TW201249842A - Dispiropyrrolidine derivatives - Google Patents

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TW201249842A
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Kouichi Uoto
Takanori Wakabayashi
Masaki Miyazaki
Masaki Setoguchi
Toru Taniguchi
Keisuke Yoshida
Akitake Yamaguchi
Shoko Yoshida
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

201249842 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於藉由Mdm2(鼠雙微粒體2(murine double minute 2))抑制而具有抗腫瘤活性的二螺吡咯咬 化合物或其鹽。 【先前技術】 已知p53為抑制細胞癌化的重要因子之卜p53係將參 與細胞周期或細胞凋亡（ap0pt〇sis)的基因表現，對各式 各樣的壓力作反應而誘導的轉錄因子^ p53被認為藉由其 轉錄調節機能而抑制細胞之癌化，實際上，已觀察到約 半數人類癌症中p53基因的缺失或變異。 另一方面’就儘管p5 3為正常但還是癌化的細胞癌化 要因之1者而§ ，已知為E3泛狀接合酶（ubiquitin ligase) 之1種的Mdm2(鼠雙微粒體2)之過度表現。Mdm2係藉由 p53表現而被誘導的蛋白質。Mdm2係與p53之轉錄活性功 能域（domain)結合而使P53之轉錄活性降低的同時，將 p 5 3排出至核外’再者，藉由作為針對p 5 3的泛狀化接合 酶作用而媒介p53之分解，將P53負向控制。因此，一般 認為於Mdm2過度表現的細胞，p53機能之不活化及分解 被促進，而會引起癌化（非專利文獻1)。 著眼於如此Mdm2之機能，已有多種抑制經由M(Jm2 抑制p53之機能的物質作為抗腫瘤劑候補的途徑。就將 M d m 2及p 5 3之結合部位作為標的M d m 2抑制劑而言，已報 告螺氧吲哚（spirooxyindole)衍生物（專利文獻^丨〗、非專 利文獻1〜3)、05丨°木竹生物（專利文獻1 6)、〇比略。定_ 2 _缓酿 201249842 胺（carboxamide)衍生物（專利文獻17)、吡咯啶酮衍生物（ 專利文獻1 8 )、異吲哚啉酮衍生物等（專利文獻1 9、非專 利文獻4)。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2006/09 1646號小冊 [專利文獻2]國際公開第2006/1 36606號小冊 [專利文獻3]國際公開第2007/1 04664號小冊 [專利文獻4]國際公開第2007/1 047 14號小冊 [專利文獻5]國際公開第2008/034736號小冊 [專利文獻6]國際公開第2008/036 1 68號小冊 [專利文獻7]國際公開第2008/0558 12號小冊 [專利文獻8]國際公開第2008/141 9 17號小冊 [專利文獻9]國際公開第2008/1 4 1975號小冊 [專利文獻10]國際公開第2009/077357號小冊 [專利文獻11]國際公開第2009/080488號小冊 [專利文獻12]國際公開第2010/084097號小冊 [專利文獻13]國際公開第2010/091979號小冊 [專利文獻14]國際公開第20 10/094622號小冊 [專利文獻15]國際公開第2010/121995號小冊 [專利文獻16]國際公開第2008/119741说小冊 [專利文獻17]國際公開第2010/03 17 13號小冊 [專利文獻18]國際公開第20 10/028862號小冊 [專利文獻19]國際公開第2006/02483 7號小冊 [非專利文獻] 201249842 [非專利文獻 l]J.Am.Chem.Soc.，2005，127，10130-10131 [非專利文獻 2]J.Med.Chem.，2006, 49, 3432-3435 [非專利文獻 3]J.Med.Chem.，2009, 52, 7970-7973 [非專利文獻 4]J.Med.Chem., 2006, 49，6209-6221 【發明内容】 [發明欲解決之課題]
本發明係提供新額的Mdm2抑制化合物者。又，本發 明係提供含有該Mdm2抑制化合物的抗腫瘤劑。 [解決課題之手段] 本發明者們致力檢討的結果，發現具有下述通式（1) 所表示的構造的化合物或其鹽具有強的Mdm2抑制活性 ，遂而完成本發明。 即，本發明係 []種：2式⑴所表示之化合物或其鹽：
[式（1)中， 環A係表示可且女 鍵結之4〜6員之餘:選自群1之1或複數個取代基的螺 取代基的螺鍵結之：f環或可具有選自群1之1或複數個 員之飽和雜環， 201249842 環B係表示可具有選自群2之1或複數個取代基的苯 環、可具有選自群2之1或複數個取代基的。比咬環或可具 有選自群2之1或複數個取代基的嘧啶環， R1係表示可具有選自群3之1或複數個取代基的芳基 、可具有選自群3之1或複數個取代基的雜芳基、可具有 選自群3之1或複數個取代基的C3〜C6環烷基或可具有選 自群3之1或複數個取代基的c3〜(：6環烯基，
R2係表示可經1〜3個之_素原子或1〜3個之羥基取代 的Ci~C6院基或氫原子， R係表示下述通式（2)、（3)或（4)所表示的基：
(2) {式（2)中， ⑶ (4) 不為經基、CrC6烷基或c丨〜(：6炫 自的基結合的碳原子一起可形成
R及R5各自獨立表 氧基，或R4及R5可與各 4〜6員之飽和烴環， 2)中，環構造内之虛線可表示雙鍵， κ表示可具右； c丨〜c6院基、可且有選'自姓群4之1或複數個之取代基的 醢基、可經側氧基或丨個二1或複數個之取代基的胺甲 院基或可經側氧基取代之：取代：1或複數個之C A -NR，R，，， ’員之含氮雜芳基、經基或 201249842 其中，R’及R’，各自獨立表示為可經1〜3個之鹵素原 子、側氧基或1〜3個之羥基取代的c 1〜C6炫基、可經1〜3 個之鹵素原子或1〜3個之羥基取代的C3〜C4環烧基或氫原 子’或者R’與R，’可與各自取代的氮原子一起形成可具有 選自C〗~C6烷基及羥基之1或複數個之取代基的4〜7員之 含氮雜環基， R7表示可有1個羥基取代的烷基、羥基或氫原 子， 又，R6及R7可一起形成4~6員之螺鍵結之烴環或4〜6 · 員之螺鍵結之含氮雜環， R8表示選自羥基、（：丨〜(：6烷基及C丨〜(：6烷氧基之1或複 數個之取代基， Z表示CH2、NH或氧原子， 式（4)中， R9表示可具有選自群4之1或複數個之取代基的
Ci〜烷基、可具有選自群或複數個之取代基的胺曱 酿基、可經側氧基或i個之羥基取代的1或複數個之Cl〜C6 φ &基或可經側氧基取代的5或6員之含氮雜芳基、經基或 -NR’r，，， 其中，R，及R，’各自獨立表示為可經1~3個之鹵素原 子、側氧基或1〜3個之羥基取代的CrCU烷基、可經1〜3 個之_素原子或i〜3個之羥基取代的C3〜c4環烷基或氫原 子’或者，R，與R’，可與各自取代的氮原子一起形成可具 有選自（^〜(：6烷基及羥基之1或複數個之取代基的4〜7員 之含氮雜環基， 201249842 R10表示可經1個羥基取代的（：广匕烷基、羥基或氫原 子， 又，R9及R1G可一起形成螺鍵結之4〜6員之烴環或螺 鍵結之4~6員之含氮雜環， RH表示選自羥基、C丨〜C6烷基及C丨〜C6烷氧基之1或 複數個之取代基} ] ° 群1 :鹵素原子、可有1〜3個之鹵素原子取代的（^〜(^ 烷基、烷氧基、氰基。
群2:鹵素原子、可有1~3個之鹵素原子取代的（：丨〜〇：6 烷基、可有1〜3個之鹵素原子取代的C3〜C4環烷基、乙稀 基、乙炔基、氰基、匚丨〜(：6烷氧基。 群3 :鹵素原子 '可經1〜3個之鹵素原子或1〜3個之經 基取代的CrC6烷基、可經1〜3個之鹵素原子或1〜3個之經 基取代的C3〜C4環烷基、乙烯基、乙炔基、氰基、_〇R， 、-NR，R，，、-COOR，、-CONHR，。 其中，R’及R’’各自獨立表示為可經1〜3個之南素原 φ 子或1〜3個之羥基取代的CrC6烷基、可經1〜3個之_素原 子或1〜3個之羥基取代的C3〜C4環烷基或氫原子，或者，R， 及R’’可與彼等取代的氮原子一起形成可具有選自广 疋曰I1〜C6 烷基及羥基之1或複數個之取代基的4〜7員之含ϋ拙 炎L雜環基 群4:鹵素原子、羥基、胺曱醯基、Ν_味琳義、 土、C!~C< 烷氧基、Ci-Cs烷基磺醯基、_NR’R，，》 其中’ R及R各自獨立表示為可經1〜3個夕点士 之_素原 子、1〜3個之羥基或側氧基取代的c丨〜c6烷基、充_产 經1〜2 201249842 個之鹵素原子或1〜3個之羥基取代的C3〜C4環烷基或氩原 子，或者，R’及R’’可與彼等取代的氮原子一起形成可具 有選自Cl〜C6烧基及羥基之1或複數個之取代基的4〜7員 之含氮雜環基° 群5 :可經1〜3個之_素原子、1〜3個之羥基或c |〜C6 炫氧基取代的Cl〜C6烧基、環烷基、C1〜C6垸氧基、 四氫略喃基° [2]如[1]記載之化合物或其鹽，其為通式（5)所表示
[式（5)中，
環A、R2及R3各自與申請專利範圍第1項中之環A、 R2及R3同義， R12及R13表示選自鹵素原子、可經1〜3個之鹵素原子 或1~3個之經基取代的Ci〜C6院基及氰基之基， R14表示選自鹵素原子、可經1〜3個之齒素原子或1〜3 個之經基取代的〜1炫>基及氰基之1或複數個之取代基 R15表示選自群3(與[丨]中之群3同義）之1或複數個之 取代基]。 -10- 201249842 [3]如[1]記載之化合物或其鹽，其為通式（6)所表示 者
φ [式（6)中， 環A、R2及R3各自與申請專利範圍第1項中之環A、 R2及R3同義， R12、R13及R16表示選自鹵素原子、可經1~3個之鹵素 原子或1〜3個之羥基取代的（：1〜(：6烷基及氰基之基， R14表示選自鹵素原子、可經1〜3個之鹵素原子或1〜3 個之羥基取代的Crq烷基及氰基之1或複數個之取代基
[式⑺中， -11- 201249842 環A、R2及R3各自與申请專利範圍第1項中之環a、 R2及R3同義， R12、R13及R16表示選自鹵素原子、可經1〜3個之鹵素 原子或1〜3個之羥基取代的C丨〜C6烷基及氰基的基， R14表示選自鹵素原子、可經1〜3個之鹵素原子或 個之羥基取代的ci〜C6烷基及氰基之1或複數個之取代基 [5]如[1]記載之化合物或其鹽’其為通式（8)所表示
[式（8)中， 環A、R2及R3各自與申請專利範圍第1項中之環A、 R2及R3同義， R12、R13及R16表示選自鹵素原子、可經1〜3個之鹵素 原子或1〜3個之羥基取代的Ci ~C6烧基及氰基的基’ R14表示選自鹵素原子、可經1〜3個之鹵素原子或1〜3 個之羥基取代的c丨〜C6烷基及氰基之1或複數個之取代基 [6]—種選自下列群之1之化合物或其鹽。 -12- 201249842
[7]—種（3，尺,4,3,5，11)以-[(311，63)-6-胺曱醯基四氫 2H-旅喃·3-基]-6，，-氣_4，_(2-氯1氟以-4_基）-4,4-二曱 -13- 201249842 基-2” -側氧基-1”，2” -二氫二螺[環己烷-1，2’ -吡咯啶 -3 ’，3 ” -吲哚]-5 ’ -羧醯胺鹽酸鹽。 [8] —種（3’R，4’S，5’R)-N-[(3R，6S)-6 -胺甲醯基四氫 -2H -派喃-3 -基]-6”-氣- 4’-(2 -氣-3-氣 °比 0定-4-基）-4,4 -二甲 基-2”-側氧基-1”，2” -二氫二螺[環己烷-1，2’ -吡咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺硫酸鹽。 [9] 一種（3，11，4,5,5’11)-：^-[(311，63)-6-胺曱醯基四氫 -211-哌喃-3-基]-6”-氣-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-4,4-二曱 基-2”-側氧基-Γ’，2”-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶 · -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺曱烷磺酸鹽。 [10] —種（3’尺，4,3,5，11)->^[(311，6 3)-6-胺曱醯基四氫 -2 Η -0底0南-3 -基]-6” -氣-4’-(2 -氣-3-氣。比咬-4 -基）-4，4 -二曱 基-2”-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環己烷-1，2’ -吡咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺乙烷磺酸鹽。 [11] 一種（3’11，4’3,5，11)-：^-[(311，6 3)-6-胺曱醯基四氫 -21^-派喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氣-3-氣0比咬-4-基）-4,4-二曱 基-2”-側氧基-1”，2” -二氫二螺[環己烷-1，2’ -吡咯啶 H -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺苯磺酸鹽。 [12] —種（3’尺，4’3,5’1〇->1-[(311，6 8)-6-胺甲醯基四氫 -211-哌喃-3-基]-6”-氣-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基）-4,4-二曱 基-2”-側氧基-Γ’，2”-二氫二螺[環己烷-1，2’ -吡咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 ρ-曱苯磺酸鹽。 [13] —種（3’11，4’3,5’11)-6”-氯-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）->1-{(311,63)-6-[1-羥基乙基]四氫-211-哌喃-3-基}-4,4-二曱基-2”-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶 -14- 201249842 -3’，3”-β?|β朵]-5’-缓酿胺苯續酸鹽。 [14] 一種Mdm2抑制劑’其包含[1]〜[13]中任一項記 載之化合物或其鹽。 [15] —種Mdm2泛肽接合酶抑制劑，其包含[1]〜[13] 中任一項記載之化合物或其鹽。 [16] —種p5 3與Mdm2之結合抑制劑，其包含[1]〜[13] 中任一項記載之化合物或其鹽。 [17] —種p53轉錄活性抑制之抑制劑，其包含 ^ [1]〜[13]中任一項記載之化合物或其鹽。 [18] —種ρ53分解之抑制劑，其包含[1]〜[13]中任一 項記載之化合物或其鹽。 [19] 一種醫藥’其以[1]〜[13]中任一項記載之化合物 或其鹽為有效成分。 [2 0 ] —種抗癌劑，其以[1 ]〜[1 3 ]中任一項記載之化合 物或其鹽為有效成分。 [2 1 ]如申請專利範圍第2 0項記載之抗癌劑，其中癌 ^ 為肺癌、乳癌、前列腺癌、大腸癌、急性骨體性白血病 、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、視網膜母細胞瘤 (retinoblastoma)、神經母細胞瘤（neuroblastoma)或肉瘤 〇 [22] —種醫藥組成物，其含有[1]〜[13]中任一項記載 之化合物或其鹽、及藥學上可容許的載體。 [23] —種癌症之治療方法’其特徵為投與如[丨]〜^ 中任一項記載之化合物或其鹽。 [24] 如申請專利範圍第23項記載之疼、广々， 苽症之治療方法 -15- 201249842 ’其中癌症為肺癌、乳癌、前列腺癌、大腸癌、急性骨 髓性白血病、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、視網膜母細 胞瘤、神經母細胞瘤或肉瘤。 [25] —種如[1]〜[13]中任一項記載之化合物或其鹽 之用途’其係用於醫藥製造。 [26] —種如[1]〜[13]中任一項記載之化合物或其鹽 之用途’其係用於抗癌劑製造。 [發明之效果] 依據本發明，提供一種具有Mdm2抑制活性的上述式 φ (1)所表示的新顆螺脯胺醯胺（sprioprolinamide)衍生物。 如此新賴化合物有用於作為抗腫瘤劑。 【實施方式] [實施發明之形態] 於本發明，「Mdm2」係指鼠雙微粒體2基因所編碼 的蛋白質。「Mdm2」包含由完全長度之Mdm2基因所編 黾的3\401112蛋白質或Mdm2基因變異體（包含缺損變異體 、取代變異體或添加變異體）所編碼的Mdm2蛋白質等。 於本發明’ 「Mdm2」亦包含來自各種動物種之同系物， 例如’亦包含人類Mdm2同系物（HDM2)。 於本發明，「p53」係指由p53基因所編碼的蛋白質 。「P53」意指由完全長度之p53基因所編碼的p53蛋白質 或具有變異（包含由於缺損、取代、添加的變異）但機能 正常的p53蛋白質。 於本發明，「Mdm2抑制劑」係指對Mdm2&p53任一 者作用’或對p53及Mdm2兩者作帛，而藉由Mdm2被抑制 -16- 201249842 而？53之機…的因bp”之機能係指以 本來具有的機能即可，並未 — 逡I盥纟的 特別限疋，例如，可舉例誘 導參與：胞周期或細胞〉周亡的基因表現而抑制細胞之癌 化者。就Mdm2抑制劑而言，体丨知 _ m 』 例如，可舉例抑制Mdm2與 P 一 、因子（以下，稱為p5^Mdm2之結合抑制劑）或 抑制藉由Mdm2之P53之泛狀化的因子（以下，稱為Mdm2 泛肽接合酶抑制劑）。 ⑨本發明，「P53轉錄活性抑制之抑制劑」係指經由 • Mdm2而被抑制而使為p53轉錄因子的機能回復的因子。 於本發日月，「P53分解之抑制劑」係指藉由抑制經由 Mdm2之p53之泛肽化，而抑制p53之蛋白酶體 (proteasome)的分解的因子。 於本發明，用語「腫瘤」及「癌」可被交換使用。 又，於本發明，有將腫瘤、惡性腫瘤、癌、惡性新生物 、癌腫 '肉瘤等總稱而表現為「腫瘤」或「癌」的情形
於本發明， 「0丨〜(：6烷基」意指碳數1〜6之直鏈、分枝鏈之燒基 。就「Ci〜C6烷基」而言’例如，可舉例甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、三級丁基等。 「Ci〜C6烧氧基」思彳日具有碳數1〜6之直鍵、分枝鍵 之烷基的烷氧基。就「ci〜C6烷氧基」而言，例如，可舉 例曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。 就「鹵素原子」而言’可舉例氟原子、氣原子、漠 原子、蛾原子等。 -17- 201249842 氧土」，、要未特別提及，意指「=〇」所表示的 「胺甲醯基」亦包含環狀之胺甲醯基。 以下’說明式⑴中之各取代基。 下述通式（1)中， R2
環A表示上述可具有選自群丨之丨或複數個取代基的 螺鍵、”。之4 6員之飽和烴環或上述可具有選自群1之1或 複數個2代基的螺鍵結之6員之飽和雜環。其中，「螺鍵 、，’。之」思私如實施例化合物等例示之環A及環A所結合的 0比咯啶環中形成螺環者。 環A中取代的取代基之位置可為任一者，取代基為複 數個的情形’彼等可為相同亦可為相異但2個相同的取 代基係於2〜6位取代者為較佳。 就取代基而言，可有^個之函素原子取代的Ci〜C6 烷基為較佳，可有1個之氟原子取代的Ci〜C6烷基為更佳 ，2個之甲基、乙基或氟甲基，於環八為4員的情形，係於 2位位置取代，於5員的情形，係於3及4位位置取代，於6 員的情形於4位位置取代為更佳。 環A為6員之飽和雜環的情形’以二号烷或六氫嘧啶 •18- 201249842 者為較佳’此等環之5位與式（1)化合物之吡咯啶環結合 者為較佳》 就環A而言，4員或6員之飽和烴環為更佳。 ^ 壞8表示上述可具有選自群2之1或複數個取代基的 苯環 '上述可具有選自群2之1或複數個取代基的吡啶環 或上述可具有選自群2之1或複數個取代基的嘧啶環。 於環B取代的取代基之位置可為任一者，取代基為複 數個的情形，彼等可為相同亦可相異，但於苯環的情形 於5或6位之位置作1〜2個取代者為較佳，b比咬環的情形 ;6位之位置作1個取代者為較佳，痛咬環的情形，於2 位之位置作1個取代者為更佳。 就取代基而言，以鹵素原子、可經丨〜3個之鹵素原子 取代的Ci〜c6烷基、氰基或c丨〜烷氧基為較佳，自素原 子或氰基為更佳，齒素原子為更佳。就齒素原子而言， 氟原子或氯原子為較佳。 R表不上述可具有選自群或複數個取代基的芳 基、上述可具有選自群3之丨或複數個取代基的雜芳基、 上述可具有選自群3之1或複數個取代基的C3〜Q環烷基 或上述可具有選自群3之1或複數個取代基的C3〜C6環婦 基。 其中，就芳基而言， 基、第基、蒽基、菲基等 其_，就雜芳基而言 β坐基、崎β坐基、号二嗤基 吡啶基 '嘧啶基、嗒哜基 可舉例苯基、苄基、茚基、萘 ’苯基為特佳。 ’可舉例吡咯基、吡唑基、三 嗟吩基、嗟峻基、<1 塞二β坐基 、°比听基、苯并咪唑基、苯并 -19· 201249842 三吐基、苯并咬喃基、苯并Dg吩基、㈣基、^坐基、 二笨开吱喘基等’吡咬基及苯并畔唑基為特佳。與雜芳 基…各。定環之結合位置並未特別限定但…的情 形，於4位位置結合者更佳。 其中，就C3〜c6環烧基而言，可舉例環丙基、環 、環戍基及環己某，摄& ^卷，％戊基及環己基為較佳、環己基為 更佳。 其中，就C3〜C6環烯基而言，可舉例環丙烯基、環丁
烯基、環戊職、環己料，環戊烯基及環己稀基為較 佳，環己烯基為更佳。 芳基、雜芳基、環烷基及環烯基上取代的取代基之 數目及位置並未限定，取代基為複數個的情形，彼等可 為相同亦可相異。
就取代基之種類而言，可舉例鹵素原子、可經1~3 個之鹵素原子或1〜3個之羥基取代的CrCs烷基、可經1〜3 個之鹵素原子或1〜3個之羥基取代的C3〜C4環烧基、乙稀 基、乙炔基、氰基、_〇r，、-NR’R’’、-COOR，、-CONHR， ’又’其中，R，及R’’各自獨立表示為可經1〜3個之齒素 原子或1〜3個之經基取代的Ci〜C6烧基、可經1〜3個之齒素 原子或1〜3個之羥基取代的C3〜C4環烷基或氫原子，或者 ’ R·’及R’’可與彼等取代的氮原子一起形成可具有選自 C!〜C6烷基及羥基之1或複數個取代基的4〜7員之含氮雜 環基。 其中，就「R，及R’’可與彼等取代的氮原子一起形成 可具有選自烷基、羥基及側氧基之1或複數個之取 -20- 201249842 代基的4〜7員之含氮雜環基」之「4〜7員之含氮雜環義 而言，可舉例四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、哌听美 、味琳基、六亞甲亞胺基（hexamethyleneiminyl)、升0底听 基、升味琳基專。就較佳取代基而言，可舉例齒素原子 、可經1〜3個之齒素原子或1〜3個之羥基取代的Cl〜c6燒美 、-NR’R”、-CONHR’或氰基，以函素原子、羥基^丨〜q 烷基、胺基、R’為C^C：3烷基的-CONHR’或氰基為更佳。
環上之取代基之位置並未特別限定，但苯基及環己 基的情形，3位位置上有1個氣原子取代，3位上有氣原子 及2位上有氟原子取代者為特佳，於環己稀基的情形，雙 鍵位置並未特別限疋，但自與0比D各咬環之結合位置於3 位位置有1個氣原子取代者、3位有氣原子及2位有氟原子 取代者為特佳，於吡啶基的情形，2位位置有1個氣原子 取代、/位有氯原子及3位有氟原子取代者為特佳。 R表不可經1〜3個之鹵素原子或1〜3個之羥基取代的 C! C：6烷基或氫原子。就於c丨〜烷基取代的取代基而言 ，、以氟原子或羥基為較佳，就R2而言，以氫原子、甲基 或乙基3為較佳，氫原子為特佳。 表不下述通式（2)、（3)或（4)所表示的基。
(2) 式U)中， Cl〜C6烷氧基， (3) (4) R4及R5各自獨立表示羥基、Cl〜c6烷基或 或者’ R4及R5可與各自的基結合的碳原子 -21- 201249842 一起形成4〜6員之飽和煙環。 R4及R5皆為羥基，或者’ r、r5與各自的基結合的 碳原子-起形成4〜6員《飽和M環者為較佳，皆為經基者 為更佳。 式（3)中，環構造内之虛線表示可為雙鍵者， R6表示可具有選自上述群或複數個之取代基的 c,〜C6烷基、上述可具有選自群或複數個之取代基的 胺曱醯基、可經側氧基或丨個羥基取代的丨或複數個之 C,〜C6烷基或可經側氧基取代的5或6員之含氮雜芳基、羥 基或-NR’R’’， 其中，R及R’’各自獨立為個之鹵素原子、可經 側氧基或1〜3個之羥基取代的Ci〜C6烷基、可經^個之鹵 素原子或1〜3個之經基取代的c3〜^環烷基或氫原子，或 者’R及R表示可與彼等取代的氮原子一起形成具有選 自Ci〜C6院基及經基之i或複數個取代基之4〜7員之含氤 雜環基， R7表示可有1個羥基取代的Cl〜C6烷基、羥基或氫原 籲 子， 又’ R6及R7可一起形成螺鍵結之4〜6員之烴環或螺鍵 結之4〜6員之含氮雜環（其中，「螺鍵結之」意指R6及r7 一起形成的環與含有彼等結合的Z的6員環形成螺環）’ R8表示選自羥基、〇^〜(：6烷基及（：丨〜(：6烷氧基之1或複 數個之取代基， Z表示CH2、NH或氧原子。 R6為「可具有1或複數個之取代基的Cl〜C6烷基」的 -22- 201249842 情形，就取代基而 基、N-味琳基、Cj~ 言，可舉例鹵素原子、羥基、胺甲醯 C6烧氧基、CrCe烷基磺醯基及-Nr，r，，
其中，R及R各自獨立表示為i〜3個之鹵素原子、可 經1〜3個之羥基或側氧基取代的Ci〜C6烷基、可經卜3個之 齒素原子或1〜3個之羥基取代的c3〜c4環烷基或氫原子， 或者，R’與R’’可與彼等取代的氮原子一起形成可具有選 自CrC6烷基及羥基之i或複數個之取代基的4〜7員之含 氮雜環基。其中，形成「R，與R，’可與彼等取代的氮原子 一起形成可具有選自Cl〜C6烷基及羥基之丨或複數個之取 代基的4〜7員之含氮雜環基」的情形，就「4〜7員之含氮 雜環基」而言’可舉例四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基 等。 ’ R6為「可具有！或複數個之取代基的Cl〜c6烷基」的 情形’以羥基曱基、1·羥基乙基、2-羥基丙基、羥基乙 基、1-經基-1-曱基乙基、3，4_二羥基丁基、甲氧基曱基 、甲基磺醢基甲基、胺基曱基、二Cl〜C3烷基胺基甲基、 # (經基乙基）胺基甲基、C^C：3烷基氧基（羥基乙基）胺基甲 基、胺基側氧基乙基、二C i ~C 3炫基胺基側氧基乙基為較 佳。 . r6為「可具有1或複數個之取代基的胺曱醯基」的情 形’就取代基而言，可舉例可經1〜3個之鹵素原子、1〜3 個之經基或烷氧基取代的C!~C：6烷基、C3〜C6環烷基 、C丨〜C6烷氧基及四氫哌喃基等。 R6為「可具有1或複數個之取代基的胺甲醯基」的情 形，以無取代之胺甲醯基' 甲基胺甲醯基、二甲基胺曱 -23- 201249842 醯基、乙基胺曱醯基、二乙基胺甲醯基、甲基乙基胺甲 醯基、異丙基胺曱醯基、環丙基胺曱醯基、2-羥基乙基 胺曱醯基、2-曱氧基乙基胺曱醯基、2-甲氧基乙基Cl〜C3 烷基胺甲醯基、2-氟乙基胺甲醯基為較佳。
R6為「可經側氧基或1個羥基取代的1或複數個之 C!~C6院基或可經側氧基取代之5或6員之含氮雜芳基」的 情形，就「5或6員之含氮雜芳基」而言，可舉例号二唾 基、三唾基、味"坐基、》g 〇坐基、。塞二〇坐基、α比略基、〇比 咬基、。密咬基 '塔畔基、三呼基等’喝二唾基或三β坐基 為較佳’ 二唑基的情形’ 2位之位置結合者為較佳。「 5或6員之含氮雜芳基」中取代的取代基位置並未特別限 疋’ 6員之含氮雜芳基的情形並未特別限定，且$員之含 氮雜芳基的情形於5位取代者為較佳。
R6為「可經側氧基或1個羥基取代的1或複數個之 CrC6烧基或可經側氡基取代的5或6員之含氮雜芳基」的 情形，以無取代之崎二唑基、三唑基、吡啶基為較佳， 尤其以崎二。坐基為較佳。 再者，R6亦可為羥基或_NR，r，，。 R6為「-NR’R’’」的情形，R’及R，，各自獨立表示為 可經1〜3個之鹵素原子、側氧基或u個之羥基取代的 CrC6烷基、可經丨〜3個之鹵素原子或個之羥基取代的 C.3〜C4環烷基或氫原子，或者，R，與R，，表示可與彼等取 代的氮原子一起形成可具有選自q〜c6烧基及M基之i或 複數個之取代基的4〜7員之含氮雜環基。其中，就形成「 R與R肖彼等取代的氮原子形成可具有選自 -24- 201249842 烷基及羥基的1或複數個之取代基的4〜7員之含氮雜環基 」的情形之「4〜7員之含氣雜環基」而言，可舉例四氫吖 唉基、吡咯啶基、哌啶基、哌啡基、2_側氧基哌啩基、 咮啉基、升哌啶基、升哌听基、丨，4_氧雜氮雜環庚烷基 基等。 R6為「-Nr，r，’」的情形，形成四氫吖唉基、哌啩基 、咮淋基者為較佳。 就R6而言，可有羥基甲基、丨羥基乙基、2羥基丙 基、經基乙基、1_羥基小曱基乙基、噚唑基嘮二唑基 塞坐基或可有碳數丨〜6之烷基作為取代基的胺甲醯基 為較佳以1-經基乙基 '号二吐基或無取代之胺甲酿基 為更佳。 R表不可有1個羥基取代的c丨〜烷基、羥基或氫原 子。 就R而吕’以甲基、乙基、經基甲基、經基乙基、 經基或鼠原子為^ 雨更佳’羥基或氫原子為更佳。 再者 、 了一起形成4〜6員之螺鍵結之烴環或 4〜6員^螺鍵結之含氮雜環。就形μ環而言，可舉例環 丁院環、環戊燒環、環己燒環、四氫。丫 、四氫哌喃環，瑷丁 ρ卢斗 卜 疋衣 衣丁烧％或四氬吖唉環為更佳。 R8為式（3)+ isa u 員衣上之取代基，表示選自羥基、 土及Cl〜C6烷氧基之1或複數個之取代基。
入的ί (番3)中之6員環上之尺8的取代位置只要為R6及尺'结 合的位置以外目卩^ L ，並未特別限定，取代基的個數亦未 限疋。又，R 8去 禾必有存在的必要。就R8而言，以羥基、 -25- 201249842 甲8氧基甲基為較佳，r8不存在，或R8有1個者為更佳， R不存在或為甲氧基’置換為與R6結合的碳鄰接的碳上 的R相同立體配置的位置者為更佳。 式（4)中， R表不選自上述群4之可具有1或複數個之取代基的
Cl C0院基、上述可具有選自群5之1或複數個之取代基的 胺甲醯基、T經側氧基< 1個冑基取代的1或複數個之
Cl〜C6烷基或可經側氧基取代的5或6員之含氮雜芳基、羥 基或-NR，R，，， -、中 R及尺’’各自獨立表示為可經1〜3個之鹵素原 子側氧基或1〜3個之羥基取代的Cl〜C6烷基、可經丨〜3 個之_素原+或1〜3個之羥基取代的C3〜C4環⑥基或氫原 子，或者，R，與R，’可與彼等取代的氮原+ -起形成可具 有選自C|〜C6貌基及羥基的1或複數個之取代基的4〜7員 之含氮雜環基。 R表不可有1個羥基取代的Cl〜C6烷基、羥基或氫原 子又 &及尺。可一起形成螺鍵結之4〜6員之煙環戎蜾 鍵結…員之含氮雜環， R表不選自羥基、C丨〜C：6烷基及c丨〜C6烷氧基之1或 複數個取代基β — R與上述式（3)中的R6定義相同，較佳例亦相同。 R與上述式（3)中的R7定義相同，較佳例亦相同。 R與上述式（3)中的R8定義相同’較佳例亦相同。上 述之p 可一起形成螺鍵結之4〜6員之烴環或螺鍵 結之4〜6員之含氮雜環」係意指R9及RlQ一起形成環構造 -26 - 201249842 ，且該環與結合環丁烷環形成螺環。 本發明之通式（1)所表示的化 (5)〜（8)之任一式所表示的化合物者為 ，環A、R2、R3與上述同意義，環A、 合物為下列通式 更佳（式（5)〜（8)中 R2、R3中較佳例示
-27- 201249842
R12、R13及R丨6表示 原子或1〜3個之羥基取 素原子或氰基為更佳， 或氟原子為更佳。
選自鹵素原子、可經1〜3個之鹵素 代的C丨〜(：6烷基及氰基的基，以鹵 南素原子為更佳，其中以氯原子 R14表示選自鹵素 瓦席子、可經1〜3個之鹵素原子或1〜 個之羥基取代的Ci〜| # 6坑基及氰基之1或複數個之取代j ，但R14未必有存在的必 Dl4 . ^ 要 R不存在，或R4存在的七 形’以氣原子為較佳。# ^ 取代基之環上的取代位置並未P丨 定0 R表不選自上述群3之丨或複數個之取代基，但 未必有存在的必要，R”不存在，或rI5存在的情形- …子、經基Cl〜C3烧基、胺基、R， •CONHR，或氰基者為更佳。 3垸基的 本發明之通式（1)所表示的化合物進一步以選白 列群之1之化合物者為較佳。 、下 • 28 - 201249842
本發明之式（υ所表示的化合物亦存有立體異構物 或來自不對稱碳原子的光學異構物，此等之立體異構物 -29- 201249842 、光學異構物及此等之混合物任一者亦包冬μ 令匕&於本發明 關於本發明之1個實施形態， R2
0\ I ^-N、r3
m (9)
具有上式所表示的絕對配置的化合物 /n、 马較佳。通i (9)之為中心骨格的6_側氧基-2 7_二 螺 ,、壬 _3_叛 i 胺構造於吡咯啶環2位為無取代或單取代化入 u σ物的情为 ’極性溶媒中吡咯啶環之2、3位碳鍵之開费 ^ 狄楚网褽•再閉環1 生，3位螺環構造之異構化會容易地進行者為先前技相 而為已知（HeW.Chim.Acta，1996，79，151-168等）。本 f 明者發現藉由於吡咯啶環2位導入螺環構造A，可抑制山 異構化之進行。同時’具有通式(9)所示的絶對配置㈣
合物群，亦發現相較於上述先前技術中已報告的化合來 群’ Mdm2-p53結合抑制能力大幅地提升。再者，於後知 之本案實施例18、38、7G之化合物，獲得與Mdm2蛋白$ 之共結晶的結果得知，於非專利文獻1及非專利文獻2)； 電腦運算(in silico)所預測者不同樣式下此等化合物套 Mdm2蛋白質結合。 發月之通式（1)所表示的化合物於具有胺基等备 瞄土的If形，&所欲可作成醫藥上可接受的鹽。就此， 例如可舉例鹽酸鹽、氫碘酸鹽等之氫鹵酸鹽丨 -30- 201249842 硝酸鹽、過氣酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽，曱 烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽等之低級炫續 酸鹽；苯磺酸鹽、P-曱苯磺酸鹽等之芳基磺酸鹽；甲酸 、乙酸、顏果酸、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽 、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；及 烏胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等之胺基酸鹽，以氫 鹵酸鹽及有機酸鹽為較佳。 本發明之通式（1)所表示的化合物於具有羧基等之 φ 酸性基的情形，一般而言可形成驗性加成鹽。就醫藥上 可容許的鹽而言，例如，可舉例鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等之 鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之鹼土類金屬鹽；銨鹽等之無 機鹽；二苄基胺鹽、咪啉鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、乙 二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽 、環己基胺鹽、二環己基胺鹽、N，N’-二苄基乙二胺鹽、 二乙醇胺鹽、N-节基-N-(2-苯基6氧基）胺鹽、哌啩鹽、 四甲基錢鹽、參（羥基甲基）胺基甲烷鹽等之有機胺鹽等 •。 本發明之通式（1)所表示的化合物或其鹽亦有時以 游離體或溶媒合物存在。藉由吸收空氣中的水分等，有 時亦以水合物存在。就溶媒合物而言，只要為醫藥上可 容許者即可，並未特別限定，但具體而言，以水合物、 乙醇合物、2-丙醇合物等為較佳。又，通式（1)所表示的 本發明化合物中存有氮原子的情形，亦可成為N-氧化物 體’此等溶媒合物及N•氧化物亦包含於本發明之範疇。 本發明之通式（1)所表示的化合物依取代基之種類 -31- 201249842 或組合，可存有順式體、反 物或d體、丨體等之光學異構 明之化合物於未特別限定的 構物、立體異構物及任—比 物混合物。 式之幾何異構物、互變異構 物等之各種異構物，但本發 情形’亦包含彼等全部之異 率之此等異構物及立體異構
本發明之通式（n你·主-& A )斤表不的化合物亦包含構成原子 之一個或複數個之非天缺屮变从店7 _ 大…、比率的原子同位素。就原子同 位素而言’例如，可銀你丨鸟,2 — 羋例讥（H)、氚（3H)、碘·125、（丨25l) 或碳-14(】4c)等。此等之斗人从士 ^ 寺之化。物有用於作為治療或預防劑 、研究试樂，例如，公私兮滅>人似 刀析忒樂及s乡斷劑，例如，有用於 作為活體内影像診斷劑。诵々 μ W 通式（1)所表不的化合物之全部 同位素變種，不論是否右妨 疋古有放射性’皆包含於本發明之範 疇内。 又’本發明亦包含活體内的生理條件下藉由酵素或 胃酸等經反應而變換為本發明之醫藥組成物之有效成分 的化合物⑴的化合物，即，產生酵素性氧化、還原、水 解等而變化為化合物⑴的化合物或藉由產生胃酸等水 解等而變化為化合物⑴的「醫藥上可容許的前藥化合物 」亦包含於本發明。 就上述前藥而言’於化合物⑴存有胺基的情形，可 舉例此胺基經醯基化、烷基化、磷酸化的化合物（例如， 此胺基經二十醯基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、 (5-曱基-2-側氧基-i，3_二氧戊環_4_基）甲氧基羰基化、四 氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化、三曱基乙醯基氧基甲基 化、三級丁基化的化合物等）等，化合物（1)存有羥基的情 •32- 201249842 形’可舉例此羥基經醯基化、烷基化、磷酸化、硼酸化 的化合物（例如’此羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯 基化、二甲基乙醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化 、丙胺醯基化、二甲基胺基甲基羰基化化合物等）等。又 ，化合物（I)中存有羧基的情形，可舉例此羧基經酯化、 醯胺化的化合物（例如，此羧基經乙基酯化、苯基酯化、 羧基曱基酯化、二曱基胺基甲基酯化、三甲基乙醯基氧
基曱基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、醯胺化或曱基 醯胺化的化合物等）等。 本發明之化合物之前藥可藉由周知方法由化合物 ⑴來製造。又，本發明之化合物之前藥亦包含如廣川書 店199〇年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計163頁〜198 頁記載，於生理條件下變化為化合物（1)者。 其次，說明通式（1)所表示的化合物之代表性的製造 法。本發明之化合物可藉由各種製造法來製造，以下所 示製造法為-例，本發明不應限定於此等例來被解釋。 又，反應之際’可因應必要以泣也 戈以適當保護基來保護取代基
而進行’保護基之種類並未特別|5卩A
[製造法1] •33- 201249842
[式中，環A、環B、R1、R2及R3與前述同義]。 化合物（3)之合成 經由使用吡咯啶、哌啶、二異丁基乙基胺之類的有 機鹼作為觸媒處理氧吲哚化合物（1)與醛化合物（2)的脫 水反應可獲得。其中就反應所使用的溶媒而言，可舉例 曱醇、乙醇等之低級醇、或此等任意比率與水混合的混 合溶媒，但未特別限定。反應溫度可舉例為室溫至1 20°C ，但未特別限定。又，使用p-甲苯磺酸、樟腦磺酸之類 -34- 201249842 應亦可獲得。 二曱苯等，但 至溶媒之沸點 化合物之N-味 篩等之脫水劑 •一乙基謎錯合 所使用的溶媒 苯等，或此等 較佳。反應溫 的範圍為較佳 ;Tetrahedron 的有機酸作為觸媒，使用脫 叉用脱水裱的脫水反 其中反應所使用的溶媒可舉例苯、曱苯、 未特別限定。反應溫度為80它至1〇〇1、或 的範圍為較佳。 化合物（6)之合成
可將化合物（3)、作為光學不對稱輔助 啉化合物（4)及酮化合物（5)，藉由使用分子 及作為觸媒之硫酸銅、溴化鋅、三氟化硼 物等之路易士酸反應而獲得。其中，反應 可舉例四氫呋喃、二噚烷、氣仿、苯、甲 之混合溶媒，並未特別限定’但乾燥者為 度通常為室溫至1 〇〇°c、或至溶媒之沸點 (J.Am.Chem.Soc.，2000，122，5666-5667.
Lett.，2005, 5949-5951.卜 化合物（8)之合成 可藉由使化合物（6)與胺化合物（7)反應而獲得。於此 #反應，亦可添加三乙基胺、二異丙基乙基胺、4-二曱基 胺基0比咬、N -甲基咮琳、吼σ定、2,6-二曱基0比咬（lutidine) 、二吖雙環[5.4.0]十一 -7-稀之類的有機鹼、或碳酸鉀、 碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等之無機鹼。其中，就反 應使用的溶媒而言，可舉例二氣甲烷、氣仿、二乙基醚 、四氫呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、異丙基醇等、或此等 之混合溶媒。反應溫度通常為〇 °C至1 〇 〇 °C、或至溶媒之 沸點的範圍為較佳。 化合物（9)之合成 -35- 201249842
將化合物（6)使用氫氧化鈉、氫氧化鉀 '氫氧化鋰、 三級丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉等之鹼而水解後，藉由鹽 酸 '硫酸、甲烷磺酸等之酸中和後，將反應混合液與乙 酸鉛（IV)或硝酸二銨鈽（iv)反應，藉由以氫氧化鈉、氫氧 化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等之無機 鹼等中和而可獲得》或者，化合物（6)使用上述水解條件 而反應後，不中和並使與乙酸鉛（IV)或硝酸二銨錦（IV) 反應後’於上述條件下，中和而可獲得。其中，反應所 使用的溶媒可舉例曱醇、乙醇、四氫呋喃、二号燒、乙 腈、一氣甲烧、水等、或此等之混合溶媒，但可與水以 任意比率混合的有機溶媒為較佳。反應溫度通常為·2〇^ 至室溫之範圍為較佳。 化合物（10)之合成[經由化合物（8)]
可藉由使化合物（8)與乙酸鉛（1¥)或硝酸二銨飾 反應而獲得。其中，反應所使用的溶媒可舉例曱醇、乙 醇、四氫呋喃、二噚烷、乙腈、二氣甲烷、水等'或此 等之混合溶媒，可與水以任意比率混合的有機溶媒為較 佳。反應溫度通常為-2(rc至室溫之範圍為較佳。接著， 將反應混合物以碳酸鉀、碳酸鈉等之無機鹼處理者為較 佳《處理溫度通常為_2〇〇c至室溫之範圍為較佳。一， 為了將藉由上述製造法所獲得的生成物變換為 學上安定且具有所欲立體配置的化合物，使用曱醇 醇、四氫呋喃、二噚烷、水、乙腈等、或此等之混 媒、或可與水以任意比率混合的有機溶媒，通常於 至80°C、或至溶媒之沸點之範圍下加熱者為更佳。 -36- 201249842 化合物（10)之合成[經由化合物（9)] 可藉由使化合物（9)及胺化合物（7)於縮合劑存在下 反應而獲得。其中，就使用的縮合劑而言，可舉例Ν,Ν，-二環己基碳化二亞胺（DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙 基）碳化二亞胺（EDCI)、羰基二咪唑（CDI)、2-(2H-苯并三
"坐-2-基）-4-(1,1,3,3-四曱基丁基）酚（BOP)、1H-苯并三唑 -1-基氧基三吡咯啶鱗六氟磷酸鹽（PyBOP)、0-(7-吖苯并 三。坐-1-基）_N，N，N，，N，-四曱基脲六氟磷酸鹽（HATU)等 ’就反應所使用的溶媒而言，可舉例二氣甲烷、二甲基 甲酿胺、四氫呋喃、乙酸乙酯等、或此等之混合溶媒， 並未特別限定。反應溫度通常為-20°C至100eC或至溶媒 彿點的範圍，但較佳為_ 5 °C至5 0 °C的範圍。又，因應必 要可添加三乙基胺、二異丙基乙基胺、N -曱基味琳或4· 二曱基胺基吡啶等之有機鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸 氫鉀、碳酸氫鈉等之無機鹼。再者，亦可添加作為反應 促進劑之1 -羥基苯并三唑、N-羥基琥珀醯亞胺等。 為了將藉由上述製造法所獲得的生成物變換為熱力 學上安定且具有所欲立體配置的化合物，使用甲醇、乙 醇 '四氫呋喃、二嘮烷、水、乙腈等、或此等之混合溶 媒 '或可與水以任意比率混合的有機溶媒，通常於室溫 至8 0 °C、或至溶媒沸點的範圍下加熱者為更佳。 [製造法2；) -37- 201249842
[式中，環A、環B'R'R2及R3與前述同義，W意指羧基 之保護基。就羧基之保護基而言’可舉例甲基、乙基、 三級丁基、苄基等之取代、無取代之烷基或芳烷基]。 化合物（12)之合成 將化合物（3)、酮化合物（5)及甘胺酸酯化合物、或其 鹽酸鹽等之化合物（11)，藉由使與分子篩、硫酸鎂等之 | 脫水劑反應而可獲得。其中，反應所使用的溶媒可舉例 四氫呋喃、二今烷、氣仿、1,2 -二氯乙烷、笨、曱笨等 、或此等之混合溶媒，未特別限定，但乾燥者為較佳β 反應溫度通常為室溫至1 00°C、或至溶媒沸點的範圍為較 佳（Tetrahedron, 2001，57, 1129-1137.)。又，亦可藉由添 加乙酸銀、It化銀作為觸媒而使反應（Tetrahedron，2003， 59，335-340.，W02010/03 1713)。 化合物（9)之合成 -38- 201249842 因上述製造法合成的化合物為 合物藉由掌性管柱作光學分割 疋’將目的化 %稽由酒石酸、漠禮歷 磺酸、氯樟腦磺酸、樟腦磺酸等 、 的晶析法作光學分割後，藉由酯(居挫鹽等之形成 ,c ^ V J之去保護而可獲得。 此反應依w之種類而反應條件不间 甘 J 但水解為宜，w為甲 二二、节基等的情形’化合物〇2)藉由氫氧化鈉、
風=、氫氧化鐘、或三級丁醇鉀等之鹼、或鹽酸、 p-曱本磧酸等之酸處理而可獲 。 ^ ^ 其中，反應所使用的 冷錄T舉例甲醇、乙醇、匕 & %水四虱呋喃、二嘮烷等、或 之混合溶媒，但可與水以任意比率混合的有機溶媒 為較佳。反應溫度通常為·机至嗔或至溶媒彿點的 範圍為較佳^ w為=級丁其竺认达 勹一級丁基4的情形，，可藉由將化合 物（12)與二象j乙酸或踏酿楚未了田r & 次鹽酸荨處理而獲得。其中，反應所 使用的溶媒可舉例-备田—j 片 +例—氣甲烷、氯仿、1，2-二氣乙烷等、 或此。等之混。,合媒’未特別限定。反應溫度通常為 1 80 C < & + H點的範圍’但較佳為代至室溫附近的 範圍。 化合物（1 0)之合成 &據將上述[製造法1]記載的化合物（9)作為起始原 料的化合物(10)的製造法可獲得。 為製1^原料的化合物（1)、（2)、（3)、（4)、（5)、（7) )()可為市售品，或可依據參考例記載之方法合 成。 於本發明之1個 p53與Mdm2之結合， 實施形態，本發明之化合物會抑制 抑制藉由Mdm2之p53的泛肽化，故 -39- 201249842 可作為p53與Mdm2之結合抑制劑及/或Mdm2泛肽接合酶 抑制劑使用。 為了調查蛋白質間之結合狀態可使用本項所屬技術 領域通常使用的方法（例如’免疫學的手法或表面電漿共 振技術等）來檢測p53與Mdm2之結合狀態。作為使用免疫 學的手法來調查Mdm2及p53之結合狀態的方法而言，例 如，可舉例免疫沉降法或ELISA(酵素連結免疫吸附法 (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay))。如此免疫學的 手法所使用的抗體可為可直接檢測Mdm2及/或p53的抗 φ Mdm2抗體及/或抗ρ53抗體’將Mdm2及/或ρ53標誌（例如 ’ G S Τ標諸或組胺酸標諸）等標識的情形，可使用適合標 識的抗體（例如抗G S Τ抗體或抗組胺酸抗體）。使用免疫學 的手法來調查ρ53及Mdm2之結合狀態的方法記載於例如 國際公開第2003/5 1 359號小冊、國際公開第2003/51360 號小冊、美國專利申請公開第2004/259867號說明書或美 國專利中請公開第2004/259884號說明書或國際公開第 2005/1 10996號小冊。於使用表面電漿共振技術來調查 φ ρ5 3與Mdm2之結合狀態的方法，例如，記載於Science、 第 303卷、844-848頁、2004年。 對p 5 3的M d m 2的泛肽接合酶活性可使用本項技術領 域中具通常知識者通常使用的泛肽接合酶試驗來調查。 泛肽接合酶活性可例如將藉由泛肽活性化酵素（E 1 )、泛 肽結合酵素（E2)及泛肽接合酶（E3)(Mdm2)的p53之泛肽 化，於試驗化合物之存在下與非存在下加以比較而檢測 出（例如，國際公開第200 1/75 145號小冊或國際公開第 -40- 201249842 2003/76608號小冊）。 於其他實施形態，本發明之化合物藉由抑制Mdm2 對P53轉錄活性化功能域的結合，使作為藉由_爪2被抑 制的P53之轉錄因子之機能回復，故可使用作為P53轉錄 活性抑制之抑制劑。P53轉錄活性抑制之抑制劑係於例如 ，試驗化合物之存在下或非存在下，將藉由p53轉錄被控 制的蛋白質（例如，p2lWan/Cip,)2mRNAf或蛋白質量以 本項技術領域中具通常知識者通常使用的mRNA測定法（ Φ例如，北方氏墨潰法（N〇rthern bl〇t meth〇d”或蛋白質測 定法（例如，西方氏墨潰法（Western bl〇t meth〇d))來測定 ’於試驗化合物之存在下中的該mRNA量或蛋白質量與試 驗化合物之非存在下中的情形作比較下有增加的情形， 選擇該試驗化合物作為p53轉錄活性抑制之抑制劑而可 獲得。又，P53轉錄活性抑制之抑制劑亦可藉由將含有p53 反應序列的報導子基因之報導子活性作為指標的報導子 試驗來鑑定。 • 於其他實施形態，本發明之化合物抑制經由Mdm2 的P53之泛肽化，防止p53之蛋白酶體的分解的緣故，故 可使用作為P53分解之抑制劑β p53分解之抑制劑可藉由 下列方示獲得，例如，於試驗化合物之存在下 下，P53之蛋白質量使用本項技術領域之人士通常使用的 蛋白質測定法（例如，西方氏墨潰法）來測定；於試驗化 合物之存在下的該蛋白質量與試驗化合物之非存在下的 情形作比較有增加的情形’選擇該試驗化合物作為p53 分解之抑制劑。 -41 - 201249842 於其他貫施形態’本發明之化合物經由M d m 2與p 5 3 之結合抑制及/或經由Mdm2ip53泛肽化之抑制，使p53 之癌抑制基因之機能正常化的緣故’故可使用作為抗腫 瘤劑。 細胞之增殖抑制活性可使用本項技術領域之人士通 常使用的增殖抑制試驗法來調查。細胞之增殖抑制活性 可藉由例如下述之試驗例2記載，經由比較於試驗化合物 之存在下或非存在下的細胞（例如’腫瘤細胞）之增殖程 度來實施。增殖程度可使用例如測量活細胞的試驗系統 來调查。就活細胞的測定方法而言，例如，可舉例[3 Η ] _ 胸腺°密啶之併入試驗、BrdU法或ΜΤΤ試驗等。 又’活體内（in vivo)之抗腫瘤活性可使用本項技術 領域之人士通常使用的抗腫瘤試驗法來調查。例如，將 各種腫瘤細胞移植至小鼠（mouse)、大鼠（rat)等，確認移 植細胞附生後，經口、靜脈内等投與本發明之化合物， 數曰〜數週間後，經比較藥劑無投與群中的腫瘤增殖與化 合物投與群中的腫瘤增殖，可確認本發明之活體内之抗 腫瘤活性。 本發明之化合物可使用於腫瘤或癌之治療，例如， 肺癌、消化器㉟、卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、 肝癌、頭頸部癌、血液癌、腎癌、皮膚癌（惡性黑色素瘤 等視網膜母細胞瘤、睪丸腫瘤、肉瘤等，更佳為肺癌 、乳癌、前列腺癌、大腸癌、急性骨髓性白血病、惡性 淋巴瘤、惡性黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、神經母細胞 瘤或肉瘤之治療，但未限於此等之癌。 -42- 201249842 本發明之醫藥組成物包含本發明之化合物及藥學上 可容許的載體，可作為靜脈内注射、肌肉内注射、皮下 注射等之各種'/主射劑，或者藉由經口投與或經皮投與等 之各種方法來投與。藥學上可容許的載體係意指將本發 明之化合物或含有本發明之化合物的組成物，參與自某 器g或臟器輸送至其他器官或臟器之藥學上可容許的材 料（例如’賦形劑、稀釋劑、添加劑、溶媒等）。 就製劑之調製方法而言可因應投與法選擇適當製劑 (例如，經口劑或注射劑）’ μ常使用的各種製劑之調 製法來調製。就經口劑而言，例如，可舉例錠劑、散劑 、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、含錠(troche)劑、溶液劑、糖 ㈣n乳m性或水性之懸浮液等。經口投 與的情形’可直接以游離體，亦可為鹽的型式任一者。 水性製劑可與藥學上可容許的酸形成酸加成物，或者作 成鈉等之鹼金屬鹽來調製。注 一 中使用安定丨& 耵川的凊形，亦可於製劑 ^ 劑、防腐劑或溶解輔助劑等。將含此蓉插站 劑等的溶液收納於容器後， 劑而作Α用_ $ Μ 由7凍乾燥等作為固形製 劑而作為用時調製的製劑為宜。& 納於一個容器，★ π # 』將一次投與量收 盗 亦可將複數次投與量收細& , 就固形製劑一 、、内於一個容器。 表劑而δ ，例如，可舉例錠 劑、膠囊劑、忐添丨.· ^ 齊1 '散劑、顆粒 J九劑、或含錠劑。此等 發明之化合物的n t 1 ^ + 固形製劑於含本 初的间時亦可含有藥學上可 就添加物而言’例如’可舉例充填劑類、二？、、加物。 合劑類、崩壞劑類、溶解促進劍雜、、貝增置劑類、結 類，因應必要選# 、濕潤劑類或潤滑劑 要選擇此專劑並加以混合，而可製劑化。 -43- 201249842 就液體製劑而5 ，例如，可舉例溶液劑、糖漿劑、 酿劑、礼劑、或懸浮劑。此等之液體製劑含有本發明之 化合物的同時亦可含有藥學上可容許的添加物。就添加 物而σ ’例如’可舉例懸浮化劑或乳化劑，因應必要選 擇此等劑並加以混合，而可製劑化。 本發明之化合物可使用於哺乳類之癌症治療，尤其 是人類°投與量及投與間隔依疾病的位置、患者的身高 、體重、性別或病歷而異，可由醫師判斷作適宜選擇。 將本發明之化合物投與人類的情形，投與量的範圍為每1 φ 曰約0.0lmg/kg體重〜約500mg/kg體重，較佳為約〇 1 mg/kg體重〜約iOOmg/kg體重。投與人類的情形，較佳為 每1日1次、或分成2至4次投與，以適當間隔重複投與為 較佳。又’ 1日量依醫師判斷必要性，亦可超過上述量。 本發明之化合物亦可與其他抗腫瘤劑併用來使用。 例如，可舉例抗腫瘤抗生素、抗腫瘤性植物成分、BrM( 生物學上的應答性控制物質）、贺爾蒙、維生素、抗腫瘤 性抗體、分子標的藥、其他抗腫瘤劑等。 $ 更具體而言，作為烧基化劑，例如，可列舉氮芥類 (nitrogen mustard)、氮芥類N-氧化物或氣黴素（chloram) 丁基等之烧基化劑；卡波酿（carboquone)或塞替派 (thiotepa)等之氮丙啶系烷基化劑；二溴甘露醇 (dibromomannitol)或二溴半乳糖醇（dibromogalactitol)等 之環氧化物系烧基化劑；卡氮芬（carmustine)、洛莫司丁 (lomustinum)、司莫司红（semustine) '尼莫司；丁鹽酸鹽 (nimustine hydrochloride)、鏈脲黴素（streptozocin)、氣 -44- 201249842 腺破素（chlorozotocin)或雷莫司丁（ranimUstine)等之亞 硝基脲系烷基化劑；白消安（busulfanuni)、英丙舒凡甲苯 磺酸鹽（improsulfan tosilate)或達卡巴嗪（dacarbazine)等 〇 作為各種代謝拮抗劑，例如，可列舉6 _巯基嘌呤、 6-硫鳥糞嗓吟或硫肌苷（thi〇inosine)等之°票吟代謝结抗 劑’乳尿°密唆、替加氟（tegafur)、替加氟•尿啦咬、卡 莫氟（carmofur)、去氧氟尿苷（doxifluridirie)、溴去氧尿 皆（br〇m〇deoxyuridine)、阿糖胞皆（cytarabine)或伊洛胞 苷（enocitabin)等之嘧啶代謝拮抗劑；甲氨蝶呤 (methotrexate)或三甲氨蝶呤（trimetrexate)等之葉酸代謝 拮抗劑等。 作為抗腫瘤性抗生素，例如，可列舉絲裂黴素C (mitomycin C)、博來黴素（bleomycin)、培洛黴素 (peplomycin)、柔红黴素（daunorubicin)、阿克拉黴素 (aclarubicin)、阿黴素（doxorubicin) 、 11比柔比星 _ (pirarubicin)、THP-阿黴素（adriamycin)、4’-表阿黴素 (epidoxorubicin)或表阿微素（epirubicin)等之蒽環類 (anthracycline)抗生素抗腫瘤劑；色黴素類 (chromomycin)A3 或放線菌素（Actinomycin)D 等。 作為抗腫瘤性植物成分，例如，可列舉長春地辛 (vindesine)、長春新驗（vincristine)或長春驗（vinblastine) 等之長春花生物驗類（vinca alkaloid);太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、多稀紫杉醇（docetaxel)等之紫杉炫類 (taxane);或依托泊（etoposide)或替尼泊甙（teniposide)等 -45- 201249842 之息臼毒素（epipodophyllotoxin)類。 作為BRM ’例如，可列舉腫瘤壞死因子或吲〇朵美辛 (indomethacin)等 〇
作為荷爾蒙’例如，可列舉氫化可的松 (hydrocortisone)、地塞米松（dexamethasone)、曱基氫化 潑尼松（methylprednisolone)、氫化潑尼松、普拉酮 (prasteronum)、貝他美沙松（betamethasone)、曲安西隆 (triamcinolone)、吡唑甲基睾丸素（oxyrnetholone)、諾隆 (nandrolone)、美替諾隆（metenolone)、構雖齡（fosfestrol) 、 乙炔雕二醇（ethinylestradiol)、 氣地孕酮 (chlormadinone)或曱經孕酮（medroxyprogesterone)等。 作為維生素，例如，可列舉維生素C或維生素A等。
作為抗腫瘤性抗體、分子標的藥，可列舉曲妥珠單 抗（trastuzumab)、利妥昔單抗（rituximab)、西妥昔單抗 (cetuximab)厄洛替尼尼妥單珠單抗（nimotuzumab \地諾 單抗（denosmab)、貝伐單抗（bevacizumab)、英夫利昔单 單抗（infliximab)、甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesilate)、 吉非替尼（gefitinib)、厄洛替尼（erlotinib)、舒尼替尼 (sunitinib)、拉帕替尼（lapatinib)、索拉非尼（sorafenib) 等。 作為其他之抗腫瘤劑’例如’可列舉順翻（c i s p 1 a t i η) 、卡鉑（carboplatin)、奥沙利鉑（0Xaliplatin)、它莫西芬 (tamoxifen)、喜樹驗（camptothecin)衍生物、異環構醯胺 (ifosfamide)、環礙醯胺（cyclophosphamide)、美法命 (melphalan)、L-天冬酼胺酶（L-asparaginase)、醋葡搭内 -46 - 201249842 Θ旨（aceglatone)、西佐喃（sizofiran)、必醫你舒（picibanil) 、丙卡巴肼（procarbazine)、哌泊溴烷（pip〇br〇ma)、新制 癌菌素（neocarzinostatin)、羥基脲、烏苯美司（ubenimex) 或雲芝多糖（krestin)等。 或其鹽為特徵之癌 本發明亦包含投與本發明化合物 之預防方法及/或治療方法。
再者 之化合物 [實施例] 並未限定Π::實體說明本發明’但本發明 地解釋。又，二=1例任一者的意義作限定性 起始材料可容易地獲特別記載的斌藥、溶媒及 實施例！ 獲自市售供給源。
-47- 201249842 [步驟1] (3’5,4’尺，7’3,8’5,8&’11)-6，，-氣_8’_(3_氣_2-氟苯基）-4,4_二 甲基-3’，4’-二苯基_3’，4，，8’，8a，_四氫_ΓΗ_二螺[環己烷 -1，6’-吡咯并[2，l-c][l，4]噚啩_7，，3，，_吲哚卜”Η)_二 嗣 氮氣環境下，於（3£/2)-6-氣-3-(3-氣-2-氟亞苄基） -1，3-二氫-2Η-吲哚-2-酮（W〇2〇〇6/091646)(616mg， 2.00mmol)之曱苯（2〇ml)溶液中，添加（5R，6S)_5,6-二苯基 咮啉-2-酮（506mg，2.00mmol)、4,4-二曱基環己酮（2521^ ’ 2.00mmol)、分子筛4A(粉末）（2g)，於7〇t：加熱攪拌5 曰。放置冷卻後，以矽藻土（Celite)濾去不溶物，減壓濃 縮濾液。將殘渣溶解於乙酸乙酯，以1N鹽酸及飽和食鹽 水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶媒，以矽膠 管柱層析純化[η-己烷：乙酸乙酯=9 : 1->6 : l(v/v)]，獲 得呈黃色非晶質固體之標題化合物194mg( 14%)。 丨H-NMR(400MHz，CDC13)5 : 0.19(3H，s)，0.52(3H，s) ，0.94-1.〇〇(3Η，m)，1.29-1·41(3Η，m)，1·80(1Η，d， J=11.0Hz)，2·27(1Η，d，J=14.2Hz)，4·61(1Η，d，J=11.0Hz) ，4.86(1H，d，J = 2.7Hz)，5.35(1H，d，J=11.4Hz)，6.23(1H ，d，J = 8.2Hz)，6.60(1H，dd，J = 8.2，1.8Hz)，6·72-6·78(2Η ，m)，6.88(1H，d，J=1.8Hz)，7.07-7.26(llH，m)，7.67(1H ，s)，7.77(1H，t，J = 6.4Hz).
[步驟2] (4’S,5’R)-6”_ 氯-4’-(3-氣-2-氟苯基）-N-(反式-4-羥基環 己基）-l’-[(lR，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]-4,4-二甲基 -48- 201249842 -2’’-側氧基-1，’，2”-二氫二螺[環己烷- L2，-吡咯啶_3，，3，，_ 吲哚]-5 ’ -羧醯胺 於上述步驟1所獲得的化合物（194mg，0.29mmol)之 四氫。夫喃（10ml)溶液中添加反式-4_胺基環己醇（167mg， 1.4 5mmol)，力σ熱回流6日。放置冷卻後，添加飽和氣化 敍水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨 後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶媒，以矽膠管柱層 析純化[氣仿：甲醇=1〇〇 : 〇 — 30 : 1(ν/ν)]，獲得呈淡黃 Φ 色非晶質固體之標題化合物230mg(100%) » 1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.5 1-0.5 7 (1 Η > m) » 0.85-0.89 (5Η，m) ’ 1·〇5(3Η，s)，1.29-1.3 5(6Η，m)，1.69-1.71(3Η ，m) ’ 1.82-1.97(2H，m)，2.26-2.42(2H，m)，2.90(1H ，d ’ J=12.8Hz)，3.43-3.46(2H，m)，3·73-3·74(1Η，m) ，4.15(1H，d，J = 7.8Hz)’ 4.64(1H，d，J=11.0Hz)，4.90(1H ，d ’ J = 2.7Hz)，5.55(1H，s)，6.13(1H，s)，6.41(1H，t ’ J = 6.4Hz)，6.64(1H，t，J=7.8Hz)，6.75( 1H，d，J=1.8Hz) φ ，7·00-7·03(2Η，m)，7.09-7.1 1(4H，m)，7.19-7.20(5H ，m)，7.36(1H，s)，7.42(2H，s).
[步驟3] (3’11，4’5,5’1〇-6”-氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-：^(反式-4-羥基 環己基）-4,4-二曱基-2”-側氧基二氫二螺[環己烷 -1，2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 將上述步驟2所獲得的化合物（230mg，0.29mmol)溶 解於乙腈（10ml)及水（3ml)，冰冷下，添加硝酸二銨鈽 (IV)(3 18mg，0.5 8mmol)並攪拌10分鐘。於反應混合液中 -49- 201249842 添加碳酸鉀（160mg，1.16mmol)並攪拌後，以矽藻土濾去 不溶物。濾液乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨後’以 無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶媒，以矽膠管枉層析純化[ 氣仿：曱醇=1〇〇: 04 30: 1 — 20: l(v/v)]，獲得呈淡黃 色固體之標題化合物90mg(5 3%)。
,H-NMR(400MHz > CD3OD)5 ： 0.68(3H > s) J 〇·94(3Η > s) > 1.06-1.23(2H » m) > 1.25-1.44(5H > m) J 1.48-1.63(2H ，m)，1·71·2·06(7Η，m)，3·50·3·65(2Η，m) ’ 4.48(1H
，d，J = 9.2Hz)，4.66(1H，d，J = 9.2Hz)，’ d ’ J = 2.3Hz)，7·00-7·06(2Η，m)，7·16-7·24(1Η ’ m) ’ 7.39-7.45(lH，m)，7·57-7·64(1Η，m). MS(ESI)m/z : 588(M + H) + .
[步驟1] -50- 201249842 - 8’_(3-氣·2·氟苯基）_4,4_二 甲基-3’，4，_二苯基_3，，4’，8，，8a，_四氫- l，H-二螺[環己烷 -1，6’-吨咯并[21_c][1，4]嘮畊_7，，3，，_ 吡咯并[2,3_b]吡啶 ]-Γ，2”（1’’η)·二酮 於參考例1所獲得的化合物（2.67g，8.60mmol)之甲笨 (80ml)溶液中，添加（5R6S)_56二苯基咪啉-2_，（2 62g ’ l〇.3mm〇l)、4,4-二曱基環己酮（i.30g，10.3mmol)及無 水硫酸鋼（1 6 _ 4g ’ 1 0 3 mmo 1)，氮氣環境下，加熱回流24 Φ小時。放置冷卻後，以矽藻土濾去不溶物，減壓下濃縮 濾液。將殘渣溶解於乙酸乙酯，以1N鹽酸水及飽和食鹽 水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶媒，殘渣以 矽膠管柱層析純化[η-己烷：乙酸乙酯=9 : 1 —6 : 1 (v/v)] ’獲得呈黃色非晶質固體之標題化合物5.1 g(9〇%)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 0.20(3H > s) > 0.55(3H » s) ’ 0.90-l，08(3H，m) ’ 1.21-1.32(1H，m) ’ 1,33-1.47(2H ’ m) ’ 1·76-1·86(1Η ’ m) ’ 2.26-2.36(lH，m)，4.65(1H _ ’ d ’ J=11.2Hz) ’ 4.88(1H，d，J = 3.2Hz)，5·36(1Η，d， J=11.2Hz)’ 6.52(1H，d，J = 7.8Hz)，6.64(1H，d，J = 8.2Hz) ’ 6.71_6.78(2H，m)，7.06-7.24(1〇h，m)，7.25-7.32(lH ，m) ’ 7.74-7.83(lH，m)，9·00(ιη，s).
[步驟2] (41,5’11)-6”-氣-4’-(3-氯-2-氟苯基）_1，_[(11^，28)_2-羥基 -1，2-二苯基乙基]-N-[反式-4-(羥基甲基）環己基]_4,4·二 甲基-2”-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環己烷_!，2，_吡咯。定 • 3，，3°比n各并[2，3 - b ]。比β定]-5 ’ -幾酿胺 -51- 201249842 使用上述步驟1所獲得的化合物（260mg，0.39mmol) 及（反式-4-胺基環己基）曱醇（l〇〇mg，0.77mmol)作為原料 ，藉由進行與實施例1之步驟2相同的操作，獲得呈淡黃 色油狀物質之標題化合物260mg(83°/〇)。 MS(ESI)m/z ： 799(M + H) + .
[步驟3] (3’11，4’5,5’1〇-6”-氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-：^[反式-4-(經 基曱基）環己基]-4,4-二甲基-2”-側氧基-1”，2”·二氫二螺[ 環己烷-1，2’-吡咯啶-3’，3，，-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5，-羧醯 · 胺 使用上述步驟2所獲得的化合物（260mg，0.33mmol) 作為原料，藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物63mg(33%)。 'H-NMR(400MHz > CD3OD)6 ： 0.71(3H » s) > 0.95(3H » s) ，1.04-1.10(2H，m)，1.20-1·32(5Η，m)，1.45-1·46(1Η ，m)，1.56-1·59(2Η，m)，1.71_1·78(2Η，m)’ 1.85-2.01(5H ，m)，3.37(2H，d，J = 6.0Hz)，3·55-3·57(1Η，m)，4.52(1H φ ，d ’ J = 9.6Hz) ’ 4·68(1Η，d，J = 9,6Hz)，7.04-7.07(2H， m)，7.24(1H，t，J = 7.1Hz)，7.59(1H，t，J = 6.9Hz)，7.83(1H ，dd，J = 7.8，2.3Hz). MS(ESI)m/z ： 603(M + H) + . 實施例3 -52- 201249842
[步驟1] (4’8,5’1〇-6”-氣-4’-(3-氯-2-氟苯基）-1’-[(111,23)-2-羥基 -1，2-二苯基乙基]-N-[(3R，6S)-6-(羥基曱基）四氫-2H-哌 喃-3-基]-4,4-二甲基-2”-側氧基二氫二螺[環己烷 -1,2’-吡咯啶-3’，3”-吡咯并[2,3-1)]吡啶]-5’-羧醯胺
使用實施例2之步驟1所獲得的化合物（670mg，1.00 m m ο 1)及參考例2之步驟3所獲得的化合物（2 6 2 m g，2.0 mmol)作為原料，藉由進行與實施例1之步驟2相同的操作 ，獲得呈薄茶色非晶質固體之標題化合物200mg(25%)。 MS(ESI)m/z ： 801(M + H) + .
[步驟2] (3’R，4’S,5’R)-6’’ -氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-N-[(3R，6S)-6-( 羥基曱基）四氫-2H-哌喃-3-基]-4，4-二曱基-2”-側氧基 -1”，2”-二氫二螺[環己烷-1，2’ -吡咯啶-3’，3” -吡咯并 [2,3-b]吡啶]-5’-羧醯胺 -53- 201249842 使用上述步驟2所獲得的化合物（2〇〇mg，〇.25mmol) 作為原料’藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物77mg(51%)。 'H-NMR(400MHz > CD3OD)5 ： 0.71(3H » s) > 0.95(3H - s) ，1·16-1·20(2Η，m)，1·36-1·45(2Η，m)，1·58-1·61(3Η ，m)，1.71-1.84(4H，m)，2·01-2·11(1Η，m)，3·15(1Η ，t，J=10.5Hz)，3.36-3.39(1 H，m)，3·49(2Η，d，J = 5.0Hz) ，3·73-3·81(1Η，m)，3.88-3.96(1H，m)，4.53(1H，d，
J = 9.2Hz)，4.70(1H，d，J = 9.2Hz)，7.03-7.08(2H，m)， 7.21-7.27(1H，m)，7.57(1H，t，J = 6.9Hz)，7.83(1H，dd ，J = 7.8，2.3Hz). MS(ESI)m/z ： 605(M + H)+. 實施例4
[步驟1 ] -54 201249842 二苯基-3’，4’，8’，8a，-四氫-1，H-二螺[環己烷j/，。比洛并 [2，1-(^[1，4]嘮啩-7’，3”-吲哚]-1’，2”（1”11)-二_ 使用環己酮（0.25ml ’ 2.40mmol)作為原料，藉由進 行與實施例1之步驟1相同的操作，獲得呈黃色固體之標 題化合物900mg(70%)。 1H-NMR(400MHz « CDC13)5 ： 1.15-1.32(8Η» m), 2 01(1H ，d，J=12.9Hz)，2.45(1H，d ’ J=13.4Hz)，4.61(1H，d • ，J= 11 ·0Ηζ)，4.88(1 H，d, J = 2.9Hz)，5‘3 6(1 H，d，J= 11.5Hz) ’ 6.23(1H，d，J = 8.3Hz)，6.60(1H，dd，J = 8.2，1.8Hz) ’ 6.76(2H，d，J = 6.8Hz)，6.87(1H，d，j=i.7Hz)， 7·05-7·23(11Η，m)，7.42(1H，s)，7.75(1H，t，J = 6.6Hz).
[步驟2] (4’3,5’1〇-6”-氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-：^-(反式-4-羥基環 己基）-1，-[(111，28)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]-2”-側氧基 -1”，2”-二氫二螺[環己烷-1，2，-吡咯啶·3’，3，，_吲哚]-5’-羧 魯醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（3 20mg，0.5 0mmol) 作為原料，藉由進行與實施例1之步驟2相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物228mg(60%)。 'H-NMR(400MHz » CDC13)6： 0.49-0.5 3 ( 1 Η > m) > 0.82-0.90 (3H，m)，1.28-1.30(4H，m)，1.58- 1.62(2H，m)，1.80-1.90 (6H，m)，2.09(1H，t，J=11.4Hz)，2.16-2.23(1H，m)， 3‘03(1H，d，J=14.7Hz)，3.43-3,45(2H，m)，3.72-3.73(1H ，m)，4.12(1H，d，J = 8.2Hz)，4.65(1H，d，J=i〇,5Hz) -55- 201249842 ，4.90(1H，d’ j = 3.2Hz)，5.53(1H，d，J = 2.7Hz)，6.18(1H ，s)，6.41(1H，t，j = 6.6Hz)，6.64(1H，t，J = 8.0Hz)， 6.75(1H，d，J：=1 8Hz)，7.〇〇_7.〇3(2H，m)，7.10(4H，q ’ J = 7.6Hz)’ 7·17(3Η，t，j=3,〇Hz)，7,2i(2H，d，J = 7,3Hz) ，7.34(1H，s)，7 43(2H，br s).
[步驟3] (3’11，4’3,5’11)_6”_氣_4’_(3_氣-2_氟苯基广N-(反式-4_羥基 環己基）-2’’-側氧基_丨，’，2，，_二氫二螺[環己烷·丨，2，_吡咯啶 -3 ’，3 ” -吲哚]-5 ’ -羧醯胺 使用上述步驟2所獲得的化合物（228mg，0.30mmol) 作為原料，藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物7 6mg(45%)。 'Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ » CD3〇D)6 ： 0.88-0.97(2H » m), 1.05-1.08(1H，m)，1.29-1.43(5H，m)，1.54-1.59(2H ,
m)，1.64-1.79(3H，m)，1.87-1.99(5H，m)，3.56-3.58(2H ，m)，4.50(1H，d，J = 9_2Hz)，4.65(1H，d ’ J = 9.6Hz)， 6.71(1H，d，J = 2.3Hz)，7·00-7·04(2Η，m)，7.18-7.22(1H ，m)，7.39(1H’ dd，J = 8.2’ 2.3Hz)，7.61(1H，t，J = 6 6Hz) MS(ESI)m/z : 560(M + H) + . 實施例5 -56- 201249842
[步驟1] (4’8,5’11)-6’’-氣-4’-(3-氣-2-氟笨基）-1，-[(1尺，23)-2-羥基 -1，2-一本基乙基]_4,4-二甲基_N-[反式-4-(1，3,4-今二。坐 -2-基）環己基]-2”-側氧基_丨，’，2，，_二氫二螺[環己烷-丨一，-吡咯啶-3’，3”-吡咯并[2,3_b]a比啶]·5，_羧醯胺 氮氣環境下’於實施例2之步驟1所獲得的化合物 • (3.42g，4.82mmol)之甲醇（6mi)溶液中，添加參考例3之 步驟3所獲得的化合物（3.6 1 g，2 1 .Ommol)之甲醇（1 gml) 溶液’於6 0 °C加熱攪拌2日。放置冷卻後，添加二氣曱烷 ，以飽和氯化銨水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥 ，減壓濃縮溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化[二氣 甲烷：甲醇=99 : 1—49/1 (v/v)]，獲得呈異構物混合物之 標題化合物3.26g。 MS(ESI)m/z ： 837(M+H) + .
[步驟2] -57- 201249842 (3，11，4,3,5’11)-6，’-氣-4，-(3-氯-2-氟苯基）-4,4-二甲基-1^-[ 反式-4-(1,3,4-号二°坐-2 -基）環己基]_2”-側氧基-1”，2”-一 氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶_3 ’，3’’-11比咯并[2,3-b] °比啶 ]-5’-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（3.26g，3.89mm〇i) 作為原料，藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 得呈淡黃色固體之標題化合物丨.00^31%)。 1H-NMR(400MHz » CDC13)6 ： 0.71(3H » s) » 〇.97(3H » s)
，1.14-1.28(2H，m)，1.30-1.44(3H，m)，1·46-1·6ι(2η ，m)，1.62-1.81(5H，m)’ 2.09-2.29(4H，m)，2.91-2.99(1h ，m)，3.17-3.30(1H，m)，3·74-3·84(1Η，m)，4·48(1η ，d，J = 9.2Hz)，4.70(lH，d，J = 9.2Hz)，6·97(1Η，t，J=7.7Hz) ，7.06(1H，d，J = 8.0Hz)，7.14-7.19(1H，m)，7.46-7.51(1h ，m)，7.56(1H，d，J = 8.6Hz)，7.64(1H，dd，J = 7.5, 2.3HZ) ，7.85(1H，s)，8.33(1H，s). MS(ESI)m/z : 641(M + H) + . 實施例6
-58 201249842
HO
[步驟1] (41,5’尺）-6，，-氣-4’-(3-氣-2_#笑其 氟本基）'N-(反式-4-羥基環 己基）-l’-[(lR，2S)-2 -經基 _i2 -笼 | 丨’2·—本基乙基]-4,4-二曱基 -2，，-側氧基_丨，’，2，，-二氫二 丞 嘴1%己烷-1，2，_吡咯啶_3’，3，，_ 。比哈并[2,3-b]。比啶]-5、羧醯胺 使用實施例2之步驟丨所辉 Μ後付的化合物（335mg，〇.5〇
mmol)作為原料，藉由進行 ‘ 订興只施例1之步驟2相同的操作 ’獲得呈淡黃色非晶質固體之標題化合物i 6〇mg(4〇%)。
1H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 0.55-0.59(lΗ · m) · 0.87(3H > s) > 0.95-1.01(lH - m) » l.〇5(3H > s) - 1.25-1.44(6H * m)’ 1.63-1·69(2Η’ m)’ 1.85-1.97(2H，m)，2.29-2.33(2H ’ m)’ 2.82(1H’ d，J=15.9Hz)，3·45(1Η，s)，3.70-3.73(3H ，m) ’ 4.42(1H，d，J=7.8Hz)，4.54(1H，d ’ J=10.5Hz) ，4.85(1H，d，J = 3‘4Hz)，5.56(1H，s)，5.67(1H，s)， 6.58(1H，s)，6.77(1H，t，J = 7.8Hz)，6.95(1H，d，J = 7.8Hz) -59- 201249842 ，7·03-7_05(2Η，m)，7.14-7.24(9H，m)，7.38-7.46(2H ，m)，7.48(1H，s).
[步驟2] (3’11,4’5,5’11)-6”-氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-：^-(反式-4-羥基 環己基）-4,4-二甲基-2’’-側氧基二氫二螺[環己烷 -1,2’-吡咯啶-3’，3”-吡咯并[2,3-1)]吡啶]-5’-羧醯胺
使用上述步驟1所獲得的化合物（160mg，0.20mmol) 作為原料，藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物30mg(25°/〇)。 ]Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ > CD3OD)5 ： 0.71(3H « s) > 0.95(3H > s) ，1.09-1.25(2H，m)，1.26-1.43(5H，m)，1.51-1.63(2H ，m)，1.64-2.02(7H，m)，3.49-3.64(2H，m)，4.52(1H ，d，J = 9.3Hz)，4.68(1H，d，J = 9.3Hz) > 7.0 1-7.09(2H， m)，7.20-7.28(lH，m)，7.54-7.62(lH，m)，7_83(1H， dd，J = 7.9，2·6Ηζ). MS(ESI)m/z ： 589(M + H) + .
實施例7 -60- 201249842
(4,3,5，尺）-6，’-氣-4’-(3-惫0客 [步驟1] ' 'I 笨基）-N-『（3S)-34-二經基 丁基]-l，-[(lR，2S)-2-羥基 K J ?羥丞 -2，，-側氧基-1,，，2，，-二氫二’—本基乙基]_4,4·二曱基 t朵H，-緩醯胺 一入環已烷_1，2，.啦咯啶-3，，3，，- 使用實施例1之步驟1所獲 得的化合物（1.01 g 1.51mmol)及（2S)-4-胺基 ' 醇（W02007/01 1 162) 、 ——。 *一”，r句原料，蕤士、 驟2相同的操作，獲得呈A色θ進行與實施例1之步 …、巴非晶質固 644mg(55%) ° 1,2- 體之標題化合物 MS(ESI)m/z ： 774(M + H) + . [步驟2] (3’11，4,5,5’尺）-6’，-氣-4’-(3-氣-2_翁 二 氫二螺[環己 私本基）-N-[(3S)-3,4-羥基丁基]-4,4-二甲基-2”·側氧基_15, 2„ 烷-1，2，-吡咯啶-3’，3，，-吲哚]-5、繞酿胺 -61· 201249842 使用上述步驟1所獲得的化合物（644mg ’ 〇.83mmo1) 作為原料，藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 得呈無色非晶質固體之標題化合物330mg(67%)。 1H-NMR(400MHz * DMSO-d6)5 ： 0.58(3H > s) » 0.88(3H ，s)，0·94(1Η，td’ J=13.9, 4.3Hz)，1.09(1H，d’ J=13.3Hz) ，1·18(1Η，d，J=13.4Hz)，1.30-1.63(5H，m)，1·71-1·81(2Η ，m)，3.05-3_08(lH，m)，3.19-3.32(3H，m)，3.40-3.47(2H ，m)，4.3 8(1H，t，J = 9.8 Hz)，4.49 (2H，dd，J= 1 2 · 1， 5.3Hz)，4.55(1H，d，J = 9.2Hz)，6.66(1H，d，J=1.8Hz) φ ，7.02(1H，dd，J = 8.2，l‘8Hz)，7.09(1H，t，J = 8.0Hz)， 7.30(1H，td，J = 7.6，1.4Hz)，7.42(1H，dd，J = 8.0, 2.1Hz) ，7·56(1Η，t，J = 6.6Hz)，7.98(1H，t，J=6.2Hz)，10.50(1H ，br s). MS(ESI)m/z : 578(M + H) + . 實施例8
-62- 201249842 [步驟1] (4’3,5’尺）-6’’-氣_4，-(3-氣_2_氟苯基）_1，_[(111，2 3)-2-羥基 -1,2-二笨基乙基]_n_[(3R，6s)-6-(經基甲基）四氫-2H -派 喃-3 -基]-4,4-二甲基-2’’-側氧基-1”，2” _二氫二螺[環己烧 -1,2’-吼咯啶-3，，3”_吲哚]_5，_羧醯胺 使用實施例1之步驟1所獲得的化合物（1 6 4 m g， 0.24mmol)及參考例2之步驟3所獲得的化合物（79.0mg， 0.49mmol)作為原料，藉由進行與實施例5之步驟丨相同的 ®操作’獲得呈異構物混合物之標題化合物92.5mg。 MS(ESI)m/z ： 800(M + H) + .
[步驟2] (3’R，4’S，5’R)-6’’_ 氣-4’-(3-氣 _2-氟苯基）_N-[(3R，6S)-6-( 經基曱基）四氫-2H-哌喃-3-基]-4,4-二甲基·2，，-側氧基 -1，2 - 一氫二螺[環己烧· 1，2 ’ _ „比0各咬· 3，，3 ’，_吲哚]_ 5，_叛 醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（92 5mg，〇 12mm〇1) Φ作為原料，藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 得呈淡黃色固體之標題化合物28. img( 19%)。
H-NMR(400MHz ’ CDC13)5 : 〇,68(3H，s)，〇.95(3H，s) ’ 1.09-1.27(3H ’ m) ’ 1.32-1.39(ih，m)，1·41-1·79(6Η ，m) ’ 1.97-2·06(1Η，m) ’ 2.〇8-2·14(1Η，m)，3.i2(lH ，t ’ J=10,6Hz)，3.40-3.46(lH，m)，3.5卜3.57(1H , m) ，3.58-3.65(1H ’ m) ’ 3.84-3.95(iH，m)，4.06-4.11(1H ，m)，4.45(1H，d，J = 9.2Hz)，4 67(1H ’ d，J = 9 2Hz)， 6.69(1H，d ’ J = 2.0Hz) ’ 6.88-6.93(lH，m)，7·〇5(1Η，dd -63- 201249842 ，J = 8.3 ’ 2_0Hz)，7.10-7·14(1Η，m)，7·31-7·35(1Η，m) ，7.41(1H，s)，7·47·7·55(2Η，m). MS(ESI)m/z ： 604(M + H) + . 實施例9
[步驟1] (3’S，4’R，7’S，8’R，8a’R)-6”-氣 _8’-(2-氯吡啶-4-基）-4,4-二甲基-3’，4’-二苯基_3’，4，，8，，8a’-四氫_ΓΗ-二螺[環己烷鲁 -1，6’-°比咯并[2，1-<：][1，4]噚哜-7’，3’，-吲哚]-1，，2，’（1’，11)-二 酮 氮氣環境下’於參考例4所獲得的化合物（873mg， 3.00mmol)、（5R，6S)-5,6-二苯基味琳-2-_(760mg，3.00 mmol) ' 4,4- 一曱基環己酮（379mg，3.00mmol)之四氫咬 喃（30ml)溶液中，添加三氟化硼二乙基醚錯合物（〇〇3 8 mi ，0.30mmol)、分子篩4A(粉末）（3g)，於70°C，加熱攪拌7 曰。放置冷卻後，以石夕藻土渡去不溶物，濾液以飽和食 -64 - 201249842 鹽水洗淨後，以無水硫酸納乾燥。減壓德去溶媒，以石夕 膠管柱層析純化[η-己烷：乙酸乙酯=4 : 1 — 1 : i(v/v)]， 獲得呈淡黃色非晶質固體之標題化合物1.1 8g(60%) » 1H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 0.54(3H « s) » 0.67(3H > s) ，0.80-0.92(lH，m)，1.15-1.41(4H，m)，1.71-1.82(1H ，m)，1.82-1.94(1H，m)，2.15-2_26(1H，m)，4.42(1H ’ d，J=l〇.7Hz)，4.81(1H，d，J = 3.7Hz)，5.03(1H，d， J=10.7Hz)，6.60-6.68(2H，m)，6.78_6.84(2H，m)， • 6.85-6.89(lH，m)，6.91-6.98(2H，m)，7·06-7·31(9Η， m) ’ 7.47(1H，s)，8.14(1H，d，J = 5.1Hz).
[步驟2] (4’R，5’R)-6，，-氣-4 ’-(2 -氣吡啶-4-基）-N-(反式-4-羥基環 己基）-l，-[(lR，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]-4,4-二甲基 -2，，·側氧基-1，，，2’，-二氫二螺[環己烷-1，〗’-吡咯啶·3，，3，’-吲哚]-5’-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（195mg，0.30mmo1) φ作為原料，藉由進行與實施例1之步驟2相同的操作，獲 得呈黃色非晶質固體之標題化合物184mg(80%)。 MS(ESI)m/z ： 767(M + H) + .
[步驟3] (3，11，4，11，5，1〇-6’，-氯-4，-(2-氯°比啶-4-基）-：^-(反式-4-羥基 環己基）-4,4-二甲基-2’’-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環己烷 •1，2，·吡咯啶-3，，3，’-吲哚]-5，-羧酿胺 使用上述步驟2所獲得的化合物（184mg，0.24mmo1) 作為原料，藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作’獲 -65- 201249842 得呈無色固體之標題化合物81mg(59%)。 】H-NMR(400MHz，CD3OD)5 : 0.68(3H，s)，0.94(3H，s) ，1.13-1·19(2Η，m)，1.33-1.41(5H，m)，1.50-1·60(2Η ，m)，1.76- 1.78(3H，m)，1.95- 1.99(4H，m)，3·58-3·60(2Η ，m)，4.21(1H，d，J = 9.2Hz)，4.60(1H，d，J = 9.2Hz)， 6.79(1H，d，J=1.8Hz)，7.06(1H，dd，J = 5.3，1.6Hz)， 7.10(1H，dd，J = 8.2，1.8Hz)，7.23(1H，s)，7.52(1H，d ，J = 8.2Hz)，8·06(1Η，d，J = 5.5Hz).
MS(ESI)m/z ： 575(M + H) + .
實施例1 0 OH
步驟2
M
[步驟1 ] (4，11，5’11)-6，，-氯-4’-(2-氣吡啶-4-基）-1，-[(111，2 3)-2-羥基 -1，2-二苯基乙基]-N-[(3R，6S)-6-(l-羥基-1-曱基乙基）四 氫-2H-哌喃-3-基]-4,4-二曱基-2”-側氧基- Γ’，2”-二氫二 螺[環己烷-1，2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 -66- 201249842 於實施例9之步驟1所獲得的化合物（1 9 5 mg，0.3 0 mmol)之2-丙醇（4ml)溶液中，添加參考例5之步驟2所獲 得的化合物（159mg，l.OOmmol)、三乙基胺（〇.14ml，1.00 mmol) ’於70°C加熱攪拌4日。放置冷卻後，反應液以乙 酸乙酯稀釋，以飽和氣化銨水溶液及飽和食鹽水洗淨後 ’以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶媒，以矽膠管柱層析 純化[氯仿：甲醇=100 : 〇 —40 : l(v/v)]，獲得呈淡黃色 非晶質固體之標題化合物98mg(40%)。 • MS(ESI)m/z : 81 1(M + H) + .
[步驟2] (3’R，4’R，5’R)-6”-氣-4’-(2-氣吼啶-4-基）-N-[(3R，6S)-6-(1-羥基-1-曱基乙基）四氫-2H -哌喃-3 -基]-4,4-二曱基 -2”-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環己烷qe，-吡咯啶-3，，3”-吲哚]-5 ’ -羧醢胺 冰冷下，於上述步驟1所獲得的化合物（9 8mg，0.12 mmol)之乙腈（1 〇mi)/水（3mi)溶液中添加硝酸二銨鈽（IV) Φ (132mg ’ 0.24mm〇l)並攪拌10分鐘。於反應液中加入碳酸 钟（6 5mg，0.48mmol)，以矽藻土濾去不溶物。濾液以乙 酸乙酯稀釋’以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥 。減壓餾去溶媒’將殘渣溶解於氯仿（9ml)及曱醇（lml) ，添加矽膠（98Omg) ’於室溫攪拌一晚。濾去不溶物，以 NH-石夕膠管柱層析純化（氯仿），獲得呈無色固體之標題化 合物 39mg(53%) »
1H-NMR(400MHz « CD3OD)6 ： 〇.68(3H > s) > 0.95(3H « s) * 1.14-1.16(9H > m) > 1.31-1.34(1H > m) > 1.48- 1.58(3H -67- 201249842 ，m)，1.77-1.79(3H，m)，1.83- 1.86(1 H，m)，2.06_2·08(1Η ，m)，3.11-3·16(2Η，m)，3.74-3·75(1Η，m)，3·98-4.01(1Η ，m)，4·23(1Η，d，J = 9.2Hz)，4.61(1H，d，J = 8.7Hz)， 6.79(1H，d，J=1.8Hz)，7.06(1H，dd，J = 5.3，1.6Hz)， 7.11(1H，dd，J = 8.0, 2.1Hz)，7·22-7·30(1Η，m)，7.52(1H ，d，J = 8.2Hz)，8.06(1H，d，J = 5.5Hz). MS(ESI)m/z : 615(M + H) + . 實施例1 1
OH
[步驟1]
(41,5’11)-6”-氯-4’-(3-氣-2-氟苯基）-1’-[(111，2 3)-2-羥基 -1，2-二苯基乙基]-N-[(3R，6S)-6-(l-羥基-1-甲基乙基）四 鼠-2H-派喃-3-基]-4,4-二甲基-2”-側氧基-1”，2”-二氮二 螺[環己烷-1，2’-吡咯啶-3’，3”-吡咯并[2,3-b]吼啶]-5’-羧 醯胺 於實施例2之步驟1所獲得的化合物（201 mg，0.30 -68- 201249842 mmol)之四氩呋喃（6.0ml)溶液中，氮氣環境下，冰冷下 ，添加三甲基鋁（2.0mol/卜η·己烷溶液'〇 5nU，i 〇〇mm〇1) 並攪拌3 0分鐘。於反應液中添加參考例5之步驟2所獲得 的化合物（159mg，l.OOmmol)之四氫呋喃（4ml)溶液，升 溫至5 0 °C並授拌一晚。放置冷卻後，添加1 n鹽酸，以乙 酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸 鈉乾燥。減壓餾去溶媒’以矽膠管柱層析純化[氣仿：曱 醇=5 0 : 0 —30 : l(v/v)]，獲得呈紫色非晶質固體之標題 春 化合物5 6 m g (2 2 %)。 1H-NMR(400MHz » CDC13)6 ： 0.86(3H » s) » 1.05(3H « s) ，1.08-1.14(6H，m)，1.23-1_34(2H，m)，1.38-1.70(5H ，m)，1.98-2.07(1H，m)’ 2.20-2.41(4H，m)，2.75-2.84(1H ，m)，2.85-2.91(1H，m)’ 3.61-3.69(1H，m)，3.71-3.78(1H ，m)，3.80-3.92(lH，m)，4.37-4.44(lH，m)，4.45-4.52(lH ，m)，4.82-4.87(1H，m)，5.37(1H，s)，5.52-5.57(1H，
m)，6.56-6.64(lH，m)，6.78(1H，t，J = 7.8Hz)，6.94(1H ，d，J = 7.8Hz)，7.02-7.08(1H，m) ’ 7.09-7.15(2H，m) ，7.16-7.25(8H，m)，7.38-7·46(2Η ’ m) ’ 7.64(1H ’ s).
[步驟2] (3，尺，4,3,5’尺）-6，，-氯-4’-(3-氯-2-敦苯基）-1^-[(3尺，65)-6- (1-經基-1-甲基乙基）四氫底喃·3_基]二甲基 -2，’-侧氧基-1，’，2，，-二氫二螺[環己烧-1，2’-°比嘻咬_3’，3’’_ 吡咯并[2,3-b]吡啶]-5’-羧醯胺 使用上述步驟ί所獲得的化合物（56mg，〇.067mmol) 作為原料，藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 -69- 201249842 得呈無色固體之標題化合物3 0mg(70%)。 】H-NMR(400MHz，CD3OD)5 : 0.71(3H，s)，〇·95(3Η，s) ，1.09-1.39(9Η，m)，1.43-1·90(8Η，m)，2.04-2.13(1Η ，m)，3·04-3·17(2Η，m)，3.69-3.80(1Η，m)，3.91-3.99(1Η ，m)，4.52(1Η，d，J=9.2Hz)，4.70(1Η，d，J = 9.2Hz)， 7.02-7·10(2Η，m)，7.20-7·28(1Η，m)，7.54-7.61(lH， m)，7 · 8 3 (1 H，d d，J = 7.8，2.3 H z). MS(ESI)m/z : 633(M + H) + . 實施例1 2 參
[步驟1] (4’3,5’11)-6”-氯-4’-(3-氣-2-氟苯基）-4,4-二甲基-2，，-侧氧 基·1”，2”·二風一螺[%•己烧-1，2’-0比洛 α定- 3’，3’’-πι5| 〇朵]_5，· 甲酸 於實施例1之步驟1所獲得的化合物（15.7g， mmol)之曱醇（250ml)溶液中添加IN氫氧化鈉水溶液（5〇 -70- 201249842 m 1，5 0 m m ο 1)，加熱回流一晚。放置冷卻後’於反應液中 添加甲醇（500ml)及水（200ml)後，冰冷下，添加1N鹽酸 (50ml)加以中和。冰冷下，添加石肖酸二敍筛（IV)(26.9g， 49.1mmol)，樓拌20分鐘後，添加碳酸奸（13.6g，98.3mmol) 再攪拌30分鐘。以矽藻土濾去不溶物，減壓濃縮濾液。 殘渣以水稀釋後，以乙酸乙酯萃取。水層以氣仿：曱醇 [5 : l(v/v)]萃取，合併有機層並以無水硫酸鈉乾燥後， 減壓餾去、乾燥而獲得呈淡黃色固體之標題化合物6.54g # (57%) 〇 1H-NMR(400MHz > CD3〇D)6 ： 0.75(3H « s) » 1.02(3H > s) ，1.26-1,36(1H，m)，1.39-1.45(1H，m)，1.46-1.54(1H ，m)，1.60-1_67(1H，m)，1.74-1.83(1H，m)，1‘94-2·00(1Η ，m)，2.06-2.14(1H，m)，2.34-2.43(1H，m)，4.50-4.98(2H ，m)’ 6.76(1H，d，J = 2.3Hz)，7.08-7.14(2H，m)，7.28-7.32 (1H，m)，7.56(1H，dd，J = 8.〇，2.3Hz)，7.60-7.65(1H ，m)· • MS(ESI)m/z ： 491(M + H) + .
[步驟2] (3’R，4’S，5’R)-6”-氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-N-[反式-4-(3-羥基四氫吖唉-1-基）環己基]-4,4-二曱基-2”-側氧基 二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶_3’，3”-吲哚]-5’-羧 醯胺 於上述步驟1所獲得的化合物（246mg，0.50mmol)之 N，N-二曱基曱醯胺（5ml)溶液中，添加參考例13之步驟2 所獲得的化合物（146mg，〇.60mmol)、三乙基胺（0.14ml -71 - 201249842 ，l.OOmmol)、1-羥基苯并三唑（74mg，〇及卜乙 基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（1〇511^， 0.55mmol)，於室溫攪拌i8小時。反應液以乙酸乙酯稀釋 ’依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後 ’以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶媒後，殘渣以矽膠管 柱層析純化[氣仿：曱醇=7〇 : ι(ν/ν)]，將獲得的純化物 溶解於甲醇（l〇ml)，於60°C攪拌24小時。減壓餾去溶媒， 獲得呈淡黃色固體之標題化合物l50mg(47%) » i-NMRMOOMHz，CD3OD)5 : 〇.71(3H，s)，0·96(3Η，s) ’ 1.06-1·39(7Η ’ m) ’ 1.53-1·63(1Η ’ m) ’ 1.75-2.〇3(7只· ’ m)，2.10-2.18(1Η，m)’ 2.88-2.96(2Η，m)，3.26-3.32(1^ ，m)，3·53-3·62(1Η，m)，3.62-3.71(2H，m)，4.30-4.36(ltJ ，m) ’ 4.50(1H，d，J = 9.2Hz)，4.68(1H，d，J = 9.7hz)， 6.75(1H，d，J = 2.3Hz)，7.02-7.07(2H，m)，7.22(1¾， ，J = 8.0Hz)，7.44(1H ’ dd，J=8.0，2.3Hz)，7.63(1¾， ，J = 6.6Hz).
MS(ESI)m/z ： 643(M + H) + . 實施例13 -72- 201249842
/0H
[步驟1 ] -U-工苯基乙基hN-U3R，6S)-6-(趣基甲基）四氫瓜二 喃-3-基]-4,4-二甲基-2，’-側氧基-l，，s2，、 -1，2，-吡咯啶-3，，3，’-吲哚]-5，-羧醯胺 使用實施例9之步驟1所獲得的化
氫二螺[環己燒 1G 合物（195mg，〇.3〇 mmol)及參考例2之步驟3所獲得的化八& G 合物（1 3 lmg，1 .〇〇 mmol)作為原料，藉由進行實施例1〇之步驟丨相同的操作 ，獲得呈無色非晶質固體之標題化合物以3!^”9%}。 1H-NMR(400MHz » CDC13)6 ： 0.87(3H * s) > 1.05(3H > s)
’ 1.07-1.19(1H，m) ’ 1·21-1·32(1Η，m)，1.35-1.54(2H
，m)’ 1.58-1.76(3H，m)，1.89-1.98(1H’ m)，2.00-2.08(lH ，m)，2.20-2.37(2H，m)，2.51(1H ’ 1，J=10.5Hz) ’ 2·75-2.85(1Η，m)，3,19-3.28(1H，m)，3.43-3.61(3H ’ m)，3.68-3.76(lH，m)，3.84-3.97(lH，m) ’ 4.12(1H ’ d -73- 201249842 ，J=110Hz)，4.66-4·78(1Η，m)，4.84-4.91(1H，m)， 5·2〇-5·30(1Η，m)，5.50-5.57(lH，m)，6·51-6·55(1Η， m)，6.71-6·76(2Η，m)，6·92(1Η，d，J = 8.2Hz)’ 6·99(1Η ’ dd ’ J = 8.2，1.8Hz)，7.01-7.08(1H，m)，7.08-7·18(4Η ，m)，7.21-7.28(4H，m)，7·35(1Η，s)，7.39-7.47(2H， m)，8.00(1H，d，j = 5.〇Hz).
[步驟2] (3’11，4’11，5’11)_6，’_氣-4，·（2·氣吡啶 _4_基）_n-[(3r，6S)_6-( 經基曱基）四氫_2H_哌喃-3-基]·4,4-二曱基-2，，-側氧基 -1”，2’’-二氫二螺[環己烷-1,2，-吡咯啶-3，，3，’-吲哚]-5，-羧 醢胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（233mg ’ 〇.3〇mmol) 作為原料，藉由進行實施例1 〇之步驟2相同的操作，獲得 呈無色固體之標題化合物90mg(52%) » 1H-NMR(400MHz » CD3〇D)5 ： 0.68(3H * s) > 0.94(3H * s) ，1.17-1.19(2H，m)，1.31-1.33(1H，m)，1.41-1.62(4H ，m)’ 1.75-1.79(4H，m)，2.0 5(1H，d，J=11.0Hz)，3.18(1H ，t，J=10.5Hz)，3.37-3.41(lH，m)，3.50(2H，d，J = 5.0Hz) ，3.77-3.81(lH，m)，3.95-3.98(lH，m)，4.23(1H , d， J = 8.7Hz)，4.61(1H，d，J = 9.2Hz)，6.79(1H，d，J=1.8Hz) ，7‘06(1H，dd，J = 5.3，1.6Hz)，7.1 1(1H，dd，J = 8.2，1.8Hz) ，7.22(1H，s)，7.52(lH，d，J = 8.2Hz)，8.06(1H，d，J = 5.0Hz). MS(ESI)m/z ： 587(M + H) + . 實施例1 4 -74- 201249842
Η [步驟1] (3’3,4’尺，7’8,8’尺，8&’11)-6”-氯-8’-(3-氯-5-氟苯基）-4,4-二曱基-3’，4’-二苯基-3’，4’，8’，8a’-四氫- ΓΗ-二螺[環己烷 -1，6’-吡咯并[2,1-(：][1,4]嘮啩-7，，3，，-吲哚]-1，，2”（1，，11)-二 酮 使用參考例6所獲得的化合物（1.55g，5.00mmol)，藉 φ 由進行與實施例9之步驟1相同的操作，獲得呈無色固體 之標題化合物2.03g(61%)。
1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.48(3H » s) > 0.64(3H « s) ，0.83-0.92(1H，m)，1.11-1.29(3H，m)，1.33-1.41(1H ，m)，1.71-1.83(2H，m)，2.15-2.24(1H，m)，4.43(1H ，d，J=11.0Hz)，4.80(1H，d，J = 3_7Hz)，5.02(1H，d， J=11.0Hz)，6.64(1H，d，J = 8.7Hz)，6.73(2H，dd，J = 6.9 ，2.8Hz)，6.79(2H，dt，J = 8.4，2.9Hz)，6.85-6.93(4H ，m)，7.09-7.18(5H，m)，7.21-7.28(3H，m)，7_44(1H -75- 201249842 ，br s)· MS(APCI)m/z ： 669(M + H) + . [步驟2] (4’R，5’R)-6”_氣-4’_(3_氣_5 -氟苯基）_N_(反式_4羥基環 己基）-1 -[(lR，2S)-2 -羥基-1，2-二笨基乙基]_4,4·二甲基 -2 -側氧基-1 ’’，2 ” -二氫二螺[環己貌_ j，2，_。比洛。定_ 3，，3，，_ 吲°朵]-5 ’ -叛醯胺 藉由將上述步驟！所獲得的化合物（1 〇lg，丨51mm〇i) 進行與實施例1之步驟2相同的操作，獲得呈無色非晶質 固體之標題化合物〇.75g(63%)。 MS(APCI)m/z ： 784(M + H) + .
[步驟3] (3 R，4 R，5 R)-6”·氣-4’-(3-氣-5-氟苯基）_1^-(反式-4-經基 環己基）-4,4-二甲基_2，，-側氧基-l’’，2’，-二氫二螺[環己烷 -1，2’-吡咯啶-3’，3，，-吲哚]-5，-羧醯胺 使用上述步驟2所獲得的化合物（〇_72g，0.92mmol) 作為原料’藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 φ 得呈無色固體之標題化合物213mg(40%)。 lH-NMR(400MHz，CD3OD)5 : 0.68(3H，s)，0.93(3H，s) ，1·08-1·41(8Η，m)，1‘49-1·62(2Η，m)，1·70-1·82(3Η ，m)，1.87-2.02(4Η，m)，3·51-3·65(2Η，m)，4.17(1Η ，d，J = 9.2Hz)，4·52(1Η，d，J=9.2Hz)，6.77(1Η，d， J=1.8Hz)，6.84-6·89(1Η，m)，6.90-6·95(1Η，m)，6·97(1Η ’ s)，7·09(1Η，dd，J = 8.0, 2.1Hz)，7.49(1H，d，J = 8.3Hz). MS(ESI)m/z ： 588(M + H) + . -76- 201249842
實施例1 5
[步驟1] (3’S，4，R，7’S，8，S，8a，R、β，门备 〇 & „ « R) 8 -(3 -氣-2-氣本基）_4,4_二甲基 _1，2 _ — 侧氧基-3’ 4，- -笼美 1” ？，，7，/1， ，— ，4 一本暴-1，2，3，，4，，8，，8a，-六氫 1 Η 一螺[ί衣己燒]，6, 〇比咯并[21^[14]号听_7, 3 哚]-6”-腈 ’ 使用參考例7所獲得的化合物（869mg ’ 3 〇〇mm〇1H’ 為原料，藉由進行與實施例9之步驟1相同的操作，獲得 呈褐色固體之標題化合物49ing(2%)。
丨H-NMR(400MHz，CDC13)5 : 0_22(3H，s)，〇.53(3H，s) ，0.91-1·09(3Η，m)，1.21-1.28(1H，m)，1·32-1·45(2Η ，m)，1.83-1·89(1Η，m)，2.29-2·35(1Η，m)，4.67(1H ，d，J=11.5Hz)，4.89(1H，d，J=3.4Hz)，5.40(1H，d， J=11.5Hz)，6.44(1H，d，J=8.0Hz)，6.77(2H，m)’ 6.97(1H ，dd，J = 8.0，1.1Hz)，7.09-7.28(12H，m)，7.68(1H ’ s) -77- 201249842 ，7.84(1H，t，J = 6.6Hz).
[步驟2] (4’S，5’R)-4’-(3-氣-2-氟苯基）-6”-氰基-N-(反式-4·羥基 環己基）-1’-[(1尺，2 3)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]-4,4-二甲 基-2”-側氧基-Γ’，2”-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶 -3，，3，，-吲哚]-5，-羧醯胺
使用上述步驟1所獲得的化合物（49mg，O.〇74mmol) 作為原料，藉由進行與實施例1之步驟2相同的操作，獲 得呈褐色由狀物質之標題化合物46mg(8 0%)。 MS(APCI)m/z ： 775(M + H) + .
[步驟3] (3’R，4’S，5’R)-4’-(3-氣-2-氟苯基）-6”-氰基-N-(反式·4-羥 基環己基）-4,4-二曱基-2’’-側氧基二氫二螺[環己 烷-1，2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺
使用上述步驟2所獲得的化合物（46mg ’ 〇.〇6mmol) 作為原料，藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 得呈淡黃色固體之標題化合物21mg(62%)。 *Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ > CD3OD)5 ： 0.68(3H > s) > 0.96(3H > s) ，1.09-1.17(1H，m)，1.18-1.24(1H，m)，1.30-1.44(5H ，m)，1.55-1·64(2Η，m)，1.74- 1.85(2H，m)，1.87-2.02(5H ，m)，3.55-3.66(2H，m)，4.55(1 H，d，J = 9.2Hz)，4.77(1H ，d，J = 9.2Hz)，7.02(1H，br s)，7.04(1H ’ t，J = 8.0Hz) ，7.22(1H，t，J = 7.7Hz)，7·44(1Η，d，J = 7.7Hz)，7.64(1H ，t，J = 7.2Hz)，7.69(1H，d，J = 8.0Hz). MS(ESI)m/z ： 579(M + H) + . -78- 201249842 實施例1 6
[步驟1] (3’S，4’R，7，S，8，S，8a’R)-6”-氯 _8’-(2-氣-3-氟吡啶-4·基 )-4,4-二甲基-3，，4’-二苯基-3’，4’，8’，8a’-四氫- l’H-二螺[ 環己烷-1，6’_ 吡咯并[2，l-c]n，4]噚啩-7’，3”-吲哚]-i’，2” (1”H)-二酮
使用參考例8所獲得的化合物（1.86g’ 6.00mm〇l)作為 原料，藉由進行與實施例9之步驟1相同的操作’獲得呈 黃色固體之標題化合物3.3 9g(84%)。 1H-NMR(400MHz » CDC13)5 : 〇.21(3H » s) > 0.53(3H > s) ，0.89-1.〇8(3H，m)，1.28-1.43(3H，m)，1.73-1.81(1H ，m)，2.23-2.33(lH，m)，4.58(1H’ d’ J=ll_0Hz)，4.86(1H ，d，J = 3.2Hz)，5.31(1H，d，J=ll.〇Hz) ’ 6·25(1Η，d，
J = 8 · 3 H z)，6.6 7 (1H，d d，J == 8.3 ’ 1 · 8 H z)，6.7 2 - 6 · 7 7 (2 H m)，6.93(1H，d，J=1.8Hz)，7.04-7.17(6H，m)， -79- 201249842 7_18-7·25(3Η，m)，7.79(1H，t ’ J = 4.6Hz)，7·99(1Η，s) ，8.29(1H，d，j = 5.〇Hz). MS(APCI)m/z ： 670(M + H) + .
[步驟2] (4，S，5’R)-6”_ 氣-4，_(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-N-(反式-4-羥 基環己基）-1，-[(lR，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]·4,4-二 甲基-2”-側氧基-^，，之’’·二氩二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶 -3’，3”-吲哚]·5’-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（671mg，l.OOmmol) 作為原料，藉由進行與實施例1之步驟2相同的操作，獲 得呈淡黃色固體之標題化合物730mg(93%)。 MS(ESI)m/z : 785(Μ + Η) + · [步驟3] (3’汉，4’8,5’11)-6”-氣-4’-(2-氣-3-氣11比°定-4-基）-1^-(反式 -4-羥基環己基）-4,4-二甲基-2”-側氧基-1”，2”-二氫二螺[ 環己烷-1，2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺
使用上述步驟2所獲得的化合物（710mg，0.90mmol) 作為原料，藉由進行與實施例14之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物357mg(67%) » 1H-NMR(400MHz > CD3〇D)8 ： 0.68(3H ^ s) > 0.94(3H » s) ，1.09-1·24(2Η，m)，1.28-1.42(5H，m)，1.50-1.63(2H ，m)，1.74-1.82(3H，m)，1.85-2.02(4H，m)，3.51-3.65(2H ，m)，4.53(1H，d，J = 9.2Hz)，4.65(1H，d，J = 9.2Hz)， 6.76(1H，d，J=1.8Hz)，7.06(1H，dd，J = 8.0，2·1Ηζ)， 7·45(1Η，dd，J = 8.3，2.3Hz)，7.66(1H，t，J = 5.0Hz)， -80- 201249842 8.06(1H，d，J = 5.0Hz). MS(ESI)m/z ： 589(M + H) + . 實施例1 7
[步驟1] (4，S，5’R)-6，，-氣-4，-(2-氯-3-氟"比啶-4-基）-4,4·二曱基 -2，，-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶_3’，3”- 吲哚]-5 ’ -曱酸
將實施例16之步驟1所獲得的化合物（630mg，〇_94 mmol)溶解於乙腈（l〇ml)及水（4ml)，添加碳酸鉀（130mg ，0.94mmol)，於85。〇加熱回流1 6小時。放置冷卻後’添 加無水硫酸鎂（113mg，〇.94mmol)並於室溫授拌15分鐘。 以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸鎂乾燥。減壓餾去溶媒而獲得呈淡橙色非晶質固體之 (4’3,5’1〇-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基）-1，-[(1尺，2 3)_2-羥基-1,2-二苯基乙基]_4,4_二曱基-2，’-侧氧基二 -81- 201249842
氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶- 3’，3”-吲哚]-5’ -曱酸（650mg ，100%)[MS(ESI)m/z: 68 8(M + H) + ·]。將獲得的羧酸（650mg ，0.94mmol)溶解於曱醇（30ml)及水（8ml)，冰冷下，添加 石肖酸二敍鋪（IV)(1.55g ’ 2.82mmol)，並於同溫下搜拌30 分鐘。冰冷下’添加碳酸卸（780mg，5.64mmol)，於同溫 攪拌1小時。以矽藻土濾去不溶物後，減壓濃縮濾液，於 獲得的殘渣中加入水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽 和食鹽水洗淨’以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶媒，獲 得的殘渣以石夕膠管柱層析純化[氣仿：甲醇=2 〇 : 1 — 4 : l(Wv)] ’獲得呈無色固體之標題化合物152mg(33%)。 丨H_NMR(500MHz，CD3OD)5 : 0.74(3H，s)，0.9(3H , s) ’ 1.29-1.44(2Η，m) ’ 1.48- 1.58(2Η，m)，1.64-1.76(1Η ’ m)，1.94-2.02(1Η，m)，2.11(1Η，ddd，J=14.0，14.0 ，4.0Hz)，2.43-2·53(1Η，m)，5.07(1H，d , J=10.3Hz)
，5.32(1H，d，J=l〇.3Hz)，6.84(1H，d，J=1.7Hz)，7.16(1H ’ dd ’ J = 8.3 ’ 2.0Hz) ’ 7.63(1H’ dd’ J = 8.〇, 2.3Hz)’ 7.75(1H ，t ’ J = 5.2Hz)，8.15(1H，d，J = 5.2Hz). MS(ESI)m/z ： 492(M + H) + .
[步驟2] (3 R，4’S，5’R)_6”-氣-4’-(2-氣-3 -氟吡啶 _4·基）_N-[(3R， 6S)-6-(l-羥基_卜曱基乙基）四氫_2H-哌喃3-基]_4,4_二 甲基·2 -側氧基U”，2”_二氫二螺[環己烷“2,吡咯啶 _3’，3”-吲哚]_5，_羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（7〇mg，014mm〇l) 及參考例5之步驟2所獲得的化合物（34mg，〇 21mm〇1)作 -82- 201249842 為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操作’獲得 呈無色固體之標題化合物38mg(42%)。
1H-NMR(400MHz » CD3〇D)6 ： 0.68(3H > s) » 0.95(3H > s) ’ 1·09-1·24(8Η，m) ’ 1.29- 1.39(1H，m)，1_44-1.63(4H ，m)，1.74-1·88(4Η，m)’ 2.05-2.13(1H，m)，3.07-3.19(2H ，m)，3.71-3.81(1H，m)，3.93-4·00(1Η，m)，4.54(1H ’ d，J = 9.2Hz)，4.67(1H，d ’ J = 9.2Hz)，6.75-6.78(lH， m)，7.07(1H，dd，J = 8.2，1.8Hz)，7.43-7.48(lH，m)，7.65(1H • ，t，J = 5.0Hz)，8.05(1H，d，J = 5,0Hz). MS(ESI)m/z : 633(M + H) + . 實施例1 8
[步驟1] (4’8,5’11)-6”-氣-4’-(2-氯-3-氟°比。定-4-基）-1’-[(1尺，23)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]-4,4-二甲基-N-[反式-4-(l，3,4-〇f -83- 201249842 二唑-2 -基）環己基]-2 ” -側氧基-1，’，2 ” -二氫二螺[環己院 -1，2’-吡咯啶-3，，3，，-吲哚]-5，-羧醯胺 使用實施例1 6之步驟1所獲得的化合物（1 8 0 m g，〇 2 7 mmol)及參考例3之步驟3所獲得的化合物（154mg，〇.92 mmol)作為原料，藉由進行與實施例5之步驟1相同的操作 ，獲得呈淡黃色非晶質固體之標題化合物1 34mg。 MS(ESI)m/z ： 837(M + H) + .
[步驟2]
(3’尺，4’8,5’11)-6’’-氣-4’-(2-氣-3-氟〇比〇定-4-基）_4,4-二甲 基-N-[反式-4-(l，3,4-«f二唑-2-基）環己基]_2，，_側氧基 -1 ’’，2 -二氫二螺[環己院-1，2 ’ -吡咯啶_ 3，，3 ” -吲哚]-5，-叛 醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（134mg，0.16mmol) 作為原料，藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 得呈淡黃色固體之標題化合物73mg(44%)。
丨H-NMR(500MHz，CDC13)8 : 〇.68(3H，s)，〇_96(3H，s) ’ 1.12-1·27(2Η，m)，1·31-1·44(3Η，m)，1.45-1·54(2Η ’ m)，1.58- 1.82(5Η，m)’ 2·1〇·2·29(4Η，m)，2.92-3.00(1Η ’ m) ’ 3.18-3·44(1Η，m)，3.74-3·84(1Η，m)，4·45(1Η ’ d，J = 8.9Hz) ’ 4.66(1Η ’ d ’ J = 8.9Hz)，6.73(1Η，d， J=1.7Hz)，7.06(1H，dd ’ J = 8.0，1.7Hz)，7.32(1H，dd ，J = 8.3，2·0Ηζ)，7.51(1H，t，J = 5.2Hz)，7.61(1H，d ’ J = 8.3Hz)，7.74(1H’ s)’ 8.04(1H，d，J = 5.2Hz)，8.34(1H ，s). MS(ESI)m/z ： 641(M + H) + . -84- 201249842 實施例1 9
Η (3’尺，4’3,5，11)-6’’-氯-4’-(3-氣-2-氟笨基）、：^[(31163)_6_( 羥基甲基）-3，6-二氫-2Η-哌喃-3-基]-4,4-二甲基_2，，_側氧 • 基-1，’，2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶、3，，3，，叫丨。朵]_5,_ 羧醯胺 使用實施例1 2之步驟1所獲得的化合物（6 〇 m g , 〇丄2 mmol)及參考例9之步驟2所獲得的化合物作為原料，藉由 進行與實施例12之步驟2相同的操作，獲得呈無色固體之 標題化合物59mg(81%) ° 'H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.68(3H > s) , 〇.92(3H > s)
，1 · 1 3 -1 · 2 1 (2 H，m)，1.2 9 -1.3 5 (1H ’ m)，i · 4 7 _ i. 6 7 (3 H _ ，m)，1.73-1 ·78(2Η，m)，2.00(1H，t ’ J = 6.1Hz)，3.26(1H ，br s)，3.48(1H，dd，J=11.2,6.3Hz)，3.65(2H，t，J = 5.9Hz) ，4.10(1H，dd，J=1 1.4,4.8Hz)，4.25-4_29(lH，m)， 4.45-4.52(2H，m)，4.70(1H，d，J=9.0Hz)，5.84(1H，dt ，J=10.3，1.7Hz)，5.90( 1H，dt，J=10.0，2.6Hz)，6.69(1H ，d，J=1.7Hz)，6.92(1H，t，J = 8.1Hz)，7.05(1H，dd， J = 8.2，1.8Hz)，7.11-7.15(1H，m)，7.33-7·36(2Η，m)， 7.51(1H，t，J = 6.6Hz)，7.79(1H，d，J=9.0Hz). MS(ESI)m/z ： 602(M + H) + . -85- 201249842 實施例20
[步驟1] (4’3,5，11)-6’’-氣-4，-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-1，-[(1尺，2 3)-2-經基-1，2-二苯基乙基]-N-[(3R，6S)-6-(經基甲基）四氫 -211-〇底喊-3-基]-4,4-二甲基-2’’-側氧基-1”，2”-二氣二螺[ 環己烷-1,2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 於實施例16之步驟1所獲得的化合物（268mg，0.40 mmol)之曱醇（4ml)溶液中添加參考例2之步驟3所獲得的 養| 化合物（131mg，l.OOmmol)及三乙基胺（〇.i4mi，1 〇〇 mmol)，並於50°C攪拌5日。放置冷卻後，添加飽和氣化 銨水溶液並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨 後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶媒，以碎膠管柱層 析純化[氣仿：甲醇=100 : 0 —30 : l(v/v)]，獲得呈無色 非晶質固體之標題化合物288mg(89%)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.86(3H > s) » l.〇5(3H , s) -86- 201249842
，1.12-1.18(1H，m)，1·26-1·29(1Η，m)，1.41-1.48(2H ，m)，1.58-1.68(5H，m)，2.05(1H，d，J = 9.6Hz)， 2.22-2.32(2H，m)，2.61(1H，t，J=10.5Hz)，2.83(1H，d ’ J= 14.2Hz)，3 ·26( 1H，s)，3.48-3.51(1 H，m)，3.5 6-3.5 8( 1H ’ m)，3.63(1H，d，J=10.5Hz)，3.82-3.84(1H，m)， 3.89-3.91(lH，m)，4.58(1H，d，J=10.5Hz)，4.86(1H， s)’ 4.97-5.01(2H，m)，5.53(1H，s)，6.40(1H，t，J = 4.6Hz) ，6.79(lH，s)，6.93(lH，d，J = 7.8Hz)，6.98(lH，d，J=8.2Hz) ，7.04-7.07(lH，m)，7.12-7.13(4H，m)，7.21-7,23(3H ，m)，7.42(2H，s)，7.67(1H，s)，7.75(1H，d’ J = 5.〇Hz).
[步驟2] (3’尺，4’8,5’尺）-6”-氣-4’-(2-氯-3-氟°比咬-4-基）_]^-[(3尺, 68)-6-(經基甲基）四氫_211-〇辰喃-3-基]-4,4-二曱基_2’’-側 氧基-1 ”，2 ” -二氩二螺[環己烧_ 1，2 ’ -"比嘻。定-3，，3，，_吲哚 ]-5’-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（288mg，〇.36mmol) Φ 作為原料’藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物140mg(65%)。 'H-NMR(400MHz > CD3OD)6 ： 0.68(3H > s) > 0.95(3H * s) ，1.15-1.21(2H，m)，1.33-1.35(1H，m)，1.43-1.48(1H ，m) ’ 1.56- 1.59(3H，m)，1.76-1.79(4H，m)，2.06(1H ，d ’ J=11.9Hz)，3.17(1H，t，J=10.8Hz)，3·37-3·40(1Η ，m)，3·49(2Η，d’ J=5.5Hz)，3.77-3.80(lH，m)，3·93(1Η ，dd，J = 9.8，3·9Ηζ)，4·54(1Η，d，J = 8.7Hz)，4,67(1H ，d，J = 9.2Hz)，6‘77(1H，d，J=1.8Hz)，7.05-7.07(lH， -87- 201249842 m)，7·46(1Η，dd，J = 8.2，2·3Ηζ)，7·65(1Η，t，J = 5.0Hz) ，8_05(1H，d，J = 5.0Hz)_ MS(ESI)m/z ： 605(M + H) + . 實施例2 1
[步驟1] (3’3,4’尺，7’3,8’11，8&’11)-8’-(3-溴-5-氣苯基）-6”-氣-4,4-二 甲基-3’，4’-二苯基-3’，4’，8’，8a’ -四氫- l’H-二螺[環己烷 -1，6’-吡咯并[2，1-(：][1,4]嘮畊-7’，3，’-吲哚]-1，，2，，（1，’11)-二 酮 -88- 201249842 使用參考例1 0所獲得的化合物（4 · 2 5 g ’ 1 1.5 m m ο 1)作 為原料，藉由進行與實施例9之步驟1相同的操作’獲得 呈黃色固體之標題化合物3.44g(41%) °
*Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ » CDC13)6 ： 0·49(3Η > s) > 0.65(3H > s) ，0.83-0.93(1H，m)，1.12-1.29(3H，m) ’ 1.34-1.44(1H ，m)，1.74-1.84(2H，m)，2.14-2.25(1H ’ m)，4.39(1H ，d，J=11.0Hz)，4.80(1H，d，J = 3.7Hz)，5.〇〇(lH，d， J=11.0Hz)，6.62-6.68(lH，m)，6.70-6.74(lH，m)，6.79-6.85 φ (2H，m)，6.88-6·94(2Η，m)，6·99_7·03(1Η，m)，7.07-7.19 (6H，m)，7.20-7.25(3H，m)，7.28-7.30(lH，m)，7·48(1Η ，s). MS(FAB)m/z ： 729(M + H) + .
[步驟2] 3-氣-5-[(3’8,4’11，8’11，8&，1〇-6”-氯-4,4-二曱基-1，，2，，-二 側氧基-3’，4’-二苯基- i，，，2，’，3，，4’，8’，8a，-六氫- l，H-二螺[ 環己烷-1，6 ’ -吡咯并[2，1 - c ] [ 1,4 ] 哜-7，，3 ” -吲哚]-8，-基] φ 苯曱酸曱酯 將上述步驟1所獲得的化合物（3.i4g，4.30mmol)溶解 於二曱基亞砜（40ml)及甲醇（40ml)，並添加三乙基胺 (0.71ml ’ 5.16 mmol)及 1，1’-雙（二苯基膦）二茂鐵.把⑴) 二氣化物二氣甲烷錯合物（351 mg，0.43mmol)，一氧化碳 氣體環境下，於90°C加熱攪拌二日。於反應液中添加飽 和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食 鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶媒，殘渣 以矽膠管柱層析純化[n_己烷：乙酸乙酯=1 : 1(v/v)]，獲 -89- 201249842 得呈黃色固體之標題化合物0.40g( 13%)。 MS(FAB)m/z ： 709(M + H) + .
[步驟3] 3 -氣- 5-{(4’R，5’R)-6”-氣-5，-[(反式-4-羥基環己基）胺甲 醯基]-1’-[(111，23)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]-4,4-二曱基 -2”-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環己烷·ι，2，·吡咯啶-3’，3’，-吲哚]-4’-基}苯甲酸曱酯 使用上述步驟2所獲得的化合物（312mg，0.44mmol) 作為原料’藉由進行與實施例1之步驟2相同的操作，獲 得呈淡黃色固體之標題化合物302mg(83%)。 MS(FAB)m/z ： 824(M + H) + .
[步驟4] 3-氣-5-{(3’11，4’11，5，11)-6”-氣_5’_[(反式-4-羥基環己基） 胺曱醢基]-4,4-二曱基-2，’-側氧基- i”，2，’-二氩二螺[環己 烷-1，2’-吡咯啶-3’，3’’-吲哚]_4’_基丨苯甲酸曱酯 冰冷下’使用上述步驟3所獲得的化合物（3〇lmg， 0.37mmol)作為原料’藉由進行與實施例1之步驟3相同的 操作，獲得呈無色固體之標題化合物l〇4rng(45%)。 IH-NMR(400MHz - CDC13)6 ： 〇.68(3H > s) > 0.94(3H > s) ，1.11-1.55(l〇H，m)’ 1.59·18〇(2Η，m)，1.93-2.06(4H ’ m) ’ 3.26(1H，s)，3·60·3·75(2Η，m)，3.82(3H，s)， 4.17(1H，d ’ J=8.6Hz)，4·52(1Η，d，J = 8.6Hz)，6.73(1H ’ d’ J = 2.3Hz)’ 7.10(1H’ dd，J = 8.0, 1.7Hz)，7·20-7·26(1Η 5 m) > 7.28-7.33(2H « m) , 7.53-7.58(lH > m) > 7.63(1H ，br s)，7.72-7.77(lH，m) -90- 201249842 MS(ESI)m/z ： 628(M + H) + .
[步驟5 ] (3’R，4’R，5’R)-6”_氯-4’-[3-氯-5-(甲基胺曱醯基）苯基 ]-N-(反式-4-羥基環己基）-4,4-二甲基-2”-側氧基-1”，2”_ 二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3，，3”-吲哚]-5，-羧醯胺 於上述步驟4所獲得的化合物（81mg，0.13mmol)之甲 醇（4ml)溶液中添加IN氫氧化鈉水溶液（〇.i9ml， 0.19mmol) ’並於50°C攪拌4小時。於反應液中添加ιΝ鹽 φ 酸而中和後，將混合液減壓濃縮。於殘渣中添加二氣甲 烷（4ml)後，添加曱基胺鹽酸鹽（26mg，0.39mmol)、三乙 基胺（0.11m卜〇.77mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基） 碳化二亞胺鹽酸鹽（74mg，0.39mmol)，並於室溫下撥掉 2 4小時。於反應液中添加飽和碳酸氫納水溶液，以乙酸 乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉 乾燥。減壓餾去溶媒後，殘渣以NH-矽膠管柱層析純化[ 甲酵：乙酸乙酯=5 : 95(v/v)] ’獲得呈無色固體之標題化 ^ 合物 4 2 m g (5 2 %)。 iH-NMROOOMHz，CD3OD)S : 0.69(3H，s)，0.94(3H，s) ，1.08-1_24(2H，m)，1.27-1.45(5H，m)，1.48-1·63(2Η ，m)，1·72-1·85(3Η，m)，1.87-2.02(4H，m)，2.85(3H ’ s)，3.51-3.67(2H，m)’ 4·21(1Η，d，J = 9.2Hz)，4.62(1H ，d，J = 9.2Hz)，6·74(1Η，d，J=1.7Hz)，7.09(1H，dd， J = 8.0，2.3 H z)，7.2 3 - 7 · 2 6 (1 H，m)，7.5 1 (1 H，d ’ J = 8 · 0 H z ) ，7.53-7.56(2H，m). MS(ESI)m/z ： 627(M + H) + . -91- 201249842
實施例22 OH
[步驟1] 1，5-脫水-2-[({(4’11，5’11)-6’’-氣-4’-[3-氯-5-(甲氧基羰基） 苯基]-l’-[(lR，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙基;]_4,4_二曱基 -2”-側氧基-l”，2”-二氫二螺[環己烷-u，-吡咯啶_3，，3，，· 吲哚]-5’-基}羰基）胺基]-2,3，4-三去氧-D_赤型-己糖醇 實施例21之步驟2所獲得的化合物（丨27g，丨79mrn〇l) 之環丁硬（9 m 1)溶液中’添加參考例2之步驟3所獲得的化 ® 合物（2 5 3mg ’ 2.20mmol)，於70°C加熱攪拌28小時。於反 應液中添加飽和碳酸虱納水溶液，以乙酸乙醋萃取。有 機層以飽和食鹽水洗淨後’以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾 去溶媒’殘渣以矽膠管柱層析純化[η·己烷：乙酸乙酯=1 :1 (ν/ν)] ’獲得呈淡黃色固體之標題化合物511 mg(34%) MS(FAB)m/z ： 840(Μ + Η) + · -92- 201249842 [步驟2] 1，5-脫水-2-[({(3，11，4，11，5’1〇-6，，-氣-4，-[3-氯-5-(甲氧基 羰基）苯基]-4,4-二曱基-2，’-側氧基-Γ，，2’，·二氮二螺[環己 烷-1，2，-吡咯啶-3，，3”-吲哚]-5，-基}羰基）胺基]-2,3,4-三 去氧-D-赤塑-己糖醇 使用上述步驟1所獲得的化合物（498mg，0.592mmol) 作為原料，藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物252mg(66%)。 • ,H-NMR(400MHz > CD3〇D)5 ： 0.69(3H > s) » 0.95(3H » s) ，1.11-1.23(2H，m)> 1.26-1.49(2H，m)，1.50-1.68(3H ，m)，1.71 _1.87(4H，m)，2.01-2.1 1(1H，m)，3.10-3.24(1H ，m)，3·34-3·43(1Η，m)，3·44-3·54(2Η，m)，3.72-3.80(lH ，m)，3.83(3H，s)，3.92-4.00(1H，m)，4.26(1 H，d，J = 9.2Hz) ，4.59(1H，d，J = 8.7Hz)，6.75(1H，d，J=1.8Hz)，7.10(1H ，dd，J = 8.0，2.1Hz)，7.38-7.43(1H，m)，7.53(1H，d ，J = 8.3Hz)，7·64-7·69(1Η，m)，7.70-7.74(lH，m). • MS(ESI)m/z : 644(M+H) + . 實施例23 -93- 201249842
[步驟1] (3’S，4，R，7’S，8’S，8a，R)-6”-|L -8 -(2-氣·3·氟吡啶-4 -基 )-5”_ 氟-4,4-二甲基_3，，4，-二苯基-3’，4’，8’，8a’-四氫-l’H-二螺[環己烷_1，6，_吡咯并[2，l-c][1，4]0f啩-7’，3，’-吲哚]-Γ，2”（1，’Η)-二酮
使用參考例11所獲得的4匕合物（9 8 1 m g，3.0 m m ο 1)作 為原料，藉由進行與實施例9之步驟1相同的操作，獲得 呈淡桃色固體之標題化合物1.2()g(58%) ° 1H-NMR(400MHz » CDC13)5 ： 〇·22(3Η > s) » 0.55(3H > s) ，0.97-1.00(3H，m)，1.29-1_38(3H，m)，1.74(1H，d， J=11.4Hz)，2.27(1H，d，J=11.4Hz)，4·58(1Η，d，J=li.4Hz) ，4.83(1H，d，J = 2.7Hz)，5.26(1H，d，J=11.4Hz)，6.20(1H ，d ’ J = 8.7Hz) ’ 6.74(2H，d，J = 7.3Hz)，6.93(1H，d， J = 6.0Hz) ，7.05-7.07(3H，m)，7.11-7.16(3H，m)， -94- 201249842 7·21-7.22(3Η，m)，7 42(1Ii，s)，7.76(1H，t，J=4.8Hz) ，8.32(1H，d，J = 5 〇Hz) [步驟2] (4’S，5’R)-6’’·氯 _4，·（2·氣 _3_氟 D比啶 _4_基）_5”·氟-2S)-2-經基- l，2-二苯基乙基]_n-[(3R，6S)-6-(羥基甲基）四 氫-2H-0辰喃-3-基]-4,4-二甲基-2’’-側氧基- Γ’，2，’-二氫二 螺[環己烧-1，2 ’ -。比咯啶-3，，3，，-吲哚]-5，-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（275mg，0.40mmol) •及參考例2之步驟3所獲得的化合物（131mg，l.OOmmol) 作為原料’藉由進行與實施例22之步驟1相同的操作，獲 得呈淡黃色非晶質固體之標題化合物205mg(62%)。 MS(ESI)m/z ： 819(M + H) + .
[步驟3] (3’R，4’S，5’R)-6”-氣 _4，-(2-氯-3 -氟吡啶-4-基）-5”-氟-N-[(3R，6S)-6-(羥基甲基）四氩_2H_哌喃_3_基]_4,4_二曱基 -2’’-側氧基-1”，2，，_二氫二螺[環己烷吡咯啶·3，，3，，_ ^ 吲哚]-5 ’ -羧醯胺 使用上述步驟2所獲得的化合物（205mg，0.25mmol) 作為原料，藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物73mg(5 7%)。 ,H-NMR(400MHz · CD3OD)5 ： 0.70(3H > s) - 〇.95(3H > s) ，1.12-1.22(2H，m) ’ 1.38-1.46(2H，m)，1.57-1.63(3H ’ m)’ 1.7 1-1 _84(4H，m)，2.07( 1H，d，J= 11.4Hz)，3.17(1H ，t ’ J=10.5Hz)，3.39( 1H，dd，J=l l.o，5.0Hz)，3.5〇(2H ，d，J = 5.0Hz) ’ 3.74-3.82(1H，m)，3.93(1H，dd，J=l 1.0 -95- 201249842 ，4·6Ηζ)，4·55(1Η，d，J = 9.2Hz)，4·67(1Η，d，J = 9.2Hz) ，6.83(1H，d，J = 6.4Hz)，7.48(1H，dd，J = 9.2，1.8Hz) ，7.65(1H，t，J = 5.0Hz)，8_06(1H，d ’ J = 5_〇Hz). MS(ESI)m/z ： 623(M + H) + .
OH 實施例24
OH HN
[步驟1]
(4’3,5，幻-6”-氣-4，-(3-氣-2-氟苯基）-化{反式-4-[(羥基乙 醯基）胺基]環己基}-l，-[(lR，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙基 ]_4,4-二甲基-2”-側氧基_1”，2，’-二氫二螺[環己烷-1，2，-吡 咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例1之步驟1所獲得的化合物（15〇rng，0.22 mmol)及N-(反式-4-胺基環己基）_2羥基乙醯胺鹽酸鹽 (33 1 mg，1.23mmol)作為原料，藉由進行與實施例2〇之步 驟1相同的操作，獲得呈無色固體之標題化合物58mg (3 1%) - -96- 201249842 MS(ESI)m/z : 841(M + H) + . [步驟2]
基乙醯基）胺基]環己基}-4,4-二甲基_2，，_側氧基”，2，，·二 氫二螺[環己烷-1，2 ’ -吡咯啶-3，，3，，_吲哚]· 5，·羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（58mg，〇 〇7mm〇1) 作為原料’藉由進行與貫施例1之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物18mg(40〇/D)。
1 Η -NMR(4 0 0 ΜHz ’ CD3 Ο D) δ : 0 · 6 8 (3 Η，s)，0.9 5 (3 Η，s) ’ 1.07-1.65(10Η ’ m) ’ 1·74_2·03(6Η，m)，3.55-3.81(2Η ，m) ’ 3·94(2Η，s)，4.49(1Η，d，J = 9.2Hz)，4.67(1Η， d，J = 9.2Hz)，6·73(1Η，d，J=1.8Hz)，6.99-7.07(2Η， m)’ 7.16-7.23(1H，m)’ 7.39-7.46(1H，m)’ 7.57-7.65( 1H ，m). MS(ESI)m/z : 645(M + H) + . 實施例25
-97- 201249842 [步驟1 ] (3’S，4’R，7’S，8’S，8a’R)-6”_ 氣-8’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基 )-4,4-二甲基-3’，4’-二苯基-3’，4’，8’，8a’-四氫- ΓΗ-二螺[ 環己烷-1，6’-吡咯并[2，l-c][l，4]«f 啡-7，，3，，-吡咯并[2,3-b] 吡啶]-1’，2”（1，，11)-二酮
使用參考例12所獲得的化合物（1.46g，4.71 mmol)作 為原料，藉由進行與實施例9之步驟1相同的操作，獲得 呈淡紅色固體之標題化合物1.90g(60%)。 j-NMROOOMHz，CDC13)3 : 〇.21(3H，s)，0.55(3H，s) ，0·93-1·07(3Η，m)，1.22-1·30(1Η，m)，1.33-1·42(2Η ，m)，1.72-1·79(1Η，m)，2.24-2.31(1Η，m)，4·58(1Η ，d，J=11.5Hz)，4.84(1Η，d，J = 3.4Hz)，5·29(1Η，d， J=1 1.5Hz)，6.53(1H，d，J = 8.0Hz)，6.69(1H，d，J = 7.5Hz) ，6·71-6·75(2Η，m)，7.04-7.08(3H，m)，7,09-7.18(3H ，m)，7.19-7_25(3H，m)，7.76-7.82(lH，m)，8.16(1H ，s)，8.32(1H，d，J = 4.6Hz).
[步驟2] (4’S，5’R)-6”_ 氣-4，_(2_ 氯 _3_氟吡啶 _4_ 基）_i，-[(ir，2S)-2-羥基-1，2-二笨基乙基]_：^-[(311，63)-6-(羥基曱基）四氫 -2H-哌喃-3-基卜4,4_二曱基·2，，·側氧基-l，，，2，，-二氫二螺[ 環己烷-1，2、吡咯啶_3’，3，，-吡咯并[2,3-b]吼啶]-5，-羧醯 胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（2〇4mg，0.30mmol) 及參考例2之步驟3所獲得的化合物（I20mg，0.91mmol) -98- 201249842 作為原料’藉由進行與實施例5之步驟1相同的操作，獲 得異構物混合物之呈茶褐色非晶質固體之標題化合物 1 36mg 〇 MS(ESI)m/z ： 8〇2(M + H) + .
[步驟3 ] (3’R，4’S，5’R)-6”·氯·4，_(2_ 氣·3_ 氟吼啶 _4_ 基）-N-[(3R， 6S)-6-(羥基曱基）四氫_2H•哌喃-3-基卜4,4_二曱基_2”·側 氧基-1”，2’’-二氫二螺[環己烷。，之、吡咯啶·3’，3，，_吡咯并 Φ [2,3-b]吡啶]-5，-羧醯胺 使用上述步驟2所獲得的化合物（136mg，0.17mmol) 作為原料，藉由進行與實施例丨之步驟3相同的操作，獲 得呈淡黃色固體之標題化合物59mg(32%)。 iH_NMR(500MHz，CDC13)5 : 0.70(3H，s)，0.96(3H , s) ，1.13-1.28(2H ’ m)，1·33-1·76(8Η，m)，1.99-2·13(2Η ’ m) ’ 3.13(1H，t，J=l〇.9Hz)，3.39-3·47(1Η，m)， 3.51-3.58(1H ’ m)，3.59-3.66(lH，m)，3.84-3.94(lH， φ m)’4.04-4.11(lH，m)，4.45(lH，d，J=9.2Hz)，4.66(1H ，d，J = 9.2Hz) ’ 7.07(1H，d，J = 7.5Hz)，7.40(1H，d， J = 8.6Hz)，7·45(1Η，t，J=4.9Hz)，7.61(1H，dd，J=7.5 ，2.3Hz)，7.97(1H，br s)，8.09(1H，d，J = 5.2Hz). MS(ESI)m/z ： 606(M + H) + . 實施例2 6 -99- 201249842
[步驟1 ] (4 S，5 R)-6’’-氣 _4’-(2-氣-3-氟° 比咬-4-基）-i，_[(ir，2S)-2- 羥基_1，2·二苯基乙基μ4，心二甲基_N_[反式_4 (1，3 4嘮 二唑-2-基）環己基]_2，，·側氧基_丨”，2”_二氫二螺[環己烷 -1，2’-吡咯啶·3Λ3，’·吡咯并[2,3_b]0比啶]_5，_羧醯胺 使用貫施例2 5之步驟1所獲得的化合物（2 〇 2 m g，〇. 3 〇 mmo1)及參考例3之步驟3所獲得的化合物（176mg，1.05 mmol)作為原料，藉由進行與實施例5之步驟1相同的操作 ，獲得呈茶色非晶質固體之標題化合物142mg。 MS(ESI)m/z ： 838(M + H) + .
[步驟2] (3，11，4,8,5，汉）-6，，_氣-4，-(2-氯-3-氟吡啶-4-基）_4,4-二曱 基-N-[反式-4-(1，3,4-嘮二唑-2-基）環己基]-2”-側氧基 二氫二螺[環己烷_1，2’-吡咯啶-3，，3，，-吡咯并 [2,3-b]吡啶]-5，-羧醯胺 -100- 201249842 使用上述步驟1所獲得的化合物（142mg，0.17mmol) 作為原料，藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 得呈淡黃色固體之標題化合物72mg(37%)。 'H-NMRyOOMHz，CDC13)5 : 0.70(3H，s)，0.97(3H，s) ，1.14-1.29(2H，m)，1.31-1.44(3H，m)，1.46-1.55(2Η ，m)，1.57-1.82(5Η，m)，2.09-2.29(4Η，m)，2.92-3.00(1Η ，m)，3.17-3.40(1Η，m)，3.74-3,83(1Η，m)，4.47(1Η ，d，J = 8.9Hz)，4·68(1Η，d，J = 8.9Hz)，7·07(1Η，d， • J = 7.5Hz)，7·48(1Η，t，J = 4.9Hz)，7.53(1H，d，J = 8.6Hz) ’ 7.63(1H，dd，J = 8.0，2.3Hz)，8·08(1Η，d，J = 5.2Hz) ，8.30-8·38(2Η，m). MS(ESI)m/z ： 642(M + H) + . 實施例27
1，5 -脫水-2-[({(3，R,4，R，5，R)-6” -氣-4’-[3-氣-5-(曱 基胺曱醯基）苯基]-4,4_二曱基_2，’-側氧基- Γ’，2”-二氫二 螺[環己烷-1，2，-吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5，-基}羰基）胺基 ]-2,3,4-三去氧-D-赤型-己糖醇 使用實施例22之步驟2所獲得的化合物（82mg，0.13 mmol)作為原料，藉由進行與實施例2 1之步驟5相同的操 作’獲得呈無色固體之標題化合物31mg(37%)。 -101 - 201249842
1H-NMR(500MHz > CD3〇D)6 ： 0.69(3H > s) > 0.95(3H > s) ，1.09-1.24(2H，m)，1·26-1·38(1Η，m)，1.38-1.49(1H ，m)，1.49-1.66(3H，m)，1.70-1.86(4H，m)，1.99-2.11(1H ，m)，2.85(3H，s)，3.12-3.21(1H，m)，3.35-3.42(1H， m)，3.4 9 (2H，d，J = 5.2Hz)，3.73-3.83(lH，m)，3.91-3.98(1H ，m)，4.23(1H，d，J = 9.2Hz)，4.63(1H，d，J = 9.2Hz)， 6.74(1H，d，J = 2.3Hz)，7.09(1H，dd，J = 8.0，1.7Hz)， 7.23-7.26(1H，m)，7.51(1H，d，J = 8.0Hz)，7.52-7.57(2H ，m). MS(ESI)m/z ： 643(M + H) + . 實施例2 8
(3’R，4’R，5’R)-6’’-氣-4’-[3-氣-5-(羥基曱基）苯基] ->1-[(311，63)-6-(羥基曱基）四氫-211-哌喃-3-基]-4,4-二曱 基-2”-側氧基-Γ’，2”·二氫二螺[環己烷_l52，_吡咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 至’m下’於貫施例2 2之步驟2所獲得的化合物（1 〇 7 m g ’ 0.17mmol)之四氫呋喃（4ml)溶液中，緩緩加入氫化硼 鋰（26mg，1.25mmol)，並於同溫下攪拌18小時。於反應 液中添加水並以乙酸乙醋萃取，有機層以飽和食鹽水洗 淨後’以無水硫酸鈉乾燥。減壓傲去溶媒後，殘渣以矽 -102- 201249842 膠管柱層析純化[甲醇：乙酸乙酯=1 ·· 9(v/v)]，獲得呈無 色固體之標題化合物69mg(6 8%)。 'H-NMR(400MHz » CD3OD)5 ： 0.68(3H > s) » 0.94(3H » s) ’ 1·04-1_24(2Η，m)，1.26-1.49(2H，m)，1.50-1.65(3H ’ m)’ 1.68-1.87(4H，m)，2.00-2.12(1H，m)，3.06-3.20(1H ，m)，3.34-3.43(lH，m)，3.46-3.51(2H，m)，3.71-3.83(1H ，m)，3.89-3.99(lH，m)，4.18(1H, d，J = 9.2Hz)，4·40(2Η ’ s)，4·56(1Η，d，J=9.2Hz)，6.74(1H，d，J=1.8Hz)， • 6.97-7·02(1Η，m)，7.03-7.15(3H，m)，7·49(1Η，d， J = 7.8Hz). MS(ESI)m/z ： 616(M + H) + . 實施例2 9
(3’R，4’S，5，R)-6，’-氣-4，-(2-氯-3 -氟吡啶-4-基）-… [(3R，5S，6R)-5-經基-6-(經基曱基）四氫-2H-0辰鳴-3 -基 ]-4,4-二甲基_2，’_侧氧基-1，，，2，，-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡 咯啶-3’，3”·吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（80mg，0_16 mmol)及參考例14之步驟4所獲得的化合物（39mg，0.27 mmol)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物68mg(67°/〇)。 201249842 !Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ > CDC13)6 ： 0.68(3Η » s) > 0.95(3Η « s) ，1.10-1.27(4Η，m)，1_36-1_79(5Η，m)，2.32-2·42(1Η ，m)，2.55(1Η，brs)，3.04-3·13(1Η，m)，3.14-3_21(1Η ，m)，3.68-3.90(3Η，m)，3.95-4.07(2Η，m)，4·45(1Η ，d，J = 9.0Hz)，4.63(1H，d，J = 9.0Hz)，6·73(1Η，d， J=1.8Hz)，7.05-7.10(lH，m)，7.29-7.34(lH，m)，7.47-7.60 (3H，m)，8.05(1H，d，J = 5.5Hz). MS(ESI)m/z ： 621(M + H) + .
[步驟1] (4’5,5’11)-6”-氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-1’-[(111,28)-2-羥基 -1，2-二苯基乙基]-N-[(3R,5S，6R)-5-羥基-6-(羥基曱基） 四氮_2Η-α底喃-3 -基]-4，4-二曱基-2”-側氧基-1 ”，2”-二氮 二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶-3’，3”-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5，-羧醯胺 -104- 201249842 使用實施例2之步驟1觫 厅獲得的化合物（170mg， 0.25mmol)及參考例14之步驟 所獲得的化合物（1 4 5 m g， 0.98mmol)作為原料，藉由進 &仃與貫施例5之步驟1相同的
操作，獲得呈無色固體之栌eg A &菔之铩崤化合物100mg(5 0%)。 MS(ESI)m/z ： 815(M-H)'. [步驟2] (3’R’4’S’5’R)H -4’-(3-氣 _2_ 氣苯基）_N_[(3R，5S 6R)
-5-羥基-6-(羥基曱基）四氫-2H_哌喃_3基]_4,4_二甲基 -2”-側氧基·厂，，，·二氫二螺[環己烷丄厂-吡咯啶_3，，3”_ 吡咯并[2,3-b]吡啶]-5，-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（99mg，〇 12mm〇1) 作為原料’藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物44mg(58%)。 'H-NMR(400MHz ^ CDC13)5 ： 0.70(3H > s) > 0.96(3H > s) ’ 1·12-1·28(3Η，m) ’ 1.35-1·81(6Η，m)，2.31-2·56(2Η ，m)’ 3.03-3.12(lH，m)’ 3.13-3·21(1Η，m)，3·68-3.90(3Η φ ，m)，3.94-4.08(2H ’ m)，4.48(1H，d，J = 9.2Hz)，4·67(1Η ’ d，J = 9.2Hz)，6.94-7·01(1Η’ m)，7.06(1H，d，J = 7.8Hz) ’ 7·14-7·21(1Η，m)，7.43-7.56(2H，m)，7.63(1H，dd ，J = 8.0，2.5Hz)，7.88(1H，br s). MS(ESI)m/z ： 621(M + H) + . 實施例3 1 -105- 201249842 a
N 2 H
o o, cl cl
o ^’尺’斗^’…^”-氣-斗^-氣-之-氟苯基卜^^順式·々· 羥基-4-(羥基甲基）環己基]_4,4_二曱基2，，-側氧基^ ”，2，，_ 二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶_3，，3，’·吲哚]·5，_羧醯胺 於實施例1之步驟1所獲得的化合物（2〇lmg，〇 3〇 mmol)及參考例15所獲得的化合物（278mg，丨53mm〇i)之 甲醇（2ml)溶液中’添加三乙基胺（〇 22〇1卜！ 58_〇1)， 並於60C加熱搜拌整夜。反應液以乙酸乙酯稀釋，依序 以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃 縮溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化[甲醇：氣仿=5 :95(Wv)]。將獲得的固體溶解於乙腈（1 8ml)及水（〇 6ml) ’冰冷下’添加硝酸一錢鈽（IV)(136mg，0.25 mmol) » 並 稅拌30分鐘。其次，添加碳酸卸（69mg，0.50mmol)並攪 拌3 0分鐘。添加水’以氣仿萃取，以無水硫酸納乾燥。 減壓濃縮溶媒，於獲得的殘渣中加入氣仿（9ml)、甲醇 (lml)及矽膠（lg)，並於室溫下攪拌2小時。以矽藻土濾去 不溶物’減壓濃縮慮液。獲得的殘渣以石夕膠管柱層析純 化[曱醇：氣仿=5 : 95(v/v)]，獲得呈無色固體之標題化 合物 32mg(17%)。 'H-NMR(400MHz > DMSO-d6)5 ： 0.60(3H > s) > 〇·89(3Η ，s)，0·96(1Η，td ’ J=14.1，4.1Hz)，1.10-1.14(1H，m) -106- 201249842 ，1·22-1·26(1Η，m)，1.35-1·59(11Η，m)，1.67-1.79(2H ，m)，3.14(2H，d，J = 5.5Hz)，3.37·3.43(1Η，m)，3.49(1H ，d，J=10.1Hz)，3.94(1H，s)，4.36(1H，t，J = 9.2Hz) ，4.49(1H，t，J = 5.7Hz)，4.55(1H，d，J = 9.6Hz)，6.67(1H ，d，J = 2.3Hz)，7.04(1H，dd，J = 8.3，1.8Hz)，7,11(1H ，t，J = 8.0Hz)，7·30-7.34(1 H，m)，7.44( 1H，dd，J = 8.0 ，2.1Hz)，7.56-7.60(1H，m)，7.72(1H，d，J = 8.7Hz)， 10.52(1H，s). • MS(ESI)m/z ： 618(M + H) + . 實施例32
[步驟1] (4，S，5，R)-6”_ 氯 _4’-(2 -氯-3_ 氟吡啶 _4-基）-1 ’-[(1R，2S)·2-羥基_1，2-二苯基乙基]-4,4-二甲基_2，’-側氧基-N-[反式 -4-(4H-l，2,4-三唑-3-基）環己基PI，’，2”·二氫二螺[環己烷 -1,2’-吡咯啶-3，，3”-吲哚]-5，-羧醯胺 使用實施例16之步驟1所獲得的化合物（154mg ’ 〇·23 -107- 201249842 mmol)及參考例16之步驟4所獲得的化合物（1 15mg，0.69 mmol)作為原料，藉由進行與實施例5之步驟1相同的操作 ，獲得呈無色固體之標題化合物1 30mg(68%)。 MS(ESI)m/z : 83 5(M-H)'.
[步驟2] (3’11，4’3,5’尺）-6’’-氣-4’-(2-氯-3-氟0比〇定-4-基）-4,4-二曱 基-2”-側氧基·Ν·[反式-4-(4Η-1，2,4-三唑-3-基）環己基 ]-1 ”，2 ” -二氫二螺[環己烧_ 1，2 ’ -"比咯咬-3 ’，3 ” -吲哚]-5 ’ -羧 醢胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（1 3 0 m g，0.1 6 m m ο 1) 作為原料’藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物77mg(77%)。 'H-NMR(400MHz » CDC13)5 ： 0.69(3H » s) » 0.96(3H * s) ，1.10-1_89(12H，m)，2.08-2.25(4H，m)，2.79-2.90(lH ，m)，3.72-3·87(2Η，m)，4.46(1H，d，J = 9.2Hz)，4.67(1H ，d，J = 9.2Hz)，6.74(1H，d，J = 2.3Hz)，7.05-7.10(1H， m)，7.30-7.38(2H，m)，7.49-7·54(1Η，m)，7.56-7.65(lH · ，m)，8.01(1H，s)，8.05(1H，d，J = 5.5Hz). MS(ESI)m/z ： 640(M + H) + . 實施例3 3
-108- 201249842 (3’11，4’5,5’11)-6”-氣-4’-(3-氯-2-氟苯基）->^[反式-4· 經基-4 -(經基甲基）環己基]-4，4 -二甲基-2 ” -侧氧基-1 ”，2，，· 二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’，3，，-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例12之步驟1所獲得的化合物（i〇8mg , 0.22 mmol)及參考例1 7之步驟3所獲得的化合物（〇.27mmol)作 為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操作，獲得 呈無色固體之標題化合物93mg(6 8%)。
W-NMRHOOMHz，DMSO-d6)S : 0.60(3H，s)，〇.88(3H • ，s)，0.92-l_00(lH，m)，1.10-1.14(1H，m)，1.24-1_63(10H
，m)，1.69-1·77(4Η，m)，3.26(2H，d，J = 6.0Hz)，3.51(1H ，d，J = 9.6Hz)，3.68(1H，s)，4.02(1H，s)，4.38-4.45(2H ，m)，4.52(1H，d，J = 9.2Hz) ’ 6_67(1H，d，J=1.8Hz)， 7.03(1H，dd，J = 8.3，2.3Hz) ’ 7.11(1H ’ t，J = 8.〇Hz)， 7.3 0-7.3 4(lH，m)’ 7.44(1H，dd，J = 8.3, 1.8Hz)，7.56-7.60 (1H，m)，7·85(1Η，d，J = 8.3Hz)，10.53(1H，s). MS(ESI)m/z : 618(M + H) + . φ 實施例34
(3，R，4’S，5，R)-6，，-氯-4’-(2-氯-3 -氟吡啶-4-基）-4,4-二曱基小-[(311，63)-6-(1，3,4-嘮二唑-2-基）四氫-211-哌喃 -3-基]·2，，_側氧基二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶 -109- 201249842 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例1 7之步驟1所獲得的化合物（8 1 mg，〇.1 6 mmol)及參考例1 8之步驟6所獲得的化合物（34mg ’ 20 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈淡黃色固體之標題化合物72mg(68%)。 i-NMRGOOMHz， CDC13)5 : 〇·69(3Η， s) ’ 0.96(3H ’ s)
，1.12-1.27(2H，m)，1.36- 1.43(1H，m) ’ 1.45-1.55(2H ，m)，1·61-1·82(4Η，m)，2.U-2.29(3H，m)，3.21-3.43(2H ，m)，3.99-4.08(lH，m)，4·09-4·15(1Η，m) ’ 4.47(1H · ，d，J = 9.2Hz)，4.65(1H，d，J = 9.2Hz) ’ 4.78(1H，dd ’ J = 9.7，2.9Hz)，6.73(1H，d，J=1.7Hz)，7.06(1H，dd， J = 8.3，2.0Hz)，7.31(1H，dd，J = 8.3，2.0Hz)，7.51(1H ，t，J = 4.9Hz)，7.70(1H，d，J = 8.6Hz)，7.92(1H，s)， 8.05(1H，d，J = 5.2Hz)，8.43(1H，s). MS(ESI)m/z ： 643(M + H) + . 實施例3 5
(3’R，4’S，5’R)-6”_ 氯-4’-(2-氯-3 -氟吡啶-4-基）-4,4-二甲基-2”-側氧基-N-[反式-4-(5-側氧基-4,5-二氫 -1,3,4-嘮二唑-2-基）環己基]-1”，2”-二氫二螺[環己烷 -1，2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 -110- 201249842 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（7Omg，0.14 mmol)及參考例19之步驟2所獲得的化合物（3 lmg，〇. I? mmol)作為原料’藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈淡黃色固體之標題化合物53mg(57%)。 H-NMR(500MHz » CDC13)8 ： 0.68(3H * s) > 0.95(3H * s) ’ 1.10-1.80(12H，m)，2.06-2.19(4H，m)，2·52-2·61(1Η ’ m) ’ 3.19-3.40(1H，m)，3.69-3.8〇(lH，m)，4·44(1Η ’ d ’ J = 9.2Hz)，4.65(1H，d，J = 9.2Hz)，6·73(1Η，d， 鲁 J = 2.3Hz) ’ 7.07(1H，dd ’ j = 8.〇，1.7Hz)，7.32(1H，dd ，J = 8.0，2.3Hz)，7·41(1η，s)，7·5〇(ιη，t，J = 4.9Hz) ，7.59(1H，d ’ J = 8.6Hz)，8.〇5(lH，d，J = 5.2Hz)，8.76(1H ，s). MS(ESI)m/z : 657(M+H) + . 實施例3 6
-111- 201249842
[步驟1 ] {3-氣-5-[(3’3,4’11，8’11，83’11)-6”-氣-4,4-二甲基-1，，2，’-二 側氧基 _3’，4’_二苯基- l”，2”，3’，4’，8’，8a’-六氫- ΓΗ-二螺[ 環己烷-1，6’-吡咯并[2，l-c][l，4]嘮啩-7’，3，，-吲哚]-8，-基] 苯基}胺基甲酸三級丁基酯 使用參考例20之步驟3所獲得的化合物（2.41 g，6.16 mmol)作為原料，藉由進行與實施例9之步驟1相同的操作 ，獲得呈黃色固體之標題化合物859mg(18%)。 -112- 201249842 MS(FAB)m/z ： 766(M + H) + .
[步驟2] (3-氣- 5-{(4’R，5’R)-6”-氯- 5，-[(反式羥基環己基）胺甲 醯基]-l’-[(lR，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]_4,4_二甲基 -2 ” -側氧基-1 ”，2 ” -二氫二螺[環己烧_ 1，2 ’ _ 〇比略咬· 3，，3 ’，· 吲哚]-4’-基}苯基）胺基曱酸三級丁基酯 使用上述步驟1所獲得的化合物（842mg，l.lOmmol) 作為原料’藉由進行與實施例1之步驟2相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物621mg(64%丨。 MS(FAB)m/z : 881(M + H) + .
[步驟3] 胺甲醯基]-4，4-二甲基-2-側氧基-1 ”，2’，_二氫二螺[環己 烷-1，2’-吡咯啶-3’，3，，-吲哚]-4’-基}笨基）胺基甲酸三級 丁基酯 使用上述步驟2所獲得的化合物（61〇Ing，〇.69mm〇1) 9作為原料，藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物338mg(71〇/c〇。 1H-NMR(400ΜΗz 1 C〇3〇D)5 · 〇.68(3H * s) > 0.93(3H 1 s)
，1.0 8 -1.6 4 (1 8 H ’ m)，1.6 8 -1.8 4 (3 H，m)，1.8 7 - 2.0 2 (4 H ，m)，3.48-3.68(2H，m)，4.10(1H，d，J = 9.2Hz)，4,51(1H ，d，J = 8.7Hz)，6.74-6.79(2H，m)，6·97-7·02(1Η，m) ，7.08(1H’ dd，J = 8.0，2.1Hz)，7.30-7.35(lH，m)，7_45(1H ，d，J = 8.3 Hz) MS(FAB)m/z ： 685(M + H) + . -113- 201249842 [步驟4] (3 R，4尺，5’尺）-4’-(3-胺基-5-氣苯基）-6”-氣_]^-(反式-4-經 基環己基）-4,4-二甲基-2，，-側氧基-1，’，2，’-二氫二螺[環己 统-1，2 ’ - 〇比咯啶_ 3，，3 ” -吲哚]-5 ’ ·羧醯胺 於上述步驟3所獲得的化合物（321mg，〇.47mmol)之 1，4-二嘮烷（6ml)溶液中添加4N鹽酸/1，4·二今烧溶液 (1.16ml，4.64mmol)’於室溫搜拌24小時。於反應液中 添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯萃取。有機層 以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓顧去溶 媒後’殘渣以矽膠管柱層析純化[甲醇：乙酸乙酯=1 : 4(v/v)] ’獲得呈無色固體之標題化合物248mg(91%)。 1Η - N M R (5 0 0 Μ H z ’ C D 3 0 D) δ : 0 _ 6 8 (3 Η，s)，0 · 9 3 (3 Η，s) ，1·05-1·22(2Η ’ m)，1·24-1·42(5Η，m)，1.48-1.61(2Η ’ m)’ 1.69-1.82(3Η，m)’ 1.86-2.〇1(4Η，m)，3.51-3·64(2Η ，m) ’ 4·02(1Η ’ d，J = 9.2Hz)，4.46(1Η，d，J = 9.2Hz)， 6·34-6·37(1Η’ m)，6.41-6.46(2Η，m)，6.76(1Η，d，J=1.7Hz) ，7·06(1Η，dd，J = 8_3，2.0Hz) ’ 7.43(1H，d，J = 8_0Hz). MS(ESI)m/z ： 5 85(M + H) + . 實施例37
(3’R，4’R，5’R)-4’-(3 -乙醯胺-5_ 氣苯基）_6，，_ 氣·Ν-(反 -114- 201249842 氣二 mg， ’藉由 式-4 -經基環己基）-4，4 -二甲基-2 ” -側氧基4，， > ~ -一- 螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例36之步驟4所獲得的化合物（1 〇 1 0.172mmol)及乙酸（〇.〇15ml ’ 0.26mmol)作為压 士， 项料，旷 進行與實施例1 2之步驟2相同的操作，獲得呈盔 曰 …、巴固體之 標題化合物53mg(49%)。 丨H-NMR(500MHz，CD3OD)5 : 〇.68(3H，s)，〇·93(3Η，s) ，1.08-1.22(2Η ’ m) ’ 1.27-1.42(5Η，m)，1.49-1.61(2Η
，m)，1.71-1.82(3Η，m)，1·86-2·02(4Η，m)，2.04(3Η ，s)’ 3.51-3.66(2Η，m)，4.11(1Η，d，J = 9.2Hz)，4,51(1Η ，d，J = 9.2Hz) ’ 6.76(1H，d，J=1,7Hz)，6.86-6.88(1 H， m)，7.06-7.10(2H，m)，7.46(1H，d，J = 8.0Hz)’ 7·5 7-7·5 9(1Η ，m). MS(ESI)m/z ： 627(M + H) + . 實施例3 8
-115- 201249842 [步驟1] (3’3,4’尺，7’3,8’5,8&’11)-6”-氣_8，_(3_氣_2_氟苯基）_3,3_雙 (氟甲基）-3’，4’-二苯基-3’，4，，8’，“’-四氫_1’只-二螺[環丁 烧-1，6，-吡咯并[2，l-c][l，4]»f 啩_7，，3，，_吲哚]_ι，，2，，（i”h)_ 二酮 使用貫施例1之步驟1作為原料的化合物（W〇2〇〇6/ 09 1646)(5.44g，21.5mmol)及參考例21之步驟2所獲得的 化合物（2.88g，21，5mmol)作為原料，藉由進行與實施例9 之步驟1相同的操作，獲得呈淡黃色非晶質固體之標題化 φ 合物 10.2g(87%)。 'H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 1.95(1H > d » J=14.2Hz) > 2·26(1Η’ d’ J= 14.2Hz)，2.79(1H’ d，J= 14.2Hz)，2.88(1 H ’ d，J=14.2Hz) ’ 3.82-4.02(2H，m)，4.14-4.34(2H，m) ’ 4.55(1H ’ d ’ J = 9.6Hz) ’ 4.73(1H，d ’ J = 9.6Hz)， 5.19-5·23(1Η ’ m) ’ 6.38(1H，d，J = 4.1Hz)，6.65(1H，d ，J = 7.8Hz) ’ 6·85-6·92(3Η，m)，6.95-7.01(1H，m)， 7.10-7.16(2H，m)，7.18-7.25(9H，m)，7.56(1H，s). · [步驟2] (4’S，5’R)-6”-氣氯-2-氟苯基）-3,3-雙（氟甲基 )-l’-[(lR，2S)-2_羥基·1，2-二笨基乙基]-N-[(3R，6S)-6-(羥 基甲基）四氫-2H-哌喃-3-基]-2，，-側氧基-1，，，2”-二氫二螺[ 環丁烷-1,2’-吡咯啶_3，，3”-吲哚]-5，-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（300mg，0_44mmol) 作為原料’藉由進行與實施例20之步驟1相同的操作，獲 得呈淡黃色非晶質固體之標題化合物2 3 3 m g (6 5 %)。 -116- 201249842 'H-NMR(400MHz » CDC13)5 ： 1.1 2-1.27( 1 H « m) » 1.42-1.69 (3H，m)，2.04-2.13(lH，m)，2.53-2.66(2H，m)，2.85(1H ，d，J=14.7Hz)，3.23-3.31(1H，m)，3.36(1H，d，J=14.2Hz) ，3.45-3.53(1 H，m)，3.57(1 H，dd，J=11.7’ 3.0Hz)’ 3.79-3.8 6 (2H，m)，3.91-4.02(1H，m)，4.06-4.26(3H，m)，4.43-4.62 (3H，m)，4.85(1H，d，J = 3.7Hz)，5.01(1H，d，J = 8.2Hz) ，5.59-5.64(lH，m)，6.49-6.55(lH，m)，6.74(1H , t， J = 8.0Hz)，6.79-6.83(2H，m)，6.89(1H，dd，J=8.2，1.8Hz) • ，7.06-7.30(10H，m)，7.33-7.40(2H，m)，7.72(1H，s)_ [步驟3] (3’11，4’3,5’1〇-6”-氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-3,3-雙（氟甲基 )-〜[(311，6 3)-6-(羥基曱基）四氫-211-哌喃-3-基]-2，，-側氧 基-1”，2”-二氫二螺[環丁烷-1，2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5’- 羧醯胺 使用上述步驟2所獲得的化合物（200mg，〇.25mmol) 作為原料，藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 φ 得呈無色固體之標題化合物66mg(44%)。 !Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ> CD3OD)6： 1.37-1.49(lH»m)> 1.52-1.64 (1H ’ m) ’ 1.64-1.78(2H，m)，1.88(1H，d，J=i3.3Hz) ，2.03-2.13(2H，m)，2.48(1H，d，J=12.8Hz)，3·1〇(1Η ，t，J=l〇.5Hz)，3.32·3.40(1Η，m)，3.49(2H，d，J = 5.0Hz) ，3.74-3.94(4H，m)，4.38(1H，d，J = 9.4Hz)，4.45(1H ，d’ J = 9.4Hz)，4.58-4.78(2H，m)，6.81(1H，d，J=i.8Hz) ’ 7.02(1H ’ t ’ J = 8.0Hz)，7.10(1H，dd，J=8.0，2.1Hz) ’ 7.19-7.26(1 H，m)，7.50(1 H，dd，J = 8.2, 2.3Hz)，7.52-7.57 -117- 201249842 (1H，m)_ MS(ESI)m/z ： 612(M + H) + . 實施例3 9
(3’R，4’S，5’R)-6，，-氯-4，-(2-氣-3-氟吡啶-4·基）_N-[順 式-4·羥基·4-(羥基甲基）環己基]-4,4-二甲基-2，，-側氧基 φ -1”，2”-二氫二螺[環己烷- u’-吡咯啶·3’，3，，-吲哚]_5’_緩 醯胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（8Omg， 0.16mmol)及參考例15所獲得的化合物（〇.33mrn〇i)作為 原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操作，獲得呈 無色固體之標題化合物63mg(62%)。 1H-NMR(400MHz » DMSO-d6)8 ： 0.60(3H * s) > 0.89(3H ，s)，0.93-1.00(1H，m)，1.1 1-1.1 5( 1H，m)，1.23-1 ·25(1Η · ，m)，1.36-1.60(1 1H，m)，1.67-1,77(2H，m)，3.14(2H ，d，J=6.0Hz)，3.38-3.47(1H，m)，3.54-3.57(1H，m) ，3.96(lH’s)，4.43(lH，t，J = 9.6Hz)，4.49(1H，t，J = 5.7Hz) ，4.54(1H，d，J = 9.2Hz)，6.71(1H，d，J=1.8Hz)，7.05(1H ，dd，J = 8.0, 2.1Hz)，7.50(1H，dd，J = 8.3, 1.8Hz)，7.63(1H ，t，J = 5.0Hz)，7.72(lH，d，J = 8.3Hz)，8.18(lH，d，J = 5.0Hz) ，10.61(1H，s). MS(ESI)m/z ： 619(M + H) + . -118- 201249842 實施例4 0
(3’11，4,3,5，11)-6，，-氣-4，-(2-氣-3-氟。比啶-4-基）-心[反
式-4-羥基-4-(羥基甲基）環己基]-4,4-二曱基-2”-側氧基 -1”，2，’-二氫二螺[環己烷-1,2，-吡咯啶-3,，3’’-吲哚]-5’-羧 醯胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（80mg ’ 〇·16 mmol)及參考例17之步驟3所獲得的化合物（〇.24mmol)作 為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操作，獲得 呈無色固體之標題化合物67mg(66%)。
1H-NMR(400MHz > DMSO-d6)5 ： 0.60(3H > s) > 0.89(3H ，s)，0.97(1H，dt，J = 5.5，13·3Ηζ)，1.11-1.15(1H，m) ，1.24-1.75( 14H，m)，3.27(2H，d’ J = 6.0Hz)，3.56-3.59( 1 H Φ ，m)，3.69(1H，s)，4.03(1H，s)，4.43-4.53(3H，m)， 6.71(1H，d，J=l,8Hz)，7.05(1H，dd，J = 8.3，2.3Hz)， 7.50(1H，dd，J = 8.3，1·8Ηζ)，7·63(1Η，t，J = 5.3Hz)， 7.85(1H，d，J = 8.3Hz)，8·18(1Η，d，J = 5.5Hz)，10.62(1H ，s). MS(ESI)m/z : 619(M+H) + . 實施例4 1 -119 201249842
(3’汉,4’8,5，尺）-6”-氣-4’-(2-氯-3-私°比°定-4-基）-4,4-二甲基-2，，-侧氧基-N-[反式-4-(5-側氧基-4,5-二氫 -1，2,4-嘮二唑-3 -基）環己基]-1，’，2’，-二氫二螺[環己烷 -1，2’-。比咯啶_3，，3”-吲哚]-5’-羧醯胺
使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（84mg，0.17 mmol)及參考例22之步驟7所獲得的化合物（46mg ’ 0.20 m m ο 1)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作，獲得呈淡黃色固體之標題化合物87mg(78%)。 1H-NMR(500MHz > CD3〇D)5 ： 0.68(3H > s) > 0.94(3H > s) ，1.10-1.24(2H，m)，1_32-1.67(7H，m)，1.75-1.84(3H ，m)，1.98-2.12(4H，m)，2.57-2.66(1H，m)，3·62-3·71(1Η ，m)，4·55(1Η，d，J = 9.2Hz)，4.67(1H ’ d，J = 9.2Hz)， 6·77(1Η，d，J = 2.3Hz)，7.06(1H，dd，J = 8.0，2.3Hz)， 7.46(1H，dd，J = 8.0, 2.3Hz)，7.65-7.69(lH，m)，8.06(1H ，d，J = 5.2Hz). MS(ESI)m/z ： 657(M + H) + . 實施例42 -120- 201249842
(3’11，4’3,5’11)-6”-氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-：^-[(311，5 5, 6R)-5-羥基-6-(羥基甲基）四氫-2H-哌喃-3-基]-4,4-二曱 基-2”-側氧基二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例12之步驟1所獲得的化合物（8Omg，0.16 mmol)及參考例14之步驟4所獲得的化合物（34mg，0.23 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物67mg(66%)。 'H-NMR(400MHz « CD3OD)6 ： 0.68(3H > s) > 0.94(3H > s) ，1·07-1·88(9Η，m)，2.24-2.34(1H，m)，3.04-3.15(2H ，m)，3.45-3.65(2H，m)，3.80-3.95(3H，m)，4.50(1H ，d，J = 9.4Hz)，4.69(1H，d，J = 9.4Hz)，6.73(1H，d， J=1.8Hz)，6.98-7.08(2H，m)，7.17-7.24(1H，m)， 7.39-7.46(1H，m)，7·55-7·65(1Η，m). MS(ESI)m/z ： 620(M + H) + . 實施例4 3
OH -121 - 201249842 (3’11,4,5,5，11)-6”-氣-4’-(3-亂-2-氟苯基）->1-[(311，53, 6R)-6-(羥基甲基）-5 -曱氧基四氫-2H-哌喃-3-基]-4,4-二 甲基-2’，-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環己烷比咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例1 2之步驟1所獲得的化合物（8 〇 m g，0.16 mmol)及參考例23之步驟4所獲得的化合物（34mg，0.21 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物69mg(67%)。 1H-NMR(400MHz > CD3OD)5 ： 0.69(3H > s) » 0.95(3H * s) ，1.07-1·91(9Η，m)，2.46-2.56(lH，m)，3.08-3.27(3H ，m)，3.39(3H，s)，3.61 (1H，dd，J=1 1.7, 5·7Ηζ)，3.74-3.93 (3H，m)，4·50(1Η，d，J = 9.2Hz) , 4·70(1Η，d，J = 9.2Hz) ，6.73(1H，d，J=1.8Hz)，6.98-7.08(2H，m)’ 7.17-7.24(1H ，m)，7.40-7.47(lH，m)，7.56-7.64(lH，m). MS(ESI)m/z ： 634(M + H) 實施例44
Η2Ν*θ. 〇=< /-OH > N J )mM|/
HCI
(3’R，4’S，5’R)-N-[(3R,6S)-6-{[乙醯基（2-羥基乙基） 胺基]甲基}四氫-2H-哌喃-3-基]-6”-氣-4’-(2-氣-3 -氟吡 咬-4-基）-4,4-二曱基-2”-側氧基-l’’，2”-二氫二螺[環己烷 -1，2 ’ -n比略°定-3 ’，3 ” - **引D朵]-5 ’ -綾酿胺 -122- 201249842 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（23 7mg，0 · 48 m m ο 1)及參考例2 4之步驟6所獲得的化合物（1 4 2 m g)作為 原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操作，獲得呈 淡黃色非晶質固體之標題化合物171mg(47%)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 0.68(3H > s) > 0.95(3H » s) ，1.11-1·24(2Η，m)，1.32-1_84(9H，m)，2.08-2.13(4H ，m)，2.14(3H，s)，2.82(1H，dd，J=14.2, 9.3Hz)，3.09(1H ，t，J=ll.lHz)，3.18-3.31(2H，m)，3.38-3.53(2H，m) φ ，3.62-3.76(3H，m)，3.82-3.92(2H，m)，4.02(1H，dd ，J=10.7，2.9Hz)，4.40-4.46(lH，m)，4.63(1H，dd， J = 9.2,4.3Hz)，6.73(1H，t，J=l-8Hz)，7.06(1H，dd， J = 8.2，1.8Hz)，7.30(1H，dd，J = 8.3, 2.2Hz)，7.43-7.52(3H ，m)，8.05(1H，dd，J = 5.1，2.2Hz). MS(ESI)m/z ： 690(M + H) + . 實施例45 0-
-123- 201249842 [步驟1] (4,3,5，11)-6”-氣-4’-(2-氯，3-氟吡啶-4-基）-1，-[(111,25)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]-N-[(3R，5S，6R)-6-(羥基曱基）-5-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基]-4,4-二甲基-2”-侧氧基 -1，’，2，’-二氫二螺[環己烷-1，2，-吡咯啶-3，，3，，-吲哚]-5，-羧 醯胺 使用實施例1 6之步驟1所獲得的化合物（14 0 m g，0 · 2 1 mmol)及參考例23之步驊4所獲得的化合物（l〇lmg，0.63 m m ο 1)作為原料，藉由進行與實施例5之步驟1相同的操作 ，獲得呈無色固體之標題化合物48mg(27%)。 MS(ESI)m/z ： 833(M + H) + .
[步驟2] (3’R，4’S，5’R)-6，，-氣-4’-(2·氣-3 -氟吡啶-4-基）-N-[(3R， 5S，6R)-6-(羥基曱基）-5-曱氧基四氮-2H-哌喃-3-基]-4,4-二曱基-2”-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺
使用上述步驟1所獲得的化合物（48mg，0.06mmol) 作為原料，藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物26mg(71%)。 'H-NMR(400MHz » CDC13)8 ： 0.68(3H > s) > 0.95(3H « s) ，1·09-1·83(9Η，m)，2.09-2.24(lH，m)，2.48-2.58(lH ’ m)，3.08_3.38(4H，m)，3.40(3H，s)，3.66-4.06(4H， m)’4.45(lH，d，J = 9.0Hz)，4.64(1H，d，J = 9.0Hz)，6.72(1H ，d，J=1.8Hz)，7.03-7.09(lH，m)，7·28-7·35(1Η，m) ’ 7.47-7.52(lH，m)，7.60(1H，d，J = 8.3Hz)，7.74(1H -124- 201249842 ，s)，8·05(1Η，d，J = 5.5Hz). MS(ESI)m/z ： 63 5(M + H) + . 實施例4 6
(3’11,4’3,5’尺）-6”-氯-4’-(3-氣-2-氟苯基）-：^-[(311，63) -6 - ( 1 -經基-1 -甲基乙基）四氮-2H -0底喃-3 -基]-4,4-二曱基 -2”-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺
使用實施例12之步驟1所獲得的化合物（40mg，0.08 m m ο 1)及參考例5之步驟2所獲得的化合物（1 6 m g，0.1 0 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物15mg(28%)。 j-NMRMOOMHz，CDC13)S : 0.68(3H，s)，0.95(3H，s) ，1·09-1·23(8Η，m)，1·32-1·56(5Η，m)，1.57-1·66(1Η ，m)，1.69-1·80(3Η，m)，2·08-2·15(1Η，m)，3·07-3·13(2Η ，m)，3.82·3.92(1Η，m)，4.06-4.12(1Η，m)，4.45(1Η ，d，J = 9.2Hz)，4·67(1Η，d，J = 9.2Hz)，6_69(1Η，d， J = 2.3Hz)，6.87-6.91(lH，m)，7·05(1Η，dd，J = 8.0, 1.7Hz) ，7·10-7.14(1Η，m)，7.33(1H，dd，J = 8.0，2.3Hz)， 7.46-7.54(2H，m)，7.72(1H，s). MS(ESI)m/z : 632(M + H) + . -125- 201249842 實施例47
[步驟1] (4，S，5，R)-6，，-氯 _4’-(2-氣-3 -氟吡啶-4 -基）-4,4-二曱基 -2’’-側氧基-1，’，2，，-二氩二螺[環己烧比哈淀 °比咯并[2,3-b]。比啶]-5’ -甲酸 使用實施例2 5之步驟1所獲得的化合物（4 0 6 m g ’ 0.6 0 m m ο 1)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟相同的操作 ，獲得呈茶色固體之標題化合物134mg(45%)。 MS(ESI)m/z ： 493(M + H) + .
[步驟2] (3 R，4 S，5 R)-6”-氣-4’-(2-氯-3-氟 °比咬-4 -基） 6S)-6-(l-羥基曱基乙基）四氫_2H_哌喃-3_基]_4,4_二 甲基-2”-側氧基- 二氫二螺[環己烷+2，-吡0各π定 -3 ’，3 ” °比嘻并[2，3 - b ] °比咬]-5 ’ -缓醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（65mg，O.i3mm〇l) -126- 201249842 及參考例5之步驟2所獲得的化合物（25mg，〇· 1 6mmol)作 為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操作，獲得 呈淡黃色固體之標題化合物20mg(24%)。 'H-NMRCSOOMHz ' CDC13)6 ： 0.70(3H > s) » 0.96(3H > s) ，1.07-1·82(16Η ’ m) ’ 2.05-2.16(1H，m) ’ 2.37-2,49(1H ，m)，3.05-3.14(2H’ m)，3.17-3.41(1H，m)，3.80-3.92(lH ，m)，4.04-4.12(1H，m)，4·45(1Η，d，J = 9.0Hz)，4.66(1H ，d，J = 9.0Hz)，7.07(1H，d，J = 8.0Hz)，7.34-7.40(1H， • m)，7_43-7.48(lH，m)，7.62(1H，dd，J = 8.0，2.3Hz)， 7.92(1H，s)，8_09(1H，d，J = 5.2Hz). MS(ESI)m/z : 634(M + H) + . 實施例4 8
(3’尺，4’8,5’11)-6’’-氣-4’-(3-氯-2-氟苯基）-4,4-二曱基 -2”-側氧基-N-[反式-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-喝二唑 -3-基）環己基]-1”，2”-二氫二螺[環己烷吡咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例1 2之步驟1所獲得的化合物（87mg，0.1 8 mmol)及參考例Μ之步驟7所獲得的化合物（48mg，0.21 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作’獲得呈淡黃色固體之標題化合物7 5 m g (6 4 %)。 -127- 201249842 iH-NMRGOOMHz，CD3OD)5 : 0.69(3H，s)，0.94(3H，s) ，1.09- 1.23(2H，m)，1.27-1.50(4H，m)，1.52-1.66(4H ，m)，1·76-1·88(2Η，m)，1.95-2.12(4H，m)，2.57-2.65(1H ，m)，3.61-3.70(1H，m)，4.48-4,53(lH，m)，4.5 4-4.60(lH ，m)，4.68(1H，d，J = 9.2Hz)，6.73(1H，d，J = 2.3Hz)， 7.00-7.06(2H，m)’ 7.18-7.23(1H，m)，7.43(1H，dd，J = 8.0 ，2.3Hz)，7.59-7.64(lH，m). MS(ESI)m/z ： 656(M + H) + . 實施例49
[步驟1] (4’S’5’R)-6”_ 氣 _4’-(3-氣-2-氟笨基）-4,4-二曱基-2，’-側氧 基- 二氫二螺[環己烷_12,吡咯啶_3’，3，’_吡咯并 [2,3_b]。比啶]·5’·曱酸 使用實施例2之步驟1所獲得的化合物（1〇.6g，15.7 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟相同的操作 ’獲得呈無色固體之標題化合物丨79g(23%)。 201249842 'H-NMR(500MHz > DMSO-d6)5 ： 0.61-0.69(3H » m) * 0·84-0·92(3Η，m)，0.99-1.29(3H，m)，1.33- 1.67(3H， m)，1.73-1.83(1 H，m)，1.96-2.05(1H，m)，4.5 1-4.58( 1H ，m)，4·68-4·74(1Η，m)，6.86-7.30(3H，m)，7.37-7.43(1H ，m)，7.49-7,56(lH，m)，7.92-7.99(lH，m)，11.30-ll_38(lH ，m). MS(ESI)m/z : 492(M + H) + .
[步驟2] φ (3’尺，4’8,5’11)-6”-氯-4’-(3-氣-2-氟苯基）-4,4-二甲基-2”-側氧基-N-[反式-4-(5-側氧基-4，5-二氫-1,2,4-嘮二唑-3-基）環己基]-1”，2，，-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶-3’，3”-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5 羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（1 2 1 mg ’ 0.25mmol) 及參考例2 2之步驟7所獲得的化合物（6 6 m g，0.2 9 m m ο 1) 作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操作，獲 得呈淡茶色固體之標題化合物56mg(35%)。 • 'H-NMR(500MHz » CD3OD)5 ： 0.71(3H > s) > 0.95(3H > s) ，1.11-1.50(6H，m)，1.52-1.91(6H，m)，1.96-2.13(4H ，m)，2.54-2.64(1H，m)，3.60-3.70(1H，m)，4.51-4.60(2H ，m)，4.70(1H，d，J = 9.2Hz)，7.03-7.10(lH，m)，7.17-7.29 (2H，m)，7·56-7·62(1Η，m)，7.80-7.86(1H，m). MS(ESI)m/z ： 657(M + H) + . 實施例50 -129- 201249842
(3’11，4’3,5，11)-6”-氣-4’-(2-氣-3-氟。比咬-4-基）-4,4-二曱基->1-[(311，65)-6-(1，3,4-号二唑_2-基）四氫_211-派喃
-3 -基]-2 ” -側氧基-1”，2 ” -二氫二螺[環己坑_ 1，2，_ 0比洛咬 -3，，3，，-吡咯并[2,3-1)]吡啶]-5’-羧醯胺 使用實施例47之步驟1所獲得的化合物（69mg，〇 1 4 mmol)及參考例18之步驟6所獲得的化合物（μmg，0.17 mmol)作為原料’藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈淡茶色固體之標題化合物12mg(14%) » 丨H-NMR(500MHz，CDC13)5 : 〇·71(3Η，s)，0·98(3Η，s) ，1·15-1.79(8Η，m)，2.10-2·29(4Η，m)，3.39(1Η，dd
，J=10.9，9_2Ηζ)，3.98-4.07(1Η，m)，4.09-4.14(1Η， m)，4·48(1Η，d，J = 9.2Hz)，4.67(1Η，d，J = 9.2Hz)，4·78(1Η ，dd，J = 9.7, 2.9Hz)，7.09(1H，d，J = 8.0Hz)，7.44-7·47(1Η ，m)，7.58-7,65(2H，m)，7.67-7.72(lH，m) ’ 8.10(1H ，d，J = 5.2Hz)，8.42(1H，s). MS(ESI)m/z ： 644(M + H) + . 實施例5 1 -130- 201249842
(4 R，5’R)_6” 氣 _4 其〗，，〇,， 、 、~氣吡啶_4·基）-4,4-二曱基-2，，-側氧 烷-1，2 ’ - °tb 咯啶 _ 3，，3，’ ·吲哚]_ 5， 氫二螺[環已燒丄2 曱酸 使用實郝；你丨Q & ^驟1所獲得的化合物（192g，294 mmol)作為原料，藉 硬仃與貫施例1 2之步驟相同的操作 獲付呈無色固體之標題化合物53.6g(38%)。 1H-NMR(4〇〇MHz » CD3OD)5 ： 0.76(3H · s) > 1.01(3H > s) ，1.33(1H，td，J=14.1，4.3Hz)，1·41(1Η，dd，J=14.0， 2.3Hz)，1.52(1H，td，J=14.1，3.7Hz)，1.61(1H，dd，J=14.0 ，2.3Hz)，1·80(1Η，td，J=14.1，3.4Hz)，1·95(1Η，dd ’
J=14.1，2.7Hz)，2.06(1H，td，J=14.0，4.1Hz) ’ 2.35(1H
，dd，J=14.2,3.2Hz)，4.43(1H，d，J=10.1Hz)，5.03(1H ，d，J=l〇.lHz)，6.82(1H，d，J=1.8Hz)，7.12(1H，dd
’ J = 5.5，1.4Hz)’ 7.18(1H，dd，J = 8.2’ 2.3Hz)’ 7.28(1H ，s)，7.66(1H，d，J = 8.2Hz) ’ 8.14(1H ’ d ’ J = 5.5Hz). -131 - 201249842 [步驟2] (3’11，4，11，5’11)-6，，-氣-4，-(2-氣吡啶-4-基）-4,4-二曱基-2”-側氧基-N-[反式-4-(5-側氧基-4,5 -二氫-1,3,4-0¾•二哇-2-基）環己基]-1，，，2”-二氫二螺[環己院―1，2’·0比咯啶_3’，3”_ 吲哚]-5’-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（80mg ’ 0·1 7mm01) 及參考例1 9之步驟2所獲得的化合物（37mg ’ 0.20mmol) 作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物28mg(26%)。 lH-NMR(500MHz > CD3OD)6 ： 0.68(3H · s) > 0.95(3H > s) ，1.10-1_82(12H，m)，1.99-2.19(4H，m)，2.62-2.67(lH ，m)，3.64-3.68(1H，m)，4.22(1H，d，J = 9.2Hz)，4.62(1H ，d，J = 9.2Hz)，6·79(1Η，d，J = 2.3Hz)，7 · 0 5-7.0 9 (1 H， m)，7.11(1H，dd，J = 8.3，2.0Hz)，7·21-7·25(1Η，m)， 7.52(1H，d，J = 8.0Hz)，8.06(1H，d，J = 5.2Hz). MS(ESI)m/z : 639(M + H) + . 實施例5 2
OH
(3’11，4’8,5’11)-6”-氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-4,4-二甲基 -1^-[(311，6 5)-6-(1，3,4-嘮二唑-2-基）四氫-211-哌喃-3-基 ]-2”-側氧基-1”，2”·二氫二螺[環己烷- i，2，-吡咯啶-3’，3，，- 201249842 D比哈并[2,3-b]°比啶]-5 _缓醯胺 使用實施例49之步驟1所獲得的化合物（84mg ’ 〇·17 mmol)及參考例18之步驟6所獲得的化合物（35mg，〇·2〇 m m ο 1)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作’獲得呈無色固體之標題化合物97mg(89%)。 'H-NMR(500MHz » CDC13)5 ： 0.71(3H > s) * 0.97(3H * s) ，1.14-1.27(2H，m)，1.33-1,44(1H，m)，1.46-1.58(2H ，m)，1·61-1·86(4Η，m)，2.09-2.29(3H，m)，3.38(1H φ ，dd，J=ll.2，9.5Hz)，3.99-4.08(1H，m) ’ 4.09-4.15(1H ，m)，4.51(1H，d，J = 9.2Hz)，4.70(1H，d，J = 9.2Hz)， 4.78(1H，dd，J=l〇·0 ’ 2.6Hz)，6.94(1H，t，J = 8,0Hz) ，7.05( 1H，d，J = 8.〇Hz)，7.13-7.18(1H，m)，7.45-7·51(1Η ，m)，7.62-7.68(2H，m) ’ 8.43(1H，s)，8.72(1H，s). MS(ESI)m/z ： 643(M + H) + . 實施例53
(3，R，4，R，5’R)-6”·氣-4’-(2-氣吡啶-4_ 基 M，4_ 二甲基 -N-[(3R，6S)-6-(l，3,4-«f 二唑-2-基）四氫-2H-哌喃-3-基 ]-2 ” -側氧基-1 ”，2 ” -二氫二螺[環己烷_}，2，_吡咯啶_ 3 ’，3 ” _ 吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例5 1之步驟1所獲得的化合物（8 1 mg，〇. 1 7 mmol)及參考例18之步驟6所獲得的化合物（35mg，〇 2〇 -133- 201249842 mmol)作為原料’藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作’獲得呈無色固體之標題化合物74mg(69%)。 丨H-NMR(500MHz，CDC13)5 : 〇.70(3H，s)，〇.96(3H，s) ，1.12-1.27(2H，m)，1.33-1.41(1H，m)，1·43-1·81(6Η ’ m) ’ 2.10-2.28(3H，m)，3·22-3·36(1Η，m)，3.41(1H ’ dd，J=l〇.9，9.2Hz)，3.98-4.08(lH，m)，4.09-4.18(2H ，m)’ 4.53(1H，d，J = 9.2Hz)，4.78(1H，dd，J = 9.2，2·9Ηζ) ’ 6.78(1H，d，J=l_7Hz)，6·90(1Η，dd，J = 5.2，1.7Hz) ’ 7.07-7.09( 1H，m)，7.12(1 H，dd，J = 8.3, 2.0Hz)，7.29( 1H ，d ’ J = 8.0Hz)，7.44(1H，s)，7.72(1H，d，J=8.6Hz)， 8.11(1H，d，J = 5.2Hz)，8.43(1H，s). MS(ESI)m/z : 625(M + H) + . 實施例5 4
(3’11，4，11，5’11)-6，，-氣-4’-(2-氣吡啶-4-基）-4,4-二曱 基-N-[反式-4-(1，3,4-嘮二唑-2-基）環己基]-2’’-側氧基 -1，，，2，，-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧 醢胺 使用實施例5 1之步驟1所獲得的化合物（86mg，0.1 8 mmol)及參考例3之步驟3所獲得的化合物（36mg，0.22 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 -134- 201249842 作，獲得呈無色固體之標題化合物81mg(72%)。 ’H-NMRGOOMHz，CDC13)3 : 〇.69(3H，s)，0.96(3H，s) ，1·12-1·24(2Η，m)，1·32-1·44(3Η，m)，1.45-1·54(2Η ，m)’ 1.56-1.83(5Η，m)，2.06-2.29(4Η，m)，2.92-3.00(1Η ，m)，3.14-3.46(1Η，m)，3.75-3,85(1 Η，m)，4.12(1Η ，d，J = 8.6Hz)，4·51(1Η，d，J = 8.6Hz)，6·78(1Η，d， J=1.7Hz)，6·91(1Η，dd，J = 5.15，1.7Hz)，7.08-7.12(2H ，m)，7.29(1H，d，J = 8_0Hz)，7.66(1H，d，J = 8.0Hz)， φ 7·73(1Η，s)，8.09(1H，d，J = 5.2Hz)，8.34(1H，s). MS(ESI)m/z : 623(M + H) + . 實施例55
(3’11，4’8,5’11)-6”-氯-4’-(3-氣-2-氟苯基）-4,4-二曱基 -2”-側氧基-N-[(3R,6S)-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-嘮二 唑-2-基）四氫-2H-哌喃-3-基]-1，，，2’，-二氫二螺[環己烷 -1，2’-吡咯啶_3，，3”-吡咯并[2,3-1?]吡啶]-5’-羧醯胺 使用實施例4 9之步驟1所獲得的化合物（76mg，0 · 1 5 mmol)及參考例25之步驟3所獲得的化合物（41 mg ’ 0.18 mmol)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作’獲得呈無色固體之標題化合物67mg(66%)。 】H-NMR(500MHz，CDC13)S : 0.71(3H，s)，0.97(3H，s) -135- 201249842 ，1.14-1.81(9H，m)，1.95-2.12(2H，m) ’ 2.16-2.23(1H ，m)，3.19-3.28(1H，m)，3.28-3.35(1 H’ m)’ 3.94-4.04(1H ，m)，4·08·4·15(1Η，m)，4.3 7(1H，dd，J=l〇.〇 ’ 3.2Hz) ，4.46-4.52(lH，m)，4.69(1H，d，J = 9.7Hz)，6·95_7·01(1η ，m)，7.06(lH，d，J = 8.02Hz)，7.15-7.20(lH，m)，7.44.7.50 (1H，m)，7.60-7.66(2H，m)，7.75-7.92(lH，m). MS(ESI)m/z ： 659(M + H) + . 實施例56
(3，尺，4，11,5’11)-6，’-氯-4’-(2-氣吡啶-4-基）-4,4-二甲 基-2，，-側氧基-N-[(3R，6S)-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-嘮 二0坐-2-基）四氫-2H-派喃-3-基]一氫一螺[%己燒 -1，2’-吡咯啶-3，，3，，-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例51之步驟1所獲得的化合物（85mg ’ 〇·18 mmol)及參考例25之步驟3所獲得的化合物（48mg，0.21 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物34mg(29%)。 】H-NMR(400MHz，CDC13)S : 0.69(3H，s)，0.95(3H，s) ，1.11-1·81(9Η，m)，1·94-2·21(3Η，m)，3.30-3·38(1Η ，m)，3.93-4·04(1Η，m)，4.08-4.17(2Η，m)，4.38(1Η ，dd ’ J = 9.6 ’ 3.2Hz)，4.52(1Η，d，J = 8_7Hz)，6.78(1Η -136- 201249842 ，d’ J=1.8Hz)，6·90(1Η，dd，J = 5.3，1·6Ηζ)，7.06-7.09(1Η ，m)’ 7.11(1H，dd，J = 8.3，1.8Hz)，7.29(1H，d，J = 8.3Hz) ，7.7 0 - 7.7 5 (2 H，m)，8 · 1 0 (1 H，d，J = 5.5 H z). MS(ESI)m/z ： 641(M + H) + . 實施例57
(3’11，4’8,5’11)-6，’-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基）-4,4-二甲基-2”-側氧基-N-[(3R，6S)-6-(5-側氧基-4,5-二氫 -1，3,4-嘮二唑-2-基）四氫-2H-哌喃-3-基]-l’’，2，’-二氫二螺 [環己烷-1,2’-吡咯啶-3’，3，’-吲哚]-5，-羧醯胺 使用實施例1 7之步驟1所獲得的化合物（8 1 mg，0.1 7 mmol)及參考例25之步驟3所獲得的化合物（44mg，0.20 φ mmo1)作為原料’藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作’獲得呈無色固體之標題化合物57mg(52%)。 1 H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 0.68(3H > s) > 0.95(3H > s)
’ 1.09-1.82(9H ’ m)，1.95-2.14(2H，m)，2.15-2.25(1H » m) > 3.21-3.39(2H > m) > 3.94-4.05( 1 H > m) > 4.07-4.14(1H ’ m)’ 4.38(1H，dd，J = 9.9，3.4Hz)，4.47(1H，d，J = 8.7Hz) ’ 4.65(1H，d’ J = 9.2Hz)，6.73(1H’ d，J = 2.3Hz)，7.07(1H ’ dd，J = 8.3，1.8Hz)’ 7·32(1Η，dd’ J = 8.〇，2.1Hz)，7.50(1H ’ t ’ J = 5.0Hz)，7.62(1H ’ s)，7.68(1H，d ’ J = 8.3Hz)， -137- 201249842 8.05(1H，d ’ J = 5.0Hz)，9.23(1H，s). MS(ESI)m/z ： 659(M + H) + . 實施例5 8
(3’R，4’S，5’R)-6”_ 氣，4，_(3_氯-2_ 氟苯基）_n-[(3R，5S， 6R)-6-(羥基甲基）-5-曱氧基四氫_2h_哌喃-3-基]-4,4-二 甲基-2”-側氧基二氫二螺[環己烷丄之，·吡咯啶 -3’，3，’-吡咯并[2,3-b]吡啶]_5，_羧醯胺 使用實施例49之步驟1所獲得的化合物（8〇mg，0.16 mmol)及參考例23之步驟4所獲得的化合物（3Omg，0· 1 8 mmol)作為原料’藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作’獲得呈無色固體之標題化合物48mg(47%)。 *Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ ^ CDC13)5 ： 0.71(3H - s) > 0.96(3H * s) ’ 1.16-1.77(9H ’ m)，1.98-2.〇4(lH，m)，2.48-2.58(1H ’ m) ’ 3.07-3.30(4H ’ m) ’ 3.40(3H，s)，3·67-3·74(1Η， m) ’ 3.81-3.89(1H，m)，3.94-4·05(2Η，m)，4.44-4,53(1 H ，m)’ 4.68(1H’ d，J = 9.2Hz)，6·96-7·03(1Η’ m)，7·06(1Η ，d，J = 7.8Hz)，7.15-7.22(1H，m)，7.44-7.66(4H，m). MS(ESI)m/z ： 63 5(M + H) + . 實施例59 -138- 201249842
〇 一
OH
(3’尺，4’11，5，11)-6”-氣-4，-(2-氣吼啶-4-基）-^^(311，5 5, 6R)-6-(羥基曱基）-5 -曱氧基四氫-2H-哌喃-3-基]-4,4-二 曱基-2”-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例51之步驟1所獲得的化合物（8Omg，0.17 mmol)及參考例23之步驟4所獲得的化合物（36mg，0.22 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物48mg(46%)。 'Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ > CDC13)6 ： 0.69(3H « s) > 0.95(3H - s) ，1·13-1·78(9Η，m)，1 ·99-2.05(1 H，m)，2.47-2·57(1 H ，m)，3.10-3_32(4H，m)，3.40(3H，s)，3.67-3.76(lH， m) > 3.82-4.06(3H，m)，4.10(1H，d，J = 8.7Hz)，4.5 1(1H ，d，J = 8.7Hz)，6.78(1H，d，J = 2.3Hz)，6.87-6.91(lH， m)，7.06-7.13(2H，m)，7.25-7.29(2H，m)，7.62(1H，d ，J = 8_3Hz)，8.11(1H，d，J = 5_0Hz). MS(ESI)m/z ： 617(M + H) + . 實施例60 -139- 201249842
(3’R，4’S，5’R)-6”_ 氣-4’-(2-氣-3 -氟吡啶-4-基）-4,4-二曱基-2’’-側氧基-N-[反式-4-(5-側氧基-4,5-二氫 -1，3,4-嘮二唑-2-基）環己基]-1”，2”-二氫二螺[環己烷 -1,2’-吡咯啶-3’，3”-吡咯并[2,3-1>]吡啶]-5’-羧醯胺
使用實施例47之步驟1所獲得的化合物（96mg，0.19 mmol)及參考例19之步驟2所獲得的化合物（43mg，0.23 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物51mg(40%)。 'H-NMR(500MHz > CD3OD)5 ： 0.71(3H > s) » 0.96(3H » s) ，1.15-1.84(12H，m)，1.95-2·18(4Η，m)，2.59-2.68(lH ，m)，3.61-3.70(1H，m)，4.58(1H，d，J = 9.2Hz)，4.69(1H ，d，J = 9.2Hz)，7.09(1H，d，J = 8.0Hz)，7.6 2-7.6 7 (1 H， m)，7.87(1H，dd，J = 7.7，2.0Hz)，8.0 9(1H，d，J = 5.2Hz). MS(ESI)m/z ： 65 8(M + H) + . 實施例6 1
-140- 201249842 (3’R，4’S，5’R)-6” -氣-4’-(2 -氣-3-氟 η比咬-4_基）_N-[順 式-4-經基-4-(曱氧基曱基）環己基]-4,4-二曱基- 2，，-側氧 基-1 ”，2 ” -二氫二螺[環己烧-1，2 ’ - π比略咬-3，，3，，-0引°朵]-5，-羧醯胺 使用實施例1 7之步驟1所獲得的化合物（1 〇 〇 m g，0.2 0 mmol)及參考例31之步驟2所獲得的化合物（〇.31mmol)作 為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操作’獲得 呈無色固體之標題化合物80mg(62°/〇)。 • ’H-NMRCDMSO-deM: 0.60(3H，s)，0.89(3H’ s)’ 0.93-1.00 (lH，m)，1.11-1.14(lH，m)，1·22-1·30(1Η，πι)’ 1.33-1.65 (11H，m)，1·67-1·77(2Η，m)，3.10(2H，s)，3.26(3H， s)，3.39-3.44(lH，m)，3.54-3.56(lH，m)，4.21(1H，s) ，4.43(1H，t，J = 9.2Hz)，4.54(1H，d，J = 9.2Hz) ’ 6.71(1H ，d，J=1.8Hz)，7.05(1H，dd，J = 8.0，2.1Hz)，7.50(1H ，dd，J = 8.3，1.8Hz)，7.63(1H，t，J = 5.〇Hz)，7.72(1H ，d，J = 8.3Hz)，8.18(1H，d，J = 5.0Hz)，1〇·61(1Η，s)· 修 MS(ESI)m/z ： 633(M + H) + . 實施例62
(3’11，4’8,5，11)-6，，-氣-4’-(3-氯-2-氟苯基）-4,4-二甲基 -N-[(3R，6S)-6-(l，2,4-»f 二唑-3 -基）四氫-2H-哌喃-3-基 -141- 201249842 ]-2”-側氧基— 二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶-3’，3”- 吡咯并[2,3-b]。比啶]-5，-羧醯胺 使用實施例49之步驟1所獲得的化合物（87mg ’ 0.18 mmol)及參考例26之步驟4所獲得的化合物（44mg，0·21 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物91mg(80%)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.71(3H > s) > 0.97(3H > s) ，1.13-1.28(2H，m)，1·32Τ1·85(7Η，m)，2.01-2.12(1H ，m)，2.15-2.27(2H，m)，3.33-3.42(lH，m)，4.01-4.10(1H ，m)，4.16-4.23(1H，m)，4.50(1H，d，J = 9.2Hz)，4.68-4.74 (2H，m)，6.95(1H，t，J = 8.0Hz)，7.06(1H，d，J = 8.0Hz) ，7.13-7.18(1H，m)，7.45-7.50(lH，m)，7·59-7·66(2Η ，m)，8·36(1Η，s)，8.72(1H，s). MS(ESI)m/z ： 643(M + H) + . 實施例63
(3’R，4，R，5’R)-6，，-氯-4，-(2-氣吡啶-4-基）-4,4-二曱 基-1^-[(311，6 8)-6-(1，2,4-噚二唑-3-基）四氫-211-哌喃-3-基 ]-2，，-側氧基-1”，2”·二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶-3’，3，’-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例5 1之步驟1所獲得的化合物（8 6 m g，0.1 8 -142- 201249842 mmol)及參考例26之步驟4所獲得的化合物（45mg，Ο.22 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物71mg(63%)。 丨H-NMR(500MHz，CDC13)3 : 0.69(3H，s)，0.96(3H，s) ’ 1·12-1·27(2Η，m)，1.32-1.40(1H，m) , 1.45-1.80(6H ，m)’ 2.02-2.13(lH，m)，2.15-2,24(2H，m)，3.36-3.43(lH ，m)，4.01-4·10(1Η，m)’ 4.12(1H，d，J = 8.6Hz)，4.19-4.2 5 (1H ’ m)，4.52(1H，d，J = 8.6Hz)，4.72(1H，dd，J=10.3 ’ 2.3Hz)，6.77(1H，d，J = 2.3Hz)，6.88-6.92(1H，m)， 7.06-7.09(lH，m)，7.11(1H，dd，J = 8.0，1.7Hz)，7,29(1H ’ d，J = 8.0Hz)，7.56(1H，s)，7.69(1H，d，J = 8.6Hz)， 8.10(1H，d，J=5.2Hz)，8.73(1H , s). MS(ESI)m/z : 625(M + H) + . 實施例64
(3’尺，4’8,5’11)-6’’-氣-4’-(2-氣-3-氟-比咬-4-基）-4,4-二甲基-N-[(3R，6S)-6-(l，2,4 -今二 〇坐-3_基）四氫 -3-基]-2”-側氧基-1，’，2”-二氫二螺[環己烷uj’·吡咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醢胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（84mg，〇 17 mmol)及參考例26之步驟4所獲得的化合物（42mg，0.20 -143- 201249842 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物92mg(82%)。 1H-NMR(500MHz * CDC13)5 ： 0.69(3H » s) » 0.96(3H » s) ，1.12-1.27(2H，m)，1.35-1.42(1H，m)，1.45-1.55(2H ，m)，1.57-1.83(4H，m)，2.03-2.13(lH，m)，2.15-2.28(2H ，m)，3.22-3 ·45(2Η，m)，4.00-4.1 1(1H，m)，4.15-4 ·22(1Η ，m)，4.47(1H，d，J = 9.2Hz)，4.65(1H，d，J = 9.2Hz)， 4.72(1H，dd，J=10.3，2·3Ηζ)，6.72(1H，d，J=1.7Hz) ，7.06(1H，dd，J = 8.3, 2.0Hz)，7.29-7.34(lH，m)，7.50(1H · ，t，J = 5.2Hz)，7.66(1H，d，J = 8.6Hz)，7.82(1H，s)， 8.04(1H，d，J = 5.2Hz)，8.73(1H，s). MS(ESI)m/z ： 643(M + H) + .
實施例6 5
(3，11，4’8,5’11)-6，’-氯-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-4,4-二曱基-2”-側氧基-N-[(3R，6S)-6-(5-側氧基-4,5 -二氫 1，3,4-嘮二唑-2-基）四氫-2H-旅喃-3-基]-1”，2”-二氫二螺 [環己炫· 比°各σ定_3，，3”-°比°各并[2,3-b]°比咬]-5’ -敌酿 胺 使用實施例47之步驟1所獲得的化合物（87mg ’ 0.1 8 mmol)及參考例25之步驟3所獲得的化合物（47mg ’ 0.21 -144- 201249842 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物54mg(46%)。 'H-NMR(400MHz > CD3OD)5 ： 0.71(3H > s) > 0.96(3H > s) ’ 1.08-2.20(12H，m)，3.34-3.41(1H，m)，3.82-3.91(lH ’ m)，3.93-4.00(lH，m)，4.42(1H，dd，J=10.1，3.2Hz) ，4.60(1H，d，J = 9.2Hz)，4.71(1H，d，J = 9.2Hz)，7.10(1H ，d，J = 8,0Hz)，7·61-7·66(1Η，m)，7.87(1H，dd，J = 8.0 ’ 2.3Hz)，8.09(1H，d，J = 5.2Hz). φ MS(ESI)m/z ： 660(M + H) + . 實施例6 6
(3’R，4’S，5’R)-6”_ 氣-4’-(2 -氣-3 -氟吡啶-4-基）-4,4-•二曱基-N-[(3R，6S)-6-(l，2,4-嘮二唑-3-基）四氫-2H-哌喃 -3-基]-2”·側氧基二氫二螺[環己烷- i，2’-吡咯啶 -3’，3”-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5，-羧醯胺
使用實施例4 7之步驟1所獲得的化合物（8 8mg，0.1 8 mmol)及參考例26之步驟4所獲得的化合物（44mg，0.21 mmol)作為原料’藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物8 1 mg(7 1 %)。 1H-NMR(500MHz > CDC13)5 ： 〇.γΐ(3Η > s) » 0.97(3H > s) ，1.15-1.29(2H，m)，1.35-1.43(ih，m)，1.45-1.79(6H -145- 201249842 ’ m)，2.02-2·13(1Η，m)，2.16-2·26(2Η，m)，3.20-3·47(2Η ，m) ’ 4.00-4.11(1Η，m)，4.16-4·22(1Η，m)，4·48(1Η ，d，J = 9.2Hz)，4.65-4.74(2H，m)，7·08(1Η，d，J = 8.0Hz) ，7·46(1Η，t，J = 4.9Hz)’ 7.57(1H，d，J = 8.0Hz)，7.63(1H ，dd，J = 7.5，2.3Hz) ’ 8.09(1H，d，J = 5.2Hz)，8.28(1H ，brs)，8·73(1Η，s). MS(ESI)m/z ： 644(M + H) + . 實施例6 7
(3’尺，4’3’5’尺)養(反式_4_胺曱醯基5裒己基）6，，_氯 _4’_(2_ 氣 m定 _4-基）·4,4二曱基 _2”_ 側氧基]”，2，，- 二氮二螺[環己烧-l，2，m各啶·3，，3”令朵]·5，_缓醯胺 使用實施例1 7之步驟1所遒，目& μ人， 厅獲得的化合物（2〇〇mg，0.41 mmol)及反式-4-胺基環p ,岭& * 已坑羧醯胺鹽酸鹽（W02005/ 05 8892)(87mg，〇,49mmolW Α w 吃丄 马原料，藉由進行與實施例 12之步驟2相同的操作，獲得3 m * 役件呈無色固體之標題化合物 53mg(21%) 〇 'H-NMR(400MHz . CD3OD)S : 〇 、 〇.67(3H ’ s)，〇.93(3H，s) ，1.09-1.22(2H，m)，126」
a-41(3H > m) - 1.49-1.64(4H ’ m)’ 1.76-1.81(3H，m)’ 1 〇 η”
} 1^6-2.07(4H. m). 2.18-2.27(1H > m
)’ 3.57-3.66( 1 H ’ m)，4 5i u j T
• 2(1H ’ d ’ J = 9.2Hz)，4.65(1H -146- 201249842 ，d，J = 9.2Hz)，6.76(1H，d，J=1.8Hz) ’ 7.05(1H，dd， J = 8.0，2.1Hz)，7.45(1H，dd，J = 8.2 ’ 2.3Hz)，7.65(1H ，t，J = 5.0Hz)，8.04(1H，d，J = 5.〇Hz). MS(ESI)m/z ： 616(M + H) + . 實施例6 8
(3’尺，4’3,5，11)-6，，-氯-4，-(3-氯-2-虱苯基）-：^-[(311，511， 6R)-6-(羥基曱基）·5-曱氧基四氫-2H-哌喃-3-基]-4,4-二 曱基-2”-側氧基-1”，2，，-二氫二螺[環己烷_1，2’_吡咯啶 -3，，3，’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5，-羧醯胺 使用實施例49之步驟1所獲得的化合物（7Omg ’ 0· 14 mmol)及參考例27之步驟5所獲得的化合物（25mg，0.16 # mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物78mg(86%)。 lH-NMR(400MHz . CDC13)6 ： 〇.70(3H . s) > 0.96(3H · s)
，1.10-1.82(9H，m) ’ 2·20-2·49(2Η，m)，3.18-3.28(1H ’ m) ’ 3·40(3Η，s) ’ 3.45-3·55(2Η，m)，3·63-3·77(1Η， m) ’ 3.84-3.94(lH ’ m) ’ 4·〇5-4.28(2Η，m)，4.47(1H，d ’ J = 9.2Hz) ’ 4.70(1,H ’ d，J = 9.2Hz)，6.91-6.99(1H，m) ’ 7.05(1H，d，J = 7.8Hz)’ 7.11-7,19(ih，m)，7.42-7.69(3H ，m)，8.22-8.32(lH，m). -147- 201249842 MS(ESI)m/z : 635(M + H) + . 實施例6 9
(3，R，4，S，5’R)-6”_ 氯-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-N-[(3R，5R,6R)-6-(羥基甲基）-5 -甲氧基四氫-2H-哌喃-3-基 ]-4,4·二曱基-2”-側氧基_1”，2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡 咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺
使用實施例1 7之步驟1所獲得的化合物（7Omg，0· 14 mmol)及參考例27之步驟5所獲得的化合物（25mg，0· 1 6 m m ο 1)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物66mg(73%)。 1H-NMR(400MHz » CDC13)6 ： 0.69(3H > s) > 0.95(3H » s) ，1.10-1.82(9H，m)，2.16-2.23(1H，m)，2.38-2.49(1H ，m)，3.20-3.28(1 H，m)，3.41(3H，s)，3.46-3.55(2H， m) ’ 3.66-3.76(lH，m)，3.85-3·94(1Η，m)，4.06-4.28(2H ，m) ’ 4.44(1H，d，J = 9.2Hz)，4·66(1Η，d，J = 9.2Hz)， 6.74(1H ’ d ’ J=1.8Hz)，7.07(1H，dd，J = 8.3，1.8Hz)， 7.31-7.54(4H，m)，8.05(1H，d，J = 5.5Hz). MS(ESI)m/z ： 63 5(M + H) + . 實施例7 0 -148 - 2 201249842
NH
(3’尺，4’3,5’尺）-：^-[(311，6 8)-6-胺甲醯基四氫-211-哌喃 -3 -基]-6”-氣-4’- (2 -氯-3-乳 〇比咬-4 -基）-4，4-二甲基-2”-側 氧基-1”，2”-二氩二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚 ]-5’-羧醯胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（1〇〇mg，〇.2〇 mmol)及參考例28之步驟3所獲得的化合物（3 5mg，0.24 mmol)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物94mg(76%)。 'H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.68(3H > s) » 0.95(3H > s) ，1·11-1·27(2Η，m)，1.35-1，81(8H，m)，2.10-2.17(1H ，m)’ 2.25-2.32(lH，m)，3.15(1H，t，J = 10.5Hz)，3.27(1H ，br s)，3.80(1H，dd，J=11.0，2.3Hz)，3.85-3.95(lH， m)，4.13(1H，ddd，J=10.8，4.5，1.3Hz)，4.44(1H，d ，J = 9.2Hz)，4.64(1H，d，J = 9.2Hz)，5.46(1H，d，J = 3.7Hz) ，6.49(1H，d，J = 3.7Hz)，6.74(1H，d，J=1.8Hz)，7.07(1H ，dd，J = 8.2，1.8Hz)，7.31(1H，dd，J = 8.2，2.3Hz)， 7.48-7.52(2H，m)，7.62(1H，s)，8.05(1H，d，J = 5.5Hz). MS(ESI)m/z ： 618(M + H) + . 實施例7 1 -149- 201249842
(3’R，4’S，5，R)-N-[(3R，6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃 -3-基]-6’’-氣 _4,-(2-氯-3-氟吡啶-4-基）-4,4-二曱基-2，’-側 氧基-1”，2，，-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3，，3”-吡咯并 [2,3-b]吡啶]·5，·羧醯胺
使用實施例47之步驟1所獲得的化合物（l〇〇mg，0.20 mmol)及參考例28之步驟3所獲得的化合物（35mg，0.24 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作’獲得呈無色固體之標題化合物41mg(33%)。 1H-NMR(4〇〇MHz > CDC13)5 ： 0.70(3H « s) · 0.96(3H » s) ’ [15-1.27(211，m)，1.34-1.40(1H，m)，1.45-1·73(7Η ’ m)，2.1〇-2.16(lH，m)，2.26-2·32(1Η，m)，3·15(1Η ’ t ’ J=l〇.8Hz)，3.26(1H ’ br s)，3·81(1Η，dd，J=11.2 ’ 2·5Ηζ)，3.87-3.93(lH，m)，4.12(1H，dd，J=11.0, 2.7Hz) ，4.45(1H，d’ J = 8.7Hz)，4.65(1H，d，J = 9.2Hz)，5.52(1H ，d，J = 3.2Hz)，6.49(1H，d，J = 3.2Hz)，7.07(1H，d， J = 7.8Hz)，7.42-7.47(2H，m)，7.61(1H，dd，J = 7.8, 2.3Hz) ，8.09(1H，d，J = 5.0Hz)，8.20(1H，br s). MS(ESI)m/z ： 619(M + H) + . 實施例72 -150- 201249842
(3，尺，4,3,5，11)-6’，-氯-4’-(2-氯-3-氟°比咬-4-基）->1-[反 式-4-(3-羥基四氫吖唉-1-基）環己基]-4,4_二曱基_2”_側 氧基-1，’，2，，-二氫二螺[環己烷-1，2’-11比咯啶·3’，3”-吲哚 ]-5’-羧醯胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（197mg ’ 0,40 mmol)及參考例13之步驟2所獲得的化合物（1 17mg，0.48 m m ο 1)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作，獲得呈淡黃色固體之標題化合物107mg(4〇%)。 1H-NMR(400MHz > CD3OD)5 ： 0.70(3H » s) > 0.97(3H > s) ，1.07-1·41(7Η，m)，1.53- 1.64(2H，m)，1·75-1·83(2Η ，m)，1.86-2.02(4H，m)，2.10-2.18(1H，m)，2.90-2.96(2H ，m)，3.56-3.64(2H，m)，3.64-3.69(2H，m)，4.30-4.36(1H ，m)，4.55(1H，d，J=9.2Hz)，4.67( 1H，d，J = 9.2Hz)， 6.79(1H，d，J = 2.3Hz)，7.08(1H，dd，J = 8.3，2.0Hz)， 7.47(1H，dd，J = 8.3，2.0Hz)，7·68(1Η，t，J = 4.9Hz)， 8.07(1H，d，J = 5.7Hz). MS(ESI)m/z : 644(M + H) + . 實施例73 -151 - 201249842
r-OH
(3，R，4’S，5 ’R)-6”-氣-4’-(3 -氯-2-氟苯基）_N-[順式 -4·(羥基甲基）-4-甲氧基環己基]-4,4-二甲基·2”_側氧基 -l’，，2，’-二氫二螺[環己烷_1，2，-°比咯啶-3，，3”-吲哚]-5’-羧 醯胺 使用實施例12之步驟1所獲得的化合物（68mg，0·14 Φ mmol)及參考例29之步驟6所獲得的化合物（0.1 2mmol)作 為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操作，獲得 呈無色非晶質固體之標題化合物35mg(48%)。 1 H-NMR(500MHz > DMSO-d6)5 ： 0.60(3H > s) > 0.89(3H ，s)，0.93-0.98(1H，m)’ 1.10-1.13(1H，m)，1.19-1.59(l〇H ，m)，1.67-1.78(4H，m)，2.09(2H，s)，3_11(3H，s)， 3.28-3.49(4H，m)，4.33-4.37(lH，m)，4·45-4·47(1Η， m)，4.56(1H，d’ J = 9.7Hz)’ 6·68(1Η，d，J=1.7Hz)，7,04(1H · ，d，J = 9.7Hz)，7.1 1(1H，t’ J = 7.7Hz)，7.32(1H，t，J = 7.2Hz) ，7.44(1H，d，J = 8.0Hz)，7.57(1H，t，J = 6.6Hz)，7.75(1H ，d，J = 8.6Hz)，10.52(1H，s). MS(ESI)m/z ： 632(M + H) + . 實施例7 4 -152- 201249842
(3’R，4’S，5 R)-6’’-氯-4’-(3-氣-2-氟苯基）-N-[反式 -4-(羥基曱基）-4-甲氧基環己基]·4,4_二曱基·2，，_側氧基 1，2 —氮·一螺[玉衣己烧-1，2 ’ -。比嘻咬-3 ’，3 ” - η引η朵]-5 ’ -叛 醯胺 使用實施例1 2之步驟1所獲得的化合物（79mg，〇· 1 6 mmol)及參考例29之步驟4所獲得的化合物（0.18mm〇l)作 為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操作，獲得 呈無色固體之標題化合物50mg(51%)。 1H-NMR(400MHz > DMSO-d6)5 ： 〇.60(3H « s) . 0.88(3¾ ，s)，0.92-1.00(1H’ m)’ 1.10-1.14(ih，m)，1.23-1.26(ih ，m)，1.30-1.37(1H，m)，1.44-1·79(12Η，m)，3 U(3h ，s)，3.39(2H，d，J = 5.5Hz)，3.50(1H，d ’ J=10 1Hz) ’ 3.65-3.72(lH ’ m) ’ 4.38-4.47(2H，m)，4.53(1H，d ’ J = 9.6Hz)，6.67(1H，d，J=1.8Hz)，7.03(1H，dd，j = 8 〇 ，2.1Hz)，7’11(1H，t，J = 8.0Hz)，7.30-7.34(1H，m)， 7.44(1H，dd，J = 8.3’ 2.3Hz)，7.56-7.60(1H，m)，7,88(1h ，d ’ J = 7.8Hz)，l〇.53(lH，s). MS(ESI)m/z ： 632(M + H) + . 實施例75(異構物a)及76(異構物b) -153- 201249842
(3’R，4’S，5’R)-6”_ 氯-4’-(2-氯-3 -氟吡啶-4-基）·Ν_ {(3R，6S)-6-[l-經基乙基]四氮-2Η-0底喊-3-基}_4,4_二曱 基-2”-側氧基二氫二螺[環己烷-1，2，-吡咯啶 _3’，3”-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5’-羧醯胺
使用實施例47之步驟1所獲得的化合物（200mg，0.41 mmol)及參考例30之步驟3所獲得的化合物（89mg，0.49 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作’獲得非對映異構物混合物。獲得的非對映異構物混 合物藉由掌性管柱液體層析[分取條件：CHIRALPAK 1C ，η-己烷：乙醇=3 : 2(v/v)]加以分離純化，各自獲得呈 無色固體之標題化合物12mg(5% :異構物A)及82mg(32% :異構物B)。
異構物A : 1H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 0.70(3H > s) > 0.96(3H - s) ’ 1.15(3H，d，J = 6.9Hz)’ 1.16-1.27(3H’ m)，1.37-1.63(6H ，m)，1.70-1.77(2H，m) ’ 2.05-2.15(2H，m)，3.12(1H ’ i，J=10.5Hz)，3.20-3.28(2H，m)，3.81-3.90(2H，m) ，（06(1H，dd，J=10.3,4.4Hz)，4.45(1H，d，J = 8.7Hz) ’ 4.66(1H，d’ J = 9.2Hz)’ 7.07(1H，d，J = 7.8Hz)，7.38(1H ’ d’ J = 8.2Hz)’ 7.45(1H’ t’ J = 4,8Hz)，7‘61(1H，d’ J = 8,2Hz) ’ 8.02(1H ’ br s)，8.08(1H，d，J = 5.0Hz)_ -154- 201249842 MS(ESI)m/z ： 620(M + H) + . 異構物B : 1H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 0.70(3H > s) > 0.96(3H « s) ’ 1.16(3H，d，J = 6.0Hz)，1‘17-1.29(3H，m)，1.34-1.63(6H ，m)，1.71-1·77(2Η，m)，2.07-2.12(lH，m)，2.64(1H ，br s)’ 3·03-3·09(1Η，m)’ 3.10(1H，t，J= 10.8Hz)，3.26(1H ’ br s)，3.63(1H ’ t，J=6.2Hz)，3.83-3.92(lH，m)， 4.04-4.10(lH，m) ’ 4.45(1H，d，J = 8.7Hz)，4.66(1H，d 鲁，J = 8.7Hz)，7.07(1H ’ d，J = 8.2Hz)，7.39(1H，d，J = 8.7Hz) ’ 7.45(1H，t ’ J = 4.8Hz)，7.61(1H，dd，J = 7.6，2.1Hz) ，8.01(1H，br s)，8.09(1H，d，J = 5.0Hz). MS(ESI)m/z : 620(M + H) + . 實施例77(異構物A)及78(異構物B)
6S)-6-[l-經基乙基]四氫-2H-0底喃-3-基}-4,4-二曱基-2，，· 側氧基-1”，2，，-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’，3，，-吲嗓 ]-5’-羧醯胺 使用實施例5 1之步驟1所獲得的化合物（3 0 0 m g，〇. 6 3 mmol)及參考例30之步驟3所獲得的化合物（1 37mg，〇,76 mmol)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作，獲得非對映異構物混合物。獲得的非對映異構物混 -155- 201249842 合物藉由掌性管柱液體層析[分取條件：chiralcel OD-H，η-己统：乙醇=4: 1(v/v)]加以分離純化，各自獲 得呈無色固體之標題化合物45mg(12% :異構物A)及249 mg(66% :異構物 B)。 異構物A : H-NMR(400MHz，CDCl3)5 : 0.68(3H，s)，0.94(3H，s) ，1.14-1.23(5H，m)，1.31-1·37(1Η，m)，1.40-1.53(3H ，m)’ 1·55-1·65(3Η，m)’ 1·69-1·77(2Η，m)，2.06-2.14(2H ，m)’ 3.14(1H，t，J=10.8Hz)，3·21·3.26(1Η，m)，3.29(1H _ ，br s) ’ 3.83-3.90(2H，m)，4.09(1H，m)，4.10(1H，d ，J = 8.7Hz)，4.49(1H，d，J = 8.2Hz)，6.76(1H，d，J=1.4Hz) ，6.90(1H，d，J=5.5Hz)，7.08(1H，s)，7_10(1H，dd， J = 8.2，1.4Hz)，7.28(1H，d，J = 9.2Hz)，7.52(1H，d，J = 8.7Hz) ，7.57(1H，s)，8.10(1H，d，J = 5.0Hz). MS(ESI)m/z ： 601(M + H) + . 異構物B : 1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.68(3H » s) » 0.95(3H > s)籲 ，1.15-1.27(5H，m)，1.30- 1.36(1H，m)，1·41-1·53(4Η ，m)，1.56- 1.63 (2H，m)，1·69-1.77(2Η，m)，2.03-2.11(1H ，m)，2.68(lH，s)，3.03_3.08(lH，m)，3.11(lH，t，J=10.8Hz)
，3.30(1H，br s)，3.59-3.67(lH，m)，3·84·3·93(1Η， m)，4.09(1H，m)，4.10(1H，d，J=8_7Hz)，4.49(1H，d ，J = 8.7Hz)，6.77(1H，d，J=1.8Hz)，6.90(1H，dd，J = 5.5 ，1.4Hz)，7.08(1H，s)，7.10(1H，dd，J = 8.2，1.8Hz)， 7.28(1H，d，J=8.7Hz)，7.53(1H，d ’ J = 8.7Hz) ’ 7.66(1H -156- 201249842 ，s)，8·09(1Η，d，J = 5_0Hz)· MS(ESI)m/z ： 601(M + H) + . 實施例79
[步驟1] (31,4’尺，7’3,8’5,8&’11)-6”-氣-8’-(3-氣-2-氟苯基）-3,3-二 曱基-3’，4’-二苯基-3，，4，，8，，8a’ -四氫- ΓΗ-二螺[環 丁烷 Φ 1，6’- °比 β各并[2,1-c] [ 1，4]号啡-7 ’，3”-吼 σ各并[2,3-b] °比咬 ]-1’，2”（1”11)-二酮 使用參考例1所獲得的化合物（0.93 g，3.00 mmol)及 3,3-二曱基環丁酮（Tetrahedron，1968 ’ 6017-6028)(0.30g ，3 · 0 0 m m ο 1)，藉由與實施例9之步驟1相同操作，獲得呈 黃色固體之標題化合物l.l〇g(5l%)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)8 ： 0.71(3H > s) > 〇.92(3H > s) ’ 1.66( 1H，d，J= 13.2Hz)，1.85(1H，d’ J=13.2Hz)，2.45(1H ，d，J=14.2Hz)，2.62(1H，d，J=14.2Hz)，4.60(1H，d -157- 201249842 ，J = 9.3Hz)，4.83(1H，d，J = 9-3Hz)，5.04(1H，d，J = 4.4Hz) ，6.39(1H，d，J=4.4Hz)，6.86(1H，d，J=7.8Hz)，6.99(1H ，t，J = 7.8Hz)，7·04(1Η，d，J = 7.8Hz)，7.10-7.25(12H ，m)，7.77(1H，s).
[步驟2]
(4’3,5’1〇-6”-氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-1’-[(111，23)-2-羥基 -1，2-二苯基乙基]-N-[(3R，6S)-6-(羥基甲基）四氫-2H-哌 喃-3-基]-3,3-二曱基-2”-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環丁烷 -1，2，-吡咯啶-3，，3”-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5’-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（430mg，0.67mmol) 及參考例2之步驟3所獲得的化合物（263mg，2.00mmol) 作為原料，藉由進行與實施例20之步驟1相同的操作，獲 得呈茶色非晶質固體之標題化合物390mg(76%)。 MS(ESI)m/z ： 773(M + H) + .
[步驟3] (3’11，4’5,5’11)-6”-氯-4’-(3-氣-2_氟苯基）-1^[(311，63)-6-( 羥基甲基）四氫-2H-哌喃-3-基]-3,3-二甲基-2”-側氧基 H -1”，2” -二氫二螺[環丁烷_1，2’_吡咯啶-3’，3” -吡咯并 [2,3-b]。比啶]-5’-羧醯胺 上述步驟2所獲得的化合物（390mg，0.50mmol)作為 原料，藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲得呈 無色固體之標題化合物15 0mg(5 2%)。 丨H-NMR(400MHz，CD3OD)5 : 0·69(3Η，s)，1.33(3H，s) ，1·38-1·64(3Η，m)，1.71-1·79(1Η，m)，1.83(1Η，dd ，J=12.8, 3·2Ηζ)，2·00(1Η，dd，J=12.4, 3.2Ηζ)，2·1〇(1Η -158- 201249842 ，d，J二 12.4Hz)，2·24(1Η，d，J=12.4Hz)，3.11(1H，t ，J=10.8Hz)，3·33-3·41(1Η，m)，3,49(2H，d，J = 5.0Hz) ，3.73-3.83(lH，m)，3.88-3.94(lH，m)，4.34(1H，d，
J = 9.2Hz)，4.45(1H，d，J = 9.2Hz)，7.05(1H，t，J = 8.0Hz) ，，d，J = 7.8Hz)，7.23-7.27(lH，m)，7.52(1H ，t，J = 7.1Hz)，7.88(1H，dd，J = 7.8，2.3Hz). MS(ESI)m/z ： 577(M + H) + . 實施例8 0
式-4-羥基-4-(曱氧基甲基）環己基卜4,4·二甲基-2”-側氧 基-1”，2”-二氫二螺[環己烷4,2,-吡咯啶-3，，3”-吡咯并 [2,3-b]吼啶]-5，-羧醯胺
使用實施例47之步驟1所獲得的化合物（79mg，0.16 mmol)及參考例31之步驟2所獲得的化合物（40mg，0.20 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作’獲得呈無色固體之標題化合物63lng(62%)。 'H-NMR(400MHz » CDC13)5 ： 〇.68(3H > s) » 0.95(3H > s)
’ 1.80-1.17(1 6H’ m)’ 2.19(1H，s)，3.21(3H，s)，3.39(3H ’ s)，3.68-3.74(lH，m)，4·45-4·47(1Η，m)，4.67(1H， d，J = 8.7Hz) ’ 7.06(1H，d，J = 8.3Hz)，7.46-7.51(2H， m)’ 7.60-7.63(lH，m)，8.07(1H，d，J = 5.0Hz)，8.17(1H -159- 201249842 MS(ESI)m/z ： 634(M + H) + . 實施例8 1
(3’R，4’S，5’R)-6”_ 氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-N-[反式 鲁 -4-(羥基甲基）-4_甲氧基環己基]_4,4-二甲基-2”-侧氧基 -1”，2” -二氫二螺[環己烷-丨，〗’-吡咯啶-3，，3”-吡咯并 [2,3-b]吼啶]-5’-羧醯胺 使用實施例49之步驟1所獲得的化合物（7 1 mg，0.1 5 mmol)及參考例29之步驟4所獲得的化合物（42mg，0.21 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作’獲得呈無色固體之標題化合物65mg(71%)。 丨H-NMR(50〇MHz，CDC13)S : 0.70(3H，s)，0·95(3Η，s) φ ’ 1.14-1·24(2Η，m)，1.34-1.70(1 1Η，m)，1.76-1.79(1Η ，m)，1·87·1.92(3Η，m)，3.18-3_22(4Η，m)，3.60(2Η ，d，J = 5.7Hz)，3.83-3.89(1 Η，m)，4.48(1Η，d，J = 9.2Hz) ’ 4.68(1H’ d，J = 9.7Hz)，6.96(1H，t，J = 8.0Hz)，7.05(1H ’ d’ J = 8.0Hz)，7.14-7·18(1Η，m)，7·48(1Η，t’ J = 6.3Hz) ’ 7.63(2H，dd，J = 8.0，2·3Ηζ)，7_87(1H，s)_ MS(ESI)m/z ： 633(M + H) + . -160- 201249842 實施例8 2
(3’11，4,3,5，11)-6，’-氣-4’-(2-氯-3-氟°比啶-4-基）-：^-[反 式-4-(羥基曱基）-4-曱氧基環己基]-4,4-二曱基-2”-側氧 基-Γ’，2”-二氫二螺[環己烷- i，2’-吡咯啶-3’，3”·吡咯并 [2,3-b]吡啶]-5，-羧醯胺 使用實施例47之步驟1所獲得的化合物（96mg，0.20 mmol)及參考例29之步驟4所獲得的化合物（42mg，0.22 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物26mg(21%)。 W-NMRMOOMHz，CDC13)3 : 0.70(3H，s)，0.95(3H，s) ，1.14-1.26(2H，m)，1.35-1.74(12H，m)，1.88-1.94(3H ，m)，3.21-3.25(4H，m)，3.60(2H，d，J = 5.5Hz)，3.82-3.90 (1H，m)，4.47(1H，d，J = 8.7Hz)，4.65(1H，d，J = 9.2Hz) ，7.07(1H，d，J = 7.8Hz)，7.47(1H，t’ J = 5.0Hz)，7.59-7.63(2H ，m)，8.02(1H，s)，8_08(1H，d，J = 5.0Hz). MS(ESI)m/z : 634(M + H) + . 實施例8 3 -161 - 201249842 cl
Hcl o
OH cl
(3，11，4,3,5，11)-6”-氣-4，-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）->1-[順 式-4-(羥基甲基）-4-甲氧基環己基]-4,4-二甲基_2”_側氧 氫 [環己烷-1，2’-吡咯啶-3，，3”-吡咯并 [2,3-b]吡啶]-5’-羧醯胺 ' 使用實施例47之步驟1所獲得的化合物（67mg，0.14 m m ο 1)及參考例2 9之步驟6所獲得的化合物（0. Π m m ο 1)作 為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操作，獲得 呈無色固體之標題化合物36mg(53%)。 'Η-ΝΜΙΙ(400ΜΗζ，CDC13)6 : 0.69(3H，s)，〇.96(3H，s) ，1·14-1·83(15Η，m)，1.90-1.99(2H，m)，3.21-3.26(4H ，m)，3.41-3.53(2H，m)，3.66-3.76(1H，m)，4.45(1H ，d，J = 8.7Hz)，4.68(1H，d，J = 9.2Hz)，7.07(1H，d， J = 7.8Hz)，7.46-7.50(2H，m)，7.61-7.63(1H，m)，8.08(2H ，d，J = 5·0Ηζ). MS(ESI)m/z ： 634(M + H) + . 實施例8 4 -162 201249842
[步驟1] (3’3,4’尺，7,3,81,8^尺）_6”_氣_8，_(3_氣_2_氟笨基）33_雙 (氟曱基）-3’，4 _ 一苯基-3，，4，，8，，83，-四氫_1’1二螺[環丁 烷-1，6，-吡咯并[2，14][1，4]噚啩_7，，3，，_0比咯并[234]0比啶 ]-Γ，2”(1’，Η)-; _ 使用參考例1所獲得的化合物（4.6〇g，15.0mmol)及參 φ考例21之步驟2所獲得的化合物（mg，l6.5mmol)作為原 料，藉由進行與實施例9之步驟1相同的操作，獲得呈淡 黃色固體之標題化合物1.77g(ll%)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 1.87(1H » d , J=14.2Hz) > 2.23(1H，d，J=14.2Hz)，2.76(1H，d，J=14.2Hz)，2·88(1Η ，d，J=14.2Hz)，3.90-3.96(lH，m)，4.02-4.08(lH，m) ，4.15(1H，dd，J=15.3，9.8Hz)，4.27(1H，dd，J=15.3 ，9.8Hz)，4.5 7(1H，d，J = 9.6Hz)，4.80(1H，d，J = 9.6Hz) ，5.20(1H，dd ’ J=4.1，1.8Hz)，6.39(1H，d，J = 4.lHz) -163- 201249842 ，6.87(lH，d’J = 7.8Hz)，6.96(2H，t’ J = 8.0Hz)，7·05-7·09(1Η ，m)，7.10-7.13(2H，m)，7_14-7.25(10H，m)，7.92(1H ，s).
[步驟2] (41,5’11)-6’’-氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-3,3-雙（氟甲基）-1’-[(lR，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]-N-[(3R，6S)-6-(羥基曱 基）四氫-2H-哌喃-3-基]-2，’-側氧基-1，’，2，，-二氫二螺[環丁 烷-1,2’-吡咯啶-3’，3”-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5’-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（339mg，0.50mmol) 及參考例2之步驟3所獲得的化合物（197mg，1.50mmol) 作為原料，藉由進行與實施例20之步驟1相同的操作，獲 得呈茶色非晶質固體之標題化合物198mg(49%)。 MS(ESI)m/z ： 809(M + H) + .
[步驟3]
(3’11，4’3,51)-6”-氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-3,3-雙（氟甲基 )-N-[(3R，6S)-6-(羥基曱基）四氫-2H-哌喃-3-基]-2”-側氧 基-1”，2”-二氫二螺[環丁烷_ι，2，-吡咯啶-3，，3，，-吡咯并 [2，3 - b ]。比啶]-5 ’ -羧醯胺 使用上述步驟2所獲得的化合物（198mg，0.24mmol) 作為原料’藉由進行實施例1 〇之步驟2相同的操作，獲得 呈無色固體之標題化合物80mg(5 3%)。 1H-NMR(4 0 0MHz* CD3〇D)5： 1.36-1.48(1 Η > m) > 1.53-1.64 (1H，m)，1.7 1]·8 i(2H，m)，1.87-1,93(1H，m)，2.03-2.13 (2H，m)，2.42(1H，d，J=12.8Hz)，3.11(1H，t，J=10,5Hz) ’ 3·32-3·40(1Η，m)，3.49(2H，d，J = 5.0Hz)，3·74·3·85(1Η -164- 201249842
«m).3.86-4.06(3H.m)，4.4l(iH)d)J = 9.6H2))4.48(lH ，<3，J = 9.2HZ)，4.61-4.80(2H，m)，7.〇6(1H，t,J = 8〇Hz) ，7.1K1H，d，J = 7.8Hz) ’ 7‘24_7 28(1H，m)，7 52(lH ，t，J = 6.6Hz)，7.92(1H，dd，J = 8 〇, 2 1Hz) MS(ESI)m/z ： 613(M + H) + . 實施例8 5(異構物A)及86(異構物B)
(3’R，4’S，5’R)-6’’-氣氣-3_ 氟吡啶-4_ 基）_N-[(3R，6R)-5-羥基-6-(羥基甲基）·5_甲基四氫_2H-哌喃_3· 基]-4,4-二曱基-2”-側氧基-1，，，2，，-二氫二螺[環己烷-υ’-吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5，-羧醯胺 使用實施例1 7之步驟1所獲得的化合物（6〇mg，0.1 2 mmol)及參考例32之步驟3所獲得的化合物（21mg，0.13 Φ mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，各自獲得呈無色固體之標題化合物35mg(46% :異構 物A)及15mg(20%:異構物B)。 異構物A : ,H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.68(3H « s) > 0.95(3H > s) ，1.09-1.28(3H，m)，1.32(3H，s)，1.36-1.76(5H，m) ，1.98-2.11(2H，m)，2.33(1H，s)，3.04-3.27(2H，m) ，3.30-3.38(1H，m)，3.70-4.10(4H，m)，4·40-4·50(1Η ，m)，4.64(1H，d，J=9.2Hz)，6.73(1H，d，J=1.8Hz)， -165- 201249842 7.04-7.12(1H，m)，7.29-7.35(2H，m)，7.46-7.57(2H， m)，8.06(1H，d，J = 5_5Hz). MS(ESI)m/z ： 635(M + H) + . 異構物B : 'H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.68(3H > s) > 0.94(3H > s)
* 1.1 1-1.76(1 1H » m) « 2.00-2.07( 1 H » m) > 2.37-2.44(lH ，m)，3·08-3·30(4Η，m), 3.82-3.96(2H，m)’ 4.11-4.20(1H ，m)，4.21-4.33(1H，m)，4.43(1H，d，J = 9.0Hz) ’ 4.62(1 H ，d，J = 9.0Hz)，6.69(1H，d，J=1.8Hz) ’ 7.05-7.10(1H， φ m)，7.29-7·34(1Η，m)，7.46-7·62(3Η ’ m)，8.06(1H，d * J = 5.0Hz). MS(ESI)m/z ： 635(M + H) + . 實施例87
(3，R，4，S，5’R)-6，，-氣-4，-(2 -氯-3 -氟吡啶-4-基）-N-{ 順式-4-羥基-4-[(甲基磺醢基）甲基]環己基}-4,4-二曱基 -2’’-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶-吲哚]-5 ’ -羧醯胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（89mg，0.18 mmol)及參考例33之步驟3所獲得的化合物（0.2Ommol)作 為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操作，獲得 -166- 201249842 呈無色固體之標題化合物84mg(67%)。 'H-NMR(500MHz > DMSO-d6)5 ： 0.60(3H > s) > 0.90(3H ，s)，0.93-1·00(1Η，m)，1.11-1.14(1H，m)，1.22-1.25(1H ，m)，1.4 卜 1.64(9H，m)，1.67-1 ·76(2Η，m)，1.84-1.91 (2H ，m)，3.00(3H，s)，3.22(2H，s)，3.44-3_49(lH，m)， 3.56(1H，d，J=11.5Hz)，4·44(1Η，t，J = 9.7Hz)，4.55(1H ，d，J = 9.2Hz)，4.86(1H，s)，6·71(1Η，d，J = 2.3Hz)， 7.06(1 H，dd，J = 8.3，2.0Hz)，7·50(1Η，dd，J = 8.3，2.0Hz) φ ，7.63(1H，t，J = 5.2Hz)，7.74(1H，d，J = 8.0Hz)，8.18(1H ，d，J = 5.2Hz)，10.61(1H，s). MS(ESI)m/z : 681(M + H) + . 實施例8 8
(3，R，4’S,5，R)-6，，-氯-4’_(2-氯-3-氟吡啶-4-基）-N-[(3R,6S)-6-(乙基胺甲醯基）四氫-2H-哌喃-3-基]-4,4-二 甲基-2，，-側氧基- l’，，2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（16〇mg，0_33 mmol)及參考例34之步驟2所獲得的化合物（87mg ’ 0.40 m m ο 1)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作’獲得呈無色固體之標題化合物143mg(67%)。 -167- 201249842 'H-NMR(400MHz » CDC13)5 ： 0.68(3H » s) » 0.95(3H » s) ，1 · 15(3H，t，J = 7.2Hz)，1.16-1.24(2H，m)，1.35-1.41(1H ，m)，1.43-1.62(5H，m)，1.70-1.77(2H，m)，2.09-2.15(1H ，m)，2.28-2.34(1H，m)，3.13(1H，t，J= 10.7Hz)，3.25-3.36 (2H，m)，3.74-3.79(lH，m)，3.85-3.94(lH，m)，4.11(1H ，dd，J=11.7，3.9Hz)，4.44(1H，d，J = 8.8Hz)，4,64(1H ，d，J = 9.0Hz)，6.5 2(1H，t，J = 5.5Hz)，6.7 3(1H，d，J=1.7Hz) ，7.07(1H，dd，J = 8.1，2.0Hz)，7.31(1H，dd，J = 8.2, 2.1Hz) ，7.48-7.52(2H，m)，7.62(1H，s)，8.05(1H，d，J = 5.1Hz). φ MS(ESI)m/z : 646(M + H) + . 實施例89(異構物A)及90(異構物B)
(3’R，4’S,5’R)-6”_ 氯-4’-(2·氣-3 -氟吡啶-4 -基）·… [(311，63)-6-(1，2-二羥基乙基）四氫-211-哌喃-3-基]-4,4-二 甲基-2’’-側氧基2，，_二氫二螺[環己烷·！，2’_吡咯啶 _3’，3”-吲哚]_5’-羧醯胺
使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（332mg，0.67 m m ο 1)及參考例3 5之步驟3所獲得的化合物（1 6 0 m g，〇. 8 〇 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作’獲得非對映異構物混合物。獲得的非對映異構物混 合物藉由掌性管柱液體層析[分取條件：CHIRALPAK U -168 - 201249842 ’ η-己烷：乙醇=1 : l(v/v)]加以分離純化，各自獲得呈 無色固體之標題化合物l〇〇mg(23% :異構物A)及174mg (40% :異構物B)。 異構物A :
'H-NMROOOMHz，CDC13)S : 〇.68(3H，s)，〇.95(3H，s) ，1.11-1.26(2H，m)，1.33-1.39(1H，m)，1.42-1.63(5H ，m)，1.70-1.76(2H，m)，1.82-1.89(1H，m)，2.10-2.16(2H ，m)，2.56(1 H，d，J = 6 ·4Ηζ)，3 ·09( 1H，t，J= 1 0 · 5Hz) ，3.27(1H，br s)，3·40-3·45(1Η，m)，3.61-3.66(1H， m)，3.69-3.75 (2H，m)，3.84-3.93 (1H，m)，4.03-4.08( 1H ，m)，4.43(1H，d，J = 9.2Hz)，4.64(1H，d，J = 9.2Hz)， 6‘72(1H，d，J=1.8Hz)，7.07(1H，dd，J = 8.0，2.1Hz)， 7.31(1H，dd，J = 8.0, 2.1Hz)，7.43-7.51(3H，m)，8.05(1H ，d，J = 5.0Hz). MS(ESI)m/z ： 63 5(M + H) + . 異構物B : • 'H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.68(3H > s) > 0.95(3H » s) ，1.10-1.24(2H，m)，1·33·1.38(1Η，m)，1.43-1_54(3H ，m)，1.57-1.79(5H，m)，2.09-2.14(1H，m)，2.20-2.25(1H ，m)，2.77(1H，d，J = 4.1Hz)，3.12(1H，t，J=10.5Hz) ，3.31(1H，br s)，3.37-3.43(1 H，m)，3.53-3.59( 1 H， m)，3.62-3.67(lH，m)，3.7 卜 3.78(1H，m)，3.86-3_94(lH ，m)，4.06-4.11(1 H，m)，4.4 3( 1H，d，J = 9.2Hz)，4.64(1H ’ d，J = 9.2Hz)，6.73(1H，d，J=1.8Hz)，7.07(1H，dd，
J = 8.2，1.8Hz)，7.31(1H，dd，J=8.0, 2.1Hz)，7.46-7.51(3H -169- 201249842 ，m)，8·05(1Η，d，卜5.沖)· MS(ESI)m/z : 635(M + H) + . 實施例9 1
[步驟1] (3，S，4，R，7，S，8，S，8a，R)-6，，-氟 _8’-(2_ 氣 氟吡啶-4-基 )-3,3-雙甲基）-3，，4’-二幕基-3’，4’，8’，8a’_四氫-PH-二 螺[環丁烷-i，6，_吡咯并嘮哜·7’，3，，-吲哚]春 •1，，2”（1”11)-二酮 使用參考例8所獲得的化合物（5.〇g，17.2mmol)及參 考例21之步驟2所獲得的牝合物（2.88g，21.5mmol)作為原 料，藉由進行與實施例9之步驟1相同的操作，獲得呈淡 黃色非晶質固體之標記混合物10.2g(87%)。 1H-NMR(400MHz 5 CDCU)^ · 1.82(1H > d » J=14.7Hz) > 2·35(1Η，d，J=14.7Hz)，2.84(1H，d，J=14.2Hz)’ 3.07(1H ，d，J=14.2Hz)，3·90-3·98(1Η，m) ’ 4·02-4·10(1Η，m) -170- 201249842 ’ 4.23-4·30(1Η，m)，4·35-4·42(1Η，m)，4·52(1Η，d， J = 9.6Hz) ’ 4·69(1Η，d，J = 9.6Hz)，5·22-5·25(1Η ’ m)， 6.30(1H ’ d ’ J = 4.1Hz) ’ 6·78(1Η，d，J = 8.3Hz)，6·84(1Η ’ t，J = 4.8Hz)，6.89(1H，d，J=1.8Hz)，6.94(1H，dd， J=8.3，1·8Ηζ)，7.14-7.27(10H，m)，7.97(1H，d，J = 5.0Hz) ，8.00(1H，s). MS(ESI)m/z ： 678(M + H) + .
[步驟2] Φ (4’3,5’11)-6”-氣-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-3,3-雙（氟甲基 )-1’-[(111，23)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]-：^-[(311，6 3)-6-(羥 基曱基）四氫- 2H-派喃-3-基]-2’’-側氧基-1，，，2，’-二氬二螺[ 環丁燒-1，2 ’ - 咯咬-3 ’，3 ” -吲哚]-5 ’ -羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（2〇3mg，0.30mmol) 作為原料’藉由進行與實施例20之步驟1相同的操作，獲 得呈淡黃色非晶質固體之標題化合物1 53mg(63%)。 MS(ESI)m/z '· 809(M + H) + . Φ [步驟3] (3’尺，4’3,5’1〇-6”-氣-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-3,3-雙（1 曱基）-N-[(3R，6S)-6-(羥基甲基）四氫- 2Η-哌喃-3-基]-2，，-側氧基二氫二螺[環丁烷-1，2，-吡咯啶-3，，3，，-，嘴 ]-5’-羧醯胺 將上述步驟2所獲得的化合物（153mg，〇.19mmol)溶解 將於乙腈（10ml)及水（3ml)’冰冷下’添加硝酸二銨鈽（IV) (207mg，0.38mmol)並攪拌10分鐘。於反應液中添加碳酸 鉀（104mg，0.76mmol) ’以矽藻土濾去析出的不溶物。遽 -171 - 201249842 液以乙S文乙稀釋’以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸納乾 燥。餾去溶媒，殘渣以NH-矽膠管柱層析純化後（氯仿：甲 醇=1〇〇 * 〇 —40 : 1)，將殘渣溶解於2-丙醇（10ml)，於50°C 授掉2日。減壓餾去溶媒後，殘渣以掌性管柱液體層析純 化後[分取條件：CHIRALPAK 1C，η-己烷：乙醇=2: 3(v/v)] ’獲得呈無色固體之標題化合物67rng(57%)。 'H-NMR(400MHz> CD3〇D)6： 1.37-1.49( 1 Η > m) > 1.5 5-1.7 8 (2H，m)’ 1.85-1.91(1H，m)，2·00-2·20(2Η，m)，2_48(1H ，d，J=12.8Hz) ’ 3.16(1H，t，J=l〇.5Hz)，3.33-3.41(lH 春 ，m)，3.45-3.51(2H，m)，3·74-3.94(4Η，m)，4,39(1H ，d，J = 9.2Hz)，4.50(1H，d，J = 9.2Hz)，4.60-4.77(2H， m)，6.84(1H，d，J=1.8Hz)，7.13(1 H，dd，J = 8.0，2.1Hz) ，7.54(1H，dd，J = 8.0，2.1Hz)，7·60(1Η，t，J = 5.0Hz) ，8·06(1Η，d，J = 5.0Hz). MS(ESI)m/z 613(M+H) + . 實施例92
-172- 201249842 [步驟1 ] (3’S，4’R，7’S，8’R，8a’R)-6”-氯-8，-(5-氣吡啶-3-基）-4,4-二 甲基·3，，4，_二苯基-3’，4，，8’，8a，-四氫- l’H-二螺[環己烷 -1，6’-吡咯并[2，l-c][l，4]噚啩-7，，3，’-吲哚]-1，，2，’（1 ”η)-二 酮 使用參考例36所獲得的化合物（1.35g，4.65mmol)作 為原料，藉由進行與實施例9之步驟1相同的操作，獲得 呈黃色固體之標題化合物2.3 5 g(77%)。 • 1H-NMR(400MHz > CDC13)8 ： 0.56(3H » s) » 0.67(3H > s) ’ 0·81-1·01(1Η ’ m) ’ 1.16-1_44(4H，m)，1·74-ΐ·83(1Η ，m)，1.86-1·97(1Η，m)，2.16-2·27(1Η，m)，4·48(1Η ’ d ’ J=11.0Hz) ’ 4·82(1Η，d，J = 3.7Hz)，5.03(1H，d， J=11.0Hz)’ 6.61-6.68(2H’ m)，6.77-6.84(2H，m), 6.92-6.98 (2H，m)，7.10-7.29(9H，m)’ 7·47-7·50(1Η，m)，8.14(1H ’ d，J=1.4Hz) ’ 8.34(1H，d，J = 2.3Hz). MS(APCI)m/z ： 652(M + H) + . φ [步驟2] (4’11，5’11)-6”-氣-4’-(5-氣吡啶-3-基）-4,4-二甲基-2，，-側氧 基-1”，2”-二氫二螺[環己烷_i，2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚]·5，_ 甲酸 使用上述步驟1所獲得的化合物（2.29g，3.52mmol) 作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟相同的操作，獲 得呈淡褐色固體之標題化合物827mg(50%)。 MS(APCI)m/z ： 474(M+H) + .
[步驟3] -173- 201249842 (3’R，4’R，5’R)-6”-氣-4’-(5 -氣吡啶-3_基）_n_[(3R，6S)-6-( 經基曱基）四氫-2 Η -略喃-3 -基卜4，4 -二曱基-2，，-側氧基 -1”，2 -二氫二螺[環己烧-1，2 ’ -。比洛。定_ 3 ’，3，’ -吲哚]-5，-羧 醯胺 使用上述步驟2所獲得的化合物（2〇〇mg，〇.42mmol) 及參考例2之步驟3所獲得的化合物（83mg，0.63mmol)作 為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操作，獲得 呈淡黃色固體之標題化合物23mg€9%)。 1H-NMR(40 0MHz> CD3OD)5： 0-67-0.7 1 (3Η > m). 0.93-0.96 (3H ’ m)，1.15-1 ·24(2Η，m)，1.27-1.66(5H，m)，ι,69·186 (4H，m)，2·02-2.10(1Η，m)，3.11-3·53(4Η，m)，3.73·3 82 (1H，m)，3.94-3·98(1Η，m)，4.26(1H，d，J = 9 2Hz)， 4.61(1H，d’ J=9.2Hz)，6.76(1H’ d，J=1.8Hz)，7 i〇(ih
’ dd，J = 8.0，2.1Hz)，7.54(1H，d，J = 8.3Hz)，7.78(1H ’ t’ J = 2.1Hz)’ 8.07(1H，d，J=1.8Hz)，8.28(1H，d，J = 2.3Hz)_ MS(ESI)m/z ： 587(M + H) + . 實施例93(異構物A)及94(異構物B)
(3’R，4’S，5’R)-6”_ 氣-4’-(2-氣-3-氟 〇比啶·4_ 基 )-1^-{(311，63)-6-[1-羥基乙基]四氮-211-哌喃-3-基}_4,4-二 曱基-2”-側氧基- ΐ，，，2，，-二氫二螺[環己烷·1，2，-吡洛咬 -174- 201249842 -3，3 _吲哚]_ 5 ’ _羧醯胺
使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（3〇〇mg，〇 6l mmol)及參考例3〇之步驟3所獲得的化合物，〇 73 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得非對映異構物混合物。獲得的非對映異構物混 合物藉由掌性管柱液體層析[分取條件：cHIRALCEL 〇/-Η，η-己烷：乙醇=7: 3(v/v)]加以分離純化，各自獲 付呈無色固體之標題化合物42nig(1丨％ :異構物A)及233 隹mg(61% :異構物B)。 異構物A : ]H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 0.68(3H · s) . 0.95(3H « s)
，1.09- 1.25(5H，m)，1.34-1.65(5H，m) ’ i.69_i.79(3h ，m)，2.07(1H，d’ J=4.4Hz)’ 2.10-2.15(1H’ m)，3.13(1H ，t’ J=l〇.6Hz)，3.20-3.25( 1H，m)，3.27( 1H，br s)，3.8 2-3.91 (2H，m)，4,04-4.09(lH，m)，4.43(1H，d，J = 9.〇Hz)， 4.65(1H，d，J = 9.0Hz)，6.72(1H，d，J = 2.〇Hz)，7.〇7(lH _ ’ dd ’ J = 8.1，2.0Hz)，7.31(1H，dd ’ J = 8.1，2.2Hz)，7.4〇(lH ’ s) ’ 7.46(1H ’ d，J = 8.8Hz)，7.49(1H，t，J=5.〇Hz)， 8.05(1H，d，J=5.1Hz). MS(ESI)m/z ： 619(M + H) + . 異構物B : 1H-NMR(400MHz » CDC13)6 ： 0.68(3H > s) - 0.95(3H > s)
’ 1.16(3H，d，J = 6.3Hz)’ 1.17-1.24(3H，m)，1.32-1.39(1H ，m) ’ 1 · 4 2 -1.6 4 (4 H ’ m) ’ 1.6 7 -1.7 9 (3 H，m)，2 · 0 8 - 2.14 (1 H ’ m)’ 2.64(1H’ d，J = 2.4Hz)，3.02-3·08(1Η，m)，3.1〇(lH -175- 201249842 ，t，J = 10.6Hz)，3·27(1Η，br s)，3.60-3.65( 1 Η，m)， 3.85-3.91(lH，m)，4.05-4.10(lH，m)，4.44(lH，d，J = 9.0Hz) ，4.65(1H，d，J = 9.0Hz)，6.73(1H，d，J=2.0Hz)，7.07(1H ，dd，J = 8.1，2.0Hz)，7.31(1H，dd，J = 8.1，2.〇Hz)，7.36(1H ，s)，7.46(1H，d，J = 8.5Hz)，7.49(1H，t，J = 5.0Hz)， 8.05(1H，d，J = 5.0Hz). MS(ESI)m/z : 619(M + H) + . 實施例95
步驟2 [步驟1
〇ll N-N
(4 S’5 R)-6 -氣-4 -(2 -氣_3·氟吡啶_4基）·3,3•雙（氟甲基 )1 [(lR，2S)-2-經基]，2·二苯基乙基[反式_4- (1，3,4-噚一唑_2_基）環己基卜2，，側氧基丨，，，]，，二氫二螺[ 環丁烧·1’2’“比^定·3’，3”令朵]-5’-叛醢胺 使用實施例91之步驟丨所獲得的化合物（2〇3mg，〇 3〇 mmol)作為原料’藉由進行與實施例$之步驟1相同的操作 -176- 201249842 ’獲付呈無色非晶質固體之標題化合物6〇mg(23%)。 MS(ESI)m/z ： 845(M + H) + .
[步驟2] (3’R，4’S，5’R)-6”_ 氣-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基）-3,3-雙（氟 曱基）-N-[反式-4-(1,3,4-嘮二唑-2-基）環己基]-2，’-側氧基 二氫二螺[環丁烷-1,2’-吡咯啶-3，，3，，-吲哚]-5’-羧 醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（60mg，0.07mmol) φ 作為原料，藉由進行與實施例9 1之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物23mg(58%)[分取條件： CHIRALPAK 1C，η-己烧：乙酵=1 : 4(ν/ν)]。 'H-NMR(40 0MHz> CD3OD)5： 1.49-1.57(2H>m)> 1.67-1.75 (3H，m)，1.91(1H，d，J=12.8Hz)，2.03-2.11(3H，m) ，2.22(2H，t，J=15.6Hz)，2.49( 1H，d，J=12.4Hz)，2.99-3.04 (1H，m)，3.70-3.76(lH，m)，3.81(1H，s)，3.92(1H， s)，4.39(1H，d，J = 9.2Hz)，4.52(1H，d，J = 9.2Hz)，4.64(1H • ，dd，J=15,6，9.2Hz)，4.76(1H，dd，J=14.7，8.7Hz) ，6.85(1H，d，J=1.8Hz)，7.13(1H，dd，J = 8_2，1.8Hz) ，7.55(1H，dd，J = 8.2，1.8Hz)，7.62(1H，t，J = 5.0Hz)， 8.07(1H，d，J = 5.0Hz)，8.84(1H，s)· MS(ESI)m/z : 649(M + H) + . 實施例9 6 -177- 201249842
(3’R，4，S，5，R)-6’’-氣 _4，-(2-氯-3-氟吡啶-4-基 )-N-[(3R,6S)-6-(異丙基胺甲醯基）四氫-2H-哌喃-3-基 ]-4,4-二曱基·2”·側氧基-ι”，2”-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡 咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺
使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（150mg，0.30 mmol)及參考例37之步驟2所獲得的化合物（80mg，0.36 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物182mg(92%)。 'H-NMR(400MHz » CDC13)5 ： 0.68(3H > s) > 0.95(3H > s) ，1.16(6H，d，J=6.4Hz)，1.17-1.22(2H，m)，1·34-1·39(1Η ，m)，1.44-1.77(7H，m)，2.08-2.16(1H，m)，2.27-2.34(1H ，m)，3.13(1H，t，J=l〇.8Hz)，3.28(1 H，br s)，3.7 1-3.76( 1H ，m)，3.84-3.93(lH，m)，4.01-4.14(2H，m)，4.44(1H ，d，J = 8.7Hz)，4.64(1H，d，J = 9.2Hz)，6.36(1H，d， J = 8.2Hz)，6.73(1H，d，J=1.8Hz)，7.07(1H，dd，J=7.8 ，1.8Hz)，7.31(1H，dd，J = 8.2，2.3Hz)，7.48-7.52(2H ，m)，7‘61(1H，s)，8.05(1H，d，J=5.0Hz). MS(ESI)m/z : 662(M + H) + . 實施例97 -178- 201249842
(3，R，4，S，5’R)-6，，-氯-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基 )-N-[(3R，6S)-6-(環丙基胺曱醯基）四氫-2H-哌喃-3-基 ]_4,4_二甲基-2，，-侧氧基-1，’，2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡 咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（1 5Omg，0.30 mmol)及參考例38之步驟2所獲得的化合物（79mg，0.36 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物163mg(82%)。 *Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ > CDC13)5 ： 0.50-0.55(2H « m) > 0.68(3H ，s)，0.71-0.80(2H，m)，0.95(3H，s)，1.09-1.25(2H， m)，1.33-1.1.80(8H，m)’ 2·09-2·15(1Η，m)，2.27-2.33(1H ，m)，2.69-2.75(lH，m)，3.11(1H，t，J=10.8Hz)，3.27(1H ，brs)，3.73-3,78(lH，m)，3.85-3.91(lH，m)，4.06-4.12(lH ，m)，4.43(1H，d，J = 9.2Hz)，4_63(1H，d，J = 9.2Hz)， 6.57(1H，d，J = 3.7Hz)，6·74(1Η，d，J=1.8Hz)，7.07(1H ，dd，J = 8.0，2.1Hz)，7.30(1H，dd，J=8.2，2·3Ηζ)， 7.47-7.52(2H，m)，7.68(1H，s)，8.04(1H，d，J = 5.0Hz)‘ MS(ESI)m/z ： 658(M + H) + . 實施例9 8 -179- 201249842
(3，R，4，S，5，R)-6’’ -氣 _4’-(2 -氣-3 -氟吡啶-4 -基）-4,4- 二曱基-N-{(3R，6S)-6-[(甲基磺醯基）甲基]四氫_2H_哌喃 -3-基}-2，，-側氧基二氫二螺[環己烷-1，2，-吡咯啶 -3，，3，，- °引°朵]-5，-叛醢胺
使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（94mg，0.19 m m ο 1)及參考例3 9之步驟2所獲得的化合物（〇. 2 1 m m 〇 1)作 為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操作，獲得 呈無色固體之標題化合物86mg(68%)。 1H-NMR(400MHz - DMSO-d6)5 ： 0.59(3H > s) « 0.90(3H ，s)，0.92-1.00(1H，m)，1.10-1.13(1H，m)，1.19-1·22(1Η ，m)，1.38-1.88(9H，m)，2·96(3Η，s)，3.15-3.22(2H，
m)，3.41(1H，dd，J=14.9，8.9Hz)，3·50-3.52(1 Η，m) ，3.60-3.77(3H，m)，4.46(1H，t，J = 9.4Hz)，4.57(1H， d，J = 8.7Hz)，6.71(1H，d，J=2.3Hz)，7.06(1H，dd，J = 8.3 ，1.8Hz)，7.50(1H，dd，J=8.3，1.8Hz)，7.63(1H，t， J = 5.0Hz)，7.82(1H，d，J = 8.3Hz)，8.18(1H，d，J = 5.0Hz) ，10.61(1H，s). MS(ESI)m/z ： 667(M+H) + . 實施例99 -180- 201249842
(3’R，4’S，5’R)-6”·氣-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基 )-N-[(3R，6S)-6-(曱基胺甲醯基）四氩-2H-哌喃-3-基]-4,4-二甲基-2，，-側氧基·1’’，2’’-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺
使用實施例1 7之步驟1所獲得的化合物（1 5 0 m g ’ 0.3 0 mmol)及參考例40之步驟2所獲得的化合物（70mg，0.36 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物1 57mg(83%)。 1H-NMR(400MHz « CDC13)5 ： 0.68(3H > s) > 0.95(3H * s)
，1·11-1·27(2Η，m)，1.34-1.39(1H，m)，1.44-1.60(5H ，m)，1.69-1.78(2H，m)，2.09-2.15(lH，m)，2.28-2.34(lH ，m)，2.82(3H，d，J = 5.0Hz)，3·13(1Η，t，J=l〇.5Hz) ，3.27(1H，br s)，3·76_3·81(1Η，m)，3.85-3.93(1 H ’
m)，4.12(1H，dd，J=10.8，3.0Hz)，4.43(1H，d，J = 8.7Hz) ，4.64(1H，d，J = 9.2Hz)，6.52-6.58(lH，m)，6.73(1H ，d，J=1.8Hz)，7.07(1H，dd，J = 8.0，2.1Hz)，7.31(1H
，dd，J = 8.2，2.3Hz)，7.50(2H，t，J = 5.0Hz)，7.62(1H ，s)，8.05(1H，d，J = 5.0Hz). MS(ESI)m/z ： 632(M+H) + . 實施例10 0 -181 - 201249842
[(3R，6S)-6-(二甲基胺甲醯基）四氫-2H-哌喃-3-基]-4,4- 二曱基-2”-側氧基- l’’，2，，_二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯咬 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例1 7之步驟1所獲得的化合物（1 5 0 m g，〇. 3 〇 m m ο 1)及參考例4 1之步驟2所獲得的化合物（7 5 m g，〇. 3 6 mmol)作為原料，藉由與實施例1 2之步驟2相同的操作， 獲得呈無色固體之標題化合物136mg(70%)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.68(3H > s) > 0.95(3H » s) ，1.13-1.27(2H，m)，1.35-1.40(1H，m)，1.44-1.59(4H ，m)，1.71-1.78(2H，m)，1.87-2.02(2H，m)，2·16-2·22(1Η ，m)，2.9 5(3H，s)，3.09(3H，s)，3.25(1H，t，J=10.1Hz) ，3.27(1H，br s)，3.89-3.99(lH，m)，4.06(1H，dd，J=l〇.8 · ，3.4Hz)，4.12(1H，dd，J = 9.4，3.0Hz)，4.45(1H，d， J = 9.2Hz)，4.6 5(1H，d，J = 9.2Hz)，6·73(1Η，d，J=1 .8Hz) ，7.06(1H，dd，J = 8.2，1.8Hz)，7.32(1H，dd，J = 8_2，1.8Hz) ，7.50(1H，t，J = 5.0Hz)，7.61(1H，d，J = 8.7Hz)，7·69(1Η ，s)，8.04(1H，d，J = 5.0Hz)_ MS(ESI)m/z ： 646(M + H) + . 實施例10 1 -182- 201249842
(3，R，4，S，5，R)-6，，-氯-4，-(2-氯-3-氟 °比啶-4-基）-4,4-二甲基-N-[(3R，6S)-6-(甲基胺甲醯基）四氫-2『哌喃-3-基]-2，’-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環己烷-1，2’·吡咯啶 -3，，3，’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5，-羧醯胺
使用實施例47之步驟1所獲得的化合物（150mg ’ 〇·3〇 mmol)及參考例40之步驟2所獲得的化合物（59mg ’ 0.30 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物94mg(49%)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)8 ： 0.70(3H > s) » 0.96(3H > s) ，1.13-1.27(2H，m)，1.34-1.40(1H，m)，1.45-1.74(7H ，m)，2.08-2.14(lH，m)，2·29-2·34(1Η，m)，2.83(3H ，d，J = 5.0Hz)，3.13(1H，t，J=l〇.8Hz)，3.21-3.27(1H ，m)，3·77-3·81(1Η’ m)，3.84-3.91(1H，m)，4.08-4·13(1Η ，m) ’ 4.41 _4.48(1H，m) ’ 4.6 5( 1H，d，J = 9.2Hz)，6.5 2-6.57 (1H，m)，7.08(1H，d，J = 8.2Hz)，7·41-7·47(2Η，m)， 7.61(1H，dd ’ J = 7.8 ’ 2.3Hz)，8.08(2H，d，J=5.0Hz). MS(ESI)m/z ： 633(M + H) + . 實施例102 -183- 201249842
(3，R，4’S，5，R)-6”-氯 _4，-(2-氯-3-氟吡啶-4-基 )-N-[(3R，6S)-6-(環丙基胺甲醯基）四氫_2H_哌喃-3-基 ]-4,4-二曱基-2，’-側氧基- l’，，2，，-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡 咯啶-3，，3”-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5，-羧醯胺 · 使用實施例47之步驟1所獲得的化合物（150mg ’ 0.30 mmol)及參考例38之步驟2所獲得的化合物（6〇mg ’ 〇·27 m m ο 1)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物1〇6mg(54%)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.5 1-0.54(2H > m) · 0.70(3H ，s)，0.75-0.80(2H，m)，〇.96(3H，s)，1.13-1·19(1Η， m)，1.20-1_28(1H，m)，1.34-1.39(1H，m)，1.43- 1.76(7H ，m)，2.07-2.13(1H，m)，2.27-2.33(1H，m)，2.70-2.75(1H · ，m)，3.1 1(1H，t，J=10.8Hz)，3.24(1H，br s)，3.7 6(1H ，dd，J=11.0，2.3Hz)，3.85-3.90(lH，m)，4.08(1H，dd ，J=10.8，3.0Hz)，4.45(1H，d，J = 8.7Hz)，4.65(1H，d ，J = 9.2Hz)，6.56(1H，d，J = 3.7Hz)，7.07(1H，d，J = 8.2Hz) ，7.42(1H，d，J = 8.7Hz)，7.45(1H，t，J = 5.0Hz)，7.61(1H ，dd，J = 7.8，2.3Hz)，8.08(1H，d，J = 5.0Hz)，8.26(1H ，br s). MS(ESI)m/z ： 659(M+H) + . -184- 201249842 實施例103
HO
(3’R，4，S，5’R)-6”_ 氯-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4- *)-N-{(3尺，6 3)-6-[(2-羥基乙基）胺甲醯基]四氫-211-哌喃-3-基 }_4,4_二甲基-2”-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡 咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（150mg，0.30 mmol)及參考例42之步驟2所獲得的化合物（8 lmg，0.36 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物86mg(43%)。 】H-NMR(400MHz，CDC13)3 : 0.68(3H，s)，0.95(3H，s) ，1.13-1.28(2H，m)，1·33-1_40(1Η，m)，1·45-1·65(5Η ，m)，1 _68-l ·8 1(2H，m)，2.10-2.17(1H，m)，2·27-2.3 6(2Η ，m)，3.1 4( 1H，t，J=10.6Hz)，3.27(lH，brs)，3.40-3.48(2H ，m)，3.70-3.75(2H，m)，3.80(1H，dd，J=ll,l，2.3Hz) ，3.86-3.95( 1H，m)，4.11-4.16(1H，m)，4.44(1H，d， J = 9.0Hz)，4.64(1H，d，J = 9.0Hz)，6.71(1H，d，J = 2.0Hz) ，6.85-6.89(lH，m)，7.07(lH，dd，J = 8.2，1.8Hz)，7.24-7.26 (1H，m)，7.31(1H，dd，J = 7.9，2.3Hz)，7.44(1H，d， J = 8.1Hz)，7.47(1H，t，J = 5.0Hz)，8.04(1H，d，J = 5.1Hz). -185- 201249842 MS(ESI)m/z ： 662(M + H) + . 實施例104
(3’R，4’S，5，R)-6”_ 氣-4’_(2-氣-3-氟吡啶-4-基 )_N-[(3R,6S)-6-(二曱基胺甲醯基）四氫-2H-哌喃-3-基 ]-4,4-二甲基_2”_側氧基二氮二螺[環己烷-1，2’-吡 咯啶-3，，3，，-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5’-羧醯胺
使用實施例47之步驟1所獲得的化合物（150mg，0.30 mmol)及參考例41之步驟2所獲得的化合物（75mg，0.36 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物105mg(54°/〇)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 0.70(3H > s) > 0.96(3H » s) ，1.13-1.29(2H，m)，1.36-1.41(1H，m)，1.46-1.66(5H ，m)，1·72-1·77(1Η，m)，1.88-2.05(2H，m)，2.15-2.23(1H ，m)，2.96(3H，s)，3.09(3H，s)，3.23-3.29(2H，m)， 3‘90-3·97(1Η，m)，4.03-4.07(lH，m)，4.13(1H，dd，J = 9.6 ，3.2Hz)，4.46(1H，d，J = 9.2Hz)，4.67(1H，d，J = 9.2Hz) ，7.08(1H，d，J = 7.8Hz)，7·45(1Η，t，J = 5.0Hz)，7.54(1H ，d，J = 8.7Hz)，7.62(1H，dd，J = 8.0，2.5Hz)，8.08(1H ，d，J=5.0Hz)，8.12(1H，br s). MS(ESI)m/z ： 647(M + H) + . -186- 201249842
實施例105
OH (3’11，4’3,5’11)-6”-氣-4，-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-：^-[(2R，3R，6S)-6-(羥基甲基）-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-基 ]-4,4-二曱基-2”-側氧基-1，’，2，’-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡 咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例17之步驟丨所獲得的化合物（85mg，0.17 mmol)及參考例43之步驟7所獲得的化合物（38mg，0.21 mmol)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物43mg(40%)。 'H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.69(3H - s) > 0.95(3H > s) ，1·12-1·26(6Η，m)’ 1.35- 1.94(1 0H，m)，3·28(1Η，brs) ，3_47-3.58(lH，m)，3.68-4.17(4H，m)，4.49(1H，d，
J = 9.17Hz)> 4.65(1H> d> J = 9.17Hz)> 6.74(1H> d> J=1.8 3Hz) ，7.07(1H，dd，J = 8.25，1.83Hz)，7.20-7.25(1H，m)， 7.30·7·35(1Η，m)，7_49_7.53(1H，m)，7·78(1Η，d， J = 8.71Hz)，8.06(1H，d，J = 5.04Hz). MS(ESI)m/z ： 619(M + H) + . 實施例106 -187- 201249842
(3，11，4,3,5’11)-：^-[(311，63)-6-(四氫吖唉-1-基羰基）四 氫-2Η-哌喃-3-基]-6”·氣-4，-(2-氯-3 -氟吡啶-4-基）-4,4-二 甲基-2，，-側氧基-1，，，2’，-二氫二螺[環己烷_1，2’·°比咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺
使用實施例17之步驟1所獲得的化合物U50mg ’ 〇·3〇 mmol)及參考例44之步驟2所獲得的化合物（99mg ’ 0.45 m m ο 1)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物26mg(13%)。 1H-NMR(400MHz » CDC13)5 ： 0.68(3H > s) > 0.95(3H > s) ，1.12-1.23(2H，m)，1.33-1.40( 1 H，m)，1.45-1.65(5H ，m)，1.68-1.84(3H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.23-2.31(2H ，m)，3.13(1H，t，J=10.3Hz)，3.26(1H，s)，3·86-3·92(1Η ，m)，3.93(1 H，dd，J=1 0.5，2.3Hz)，4.04(2H，t，J = 7.6Hz) ，4·05-4·08(1Η，m)，4.32(2H，t，J = 7.8Hz)，4.43(1H， d，J = 9.6Hz)，4_64(1H，d，J = 9.2Hz)，6.74(1H，d，J=1.8Hz) ，7.07(1H，dd，J = 8.2,1.8Hz)，7.29-7.33(lH，m)，7·49(1Η ，t，J = 4.8Hz)，7·5 4(1Η，d，：Γ = 8·2Ηζ)，8.05(1H，d，J = 5.0Hz). MS(ESI)m/z ： 660(M + H) + . 實施例107 -188 - 201249842
(3’R，4，S，5，R)-6，，-氣-4，-(2-氣-3 -氟吡啶-4-基）-Ν· {(3R，6S)-6-[(3-經基四氫0丫唉-1-基）幾基]四氫-2Η-η辰喊 -3-基}-4,4-二曱基-2”-側氧基二氫二螺[環己烷 -1，2 ’ -吡咯啶-3，，3 ” -吲哚]-5 ’ -羧醯胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（150mg，0.30 mmol)及參考例45之步驟2所獲得的化合物（106mg，0.45 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物60mg(30°/〇)。 W-NMRMOOMHz，CDC13)5 : 0.68(3H，s)，0.95(3H，s) ，1.11-1.23(2H，m)，1.33-1.40(1H，m)，1·45·1.65(4Η ，m)，1.67-1_83(3H，m)，2·06·2·17(2Η，m)，2·42-2_58(1Η ，m)，3·12(1Η，t，J=10.3Hz)，3·25(1Η，br s)，3·83-3·91(2Η ，m)，3.94(1H，dd，J=10.5，1.8Hz)，4.01-4.07(1H， m)，4.14(1H，dd，J=10.5，4.1Hz)，4.23-4.28(1H，m) ，4.44(1H，d，J = 8.7Hz)，4.50-4.56(lH，m)，4.59·4·66(2Η ，m)，6.72(1H，d，J=1.8Hz)，7.07(1H，dd，J = 8.0, 2.1Hz) ，7_31(1H，dd，J = 8.0，2.1Hz)，7.50(1H，t，J=4_8Hz) ，7·54-7·58(2Η，m)，8.05(1H，d，J = 5.0Hz). MS(ESI)m/z : 674(M + H) + . -189- 201249842 實施例108
[步驟1] (3’S，4’R，7’S，8’S，8a’R)-6，，-f R， 氣-8，-(3·氯-2·氟苯基）-4,4-二 甲基-3’，4’-二苯基·3，，4，，8,8ει， > ，8a ·四虱_1’Η·二螺[環己烷 比咯并[2，l-c][l，4]噚哄·7, L # . r L 5」L J万听7，3 -吡咯开[3,2-c]吡啶 ]-1’，2”(1”办二酮
〇.2〇(3H ’ s) ’ 0.54(3H，s) 42(4H，m)，1.83- 1.85(1H 使用參考例46所獲得的化合物（3.94g ’ l2.7mmol)作 為原料，藉由進行與實施例9之步驟1相同的操作，獲得 呈黃色非晶質固體之標題化含物6.51g(76%)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)S : ，〇.94-l.〇l(3H，m)，1.29-l·
,j=11.2Hz)，6.74(2H，d 刀.32(10H，m)，7.79(1H ，m)，2·22-2·26(1Η，m)，4.6〇(lH’ d’ J U.2HZ)，4.84(1H ，d ’ J = 3.2Hz)，5.36(1H， J = 6.6Hz)，6.87(1H，s)，7.〇5 t，J = 6.7Hz)，8.22(1H，s) -l9〇- 201249842 [步驟2] (4,8,5，11)-6’’-氣_4’-(3-氯-2-氟本基）-1’-[(11^，25)-2-經基 _1，2-二苯基乙基]·4,4-二甲基[反式_4_(1，3,4 -辱二坐 -2-基）環己基]_2”_側氧基-1’’，2”-二氫二螺[環己烷 吡咯啶_3’，3，，-°比咯并[3,2_c]°比咬]_5，_羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（1.38g，2.06mmol) 及參考例3之步驟3所獲得的化合物（1. 〇 3 g ’ 6.1 7 m m ο 1)作 為原料，藉由進行與實施例5之步驟1相同的操作’獲得 φ 呈淡黃色非晶質固體之標題化合物〇.95g(55%)。 MS(ESI)m/z : 837(M + H) + .
[步驟3] (3，尺，4,3,5’11)-6”-氣-4’-(3-氯-2-氟苯基）-4,4-二曱基->^[ 反式_4_(1,3,4-嘮二唑-2-基）環己基]-2”-側氧基-1”，2”-二 氫二螺[環己烷-1，2’ -吡咯啶-3 ’，3”-吡咯并[3,2-c]吡啶 ]-5’-羧醯胺 使用上述步驟2所獲得的化合物（950mg，1.18mmol) φ 作為原料，藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物350mg(46%)。 1H-NMR(400MHz > CD3OD)5 ： 0.73(3H » s) > 0.97(3H · s) ，1.12-1.24(2H，m)，1.38-2.26(14H，m)，3.01-3·04(1Η ，m)，3·68-3.72(1Η，m)，4.57(1H，d，J = 9.3Hz)，4.75(1H ，d，J = 9.3Hz)，6.79(1H，s)，7·05(1Η，t，J = 8.1Hz)， 7.22-7.26(lH，m)，7.55-7.6 1(1H’m)，8.31 (1H，d，J = 2.4Hz) ，8.85(1H，s). MS(ESI)m/z ： 641(M + H) + . -191- 201249842 實施例109
(3，11，4,8,5’1〇-6”-氣-4，-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-4,4-二甲基-2，，-側氧基-N-[(3R，6S)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基胺 甲醯基）四氫-2H-哌喃-3-基]-1，，，2”-二氫二螺[環己烷 鲁 -1,2 ’ -吡咯啶-3 ’，3 ” -吲哚]-5，-羧醯胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（15〇mg ’ 0.30 mmol)及參考例47之步驟2所獲得的化合物（95mg，0.36 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物121mg(57%)。 'H-NMR(400MHz » CDC13)6 ： 0.68(3H > s) > 0.95(3H > s) > 1.1 1-1.25(2H> m)» 1.37(1 H > d > J= 1 2.8Hz)» 1.4 7-1.7 7(9H ，m)，1.83-1.91(2H，m)，2.10-2.16(1H，m)，2.28·2·34(1Η · ，m)，3.14(1H，t，J=10_5Hz)，3·29(1Η，br s)，3·43-3.51(2Η ，m)，3.76(1H，d，J = 8.7Hz)，3.86-4.02(4H，m)，4.12(1H ，dd，J=10.8，3_4Hz)，4.44(1H，d，J = 8.7Hz)，4.64(1H ，d，J = 9.2Hz)，6.46(1H，d，J = 8.2Hz)，6.73(1H，d， J=1.8Hz)，7.07(1H，dd，J = 8.2，l,8Hz)，7‘31(1H，dd， J = 8.0, 2.1Hz)，7.49-7·52(2Η，m)，7.65(1H，s)，8.05(1H ，d，J = 5.0Hz). MS(ESI)m/z ： 702(M + H) + . -192- 201249842 實施例1 1 ο
(3’R，4，S，5，R)-6”-氣-4’-(2-氯-3 -氟吡啶-4 -基）-4,4-二甲基-N-[(3R，6S)-6-(味啉-4 -基羰基）四氫-2H-哌喃-3-φ 基]_2，，-側氧基-I，’,2”-二氫二螺[環己烷-I，2’- °比哈咬 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（150mg ’ 0·30 mmol)及參考例48之步驟2所獲得的化合物（1 12mg，0.45 m m ο 1)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物98mg(47%)。 iH-NMROOOMHz，CDC13)5 : 〇.68(3H，s)，0.95(3H，s)
，1.1 1-1 ·25(2Η，m)，1.37( 1H’ d’ J=12.8Hz)’ 1.45-1.65(4H φ ，m)，1.71-1.8 1(2H，m)，1.93-2.01(2H，m)，2·16-2.23(1Η ，m)，3.24(1H，dd，J=ll.〇 ’ 9.2Hz)，3·26(1Η，br s) ，3.52-3.59(2H，m)，3.63-3_73(6H，m)，3.90-3.97(lH ，m)，4·03(1Η，dd，J=10.1，3.7Hz)’ 4.10(1H，dd，J = 8.0 ，3.4Hz)，4.45(1H，d，J = 9.2Hz)，4.64(1H，d，J = 8.7Hz) ，6.73(1H，d，J=1.8Hz)，7.07(1H ’ dd ’ J = 8.2，1.8Hz) ，7.31(1H，dd，J = 8.0, 2.1Hz)，7.48-7.52(2H，m)，7.62(1H ，d，J = 8.7Hz)，8.05(1H，d ’ J = 5.5Hz). MS(ESI)m/z ： 688(M + H) + . -193- 201249842 實施例111
(3’R，4’S，5’R)-N-[(3R，6S)-6-(2-胺基-2-側氧基乙基） 四氫-2H·哌喃-3-基]-6’’-氣-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基）_4,4- 二曱基-2”-側氧基-i”，2，’-二氫二螺[環己烷·L2，·吡咯咬 -3 ’，3 ” -吲哚]-5 ’ -羧醯胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（89mg，〇 18 mmol)及參考例49之步驟3所獲得的化合物（〇.15mmol)作 為原料’藉由進行與實施例12之步驟2相同的操作，獲得 呈無色固體之標題化合物31mg(32%)。 'H-NMRCSOOMHz > CDC13)5 ： 0.67(3H > s) » 0.94(3H « s)
，1.11-1 ·26(2Η，m)，1.36(1 H，dd，J= 12.9, 2.0Hz)，1.45-1.82 (8H，m)，2.07-2.10(1H，m)，2.37·2·46(2Η，m)，3.14(1H ，t’ J=10.6Hz)，3.29(1H，s)，3.65-3.7 1(1H，m)，3.8 5-3.93
(1H，m)，4.03-4.06(lH，m)，4.44(1H，d，J = 9.2Hz)， 4.62(1H，d，J = 9.2Hz)，5.68(1H，s)，6·29(1Η，s)，6.71(1H ，d，J=1.7Hz)，7.05(1H，dd，J = 8.3,2.0Hz)，7.27-7.30(2H ，m)，7.49-7.53(2H，m)，8.04(1H，d，J = 5.2Hz)，8.42(1H ，s). MS(ESI)m/z ： 654(M+Na) + . 實施例11 2 -194- 201249842
(3’尺，4,8,5’尺）-6’’-氣-4’-(2_氯-3-氟°比咬-4-基）-4,4-二曱基以-[反式-3-(1，3,4-嘮二唑-2-基）環丁基]_2”-側氧 基-1，，，2，’-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-•羧醯胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（1.0〇g，2·03 mmol)及參考例50之步驟3所獲得的化合物（39 1 mg ’ 2.8 1 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物753mg(60%)。 1H-NMR(400MHz > CD3OD)6 ： 0.69(3H » s) » 0.98(3H * s) ，1.12-1.24(2H，m)，1.33-1.40(1H，m)，1.52-1.69(2H ，m)，1.77-1.92(3H，m)，2.60-2.80(4H，m)，3.76-3.82(lH φ ，m)，4.56(1H，d，J = 9.2Hz)，4.57_4.65(1H，m)，4.70(1H ’ d，J = 9.2Hz)，6.77(1H，d，J=2.3Hz)，7.07(1H，dd， J = 8.0，2.1Hz)，7.47(1H，dd，J = 8.2，2.3Hz)，7.66(1H ，t，J = 5.0Hz)，7·90(1Η，s)，8.06(1H，d，J = 5.0Hz)， 8.89(1H，s). MS(ESI)m/z : 613(M + H) + . 實施例1 1 3 -195- 201249842
(3’11，4’8,5’&)-6”-氯-4’-(2-氣-3-氟4<1比。定-4_基）^-[反 式-4-(二甲基胺曱醯基）環己基]-4,4-二甲基_2，，_側氧基 -1，，，2，’-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶-3，，3”_。引n朵]5，叛 醯胺 使用實施例1 7之步驟1所獲得的化合物（2 9 m g，〇 〇 6 mmol)及反式-4-胺基-N，N_二甲基環己烷羧醯胺鹽酸鹽 (W02008/068171)(17mg ’ 0.0 8mmol)作為原料，藉由進行 與實施例12之步驟2相同的操作，獲得呈無色固體之標題 化合物 3 6 m g (1 0 0 %)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.67(3H - s) » 0.95(3H » s) ，1.08-1·40(6Η ’ m)，1.42-1.55(2H，m)，1.56-1.9l(6H ，m)，2.00-2.13(2H，m)，2.44-2.55(1H，m)，2·93(3Η ，s)，3.06(3H，s)，3·66-3·79(1Η，m)，4·44(1Η，d，J = 8.7Hz) ，4.65(1H，d，J = 8.7Hz)，6.71(1H，d，J=1.8Hz)，7.05(1H ，dd，J = 8‘3，1.8Hz)，7.31(1H，dd，J = 8.3,2.3Hz)， 7.49-7.57(2H，m)，8.03(1H，d，J=5.0Hz)，8.09(1H，s)· MS(ESI)m/z ： 644(M + H) + . 實施例1 14 -196- 201249842
(3’R，4’S，5’R)-N-(反式-3-胺曱醯基環丁基）-6’’ -氣 -4’-(2-氯-3 -氟吡啶-4-基）-4,4-二曱基-2”-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例1 7之步驟1所獲得的化合物（90mg，0· 1 8 • mmol)及參考例51之步驟2所獲得的化合物（21mg，0.18 m m ο 1)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物66mg(61%)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.68(3H ' s) > 0.95(3H · s) ，1.11-1.79(8H，m)，2.24-2.41(2H，m)，2.61-2.75(2H ，m)，2.99-3.09(lH，m)，3.7 3 (1 H，br s)，4.40-4.52(2H ，m)，4.65(1H，d，J = 9.17Hz)，5.39(2H，br s)，6.73(1H ，d，J=1.8Hz)，7.07(lH，dd，J = 8.25, 1.8Hz)，7.30-7.35(lH φ ，m)，7.41(lH，s)’7.46-7.51(lH，m)，7.85(lH，d，J = 7.8Hz) ，8.05(1H，d，J = 5.0Hz). MS(ESI)m/z ： 58 8(M + H) + . 實施例1 1 5
-197- 201249842 (3，R，4，S，5，R)-6，，-氯-4，-(2-氯 _3-氟 °比啶-4-基）-N-[反 式-3-(二甲基胺甲醯基）環丁基]-4，4-二曱基-2’-側氧基 -1”，2”-二氫二螺[環己烷_ι，2，-吡咯啶-3’，3’’-吲哚]-5’·羧 酿胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（9 〇 m g ’ 〇 · 1 8 mmol)及參考例52之步驟2所獲得的化合物（26mg，0.18 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作’獲得呈無色固體之標題化合物35mg(31%)。 ,H-NMR(400MHz « CDC13)5 : 〇.69(3H > s) > 0.95(3H > s) ，1.11-1,78(8H，m)，2.19-2.38(2H，m)，2.66-2.81(2H ，m)，2.90(3H，s) ’ 2.96(3H，s)，3·23-3·37(2Η，m)， 4.25-4.36(lH，m) ’ 4.43(1H，d，J = 9.0Hz)，4.66(1H，d ，J = 9.0Hz) ’ 6.73(1H，d ’ J=l.8Hz)，7.07(1H ’ dd，J = 7.8 ’ 1.83Hz)，7.31-7.41(2H，m)，7.47-7.51(lH，m)，7.87(1H ，d，J = 7.3Hz)，8.04(1H，d，J = 5.0Hz)· MS(ESI)m/z : 616(M + H) + . 實施例11 6
(3’R，4’S，5’R)-6”-氣-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-N-[(311，6 5)-6-(二乙基胺曱醯基）四氫-211-哌喃-3-基]-4,4- -198- 201249842 二甲基-2，，-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環己烷吡咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例1 7之步驟1所獲得的化合物（1 5Omg，0.30 mmol)及參考例53之步驟2所獲得的化合物（73mg，0.36 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作’獲得呈無色固體之標題化合物124mg(61%)。 *Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ · CDC13)6 ： 0.68(3H > s) * 0.95(3H * s) ，1.12(3H，t，J = 7.1Hz)，l,19(3H，t，J = 7.1Hz)，1.20-1.23(2H Φ ，m)，1.37( 1H，d，J=11.0Hz)，1.46-1.67(4H，m)，1.71-1.80 (2H，m)，1.86-1.93(1H, m)，1.97-2 ·06(1Η，m)，2.17-2.25 (1H，m)，3.23-3.51(6H，m)，3.90-3·99(1Η，m)，4.05(1H ，dd，J=12.4,4.6Hz)，4.09(1 H，dd，J=9.4, 3.0Hz)，4.42-4.47 (1H，m)，4.65(1H，d，J = 9.2Hz)，6.74(1H，d，J=1.8Hz) ，7.07(1H，dd，J = 8.0，2.1Hz)，7.32(1H，dd，J = 8.2 ’
2.3Hz)，7.42(1H，s)，7.49(1H，t，J = 5.0Hz)，7.62(1H
，d，J = 8.2Hz)，8.05(1H，d，J=5.5Hz)· MS(ESI)m/z ： 674(M+H) + . 實施例1 1 7
(3’R，4’S，5’R)-6”-氯-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基）-N- -199- 201249842 [(3R，6S)-6-(二乙基胺甲醯基）四氫-2H-哌喃·3-基]-4,4-二甲基-2，，-側氧基-1，，，2’’-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶 -3 ’，3，，-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5’-羧醯胺 使用實施例47之步驟1所獲得的化合物（150mg，〇·30 mmol)及參考例53之步驟2所獲得的化合物（72mg，0.36 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物129mg(68%)。 1H-NMR(400MHz · CDC13)5 ： 0.70(3H > s) · 0.96(3H > s) ，1.13(3H，t，J=7.1Hz)，1.18(3H’t，J=7.1Hz)’ 1·20-1.27(2Η ，m)，1.38(1H，d，J = 9.2Hz)，1,46-1.66(5H，m)，1.73-1.77 (1H，m)，1.86-1.92(1 H，m)，1.97-2.07(1H，m)，2.16-2.23 (1H，m)，3.22-3.48(6H，m)，3.90-3.98(lH，m)，4.04(1H ，dd，J=1 0.8, 3.0Hz)，4.09(1 H，dd，J = 9.2,3.2Hz)，4.46( 1H ，d，J = 8.7Hz)，4.67(1H，d，J = 9.2Hz)，7.07(1H，d， J = 7.8Hz)，7.45(1H，t，J = 5.0Hz)，7.56(1H，d，J = 8.2Hz) ，7.63(1H，dd，J = 7.8，2.3Hz)，8.08(1H，d，J = 5.5Hz) ，8.28(1H，s). MS(ESI)m/z ： 675(M + H) + . 實施例11 8
-200- 201249842 (3’尺，4,3,5，11)_6，，_氯-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-：^-[反 式-3 _(乙基胺甲醯基）環丁基]-4，4-二甲基-2，’-側氧基 二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶_3’，3’’-吲哚]-5，-羧 醯胺 使用實施例丨7之步驟1所獲得的化合物（1 1 Omg，0.22 mmol)及參考例54之步驟2所獲得的化合物（41mg，0.29 mmol)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作’獲得呈無色固體之標題化合物42mg(3 1 %)。 • 1H-NMR(40〇MHz > CD3OD)6 ： 0.69(3H » s) » 0.96(3H > s) ’ 1.07-1.40(7H，m)，1.51-1.91(4H，m)，2.22-2.35(2H ，m)，2.47-2.61(2H，m)，2.96-3·06(1Η，m)，3.20(2H ，q，J = 7.3Hz)，4,41_4.56(2H，m)，4.67(1H，d，J = 9.2Hz) ’ 6,77(1H，d，J = 2.1Hz)，7.06(1H，dd，J = 8.0，2.1Hz) ’ 7·43-7·50(1Η，m)，7.62-7.68(lH，m)，8.05(1H，d， J = 5 .OHz). MS(ESI)m/z : 616(M + H) + . φ 實施例119
(3’11，4’3,5’尺）_6”-氣-4’-(2-氣-3-|1吡啶-4-基）-：^-[反 式- 3-(羥基曱基）環丁基]-4,4-二甲基-2，，-側氧基-1，，，2’’-二 氫二螺[環己烷-1，2，-吡咯啶-3，，3，’ -吲哚]-5，-羧醯胺 -201- 201249842 物（5 5 m g，〇 · 11 使用實施例1 7之步驟1所獲得的化合 mmol)及參考例55之步驟2所獲得的化合物, 〇 u mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物55mg(86%) 〇 ,H-NMR(400MHz > CD3OD)5 ： 0.69(3H > s) > 0.96(3H > s) ，1·08-1·42(4Η，m)，1.51-1.92(4H，m)，2.05-2.49(5H ，m)，3.60(2H，d，J = 6.9Hz)，4·26-4.37(1Η，m)，4.53(1H ，d，J = 9.2Hz)，4.66(1H，d，J = 9.2Hz)，6.77(1H，d， J=1.8Hz)，7·〇6(1Η，dd，J = 8.3，1.83Hz)，7.43-7.50(lH ，m)，7.63-7.69(lH，m)，8,05(1H，d，J = 5.0Hz). MS(ESI)m/z : 575(M+H) + 實施例120
(3，尺，4,3,5，1〇-6，，-氣-4’-(2，氣-3-氟吡啶-4-基）-4,4-二甲基_2，，-側氧基_N_[反式_3·(四氫-2H_〇辰喃_4_基胺曱 醯基）環丁基]-1”，2”·二氮二螺[環己烧_1，2’_°比洛唆 -3，3，，- °引°朵]_ 5 ’_叛酿胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（9 5 m g ’ 0 · 1 9 1、·α象考例56之步驟2所獲得的化合物（46mg ’ 〇·23 mmol)及 t ’ -202- 201249842 mmol)作為原料’藉由進行與實施例I〗之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物66mg(51%)。 'H-NMR(400MHz > CD3〇D)6 ： 0.69(3H » s) > 0.96(3H > s)
’ 1.09-1.91(12H ’ m)，2·22-2_36(2Η，m)，2_47-2.61(2H ’ m)，2.96-3.06(lH，m)’ 3.41-3.52(2H，m)，3.81-3.97(3H ’ m)，4.48(1H ’ t，J = 7,8Hz)，4·54(1Η，d，J = 9.2Hz)， 4.67(1H，d，J = 9.2Hz)，6.77(1H，d，J = 2.1Hz)，7.06(1H ，dd’ J = 8.1，2.1Hz)，7.46(1H，dd，J = 8.1，2.1Hz)，7.62-7.68 (1H，m)，8.05(1H，d，J = 5.0Hz).
MS(ESI)m/z : 672(M + H)+. 實施例1 21
)-2，’-侧氧基-1”，2，’-二氫二螺[環 丁烷-1,2，-吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5’_曱酸 -203- 201249842 將參考例5 7之步驟2所獲得的化合物（1 9 5 g，3.7 0 mmol)溶解於乙醇（37ml)，添加IN氫氧化納水溶液（7.4ml ，7.4 0 m m ο 1) ’於5 0 °C加熱撥拌1小時。放置冷卻後，於〇。〇 ’添加1N鹽酸（7.4ml，7.40mmol)並中和，減壓德去溶媒 。濾取獲得的殘渣’乾燥而獲得呈無色固體之標題化合 物 2.02g(100%)。 1H-NMR(400MHz » CD3〇D)5 ： 1.92(1H » d > J=14.2Hz) > 2.44(1H’ d’ J=14.2Hz)’ 2.69(1H’ d，J=14.7Hz)，2.91(1H ’ d’ J=14.7Hz)’ 3.75(1H，dd，J=15.1，l〇.5Hz)，3.87(1H · ，dd，J=14.4 ’ 9.4Hz)，4.48(1H，d，J=l〇.5Hz)，4,54(1H ’ dd ’ J=15.8 ’ 9.4Hz)，4_66(1H，dd，J=15.8，9.4Hz) ，4.78( 1H，d，J=10.5Hz)，6.84( 1H，d，J= 1.8Hz)，7.07-7.12 (1H ’ m)，7.17(1H，dd，J = 8.2，1.8Hz)，7.27-7.33(1H， m)，7.54-7.59(lH，m) ’ 7.67(1H ’ dd，J = 8.2，2.3Hz) [步驟2] (3’R，4’S，5’R)-6”-氣-4’-(3-氯-2-氟苯基）-3,3_ 雙（敗甲基 )-N-(反式-4-經基環己基）-2”-側氧基-l”，2”-二氫二螺[環 丁烷-1，2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（70mg，Ο.ΜππηοΙ) 及反式-4-胺基環己醇（19.4mg，0.17mmol)作為原料，藉 由進行與實施例1 2之步驟2相同的操作，獲得呈無色固體 之標題化合物56mg(67%) » 1Η - N M R (4 Ο Ο Μ H z，C D 3 〇 D) δ : 1.2 5 -1 · 4 2 (5 Η，m)，1 6 8 (1 Η ’ dd，J=13.7，2.3Ηζ)，1.8 卜2.〇〇(5Η，m)，2.07(1Η，d ’ J=12.8Hz)，2.47(1H，d，J=12.8Hz)，3.50-3.64(2H， -204- 201249842
m)，3.76-3·93(2Η，m)，4.36(1H，d，J = 9.2Hz) ’ 4.44(1H ，d，J = 9.2Hz)，4.58-4.76(2H，m)，6.80(1H’ d，J = 2.3Hz) ，7.00-7.05(1H，m)，7.10(1H，dd，J = 8.2,1.8Hz)，7.20-7.25 (1H，m)，7.50(1H，dd，J = 8.2 ’ 2.3Hz) ’ 7.53-7.58(lH ，m). MS(ESI)m/z ： 596(M + H) + . 實施例122
(3，R，4，S，5’R)-N-[(3R，6S)-6-胺曱醯基四氫 _211-哌喃 -3-基]-6，，-氯-4，-(3-氯-2-氟苯基）-3,3-雙（氟曱基）-2”-側 氧基-1”，2，，-二氫二螺[環丁烷-1,2’-吡咯啶’，3”-吲哚 ]-5’-羧醯胺
使用實施例1 2 1之步驟1所獲得的化合物（70mg，0·14 mmol)及參考例28之步驟3所獲得的化合物（26.8mg ’ 0·17 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物72mg(86%)。 1H-NMR(400MHz > CD3〇D)5 ： 1.52-1.7 1 (3H » m) > 1.89(1H ，d，J= 13 ·3Ηζ)，2.04-2.1 9(3H，m)’ 2 ·48(1Η，d，J=13.3Hz) ，3.17(1H，t，J=10.5Hz)，3·74-3·92(4Η，m)，3.94-4.00(1H ，m)，4.39(1H，d，J = 9.2Hz)，4.46(1H，d，J = 9.2Hz)， 4.59-4.77(2H，m)，6.81(1H，d，J=1.8Hz)，7·00-7·06(1Η -205- 201249842 ，m)，7·11(1Η，dd，J = 8.2，1.8Hz)，7.20-7.25(1Η，m) ，7.50(1H，dd，J = 8.2，2.3Hz)，7_52-7.57(lH，m). MS(ESI)m/z ： 625(M + H) + . 實施例123
(3，尺，4’8,5，幻-6’，-氣-4’-(3-氯-2-11苯基）-3,3-雙（敗 甲基）_>}-[反式-4-(1,3,4-嘮二唑_2-基）環己基]-2”_側氧基 -1，，，2，，-二氫二螺[環丁烷-1，2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧 醯胺
使用實施例121之步驟1所獲得的化合物（80mg，0.16 mmol)及參考例3之步驟3所獲得的化合物（32mg，0.19 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物9 lmg(87°/〇)。 ,H-NMR(4 00MHz 5 CD3〇D)5： 1.37-1.58(2H>m)» 1.64-1.80 (3H，m)，1.90(1H，d，J=13.3Hz)，1·99(1Η，d，J=12.4Hz) ，2.07-2.27(4H，m)，2.49(1H，d，J=13.3Hz)，2.96-3.04(lH ，m)，3.67-3.75(lH，m)，3.79-3·91(2Η，m)，4.39(1H ，d，J = 9.2Hz)，4.47(1H，d，J = 9.2Hz)，4.59-4.78(2H， m)，6.81(1H，d，J = 2.3Hz)，7.01-7.06(1H，m)，7.11(1H ’ dd，J = 8.2，1.8Hz)，7.20-7.26(lH，m)，7.51(1H，dd， J = 8‘2, 2·3Ηζ)，7·54-7·59(1Η，m)，8.85(1H，d，J=1.4Hz)· -206 - 201249842 MS(ESI)m/z : 648(M+H) + . 實施例124
(3，11，4,8,5’尺）-6”-氯-4’-(3-氯-2-氟笨基）_：^-[(311，63)
-6-(二曱基胺曱醯基）四氫-2H-哌喃-3-基]-3，3-雙（氟曱基 )-2，，-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環 丁烷 _1，2，-吡咯啶 _3’，3，，- 吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例121之步驟1所獲得的化合物（8Omg，〇.16 mmol)及參考例41之步驟2所獲得的化合物（33.lmg，0,19 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物79mg(75%)。 ,H-NMR(400MHz> CD3〇D)6： 1.62-1.73(2H»m)> 1.77-1.92 (3H，m)，2.07(1H，d，J=13.3Hz)，2.11-2.18(1H，m) ，2.49(1H，d，J=13.3Hz)，2.92(3H，s)，3.09(3H，s) ，3.23(1H，t，J=10.1Hz)，3.77-3.95(4H，m)，4.22(1H ，dd ’ J = 9.8，3.4Hz)，4.38(1H，d，J = 9.2Hz) ’ 4,46(1H ，d，J = 9.2Hz)，4.60-4.77(2H，m)，6.81(1H，d，J=1.8Hz) ’ 7.00-7.06(1 H，m)，7.11(1 H，dd，J=8.0’ 2.1Hz)，7.20-7.25 (1H，m)，7_51(1H，dd，J = 8.0，2.1Hz)，7.52·7·57(1Η ，m). MS(ESI)m/z ： 653(M + H) + . -207 - 201249842 實施例1 2 5
(3，R，4，S，5’R)-6，，-氣·4’-(2-氯-3 -氟吡啶-4 -基）-N-{(3R，6S)-6-[乙基（甲基）胺甲醯基]四氫-2H-哌喃-3-基 }-4,4-二甲基_2”_侧氧基二氫二螺[環己烷-I，2’-。比 · 咯啶-3’，3，，·吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例1 7之步驟1所獲得的化合物（1 50mg，0.3〇 m m ο 1)及參考例5 8之步驟2所獲得的化合物（6 7 m g，〇 · 3 6 m m ο 1)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物1 22mg(62%)。 'H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 〇.68(3H > s) - 0.95(3H · s) ，1.1 1-1.26(5H，m)，1.37(lH，d，J=11.0Hz)，1.4 5-1.6 6(4H ，m)，1.70-1_78(2H，m)，1.88-2.02(2H，m)，2.15-2.23(1H · ，m)，2.91-3.05(3H，m)，3.25(1H，t，J = 9.8Hz)，3.28(1H ，brs)，3.34-3.51(2H，m)，3.92-3.98(lH，m)，4.03-4.07(lH ，m)，4.08-4.13(lH，m)，4.45(1H，d，J = 9.2Hz)，4.65(1H ，d，J = 9.2Hz)，6.73(1H，d，J=1 ·8Ηζ)，7.06(1H，dd， J = 8.2，1.8Hz)，7.31(1H，dd，J = 8.0，2.1Hz)，7.50(1H， t，J = 5.0Hz)，7.63(1H，d，J = 8.2Hz)，7.80(1H，s)，8.04(1H ，d，J=5.0Hz). MS(ESI)m/z : 660(M + H) + . -208- 201249842 實施例126
(3，R，4，S，5，R)-6，，-氯-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4_基）卞· {(3R，6S)-6-[(2-氟乙基）胺甲醯基]四氫_2H_哌喃-3_基 }-4,4-二甲基-2，，-側氧基二氫二螺[環己烷“。、吡 咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧醢胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（150mg，〇 3〇 mmol)及參考例59之步驟2所獲得的化合物（68mg，0.36 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物97mg(49%)。 'H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.68(3H » s) > 0.95(3H » s)
，1.11-1.25(2H ’ m)，1.32- 1.83(8H，m)，2.11-2.18(1H ’ m)，2·27·2.33(1Η，m)，3.15(1H’ t，J=l〇.8Hz)，3.28(1H ，brs)，3.49-3.69(2H，m)，3.81(1H，dd，J=ll.〇, 2.3Hz) ，3·86-3.95(1Η，m)，4.07-4·15(1Η，m)，4.40-4.50(2H ，m)，4.52-4.57(lH，m)，4.64(1H，d，J = 9.2Hz)，6·73(1Η ，d，J=1.8Hz)，6·91(1Η，t，J = 6.0Hz)，7.07(1H，dd， J = 8.2，1.8Hz)，7.31(1H，dd，J=8.0, 2.1Hz)，7.48-7.53(2H ，m)，7.60(1H，s)，8.05(1H，d，J = 5.5Hz). MS(ESI)m/z ： 664(M + H) + . -209- 201249842 實施例1 2 7
(3 R’4 S’5’R)-6’’-氣 _4’-(2-氣-3-氟。比咬-4-基）卞· {(3R’6S) 6·[(2·甲氧基乙基）（曱基）胺甲酿基]四氫-2H-。底 喃_3_基}·4,4·二甲基·2”·側氧基-1”，2，’-二氫二螺[環己烧 醯胺 -1，2’-吡咯啶 _3，，3，’_吲哚]_5，-羧 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（150mg，0.30 mmol)及參考例6〇之步驟2所獲得的化合物（78mg，〇 36 m m ο 1)作為原料，藉由進行與實施例丨2之步驟2相同的操 作’獲得呈無色固體之標題化合物143mg(69%)。 1H-NMR(40〇MHz > CDC13)5 ： 0.68(3H > s) > 0.95(3H > s) 1.10-1.25(2H，m)，1.34-1.41(1H，m)，1.45-1.67(4H m)’ 1.71-1.78(2H，m)，1.88-2·03(2Η，m)，2·16-2·23(1Η ，m)，2·96-3.14(3Η，m)，3.18-3.28(1H，m)，3.33(3H ，s)，3.38-3.80(5H，m)，3.91-3.97(1H，m)，4.02-4.07(1H ，m)’ 4.14-4·21(1Η，m)，4.45(1H，d，J = 9.2Hz)，4_65(1H ’ d，J=8.7Hz)，6.73(1H，d，J = 2.3Hz)，7.07(1H ’ dd， J = 8.2，1.8Hz)，7.32(1H，dd，J = 8.〇 ’ 2.1Hz)，7.50(1H ’ t ’ J = 5‘0Hz)，7.59-7.64(2H，m)，8.04(1H，d，J = 5.0Hz). MS(ESI)m/z ： 690(M + H) + . -210- 201249842
實施例128
(3’R，4’S，5’R)-6”_ 氯-4，-(2-氯-3 -氟吡啶-4-基）-N-{(3R，6S)-6-[(2-甲氧基乙基）胺甲醯基]四氫-2H-哌喃-3-基}-4,4-二甲基-2”-側氧基二氫二螺[環己烷-1，2’-吡D各咬-3 ’，3 ” -吲？朵]-5 ’ -羧醯胺
使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（150mg，0.30 mmol)及參考例6 1之步驟2所獲得的化合物（73mg，0.36 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物121mg(60%)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)8 ： 0.68(3H > s) > 0.95(3H > s) ，1.11-1.81(1 OH，m)，2.10-2.16(1H，m)，2.26-2.33(1H ，m)，3_14(1H，t，J=10.5Hz)，3.27(1H，br s)，3.3 6(3H ，s)，3.40-3.53(4H，m)，3.79(1H，dd，J=11.2，2.5Hz) ，3.86-3.96(lH，m)，4.12(1H，m)，4·44(1Η，d，J = 8.7Hz) ，4.64(1H，d，J = 9.2Hz)，6·73(1Η，d，J=1.8Hz)，6.84-6.88 (1H，m)，7_07(1H，dd，J = 8.0，2.1Hz)，7.31(1H，dd ，J = 8.2, 2.3Hz)，7.48-7.52(2H，m)，7.61(1H，s)，8.05(1H ，d，J = 5.5Hz). MS(ESI)m/z ： 676(M + H) + . 211- 201249842 實施例129
(3’R，4’S，5’R)-6”_ 氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-3,3-雙（氟 甲基）-：^-[(311，511，61〇-6-(羥基曱基）-5-曱氧基四氫-211-哌 喃-3-基]-2”-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環丁烷-1，2’-吡咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例1 2 1之步驟1所獲得的化合物（1 OOmg， 0.20mmol)及參考例27之步驟5所獲得的"化合物（65mg， 0.40mmo 1)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同 的操作，獲得呈無色固體之標題化合物95mg(74%)。 'H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 1.4 1 -1.50(1 Η > m) » 1.65-1.86 (2H，m)，2.03-2.17(2H，m)，2·36-2·52(2Η，m)，3.14-3.22 (1H，m)，3.41(3H，s)，3.45-3.5 5(2H，m)，3.66-4·32(7Η ，m)，4.40(2H，br s)，4.54-4.82(2H，m)，6·79(1Η，d ，J = 2.3Hz)，6.93-6.99(lH，m)，7.11-7.23(3H，m)，7.36-7.48 (3H，m). MS(ESI)m/z ： 642(M + H) + . 實施例130 -212- 201249842
(3，R，4，S，5’R)-6，，-氯-4’-(2-氣-3 -氟吡啶-4-基）-N-{ 反式_4-[5-(羥基甲基）-1，3,4-嘮二唑_2-基]環己基}-4,4-
二曱基-2，，-側氧基-1，’，2，，-二氮二螺[環己烷-1，2’·0比洛咬 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例1 7之步驟1所獲得的化合物（64mg ’ 1 2 mmol)及參考例62之步驟3所獲得的化合物（27mg ’ 〇_13 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物55mg(67%) ° 'H-NMROOOMHz，CDC13)3 : 0.68(3H，s)，0.96(3H，s) ，1.11-1.28(2H，m)，1.31-1.43(3H，m)，1.45-1.81(7H ，m)，2.10-2.28(4H，m)，2.72-2.86(1H，m)，2.87-2.97(1H ，m)，3.18-3.43(1H，m)，3.72-3.82(1H，m)，4.45(1H ，d，J = 9.2Hz)，4.66(1H，d，J=9.2Hz)，4.83(2H，s)， 6.74(1H，d，J = 2.3Hz)，7.07(1H，dd，J = 8.3,2.0Hz)， 7.30-7.34(lH，m)，7.49-7.53(lH，m)，7.5 7-7.65(2H， m)，8.05(1H，d，J=5.2Hz). MS(ESI)m/z ： 671(M + H) + . 實施例13 1 -213- 201249842
(3，11，4,8,5，11)-6”-氣-4，-(3-氯-2-氟苯基）-3,3-雙（氟 甲基）-N-{反式_4-[5-(羥基甲基l·1，3,4·嘮二唑-2_基]環己 基}-2，’-側氧基-1，，，2，，-二氫二螺[環丁烷°比咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例121之步驟1所獲得的化合物（6〇mg，0.12 mmol)及參考例62之步驟3所獲得的化合物（26mg，0.13 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物46mg(57%)。 'H-NMRCSOOMHz > CD3OD)6 ： 1.3 7-1.47( 1 Η » m) > 1.47-1.57 (1H，m)’ 1.63-1.78(3H’ m)’ 1.86-1.93(1H，m)，1.94-2.02 (1H，m)，2.06-2.13(2H，m)，2.14-2.27(2H，m)，2.45-2.53 (1H，m) ’ 2·97(1Η，tt，J=12.〇，3.7Hz)，3.71(1H，tt， J=11.5, 4.0Hz)’ 3.77-3.93(2H，m)，4.39(1H，d，J = 9.2Hz) ，4.47(1H，d ’ J = 9.2Hz) ’ 4.61-4.7 7(4H，m)，6.81(1H ’ d，J=1.7Hz)，7.00-7.06(lH，m)，7.11(1H，dd，J = 8.0 ，1.7Hz)，7.20-7.25(1H，m)，7.48-7.53(lH，m)，7.54-7.59 (1H，m). MS(ESI)m/z : 678(M + H) + . 實施例132 -214- 201249842
(3’R，4’S，5’R)-6”_氯-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-N-(反 式-4-{5-[(lR)-l-羥基乙基]-1，3,4-嘮二唑-2-基}環己基 )-4,4-二曱基-2”-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡 咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（74mg，0.14 m m ο 1)及參考例6 3之步驟3所獲得的化合物（3 3 m g，0.1 6 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物71mg(73%)。 j-NMRGOOMHz，CDC13)5 : 0.68(3H，s)，0.96(3H，s) ，1·12-1·27(2Η，m)，1.29-1.43(3H，m)，1.44-1·55(2Η ，m)，1.56-L81(8H，m)，2.09-2.28(4H，m)，2·86-2·99(2Η ，m)，3·20-3·40(1Η，m)，3.71-3.82(1H，m)，4.45(1H ，d，J = 9.2Hz)，4·66(1Η，d，J = 9_2Hz)，5.01-5.1 1(1H， m)，6.74(1H，d，J=1.72Hz)，7.05-7.08(1H，m)，7.30-7.34 (1H，m)，7.50-7.53(lH，m)，7.60(1H，d，J = 8.6Hz)， 7.79(1H，s)，8.04(1H，d，J = 5.2Hz). MS(ESI)m/z : 685(M + H) + . 實施例1 3 3 -215- 201249842
(3’R，4’S，5’R)-6”-氣-4，-(2-氣-3 -氣 D比咬-4 -基）-1^-[(3R，6S)-6-(曱氧基曱基）四氫-2H-哌喃-3-基]-4,4-二曱 基-2”-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例1 7之步驟1所獲得的化合物（1 5 〇 m g ’ 〇. 3 0 mmol)及參考例64之步驟2所獲得的化合物（70mg，0.36 m m ο 1)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作，獲得呈淡橙色固體之標題化合物156mg(84%)。 ,H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 0.67(3H > s) > 0.95(3H > s) ，1.08-1.65(8H，m)，1.68-1.77(3H，m)，2.08-2.14(1H ，m)，3.13(lH，t，J=10.8Hz)，3.27(lH，brs)，3.33_3.45(5H ，m)，3·48-3·55(1Η，m)，3.87-3.96( 1 H，m)，4.04-4,10(1H ，m)，4.43(1H，d，J = 9.2Hz)，4.65(1H，d，J = 8.7Hz)， 6.73(1H，d，J=1.8Hz)，7.06(1H，dd，J = 8.2，1.8Hz)，7.3 1(1H ，dd，J = 8.0，2·1Ηζ)，7·46-7·51(3Η，m)，8.04(1H，d ，J = 5_0Hz). MS(ESI)m/z ： 619(M + H) + . 實施例134 -216- 201249842
(3’R,4’S,5’R)-N-(反式-3-胺甲醯基環丁基）-6”-氣 -4’-(3-氣-2-氟苯基）-3,3-雙（氟甲基）-2”-側氧基-1”，2”-二 氫二螺[環丁烷-1，2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例121之步驟1所獲得的化合物（75mg，0.15 ® mmol)及參考例51之步驟2所獲得的化合物（19mg，0.17 m m ο 1)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物66mg(74%)。 'H-NMRWOOMHz，CD3OD)S : 1.67(1H，d，J=13.3Hz)， 1.89(1H> d> J=13.3Hz)> 2.08(1H> d> J=11.5Hz)> 2.19-2.37 (2H> m)> 2.44-2.63(3H > m) > 3.00-3.09( 1 H « m) > 3.78-3.90 (2H，m)，4·34-4·50(4Η，m)，4.59-4.81(2H，m)，6.81(1H ，d，J = 2.3Hz)，7.00-7.13(lH，m)，7.19-7.26(1H，m) _ ，7.48-7.59(2H，m). MS(ESI)m/z ： 595(M + H) + . 實施例1 3 5 -217- 201249842
HO-V
[步驟1] (4,3,5，11)-6，，-氣-4’_(3-氣-2-氟苯基）-3,3-雙（氟甲基）-1’-[(lR，2S)-2-羥基·1，2_二苯基乙基]_N_[(3R，6S)-6-(1_ 羥基 -1-甲基乙基）四氛-211-°底喃-3 -基]-2”-側氧基-1”，2” -二氫 二螺[環丁烷-1，2，-吡咯啶-3 ’，3 -吲°朵]-5 ’ -羧醯胺 使用實施例38之步驟1所獲得的化合物（200mg ’ 0.30 mmol)及參考例5之步驟2所獲得的化合物（159mg，1.00 mmol)作為原料，藉由進行與實施例20之步驟1相同的操 作，獲得呈茶色非晶質固體之標題化合物1 18mg(47%)。 MS(ESI)m/z ： 836(M + H) + .
[步驟2] (3’R，4’S，5’R)-6”-氣-4，-(3-氣-2-氟苯基）-3,3-雙（氟甲基 )-N-[(3R，6S)-6-(l-羥基-1-甲基乙基）四氫-2H-哌喃基 ]-2’’-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環 丁烷 _i，2，-吡咯啶 _3’，3’’-吲哚]-5 ’ -羧醯胺 -218- 201249842 使用上述步驟1所獲得的化合物（1 1 8mg，〇· 14mmol) 作為原料，藉由進行與實施例9 1之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物40mg(44%)[分取條件： CHIRALPAK 1C，η-己烧：乙醇=7 : 3 (ν/ν)]。 1H-NMR(400MHz > CD3〇D)5 ： 1.14(3H> s) > 1.16(3H« s) ，1.44-1·60(2Η，m)，1.68(1H，d，J=13.7Hz)，1.83(1H ，d，J=10.5Hz)，1·89(1Η，d，J=12.8Hz)，2.02-2.12(2H ，m)，2.48(1H，d，J=12.8Hz)，3.05-3.10(2H，m)，3.71-3.95 • (4H，m) ’ 4.3 8( 1 H ’ d，J = 9.2Hz)，4.45( 1 H，d，J = 9,2Hz) ，4.59-4.76(2H，m) ’ 6.81(1H，d，J=1.8Hz)，7·〇3(1Η ’ t’ J = 8.5Hz)，7.11(1H，dd，J = 8.2，1.8Hz)，7.21:7,25(1H ，m) ’ 7.50(1H，dd，J=8.2 ’ 2.3Hz)，7.52-7.56(lH，m). MS(ESI)m/z ： 640(M+H)+. 實施例1 3 6
-3-基]-2”-侧氧基-1”，2”-二氫二 —°坐-2-基）四氫-2H -旅0南 二螺[環丁烷-1，2，-吡咯啶 _3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺
丨化合物（80mg，0.16 化合物（33mg，0.19 mmo 1)及參考例1 8之步驟6所獲得的 -219- 201249842
mmol)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作’獲得呈無色非晶質固體之標題化合物79ing(75%)。 !Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ > CDC13)6 ： 1.66-1.76(2H > m) > 1.85(1H ’ dd ’ J=13.3,2,7Hz)，2.04-2.35(4H，m)，2·40(1Η，d， J=13.3Hz)，3.33-3,40(lH’m)，3.78-4.13(5H,m)，4.36-4.44 (2H ’ m) ’ 4.56-4.82(3H，m)，6.75(1H，d，J=1.8Hz)， 6.86-6.91(lH，m) ’ 7.11-7.16(2H，m)，7.38(1H，dd， J = 8.1，2.2Hz)’ 7·41-7·45(1Η’ m)，7.66(1H，d，J = 8.1Hz) ’ 7.85(1H，s)，8.43(1H，s). MS(ESI)m/z : 650(M + H) + . 實施例1 3 7 Cl Cl
(3’11，4’3,5’11)-6”-氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-3,3-雙（氟 甲基）-2 -側氧基_N-[(3R，6S)-6-(四氮- 2H-旅喃-4-基胺曱 醯基）四氫-2H·哌喃-3-基]-1”，2”-二氫二螺[環丁烷-1,2’-吡咯啶-3,，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例121之步驟1所獲得的化合物（70mg，0.14 mmol)及參考例47之步驟2所獲得的化合物（45mg，0.17 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作’獲得呈無色非晶質固體之標題化合物79mg(79%)。 -220- 201249842 1H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 1-44-1.7 1 (5H « m) > 1.81-1.91 (3H，m)，2.03(1H，d ’ J=13.3Hz)，2.14-2.21(1H，m) ，2·27-2.33(1Η，m)，2.39(1H，d，J=12.8Hz)，3.10(1H ，t，J = 1 0.8 H z)，3.4 3 - 3 · 5 1 (2 H，m )，3.7 4 - 4.0 3 (8 H，m) ，4.09-4.15(1H，m)，4.33-4.4l(2H，m)，4·55-4·76(2Η ，m)，6.46(1H，d，J = 8.2Hz)，6.77(1H，d，J = 1.8Hz)， 6.87-6.92(lH，m)，7.11-7.17(2H，m)’ 7.37(1H，dd，J = 8.0 ，2·1Ηζ)，7.41-7.47(2H，m)，7.92(1H，s). φ MS(ESI)m/z : 709(M+H) + . 實施例1 3 8
F
(3’R，4’S，5’R)-6”_ 氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-N-{(3R， # 6S)-6-[(2-氟乙基）胺甲醯基]四氫·2Η-哌喃-3-基}-3,3-雙（ 氟曱基）-2”-側氧基-1”，2’’-二氫二螺[環丁烷·ι，2’-吡咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺
使用實施例1 2 1之步驟1所獲得的化合物（70mg，0.14 mmol)及參考例59之步驟2所獲得的化合物（32mg，〇_ 17 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈無色非晶質固體之標題化合物64mg(68%)。 lH-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 1.47-1.7 1 (3H > m) » 1.84(1H ，dd，J=13.7，2.8Hz)，2.01-2·07(1Η，m)，2.16-2.22(1H -221 - 201249842 ，m)，2·27-2·33(1Η，m)，2.39(1H，d，J=12.8Hz)，3.12(1H ，t，J=10.8Hz)，3.47-3.70(2H，m)，3·78-4·02(5Η，m) ，4.10-4.16(1H，m)，4.35-4.40(2H，m)，4.44(1H，t， J = 4.8Hz)，4.54-4·77(3Η，m)，6.78(1H，d，J=1.8Hz)， 6.8 9(1H，t’ J = 6.0Hz)，6.93(1H，t，J=8.0Hz)，7.12-7,18(2H ，m)，7.37(1H，dd，J = 8.0，2.2Hz)，7·41-7·47(3Η，m). MS(ESI)m/z ： 671(M + H) + . 實施例1 3 9
(3’R，4’S，5’R)-6”_ 氣-4’-(3 -氣-2-氟笨基）-3,3-雙（氟 曱基）->1-{(311，6 3)-6-[(2-曱氧基乙基）（甲基）胺曱醯基]四 氫-2H-哌喃-3-基}-2”-側氧基- l，，，2，，-二氫二螺[環丁烷 -1，2 ’ -。比咯啶-3 ’，3 ” -吲哚]-5，-羧醯胺
使用實施例121之步驟1所獲得的化合物（7〇mg，0.14 mmol)及參考例60之步驟2所獲得的化合物（36mg，0.17 mmol)作為原料’藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作’獲得呈無色非晶質固體之標題化合物49mg(52%)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 1.39-1.6 1 (3Η > m) * 1.70(1H dd > J=13.4 , 2.4Hz) . 1.81-2.1 1(4H > m) * 2.21-2.3 0( 1H -222- 201249842 ，m)，2.41(1H，d，J=12_7Hz)，2.91-3.17(2H，m)，3.23(1H ，t，J = 9·8Hz)，3.32(3H，s)，3.49-3.63(3H，br s)，3.78-4.23 (6H，m)，4.38(2H，s)，4.54-4.75(2H，m)，6,75(1H，d ，J=1.8Hz)，6.88-6.93( 1H，m)，7.1 Ο·7」6(2H，m)’ 7.25-7.30 (1H，m)，7.35-7.47(3H，m). MS(ESI)m/z ： 697(M + H) + . 實施例140
[步驟1] (3’3,4’尺，7’3,8’11，8&’1〇-6，，-氣-8’-(2-氣嘧啶-4-基）-4,4-二 甲基-3’，4，-二苯基-3’，4，，8，，8a’_四氫- ΓΗ-二螺[環己烷 -1，6，-吡咯并[2，1-(：][1，4]噚啩-7，，3”-吲哚]-1，，2，，（1，’11)-二 酮 使用參考例6 5所獲得的化合物（3.8 〇 g ’ 1 3 . 〇 mm ο 1)作 為原料，藉由進行與實施例9之步驟1相同的操作，獲得 呈淡黃色固體之標題化合物4.48g(53%)。 ^-NMRCSOOMHz > CD3OD)5 ： 0.33(3H » s) > 0.59(3H * s) -223 - 201249842
’ 0.93-1.55(6H ’ m)，2.07-2_16(1Η，m)，2·23-2·32(1Η ’ m)，4.57(1H ’ d，J = 9.7Hz)，4.93(1H，d，J = 3.4Hz)， 5.60(1H，d’ J = 9.7Hz)，6.73-6·76(1Η，m)，6.80-6.93(4H ，m) ’ 6.97-7.10(3H，m)，7·10-7·37(7Η，m)，8.43(1H ，d，J = 5.2Hz). MS(FAB)m/z ： 653(M + H) + .
[步驟2] (4’尺，5’尺）-6’’-氣-4’-(2-氯啦咬-4-基）-4,4-二曱基-2，，-側氧 基-1”，2”-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶-3’，3’，-n引》朵]-5，-甲酸 使用上述步驟1所獲得的化合物（952mg，l.46mmol) 作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟相同的操作，獲 得呈茶色固體之標題化合物314mg(45%) » MS(FAB)m/z ： 475(M + H) + .
[步驟3] (3’11，4’尺，5’11)-6”-氣-4’-(2-氣嘧啶-4-基）->1-[(311，6 5)-6-( 二甲基胺甲醯基）四氫-2H-哌喃-3-基]-4，4-二甲基_2，，-側 氧基-1”，2”·二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶·3，，3’’-吲哚 ]-5、羧酿胺
使用上述步驟2所獲得的化合物（120mg ’ 〇.25mmol) 及參考例41之步驟2所獲得的化合物（5 lmg，0.30mmol) 作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操作，獲 得呈無色非晶質固體之標題化合物62mg(68°/〇)。 'H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.66(3H - s) » 0.93(3H » s) ，1.13-1.73(9H，m)，1.90-2.08(2H ’ m) ’ 2.17-2.25(1H -224- 201249842 ，m)，2·97(3Η，s)，3.11(3H，s)，3.26-3.35(1 H，m)， 3.98-4.08(1H，m)，4.11-4.17(2H，m)，4.33-4.42(2H， m)，6.94(1H，d，J=1.7Hz)，7.01(1H，dd，J = 8.1，2.0Hz) ，7.13(1H，d，J = 8.1Hz)，7.67(1H，d，J = 5.4Hz)，7.72(1H ，d，J = 8.3Hz)，7.85(1H，s)，8.39(1H，d，J = 5.1Hz). MS(ESI)m/z ： 629(M + H) + . 實施例1 4 1
(3’11，4’5,5飞）-6”-氣-4’_(3-氯-2-氟苯基）-1^-[(311，63) -6-(乙基胺甲醯基）四氫-2H-哌喃-3-基]-3,3-雙（氟甲基 )-2”-側氧基-1”，2，’-二氫二螺[環丁烷·ι，2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5 ’ -羧醯胺
使用實施例1 2 1之步驟1所獲得的化合物（1 50mg， 0.3 0111111〇1)及參考例34之步驟2所獲得的化合物（621118, 0.36mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同 的操作’獲得呈無色固體之標題化合物94mg(48%)。 ,H-NMR(400MHz . CDC13)5 ： 1.15(3H > t > J = 7.3Hz) > 1.48-1.60(2H ’ m)’ 1.68(1H，dd，J= 13.5, 2.5Hz)，1.83-1.86 (1H ’ m)，2,〇3(lH，d，J=11.4Hz)，2.13-2.20(1H，m) ，2.25-2.35(lH，m)，2.39(1H，d，J=13.3Hz)，3.10(1H -225- 201249842
，t，J=10.8Hz)，3.24-3·36(2Η，m)，3.71-3.98(5H，m) ，4.12(1H，ddd，J=10.9，4.8，1.3Hz)，4.37(2H，s)， 4.54-4.75(2H，m)，6.51(1H，t，J=5.7Hz)，6.77(1H，d ，J=1.8Hz)，6.92(1H，t，J = 8.0Hz)，7.10-7.18(2H，m) ，7.37(1H，dd，J = 8.0, 2.1Hz)，7.40-7.47(2H，m)，7.68(1H ，s). MS(ESI)m/z : 653(M + H) + . 實施例142
(3’11，4,3,5，11)-6’，-氯-4，-(3-氯-2-氟苯基）-3,3-雙（氟 曱基）->^-{(311，68)-6-[(2-曱氧基乙基）胺曱醯基]四氫-211-哌喃-3-基}-2，’-側氧基-1，，，2，，-二氫二螺[環丁烷-1，2’-吡 咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺
使用實施例1 21之步驟1所獲得的化合物（1 50mg ’ 0.3 0mmol)及參考例61之步驟2所獲得的化合物（73mg ’ 0.36mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同 的操作，獲得呈無色固體之標題化合物1 16mg(57%)。 1H-NMR(400MHz » CDC13)6： 1.47-1 ·63(2Η » m) > 1.68(1H ’ dd，J=13.3,2.7Hz)，1.84(1H，dd，J=13.3,2.7Hz)’ 2_03(1H ，d ’ J=12.4Hz)，2.13-2.21(1H，m) ’ 2·27-2·31(1Η，m) -226- 201249842 ，2.38(1H，d，J=12.8Hz)，3·10(1Η，t，J=10.8Hz)，3·36(3Η ，s)，3.44-3·47(4Η，m)，3.77-4.01(5H，m)，4.12(1H， ddd，J=10.9，4.3，1.4Hz)，4.37(2H，s)，4.54-4.75(2H ，m)，6.77(1H，d，J=1.8Hz)，6.82-6.87(1H，m)，6·92(1Η ，t，J = 8.0Hz)，7.12-7.17(2H，m)，7.37(1H，dd，J = 8.0 ，2.1Hz)，7.41-7.46(2H，m)，7.60(1H，s). MS(ESI)m/z ： 683(M + H) + . 實施例143
(3’11，4’3,5’11)-6”-氯-4’-(3-氯-2-氟苯基）-3,3-雙（氟 甲基）-N-[(3R，6S)-6-(曱氧基甲基）四氮-2H-0底喃-3 -基 ]-2”-側氧基-1，’，2，，-二氫二螺[環 丁烷-1，2’-吡咯啶·3’，3”_ 吲哚]-5 ’ -羧醯胺
使用實施例121之步驟1所獲得的化合物（1 5 0 m g， 0.30mmol)及參考例64之步驟2所獲得的化合物（70mg， 0.36mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同 的操作，獲得呈無色固體之標題化合物121mg(64%)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 1.40-1 .5 5 (2H - m) > 1.63-1.76 (2H，m)，1.83(1H，dd，J=13.5，3·0Ηζ)，2.04(1H，dd ，J=12.4, 2.7Hz)，2·12-2.19(1Η，m)，2.37(1H，d，J=12.4Hz) ，3.09(1H，t，J=l〇.8Hz)，3.34-3.45(5H，m)，3.48-3.55( 1 H ，m)，3·78-4·02(4Η，m)，4.07(1H，ddd，J=10.6，4.3 -227- 201249842 ，1 · 5 Η z)，4.3 8 (2 Η，s) ’ 4.5 5 - 4.7 6 (2 Η，m)，6.7 6 (1 Η，d ’ J=1.8Hz)’ 6.88-6·92(1Η’ m)，7.1 1-7·16(2Η’ m)，7 35-7.40 (2H，m)，7.41-7.45(1H，m)，7.53(1H，s). MS(ESI)m/z : 626(M + H) + .
實施例144 N
[步驟1 ] (3’S，4’R，7’S，8’R，8a’R)-6”-氣-8’-咪唑并[i，2_a]吡啶-3-基-4,4 - 一 甲基- 3’，4’-一本基-3’，4’，8’，8a’ -四氫 _i’h_二螺 [環己烧-1，6 ’ - °比洛并[2，1 - c ] [ 1，4 ]号听 _ 7 ’，3，，_。引 t«朵] • 1’，2”（1，，11)-二酮 使用參考例66所獲得的化合物（550mg，i.86mmolJ 作為原料，藉由進行與實施例9之步驟1相同的操作，獲 付呈黃色非晶質固體之標題化合物344mg(28%)。 】H-NMR(400MHz，CDC13)S : 〇,26(3H，s)，〇.54(3H，s) -228- 201249842 ，0.96-1.00(2H，m)，1.07-1.10(2H，m)，1.31-1.39(4H ，m)，1.69-1.71(4H，m)，1.96- 1.99(1H，m)，2.25-2.28(1H ，m)，4.64(1H，d，J=10.7Hz)，4.91(1H，d，J = 2.9Hz) ，5.45(1H，d，J=10.5Hz)，6.31(1H，d，J = 8.3Hz)，6.46(1H ，dd，J = 8.3，1.7Hz)，6.52(1H，t，J = 6.8Hz)，6.78(1H ，d，J=1.7Hz)，6·82-6·84(2Η，m)，7.01-7.28(16H，m) ，7.52(1H，d，J = 9.0Hz)，8.02-8.05(lH，m)，8_21(1H ，br s). φ MS(ESI)m/z : 658(M + H) + .
[步驟2] (4’R，5’R)-6”_ 氣-l’-[(lR，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙基] •4’-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-4,4-二甲基-N-[反式 -4-(l，3,4-噚二唑-2-基）環己基]-2”-側氧基二氫二 螺[環己烷-1，2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（344mg，0.52mmol) 及參考例3之步驟3所獲得的化合物（265mg，1.57mmol) ^ 作為原料，藉由進行與實施例5之步驟1相同的操作，獲 得呈淡黃色非晶質固體之標題化合物239mg(55%)。 MS(ESI)m/z : 824(M + H) + .
[步驟3] (3尺，4，尺，5’汉）_6’’-氣-4’-°米11坐并[1，2-3]。比°定-3-基-4,4-二 甲基-N-[反式_4_(1，3,4·嘮二唑-2-基）環己基]-2”-側氧基 二氫二螺[環己烷吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧 醯胺 使用上述步驟2所獲得的化合物（239mg ’ 0-29mmo1) -229- 201249842 作為原料，藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物81mg(44%)。 !Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ > CD3OD)5 ： 0.70(3H > s) > 0.95(3H > s)
，1.13-1.22(2H，m) ’ 1.27-1.88(10H，m)，1.94-2.〇2(2H ，m) ’ 2.06-2.27(3H，m)，3.01(1H，tt，J=12,l，4.iHz) ，3.69(1H，tt，J=12.1，4.1Hz)，4.49(1H，d，J = 8.7Hz) ，6.68(1H，d，J=1.8Hz)，6.72(1H，td，J = 6.9，〇·9Ηζ) ，6·98(1Η，dd’ J = 8.2，1.8Hz)，7·13(1Η，td，J = 8.0, 1.4Hz) ，7.36(1H，d，J = 9.2Hz)，7.62(1H，s)，7.66(1H，d，J = 7.8Hz) ，7.89(1H，s)，8_23(1H，d，J = 7.3Hz)，8.84(1H，s). MS(ESI)m/z : 628(M + H) + . 實施例145
η2ν-〇· Ν· Ο
(3’R，4’S，5’R)-6”-氣-4’-(3 -氯-2-氟苯基）-Ν-[反式 -3-(二曱基胺甲醯基）環丁基]-3,3-雙（氟甲基）-2”-側氧基 -1，，，2，，-二氫二螺[環 丁烷-1,2，-吡咯啶-3，，3，，·吲哚]-5’-羧 醯胺 使用實施例121之步驟1所獲得的化合物（8〇mg ’ 0.1 6 mmol)及參考例52之步驟2所獲得的化合物（39mg，0.27 mmol)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作，獲得呈無色固體之標題化合物72mg(72%)。 -230- 201249842 1H-NMR(400MHz » CDC13)6： 1.69(1H> dd > J=13.5> 3.0Hz)
，1.86(1H，dd，J=13.5，3·0Ηζ)，2.10(1H，dd，J=12.8 ，2.8Hz)，2.21-2.31(2H，m)，2.40(1H，d，J=12.8Hz) ，2.70-2.81(2H，m)，2.90(3H，s)，2‘96(3H，s)，2.97(1H ，dd，J=6.2，1.6Hz)，3‘28-3.36(lH，m)，3.79-4.00(2H ，m)，4.30-4·38(1Η，m)，4·39(2Η，s)，4.59-4.82(2H， m)’6.78(lH，d，J=1.8Hz)，6.93(lH，t，J = 8.0Hz)，7.12-7.17 (2H，m)，7.40(1H，dd，J = 7.8，2.3Hz)，7.43-7.48(1H
，m)，7.50(1H，s)，7.77(1H，d，J = 7.3Hz). MS(ESI)m/z ： 623(M + H) + . 實施例146(異構物A)及147(異構物B)、
(3’11，4’3,5’11)-6’’-氣-4’-(3-氯-2-氟苯基）-：3,3-雙（氟 甲基）-N-{(3R，6S)-6-[l-經基乙基]四氮-2Η-α底喃-3 -基 }-2”-侧氧基_丨，’，2，，-二氫二螺[環丁烷4,2’-吡咯啶_3，，3’，-吲哚]-5’-羧醯胺
使用實施例121之步驟1所獲得的化合物（30Omg，0.6 mmo1)及參考例30之步驟3所獲得的化合物（13 1 mg，0.72 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作’獲得非對映異構物混合物。獲得的非對映異構物混 合物藉由掌性管柱液體層析[分取條件：CHIRALPAK 1C -231- 201249842 ，η-己烷：乙醇=3 : 2(v/v)]加以分離純化，各自獲得呈 無色固體之標題化合物161mg(42% :異構物A)及86mg (23% :異構物b)。 異構物A : 】H-NMR(400MHz，CDC13)5 : 1.15(3H，d，J = 6.4Hz)， 1·44(1Η，ddd，J = 24.5，12.l，4.1Hz)，1.61-1.75(3H，m) ，1.84(lH，dd，J= 13.3，2.7Hz)，2.01-2.09(2H，m)，2.13-2.22 (1H，m)，2.38(1H，d，J=13.3Hz)，3.09(1H，t，J=10.5Hz) ，3.23(1H，dt，J=11.3,2.9Hz)，3.79-3.99(5H，m)，4.07(1H ，dq，J=l〇.5，2·3Ηζ)，4.38(2H，s)，4·55-4·76(2Η，m) ，6.92(1H，t，J = 8.0Hz)，7.12-7.16(2H，m)，7_36-7.40(2H ，m)，7.43-7.45(1 H，m)，7.52(1H，s). MS(ESI)m/z ： 626(M + H) + . 異構物B : W-NMRMOOMHz，CDC13)5 : 1.16(3H，d，J = 6.4Hz)， 1.39-1.50(2H，m)，1.67(lH，dd，J= 13.3，2.7Hz)，1.72-1.7 8 (1H，m)，1.83(1H，dd，J=13.7，3.2Hz)，2.04(1H，d ，J=12.8Hz)，2.12-2.18(1H，m)，2.38(1H，d，J=12.4Hz) ，2·64(1Η，s)，3.03-3.09(2H，m)，3.58-3.67( 1 H，m) ，3.83(1H，dd，J = 23.8, 9.2Hz)，3.88-4.03(3H，m)，4.08(lH ，ddd，J=11_0，4_2，l_4Hz)，4_38(2H，s)，4.55-4.76(2H ，m)，6.77(1H，d，J=1.8Hz)，6.91(1H，t，J = 8.0Hz)， 7·12-7·17(2Η，m)，7.35-7.41(2H，m)，7.44(1H，t，J = 6.6Hz) ，7.50(1H，s). MS(ESI)m/z ： 626(M + H) + . -232- 201249842 實施例148
(3’R，4’S，5’R)-6”_ 氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-N-[反式 -4-(二曱基胺甲醯基）環己基]-3，3-雙（氟甲基）-2”-側氧基 -1”，2”-二氫二螺[環丁烷-1，2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚]-5’-羧 醯胺 使用實施例121之步驟1所獲得的化合物（70mg，0.14 mmol)及反式-4-胺基-Ν,Ν-二甲基環己烷羧醯胺鹽酸鹽 (W02008/068 171)(29mg，0.17mmol)作為原料，藉由進行 與實施例1 2之步驟2相同的操作，獲得呈無色非晶質固體 之標題化合物6 2 m g (6 8 %)。 'H-NMR(400MHz > CDC13)5： 1.1 5-1.34(2H > m) » 1.61-1.87 (6H，m)，2.01-2.15(3H，m)，2·36(1Η，d，J=12.9Hz) ，2.45-2.54(lH，m)，2.93(3H，s)，3.06(3H，s)，3.7 0-4.0 3(4H ，m)，4.34-4.40(2H，m)，4·56-4·7 9(2Η，m)，6.72(1H ，d，J = 2.0Hz)，6.85-6.91(1H，m)，7.08-7.14(2H，m) ，7.36(1H，dd，J = 8.2, 2.1Hz)，7·41-7·47(2Η，m)，8.19(1H ，s)· MS(ESI)m/z : 651(M + H) + . 實施例149 -233 - 201249842
(3’R，4’S，5’R)-N-[(3R，6S)-6-(2-胺基-2-側氧基乙基） 四氫-2H-哌喃-3-基]-6’’-氯-4’-(3-氣-2-氟苯基）-3,3-雙（ 氟甲基）-2’’-側氧基- Γ’，2’’-二氫二螺[環丁烷-1,2’-吡咯 啶-3’，3’’-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例121之步驟1所獲得的化合物（60mg， 0.12mmol)及參考例49之步驟3所獲得的化合物（28mg， 0.1 4 m m ο 1)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同 的操作，獲得呈固體之標題化合物29mg(38%)。 ]H-NMR(500MHz > CDC13)5 ： 1.46- 1.57(2H > m) > 1.66-1.69 (1H，m)，1.79-1.85(2H，m)，2.02-2,05(1H，m)，2.13-2.15 (1H，m)，2.37-2.46(3H，m)，3·10(1Η，t，J=10.9Hz)， 3·66-3·70(1Η，m)，3.80-4.08(5H，m)，4.35-4.40(2H， m)，4.56-4.75(2H，m)，5.35(1H，s)，6·21(1Η，s)，6.78(1H ，d，J=1.7Hz)，6.94(1H，t，J = 7.7Hz)，7.12-7.17(2H， m)，7.36-7_40(2H，m)，7.46-7.43(lH，m)，7.52(1H，s). MS(ESI)m/z ： 639(M + H) + . 實施例150
(3’R,4’S，5，R)-6’’ -氣-4’-(2-氣-3 -氟吡啶-4-基）-4,4- -234- 201249842 側氧基乙基]四鼠
mmol)及參考例67之步驟3所獲得的化合物（i8〇mg，〇 22 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作’獲得呈固體之標題化合物3 5mg(27%)。 二曱基-：^-{(311，6 3)-6-[2-(甲基胺基）_2 -2H- -1，2’ H-NMR(500MHz > DMSO-d6)8： 0.59(3H> s)> 0.90-0.99(4H ，m)’ 1.1 0-1.13(1 H，m)，1.1 9-1 _33(2H，m)，1.40-1.43(1H ’ m)，1.48-1,60(3H’ m)，1.70-1.76(3H，m)，1.82-1.86(1H ，m)’ 2.14(1H，dd，J=14.3，5.2Hz)，2.23(1H，dd，J=14.0 ，7.7Hz)，2.54(3H，d，J = 4.6Hz)，3.08(1H，t，J=10.3Hz) ，3.52-3.50(lH，m)，3.58-3.67(3H，m)，4.45(1H，t， J = 9.5Hz)，4.56(1H，d，J = 9.2Hz)，6.71(1H，d，J = 2.3Hz) ，7.06(1H，dd，J = 8.3,2.0Hz)，7.50(1H，dd，J = 8.3,2.0Hz) ，7.63(1H，t，J = 4.9Hz)，7.79-7.74(2H，m)，8.17(1H， d，J = 5.2Hz)，10.62(1H，s). MS(ESI)m/z ： 646(M + H) + . 實施例15 1
(3’11，4’3,5’1〇-6’’-氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-3,3-雙（氟 甲基）-N-{(3R，6S)-6-[2-(曱基胺基）-2-側氧基乙基]四氫 •235· 201249842 -2H-哌喃小基Η，，·側氧基二氫二螺[環丁炫 -1，2，-。比。各啶-3，，3 ’ ’ -吲哚]-5 ’ -羧醯胺 使用實施例121之步驟1所獲得的化合物（8 1 mg，〇.16 mmol)及參考例67之步驟3所獲得的化合物（197mg，0.24 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈固體之標題化合物2 8 m g (2 6 % )。 】H-NMR(500MHz，CDC13)5: 1.46-1.52(2H’ m)’ 1.66-1.69 (1H，m)，1.75-1.85(2H’ m)，2·(Η-2·04(1Η’ m)’ 2.11-2.13 (1H，m)，2.36-2.39(3H，m) ’ 2·79(3Η ’ d ’ J = 4.6Hz)， 3·09(1Η，t，J=10.9Hz)，3.67-3.69(lH’ m)，3.80-4·05(5Η ，m)，4.35-4·39(2Η，m)，4.56-4,74(2H’ m)，6·15-6·16(1Η ，m)，6.78(1H，s)，6.93(1H’ t，J = 7.7Hz)’ 7·16-7.12(2Η ，m)，7.36-7.46(3H，m)，7.56(1H，s). MS(ESI)m/z ： 653(M + H) + . 實施例1 5 2
(3，R，4，S，5’R)-6，’ -氣-4’-(2-氯-3 -氟吡啶-4-基）-N-{(3尺，6 8)-6-[2-(二甲基胺基）-2-側氧基乙基]四氩-211-哌 喃_3_基}-4,4-二甲基-2，，-側氧基- 二氫二螺[環己 烷-1,2，-吡咯啶-3’，3，，-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例1 7之步驟1所獲得的化合物（98mg ’ 0.20 mmol)及參考例68之步驟2所獲得的化合物（53mg ’ 0.24 -236- 201249842 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈固體之標題化合物82mg(62°/〇)。 1H-NMR(500MHz » CDC13)6 ： 0.67(3H > s) > 0.95(3H > s) ，1.11-1·26(2Η，m)，1·34-1·62(5Η，m)，1.71-1.77(2H ，m)，1.91-1.93(1H，m)，2·07-2_09(1Η，m)，2.34(1H ，dd，J=1 5.2,5 ·4Ηζ)，2.67(1 H，dd，J= 15.2，6.6Hz)，2.95(3H ，s)，3.01(3H，s)，3.13(1H，t，J=10.6Hz)，3.27(1H， brs)，3.82-4.00(3H，m)，4.43(1H，d，J = 9.2Hz)，4.64(1H φ ，d，J = 9.2Hz)，6·73(1Η，s)，7·06(1Η，d，J = 6.9Hz)， 7.31(1H，d，J = 8.0Hz)，7.51-7.44(3H，m)，8.05(1H，d ，J = 5.2Hz). MS(ESI)m/z ： 660(M + H) + . 實施例1 5 3
(3’R，4’S，5’R)-6，，-氣-4，-(3-氯-2-氟苯基）-N-{(3R， 6 3)-6-[2-(二甲基胺基）_2_側氧基乙基]四氫_211_哌喃-3_ 基}-3,3-雙（氟曱基）-2’’-側氧基- Γ，，2’’-二氩二螺[環丁 烷-1，2’-吡咯啶·3，，3，，-吲哚]_5，-羧醯胺 使用實施例12 1之步驟1所獲得的化合物（8 1 mg，0.1 6 mmol)及參考例68之步驟2所獲得的化合物（53mg，0.24 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作’獲得呈固體之標題化合物58mg(54%)。 - 237 - 201249842 'H-NMRCSOOMHz > CDC13)8： 1.44-1.50(2H » m) , 1.66-1.68 (1H，m)，1.82-1.92(2H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.3 1-2.3 9 (2H，m)，2.67(1H，dd，J=15.5,6.9Hz)，2.95(3H，s)， 3.01(3H，s)，3·09(1Η，t，J=l〇.6Hz)，3.83_3 99(6H，
m)，4.37(2H，s)，4.57-4.74(2H，m)，6·77(1Η，s)，6.92(1H ，t，J = 7.7Hz)，7.12-7.15(2H，m)，7.36-7.37(2H，m) ，7.43-7.46(1H，m)，7.57-7.54(lH，m). MS(ESI)m/z ： 667(M + H) + . 實施例154
(3’R，4，S，5，R)-6，’_ 氯-4’-(2-氣-3 -氟吡啶 _4·基 反式-3-(2-羥基丙烷-2-基）環丁基]·4,4-二甲基-2’’-側氧 基-1，，，2’’-二氫二螺[環己烷- I，2’-吡咯啶-3’，3’’-吲哚 ]-5’-羧醯胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（45mg，〇.〇9 mmol)及參考例69之步驟2所獲得的化合物（I3mg，0.10 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈固體之標題化合物38mg(69%)。 'H-NMR(400MHz » CDC13)5 ： 0.69(3H » s) > 0.96(3H » s) ，1.05-2.10(16H，m)’ 2.31-2.46(3H，m)，3.34(1H，brs) ，4.22-4.34(lH，m) ’ 4.43(1H，d，J = 8.90Hz)，4·66(1Η ，d，J = 8.90Hz)，6.72(1H，d，J=1.83Hz)，7·07(1Η，dd -238- 201249842 ，J = 8.25，1.83Hz)，7.27-7.35(2H，m)，7.47-7.53(1H， m) ’ 7.82-7.89(lH，m)，8.05(1H，d，J = 5.04Hz). MS(ESI)m/z ： 603(M + H) + . 實施例1 5 5
(3’尺，4’3,5’11)-6，，-氣-4，-(2-氯-3-氟吡啶-4-基）-4,4-®二甲基-2’’·側氧基_N_[反式_4_(i，3,4-噻二唑-2-基）環己 基]-1’’，2’’-二氫二螺[環己烷·ι，2’-吡咯啶-3’，3’’-吲哚 ]-5 ’ -羧醯胺
使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（84mg，0_16 mmol)及參考例7〇之步驟3所獲得的化合物（46mg，0.18 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作’獲得呈固體之標題化合物76mg(72%)。 W-NMRpOOMHz，CDC13)5 : 0.68(3H，s)，0.96(3H，s) • ，1.12-1.26(2H，m)，1.34- 1.55(5H，m)，1.60-1.81(5H ，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.25-2.35(2H，m)，3·18-3·43(2Η ，m)，3.76-3.87(lH，m)，4.46(1H，d，J=8,88Hz)，4.66(1H ’ d，J = 8.88Hz)，6.73(1H，d，J=1.72Hz)，7.06(1H，dd ，J = 8.31，2.00Hz)，7.29-7.34(lH，m)，7.50-7·55(1Η， m)，7.63(1H，d，J = 8.59Hz)，7.98(1H，s)，8.04(1H，d ，J = 5.15Hz)，9.05(1H，s). MS(ESI)m/z : 657(M + H) + . -239- 201249842 實施例156
二曱基-N-[(3R，6S)-6-(5 -甲基-1，3,4 -崎二哇-2-基）四氛 -2H-哌喃-3-基]-2’’-側氧基- 二氫二螺[環己烷 -1，2’-吡咯啶-3’，3’，-吲哚]-5，-羧醯胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（204mg，0.39 mmol)及參考例71之步驟2所獲得的化合物（79mg，0.43 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈固體之標題化合物165mg(64%)。 iH-NMRQOOMHz，CDC13)5 : 0.69(3H，s)，0.96(3H，s) ，1.11-1.27(2H，m)，1.35-1.43(1H，m)，1.44-1.55(2H ，m)，1.60-1,83(4H，m)，2.07-2·28(3Η，m)，2.55(3H ，s)，3·14-3·43(2Η，m)，3.98-4.07(1H，m)，4.08-4.15(1H ，m)，4·47(1Η，d，J=9.16Hz)，4.65(1H，d，J=9.16Hz) ，4.69(1H，dd，J = 9.74, 2.86Hz)，6.73(1H，d，J=1.72Hz) ，7.06(1H，dd，J = 8.02，1.72Hz)，7.29-7.33(lH，m)， 7.49-7.53(lH，m)，7.69(1H，d，J = 8.59Hz)，8.04(1H，d ，J = 5.15Hz)，8.08(1H，s). MS(ESI)m/z ： 657(M+H) + . 實施例1 5 7 -240- 201249842
HO
鲁[步驟1] (4 S, 5 R)-6 _ 氣-4 -(2 -氣-3 -氣 °比咬-4 -基）_3,3_雙（氣甲 基）-1 -[(lR，2S)-2-經基-1，2-二苯基乙基]_n_[(3r，6s) -6-(1-羥基-1-甲基乙基）四氫-2H-哌喃-3-基]_2，，-側氧基 -1 ，2 _ — 鼠一螺[5哀丁烧-1，2 ’ - °比嘻咬 _ 3，，3，，-。引。朵]_ 5，_ 羧醯胺 於實施例91之步驟}所獲得的化合物（35〇mg，〇 52 mm〇l)之四氫呋喃溶液（5.5ml)中，添加參考例5之步驟2 _所獲得的化合物（267mg，1.55mmol)及三乙基胺（0.23ml ，2.06mmol)，於60°C攪拌30小時。放置冷卻後，添加飽 和氣化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽 水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。餾去溶媒，以矽膠管枉 層析純化[氣仿：曱醇=100 : 〇—1 i : ，獲得呈固 體之標題化合物2 3 2 m g (5 3 %)。 MS(ESI)m/z ： 837(M+H) + .
[步驟2] -241 - 201249842 (3 R’4 S’5 R)-6’’-氯-4’-(2-氯-3-氟吼啶-4-基）-3,3-雙（氟 甲基〇善[(3汉，63)_6_(1_經基1_甲基乙基）四氫_211_〇底喃 -3-基]-2-側氧基_1，，，2，，_二氫二螺[環丁烷_1，2，_吡咯啶 _3’，3’’_°引°朵]~5，-竣醯胺 使用上过步驟1所獲得的化合物（162mg，0.38mmol) 作為原料’藉由進行與實施例9丨之步驟3相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物58mg(51%)[分取條件： CHIRALPAK 1C ; n_己烷：乙醇=1 : 1(v/v)]。 1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 1.15(3H > s) » 1.19(3H > s) φ ，1.39-1·59(2Η ’ m)，1·62-1·88(3Η ’ m)，2.03(1H ’ d， J=11.9Hz)’ 2.16(1H，d，J= 12.4Hz)，2.38(1H，d，J=12.8Hz) ，2.48(1H，s)，3.04-3.13(2H，m)，3.78-4.11(5H，m) ，4.32-4.41(2H，m)，4·53-4.79(2Η，m)，6.80(1H，s) ，7.14(1H，d，J = 7.8Hz)，7.36(2H，d，J = 7.8Hz)，7.44(1H ，t，J = 4.6Hz)，7.88(1H，s)，8.04(1H，d，J = 5.0Hz). MS(ESI)m/z : 641(M+H) + _ 實施例1 5 8 ·
201249842 [步驟1] (3,3,4’8,5，11)-：^_[(311，63)-6-胺甲醯基四氫-211-哌喃-3· 基]-6’’-氣-4’-(2-氯-3-氟吼啶-4-基）-3,3-雙（氟甲基）_ι’_ [(lR，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]-2’’-側氧基- l，’，2，，·二 氫二螺[環丁烷-1，2 ’ -吡咯啶-3 ’，3 -吲哚]-5 ’ -羧醯胺 使用實施例91之步驟1所獲得的化合物（3OOmg，0.44 mmol)及參考例28之步驟3所獲得的化合物（240mg，1.33 m m ο 1)作為原料，藉由進行與實施例2 0之步驟1相同的操 φ 作，獲得呈固體之標題化合物1 80mg(50%)。 MS(ESI)m/z ： 822(M + H) + .
[步驟2] (3’尺，4,3,5’厌）-^[(311，68)-6-胺曱醯基四氫-211-哌喃-3-基]-6’’-氣-4’-(2 -氯-3 -氣0比0定-4-基）-3,3-雙（氟曱基）-2’’-側氧基-1，’，2，’-二氫二螺[環丁烷吡咯啶-3’，3’’-吲 哚]-5’-羧醯胺
使用上述步驟1所獲得的化合物（15〇mg ’ 〇.18mmo1) 作為原料，藉由進行與實施例91之步驟3相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物76mg(59%)[分取條件： CHIRALPAK 1C ; η-己炫：乙醇=3 : 2(ν/ν)]。 1H-NMR(400MHz » CDC13)6 ： 1.47-1.74(3H » m) » 1.85(1H ，d，J=13.3Hz)，2.03(1H，d，J=12.8Hz) ’ 2.16-2.43(3H ，m)，3.14(1H，t，J=10.5Hz)，3.7 6-4.16(6H’ m)’ 4.29-4.43 (2H，m)，4.53-4.76(2H，m)，5.70(1H ’ s) ’ 6.51(1H ’ s)，6.83(1H，s)，7.14(1H，d，J = 7.3Hz)，7.35(1H ’ d ，J = 7.8Hz)，7·41-7·47(2Η，m) ’ 8.05(1H，d，J = 5.0Hz) -243 - 201249842 ，8.30(1H，s). MS(ESI)m/z ： 626(M + H) + . 實施例159
(3’R，4，S，5’R)-6’，-氣-4，-(2-氯-3 -氟吡啶-4-基）-N-{ 反式-4-[5-(曱氧基甲基）-1，3,4-嘮二唑-2-基]環己基 }-4,4-二曱基-2’’-側氧基- Γ’，2’’-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3，，3，’-吲哚]-5，-羧醯胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（174mg，0.34 mmol)及參考例72之步驟.3所獲得的化合物（78mg，0.37 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作’獲得呈固體之標題化合物1 6 8 m g，（ 7 3 %)。 1H-NMR(40〇MHz * CDC13)5 ： 0.68(3H > s) » 0.96(3H > s) ，1.10-1.26(2H，m)，1.30-1.55(5H，m)，1_58- 1.82(5H ，m)，2.08-2.29(4H，m)，2·87-2·97(1Η，m)，3.19-3.39(1H ，m)，3.45(3H，s) ’ 3.71-3.85(lH，m)’ 4.46(lH，d，J = 8.7Hz) ，4.62(2H，s)’ 4.65(1H，d，J = 8.7Hz)，6.70(1H，d，J=1.8Hz) ，7.01-7_06(1H，m)，7.28-7.33(lH，m)，7.50-7.55(lH ，m)，7.64(1H，d，J = 8.2Hz)，8·02(1Η，d，J = 5.5Hz)， 8.50(1H，s). MS(ESI)m/z : 685(M + H) + . 實施例160 -244- 201249842
(3’R，4’S，5’R)-6，，-氣-4，-(2 -氯-3 -氟吡啶-4-基）-N-[(3尺，68)-6-(2-經基乙基）四氫-211-0底味-3-基]-4,4-二甲基 -2 ’ ’ -側氧基-Γ ’，2，，-二氫二螺[環己烷-1，2 ’ -吡咯啶 -3’，3’’-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例1 7之步驟1所獲得的化合物（1 0 1 mg，〇 . 2 〇 • mmol)及參考例73之步驟2所獲得的化合物（19mg，0· 1〇 mmol)作為原料’藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈固體之標題化合物21mg(33%)。 W-NMRGOOMHz ’ CDC13)S : 0.68(3H，s)，0·95(3Η，s) ，1·15-1·22(2Η，m)’ 1_35-1.72(1 1Η，m)’ 2.07-2.09(1Η ’ m)，2·42(1Η，br s)，3.12(1Η，t，J=10.6Hz)，3·28(1Η ，br s)，3.53(1Η，br s)，3·77(2Η，br s)，3.89-3.89(1Η ，m)，4.02-4.04(lH，m)’ 4.43(1H，d，J = 8.6Hz)，4·64(1Η _ ，d ’ J = 8.6Hz)，6.72(1H，br s)，7·07(1Η，d，J = 7.4Hz) ，7.30-7.32(lH，m)，7.46-7.50(3H，m)，8.05(1H，d， J = 4.6Hz). MS(ESI)m/z ： 619(M+H)+. 實施例1 6 1
-245 - 201249842 (3’厌，4’3,5’11)-6，’-氣-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-4,4-二曱基-：^-[(3汉，6 3)-6-(1，3,4-噚二唑-2-基曱基）四氫-211-旅喃-3-基]_2’，-側氧基-1，’，2，，-二氫二螺[環己烷-1，2，-吡 咯啶-3’，3’，_吲哚卜5’-羧醯胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（200mg，0.41 mmol)及參考例74之步驟3所獲得的化合物（58mg，0.26 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作’獲得呈固體之標題化合物72mg(42%)。 'H-NMR(500MHz> DMSO-d6)5： 0.59(3Η» s)> 0.90-0.99(4H ，m)’ 1.10-1.12(1 H，m)，1.19-1.21 (1H，m)，1.4 1-1.63(5H ，m)，1.71-1.76(2H，m)，1-83- 1.88(2H，m)，3.00-3.15(3H ，m)，3.51(1H，d，J = 9.7Hz)，3.71-3.65(3H，m)’ 4.45(1H ，t’ J = 9.2Hz)，4.57(1H，d，J=8.6Hz)，6.71(1H，d，J=1.7Hz) ，7.06(1H，d，J = 6.3Hz)，7.50(1H，d，J = 7.4Hz)，7.63(1H ，t’ J = 4.6Hz)，7.80( 1H，d，J = 8.0Hz)，8.17(1 H，d，J = 5.2Hz) ，9.14(1H，s)，10.62(1H，s). MS(ESI)m/z ： 657(M + H) + . 實施例1 6 2
(3’R，4’S，5’R)-N-[6,6-雙（羥基甲基）螺[3_3]庚-2-基] 6’’-氯-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-4,4-二曱基-2，，-側氧基 -1’’，2’’-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶-3’，3，’-吲哚]-5’-羧醯胺 -246- 201249842 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（98mg，0.20 mmol)及參考例75之步驟5所獲得的化合物（38mg，0.2〇 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈固體之標題化合物76mg(56%)。 1H-NMR(400MHz > CD3OD)8 ： 0.68(3H » s) > 0.95(3H > s) ’ 1 · 1 3 -1.2 2 (2 H，m)，1.3 3 - 1.3 6 ( 1 H，m)，1 · 5 5 -1.5 7 (2 H ，m)，1.72-1.87(5H，m)，1.97-2·00(4Η，m)，2.36-2.47(2H ，m)，3·46-3.54(4Η，m)，4.09-4_17(lH，m)，4.51(1H φ ，d，J = 9.2Hz)，4·65(1Η，d，J = 9.2Hz)，6·76(1Η ’ d， J=1.8Hz)，7.06(1H，dd，J = 8.0，1 ·8Hz)，7.45( 1H，dd ，J = 8.0，2.1Hz)，7.65(1H，m)，8.05(1H，d，J = 5.5Hz). MS(ESI)m/z : 649(M + H) + . 實施例163
[步驟1] (3，S，4’R，7，S，8，S，8a，R)-6，，-氣-8,-(2-氯-3-氟吡啶·4_ 基 )-5，’-氟-3,3-雙（氟曱基）-3，，4，-二苯基-3，，4’，8’，8已’-四1 -1’11-二螺[環丁烷-1，6，-吡咯并[2，1-(：][1，4]嘮畊-7’，3’’-吲 -247- 201249842 哚]-1，，2，，（i，，h)-二酮 使用參考例21之步驟2所獲得的化合物（4〇2mg，3.0 mmol)及參考例11所獲得的化合物（98lmg，3.00mmol)作 為原料，藉由進行與實施例9之步驟1相同的操作，獲得 呈固體之標題化合物1.20g(57%)。 'Η-ΝΜΚ(4〇〇ΜΗζ > CDC13)6 ： 1.74(1H - d > J=14.2Hz) > 2.42(1H’ d，J=14.7Hz)，2·84(1Η，d，J=14.7Hz)，3.19(1H ，d ’ J=14.2Hz)，4.00-4.04(1H，m)，4.12-4.15(1H，m) ，4.31(1H，t，J=10.1Hz)，4·43(1Η，t，J = 9.6Hz)，4.53(1H ’ d ’ J = 9.6Hz)，4.65(1H，d，J=l〇.lHz)，5.26(1H，t ’ J = 3.2Hz)，6.29(1H，d，J=4.1Hz)，6.78-6.79(2H，m)， 6.90(1H’ d，J = 6.0Hz)，7.16-7.18(2H，m)，7.21-7.29(8H ’ m)，7.73(1H，s)，7.98(1H，d，J = 5.0Hz).
[步驟2] (4’3,5’1〇-6’’-氣-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-5’’-氟-3,3-雙 (氟曱基）-1’-[(111，2 5)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]->1-[(311， 6S)-6-(羥基曱基）四氫-2H-哌喃-3-基]-2’’-側氧基 -Γ’，2’’-二氫二螺[環 丁烷·ι，2’-吡咯啶 _3’，3’’_吲哚]-5’-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（348mg，0.50mmol) 及參考例2之步驟1所獲得的化合物（251mg，1.50mmol) 作為原料，藉由進行與實施例20之步驟1相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物3 53mg(85%)。 MS(ESI)m/z ： 827(M + H) + .
[步驟3] -248 - 201249842 (3，R,4，S，5，R)-6，，-氯-4’-(2-氯-3 -氟吡啶 _4 -基）-5’’ -氟 -3,3-雙（氟甲基）->1-[(311，63)-6-(羥基甲基）四氫-211-哌喃 -3-基]-2,，-側氧基-1，’，2’’-二氫二螺[環丁烷-1,2’-吡咯啶 -3’，3’’-吲哚]-5’-羧醯胺 使用上述步驟2所獲得的化合物（353mg，0.43mmol) 作為原料，藉由進行與實施例9 1之步驟3相同的操作，辑 得呈固體之標題化合物14〇mg(52%) ° 又
1H-NMR(400MHz» CD3〇D)6： 1.42-1.46( 1 Η » m), γ γ (1Η，m)，1.71-1.7 9(2H，m)，1,84-1.91(1H’ m)，】 i3 (2H，m)’ 2.46(1H，d，J=13.3Hz)’ 3.16(1H，t，j叫〇 ，3·37-3·39(1Η，m)’ 3·50(2Η，d，J = 5.0Hz)，3.76_3 84(i^ ，m)，3.88(1H，s)，3·90-3·93(1Η，m)，4.〇0(1h，$ 4.82(2H 8-°8(1h 4.40(lH，d，J = 9.2Hz)，4.51(lH，d，J = 9.2Hz)’ 4.6〇 ，m)，6.90(1H，d，J = 6.0Hz)，7.60-7.61(2H，m)， ，d，J = 5.OHz). MS(ESI)m/z ： 635(M + H) + . 實施例1 64
-249- 201249842 [步驟1 ] (3’3,4，11，7’3,8’11，83’11)-6’’-氯-8’-(3-氯_5-氟苯基）-3,3-雙（氟曱基）-3’，4’-二苯基-3’，4’，8’，83’-四氫-1’只-二螺[環 丁烧-1，6，--比洛并[2，1 - c ] [ 1，4 ]今呼-7 ’，3 ’ ’ -吲哚]-Γ，2 ’， (1，，H)-二酮 使用參考例21之步驟2所獲得的化合物（402mg，3.00 mmol)及參考例6所獲得的化合物（981mg，3.00mmol)作為 原料，藉由進行與實施例9之步驟1相同的操作，獲得呈 固體之標題化合物1.32g(65%)。 1H-NMR(400MHz - CDC13)5 ： 1.68(1H > d > J=15.1Hz) > 2.45(1H，d，J = 14.2Hz)，2·88(1Η，d，J=14.2Hz)，3.30(1H ，d，J=14.7Hz)，4.02(1H ’ d ’ J=12.4Hz)，4.07(1H，d ，J=10.1Hz)，4.14-4.19(1H ’ m)，4.39(1H，dd，J=13.1 ，9.4Hz)，4.50(1H，dd，J=12.8，9.6Hz)，4.61(1H，d ，J = 9.6Hz)，5·24(1Η，t，J = 3,4Hz)，6‘18(1H，d，J=3.7Hz) ，6.54(1H，d，J = 9.6Hz)，6.75(lH，s)，6.81(lH，d’ J=l,8Hz) ，6.87-6.90(2H，m)，6.97(1H，dd，J = 8.2，1.8Hz)， 7.21-7.30(10H，m)，7.54(1H，s)· [步驟2] (4’11，5’11)-6’’-氣-4’-(3-氣-5-氟苯基）-3，：3-雙（氟甲基）-1’-[(lR，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]-N-[(3R，6S)-6-(羥基曱 基）四氫-2H_哌喃-3-基]-2’’-側氧基二氫二螺[環 丁烷-1，2’-吡咯啶_3’，3’’-吲哚]-5’-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（338mg ’ 0.50mmol) 及參考例2之步驟1所獲得的化合物（25 lmg ’ 1.50mmol) -250- 201249842 作為原料，藉由進行與實施例20之步驟1相同的操作’獲 得呈固體之標題化合物335mg(83%)。 MS(ESI)m/z : 808(M + H) + .
[步驟3] (3’R，4，R，5，R)-6，，-氯-4，-(3-氣-5-氟苯基）-3,3-雙（氟曱基 )-N-[(3R,6S)-6-(羥基曱基）四氫-2H-哌喃-3-基]_2’’-側氧 基- Γ’，2’’-二氫二螺[環丁烷-1,2’-吡咯啶_3’，3’’-崎嗓 ]-5’-羧醯胺
> m 使用上述步驟2所獲得的化合物（335mg，〇.41mmol) 作為原料，藉由進行與實施例9 1之步驟3相同& 得呈固體之標題化合物97mg(38%) 1H-NMR(400MHz> CD3〇D)5： 1.41-1.45(1^, 得呈固體之標題化合物97mg(38%)。 ^乍’獲 (3H ， m) ， 1.88(1H ， d ， J=12.8Hz) ， 1 、 . A].78
'^•11 (2H ，2.46(1H，d’ J=12.8Hz)，3.1 1(1H，t’J=l〇 8ίϊζ) n，m) (1H，m)，3,49(2H，d，J = 5.0Hz)，3·74 j。 ’33~3.4〇 0 *〇4(2 jj 3.87-3.94(3H，m)，4.47(1H，d，J = 9.6Hz、 ’ m)， )，6.84(1H，d，J = 2.3Hz)，6.87(1H，' ·78(2Η ，m)，7.00-7·03(1Η，m)，7.14(1H，dd， ，7·57(1Η，d，J = 8.2Hz)· 實施例165 93'6·97(1Η :8.2 z
!-8H 201249842
(3’3,4’11，7,3,8，11，83’11)-6，，-氣-8’-(2-氣吡啶-4-基）~3,3_ 雙（氟甲基）-3’，4，-二苯基-3’，4’，8’，83’-四氫-1’只-二螺[環 丁烷-1，6，-吡咯并[2，l-c][l，4]»f 啩_7’，3’，-吲哚]-1，，2，， (1’’11)-二 @同 使用參考例2 1之步驟2所獲得的化合物（4 〇 2 m g，3. 〇 〇 mmol)及參考例4所獲得的化合物（873mg，3.〇〇mmol)作為 原料，藉由進行與實施例9之步驟1相同的操作’獲得呈 固體之標題化合物1.35g(68%)。 1H-NMR(400MHz - CDC13)6 ： 1.65(1H » d > J=14.9Hz) » 2.46(1H，d，J=14,9Hz)，2.88(1H，d，J=14.4Hz)，3.32(1H ，d，J=13.7Hz)，4‘01-4.10(2H，m)，4·13-4·21(1Η ’ m) ，4.39(1H，dd，J=13.2，9.5Hz)，4.51(1H，dd，J=12.9 ，9.5Hz)，4.65(1H，d，J=10.〇Hz)，5.26(1H’ t’ J=3.5Hz) ，6.19(1H，d，J = 3.9Hz)，6.76(1H，dd ’ J = 5.2，1.6Hz) ，6.80(1 H，d’ J=l,7Hz)，6.91-6.95(3H’ m)’ 7.20-7,27(1 OH ，m)，7_85(1H，s)，8.11(1H ’ d，J = 5.4Hz)· -252 - 201249842 [步驟2] (3’3,4’尺，5’5〇-6’、氣_4，_(2_氯〇比啶_4基）3,3_雙（氟甲基 )-l’-[(lR，2S)-2’ 基 _12 二苯基乙基]_n [(3R 6S)_6 (經 基曱基）四氫-2H-哌喃-3基卜2，，側氧基^，，，之，、二氫二 螺[ί哀丁烷-1,2 _吡咯啶_3，，3，，-吲哚]_5，-羧醯胺 於上述乂驟1所獲得的化合物（330mg，0.50mmol)與甲 醇溶液（5ml) ’使用參考例2之步驟1所獲得的化合物（251
mg ’ 1.50mmol)作為原料，藉由進行與實施例2〇之步驟丄 相同的操作’獲得呈固體之標題化合物222rng(56%)。 'H-NMR(400MHz » CDC13)5： 1.25-1.29( 1 Η - m) > 1.46-1.51
(2H，m) ’ 1.6 1-1.64(1 Η，m)，1.99(1H，dd，J = 7.3,4.6Hz) ，2.11 (1H，d，J= 12.2Hz)，2.63(1 H，d，J=16.6Hz)，2.70(1 H ，t ’ J=l〇.6Hz)，2.82(1H，d，J=14.9Hz)，3.27-3.31(1H ，m)，3.46-3_60(3H，m)，3.81-3.84(2H，m)，3.93-3,97(2H ，m)，4.05(1H，d，J = 2.4Hz)，4.18(1H，s)，4.30(1H， s)，4.44(1H，dd，J=12.6，9.6Hz)，4·56( 1 H，dd，J= 1 2.5 φ ，9.8Hz)，4.80(lH，d，J = 2.9Hz)，5.3 2(1H，d，J = 8.1Hz) ，5.62(1H，s)，6.61(1H，dd，J = 5.4，1.5Hz)，6.80-6.83(3H ，m)，6.8 9 (1 H，d d，J = 8.1，2.0 H z)，7 · 0 5 - 7 _ 1 9 (6 H，m) ，7.29-7.32(4H，m)，7.65(1H，s)，8.05(1H，d，J = 5.1Hz). [步驟3] (3’R，4’R，5，R)-6’’-氣-4’-(2-氯吡啶-4-基）-3,3-雙（氟甲基 )-N-[(3R，6S)-6-(羥基甲基）四氫-2H-哌喃-3-基]-2’’-側氧 基- Γ’，2’’-二氫二螺[環丁烷-1，2’-吡咯啶-3’，3’’-吲哚] -5’-羧醯胺 - 253 - 201249842
使用上述步驟2所獲得的化合物（222mg，〇.28mmol) 作為原料’藉由進行與實施例9 1之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物80mg(56%)[分取條件： CHIRALPAK 1C ; n-己烧：2-丙醇=2 : 3(v/v)]。 1H-NMR(400MHz» CD3〇D)5： 1.40-1.46(lH»m)> 1.54-1.80 (3H ’ m) ’ 1·88(1Η ’ d，J=12.4Hz)，1.98-2.11(2H，m) ，2.47(lH，d，J=l3.3Hz)，3.15(lH，t，J=10.5Hz)，3.36-3.39 (1H，m) ’ 3.50(2H，d，J = 5.0Hz)，3.75-3.85(2H，m)， 3.88-4·00(3Η’ m)，4.55(1H，d，J = 9.2Hz)，4.60-4.80(2H ，m)’ 6.86(1H，d，J= 1.8Hz)，7.09-7.18(2H，m)，7.20-7.30 (1H，m)，7·60(1Η，d，J = 8.2Hz)，8.10(1H，d，J = 5.5Hz). MS(ESI)m/z ： 599(M+H) + . 實施例166
(3’尺，4’8,5’尺）-6’’-氣-4’-(2-氣-3-氟1°比'»定-4-基）-4,4-二曱基-N-[(3R，6S)-6-{[(曱基磺醯基）胺基]甲基}四氫 -2 Η - °底喃 3 -基]-2 -側氧基-1 ’’，2 -二氫二螺[環己烧 -1，2 ’ - °比哈。定-3，3 _ °弓丨π木]_ 5 ’ -缓酿胺
使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（199mg，0.40 mmol)及參考例76之步驟2所獲得的化合物（8 lmg，0.33 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈固體之標題化合物184mg(83%)。 -254 - 201249842 'H-NMR(500MHz > CDC13)5 ： 0.68(3H > s) > 0.95(3H > s) ，1·12-1·22(2Η，m)，1.34-1.37(1H，m)，1.43-1.62(5H ，m)，1.68- 1.78(3H，m)，2.09-2.11(1H，m)，2.96(3H ，s)，3.02-3.12(2H，m)，3·26-3·32(2Η，m)，3·45-3·50(1Η ，m)，3_88-3.88(lH，m)，4.02-4,05(1H，m)，4.42-4.45(1H ，m)，4.64(1H，d，J = 9.2Hz)，4.74(1H，dd，J = 8.0, 4.0Hz) ，6.73(1H，d，J=1.7Hz)，7.07(1H，dd，J = 8.3,2.0Hz) ，7.31(1H，dd，J = 8.3,2.0Hz)，7.37(1H，s)，7·50-7·47(2Η • ，m)，8·05(1Η，d，J = 5.2Hz). MS(ESI)m/z ： 682(M + H) + . 實施例167
[步驟1 ] (4,3,5’尺）-6’’-氣-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-：^-[(311，6 3)-6-(二曱基胺曱醯基）四氫-2H-哌喃-3-基]-3,3-雙（氟曱基） -1，-[(lR，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]-2’’-側氧基-1 ’’，2’’ -二氫二螺[環丁烷-1,2’-吡咯啶-3’，3’’-吲哚]-5’-羧醯胺 -255 - 201249842 使用實施例9 1之步驟1所獲得的化合物（3 50mg，0.52 mmol)及參考例77之步驟2所獲得的化合物（267 mg，1.55 m m ο 1)作為原#，藉由進行與實施例1 5 7之步驟1相同的操 作，獲得呈固體之標題化合物232mg(53%)。 MS(ESI)m/z : 850(M + H) + .
[步驟2] (3，R，4’S,5，R)-6，，-氯-4，-(2 -氣-3 -氟吡啶-4 -基）-N-[(3R， 63)-6-(二甲基胺曱醯基）四氫-21哌喃-3-基]-3,3-雙（氟 甲基）-2’，-側氧基- Γ’，2’’-二氫二螺[環丁烷-1，2’-吡咯啶 _3’，3’’-吲哚]-5’-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（320mg，〇.3 8mmol) 作為原料，藉由進行與實施例9 1之步驟3相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物138mg(56°/〇)[分取條件： CHIRALPAK 1C ; η-己烧：乙醇=2 : 3(ν/ν)]。 1H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 1.52-1.63(2H » m) > 1.69(1H ，dd，J=13.5，2.5Hz)，1.82-2.08(4H，m)，2.21-2·3 1(1Η ，m)，2.39(1H，d，J=12.8Hz)，2·96(3Η，s)，3.09(3H ，s)，3.24(1H，dd，J=10.5，8.7Hz)，3.79-4.09(4H，m) ，4.1 6( 1H，dd，J = 9.2,3.2Hz)，4.34-4.4 1(2H，m)，4.54-4.7 8 (2H，m)，6.83(1H，d，J=1.8Hz)，7.15(1H，dd，J = 8.3 ，1.8Hz)，7.37(1H，dd，J=8.0，2.1Hz)，7.44(1H，t， J = 4.8Hz)，7.55(1H，d，J = 8.3Hz)，7.68(1H，brs)，8.05(1H ，d，J=5.0Hz). MS(ESI)m/z : 654(M + H) + . 實施例1 6 8 -256- 201249842
(4’R，5’R)-6’’_氯-4’-(3_氣 _5_氟苯基）-N-[反式-4-(二甲基 胺甲醯基）環己基]_3,3_雙（氟甲基）-1’-[(111，23)-2-羥基 -1，2-二苯基乙基卜2，、側氧基-1’，，2，’-二氫二螺[環丁烷 -1，2 ’ - °比洛咬-3 ’，3 ’ ’ ·吲n朵]_ 5，_羧醯胺 使用實施例164之步驟1所獲得的化合物（339mg， 0.50mmol)及反式-4_胺基-ν,ν-二甲基環己烷羧醯胺（144 mg ’ 0.85mmol)作為原料’藉由進行與實施例2〇之步驟1 相同的操作’獲得呈固體之標題化合物178叫（42%)。 MS(ESI)m/z : 847(M + H) + .
[步驟2] (3’R，4’R，5’R)-6’’-氣-4’-(3-氣.5 -氟苯基）-N-[反式-4-(二 甲基胺曱醯基）環己基]-3,3-雙（氟甲基）_2’，-側氧基-1，’， 2’’-二氫二螺[環丁烷-1，2’-吡咯啶_3，，3’，-吲哚]-5，-羧醯 胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（178mg，0.21mmol) -257 - 201249842 作為原料’藉由進行與實施例91之步驟3相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物60mg(44%)。 1H-NMR(400MHz« CD3OD)5： 1.2 6-1.7 1 (5 Η · m) > 1 75-2 09 (6H，m) ’ 2·46(1Η，d ’ J=12.8Hz) ’ 2·6〇·2.72(1Η，m)
，2.91(3H，s)，3_11(3H，s)，3·59-3.71(ιΗ，m)，3 79(1H ，s)’3.88-3.94(2H，m)’4.46(lH，d’J = 9.6Hz)，4.56-4.76(2H ，m)，6.84(1H’ d，J=1.8Hz)，6.87-6.99(2H，m)，7.02(1H ’ br s)’ 7.14(1H’ dd，J=8.0’ l_6Hz)’ 7.57(1H，d，J = 8.2Hz). MS(ESI)m/z ： 653(M + H) + . 實施例169
[步驟1] (3,5,4’尺，7’3,8’11，83’幻-6，’-氯_8’-(3,5_二氯苯基）_3,3_雙 (氟甲基）-3’，4’-二苯基- 3’，4’，8’，8a、四氩-rH-二螺[環丁 烧-1，6’-«*比„各并[2，1-〇][1，4]号听-7，，3’，-°弓丨°朵]-1’，2’， 二酮 使用參考例21之步驟2所獲得的化合物（4〇2mg，3.00 mmol)及參考例π所獲得的化合物（974mg，3.0〇mm〇1^ -258 - 201249842 為原料，藉由進行與實施例9之步驟1相同的操作，獲得 呈固體之標題化合物1.27g(61%)。 'H-NMR(400MHz » CDC13)5 ： 1.70(1H > d > J=15.1Hz) > 2·46(1Η，d，J=14.7Hz)，2·89(1Η，d’ J=13.3Hz)，3.30(1H ，d，J=14.7Hz)，3.99-4.10(2H，m)，4.11-4.22(1H，m) ，4.39(1H，dd，J=12.8，9·6Ηζ)，4·51(1Η，dd，J=12.8 ，9.6Hz)，4.60(1H，d，J= 10.1Hz)，5.24(1H，t，J = 3,4Hz) ，6.17(1H，d，J=4.1Hz)，6.78-6.84(3H，m)，6.91(1H φ ，d，J = 8.2Hz)，6.98(1H，dd，J = 8.2，1.8Hz)，7.15(1H， t，J=1.8Hz)，7.16-7.34(10H，m)，7.52(1H，s), [步驟2] (4’尺，5’尺）-6’’-氯-4’-(3,5-二氯苯基）-3,3-雙（氟曱基）-1，-[(lR，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]-N-[(3R，6S)-6-(羥基曱 基）四氫-2H-哌喃-3-基]-2’，-側氧基-1，’，2，’-二氫二螺[環 丁烷-1，2’-吡咯啶-3，，3’，-吲哚]-5，-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（347mg，0.50mmol) φ及參考例2之步驟1所獲得的化合物（197mg，1.50mmol) 作為原料，藉由進行與實施例2 〇之步驟1相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物285mg(69%)。 MS(ESI)m/z ： 825(M + H) + .
[步驟3] (3’11，4’11，5’11)-6’’-氣_4’-(3,5-二氣苯基）_3,3-雙（氟曱基） -N-[(3R，6S)-6-(羥基甲基）四氫-2H-哌喃-3-基]-2’’·側氧 基_ 1 ，2 _ —乳二螺[環丁烧-1，2 ’ - 〇比η各。定_ 3 ’，3，’ -β引0朵] -5’-羧醯胺 -259- 201249842 使用上述步驟2所獲得的化合物（28 5 mg，0.3 5 mmol) 作為原料，藉由進行與實施例9 1之步驟3相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物99mg(46%)。 1 H-NMR(40 0MHz，CD3OD)5: 1.38-1.48(lH，m)，1.53-1.65 (1H，m)，1.68(1H，dd，J=13.7，2·3Ηζ)，1.75- 1.78( 1 H ，m)，1.88(1H，d，J=13.7Hz)，2.01-2.12(2H，m)，2.46(1H ，d，J=13.3Hz) > 3.12(1H，t，J=10.8Hz)，3·34-3·40(1Η ，m)，3.49(2H，d，J = 5.5Hz)，3.76-3.84(2H，m)，3.88-3.95 (3H，m)，4.47(1H，d，J = 9.2Hz)，4.57-4.76(2H，m)， 6.85(1H，d，J=1.8Hz)，7·12-7·17(3Η，m)，7.18-7.20(1H ，m)，7.57(1H，d，J = 8.2Hz). 實施例170
[步驟1 ] (4’S，5’R)-6’’-氣-4’-(2-氯-3-氟。比啶-4-基）-3,3-雙（氟甲 基）-1’-[(1尺，2 3)-2-羥基-1,2-二苯基乙基]-：^-{(3尺，6 5)-6-[(1R)-1-羥基乙基]四氫-2H-哌喃-3-基側氧基 -1’’，2’’-二氫二螺[環丁烷-1，2’-吡咯啶-3’，3’’-吲哚]-5’- -260- 201249842 羧醯胺 使用實施例91之步驟1所獲得的化合物（500mg，0.74 m m ο 1)及參考例7 9之步驟4所獲得的化合物（3 2 1 m g，2 · 2 1 mmol)作為原料，藉由進行與實施例157之步驟1相同的操 作’獲得呈固體之標題化合物378mg(62%)。 MS(ESI)m/z ： 823(M+H) + .
[步驟2] (3，11，4,3,5，11)-6，’-氯-4，-(2-氯-3-氟吡啶-4-基）-3,3-雙（氟 φ 甲基）-N-{(3R，6S)-6-[(lR)-l-羥基乙基]四氫-2H-哌喃-3-基側氧基- 二氫二螺[環丁烷-1，2，-吡咯啶 -3，，3，，-吲哚]-5，-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（360mg，〇.44mmol) 作為原料，藉由進行與實施例91之步驟3相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物186mg(68%)[分取條件： CHIRALPAK 1C ; η-己览：乙醇=3 : 2(ν/ν)]。 ,H-NMR(CDC13)5 ： 1.15(3H> d> J = 6.4Hz)> 1.38-1.89(5H • ，m)，2.00-2·23(3Η，m)，2·38(1Η，d，J = 12.4Hz)，3·1〇(1Η ，t，J=10.5Hz)，3.23(1H，d，J=1 1.0Hz)，3.77-4.l〇(6H ，m)，4.32-4.41(2H，m)，4·53·4.77(2Η，m)，6.81(1H ，s)，7.15(1H，d，J = 8.3Hz)，7.33-7.39(2H，m)，7.44(1H ，t，J = 4.6Hz)，7_65(1H，s)，8.05(1H，d，J = 5.0Hz). MS(ESI)m/z ： 627(M + H) + . 實施例17 1 -261- 201249842
(3’尺，4’3,5’11)-6’’-氯-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-4,4-二曱基-N-[(l -曱基-1H-咪唑-5-基）曱基]-2’’-側氧基 -1’’，2’’-二氮二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶-3’，3’’-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例17之步驟1所獲得的化合物（400mg，0.81 mmol)及 1-(1-甲基-1H -咪 坐-5-基）曱胺（95mg，0.98mmol) 作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物188mg(41%)。 1H-NMR(400MHz » CDC13)5 ： 0.64(3H > s) « 0.88(3H > s) ，1.09-1.26(3H，m)，1.37- 1.52(2H，m)，1.59- 1.82(3H ，m)，3·21-3·28(1Η，m)，3.62(3H，s)，4.40-4.53(3H， m)，4.6 4 (1 H，d，J = 9 · 2 H z)，6.7 2 (1 H，s)，7 · 0 0 - 7.0 8 (2 H ，m)，7.29(1H，d，J = 8.7Hz)，7.45(1H，s)，7.52(1H， t，J = 5.0Hz)，7.83(1H，t，J = 5.0Hz)，8.05(1H，d，J = 5.0Hz) ，8.45(1H，s). MS(ESI)m/z ： 585(M + H) + . 實施例172 -262- 201249842
馨[步驟1 ] (3，S，4，R，7，S，8’S，8a’R)-6’’-氣 _8’·(3-氣-2,4-二氟苯基） _3,3_雙（氟肀基）-3’，4’_二苯基 _3’，4’，8，，8a，-四氳-1，H-二 螺[環 丁烷-1，6 _吡咯并 L2，1-0^1，4]噚听-7，，3’，-吲哚]-1，， 2，’（1’，H)-二酮 使用參考例21之步驟2所獲得的化合物（402mg，3.00 mmol)及參考例80所獲得的化合物（978mg ’ 3 .OOmmol)作 為原料，藉由進行與實施例9之步驟1相同的操作，獲得 ^ 呈固體之標題化合物1 · 2 0 g (5 8 %)。 'H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 1.87(1H > d ♦ J=13.8Hz) » 2.32(1H，d，J=14.2Hz)，2.83(1H，d，J=14.2Hz)，3.01(1H ，d，J=14.7Hz)，3.89-3.95(lH，m)，4.01-4_07(1H，m) ，4.24(1H，dd，J=14.2，9.6Hz)，4.36(1H，dd，J=14.0 ，9.4Hz)，4.48(1H，d，J=10.1Hz)，4.68(1H，d，J=10.1Hz) ，5.22(lH，t’J = 3.2Hz)，6.32(lH，d，J = 3.7Hz)，6.72-6.80(2H ，m) ’ 6.84-6·89(2Η，m)，6.92(1H，dd，J = 8.3，1.8Hz) ，7.09-7.16(2H，m)，7.20-7_25(8H，m)，7·62(1Η，s). -263 - 201249842 [步驟2] (3’S，4’S，5’R)-6’’-氣-4’-(3-氣-2,4-二氟苯基）-3,3-雙（氟 曱基）-l’-[(lR，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]-N-[(3R，6S) -6-(羥基甲基）四氫_211-哌喃-3-基]-2’’-側氧基-1’’，2’’-二 氩二螺[環丁烷-1，2’-吡咯啶-3,，3’’-吲哚]-5’-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（348mg，0.50mmol) 作為原料，藉由進行與實施例20之步驟1相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物400mg(96%)。 1H-NMR(400MHz * CDC13)6 ： 1.1 7-1.30(1Η > m) · 1.42-1.56 (2H，m)，1.62(2H，d，J=11.5Hz)，2.10(1H，d，J=11.0Hz) ，2.58( 1H，d，J= 15.6Hz)，2.70( 1H，t’ J= 10.5Hz)，2.85( 1H ，d，J=1 5.1Hz)，3·25-3·34(1Η，m)，3.40(1H，d，J=14.7Hz) ，3.50(1H，dd，J=11.5,6.9Hz)，3.58(1H，dd，J=11.7， 3.0Hz)，3.82(1H，d，J = 9.6Hz)，3.88(1H，dd，J=10.5 ，2.8Hz)，3.91-4.03(1H，m)，4·09(1Η，s)，4.20(2H，d ，J = 9.6Hz)，4.35(1H，s)’ 4.45(1H，t，J = 10.1Hz)，4.57(1H ，t，J=10.1Hz)，4.83(1H，d，J = 3.2Hz)，5.22(1H，d， J = 7.8Hz)，5.61(1H，s)，6.47-6.52(lH，m)，6.63(1H， dd，J = 8.9，6.2Hz)，6.77-6.85(2H，m)，6.89(1H，dd， J = 8.0，1.6Hz)，7.08-7.16(4H，m)，7.20-7.31(4H，m) ，7.36(2H，d，J = 6.9Hz)，8_07(1H，s).
[步驟3] (3’R，4’S，5’R)-6’’-氣-4’-(3-氯-2,4-二氟苯基）-3,3-雙（氟 甲基）-1^-[(311，6 3)-6-(羥基曱基）四氫-211-哌喃-3-基]-2’’-側氧基- 二氫二螺[環丁烷-1，2’-吡咯啶-3’，3’’-吲 -264- 201249842 哚]-5’-羧醯胺 使用上述步驟2所獲得的化合物（400mg，0.48mmol) 作為原料’藉由進行與實施例9 1之步驟3相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物120mg(40%)。 1H-NMR(40 0MHz> CD3OD)5： 1.37-1.50(lH>m)» 1.53-1.79 (3H，m)，1·88(1Η，d，J=13.6Hz)，2.02-2·12(2Η，m) ，2.47(1H，d，J=13.6Hz)，3.1 2(1H，t，J=10_4Hz)，3.35-3.41 (1H，m)，3.49(2H，d，J = 5.4Hz)，3·74-3·84(2Η，m)， • 3.86-3.92(2H，m)，4.33(1H，d，J = 9.5Hz)，4.44(1H，d ，J = 9.5Hz)，4.5 7-4.7 8(2H，m)，6.82(1H，brs)，6.98-7.02 (1H，m)，7.08-7.14(1H，m)，7.47-7·53(1Η，m)，7.55-7.63 (1H，m). MS(ESI)m/z : 632(M + H) + . 實施例173
(2S，5R)-5-({[(3，R，4，S，5’R)-6" -氣-4，-(2 -氮-3 -氟。比 啶-4_基）-4,4_二曱基-2’’-側氧基-1，’，2’’-二氫二螺[環己 烷-1，2，-吡咯啶-3，，3’，-吲哚]-5，-基]羰基}胺基）四氫-211-旅喃-2 -甲酸甲S旨 使用實施例1 7之步驟1所獲得的化合物（3 4.0 g ’ 6 9 ·1 mmol)及參考例18之步驟1所獲得的化合物（1 2·6g，64.3 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈固體之標題化合物31.5g(76%)。 -265 - 201249842 1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 〇.68(3H « s) > 0.95(3H » s) ，1.15-1.26(2H，m)，1.33-1.40(1H，m)，1.42-2.03(7H ，m)，2.08-2.17(2H，m)，3.22-3.31(2H，m)，3·79(3Η ’ s) ’ 3.91-4.07(2H ’ m) ’ 4·15(1Η，dd，J=11.3,4.1Hz) ，4.40-4.49(lH，m)，4.64(1H，d，J=9.1Hz)，6.73(1H ’ d，J=1.8Hz) ’ 7.07(1H，dd，J = 8.2,2.0Hz)，7.31(1H， dd，J = 8.2,2_0Hz) ’ 7.49(2H，t，J = 4.8Hz)，7·61(1Η，d ，J=8.6Hz) ’ 8.05(1H，d，J = 5.4Hz). MS(ESI)m/z ： 633(M + H) + . 實施例174
e底喃-2 -甲酸
:〇.58(3H，s)，〇.89(3H 13(1H，m)，1.17-1.23(1H 物 5 77mg(60%)。
266 - 201249842 ，m)，1.37-1.76(7H，m)’ 1·82-1·88(1Η，m)，1·92-1·99(1Η ，m)，3.15-3.22(1H’ m)，3.56-3·91(3Η，m)，4.41-4.57(2H ，m)，6·70(1Η，d，J=2.3Hz)，7.05(1H，dd，J = 8.2，1.8Hz) ，7.50(1H，d，J = 7.2Hz)，7.62(1H，t，J = 5.0Hz)，7.84(1H ，d，J = 8.6Hz)，8·16(1Η，d’ J=5.0Hz)，10·62(1Η，brs). MS(ESI)m/z : 619(M + H) + . 實施例1 7 5
[步驟1]
(3,5,4，11，7,3,8’1^，83’11)-6’’-氯-8’-(3-氣苯基）-3,3-雙（氣 甲基）_3，，4，_二苯基-3，，4，，8，，8a’-四氫- l’H-二螺[環 丁烷 -1，6’-吡咯并[2，1-〇][1，4]嘮畊-7’，3’’-叫卜朵]_1，，2，，（1’，11)- 二酮 使用參考例8 1所獲得的化合物（760mg，2.6mmol)及 參考例21之步驟2所獲得的化合物（402mg ’ 3.00mm〇l)作 為原料，藉由進行與實施例9之步驟1相同的操作，獲得 呈固體之標題化合物1.20g(70%) ° 1 H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 1.70(1H » d > J=14.0Hz) * -267 - 201249842 2.45(1H，d，J=14.5Hz)，2·90(1Η，d，J=14.0Hz)，3.29(1H ，d，J=14.0Hz)，3.98-4.18(3H，m)，4.38(1H，dd，J=14.0 ，9.5Hz)，4.50(1H，dd，J=14.0，9.5Hz)，4.66(1H，d ，J=10.0Hz)，5.24(1H，t，J = 3.2Hz)，6.18(1H，d，J = 3.6Hz) ，6.77-6.82(2H，m)’ 6.89(1H，d，J = 8.2Hz)，6.93-6.96(2H ，m)，7.03( 1H，t，J = 7.9Hz)，7.11-7.1 5(1H，m)，7.18-7.34 (10H，m)，7.65(1H，s).
[步驟2] (4’R，5’R)-6"_ 氯-4’-(3-氣苯基）-3,3-雙（氟曱基）_i，_[(ir， 2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]-N-[(3R，6S)-6-(羥基甲基）四 氫-2H-哌喃-3-基]-2’’-側氧基- 二氫二螺[環丁烷 -1，2’-吡咯啶-3’，3’’-吲哚]-5’-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（330mg，〇,5〇mmol) 作為原料，藉由進行與實施例20之步驟1相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物343mg(86%)。 MS(ESI)m/z : 790(M+H) + .
[步驟3] (3’11，4’11，5’11)-6’’-氣-4’-(3-氣苯基）-3,3-雙（氟甲基）_1^_ [(3R，6S)-6-(經基曱基）四氫-2H-0瓜喃-3 -基]-2，’-侧氧基 二氫二螺[環 丁烷-1，2’-吡咯啶-3，，3，，-, „朵卜5，_ 羧醯胺 使用上述步驟2所獲得的化合物（343mg， 作為原料，藉由進行與實施例9 1之步驟3相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物90mg(35%)。 ,H-NMR(40 0MHz> CD3OD)5： 1.36-1.50(lH.m)» 1.53-1.80 -268- 201249842 (3H，m)，2.06(2H，d，J=12.4Hz)，2·47(1Η，d，J=12.4Hz) ，3.09(1H，t，J=10.5Hz)，3.3 4 - 3.3 8 ( 1 H，m)，3.49(2H ，d，J = 5.5Hz)，3.77-3.83(2H，m)，3.85-3·95(3Η，m) ，4.49(1H，d，J = 9.2Hz)，4.57-4.78(2H，m)，6.8i(lH ，d，J=1.8Hz)，7.03-7.14(4H，m)，7.19-7.21(1H，m) ，7·56(1Η，d，J = 8.2Hz). 實施例176
[步驟1 ] # (3’S，4’R，7’S，8’S，8a’R)-6’’ -氣-8’-(3 -氯-2,5 -二氟苯基） -3,3-雙（氟甲基）-3’，4’-二苯基-3’，4’，8’，8a’-四氫- ΓΗ-二 螺[環 丁烷-1，6’-吼咯并[2，l-c][l，4]嘮畊-7，，3’’-吲哚]-1，， 2，，（1，，Η)-二酮 使用參考例82所獲得的化合物（978mg，3.00mmol) 作為原料，藉由進行與實施例9之步驟1相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物l_50g(70%)。
j-NMROOOMHz，CDC13)5 : 1.93(1H，d，J=14.5Hz)， 2.30(1H，d，J=14.5Hz)，2·81(1Η，d，J=14.0Hz)，2.92(1H -269- 201249842 ，d，J=14.0Hz)，3.87(1H，t，J=11.6Hz)，3.99(1H，t ，J=11.8Hz)，4.21(1H，dd，J=14.0，9.5Hz)，4.33(1H ，dd，J=14.3，9.7Hz)，4.50(1H，d，J = 9.5Hz)，4.61(1H ，d，J = 9.1Hz)，5·22(1Η，s)，6.34(1H，d，J = 3.6Hz)， 6.62-6·72(2Η，m)，6.88-7.02(3H，m)，7.10-7.17(2H， m)，7.19-7.31(8H，m)，7.81(1H，s).
[步驟2] (4’S，5’R)-6’’_ 氣-4’-(3-氣-2,5-二氟苯基）-3,3-雙（氟甲基 )-l’-[(lR,2S)-2-羥基-1,2-二苯基乙基]-N-[(3R，6S)-6-(羥 基曱基）四氫-2H-哌喃-3-基]-2’’-側氧基- Γ’，2’’-二氫二 螺[環丁烷-1,2’-吡咯啶-3，，3’’-吲哚]-5’-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（348mg，0.50mmol) 作為原料，藉由進行與實施例20之步驟1相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物321mg(78%)。 MS(ESI)m/z ： 826(M + H) + .
[步驟3] (3’R，4’S，5’R)-6’’_ 氣-4’-(3-氯-2,5-二氟苯基）-3,3-雙（氟 曱基）-N-[(3R，6S)-6-(經基曱基）四氫- 2H -派喃-3 -基]-2，’-側氧基-1，’，2’’-二氫二螺[環丁烷-1，2’-吡咯啶-3’，3，，-口弓丨 哚]-5’-羧醯胺 使用上述步驟2所獲得的化合物（321 mg，0.39mmol) 作為原料，藉由進行與實施例9 1之步驟3相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物125mg(51%)。 'H-NMR(400MHz« CD3〇D)5： 1.37-1.50(lH>m)» 1.53-1.79 (3H，m)，1·88(1Η，d，J=13.7Hz)，2.02-2.12(2H，m) -270- 201249842 ，2·47(1Η，d，J=12.8Hz)，3.12(1 H，t，J=10.5Hz)，3.33-3.41 (1H，m)，3·49(2Η，d，J = 5.0Hz)，3.75-3.85(2H，m)， 3·88-3·92(2Η，m)，4_36(1H，d，J = 9.6Hz)，4·41(1Η，d ，J = 9.2Hz)，4.58-4.78(2H，m)，6.83(1H，d，J=1.8Hz) ，7·06-7·14(2Η，m)，7.31-7.35(1H，m)，7.50(1H，dd > J = 8.0 > 2.1Hz). 實施例177
[步驟1] # (4’8,5’尺）-6’’-氯-4’-(3-氣-2,5-二氟苯基）-3,3-雙（氟甲基 )-l’-[(lR，2S)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]-N-{(3R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]四氫-2H-哌喃-3-基}-2’’-側氧基-1’’， 2’’-二氫二螺[環丁烷-1，2’-吡咯啶-3’，3’’-吲哚]-5’-羧醯 胺 使用實施例176之步驟1所獲得的化合物（348mg， 0.50mmol)及參考例79之步驟4所獲得的化合物（272mg， 1.50mmol)作為原料，藉由進行與實施例20之步驟1相同 的操作，獲得呈固體之標題化合物303mg(72%)。 -271 - 201249842 MS(ESI)m/z : 840(M + H) + .
[步驟2] (3’11，4’3,5’1〇-6’’-氯-4’-(3-氯-2,5-二氟苯基）-3,3-雙（氟 甲基）-1^-{(311，6 3)-6-[(111)-1-羥基乙基]四氫-211_哌喃-3· 基}-2’，-側氧基- i，，，2，，-二氫二螺[環丁烷- I，2’·吡咯啶 -3’，3’’-吲哚]-5’-羧醢胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（303mg，0.36mmol) 作為原料，藉由進行與實施例9 1之步驟3相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物1 35mg(58%)。 1H-NMR(400MHz » CD3〇D)5 ： 1.15(3H · d > J = 6.4Hz) > 1.40-1.62(2H，m)，1.68(1 H，d，J=1 3.3Hz)，1.88(2H，d ，J=12.8Hz)，2.〇2-2.13(2H，m)，2.47(1H，d，J=12.8Hz) ，3.08-3.13(2H，m)，3.59-3.65(lH，m)，3.74-3.82(2H ，m)’ 3.86-3.93(2H，m)，4.36(1H，d，J=9.6Hz)，4.41(1H ，d’ J = 9.2Hz)，4.56-4.78(2H，m)，6.83(1H，d，J=1.8Hz) ，7.06-7.14(2H，m)，7.31-7.35(1H，m)，7.50(1H，dd ，J = 8.0，2.1Hz). 實施例1 7 8
二甲基-2’’ -側氧基-N-[1-(1H-四唑-5-基）哌啶-4-基] -Γ’，2’’-二氫二螺[環己烷·ι，2’_吡咯啶-3，，3’’-吲哚]-5’- 缓醯胺 201249842 使用實施例1 7之步驟1所獲得的化合物（1 48mg，0.30 mmol)及參考例83之步驟3所獲得的化合物（72mg，0.30 mmol)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作，獲得呈固體之標題化合物170mg(53%)。 lH-NMR(400MHz > CD3〇D)6 ： 〇.67(3H > s) » 0.91(3H > s) ，1.09-1·23(2Η，m)，1.27-1.34(1H，m)，1.51-1.83(7H ’ m)，1.91-2.05(2H，m)’ 3.16-3.27(2H，m)，3.80-3.95(3H ，m)，4.56(1H ’ d ’ J = 9.2Hz)，4.69(1H，d，J = 9.2Hz)， • 6.77(1H，d ’ J=1.8Hz)，7.07(1H，dd，J = 7.8，1·8Ηζ)，
7.46(1H，dd，J = 8.2，1.8Hz)，7.67(1H，t，J = 5.0Hz)，8.06( 1H ，d，J = 5.〇Hz). 實施例1 7 9
[步驟1 ]
并[2,3-b]吡啶]-5 曱酸
mmol)作為原料， 〜/哪1所獲得的化合物（18.2g，27.0 藉由進行與實施例17之步驟1相同的操 -273 - 201249842 作，獲得呈固體之標題化合物3.1 g(23%)。 'H-NMR(500MHz · DMSO-d6)5 ： 0.65-0.66(3H » m) > 0.86-0.88(3H，m)，1.03_1_63(6·6Η，m)，1.77-1.83(0·7Η ，m)，1.98-2.01(0·7Η，m)，4.27(0.3H，d，J = 9.2Hz)， 4.52-4.55(lH，m)，4.72(0.7H，d，J = 9.7Hz)，6.88(0.3H ，d，J = 8.0Hz)，7.11-7.19(2H，m)，7.38-7.42(lH，m) ，7·51-7·55(1Η，m)，7.95(0.7H，dd，J = 8.0，2.3Hz)， 11.32-11.31(1H > m).
[步驟2] (3，11，4’3,5’11)-：^，[(311，63)-6-胺曱醯基四氫-211-哌喃-3-基]-6’’-氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-4,4-二甲基-2’’-側氧基 二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶_3’，3，，-吡咯并 [2，3 - b ]D比啶]-5 ’ -羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（248mg，〇.5〇mmol) 及參考例84之步驟2所獲得的化合物（104mg，〇.57mmol) 作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物258mg(83%)。 lH-NMR(500MHz > CDC13)6 ： 0.70(3H > s) > 0.96(3H * s) ，1.16-1.27(2H，m)，1.36-1.67(7H，m)，1.76-1·78(1Η ，m) ’ 2.11-2.15(1H，m)，2.26-2.30(1H，m)，3·14(1Η ’ t，J=10_9Hz)，3.22(1H，br s)，3·80(1Η ’ dd，J=11.5 ，2.3Hz)’ 3.87-3.93(lH，m)，4.11-4.14(1H，m)，4.43-4.50 (1H，m)，4.68(1H，d，J = 9.7Hz)，5.50(1H，d，J = 4.0Hz) ，6.49(1H，d，J = 4.6Hz)，6_97(1H，t，J = 8.0Hz)，7.05(1H ，d ’ J = 7.4Hz)，7_16-7.19(1H，m)，7.46-7.49(2H，m) -274- 201249842 ，7.62(1H，dd，J = 8.〇，2.3Hz)，8_13(1H，s). MS(ESI)m/z ： 618(M + H) + . 實施例180
(3’R，4’S，5，R)-6，’_ 氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-N-{(3R， 6S)-6-[(lR)-l-經基乙基]四氫底喃-3-基}-4,4 -二曱 Φ 基-2 -側氧基-1，’，2 ’，-二氫二螺[環己烧-1，2 ’ -。比》各咬 -3’，3’’-吡咯并[2,3-1)]。比啶]-5’-羧醯胺 使用實施例179之步驟1所獲得的化合物（25Omg， O.5lmmol)及參考例79之步驟4所獲得的化合物（l〇4mg， 0.57mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同 的操作，獲得呈固體之標題化合物282mg(90%)。 *Η-ΝΜΚ(500ΜΗζ > CDC13)6 ： 0.70(3H » s) > 0.96(3H > s) ，1·14-1·24(5Η，m)，1.35-1.64(7H，m)，1.72-1.79(2H • ，m)，2·07-2·13(2Η，m)，3.12(1H，t，J= 10.6Hz)，3.21-3.24 (2H，m)，3.8 2-3.90(2H，m)，4.06-4·09(1 H，m)，4·46( 1H ，d，J=9.2Hz)，4.69(1H，d，J = 9.2Hz)，6.96(1H，t，J = 7.7Hz) ，7.05(1 H，d，J = 8.0Hz)，7.1 6(1H，t，J = 6.9Hz)，7.43-7.48(2H ，m)，7.63(1H，dd，J = 7.4，2.3Hz)，8·03(1Η，s). MS(ESI)m/z ： 619(M + H) + . 實施例1 8 1 -275 - 201249842
(3，11，4,3,5，1〇->^[(311，68)-6-胺曱酿基四氫-211-哌喃 -3-基]-6’，-氣-4’-(3 -氣-2 -氟苯基）-4,4-二甲基-2’’-側氧 基-Γ，，2，，-二氫二螺[環己烷比咯啶·3’，3’’-吲哚 ]-5’-羧醯胺 使用實施例12之步驟1所獲得的化合物（250mg，〇·51 mmol)及參考例84之步驟2所獲得的化合物U〇〇mg ’ 〇_56 mmol)作為原料，藉由進行與實施例丨2之步驟2相同的操 作，獲得呈固體之標題化合物222mg(7 1 %) » 'H-NMR(500MHz > DMSO-d6)5 ： 0.60(3H > s) > 0.90(3H ，s)，0.95(1H，td，J=13.7，4.0Hz)，1.10-1.12(1H，m) ，1.20-1_24(1H，m)，1.40·1·65(5Η，m)，1.70-1·76(2Η ，m)，1.87-1.91(1H，m)，1.97-2.01(1H，m)，3.16(1H ，t，J=10.6Hz)，3.48(1H，d，J=10.9Hz)，3·64-3·71(2Η ，m)，3.76-3.79(lH，m)，4.38(1H，t，J = 9.7Hz)，4.58(1H ，d，J = 9.2Hz) · 6·68(1Η，d，J=1.7Hz)，7.04(1H，dd， J = 8.0，2.3Hz)，7.15-7.09(3H，m)，7.31-7·34(1Η，m) ，7.45(1H，dd，J = 8.3,2.0Hz)，7.57(1H，t，J=6.6Hz)， 7·83(1Η，d，J=8.0Hz)，10.53(1H，s). MS(ESI)m/z ： 617(M+H) + . 實施例1 8 2 -276 - 201249842
(3，R，4，S，5’R)-6’’ -氣 _4’-(3 -氯-2-氟苯基）-N-{(3R， 6S)-6-[(lR)-l-羥基乙基]四氫-2H-哌喃-3-基}-4,4 -二曱 基· 2 ’，-側氧基-Γ ’，2 ’ ’ -二氫二螺[環己烷-1，2，-吡咯啶 -3，，3，，-吲哚]-5，-幾醯胺 使用實施例12之步驟1所獲得的化合物（247mg ’ 0·50 • mmol)及參考例79之步驟4所獲得的化合物（104mg，0.57 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作’獲得呈固體之標題化合物2 6 1 m g (8 4 %)。 iH-NMROOOMHz，CDC13)S : 0_68(3H，s)，0.94(3H，s)
，1·11-1·21(5Η，m)，1.34-1.39(1H，m)，1.43(1H，td ，J=12.2,3.6Hz)，1.48-1.53(1 H，m)，1.56-1.64(3H，m) ，1.71-1.76(3H，m)，2·08(1Η，d，J = 4.6Hz)，2.13(1H ，d，J=12.0Hz)，3.12(1H，t，J=10.6Hz)，3.21-3.25(2H ，m)，3.82-3_92(2H，m)，4.06-4.09(lH，m)，4·44(1Η ，d，J = 8.0Hz)，4.67(1H，d，J = 9.2Hz)，6.68(1H，d， J = 2.3Hz)，6.91(1H，t，J = 8.0Hz)，7.05(1H，dd，J = 8.0 ，1.7Hz)，7.11-7.14(1H，m)，7·33(1Η，dd，J = 8.0, 2.3Hz) ，7.40(1H，s)，7.47-7.52(2H，m). MS(ESI)m/z : 618(M + H) + . 實施例183 -277 - 201249842
Η
(3，R，4，S，5，R)-6，，-氣 _4，-(3_ 氣 _2-氟苯基）_4,4_ 二曱 基-Ν-[反式_4-(1，3，4-噚二唑-2-基）環己基]_2’’_側氧基 -1，’，2’，-二氫二嫘[環己烷-1，2，_吡咯啶·3’，3’’-吲哚]_5’_ 羧醯胺 使用實施例12之步驟1所獲得的化合物（250mg，〇.51 m m ο 1)及參考例 3之步驟3所獲得的化合物（100mg，〇·6〇 Φ m m ο 1)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操 作，獲得呈固體之標題化合物251mg(77%)。 ^-NMRGOOMHz，CDC13)5 : 0.69(3H，s)，0.96(3H，s) ，1.12·1·26(2Η，m)，1.32-1.43(3H，m)，1.48-1·80(7Η ，m)，2·15-2·25(4Η，m)，2.93-2.98(1Η，m)，3.24(1H ，br s)’ 3.76-3.82(1 H，m)，4.46( 1H，d，J = 9.2Hz)，4.68(1 H ，d，J = 9.2Hz)，6.69(1H，s)，6.89(1H，t，J=8.0Hz)， 7.05(1H，d，J = 6.9Hz)，7.12(1H，t，J = 7.2Hz)，7·33(1Η φ ，d，J = 6.9Hz)，7,55-7.50(2H，m)，7.64(1H，d，J = 8.6Hz) ，8.34(1H，s). MS(ESI)m/z : 640(M + H)+. 實施例1 8 4 -278- 201249842
[步驟1] (41,5，11)-6’，-氯-4，-(3-氯-2_氟 亂本基）-4,4-二甲基-2，’-側 氧基-1’’，2’’-二氫二螺[環己烷 么Q沉-1,2，-吡咯啶_3，，3，’_吡咯 并[3,2-c]哺啶]-5，-曱酸 於實施例1 08之步驟1所獾 Μ獲侍的化合物（l.OOg，1.49 匪〇1)之τ醇（腕）溶液中，添加⑽氧化納水溶液（ι 8 ml)，並於70°C攪拌5小時。冰冷下於反應混合液中逐滴 添加硝酸一錢铈（IV)(3.2g，5.96mmol)之65% 甲醇（15ml) 水溶液’於同溫下攪拌3 0分鐘《其次，添加1 n氫氧化鈉 水溶液，並將反應混合液作成弱酸性（pH4〜5)後，減壓濃 縮反應混合液。以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水 洗淨。.以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，濾液減壓餾去溶媒 。於獲得的殘潰中加入二乙基醚而使固化，獲得呈固體 之標題化合物480mg(65%)。 MS(ESI)m/z ： 492(M + H) + .
[步驟2] (3’11,4’3,5，11)-6’’-氣-4，-(3-氯-2-氟苯基）-：^{(311，6 3)-6-[(11〇-1-羥基乙基]四氫-211-哌喃-3-基}-4,4-二曱基-2’’- -279- 201249842 側氧基- Γ，，2，，-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶- 3’，3’，-吡 咯并[3,2-c]吡啶]-5’-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（300mg ’ 〇.61mmol) 及參考例79之步驟4所獲得的化合物（1 1 lmg，〇.61mol)作 為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操作，獲得 呈固體之標題化合物67mg(l 8%)。 1 H-NMR(400MHz » CD3〇D)5 · 0.72(3H > s) » 0.96(3H 5 s) ，1.15 (3H，d，J = 6.3Hz)，1.1 7-1 ·25(2Η’ m)，1.28- 1.63 (6H ，m)，1.73 - 1.95(3H，m) ’ 2.06-2.11(lH ’ m)，3.13(2H ，t，J=l〇.6Hz)，3.59-3.65( 1 H ’ m) ’ 3.72-3.80(1H，m) ，3.88-3.95(1H，m)，4.55(1H，d，J = 9.1Hz) ’ 4.75(1H ，d，J = 9.1Hz)，6_79(1H，s)，7.05(1H ’ t，J = 8.2Hz)， 7.24(1H，t，J = 6.8Hz)，7.56(1H ’ t，J = 6.8Hz)，8.31(1H ，d，J = 2_7Hz). MS(ESI)m/z : 619(M + H) + . 實施例1 8 5
(3’11，4,3,5，11)->^-[(311，63)-6-胺曱醯基四氫-211-痕喃 -3-基]-6’’-氯-4,-(3-氣-2-氟苯基）-4,4-二曱基-2’’-側氧 基- 二氫二螺[環己烷咯啶_3’，3，’-吡咯并 [3,2-c]吡啶]-5’-羧醯胺 使用實施例1 85之步驟1所獲得的化合物（300mg ’ 0.6 1 mmol)及參考例28之步驟3所獲得的化合物（1 1 Omg， -280- 201249842 0.6 1 mol)作為原料，藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的 操作’獲得呈固體之標題化合物1 5 5mg(4 1 %)。 'Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ « CD3OD)6 ： 0.72(3H > s) > 0.96(3H > s) ’ 1.11-1.24(2H，m)，1.36-1.41(1H，m)，1.51-1·95(7Η ，m)’ 2.09-2.19(2H，m)，3·23(1Η，t，J= 10.6Hz)，3,77-3.86 (2H，m)，4.00(1H，dq，J=10.5，2.1Hz)，4.56(1H，d ，J = 9.1Hz)，4.76(1H，d，J = 9.1Hz)，6.79(1H，s)，7.05(1H ，t，J = 8.2Hz)，7.22-7.27(1 H，m)，7.57(1H，t，J = 6.3Hz) • ，8.31(1H，d，J = 2.3Hz). MS(ESI)m/z ： 618(M + H) + . 實施例1 8 6
[步驟1] (5R)-5-({[(3，R，4’S，5，R)-6’’_ 氣-4’-(2 -氣-3-氟吡啶-4-基 )-4,4-二曱基-2，，-側氧基- Γ’，2’’-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯啶-3，，3’，-吲哚]-5，-基]羰基}胺基）-2-曱基四氫-2H-哌喃-2-甲酸甲酯 使用實施例1 7之步驟1所獲得的化合物（492mg，1.0 mmol)及參考例85之步驟3所獲得的化合物（119mg ’ 0.70 -281 - 201249842 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作’獲得呈固體之標題化合物321mg(71%) » 'H-NMR(400MHz « CDC13)5 ： 0.69(3H > s) » 0.96(3H > s) ’ 1.14-1.26(2H，m)，1.36-1.41(1H，m)，1.46(3H，s) ’ 1.49-1.56(2H，m)，1.63-1.90(6H，m)，2.19-2.26(1H ，m)，3·19-3·23(1Η，m)，3.72-3.77(lH，m)，3.80(3H ’ s)，3.84(1H，dd，J=12.7，2.3Hz)，3.86-3.91(lH，m) ，4.52-4.57(lH，m)，4.64(1H，d，J = 9.5Hz)，6.73(1H ’ d，J=1.8Hz)，7.07(1H，dd，J = 8.2，1.8Hz)，7.34(1H， dd，J = 8.4，2.5Hz)，7.43(1H，s)，7.51(1H，t，J = 5.0Hz) ’ 8.05(1H ’ d，J = 5.4Hz)，8.14(1H，d，J = 8.2Hz). MS(ESI)m/z : 647(M + H) + .
[步驟2] (5尺）-5-({[(3’11，4,3,5，11)-6，’-氯-4，-(2-氣-3-氟吡啶-4-基 )-4,4-二甲基-2’’-側氧基·1’’，2’，-二氫二螺[環己烷-u，· 〇比洛。定_3’，3’’-吲哚]-5，_基]羰基}胺基）-2-曱基四氫_2Η_ 派喃-2 -曱酸 使用上述步驟1所獲得的化合物（280mg，〇.43mmol) 作為原料’藉由進行與實施例1 7 4相同的操作，獲得呈固 體之標題化合物222mg(81%)。 H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5 : 0_60(3H，s)，〇·89(3Η ，s)’ 0.95-1.〇1(ih，m)’ 1.10-1.18(1H，m)，1·28-1·86(12Η ，m)’ 1.98-2.04(1H，m)’ 3.37-3.39(1H，m)，3·47_3·59(ιη ，m)，3.6 2 - 3.8 0 (2 H，m)，4 · 4 8 - 4.5 4 (1 H，m)，6.7 0 (1H ，s)，7.05(1H，d，J = 8.2Hz)，7.54(1H，d，J = 7.7Hz)， - 282- 201249842 7‘58-7.65(1Η，m)，8·10(1Η，d，J = 7.2Hz)，8·18(1Η，d ，J = 4.1Hz)，10.63(1H，br s). MS(ESI)m/z ： 633(M + H) + . 實施例187
(3’尺，4’3,5’11)-：^-[(31〇-6-胺甲醯基-6-甲基四氫-211-0底喃-3 -基]-6’’-氣-4 ’- (2 -氣-3-氟°比咬-4 -基）-4，4-二甲基 -2’’ -側氧基- Γ’，2’’ -二氫二螺[環己烷-1,2’ -吡咯啶 -3’，3’’-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例1 8 7所獲得的化合物（1 5 0 m g，0.2 4 m m ο 1) 作為原料，藉由進行與參考例1 6之步驟1相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物1 16mg(76%)。
1H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 0.69(3H > s) > 0.96(3H > s) ，1.16-1.27(2H，m)，1.38-1.43(1H，m)，1.47(3H，s) • ，1.49-1.56(2H，m)，1.68- 1.80(5H，m)，1.83-1.91(1H ，m)，2.15-2.21(1H，m)，3.28(1H，brs)，3.62(1H，dd ，J= 12.0, 4.8Hz)，3.82-3.93(2H，m)，4.5 1(1 H，d，J = 9,5Hz) ，4.64(1H，d，J = 9.5Hz)，5.52(1H，d，J = 3.6Hz)，6.49(1H ’ d ’ J = 3.6Hz)，6.73(1 H，d，J= 1.8Hz)，7·07(1 H，dd， J = 8.2，1.8Hz)，7.34(1H，dd，J = 8.4，2.0Hz)，7.51(1H， t，J = 5.0Hz)，7.70(1H，s)，7.93(1H，d，J = 7.7Hz)，8.05(1H ，d，J = 5.0Hz). MS(ESI)m/z ： 632(M + H) + . -283 - 201249842 實施例1 8 8
Y ο ο
[步驟1] (2S)-5-({[(3’R，4’S，5’R)-6’’_ 氯-4’-(2 -氣-3·氟》比啶-4-基 )-4,4-二曱基-2’’-側氧基- Γ’，2’’-二氫二螺[環己烷-1,2’-0比0各。定_3’，3’’-0引β朵]-5’-基]叛基}胺基）-5-甲基四氫-2Η-哌喃-2-甲酸曱酯 於實施例17之步驟1所獲得的化合物（492mg，1.00 mmol)之四氫吱喃（8ml)溶液中，添加1-氣-Ν,Ν,2-三甲基 丙烧-1-稀-1-胺（〇.131111，1.〇〇111111〇1)’並搜拌1分鐘後， 逐滴添加參考例85之步驟2所獲得的化合物（21 Omg，1.00 mmol)及三乙基胺（0.42ml，3.OOmmol)之四氫咬〇南（6ml) 溶液，室溫攪拌1 6小時。其次，於反應混合液中添加i _ 乙基- 3- (3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（i9img， l.OOmmol)，於室溫攪拌5小時。反應混合液以乙酸乙酯 稀釋後’依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶媒，獲得的殘渣以矽 膠層析[氣仿：甲醇=50 : l(v/v)]純化，獲得呈固體之標 題化合物62mg( 1 〇%)。 -284 - 201249842 ,H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 0.67(3H » s) > 0.93-0.98(lH ，m)，0.93(3H，s)，1.10-1.53(12H，m)，1.94-1.99(1H ，m)，2·31-2·37(1Η，m)，2·92(1Η，brs)，3.28-3.33(1H ’ m) ’ 3.75-3.80(1H，m)，3.81(3H，s)，3.91-3.96(1H， m)，4.42(lH，d，J = 9.1Hz)，4.64(1H，d，J = 9.1Hz)，6.74(1H ，d，J = 2.3Hz)，7.07(1H，dd，J = 8.2，1.8Hz)，7.31(1H， dd，J = 7.7，2.7Hz)，7.41(1H，s)，7.47-7.53(2H，m)， 8.05(1H，d，J = 5.4Hz). • MS(ESI)m/z ： 647(M + H) + .
[步驟2] (2S)-5-({[(3’R，4’S，5’R)-6’’_ 氣-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基） -4,4-二甲基-2’’-側氧基- 二氫二螺[環己烷-1，2’- 吡咯啶-3’，3，，-吲哚]-5，-基]羰基}胺基）-5 -曱基四氫-2H-β底喃-2 -曱酸 使用上述步驟1所獲得的化合物（130mg，0.20mmol) 作為原料，藉由進行與實施例1 74相同的操作，獲得呈固 φ 體之標題化合物35mg(28%)。 1H-NMR(400MHz > DMSO-d6)5 ： 0.57(3H > s) - 0.86(3H ，s)，0·92-1_23(4Η，m)，1·26(3Η，s)，1·29-1·79(7Η， m)，2·16-2.22(1Η，m)，3.24-3.30(lH，m)，3.52-3.58(lH ，m)’ 3.60-3.70(lH，m)，4.42(1H，d，J = 8‘6Hz)，4.56(1H ，d，J = 9.1Hz)，6.70(1H，d，J=1.8Hz)，7.04(1H，dd， J = 8.2,2.3Hz)，7.48(1H，dd，J=8.2，1.8Hz)，7.61(1H，t ，J = 5.2Hz)，7·86(1Η，d，J = 8.6Hz)，8.16(1H，d，J = 5,0Hz) ，10.61(1H，s)_ -285 - 201249842 MS(ESI)m/z ： 63 3(M + H) + . 實施例189
(3’11，4’3,5’1〇-：^-[(6 5)-6-胺曱醯基-3-曱基四氫-211-哌喃-3-基]-6’’-氣-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-4,4-二曱基 -2 ’，-側氧基-1 ’ ’，2，，-二氫二螺[環己烷-1,2 ’ -吡咯啶 -3’，3’’-吲哚]-5’-羧醯胺 使用實施例189之步驟2所獲得的化合物（23mg，0.04 m m ο 1)作為原料，藉由進行與參考例1 6之步驟1相同的操 作，獲得呈固體之標題化合物1 1 m g (4 8 %)。 'H-NMR(400MHz « CDC13)5 ： 0.66(3H > s) > 0.92(3H > s) ，1·11-1·40(4Η，m)，1.44(3H，s)，1.46-1.77(6H，m) ，1.92-1.97(1H，m)，2.24-2.29(lH，m)，3·40(1Η，dd ，J=ll.卜 7.0Hz)，3·8 5-4·00(2Η，m)，4.47(lH，d，J = 9.1Hz) ，4.61(1H，d，J = 9.5Hz)，5.48(1H，d，J = 4.1Hz)，6.53(1H ，d，J = 4.1Hz)，6.73(1H，d，J=1.8Hz)，7·07(1Η，dd， J = 8.2，1.8Hz)，7.31(1H，dd，J = 8.2,2.3Hz)，7.50(1H，t ，J = 5.0Hz)，7.60(1H，s)，7.70(1H，d，J = 8.2Hz)，8.05(1H ，d，J = 5.0Hz). MS(ESI)m/z ： 632(M + H) + . 實施例190 -286 - 201249842
ΰ
[步驟1] 5 (3，s，4，R，7,s，8，S,8a，R)-6’’_ 氯 _8’-(2-氣 _3 -氟吡啶-4-基 )_4,4-二曱基-3，，4’-二苯基 _3’’4’，8’，8a’·四氳- i’H-二螺[ 環己院-1 ό，-吡咯并[2，1_(：][1，4]噚听-7’，3，，_吡咯并 n !，2，’ Π ’ ’ Η)-二酮 [3,2-c]。比啶]-1 〆、 ) 使用史考例86所獲得的化合物（3 .〇〇g，9_67mmol)作 為原料，藉由進行與實施例9之步驟1相同的操作’獲得
呈固體之標題化合物5.00g(77%) ° 1H-NMR(CDC13)S： 〇.22(3H> s)O.54(3H> s)> 0.93-1.09(3H ，m)，1.24-1.37(3H’ m)，1.75-1.82(1H’ m)’ 2.20-2.27(1H ，m)，4.56(1H，d ’ J=11.0Hz)，4·82(1Η ’ d，J=3.2Hz) ，5,29(1H，d，J= 11.0Hz)，6.73(1H，d，J = 6.9Hz)，6.90-6.93 (1H，m)，7.03-7.06(lH，m)，7_09-7·25(10Η，m)，7,78(1H ，t，J=4.8Hz)，7.93(1H，s)，8_33(1H，d，J = 5.0Hz). MS(ESI)m/z ： 671(M + H) + .
[步驟2] (4’S，5’R)-6’’_ 氣-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-l’-[(lR，2S) -287- 201249842 -2-羥基- I，2-二苯基乙基]_4,4_二甲基_Ν·[反式-4-(1，3, 4-嘮二唑-2-基）環己基]_2，’-側氧基二氫二螺[環 己烷-1 2，-吡洛咬-3，，3，，_°比洛并[3,2_C]°比0定]_5’_缓酿胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（300mg，〇.45mmol) 及參考例3之步驟3所獲得的化合物（242mg，l_34mmol) 作為原料，籍由進行與實施例1 2之步驟2相同的操作，獲 得呈固體之楳題化合物177mg(47°/〇)。 MS(ESI)m/z : 838(M+H) + .
[步驟3 ] (3，11，4,3,5，1〇-6’’-氣-4’-(2-氯-3-氟〇比〇定-4_基）-4,4-二甲 基·N_[反式-4-(1，3,4-嘮二唑-2-基）環己基]-2’’-側氧基 _1，，，2，，-二氫二螺[環己烷-1，2，-吡咯啶-3，，3’’-吡咯并 [3,2-c]吡咬]·5 羧醯胺 使用上述步驟2所獲得的化合物（1 4 5 m g ’ 0 · 1 7 m m ο 1) 作為原料，藉由進行與實施例1之步驟3相同的操作’獲 得呈固體之標題化合物62mg(56%)。 !Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ > CD3〇D)5 ： 0.72(3H > s) > 0.97(3H > s) ，1.09-1.26(2H，m)，1_37-1.94(10H，m)，2.01-2_29(4H ，m)，2.98-3.09(lH，m)，3.67-3.75(lH，m)，4.61(1H ，d，J = 9.2Hz)，4.75(1H，d，J = 9.2Hz)，6·84(1Η，s)， 7.64(1H，t，J = 5.0Hz)，8.09(1H，d，J = 5.0Hz)，8.36(1H ，s)，8.85(1H，s). MS(ESI)m/z ： 642(M + H) + . 實施例1 9 1 -288- 201249842
Λ_>i 广Ο ΝΗ
(4,3,5，11)->^-[(311，63)-6-胺甲醯基四氫-211-哌喃-3-基]-6’，-氯-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-4,4-二曱基-2，’-側 氧基- Γ，，2’，-二氫二螺[環己烷-1，2’-11比洛啶·3’，3，，-吡咯 并[3,2-c]°比唆]-5’-緩醯胺 使用參考例87之步驟3所獲得的化合物（60mg，0· 1 1 • mmol)及參考例28之步驟3所獲得的化合物（20.5mg，0.1 1 m m ο 1)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作，獲得呈固體之標題化合物26mg(37%)。 1H-NMR(400MHz » CD3OD)5 ： 0.71(3H > s) * 0.96(3H > s)
，1·10-1·41(4Η，m)，1.49-1.91(7H，m)，2.06-2.20(2H ，m)，3.77-3.87(2H，m)，3.98-4.04(1H，m)，4.60(1H ，d，J = 9.2Hz)，4.76(1H，d，J = 9.2Hz)，6.83(1H，s) ’ 7.62(1H，t，J = 5.0Hz)，8.09(1H，d，J = 5.0Hz)，8.35(1H Φ ，d，J=1.8Hz). MS(ESI)m/z ： 619(M + H) + . 實施例192
6’’-氣-4’-(2-氯-3-氟吼啶-4-基）-心{(311，6 3)-6-[(1尺) -1-羥基乙基]四氫-2H-哌喃-3-基}-4,4-二曱基-2’’-側氧 -289- 201249842 基- 二氫二螺[環己烷^，厂-吡咯啶·3，，3，’-吡咯并 [3,2-c]°比咬]-5’-缓酿胺 使用參考例87之步驟3所獲得的化合物（40mg，0.76 mmol)及參考例79之步驟4所獲得的化合物（14mg，0·76 mmol)作為原料，藉由進行與實施例12之步驟2相同的操 作’獲得呈固體之標題化合物18mg(39%)。 ,H-NMR(400MHz » CDC13)5 ： 0.73(3H « s) » 0.98(3H > s) ’ 1.13-1.30(3H，m)，1.18(3H，d，J = 6_4Hz)，1.39-1.81(9H ，m)，2.12-2.21(2H，m)，3.1 5(1H，t，J=10.8 Hz)，3.24-3.29 (1H，m)，3.84-3.93(2H，m)，4.04-4.09(1H，m)，4.49(1H ，d，J = 9.2Hz)，4.71(1H，d，J = 9.2Hz)，6.72(1H，s)， 7·45-7·49(2Η，m) ’ 8.09(1H，d，J = 5.0Hz)，8.31-8.34(2H ，m). MS(ESI)m/z ： 620(M + H) + . 實施例l,p3
(3’尺，4’8,5’11)-1^-[(3尺，63)-6-胺曱酿基四氫-211-〇底喃 • 3-基]-6”-氣-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-4,4-二甲基-2”-側 氧基-1”，2”-二氫二螺[環己烷_1，2，-吡咯啶-3’，3”-吲哚] • 5，-羧醯胺鹽酸鹽水及2-丙醇（IP A)合物 於實施例7 0所獲得的化合物（1 9 2 m g，0 · 3 1 m m ο 1)之2 -丙醇（2.〇1111)溶液中添加濃鹽酸（〇.0261111，0.31111111〇1)，並 加熱溶解。於室溫攪拌1 8小時，濾取析出物，獲得呈固 -290- 201249842 體之標題化合物173mg(85%)。
'H-NMR(500MHz » DMSO-d6)5 ： 0.62(3H > s) * 〇.92(3H ’ s)’ 1.09- 1.58(6H，m)，1.65-2·07(5Η，m)，2.53-2·94(1Η ’ m)’ 3.29-3_73(5H，m)，4.56-4·76(1Η，m)，4·85-5.23(1Η ’ m)，6.80(1H，s)，7.01-7.13(2H，m)，7.14-7.20(1H， m)，7.49-7.74(2H，m)，8_19-8.42(1H，m)，8.61-9·08(1Η ，m)，10.41(1H，br s)，11.25(1H，br s). 分析計算 C3〇H34C12FN504 . HC1 . 0.75H2O · IPA : C， _ 54.48 ; H，6.03 ; N，9.63.實測值：C，54.47 ; H，6.14 ;N ， 9.65. 實施例194
(3’尺，4’3,5’11)-心[(311，63)-6-胺曱醯基四氫-211-哌喃 -3-基]-6”-氣-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-4,4-二曱基-2，，-側 氧基-1”，2”-二氫二螺[環己烷·ι，2，_吡咯啶_3’，3”_吲哚；| -5’-羧醯胺硫酸鹽水及2-丙醇（ΙΡΑ)合物 於貫施例70所獲得的化合物（52mg，0.08mmol)之2-丙醇（0.5ml)溶液中添加濃硫酸（〇.〇〇5ml，0_08mmol)，並 加熱溶解》於室溫攪拌2日，濾取析出物，獲得呈固體之 標題化合物20mg(34%)。 'H-NMRCSOOMHz « DMSO-d6)5 ： 0.62(3H » s) * 0.92(3H ’ s)’ 1.13-1.61(6H，m)，1.67-2.09(5H，m)，2.45-2.88(1H ’ m)，3.47-4.01(5H，m)，4·58-4·77(1Η，m)，4·83-5·11(1Η -291 - 201249842 ’ m)，6·79(1Η S) ’ 6.98-7·25(3Η , m)，7.51-7.73(2H， m) ’ m41。11，m)，8 ·5 1_8·7 3(1 H，m)，8.79-9.05(1 H 11.18(1H> brs). ，m)，1 0.35(1H，br 77 ^/f af # C3〇H34C12fNs〇^ ^ H2S〇4 . 〇 25H20 · IPA ： C， 8.82.實測值：C，49.74 ; H，5.71 49.94 ; H，5.71 ; n， ;N ， 8.85. 實施例1 9 5
(3 R’4 S’5 R)'N'[(3R，6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-口底 口南 -3-基]-6’’-氣-4’-(2_菡， _ _ 氣'3-氟吡啶-4-基）-4,4-二曱基-2”-側 氧基1，2 一氮一螺[環己烧-1，2，-。比咯啶-3，，3，，-叫丨。朵] _5’-羧醯胺甲烷磺酸鹽水合物 於實施例7〇所獲得的化合物（54mg，0.09mmol)之2-丙醇（0.5ml)溶液中添加甲烧續酸（〇.006ml，0_09mmol)， 並加熱溶解。於室溫槐拌3日，滤取析出物，獲得呈固體 之標題化合物27mg(43%)。 1H-NMR(400MHz - CDC13)5 ： 〇.74(3H > s) > 1.03(3H > s)
，1.28·1·43(2Η，m)，1·44-1·82(4Η ’ m) ’ 1.84-2.10(3H
’ m)，2.14-2.28(2H，m)’ 2.56-2.79(4H’ m)’ 3.09-3.25(1H ，m)，3.72-3.80(lH，m)，3.8l-3.94(2H’ m)’ 4.72-4.85(lH ’ m)，5.35_5.54(ih，m)，5.69-5.88(1H’ m)，6.55-6.68(1H ’ m)，6.90(1H，s)，7.08(1H，dd，卜7·8’ UHz)’ 7·28·7·35 -292- 201249842 (1H，m)，7.81-7.95(1H，m)，8.14-8.36(2H，m)，8.44-8.89 (1H，m)，9.83(1H，br s)，11.03(1H，br s). 分析計算 C3〇H34C12FN504 . CH3S03H · H20: C，50.82; H，5.50; N，9.56.實測值：C，50.78; H，5.51 ; N， 9.53. 實施例196
-3-基]-6”-氣-4’-(2 -氣-3-氣0比 n定-4-基）-4,4-二甲基- 2”-側 氧基二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚] -5 ’ -羧醯胺乙烷磺酸鹽水合物
於實施例7 0所獲得的化合物（1 8 3 m g，0.3 0 m m ο 1)之2 -丙醇（2_4ml)溶液中添加乙烧石黃酸（0.024ml，0.30mmol)， 並加熱溶解。於室溫攪拌23小時，濾取析出物，獲得呈 固體之標題化合物177mg(82%)。 1H-NMR(400MHz » DMSO-d6)5 ： 0.62(3H - s) > 0.92(3H ，s)，1.05(3H，t，J = 7.4Hz)，1.09-1.59(6H，m)，1.62-2.06(5H ，m)，2.3 8 (2H，q，J = 7.4Hz)，2.59-3.07(lH，m)，3.27-3.79 (5H，m)，4.53-4.76(lH，m)，4·78-5·16(1Η，m)，6.79(1H ，s)，7.00-7.23(3H，m)’ 7.51-7.75(2H，m)，8·21-8·41(1Η ，m)，8.48-9·07(1Η，m)，10·35(1Η，br s)，11·19(1Η， br s). -293 - 201249842 分析計算 C3〇H34C12FN504 · C2H5S03H · H20 : C，51.54 ;H，5.54; N，9.39.實測值：C，51.42; H，5.65; N ，9.35. 實施例197
(3’R，4’S，5，R)-N-[(3R，6S)-6-胺曱醯基四氫- 2H-哌喃 -3-基]-6”-氯-4’-(2-氣-3 -氟吡啶-4-基）-4,4-二甲基-2”-側 氧基二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶-3’，3”-吲哚 ]-5 ’ -羧醯胺苯磺酸鹽水合物 於實施例70所獲得的化合物（104mg，0.17mmol)之2-丙醇（1.0ml)溶液中添加苯磺酸一水合物（30mg，0.17 m m ο 1 )，並加熱溶解。於室溫搜拌2 4小時，濾、取析出物， 獲得呈固體之標題化合物1 16mg(89%)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.69(3H > s) > 0.88(3H > s) ，1.09-1_85(7H，m)，1.88-2.19(4H，m)，2.53-2.77(lH ，m)，2.95-3.10(1H，m)，3.53-3.69(1H，m)，3.71-3.89(2H ，m)，4.68-4.85(1H，m)，5.47-5.80(2H，m)，6.52(1H ，s)，6.77-6.90(1H，m)，7.03-7.11(1H，m)，7.24-7.44(5H ，m)，7.63-7_98(4H，m)，8.09-8.43(lH，m)，10.16(1H ，br s)，10.96( 1H，br s). 分析計算 C3〇H34C12FN504 · C6H5S03H· 1.5H2O:C，53.80 ;H，5.39; N，8.71.實測值：C，53.89; H，5.40; N > 8.80. -294- 201249842 實施例198
(3 R’4 S’5’R)'N-[(3R，6S)-6-胺曱醯基四氫-2H-哌喃 _3_基]-6 _氯-4氣-3-氟。比啶 _4-基）-4,4-二甲基-2’，-側 氧基_1 ’2 _二氫二螺[環己烷-1,2，-吡咯啶-3，，3”·吲哚 p_甲笨確酸鹽水合物 於實施例70所獲得的化合物（52mg，0.08mmol)之2_ 丙醇（0.5ml)溶液中添加p-甲笨磺酸一水合物（16mg，0.08 m m ο 1 )，並加熱溶解。於室溫擾拌4小時，濾取析出物， 獲得呈固體之標題化合物4 8 m g (7 2 %)。 1H-NMR(400MHz - DMSO-d6)6 ： 0.63(3H > s) * 0.92(3H ，s)，1.09-1.59(6H，m)，1.66-2.03(5H，m)，2·29(3Η ’ s)，2.70-2.91(lH，m)，3.34-3.74(5H，m)，4·67(1Η，d ，J=10.1Hz)，4.80-5.1 l(lH，m)，6,80(lH，s)，7.02-7.22(5H φ ，m)，7.43-7.52(2H，m)，7.55-7.70(2H，m)，8·23-8.39(1Ή ，m)，8·45-8·74(1Η，m)，10·33(1Η，br s)，11.14(1H ’ br s). 分析計算 C3〇H34C12FN504 · C6H4CH3S03H· 1_5H20: C’ 54.34; H’ 5.55; N，8.56.實測值：C，54.06; H’ 5.45 ;N > 8.50. 實施例19 9 -295- 201249842
(3，R，4，S，5’R)-6”_ 氣-4，.（2_ 氣 {(3R，6S)-6-[卜羥基乙基]四氩-2H _3-氟吡啶-4-基）-N--哌喃-3-基}-4,4-二曱 基-2”-侧氧基氫二螺[環己烷_1)2，_吡咯啶 -3，，3’’-吲哚l·5’-羧醯胺苯磺酸鹽水合物 於實施例93所獲得的化合物（異構物A)(67mg，〇 n mmol)之乙腈（〇·6πι1)溶液中添加笨磺酸一水合物（19叫 ，0.11 mmol)，並加熱溶解。於室溫攪拌26小時，濾取析 出物，獲得呈固體之標題化合物62mg(80%)。 'H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.72(3H » s) » 0.98(3H » s)
1.04(3H’ d’ J = 6.4Hz)，1·21-2·09(12Η，m)，2.59-2.73(1H ，m) ’ 2.86-3.05(2H，m)，3.67-3.87(3H，m)，4.74(1H ，d，J=10.5Hz)，5·52-5·70(1Η，m)，6.84(1H，s)，7.05(1H ，dd，J = 8.2，1.8Hz)，7.23-7.29(lH , m)，7.30-7.40(3H ，m)，7.69(2H’ d，J = 6.4Hz)，7.83-7.98(2H，m)，8.04-8.17 (1H，m)，8.44(1H，br s)，9.88(1H，br s)，10.93(1H， br s). 分析計算 C31H37C12FN404 · C6H5S03H · 1.75H20 : C， 55.09 ; H，5.87 ; N ’ 8.24.實測值：C，54.68 ; H，5.62 ;N ， 8.73.
[參考例] 參考例1 -296- 201249842
(3E/Z)-6-氯-3-(3-氯-2-氟亞苄基）-l，3-二氫_2H-u比咯 并[2，3 - b ]吡啶-2 -酮 於6-氣-1，3-二氫-211-吡咯并[2,3-1)]吡啶-2-酮（63311^ ，3.75111111〇1)及3-氯-2-氟苯曱醛（〇.451111，3.83111111〇1)之甲 醇（30ml)溶液中，添加n，N-二異丙基乙基胺（〇. i.Omi)並加 熱回流1 8小時。放置冷卻後，濾取析出物，經由以冷曱 醇洗淨並使乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物92〇mg (79%) ° 】H-NMR(400MHz，DMSO-d6)S : 7.02(1H，d，J = 8.0Hz) ’ 7.30(1H’t，J = 8.0Hz)，7.53(1H，d，J = 7.8Hz)，7·6 6-7.7 8(3Η ，m)，1 1.4(1H，s). 參考例2
步驟1
HCI 步驟2
[步驟1] 2-胺基-1，5-脫水-2,3,4-三去氧-D-赤型-己糖醇鹽酸鹽 將1,5-脫水-2-[(三級丁氧基羰基）胺基]-2,3,4-三去 氧-D-赤型-己糖醇（Eur.J.Org.Chem.，2003,2418-2427) (6.00g，0_03mol)溶解於曱醇（20ml)，添加4N 鹽酸/1，4- -297- 201249842 二0f烷溶液（60ml)，於室溫攪拌1小時。減壓餾去反應溶 媒’獲得呈無色固體之標題化合物4.5g( 100%)。 1H-NMR(40〇MHz « DMSO-d6)8 ： 1.25(1H > ddd > J=24.3 ’ 13.3,3.7Hz)，1·52(1Η，ddd，J = 24.7，12.4，3.9Hz)， 1.66-1.72(1H，m)，2.03-2.09(lH，m)，2.97-3.06(lH， m)，3.19-3.37(4H，m)，3.96-4.00(lH，m). MS(ESI)m/z ： 132(M + H) + .
[步驟2] 1，5-脫水-2-{[(苄基氧基）羰基]胺基}-2,3,4-三去氧-D-赤 型-己糖醇 將上述步驟1所獲得的化合物（3.5g，21.0mmol)溶解 於5N氫氧化鈉水溶液（40ml)，並於Ot：逐滴添加氣化苄基 氧基幾基（3.31111’23_〇111111〇1)。室溫下，授：拌16小時後， 於反應液添加1 N鹽酸並將反應液作成酸性，以乙酸乙g旨 萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。 減壓餾去溶媒，於獲得的殘渣中添加二乙基醚、己規並 作成漿液後，過濾、乾燥，獲得呈無色固體之標題化合 物 2.06g(37%)。 'H-NMROOOMHz，DMSO-d6)S : 1.33(1H，ddd，J = 24.5 ’ 12.3,3.9Hz)，1·48(1Η，ddd，J = 24.3 , 13.2,3.5Hz)， 1.61-1.67(1H，m)，1.95-2.00(1H，m)，2.09-2.16(lH， m)’ 3.05(1H，t，J=10.6Hz)，3.34-3.41(1H，m)，3.50-3.55 (1H，m)，3.57-3.64(lH，m)，3.65-3.72(lH，m)，4.11-4.17 (1H，m)，4.48(1H，brs)，5.06-5.13(2H，m)，7.32·7·38(5η ，m)· -298- 201249842 MS(ESI)m/z : 266(M + H) + .
[步驟3 ] 2 -胺基-1，5-脫水-2,3，4-三去氧-D-赤型-己糖醇 將上述步驟2所獲得的化合物（2.〇〇g，7.54mmol)溶解 於曱醇（30ml)，添加1〇 % |巴碳（300mg)並於氫氣環境下， 於室溫攪拌4小時。觸媒以矽藻土濾去後，將濾液減壓濃 縮、乾燥’獲得呈無色固體之標題化合物1.1 3g( 1 〇〇%)。 1 H-NMR(400MHz > DMSO-d6)5 ： 1.07-1.20(2H » m) > _ 154-1.61(111，m) ’ 1.82-1·88(1Η，m)，2.50-2.56(1H， m)’ 2.82(1H，t，J=l〇.5Hz)，3·08-3.14(1Η，m)，3.24(1H ’ dd，J=11.2,4.8Hz)，3.33(1H，dd，J=U.〇，6.0Hz)， 3.73(1H，dq，J=l〇.8，2.2Hz). MS(ESI)m/z : 132(M + H) + . 參考例3
[步驟1 ] [反式-4-(肼基羰基）環己基]胺基甲酸苄基酯 於室溫，反式-4-(苄氧羰基胺基）環己烷曱酸（5.00g ’ 18,0mmol)之N，N-二曱基曱醯胺（75ml)溶液中添加肼一 水合物（1.42ml，23.4mmol)、1-經基苯并三唾（2.44g，18.0 -299- 201249842 mmol)、及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸 鹽（4.49g，23.4mmol) ’並攪拌3日。於反應液中添加水 (150ml)’渡取析出固體’減壓乾燥，獲得呈無色固體之 標題化合物4.52g(86%)。 'H-NMR(500MHz > CDC13)5： 1.09-1.20(2H > m) > 1.56-1.67 (2H，m)’ 1.86-1.94(2H’ m)，1.96-2.05(1H，m)，2.07-2.17 (2H，m)’ 3.43-3.57(1H，m)’ 3.65-4.05(2H，m)，4.54-4.63 (1H，m)，5.08(2H ’ s)，6.68(1H，s)，7.30-7.39(5H， m).
[步驟2] [反式-4-(1，3,4 -嘮二唑-2-基）環己基]胺基甲酸苄基酯 於上述步驟1所獲得的化合物（1〇〇g，343inm〇i)之 N，N-二曱基乙醯胺（20ml)溶液中，室溫下添加原甲酸三 曱S曰（2ml)及二氟化硼一乙基趟錯合物（〇.〇2ml，0.17 mmol)，氮氣環境下，於5(rc攪拌8小時。將反應液放置 冷卻 至丨里添加二乙基胺（〇.29ml，2.06mmol)並攪拌一 晚後，添加水並濾取析出的固體、乾燥，獲得呈無色固 體之標題化合物0.91 g(88%)。 'H-NMRCSOOMHz. CDC13)5： 1.23-1.34(2H.m). 1.67-1.δ〇 (2Η. m), 2.15-2.24(4Η. m) . 2.8 5-2.9 5 ( 1 Η - m) - 3.52-3.65 (1Η ’ m) ’ 4·5 9-4·69(1Η，m)，5.1〇(2Η，s)，7.30-7·3 8(5Η ，m)，8·33(1Η，s)· [步驟3] 反式-4-(l，3,4-噚二唑_2-基）環己烷胺 使用上述步驟2所獲得的化合物（2 85g，9.45mmQl) -300- 201249842 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟3相同的操作，辦 得呈淡黃色固體之標題化合物1.55g(98°/〇)。 'H-NMR(500MHz > CDC13)5： 1.2 1 -1.3 1 (2H » m) . 1.62-1 72
(2H，m)，1·74-1·90(2Η，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.14-2 21 (2H，m)，2·73-2,80(1Η，m)，2.85-2.93(lH，m)，8.38(1H ，s). 參考例4
(3E/Z)-6 -氯-3-[(2 -氯 n比唆-4-基）亞甲基]-1，3_ 二氫 -2 Η - °引β朵-2 -嗣 於 6 -氯-1，3_ 二氫- 2Η-σ 引 口朵-2__ (141g，841mmol)及 2-氯異於驗酸"（131g，925mmol)之甲醇（2000ml)溶液中添加 N，N-二異丙基乙基胺（22.5ml，135mmol) ’並加熱回流；16 小時。放置冷卻後，濾取析出物，藉由以冷曱醇洗淨並 使乾燥，獲得呈橙色固體之標題化合物194g(79%)。 MS(ESI)m/z ： 291(M + H) + . 參考例5
Ό
-301 - 201249842 [步驟1] 2-[(2S，5R)-5-(二苄基胺基）四氫_2H_哌喃_2基]丙烧-2_ 醇 將氮氣環境下’ 2,6-脫水-3,4,5-三去氧·5·(二节基胺 基）-L-赤型-己酸曱酯（16.0g，4 7.0 mmol)溶解於四氫呋喃 (200ml) ’於0°C竹逐滴添加溴化曱基鎂/四氫吱喘溶液 (1.06mol/l ’ 300nU’ 0_32mol)，之後於室溫搜拌 16 小時 。再度冰冷’於反應液中緩緩添加氣化銨水溶液（3〇〇ml) ，並攪拌30分鐘。以乙酸乙酯稀釋，有機層以飽和食鹽 水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶媒。獲得的殘 渣以矽膠管柱層析純化[η-己烷：乙酸乙酿=3 : 1(v/v)]， 獲得呈淡黃色油狀物質之標題化合物丨5 5g(97%)。 iH-NMR(400MHz，CDC13)8 : 1·〇8(3Η，s)，i.14(3H，s) ’ 1.2 6 -1 · 3 6 (1 Η ’ m) ’ 1.5 3 -1 · 6 2 (1 Η，m)，1 · 6 9 -1 7 5 (1Η ，m)，2·04-2·10(1Η，m)，2.40(1H，s)，2.69-2.77(1H , m)，3.00( 1H’ dd’ J= 11.4，1.8Hz)，3.41(1H，t，J=l〇.8Hz)
’ 3.6 1 - 3.7 1 (4 H ’ m)，4.0 3 - 4 · 0 8 (1 H，m)，7.2 0 - 7.3 7 (1 〇 H ，m)· MS(ESI)m/z ： 340(M + H) + .
[步驟2] 2-[(2S，5R)-5-胺基四氳-2H-e底喃-2-基]丙烧_2•醇 將上述步驟1所獲得的化合物（15.5§，46.〇111111〇1)溶解 於乙醇（300ml)，添加20%氫氧化ls(3.〇g)，並於氫氣環境 、室溫下攪拌2日。觸媒以矽藻土濾去後，減壓餾去濾液 、乾燥’獲得呈無色固體之標題化合物7.i〇g(98%)。 -302- 201249842 'H-NMR(400MHz > DMSO-d6)5 ： 1.00(3H - s) » 1.06(3H ，s)，1.27-1.37(1H，m)，1 .45-1.54(1H > m) > 1.74-1,80(1H ，m)，2.04-2.12(lH，m)，2.92(lH，d，J= 11 ·4Ηζ)，2.9 6-3.01 (1H，m)，3.24(1H，t，J=10_8Hz)，4·00-4·05(1Η，m)， 4.28(1H，br s)，8.16(2H，br s)· MS(ESI)m/z : 160(M + H) + . 參考例6
(3E/Z)-6-氯-3-(3-氣-5-氟亞苄基）-1,3-二氫-211-吲哚 -2-酮 使用3-氣-5-氟苯曱醛（3.00g，18.9mmol)作為原料， 藉由進行與參考例4相同的操作，獲得呈黃色固體之標題 化合物 3.19g(56%)。 • 1H-NMR(400MHz « DMSO-d6)5 ： 6.89-6.91(1Η > m) > 6.93-6·97(1Η，m)，7·34(1Η，d，J = 8.3Hz)，7.52-7.58(2H ，m)，7.58-7.62(2H，m)，10.84(1H，s). MS(APCI)m/z ： 308(M + H) + . 參考例7
- 303 - 201249842 (3已/^)-3-(3-氣-2-氟亞苄基）-2-側氧基-2,3-二氫-11^- 吲哚-6-腈 使用2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-腈（400mg，2.53 mmol)作為原料，藉由進行與參考例1相同的操作，獲得 呈余色固體之標題化合物685mg(91%)。 1H-NMR(400MHz > DMSO-d6)5： 7.24-7.42(4H > m) » 7.72- 7.80(3H ’ m)，11.〇7(1Η，s). 參考例8
(3E/Z)-6 -氣-3-[(2 -氯 _3-氟吼啶 _4 -基）亞甲基]，3_ 二氫-2H-吲哚-2-酮 使用2-氣-3-氟異菸鹼醛（2.2〇g，13 8mm〇1)作為原料 ，藉由進行與參考例4相同的操作，獲得呈黃色固體之標 題化合物 3.37g(83Q/〇) »
MS(APCI)m/z ： 309(M + H) + . 參考例9
步驟1
h2n
HCI OH
[步驟1] 2一-胺基-1，5-脫水_6_〇[三級丁基(二曱基)矽烷基]_2,3,4_ 三去氧-D-赤型-己_3_烯糖醇 -304- 201249842 將1，5-脫水-2-[(三級丁氧基羰基）胺基]_6_〇_[三級丁 基（一曱基）石夕烧基]-2,3,4-三去氧-D -赤型-己-3-稀糖醇 (Eur.J.Org.Chem.，2003,2418-2427)(1.02g , 2.97mm〇l) 、三氟甲炫磺酸三級丁基二甲基矽烷基酯（41〇m卜17 8 mmol)、2,6 - 一 甲基0比咬（1.73ml，14.9mmol)於二氣甲烧 (3ml) _混合，室溫下攪拌2小時。於反應液中添加飽和 氣化敍水溶液（50ml) ’以二氯甲烷萃取。有機層以飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶媒，獲得 #的殘渣以矽膠管柱層析純化[氣仿：甲醇=40 :9 : l(v/v)]，獲得呈淡褐色油狀物質之標題化合物295mg (41%)。 Η - N M R (4 0 0 Μ H z，C D C13) δ : 〇 〇 7 (6 H , s)，0 · 9 0 (9 Η，s) ’ 1.43(2Η’ br s)’ 3.23(1Η’ dd’ J= 1〇·9, 7.9Ηζ)，3.39-3.44 (1Η ’ m) ’ 3·54(1Η ’ dd ’ J=l〇.3,5.9Hz)，3·69(1Η，dd， J=10.3, 6.1Hz)，4.06(1 Η，dd，J=1 1.5, 5.6Hz)，4.08-4,12(1 Η ’ m) ’ 5.78(1H ’ dt ’ J=l〇.4，1,8Hz)，5.83-5.87(lH，m)‘ • MS(ESI)m/z ： 244(M + H) + .
[步驟2] 2-胺基-1，5-脫水- 2,3,4-二去氧_D-赤型_己_3_烯糖醇鹽酸 鹽 將上述步驟1所獲得的化合物（1 〇g，3 〇mm〇1)溶解於 1，4-二嘮烷（4ml)，添加4N鹽酸/丨，4_二噚烷溶液（1〇ml)， 於室溫攪拌2小時。減壓餾去溶媒，獲得呈淡褐色固體之 標題化合物6 2 0 m g (10 0 %)。
1H-NMR(400MHz^ DMSO-d6)5： 3.38(1H> dd . J=H.2 4.S -305 - 201249842
Hz)，3.46(1H，dd，J=11.4，6·4Ηζ)，3·52-3·59(1Η，m) ，3·64-3·70(1Η，m)，4.04(1H，dd，J=1 1·4,4·6Ηζ)，4.05-4.09 (1H，m)，5.89(1H，dt，J=10.5，2.7Hz)，6.05-6.08(lH ，m)，8.31(2H，br s). MS(ESI)m/z ： 130(M + H) + . 參考例1 0
(3丑/2)-3-(3-溴-5-氣亞苄基）-6-氣-1，3-二氫-211-吲哚 -2-酮 使用3-溴-5-氯苯甲醛（4.90g，22.4mmol)，藉由進行 與參考例4相同的操作，獲得呈黃色固體之標題化合物 8.1 lg(98%)。 MS(FAB)m/z : 367(M + H) + . 參考例11
(3E/Z)-6-氣-3-[(2-氯-3-氟吡啶-4-基）亞甲基]-5-氟 -1，3 -二氮-2 Η -σ引 α朵-2 -嗣 使用 6 -氣-5-氣-1，3 -二鼠- 2Η-α弓丨。朵-2 -嗣（928mg，5.0 mmol)作為原料，藉由進行與參考例8相同的操作，獲得 -306- 201249842 呈黃色固體之標題化合物1.6g(97%)。 W-NMRWOOMHz，DMSO-d6)S: 7.03(1H，dd，J = 6.3, 〇.7Hz) ，7.18(1H，d，J = 9.3Hz)，7.55(lH，s)，7.79(lH，t，J = 5.〇Hz) ，8.41(1H，d，J = 4.9Hz)，10·94(1Η，s).
參考例1 2CIX^。
(3£/2)-6-氯-3-[(2-氣-3-氟°比啶-4-基）亞曱基]_1，3_ 二氫- 2H-吡咯并[2,3-b]°比啶-2-酮 使用2 -氯-3-氟異於驗酸'(1.14g，7.16mmol)作為原料 ，藉由進行與參考例1相同的操作，獲得呈茶色固體之標 題化合物1.46g(69%)。
1H-NMR(500MHz > DMSO-d6)5 ： 7.02(0.7H » d > J = 8.0Hz) ，7.18(0·3Η，d，J = 8.0Hz)，7·54(0·7Η，d，J = 8.0Hz)， 7.63(0.7H，s)，7.78(0.7H，t，J = 4.9Hz)，7.89(0.3H，s) ，7·99(0·3Η，d，J = 5.2Hz)，8·18(0·3Η，d，J = 8.0Hz)， 8.33(0.3H，d，J = 5.2Hz)，8.40(0.7H，d，J = 5.2Hz). 參考例1 3
步驟2 2HCI -307 - 201249842
[步驟1J 三級丁基[反式-4-(3·-{[三級丁基（二苯基）矽烷基]氧基} 四氫吖唉-1 -基）環己基]胺基甲酸酯 於（反式-4 -胺基環己基）胺基甲酸三級丁基酯〇2ig ’ 15.0mmol)之乙醇（300mi)溶液中添加1>3-二溴_2丙醇 (1.70m 卜 16.5mmol)及碳酸鈉（15.9g，I50mmol)，加熱回 流下整夜攪拌。放置冷卻後’以矽藻土濾去不溶物後、 減壓濃縮濾液。殘渣以水稀釋，以乙酸乙酯萃取後，有 機層以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後， 減壓餾去溶媒。將殘渣溶解於Ν，Ν·二甲基甲醯胺（15ml) ’冰冷下’添加咪嗤（2.45g，36.0mmol)及三級丁基二苯 基氣矽烷（4.2 9nU’ 16.5 mmol)。室溫下攪拌1小時後，以 乙酸乙酯稀釋’以水、飽和食鹽水依序洗淨。有機層以 無水硫酸鎂乾燥後，減壓顧去溶媒，殘渣以^夕膠管柱層 析純化[氣仿：曱醇=10 : 0—10 : l(v/v)]，獲得呈無色固 體之標題化合物2.45g(32%)。 1H-NMR(400MHz » CDC13)5 ： 1.01-1.13(4H · m) » 1.06(9H ，s) ’ 1·46(9Η，s)，1.74-1·80(2Η，m)，1.93-2.03(3H， m) ’ 2.87(2H，t，J = 7.2Hz)，3.35_3·43(1Η，m)，3.51(2H ，t ’ J = 6.9Hz)，4.42(1H，t，J = 6.3Hz)，7.37-7.41(4H， m) ’ 7 · 4 2 - 7.4 7 (2 H，m)，7 · 6 1 - 7 · 6 5 (4 H，m).
[步驟2] 1-(反式-4-胺基環己基）四氫吖唉-3_醇二鹽酸鹽 將上述步驟1所獲得的化合物（2.45g，4.82mmol)懸浮 於曱醇（9ml)，添加4N鹽酸/1，4-二嘮烷溶液（18ml)，於室 -308- 201249842 溫攪拌。4 8小時後，於反應液中添加二乙基醚，並濾取 析出的固體、乾燥，獲得呈無色固體之標題化合物1.08g (92%) ° lH-NMR(400MHz> CD3OD)5： 1.3 3 - 1.5 6(4H > m) > 2.1 1-2.2 1 (4H ’ m) ’ 3.13-3.15( 1H，m)，3.22-3,26(1Η，m)，3.92-3.99 (2H，m) ’ 4.36-4·39(2Η，m)，4·56-4·67(1Η，m). 參考例1 4
[步驟1] 1，5 -脫水-4,6-0-亞节基-3 -去氧- 2- 0- (曱基績酿基）-D -阿 拉伯糖-己糖醇 冰冷下，於1,5-脫水-4,6-0-亞苄基-3-去氧-D-阿拉伯 糖-己糖醇（诃02005/049582)(12.(^，50.8111111〇1)及三乙基 胺（8.50m卜6 l.Ommol)之二氯甲烷（250ml)溶液中添加氯 化甲炫•石黃醯基（4.70ml ’ 61.Ommol)。於同溫搜拌45分鐘 後’添加水並將混合物以氣仿萃取。有機層以飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去，獲得標題化合 201249842 1，5-脫水-2-疊氮基-4,6-0-亞苄基-2,3-二去氧-D-脂-己糖 醇 於80°C攪拌上述步驟1所獲得的化合物（16.0g，50.8 mmol)及疊氮化鈉（6.60g，l〇2mmol)之N，N-二曱基曱醯胺 (3 80ml)溶液66小時。減壓餾去N，N-二甲基甲醯胺後，添 加醚’而以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥 。減壓餾去溶媒’添加η-己烷而濾取析出的固體，獲得 呈無色固體之標題化合物7.50g(56%)。 'H-NMR(40〇MHz^ CDC13)6： 1.68-1.79( 1 Η > m) > 2.49-2.57 (1H，m)，3·23·3·35(2Η，m)’ 3.54-3.72(3H，m)，4.01-4.09 (1H ’ m) ’ 4.31(1H ’ dd，J=l〇.6，4.6Hz)，5.54(1H，s) ，7.33-7.52(5H，m).
[步驟3] 1，5 -脫水-2-疊氮基-2,3 -二去氧-D-脂-己糖醇 將上述步驟2所獲得的化合物（8.〇〇g，3〇.6mmol)溶解 於乙酸（160ml)及水（40ml)，於90〇C攪拌1小時後，減壓濃 縮。殘渣以矽膠管柱層析純化[n-己烷：乙酸乙酯=3 : 1 1 :3(v/v)] ’獲得呈無色固體之標題化合物4 7〇g(89%)。 *H-NMR(400MHz. CDC13)5 ： 1.4 7 -1.5 8 (1 Η > m) > 1.95-2.02 (1H ’ m)，2.26(1H，d，J=5.0Hz)，2.45-2.53(1Η，m)， 3.11-3.21(2H ’ m)，3.47-3.57(lH ’ m)，3.66-3.75(lH， m)，3.77-3.91(2H ’ m)，3.97-4.04(lH，m)· [步驟4] 2-胺基-1，5-脫水-2,3-二去氧-D-脂-己糖醇 於上述步驟3所獲得的化合物（5〇〇nig，2.89mmol)之 -310- 201249842 甲醇（14ml)溶液中添加ι〇%鈀碳（120mg)，氫氣環境下攪 拌6小時。觸媒以矽藻土濾去後，減壓餾去，獲得呈無色 固體之標題化合物341mg(80%)。
1H-NMR(40 0MHz> DMSO-d6)5： 1.00-1.1 0(1 Η > m) * 1.3 8(2H ’brs)’2.01-2.10(lH，m)’2.55-2.65(lH，m)，2.71_2.78(lH ，m)，2.78-2.85(1H，m)，3.13-3.24(1H，m)，3.29-3.39(1H ，m)，3.61-3.72(2H，m)，4.36-4.44(lH，m)，4.70(1H ，d，J = 5.50Hz).
MS(ESI)m/z ： 148(M + H) + . 參考例l 5
順式-4-胺基基甲基）J哀己醇鹽酸鹽
使用[順式-4-羥基-4-(羥基甲基）環己基]胺基甲酸三 級丁基醋（\\^02010/027500)(376!!^，1.53111]11〇1)為原料， 藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲得呈無 體之標題化合物。 參考例1 6 -311 - 201249842
[步驟1 ] (反式-4-胺甲醯基環己基）胺基曱酸苄基酯 於反式-4-{[(节基氧基）羰基]胺基}環己烷曱酸 (l-40g，5_10mmol)、氣化銨（0 54g，1〇. 1 m m ο 1)、1 -經基 苯并三唾（0.39g，2.5〇mm〇i)、ι_乙基-3-(3-二甲基胺基丙 基）碳化二亞胺鹽酸鹽（1.35g，7.10mmol)之N，N-二甲基曱 醯胺（120ml)溶液中添加三乙基胺（i .4m卜10. lmmol)，於 室溫攪拌19小時。添加水並濾取析出的固體，獲得呈無 色固體之標題化合物1.20g(86%)。 'H-NMR(400MHz > DMSO-d6)5 ： 1.07-1.21(2H > m) · 1.26-1.41(2H，m)，1.68-1.87(4H，m)，1_92-2_04(1H， m)，3.15-3.27(1H，m)，4.99(2H，s)，6.67(1H，br s)， 7.12·7.21(2Η，m)，7.27-7·40(5Η，m). MS(ESI)m/z : 277(M + H) + .
[步驟2] -312- 201249842 (反式-4-{[(E)-(二甲基胺基）亞甲基]胺曱醯基}環己基） 胺基甲酸苄基酯 將上述步驟1所獲得的化合物（〗2〇g，4 34mm〇1)之 N，N-一甲基曱醯胺二曱基乙縮醛（2〇ml)溶液於12〇Cc攪 拌3小時。減壓餾去溶媒後，添加二乙基醚，濾取析出的 固體，獲付呈無色固體之標題化合物0 97g(67%)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)6： 1.09-1.22(2H » m) » 1.51-1.60 (2H，m)，1.97-2.14(4H，m)，2.22-2.34(1H，m)，3.06(3H 籲，s) ’ 3.10(3H ’ s) ’ 3.41-3.58(1H，m)，4.53-4_64(lH， m)，5.09(2H，s)，7.29-7_37(5H，m)，8_39(1H，s). MS(ESI)m/z ： 3 3 2(M + H) + .
[步驟3] [反式-4·(4Η-1，2,4-三唑-3-基）環己基]胺基甲酸苄基酯 於上述步驟2所獲得的化合物（970mg，2.93mmol)之 乙酸（25ml)溶液中添加肼一水合物（〇.21ml，3.51 mmol) ，於室溫攪拌2小時。添加水而濾取析出的固體，獲得呈 φ 無色固體之標題化合物717mg(82%)。 1H-NMR(400MHz > DMSO-d6)S : 1 ·23- 1.58(4H，m)， 1.85-2.05(4H，m)，2.47-2.55(1Η，m)，3.29-3·36(1Η， m)，5.01(2H，s)，7.22-7.40(6H，m). MS(ESI)m/z ： 301(M + H) + .
[步驟4] 反式-4-(4H-l，2,4-三唑-3-基）環己烷胺 使用上述步驟3所獲得的化合物（360mg ’ 1.20mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟3相同的操作，獲 -313- 201249842 得呈無色固體之標題化合物63mg(31%)。 1H-NMR(400MHz» CD3OD)8： 1.22- 1.3 8(2H > m)» 1.56-1.70 (2H’ m)，1.95-2.11(4H，m)’ 2.67-2.84(2H，m)，8·05(1Η ，s). 參考例1 7
[步驟1]
[反式-4-({[三級丁基（二苯基）矽烷基]氧基丨甲基）_4_羥 環己基]胺基曱酸三級丁基酯（A) 將順式-三級丁基-1-嘮螺[2.5]辛_心基胺基曱酸 (W02010/027500)(4.15g，18.3mmol)溶解於 1 2_-甲氧 乙烷（50ml)及水（200ml)，添加氫氧化钟（513 ^ mmol) ’並加熱回流3小時《放置冷卻後，、请 "息古析出物 濾液以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨後，以盔尺 酸鎂乾燥。減壓餾去溶媒，獲得呈無色…Κ u锻之[順式_ 羥基-4-(經基曱基）環己基]胺基曱酸三 J丞酯及[反 -314- 201249842 -4-羥基-4-(羥基曱基）環己基]胺基曱酸三級丁基酯之混 合物2.3 3g。將上述混合物溶解於N，N-二曱基曱醢胺 (2〇1111)’於添加三級丁基二苯基氣矽烷（4.13§，15.〇111111〇1) 、咪。坐（2.74g，40.0mmol) ’並於室溫授拌1小時。反應液 以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 鎂乾燥。減壓餾去溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純 化[乙腈：苯=1 : 9(v/v)] ’獲得呈無色非晶質固體之標題 化合物 0.81g(9%)。
• 1H-NMR(400MHz » CDC13)8： 1.07(9H> s) > 1.17-1.27(2H ，m)，1.43(9H ’ s)，1.53-1.66(4H，m)，1.85-1.91(2H， m) ’ 2.54(1H ’ s)，3.53(2H，s)，3.61(1H，m)，4.38(1H ，m)，7.38-7.47(6H，m)，7.64-7.66(4H，m). MS(APCI)m/z ： 482(M-H)*.
[步驟2] [反式-4-經基-4-(經基甲基）環己基]胺基曱酸三級丁基酯 於上述步驟1所獲得的化合物（〇 8〇g，〖65rnin〇i)之四 Φ氫呋喃（8ml)溶液中添加氟化四丁基銨/四氫呋喃溶液 (l.Omol/1，2.0ml)，並於室溫攪拌丨小時。減壓餾去溶媒 ’殘渣以石夕膠管柱層析純化[氣仿：甲醇=9 : i (v/v)]，獲 得呈無色固體之標題化合物3 7 2 m g (9 2 % 'H-NMR(400MHz» DMSO-d6)5： 1.1 9-1.3 1 (4H> m) > 1.37(9H ，s)’ 1·61-1·67(4Η’ m)’ 3.24(2H，d’ J = 5.5Hz)，3.34(1H ’ m)，3.94(1H，s)，4.33(1H，t，J = 6.〇Hz)， 6.63(1H，d ，J=6.9Hz). MS(FAB)m/z ： 246(M+H) + . -315- 201249842 [步驟3] 反式-4-胺基-1-(經基曱基）環己醇鹽酸鹽 使用上述步驟2所獲得的化合物（67mg，〇_27mmol) 作為原料’藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物。 參考例1 8
[步驟1] 5-胺基-2,6-脫水-3,4,5-三去氧-L-赤型-己酸甲酯鹽酸鹽 於2,6-脫水-5-[(三級丁氧基羰基）胺基]·3,4,5-三去 氧-L-赤型-己酸（Eur_J.Org.Chem.，2003,2418-2427) (1.0(^，4.0 8111111〇1)之曱醇（51111)溶液’室溫下添加4^[鹽酸 /1，4-二嘮烷溶液（20ml)，並攪拌20小時。減壓濃縮反應 液’獲得標題化合物〇.8〇g(l〇〇%)。 -316- 201249842 MS(ESI)m/z ： 160(M + H) + .
[步驟2] 2.6- 脫水-5-{[(苄基氧基）羰基]胺基}-3,4,5-三去氧-L-赤 型-己酸曱酯 將上述步驟1所獲得的化合物（0.80g，4.08mmol)溶解 於乙腈（l〇ml)及水（20ml)，冰冷下，添加碳酸氫納（i.71g ，30.4111111〇1)及苄氧幾基氣（0.721111，4.89111111〇1)，並於5。〇 攪拌2 1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並 • 以二氣甲烷：曱醇[10:1 (v/v)]萃取’有機層以無水硫酸 鈉乾燥。減壓濃縮溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純 化[η-己烷：乙酸乙酯=17 : 3 —3 : 2(v/v)]，獲得呈無色固 體之標題化合物0.97g(81%)。 Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ > CDC13)8： 1.3 8-1.54( 1Η « m) « 1.66-1.85 (1H，m)，2.03-2.16(2H，m)’ 3.12-3.23(1H，m)，3.70-3.80 (4H，m)’ 3.91-4.01(1H’ m)’ 4.15-4,25(1H，m)，4.66-4.79 (1H，m)，5.01-5.17(2H，m)，7.29-7.39(5H，m). φ [步驟3] 2.6- 脫水-5-{[(.节基氧基）羰基]胺基}-3,4,5-三去氧-L-赤 型-己酸 於上述步驟2所獲得的化合物（8.12g，27.7mmol)之四 氫呋喃（110ml)溶液中’室溫下添加1 n氫氧化鈉水溶液 (55.4ml，55.4mmol)，並攪拌2小時。冰冷下，添加10%檸 檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗 淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮溶媒，並減壓 乾燥’獲得呈無色固體之標題化合物7.78g(100%)。 -317- 201249842 'H-NMR(400MHz» CD3〇D)6： 1.45-1.73(2H > m) > 1.98-2.16 (2H ’ m)，3.10-3·20(1Η，m)，3·51-3·64(1Η，m)，3.85-3.95 (1H，m)’ 4·00-4_09(1Η，m)，5.06(2H，s)，6.93-7.08(1H ，m)，7.22-7.44(5H，m).
[步驟4] [(3R，6S)-6-(肼基羰基）四氫-2H-哌喃-3-基]胺基曱酸苄基 酯
室溫下於上述步驟3所獲得的化合物（898mg，3.21 mmol)之N，N-二曱基曱醯胺（16ml)溶液中添加肼一水合 物（0_23ml，3.86mmol)、1-羥基苯并三唑（434mg，3.21 mmol)及1·乙基- 3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸 鹽（740mg，3.86mmol)，並攪拌18小時》反應液以氣仿： 甲醇[1 0 : 1 (v/v)]萃取，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後， 以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮溶媒而獲得的殘渣以矽膠 管柱層析純化[二氣曱烷：曱醇=49 : 1 —13 : l(v/v)]，獲 得呈無色固體之標題化合物811mg(86%)。 1H-NMR(400MHz> CD3OD)5： 1.42-1.60(2H » m) > 2.00-2.16 (2H ’ m) ’ 3.11(1H，t，J=l〇.8Hz)，3.50-3.62(1Η，m)， 3.75-3.83(1H，m)，4.02-4.11(1H，m)，5.06(2H，s)， 7.26-7_37(5H，m). MS(ESI)m/z ： 294(M + H) + .
[步驟5] [(3R，6S)-6-(l，3,4-嘮二唑-2-基）四氫-2H-哌喃-3-基]胺基 曱酸苄基酉旨 室溫下，使用上述步驟4所獲得的化合物（2.27g， -318- 201249842 7.74mmol)作為原料，藉由進行與參考例3之步驟2相同的 操作，獲得呈無色固體之標題化合物2.〇〇g(85%)。 1h_nmr(5〇〇MHz，CDC13)5: 1.49-1.63(1H’ m)’ 2.04-2.30 (3H，m)’ 3.27-3.37(1H，m)，3·76-3·90(1Η，m)，4.14-4.22 (1H，m)，4.66-4.77(2H，m)，5.04-5.19(2H，m)，7.31-7.40 (5H ’ m)，8.41(1H，s). MS(ESI)m/z ： 304(M + H) + .
[步驟6] φ (3R，6S)-6-(l，3,4-#二唑-2-基）四氫-2H-哌喃-3-胺 使用上述步驟5所獲得的化合物（749mg，2.47mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟3相同的操作，獲 得呈淡茶色固體之標題化合物41 8mg( 100%)。
iH-NMRGOOMHz，CDC13)3: 1.36-1.48(1H，m)，1.98-2.10 (1H，m)，2.12-2.25(2H’ m)，2.93-3.02(1H’ m)，3.18-3.25 (1H，m)，4.04-4.11(lH’ m)，4·63-4·69(1Η，m)，8.42(1H ，s). • 參考例19
-319- 201249842 [步驟1] [反式-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4·嘮二唑-2-基）環己基] 胺基甲酸苄基酯 冰冷下，於參考例3之步驟1所獲得的化合物（1. 〇 〇 g ，3.43mmol)之1,4 -二炫* (15ml)懸浮液中添加三光氣 (〇.3 6g，l_17mmol)，於室溫攪拌20小時。於反應液中添 加水並攪拌70分鐘後，濾取固體，減壓乾燥，獲得呈無 色固體之標題化合物685mg(63%)。 1H-NMR(500MHz > CDC13)5： 1.1 7-1.28(2H · m) , ι.54_ι.65 (2H，m)，2.05-2.21(4H’ m)，2.46-2.56(1H，m)，3.47-3 61 (1H，m)，4.58-4.66(1H，m)，5.09(2H，s)，7.29-7.39(5H ，m)，8.12(1H，s).
[步驟2] 5-(反式-4-胺基環己基）-1，3,4-噚二唑-2(311)-酮 使用上述步驟1所獲得的化合物（685mg，2.16mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物341mg(86%)。 1H-NMR(5 0 0MHz* CD3OD)8： 1.21-1.32(2H>m)> 1.40-1.51 (2H，m)，1.88-2.05(4H，m)，2.43-2.51(1H，m)，2.75-2.83 (1H，m). 參考例20 -320- 201249842
[步驟1] 3-[(三級丁氧基叛基）胺基]-5-氣本甲I曱酿 冰冷下，於3 -氯-5-硝基苯甲酸曱酯（5.00g，23.0 mmol)之曱醇（230ml)溶液中添加鋅粉末（7.54g，116 mmol)及乙酸（23ml)而加熱回流4小時。反應液以矽藻土 過濾後，於濾液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液而以乙酸乙 酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後、減壓濃縮溶媒， ® 將獲得的殘潰溶解於四氫吱喃（250ml)，添加二碳酸二_ 三級丁酯（7.52 g，34.5 mmol)及4-二曱基胺基吡啶（i4img ，1.1 6mmo 1) ’於50°C加熱1 6小時。反應液中添加飽和碳 酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥。 減壓餾去溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化[η-己烧 :乙酸乙酯=2 : 1(ν/ν)]，獲得呈無色固體之標題化合物 2.77g(41%) ° iH-NMRWOOMHz，CDC13)5 : 1.51(9H，s)，3.91(3H，s) -321 - 201249842 7.74-7.77(1H， ，6.61(1H ’ br s)，7.66-7.68(1H，m) m ) ’ 7.8 0 - 7 · 8 5 (1 H，m) · MS(FAB)m/z ： 286(M + H) + . [步驟2] (3 -氣-5-曱酿基苯基）胺基甲酸三級丁沾 J Q曰 的化合物（2.67g，9.36 添加氫化硼經（294mg ’於50°C攪拌2小時。 冰冷下’於上述步驟1所獲得 mmol)之四氫呋喃（l〇〇ml)溶液中， ，1.40mmol) ’並於室溫攪拌3曰後 於反應液中添加水’以乙酸乙醋萃取，有機層以飽和食 鹽水洗淨後’以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶媒，將殘 >查>谷解於一氣甲烧（100ml)，添加二曱基亞石風（2〇〇mi 28.1 mmol)、N，N-二異丙基乙基胺（4.81 m卜 28.1 mmol)、 及三酸化硫黃吡啶錯合物（4.38g，28.1mmol)，於室溫攪 拌1 6小'時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙 酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸 鈉乾燥。減壓餾去溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純 化[η-己烷：乙酸乙酯=4 : l(v/v)]，獲得呈無色固體之標 題化合物2.21g(92%)。 1H-NMR(400MHz ^ CDC13)5 ： 1.53(9H> s) > 6.65(1H> br s) ，7.50-7·54(1Η，m)，7.71-7.74(1H，m)，7·75-7·78(1Η ，m)，9.92(1H，s). MS(FAB)m/z ： 256(M + H) + . [步驟3] {3-氣- 5-[(3E/Z)-(6-氣-2-側氧基- l，2-二氫- 3H-吲哚-3-亞 基）甲基]苯基}胺基曱酸三級丁基酯 -322- 201249842 室溫下’將6 -氣-1，3 -二氫- 2H-° 引》朵-2-_(i.31g，7.85 mmol)及上述步驟2所獲得的化合物（2.〇ig，7 85mm〇I)溶 解於甲醇（40ml)，並添加N，N-二異丙基乙基胺（〇21〇1卜 1.25mmol)。加熱回流24小時後，於反應液中加入飽和碳 酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽 水洗淨後’以無水硫酸鈉乾燥。減壓館去溶媒，殘潰以 石夕膠管柱層析純化[η -己院：乙酸乙g旨=4 : 1 ( v / v)]，獲得 呈撥色固體之標題化合物2.53g(82%)。 φ MS(FAB)m/z ： 405(M + H) + .
[步驟1] 1，1-雙（氟曱基）-3,3·二曱氧基環丁烷 於（3,3-二甲氧基環丁烷- ΐ，ι_二基）雙（亞甲基）雙（4· •甲基苯磺酸酯）（9.0g，18.6mmol)之四氫呋喃（5ml)溶液中 添加氟化四丁基銨/四氫呋喃溶液（1 .〇mol/l，74.3ml， 74.3mmol) ’並於5〇°C攪拌20小時《放置冷卻後，追加氟 化四丁基錄/四氫吱喃溶液（l_〇m〇l/l，37.1ml，37.lmmol) ，並於50°C攪拌12小時。放置冷卻後，於〇°C添加飽和碳 酸氫鈉水溶液，以二乙基醚萃取。有機層以飽和氣化銨 水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓 餾去溶媒（80mmHg，17。〇，以矽膠管柱層析純化[η-己烷 :醚=9 : 1 —1 : ι(ν/ν)]，獲得呈無色油狀物之標題化合 -323 - 201249842 物 3.90g(95%)。 'H-NMR(400MHz » CDC13)5 ： 2.05(4H > m) > 3.15(6H > s) ，4.39-4.51(4H，m)_ [步驟2] 3,3-雙（氟甲基）環丁酮 於上述步驟1所獲得的化合物（2.8g，12.3mmol)之四氣 呋喃（42ml)溶液中，〇°C下添加IN鹽酸（61.7ml，61.7 mmol) 。於室溫攪拌1 3小時後’於0。(：以二乙基醚稀釋，添加飽 和碳酸氫鈉水溶液並萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後， 以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶媒（1 lOmmHg，17。〇，獲 得呈無色油狀物之標題化合物3.63g( 100%)。 'H-NMR(400MHz > CDC13)6： 2.99-3.04(4H > m) » 4.53-4.66 (4H，m). 參考例22
•324· 201249842 [步驟1] 反式-4-( {[2-(三曱基矽烷基）乙氧基]羰基}胺基）環己院 曱酸乙酯 將反式-4-胺基玉衣己烧甲酸乙g旨（j.Med.Chem.，1971 14,600-614)(29.5g，143mmol)溶解於 ι，4-二嘮烷（29〇ml) 及水（290 ml)，冰冷下’添加三乙基胺（30.0rni，2 l5mmol) 及卜[2-(三甲基矽烧基）乙氧基羰基氧基]〇比哈。定_2,5_二 酮（40.8g，157mmol) ’於室溫攪拌2日。濃縮反應液後， Φ殘渣以乙酸乙酯稀釋，依序以1 〇%檸檬酸水溶液、飽和 碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸 鈉乾燥，減壓濃縮溶媒，獲得呈無色針狀晶之標題化合 物 44.3g(98%)。
!Η-ΝΜΚ(500ΜΗζ > CDC13)5 ： 0.03(9H > s) » 0.92-1 01(2H ，m)，1.08-1.18(2H’ m)’ 1.25(3H，t，J = 7.2Hz)，1.48-1.59
(2H’ m)’ 1.97-2.11(4H’ m)，2.21(1H，tt，J=12.3,3.7Hz) ，3.3 8-3.54(1 H，m)，4·07-4·19(4Η，m)，4.38-4.49(1H φ ，m).
[步驟2] 反式-4-( {[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]羰基丨胺基）環己烷 甲酸 將上述步驟1所獲得的化合物（44 3g，l4〇mm〇1)溶解 於四氫呋喃（500ml)及水（100ml)，於室溫添加氫氧化鋰一 水合物（1 1.8g，281mmol) ’並攪拌2日。追加氫氧化鋰一 水合物（2.95g，70.2mmol)，再攪拌27小時後，濃縮反應 液，於殘渣中添加1 〇%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取 -325 - 201249842 以無水硫酸鈉乾燥，減 標題化合物40.〇g(99%) 。有機層以飽和食鹽水洗淨後， 壓濃縮溶媒，獲得呈無色固體之 1H-NMR(500MHz » CDC13)5 ： 0.〇4r〇Tr 、 Λ υ4(9Η，s)，0.92-1 ·02(2Η ，m)，1.10-1.20(2Η，m)，1.47-1., _
〇3(2H，m) ’ 2.01-2.13(4H ，m)’2.23-2.31(lH，m)，3.40-3 、…
〇5(lH，m)，4.08-4_20(2H ，m)，4.41-4.50(1H，m)_ [步驟3] (反式-4-胺曱醢基環己基）胺基曱酸2(三甲基石夕烧基） 乙基酯 合物（3.23g，11.2mmol) 原料，藉由進行與參考 無色固體之標題化合物 使用上述步驟2所獲得的化 及氣化敍（1.20g，22.5mmol)作為 例1 6之步驟1相同的操作，·獲得呈 3.16g(98%) ° ^-NMRCSOOMHz > CDC13)5 ： ，m)，1.09-1 ·20(2Η，m)，1.52 > m) > 2.06-2.15(2H > m) > 3.40 ’ m)，4.38-4.49(lH，m) ’ 5.17，m). [步驟4] 〇.〇4(9H’ s)，0.92-1.01(2H -1·62(2Η» m) > 1.95-2.02(2H ·3·54(2Η，m)，4.08-4.19(2H 5·27(1Η，m)，5·35-5·45(1Η (反式-4-氰基環己基）胺基曱酸2-(三曱基矽烷基）乙基 酯 冰冷下，於上述步驟3所獲得的化合物（3.1 6g，1 1.〇 mmol)及二乙基胺（3.1〇ml，22.1mmol)之二氯曱烧（60ml) 浴液中添加無水二既乙酸（2.3〇ml，16.6mmol)。於室溫 -326- 201249842 攪拌7 5分鐘後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液。 以二氯曱烷萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮 溶媒而獲得的殘渣以矽膠管桎層析純化[n_己烷：乙酸乙 酯=19 : 1—3 : 2(v/v)] ’獲得呈淡黃色固體之標題化合物 3.06g(100%) °
'H-NMR(500MHz > CDC13)5 : 〇.〇4(9H« s) » 0.92-1.01(2H
，m)，1·14-1·24(2Η，m)，1.64-1.75(2H，m)，2.05-2.15(4H ，m)，2·37-2·45(1Η’ m)’ 3.43_3.59(1H，m)，4.10-4.18(2H • ，m)，4.39-4.52(1H，m).
[步驟5] {反式-4-[(Z)-胺基（羥基亞胺基）甲基]環己基}胺基甲酸 2-(三甲基矽烷基）乙基酯 於上述步驟4所獲得的化合物（1.03g，3 71mm〇1)之乙 醇（40ml)溶液中’室溫下添加經基胺水溶液（5〇%w/w， 0·68ml，11.1 mmo 1) ’加熱回流2 1小時。放置冷卻後，減 壓濃縮，獲得呈無色固體之標題化合物。 φ [步驟6] [反式-4-(5 -側氧基-4,5 -二氫-1，2，4-喝二嗤-3-基）環己基] 胺基曱酸2-(三曱基矽烷基）乙基酯 於上述步驟5所獲得的化合物（1.1 2g，3.7 lmm〇l)之四 氣吱11南（2 0 m 1)溶液中’冰冷下，添加幾基二咪。坐（1.2 4 g ，7.4 3mmol)，並於50°C攪拌24小時。以二氣甲烷：甲醇 [10 : l(v/v)]稀釋，依序以ι〇%檸檬酸水溶液、飽和碳酸 虱納水溶液洗淨後’有機層以無水硫酸納乾燥。減壓濃 縮溶媒’獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化[n_己烧：乙酸 -327- 201249842
乙酯=9: 1—>13: 7—>二氣甲烧：曱醇=49: 1—>19: l(v/v)] ’獲得呈無色固體之標題化合物757mg(62%)。 *Η-ΝΜΚ(500ΜΗζ » CDC13)6 ： 〇.〇5(9H > s) > 0.94-1.〇2(2H ，m)’ 1.22-1.33(2H’ m)，1.62-1.75(2H，m)，2.0〇-2·〇9(2Η ’ m)’ 2.14·2·22(2Η’ m)’ 2.55-2.65(lH，m)，3.44-3.58(lH ，m)，4.18-4.24(2H，m)，4.61(1H，d，J = 8.0Hz).
[步驟7] 3-(反式-4-胺基環己基）-l，2,4-〇f二唑_5(4H)-酮鹽酸鹽 於上述步驟6所獲得的化合物（349mg，丨〇6mmQl)， 室溫下添加4N鹽酸/1，4-二噚烷溶液（3 5ml) ’並攪拌23小 時。減壓濃縮反應液，獲得呈無色固體之標題化合物 234mg(100%) ° 'H-NMRCSOOMHz* CD3OD)8： 1.45- 1.67(4H > m). 2.11-2.19 (4H ’ m) ’ 2.59-2.68(1Η，m) ’ 3.i0_3 19(1H，m) 參考例23
[步驟1] 1，5-脫水-2-疊氮基- 6-0-[三級丁基（二曱基）矽烷基]_2,3_ 二去氧_D-脂-己糖醇 -328 - 201249842 於1，5 -脫水-2-疊氮基-2,3 -二去氧-D-脂·己糖醇 (440mg，2.541111]1〇1)及三乙基胺（0.461111，3,3〇111111〇1)之二 氯曱烷（10ml)溶液中，冰冷下添加三級丁基二甲基氯矽 烧（381mg，2.54mmol)之二氯曱炫（4ml)溶液。室溫下授 拌5 0小時後，以氯仿稀釋，有機層以水、飽和食鹽水洗 淨。以無水硫酸鈉乾燥後、減壓餾去，殘渣以矽膠管柱 層析純化[η-己烷：乙酸乙酯=10 : 1—4 : l(v/v)]，獲得呈 無色油狀物質之標題化合物650mg(89%)。
• 'H-NMR(400MHz » CDC13)6 ： 0.07-0.1 〇(6H > m) > 0.88(9H ’ s)，1.41-1.53(1H，m)，2.39-2.49(1H，m)，3.06-3.18(2H ，m)，3·41-3·57(2Η，m)，3.62-3.71(2H，m)，3.88-3.96(2H ，m). MS(ESI)m/z ： 310(M + Na) + .
[步驟2] 1，5-脫水-2-疊氮基-6-0-[三級丁基（二曱基）矽烷基]_2,3_ 二去氧-4-0 -曱基-D-脂-己糖醇 冰冷下，於上述步驟1所獲得的化合物（65〇mg，2 26 mmo 1)之四氫呋喃（1 1 ml)溶液中添加氫化鈉（6〇 %油性， 136mg’ 3.39mm〇i)’並攪拌5分鐘後，添加碘甲烷（〇 42ml ，6.78_〇1)。同溫下搜拌1小時後，添加飽和氣化銨水 溶液，混合物以乙酸乙S旨萃取，並以飽和食鹽水洗淨。 以無水硫酸鈉乾燥後、減壓德去，獲得標題化合物。 [步驟3] 基-D-脂-己糖醇 26mmol)之四氫0夫 1，5-脫水-2-疊氮基-2,3-二去氧_4_〇_甲 於上述步驟2所獲得的化合物（2 -329- 201249842 喃（7ml)溶液中添加氟化四丁基銨/四氫吱喃溶液〇 mol/1，3.6ml ’ 3.60mmol) ’並於室溫攪拌16小時。減壓 餾去，添加水，並以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉乾燥 ，減壓餾去，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化[n_己烧： 乙酸乙酯=4 : 1 —1 : l(v/v)]，獲得呈無色油狀物質之標 題化合物329mg(78%)。 1H-NMR(400MHz« CDC13)8 ： 1.34-1.44( 1 Η » m) - 1.90-1.97
(1H，m)，2.61-2·69(1Η，m)，3·13-3·29(3Η，m)，3.39(3H ’ s)’ 3.42-3.53(lH’ m)’ 3.65-3.73(lH，m)，3.81-3.89(1H ，m)，3.97-4_04(lH，m).
[步驟4] 2-胺基-1，5-脫水-2，3-二去氧-4-0-曱基-D-脂-己糖醇 使用上述步驟3所獲得的化合物（329mg，1.76mmol) 作為原料，藉由進行與參考例14之步驟4相同的操作，獲 得呈無色油狀物質之標題化合物283mg( 100%)。 'H-NMR(40 0MHz > CD3〇D)5： 1.04-1.15(1H> m)> 2.45-2.54 (1H，m)，2.73-2.84(1H，m)，2·94-3.08(2H，m)，3.11-3.21 (1H，m)，3.3 5(3H，s)，3.58(1 H，dd，J=11.69，5.73Hz) ，3.74-3.81(lH，m)，3.84-3.92(lH，m)· MS(ESI)m/z ： 162(M + H) + . 參考例24 - 330- 201249842
[步驟1] 1，5-脫水-2-[(三級丁氧基羰基）胺基]-2,3，4-三去氣 甲基續醢基）-D -赤型-己糖醇 〇 1〇.3〇 獲得 使用與參考例2之步驟1相同的原料（2 · 3 8 δ mmol) ’藉由進行與參考例14之步驟1相同的操作 • 呈無色固體之標題化合物1.34g(42%)。 ,H-NMR(500MHz * CDC13)5： 1.28-1.36( 1H > m),] 11.54 (9H ’ m)，1.72(1H，dq，J=13.0，3.1Hz)，2.12-2.17(1h ’ m)，3.02(1H，t，J=i0.6Hz)，3.05(3H，s)，3.53-3,64(2h ，m)，4.13-4.10(1H，m) ’ 4.28-4.15(3H，m). MS(FAB)m/z ： 310(M + H) + .
[步驟2] 1，5-脫水-6-疊氮基-2-[(三級丁氧基羰基）胺基]-2,3,4,6-四去氧-D-赤型-己糖醇 -331- 201249842 使用上述步驟1所獲得的化合物作為原料，藉由進行 與參考例14之步驟2相同的操作，獲得標題化合物。 W-NMRMOOMHz，CDC13)5 : 1.23-1.34(1H，m)，1.44(9¾ ’s)，1.46-1·53(1Η ’m) ’ 1.66-1.71(1H，m)，2.09-2.l5(ijj ，m)，3.02(1H，t，J=l〇.8Hz) ’ 3.21(1H，dd，J=12 6，
3.9Hz).，3_30(1H，dd ’ J=12.8 ’ 6·9Ηζ)，3·39_3 45(1 只 m)，3·60-3.64(1Η，m)，4.12(1H，dq，j=10 9，2.3H ，4.24(1H，br s)· MS(ESI)m/z ： 279(M + Na) + .
[步驟3] 6-胺基-1，5-脫水-2-[(三級丁氧基羰基）胺基]_23,4,6四 去氧-D-赤型-己糖醇 使用上述步驟2所獲得的化合物作為原料，藉由進行 與參考例1 4之步驟4相同的操作，獲得標題化合物。 !Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ »DMSO-d6)5： 1.13-1.32(2H >m) Ί·35(9η ’ s)，1·60-1_65(1Η，m)，1_78-1·84(1Η，m)，2.50(2H， d，J = 5.9Hz) ’ 2.91(1H，t，J=l〇.6Hz)，3.01-3.08(1H， m) ’ 3.25-3.30(lH，m) ’ 3,74-3.78(lH，m)，6.72(1H，d ，J = 8.1Hz).
[步驟4] 6-[(2-乙醯氧基乙基）胺基卜丨，5-脫水_2_[(三級丁氧基羰 基）胺基]-2,3,4,6-四去氧赤型-己糖醇 將上述步驟3所獲得的化合物（5〇〇jng，2.17mmol)溶 解於二氣甲烷（l〇ml)’添加2•側氧基乙基乙酸酯（243mg ，2.39mmol)，並於室溫攪拌i小時。之後添加三乙醯氧 -332- 201249842 基氫化爛鈉（92〇mg，4.34mmol)，並於室溫攪拌3小時。 反應後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液（5()lnl)，再攪拌丨小時 。以二氣甲烷稀釋，有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水 硫酸鈉乾燥’減壓餾去溶媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層 析純化[氣仿：甲醇=40 : 1—20 : l(v/v)]，獲得呈無色油 狀物質之標題化合物544mg(64%)。 ,H-NMR(40〇MHz> CDC13)5： 1.23 -1.3 3 (1 Η * m) . 1.39-1.49 (l〇H> m)> 1.65-1.7 1(1H. m). 2.06-2.1 5(4H> m). 2.61-2.70 籲（2H，m) ’ 2.80-2.90(2H，m)，2.99(1H，t，J=i〇.5Hz)， 3·34-3.40(1Η ’ m)，3.56-3.62(lH ’ m) ’ 4.05-4·ΐ9(3Η， m)，4.24(1H，br s). MS(ESI)m/z ： 317(M+H) + .
[步驟5] 6-[(2-乙醯氧基乙基）（乙醯基）胺基]·丨，5脫水三級丁 氧基羰基）胺基]-2,3，4,6·四去氧-D-赤型-己糖醇 將上述步驟4所獲得的化合物（264mg，〇.83mmol)溶 Φ解於二氣曱烷（8ml) ’添加無水乙酸（0.50ml，5.30mmol) ’並於至皿授拌1小時。之後添加。比σ定（〇 1 〇 m 1，1 2 4 m m ο 1) ，再擾拌1小時。於反應液中添加飽和食鹽水（2〇ml)並搜 拌1小時後，以二氯曱烷萃取。有機層依序以飽和碳酸氫 鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓 餾去溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化[氣仿：甲醇 =40 : 1(V/V)]，獲得呈無色非晶質固體之標題化合物 244mg(82%) °
1H-NMR(400MHZJ CDC13)6 : 1.1 5-1.40(3Η > m) > 1.43(9H - 333 - 201249842
，s)，1.71-1·76(1Η，m)，2_05及 2·06(全部 3H，各 s)，2^ J 及2.15(全部3H，各s)，2.82-3·02(2H，m)，3·24·3·78(5JJ ’ m) ’ 4_01-4·30(4Η，m). MS(ESI)m/z ： 3 59(M + H) + .
[步驟6] 6-[(2-乙醯氧基乙基）（乙醯基）胺基]-2 -胺基- 脫水 -2,3,4,6-四去氧-〇-赤型-己糖醇鹽酸鹽 使用上述步驟5所獲得的化合物（240mg，〇.67mm〇1) 作為原料’藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，碑 得呈無色非晶質固體之標題化合物。 參考例25
[步驟1 ] [(3R，6S)-6-(肼基羰基）四氫-2H-哌喃-3-基]胺基曱酸三級 丁基酯 使用與參考例1 8之步驟1相同之原料（1 ·52g，6.20 mmol)，並藉由進行與參考例18之步驟4相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物1.33g(83%)。 -334- 201249842 W-NMRpOOMHz，CDCl3)5:1.30-1.60(llH，m)，2.10-2.18 (1H，m)，2.20-2·28(1Η，m)，3.03(1H，t，J=10.9Hz)， 3.55-3-68(lH，m)，3.81(lH，dd，J=11.7, 2.6Hz)，4.12-4.19 (1H，m)，4.27-4.38(lH，m)，7.63(1H，s). MS(ESI)m/z ： 260(M + H) + .
[步驟2] [(3R，6S)-6-(5-侧氧基-4,5 -二氮- l，3,4-°^•二。坐-2-基）四氮 -2H -娘喃-3-基]胺基甲酸二級丁基S旨
使用上述步驟1所獲得的化合物（1.33g，5.13mmol) 作為原料，藉由進行與參考例1 9之步驟1相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物1.10g(75%)。 1H-NMR(500MHz « CD3OD)6 ： 1.38-1.58(10H » m) > 1.84-1.95(1H，m)，1·96·2.03(1Η，m)，2.05-2.13(1H， m)，3.20(1H，t，J=10.6Hz)，3.48-3.59(1H，m)，3.97-4.05 (1H，m)，4.28(1H，dd，J=10.6，2.6Hz)，6.59-6.71(lH ，m). MS(ESI)m/z ： 286(M + H) + .
[步驟3] 5-[(2S,5R)-5-胺基四氮-2H-0底喃-2-基]-1，3,4-号二 〇坐 -2(3H)-酮鹽酸鹽 .使用上述步驟2所獲得的化合物（1.10g，3.86mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物688mg(81%)。 lH-NMR(400MHz> CD3〇D)6： 1.70-1. 82( 1 Η > m) > 1.94-2.06 (1H，m)，2.08-2.17(1H，m)，2.25-2·34(1Η，m)，3.29-3.38 - 335 - 201249842 (1 Η，m)，3·5 4(1Η，dd，J=11·5，9.16Hz)，4.07-4.15(1H ，m)，4.49(1H，dd，J = 9.6，3.2Hz). MS(ESI)m/z ： 186(M + H) + . 參考例26
[步驟1] [(311，6 3)-6-氰基四氫-211-哌喃-3-基]胺基甲酸三級丁基 酯 使用[(3R，6S)-6-胺曱醯基四氫-2H-哌喃-3-基]胺基 曱酸三級 丁基酯（WO2006/125974)(1.54g，6.30mmol)作 為原料，藉由進行與參考例22之步驟4相同的操作，獲得 呈無色固體之標題化合物l39g(97%) ° 丨H-NMR(500MHz，CDC13)S: I4”911’ s)’ 174-1.90(211 ，m)，2.00-2·20(2Η，m)，3.52-3.67(lH’ m)’ 3.7〇-3.83(1Η ，m)，4.05(1H，dd ’ J=l2.〇 ’ 2.9Hz)，4·56_4,67(1H， m)，4.85-4_98(lH，m). -336- 201249842 [步驟2] {(3R，6S)-6-[(Z)-胺基（羥基亞胺基）曱基]四氫-2H-哌喃 -3-基丨胺基曱酸三級丁基酯 使用上述步驟1所獲得的化合物（1.39g，6.14mmol) 作為原料，藉由進行與參考例22之步驟5相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物1.59g( 100%)。 [步驟3] [(3R，6S)-6-(l，2,4-嘮二唑-3-基）四氫-2H-哌喃-3-基]胺基 Φ 甲酸三級丁基酯 氮氣環境下，於上述步驟2所獲得的化合物（1.59g， 6.14mmol)之N，N-二曱基乙醯胺（20ml)溶液中，室溫下添 加原曱酸三曱酯（6.0 ml)後’添加三氟化硼二乙基醚錯合 物（0.0 8 nU，0 · 6 1 mmo 1)。於5 0。(：攪拌21小時後，將反應液 放置冷卻’於室溫添加三乙基胺（〇.86ml，6.14mmol)並 攪拌80分鐘。以二氣曱烷：甲醇: ι(ν/ν)]稀釋，以飽 和碳酸氫鈉水溶液洗淨後’有機層以無水硫酸納乾燥。 #減壓濃縮溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化[n_己烧 :乙酸乙酯=9 : 1 —7 : 3(v/v)]，獲得呈無色固體之標題 化合物 1.46g(89%) » W-NMRHOOMHz，CDC13)S: 1_39- 1.63( 1 OH，m)，1.95-2 29 (3H，m)’ 3·20-3·36(1Η’ m)’ 3.68-3.86(lH，m)，4.i7_4 29 (1H，m)，4.43-4.58(1H，m)，4.60-4.68(1H，m)，8.74(ih ，s).
[步驟4] (3R，6S)-6-(l，2,4-嘮二唑-3-基）四氫-2H-哌喃-3·胺鹽酸臨 -337 - 201249842 使用上述步驟3所獲得的化合物（丨46g ’ 5.43mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物988mg(88%)。 1H-NMR(4 00 MHz，CD3OD)5: 1.75-1.88(lH，m)，1.99-2.11 (1H，m)’ 2.16-2.25(1H，m)，2.26-2.35(1H，m)，3.32-3.41 (1H ’ m)，3.58(1H，dd，J=11.5，9.6Hz)，4·14-4·21(1Η ’ m)，4.76-4·81(1Η，m)，9.28(1H，s). 參考例27
,0, 步驟3
OH ¥
：O 步驟4 0、
,OH 步驟5
.OH O'
[步驟1] 2_，6-脫水-5-疊氮基小〇_[三級丁基（二曱基）石夕烷基]-4,5 一去氧-L-赤型-己-3 -酮糖 於1，5-脫水-2-疊氮基_6_〇_[三 氧-D-脂-已糖醇（45〇mg 冰冷下 基）矽烷基]-2,3-二去 之二氯曱烷（10ml)溶液中，添 ，2.〇〇mmol)，並攪拌75分鐘。 水溶液後，混合物以峻萃取， 級丁基（二曱 ，1.25mmol) 加 Dess-Martin試藥（876mg 冰冷下’添加硫代硫酸鈉 有機層以飽和食鹽水洗淨 - 338 - 201249842 。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去，殘渣以矽膠管柱層 析純化[η-己炫•：乙酸乙酯=50 : 1 —20 : 1 (v/v)]，獲得呈 無色油狀物質之標題化合物272mg(76%)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.02(3H > s) > 〇.〇4(3H , s)
，0.85(9H，s)，2.55(1H，dd，J=16.1，6.4Hz)，2.86(1H ，dd，J=16.1，5.7Hz)，3.58-3.67(lH，m)，3.87-4.〇〇(3H ，m)，4.06-4.16(1H，m)，4.31-4.39(1H，m)· MS(ESI)m/z ： 308(M + Na) + . •[步驟2] 1，5-脫水-2-疊氮基- 6- 0-[三級丁基（二曱基）石夕烧基]_2,3_ 二去氧-D-木糖-己糖醇 於上述步驟1所獲得的化合物（169mg，〇.59mmol)之 四氫呋喃（2.5ml)溶液，-78°C下添加氫化三-二級丁基硼 鋰 / 四氫呋喃溶液（1 .Omol/1，〇.83ml，0.83mmol)，並於 -7 8 C授拌4 5分鐘。添加1N鹽酸而混合物以乙酸乙醋萃取 ’有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減 @ 壓餾去，殘渣以矽膠管柱層析純化[n_己烧：乙酸乙酯=20 :1 1 2 : 1 (v / v)]，獲得呈無色油狀物質之標題化合物 101mg(59%) « 1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.07(3H > s) » 0.08(3H > s) ’ 0.88(9H ’ s) ’ 1.49- 1.5 8(1H，m)，2.28-2.36(1H ’ m) ’ 3.14-3.27(2H ’ m) ’ 3·43_3·48(1Η，m)，3.85-3.96(3H ，m)，4·03-4·15(2Η，m). MS(ESI)m/z ： 288(M + H) + .
[步驟3 ] -339 - 201249842 1，5-脫水-2-疊氮基- 6-0-[三級丁基（二曱基）矽烷基]-2,3-二去氧-4-0 -甲基-D-木糖-己糖醇 使用上述步驟2所獲得的化合物（160mg，0.56mmol) 作為原料，藉由進行與參考例23之步驟2相同的操作，獲 得標題化合物。.
[步驟4] 1，5 -脫水-2-疊氮基-2,3-二去氧- 4- 0-甲基-D-木糖-己糖醇 使用上述步驟3所獲得的化合物（〇.56mmol)作為原 料，藉由進行與參考例23之步驟3相同的操作，獲得呈無 色固體之標題化合物62mg(60%)。
'Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ » CDC13)6 ： 1.43-1. 52( 1 Η > m) > 2.10(1H ，dd ’ J = 9.2,2.8Hz)，2.47-2.56(1H，m)，3.21-3.29(1H ’ m) ’ 3.40(3H ’ s)，3.41-3.46(1H，m)，3·51-3·55(1Η， m)，3,64-3.91(3H，m)，4.09-4·17(1Η，m)· [步驟5] 2 -胺基-1，5 -脫水-2,3-·一去氧-4-0 -曱基-D-木糖-己糖醇 使用上述步驟4所獲得的化合物（62mg，〇.33mmol) 作為原料，藉由進行與參考例14之步驟4相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物53mg(100%)。 丨H-NMR(40 0MHz，CD3OD)5: 1.19-1.30(lH，m)，2.35-2.44 (1H，m)，2·93-3.10(2Η，m)，3.28-3·32(1Η，m)，3.35(3H ’ s)，3.45-3.51(lH，m)，3·56-3·67(2Η，m)，3·87-3·96(1Η ，m). MS(ESI)m/z : 162(M + H) + . 參考例28 -340- 201249842
參[步驟1 ] 2,6-脫水-3,4,5-三去氡-5_(二苄基胺基）_L•赤型-己酸 將與參考例5之步驟！相同之原料（1 6〇g，4 7〇mm〇1) 溶解於甲醇（30ml)，冰冷下緩緩加入以氫氧化鈉水溶液 (10ml) ’之後於室溫攪拌3小時。於反應液中添加D〇wex 50W-X8並調製為pH5〜6，濾去不溶物後，減壓濃縮濾液 ’獲得呈無色非晶質固體之標題化合物1.7 g (1 〇 〇 %)。 丨 H-NMR(400MHz，CDC13)3: 1·18-1.26(1Η，m)，1.36-1.48 • (1H，m)，1.79_1·97(2Η，m)，2·62(1Η，t，J=ll.〇Hz)， 3.18(1H，t，J=l〇.4Hz)，3.40(1H，d，J=11.5Hz)，3.51-3.61 (4H ’ m) ’ 3.90-3.99(1H，m)，7.12-7.38(10H，m). MS(ESI)m/z ： 326(M + H) + .
[步驟2] (2 5,5尺）-5-(二苄基胺基）四氩-211-哌喃-2-羧醯胺 將上述步驟1所獲得的化合物（870mg，2.67mmol)溶 解於N，N-二曱基曱醢胺（30ml)，添加1-羥基苯并三唑 (361mg，2.67mmol)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化 -341 - 201249842 一亞胺鹽酸鹽（614mg，3.20mmol)，並於室溫攪拌15分 在里。添加氣化銨（285mg ’ 5_44mmol)、N，N-二異丙基乙基 胺（1.8 6ml，i〇.7mmol)，於室溫攪拌8小時。以乙酸乙酯 稀釋’有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水 洗淨’以無水硫酸鈉乾燥。減壓館去溶媒，獲得呈無色 固體之標題化合物495mg(57%)。 1H-NMR(400MHz> CDC13)5： 1.3 5 - 1.4 5 (1 Η » m) > 1.60-l.7〇 (1H，m)’ 2·10-2·18(1Η，m)，2.21-2.28(1H，m)，2.76(1H ，tt，J=ll.4,4.0Hz)，3.44(1H，t ’ J=10.9HZ)，3.67(4H ’ q，J=14,2Hz)，3·71-3·73(1Η，m)，4.04(1H，dq，J=u 〇 ’ 2.1Hz)，5.35(1H，s)，6.40(1H，s)，7.21-7.36(l〇H， m) · MS(ESI)m/z ： 325(M + H) + .
[步驟3] (2S，5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-羧醯胺 使用上述步驟2所獲得的化合物（490mg，l.51mm()1) 作為原料，藉由進行與參考例5之步驟2相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物215mg(99%)。 1H-NMR(400MHz > DMSO-d6)5 ： 1.11-1.22(1H » m), 1.25- 1.35(1H ’ m)，1.83-1.91(2H ’ m) ’ 2.51-2.60(1H， m)，2.90(1H，t，J=10.5Hz)，3.52(1H ’ d ’ J=ll.9Hz)， 3_78-3_84(lH，m)，6.99(1H，br s) ’ 7.09(1H ’ br s). MS(ESI)m/z : 145(M + H) + . 參考例29 -342- 201249842
鲁[步驟1 ] [4-(羥基甲基）·4_曱氧基環己基]胺基甲酸三級丁基酯（A) 於與參考例17之步驟1相同之原料（1.14g，5.02mmol) 之甲醇（10ml)溶液中添加濃硫酸（〇.l〇ml，1.90mmol)，並 於室溫槐拌整夜。添加碳酸鉀（1.34g’ 9.70mmol)並以氯 仿萃取’以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥 。減壓餾去溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析（乙酸乙酿 )純化’各自獲得呈無色非晶質固體之標題化合物 422mg(34%)及化合物（B)239mg(18%)。 -343 - 201249842 iH-NMRGOOMHz，CDC13)5: 1.22-1.38(3H，m)，1.44(9H ，s)，1.63(3H，t，J = 6.3Hz)，l_80-1.83(lH，m)，1.8 7-1.9 3(2H ，m)’ 3·19(0.6Η，s)，3.21(2.4H，s)，3.4 5(0.4H，d，J = 5_7Hz) ，3.55-3.61(2.6H，m)，4.41-4.52(1H，m).
[步驟2] [反式-4-( {[三級丁基（二苯基）矽烷基]氧基}甲基）-4-甲氧 基環己基]胺基曱酸三級丁基酯（C)及[順式-4-( {[三級丁 基（二苯基）矽烷基]氧基}曱基）-4-甲氧基環己基]胺基曱 酸三級丁基酯（D) 於上述步驟1所獲得的化合物（A)(413mg，1.59mmol) 之N，N-二甲基曱醯胺（4ml)溶液中添加三級丁基二苯基 氣矽烧（667mg，2.4mmol)及咪唑（441mg，6.5mmol)，並 於室溫攪拌整夜》反應液以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和 食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶媒，獲 得的殘渣以石夕膠管柱層析純化[η-己烧：乙酸乙醋=9〇 : 1〇(ν/ν)] ’各自獲得呈無色非晶質固體之標題化合物（c) 513mg(65%，高極性化合物）及標題化合物（D)123mg(16% ，低極性化合物）。 化合物（C):
1H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 1.08(9H > s) > 1.25-1.33(2H ，m)，1.45(9H，s) ’ 1.52-1.59(2H，m)，1.63-1.70(2H， m)，1.76-1.84(2H，m)，3.23(3H，s)，3.58(2H，s)，3.61-3.67 (1H，m)’ 4.42-4.48(lH’ m)’ 7.37-7.47(6H，m)，7.66-7.68 (4H，m). 化合物（D): - 344- 201249842 1H-NMR(40〇MHz > CDC13)5： 1.05(9H> s) « 1.3 1 -1.44( 1 3H ，m)，1.77-1.85(4H，m)，3.18(3H，s)，3.39(1H，m)， 3.49(2H，s)，4.42(1H，d，J = 6.9Hz)，7.36-7.45(6H，m) ’ 7.64-7_66(4H，m).
[步驟3] [反式-4-(羥基甲基）·4_甲氧基環己基]胺基曱酸三級丁基 酯 使用上述步驟2所獲得的化合物（C)(511mg，1.03 Φ mmol)作為原料，藉由進行與參考例I?之步驟2相同的操 作’獲得呈無色非晶質固體之標題化合物243mg(91%)。 1H-NMR(500MHz > CDC13)6 ： 1.3 1 -1.38(2H « m) - 1.44(9H ’ s)，1.63(4H，t，J = 6.3Hz)，1·83(1Η，t，J = 6.0Hz)， 1.87-1.93(2H，m)，3.21(3H，s)，3.55-3.60(3H，m)， 4.47-4_51(lH，m). MS(FAB)m/z : 260(M + H) + .
[步驟4] 9 (反式胺基-1-甲氧基環己基）甲醇鹽酸鹽 上述步驟3所獲得的化合物（46mg，0.175mmol)作為 原料’藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲得呈 無色固體之標題化合物。 [步驟5] [順式-4-(羥基甲基）-4-甲氧基環己基]胺基曱酸三級丁基 酯 使用上述步驟2所獲得的化合物（D)(127mg，0.254 mmol)作為原料，藉由進行與參考例1 7之步驟2相同的操 -345 - 201249842 作，獲得呈無色非晶質固體之標題化合物59mg(89%)。 'H-NMR(500MHz > CDC13)5： 1.25(2H> td > J=13.6« 3.6Hz) ’ 1.37(2H，dq，J = 3_4，12.6Hz)，1.44(9H，s)，1.71(1H ’ t，J = 5_7Hz)，1.80-1.83(2H，m)，1.88-1_93(2H，m) ’ 3.19(3H，s)，3.41-3.45(3H，m)，4.43-4.46(lH，m). MS(FAB)m/z ： 260(M + H) + .
[步驟6] (順式-4-胺基-1-甲氧基環己基）曱醇鹽酸鹽 使用上述步驟5所獲得的化合物（30mg，0.115mmol) 作為原料’藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物。 參考例30
[步驟1] 2,6-脫水-5-[(三級丁氧基羰基）胺基卜3,4,5_三去氧-L-赤 型己糠 氮氣環境下’混合二氣曱烷（5ml)及二甲基亞砜（0.21 ml，2.8 5mmol)，於-冗它逐滴添加草醯氯（〇 21ml，2 5〇 mmol)之二氣甲烷（5mi)溶液，並攪拌3〇分鐘。於同溫下 ’逐滴添加與參考例2之步驟1相同原料（44〇mg，1.9〇 - 346- 201249842 mmol)之二氣甲烷（5ml)溶液，並攪拌1小時。之後逐滴添 加N，N-二異丙基乙基胺（1.65ml，9.50mmol)之二氣甲燒 (4ml)溶液，於同溫下攪拌1小時後，升溫至室溫，再搜 拌1小時。減壓顧去反應溶媒，殘渣以矽膠管柱層析純化 [η -己烧.乙酸乙g旨=1 : 1 —>· 1 : 2(v/v)] ’獲得呈無色固體 之標題化合物347mg(80%)。 'H-NMR(400MHz » CDC13)5 ： 1.36-1.44( 1 Η > m) « 1.45(9¾ ，s)’ 1.53-1.63(1H，m)，1.94-2.01(1H，m)，2.10-2.17(1H φ ，m) ’ 3.15(1H，t，J=l〇.5Hz)，3.59-3.67( 1 H，m)，3.73(1H ’ dd ’ J=ll.〇，2.7Hz)，4.17(1H，dq，J=11.0，2.1Hz) ，4.38(1H，br s)，9.65(1H，s).
[步驟2] 1，5-脫水_2-[(三級丁氧基羰基）胺基]-2,3,4,7-三去氧-〇· 赤型-庚糖醇 將上述步驟1所獲得的化合物（2.80g)溶解於二乙基 醚（3 0ml)，氮氣環境下，於〇艺逐滴添加溴化甲基鎂/四氫 φ 呋喃溶液（1 · lrnol/1，54.0ml，59.4mmol)後，於室溫攪拌 16小時。緩緩添加甲醇（5 mi)後’以乙酸乙酯萃取。有機 層依序以氣化錢水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 鎂乾燥。減壓餾去溶媒，殘渣以矽膠管柱層析純化[n_己 烧：乙酸乙酯=2 : 1 — 1 : l(V/v)]，獲得呈無色固體之標 題化合物1.0 7 g (7 3 %) » 1H-NMR(40〇MHz * CDC13)5 ： 1·14(3Η > d > J = 6.4Hz) » 1.23-1.32(1H，m)，1.34-1_43(1H，m)，ι·44(9η，s)， 1.66-1.72(1H，m)，2.08-2.l4(lH，m) ’ 2.64(1H，br s) -347 - 201249842 ，2.99(lH，t’J=l〇.8Hz)，3.5 6-3· 64(2H，m)，4.09-4.15(1 Η ，m)，4.25(1H，br s). MS(ESI)m/z ： 268(M + Na) + .
[步驟3] 2-胺基-1，5-脫水·2,3，4,7-四去氧-D-赤型-庚糖醇鹽酸鹽 使用上述步驟2所獲得的混合物（700mg，2.85mmol) 作為原料’藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物484mg(93%)。 'H-NMR(400MHz » DMSO-d6)6 ： 1.06(3H > d > J = 6.4Hz)
，1.35-1.46(1H，m) ’ 1.53-1·64(1Η，m)，1.66-1·73(1Η ’ m) ’ 2·11-2_18(1Η，m)，2.99-3.14(2H，m)，3.31(1H ’ t ’ J=10.8Hz)，3·55-3·63(1Η，m)，4.05-4·12(1Η，m)· MS(ESI)m/z ： 146(M + H) + .
[步驟1 ] [順式-4-羥基-4-(甲氧基曱基）環己基]胺基甲酸三級丁基 酯（A)及[反式-4-羥基-4-(甲氧基曱基）環己基]胺基甲酸 三級丁基酯（B) 於與參考例17之步驟1相同原料（〇 75g ’ 3 31mm〇l) -348 - 201249842 之曱醇（7ml)溶液中添加曱醇鈉/甲醇溶液（28%w/w，2〇 ml ’ lO.Ommol)，並於6(TC攪拌2小時。添加水並以乙酸 乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸納乾燥。 減壓餾去溶媒’獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化[n_己烧 .乙酸乙酯=1 . l(v/v)],獲得呈無色非晶質固體之標題 化合物（A)619mg(72%、低極性化合物）。又，獲得呈無色 非晶質固體之標題化合物（B) 6 1 m g (7 %、高極性化合物）
化合物（A): 1H-NMR(400MHz > CDC13)5： 1.35(2H> td > J= 1 3.3,4. 〇Hz)
，1·44(9Η，s)，1.47-1.57(2H，m)，1.7〇-l.75(2H，m) ，1.79-1.83(2H’m)，2.06(lH，s)，3.20(2H，s)，3.38-3.43(4H ，m)，4.45-4.43(lH，m). MS(FAB)m/z : 260(M + H) + . 化合物（B):
'H-NMR(500MHz » CDC13)5 ： 1.33-1.40(2H > m) > 1.44(9H
，s)，1.51-1.56(2H，m)，1.64-1.69(2H，m)，1.91-1.96(2H ，m)，2.33(1 H，s)，3.31 (2H，s)，3.40(3H，s)，3.6 1-3.64( 1H ’ m)，4.49-4.53(lH，m). MS(FAB)m/z : 260(M + H) + .
[步驟2] 順式-4-胺基-1-(曱氧基甲基）環己醇鹽酸鹽 使用上述步驟1所獲得的化合物（A)(80mg，〇.31 mmol)作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作 ，獲得呈無色固體之標題化合物。 -349 - 201249842 參考例3 2
N
步驟1
[步驟1 ] 1，5 -脫水-2-疊氮基_6_〇_[三級丁基（二甲基）石夕烧基]-2,3-一去氧- 4- C-甲基-D-赤型-己糖醇 於參考例27之步驟1所獲得的化合物（80ing，0.28 mmol)之四氫呋喃u 4inl)溶液中，於_4〇。(：添加溴化曱基 鎮（l，06mol/l’ 0.47ml，0.50mmol)，並緩緩升温至-l〇°c 。添加1N鹽酸並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽 和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥。減壓餾去，殘渣以矽膠管柱層析純化[η-己烷：乙酸 乙酯=50 : 1—20 : 1(ν/ν)]，獲得呈無色油狀物質之樑題 非對映異構物混合物58mg(69%)。 MS(ESI)m/z ： 324(M + Na) + .
[步驟2] 1，5-脫水-2_疊氮基_2,3_二去氧-4-C-甲基-D-赤型-己糖醇 使用上述步驟1所獲得的混合物（5 8 m g，〇. 1 9 m m 〇 1 > 作為原料，藉由進行與參考例23之步驟3相同的操作，濟 得呈無色油狀物質之標題化合物25mg(70%)。 [步驟3] 2胺基-1，5 -脫水-2,3-· —去氧- 4- C-甲基-D-赤型-己糖醇 -350- 201249842 使用上述步驟2所獲得的混合物（25mg，0.1 3mmol) 作為原料，藉由進行與參考例14之步驟4相同的操作，獲 得呈無色油狀物質之標題化合物21mg(l〇〇%)。 MS(ESI)m/z ： 162(M + H) + . 參考例33
{順式-4-羥基-4-[(曱硫基）甲基]環己基}胺基甲酸三級丁 基醋
將與參考例17之步驟1相同原料（100g，4.41mmol)及 甲醇鈉（465mg，6.64mmol)之甲醇（5ml)溶液攪拌1小時。 ®反應液以乙酸乙酯稀釋，依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液 、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶媒 ’獲得的殘渣以石夕膠管柱層析純化[乙酸乙酯：苯=3 : 7(v/v)] ’獲得呈無色固體之標題化合物766mg(63%)。 iH-NMR(500MHz，CDCl3)5: 1.37-1.44(llH，m)，1.49-1.57 (2H，m)，1.74(2H，dq，J=14.2,3.1Hz)，1.80-1.83(2H， m)’ 2.15(1H’ s)’ 2.17(3H’ s)，2.61(2H，s)’ 3.37-3.44(lH ，m)，4.43-4.45(1H，m). MS(FAB)m/z : 276(M + H) + . -351 - 201249842 [步驟2] (順式-4-經基-4-[(甲基績醢基）甲基]環己基}胺基甲酸三 級丁基酯 冰冷下，於上述步驟獲得的化合物（276mg，丨〇〇 mmol)之一氣曱烷（5ml)溶液中，添加m_氣過苯曱酸（25% 含水、538mg ’ 2.34mmol)並攪拌1小時。反應液以乙酸乙 酯稀釋’依序以水、飽和碳酸氫鋼水溶液、飽和食鹽水 洗淨後’以無水硫酸鈉乾燥。減壓顧去溶媒，獲得的殘 潰以石夕膠管柱層析純化[乙酸乙酯：n_己烧: 3 (v/v)]， 獲得呈無色固體之標題化合物292mg(95%)。 ^-NMRCSOOMHz > CDC13)5 ： 1.44(9H> s) > 1.51-1.62(4H ，m)，1.80-1·86(2Η ’ m) ’ 2.03-2.10(2H，m)，3.00(3H > s) » 3 .1 9-3.2 1 (3H » m) » 3.40-3.46( 1 H > m) » 4.40-4.46(lH ，m). MS(FAB)m/z ： 308(M+H) + .
[步驟3] 順式-4-胺基-1 -[(甲基磺醯基）曱基]環己醇鹽酸鹽 使用上述步驟2所獲得的化合物（62mg，0.2〇mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物° 參考例34 - 352- 201249842
步驟2 -► Η
HCI
[步驟1] [(3R，6S)-6-(乙基胺曱醯基）四氫- 2H -派喃-3 -基]胺基甲酸
三級丁基酯 使用與參考例18之步驟1相同原料（5〇〇mg，2 〇4 mmol)及乙基胺鹽酸鹽（250mg，3.〇6mmol)作為原料，藉 由進行與參考例28之步驟2相同的操作，獲得呈無色固體 之標題化合物123mg(22%)。 'Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ > CDC13)6 ： 1.16(3H，t，J = 7 ·3Ηζ)， 1.32-1.54(1 1H ’ m)，2.09-2.15(1Η，m)，2.21-2.28(1H， m)’ 3.04(1H，t，J=10.7Hz)’ 3.25-3.36(2H，m)，3.60(1H ’ brs)，3.70(1H，dd，J=11.6，2.6Hz)，4.12-4.18(1H， m)，4.30(1H，s)，6.50(1H，br s). MS(ESI)m/z ： 295(M + Na) + .
[步驟2] (2S，5R)-5 -胺基-N -乙基四氮- 2H-n辰咕-2-叛醯胺鹽酸鹽 使用上述步驟1所獲得的化合物（120mg，0.44mmol) ，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲得呈無色 非晶質固體之標題化合物87mg(95°/〇)。 lH-NMR(400MHz > DMSO-d6)5 ： 0.98(3H > t » J = 7.2Hz) - 353 - 201249842 ，1·37-1·47(1Η，m)，1_56(1H，ddd，J = 23.8，12·2,3 7Hz) ，1.96-2.08(2H，m)，3.04-3.13(3H，m)，3.54-3·59(1η ，m)，3·71(1Η，dd，J=11.2,2.4Hz)，4·02-4·〇7(1η，m) ，7.69(1H，t，J = 5.5Hz). MS(ESI)m/z ： 173(M + H) + . 參考例3 5
[步驟1] [(3R，6S)-6-乙烯基四氫- 2H-派°南-3-基]胺基甲酸三級丁 基@旨 氮氣環境下，於溴化曱基三笨基鎸（3.90g，i0.9mmc)1) 之四氫呋喃（100ml)懸浮液中，於-78°C逐滴添加n_丁基鐘 /n-己烷溶液（1.65mol/l，6.60ml，l〇.9mmol)並授掉 15八 鐘後’於0。(：攪拌45分鐘。再度冷卻至_78°C，逐滴添加參 考例30之步驟1所獲得的化合物（l.〇〇g，4.36mmol)之四氣 。夫°南（6ml)及六曱基填酸三醯胺（3ml)溶液，於同溫下搜掉 30分鐘後，於室溫攪拌1小時。添加水（1 〇〇ml)，並以二 乙基醚萃取β有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎮 乾燥》減壓餾去溶媒，殘渣以矽膠管柱層析純化[η_己烷 .乙酸乙酯=4 : 1(ν/ν)]，獲得呈無色固體之標題化合物 -354- 201249842 55 3mg(56%) ° 1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 1.33(1H» ddd > J = 24.0 > 12.4 ，3.9Hz)，1.44(9H，s)，1.47-1.56(1H，m)，1.78(1H， dq，J=13_6，3.3Hz)，2.06-2.14(lH，m)，3.06(1H，t， J=10.5Hz)，3.61(1H，br s)，3.71-3.77(1H，m)， 4.0 8-4.1 3(1H，m)，4.2 8(1H，br s)，5.12(1H，dt，J=1 0.7 ，1.3Hz)，5.24(1H，dt，J=17.4，1.6Hz)，5.85(1H，dq ，J=17.4,5.3Hz). φ MS(ESI)m/z ： 228(M + H) + .
[步驟2] 1，5-脫水-2-[(三級丁氧基羰基）胺基]-2,3,4-三去氧-D-赤 型-庚糖醇 將上述步驟1所獲得的化合物（230mg，l.Olmmol)溶 解於三級丁醇（5ml)、乙酸乙酯（1.5ml)及水（6ml)之混合 液’添加曱續醯胺（115mg，1.2mmol)、AD-mix-a(1.7g) ’於至溫撲;拌1 6小時。缓緩加入亞硫酸氫鈉（2 g)，再檀 拌15分鐘。以乙酸乙s旨萃取’有機肩以飽和食鹽水洗淨 ’以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶媒，殘渣以矽膠管柱 層析純化[氣仿：曱醇=9 : l(v/v)]，獲得呈無色固體之標 題化合物2 0 6 m g (7 9 %)。 1H-NMR(400MHz * CDC13)5： 1.23 -1.3 6( 1 Η > m) > 1.44(9Η ，s)，1.51-1.82(3Η，m)，2·09-2·16(1Η，m)，2.22-2.29(111 ，1»)，2.61及2.78(全部111，各(1，】=5.0及3.7112)，3.01(111
’ t ’ J=10.3Hz)，3·30-3·35(1Η，m)，3.51-3.56(1H，m) ’ 3·59-3·65(1Η ’ m)，3.69-3.75(lH，m)，4.08_4.16(1H - 355 - 201249842 ，m)，4.27(1H，br s). MS(ESI)m/z : 284(M+Na) + .
[步驟3] 2-胺基-1，5-脫水-2,3，4-三去氧-D-赤型·庚糠醇鹽酸鹽 使用上述步驟2所獲得的化合物（200mg ’ 〇.77mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈無色非晶質固體之標題化合物166mg(100%)。 MS(ESI)m/z ： 162(M + H) + . 參考例3 6
6-氣-3-[(5-氣吡啶-3-基）亞甲基]·Li二氫_2H 〇引哚 -2-酮 ’、 使用5-氣菸鹼醛（2.04g 4mm〇l)作為原料藉 進行與參考例4相同的操作，獲得呈黃色固 β β日 艰之標題化
物 3.48g(87%)。 MS(APCI)m/z ： 291(M + H) + . 參考例37 Η
OH
I
步驟2 -►
Cl -356- 201249842 [步驟1] [(3R，6S)-6-(異丙基胺曱醯基）四氫_211_哌。南_3基]胺基甲 酸三級丁基酯 使用與參考例18之步驟1相同原料（4〇〇叫，1 mmol)及異丙基胺（〇.21ml ’ 2,45mmol)作為原料，藉由進 行與參考例28之步驟2相同的操作，獲得呈無色固^之桿 題化合物 363mg(78°/〇)。
1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 1.16(6H . d , J = 6.4Hz), 1·33(1Η，ddd，J = 24.7，12.4，3.9Hz)，ι·43_154(1〇Η， m) ’ 2.09-2·16(1Η ’ m) ’ 2·21-2,27(1Η，m)，3 〇3(ih，（ ，J=10.5Hz) ’ 3.60(1H ’ br s)，3.67(.1H，dd，J=11.4， 2.7Hz)，4·01-4·11(1Η，m)，4.12-4.17(1H，m)，4.29(1H ，br s)，6.34(1H，d，J = 7.3Hz). MS(ESI)m/z ： 309(M + Na) + .
[步驟2] (2S，5R)-5-胺基-N-異丙基四氫-2H-哌喃-2-羧醯胺鹽酸鹽 使用上述步驟1所獲得的化合物（350mg ’ 1.22mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物198mg(73%)。 1H-NMR(400MHz > DMSO-d6)6 ： 1.04(6H > d > J = 6.6Hz) ，1_42(1H，ddd，J = 24.4，13.0，3.6Hz)，1.58(1H，ddd ，J=24.4，12_3,3_8Hz)，1.93-1.99(1H，m)，2_06-2.11(lH ，m)，3.04-3.12(1H，m)，3.31-3.33(1H，m)，3.69(1H ，dd，J=11.2,2.4Hz)，3·82-3·90(1Η，m)，4.07-4.12(lH ，m)，7.43(1H，d，J = 8.1Hz). -357 - 201249842 MS(ESI)m/z ： 187(M + H) + .
HJSI
H
TV o
HCI 步驟2 -►
[步驟1] [(3R,6S)-6-(環丙基胺甲醯基）四氫-2H-哌喃-3-基]胺基甲 酸三級丁基酯 使用與參考例18之步驟1相同原料（400mg，1.63 mmol)及環丙基胺（0.21ml，2.45mmol)作為原料，藉由進 行與參考例28之步驟2相同的操作，獲得呈無色固體之標 題化合物231mg(50%)。 'H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 0.49-0.54(2H > m) » 0.74-0.80 (2H，m)，1.27-1.38(lH，m)，1.42-1.53(10H，m) ,2.08-2.14 · (1H，m)，2.20-2.27(lH，m)，2.68-2.74(lH，m)，3.01(1H ，t，J=10_6Hz)，3.57(1H，br s)，3.68(1H，dd，J=11.5 ，2.4Hz)，4.09-4.14(lH，m)，4.29(1H，br s)，6.54(1H ，s). MS(ESI)m/z ： 307(M + Na) + .
[步驟2] (2S，5R)-5-胺基-N-環丙基四氫-2H-哌喃-2-羧醯胺鹽酸 鹽 - 358 - 201249842 使用上述步驟1所獲得的化合物（220mg，0.77mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物128mg(75%)。 lH-NMR(400MHz « DMSO-d6)5 ： 0.43-0.47(2H > m) > 0.56-0.60(2H，m)，1.39- 1.50(1H，m)，1·57(1Η，ddd， J = 23.6，12.1，3.4Hz)，1.92-1.99(1H，m)，2.03-2.11(lH ，m)，2·60-2·67(1Η，m)，3.02-3.12(lH，m)，3.28-3.32(lH ，m)，3.69(1H，dd，J=11.0, 2.3Hz)，4.05(1H，dq，J=11.0 • ，2.3Hz)，7.72(1H，d，J = 4.6Hz). MS(ESI)m/z ： 185(M + H) + . 參考例3 9
φ [步驟1] {(3R,6S)-6-[(甲基磺醯基）曱基]四氫-2H-哌喃-3-基}胺基 甲酸三級丁基酯 將參考例24之步驟1所獲得的化合物（621mg，2.01 mmol)及曱醇鈉（297mg，4.24mmol)之Ν，Ν·二曱基曱醯胺 (5ml)溶液於室溫攪拌整夜。反應液以乙酸乙酯稀釋，依 序以水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗 淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶媒，將獲得的殘 渣溶解於二氯甲烷（20ml)，添加m-氯過苯曱酸（25%含水 -359- 201249842
，1.9g，8.2mmol)並攪拌丨小時。反應液以乙酸乙酯稀釋 ，依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後 ’以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶媒，獲得的殘渣以矽 膠管柱層析純化[乙酸乙酯：η-己烷=1 : 1 (v/v)]，接著以 NH-矽膠管柱層析純化[乙酸乙酯：η·己烷=i : ι(ν/ν)]， 獲得呈無色固體之標題化合物505mg(86%)。 'H-NMR(400MHz » CDC13)5： 1.30-1.56(1 lH > m) > 1.76(1H ，dq，J=13.4，3.1Hz)，2.10-2.16(1H，m)，2.92-2.99(4H
，m)，3_05(1H，t，J=10.8Hz)，3.23(1H，dd，J=15.1， 9.6Hz)，3.57-3.64(lH，m)，3.83-3.89(lH，m)，4.07-4.12(lH ，m)，4.23-4.29(lH，m). MS(FAB)m/z ： 294(M + H) + .
[步驟2] (3R，6S)-6-[(甲基磺醯基）甲基]四氫-2H-哌喃-3-胺鹽酸 鹽 使用上述步驟1所獲得的化合物（61mg，〇.21mmo1) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 0 得呈無色固體之標題化合物。 參考例40
201249842 [步驟1] [(3R，6S)-6-(曱基胺曱酿基）四氫_2H-°底喃-3-基]胺基曱酸 三級丁基酯 使用與參考例1 8之步驟1相同原料（4〇〇mg，1.63 mmol)及甲基胺水溶液（4〇%w/w，0.27ml，3.26mmol)作 為原料，藉由進行與參考例28之步驟2相同的操作，獲得 呈無色固體之標題化合物191mg(45%)。 1 H_NMR(40 0MHz，CDC13)5: 1.32-1.55(1 lH，m)，2.08-2.16 • (1 Η，m)，2.20-2.29(1 Η，m)，2·82(3Η，d，J = 5.1 Hz)， 3.04(1H，t，J=10.6Hz)，3.57-3.64(lH，m)，3.72(1H， dd，J=11.5，2·4Ηζ)，4.13-4.19(1H，m)，4.28(1H，brs) ，6.53(1H，s). MS(ESI)m/z ： 259(M + H) + .
[步驟2] (2S，5R)-5 -胺基-N -甲基四氫- 2H -派喃-2 -叛酿胺鹽酸鹽 使用上述步驟1所獲得的化合物（190mg，〇.74mmol) φ 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物124mg(8 6%)。 1H-NMR(400MHz> DMSO-d6)5： 1.3 6-1.47(1 Η « m)» 1.5 8(1 Η ，ddd，J = 24.0, 12.l，3.7Hz)，1·96-2·02(1Η，m)，2.04-2.10 (1H，m)，2.57(3H，d，J = 4.6Hz)，3·04-3·12(1Η，m)， 3.35(1H，t，J=10.3Hz)，3.72(1H，dd，J = 11.2,2.5Hz)， 4·05-4·09(1Η，m)，7.67(1H，d，J = 4.6Hz). MS(ESI)m/z ： 159(M + H) + . 參考例4 1 -361- 201249842
步驟2 -►
Ο
HCI
[步驟1]
[(3R，6S)-6-(二甲基胺甲醯基）四氫·2Η_哌喃-3_基]胺基甲 酸三級丁基酯
使用與參考例18之步驟1相同原料（400mg，1.63 mmol)及二甲基胺水溶液（5〇%w/w，〇 29ml，3.26mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2 8之步驟2相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物3 2 8mg(74%)。 'H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 1.4 1 -1.42( 1 Η » m) > 1.44(9H ，s)，1.83-2.00(2H，m)，2.16-2.22(1H，m)，2.95(3H， s)，3.07(3H，s)，3.08-3.15(1H，m)，3.66(1H，br s)， 4.04(1H，dd，J=10.0，3.2Hz)，4.11(1H，dd，J=10,7， 3.2Hz)，4.40(1H，br s). MS(ESI)m/z : 273(M + H) + . [步驟2] (2S，5R)-5-胺基-N，N-二曱基四氫-2H-哌喃-2-羧醯胺鹽 酸鹽 使用上述步驟1所獲得的化合物（320mg，1.17mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物289mg(78%)。 -362- 201249842 'Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ > DMSO-d6)5 ： 1.5 5- 1.75(3Η > m) » 2.07-2.13(lH，m)，2.99(3H，s)，3.07-3.13(lH，m)’3.15(3H ，s)，3·38(1Η，t，J=10.5Hz)，3.97-4.01(lH，m)，4.13(1H ，dd，J = 8.9，3.4Hz). MS(ESI)m/z ： 173(M + H) + . 參考例42
步驟2 -►
HaN^0>
Yn^oh
O
HCI
[步驟1] {(3R，6S)-6-[(2-羥基乙基）胺曱醯基]四氫-2H-哌喃-3-基} 胺基甲酸三級丁基酯 使用與參考例18之步驟1相同原料（400mg，1.63
mmol)及2-胺基乙醇（0.15ml， 進行與參考例28之步驟2相同 標題化合物313mg(67%)。 * ’ΓΤ 1秸田 的操作，獲得呈無色固體之 'H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 1.33-1 4Witr (1H ’ m)，L44f9
，s)，1.48-1.57(1H，m)，2.10-2.18(1H，m)，2 2i 4(9H ’ m)，2.78( 1H，br s)，3.05( 1H，t，J=i 〇 8jjz) 3 ·28(1Η ，m)，3.58-3.63(lH，m)，3.70-3.77(3h，m)’ 4 38 3 5l(2H ，m)，4.33(1H，br s)，6.97(1H , br s) .13_4·19ΠΗ MS(ESI)m/z ： 289(M + H) + . -363 - 201249842 [步驟2] (2S，5R)-5-胺基-N-(2-羥基乙基）四氫-2H-哌喃-2-羧醢胺 鹽酸鹽 使用上述步驟1所獲得的化合物（310mg，1.07mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈無色非晶質固體之標題化合物3 10mg( 100%)。 'H-NMR(400MHz > DMSO-d6)5 ： 1.38-1.48(1H > m) >
1·54-1·64(1Η，m)，1.97-2·〇4(ιη，m)，2.06-2.12(1Η， m)，3·06-3·17(2Η ’ m) ’ 3·34-3.4 7(4Η，m)，3·71-3·79(1Η ’ m)，4.07-4.13(1H ’ m)，7 56(1H，t，J = 5.7Hz). MS(ESI)m/z ： 189(M + H) + . 參考例43
'364- 201249842 [步驟1 ] 2.6- 脫水- H4-三去氧-D-阿拉伯糖-庚-3-烯糖醇 於5,7-二-0-乙醯基-2,6-脫水-1，3,4-三去氧-D-阿拉 伯糖-庚-3-烯糖醇（Synlett, 1996，185.; Tetrahedron: Asymm.，2003，14,757.)(1.56g，6.83mmol)之醇（15ml)溶 液中添加曱醇鈉/曱醇溶液（28% w/w，0.40ml，2.1 mmol) ’並於室溫攪拌3小時。添加DOWEX50WX8-200而作成 PH4後，濾去不溶物。減壓濃縮濾液，獲得標題化合物。 籲[步驟2] 2.6- 脫水-7-0·[三級丁基（二曱基）矽烷基卜丨丄肛三去氧 -D-阿拉伯糖-庚-3-烯糖醇 使用上述步驟1所獲得的化合物（6.8 3 m m ο 1)作為原 料’藉由進行與參考例23之步驟1相同的操作，獲得標題 化合物。 [步驟3] 2.6- 脫水-7-0-[三級丁基（二曱基）矽烷基]-三去氧 -5-0-(2，2,2-二亂乙统亞胺酿基）_D-阿拉伯糖-庚-3 -烯糖 醇 於上述步驟2所獲得的化合物（6.83mmol)及三氣乙 腈（0.82m卜8.20mmol)之二氣甲烷（22ml)溶液中，冰冷下 添加 1,8-二吖雙環[5.4.0]十一 -7-烯（1.00 ml，6.8 3 mmol) ，並於室溫攪拌1小時。減壓餾去反應液，將殘渣溶解於 氯仿’逐滴添加至η-己烷：乙酸乙酯[4 : ι(ν/ν)]之混入 溶媒中。以矽藻土濾去生成的不溶物’並減壓餾去攄液 。獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化[n_己烷：乙酸乙g旨=99 -365 - 201249842 :1 — 10 : l(v/v)]，獲得呈無色油狀物質之標題化合物 2.1g(77%) ° 1H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 0.04(6H > s) > 0.87(9H > s) ，1.30(3H，d，J = 6.4Hz)，3.74-3.91(3H，m)，4.36-4.46(1H ，m)，5,25-5.30(lH，m)，5.86-5.93(2H，m)，8.34(1H ，s).
[步驟4] 2，6-脫水-7-0-[三級丁基（二曱基）矽烷基]-1，3,4,5 -四去 氧-3-[(三氣乙醯基）胺基]-D-阿拉伯糠-庚-4-烯糖醇 於上述步驟3所獲得的化合物（2.13g，5.29mmol)之〇-二氣苯（1 lml)溶液中添加碳酸鉀（50mg，0.36mmol)，並 於1 8 0 °C加熱攪拌4小時。冷卻至室溫，以矽藻土濾去不 溶物後，減壓餾去濾液，獲得標題化合物》 [步驟5] 2,6 -脫水-3-[(三級丁氧基羰基）胺基]-7-0-[三級丁基（二 曱基）矽烷基]-1,3，4,5 -四去氧-D-阿拉伯糖-庚-4-烯糖醇 於上述步驟4所獲得的化合物（5.2 9mmol)之2-丙醇 (9m 1)溶液中添加氫氧化鉀（〇 · 8 9g)，並撥拌28小時。以石夕 藻土遽去不溶物’減壓條去而獲得的殘渣溶解於二氣甲 烷（9ml)。冰冷下’添加二碳酸二-三級丁酯（1.38g，6 35 mmol)，並於室溫攪拌4小時。添加水，並將混合物以氣 仿萃取，以飽和食鹽水洗淨後’以無水硫酸鈉乾燥。減 壓餾去，殘渣以矽膠管柱層析純化[n_己烷：乙酸乙酯=3〇 :1 — 10 : l(v/v)] ’獲得呈無色油狀物質之標題化合物 1.3g(71〇/〇) » - 366- 201249842 'H-NMRHOOMHz，CDC13)5 : 0.04(3H，s)，0.04(3H，s) ，0.87(9H ’ s) ’ 1.15(3H，d ’ J = 6.0Hz)，1.42(9H，s)， 3.62(1H’ dd’ J=10.6，5.50Hz)’ 3.72(1H，dd，J=l〇.6,6.4Hz) ’ 3.8 4 - 3.9 2 (1 H ’ m)，3.9 6 - 4 · 0 4 (1 H，m)，4.1 3 - 4 · 2 0 (1H ，m)，4.59(1H，d，J = 9.6Hz)，5·83-5.89(1 H，m)，5.92-6.01 (1H，m).
[步驟6] 2,6-脫水-3-[(三級丁氧基羰基）胺基]_1，3,4,5_四去氧_]：)_ ^阿拉伯糖-庚糖醇 將上述步驟5所獲得的化合物（960mg，2.68mmol)溶 解於乙酸乙酯（5ml)及乙醇（5ml)，添加氧化鉑（iv)(18mg ，0.0 8mmol)，並於氫氣環境下攪拌19小時。觸媒以矽藻 土濾去後，減壓餾去濾液，殘渣以矽膠管柱層析純化[η· 己烧：乙酸乙酯=9: 1-^2: 3(ν/ν)]，獲得呈無色固體之 標題化合物5 2 4 m g (7 9 %)。 'H-NMROOOMHz，CDC13)S : 1.17(3H，d，J = 6.9Hz)， • 1.4 1 -1 · 93 (1 4H ’ m) ’ 3.45-3 · 83 (4H，m)，4.08-4.1 8( 1 H， m)，4.54_4_66(1H，m).
[步驟7] 3-胺基-2,6 -脫水-1，3,4,5-四去氧-D-阿拉伯糖-庚糖醇鹽 酸鹽 使用上述步驟6所獲得的化合物（524mg，2.14mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物355mg(92%)。 'H-NMR(400MHz > CD3OD)6 ： 1.24(3H » d » J = 6.9Hz) > -367 - 201249842 1.44-1.55(1H，m)，1.76-2.04(3H，m)，3.27_3 34(ih 步驟2 -
m)，3.52(1H，dd，J=11.5，4.6Hz)，3.61-3.69(1h， ，3_75-3.84(lH，m)，4.1 1-4.19(1H，m). 參考例44
[步驟1] [(3R，6S)-6-(四氫吖唉-i_基羰基）四氫_2H哌 闲-基1脸 基甲酸三級丁基酯 J胺 使用與參考例18之步驟1相同原料（4〇〇mg，i mm〇l)及四氫吖唉鹽酸鹽（305mg，3.26mmol)作為原料 藉由進行與參考例28之步驟2相同的操作，獲得呈 …、^ j*固 體之標題化合物244mg(53%)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 1.29-1.39( 1 Η > m) . 1.44(9H ，s)，1.68-1.78(1H，m)，1.98-2.05(1 H，m)，2.08-2.16(1H ，m)，2.23-2.30(2H，m)，3.02(1H，t’ J=l〇.3Hz)，3.56-3.66 (1H，m)，3.8 6(1H，dd，J=1 1.2,2.5Hz)，4.04(2H，t，J = 7.8Hz) ，4.10(1H，dq，J=10.6，2.1Hz)，4.31(2H，t，J = 7.8Hz) ，4.33(1H，br s). MS(ESI)m/z ： 285(M + H) + .
[步驟2] - 368- 201249842 (3R，6S)-6-(四氫吖唉-1-基羰基）四 酸鹽 氣-2H-哌喃_3_胺
使用上述步驟1所獲得的化合物作為原料，藉由進行 與參考例2之步驟1相同的操作’獲得呈無色非晶質固$ 之標題化合物210mg(10〇%)。 ^ 1H-NMR(400MHz » DMSO-d6)5 ： 1.42-1 51(1H )
1.55-1.61(1H > m) > 1.78-1.85(1H > m) , 1.95.2.〇3(1H , m)，2·14-2·22(2Η ’ m)，3·07-3·11(1Η，m)，3 59(1h，t ，J = 6.7Hz)，3.84(2H，t，J = 7.6Hz)，3 95_4 〇1(1H , ，4.04-4.10(1H，m)，4.20(2H，t，J = 7 8Hz) MS(ESI)m/z ： 185(M + H) + . 參考例45
O
步驟2 [步驟1] {(3R，6S)-6-[(3-羥基四氫吖唉-1-基）羰基]四氫-2H-哌喃 -3-基}胺基曱酸三級丁基酯 使用與參考例1 8之步驟1相同原料（4 0 0 m g，1.6 3 mmol)及3-羥基四氫吖唉鹽酸鹽（267mg，2.45mmol)作為 原料，藉由進行與參考例2 8之步驟2相同的操作，獲得呈 無色固體之標題化合物261 mg(53%) ° -369 - 201249842 1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 1.33-1.42( 1H > m) > 1.44(9H > s)> 1.64-1.76(1H > m) > 2.0 1-2.07( 1 H > m) > 2.08-2.15(1H ，m)，2.37(1H，d，J=5.6Hz)，3.01(1H，td，J=10.5， 2.8Hz)，3.60( 1H，br s)，3.82-3.91 (2H，m)，4.06-4.17(2H ，m)，4.23-4.30(lH，m)，4.35(1H，brs)，4.51-4.57(1H ，m)，4.60-4.68(1H，m). MS(ESI)m/z ： 301(M + H)+.
[步驟2] l-{[(2S，5R)-5-胺基四iL-2H-a底喃-2-基]幾基}•四氮。丫唉 -3-醇鹽酸鹽 使用上述步驟1所獲得的化合物（310mg，1.03mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈無色非晶質固體之標題化合物249mg(100%)。 丨H-NMR(400MHz，DMSO-d6)S : 1 ·5 3-1 ·6 1 (2H，m)， 1.78-1.83(1H，m) ’ 2.04-2·07(1Η，m)，3·05-3·13(1Η， m)，3.30(1H，dd，J=10.9，6·0Ηζ)，3.57(1H，dd， J=11.2,3.7Hz) ’ 3.85-4.07(4H，m)，4.34-4·46(2Η，m). MS(ESI)m/z ： 201(M + H) + . 參考例4 6
(3E/Z)-6 -氯- 3- (3 -氣- 2-1 亞苄基）-i，3_ 二氫 _211-°比〇各 并[3，2 - c ]。比啶· 2 -酮 -370- 201249842 使用6 -氯-1，3 -二氫_ 2 Η - °比π各并[3，2 - c ]。比。定-2 -酮 (3.00g，17.8mm〇l)作為原料，藉由進行與參考例i相同的 操作，獲得呈黃色固體之標題化合物3 94g(72%)。 H-NMR(DMSO-d6)5. 6.98(1H，s)，7.41(1H，t，J = 7.9Hz) ’ 7·70(1Η，s)，7·78(2Η，q，j=7.0Hz)，8 〇9(1H，s)， 11.38(1H，br s). MS(ESI)m/z ： 309(M + H) + . 參考例47
[步驟1] [(3R，6S)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基胺曱醯基）四氫-2H-哌喃 φ -3-基]胺基曱酸三級丁基酯 使用與參考例1 8之步驟1相同原料（400mg，1.63 mmol)及四氫哌喃-4-基胺鹽酸鹽（270mg，1.96mmol)作為 原料，藉由進行與參考例28之步驟2相同的操作，獲得呈 無色固體之標題化合物3 5 5mg(66%)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 1.35(1H > ddd » J = 24.6 > 12.3,3·8Ηζ)，1.44 (9H，s)，1.45-1.56(3H，m)，1·84-1·92(2Η ，m)，2.10-2·16(1Η，m)，2.22-2·27(1Η，m)，3.04(1H ，t’ J=10.8Hz)，3.48(2H，td，J=11.7, 2·1Ηζ)，3·59-3·63(1Η -371 - 201249842 ，m)，3·70(1Η，dd，J=ll·4 ’ 2.3Hz)，3.92-4.02(3H， m)，4.13-4.19(1H，m)，4.30-4.32(lH，m)，6.45(1H，d ，J = 7.8Hz). MS(ESI)m/z ： 351(M + H) + .
[步驟2] (2S，5R)-5-胺基-N-(四氫- 2H-哌喃-4-基）四氫-2H-哌喃- 2-羧醯胺鹽酸鹽 使用上述步驟1所獲得的化合物（350mg，1.07mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物23 6mg(8 3%)。 *Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ > DMSO-d6)5 ： 1.40-1.64(6H * m) >
1.93-1·99(1Η，m)，2·06-2·13(1Η.，m)，3·04-3·12(1Η， m)，3·30(2Η，td，J=11.7，2.3Hz)，3.37(1H，t，J = 9.4Hz) ’ 3.72(1 H，dd’ J=1 1.2,2.5Hz)，3.74-3.82(3H，m)，4.11(1 H ’ dq ’ J=10.5，2.1Hz)，7.63(1H，d，J = 7.8Hz). MS(ESI)m/z ： 229(M + H) + . 參考例48
Η,Ν 步驟2 vG°rN〇
HCI
[步驟1] [(3R，6S)-6-(咮琳-4-基叛基）四氫-2H -派喃-3 -基]胺基甲 酸三級丁基酯 -372- 201249842 使用與參考例18之步驟丄相同原料（4〇〇mg，163 mmol)及咮琳（〇.17ml ’ L96mmol)作為原料，藉由進行與 參考例28之步驟2相同的操作’獲得呈無色固體之標題化 合物 344mg(67%)。
j-NMR^OOMHz’ CDCl3)5: 1.37-1·43(ιη，m)，1.44(9H ，s) ’ 1·87-1.99(2Η ’ m)，2.15-2.22(1H，m)，3.11(1H， t，J=10.1Hz)，3.50-3.74(9H，m)，4.01(1h，dd，j = 8.5 ，3.9Hz)，4.06-4.12(1H，m)，4.41(1h，s) • MS(ESI)m/z : 315(M + H) + .
[步驟2] (3R，6S)-6-(咪啉-4-基羰基）四氫-2H-哌喃-3-胺鹽酸鹽 使用上述步驟1所獲得的化合物（340mg，1.08mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈無色非晶質固體之標題化合物28 3mg( 100%) «« *Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ > DMSO-d6)5 ： 1.58- 1.78(3H > m) > 2.08-2.13(1H，m)，3·06-3·13(1Η，m)，3·41-3·58(9Η， φ m)，3·99(1Η，dd，J=l〇.8，2.5Hz)，4.15(1H，dd，J = 9_6 ，3.2Hz). MS(ESI)m/z ： 215(M + H) + . 參考例49
373 - 201249842 [步驟1] [(3R，6S)-6-(氰基曱基）四氫-2H-哌喃-3-基]胺基曱酸三級 丁基酯 於參考例24之步驟1所獲得的化合物（678mg，2.19 mmol)之N，N-二甲基甲醯胺（10ml)溶液中添加氰化卸 (741mg，11.4mmol)並於100°C攪拌整夜。反應液以乙酸 乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。 減壓餾去溶媒’獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化[乙酸乙 酯：氣仿=1 : 4(v/v)]，獲得呈無色固體之標題化合物 392mg(74%) 0 W-NMRpOOMHz，CDC13)5: 1.28-1.57(1 1H, m)，1_87(1H ，dq’ J=13.5’ 3.1Hz)’ 2.13-2.16(1H，m)，2.48-2.58(2H ，m)，3.04(1H’ t，J= 10.9Hz)，3.50-3.56(1H，m)，3.60-3.65 (1H，m)，4.09-4.12(1H，m)，4·23-4·28(1Η，m)_ MS(FAB)m/z : 241(M + H) + .
[步驟2] [(3R，6S)-6-(2 -胺基-2-側氧基乙基）四氫_2Η-α底°南-3 -基] 胺基甲酸三級丁基酯 於氫氧化鈉（94mg，2.36mmol)、乙醇（5ml)及30%過 氧化氫水（5 m 1)之混合溶液中，添加上述步驟1所獲得的 化合物（60mg ’ 0.25mmol)並於室溫攪拌整夜。反應液以 乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸納乾 燥。減壓餾去溶媒’獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化[ 甲醇：氣仿=5 : 95(v/v)]，獲得呈無色固體之標題化合物 9 m g (1 3 %)。 -374- 201249842 1H-NMR( 5 0 0MHz，CDC13)3: 1.28-1.54(1 lH，m)，1.73-1.76 (1Η，m)，2.08-2.10(1Η，m)，2·35-2.44(2Η，m)，3.04(1Η ，t，J=10.9Hz) ’ 3.59-3·64(2Η，m)，4·09-4·12(1Η，m) ，4.32(1H，d，J = 8.0Hz)，5.46(1H，br s)，6·30(1Η，br s). MS(FAB)m/z ： 259(M + H) + .
[步驟3] 2-[(2S，5R)-5-胺基四氫- 2H-哌喃-2-基]乙醯胺鹽酸鹽 使用上述步驟2所獲得的化合物（3 9 m g， 0.1 5 mmol) ，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲得呈無色 固體之標題化合物。 參考例50
[步驟1] [反式-3-(肼基羰基）環丁基]胺基甲酸苄基酯 室溫下，反式-3-{[(苄基氧基）羰基]胺基}環丁烷曱 酸甲醋（Neurochemical Research, 1980，5，393-400)(995 mg ’ 3.78mmol)之甲醇（50ml)溶液中添加肼一水合物 (10ml)並攪拌24小時。濾取析出的固體，水洗後乾燥， 獲得呈無色固體之標題化合物760mg(76%)。 -375 - 201249842 1H-NMR(400MHz > CDC13)5： 2.2 1-2.25(2H » m) - 2.61-2.64 (2H，m)，2.81-2_87(1H，m)，3.87(2H，br s)，4.36(1H ，q，J = 7.5Hz)，4.83(1H，br s)，5.09(2H，s)，6.54(1H ，br s)，7·30-7·35(5Η，m). MS(ESI)m/z : 265(M + H) + .
[步驟2] [反式-3-(1,3,4-嘮二唑-2-基）環丁基]胺基曱酸苄基酯 使用上述步驟1所獲得的化合物（760mg，2.89mmol) 作為原料，藉由進行與參考例3之步驟2相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物1.00g(99%)。 1H-NMR(400MHz * CDC13)6 ： 2.52-2.58(2H > m) > 2.76-2.79 (2H，m)，3·67-3.72(1Η，m)，4.48-4.52(lH，m)，5.10(2H ，s)，5.15(1H，brs)，7.30-7_41(5H，m)，8.37(1H，s)· MS(ESI)m/z ： 274(M + H) + .
[步驟3 ] 反式-3-(1，3,4-嘮二唑-2-基）環丁胺 使用上述步驟2所獲得的化合物（l.OOg，3.66mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟3相同的操作，獲 得呈無色油狀物質之標題化合物3 9 1 m g (7 7 %)。 ,H-NMR(400MHz » CDC13)5： 2.2 1-2.29(2H * m) > 2.67-2.74 (2H’ m)’ 3.64-3.71(lH’ m)，3.83-3.91(lH，m)，8·35(1Η ，s). MS(ESI)m/z : 140(M + H) + . 參考例5 1 -376- 201249842
[步驟1] (反式-3-胺甲酿基環丁基）胺基甲酸节基酯 使用反式-3-{[(节基氧基）叛基]胺基}環丁烧甲酸 (110mg，〇.44mmol)作為原料，藉由進行與參考例16之步 驟1相同的操作，獲得呈無色固體之標題化合物47以 (43%)。 'H-NMR(400MHz » CDC13)6 ： 2.1 0-2.34(2H » m) » 2.59-2 71 (2H, m)’ 2.90-3·01(ΐΗ’ m)，4 29-4.41(lH，m)，4.95(1h ’ br s) ’ 5.09(2H ’ s)，5·30(2η，br s)，7 29_7 4〇(5h， m) · MS(ESI)m/z ： 249(M + H) + .
[步驟2]
反式-3-胺基環丁烷羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（21mg，〇.i9nim()1) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物21mg(97%)。 !Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ» CD3〇D)6： 1,96-2.09(2H» m)» 2.39-2.52 (2H，m)，2.94-3.04(1Η，m)，3.54-3.69(1Η，m). 參考例52 -377 - 201249842
[步驟1] [反式-3-(二曱基胺甲醯基）環丁基]胺基曱酸苄基醋 使用與參考例5 1之步驟1相同原料及二甲基胺水溶 液（50o/〇w/w，0.16ml，1.77mmol)作為原料，藉由進行與
參考例2 8之步驟2相同的操作’獲得呈無色固體之標題化 合物 48mg(39°/〇)。 MS(ESI)m/z ： 277(M + H) + .
[步驟2] 反式-3 -胺基-Ν,Ν-二曱基環丁烧叛酿胺
使用上述步驟1所獲得的化合物（48mg，〇.l7mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物26mg(l〇〇%)。 1H-NMR(400MHz> CD3OD)8： 2.07-2.1 7(2H > m)> 2.45-2.56 (2H，m)，2.93(3H，s)，2.95(3H，s)，3.33-3.42(1Η， m)，3.51-3_62(1H，m). MS(ESI)m/z : 143(M + H) + . 參考例53 -378- 201249842
[步驟1] [(3R,6S)-6-(-一乙基胺曱酿基）四鼠-2Η·派喃基]胺基曱 _酸苄基酯 使用參考例18之步驟3所獲得的化合物（4〇〇mg，丨43 mmol)及二乙基胺（0.22ml ’ 2.1 5mmol)作為原料，藉由進 行與參考例2 8之步驟2相同的操作’獲得呈無色非晶質固 體之標題化合物5 14mg(1 00%)。
1H-NMR(400MHz> CDC13)6 ： 1.12(3Η Ί > J = 7.1 Hz) > 1 18(3H ’ t，J = 7.1Hz) ’ 1.41-1.48(1H，m)，1.80-1.87(ih，m)
，1.93-2.03(1H，m)，2.18-2.23(1H，m)，313_3 2〇(1H Φ ’ ni)，3.28-3.47(4H，m) ’ 3.71-3_76(1H，m)，4·〇2(1Η ，dd，J = 8.9, 2·6Ηζ)’ 4·12(1Η’ dd，J=ll_2,3.2Hz)，4.69-4.73 (1H ’ m) ’ 5·06-5·12(2Η，m)，7,30-7.39(5H，m)· MS(ESI)m/z ： 335(M + H) + .
[步驟2] (2S，5R)-5 -胺基-N，N-二乙基四氫_2H-n底喃-2-叛醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（48〇mg，1.43mmol) 作為原料’藉由進行與參考例2之步驟3相同的操作，獲 得呈無色非晶質固體之標題化合物282mg(98%)。 -379 - 201249842 W-NMRMOOMHz，DMSO-d6)S : 0_98(3H，t，J = 6.9Hz) ，1.10(3H，t，J = 6.9Hz)，1.50(1H，ddd，J = 23.5，11·8 ，4·7Ηζ)，1.63- 1.7 5(2H，m)，2·01-2.08(1Η，m)，2.92-3.00 (1H，m)，3·12-3·20(1Η，m)，3.23-3.39(4H，m)，3·92(1Η ，dq，J=10.8，2·1Ηζ)，4·02(1Η，dd，J = 9.6，3.7Hz). MS(ESI)m/z : 201(M + H) + . 參考例54
步驟2 H2N
H
Y o [步驟1] [反式-3-(乙基胺曱醯基）環丁基]胺基曱酸苄基酯
使用與參考例5 1之步驟1相同原料及乙基胺鹽酸鹽 (7 9 m g，0 · 9 6 m m ο 1)作為原料，藉由進行與參考例2 8之步 驟2相同的操作，獲得呈無色固體之標題化合物 85mg(64%) 〇 'H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 1.13(3H > t > J = 7.3Hz) > 2·04-2·30(2Η，m)，2.57-2·67(2Η，m)，2.77-2.91(lH， m)，3.25-3.3 5(2H，m)，4·29-4·41(1Η，m)，4.91-5.15(3H ，m)，5.37(1H，br s)，7.29-7.39(5H，m). MS(ESI)m/z ： 277(M + H) + . - 380- 201249842 [步驟2] 反式-3-胺基-N-乙基環丁烧缓醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（84mg，0.30mmol) 作為原料’藉由進行與參考例2之步驟3相同的操作，獲 得呈無色油狀物質之標題化合物43mg( 100%)。 1H-NMR(400MHz » CD3OD)5 ： 1.10(3H > t > J = 7.1Hz) * 1·95-2·06(2Η，m)，2.38-2.49(2H，m)，2.87-2.99(1H， m)，3.14-3.23(2H，m)，3.57-3.68(lH，m). • MS(ESI)m/z ： 143(M + H) + . 參考例55
V〇H
v,/〇H φ [步驟1] [反式-3-(羥基曱基）環丁基]胺基甲酸节基酯 冰冷下’於與參考例51之步驟1相同原料（260mg， 1.04mmol)之四氩呋喃（4ml)溶液中，依序添加氯曱酸異 丁酯（0.14111卜1.〇4〇1„1〇1)、三乙基胺（0.15111卜1.〇4111111〇1) ’並於同溫下攪拌1 〇分鐘。以矽藻土濾去不溶物，於渡 液中添加曱醇（lml)，冰冷下添加氫化侧鈉（79mg， 2.09mmol)。祝摔3〇分鐘後，添加IN鹽酸。減壓顧去溶媒 ，殘渣以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水 -381 - 201249842 硫酸鈉乾燥。減壓餾去，殘渣以矽膠管柱層析純化[η己 烷：乙酸乙酯=3 : l-U: l(Wv)]，獲得呈無色固體之標 題化合物1 1 1 m g (4 5 %)。
'H-NMR(400MHz> CDC13)6： 1.36(1Η» br s)» 1.95-2.〇8(2H ，m) ’ 2.1 5 - 2 · 2 7 (2 H ’ m)，2.3 2 - 2.4 7 (1 H，m)，3 6 8 (2 H ，d，J = 7.3Hz)’ 4.1 7-4.33(lH，m)，4.93(1 H，br s)，5 ·〇8(2Η ，s)，7.29-7.39(5H，m)_ MS(ESI)m/z : 236(M + H) + .
[步驟2] (反式-3-胺基環丁基）曱醇 使用上述步驟1所獲得的化合物（34mg，0.14mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟3相同的操作，獲 得呈無色固體之標題化合物1 1 mg(75%)。 *Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ > CD3OD)5：1.83-1.94(2H>m)> 2.04-2.15 (2H，m)，2.26-2.39(lH，m)，3.42-3·52(1Η，m)，3·55(2Η ，d，J = 7.3Hz).
參考例56〇L
Y 步驟1 Ϊ
OH
m 步驟2
[步驟1] -382- 201249842 [反式- 3-(四氫-2H-哌喃-4-基胺甲醯基）環丁基]胺基曱酸 节基S旨 使用與參考例5 1之步驟1相同原料及4 _胺基四氫哌 喃鹽酸鹽（99mg，〇.72mmol)作為原料，藉由進行與參考 例28之步驟2相同的操作，獲得呈無色固體之標題化合物 104mg(65%) 0 iH-NMR(DMSO-d6)3 : 1.27-1.41(2H，m)，1.61-1.71(2H > m) > 2.01-2.13(2H > m) > 2.22-2.3 1 (2H > m) > 2.72-2.82(lH 籲，m)，3.28-3.35(2H，m)，3.67-3.86(3H，m)，4.0 9-4.22(lH ，m)，4.99(2H，s)，7.28-7.40(5H，m)，7.58(lH，d，J = 8.3Hz) ，7·70(1Η，d，J = 7.8Hz). MS(ESI)m/z: 33 3(M + H) + .
[步驟2] 反式-3-胺基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基）環丁烷羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（78mg，0.23mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟3相同的操作，獲 φ 得呈無色固體之標題化合物47mg(100%)。 1H-NMR(400MHz > CD3OD)5： 1.41-1.56(2H>m)' 1.74-1.84 (2H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.38-2·48(2Η，m)，2.88-2.98 (1H，m)，3.41-3.51(2H，m)，3.58-3.68(lH，m)，3.80-3.97 (3H，m). MS(ESI)m/z ： 199(M + H) + . 參考例57 - 383 - 201249842
H2N^〇^
HCI
[步驟1] 6”-氣-4’-(3-氣-2-氟苯基）-3，3-雙（氟曱基）-2”-側氧基 -1”，2，’-二氫二螺[環 丁烷-1，2’-吡咯啶-3’，3’’-吲哚]-5’ -甲 酸乙酯（外消旋體） 將甘胺酸乙酯鹽酸鹽（6.98g，50mmol)及參考例21之 步驟2所獲得的化合物（6.7〇g，50.0mmol)溶解於四氫咬喃 (210ml)及N，N-二甲基甲醯胺（210 ml)，並添加三乙基胺 (7.6ml，54.5mmol)、分子篩 4A(粉末）（18.8g)，於 70°C 攪 拌1小時。於反應液中添加（3 E/Z)-6-氣-3-(3-氣-2-氟亞苄 基）-1，3 -二氫-2H-吲哚-2 -酮（W02006/091646)(14_0g， 45.4mmol)，並於70°C攪拌14小時。於反應液中追加甘胺 酸乙醋鹽酸鹽（1.5 8 g，1 1.4 mm ο 1)及參考例2 1之步驟2所獲 得的化合物（1.52g，11.4mmol)，於70°C再撥拌1 8小時。 放置冷卻後，以石夕藻土滤去不溶物’減壓濃縮遽液。於 殘渣中添加飽和碳酸氫納水溶液，並以乙酸乙g旨萃取。 有機層以水、飽和食鹽水洗淨後’以無水硫酸鎮乾燥。 減壓餾去溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化[n_己烷 •384 - 201249842 :乙酸乙酯=9 : 1 —1 : l(v/v)]，獲得標題化合物5.3 lg(22〇/〇) 〇 [步驟2] (3’R，4，S，5，R)-6”_ 氯-4’-(3 -氣-2 -氟苯基）_3,3-雙（氟甲基 )-2，，-側氧基- Γ’，2”-二氫二螺[環 丁烷-1,2’-吡咯啶-3’，3，’-吲哚]-5’ -曱酸乙酯 將上述步驟1所獲得的外消旋體（5.31g，lO.lmmol) 藉由掌性管柱液體層析[分取條件：CHIRALPAK IC，n-φ 己烷：四氫呋喃=4 : 1(ν/ν)]分取純化，獲得標題化合物 2.33g(44〇/〇) °
1H-NMR(400MHz> CDC13)6： 1.19(3H»t»J = 7.1Hz)> 1.70(1H ，d，J=13.7Hz)，1,83-1.89(1H，m)，2·20(1Η，d，J=12.8Hz) ’ 2.42(1H，dd ’ J=12.8 ’ 2·7Ηζ)，3.66-3·76(1Η，m)， 3.77-3.96(2H’ m)，4.09-4.22(2H，m)’ 4.45(1H，d，J = 9.5Hz) ’ 4.48(1H，d，J = 9.5Hz) ’ 4.54-4.78(2H，m)，6.81(1H ，d，J=1.8Hz)，6·96(1Η，td，J = 8.0，1.2Hz)，7.13(1H 雜，dd ’ J = 8.0 ’ 2·1Ηζ)，7.16-7·21(1Η，m) ’ 7·3 6(1Η，br s) ’ 7.40(1H，dd，J = 8.1，2.0Hz)，7.44-7.48(lH，m). 參考例5 8
-385 - 201249842
[步驟U {(3R，6S)-6-[乙基（甲基）胺曱醢基]四氫-2H-哌喃-3-基}胺 基甲酸苄基酯 使用參考例18之步驟3所獲得的化合物（4〇〇mg，丨43 mmol)及N-曱基乙烷胺（0.19ml ’ 2.1 5mmol)作為原料，藉 由進行與參考例28之步驟2相同的操作，獲得呈無色非晶 質固體之標題化合物466mg(100%)。 W-NMRHOOMHz，CDC13)3: 1.11 及 1.18(全部 3H，各史， J = 7_lHz)，1.39-1.50(1H ’ m) ’ 1.82-1.90(1H，m), 1.92-2.01(111，111)，2.16-2.25(111，111)，2.91及3.03(全部 3H ’ 各 s)，3.17(1H，t，J=10.3Hz)，3·33-3.49(2Η，m) ，3.71-3.78(1H，m)，4.01-4.07(1H，m)，4·1〇-4·ι5(1Η ’ m)，4.68(1H，d，J = 6_9Hz)，5·06-5·13(2Η，m)， 7.31-7.38(5H * m). MS(ESI)m/z ： 321(M + H) + .
[步驟2] (2S,5R)-5 -胺基-N -乙基-N-甲基四氮-2H-n底0南-2-叛醢胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（450mg，1.40mmol) 作為原料’藉由進行與參考例2之步驟3相同的操作，獲 得呈無色非晶質固體之標題化合物240mg(92%)。 1H-NMR(400MHz > DMSO-d6)5 ： 1·00-1.12(3Η · m) > 1·49-1·55(1Η，m) , 1·68-1·75(2Η，m)，2.04-2.11(1H， m)，2·76-2·83(1Η，m)，2.91-3.00(1H，m)，3·19(3Η，s) ，3.27(1H，t，J=i〇.3Hz)，3.3 卜3.38(1H，m)，3.94(lH ，dd ’ J=ll.〇，4.6Hz)，4.06(1H，t，J = 6.4Hz). -386- 201249842 MS(ESI)m/z ： 187(M + H) + . 參考例5 9
[步驟1 ] {(3R，6S)-6-[(2-氟乙基）胺甲醯基]四氫- 2H-旅喃-3-基}胺 基甲酸f基酯 使用參考例1 8之步驟3所獲得的化合物（4〇〇mg，1.43 mmol)及2-氟乙烷胺鹽酸鹽（214mg，2.15mmol)作為原料 ，藉由進行與參考例2 8之步驟2相同的操作，獲得呈無色 固體之標題化合物3 1 0mg(96%)。 • 'H-NMR(40 0MHz >CDC13)6： 1.32-1.45(1Η μπ) >1.50-1.59 (1Η，m)，2.13-2·19(1Η，m)，2·26(1Η，dq，J=13.7，3.2Ηζ) ，3.08(1H，t，J=10.8Hz)，3·48-3·78(4Η，m) ’4.18-4.23(1H ，m)，4·42-4·57(3Η，m)，5.06-5.14(2H，m)，6.89(1H ，br s)，7·31-7·39(5Η，m). MS(ESI)m/z ： 325(M + H) + .
[步驟2] (2S，5R)-5-胺基-N-(2-氟乙基）四氫-2H-哌喃-2-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（300mg，0.92mmol) -387 - 201249842 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟3相同的操作， '、F ’ 獲 得呈無色固體之標題化合物140 mg( 8 0%)。 丨 H-NMR(400MHz ’ DMSO-d6)5 : 1.13-1.36(2H > 1.86-1·93(2Η ’ m) ’ 2.53-2·61(1Η，m)，2.93(1H，t J=10.5Hz)’3.30-3.44(2H，m)，3.61(lH，dd，J=11.2 2 ) ，3.84(1H，dq，J=11.0, 2·1Ηζ)，4·33-4·80(2Η，m)，7.74(1h ，br s). MS(ESI)m/z ： 191(M + H) + . 參考例60
h2n 步驟2
o [步驟1] {(3R，6S)-6-[(2-曱氧基乙基）（曱基）胺曱醯基]四氫_2ί^η底 喃-3-基}胺基甲酸苄基酯 使用參考例18之步驟3所獲得的化合物（400mg，1>43 mmol)及（2-甲氧基乙基）甲基胺（191mg，2.15 mmol)作為 原料，藉由進行與參考例28之步驟2相同的操作，獲得呈 無色非晶質固體之標題化合物442mg(88%)。 'H-NMR(400MHz > CDC13)5： 1.4 1 -1.46 (1 Η > m) « 1.82-l.99 (211，1!1)，2.17-2,23(111，111)，2,96及3.12(全部311，各3) ，3.1 5-3.20(1H，m)，3.33及 3.33(全部 3H，各 s)，3.48-3.56 -388- 201249842 (3H，m)，3.70-3·78(2Η，m)’ 4·04-4·17(2Η，m)，4·67(1Η ，br s)，5_05-5·14(2Η，m)，7.30-7.39(5H，m). MS(ESI)m/z ： 351(M + H) + .
[步驟2] (2S，5R)-5 -胺基-N-(2 -甲氧基乙基）-N-甲基四氫- 2H-0底喃 -2-羧醯胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（440mg，1.26mmol丨 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟3相同的操作，獲 彳于呈無色非晶質固體之標題化合物264mg(97%)。 1 H-NMR(400MHz > DMSO-d6)5 : 1.53- 1.73(3H，， 2·06-2·12(lH，m)，2.80及3·02(全部3H，各s)，3.05-3.13(ll·l ，111)’3.21及3.25(全部311’各8)’3.35-3.41(311，111)， 3 · 4 2 - 3.6 7 (2 Η，m)，3.9 5 - 4.0 1 (1 Η，m)，4.1 1 - 4.1 7 (1 ， m)，8.10(2H，br s). MS(ESI)m/z : 217(M + H) + . 參考例6 1
[步驟1] {(3R，6S)-6-[(2-甲氧基乙基）胺曱醯基]四氫底 喃-3-基}胺基甲酸苄基酯 -389- 201249842 使用參考例18之步驟3所獲得的化合物（600mg , 2 15 mmol)及2-甲氧基乙基胺（〇.28ml ’ 3.23mmol)作為原料， 藉由進行與參考例28之步驟2相同的操作，獲得呈無色固 體之標題化合物359mg(50%)。 丨H-NMR(400MHz，CDC13)5: 1.33-1.42(1H，m)，1.50-1 57 (1H，m)，2.12-2.17(1H，m)，2.25(1H，dq，J=13.6，3 2Hz) ，3.07(1H，t，J=10.6Hz)，3.37(3H，s)，3.41-3.5〇(4h ，m)，3.68-3.72(lH ’ m)，3.74(1H，dd，J=".5，2.4Hz) ，4.17-4.22(1H，m)，4.52(1H，d’ J = 6.6Hz)，5·〇6-5·14(2Η ，m)，6.84(1H，br s)，7.3 卜7.39(5H，m). MS(ESI)m/z ： 33 7(M + H) + .
[步驟2] (2S，5R)-5 -胺基-N-(2 -甲氧基乙基）四氫-2H-0底喃-2 -叛酿 胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（350mg，1.04mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟3相同的操作，獲 得呈無色油狀物質之標題化合物220mg(l〇〇%)。 lH-NMR(400MHz > DMSO-d6)3 : 1.12-1.22( 1 Η，m)， 1.24-1·34(1Η，m)，1.85-1·92(2Η，m)，2.53-2.60(1Η， m)，2.91 (1H，t，J= 10.5Hz)，3.16-3.27(5H，m)，3.32(2H ，t，J = 6.0Hz)，3.58(1H，dd ’ J=11.4，2.3Hz)，3.83(1H ，ddd，J=11.0，4.2，1.8Hz)，7.46(1H，s). MS(ESI)m/z' 203(M + H) + . 參考例62 -390- 201249842
[步驟1] •[反式-4-({2-[(苄基氧基）乙醯基]肼基}羰基）環己基]胺基 甲酸苄基酯 使用參考例3之步驟1所獲得的化合物（5 0 7 m g，1.7 4 mmol)及苄基氧基乙酸（〇.28ml，1.92mmol)作為原料，藉 由進行與參考例28之步驟2相同的操作，獲得呈無色固體 之標題化合物695mg(91%)。 1H-NMR(500MHz> CDC13)6 ： 1.0 8 -1.2 1 (2H > m) . 1.61-1.72
(2H，m)，1.90-2.02(2H，m)，2.06-2.21(3H，m)，3.39-3.63 (1H ’ m) ’ 4_ 1 〇(2H，s)，4.50-4.70(3H，m)，5.08(2H， s)’ 7.29-7.42(10H，m)，7.94-8.03(1H，m)，8.80-8.88( 1 H ，m)· [步驟2] (反式-4-{5-[(苄基氧基）甲基]-1，3,4_噚二唑-2_基丨環己基 )胺基曱酸苄基酯 冰冷下，於三苯基膦（273mg，l.〇4mmol)之二氣甲烷 (9ml)溶液中，添加六氯乙烷（2〇5mg，〇.87mmol)、三乙 基胺（0.29ml ’ 2.08mmol)及上述步驟1所獲得的化合物 (1 52mg ’ 〇‘35mmol)，並於室溫攪拌24小時。反應液以二 -391- 201249842 氣甲烷：甲醇[10 : l(v/v)]稀釋，以1〇〇/〇檸檬酸水溶液洗 淨，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮溶媒，殘渣以矽膠 管柱層析純化[η-己烷：乙酸乙酯=2 : 1 —1 : l(v/v)],獲 得呈無色固體之標題化合物125mg(86%)。 lH-NMR(500MHz > CDC13)6 ： 1.20-1.33(2H > m) » 1.64-1.82 (2H，m)，2.11-2·23(4Η，m)，2.78-2.88(1H，m)，3.50-3.64 (1H ’ m) ’ 4.62(2H ’ s)，4·67(2Η，s)，4·71-4·79(1Η， m)，5·09(2Η，s)，7.28-7.39(10H，m). MS(ESI)m/z ： 422(M + H) + .
[步驟3] [5-(反式-4-胺基環己基）-1，3,4_今二。坐-2-基]甲醇 使用上述步驟2所獲得的化合物（i25mg，〇.3〇mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟3相同的操作’獲 得呈無色固體之標題化合物52mg(89%)。 1H-NMR(500MHz > CD3〇D)5： 1.22- 1.3 5(2H * m) » 1.58-1.69 (2H，m)，1.97-2·04(2Η，m)，2,11-2.22(2H，m)，2.64-2.72
(1H，m) ’ 2.85-2.95(lH，m)，4.71(2H，s). 參考例63
- 392 - 201249842 [步驟1] [反式-4-({2-[(2R)-2-(苄基氧基）丙酿基]肼基}羰基）環己 基]胺基甲酸苄基酯 使用參考例3之步驟1所獲得的化合物（504mg，1.73 mmol)及（R)-( + )-2-(苄基氧基）丙酸（386mg ’ 2.08mmol)作 為原料，藉由進行與參考例28之步驟2相同的操作，獲得 呈無色固體之標題化合物687mg(88%)。 W-NMRPOOMHz，DMSO-d6)3: 1.28-1.39(2H，m)，1.44(3Η • ，d，J = 6.4Hz)，1.50-1 _64(2H，m)，1.87-1 ·96(2Η，m) -1.96-2.06(2H > m) > 2.21-2.32(1H - m) * 3.33-3.46(lH ，m)，4.12(1H ’ q，J = 6.4Hz)，4.57(1H，d，J=12.0Hz) ，4.75(1H，d，J=12.0Hz)，5.15(2H，s)，7.37(1H，d， J = 7.5Hz)’ 7.41-7.57(10H，m)，9.86-9.90(1H，m)，9.92-9.97 (1H，m).
[步驟2] (反式-4-{5-[(lR)-l-(苄基氧基）乙基]-ΐ，3,4·α^·二。坐-2-基} φ 環己基）胺基甲酸节基酯 使用上述步驟1所獲得的化合物（687mg，1.52mmol) 作為原料，藉由進行與參考例6 2之步驟2相同的操作，獲 得呈無色油狀物質之標題化合物606mg(92%)。 h-NMRGOOMHz，CDCI3)S : 1·22-1·33(2Η，m)，1·61(3Η ’ d，J = 6.9Hz)，1·65-1·78(2Η，m) ’ 2.12-2·25(4Η，m)， 2.78-2.88(lH，m)，3.51-3.65(lH，m)，4.51(lH，d，J=11.5Hz) ，4·56(1Η，d，J=11.5Hz) , 4.59_4.69(1H，m)，4.80(1H ，q ’ J = 6.7Hz)，5.10(2H，s)，7.23-7.43(10H，m). -393 - 201249842 MS(ESI)m/z : 436(M + H) + . [步驟3]
(lR)-l-[5-(反式-4-胺基環己基）-l，3,4-嘮二唑-2-基]乙醇 使用上述步驟2所獲得的化合物（606mg，1.39mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟3相同的操作，獲 得呈淡茶色油狀物質之標題化合物288mg(98%)。 1H-NMR(400MHz» CD3OD)5： 1.2 1 -1.36(2H · m) · 1.53-1.70 (5H’ m)，1.95-2.05(2H，m)，2.11-2.22(2H，m)，2.64-2.74 (1H，m)，2.84-2.96(1H，m)，4.98(1H，q，J = 6.7Hz). 參考例64
d〇、HCI 步驟2 -► [步驟1] 1，5-脫水-2-[(三級丁氧基羰基）胺基]_2 3,心三去氧_6_〇_ 曱基-D-赤型-己糖醇 使用與參考例2之步驟1相同原料（5〇〇mg，2.16mmol) ’藉由進行與參考例2 3之步驟2相同的操作，獲得呈無色 固體之標題化合物433mg(82%)。
丨H-NMR(400MHZ，CDC13)5: 1.28(1H，ddd，J = 24.6, 12_5 ，4.0Hz)’ 1.41-1.48(1 OH，m)，1.65-1 ·73(1Η，m)，2.08-2.15 (1H，m)，3.02(1H，t，J=l〇.8Hz)，3.34-3.46(6H，m)， 3.60-3.65(lH’ m)，4·ιι(ιη’ dd’ J=11.2,3.4Hz)，4.24(1H ，br s). -394- 201249842 MS(ESI)m/z ： 268(M + Na) + .
[步驟2] 2-胺基-1，5-脫水-2,3，4-三去氧-6-0-甲基-D-赤型-己糖醇 鹽酸鹽 使用上述步驟1所獲得的化合物（420mg，1.71 mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈無色非晶質固體之標題化合物360mg( 100%)。 1H-NMR(400MHz ^ DMSO-d6)6 ： 1.24-1.35(1H > m),
1.47-1.56(1H，m)，1.64-1.69(1H，m)，2.01-2.07(1H， m) ’ 3.00-3.07(lH，m)，3.22(3H，s)，3.24-3.31(2H，m) ’ 3.40-3.46(2H，m)，3_97(1H，dq，J=10.9，2.2Hz) MS(ESI)m/z ： 146(M + H) + . 參考例65
6-氯- 3- [(2 -氯°密°定-4-基）亞曱基]-1，3-二氫- 2H“引哚 -2-酮 使用2-氣°密〇定-4-甲酿（3.05g，21.4mmol)作為> s〜 藉由進行與參考例4相同的操作，獲得呈紅色固體 化合物 5.02g(80°/〇)。 H-NMR(500MHz> DMSO-d6)8： 6.92(1H> d»
2.3H 2 ，7.10(1H，dd，J = 8.3,2.0Hz)，7·52(1Η，s)，8.〇〇(1ή d，J=5.2Hz)，8.83(1H，d，J = 8.0Hz)，8.95(1H，d，j = 4 6Ή ，10.94(1H，s) z -395 - 201249842 MS(EI)m/z ： 291(M + H) + . 參考例6 6
+ a
N
(3E/Z)-6-氣-3-(咪唑并[l，2-a]。比啶-3 -基亞曱基） -1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮 使用0米0坐并[l，2-a]°比咬-3-甲酿（2.67g，18.3mmol)作 為原料，藉由進行與參考例4相同的操作，獲得呈撥色固 體之標題化合物2.44g(45%)。 MS(ESI)m/z ： 295(M + H) + . 參考例6 7
[步驟11 {(3R’6S)-6-[2-(lH-苯并三唑-卜基氧基）_2•側氧基乙基] 四虱- 2H-〇底喊-3-基}胺基曱酸三級丁基酉旨 於參考例4 9之步驟1所獲得的化合物（丨9 9 g、8 2 8 mmol)令添加濃鹽酸（4〇ml)，並於冰冷下添加濃硫酸 於反應液中添加 (20ml)後，於i〇〇°C攪拌2小時。冰冷下 -396- 201249842 冰（3 00g)後，緩緩添加碳酸氫鈉（84g)，而作成驗性。反 應混合液以二噚烷（400ml)稀釋’冰冷下，添加二碳酸二 -t-丁醋（11.5g、53.0mmol)後，於室溫攪拌24小時。添加 檸檬酸（53g)並作成酸性，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽 和食鹽水洗淨後’以無水硫酸納乾燥。減壓館去溶媒， 將獲得的殘渣溶解於二氯曱烷（20ml)，添加丨_經基苯并 二0坐（2.24g、16.6mmol)、1-乙基- 3- (3-二甲基胺基丙基） 碳化二亞胺鹽酸鹽（3.17g、16_5mmol)，並於室溫搜拌24 #小時。於反應混合液中添加飽和食鹽水，並以乙酸乙酯 萃取，依序以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以 無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶媒，獲得的殘渣以矽膠管 柱層析純化[曱醇：氣仿=5 : 95(v/v)]，獲得呈固體之標 題化合物2.27g(73%)。 MS(FAB)m/z ： 377(M + H) + .
[步驟2] {(3R，6S)-6-[2-(甲基胺基）-2-側氧基乙基]四氫-2H-哌喃 • -3 -基}胺基甲酸三級丁基酯 於上述步驟1所獲得的化合物（378mg、l.OOmmol)之 四氫呋喃（5ml)溶液中，添加曱基胺/四氫呋喃溶液 (2.0mol/l、lmi) ’並於室溫攪拌1小時β反應液以乙酸乙 S旨稀釋’依序以水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨 後’以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶媒，獲得的殘渣以 矽膠管柱層析純化[曱醇：乙酸乙酯=5 : 95(v/v)]，獲得 呈固體之標題化合物135mg(49%)。 ]Η-ΝΜΚ(500ΜΗζ > CDC13)8： 1.27-1.35(1H » m) > 1.44-1.50 -397 - 201249842 (10H，m)，1.72-1·75(1Η，m)，2.06-2·10(1Η，m)，2.36(2H ，d，J = 6.3Hz)’ 2.80(3H，d’J = 5.2Hz)，3.02(lH，t，J=10.6Hz) ，3.58-3.63(2H，m)，4.07-4.11(1H，m)，4.28(1H，br s) ，6_22(1H，br s). MS(FAB)m/z : 273(M + H) + .
[步驟3] 2-[(2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基]-N-曱基乙醯胺 使用上述步驟2所獲得的化合物（60mg，0.22mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物。 參考例68
[步驟1] {(3R，6S)-6-[2-(二甲基曱基胺基）-2-側氧基乙基]四氫 -2H-哌喃-3-基}胺基甲酸三級丁基酯 使用參考例67之步驟1所獲得的化合物（3 85mg、1.00 mmol)及二甲基胺水溶液（40wt%、0.25ml ' 2.〇〇mm〇l)作 為原料，藉由進行與參考例67之步驟2相同的操作，獲得 呈固體之標題化合物168mg(57%)。 Α-ΝΜΚ^ΟΟΜΗζ，CDC13)5: 1.28-1.45(llH，m)] 85-l_88 (1H，m)，2·06-2.09(1Η，m)，2.32(1H’ dd，J=i5.2,5.4Hz) ，2.66(1H，dd，J=15.2,7.2Hz)’ 2·95(3Η，s)，3,〇〇_3 〇5(4fj -398- 201249842 ，m)，3.59-3.62(1H，m)，3.74-3·79(1Η，m)，4·01-4·04(1Η ，m)，4.32-4·30(1Η，m). MS(FAB)m/z ： 287(M + H) + .
[步驟2] 2-[(2S,5R)-5-胺基四氫- 2H-哌喃-2-基]-N，N-二甲基乙醯 胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（69mg，0.24mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 φ 得呈固體之標題化合物。 參考例69
[步驟1] [反式- 3- (2-經基丙烧-2-基）環丁基]胺基曱酸节基醋 使用與參考例50之步驟1相同原料（99mg，0.38mmol) φ ，藉由進行與參考例5之步驟1相同的操作，獲得呈油狀 之標題化合物55mg(55%)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 1.16(6H> s) » 1.87-2.01(2H ，m)，2.27-2.41(4H，m)，4·06-4·18(1Η，m)，4.94(1H ，br s)，5.09(2H，s) ’ 7·30-7·39(5Η，m). MS(ESI)m/z : 264(M + H) + .
[步驟2] 2-(反式-3-胺基環丁基）丙烷-2-醇 使用上述步驟1所獲得的化合物（55mg，0.21mmol) -399 - 201249842 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟3相同的操作，獲 得呈油狀物質之標題化合物24mg(89°/〇)。 'H-NMR(400MHz · CD3OD)5： 1.11(6Η· s) > 1.76-1.86(2H ，m)，2_24·2·42(3Η，m)，3.36-3,46(1H，m). 參考例70
[步驟1] {反式-4-[(2-甲醯基肼基）羰基]環己基}胺基曱酸三級丁 基酉旨 使用與參考例3之步驟1相同原料（500mg，2.06mmol) 及曱醯肼（formohydrazide)(123mg，2.06mmol)作為原料 ，藉由進行與參考例1 8之步驟4相同的操作，獲得呈固體 之標題化合物459mg(78%)。
MS(ESI)m/z ： 286(M + H) + .
[步驟2] [反式-4-(1，3,4-噻唑-2-基）環己基]胺基曱酸三級丁基酯 於上述步驟1所獲得的化合物（459mg，1.61mmol)之 甲苯（18ml)懸浮液中，於室溫添加LAWSON試藥（65 lmg ，l_61mmol)，並加熱回流2 5小時。放置冷卻後，濾去 不溶物，減壓下濃縮濾液。獲得的殘渣以中壓矽膠管柱 層析（己烧/乙酸乙醋=3/1—>ι/ι)純化，獲得呈固體之標題 -400- 201249842 化合物 225mg(49%)。
H-NMROOOMHz，CDC13)S: 1.26-1.37(2H，m)，1.45(9H ，s)，1.64-1.75(2H，m)，2.1 1-2_3 1(4H，m)，3·13-3.23(ιΉ ，m)，3.44-3·61(1Η，m)，4.40-4·57(1Η，m)，9.〇4(1ή ，s).
[步驟3] 反式-4-(1，3,4-噻唑-2-基）環己烷胺鹽酸鹽 於上述步驟2所獲得的化合物（51mg，0.18mmol)中， • 於室溫添加4N鹽酸/1，4-二噚烷（2.0ml)及二氯曱烷（0.5 ml) ’並攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，獲得呈固體之 標題化合物46mg(99%)。 1H-NMR(40 0 MHz ’ CD3OD) δ: 1.56-1.66 (2H，m)，1.72-1.83 (2H，m)，2·15-2·22(2Η，m)，2.28-2·35(2Η，m)，3.18-3.34 (2H，m)，9.38(1H，s). 參考例7 1
[步驟1] [(3R，6S)-6-(5曱基-1，3,4-嘮唑-2-基）四氩·2Η-哌喃 _3_基] 胺基甲酸苄基酯 使用參考例18之步驟4所獲得的化合物（4〇lmg，丄37 111111〇1)及原乙酸三甲醋（1.011111’7.94111!11〇1)作為原料，|^ 由進行與參考例3之步驟2相同的操作，獲得呈固體之標 -401 - 201249842 題化合物 139mg(30°/〇)。 1H-NMR(400MHz» CDC13)5： 1.48-1.63( 1 Η > m) . 1.99-2 29 (3Η ’ m) ’ 2_54(3Η，s) ’ 3.24-3.36(1Η，m)，3.74_3 9〇(1η ，m)’ 4.12-4.23(1Η，m)，4.55-4.69(1Η，m)，4.72-4 85(1Η ，m)，5.02-5.20(2Η，m)，7.29-7.43(5Η，m).
[步驟2] (3R，6S)-6-(5-甲基 _1，3,4-噚唑-2-基）四氫-2H-哌喃 _3_胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（l39mg，〇 44mmc)1) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟3相同的操作，獲 得呈油狀物之標題化合物79mg(99%) 〇 丨H-NMR(400MHz，CD3OD)S: 1.40-1.50(1H，m)，1.89-1 99 (1H，m)’ 2.03-2.10(lH，m)，2.10-2.18(1H，m), 2.53(3H ，s)，2.7 8 - 2.8 6 (1 H，m) ’ 3.1 8 - 3.2 6 (1H，m)，3.9 7 _ 4. 〇 3 (i h ，m)，4.59(1H，dd，J=11.17，2.58Hz)· 參考例72
[步驟1] (反式-4-{ [2-(甲氧基乙醯基）肼基]羰基}環己基胺基曱酸 苄基酯 於參考例3之步驟1所獲得的化合物（499mg，1.71 mmol)及甲氧基乙酸（〇.16ml，2.05mmol)之N，N-二甲基曱 -402- 201249842 醯胺（1 0 m 1)懸浮液中’添加1 -經基苯并三嗤（2 3 1 m g， 1.71 mmol)及1-乙基- 3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽（394mg ’ 2.05mmol)，並於室溫攪拌24小時。於反 應液中添加水，濾取析出固體並乾燥，獲得呈固體之標 題化合物553mg(89%)。 'H-NMR(400MHz > DMSO-d6)5 ： 1.11-1.23(2H » m) « 1.34-1.47(2H，m)，1·70-1·79(2Η，m)，1.80-1·90(2Η， m)，2.05-2.15(lH ’ m)，3·18-3·28(1Η，m)，3·31(3Η，s) _ ’ 3.88(2H，s)，5.00(2H，s)，7.21(1H，d，J = 8.02Hz) ，7·27-7·41(5Η，m)，9.61-9.74(2H，m).
[步驟2] {反式_4_[5 _(甲氧基甲基）-1,3，4-嘮唑-2-基]環己基}胺基 甲酸苄基酯 使用上述步驟1所獲得的化合物（199mg，〇 55mm〇〇 作為原料’藉由進行與參考例62之步驟2相同的操作，獲 得標題化合物與三苯基膦氧化物之混合物。 籲[步驟3] 反式(甲氧基甲基）-1，3,4-嘮唑-2-基]環己烷胺 於上述步驟2所獲得的混合物（399mg)之曱醇（8ml) 冷液中添加ΙΟ%鈀碳（2〇〇mg)，並於氫氣環境下攪拌2小 時。觸媒藉由矽藻土過濾去除後，減壓濃縮濾液。將獲 得的殘渣溶解於乙酸乙酯，以1N鹽酸萃取。其次，水層 N氣氧化納水溶液作成驗性’以氯仿：甲醇[5 : (、）]萃取，有機層以無水硫酸納乾燥。減壓館去溶媒 ’獲付呈油狀物之標題化合物78mg(67%)。 -403- 201249842 1H-NMR(400MHz> CD3〇D)5： 1.22-1.36(2H»m)» 1.57-1.71 (2H，m)’ 1.96-2.〇5(2H，m)’ 2.12-2.21(2H，m)，2.65-2.75 (1H，m)，2.85-2.96(1H，m)，3.42(3H，s)，4.62(2H， s). 參考例73
[步驟1 ] [(3R，6S)-6-(2-羥基乙基）四氫_2H_哌喃-3_基]胺基曱酸三 級丁基酯 冰冷下於虱化裡铭（l〇3mg、2.70mmol)之四氫吱〇南（5 ml)懸浮液中，添加參考例67之步驟1所獲得的化合物（丨〇6 mg、O.28mm〇l)，並於室溫攪拌24小時。於反應混合液中 ，依序添加水（0.1ml)及5]^氫氧化鈉水溶液（〇 lml)，再添 加水（0_ lml)並攪拌1小時。以矽藻土濾去，並減壓濃縮溶 媒。獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化[乙酸乙酯：n_己烷 = 10: 0(v/v)]，獲得呈固體之標題化合物15mg(2l%)。 'H-NMRCSOOMHz. CDC13)8： 1.24-1.33(1 H > m) » 1.44-1.54
(10H，m)’ 1.68- 1.78(3H’ m)，2.07-2.〇9(lH，m)，2.60(1H
，brS)，3.01(lH，t，J=U).6HZ)，3.43-3.48(1H，m)，3.54_3.62 (1H ’ m) ’ 3.73-3.7 9(2H ’ m)，4.06-4.〇9(iH，m)，4 3〇(1H ，br s). MS(FAB)m/z ： 246(M + H) + . 201249842 [步驟2] 2-[(2S，5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基]乙醇 使用上述步驟1所獲传的化合物（25mg，O.lOmmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物。 參考例74
[步驟1 ] {(3R，6S)-6-[2-(2-甲醯基肼基）-2-側氧基乙基]四氫_2H_ 0底p南-3 -基}胺基甲酸三級丁基酷 於參考例67之步驟1所獲得的化合物（397mg、丨1〇 mmol)之四鼠0夫0南（5ml)浴液中添加肼一水合物（〇.〇6mi、 1.2mmol) ’並於室溫攪拌2小時。於反應混合液中添加曱 酸（0_0 9ml、2.40mmol)及1-乙基- 3-(3-二甲基胺基丙基） 碳化二亞胺鹽酸鹽（461 mg、2.40mmol)，並於室溫授样24 小時。於反應混合液中添加水’並以氯仿：2丙醇[3 : l(Wv)]萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮溶媒，獲得 的殘渣以矽膠管柱層析純化[氯仿：甲醇=9〇 : i〇(Wv)] -405 - 201249842 ’獲得呈固體之標題化合物118mg(37%)。 'Η-ΝΜΚ(500ΜΗζ « DMSO-d6)5 ： 1.2 1 -1.4 1 (1 1 Η > m) > 1.69-1.72(1H，m) ’ 1.81-1.84(1H，m)，2.19-2.34(2H， m)’ 2.92(1H，t，J= 10.8Hz)，3.28-3.33(1H，m)，3.49-3.55 (1H ’ m) ’ 3.74-3.71(lH，m)，6.74(1H，d，J = 7.8Hz)， 7.97(1H，s)，9.93(2H，s). MS(FAB)m/z : 3〇2(M + H) + .
[步驟2] [(3R，6S)-6-(l，3,4-嘮唑-2-基甲基）四氫-2H-哌喃-3-基]胺 基曱酸三級丁基酯 使用上述步驟1所獲得的化合物（1 14mg、0.38mmol) 作為原料，藉由進行與參考例62之步驟2相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物73mg(68%)。 lH-NMR(500MHz > CDC13)6 ： 1.27- 1.37( 1 Η * m) > 1.43-1.58 (10H，m)’ 1.82-1.87(1H，m)，2.10-2.15(1H，m)，2.98-3.15 (3H，m)，3.61-3.61(1H，m)，3.70-3.77(1H，m)，4.03-4.08 (1H，m)，4.24-4.24(lH，m)，8·35(1Η，s).
[步驟3] (3尺，6 3)-6-(1，3,4-嘮唑-2-基曱基）四氫-211-哌喃-3-胺 使用上述步驟2所獲得的化合物（73mg，〇.26mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作’獲 付呈固體之標題化合物。 參考例7 5 -406- 201249842
[步驟1] (6,6-二甲氧基螺[3.3]庚烷-2,2-二基）二甲醇 • 使用6,6-二甲氧基螺[3·3]庚烷_2,2_二甲酸二異丙酯 (5.60g，17.1 mmol)作為原料，藉由進行與參考例73之步 驟1相同的操作，獲得呈固體之標題化合物丨56g(42%)。 'H-NMR(400MHz - CDC13)6 ： 1.92(4H > s) , 2 21(5H » s) ，2.36(2H ’ br s)，3.12(6H，s)，3,69(4H，d，J = 4 6Hz).
[步驟2] ' 2,2-雙[(苄基氧基）曱基]-6,6-二甲氧基螺[3 3]庚烷 冰冷下，於上述步驟！所獲得的化合物（1 56g，7 2〇 _ mmol)之二甲基曱醯胺（4〇ml)及四氫呋喃（2〇mi)溶液中 ，添加氫化鈉（755mg，17,3mmol)，並於室溫攪拌1〇分鐘 後，添加溴化苄基（2_06ml，l7.3mm〇l)，並攪拌24小時 。於反應混合液中添加飽和氣化銨水溶液，並以乙酸乙 酉旨萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸^乾 燥。減壓餾去溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化^ 已烷：乙酸乙酯=4 : 1 (ν/ν)]，獲得呈油狀物之標題化合 物 2.25g(79%)。 ° ，H-NMR(400MHz . CDC13)6 : 1.96(4H > s) , 2.12(4H - v ’ s) '407- 201249842
’ 3·10(6Η’ s)’ 3.43(4H，s)’ 4·51(4Η，s)，7.26-7.32(10H ，m).
[步驟3] 6,6-雙[(节基氧基）甲基]螺[33]庚烷-2_酮 使用上述步驟2所獲得的化合物（2 25g，5 67min〇l) 作為原料’藉由進行與參考例2丨之步驟2相同的操作，獲 得呈油狀物之標題化合物丨7〇g(86%)。 'H-NMR(40〇MHz » CDC13)5 ： 2.17(4H > s) » 3.01(4H » s) 3.47(4H > S) » 4.52(4H > s) > 7.2 7-7.3 6 (1 OH » m).
[步驟4] N_节基_6,6-雙[(苄基氧基）甲基]螺[3_3]庚烷-2-胺 於上述步驟3所獲得的化合物（17〇g，4 85mm〇1)之二 氯曱烧（50ml)溶液中’添加苄基胺（i 〇6ml，9.70mmol) 及乙酸（0.56ml，9.7Ommol)，並於冰冷下攪拌ι〇分鐘後 ，於反應液添加氰基氫化硼鈉（61〇mg, 9 70mm〇i)。於室 溫搜拌24小時後’於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液 ，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以 無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶媒，獲得的殘渣以矽膠管 柱層析純化[氣仿：曱醇=40 : 1 (v/v)]，獲得呈油狀物之 標題化合物1.27g(60%)。 1H-NMR(4〇〇MHz> CDC13)6： 1.49(2H · br s) > 1.67-1.69(2H ’ m) ’ 1.85(2H ’ s)，1.93(2H，s)，2.23-2.28(2H，m)， 3.12-3.19(1H ’ m) ’ 3.42(4H，s)，3.65(2H，s)，4.50(4H ，s) ’ 7·21-7·38(15Η，m).
[步驟5] -408- 201249842 (6-胺基螺[3 ·3]庚烷-2，2-二基）二甲醇 於上述步驟4所獲得的化合物（1.27g，2.88mmol)之乙 醇（30ml)溶液中添加氫氧化鈀（254mg)，並於氫氣環境下 ’於室溫攪拌3曰。觸媒以矽藻土濾去後，減壓濃縮濾液 ’獲得呈油狀物之標題化合物5 1 7mg(99%)。 1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 1.62-1.86(5Η > m) > 2.17-2.22 (2H ’ m)，3.15-3.17(6H，m)，4.58(4H，br s) 參考例7 6
[步驟1] 1，5-脫水-2-[(三級丁氧基羰基）胺基]_2,3,4,6-四去氧-6-[( 甲基確酿基）胺基]-D -赤型-己糖醇 冰冷下，於參考例24之步驟3所獲得的化合物（1〇lmg ，0.44mmol)之二氣曱烷（4ml)溶液中，添加三乙基胺 φ (〇·12πι1，〇.8 8mmol)、氣化曱烷磺醯基（0.05ml，〇 67mm()1) ，並攪拌30分鐘》添加水，以二氣曱烷萃取，有機層依 序以飽和氣化氨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食 鹽水洗淨後，以無水硫酸納乾燥。減壓顧去溶媒，辦得 的殘渣以矽膠管柱層析純化[氯仿：曱醇=95 : 5(v/v)], 獲得呈固體之標題化合物1 05mg(77。/。）。 H-NMROOOMHrCDCh”： 1.25- 1.35(lH，m)，1.44.1 51 (lOH’m)，1.66-1.72(lH’m)，2.09-2.12(lH，m)’2.97-3 06 (5H’ m)’ 3·25-3.31(1Η’ m)，3.37-3.43(lH，m)，3.58(ih -409- 201249842 ，br s)，4.〇6-4.1〇(1Η，m)，4.25(1H，br s)，4·67(1Η， br s). MS(FAB)m/z : 3〇9(M + H) + .
[步驟2] 2-胺基-1，5-脫水-2,3,4,6_四去氧-6_[(曱基磺醯基）胺基 ]-D-赤型-己糖醇 使用上述步驟1所獲得的化合物（lOlmg，0.33mmol) 作為原料’藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物。 參考例77
[步驟1] [(3R，6S)-6-(二曱基胺曱醯基）四氫·2Η-派喃-3-基]胺基甲 酸苄基酯 使用參考例18之步驟3所獲得的化合物（2〇〇mg，〇 72 mmol)及二曱基胺鹽酸鹽（88mg’ l.〇7mmol)作為原料，藉 由進行與參考例72之步驟1相同的操作，獲得呈固體之炉、 題化合物177mg(81%)。
l84-2.00(2H 'H-NMR(400MHz » CDC13)6 ： 1.43(1Η» m) ，m)，2.19-2·21(1Η ’ m) ’ 2·95(3Η，s)，3·〇7(3Η，s)， 3.15-3.1 8( 1H，m)，3.72-3.75(1 H，m)，4.06(1H，dd，J = 9 8 ’ 2.4Hz)，4.13(1H ’ dd ’ J=ll.〇 ’ 4.3Hz)，4 64 4 “(π ，m)，5.09(2H，br s)，7.30-7.40(5H，m). MS(ESI)m/z ： 307(M + H) + . -410- 201249842 [步驟2] (2S，5R)-5 -月女基-N，N - 一甲基四SL-2H -派〇南_2_叛酿胺 使用上述步驟1所獲得的化合物（l77mg，〇 58mm〇1) 作為原料’藉由進行與參考例2之步驟3相同的操作，獲 得呈油狀物之標題化合物99mg(99%)。 'H-NMR(400MHz > CDC13)5： 1.22-1. 3 5 (1 Η * m) > 1.75-2.17
(5H，m)’ 2·93(1Η，m)’ 2.95(3H，s)，3.05(3H，s)，3.〇7(lH ，m)，3.98-4.04(2H，m). • MS(ESI)m/z ： 173(M + H) + . 參考例78
(3E/Z)-6 -氣- 3-(3,5-二氣亞苄基）-1,3-二氫-2H-吲《•朵 -2 嗣 使用3,5-二氣苯甲醛（3.50g，20.0mmol)作為原料， 藉由進行與參考例4相同的操作，獲得呈固體之標題化合 物 2.60g(40%) ° 1H-NMR(400MHz · DMSO-d6)8 ： 6.90(1H « d · J = 2.3Hz) ，6·95(1Η ’ dd，J = 8.2，1.8Hz)，7.29(1H，d，J = 8.2Hz) ，7.59(1H，s)，7.73(3H，s)，10.83(1H，s). 參考例79 -411- 201249842
[步驟1] {(3R，6S)-6-[甲氧基甲基1)胺甲醯基]四氫-2H-0辰喃-3 -基} 胺基甲酸三級丁基酯 使用與參考例18之步驟1相同原料（70.0g，〇.29mc>1) 及Ν,Ο-二甲基羥基胺鹽酸鹽（34.0g，〇.35mol)作為原料， 藉由進行與實施例1 2之步驟2相同的操作，獲得呈固體之 標題化合物61.0g(73%)。 'H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 1.44-1.5〇(ι η * m) . 1.44(9Η ’ s)，1.77-1·93(2Η，m)，2.14-2.22(1Η，m), 3.14-3.19(1Η ，m)，3.2 1 (3 Η，s) ’ 3 · 6 7 - 3 · 7 2 (1 Η，m) ’ 3.7 2 (3 Η，s)， 4·20(2Η，dd，J=l〇.4，3·6Ηζ)，4·39(1Η，br s). MS(ESI)m/z ： 233(M-55) + .
[步驟2] [(3R，6S)-6-乙醯基四氫_2H-哌喃-3-基]胺基曱酸三級丁 基酯 冰冷下，於上述步驟1所獲得的化合物（6 l.〇g，0.21 mol)之四氫呋喃（6〇〇mi)溶液中，氮氣環境下，逐滴添加 邊化曱基鎮/二乙基醚溶液（3 Om〇lyq，l76ml，〇 53ιη〇1) 後，於室溫攪拌3小時。冰冷下，於反應液中添加水 -412- 201249842 (200ml)而攪拌後，添加飽和氯化銨水溶液（100ml)，並以 乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫 酸鎂乾燥。減壓餾去溶媒，獲得的殘渣以矽膠管柱層析 純化[η-己烷：乙酸乙酯=2 : l(v/v)]，獲得呈固體之標題 化合物38g(75%)。
!Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ > CDC13)5 ： 1.30-1.40( 1 Η > m) > 1.44(9H ，s)，1.48-1·56(1Η，m)，1.96-2.04(1H，m)，2.11-2.18(1H ，m)，2.20(3H，s)，3·06(1Η，t，J=10.6Hz)，3.61-3.65(1H • ’ m)，3.69(1H，dd，J=11.3,2.7Hz)，4_15(1H，ddd，J=l〇.6 ，5_0，2.0Hz)，4.30(1H，br s). MS(ESI)m/z ： 266(M + Na) + .
[步驟3] 1，5-脫水-2-[(三級丁氧基羰基）胺基卜2,3,4,7-四去氧-D-脂-庚糖醇
將上述步驟2所獲得的化合物（2 0.0 g，8 2.0 m m ο 1)懸浮 於O.lmol/1磷酸緩衝液（pH6.4 ; 200ml)，添加菸鹼醯胺腺 _嘌吟二核苷酸（氧化型）（133mg，0.20mmol)、曱酸敍（i.26g ，1 9.7mmol)、氯化鎂（I9mg，0.20mmol)及異丙基醇（1 〇ml) 。其次’逐滴添加Chiralscreen-OHE039套組（Daicel化學 )(1.0g)之 O.lmol/1 磷酸緩衝液（pH6.4，l〇ml)後，於 3CTC 攪拌1 6小時。於反應混合液中添加二甲基亞砜（8mi)、異 丙基醇（2ml)及〇.im〇i/i磷酸緩衝液（2〇ιηι)後，添加甲酸並 調製為pH6.2〜6.4，於37°C攪拌8小時。以乙酸乙酯萃取 ’以石夕蕩土濾去不溶物’濾液以飽和食鹽水洗淨2次後， 以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾去溶媒。獲得的殘渣以矽膠 -413- 201249842 管柱層析純化[η -己烧：乙酸乙酯=2 : 1 1 : 1 (v / v)]，獲 得呈固體之標題化合物17.9g(89%)。 ,H-NMR(400MHz » CDC13)6 ： 1.14(3H > d > J = 6.4Hz) » 1.26(1H，ddd，J = 24.7, 12.4，4·1Ηζ)，1.44(9H，s)，1.50-1.60 (1H，m)，1.65-1.71(1H，m)，2.00-2.04(1H，m)，2.10-2.17 (1H，m)，3.02(1H，t，J=10.8Hz)，3·14-3·19(1Η，m)， 3.55-3.62(lH，m)，3.80-3.87(lH，m)，4.11(lH，dq，J= 10.6 ，2·3Ηζ)，4.21-4.26(1H，m). MS(ESI)m/z : 268(M + Na) + .
[步驟4] 2-胺基-1，5-脫水-2,3,4,7-四去氧-D-脂-庚糖醇鹽酸鹽 使用上述步驟3所獲得的化合物（17.5g，71.0mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物12.6g(98%)。 'H-NMR(400MHz > DMSO-d6)5 ： 1.03(3H > d ♦ J = 6.3Hz) ，1.21-1·33(1Η，m)，1·44-1·55(1Η，m)，1.80- 1.87( 1 H ，m)’ 2.04-2.11(lH，m)’ 2.91-2.95(1H，m)，2·96-3·03(1Η ，m)，3.24(1H，t，J=10.6Hz)，3·40-3.45(1Η，m)，3.97-4.02 (1H，m)，4.63(1H，br s)· MS(ESI)m/z ： 146(M + H) + . 參考例80
-414- 201249842 (3E/Z)-6-氯-3-(3-氣-2,4 °引11朵-2 -酉同 二氟亞苄基）-1，3-二氫- 2H- 使用3 -氣-2,4-二氟苯甲磁 '^酸'(4.90g，44.9mmol)作為原 料，藉由進行與參考例4相同的揭& ^ θ Α 仰U的細作，獲得呈固體之標題 化合物 8.03g(56%)。 MS(APCI)m/z : 326(Μ + Η) + · 參考例8 1
(3£/2)-6-氣-3-(3-氣亞节基）_1，3_二氫_211_吲哚_2_酮 使用 6-氯-1，3-二氫-2Η-吲哚-2-酮（1.67g，lO.Ommol) 作為原料，藉由進行與參考例4相同的操作，獲得呈固體 之標題化合物7 6 0 m g 2 6 % ；)。 1H-NMR(400MHz . DMSO-d6)5 ： 6.90(1H · d > J=1.8Hz)
，6.94(1H，dd，J = 8.2,2.3Hz)，7.39(1H , d，J = 8.2Hz) ，7·55-7·56(2Η，m)，7.64(1H，s)，7.65-7.69(lH，m) ’ 7.74(1H，s) ’ i〇.82(1H，s). 參考例82
(3E/Z)-6-氣 _3·(3_ 氣-2,5_二氟亞苄基）_13_ 二氫 _2H_ 吲哚-2-酮 -415- 201249842 使用3-氯-2,5-二氟苯曱醛（6〇〇g，22 〇mm〇i)作為原 料，藉由進行與參考例4相同的操作，獲得呈固體之標題 化合物 2.46g(34%)。 ,H-NMR(400MHz > DMSO-d6)5 : 6.87-7.10(2H > m), 7.14-9·17(4Η，m)，l〇.89-10.96(1H，m). 參考例8 3
[步驟1] {1-[1H-本并二°坐-1-基（亞胺基）曱基]0底咬_4_基}胺基甲 酸三級丁基酯 於1-(1H-苯并三唑-1-基）-i_(2H-苯并三唑_2·基）甲 胺（J.Org.Chem.2000，65，8080·; j.0rg Chem 2〇〇3，68 4941.)(10.0g ’ 37.9mmol)之二氣甲烷（15〇rnl)溶液中逐滴 添加哌啶-4-基胺基甲酸三級丁基酯（7 5〇g，37 之二氣甲烧（50ml)溶液’於室溫攪拌3日。於反應液中添 加1 0%碳酸鈉水溶液並以二氣曱烷萃取，有機層以飽和 食鹽水洗淨後’以無水硫酸鈉乾燥◊減壓餾去溶媒，獲 得呈油狀物之標題化合物10.6g(81 %卜 'H-NMR(400MHz * CDC13)6 ： 1.45(9H> s) > 1.57-1.62(2¾ ，m)，2.04(2H，d，J=11.4Hz)，3.05-3.12(2H，m)，3 7i(3 = -416- 201249842
，d，J=13.3Hz) ’ 4·53(1Η，s)，7·00(1Η，s)，7·46(1Η， t’ J = 8.2Hz)，7_60(1H’ t，J = 7.6Hz)，7.71(1H，s)，8.12(1H ，d，J = 8.2Hz)· [步驟2] [1-(1H-四唑-5-基）哌啶-4-基]胺基甲酸三級丁基酯
於上述步驟1所獲得的化合物（10.6g，3〇 7mmol)之氣 仿（300ml)溶液中添加疊氮化鈉（2.00g，30.7mmol)及乙酸 (1.70ml，30.7mmol) ’並於室溫攪拌25小時。遽去不溶 物’減壓濃縮濾液。獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化[ 氯仿：甲醇=30 : 1-M0 : l(v/v)]，獲得呈固體之標題化 合物 8.20g(94%)。 1H-NMR(400MHz > CD3OD)8 ： 1.5 6 -1.44 (1 1 Η > m) > 1·96-1.92(2Η ’ m) ’ 3.21-3.14(2H，m)，3.57(1H，s)， 3.84-3.81(2H，m), [步驟3] 1-(1H-四唑-5-基）哌啶-4-胺二鹽酸鹽 使用上述步驟2所獲得的化合物（8.20g，28.6mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作，獲 得呈固體之標題化合物6.90g(92°/〇)。 1H-NMR(400MHz » DMSO-d6)5 ： 1.57(2H » ddd « J = 24.2, 12·3,4.0Ηζ)，1·98(2Η，d，J=10.1Hz)，3.09(2H，td，J=12.8 ，2.0Hz)，3.25(1H，d，J = 4.6Hz)，3.93(2H，d，J=13.3Hz) ，8.30(3H，s). 參考例84 -417- 201249842
[步驟1] [(3义，63)-6-胺曱醯基四氫_21^哌喃_3_基]胺基曱酸三級 丁基酯 使用與參考例18之步驟1相同原料（2 54g，1〇 3mm〇1) 及氣化銨（1.07g，20_0mmol)作為原料，藉由進行與實施 例12之步驟2相同的操作’獲得呈固體之標題化合物 1.83g(75%) ° 1H-NMR(400MHz > CDC13)6 ： 1.35(1H> ddd > J = 24.7 > 12.7 ，3.9Hz)’ 1.44(9H’ s)’ 1.53- 1.63(1H，m)，2.11-2.18(1H ，m)’ 2.23(1H’ dq’ J=13.6, 3.3Hz)，3.06(1H，t，J=10.7Hz) ，3.58-3.67(lH，m)，3.74(lH，dd，J=11.5,2.4Hz)，4.14-4.20 (1H，m)，4·29(1Η，br s)，5.37(1H，br s)，6·47(1Η，br s). MS(ESI)m/z : 267(M + Na) + .
[步驟2] (2S，5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-羧醯胺鹽酸鹽 使用上述步驟1所獲得的化合物（1.82g，7.45mmol) 作為原料，藉由進行與參考例2之步驟1相同的操作’獲 得呈固體之標題化合物1.31 g(97%) °
丨H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5: 1.39-1.48(lH’m)’ 1.57(1H ，ddd，J = 23.8，12.5, 3.9Hz)，1.95-2.01(1H，m)，2.04-2.11 (1H，m)，3.07-3.09(lH，m)’ 3.3 卜3.36(1H，m)，3_67(1H -418- 201249842 s) ，dd，J=ll.l，2.6Hz)，4.03-4.08(1Η，m)，7.12(2H ，7.20(2H，s). MS(ESI)m/z ： 145(M + H) + .
參考例8 5 A"
0、 [步驟1] 2,6-脫水-3,4,5-三去氧-5-(二苄基胺基）-5-曱基-1^-甘油-己酸曱酯（A)及2,6-脫水-3，4,5-三去氧-5-(二苄基胺基 )-2-甲基-L-甘油-己酸曱酯（B) 於虱氣環境下、-78，於與參考例5之步驟1相同原 料（6.2(^’18.〇111111〇1)及六曱基磷酸三醯胺（6.4〇1111，36〇 mmol)之四氫呋喃（7〇ml)溶液中，逐滴添加雙（三曱基矽 烧基）醯胺鋰/四氫呋喃溶液（l.〇m〇l/i，37】 ^/-Oinmon 後，於室溫授拌1小時。再度冷卻至_ 7 8後，、 碘甲烷（5.6ml，90.0mmol) ’室溫下攪拌16小時 ’』、、加 乙酯稀釋，有機層以飽和氯化銨水·、乙馱 ^ ( 飽和食_次冰 矛，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶媒 ^ 此 矽膠管柱層析純化[n_己烷：乙酸乙酯，：二的殘渣以 得化合物AAB之混合物。獲得的混合物藉由掌^^獲 -419- 201249842 體層析[分取條件：CHIRALCEL OD-H，η-己烷：乙醇=90 :1〇(ν/ν)]分取純化，獲得呈油狀物之標題化合物 A1 · 10g( 1 7%)❶殘留物藉由掌性管柱液體層析[分取條件 :CHIRALPAK 1C，η-己烷：乙醇=90 : 10(v/v)]分取純化 ，獲得呈油狀物之標題化合物B299mg(5%)。 化合物A : ]Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ > CDC13)5 ： 1.32(3H> s) > 1.36- 1.55(2H ’ m)，1·88，1.94(1Η，m)，2.36(1H，dt，J=13.1，3.2Hz) ，2.75-2.82(lH，m) ’ 3.56(1H，t，J=11.3Hz)，3.58(2H ’ d，J=14.0Hz)，3.65(2H，d，J=14.0Hz) , 3.76(3H，s) ’ 3‘87(1H，dq，J=11.4，2.2Hz)，7.19-7.36(10H，m). MS(ESI)m/z : 354(M + H) + . 化合物B :
1H-NMR(400MHz > CDC13)5 ： 1.45(3H « s) » 1.76-1.92(4H > m) · 2.76-2.83( 1H > m) > 3.67(2H> d> J=14.0Hz)> 3.73(3H ，s)，3.73-3.78(3H，m)，3.86(1H，dd，J=11.8，5.0Hz) ，7.19-7.23(2H，m)，7·26-7·35(8Η，m). MS(ESI)m/z ： 354(M + H) + .
[步驟2] 5-胺基-2,6-脫水-3,4,5-三去氧-5_曱基-L-甘油-己酸曱酯 鹽酸鹽（C) 於上述步驟1所獲得的化合物A(1 1〇g，3丨之 甲醇（20ml)溶液中添加4N鹽酸/二嘮烷溶液（2ml)及1〇% 鈀碳（20Omg)，並於氫氣環境下，於室溫攪拌16小時。再 者，於反應液中添加20%氫氧化鈀碳（2〇〇mg)，並於氫氣 -420- 201249842 環境下、室溫下攪拌48小時。觸媒以矽藻土濾去後，減 壓濃縮濾液，獲得呈固體之標題化合物703mg( 100%)。 ,H-NMR(400MHz >DMSO-d6)5： 1.27(3H >s) > 1.39- 1.54(2H ’m)，1·93-2·00(1Η，m) ’2·17-2·23(1Η，m)，3.04-3·12(1Η ’ m)，3·41(1Η，t ’ J=ll.lHz)，3.69(3H，s)，3·83-3.89(1Η ，m)，8· 1 7(2H，br s)· MS(ESI)m/z ： 174(M + H) + .
[步驟3 ] φ 2,6-脫水-3,4,5-三去氧-5-(二苄基胺基）_2-甲基-1^甘油-己酸曱酯（D) 於上述步驟1所獲得的化合物B(295mg，0.83 mmol) 之曱醇（6ml)溶液中添加20%氫氧化鈀碳（200mg)，並於氫 氣環境、室溫下攪拌5小時。觸媒以矽藻土濾去後，減壓 濃縮濾液，獲得呈油狀物之標題化合物1 19mg(83%)。 1H-NMR(400MHz »DMSO-d6)5： 1.29(3H >s) > 1.55-1.66(2H ’m)，1.73-1.80(1H，m)，1.84-1·90(1Η，m)，2.84-2·87(1Η 春 ’ m)，3.46-3.50(lH ’ m)，3.60(1H，dd，J=12.4，2.7Hz) ，3.65(3H，s). MS(ESI)m/z ： 174(M + H) + . 參考例86
(3E/Z)-6 -氣- 3- [(2-氣-3-氟。比。定-4-基）亞曱基]-1，3-一風-2H-n比11 各并[3,2-c]乙酿苯肼（pyrodin)-2-酮 -421 - 201249842 使用6-氣-1，3-二氫_2H-吡咯并[3,2-c]乙醯苯肼-2-酮 (7.00g ’ 41_5mm〇l)及2-氣-3-氟異菸鹼醛一水合物（7.37g ’ 41.5mmol)作為原料，藉由進行與參考例1相同的操作 ’獲得呈固體之標題化合物5.17g(40%)。 lH-NMR(400MHz，DMSO-d6)3 : 7.00(1H，s)，7.62(1H ’ s)，7·84(1Η，t，J = 4.8Hz)，8.10(1H，s)，8·42(1Η，d ，J = 4.6Hz)，11_47(1H，br s). MS(ESI)m/z : 31〇(M + H) + . 參考例87
[步驟1] 6’’-氣-8’-(2-氣-3 -氟吡啶-4-基）-4,4-二曱基-3，，4’-二苯 基-3’，4’，8，，8a，-四氫-l’H-二螺[環己烷-1，6，-吡咯并 [2，l-c][l，4]嘮畊-7’，3’’-吡咯并[3,2-c]。比啶]-1，，2，’（1 ’’H)-二綱 於甘胺酸三級丁基酯（4 67mg，3.56 mmol)及4，4-二曱 基環己鲷（449mg，3.56mmol)之甲苯（30ml)溶液中’添加 三乙基胺（0.50ml，3.56mmol)、分子篩 4A(粉末）（l，34g) ，並於7 0 °C攪拌1.5小時。於反應液中添加參考例8 6所獲 -422- 201249842 得的化合物（l.OOg，3.23mmol)，並於7〇t攪拌3小時。於 反應液中追加甘胺酸二級丁基酯（1〇6nig，〇.81mm〇1)及 4,4_ 一 甲基環己 _(l〇2mg’ 〇.8lmmol)，並於 8〇。〇搜摔24 小時。放置冷卻後，以矽藻土濾去不溶物，減壓濃縮濾 液。獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化[n_己烷：乙酸乙醋 = 100 : 0 —0 ·· l〇〇(v/v)]，獲得呈固體之標題混合物 6 1 3mg(35%) ° MS(ESI)m/z ： 549(M + H) + . •[步驟2] (3’5,4’11，7,3,8’3,8^尺）-6’，-氣-8，_(2_氯-3_氟吡啶_4_基 )-4,4-二甲基-3’，4，-二苯基-3，，4，，8，，8a，-四氫 _ι，Η_二螺[ 環己烷·1，6’-。比咯并[2，l-c][l，4]噚哜-7，，3，，-吡略并 [3,2-c]。比啶]-l’，2’，（l’，H)-二酮 將上述步驟1所獲得的異構物混合物（48〇mg)藉由掌 性管柱液體層析[分取條件：CHIRALPAK ΙΑ，η·己烧： 四氫呋喃：乙醇= 85: 15: 5 (ν/ν)]分取純化，獲得呈固體 φ 之標題化合物187mg(39%)。
1H-NMR(400MHz>CDC13)6： 1.19(3H»t»J = 7.1Hz)> 1.70(1H
，d ’ J=13.7Hz) ’ 1·87(1Η，d，J=13.7Hz)，2.20(1H，d ’ J=12.8Hz) ’ 2.42(1H ’ dd，J=12.8，2.7Hz)，3.7〇(lH ’ s)，3·81(1Η，q，J = 9_2Hz) ’ 3.93(1H，q，J = 9.2Hz)， 4.09-4.22(2H，m)’4.47(2H，s)，4.54-4.78(2H，m)，6.81(lH ’ d，J=1.8Hz) ’ 6.96(1H ’ td，J = 8.0，1.2Hz)，7.13(1H ，dd，J = 8.0，2.1Hz)，7·16-7·21(1Η，m)，7.38-7.42(2H ，m)，7.44-7.48(lH，m). -423- 201249842 MS(ESI)m/z ： 549(M + H) + .
[步驟3] 6’’-氣-4，-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-4,4-二甲基-2’’-側氧基 -1，，，2’，·二氫二螺[環己烷吡咯啶_3’，3’’-吡咯并 [3,2-c]吡啶]-5、甲酸鹽酸鹽 冰冷下，於上述步驟2所獲得的化合物（150mg，0.27 mmol)中添加濃鹽酸（1.12ml，13.7mmol)，於室溫搜拌1 小時。減壓濃縮反應液，獲得呈固體之標題化合物 137mg(94%) » 1H-NMR(400MHz，CD3OD)5: 0.79(3H，s)，1.04(3H，s) ，1.39-1.66(4H，m)，1·87-2·12(3Η，m)，2.50(1H，dd ，J=14.2,3.2Hz)，5.16(1H，d，J=10.1Hz)，5.47(1H，d ，J=10.5Hz)，6.95(1H，s)，7.67(1H，t，J=5.0Hz)，8·24(1Η ’ d，J = 5.0Hz)，8·57(1Η，d，J=1.8Hz). MS(ESI)m/z ： 493(M + H) + .
[製劑例] (製劑例1)散劑 藉由將實施例1之化合物5 g、乳糖8 9 5 g及玉米澱粉 1 0 0g以混合器混合，可獲得散劑。 (製劑例2)顆粒劑 將實施例5之化合物5g、乳糖895g及低取代度羥基丙 基繊維素1 00g混合後’添加1 〇%羥基丙基纖維素水溶液 3 0 0 g而混煉。其使用壓製造粒機加以造粒、乾燥而可獲 得顆粒劑。 (製劑例3)旋劑 -424- 201249842 將實施例12之化合物5g、乳糖90g、玉米澱粉34g、 結晶繊維素20g及硬脂酸鎂1 g以混合器混合後，藉由錠劑 機加以打錠，而獲得錠劑。 (試驗例1 Mdm2/p53結合試驗）
使用蛋白質緩衝液（20mM HEPES pH7.4，150mM
NaC卜0.1% BSA)，作成各別包含6.25nM之His-p53(包含 p53之第1〜132號胺基酸的p53部分蛋白質與組胺酸蛋白 質之融合蛋白質）及GST-Mdm2(將Mdm2之第25〜108號之 φ 胺基酸、第33號之白胺酸殘基變換為麩胺酸的Mdm2部分 蛋白質與麩胱甘肽轉移酶之融合蛋白質）之蛋白質的蛋 白質稀釋溶液。將此蛋白質稀釋溶液各添加8 μί於3 8 4孔 平盤（384孔低量NBC，Corning，目錄編號3676)之各孔中 〇 其次，使用DMSO而將試驗化合物稀釋，製作含此稀 釋液10%的蛋白質緩衝液，於各孔中各添加4μί。 接著，使用抗體稀釋緩衝液（20mM HEPES ρΗ7.4， φ 150mM NaCM，0.1% BSA，0.5Μ KF)，將 XL665標識抗 His 抗體（HTRF單株抗-6HIS抗體，經XL665標誌（目錄編號 61HISXLB) ' Schering/Cisboio Bioassays)及銪（Eu)標識 抗GST抗體（經銪穴狀化合物標誌之HTRF單株抗GST抗 體，Schering/Cisboio Bioassays，目錄編號 61GSTKLB) 各別製作含2.5pg/mL及0.325pg/mL之濃度的溶液，各孔 中各添加8μί(反應液總量·· 20μ1/孔）。之後，平盤於25°C 放置1小時。 激發波長320nm中的620nm及665nm的時間分解螢光 -425- 201249842
使用平盤讀數機（ARVOsx，PerkinElmer，或 PHERAstar ’ BMGLABTECH)來測量。使用計測値（RFU 620nm及RFU 665nm)，由以下式算出比率。
R=(RFU 665nm-BI-CxRFU 620nm)/RFU 620nm BI:未添加各蛋白質、化合物及抗體的反應液（僅各 緩衝液）之665nm之計測値 C(校正係數）= (A-BI)/D A及D為僅添加Eu標識抗GST抗體溶液的反應液之 6 6 511111及62〇11111之各計測値 由添加His-p53、GST-Mdm2、試驗化合物及各抗體 的孔算出的R値作為R(樣品），由添加His-p53、GST-Mdm2 及各抗體但未添加試驗化合物的孔算出的R値作為R(對 照組），由添加GST-Mdm2、試驗化合物及各抗體但未添 加His-p53的孔算出的R値作為R(背景），由下述之式算出 T/C ’進行S形匹配，算出抗Mdm2/p53結合的IC50値。結 果示於表1。 T/C = (R(樣品）_R(背景））/(R(對照組）-R(背景）） 各實施例化合物之I C 5 〇値如以下所示。 0.001 ^Ι〇5〇(μΜ)< 0.05 ：實施例編號 3、6、7、8、9 、11 、 12 、 13 、 16 、 20 、 21 、 23 、 25 、 27 、 28 、 29 ， 30 、33 、 34 、 36 ， 38 、 40 、 41 、 42 、 44 、 46 、 48 、 49 、 53 、55 ' 56 ' 57 、 65 、 67 、 68 、 69 、 70 、 71 、 72 ' 75 ' 76 、77 、 78 、 81 、 82 、 83 ' 85 、 86 ' 87 、 89 、 90 、 92 、 97 、99、 100、 101、 102、 103、 104、 105、 106、 107、 108 、109、 110、 111、 113、 114、 115， 116、 117、 118、 119 -426- 201249842 、120、 122、 124、 125、 126、 127、 128、 129、 130、 134 、136、 139、 141、 142、 144、 146、 148、 150、 151、 152 、153、 156、 158、 167、 172、 174、 176、 178、 179、 180 、181、 182、 185、 186、 187、 188、 189、 191、 192、 193 0·05$Ι(：5〇(μΜ)< 0.1 :實施例編號 1、2、5、10、15 、17 、 18 、 19 、 22 、 24 、 26 、 31 、 32 、 35 、 37 、 39 、 45 、47 、 50 、 51 、 52 、 54 、 58 、 59 、 60 、 61 、 62 、 63 、 64 • 、 66 、 73 、 74 、 79 、 80 、 84 、 88 、 91 、 93 ' 94 、 95 、 96 、98、 112、 121、 123、 131、 132、 133、 137、 138、 140 、143、 145、 147、 149、 154、 155、 157、 159、 160、 161 、162、 163、 165、 166、 166、 169、 170、 171、 173、 175 、177、 183、 184、 190〇 0.1 $Ι<35〇(μΜ) < 0.5 :實施例編號 4、14、43、135、 164 、 168 ° (試驗例2抗細胞試驗）
使用具有野性型ρ53的來自人類肺癌的細胞株NCI-Η460來實施抗細胞試驗。 將NCI-H460細胞懸浮於培養基（含1〇%胎牛血清的 RPMI1 640培養基），各自以5〇〇個細胞/15〇kL/孔接種於96 孔之多孔平盤。將試驗化合物溶解於DMSO，其以培養基 稀釋作成檢體溶液（DMSO濃度1%以下）。接種次日，將未 添加試驗化合物的培養基或檢體溶液各添加5 〇 A於各孔 。細胞接種次曰各添加培養基50μί後直接添加將檢體溶 液或培養基添加於細胞，於37〇c、5% c〇2下培養3曰後， -427- 201249842 實施MTT試驗。MTT試驗如以下方式來實施。 使用填酸緩衝液（Dulbecco’s Phosphate-buffered Salines)，製作 5mg/mL之 MTT(溴化 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑鏽，Sigma，M-2 128)溶液，將此MTT 溶液各添加20pL於各孔。之後，將此平盤於37°C、5% C02 下培養4小時。平盤以1 2 0 0 rp m離心5分鐘處理後，培養上 清液以分配器（dispenser)吸引去除》於各孔各添加1 50pL 之DMS0，將生成的甲臢（Formazan)溶解。使用平盤混合 器’藉由將平盤攪拌，將各孔呈色作成均一。各孔之吸 φ 光度於OD 540nm、參考660nm之條件下，使用平盤讀數 機（SpectraMaxP LUS 3 8 4，Molecular Devices，C A USA) 來測量。 將檢體溶液添加當日所測量的OD値作為S，檢體溶 液添加3日後所測量的〇D値作為T，DMSO稀釋液添加3 曰後所測量的OD値作為C，經由下述計算式求得各濃度
中的T/C(%)而描繪用量反應曲線，算出50%增殖抑制濃 度（GI50値）。 T/C(%) = (T-S)/(C-S)x 100 實施本試驗的實施例化合物之GIso値如以下所示。 GI5〇(pM)< 0.1 :實施例編號 20、31、35、70、99、 100、 110、 113、 116、 156、 160、 182。 0.1 $σΐ50(μΜ)< 0.5 :實施例編號 1、8、13、16、17 、18 、 23 、 24 、 32 、 34 、 38 ' 51 、 57 、 67 、 69 、 77 、 88 、90、93、94、96' 97、107、109、111' 112' 115、117 、154、 161、 162、 183、 184、 185、 188、 19卜 -428 - 201249842 0.5 SGI50(pM) < 1.0 :實施例編號 3、7、1 1、14、25 、26 、 40 、 47 、 53 、 54 、 108 、 114 ° 1.0$σΐ5〇(μΜ)< 5.0 :實施例編號 2、4、5、6、28、 29 、 30 、 164 、 179 、 180 、 186 ° 5.0<GI5〇(pM):實施例編號 174 (試驗例3抗腫瘤試驗） 將人類骨肉瘤細胞株SJSA-1或SJSA-1-RE(於SJSA-1 中重組併入p53報導基因的細胞）皮下移植於裸鼠 φ (BALB/C-nu/nu SLC，雄，日本SLC)，於腫瘤大小達到 1 0 0〜2 0 0 m m3左右的時點加以分組（6隻/組）。使試驗化合 物懸浮於0.5 %甲基繊維素溶液，以5 0 m g / k g —日二次 (bid)、50mg/kg— 曰一次（qd)或 25mg/kg— 日一次（qd) ’ 連續4日經口投與。2日休藥後將小鼠解剖，摘出腫瘤後 ^測量其重量。 抗腫瘤效果（IR(%))由下式算出。 IR(%) = [1 —(化合物投與組之平均腫瘤重量/無處置 φ 對照組之平均腫瘤重量）]X 1 00 (試驗例4代謝安定性試驗） 於含100mM pH7.4磷酸緩衝液、30mM葡萄糖6磷酸 、10mM MgCl2. 6H20、3單位/mL葡萄糖6鱗酸1-脫氳酶 (dehydrogenase)、0.3-1.5mgP/mL之人類肝微粒體的反應 液ΙΟΟμί中添加含3μΜ試驗化合物的100mM pH7.4磷酸緩 衝液ΙΟΟμΙ^，於37°C培育20分鐘後，添加含3mM之NADP + 的100mM pH7.4磷酸緩衝液70μΙ^，再於37°C培育30分鐘 ’實施微粒體代謝試驗。化合物使用連接高速液體層析 -429- 201249842 裝置的四重極型質量分析計的内部標準法來定量， 安定性（化合物之殘存率：MS%)由下式求得。 ^3人類％ =(添加NADP+的3〇分鐘培育後的試驗 物的波峰面積比）/(NADP+添加前之試驗化合物之 面積比）X 1 0 〇 (波峰面積比=試驗化合物之波峰面積除以内部 物質之波峰面積的值） 實施本試驗的實施例化合物中，M S %為3 0以上 合物如以下所示。 70SMS%$ 100 :實施例 1、2、3、4、6、8、9 、11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 20、 23、 24 、29 、 30 、 31 、 34 、 36 、 38 、 39 、 40 、 41 、 43 、 45 、51 、 53 、 54 、 56 、 57 、 60 、 63 、 64 、 65 、 67 、 69 、76、77、79、84、85、87、88 ' 90 ' 91 ' 92、93 、95、 98、 103、 106、 107、 108、 109、 110、 122、 、124、 125、 126、 149、 151、 156、 157、 158、 159、 、164、 165° 50^MS%< 70 ：實施例 5、32、35 ' 37、47、48 、59 、 68 、 71 、 99 、 128 、 155 ° 30SMS % <50:實施例 7、19、26、52、62、66, 、101 、 127 、 153 ° 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無0 代謝 化合 波峰 標準 的化 '10 ' 25 ' 4 6 '70 、94 123 163 '55 > 100 -430-

Claims (1)

  1. 201249842 七、申請專利範圍： 一種通式（1)所表示之化合物或其鹽，
    [式⑴中，
    環A表示可具有選自群1之1或複數個取代基的螺 鍵結之4〜6員之飽和烴環或可具有選自群1之1或複數 個取代基的螺鍵結之6員之飽和雜環； 環B表示可具有選自群2之1或複數個取代基的笨 環、可具有選自群2之1或複數個取代基的。比唆環或可 具有選自群2之1或複數個取代基的嘧啶環； R1表示可具有選自群3之1或複數個取代基的芳基 '可具有選自群3之1或複數個取代基的雜芳基、可具 有選自群3之1或複數個取代基的C3〜(：6環烷基或可具 有選自群3之1或複數個取代基的C3〜06環稀基； R2表示可經1〜3個之函素原子或1〜3個之經基取代 的C丨〜C6娱·基或氩原子； R3係表示下述通式（2)、（3)或（4)所表示的基：
    R R (3) R7
    R 9 -431 - 201249842 {式（2)中， R及R5各自獨立表示為羥基' (^~(：6烷基或C广C6 炫氧基’或者尺4及尺5可與各自的基結合的碳原子一起 形成4〜6員之飽和煙環； 式（3)中’環構造内之虛線可表示雙鍵； R6表示可具有選自群4之1或複數個之取代基的 (^〜匕烷基、可具有選自群弓之！*複數個之取代基的胺 曱醯基、可經側氧基或1個羥基取代的1或複數個之
    (：丨〜(：6烧基或可經側氧基取代的5或6員之含氮雜芳基 、羥基或-NR’R，，； 其中’R’及R，，各自獨立表示為可經1〜3個之鹵素 原子、側氧基或1〜3個之羥基取代的CrQ烷基、可經 1〜3個之齒素原子或1〜3個之羥基取代的c：3〜C4環烷基 或氫原子’或者R’與R，’可與各自取代的氮原子一起形 成可具有選自（：丨〜(：6烷基及羥基之1或複數個之取代基 的4〜7員之含氮雜環基；
    R7表示可有1個羥基取代的Cl〜C6烷基、羥基或氫 原子； 又’ R6及R7可一起形成螺鍵結之4~6員之烴環或螺 鍵結之4〜6員之含氮雜環； R表示選自經基、C丨〜c6院基及Ci~C0烧氧基之1或 複數個之取代基； Z表示CH2、NH或氧原子， 式（4)中， R9表示可具有選自群4之1或複數個之取代基的 -432- 201249842 c丨〜c0燒基、可具有選自群5之1或複數個之取代基的胺 曱酿基可經側氧基或1個經基取代的1或複數個之 〇丨〜(：6燒基或可經側氧基取代的5或6員之含氮雜芳基 、羥基或-NR，R’ ’ ； 其中’R及R各自獨立表示為可經.1〜3個之鹵素 原子、側氧基或1〜3個之羥基取代的€ι〜(：6烷基、可經 1〜3個之函素原子或1〜3個之羥基取代的c3〜c4環烷基 或氫原子，或者，R’與R’’可與彼等取代的氮原子一起 φ 形成可具有選自C1〜C6烷基及羥基之1或複數個之取代 基的4〜7員之含氮雜環基； 表示可經1個經基取代的Cl〜c6烷基、羥基或氫 原子； 又’ R9及R1G可一起形成螺鍵結之4〜6員之烴環或 螺鍵結之4〜6員之含氮雜環； R11表示選自羥基、（：丨〜C0烷基及C丨〜〇6烷氧基之1 或複數個之取代基}]; φ 群1 :鹵素原子、可經1〜3個之鹵素原子取代的 Ci〜C6院基、Ci〜C6院*氧基、氱基； 群2 :鹵素原子、可經1〜3個之鹵素原子取代的 Ci〜C6烧基、可經1〜3個之鹵素原子取代的匚3〜C4環炫基 、乙烯基、乙炔基、氰基、（^〜(：6烷氧基； 群3 :鹵素原子、可經1〜3個之鹵素原子或1〜3個之 羥基取代的Ci〜C6烷基、可經個之齒素原子或1〜3 個之羥基取代的C3〜C4環烷基、乙烯基、乙炔基、氰基 、-OR，、-NR’R，、_cq〇r，、-CONHR,; -433 - 201249842 其中，R，及R"各自獨立表示為可經1〜3個之齒素 原子或1〜3個之羥基取代的C丨〜C6烷基、可經1〜3個之函 素原子或1〜3個之羥基取代的C3〜C：4環烷基或氫原子’ 或者R’與R，，可一起與彼等取代的氮原子形成具有選 自c丨〜C6烷基及羥基之1或複數個之取代基的4〜7員之 含氮雜環基； 群4:鹵素原子、羥基、胺甲醯基、N-咮啉基、Ci〜& 烧氧基、Ci〜C6烧基績酿基、_nr’r，’ ；
    其中，R，及R，，各自獨立表示為1〜3個之鹵素原子 、可經1〜3個之羥基或侧氧基取代的CrCe烷基、可經 1〜3個之鹵素原子或1〜3個之羥基取代的C3〜C4環炫基 或氫原子，或者R，與R’，可一起與彼等取代的氮原子形 成具有選自（:丨〜匕烷基及羥基之1或複數個之取代基的 4〜7員之含氮雜環基； 群5 :可經1〜3個之齒素原子、1〜3個之羥基或c丨〜C6 烧氧基取代之C丨〜C6烷基、C：3〜環烷基、C丨〜烷氧基 、四氮°辰喃基。
    2·如申請專利範圍第i項之化合物或其鹽，其為 所表示者： 式（S)
    -434- 201249842 [式（5)中， 環A、R2及R3各自與申請專利範圍第i項中 〇 , 〈裱 A 、R2及R3同意義， R12及R13表示選自鹵素原子、可經1〜3個之_素原 子或1〜3個之羥基取代的Cl~C6烷基及氰基的基， R14表示選自鹵素原子、可經1〜3個之鹵素原子戈 1〜3個之羥基取代的Cl〜C6烷基及氰基之1或複數 取代基， 之 R15表示選自群3(與申請專利範圍第1項之群3同意 羲）之1或複數個之取代基]。 如申請專利範圍第丨項之化合物或其鹽，其為 所表示者： W
    K Μ [式（6)中， % A、R2及R3各自與申請專利範圍第1項中之環a 、R2及R3同意義， i素原子、可經1〜3個之鹵 ^ ci〜C6烷基及氰基之基， R12、R13及R16表示選自鹵. 素原子或1〜3個之羥基取代的c R表不選自螽素原子、可經i〜3個之鹵素原子或 1〜3個之羥基取代的Cl〜C6烷基及氰基之i或複數個之 取代基]。 -435 - 201249842 4.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其為通式（7) 所表示者：
    [式⑺中， 環A、R2及R3各自與申請專利範圍第1項中之環A 、R2及R3同意義， R12、R13及R16表示選自鹵素原子、可經1〜3個之鹵 素原子或1~3個之羥基取代的CrG烷基及氰基的基， R14表示選自鹵素原子、可經1~3個之鹵素原子或 1〜3個之羥基取代的CrQ烷基及氰基之1或複數個之 取代基]。 5.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其為通式（8) 所表示者： R2
    436- 201249842 [式（8)中， 環A、R2及R3各自與申請專利範圍第1項中之環A 、R2及R3同意義， R12、R13及R16表示選自鹵素原子、可經1〜3個之鹵 素原子或1〜3個之羥基取代的（^〜(：6烷基及氰基的基， R14表示選自鹵素原子、可經1〜3個之鹵素原子或 1〜3個之羥基取代的Crq烷基及氰基之1或複數個之 取代基]。 # 6.—種選自下列群之1之化合物或其鹽，
    -437 - 201249842 CI6
    OH
    OH CI6
    Να CI6
    H CI6
    Η CI6
    OH CI6
    OH clcl clcl
    clcl
    clcl-
    CI6
    OH clcl-
    clcl-
    IN、 CI6
    IN To
    OH 7.— 種（3，11，4’3,5，11)-：^-[(311，63)-6-胺甲醯基四氫-211-派 喃-3-基]-6，，-氣-4，-(2-氣-3 -氟吡啶-4-基）-4,4-二甲基 -438 - 201249842 -2” -側氧基-Γ’，2” -二氫二螺[環己烷-1,2’ -吡咯啶 -3 ’，3 ” -吲哚]-5 ’ -羧醯胺鹽酸鹽。 8. — 種（3，11，4,3,5，1〇-^[-[(311，63)-6-胺曱醯基四氫-211-哌 喃-3-基]-6”-氣-4’-(2-氣-3 -氟吡啶-4-基）-4,4-二甲基 -2” -側氧基-1”，2” -二氫二螺[環己烷-1，2’ -吡咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺硫酸鹽。
    9. 一種（3’11，4’3,5，11)-1\[-[(311，68)-6-胺甲醯基四氫-211-哌 喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氣-3-氟吡啶-4-基）-4,4-二甲基 -2，’ -側氧基-1”，2” -二氫二螺[環己烷-1，2’ -吡咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺曱烷磺酸鹽。 10·—種（3’R，4，S，5，R)-N-[(3R，6S)-6-胺曱醯基四氫-2H哌 喃-3-基]-6”-氣-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基）-4,4-二甲基 -2” -側氧基-二氫二螺[環己烷-1，2’ -吡咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺乙烷磺酸鹽。 11_一種（3，尺，4’3,5，1〇-：^-[(311，6 5)-6-胺甲醯基四氫-211-哌 喃-3-基]-6’’-氣-4’-(2-氯-3-氟吡啶-4-基）-4,4-二曱基 -2”-側氧基二氫二螺[環己烷-1,2’ -吡咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺苯磺酸鹽。 12.— 種（3，尺，4’3,5，1〇-：^-[(311，6 8)-6-胺曱醯基四氫-211-哌 喃-3-基]-6”-氯-4’-(2-氯-3 -氟吡啶-4-基）-4,4-二甲基 -2”-側氧基-1”，2”-二氫二螺[環己烷-1,2’-吡咯啶 -3’，3”-吲哚]-5’-羧醯胺 P-甲苯磺酸鹽。 13. — 種（3，R，4，S，5，R)-6”_ 氯-4，-(2-氣-3-氟吡啶-4-基 )-：^-{(311，6 3)-6-[1-羥基乙基]四氫-211-哌喃-3-基}-4,4-二曱基-2”-側氧基-Γ’，2”-二氫二螺[環己烷-1，2’-吡咯 -439- 201249842 。定-3 ’，3 ” - °引D朵]-5 ’ -幾醯胺苯項酸鹽。 14. 一種Mdm2抑制劑，其包含如申請專利範圍第1至13項 中任一項之化合物或其鹽。 15. —種Mdm2泛肽接合酶抑制劑，其包含如申請專利範圍 第1至13項_任一項之化合物或其鹽。 16. —種P53與Mdm2之結合抑制劑，其包含如申請專利範 圍第1至13項中任一項之化合物或其鹽。 1 7· —種p53轉錄活性抑制之抑制劑，其包含如申請專利範 圍第1至13項中任一項之化合物或其鹽。 18. —種P53分解之抑制劑，其包含如申請專利範圍第工至 13項中任一項之化合物或其鹽。 19. 一種醫藥’其以如申請專利範圍第1至13項中任一項之 化合物或其鹽為有效成分。 20. —種抗癌劑，其以如申請專利範圍第1至13項中任一項 之化合物或其鹽為有效成分。 21. 如申請專利範圍第2〇項之抗癌劑，其中癌為肺癌、乳 癌、前列腺癌、大腸癌、急性骨髓性白血病、惡性淋 巴瘤、惡性黑色素瘤、視網膜母細胞瘤（retin〇bUst〇ma) 、神經母細胞瘤（neur〇blastoma)或肉瘤。 22. 種醫藥組成物’其含有如申請專利範圍第1至13項中 任一項之化合物或其鹽、及藥學上可容許的載體。 23. 種癌症之治療方法，其特徵為投與如申請專利範圍 第1至13項中任一項之化合物或其鹽。 2 4. 士申咕專利範圍第2 3項之癌症之治療方法，其中癌症 為肺癌、乳癌、前列腺癌、大腸癌、急性骨髓性白血 -440- 201249842 病、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、 神經母細胞瘤或肉瘤。 25 · —種如申請專利範圍第1至1 3項中任一項之化合物或 其鹽之用途，其係用於醫藥製造。 26. —種如申請專利範圍第1至1 3項中任一項之化合物或 其鹽之用途，其係用於抗癌劑製造。
    -441 - 201249842 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無。
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    ⑴
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