螢光素酶信號較高，則因螢火蟲信號之雜音抑制不完全而必須在螢火蟲分析後一小時進行花蟲分析。
ERα降解(MCF7細胞)
將MCF7細胞以30萬個細胞/mL(100μl/孔)於黑色透明底96孔板(Greiner，目錄編號為655090)中平鋪於補充有10%炭處理血清(Gemini Bio-Products，目錄編號為100-119)之DMEM/F12培養基(Gibco，目錄編號為11330)中且在37℃、5% CO2下培育24-36小時。第二天，於DMSO中製備10×配體溶液並將該溶液添加至細胞以達成10uM之最終濃度。相對計算需要DMSO對照且使用氟維司群作為ER降解之陽性對照。在將細胞與配體一起培育18-24小時後，使細胞經受細胞內西方(Western)分析。
藉由傾析自板去除培養基，且立即使用多通道吸管用100μl存於PBS中之3.7%甲醛固定細胞。將甲醛添加至孔之側面以避免破壞細胞。在室溫下將板無振盪地培育20分鐘。然後去除固定溶液並用每孔100μL存於PBS中之0.1% Triton X-100透化細胞。然後藉由添加每孔50uL封阻溶液(3%山羊血清、1% BSA、0.1%冷魚皮明膠及存於PBS中之0.1% Triton X-100，pH 7.4)來封阻溶解物且在室溫下振盪2hr或 者在4℃下振盪過夜。
在封阻後，將每孔40μL以1：3000稀釋於封阻緩衝液(用PBS以1：3稀釋)中之抗ERα一級抗體(HC-20)(Santa cruz，目錄編號為543)添加至除陰性對照孔(其用於背景扣除)外之每一孔，並將板密封且在4℃下培育過夜。第二天，去除一級抗體溶液且用存於PBS中之0.1% TWEEN將孔洗滌三次，每次洗滌持續5分鐘。然後將每孔40μL以1：10000稀釋於封阻緩衝液(用PBS以1：3稀釋)中之二級抗體(Biotium CF770山羊抗兔1：2000，目錄編號為20078)及DRAQ5(DNA染料，5mM，Thermo Scientific，目錄編號為62251)添加至包括陰性對照孔在內之所有孔，並將板在振盪器上在室溫下培育2hr。然後去除二級抗體溶液且如上文所述將板洗滌三次。然後單獨用PBS將板洗滌最後一次以將自體螢光降至最低。然後將板清潔並在LiCor Odyssey成像儀上讀數。
對於反應%計算而言，首先用700通道之積分強度(ER)除以800通道之積分強度(DNA正規化)；700(ER)/800(DNA)。此將稱為正規化值。然後自所有正規化值扣除陰性對照孔(無一級抗體)之平均值。此對應於陰性扣除。反應%=(值未知/值DMSO對照)*100。
闡述實例之拮抗劑及降解性質之數據彙編於表11中。標題為MCF7 IC50一欄報告如上文所述MCF7細胞中之轉錄抑制之拐點。剩餘ERα百分比報告如上文所述以10μM濃度之配體量測之剩餘ERα蛋白質。ERα IC50欄報告因應配體濃度之降解之拐點。例如，(E)-3-(4-((6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(實例2)以0.748μM之濃度抑制50%由ERα誘導之於MCF7細胞中之轉錄且以10μM濃度將ERα受體降解59%。一半所觀察到之受體降解發生於0.026μM之濃度。
應理解，本文所述實例及實施例僅為舉例說明之目的，且基於其之各種修改或變化將被熟習此項技術者提出且欲包括在本申請案之精神與範圍內及隨附申請專利範圍之範疇內。

Claims (20)

  1. 一種式I化合物， 其中：n係選自0、1及2；m係選自0、1及2；X係選自O及NR6；其中R6係C1-4烷基；Y1係選自N及CR7；其中R7係選自氫及C1-4烷基；R1係氫；R2係選自氫及鹵基；R3係選自-CH2CH2R8b及-CR8a=CR8aR8b；其中每一R8a係獨立地選自氫、氟及C1-4烷基；且R8b係選自-C(O)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(O)NHOR9a、-C(O)X2R9a及選自以下之5至6員雜芳基： 其中虛線指示與R3之-CH2CH2或-CR8a=CR8a之連接點；其中X2係C1-4伸烷基；R9a及R9b係獨立地選自氫、C1-4烷基、羥基取代之C1-4烷基、鹵基取代之C1-4烷基及-X4R10；其中X4係選自鍵及C1-3伸烷基；且R10係含有1至3個獨立地選自O、N及S之原子之4至6員飽和環；其中R8b之該雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自C1-4烷基及C3-8環烷基之基團取代；R4係選自氫、C1-4烷基、鹵基及C1-3烷氧基；R5係選自C6-10芳基及選自以下之5至6員雜芳基： 其中虛線指示與苯并噻吩核心之連接點；其中R5之該C6-10芳基或雜芳基經1至3個選自-X3-R5a及R5a之基團取代；其中X3係亞甲基；R5a係選自羥基、胺基、C1-4烷基、鹵基、硝基、氰基、鹵基取代之C1-4烷基、氰基取代之C1-4烷基、羥基取代之C1-4烷基、鹵基取代之C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、-SF5、-NR11aR11b、-C(O)R11a、C3-8環烷基及含有1至4個選自O、NH、C(O)及S(O)0-2之雜原子或基團之4至7員飽和、不飽和或部分飽和之環；其中R11a及R11b係獨立地選自氫及C1-4烷基；或R11a及R11b與其同時連接之氮一起形成含有一個選自O、NH及S(O)0-2之其他雜原子或基 團之4至7員飽和環；其中R5a之該4至7員環可未經取代或經C1-4烷基取代；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式Ia： 其中：n係選自0、1及2；m係選自0、1及2；Y1係選自N及CR7；其中R7係選自氫及C1-4烷基；R1係氫；R2係選自氫及鹵基；R3係選自-CH2CH2R8b及-CR8a=CR8aR8b；其中每一R8a係獨立地選自氫及C1-4烷基；且R8b係選自-C(O)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(O)NHOR9a、-C(O)X2R9a、四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基、2-側氧基-嘧啶基及咪唑基；其中X2係C1-4伸烷基；R9a及R9b獨立地選自氫、C1-4烷基、羥基取代之C1-4烷基、鹵基取代之C1-4烷基及-X4R10；其中X4係選自鍵及C1-3伸烷基；且R10係含有1至3個獨立地選自O、N及S之原子之4至6員飽和環；其中R8b之該四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、2-側氧基-嘧啶基或咪唑基未經取代或經1至3個獨立地選自C1-4烷基及C3-8環烷基之基團取代； R4係選自氫及C1-4烷基；且每一R5a係獨立地選自羥基、C1-4烷基、鹵基、硝基、氰基、鹵基取代之C1-4烷基、鹵基取代之C1-4烷氧基、羥基取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8環烷基、-NR11aR11b、-C(O)R11a及含有1至4個選自O、NH、C(O)及S(O)0-2之雜原子或基團之4至7員飽和、不飽和或部分飽和之環；其中X2係選自鍵及亞甲基；其中R11a及R11b係獨立地選自氫及C1-4烷基；其中R5a之該4至7員環可未經取代或經C1-4烷基取代；X3係選自鍵及亞甲基；或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項2之化合物，其中R3係選自-CH2CH2R8b及-CR8a=CR8aR8b；其中每一R8a係獨立地選自氫及C1-4烷基；且R8b係選自-C(O)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(O)NHOR9a及-C(O)X2R9a；其中X2係C1-4伸烷基；R9a及R9b係獨立地選自氫、C1-4烷基、羥基取代之C1-4烷基、鹵基取代之C1-4烷基及嗎啉基-乙基。
  4. 如請求項3之化合物，其中R3係選自-CH2CH2R8b及-CR8a=CR8aR8b；其中每一R8a係獨立地選自氫及C1-4烷基；且R8b係獨立地選自-C(O)OH、-C(O)CH3、-C(O)OCH3及嗎啉基-乙基。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自： 。
  6. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自：
  7. 如請求項2之化合物，其中R3係選自-CH2CH2R8b及-CR8a=CR8aR8b；其中每一R8a係獨立地選自氫及C1-4烷基；且R8b係選自四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基、2-側氧基-嘧啶基及咪唑基；其中R8b之該四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、2-側氧基-嘧啶基或咪唑基未經取代或經1至3個獨立地選自C1-4烷基及C3-8環烷基之基團取代；其中R3之該苯基、吡咯啶基或吲嗪基未經取代或經選自-C(O)OR13之基團取代；其中R13係選自氫及C1-4烷基。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自： 。
  9. 如請求項1之化合物，其具有式Ib： 其中：n係選自0、1及2；m係選自0、1及2；Y1係選自N及CR7；其中R7係選自氫及C1-4烷基；R1係氫；R2係選自氫及鹵基；R3係選自-CH2CH2R8b及-CR8a=CR8aR8b；其中每一R8a係獨立地選自氫及C1-4烷基；且R8b係選自-C(O)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(O)NHOR9a、-C(O)X2R9a、四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基、2-側氧基-嘧啶基及咪唑基；其中X2係C1-4伸烷基；R9a及R9b獨立地選自氫、C1-4烷基、羥基取代之C1-4烷基及鹵基取代之C1-4烷基；其中R8b之該 四唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、2-側氧基-嘧啶基或咪唑基未經取代或經選自C1-4烷基及C3-8環烷基之基團取代；R4係選自氫及C1-4烷基；每一R5a係獨立地選自羥基、C1-4烷基、鹵基、硝基、氰基、鹵基取代之C1-4烷基、鹵基取代之C1-4烷氧基、羥基取代之C1-4烷基、C1-4烷氧基及-C(O)R11a；其中R11a係選自氫及C1-4烷基；且R6係C1-4烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之化合物，其中R3係選自-CH2CH2R8b及-CR8a=CR8aR8b；其中每一R8a係獨立地選自氫及C1-4烷基；且R8b係選自-C(O)OR9a、-C(O)NR9aR9b、-C(O)NHOR9a及-C(O)X2R9a；其中X2係C1-4伸烷基；R9a及R9b獨立地選自氫、C1-4烷基、羥基取代之C1-4烷基及鹵基取代之C1-4烷基。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自： 。
  12. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自：
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物與至少一種醫藥上可接受之賦形劑之混合物。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其中該賦形劑係選自：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉、澱粉糊、預膠化澱粉、糖、明膠、天然樹膠、合成樹膠、海藻酸鈉、海藻酸、黃蓍膠、瓜爾膠(guar gum)、纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、矽酸鎂鋁、聚乙烯基吡咯啶酮、滑石粉、碳酸鈣、纖維素粉、葡聚糖、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、瓊脂、碳酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、甘醇酸澱粉鈉、黏土、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、礦物油、輕質礦物油、甘油、聚乙二醇、其他二醇、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油、大豆油、硬脂酸鋅、油酸鈉、油酸乙酯、月桂酸乙酯、二氧化矽及其組合。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其進一步包含另一治療劑。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其中該另一治療劑係選自抗癌化合物、止痛劑、止吐劑、抗抑鬱劑及抗炎劑。
  17. 一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療癌症之藥劑。
  18. 如請求項17之用途，其中該癌症係選自乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、子宮癌、子宮頸癌及肺癌。
  19. 如請求項18之用途，其中該藥劑進一步包含另一治療劑或將與該另一治療劑一起投與。
  20. 如請求項19之用途，其中該另一治療劑包含抗癌藥物、止痛藥、止吐劑、抗抑鬱劑或抗炎劑。
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