TW201247594A - Processes and intermediates - Google Patents

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Description

201247594 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備卡斯蛋白酶抑制劑及其中間物衍生物 之方法。 【先前技術】 卡斯蛋白酶係半胱胺酸蛋白酶家族，其係用於細胞〉周零 及細胞分解之訊號傳輸路徑中之關鍵介體（Th〇rnberry， CT^w· &〇/.，1998, 5, R97-R103)。細胞〉周零、或漸進式細胞 死亡係生物體藉以排除不需要之細胞的主要機制。細胞凋 零之反常（過度細胞凋零或未經歷細胞凋零中之任一者）已 經涉及許多疾病例如癌症、急性發炎及自體免疫失調、及 某些神經退化性失調（通常見Science，1998 281，i283 i3i2
吾人已經報道許多含有天冬胺酸路部分之 酶抑制劑’該天冬胺酸酿部分將與如下所顯 縮醛形式平衡存在： 。丨s分之有用卡斯蛋白 下所顯示之其環狀半
165494.doc 201247594 其中W2表示卡斯蛋白酶抑制劑分子之其餘部分。基於半縮 醛已經開發具有縮醛結構1之此等抑制劑之經口服用前 樂，其包括化合物2,其中以係烷基。ICE抑制劑2係一種前 藥其係被開發用於治療類風濕性關節炎（見美國專利 5,716,929)。
吾人已經報道用於製備式1之縮胺酸卡斯蛋白酶抑制劑 前藥之方法（例如見出z扣1992, 2(6)， 613及WO 99/03852)。然而，尤其對於製備掌性化合物而 。，已報道途徑具有缺點掌性。例如，該等途徑需要昂貴 起始材料、非對映異構體之層析法分離、及/或不便合成步 驟。 。人將需要具有天冬胺酸縮醛卡斯蛋白酶抑制劑、或其 則藥之合成途徑，其適於大量合成且克服了上述不足之處 或另外改善了現有方法。 【發明内容】 大體而s ’本發明係關於用於產生經修飾天冬胺酸衍生 物（例如天冬胺酸链部分）之方法及化合物。天冬胺酸衍生物 係用於製備卡斯蛋白酶抑制劑及/或其前藥。 在態樣中’本發明之特徵為一種用於製備式GIA或GIB 之化合物之方法： I65494.doc 0 201247594 ο
GIA 其包括以下步驟：
(a)在鈀觸媒、鈀配位體、及鹼存在下於視情況包括一相 轉移觸媒且視情況包括水之溶劑中，使式GIIA或GIIB之化 合物： Ο
0
與式GIII之化合物反應： 0 R3 人 NH2 GIII; 其中： X係· 離去基團；
Ra係Η、視情況經取代烷基、視情況經取代芳基、_CN、 -C(0)-0烧基或_素； R3係一有機部分； R2係一視情況經取代烷基、雜環基、烷基芳基、或芳基；且 R4係一視情況經取代脂族基、雜環基、或芳族基；或 R2及R4與彼等鍵結之基團一起形成5至8員雜環，其視情 165494.doc 201247594 況經取代。此態樣之實施例可包括使用一相轉移觸媒。 本文闡釋了本發明之其它態樣。 【實施方式】 I.定義 如本文所使用’與鈀觸媒及鈀配位體連同使用之鹼係指" 無機鹼”或"有機鹼"》 如本文所使用，可用於本發明之方法中之"無機鹼"包括 (但不侷限於）碳酸鹽、碳酸氫鹽、及/或磷酸鹽（及其混合 物）。在本發明之一些實施例中，無機鹼可係碳酸鹽，其具 有式MCO3，其中Μ係一適當抗衡陽離子。碳酸鹽之實例包 括（但不侷限於）K2C〇3、K2P04、Na2C03、U2C03、Rb2C〇3、 及ChCO3。在一些特定實施例中，無機鹼係K2C〇3或 Cs2C03 » 如本文所使用，可用於本發明之方法中之，，有機鹼"包括 三級有機鹼，其包括（但不侷限於）三烷基胺（例如二乙基異 丙基胺、三乙基胺、N-甲基嗎啉及其類似物）、及雜芳基胺 (例如°比咬、噎琳、及其類似物）。 如本文所使用，可用於本發明之方法中之，，鈀觸媒"包括 (但不侷限於）鈀II鹽’例如Pd(〇Ac)2及Pd2dba3。 如本文所使用，”鈀配位體”及"鈀„配位體"係指—配位 體’其能夠與纪觸媒形成一錯合物《纪配位體包括（但不偈 限於）膦、雙膦、XantPhos、雙（二苯基膦基）二茂鐵及 DPEPhos(見 Aldrich 目錄）。亦見 w〇 95/3〇68〇 及仍 5,817,848。 165494.doc
S 201247594 用於本發明中之"溶劑"包括（但不侷限於）甲苯、二噁烷、 • 及THF、及其混合物。 術語"離去基團"係指一部分，其係經1〇〇>^2取代。特 定基團包括（但不揭限於）氣、漠、峨、假函素、三氣甲續酸 酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、及硝基苯磺酸酯。 如在定義可變R3中所使用之術語"有機部分”係指任何化 學部分，其限制條件為該部分不含有將干擾該等鈀觸媒之 部分。此等干擾部分將為熟習此項技術者所熟知且例如包 括一自由氫硫基。因此一基團（例如硫醚或硫醇）不應該存在 於該R3有機部分中。而且，該R3有機部分不應該含有胺基， 例如一級或二級胺基，其將比式（(311八或（}11”之醯胺反應 性更高。R3可含有一級及二級胺，其經保護基團封端，該 專保護基團減少被保護胺與.纪觸媒之間之相互作用。 如本文所使用，術語"相轉移觸媒"意指一化合物，其能 夠將水溶性陰離子轉移進入有機相。相轉移觸媒包括四烧 基铵鹽 '鱗鹽及冠醚。相轉移觸媒之實例包括（但不揭限於） 經四取代之敍鹽及可就地形成經四取代之録鹽的經三取代 之胺。經四取代之銨鹽包括（但不侷限於）四丁基銨、笨甲基 三甲基銨、四乙基銨、十六烷基三甲基銨鹽，其中抗衡離 子可係溴鹽、氯鹽、或碘鹽。在一些實例中，相轉移觸媒 係溴化十六烷基三曱基銨。經三取代之胺包括（但不侷限於） 三乙基胺、三丁基胺、笨曱基二乙基胺、及二異丙基乙基 胺。 如本文所使用’可互換使用術語"内醋"及"吱喃g同”，其將 165494.doc 201247594 為熟悉此項技術者所理解β 如本文所使用，術語"脂族基"意指直鏈、支鏈或環ci_c12 烴，其可完全飽和或其含有一或多個不飽和單元。例如， 適當脂族基包括經取代或經未取代之直鏈、支鏈或環烷 基、烯基、炔基及其混合物（例如（環烷基）環基、（環烯基） 烷基或（環烷基）烯基）。 單獨使用或作為一更大部分之部分之術語"烷基"及"烷 氧基"係指含有-至十二個碳原子之直鏈及支鍵兩者。單獨 使用或作為-更大部分之部分之術語"稀基"及”块基"將包 括含有二至十二個碳原子之直鍵及支鍵兩者。 如本文所使用，單獨使用或作為在如"芳院基”之—更大 :分之部分之術語"芳基，，係指芳族環基，其具有五至十四 員’例如苯基、策甲I - 基、1_萘基、2-萘基、1-蒽基及2·蒽基、 及雜環芳族基或雜关其 '方基，例如2-呋喃基、3-呋喃基、…咪 。坐基、2 -p米β坐基、4 ·呼地技 Λ +坐基、5_咪唑基、3-異噁唑基、4_異 0坐基、5 -異嗓η坐其 ，， 、 .. , 、丨，3,4-噁二唑基、1，2,4-噁二唑基、 2-噁二唑基、5_噁二 恭 2+各基、3.。比^、^ 絲、5_°惡°坐基、 •定基、•定基、5密 …比咬基、…基、2_ 噻- 密啶基、3-噠嗪基、2-噻二唑基、5_ =。坐其< 4_嘆"坐基、5-噻唑基、5-四唑基、孓 —生暴、5-三〇坐甚、ο办 ^ # i<= ^ ^ 吩基、或3-噻吩基。術語，，芳基環,， 邛係指視情況係經取代 衣 系統，其中碳環芳族環咬^芳基亦包括稠合多環芳族環 環。實例包括四氫萘某、？方基環係稠合-或多個其它 、 笨幷咪唑基、苯幷噻吩基、笨幷 165494.doc 201247594 咬喃基、啊基、喧琳基、苯幷㈣基、苯幷嚼唾基、笨 幷味唾基、異㈣基、異㈣基κ基、笨幷異㈣基、 及其類似物。亦包括在如本文所制之術語"芳基"範鳴之 内者係一基團’其中—或多個碳環芳族環及/或雜芳基環係 稠合-我基或料族雜環，例如二氫㈣或四氫苯幷娘 喃基。術語"芳族環”或，，芳族基團"係指芳基。 術語"雜環"係指飽和及部分不飽和單環或多環系統，盆 含有-或多個雜原子及三至八員之環大小，例如派咬基、 哌嗪基、㈤氫呋。南基、吡咯啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、 及其類似物。 如本文所使用，術語”雙環稍合環系統"或"雙環系統”係指 共享兩個料的兩環。任-環可錢和、部分不飽和、或 芳族。每-環亦可含有⑴個雜原子。雙環稠合環系統之 實例包括（但不侷限於）顯示於表！中之化合物§、]、k、卜 及m、及顯示於表2中之化合物心丨及^卜丨·卜丨_2 ki、mi 及 m-2。 如本文所使用，術語"三環稠合環系統"或，，三環系統”係指 一雙環系統，其中第三個環稠合該雙環系統以便該第三個 環與該雙環系統共享至少兩個原子。在_些實施例中，所 有三個環共享至少一個共用原？。在三環系統中之任—環 可係飽和、部分不飽和、或芳族。該等環之每一可包括【 至3個雜原子。二裱系統之實例包括（但不侷限於）顯示於表^ 中之化合物e及q、及顯示於表2中之化合物^1及£1_1。 如本文所使用，後接有一化學部分之短語"視情況經取代 165494.doc 201247594 "(例如，視情況經取代脂族基）意指該化學部分可經一或多 個（例如’ 1至4個）取代基取代。在一些實施例中，脂族基、 烧基、芳基 '雜環基、碳環基、及雙環或三環系統含有— 或多個取代基。該等取代基係選自在本方法之反應條件下 將穩定之彼等，其將通常為熟悉此項技術者所知。取代基 之實例包括齒素、-Qi、-OQi、-OH、經保護〇H(例如醯氧 基）、苯基（Ph)、經取代 Ph、-OPh、經取代-〇Ph、·ν〇2、-CN、 -NHQ,、、-NHCOQ,、-NHCONHQ】、-NQiCONHQ,、 -NHCON(Qi)2 ' -NQjCON (Qi)2 ' -NQ^OQ, > -NHC02Qi ' -NQ!C02Qi ' -C02Qi ' -COQ, ' -CONHQ, ' -CON(Qi)2 ' -S(0)2Q, ^ -SONHz ' -S(0)Q! ' -S02NHQ, > -S02N(Q,)2 ' _NHS(〇)2Qi、-NQ^OhQ,、=〇、、=ΝΝΗ(^、^NISKQA、 =N-0Q 丨、=NNHC0Q 丨、=NNQ 丨 COQ 丨、=NNHC02Q〗、 sNNQiCC^Q,、=NNHS〇2Qi ' -NNQJC^Q,、或=NQ,，其中
Qi係一視情況經取代脂族基、芳基或芳烧基。 如本文所使用，在一雜環上之氮原子可視情況經取代。 在該氮原子上之適當取代基包括q2、C〇q2、s(〇)2Q2、及 COzQ2 ’其中Q2係一脂族基或一經取代脂族基。 除非另有說明，否則本文所描述之結構亦意欲包括該結 構之所有立體化學形式；即，每一非對稱中心之尺及s組態。 因此，本化合物之單一立體化學異構體以及鏡像異構及非 對映異構混合物係在本發明之範疇内。 術语”大體上純"係指化合物之立體化學純度，其係高於 90 Λ。在一些實施例中，化合物之立體化學純度係高於 165494.doc 201247594 95/。。且在又其它實施例中M匕合物之立體化學純度係㈣ 或更高。 術選擇性結晶”意指大體上純之異構體自含有異構體 混合物之溶劑中結晶。 術語”動態結晶"意指在導致異構體混合物異構化成一選 擇性結晶之異構體之條件下大體上純之異構體自含有異構 體混〇物之+劑中結晶。例如，在分解鏡像異構體之情況 下’谷解性更大之鏡像異構體至溶解性更小之異構體之異 構化導致溶解性更小之異構體之結晶，此時藉由結晶促使 異構體之間之平衡趨向於溶解性更小之鏡像異構體。動態 結晶之一特定實例可包括在選擇性結晶一大體上純鏡像異 構體之條件下在一溶劑中之變旋異構碳之差向異構。 除非另有說明’否則本文所描述之結構亦意欲包括不同 之處僅在於存在一或多個同位素富集原子的化合物。例 如，除一氫原子經氘或氚取代，或一碳原子經一门^或！4^ 富集碳原子取代外，具有本結構之化合物係在本發明之範 疇内。 在本發明之方法中可使用多種"保護基團"、"封端基團"、 或"胺封端基團"（例如，見T.w. Greene & P.G.M Wutz， "Protective Groups in Organic Synthesis,"第三版，John Wiley & Sons，lnc. (1999)及此書之更早版本）。胺封端基團 或保護基團之實例包括（但不侷限於）-R7、_C(〇)R7、 -C(0)0R7、-S〇R7、-S02R7、-S03R7、-S02N(R7)2、 -C(0)C(0)R7 、 -C(0)C(0)0R7 、 -C(0)CH2C(0)R7 、 165494.doc 201247594 C(0)N(R7)2、-(CH2)G-2NHC(0)R7、_c(=NH)N(R7)2、 -C(O)N(0R7)R7、-C(=NOR7)R7、-P(〇)(R7)2、及 _p(〇)(〇r7)2 ; 其中R7係氫、視情況經取代脂族基、視情況經取代芳基、 或視情況經取代雜環基。R7較佳係（c 1-C12)-脂族基_、 (C3-C10)-環脂族基·、（C3-C10)-環脂族基]_(C1_C12)_脂族 基-、（C6-C10)-芳基-、（C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基-、 (C3-C10)-雜環基-、（C6-C10)-雜環基 _(ci_ci2)-脂族基-、 (C5-C10)-雜芳基-、或（C5-C10)-雜芳基 _(C1_C12)_脂族基 _。 如本文所使用，術語"路易士酸"係指能夠共享或接受一 電子對的部分。路易士酸之實例包括（但不侷限於）BF3醚 合物及金屬齒化物、烷醇鹽、及混合函化物/烷醇鹽（例如， A1(0烷基）2C1、Al(0烷基）Ci2)。該等金屬可係鋁鈦、锆、 鎂、銅、鋅、鐵、錫、硼、镱、鑭、及釤。 EDC係1-(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二醯亞胺。 腦_•經基苯幷三唾。㈣係四氫^。tfa係三氣乙
酸。DCM係三氣甲垸。DMAp係4_二f基胺基〇比咬。DipEA 係二異丙基乙胺。DMF係二甲基甲酿胺。TFA係三氣乙酸。 CBZ係苯甲氧幾基。1HNMR係核磁共振。TLC係薄層層析 法0 II.方法 本文所描述之該等方法及化合物係用於產生經修飾天冬 胺酸衍生物，例如天冬胺㈣部分。天冬胺酸衍生物係用 於製備卡斯蛋白酶抑制劑及/或其前藥。 如流程I中所顯示之普通合成程序係用於產生廣泛系列 165494.doc -12- 201247594 之化學物質，其可用在醫藥化合物之製備中。 流程1 〇
0
鈀觸媒 鈀配位體 鹼 GUI ου 相轉移觸媒 Η
溶劑 GI 流程1中所顯示之方法包括在鈀觸媒、鈀配位體及鹼存在下 於視情況包括一相轉移觸媒且視情況包括水之溶劑中，使 式GII之化合物與醯胺GIII反應來產生胺基羰基化合物GI。 該等部分X、Ra、R2、R3及R4係如上文所定義。如所繪製， GII係指化合物，其中X可相對於心為順式或反式，其提供 GI之順式及反式化合物兩者’例如，&可相對於心為順式 或反式。 在一些實施例中’當流程I中所顯示之R2及R4部分形成一 經取代雜環時’該方法可用於製備式XIV之化合物：
XIV R5 其中R3及Ra係如上文所定義且R5係視情況經取代脂族基、 視情況經取代芳烷基、視情況經取代雜環烷基或視情況經 取代芳基。特定言之，在鈀觸媒、鈀II配位體、鹼、溶劑、 及視情況相轉移觸媒存在時，可藉由使式XV之化合物： 165494.doc -13- 201247594 ：4 〇，Rs XV; 與式XIII : ο
R3 人 ΝΗ2 XIII 之化合物反應來產生化合物Xiv ;其中χ、r3、及R5係如上 文所定義》 在進行如流程I中所顯示之反應中，可以任何莫耳量（其 提供所需產物）使用該等反應物及試劑。在—些實施例中， 纪II鹽與鈀配位體之莫耳量之比例係在1:1至約1:5之間。把 II鹽與反應物GIII之莫耳量之比例可在約1:2〇〇至約1:1、約 1:100至約1:25、或約1:50至約1:10之間。驗相對於Gm之莫 耳量之比例係在約1:2至約1 〇: 1之間。可以幾乎相等莫耳量 使用該等兩種反應物（GII及GIII)及該鹼。在一些實施例 中，GII與GIII之比例可係在約1:3至約3:1之間。 可在2 5 C與12 0 C之間之溫度（例如，約5 〇。(3 )，在任何溶 劑（其未不利干擾鈀觸媒、鈀配位體、及反應物）中進行流程 I中之反應。適當溶劑之實例在本文中係被描述且可包括甲 本、二噪烧、THF、及其混合物。在一些實施例中，該溶 劑可包括水。 獲得化合物XIV之後，可藉由還原吱喃酮環雙鍵來獲得 式XVI之化合物。 165494.doc •14· 201247594 R3 κ4° H 0-R5 可經氫化物還原劑（尤其硼氫化物）來完成呋喃酮環雙鍵之 還原《此等硼氫化物之實例包括硼氫化鈉或硼氫化鋰、三 乙醯氧基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉 或氰基硼氫化鋰、氰基硼氮化四丁基銨、三烷基硼氫化鈉 或三烷基硼氫化鋰、較佳氰基硼氫化鈉》通常該反應混合 物係經酸（例如HC卜HBr、乙酸、甲酸、三氟乙酸、BF3.OEt2、 三氣化鋁、氣化辞、或四氣化鈦）調整為適度酸性，pH較佳 在3.0與6.0之間。 視情況’可以1.0-5.0當量乙酸鈉緩衝該反應。視情況， 可藉由添加 1-5。/。CoCl2/半咕琳（semicorrin)、ZnCl2、或 1-2 當量氯三甲基矽烷來催化該反應。吾人習知掌性氫化物還 原劑如R-或S- Alpine Hydride®(鋰B-異蒎莰基 (isopinocampheyl)-、硼-雙環[m]壬基氫化物）來提供非 對稱還原。 亦可藉由氫化來完成在（例如）χιν中之環雙鍵之還原。當 R對該等氫化條件穩定時（例如當R5係烷基時），此係有用。 典型風化條件包括氫氣壓力在約⑴⑽大氣壓通常在約丄 至约20或約1至約10大氣壓範圍之内，及以在每當量（例 士）XIV約0.01至0.5當量範圍内存在之觸媒。適當觸媒包括 Pd(〇H)2、Pd〇、pt/c、pt〇2，較佳 pt/c 或 pd/c。適 當溶劑包括乙酸乙醋、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇)、芳族 165494.doc -15- 201247594 烴（例如苯、曱苯、二甲苯）、醚合物（例如THf、dmE)、二 噁烷，較佳乙醇或THF。當R5係烷基或芳烷基（例如苯甲基） 時，铑（I)或釕（II)觸媒係較佳用於立體選擇性還原。藉由使 金屬與配位體之掌性形式（例如曱基·或乙基-DuPHO S (1.1 _ 雙-2,5_二烷基磷味基）苯、DIOP(2,3_〇_亞異丙基_2,3_二羥 基-1，4-雙（二苯基膦基）丁烧）、BINAP(2,2'-雙（二苯基膦 基聯萘基）、CHIRAPHOS(雙（二苯基膦基）丁烷）、 BPPM(N-t-丁氧基幾基-2-(二苯基鱗基）甲基_4-(二苯基膦基） °比洛咬）、BPPFA (N，N-二曱基-l-[i，，2-雙（二苯基膦基）二茂 鐵基]乙胺）、DEGPHOS(N-苯甲基-3,4-雙（二苯基膦基）吡咯 啶）、或烷基-BPE(雙磷咮基乙烷））反應成為其多種錯合物之 一來形成此觸媒。許多其它適當配位體係在此項技術中為 吾人所知。較佳觸媒係1，2·雙（2,5-二烷基-磷咮基）苯（環辛 二烯）铑（I)三氟曱磺酸酯’其中烷基係1_8碳之直鏈或支鏈 烷基’其視情況經芳族烴（例如苯基）取代。 此等配位體（R，R)異構體之使用將導致在產物中之α_胺基 碳之（S)組態且（S，S)異構體之使用將導致（R)·組態。適當溶 劑包括乙酸乙酯、醇（例如甲醇、乙醇、或異丙醇）、芳族烴 (例如苯、甲苯、或二甲苯）、醚（例如THF、DME、或二噁 烷）。較佳溶劑係甲苯或甲醇。XIV之反應濃度將通常在約 0.011\4至1.01^，較佳約〇.1]^至1.0^^之範圍之内。反應溫度 係通常在約0°C至約60°C ’較佳在約2(TC至約40°C之範圍之 内β (對於鍺觸媒之使用見：G. Zhu，Z. Chen, X. Zhang; «/. Org. Chem. (1999) 64, 6907-6910; M.J. Burk, J.G. Allen, W.F. 165494.doc 201247594
Kiesman; J. Amer. Chem. Soc.，(1998)，120, 657-663; M.J. Burk, J.E. Feaster, W.A. Nugent, R.L. Harlow; J. Amer. Chem. Soc.，（1993)，115, 10125-10138;對於釕觸媒之使用見：J.M. Brown, M. Rose, F.I. Knight, A. Wienand; Reel Trav Chim Pays-Bas, (1995), 114, 242-251; M. Saburi, M. Ohnuki, M. Ogasawara, T. Takahashi, Y. Uchida; Tetrahedron Lett. (1992) , 33, 5783-5786; U. Matteoli, V. Beghetto, A. Scrivanti; J Molecular Catalysis A: Chemical 140 (1999) 131-137)。 在某些實施例中，當部分R3包括一鍵結該醯胺之羰基之 掌性碳時，GIII具有如下顯示之立體化學： Ο R3 >^nh2 例如在結構GIVf中之立體化學
conh2 GIV， GIV之反應提供下式之化合物 R3
GV 165494.doc -17· 201247594 可藉由選擇性結晶、動態結晶或層析法來純化Gv之立體 異構體。 a 如本文所描述，R3係任何有機部分。特定言之，吾人將 理解R基團可選自#何有機部A，其對流程J中所顯示之偶 合反應條件（例如本文所描述之彼等條件）穩定。 在特定實施例中，流程i中所顯示之普通方法係用於產生 卡斯蛋白酶抑制劑，例如卡斯蛋白酶抑制劑之前藥，例如， ICE抑制劑、及其中間物。在此等實施例中，R3較佳係任何 與分子之其餘部分結合成一整體而提供此抑制劑的部分。 通常，對於卡斯蛋白酶抑制劑，R3部分在此項技術中特定 稱作P2、Ps、P4或其組合之部分或位點。p2、p3、匕部分之 實例在下文中係被更詳細描述。 PX部分術語係指相鄰於一特定卡斯蛋白酶受質之天冬胺 醯基分解位點之胺基酸序列^ P1係指該受質之天冬胺醯基 殘基，其中卡斯蛋白酶誘導分解發生在該天然受質中。在 新穎非肽卡斯蛋白酶抑制劑之設計中，通常保留指派來 顯示胺基酸序列之哪部分已經非肽部分取代。如本文所使 用，術語"Ρ2_Ρ4"部分係指上文所描述之胺基酸序列或已知 因作為一卡斯蛋白酶受質（且特定而言ICE受質）之目的將 取代此序列之化學部分。 非肽Pz-P4部分之實例描述於us 5,919 79〇 (AUen等人广 US 5,874,424 (Batchelor 等人）；us 5 847 135 (Bemis 等人）； US 5,843,904 (Bemis 等人）；us 5 756 466 (Bemis 等人）； US 5,716,929 (Berms 等人）；XJS 5 656 627(Bemis等人）； 165494.doc •18· 201247594 WO 99/36426 (Warner-Lambert) ; Dolle 等人，·/· C/zem.， 40, 1941 (1997) ； WO 98/10778 (Idun) ； WO 98/11109 (Idun) ; W〇 98/11129 (Idun)及 WO 98/16502 (Warner Lambert)中’其全部以引用的方式併入。 如熟習此項技術者將意識到，P部分不必要係一胺基酸殘 基。例如，P4基團可稱作一胺基封端基團（例如，苯基 -C(O)-)。本文闡釋了此等p4基團。 在又一實施例中，本發明提供用於製備式又贝之化合物 之方法： H 0、r5 其中R3係-卡斯蛋白酶抑制劑之p4_p3_P2部分、或其部分。 每一 P2、P3及P4基團可單獨或一起併入XVI。例如，若R3係 一不同於I基團（例如保護基）之基團，則可移除該R3c=〇基 團來提供具有一自由胺基之化合物。可在(例如)標準偶合： 件下偶合彼胺基及適當!>2部分來提供一化合物，其"3係 -卡斯蛋白酶抑制劑之!>2部分。可以類似方式—起或單獨 =^基團’ ’㈣㈣係，_，則可移除該 ^ 可併入P3或1部分（視情況經保護）。若在終 端P2、PAP4殘基之任-上需要不同於通常保護基團之一封 端基團，則可藉由熟f此項㈣ 此基團。 <万去常規地添加 因此’-實施例提供—方法’其W係—卡斯蛋白酶抑 165494.doc .19* 201247594 制劑之p2部分。 又一實施例提供一方法，其 之p3-p2-部分。 、’、斯蛋白酶抑制劑 另又一實施例提供—方法，其中 劑之p4-p3-p2-部分。 蛋白酶抑制 入一 實施例楗供一方法，其中R3係一 之P4-P3-P2-部分，且JL 蛋白酏抑制劑 其中該部分係下文表1中所列舉之基團 之一；或其中該部分係、下文表2中所列舉之基團之_。基團 根據又-實施例’ "Ρ4_Ρ3·Ρ2•部分，其中其部分係 自R-C0、ROOO、RNH(>〇、卵）㈣或咖似係表3 中所列舉之基團之一。 — 〇 根據另又一實施例，R3係Ρ4_Ρ3·Ρ2_部分，其選自表4中 所列舉之基團之 在本文任一實施例中，R5替代性地係選自脂族基、芳烷 基、雜環烷基及芳基的視情況經取代基團。在更特定實施 例中，R5係甲基、乙基、丙基、2_丙基、丁基、戊基、己 基、4-曱基戊基、2-甲基丙基、環戊基、環己基、環戊基甲 基、環己基甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、（d)-薄荷基、 (1)-薄荷基、1-金剛烷基、2-金剛烷基、1·二氫茚基、2-二 氫茚基、冰片基、3-四氫呋喃基、苯曱基、α-甲基苯甲基、 4-氣苯曱基、4-氟苯甲基、4-甲基苯曱基、4-(2-丙基）苯曱 基、或4-三氟甲基苯甲基。更特定言之，R5係乙基或一視 情況經取代苯曱基；或R5係乙基或苯曱基。 在本文任一實施例中，X較佳係Br。 165494.doc •20·
201247594 在一特定實施例中’本發明提供一種用於製備式ί之化合 物之方法：
其包括： (a)在鈀觸媒、鈀配位體、鹼、視情況相轉移觸媒及溶劑 存在時使式II之化合物： 〇
II； 與式III之化合物：
反應來提供式I之化合物。 根據又一實施例，本發明提供一種用於製備式IV之化合 物之方法：
165494.doc -21 · IV； 201247594 其包括還原且去保護式i之化合物：
來提供式v之化合物：
在適當偶合條件下使式V之化合物與cbz·第三-白胺酸反應 來提供式VI之化合物： Ο
VI 在用於移除cbz基團之條件下使式¥1之化合物反應；適當條 件將係彼等提供胺（或胺鹽）者（即，在用於去保護第三_白胺 酸之cbz-經保護胺之條件下，諸如，（例如阳〗、pd/c、檸檬 酸（(C〇2H)2);去保護之後，在適當偶合條件下使所得胺與 4-胺基-3-氣苯甲酸、或其適合於偶合至胺之衍生物（例如， 4-胺基-3·氯苯甲醯基氯化物）反應來提供式IV之化合物。 根據又一實施例，本發明提供一種用於製備式IV之化合 165494.doc •22· 201247594 物之方法：
其包括在去保護條件下，即，在適合於移除脯胺酸殘基之 cbz基團條件下使之化合物反應：
來提供式VII之化合物：
在適當偶合條件下，使式VII之化合物與Cbz-第三·白胺酸反 應來提供式VIII之化合物：
還原且去保護式VIII之化合物來提供式IX之化合物· 165494.doc -23- 201247594
且在適當偶合條件下，使式IX之化合物與4-胺基-3-氣苯甲 酸、或其適用於偶合至胺的衍生物（例如，4-胺基-3-氣苯曱 酸之4,6-二曱氧基-2-羥基吡嗪酯）反應來提供式IV之化合 物。 本發明亦提供式X之化合物，其中根據本文方法製備該化 合物：
其中： R5係視情況經取代基團，其選自脂族基、芳烷基、雜環 烷基或芳基；且 R6係Η或胺封端基團。 本文所描述之該等方法係用於產生式〗之化合物：
該方法亦可用於產生如式丨八、ΙΒ、1C、及ID所顯示之化 165494.doc •24· 201247594 合物i之大體上純非對映異構體。
流程I亦可產生非對映異構體〖八及IC之混合物：
根據又一實施例，本發明提供一種用於製備式IA之化合 物之方法：
其包括自甲苯選擇性結晶下式之化合物步驟：
IA/C 165494.doc -25, 201247594 此選擇性結晶步驟包括（在室溫或在室溫以上之溫度）組 σ式1A/c之化合物（即，IA及1c之混合物）及甲苯且溫熱該 ’且σ物’同時授拌以溶解式IA/C之化合物且冷卻該組合 物，同時攪拌。冷卻後，獲得作為結晶固體（約96:4至約97:3 混合物）之式ΙΑ之化合物。 根據又另一實施例，本發明提供一種用於製備式认之化 合物之方法：
其包括在路易士酸及溶劑（視情況包括質子性酸）存在時 下式化合物之動態結晶步驟：
在某些實施例中，以在曱苯中之刈（〇烷基）3進行該動態結 晶。在其它實施例中，在含有一質子性酸（例如HC1、HBr、 二氟甲磺酸、硫酸、磷酸 '或其組合）之溶劑中以路易士酸 進行動態結晶。 在又其它實施例中’藉由吾人所知之層析法純化且分離 異構體IA及1C。 在涉及式I化合物之本發明之任一實施例中，I之一形式 165494.doc •26- 201247594 由以下結構表示：
在涉及式II化合物之本發明之任一實施例中 由以下結構表示： ，II之一形式 〇
0 IIA.
，III之一形 在涉及式III化合物之本發明之任一實施例 式由以下結構表示：
IIIA? ，IV之一形 在涉及式IV化合物之本發明之任一實施例 式由以下結構表示：
在涉及式V化合物之本發明之任一實施例中 由以下結構表示： ，V之一形式 165494.doc -27 · 201247594 Λ~\ ΟΗΝ?Λ Η 0、 ，VI之一形 在涉及式VI化合物之本發明之任一實施例中 式由以下結構表示：
，VII之一 在涉及式VII化合物之本發明之任一實施例 形式由以下結構表示：
VIΙΑ. ，VIII之一 在涉及式VIII化合物之本發明之任一實施例 形式由以下結構表示：
，IX之一形 在涉及式IX化合物之本發明之任一實施例中 式由以下結構表示：
165494.doc -28 - S 201247594
亦提供式XA、XB、XC、或XD之化合物，其中根據本文 之方法製備該化合物：
其中： R5視情況經取代脂族基、芳烷基、或芳基；且 R6係Η或胺封端基團。 在一實施例中，R5視情況經取代基團，其選自脂族基、 芳烷基、雜環烷基及芳基。 在又一實施例中，R5係甲基、乙基、丙基、2_丙基、丁 基、戊基、己基、4-甲基戊基、2_曱基丙基、環戊基、環己 基、環戊基甲基、環己基曱基、苯乙基、苯丙基、笨丁基、 ⑷-薄荷基、（1)-薄荷基、丨金剛烷基、2_金剛烷基、1·二氫 知基、2-二氫茚基、冰片基、3_四氫呋喃基、苯甲基、& 甲基苯甲基'4-氯苯甲基、4_氟苯曱基、4_曱基苯甲基、 丙基）苯曱基、或4-三氟甲基苯甲基。 在又一實施例中，R5係乙基或視情況經取代苯曱基。 在另又一實施例中，R5係乙基或笨曱基。 165494.doc •29· 201247594 在本發明之一實施例中 6 ^ R係胺封端基團且該胺封端基 團係-C(0)R7 或-C(〇)〇R7 α “ ，且R係（C6-C10)·芳基或 C10)方土（C1-C12)脂族基，其中該芳基視情況經取 代。在此實施例之-形式中，_c(〇)〇r7，其中心視情況 經取代苯甲基、較佳係苯甲基。 可在自反應混合物中分離或未經分離之情形下使用如本 文所描述所獲得之任何胺。藉由附接適當匕、或 Ρ2·Ρ3-Ρ4部分，所需卡斯蛋白酶抑制劑前藥可衍生自（例 如）V、VII、或XIV之游離胺（或者如所描述或者以經還原形 式)。可在標準醯胺鍵形成或偶合條件下使用相應羧酸、或 其反應性等效物進行胺與此部分之偶合。典型偶合反應包 括適當溶劑、濃度在自約O.MWM，較佳約G」至1 〇Μ範 圍内之醯胺、所需羧酸、鹼及肽偶合試劑。 若未經分離使用胺，則在用於製備該胺之反應混合物之 溶劑中，或在不同溶劑中就地進行該偶合。可添加所需羧 酸至此反應混合物且維持反應在約〇e>C至i 〇〇它，較佳在約 20°c至約40°c範圍之内之溫度。然後添加鹼及肽偶合試劑 至該’見合物’維持其在約〇亡至約6 0 °C，較佳在約2 0 °C至約 40 C範圍之内之溫度。該鹼通常係三級胺驗，例如三乙基 胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、DBU、DBN、N-甲基咪 °坐’較佳三乙基或二異丙基乙胺。所使用鹼之量係通常至 多每當量該胺（例如，IV)約20當量，較佳至少約3當量鹼。 狀偶合試劑之實例包括DCC(二環己基碳化二醯亞胺）、 DIC(二異丙基碳化二醯亞胺）、二對甲苯曱醯基碳化二醯亞 I65494.doc 201247594 胺、BDP(1-苯幷三唑二乙基磷酸酯-i_環己基-3-(2-嗎啉基 乙基）碳化二醯亞胺）、EDC(l-(3-二曱基胺基丙基-3 -乙基-碳化二醯亞胺鹽酸鹽）、三聚氟化氰' 三聚氣化氰、TFFH(四 甲基11曱脎鑌（£>111〇11〇5〇1'111&丨1^£^1^11111)六氟構酸酯）、〇??八（三 笨基含填疊 II 化物（diphenylphosphorazidate))、BOP(苯幷三 唑-1-基氧基參（二曱基胺基）鱗六氟磷酸酯）、HBTU(0-苯幷 三唑-1-基·Ν，Ν，Ν，，Ν，·四曱基脲鑌六氟磷酸酯）、TBTU(0-笨 幷三唑-1-基-Ν,Ν,Ν’,Ν'-四甲基脲鑌四氟磷酸酯）、 丁8丁11(0-(义琥珀醯亞胺基）-队1^，：^'，>4'-四曱基脲鑌四氟硼 酸酯）、11八1'11(1^-[(二曱基胺基）-1-11-1,2,3-三唑幷[4,5,6]-吡 咬-1-基亞甲基]-Ν-甲基三曱敍（methanaminium)六氟填酸酯 N-氧化物），B0P-C1(雙（2-酮基-3-噁唑啶基）一元膦酸氯化 物），PyBOP((l-H-l,2,3-苯幷三唑-卜基氧基）-參（吡咯啶基） 鐫四氟磷酸酯）、BrOP(溴參（二曱基胺基）鱗六氟磷酸酯）、 DEPBT(3-(二乙氧基磷醢基氧基）-1，2,3-苯幷三嗪-4(3H)-酮）PyBrOP(溴參（吡咯啶基）鱗六氟磷酸酯）。EDC、H0AT、 B0P-C1及PyBrOP係較佳肽偶合試劑。肽偶合試劑之量係在 約1.0至約10.0當量範圍之内。可用於醯胺鍵形成反應之可 選試劑包括DMAP(4-二曱基胺基吡啶）或活性酯試劑，例如 H0BT(1-羥基苯幷三唑）、H0AT(羥基氮雜苯幷三唑）、 HOSu(羥基琥珀醯亞胺）、HONB(内-N-羥基-5-降冰片烯 -2,3-二羧醯胺），其以自約1·〇至約1〇·〇當量範圍内之量。 另外，吾人可以反應當量R3COOH叛酸（例如Ρ2-、Ρϋ-Ρ2-、 或PrPs-Pz-CpC^X1，其中CpCOX1係在偶合反應中反應性 165494.doc •31 - 201247594 高於COOH之基團）處理胺。{(=〇)χ1基團之實例包括其中 X1 係cn、F、0C(=0)R(R=脂族基或芳基）、SH、SR、SAr、 或SeAr的基團。 吾人習知多種化學基團可用作ICE或卡斯蛋白酶抑制劑 前藥之PyPr部分。此等？3_!>2_基團之實例作為p4_p3_p2_部 分之部分顯示於表1中。 I65494.doc
•32-
201247594 裊 1. ?4-P,-P，-某圃
其中η係0至3 ; AA係指胺基酸側鏈；X係n、〇、s、s〇、s〇2、
CHF、CF2、C(R3)2、C = 0、或 c=NOR ; A2係 0、S 或 H2 ; Y 係N或CH ; R係氩' C^2烷基、芳基、或雜芳基，該等R基 團視情況經一或多個鹵素取代；R3係具有1至6個碳之炫 基；R4係 R-CO、R0C=0、RNHC=0、RC(0)C=0、或 RS02 ; 且R5係氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、胺 165494.doc • 33· 201247594 基、苯基、苯氧基、羥基、烷氧羰基、羧基、烷基羰基、 烷基磺醯基、烷基增效砜'烷基羰基胺基、烷基羰基烷胺 基、烷胺基、二烷胺基、胺基磺醯基、或氰基；且R6及R7 係獨立選自R3、芳基、雜芳基、（C丨·丨2烷基）芳基、（C丨-丨2)笨 幷環烧基、或（Cl·〗2烧基）雜芳基。 較佳P4-P3-P；r基團顯示於表2中。
165494.doc •34·
S 201247594
其中R6係如下文所描述之視情況經取代苯甲基或2-二氫茚 基，且該P4部分係由R-T-表示，其中R-T-係R-CO、R0C = 0、 RNHC=0、RC(0)C=0、或 RS02。 P4之較佳R基團顯示於表3中。 165494.doc -35- 201247594 ο ο 1 R-T-P3-P广 Η 袅3. Pa之敕佳R某團 Ο OR2
100 101 102 103 104
ci ci ci a ci 105 106 107 108 109
125 126 127 128 165494.doc -36· 201247594
OMe OMe 129
Cl OMe
Cl 130
Cl 131 O. 、〇
132 133
134 h2n
Cl
A OH
135 137 138
139
140 136
141 ά 142 143
Cri2院基
、N 144 145 146 147 O 148 獨 Ό：> X» iV (!r H 149
150 155
151 152 153仏 〇v〇r O 157 154
156
Cr 160 在特定實施例中，R-T-係R-CO,其中R係1-萘基、2-萘基 165494.doc -37- 201247594 1-異喹·#基、或
其中R之位置3及5係獨立且視情 況經齒素，較佳經氣、或ci 3烷基取代，且位置4視情況經 胺基、乙醯胺基、羥基或甲氧基取代。 最佳Ρ4-Ρ3·Ρ2·基團顯示於表4中。 盘_4·最隹 -ρ，_ 甚 iij
c~7a c-la 其中參照表3，R係下列基團之一 ：1〇〇、ι〇5、1〇7、1〇8、 114、 117、 119、 126、 136、 139、 140、及141。 在附接P^P^P2·部分、或其部分時，可以一片段附接該 部分或以上文所描述之連續方式添加該部分之子單元。例 如，可使Cbz-經保護脯胺酸與XV(或若R5係乙基與11}偶合： I65494.doc •38- 201247594 移除Cbz基團锋，可藉由脯胺酸氣之烧基化或酿基化附接 P3或P3-P4部分。 在某些實施例中，本過程之方法通過丁烯内醋XV進行’ 其中X係氣、溴或碘：
較佳起始丁烯内酯係溴呋喃酮XV(其中X=Br)，其可根據
Escobar等人 ’ An. 1971，67, 43被獲得。另外，式 GIIA 及GIIB之其它反應物可市售或自吾人所知之方法產生。例 如’見"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations’ ”第二版，作者Richard c Larock，第 638、659、661 ' 724頁。 亦在本發明之範疇内，使用反應當量羧酸（例如P2… P2-P3·、或 P2-P3-P4-C (=〇) X1 ,其中 c (=〇) χι係如上文所 描述）藉由胺之陰離子之醯基化進行胺之偶合反應之另一 實施例。首先藉由以任何適當驗處理在溶劑中
165494.doc
I 如乙腈）。較佳溶劑包括 用於產生陰離子之適當鹼 •39·· 201247594 包括有機驗，例如驗金屬氫化物、驗金屬第三丁醇、烧基 或芳基裡（例如甲基、丁基或苯基鐘）；驗金屬醯胺（例如雙 (二甲基甲石夕院基）醯胺經、雙（三甲基甲矽烧基）醯胺鈉或雙 (二曱基甲石夕院基）醯胺鉀）、二異丙基醯胺、或四曱基0底咬。 較佳鹼包括雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰、二異丙基醯胺鋰、 或四曱基哌啶鋰。在反應溫度（其可在約_78°C至120°C，較 佳在約0°C至60°C範圍之内）以羧酸等效物處理胺之陰離子。 用於還原在呋喃酮環中之雙鍵之還原條件亦可用作去保 護條件。例如，當R3(在XIV中）或尺6(在χ中）係cbz時，條件 可用來還原雙鍵且亦可移除cbz基團。 本文之方法描述了一次序，其中丁烯内酯係首先與卡斯 蛋白扭Ρχ或Px-y部分偶合且然後還原該環雙鍵。另外，可以 相反順序進行該還原及偶合。 在又另一實施例中’本發明提供一種用於製備式χνι之 化合物之方法： 0
H 〇、R5 XVI; 其中R3係卡斯蛋白酶之Pd-J»2部分，Pd h係表2之 c-1，P4係表3之108，R5係如本文所定義（例如，乙基）且該 方法係依據本文之該等方法。 本發明亦提供一種用於製備式IVA之化合物之方法： 165494.doc 201247594
其包括下式化合物：
自甲苯之選擇性結晶。 另外’一種用於製備式IVA化合物之方法：
其包括藉由在溶劑（其包括質子性酸）中使IA/C之混合物 與路易士酸接觸而動態結晶下式化合物：
本發明亦提供一種用於製備式IVA之化合物之方法. 165494.doc -41 · 201247594
其包含在把觸媒、把配位體、及驗存在下於視情況包括一 相轉移觸媒之溶劑中，使式π之化合物：
II;
III； 與式III之化合物反應： 〇 亦提供藉由此等方法製備相應醛化合物（例如，χνι)之方 法例如，可將根據本發明製備之化合物IV轉化為相應醛 化合物’即將呋喃酮轉化為醛。 在又實施例中，本發明提供一種用於製備式XVI之化 合物之方法：
其中R3 之 d-1， 係卡斯蛋白酶抑制.劑之P4_P”P2部分，ΜΑ係表2 P4係表3之141，R5係如本文所定義（例如’乙基）， 165494.doc 201247594 且該方法係依據本文之該等方法。 因此，藉由在鈀觸媒、鈀配位體、鹼、視情況相轉移觸 媒及適當溶劑存在時使式〗^之化合物 .4 0、 II； 與適^酿私·化合物反應來製備此化合物（見揭示於W〇 97/22619(其以引用的方式併入本文）中之化合物“^及/或 相應化合物412)。適當醯胺化合物將衍生自表4中之 P4-P3-P2基團d-la，即，化合物：
141，其中在該化合物與該異喹啉醯基之間存在羰基鍵聯 體）。 在又進一步實施例中，本發明提供一種用於製備式χχχ:
之β-酿胺基幾基化合物之方法’其包括如下步驟·· a)在纪觸媒、纪配位體、驗、在溶劑中之視情況相轉移 觸媒存在時使式XII之化合物： 165494.doc -43· 201247594
與式XIII之化合物： 反應來產生式XXXI之化合物： 〇Ray^〇R2 r3AnA,r4 其中： X係離去基團； 每一 Ra係Η、視情況經取代烷基、視情況經取代芳基、 -CN、-C(0)-〇烧基或 _ 素； 每一 R獨立為視情況經取代脂族基、視情況經取代雜環 基、及視情況經取代芳基； 每一 R4獨立為視情況經取代脂族基、視情況經取代雜 環、視情況經取代芳基，或R2及R4與彼等鍵結之基團一起 形成視情況經取代5至8員雜環； 每一R3係視情況經取代脂族基、視情況經取代芳基、視 情況經取代雜烷基、保護基團、P2_、P3_P2·、或p \ 卩2係 43-2-’ 165494.doc 201247594
Rs
P3-P2係
Rr Re
0 Rs P4-P3-P2-係 r7 Re p4—
H 〇 Rs .P4係 R-T ; τ係-c(o)-、-o-c(o)-、_NHC(0)·、或 _s〇2_ ; 每一 R獨立為視情況經取代脂族基、視情況經取代芳基、 或p2 ; 每一 Rs獨立係Η、視情況經取代脂族基、視情況經取代雜 烷基、視情況經取代雜芳基 '或視情況經取代苯基； 每一Re獨立為視情況經取代脂族基、視情況經取代雜烷 基、視情況經取代雜芳基、視情況經取代苯基，或&及& 與彼等附接之原子—起形成5至7員，視情況經取代單環雜 環或6至12員’視情況經取代雙環雜環，其中每—雜環視情 況含有一額外雜原子，其選自·〇_、_1或-抓5〇-; 每R7獨立為Η、視情況經取代脂族基、視情況經取代雜 烧基、視情況經取代雜芳基、或視情況經取代苯基，或’、 165494.doc •45- 201247594 起形成5至7員，視情況經取 示於表1中之化合物f、h、i、 lb及Re與彼等附接之原子一 代單環雜環或芳基（例如，見顯 η、及0及顯示於表2中之化合物W、〇-2、及〇_3) ’或6至12 員，視情況經取代雙環稠合環系統，其+該_合環之每 -視情況含有一額外雜原子，其選自_〇一或爲(例 如，見顯示於表1中之化合物g及j，及顯示於表2中之化合 物g-Ι及j-1)，或 當化及心與彼等附接之原子一起形成一環時，…與心及 R6形成之環系統形成8至14員視情況經取代雙環稠合環系 統(例如，見顯示於表i中之化合物g、k、！、及域顯示於 表2令之化合物d-1、d-2、k-Ι、1-1、1-2、m-丨、及m_2)，其 中該雙環稠合環系統視情況進一步與一視情況經取代苯基 稠合來形成一視情況經取代10至16員三環稠合環系統（例 如，見顯示於表1中之化合物e&q，及顯示於表2中之化合 物 e-Ι 及 q-Ι); 每一 R8獨立為Η或保護基團；且 每一 Rso獨立為Η、視情況經取代脂族基、視情況經取代 雜烷基、視情況經取代雜芳基、或視情況經取代苯基；且 m係0至2。 在一些實施例中，R3係有機部分》 在某些實施例中，在P4中之可變R可係脂族基、芳基、或 雜芳基，每一視情況經1至3個脂族基、鹵基、烷氧基、-CN、 -N02、-N(R50)2、-SOmNdoh、-NC(O)R50、-SOmR5〇或雜環 烧基取代β 165494.doc -46-
201247594 該方法進一步包括還原式ΧΧΧΙ之化合物來產生式χχχ 之化合物。 在一些實施例中，Ρ2·具有以下結構：
其中環Α係5至7員，視情況經取代單環雜環，或6至12員， 視情況經取代雙環雜環，其中每一雜iS^目此 、 母兄含有一額外 雜原子，其選自-0-、-S-或-NR50-，R伤H 、 , t R5G係H、晛情況經取代 月曰族基、視情況經取代雜烧基、视情況經 視情況經取代苯基。 ’、方基、或 在特定實施例中，環Α具有以下結構：
w VV γΝ' u P2·具有以下結構： vr γΝ. .10
以 在某些實施例中，環Α具有 下結構
V
νΝγ
X
在特定貫施例中，ρ 2- 属·有以 下結構 165494.doc -47- 201247594
在又一實施例中，用於產生下式化合物之方法：
其包括： (a)在紐觸媒、把配位體、驗、視情況相轉移觸媒及溶劑 存在時，使下式之化合物：
X r 與下式之化合物： 〇
反應來產生下式之化合物：
其中： X係離去基團，例如Br ; 每一 Ra係Η、視情況經取代烧基、視情況經取代芳基、 •CN、-C(0)-0烷基或齒素； 165494.doc -48- 201247594 每一 R2獨立為視情況經取代脂族基、視情況經取代雜環 基、及視情況經取代芳基； 每一 R獨立為視情況經取代脂族基、視情況經取代雜 裱、及視情況經取代芳基，或尺2及Ri與彼等鍵結之基團^ 起形成視情況經取代5至8員雜環； P2係
Re t T係-C(O)-、-O-C(O)-、_NHC(0)-、-c(0)c(0)-或-S〇2_ ; 每一 R獨立為脂族基、或芳基，每一視情況經丨至3個脂族 基、鹵基、烷氧基、-CN、-N02、-N(R50)2、-SOmN(R5〇)2、 -NC(0)R5〇、-SOmR5〇或雜環烷基取代； 每一 獨立為Η、視情況經取代脂族基、視情況經取代雜 烷基、視情況經取代雜芳基、或視情況經取代苯基； 每一 R0獨立為Η、視情況經取代脂族基、視情況經取代雜 烷基、視情況經取代雜芳基、視情況經取代苯基，或汉5及 R·6與彼等附接之原子一起形成5至7員，視情況經取代單環 雜環或6至12員’視情況經取代雙環雜環，其中每一雜環視 情況含有一額外雜原子，其選自-〇-、-S-或_nr7-; 每一尺7獨立為Η、視情況經取代脂族基、視情況經取代雜 烧基、視情況經取代雜芳基、或視情況經取代苯基； R8係Η或保護基團；且 m係0至2。 165494.doc -49- 201247594 在一特定實施例中，下式之化合物 0 χ4 O-R5 (其中R9係C1-C5燒基）與 0 X p 广 nh2 反應來產生下式之化合物：人4 H 5_R9 ο 該方法可進一步包括在有機溶劑中視情況於質子性酸存 在時使下式化合物（其中Rs係保護基團） 之外消旋混合物與路易+酸接冑來產生具有以下結構化合 物之步驟： α 人4 H O-R9 在一些實施例中，可藉由自有機溶劑選擇性 成烧氧基β夫喃酮之分解。 該方法可包括還原在XXXI中之雙鍵。例如， 重結晶來達 在本文所描 165494,doc
-50· 201247594 述之條件下還原下式之化合物：
產生此化合物之後’可使Ρπ及Ρπ部分與上文所描述之化 合物偶合。 在又另一實施例中，用於產生下式化合物之方法
包括： (a)還原下式之化合物 〇
OR2 來提供下式之化合物 0 〇Ray^〇R2 ，人N人R4 其中 每—Ra係Η、視情況經取代烷基、視情況經取代芳基、 165494.doc •51 201247594 -CN、-C(0)-0燒基或 _ 素； 每一R2獨立為視情況經取代脂族基、視情況經取代雜環 基、及視情況經取代芳基； 每一 R獨立為視情況脂族基、視情況經取代雜環、視情 況經取代芳基，或R2及R1與彼等鍵結之基團一起形成視情 況經取代5至8員雜環； P2係
Rs
Re ； T係-C(O)-、-〇_C(0)_、_NHC(〇)-、_c(〇)c(〇)或 _s〇2·; 每一 R獨立為脂族基、或芳基，每一視情況經丨至3個脂族 基、_ 基、烧氧基、-CN，_N〇2、_N(R5〇)2、-S〇mN(R5〇)2、 •NC(0)R5G、-SOmR5G或雜環烷基取代； 每一 Rs獨立為Η、視情況經取代脂族基、視情況經取代雜 烧基、視情況經取代雜芳基、或視情況經取代苯基； 每一Re獨立為Η、視情況經取代脂族基、視情況經取代雜 烧基、視情泥經取代雜芳基、視情況經取代苯基，或1及 R6與彼等附接之原子一起形成5至7員，視情況經取代單環 雜環，或6至12員，視情況經取代雙環雜環，其中每一雜環 視情況含有一額外雜原子，其選自_〇_、_s•或_NR5〇·; 每一 Rsg獨立為Η、視情況經取代脂族基、視情況經取代 雜燒基、視情況經取代雜芳基、或視情況經取代苯基；
Rs係保護基團；且 165494.doc
•52· 201247594 m係0至2。 一種用於產生下式化合物之方法
包括： a)使由下式表示之化合物
之外消旋混合物與在有機溶劑（視情況包括質子性酸）中之 路易士酸接觸，其中 環A係5至7員，視情況經取代單環雜Kum 情況經取代雙環雜環，其中每一 * τ ^ 雜環視情況含有一額外雜 原子，其選自-0-、_S-或胃NR5〇-; 每一 R9係C,-C5烷基； 每一 R〗0係H、保護基團、Ρ3_*ρ4·ρ3_ ; 卩3係 R7
P4係 R-T ; τ係-c(o)-、-〇_<：(〇)-、_NHC(0)_' _c(〇)c(〇)或 _s〇2·;且 每一 R獨立為脂族基、芳基、或雜芳基，每-視情況m 165494.doc •53.. 201247594 至3個脂族基、南基、烷氧基、_N(R5Q)2、_s〇mN(R5G)2、 _NC(0)R5G、-SOmR5G或雜環烷基取代。 每一 R7獨立為Η、視情況經取代脂族基、視情況經取代雜 烷基、視情況經取代雜芳基、或視情況經取代苯基，或 R7與忒環Α形成8至14員視情況經取代雙環稠合環系統， 其中該雙％稍合環系統視情況進一步與視情況經取代苯基 稠合以形成視情況經取代1〇至16員三環稍合環系統； 每R50獨立為Η、視情況經取代脂族基、視情況經取代 雜烧基、視情況經取代雜芳基、或視情況經取代苯基； R8係保護基團；且 m係0至2。 另外，可藉由層析法痞白亡μ 4自有機溶劑選擇性結晶來獲得之 分解。
一種用於產生下式化合物之方法
包括： a)還原下式之化合物： 165494.doc 201247594
其中 每一 R10係Η、保護基團、p3_或p4_p3_ ; P3-係 R?
r7 P4-P3-係
P4係 R-T-; τ係-c(o)-、-〇-C(0)-、_ΝίΚ：(0)_、_c(〇)c(〇)或-s〇2 ; 每一 R獨立為脂族基、芳基、或雜芳基，每一視情況經工 至3個脂族基、_基、烷氧基、_CN、_N〇2、_N(Rw)2、 _SOmN(；R5())2 ' ·Ν(：(0)Ι15()、-SOmR50或雜環烷基取代。 每一R7獨立為Η、視情況經取代脂族基、視情況經取代雜 烷基、視情況經取代雜芳基、或視情況經取代苯基，或 R·7與該環Α形成8至14員視情況經取代雙環稠合環系統， 其中該雙環稠合環系統視情況進一步與視情況經取代苯基 稠合以形成視情況經取代10至16員三環稠合環系統； 165494.doc -55- 201247594 每一 R5Q獨立為Η、視情況經取代脂族基、裉情況經取代 雜烷基、視情況經取代雜芳基、或視情況經取代苯基； R8係保護基團；且 m係0至2。 可使用本文所描述之方法來產生天冬胺酸衍生物例如天 冬胺酸醛部分。例如，可使用本文所描述之方法來產生含 有上文所顯示之表1、2、3、及4中所顯示之P4-P3-P2-部分 的化合物及下文表5及6中之特定化合物。而且，可使用本 文所描述之方法來產生吾人已知之化合物。特定言之，該 等方法係用於製備下列文獻中所揭示之化合物：WO 95/35308、WO 99/47545、WO 04/058718、WO 04/002961、 WO 04/106304、WO 03/088917、WO 03/068242、WO 03/042169、WO 98/16505、WO 93/09135、WO 00/55114、 WO 00/5 5127、WO 00/61542、WO 01/05772、WO 01/103 83、 WO 01/16093、WO 01/42216、WO 01/72707、WO 01/90070、 WO 01/94351、WO 02/094263、WO 01/81331、WO 02/42278'WO 03/106460'WO 03/103677'WO 03/104231,US 6,184,210 ' US 6,184,244 ' US 6,187,771 ' US 6,197,750 ' US 6,242,422、US 6,23 5,899，在美國加利福尼亞聖地亞哥 2001年4月美國化學協會（ACS)會議（April 2001 American Chemical Society (ACS) meeting in San Diego, California, USA)、WO 02/22611、US2002/0058630、WO 02/085899、 WO 95/35308 ' US 5,716,929 ' WO 97/22619 ' US 6,204,261 ' WO 99/47545、及WO 01/90063，如本文所闡釋，其全部以 165494.doc -56-
201247594 引用的方式併入本文。用於根據本發明之用途之較佳化合 物係描述於 WO 04/058718、WO 04/00296 卜 WO 95/3 5 3 08、 US 5,716,929 ' WO 97/22619' US 6,204,261 ' WO 99/47545 ' 及WO 01/90063，如本文所闡釋，其全部以引用的方式併入 本文。
165494.doc 57- 201247594
165494.doc -58- 201247594
165494.doc •59- 201247594
1-61 Ι·62 165494.doc •60- 201247594
1-64
165494.doc -61 - 201247594
II-16 I65494.doc -62 - 201247594
ο 11—30 11-36 11-33 11-34 11-35
OH HO、 11-39 11-40 11-41 ° 165494.doc •63” 201247594
Λ» V
11-52 11-53 11-51
11-60 11-61 165494.doc -64- 201247594
11-66 為了吾人將更充分理解本發明，闡釋下列製備實例。此 等實例係僅用於說明之目的且不應理解為以任何方式限制 本發明之範嘴。 實例 本文所使用之縮寫係為熟習此項技術者所知。流程1下文 例示之合成。 流程2.合成實例 步驟1
22 g
Ο
165494.doc •65.· 201247594 步驟2
步驟3
Pd/C. H7
實例1
製備4-溴-5-乙氮基-5H-呋喃-2-酮 可以類似於 C. Escobar，等人，(1971)，67, 43-57.)所描述之方式進行此程序。在〇°c經〇.5h將溴（4.05 mL， 78.2 mmol)在四氣化碳（25 mL)中之溶液添加至5-乙氧基 -5H-0夫喃-2-_(II，R卜Et) (10.0 g，78.0 mmol)在四氣化碳 (50 mL)中之溶液。在〇。〇授拌該反應1 h，然後在室溫授拌 2 h。在減壓下移除該等溶劑且在泵真空（約〇 5 m m)短程蒸餾 該殘留物。在100°C-12(TC收集之餾分提供作為黃色油狀物 之4-溴-5-乙氧基-5H-呋喃-2-酮（13.2 g，產率82%)。ih nmr (500 MHz, CDC13) δ 6.24 (s, 1H) , 5.63 (s, 1H) , 3.71 (m, 1H), 165494.doc -66 -
201247594 3.63 (m，1H)，1.14 (t，J=7.1Hz，3H) ppm。 CBZJiq-NH?皇濞乙氧暮呋喃酮之A德么 CBZ-Pro-NH2(20 g，80.4 mmol)、Pd(OAc)2 (0.36 g，1.6 mmol)、XANTPHOS (1.4 g，2.4 mmol)係被饋入 il圓底燒 瓶。以氮氣淨化該系統l〇 min。添加曱苯（2〇〇 mL)，且溫熱 至50°C並攪拌該反應《達到肋乞後，攪拌該反應3〇min。隨 著酿胺溶解且（XANTPHOS)Pd(〇Ac)2錯合物形成，該混合物 自黃色漿料變成碑紅色溶液。添加K2c〇3(2 6.6 g，192 mmol) 在水（200 mL)中之溶液且使該反應溫熱至5〇〇c。 溴乙氧基呋喃酮（18.3 g，88.4 mmol)及甲苯（30 mL)係被 饋入一燒杯。攪拌該反應直至形成一溶液（因為溶解係吸 熱，所以稍微加溫係必需的）。在5〇〇c經3_3 5 hr緩慢添加該 溴化物溶液至觸媒/醯胺溶液。完成添加後，在5 繼續攪 拌反應混合物4小時。當仍然在50°c時，分離該等相且拋棄 水相。在50°C以水（100 mL)沖洗該有機相。分離該等相且拋 棄水相。該有機相係經濃縮至％體積且冷卻至環境溫度。若 結晶還未開始’則添加晶種（5〇 mg)。在環境溫度攪拌該混 合物15 hr(隔夜），冷卻至且攪拌3_5 hre該固體係被過 濾且經冷甲笨漂洗。在40-5CTC真空乾燥該固體以給出白色 結晶固體（10.8 g，產率36%)。 在替代性合成中’以Pd2(dba)3 (4.18 g，4.6 mmol)、
Xantphos (7.90 g，13.7 mmol)、CBZ-Proline 醯胺（50 g，201 mmol)、Cs2C03 (65.5 g，201 mmol)及甲苯（770 mL)饋入一 燒瓶。在3 5°C授拌該混合物30 min，以給出褐色/黃色混合 165494.doc •67· 201247594 物。 添加溴乙氧基呋喃酮（41.7 g，201 mm〇l)在30 mL·曱苯中 之♦液至該褐色/黃色混合物。溫熱該溶液至8〇。匸^丨5 min 後，hplc分析顯示90%反應完成（比較CBZ pr〇line醯胺與 產物），且沒有溴乙氧基呋喃酮殘存。在85艺添加又4丨g溴 乙氧基呋喃酮至該反應混合物。攪拌3〇 min後，HpLC分析 顯不97°/(>反應完成。添加又2.8 g溴乙氧基呋喃酮。攪拌45 min後，HPLC分析顯示沒有CBZ-Proline醯胺殘存。冷卻該 混合物至20-25°C，且添加水（200 mL),之後添加硫酸氫鈉 飽和水溶液（400 mL) ^觀察氣體析出。分離該等相且以硫 酸氫鈉飽和水溶液，然後以水沖洗該有機相。以硫酸鈉乾 燥該有機相，過濾，且在真空中移除溶劑。以急驟層析法 純化所得粗材料（1:1 EtOAc :己烷，然後3:1 EtOAc :己烷） 以給出55.7 g(產率74%)作為淺褐色油狀物之所需產物。 H-NMR (d6-DMSO) ： 810.20 (s, 0.5 Η) ； 10.〇〇 (Sj 0.5 Η)； 7.55 (br s, 5H) ； 6.3 5 (s, 1H) ； 5.85 (s, 0.5H) ； 5.70 (s, 0.5H)； 5.30 (m, 2H) ； 4.60 (br s, 1H) ； 4.05 (m, 1H) ； 3.85 (m, 1H)； 3.65 (m，1H) ; 3,55 (m，1H) ; 2.05 (m，4H) ; 1.40 (m，3H)。
上文所描述產生之粗產物（37.36 g，〇·ι m〇i)及甲苯（187 165494.doc -68- 201247594 mL)係被饋入一燒瓶。攪拌該混合物以給出米色/褐色溶 液。添加晶種化合物2(220 mg)且在環境溫度攪拌該混合物 3天，在0-5°C攪拌8 hr，然後在環境溫度攪拌又7天。再次 冷卻s亥溶液至〇-5°C且攪拌3 hr，過濾，且以曱苯漂洗該固 體。在空氣中乾燥該固體以給出5 61 g(產率15%)作為變旋 異構體之97:3混合物之標題化合物。 ^-NMR (d6-DMSO) ： δ 7.35-7.25 (m, 5H) ； 5.75 (d, 1H)； 5.70 (d5 1H) ； 5.1-4.9 (m, 2H) ； 4.35 (m, 1H) ； 3.70 (m, 1H)； 3.60 (m, 1H) ； 3.40 (m, 2H) ； 2.15 (m, 1H)1.80 (m, 2H) ； 1.20 (t, 1.5 H) ； 1.10 (t, 1.5H) 實例3
在實例2中所描述之化合物（5.00 g，13.3 mmol)、 20%Pd(OH)2/C(1.00g，50°/〇 潮濕）、乙酸異丙酯（3〇mL)、 及DMF(lOmL)係被饋入一燒瓶。在0-5°C50psig(碎/平方英 吋（表壓）)HZ下氫化該混合物5 hr，然後在環境溫度氫化21 hr。HPLC分析顯示該反應係97°/。完成。該混合物係通過石夕 藻土過濾且以3:1乙酸異丙酯：DMF溶液漂洗該等固體以提 供實例2之未經保護化合物。 添加乙酸異丙酯（30 mL)及1.0 M H2S04 (30 mL)至 Cbz-t-leu-OH二環己基胺。攪拌該混合物直至獲得兩澄清 相。拋棄水相且以水（30 mL)沖洗有機相。收集有機相。添 165494.doc -69- 201247594 加DMF(10 mL)，然後添加羥基苯幷三唑（22 g，mm〇i)至該 有機相。添加EDC (2.8 g)且攪拌該混合物丨hr。添加上述氩 化溶液至此混合物。在環境溫度攪拌該混合物8 5 hr。添加 水（100 mL)且搜拌該混合物1 hr。分離該等相且以〇.5 Μ NaHS04水溶液、飽和氣化鈉水溶液、及水沖洗有機相。濃 縮該溶液至乾燥以給出4.04 g(產率62%)標題化合物。 或者，以100.0 g(0.267莫耳）實例2中所描述之化合物、及 lO.Og 10%Pd/C(50%潮濕）饋入一 2公升Parr壓力反應器。以 氮氣淨化該反應器10分鐘。然後添加8〇〇 〇 mL乙酸乙酯， 之後添加19.5 mL三氟乙酸。然後密閉該反應器，以氫氣加 壓至60 psi，之後排氣。重複此循環兩次。在氫氣（6〇 psi) 下攪拌該反應2小時。鈀觸媒係通過矽藻土墊過濾，且維持 濾出液在4°C直至需要用於隨後偶合步驟。
43.3 g 1-羥基苯幷三唑（無水，〇32〇莫耳）係被饋入配備 機械攪拌及熱電偶之一 3公升，3頸圓底燒瓶。添加Cbz_t_ 白胺酸（70.8 g，在430 mL Et0Ac中）溶液至此燒瓶。DMF (190 mL)係被饋入此懸浮液，且獲得一澄清淺黃色溶液。 馈入1 [3-(一曱基胺基）丙基卜3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽 (EDC ’ 56.3 g，0.294莫耳）至此溶液。-稀薄懸浮液形成， 且係被在22°C攪拌2小時。饋入實例2之未經保護化合物 (TFA鹽）之溶液至此懸浮液。經3〇分鐘逐滴添加三乙基胺 (112mL，0·謝莫耳），且在22。〇攪拌所得懸浮液2小時。添 加水（4〇0mL)，且在22t攪拌該兩相混合物12小時。然後將 此兩相混合物轉移至4公升分液漏斗，且移除水層。以4〇〇mL 165494.doc •70·
201247594 飽和碳酸氫鈉溶液，之後以水（2 X 400 mL)沖洗有機層。在 真空下蒸餾該乙酸乙酯至大約400 mL之最終體積。饋入200 mL 庚烷，之後饋入l.Og實例3之化合物晶種至此粗溶液。然後 冷卻該混濁懸浮液至5°C，其導致形成稠漿料。經一 3小時 階段饋入額外庚烷（400 mL)，同時維持該混合物於5°C下。 藉由真空過濾分離該等固體，以2:3 EtOAc/庚烷混合物（2 X 100 mL)漂洗該過濾餅。在氮氣滲移下在22°C於真空烘箱中 乾燥該等固體12小時（2步驟80%產率）。 *HNMR (CDC13) δ 7.5 (d, 1H, J = 7.8 Hz) ； 7.4-7.3 (m, 5H) ; 5.5 (重疊 d, m，2H, J = 5.3 Hz) ; 5.1 (d，1H，J = 12.3
Hz) ； 5.1 (d , 1H, J = 12.2 Hz) ； 4.7-4.6 (m, 2H) ； 4.4 (d, lH, J =9.7 Hz)； 3.9 (m, 1H)； 3.8 (q, 1H, J = 8.4 Hz)； 3.7-3.6 (m, 2H) ; 2.8 (dd，1H，J = 17.2, 8.4 Hz) ; 2.4-2.3 (重疊 m，dd， 2H，J = 17.2, 10.4 Hz) ; 2.1 (m，1H) ; 2.0 (m, 1H) ; 1.9 (m， 1H) ; 1.3(t，3H，J = 7.2 Hz) ; 1.0 (s，9H)。 實例4 :流裎3及合赤實你丨 流程3
165494.doc -71 - 201247594 可藉由移除該保護基團及偶合額外部分至白胺酸胺進一 步修飾實例3中所描述之化合物。 實例4 :流程4及替代性藉序 流程4
饋入50.0 g實例2之化合物（0.134莫耳）、及ι〇·〇 g 10% Pd/C(50%潮濕）至配備機械攪拌及一氮氣入口之一 1公升，3 頸圓底燒瓶。以氮氣淨化該容器10分鐘。添加甲酸（5〇〇 mL) ’且在22 C在氮氣下授掉該懸浮液16小時。該反應混合 物係通過石夕藻土過遽，且添加20.6 mL三氟乙酸至該遽出 液。在真空下蒸餾該甲酸，且藉由以曱苯共沸蒸餾移除殘 留曱酸。將所獲得之粗油狀物溶解在150 mL乙酸乙醋中， 且經2小時逐滴馈入乙酸曱基-第三丁基驗（1〇〇 mL)來結晶 該三氟乙酸鹽。冷卻該懸浮液至5°C，且藉由真空過渡收集 該等固體，以3:2EtOAc/MTBE溶液（2X50mL)漂洗來提供 55%產率作為TFA鹽之所需產物。 ^NMR (d6-DMSO) δ 11.6 (br. s, 1H)； 9.1 (br. s, 2H)； 6.15 (s, 1H) ； 6.05 (s, 1H) ； 4.5 (m, 1H) ； 3.75 (m, 2H) ； 3.3 (m, 165494.doc -72· 201247594 1,95 (m, 3H);
2H) ； 2.35 (m, 1H)； 1.2 (t, 3H, J = 6.7 Hz)
溶液’且在22t攪拌2小時。 g l-[3-(二甲基胺基）丙基]_3_ 776莫耳）至此溶液。獲得均質 饋入25.0 g未經保護脯胺酸類 似物（TFA鹽，0.0706莫耳），之後饋入4_甲基嗎啉（15 5 mL， 0.141莫耳）至此反應。溶液在22t：攪捽3小時。反應混合物 轉移至分液漏斗’且以碳酸氫鈉飽和水溶液（i 〇〇 mL)，之 後用10%檸檬酸水溶液（100 mL)沖洗。藉由砂膠層析法（50% EtOAc/己烷）純化該有機層來提供60%產率所需產物。 !HNMR (d6-DMS0) δ 11.0 (s, 1H)； 7.35 (m, 5H) ； 7.25 (d, 1H) ； 6.0 (br. s, 2H) ； 5.1 (d(ab), 1H) ； 5.0 (d(ab), 1H) ； 4.5 (br. s, 1H) ； 4.2 (d, 1H) ； 3.8 (m, 3H) ； 3.65 (m, 1H) ； 2.15 (m, 1H) ; 1.9 (m，2H) ; 1，8 (m，1H) ; 1.2 (t，3H) ; 1.0 (s，9H)。 湳鋥5及合成實例 流程5 165494.doc •73· 201247594 步驟1 :
Cbz〆
cd 〇a
ΑΚ〇θ)3.Ηα 甲苯
步驟3 :
添加21.7 mL水至100.0 g CBZ-脯胺酸醯胺、0.92 g乙酸 鈀、3.47gXantphos、111.2g碳酸鈀及2.93g溴化十六烷基三 甲基銨在曱苯（1000 ml)中之混合物，維持溫度在 T=20-25°C。在氮氣下進行所有容器饋入及添加以避免/限制 氧化鈀觸媒。然後溫熱該反應至T = 50-55T：且攪拌約2小 時。分別饋入溴乙氧基呋喃酮（91.5 g)及曱笨（1〇〇 mi)進入 一單獨燒瓶且在20-25°C攪拌直至完全溶解發生。然後在 50-55°C經3-3.5小時添加溴乙氧基呋喃酮溶液至初始反應 混合物且然後攪拌直至在約1小時内以定量產率完成該反 應。在T=5 0-5 5°C過濾該反應混合物且以甲笨（5〇〇 mi)漂洗 該等固體。以水（500 ml)沖洗該濾出液。拋棄水相且在真空 下<50°C濃縮有機相至約500 ml。冷卻該溶液至5_ 1 〇。匚且 165494.doc •74- 201247594 添加9.8 g三乙氧基鋁。 添加11.3 ml乙醯氣進入一單獨燒瓶至1〇〇 ml曱苯及9·7 ml乙醇製成之溶液，維持溫度在T=5_10〇C(就地產生無水 HC1) ’然後在T=5_10°C攪拌該混合物約1小時。然後在 T=5-10°C經15分鐘添加甲苯/乙醇/HC1溶液至先前反應混合 物’然後以產物接種且在T=5_10°C攪拌12小時，在
T=20-25°C 攪拌 48小時’在 T=5-10°C 攪拌 12小時。在 T=5-10°C 過濾該產物且以1 〇〇 ml曱苯沖洗。在7〇。(： ·75°C溶解潮濕材 料於1500 ml曱苯中且在75〇c通過DicaHte(過濾輔助劑）過 濾該溶液。以100 ml曱苯漂洗該等固體。真空濃縮該有機 溶液至500 ml。經1小時冷卻所得漿料至2〇_25它，攪拌34 小時，過遽且以1〇〇 ml甲笨漂洗該產物。在真空下 乾無該產物。 _ 步驟2 :
饋入100 g步驟1之呋喃酮以及2〇 g 5( 50%潮濕）一起進入一不銹鋼（3 lt)高壓釜 乙酸乙酯及19.5 ml三氟乙酸。以氫氣（4 且溫度設置在T=20- g 5 °/〇在木炭上之纪（約 收進行週期性再次加壓至4 bar·， 掉觸媒且以10 0 m 1乙酸乙酿沖洗 化合物之溶液。 入一不錄鋼（3 U)高壓釜，之後添加800 ml ml三氟乙酸。以氫氣（4 bar)加壓該高壓釜
直至氫氣吸收停止。過濾 ml乙酸乙酯沖洗兩次以 給出去保護脯胺酸 165494.doc •75·· 201247594 個別地，添加硫酸（14.6 ml)在水（300 ml)中之溶液至119.2 g Cbz-t-白胺酸二環己基胺鹽及430 ml乙酸乙酯之混合物。 在T=20-25°C攪拌所得溶液30分鐘《分離有機相，以5〇〇 ml 水沖洗兩次且添加至43.3 g經基苯幷三β坐。添加dmF (190 ml)’之後添加56.3 gEDC(其自澄清微黃色溶液產生混濁反 應混合物）至此混合物。在T=20-25°C攪拌該反應30-60分 鐘《饋入來自高壓釜之去保護脯胺酸化合物之溶液至該反 應混合物’然後逐滴（經20-30分鐘）添加81.1 g三乙基胺且在 T=20-25°C攪拌所得混濁混合物1.5-2小時。添加400 ml水且 在20-25°C攪拌該反應12小時《分離有機層且以4〇〇 μ破酸 風鈉（7.5¾)水〉谷液沖洗且以400 ml水沖洗兩次。在45-50°C 進行此等水洗。在40-45°C濃縮該有機相至4〇〇 mi體積。添 加300 ml乙酸乙酯且濃縮該混合物至350 mi以移除殘留 水。冷卻該溶液至20-25^且在20-25°C經1小時添加200 ml Ν·庚烷，且以上文實例3中所顯示之化合物接種該混合物且 在T=20-25 C授拌1小時。冷卻所得漿料至τ=5-1 〇。(：且在相 同溫度攪拌又1小時。在T=5-l〇°C經2-3小時添加400 ml N-庚烷，過濾該漿料且以乙酸乙酯/N-庚烷（分別4〇ml，60ml) 漂洗兩次。在T=35-40°C真空下乾燥該等晶體至少8小時❶ 步驟3 :
饋入步驟2之產物（100 g)、5%在木炭上之鈀（大約5〇%潮 165494.doc •76· 201247594 濕’ 20 g)、100 ml DMF、600 ml乙酸乙酯及43.1 g檸檬酸 一水合物進入一不銹鋼（3 It)高壓爸。以氫氣（4 bar)加壓該 不銹鋼高壓釜且溫度設置在-2至+2。(：。隨著氫氣吸收進 行，週期性再次加壓至4 bar進行該反應2-3小時。過濾掉觸 媒且以85 ml乙酸乙酯及15 ml DMF之混合物沖洗。 個別地，在環境溫度經20-30分鐘添加23.5 g N-甲基嗎啉 至33.1 g 4_胺基-氯-苯曱酸μ·4 g 2-氯-4,6-二曱氧基三嗪 山]^丁-(：1)在3 0〇1111乙酸乙酯中之混合物，在23-27°〇2-3小時 以獲得4-胺基-3·•氣苯曱酸之DMT活性酯。冷卻該混合物至 〇°C至+5 °C且添加300 ml純化水至該溶液，維持溫度在相同 範圍。經30-60分鐘在〇t至+5°C添加作為檸檬酸鹽之去保護 t-白胺酸產物之溶液，然後藉由添加30%氫氧化鈉（大約 量：71 ml)使得該反應混合物達到pH 6.5-7.5，且在20。(：至 25°C攪拌6-7小時。反應完成後，分離該等相且添加有機層 至硫酸氫鈉溶液（15 g硫酸氫鈉在235 ml水中）且在2(TC至 25°C下攪拌3小時《分離該等相且以水（每次1 50 ml)沖洗有 機層4次，以碳酸氫鈉溶液（總共：2〇 g碳酸氫鈉在4〇〇 ml 水中）沖洗2次’且以150 ml水沖洗1次。添加1 〇 g活性炭及 1 〇 g Dicalite至該溶液且過濾且以1 〇〇 mi乙酸乙酯沖洗該等 固體。在真空下< 40。(〕（此時所得混合物結晶）蒸餾濾出液至 200 ml之體積。添加乙酸乙酯（15〇 ^1)至350 ml之總體積。 經2小時添加N-庚烷（300 ml)且在20至25°C攪拌該漿料3小 時後’過濾該等固體，以乙酸乙酯/N-庚烷（1〇〇爪卜1:1)沖 洗且在真空下60。(：乾燥。 165494.doc •77· 201247594 因此本文所引用之文獻係全部以引用的方式併入本文。 儘管吾人已描述了本發明之許多實施例，但顯然可改變 吾人基本實例來提供利用了本發明之化合物及方法的其它 實施例。例如，在上文所描述之一或多個合成步驟中可使 用除CBZ之外之保護基團來保護胺。因此’吾人將理解將 根據附加之專利申請範圍而不是已經以實例之方式表示之 特定實施例來定義本發明之範疇。 165494.doc
S

Claims (1)

  1. 201247594 七、申請專利範圍： 1. 一種製備式XXX之β-醯胺基羰基化合物之方法，
    OR2 其包括以下步驟： a) 在鈀觸媒、鈀配位體、鹼、及視情況包括相轉移觸媒 且視情況包括水之溶劑存在下，使式XII之化合物： 〇
    OR2 XII 與式XIII之化合物反應 Ο R3 U ^nh2 XIII 製備式XXXI之化合物： ο^γ^οι Η 其中： X係離去基團； 每一 Ra係Η、視情況經取代之烷基、視情況經取代之 165494.doc 201247594 芳基、-CN、-C(〇)-〇烷基或_素； 每—R2獨立為視情況經取代之脂族基、視情況經取代 之雜環基、及視情況經取代之芳基； 每:—R4獨立為視情況經取代之脂族基、視情況經取代 雜環、視情況經取代之芳基，或R2及Ri與彼等鍵結之基 團一起形成視情況經取代之5至8員雜環；且 每一 R3係一有機部分。 2.如續求項1之方法’其中該鈀觸媒係pd(〇Ac)2或pd2dba3。 3 ·如咕求項1之方法’其中該鈀配位體係膦、雙膦、 XantPhQS ' DPEPh〇s、或雙（二苯基膦基）二茂鐵。 4. 如清求項3之方法’其令該鈀配位體係XantPhos。 5. 如明求項1之方法，其中該溶劑係甲苯、二噁烷、THF、 或其處合物。 6.
    如清求項1之方法，其中該鹼係K2C03或Cs2C03。 如°奢求項1之方法’其中該反應混合物包括一相轉移觸 媒且視情況包括水。 ^ 1之方法’其中該鈀觸媒係pd(〇Ac)2或 Pd2dba3，該把配位體係膦二膦、xantph〇s、DpEph〇s、 或又（一笨基膦基）二茂鐵；該溶劑係甲苯、二噁烷、thf、 或其混合物；且該鹼係K2C03或Cs2C03。 9 ·如明求項1之方法，其中R3係視情況經取代之脂族基、 視It /兄經取代之芳基、視情況經取代之雜烷基、視情況 經取代之雜芳基、保護基團、p2-、P3-P2-、或p4-p3-p2-; P2係 165494.doc 201247594 Rs
    P3-P2 係
    o r5 Ρ4·Ρ3·Ρ2·係 R7 Re H 0 R5 T 係-C(0)_、-O-C(O)-、-NHC(O)·、-C(0)C(〇)-或 _s〇2·; 每一 R獨立為視情況經取代之脂族基、或視情況經取 代之芳基； 每一 Rs獨立為H、視情況經取代之脂族基、視情況經 取代之雜燒基、視情況經取代之雜芳基、或視情況經取 代之苯基； —ό蜀立為視情況經取代之脂族基、視情況經取 之雜院基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代 基’或Rjr6與彼等附接之原子—起 況經取代之單環雜環，s 貝現情 雜環，其中每員視情況經取代之雙環 、每-雜％視情況含有一額外雜原子，其選自 165494.doc 201247594 -〇·、-S-或-NR5。-;且 每- R7獨立為H、視情況經取代之脂族基、視情況經 取代之雜院基、視情況經取代之雜芳基、或視情況經取 代之苯基，或 1及尺6與彼等附接之原子—起形成5至7員視情況經 取代之單環雜環、5至7員視情況經取代之單環芳基、6 至12員視情況經取代之雙環雜環、或6至12員視情況 經取代之雙環芳基，其中每—雜環或芳基環視情況含有 一額外雜原子，其選自_〇_、_s_4_NR5(r :或 當R5及R6與彼等附接之原子一起形成一環時，心與 5 6 $成之J衣系統形成8至14員視情況經取代雙環 稠合環系統，其中該雙環稠合環系統視情況進一步與一 視情況經取代苯基稠合來形成一視情況經取代之10至16 員三環稠合環系統； 每一 Rs獨立為Η或保護基團；且 每一 Rso獨立為Η、視情況經取代之脂族基、視情況經 取代之雜烷基、視情況經取代之雜芳基、或視情況經取 代之苯基；且 m係〇至2 » 10. 如凊求項9之方法，其中R係脂族基、芳基、或雜芳基， 各自視情況經1至3個烷基、鹵基、烷氧基、-CN、-N02、 (5 0)2 S〇mN(R50)2、_NC(O)R50、-SOmR5〇 或雜環烧基 取代。 11. 如晴求項i之方法，其進一步包含使式χχχι之化合物還 165494.doc 201247594 原以製備式XXX之化合物。 12. 13. 如請求項11之方法，其中R4及R2與彼等附接之原子結 合在一起形成下式之經取代β_醯胺基内酯： 0 H 其中R9係C1-C5烷基。 如睛求項1之方法’其中r3具有以下結構：
    其中每一 R5獨立為H、視情況經取代之脂族基、視情況 經取代之雜烷基、視情況經取代之雜芳基、或視.情況經 取代之笨基； 母一 &獨立為視情況經取代之脂族基、視情況經取代 雜烧基視匱;兄經取代之雜芳基、視情況經取代之笨 基，或RS及Re與彼等附接之原子一起形成5至7員視情 況經取代之單環雜環6至12員視情況經取代之雙環 雜環，其中每-雜環視情況含有一額外雜原子，其選自 -0-、-S-或-NR5()_ ; 每一 R8獨立為H或保護基團； 每- R5。獨立為Η、視情況經取代之脂族基、視情況經 取代之雜烧基、視情況經取代之雜芳基、或視情況經取 代之苯基 165494.doc 201247594 14. 之方法，其中Rs具有以下結構 其中環A係
    15. 12員視情況經況經取代之單環雜環，或6至 有-額外雜原子广之:環雜環，其中每-雜環視情況含 如請求項U之其選自-〇·、ι或视50-。 方去’其中環Α具有以下結構：
    16. V-γ 如請求項J 5 X γ Υ 丫 yN
    之方法’其中r3具有以下結構Re —
    17. 如請求項Η之方法， 其中R3具有以下結構 r8-
    18. 如請求項i 7 之方法’其中R3具有以下結構 r8—N.
    19. 如 請求項 17 之方法，其中式XII之化合物具有結構 165494.doc 201247594
    20. 21. 22. 23. 24. 25. 如"月求項19之方法，其中R9係_Ch2CH3。 如明求項20之方法，其中R8係保護基團。 如明求項20之方法，其中該保護基團係cBz。 一種製備下式化合物之方法，
    其包括純化之混合物， R3--N
    O-R9 其中h係保護基團， 或動態結晶該混合物 如請求項23之方法， 層析法分離異構體。 且該純化包括層析、選擇性結晶、 » 其中純化該混合物之步驟包含 如請求項23 之方法，其中 純化該混合物之 步驟包含 以一 165494.doc 201247594 有機溶劑選擇性結晶該混合物。 26. 如請求項^ 万法，其中該純化步驟包含動態結晶，其 包含使該混合物與一路易士路易士酸及視情況包括一質 子性酸之溶劑接觸。 27. 如請求項26^··^、+ ^ V zo &万法’其中該純化步驟包含在酸性條件下 於'合劑中使該混合物與Al(〇烷基）3接觸。 28. 如”月求項27之方法，其中於HQ存在下於甲苯中藉由 Al(OEt)3使該混合物差向異構化。 29. —種式I之化合物，
    30. —種式I-A/C之化合物，
    IA/C。 31· —種下式之化合物，
    IB 或 165494.doc 201247594
    33. —種用於製備式ΙΑ之化合物之方法，
    其包括純化下式之化合物：
    其中該純化步驟包括層析、選擇性結晶、或動態結晶該 混合物。 34.如請求項33之方法，其中純化該混合物之步驟包含藉由 165494.doc 201247594 層析法分離該等異構體。 35. 如請求項 有=㈣合物之㈣包括^ 36. 如η月求項35夕, <万法’其中該溶劑係甲苯。 3 7 ·如請求項3 3夕士 勺八 方法，其中該純化步驟包含動態結晶，其 ~混5物與一路易士路易士酸及視情況包括— 子性酸之溶劑接觸。 3 8 ·如請求項3 7 法’其中s玄純化步驟包含在酸性條件 下，於溶劑中使該混合物與A1(0烷基）3接觸。 39·如°月求項38之方法，其中於HC1存在下，於曱苯中藉由 Al(0£t)3使該混合物差向異構化。 一種用於製備式I化合物之方法，
    40. 其包含： a)在鈀觸媒、鈀配位體、及鹼存在下於視情況包括一相 轉移觸媒之溶劑中使式II之化合物：
    Π 與式III之化合物反應： 165494.doc -10· S 201247594
    in 製備式I之化合物。 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 如清求項40之方法’其中該鈀觸媒係pd(〇Ac)2或 Pd2dba3。 如叫求項41之方法’其中該鈀觸媒係膦、雙膦、 XantPh〇s、DPEPh〇s、或雙（二笨基膦基）二茂鐵。 如4求項42之方法’其中該鈀配位體係XantPh〇s。 如4求項40之方法’其中該溶劑係甲笨、二噁烷、或 THF ’其單獨或經組合。 如請求項40之方法’其中該鹼係K2C〇3或Cs2C〇3。 如請求項40之方法’其中該溶劑包括一相轉移觸媒。 一種用於製備式IV化合物之方法，
    IV ; 該方法包含使式I之化合物還原並去保護：
    165494.doc -11- 201247594 以提供式V之化合物：
    V 且在偶合條件下使式 V之化合物與cbz-第三·白胺酸反應 以提供式VI之化合物：
    在去保護條件下使式VI之化合物反應以提供一胺且使該 胺與4_胺基-3-氣苯甲酸反應以提供式IV之化合物。 48. 如請求項47之方法’其中式IV之化合物係由以下結構 表不：
    式I之化合物由以下結構表示：
    165494.doc
    •12- 201247594 式v之化合物由以下結構表示： 式
    且/或 VI之化合物由以下結構表示：
    49. 一種用於製備式IV之化合物之方法，
    VIA 0
    w 該方法包含在去保護條件下使式I之化合物反應：
    以提供式VII之化合物： 165494.doc -13< 201247594
    且在偶合條件下使式VII之化合物與cbz-第三-白胺酸反 應以提供式VIII之化合物：
    νπι 使式VIII之化合物還原並去保護以提供式IX之化合物：
    IX 且在偶合條件下使式IX之化合物與4-胺基-3-氣苯曱 酸、或其適用於與胺耦合之衍生物反應以提供式IV之化 合物。 50.如請求項49之方法，其中式IV之化合物由以下結構表 示： 165494.doc -14- 201247594
    式i之化合物由以下結構表示：
    1¾ Η VTIA; 式VIII之化合物由以下結構表示
    及/或式IX之化合物由以下結構表示
    ΙΧΑ 〇 5 1 ·如請求項50之方法，其中藉由純化下式之化合物： 165494.doc -15- 201247594
    來獲得化合物；
    其中該純化步驟包括層析、選擇性結晶、或動態結晶該 混合物。 5 2.如請求項49之方法，其進一步包含： 在鈀觸媒、鈀配位體、鹼、視情況的相轉移觸媒、視 情況的水、及溶劑存在時使式II之化合物： 0
    II 與式III之化合物反應：
    III 〇 165494.doc •16- 201247594 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 165494.doc -2-
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227742B1 (en) 1996-10-18 2012-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
SV2003000617A (es) * 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AR045596A1 (es) 2003-09-05 2005-11-02 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
EP2270004A1 (en) * 2004-02-27 2011-01-05 Vertex Pharmceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
CN1980648A (zh) * 2004-05-15 2007-06-13 沃泰克斯药物股份有限公司 使用ice抑制剂治疗癫痫发作
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
AR055395A1 (es) * 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
WO2007098270A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals comprising vx-950 and pharmaceutical compositions comprising the same
US20070225297A1 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Perni Robert B Deuterated hepatitis C protease inhibitors
CA2669917A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Dawn M. George Aminopyrrolidines as chemokine receptor antagonists
MX2009009182A (es) * 2007-02-27 2009-09-04 Vertex Pharma Co-cristales y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
MX2009009176A (es) 2007-02-27 2009-09-28 Vertex Pharma Inhibidores de serina-proteasas.
CA2704284A1 (en) 2007-08-30 2009-03-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
US8518942B2 (en) 2008-08-06 2013-08-27 Buck Institute For Research On Aging Caspase inhibitors and uses thereof
US9113848B2 (en) * 2010-02-03 2015-08-25 Covidien Lp Surgical retrieval apparatus
JP5769655B2 (ja) * 2012-03-30 2015-08-26 ユニ・チャーム株式会社 吸収性物品
CN103193572B (zh) * 2013-04-07 2015-06-17 山东大学 一种拉唑类化合物单一对映体的分离方法
AU2017383127B2 (en) 2016-12-23 2024-08-15 Casp-Aid Inc. Caspase-1 inhibition and uses thereof for prevention and treatment of neurological conditions

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5874424A (en) 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
GB9123326D0 (en) 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
BE1008343A3 (nl) 1994-05-06 1996-04-02 Dsm Nv Bidentaat fosfineligand
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
ATE195923T1 (de) * 1995-11-09 2000-09-15 Akzo Pq Silica Vof Kompaktiertes natriumsilicat
US5843904A (en) 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
WO1998011129A1 (en) 1996-09-12 1998-03-19 Idun Pharmaceuticals, Incorporated C-TERMINAL MODIFIED (N-SUBSTITUTED)-2-INDOLYL DIPEPTIDES AS INHIBITORS OF THE ICE/ced-3 FAMILY OF CYSTEINE PROTEASES
WO1998010778A1 (en) 1996-09-12 1998-03-19 Idun Pharmaceuticals, Inc. INHIBITION OF APOPTOSIS USING INTERLEUKIN-1β-CONVERTING ENZYME (ICE)/CED-3 FAMILY INHIBITORS
US6200969B1 (en) 1996-09-12 2001-03-13 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of apoptosis using interleukin-1β-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors
WO1998011109A1 (en) 1996-09-12 1998-03-19 Idun Pharmaceuticals, Incorporated Novel tricyclic compounds for the inhibition of the ice/ced-3 protease family of enzymes
US5968927A (en) 1996-09-20 1999-10-19 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic compounds for the inhibition of the ICE/ced-3 protease family of enzymes
WO1998016505A1 (en) 1996-10-11 1998-04-23 Warner-Lambert Company SULFONAMIDE INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME INHIBITORS
EP0932598A1 (en) 1996-10-11 1999-08-04 Warner-Lambert Company ASPARTATE ESTER INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1$g(b) CONVERTING ENZYME
US5919790A (en) 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
HU227742B1 (en) 1996-10-18 2012-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
US6184244B1 (en) 1996-12-16 2001-02-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
FR2766188B1 (fr) 1997-07-15 2000-02-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede de preparation de derives amines d'alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes
US6184210B1 (en) 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
DE69839221T2 (de) 1997-12-18 2009-04-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Pyridone als hemmer der sh2-domäne der src-familie
EP1049703B1 (en) 1998-01-20 2003-02-12 Warner-Lambert Company N-[2-(5-benzyloxycarbonyl-amino-6-oxo-2-(4-fluorophenyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)acetoxyl]-l-aspartic acid aldehyde as an in vivo inhibitor of interleukin-1beta converting enzyme
ATE410439T1 (de) 1998-03-19 2008-10-15 Vertex Pharma Caspase inhibitoren
US6197750B1 (en) 1998-07-02 2001-03-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6242422B1 (en) 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
JP2002539193A (ja) 1999-03-16 2002-11-19 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー カスパーゼ−３阻害薬としてのγ−ケト酸ジペプチド類
KR20010110667A (ko) 1999-03-16 2001-12-13 추후보정 치환 2-아미노벤즈아미드 카스파제 저해제 및 그것의 용도
BR0009610A (pt) 1999-04-09 2002-02-13 Cytovia Inc Inibidores de caspase e uso dos mesmos
JP4749640B2 (ja) 1999-07-19 2011-08-17 メルク フロスト カナダ リミテツド ピラジノン、このような化合物を含む組成物
ATE266623T1 (de) 1999-08-06 2004-05-15 Vertex Pharma Caspase inhibitoren und deren verwendung
JP2003508379A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 サイトビア インコーポレイテッド 置換α−ヒドロキシ酸カスパーゼインヒビターおよびその使用
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
EA005740B1 (ru) 2000-03-29 2005-06-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Карбаматные ингибиторы каспазы и их использование
ATE297946T1 (de) 2000-04-03 2005-07-15 Vertex Pharma Inhibitoren von serin proteasen, speziell der hepatitis-c-virus ns3-protease
WO2001081330A2 (en) * 2000-04-24 2001-11-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process and intermediates for making substituted aspartic acid acetals
TWI291462B (en) 2000-04-25 2007-12-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Hydrate crystal of neuraminic acid compound
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
SK1192002A3 (en) 2000-05-23 2002-09-10 Vertex Pharma Caspase inhibitors and uses thereof
AU7527901A (en) 2000-06-07 2001-12-17 Vertex Pharma Caspase inhibitors and uses thereof
AU2001276988B2 (en) 2000-07-21 2007-01-25 Dendreon Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
EP1317454B1 (en) 2000-09-13 2011-05-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
EP1341767B1 (en) 2000-11-21 2007-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazole and benzimidazole caspase inhibitors and uses thereof
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
JP4676676B2 (ja) 2001-04-19 2011-04-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カスパーゼ阻害剤としての複素環ジカルバミド
EP1392289A2 (en) 2001-05-23 2004-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
MXPA04000293A (es) 2001-07-11 2004-05-04 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasa biciclica de puente.
AU2002348533A1 (en) 2001-10-09 2003-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for synthesizing aspartic and glutamic acid derivatives and diazoketone intermediates thereof
AU2003211052A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phospholipids as caspase inhibitor prodrugs
WO2003088917A2 (en) 2002-04-19 2003-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Regulation of tnf-alpha
US7138395B2 (en) 2002-06-10 2006-11-21 The Procter & Gamble Company Interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US7001899B2 (en) 2002-06-10 2006-02-21 The Procter & Gamble Company Interleukin converting enzyme inhibitors
US7041696B2 (en) 2002-06-17 2006-05-09 The Procter & Gamble Company Interleukin-1β converting enzyme inhibitors
JP4616643B2 (ja) 2002-06-28 2011-01-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カスパーゼインヒビターおよびそれらの用途
AU2003303345A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Vertex Pharmaceuticals, Inc. 4-oxo-3-(1-oxo-1h-isoquinolin-2-ylacetylamino)-pentanoic acid ester and amide derivatives and their use as caspase inhibitors
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
EP2270004A1 (en) * 2004-02-27 2011-01-05 Vertex Pharmceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US7834200B2 (en) 2010-11-16
IL178003A0 (en) 2006-12-31
TW200602341A (en) 2006-01-16
PL381358A1 (pl) 2007-05-28
US7381827B2 (en) 2008-06-03
EP2399915A1 (en) 2011-12-28
CA2843066A1 (en) 2005-09-29
US20110071298A1 (en) 2011-03-24
CN102225936B (zh) 2013-09-11
AU2005223767A1 (en) 2005-09-29
HK1105955A1 (en) 2008-02-29
IL178003A (en) 2012-04-30
KR20070006835A (ko) 2007-01-11
TWI399356B (zh) 2013-06-21
EP2399915B1 (en) 2014-12-17
ES2532433T3 (es) 2015-03-26
PL2399916T3 (pl) 2015-06-30
BRPI0508609A (pt) 2007-07-31
JP2012072151A (ja) 2012-04-12
US8293929B2 (en) 2012-10-23
SG150546A1 (en) 2009-03-30
TWI398426B (zh) 2013-06-11
CN1950364A (zh) 2007-04-18
DK2399915T3 (en) 2015-03-09
CA2559303A1 (en) 2005-09-29
CA2768700C (en) 2014-04-29
EP2399916B1 (en) 2014-12-10
AU2005223767B2 (en) 2011-12-01
IL218487A (en) 2015-08-31
RU2433127C2 (ru) 2011-11-10
KR20110137409A (ko) 2011-12-22
SI2399916T1 (sl) 2015-05-29
KR101135765B1 (ko) 2012-04-23
PT2399915E (pt) 2015-03-30
SI2399915T1 (sl) 2015-05-29
WO2005090334A3 (en) 2005-11-17
EP2399916A1 (en) 2011-12-28
ZA200607605B (en) 2009-04-29
US20090048429A1 (en) 2009-02-19
JP2007528904A (ja) 2007-10-18
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PL2399915T3 (pl) 2015-07-31
CN102225936A (zh) 2011-10-26
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HUE024556T2 (hu) 2016-02-29
WO2005090334A2 (en) 2005-09-29
JP4898658B2 (ja) 2012-03-21
US20130066083A1 (en) 2013-03-14
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AR048008A1 (es) 2006-03-15
DK2399916T3 (en) 2015-03-02
SI1725548T1 (sl) 2015-05-29
CA2559303C (en) 2013-09-10
EP1725548A2 (en) 2006-11-29
PT1725548E (pt) 2015-04-16
IL218488A0 (en) 2012-04-30
BRPI0508609B8 (pt) 2021-05-25
DK1725548T3 (en) 2015-03-23
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CN103467459A (zh) 2013-12-25
CA2843066C (en) 2016-06-07
PT2399916E (pt) 2015-03-17
SG150547A1 (en) 2009-03-30
BRPI0508609B1 (pt) 2021-03-30
TW201200508A (en) 2012-01-01
US20060020016A1 (en) 2006-01-26
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