TW201240949A

TW201240949A - Organic amine salt of aminobenzoic acid derivative, and method for producing same

Info

Publication number: TW201240949A
Application number: TW100139953A
Authority: TW
Inventors: Shunsuke Iwamoto; Satoshi Nakano; Mariko Nasu; Masao Yamamoto; Kazuya Takeuchi
Original assignee: Nissan Chemical Ind Ltd
Priority date: 2010-11-02
Filing date: 2011-11-02
Publication date: 2012-10-16
Also published as: HUE024553T2; JP5892069B2; BR112013010187A2; CN103153977A; ES2532476T3; PL2636671T3; EP2636671A4; CA2816670C; IL226079A; CA2816670A1; WO2012060388A1; TWI532709B; AU2011324406B2; JPWO2012060388A1; ZA201303198B; MY159258A; KR20130131317A; DK2636671T3; EP2636671A1; US8946286B2

Description

201240949 六、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係提供一種新穎之血小板生成素接受體 (Thrombopoietin receptor)活化劑 3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4 -二級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸之有機胺鹽。本發明之化合物，特別有用於作爲伴隨血小板數之異常的治療劑或血小板增多劑。【先前技術】 3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-唾吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸（以下，稱爲化合物A)，係有用於作爲血小板生成素接受體活化劑。化合物A，係與其之互變異構物、前驅藥物（prodrug)或其之醫藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物一同揭示於國際公開第04/1 08683號手冊（專利文獻1)或日本特表2006-527 1 87 (專利文獻2 )之通式所包含之形式。又，化合物 A，係於美國公開公報US2006094694 (專利文獻3)揭示爲特定之化合物。然而，關於化合物A之鹽，作爲醫藥上容許之鹽有鹼金屬鹽等之例示，但並無具體之鹽的實施例。專利文獻1 :國際公開第04/ 1 08683號手冊專利文獻2:日本特表2006-527187 專利文獻3 :美國公開公報US2006094694 -5- 201240949 【發明內容】 [發明欲解決之課題] 本發明之目的在於提供一種與3·{[( (2E)-2-U-[5-(4-三級丁基苯基）-4·羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基] 胺基}苯甲酸之游離體或鹼金屬鹽相比，體內動態特性或安定性經提升、具有作爲醫藥之有效成分有用之性質之新穎之鹽及將該等之鹽作爲有效成分之醫藥。本發明之其他目的在於提供一種上述之新穎之鹽之製造方法。 [解決課題之手段] 本發明人等，爲了解決上述課題而努力探討的結果發現’ 3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸之有機胺鹽或四級銨鹽、將該有機胺鹽或四級銨鹽作爲有效成分之醫藥及該有機胺鹽或四級銨鹽之製造方法。令人驚訝的是，該等有機胺鹽或四級銨鹽，於作爲治療劑使用時具有有用的優點》亦即，該等有機胺鹽或四級銨鹽，與其之游離體或金屬鹽相比’可見顯著之體內動態特性及/或安定性之提升。亦即本發明係具有以下之特徵。 (1) —種有機胺鹽或四級銨鹽，其係3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）_4_羥基-3_噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸之有機胺鹽或四級銨鹽。 (2) (2)201240949 如（1)所記載之有機胺鹽或四級銨鹽，其中，該有機胺鹽或四級銨鹽係具有羥基之有機胺鹽或四級銨鹽。 (3) 如（2)所記載之有機胺鹽或四級銨鹽，其中，該具有羥基之有機胺或四級銨鹽’係乙醇胺、胺基丁三醇或膽 (4) —種乙醇胺鹽，其係3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4 -羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸之乙醇胺鹽。 (5) —種胺基丁三醇鹽，其係3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基} 苯甲酸之胺基丁三醇鹽。 (6) —種膽鹼鹽，其係3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸之膽鹼鹽。 (7) 一種醫藥，其係以（1)至（6)中任一項之有機胺鹽或四級銨鹽作爲有效成分。 (8) 如（7)所記載之醫藥，其中，該醫藥係血小板生成素 201240949 受體活化劑。 (9) 如（7)所記載之醫藥’其中，該醫藥係血小板增多劑。 (10) —種 3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸之有機胺鹽或四級銨鹽之製造方法’其特徵係，使3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸、與有機胺或四級銨鹽於溶劑中反應。 (11) 如（1 0)所記載之製造方法，其係以〇〜7 01反應，以使生成之有機胺鹽或四級銨鹽結晶化。 (12) 如（10)或（1 1)所記載之製造方法，其中，該有機胺或四級銨鹽’係乙醇胺、胺基丁三醇或膽鹼。 (13) 如0(0或（ιυ所記載之製造方法，其中，該有機胺爲乙醇胺，溶劑爲乙腈。 (14) 如（1 0)或（]1 )所記戧，Μ ;告卞k 戰之ScB方法，其中，該有機胺爲胺基丁三醇’溶劑爲四氫拈喃，认t m ^ 於有機胺鹽生成後於溶劑添加乙腈使其結晶化。 -8 - (15) 201240949 如（10)或（1 1)所記載之製造方法，其中，該有機胺爲胺基丁三醇，溶劑爲丙酮與水之混和溶劑，於有機胺鹽生成後將溶劑取代成1 -丙醇使其結晶化。 (16) 如（10)或（11)所記載之製造方法，其中，該有機胺或四級銨鹽爲膽鹼，溶劑爲乙腈。 [發明的效果] 本發明之有機胺鹽，具有體內動態特性及/或安定性優異、作爲血小板生成素接受體活化劑或血小板增多劑等醫藥之有效成分有用的性質。【實施方式】本發明中，「t」係表示三級（tertiary)之意。首先，說明本發明中之化合物A。化合物 A，係3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸之意。化合物A之結構式，係以以下之式（11)表示。 [化1]

OH 式(H) 化合物A，亦包含其之幾何異構物或該等之互變異構物。又，化合物A，亦包含其之幾何異構物、互變異構物彼此以任意比例含有之混合物。 -9 - 201240949 又，化合物A，亦包含3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4·羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸（E體）、及其之幾何異構物之3-{[( (2Ζ)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸（Z體），但於本發明物中，以E體較佳。接著，說明本發明中之有機胺。本發明中之有機胺，係指將氨水之氫原子以烴基取代 1個以上之化合物。本發明之有機胺，包含亦可具有取代基之以1個烴基取代之1級胺、以相同之2個取代之2級胺、及以3個取代之3級胺。又’四級銨鹽，與化合物A形成鹽之前，係與其他之平衡陰離子（counter anion)形成鹽’而於與化合物a形成鹽之際，係以所謂之平衡陰離子交換來形成鹽。再者，說明本發明之有機胺鹽及四級銨鹽之特徵。本發明中之有機胺鹽及四級銨鹽，若以表示離子之化學式記載則係以以下之式（I)表示。 Α·+ B 式（I) 此處，所謂’係表示由化合物Α除去η個氣離子 (η爲大於0、4以下之意）之η價之有機陰離子，較佳爲，η爲1或2之下述式（Π I)所表示之有機陰離子等。 -10- 201240949 [化3]

式(m) 特佳爲’可舉例如η爲1之下述式（IV)所表示之有機陰離子。 [化4]

-11 - 201240949 再佳爲，可舉例如下述（V)所表示之有機陰離子。 [化5]

式（I)中，B，爲具有η個胺基之一級、二級或三級有機胺、或η價之四級銨鹽之意，亦可爲相同或亦可相異之有機胺或四級銨鹽之組合。較佳之具體例，可舉例如具有羥基之有機胺及具有羥基之四級銨鹽，特佳之具體例，可舉例如二乙醇胺（diolamine)、葡甲胺（meglumine)、乙醇胺、胺基丁三醇、膽鹼等，又特佳之具體例，可舉例如乙醇胺、胺基丁三醇、陽離子部爲膽鹼之四級銨鹽。 B+，係於η個胺基分別加入1個氫離子之有機銨陽離子之意，或η價之四級銨鹽之陽離子之意，藉由組合相同或亦可相異之有機銨陽離子或四級銨鹽之陽離子部，亦可成爲η價之陽離子，較佳之具體例，可舉例如具有羥基之有機銨陽離子及具有羥基之四級銨鹽之陽離子部等。特佳之具體例，可舉例如η爲1之下述式（VI)所表示之有機銨陽離子等。 -12- 201240949 [化6] HO、〜啪〜♦叫 .OH 式 <VI) H〇 ho—1¾ 再特佳之具體例，可舉例如下述式（VII)所表示之有機銨陽離子。 [化7] h〇^vJ*H3 H〇士。Η Η。〜^ 式本發明之有機胺鹽或四級銨鹽之槪念，亦包含該有機胺鹽或四級銨鹽之溶劑合物。形成溶劑合物之溶劑，可考量爲有機胺鹽或四級銨鹽之製造過程中所使用之溶劑或於製造後附著之溶劑。形成溶劑合物之溶劑的具體例，可舉例如乙腈等腈係溶劑、四氫呋喃等醚系溶劑、丙酮等酮系溶劑、甲醇等醇系溶劑 '及水。形成溶劑合物之可能性高之溶劑，可舉例如乙腈、四氫呋喃、丙酮、甲醇、1-丙醇及水。本製造法所使用之溶劑，只要不阻害反應者即可並無特別限定’而以水溶性溶劑、乙酸乙酯或水爲佳。更佳爲’乙腈、丙酮、丙酮與水之混合溶劑、四氫呋喃、二甲 -13- 201240949 亞颯、甲醇、乙醇、丨-丙醇、2 -丙醇、乙酸乙酯，又更佳爲，乙腈、丙酮與水之混合溶劑、四氫呋喃或1 -丙醇。又，所謂水溶性溶劑，係指可與水以任意比例溶解之溶劑。本製造法中，有機胺或四級銨鹽，可不溶解於溶劑中直接添加至反應系中，亦可作爲有機胺或四級銨鹽之溶液添加至系中，而作爲工業上之製造法，由操作的容易度考量，較佳爲，以有機胺或四級銨鹽之溶液添加。有機胺或四級銨鹽之溶液的溶劑，以甲醇、乙醇、1-丙醇、2 -丙醇或水爲佳，更佳爲甲醇或水。添加至反應系的順序，可於化合物A之溶液添加有機胺或四級銨鹽，亦可於有機胺或四級銨鹽之溶液添加化合物A，而以於化合物A之溶液添加有機胺或四級銨鹽較佳。本製造法中，爲了使工業上之製造法之操作的容易化，或是爲了再現性佳地製得具有所欲性質之生成物，所生成之鹽較佳爲結晶化來取出。於結晶化之際，亦可使用貧溶劑。該貧溶劑，較佳爲，乙酸乙酯、乙腈、1-丙醇或2-丙醇，更佳爲，乙腈、 1 -丙醇或2 -丙醇。於添加貧溶劑之際，以每次少量慢慢添加爲佳。藉由使用對於化合物A與有機胺或四級銨鹽爲良溶劑、對生成物之有機胺鹽或四級銨鹽爲貧溶劑之溶劑來進行反應，可同時進行生成物之形成與其之結晶化來製得生成物的結晶。於結晶化之際，亦可視需要加入晶種。該晶種，可藉 -14- 201240949 裝入含有目的化合物之溶液之容器的內壁以藥匙摩擦等之該技術領域者熟知之方法取得。具體而言，例如，當有機胺或四級銨鹽爲乙醇胺或膽驗時，藉由使用乙腈作爲溶劑，可製造化合物A之乙醇胺鹽或瞻鹼鹽之結晶。當有機胺爲胺基丁三醇時，使用四氫呋喃作爲溶劑，於生成化合物A之胺基丁三醇鹽後，於四氫肤喃添加乙腈可使其結晶化，又，使用丙酮與水之混合溶劑作爲溶劑，於生成化合物A之胺基丁三醇鹽後’將上述混合溶劑置換成1 -丙醇可使其結晶化。化合物A與有機胺或四級銨鹽反應之際之反應溶液、懸浮液之溫度’只要爲可進行反應的溫度即可，可於溶劑之凝固點至沸點之間實施。較佳爲，內溫爲_78。(；至 8〇°C ’更佳爲’內溫爲0°C至70t：，又更佳爲，內溫爲 1 〇°C至60 °C。又’使有機胺鹽或四級銨鹽結晶之際之溶液、懸浮液之溫度’只要爲可進行結晶的溫度即可，可於溶劑之凝固點至沸點之間實施。較佳爲，內溫爲_78 t至 5〇°C ’更佳爲’內溫爲-10°C至4〇t，又更佳爲，內溫爲 0°C 至 3 0°C。化合物A與有機胺或四級銨鹽反應之際之反應時間’只要不產生分解反應之時間即可實施，而較佳爲1分鐘至5小時、更佳爲1分鐘至3小時。又，使有機胺鹽或四級銨鹽結晶之攪拌時間，只要不產生分解而能進行結晶之時間即可實施，而較佳爲1小時至48小時、更佳爲2 小時至24小時。 -15- 201240949 本製造法中，原料之化合物A，亦可使用化合物溶劑合物。該溶劑合物之具體例，可舉例如甲醇合物丙醇合物、2-丁醇合物等。本發明之醫藥之形態的具體例，可舉例如錠劑、劑、散劑、顆粒劑、九劑或糖漿劑等經口投予劑、直予劑、經皮吸收劑或注射劑。本發明之醫藥可倂用其他之治療劑，亦可作成混投予。本發明之醫藥，係將化合物A之有機胺鹽或四鹽作爲有效成分。本發明之醫藥，亦可僅以化合物A之有機胺鹽級銨鹽構成。然而’本發明之醫藥，爲了附以作爲醫適切的性質’較佳爲，將化合物A之有機胺鹽或四鹽作爲有效成分’再添加其他之成分作成組成物。該等之組成物’亦可添加治療用所容許之展 (vehicle)，以一般方法製造。亦即，於經口劑可使用之賦形劑、潤滑劑、結合劑、崩散劑、濕潤劑、可塑塗敷劑等展色劑。經口用液劑，可爲水性或油性懸浮溶液、乳濁液、糖漿、酏劑（e 1 i X i r s)等之形態，或於前以水或其他適當之溶劑調製作爲懸液用顆粒劑 Syr up)提供。上述之液劑’亦可含有懸浮化劑、香料釋劑或乳化劑等通常之添加劑。當爲直腸投予劑時，成塞劑（s u ρ ρ 〇 s i t 〇 r i e s)投予。塞劑，可以可可脂、 13曰、聚乙—醇（macr〇g〇l)、Η 油明膨（glycerogelatin) A之、2- 膠囊腸投合劑級銨或四藥之級鞍色劑通常劑、液、使用 (Dry 、稀可作月桂、塞 -16- 201240949 劑基劑（witepsol)、硬脂酸鈉或該等之混合物等適當之物質作爲基劑’視需要添加乳化劑、懸浮化劑、保存劑等。注射劑’可使用能構成水性或用時溶解型劑型之注射用蒸餾水、生理食鹽水、5%葡萄糖溶液、丙二醇等溶解劑至溶解輔助劑、pH調節劑、等張化劑、安定化劑等製劑成分。將本發明之「以有機胺鹽或四級銨鹽作爲有效成分之醫藥」之槪念以其他表現表示時，亦可表現爲「用以作爲醫藥使用之有機胺鹽或四級銨鹽」或「使用有機胺鹽或四級銨鹽之治療方法」。當醫藥爲血小板生成素接受體活化劑時，本發明亦可表現爲「用以作爲血小板生成素接受體活化劑使用之有機胺鹽或四級銨鹽」或「使用有機胺鹽或四級銨鹽以使血小板生成素接受體活化之治療方法」。當醫藥爲血小板增多劑時，本發明亦可表現爲「用以作爲血小板增多劑使用之有機胺鹽或四級銨鹽」或「使用有機胺鹽或四級銨鹽以使血小板增多之治療方法」。當醫藥爲血小板減少症治療劑時，本發明亦可表現爲「用以作爲血小板減少症治療劑使用之有機胺鹽或四級銨鹽」或「使用有機胺鹽或四級銨鹽之血小板減少症之治療方法」。當將本發明之醫藥投予至人時，通常係以患者之年齡、狀態、症狀等來決定其之投予量，而於通常成人的場合’爲經口劑或直腸內投予時，爲0.1〜lOOOmg/人/日 -17- 201240949 左右，爲注射劑時，爲0.05mg〜500mg /人/日左右。該等之數値係僅爲例示，投予量係配合患者之年齡、狀態、症狀等來適當地加以決定》使用本發明之有機胺鹽或四級銨鹽或以該有機胺鹽或四級銨鹽作爲有效成分之醫藥的情形，可舉例如，藉由使用具有血小板生成素接受體親合性及促效劑活性之化合物，可期待病情的改善，亦即血小板生成素接受體活化作用可期待有效之疾病的預防、治療、改善的情形。如此之具體的疾病，可舉例如伴隨血小板數異常之血液疾病。更詳細地說，對於起因於巨核細胞所致之造血過程之異常之包含人之哺乳類的疾病，特別是伴隨血小板減少之疾病的治療或預防爲有用。如此之疾病，可舉例如，伴隨癌症化療及癌症放射線療法之血小板減少、伴隨C型肝炎等之抗病毒療法之血小板減少、骨髓移植、手術、及重症感染症所致之血小板減少、或消化道出血等，但並不限於該等。伴隨血小板減少之代表性疾病之再生不良性貧血或特發性血小板低下性紫斑病、骨髓異形成症候群、肝疾病、HI V 感染症、血小板生成素缺少症等亦爲本發明之醫藥適用對象。又，本發明亦可作爲周邊血幹細胞釋出促進劑、巨核細胞性白血病細胞之分化誘導劑、血小板供體之血小板增多劑等使用。又，另外，亦可推測藉由血管內皮及內皮前驅細胞之分化增殖，使用於血管新生療法，及預防、治療動脈硬化症、心肌梗塞、不穩定狹心症、周邊動脈阻塞症等的情形，但並不限於該等。 -18- 201240949 實施例以下揭示合成例、試驗例、製劑例，以更詳細地說明本發日月’但本發明並不限於該等實施例。又’實施例中，LC表示液相層析儀，HP LC表示高效能液相層析儀，MS表示質譜分析，LC/MS表示液相層析-質譜分析，LC/ MS/MS表示液相層析串聯質譜分析’ TG表示熱重分析，Cmax表示最高血漿中濃度， Tmax表示最高血漿中濃度到達時間，AUC表示血漿中濃度時間曲線下面積。又’儀器分析係分別使用以下之裝置條件進行。 1 Η - N M R 係以 3 0 Ο Μ Η z 測定。 TG，係以TG8 120 ( Rigaku公司製）測定。參考合成例1 3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸 3·{[( (2Ε)-2-{1·[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸，係以美國公開公報US2006094694記載之方法合成。參考合成例2 3-{[( (2Ε)·2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸鉀鹽 -19- 201240949 3-{[( 三級丁基苯基）_4_羥基-3噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸鉀鹽，係以美_ 公開公報US2006094694記載之方法合成。合成例1 3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）_4•羥基-3_ 噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸乙醇胺鹽於 3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸（10.25g， 21.92mmol )之乙腈懸浮液（21 8mL )，加入乙醇胺 (1 .47g，24.07mmol )之甲醇溶液（24.0mL )，以室溫攪拌2小時5 0分鐘。將所生成之析出物過濾取出，以乙睛洗淨，於減壓下乾燥，藉此製得目的物10.88g(94%收率）。形狀：淡黃色固體 'H-NMR (3 00MHz, DMSO-d6): δ 1.30(9H, s), 2·39(3Η， s)，2·84(2Η, t，J = 5.0Hz)，3.56(2Η，t, J = 5.0Hz)，7.27(lH， dd，J = 8.0&7.5Hz), 7.40(2H, d, J = 8.5Hz), 7.46( 1H, d, J = 7.5Hz)，7.62(1H，s)，7.73(2H, d，J = 8.5Hz)，7.91(lH，d， J = 8.0Hz), 8.50(1H, s) 合成例2 3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸胺基丁三醇鹽 -20- 201240949 於 3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸（9.4g， 20_ lmmol )之四氫呋喃溶液（l〇〇mL )，加入胺基丁三醇 (2_7g，22.3mm〇l )水溶液（20mL )，接著，加入乙腈 (4 00mL)，以室溫攪拌1天。將所生成之析出物過濾取出，於減壓下乾燥，藉此製得目的物11.3g( 95%收率）。形狀：白色〜淡黃綠色固體 'H-NMR (3 00MHz，DMSO-d6): δ 1.30(9H，s)，2·38(3Η， s)，3·45(6Η，s)，7.29(1Η，dd，J = 8.0&7.5Hz)，7·40(2Η，d， J = 8.5Hz), 7.47( 1 H, d, J = 7.5 H z), 7.6 4 (1 H, s)，7 · 7 2 (2 H，d， J = 8.5Hz)，7.89(1H, d, J = 8.0Hz), 8.5 1 (1 H, s) 合成例3 3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸胺基丁三醇鹽於 3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸（4.7g， lO.Ommol)之丙酮（130mL)與水（5.2mL)之混合溶液，加入胺基丁三醇（1.27g， 10.5mm〇l )水溶液 (4.7mL )，以5 0°C攪拌30分鐘。將溶劑置換成1-丙醇，將所生成之析出物過濾取出，於減壓下乾燥，藉此製得目的物5 . 1 4 g ( 9 1 %收率）。形狀：淡黃色固體 -21 - 201240949 合成例4 3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸膽鹼鹽於 3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}胼基）卡唾吩基]胺基}苯甲酸（9.40g， 20.1 1 mmol )之乙腈懸浮液（3 00mL )，加入膽鹼之3.5M 甲醇溶液（6.11mL, 21.39mmol)，以室溫攪拌40分鐘。投入晶種（約1 〇mg )，以室溫攪拌1 5小時。將所生成之析出物過濾取出，以乙腈洗淨，於減壓下乾燥，藉此製得目的物10.058(82.3%收率）。形狀=淡黃色固體 'H-NMR (3 00MHz, DMSO-d6): δ 1.30(9H, s), 2.39(3Η, s), 3.10(9Η, s), 3.3 7-3.40(2Η, m), 3 . 8 0 - 3 . 8 5 (2 Η , m), 7.24(1Η, dd, J = 8 .1 & 7.5 Η ζ), 7.3 8 - 7.4 1 (3 Η , m), 7.55(1Η, s), 7.74(2Η, d, J = 8.4Hz), 7.92(1Η, d, J = 8.1Hz), 8.61(1Η, s) 試驗例1 狗經□吸收性試驗將 3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4·羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸之游離體（化合物A)、鉀鹽及有機胺鹽（乙醇胺鹽、胺基丁三醇鹽）以及四級銨鹽（膽鹼鹽）’對米格魯犬使用膠囊以每1隻 3 6 0 m g之投予量經口投予。於投予後之〇. 5、1、2、4、 -22- 201240949 6、8及24小時進行採血，得血將樣品。使用LC/ MS/ MS實施該等狗血漿中濃度之測定。使用所得之血漿中濃度，計算出最高血獎中濃度（Cmax)、最高血發中濃度到達時間（Tmax )及血漿中濃度時間曲線下面積 (AUC )。於圖1顯示將化合物A、鉀鹽及有機胺鹽或四級銨鹽以每1隻360mg之投予量對狗經口投予後之血漿中濃度移行。又，圖1中，化合物A係以*(Free Acid)表示，鉀鹽係以♦(Potassium Salt)表示，膽鹼鹽係以 CHCholine Salt) 表示，乙醇胺鹽係以▲(Ethanolamine Salt)表示，而胺基丁三醇鹽係以〇（Tromethamine Salt)表示。本發明之有機胺鹽或四級銨鹽，與化合物A或國際公開第〇4/ 1 08683號手冊所例示之鉀鹽相比，可見顯著之體內動態特性的提升》亦即，若以最大血漿中濃度相比’鉀鹽爲化合物A之7.2倍，相對於此，有機胺鹽或四級銨鹽，爲鉀鹽之1.7至2.2倍，化合物A之12.0倍至 1 5.7倍’明確地可見提升。又，若以血漿中濃度時間曲線下面積相比’鉀鹽爲化合物A之6 · 3倍，相對於此，有機胺鹽或四級銨鹽，爲鉀鹽之2.9至4.4倍，化合物A之 18.4至27.6倍’明確地可見提升。如上述，相對於鉀鹽’有機胺鹽或四級銨鹽（亦即，膽鹼鹽、乙醇胺鹽、胺基丁三醇鹽），可見如此之體內動態特性之顯著提升，即使爲所屬技術領域者亦爲無法預測的效果，因此可爲顯示本發明之產業利用性的資料。 -23- 201240949 於以下之試驗例2〜4，分別評價3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸之乙醇胺鹽（1)、胺基丁三醇鹽（2)、膽鹼鹽（3)及鉀鹽（4)分別對於濕度、溫度及光之安定性。又，評價方法，如以下所示之類似物質增加（％)之外，並適當選擇重量變化（％)及TG減量變化（％)來評價。類似物質增加（％): 以以下之條件以高效能亦相層析儀測定處理前及處理後之各試樣，計算出各資料之類似物質之面積百分率（％) 之總和。管柱：L-column ODS ((財）化學物質評價硏究機構內徑4.6mm，長度250mm) 檢測器：紫外吸光光度計（測定波長：254nm )

管柱溫度：40°C 流量：l.OmL / min

注入量：1 〇 μ L 移動相：（a)0.01M甲酸銨緩衝液（PH3.0) (b)乙腈使用上述（a)、（b)液，以梯度進行測定。類似物質之由初期値的增加，係顯示化合物分解的可能性。因此，類似物質增加爲化合物之安定性的指標。重量變化（％): 測定各試樣之處理前後之試樣重量，由重量差以百分率（％)計算出增加率。處理前後之重量變化的大小爲化合 • 24- 201240949 物之安定性的指標。 TG減量變化（％): 秤量處理前及處理後之各試樣約5g，置於鋁盤，以開放條件測定TG，以百分率（％)計算出各試樣之TG之減量率（％)。測定條件係示於以下。測定條件：裝置：TG8120(Rigaku公司製）測定範圍：室溫〜l〇5°C 升溫速度：5 °C /分環境氣氛：空氣 50mL/分 TG減量之由初期値的增加，係顯示吸濕或化合物分解等的可能性。因此，TG減量變化的大小爲化合物之安定性的指標。又，將各樣品之TG減量及類似物質之初期値示於表1。 (表1) (1) (2) (3) (4) 類似物質（％) 0. 34 0. 07 0. 34 1.86 TG減量（％) 0. 64 0. 11 1.19 3. 18 試驗例2 熱安定性試驗以如下方式分別評價3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基’}苯甲酸之乙醇胺鹽（1)、胺基丁三醇鹽（2)、膽鹼鹽（3)及鉀鹽（4) -25- 201240949 之熱安定性。 (處理條件）將試樣置入褐色玻璃製容器，加蓋，於60°C/濕度之條件下放置2星期。於2星期後取出試樣，評價類似物質增加（％)。將結果示於表2。 (表2) (1) (2) (3) (4) 類似物質增加 0. 16 -0.0 1 -0. 0 1 2.4 6 本發明之有機胺鹽或四級銨鹽，於本熱安定性試驗條件下之類似物質之增加比鉀鹽低很多，顯示顯著的安定性。試驗例3 濕度安定試驗以如下方式分別評價3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3_噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸之乙醇胺鹽（1)、胺基丁三醇鹽（2)、膽鹼鹽（3)及鉀鹽（4) 之濕度安定性。 (處理條件）將試樣約1 g置入透明玻璃製容器，於維持開放下，於25°C / 9 0%RH (相對濕度）的條件下放置2星期。於2 -26- 201240949 星期後取出試樣，評價類似物質增加（％)、重量變化（％)及 TG減量變化（％卜將結果示於表3。 (表3) (1) (2) (3) (4) 類似物質增加 0. 04 -0. 03 -0.0 1 0. 3 9 重量變化 0.2 9 0. 00 0. 10 2 3. 2 2 TG減量變化 -0. 26 -0. 13 0. 66 7. 8 6 本發明之有機胺鹽或四級銨鹽，於本濕度安定性試驗條件下之類似物質增加、重量變化及TG減量變化比鉀鹽低很多’顯示顯著的安定性。其係顯示相對於鉀鹽，本發明之有機胺鹽或四級銨鹽爲非常有用之數據。試驗例4 光安定性試驗以如下方式分別評價3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸之乙醇胺鹽（1)、胺基丁三醇鹽（2)、膽鹼鹽（3)及鉀鹽（4) 之光安定性。 (處理條件）將試樣約1 g置入透明玻璃製容器，於維持開放下，於25°C / 60%RH (相對濕度）的條件下，以光安定性試 -27- 201240949 驗裝置將200W (瓦）星期後取出試樣，評價 TG減量變化（％)。將結果示於表4。 (表4) .hr . m2之光曝光57小時。於2 類似物質增加（％) '重量變化（％)及 (1) (2) (3) (4) 類似物質增加 -〇. 0 1 0.0 1 0, 0 0 0.2 7 重量變化 0. 23 0. 0 1 0.17 9.3 6 TG減量變化 -0. 25 -0. 13 0.5 8 3. 1 6 本發明之有機胺鹽或四級銨鹽，於本光安定性試驗條件下之類似物質增加、重量變化及 TG減量變化比鉀鹽低很多，顯示顯著的安定性。製劑例1 製造含有以下成分之顆粒劑。成分式（I)所表示之化合物 1 0 m g 乳糖 7 0 Om g 玉米澱粉 2 7 4m g HPC-L 1 6 m g 1 0 0 0 m g 將式（I)所表示之化合物與乳糖通過60網眼之篩網。將玉米澱粉通過丨20網眼之篩網。將該等以V型混合機 -28- 201240949 混合。於混合粉末添加低黏度羥基丙基纖維素（水溶液，混練、造粒（擠製造粒孔徑0 · 5〜1 m 行乾燥。將所得之乾燥顆粒以振動篩網（1 2/60 篩製得顆粒劑。 HPC-L) )後，進網眼）過製劑例2 製造含有以下成分之塡充膠囊用散劑成分式⑴所表示之化合物 1 Om g 乳糖 7 9mg 玉米濺粉 1 Omg 硬脂酸鎂 1 mg 1 0 0 m g 將式（I)所表示之化合物與乳糖通過60網眼將玉米澱粉通過120網眼之篩網。將該等與硬脂型混合機混合。將10倍散l〇〇mg充塡至5號之篩網。酸鎂以V 硬明膠膠製劑例3 製造含有以下成分之墳充膠囊用顆粒劑。成分式⑴所表示之化合物 1 5mg -29- 201240949 乳糖 90m 玉米澱粉 42m HPC-L 3mg 1 5 0m g 將式（I)所表示之化合物與乳糖通過60網眼之篩網。將玉米澱粉通過120網眼之篩網。將該等以V型混合機混合。於混合粉末添加低黏度羥基丙基纖維素（HPC-L) 水溶液，混練、造粒後，進行乾燥。將所得之乾燥顆粒以振動篩網（12/60網眼）過篩整粒，將其之150g充塡至4 號硬明膠膠漢。製劑例4 製造含有以下成分之錠劑。式（I)所表示之化合物 1 0 m g 乳糖 9 0 m g 微結晶纖維素 3 0 m g 硬脂酸鎂 5mg CMC-Na 1 5mg 1 50m 將式（I)所表不之化合物、乳糖、微結晶纖維素與 CMC-Na (羧基甲基纖維素鈉鹽）通過60網眼之舗網，進行混合。於混合粉末添加硬脂酸鎂，製得製劑用混合粉末。將本混合粉末直接打錠製得1 5 〇 m g之旋劑。 -30 - 201240949 製劑例5 以如下方式製造靜脈注射用製劑。式（I)所表示之化合物 100mg 飽和脂肪酸甘油酯 1 000ml 將上述成分之溶液，以通常、1分鐘1ml的速度靜脈投予至患者。本發明之有機胺鹽或四級銨鹽，有用於作爲血小板生成素接受體活化劑或血小板增多劑等之醫藥的有效成分。又，於此引用2010年11月2曰所申請之曰本專利申請20 1 0-24663 2號之說明書、專利申請範圍、發明摘要、及圖示的全部內容，納入作爲本發明之說明書之揭示。【圖式簡單說明】圖1，係顯示實施例之狗經口吸收性試驗之結果之圖表，顯示投與化合物 A(Free Acid)、化合物 A之鉀鹽 (Potassium Salt)、化合物 A 之膽鹼鹽（Choline Salt)、化合物A之乙醇胺鹽（Ethanolamine Salt)及化合物A之胺基丁三醇（Tromethamine Salt)後之分別相對於經過時間之各血漿中濃度。 -31 -

Claims

201240949 七、申請專利範圍 1. —種有機胺鹽或四級銨鹽’其係3-{[((2Ε)-2-Π-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸之有機胺鹽或四級銨鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之有機胺鹽或四級銨鹽，其中，該有機胺或四級銨鹽係具有羥基之有機胺或四級銨鹽。 3. 如申請專利範圍第2項之有機胺鹽或四級銨鹽，其中，該具有羥基之有機胺或四級銨鹽，係乙醇胺、胺基丁三醇或膽鹼。 4. —種乙醇胺鹽，其係3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3 -噻吩基]亞乙基}肼基）卡唾吩基 (carbonothioyl)]胺基}苯甲酸之乙醇胺鹽。 5. —種胺基丁三醇鹽，其係 3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基] 胺基}苯甲酸之胺基丁三醇鹽。 6. —種膽鹼鹽，其係 3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4 -三級丁基苯基）-4 -羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基）苯甲酸之膽鹼鹽。 7 ·—種醫藥’其係以如申請專利範圍第1至6項中任一項之有機胺鹽或四級銨鹽作爲有效成分。 8.如申請專利範圍第7項之醫藥，其中，該醫藥係血小板生成素受體活化劑。 9 _如申請專利範闊第7項之傅藥，其中，該醫藥係 -32- 201240949 血小板增多劑。 10. —種 3-{[( (2Ε)-2-{1-[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基-3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸之有機胺鹽或四級銨鹽之製造方法，其特徵係，使3_{[( (2E)_2_ {1·[5-(4-三級丁基苯基）-4-羥基·3-噻吩基]亞乙基}肼基）卡噻吩基]胺基}苯甲酸、與有機胺或四級銨鹽於溶劑中反 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之製造方法，其係以〇〜70°C反應’以使生成之有機胺鹽或四級銨鹽結晶化。 1 2 .如申請專利範圍第1 0或1 1項之製造方法，其中，該有機胺或四級銨鹽，係乙醇胺、胺基丁三醇或膽鹼。 13. 如申請專利範圍第10或11項之製造方法，其中，該有機胺爲乙醇胺，溶劑爲乙腈。 14. 如申請專利範圍第10或11項之製造方法，其中，該有機胺爲胺基丁三醇，溶劑爲四氫呋喃，於有機胺鹽生成後於溶劑添加乙腈使其結晶化。 1 5 如申請專利範圍第1 0或1 1項之製造方法，其中，該有機胺爲胺基丁三醇，溶劑爲丙酮與水之混和溶劑，於有機胺鹽生成後將溶劑取代成1 -丙醇使其結曰曰日化。 16.如申請專利範圍第10或11項之製造方法，其中，該有機胺或四級銨鹽爲膽鹼，溶劑爲乙腈。 -33-