TW201210646A - Device having array provided with fine protrusions - Google Patents

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201210646 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之一形態係關於一種用以介由皮膚而投藥活性 成分之附微小突起之陣列。 【先前技術】 自以往’就用以提昇藥劑之經皮吸收的裝置，已知有 於基板上設有微小突起者（附微小突起之陣列）。微小突 起係目的在於刺穿皮膚最外層之角質層，已提出各種大小 或形狀（參照專利文獻1 )。 又，對於利用附微小突起之陣列時的藥劑之適用方法 ，已提出各種方法。於專利文獻2中係已記載使藥劑塗佈 於微小突起表面；於微小突起設有用以使藥劑或活體成分 透過之溝或中空部分：於微小突起本身混合藥劑等。又， 於專利文獻2中係已記載儲存槽介質宜含有糖類，尤其含 有形成玻璃（非晶質之固體物質）之乳糖、綿子糖、海藻 糖或蔗糖之安定化用糖類。 進一步，於專利文獻3及4中係有記載著：使微小突起 之高度爲ΙΟμπι〜3mm，且使微小突起之前端部的形狀爲平 坦形狀或帶圓形之形狀，非微小突起貫通角質層’ 一邊拉 伸表皮，一邊投藥附著於突起或所含有之化粧料、醫藥、 塑膠等之化合物。 先前技術文獻 專利文獻 -5- 201210646 專利文獻1 :特表2001-506904號公報 專利文獻2 :特表2004-504120號公報 專利文獻3 :特表2007-089792號公報 專利文獻4:特表2007-130417號公報 【發明內容】 發明之槪要 發明欲解決之課題 於肌膚的敏感部分投藥活性成分時，爲避免肌膚受傷 之可能性，宜使角質層不安全貫通。其理由係若於角質層 形成貫通孔，引起皮膚刺激（紅斑）的發生、或源自皮膚 的水分蒸發量之增加所造成肌膚的水分保持能降低之故》 但，於上述專利文獻3、4所記載之經皮投藥裝置的突起部 之形狀或高度之圖型係龐大，難謂已揭示最適的裝置。 因此，要求可一邊抑制皮膚的角質層之損傷，一邊無 疼痛且確實地使活性成分投藥於皮膚之具有附微小突起之 陣列的裝置》 用以解決課題之手段 本發明人等係爲解決上述課題，進行專心硏究之中， 發現僅設定微小突起之形狀及密度係有時使角質穿孔，考 量皮膚何種程度延伸乃很重要。 亦即，本發明之一形態的具有附微小突起之陣列的裝 置，其係具備： -6- 201210646 附微小突起之陣列，其係具有基板、與設於基板且從 與該基板連接之底部朝前端部變細之錐狀的微小突起； 押壓手段，其係用以使附微小突起之陣列抵住皮膚； 設該微小突起的任意側面之前端部至該底部之距離爲 a，且設顯示該距離之第1線段投影於基板上而成之第2線 段的長度爲b時，成立1.0<(a/b) $7.5之關係。 若依如此之裝置，抵住微小突起時，接觸其突起的部 分之皮膚係最大僅延伸所謂上述a/b之値。此處値a/b係表 示假設皮膚完全沿著微小突起之側面而拉伸時之延伸率， 可謂微小突起所產生之皮膚的最大延伸率。本發明人等發 現若使此最大延伸率抑制至7.5以下，無貫通皮膚之角質 層之虞。亦即，爲滿足l.〇< ( a/b ) $ 7.5之關係以決定微 小突起之形狀，可抑制角質層之損傷，同時並介由被拉伸 而變薄之角質層，而無疼痛且確實地使活性成分投藥於皮 膚。 本發明之另一形態的具有附微小突起之陣列的裝置， 其係具備：具有基板及微小突起之附微小突起的陣列、與 用以使附微小突起之陣列抵住皮膚之押壓手段；微小突起 爲使皮膚伸展1.01〜3.0倍。若依如此之裝置，可使皮膚之 延伸率抑制於1.01〜3 ·0，故可抑制角質層之損傷，同時並 介由被拉伸而變薄之角質層，而無疼痛且確實地使活性成 分投藥於皮膚。 進一步另一形態之具有附微小突起之陣列的裝置，亦 可微小突起爲聚乳酸製。聚乳酸係生物分解性，故此時微 201210646 小突起在皮膚上彎折等而殘留時，亦可減小對皮膚等造成 的負擔。又，聚乳酸係在抗原性及材質之單價方面很有利 〇 進一步，另一形態之具有附微小突起之陣列的裝置中 ，亦可微小突起之高度爲20〜400μιη，底部之寬度爲 10〜200μπι 〇 進一步，另一形態之具有附微小突起之陣列的裝置中 ，亦可微小突起之密度爲100~ 1 0000條/cm2。 進一步，另一形態之具有附微小突起之陣列的裝置中 ，亦可前端部爲平坦，該前端部之面積爲20〜600μπι2»此 時，接觸於微小突起之前端部的皮膚受到之壓力降低，故 可更確實地避免其部分之損傷。 進一步，另一形態之具有附微小突起之陣列的裝置中 ，亦可前端部帶圓形，該前端部之曲率半徑爲2~100μηι。 此時，接觸於微小突起之前端部的皮膚受到之壓力降低， 故可更確實地避免其部分之損傷。 進一步，另一形態之具有附微小突起之陣列的裝置中 ，亦可前端部爲尖銳，被投影於與基板正交之任意的基準 面之該前端部的前端角度爲16度以上。藉此，可使上述値 a/b在1.0< ( a/b ) S 7.5的範圍，故即使微小突起，亦可抑 制角質層之損傷，同時並無疼痛且確實地使活性成分投藥 於皮膚。 進一步，另一形態之具有附微小突起之陣列的裝置中 ，亦可微小突起之表面上及/或基板上之至少一部份係塗 -8- 201210646 佈有活性成分。 進一步，另一形態之具有附微小突起之陣列的裝置中 ，亦可微小突起不貫通皮膚之角質層。 進一步，另一形態之具有附微小突起之陣列的裝置中 ，亦可押壓手段具有支撐體、與層合於該支撐體之黏著劑 層，附微小突起之陣列被載置於黏著劑層上。如此地，於 黏著劑層上設有陣列，可確實且簡單地使陣列抵住皮膚。 發明之效果 若依本發明之一態樣，設微小突起的側面之前端部至 底部之距離爲a，且設顯示其距離之第1線段投影於基板上 而成之第2線段的長度爲b時，成立1·0< ( a/b ) S 7·5之關 係以決定微小突起的形狀，可抑制角質層之損傷，同時並 無疼痛且確實地使活性成分投藥於皮膚。 用以實施發明之形態 以下，一邊參照添附圖面一邊詳細說明本發明之實; 例。又，在圖面之說明中於同一或同等之要素賦予同〜_ 符號，省略重複說明。 首先，說明於實施形態之附微小突起之陣列1 (以τ 係亦僅稱爲「陣列1」）之構成。在本說明書中，所_「 陣列」僅爲器具之名稱。圖1係表示實施形態之陣列1的__ 例之剖面圖。圖2係圖1之II-II線截面圖。圖3係微小突起3 的剖面圖及截面圖。 -9- 201210646 如圖1所示般，陣列1係具備基板2、於其基板2上二次 元狀配置之複數的微小突起3。 基板2係用以支撐微小突起3之土台。於基板2係形成 如複數之貫通孔4配置成二次元狀。微小突起3與貫通孔4 係在基板2之對角線方向交互地配置。藉貫通孔4，可從基 板2之背面投藥生理活性成分。但亦可使用如此之無貫通 孔的基板。基板2之面積係可爲〇.5cm2〜300cm2，亦可爲 lcm2~100cm2，亦可爲lcm2~50cm2。連結此基板2之數個， 亦可構成所希望的大小之基板。 微小突起3爲微小構造，其高度（長度）h例如爲 20~400μιη。此處，使微小突起3之長度形成2 0 μιη以上，使 活性成分之經皮投藥確實化，爲400μηι以下係爲更確實地 防止微小突起穿孔皮膚之角質。又，若微小突起3之長度 爲3 ΟΟμηι以下’可有效率地投藥應進入皮內之量的活性成 分。微小突起3之長度亦可爲50~3 00 μιη。 此處，所謂微小突起係意指從與基板2連接之底部朝 前端部而變細之錐狀的構造物，且廣義之針形狀、或包含 針形狀之構造物。但微小突起不限定於具有尖銳前端之針 形狀者，亦包含前端不尖之形狀。微小突起3爲圓錐狀之 構造時，其基底之直徑可爲5〜250μιη左右，亦可爲 10〜2 ΟΟμίΏ。在圖1中係表示圓錐狀之微小突起3，但，亦可 使用四角錐狀等之多角錐狀之微小突起》 設該微小突起3的側面（沿著側面）之前端部至底部 之距離爲a，且設顯示該距離a之線段投影於基板2上而成 -10- 201210646 之線段的長度爲b時’亦可成立以下式（1 )所示之關係。 1.0<(a/b) ^7.5 …（1) 就一例而言’使微小突起3爲圓錐、四角錐之情形表 示於圖3中。微小突起3爲如示於圖3 (a)之圓錐時，表示 從其側面之前端部P至底部之距離a的線段，係在圖3 ( b ) 的三角形PQR (含有前端部P之截面圖）的斜邊Pq。沿著 與基板2平行之方向而使斜邊PQ投影於基板2上而成的線段 係上述三角形PQR之線段QM。此處，點μ係從點p朝底邊 QR之垂直線的交點。即使微小突起3爲如示於圖3 ( c )之 四角錐，可認爲如示於圖3(d)般與圓錐的情形同樣。 此處’値a/b係表示假設平常狀態之皮膚完全沿著微 小突起3之側面而拉伸時之延伸率，亦即表示皮膚藉微小 突起3以最大幾倍延伸之指標，可謂微小突起3所產生之皮 膚的最大延伸率。在圖3之例中，係沿著線段Q Μ之部分的 皮膚藉陣列1的貼黏沿著斜邊PQ而被拉伸時，其皮膚之最 大延伸率亦可滿足上述式（1)。若抑制皮膚之延伸率至 其程度，可更確實地避免抵住陣列1時之角質層的損傷。 延伸率可爲1.01 ~3.0，亦可爲1.01〜2.0。 微小突起3爲錐體時，亦可被投影於與基板2正交之任 意的基準面之前端部的前端角度α (參照圖3(c) 、（d ))爲16度以上（未達180度）。亦即’對於上述任意之 基準面被投影之前端部的前端角度α之最小値爲16度以上 -11 - 201210646 。如此地’調整前端角度，可使皮膚之最大延伸率抑制於 上述式（1)的範圍，故可更確實地避免微小突起損傷。 上述式（1)係不只在圖3之例中成立，微小突起爲任 意的角錐，即使爲任意之斜錐體亦成立。但，若微小突起 爲角錐，對於任意之側面必須式（1 )成立，若爲圓錐， 對於任意之母線必須式（1 )成立。 微小突起係亦可並非爲錐體，例如前端部可爲平坦， 亦可爲帶圓狀。前端部爲平坦時，其平坦部之面積可爲 20〜600μπι2，亦可爲5 0~2 50μπι2。又，前端部爲帶圓狀時， 前端部之曲率半徑可爲2〜ΙΟΟμιη，亦可爲5~30μιη。微小突 起爲如此等之形狀，上述式（1 )成立。如此等地加工微 小突起之前端部，接觸微小突起之前端部的皮膚受到之壓 力降低，故可更確實地避免其部分之損傷。 微小突起3係在一般使用中亦可爲不貫通皮膚之角質 層者，但從肌膚的美容觀點只要無炎症等的不佳情形，亦 可一部分之微小突起3貫通角質層。亦即，藉微小突起3表 皮被延伸變薄，於其易浸透之表皮活性成分會浸透，但， 亦有時活性成分之一部分從孔開啓的角質進入皮膚內。 若有關微小突起3之密度，典型上係有關針的橫列以 可提供每1mm約1〜10的密度的方式隔開間隔。一般’鄰接 之橫列係對於橫列內之針的空間而僅實質上相等之距離互 相離開，每1cm2具有100~1 0000條的針密度。微小突起3之 密度可爲200〜5000條’亦可爲300-2000條’或400〜850條 -12- 201210646 基板2或微小突起3之材質可舉例如矽、二氧化砍、陶 瓷、金屬（不銹鋼、鈦 '鎳、鉬、鉻、鈷等）及合成或天 然之樹脂材料等’但若考量微小突起之抗原性及材質之單 價’可舉例如聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸-CO-聚乙交醋、 普魯藍多醣（Pullulan )、己內酯、聚胺基甲酸酯、聚無 水物等之生物分解性聚合物、或、非分解性聚合物之聚碳 酸酯、聚甲基丙烯酸、亞乙烯基乙烯基乙酸酯、聚四氟乙 烯、聚氧亞甲基等之合成或天然的樹脂材料。又，多糖類 之透明質酸（hyaluronic acid )、透明質酸鈉 '普魯藍多 醣、低分子糖酐（dextran )、糊精或軟骨素硫酸、纖維素 衍生物等。又，在其他之實施形態中係亦可使用於上述之 生物分解性樹脂中調配活性成分者作爲基板2及/或微小突 起3之材質》 微小突起3之材質係若想像在皮膚上彎折，亦可爲聚 乳酸等之生物分解性樹脂。又，於聚乳酸中係存在聚L-乳 酸或聚D-乳酸之聚乳酸均聚合物、聚L/D-乳酸共聚物、及 此等之混合體等，但亦可使用此等之任一者。又，聚乳酸 之平均分子量愈大其強度愈強，可使用40000〜1 00000者。 基板2或微小突起3之製法係可舉例如使用矽基板之濕 式蝕刻加工或乾式蝕刻加工、使用金屬或樹脂之精密機械 加工（放電加工、雷射加工、切割加工、熱浮雕加工、射 出成型加工等）、機械切削加工等。藉此等之加工法，突 起部與支撐部一體成型。使突起部形成中空之方法，可舉 例如於製作突起部後以雷射加工等進行二次加工之方法。 -13- 201210646 在某實施形態中係於基板2及/或微小突起3上實施以 活性成分之塗佈5。在本實施形態中，塗佈5係含有與活性 成分具有相溶性之高分子擔體之塗佈液固著化於微小突起 3及/或基板2之一部分或全面者。高分子擔體可舉例如後 述之羧基乙烯基聚合物或聚環氧乙烷、聚乙烯基吡咯烷酮 、聚乙烯醇、纖維素衍生物等。所謂「固著化」係保持塗 佈液約一樣地附著於對象物之狀態。塗佈後，以風乾、真 空乾燥、凍結乾燥或其等之組合的既知乾燥方法，塗佈液 以乾燥狀態固著，但經皮投藥後係亦有時與捲取之環境在 於平衡之水分含量或有機溶劑等，故不限於以乾燥狀態固 著。 圖4(a)〜（c)係表示塗佈微小突起3之方法的一例 之圖。此方法係首先，如圖4(a)所示般，使塗佈液10在 掩罩版11上藉抹刀12朝箭號A方向掃引，於開口部13塡充 塗佈液1 〇。繼而，如圖4 ( b )所示般，於掩罩版1 1之開口 部13插入微小突起3。其後，如圖4(c)所示般，從掩罩 版1 1之開口部1 3拉出微小突起3。藉此，對微小突起3實施 塗佈液10之塗佈5。塗佈5係藉乾燥固著於微小突起3。 微小突起3之塗佈的範圍Η係以圖4 ( b )所示之間隙（ G a p ) C或掩罩版1 1之厚度調節。此間隙C係以微小突起3 之基底至掩罩版11下面之距離（基板厚度係無關）所定義 ，依照掩罩版1 1之張力與微小突起3之長度而設定。間隙c 之距離的範圍係例如〇~500μηι。間隙C之距離爲〇時，微小 突起3之全體被塗佈。塗佈之範圍Η係依微小突起3之高度h -14- 201210646 而變動，但可爲0〜500μιη，一般爲10〜500μιη，或爲 3 0〜3 ΟΟμιη左右。 基板2及/或微小突起3之塗佈5的厚度亦可未達50μηι， 亦可爲未達25μιη，亦可爲1~1〇μπι。一般，塗佈之厚度係 乾燥後涵蓋微小突起3之表面所測定之平均厚度。塗佈之 厚度一般，藉適用塗佈擔體之複數的被膜而增大，亦即， 可於塗佈擔體固著後反覆塗佈步驟以增大。 對基板2及/或微小突起3進行塗佈時，爲使塗佈劑之 溶劑揮發所造成之藥劑的濃度變化及物性之變化形成最小 限，亦可控制裝置之設置環境的溫濕度於一定。爲防止溶 劑之蒸散，降低溫度，或提高濕度之任一者，或亦可控制 兩者。未控制溫度時之室溫的濕度係就相對濕度可爲 50~100%RH，亦可爲 70 〜100%RH，亦可爲 90~100%RH。若 爲5 0%RH以下，引起溶劑明顯的蒸發，引起塗佈溶液的物 性變化。加濕方式係有氣化式、蒸氣式、水噴霧式等，但 若可確保目的之濕度狀態，加濕方式無特別限定》對於被 混合於塗佈溶液之增黏劑係亦可選擇極力抑制溶劑的揮發 性之潤濕性或保濕性高的水溶性聚合物。 塗佈劑係含有活性成分與精製水及/或塗佈擔體。塗 佈擔體有：聚環氧乙烷、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、 羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基 纖維素鈉、低分子糖酐、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基 吡咯烷酮、普魯藍多醣、軟骨素硫酸、透明質酸、透明質 酸鈉、糊精、阿拉伯膠、乙醇、異丙醇、甲醇、丙醇、丁 -15- 201210646 醇、丙二醇、二甲基亞颯、甘油、N，N-二甲基甲醯胺、聚 乙二醇、安息香酸苯甲基酯、芝麻油、大豆油、乳酸、苯 甲基醇、聚山梨醇酐脂肪酸酯（polysorbate ) 80、α -硫 甘油、乙二胺、Ν，Ν-二甲基乙醯胺、硫甘醇酸、苯氧基乙 醇等。 就塗佈擔體而言，亦可使用與活性成分具有相溶性（ 均一地相混之性質）之水溶性高分子的擔體。具體上，可 舉例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基醇、羧基乙烯基聚合 物、聚丙稀酸、聚丙稀酸鈉、聚氧乙稀聚氧丙二醇、 Pluronic、聚環氧乙烷、聚乙二醇、丙二醇、甘油、丁二 醇、聚乙烯基乙醯胺、羥丙基纖維素、普魯藍多醣等。尤 其可舉例如羧基乙烯基聚合物、聚環氧乙烷、聚乙烯基吡 略烷酮、羥丙基纖維素、普魯藍多醣、丙二醇、甘油、丁 二醇等。 塗佈劑中之塗佈擔體的含量係可爲〇. 1〜70重量％，亦 可爲0.1〜60重量％，亦可爲1〜40重量％。此塗佈擔體爲免 液垂流必須有某程度之黏性時，黏度必須爲 100〜lOOOOOcps。此黏度可爲5 00〜60000cps。藉由黏度在 於此範圍，不依存於微小突起3之材質，可一次塗佈所希 望量之塗佈溶液。又，若一般黏度變高，塗佈溶液之量有 增加之傾向。 爲塗佈基板2及/或微小突起3所使用之液體組成物係 使活體適合性之擔體、所應送達之有益的活性成分、及視 情況而任一者之塗佈補助物質與揮發性液體混合所調製。 -16- 201210646 揮發性液體係可爲水、二甲基亞颯、二甲基甲醯胺、乙醇 、異丙醇及其等之混合物。例如亦可選擇水。液體之塗佈 溶液或懸濁液係典型上可具有0.1〜65重量％之有益的生理 活性成分濃度，其濃度亦可爲1〜4 0重量％，或1 〇〜3 0重量％ 。塗佈係可成爲固著化之狀態。界面活性劑係可爲雙性離 子性、兩性離子性、陽離子性、陰離子性、或非離子性。 例如可爲tween 20及tween 80、其他之山梨聚糖衍生物、 例如月桂酸山梨聚糖、及被烷氧基化之醇類、例如月桂醇 醚-4。例如，爲使更多之活性成分溶解於塗佈擔體，加入 界面活性劑亦有效。 其他已知之製劑補助物質係其等只要對塗佈之必要溶 解性及黏度的特徵、以及被乾燥之塗佈的性狀及物性不造 成有害的影響，亦可添加於塗佈中。 於本實施形態所使用之活性成分係無特別限定，由抗 氧化劑、自由基捕捉劑、保濕劑、脫色素劑、脂肪調節劑 、紫外線反射劑、濕潤劑、抗菌劑、抗過敏劑、抗痤瘡用 藥、抗老化藥、抗皺藥、殺菌劑、止痛劑、止咳藥、止癢 劑、局部麻醉藥、防脫毛劑、育毛助長劑、育毛抑制劑、 抗禿劑、抗組織胺劑、角質溶解劑、抗炎症劑、清涼飮料 水、治療藥、抗感染藥、抗炎症劑、止吐藥、抗膽鹼作用 藥、血管收縮藥、血管擴張藥、外傷治癒助劑、肽、聚肽 、蛋白質、防體臭劑、止汗劑、皮膚軟化劑、皮膚的保濕 液、柔軟劑、護髮劑、毛髮軟化劑、毛髮保濕劑、防_劑 、美白劑、抗真菌劑、脫毛劑、外用止痛劑、反刺激劑、 -17- 201210646 痔疾藥、殺蟲劑、毒藤治療藥、有毒藤治療藥、燒傷治療 藥、抗憂鬱藥、汗疹藥、化粧水、維生素、胺基酸、胺基 酸衍生物、草藥、類視色素（retinoid)、類黃酮、感覺 標記體、護膚劑、染髮劑、螯合劑、細胞轉化促進劑、著 色劑、防曬劑、麻醉藥、免疫賦活劑、滋養藥、水分吸收 劑、皮脂吸收劑、及此等之混合物所構成之群中選出。 在本實施形態所使用之活性成分係爲了局部性皮膚之 疾病的治療，亦可含有例如萃取物或藥酒劑等之植物的調 和液。萃取物或藥酒劑之例可舉例如橡樹之樹皮萃取液、 胡桃樹的萃取液、山金車（Arnica )之藥酒劑、金縷梅（ hamamelis )之萃取液、柳葉車前之萃取液、三色堇（ pansy)之萃取液、百里香（Thyme)或鼠尾草（Sage)之 萃取液；西洋弟切草之藥酒劑、金光菊（Golden Glow ) 之萃取液、洋甘菊花之萃取液、或金盞花之藥酒劑；極度 疲勞及受傷之皮膚取得用之例如樺樹之葉的萃取液、蓴麻 之萃取液、款冬（coltsfoot )之萃取液、紫草之藥酒劑、 馬尾草之萃取液、或蘆薈之萃取液、或、七葉樹及金雀花 之萃取液、山金車、金盞花及辣椒之萃取液等。 在本實施形態所使用之活性成分係胺基酸不僅其鹽、 酯或醯基衍生物，含有由各種之蛋白質的水解所得到之胺 基酸。如此之胺基酸藥品的例可舉例如烷基醯胺基烷基胺 、麩醯胺酸硬脂基乙醯酯、辛醯基絲氨基酸、辛醯基膠原 胺基酸等之兩性胺基酸；辛醯基角蛋白胺基酸；辛醯基豌 豆胺基酸：椰油基二甲基銨（cocodimonium)羥基丙基胺 -18- 201210646 基酸絲；植物蛋白精胺基酸；半胱氨酸；麩醯胺酸；甘胺 酸；髮角蛋白胺基酸；例如天冬醯胺酸、羥基胺酸、絲胺 酸、麩醯胺酸、脯胺酸、甘胺酸、丙胺酸、半晄胺酸、纈 單胺酸、甲硫胺酸、異蛋白酸、白胺酸、酪胺酸、苯基丙 胺酸、胱胺酸、離胺酸、組胺酸、精胺酸、胱胺酸、色胺 酸、瓜胺酸等之髮胺基酸；離胺酸；絲胺酸；小麥胺基酸 :及其等之混合物。 就本實施形態所使用之活性成分而言肽、聚肽、及蛋 白質係例如含有碳原子數至少約1 〇之長鏈、及例如至少爲 1 000之具有高分子量的聚合物，其等係藉胺基酸之自己縮 合所形成。如此之蛋白質的例可舉例如膠原；去氧核糖酶 :碘化玉米蛋白質；角蛋白；乳蛋白質；蛋白酶；血清蛋 白質；絲：甘扁桃蛋白質；小麥麥芽蛋白質；小麥蛋白質 :角蛋白蛋白質之α及沒螺旋；例如中間絲蛋白質、高硫 含量之蛋白質、極高硫含量之蛋白質、中間絲相關蛋白質 、高酪胺酸蛋白質、高甘胺酸、酪胺酸蛋白質、毛透明蛋 白、及其等之混合物等的髮蛋白質。 在本實施形態所使用之抗皴成分的例可舉例如透明質 酸、透明質酸鈉、維生素Α、水飛萷賓（Silybin )肽類（ HTC膠原、五胜（Palmitoyl Penta)肽、肽3、六胜肽（ Argireline))、胺基酸類、羧基脯胺酸、利用A酸（ Retinoic acid )生育醇酯、熊果酸（urs〇iic acid )、維生 素C衍生物、輔酶Q10'锻紅素、富勒燃（Fullurene)、 聚酚類、α硫辛酸（α-lipoic acid)、大豆精、普魯藍多 -19- 201210646 糖（pullulan)、活性型異黃酮、糖類、多糖類、 甘油衍生物等。但，抗皺成分係不限定於此等，亦 混合。 透明質酸鈉係宜形成塗佈擔體及抗皺成分。尤 子量爲5〜11萬左右的低分子量透明質酸鈉係對附微 之陣列的附著性較高分子量透明質酸更高，故佳。 本實施形態可被使用之維生素的例可舉例如箱 複合體；含有硫胺明（Thiamine )、菸鹼酸、生 biotin)、泛酸、膽鹼、核黃素、維生素B6、維生| 維生素 B6(Pyridoxine)、肌醇、肉驗（carnitine 如維生素A棕櫚酸酯等之維生素A、C、D、E、K及 衍生物；以及例如維生素B5(panthenol)及維生 乙酸酯等之維生素源；以及此等之混合物。 本實施形態可被使用之抗菌物質的例可舉例如 、紅黴素、新黴素、四環黴素、氯四環黴素、苯甲 銨、酚、及此等之混合物。 本實施形態可被使用之皮膚軟化劑及肌膚之保 例可舉例如礦油、綿羊油、植物油、異硬脂酸異硬 月桂酸甘油酯、甲基葡萄糖醚-10、甲基葡萄糖醚-丁質（Chitosan)、及此等之混合物。 本實施形態可被使用之潤髮乳之例不僅可舉例 醇' 硬脂醇、氫化聚癸烯、及此等之混合物的脂溶 物，亦可舉例如山窬醯胺丙基 PG-氯化二甲基銨、 鯨蠟基銨、氫化牛脂醯胺乙基羥基乙基鑰硫酸甲酯 甘油、 可考量 其，分 小突起 έ生素b 物素（ I Β12、 )之例 其等之 素Β5三 桿菌狀 烷氯化 濕劑的 脂酯、 20、幾 如鯨蠟 性化合 氯化三 、及此 -20- 201210646 等之混合物等的4級化合物。 本實施形態可被使用之防曬劑之例可舉例如丁基甲氧 基二苯甲醯基甲烷、甲氧基桂皮酸辛酯、羥苯甲酮、奧克 立林（octocrylene)、水楊酸辛酯、苯基苯並咪哇磺酸、 胺基安息香酸乙基羥基丙基酯、蒽基酸薄荷酯、胺基安息 香酸、西諾沙酯（cinoxate )、甲氧基桂皮酸二乙醇胺、 胺基安息香酸甘油酯、二氧化鈦、氧化鋅 '羥苯甲酮、 辛-二甲基·對胺基苯甲酸（padimateO)、紅色凡士林、及 其混合物。本實施形態所使用之防曬劑爲二羥基丙酮。 本實施形態可被使用之皮膚美白劑之例可舉例如氫醌 及其衍生物、兒茶酚及其衍生物、抗壞血酸及其衍生物、 隸花酸（Ellagic acid)及其衍生物、麹酸（kojic acid) 及其衍生物、傳明酸（Tranexamic Acid )及其衍生物、間 苯二酚衍生物、胎盤萃取物、熊果素（Arbutin )、油溶性 甘草精、以及此等之混合物。 本實施形態可被使用之抗炎症止痛藥之例可舉例如乙 醯基胺基酚、水楊酸甲酯、水楊酸單甘醇酯、阿斯匹靈、 甲芬納酸（Mefenamic acid)、氣滅酸（flufenamic acid) 、引朵美辛（Indomethacin)、雙氯芬酸（Diclofenac)、 阿氯芬酸（Alclofenac )、雙氯芬酸鈉、普羅芬（ Ibuprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、拿百疼（Naproxen )、普拉洛芬（Pranoprofen)、非諾洛芬（fenoprofen) 、舒林酸（sulindac)、芬氯芬酸、環氯茚酸（Clidanac) 、氟比洛芬（Flurbiprofen)、芬替酸（fentiazac) 、丁苯 -21 - 201210646 羥酸（Bufexamac)、平痛濕康（piroxicam)、苯丁唑酮 (Phenylbutazone)、羥基保泰松（〇Xyphenbutazone)、 氯非示（Clofe zone)、潘他哩新（pentazocine)、甲喃卩定 唑（Mepirizole)、鹽酸羥哌苯酮（Tiar amide)等。可與 本實施形態之批次一起使用之類固醇性抗炎症止痛藥之例 可舉例如氫化可體松（hydrocortisone )、康速龍（ prednisolone )、得刹松（dexamethasone )、曲安奈德（ triamcinolone acetonide ) 、氟輕松（fluocinolone acetonide)、醋酸氫化可體松（hydrocortisone)、醋酸 康速龍、甲基康速龍、醋酸得刹松、貝他美松（ Betamethasone )、吉草酸貝他美松、氟美松 （ flumetasone)、福樂目得朗（fluorometholone)、二丙酸 倍氯米松（beclomethasone dipropionate)等。 本實施形態可被使用之抗阻織胺藥之例可舉例如鹽酸 二苯胺明（diphenhydramine)、水楊酸二苯胺明、二苯胺 明、鹽酸氯苯那敏（Chlorpheniramine)、馬來酸氯苯那 敏（Chlorpheniramine)、鹽酸氮異丙曉（isothipendyl) 、鹽酸得裴拉敏（tripelenamine )、鹽酸異丙嗪（ Promethazine)、鹽酸甲地嗓（Methdilazin)等。可與本 實施形態之批次一起使用之局部麻醉藥之例可舉例如鹽酸 二丁卡因（Dibucaine )、二丁卡因、鹽酸利多卡因（ lidocaine)、利多卡因、鹽酸苯唑卡因、對丁基胺基酸2_ (二乙基胺基）乙基酯鹽酸鹽、鹽酸普魯卡因（procaine )、四卡因（tetracaine)、鹽酸四卡因、鹽酸氯普魯卡因 -22- 201210646 、鹽酸經普魯卡因、甲哌卡因（mepivacaine)、鹽酸古柯 鹼（cocaine)、鹽酸米替卡因（Piperocaine)、達克羅寧 (dyclonine)、鹽酸達克羅寧等。 本實施形態可被使用之殺菌藥及消毒劑之例可舉例如 硫柳永（Thimerosal)、醋、麝香草酣（Thymol)、氯化 苯二甲經錢（benzalkonium chloride)、氯化苯錢松寧（ Benzethonium chloride)、氯己定（chlorhexidine)、普 威隆碘（Povidone Iodine)、氯化鯨臘基吡陡鑰、丁香酚 (Eugenol )、溴化三甲基銨等。可與本實施形態之批次 一起使用之血管收縮藥之例可舉例如硝酸萘唑啉（ naphazoline)、鹽酸四哩琳（tetrahydrozoline)、鹽酸經 甲哩琳 （oxymetazoline )、鹽酸非尼乙非林 （ Phenylephrine)、鹽酸萘胺哩琳（Tramazoline)等。可與 本實施形態之批次一起使用之止血藥之例可舉例如凝血酶 (thrombin )、血納定（Phytonadione)、硫酸魚精蛋白 (protamine)、胺基己酸、傳明酸（Tranexamic Acid) 、卡巴克洛（carbazochrome )、卡洛擴酸鈉、芸香素（ Rutin)、檸檬黃素（Hesperidin)等。 本實施形態可被使用之化學療法藥之例可舉例如胺磺 醯、磺胺唑、磺胺嘧啶鈉（sulfadiazine )、磺胺米隆（ Homosulfamine )、乙醯擴胺異 D惡哩（sulfisoxazole)、擴 胺二甲異嘧啶（Sulfisomidine ) '磺胺甲噻二哩（ Sulfamethizole )、硝基呋喃踪（nitrofurazone)等。可與 本實施形態之批次一起使用之抗生物質之例可舉例如盤尼 -23* 201210646 西林、甲氧西林（Methicillin)、嚼西林（oxacillin)、 西華樂林（cephalothin)、賜福力欣（Cephalexin)、紅 黴素、克林黴素（Hncomycin)、四環黴素、氯四環黴素 、氧四環黴素、次甲羥四環素（Methacycline )、氯黴素 (Chloramphenicol)、康納黴素（kanamycin)、鏈黴素 (streptomycin )、見大黴素（Gentamicin) '桿菌肽、環 絲氨酸（Cycloserin)等。 本實施形態可被使用之抗病毒藥之例可舉例如蛋白酶 阻礙劑、胸腺嘧陡激酶（Thymidine Kinase)阻礙劑、糖 或糖蛋白合成阻礙劑、構成蛋白質合成阻礙劑、附著及吸 附阻礙劑、以及例如艾賽可威（Acyclovir )、噴昔洛韋（ penciclovir )、伐昔洛韋（Valaciclovir)、更昔洛韋（ Ganciclovir)等之核苷類似體等。 本實施形態可被使用之發毛或育毛藥之例可舉例如敏 諾西代（Minoxidil)、卡普氯銨（Carpronium chloride) 、十五碳酸甘油酯、醋酸生育醇（Tocopherol )酯、吡羅 克酮乙醇胺鹽 （Piroctone olamine )、甘草酸 （ glycyrrhizin)、異丙基甲基酣、日柏醇（Hinokitiol)、 獐牙菜萃取物、神經醯胺（ceramide )及前驅物、尼古丁 酸醯胺及辣椒酉了（ capsicum tincture)等。 本實施形態可被使用之美容活性成分之例可舉例如D-α生育醇、DL-α生育醇、D-α醋酸生育醇酯、DL-α醋酸 生育醇酯、棕櫚酸抗壞血酸酯、維生素F及維生素F甘油酯 、維生素D、維生素D 2、維生素D 3、維生素A ( R e t i η ο 1 ) -24- 201210646 '維生素A酯、棕櫚酸維生素A酯、丙酸維生素a酯、石_ 胡蘿荀素、輔酶Q10、D-泛醇、法尼醇（Farnesol)、醋 酸法尼酯；於必需脂肪酸中含有許多之荷荷芭油及黑醋栗 油（Black Currant Oil) ; 5-正辛醯氧基水楊酸及其酯、 水楊酸及其酯；例如檸檬酸、乳酸、甘醇酸等之α -羥基 酸之烷基酯；積雪草酸（asiatic acid)、羥基積雪草酸（ madecassic acid)、積雪草苷（asiaticoside)、壺草之總 萃取物、/3-甘草次酸（glycyrrhetic acid) 、〇：-甜沒藥祐 醇（Bisabolol)、例如2-油醯基胺基-1，3-十八碳烷等之神 經醯胺；植烷三醇（Phytantriol )、於聚不飽和必需脂肪 酸中含有許多之起源海洋的磷脂質、乙氧基喹啉（ Ethoxyquin);迷迭香之萃取物、香脂之萃取物、槲黃素 (Quercetin )、乾燥微細藻類之萃取物、例如類固醇系抗 炎症藥等之抗炎症藥、以及例如荷爾蒙或脂肪及/或蛋白 質之合成所得到之化合物的生化學刺激劑。 本實施形態可被使用之維生素C係促進膠原（結合組 織）合成、脂質（脂肪）及烴化物之代謝、以及神經傳達 物質之合成。維生素C係維持最適之免疫系統爲必須的。 維生素C對於廣範圍的癌細胞特別對於黑色素瘤（ melanoma)爲有毒。對黑色素（Melanin)及其他之色素 變化之酪胺酸的嗜氣性活動進行觸媒作用的酪胺酸氧化酵 素.，亦因維生素C之存在妨礙活動。發現維生素C係在對許 多之病毒及細菌的感染之免疫反應進行觸媒作用中很有效 。除了上述許多之適用，尙且維生素C係於膠原合成及外 -25- 201210646 傷治療爲必須的。適用本實施形態之批次係可含有維生素 c、維生素E、以及例如保濕劑、膠原合成促進劑、及刮磨 洗面料之其他成分的組合。 本實施形態中之護膚成分係含有礦物油、凡士林、植 物油（例如大豆油或馬來酸化大豆油等）、矽靈（ dimethicone)、矽靈共多元醇、陽離子性單體及聚合物（ 例如氯化瓜爾（Guar )羥基丙基銨及氯化二硬脂基二甲基 銨等）、以及其混合物。成爲實例之保濕劑係山梨糖醇、 甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、1，3-丁二 醇、己二醇、異丙二醇、木糖醇、果糖、及其等之混合物 等的多元醇。 又，此等之活性成分係可單獨使用’亦可併用2種類 以上，只要爲藥學上可容許的鹽即可，當然亦包含無機鹽 或有機鹽之任一者的形態之活性成分。又’活性成分係基 本上包含於塗佈擔體中，但於塗佈擔體中係不包含活性成 分而亦可從後面介由形成於基板2之貫通孔4而供給。又， 使活性成分直接塗佈於皮膚，其後，亦可於皮膚的相同部 分抵住附微小突起之陣列1。此時係藉由拉伸皮膚的效果 、與皮膚上之ODT (密封包袋療法）效果，可促進活性成 分對皮膚之滲透。 使用附微小突起之陣列1而投藥時係亦可使用用以固 定陣列1之補助器具。但，與其如產生在特表2004-5 1 05 3 5 公報之高碰撞能量的裝置，不如直接以手押壓之投藥方法 。陣列1接觸皮膚時，係以〜l〇kg之力投藥，或’以 -26- 201210646 1.0〜7kg之力、或1.0〜4kg之力投藥。又，以其力之投藥時 間不那麼長，數秒至即使長爲1 20分鐘。投藥時間亦可爲 60分鐘以內，亦可爲15分鐘以內。但，藉由其後押壓手段 亦可持續投藥活性成分。 其次，使用圖8、9，而說明具備附微小突起之陣列1 與押壓手段之裝置（具有附微小突起之陣列的裝置）的構 成。圖8係實施形態之具有附微小突起之陣列的裝置20 ( 以下亦僅稱爲「裝置20」）之平面圖。圖9係圖8之IX-IX 線截面圖。 裝置20係具備陣列1、押壓手段21、及剝離內襯22。 押壓手段2 1係使陣列1經特定的時間抵住皮膚之略圓 形的膠帶劑，具備支撐體21a、於其支撐體21a之一面上所 層合的黏著劑層21b。此處，在本說明書中之「抵住」亦 包含穿刺的意義。 支撐體21a係只要爲一般醫療用之絆創膏或固定用貼 劑、貼黏劑所使用之支撐體即可。具體上除了聚乙烯、聚 丙烯、聚丁二烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、醋酸-氯化乙 烯共聚物、聚氯化乙烯、聚醯胺、聚酯、尼龍、纖維素衍 生物、聚胺基甲酸酯等之合成樹脂外，織布（亦包含編織 布）或不織布等亦可使用來作爲支撐體21a。 對於構成黏著劑層21b之黏著劑，亦只要爲如一般醫 療用之絆創膏或固定用貼劑、貼黏劑所使用之黏著劑即可 ，無特別限定’但可舉例如橡膠系或丙烯酸系、聚矽氧系 、水溶性之黏著基劑等。 -27- 201210646 橡膠系黏著基劑之橡膠成分可考量天然橡膠、 、丁二烯橡膠、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 '苯 乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異戊二烯、聚丁燃' 聚異丁烯、及丁基橡膠之中選出的一種、或此等之中的2 種以上倂用。 丙烯酸系黏著基劑只要爲醫藥上可利用者，任/ 可，但可舉例如丙烯酸.丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2 -乙 基己酯·乙烯基吡咯烷酮共聚物溶液、丙烯酸酯·醋酸乙 烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯·甲基丙烯酸2-乙基己醋 •甲基丙烯酸十二碳酯共聚物、丙烯酸甲酯·丙烯酸2_乙 基己酯共聚合樹脂乳液、丙烯酸樹脂烷醇胺液含有之胃# 酸系高分子等的黏著劑等。 水溶性黏著基劑有明膠、果膠、瓊脂糖膠、藻酸鹽' 黃蓍膠、糊精、甲基纖維素、乙基纖維素、羥基乙基纖維 素、羧甲基纖維素、聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚 乙二醇、馬來酸酐共聚物、聚丙烯酸及其鹽等，進一步， 其等之交聯劑等的天然高分子或其改性物或合成高分子或 其交聯劑等》 進一步，除了上述黏著基劑外，尙可調配於公知之黏 著劑所使用的任意成分。如此之任意成分的例可舉例如抗 氧化劑（例如二丁基羥基甲苯等）、軟化劑（例如流動石 蠟、蔑麻油、綿仔油、棕櫚油、椰子油、羊毛油等）、增 黏劑（例如松香系樹脂、萜烯系樹脂、石油系樹脂、酣系 樹脂等）、無機塡充劑（例如氧化鋅、氧化銘、二氧化秦太 -28- 201210646 、二氧化矽凝膠、氧化鎂、氧化鐵、硬脂酸鋅等）。 如圖9所示般，於押壓手段21係以黏著劑層21b與基板 2之下面（未設有微小突起3者的面）接觸的型式載置陣列 1。爲載置陣列1，押壓手段2 1之面積係大於陣列1之面積 。押壓手段2 1係亦可具有陣列1之2倍以上的面積。陣列1 係藉由黏著劑層21b之黏著力被固定於押壓手段21的特定 處（在圖8、9之例中係押壓手段21之略中央）。 剝離內襯22係使陣列1抵住皮膚之間，用以被覆黏著 劑層21b及陣列1而保護之略圓形的構件。剝離內襯22之周 邊部係附著於黏著劑層2 1 b，被覆陣列1之部分（在圖8、9 之例中係略中央之部分）係隆起。因此，剝離內襯22係可 謂凸型之內襯。爲使從黏著劑層21b之剝離容易，剝離內 襯22之周緣部係從押壓手段2 1之周緣部朝外側延伸出。因 此，剝離內襯22之面積亦大於押壓手段21之面積。剝離內 襯22之周緣部之一部分係大於其他之部份，成爲延伸成山 形之突出部22a。使用者係把持此突出部22a而使剝離內襯 22容易地剝離。 又，於如此之裝置20組入陣列1時，係亦可於基板2具 有0.5~3mm之厚度。 使用圖8、9而說明之裝置20係爲使陣列1持續抵住皮 膚（換言之，爲維持陣列1對皮膚之抵接），具備具有黏 著劑之押壓手段2 1，但，使裝置之構成或陣列1抵住皮膚 之方法不限定於此。例如，於拉伸器具組入附微小突起的 陣列，亦可於押壓器具之前端安裝附微小突起之陣列，或 • 29 201210646 ，於指套安裝附微小突起之陣列。又，不進行如此 ，而以手指等直接，或以嵌住指套之指，使附微小 陣列抵住皮膚。 【實施方式】 實施例 以下’具體地說明具有附微小突起之陣列或具 列之裝置的實施例，但具有附微小突起之陣列的構 具有該陣列之裝置的構成係不限定於下述之實施例 (實施例1 )兔子皮膚一次刺激性試驗 〈操作手法〉 使用突起長度相異之3型（h : 70μιη、1 1 Ομιη、 )之聚乳酸製附微小突起之陣列、與只由基板所構 列。對於具備微小突起之3種類的陣列，突起的形 者均爲四角錐，突起之密度任一者均爲841條/cm2 剃除18週齡之雌性日本白色種兔子（KbI : JW )的 中的部分使被驗物質以3kg之力押壓皮膚5秒後，貝t! 時（就支撐體而言，使用於聚對苯二甲酸乙二酯薄 合丙烯酸系黏著劑（Durotak 2194)之膠帶劑貼黏 體數n = 6 )。繼而，從投藥2小時後，剝離被驗物質 後第0.5、2、24、48及72小時肉眼觀察有關紅斑、 浮腫形成，依據Draize等人之評估基準（表1 )而記 皮膚一次刺激性的判定係算出一次刺激ί 之安裝 突起之 有該陣 成、及 1 5 0 μπι 成之陣 狀任一 。於已 毛之背 ϊ黏2小 膜上層 )(個 ，剝離 痂皮及 旨數（ -30- 201210646

Primary Irritation Index > P.I.I.)，使用下述之 Draize 的 評估基準（表2 )進行。一次刺激指數係被驗物質（MN ) 剝離後，對於〇 . 5小時及2 4小時後之紅斑及浮腫形成而分 別求取各個體之平均評點，進一步求出各群之平均評點總 和而以個體數除來算出。 如表3所示般，在具備3種類之微小突起（70 μιη、 1 ΙΟμιη、150μχη )之各陣列、與僅基板之陣列的全部中皮 膚一次刺激指數（Ρ.Ι.Ι.)爲〇.〇。 [表1] 皮膚反應評估基準（Draize) 紅斑及痂皮形成 評點 無紅斑 0 非常輕度之紅斑（稍可辨識） 1 清楚的紅斑 2 中度至高度紅斑 3 高度紅斑（甜菜根之紅色）至稍微痂皮的形成（深部損傷） 4 浮腫的形成 評點 無浮腫 0 非常輕度的浮腫（稍可辨識） 1 輕度浮腫（明顯之隆起所產生的明顯邊緣可辨識） 2 中程度浮腫（約1mm之隆起） 3 高度浮腫（約1mm之隆起與超越曝露範圍的展開） 4 -31 - 201210646 [表2] 皮膚一次刺激性之評估基準(Draize) P.I.I.^2 輕度刺激物 2< P.I.I.^5 中等度刺激物 5P.I.I.S8 強度刺激物 [表3] N MN除去後30分 MN除去後24/J、時 紐 浮腫 ms. 浮腫 基板 6 0.0 0.0 0.0 0.0 70 μ m 6 0.0 0.0 0.0 0.0 110μ m 6 0.0 0.0 0.0 0.0 150 μ m 6 0.0 0.0 0.0 0.0 (實施例2 )兔子皮膚潛血試驗 〈操作手法〉 使用突起長度爲150μη!之聚乳酸製附微小突起之陣列 。在此陣列中，突起的形狀爲四角錐，突起之密度爲841 條/cm2 »與上述實施例1同樣地對兔子的皮膚押壓陣列， 測定經貼黏2小時（就支撐體而言，使用於聚對苯二甲酸 乙二酯薄膜上層合丙烯酸系黏著劑（Durotak 2 194)之膠 帶劑貼黏）之後的潛血反應（個體數n = 6 )。潛血之判斷 基準係除去陣列（MN )後使生理食鹽液20μί滴入於適用 部位，依碰觸到試驗紙時之呈色反應進行判斷。測定用試 驗紙係使用Pretest II (尿潛血試驗紙、和光純藥股份公司 製）。就陽性對照而言，使用18G之針而於皮膚上負載擦 傷，同樣地進行試驗。 突起物適用群之潛血反應係在全部之兔子中完全看不 -32- 201210646 出，潛血反應爲陰性。另外，對於負擦傷之群，以肉眼幾 乎看不出出血，但試驗紙可看到明顯的著色（藍色）。設 想對於高度1 5 0 μηι之微小突起看不到潛血反應，對於在刺 激試驗所使用之高度1 5 0 μιη以下之微小突起係看不出潛血 反應。 [表4] 動物編號 ΜΝ除去後 潛血反應 150 μιη 1 無 2 Μ ^\\\ 3 Artr. j\\\ 4 姐 /\\\ 5 Μ J\V\ 6 Μ j\\\ (實施例3)兔子皮膚水份蒸發量（TEWL )測定 〈操作手法〉 使用突起長度相異之3型（h: 70μιη、ΙΙΟμιη、150μιη )之聚乳酸製附微小突起之陣列、與只由基板所構成之陣 列。對於具備微小突起之3種類的陣列，突起的形狀任一 者均爲四角錐，突起之密度任一者均爲841條/cm2。與上 述實施例1同樣地對兔子的皮膚押住陣列，測定押住後之2 小時前後中之水份蒸發量。皮膚水份蒸發量（TEWL )係 測定皮膚之阻隔功能時之指標，可知若角質層之阻隔構造 損傷，源自損傷部位之水份蒸發量增加。 皮膚水份蒸發量之測定係適用陣列前及自剝離進行數 -33 - 201210646 分鐘後，使用VapoMeter ( Dlefin公司製）而進ί了。就陽性 對照群使用高度500μηι之相似形的附微小突起之陣列，就 陰性對照群使用只由基板所構成之陣列。 實驗之結果表示於圖5。使用高度500μιη之附微小突起 之陣列時可確認出明顯的水份蒸發量之上昇。另外，在高 度70〜150μπι之附微小突起之陣列中亦可看出若干水份蒸發 量之增加，但即使在不具備微小突起之陣列中亦可看到同 樣之上昇傾向，故顯示微小突起不影響水份蒸發量。 從圖5所示之此等結果推斷在此條件下高度70〜150μιη 之附微小突起之陣列對皮膚部造成物理性損傷。 (實施例4 )人類摘出皮膚阻抗測定 〈操作手法〉 使用具有突起長度相異之3型（h: 70μηι、ΙΙΟμπι、 1 5 0μιη )的聚乳酸製附微小突起之陣列的裝置、與具有只 由基板所構成之陣列的裝置。突起的形狀任一者均爲四角 錐，突起之密度任一者均爲841條/cm2 〇使各裝置對人類 摘出皮膚以3kg之壓力押住5秒，測定押壓前後之皮膚的阻 抗値。可知皮膚的阻抗値係與TEWL同樣地表示皮膚的阻 隔功能之指標，若皮膚損傷，阻抗値降低。 _ 皮膚阻抗値之測定係於不銹鋼基板上設置皮膚斷片（ 皮膚厚約500μιη、5cmx5cm)，於基板適用部位上設置含 浸有生理食鹽液之徑Φ Μ的圓形不織布與徑φ 12之銀電極 ，使不銹鋼基板與銀電極連接於LCR測定器（3 52 2- 5 0，日 -34- 201210646 置電機股份公司）來進行（測定條件：1 V、1 0Hz )。就陽 性對照群而言’使用具有高度5〇〇μπι之相似形的附微小突 起之陣列的裝置，就陰性對照群而言，使用具有只由基板 所構成之陣列的裝置。 此處，有關具備附微小突起之陣列的裝置之製作係表 示於以下。 (實施例5 )具備押壓手段及附微小突起之陣列之裝置的 製作 使用突起的形狀爲四角錐，且其長度爲ΐ5〇μιη的聚乳 酸製之附微小突起之陣列（突起密度爲84 1條/cm2 )。繼 而，使作爲活性成分之鞣花酸（Ellagic acid )、作爲塗佈 劑之丙二醇或羥基丙基纖維素塗佈於陣列上。然後，於聚 烯烴系發泡支撐體（直徑2.7cm)塗佈橡膠系黏著劑而成 之膠帶劑（押壓手段）上載置上述陣列’製作具有附微小 突起之陣列的裝置。 (實施例6 )具備押壓手段及附微小突起之陣列之裝置的 製作 除使用熊果素（Arbutin )取代鞣花酸作爲活性成分以 外，其餘係與實施例5同樣的手法’製作具有附微小突起 之陣列的裝置。 (實施例7)預先塗佈美容液於皮膚上之投藥方法所使用 -35- 201210646 的具有微小突起陣列之裝置的製作 使含有4- ( 4-羥基苯基）-2-丁醇作爲活性成分溶液之 美容液塗佈於天竺鼠的背部之剌毛部分80μί ( 2(^L/cm2 ) 後，以於陣列之微小突起拉伸皮膚作爲目的，製作具有附 微小突起之陣列的裝置。陣列係就材質爲聚乳酸，就突起 之長度爲150 μιη，就突起之密度爲841條/cm2，就面積爲 lcm2，進一步，就裝置而言，於由不織布所構成之支撐體 (3Cmx5cni)層合橡膠系的黏著劑層而成之覆蓋材（押壓 手段）上固定其陣列。結果，於裝置適用第4日以後，可 看出抑制因UVB照射形成色素沉澱的效果，可確認出本裝 置之有效性。 返回實施例4，實驗之結果顯示於圖6中。使用高度 500μηι之附微小突起之陣列時押壓後可看出阻抗値降低的 傾向。另外，於高度70〜150μιη之附微小突起之陣列中係可 看出稍降低之傾向，但降低率與高度看不出相關性。 (有關實施例2~4之皮膚的延伸率） 〈皮膚完全沿微小突起之側面而延伸時〉 有關此情形使用圖3 (c) 、（d)而說明。在平常狀 態中沿線段QM之長度b的皮膚完全沿著線段PQ而被拉伸至 長度a時，其延伸率無關於微小突起3之長度而依存於其前 端角度α。如下述表5〜7所示般’前端角度α爲16、18、 20度時之延伸率係分別爲7.19、6·37、5.74» -36- 201210646 [表5] 湔端角g 潰16度時） 長度 b(/i m) a( μ m) 延伸率 (a/b) 150 μ m 21.11 151.87 7.19 100 μ m 14.07 101.22 7.19 50 μ m 7.04 50.65 7.19 [表6] 湔端角度爲1娘時) 長度 b(/z m) a( μ m) 延伸率 (a/b) 150 μ m 23.9 152.23 6.37 100 μ m 15.9 101.27 6.37 50 μ m 7.95 50.64 6.37 [表7] (前端角度爲20度時) 長度 b( μ m) a( μ m) 延伸率 (a/b) 150 μ m 26.56 152.33 5.74 100 μ m 17.71 101.56 5.74 50 μ m 8.85 50.78 5.74 〈皮膚完全不沿著微小突起之側面而延伸時〉 使用圖7而說明有關此情形。圖7係模式表示藉附微小 突起之陣列之押住，於鄰接之微小突起3之間的基板面2a 連接皮膚之一部分’皮膚不沿著微小突起3之側面而延伸 之情形。若皮膚在微小突起3間之中點Q ’連接於基板面2 a ，在平常狀態中沿著線段Q ’ Μ之長度b ’之皮膚係沿著線段 PQ，而被拉伸至長度a’。若每350 設置微小突起3 ’微小 突起3之前端角度爲20度’皮膚之延伸率a’/b’係依照微小 突起3之高度而成爲下述表8所示之値。 -37- 201210646 [表8] (前端角度爲20度時) 長度 b* (μ m) a’（/x m> 延伸率 (a’/b，） 500 μ m 530.0 175 3.03 150μ m 230.5 175 1.32 100 μ m 201.6 175 1.15 50 /X m 182.0 175 1.04 (實施例8 )以附微小突起的陣列所得到之美白作用增強 效果之評估 若對褐色天竺鼠已剃毛之背部皮膚照射紫外線（UVB )’感應色素沉澱。以此色素沉澱所得到之亮度（L* )的 降低作爲指標’使直接風乾已塗佈之藥用美白化粧水時之 亮度變化（Δ L* )、與於藥用美白化粧水之塗佈後使附微 小突起之陣列適用於皮膚時之亮度變化（AL*)進行比較 。亮度變化（Δί*)係依下式表示。 [亮度變化（△ L * )]=[紫外線照射前之亮度η評估時之亮度] 剃毛褐色天竺鼠之背部，對其背部每一日實施UVB照 射（260mJ/cm2 ) 3次。繼而，從進行第3次之UVB照射之 曰的翌日使藥用美白化粧水每日塗佈於其背部14日。被驗 體之褐色天竺鼠’係分成使直接風乾已塗佈之藥用美白化 粧水之群、與於藥用美白化粧水之塗佈後適用附微小突起 之陣列（各微小突起之長度：1 5 0 μ m、微小突起之密度： 84 1條/cm2、聚乳酸製）4小時之群。繼而，於紫外線照射 前、化粧水塗佈開始前、化粧水塗佈期間中、及化粧水塗 -38- 201210646 佈終止日之翌日的各期間中測定亮度，算出自紫外線照射 前之亮度的變化量（AL*)。 將此結果表示於圖10之圖表中。圖表之橫軸係塗佈藥 用美白化粧水後之經過日數，縱軸係亮度變化（△ L * )。 虛線La係表示直接風乾已塗佈之藥用美白化粧水之群之亮 度變化，實線L b係表示於藥用美白化粧水之塗佈後使附微 小突起之陣列適用於皮膚之群的亮度變化。從此圖表明顯 可知，若適用附微小突起之陣列，可抑制來自紫外線照射 前之亮度變化至很低，亦即，美白效果提高。 (實施例9 )對微小突起之透明質酸鈉的塗佈量之測定 使用突起的長度爲15 Ομιη的聚乳酸製附微小突起之陣 列。在此陣列中突起的形狀爲錐狀且突起密度爲640條 /cm2。 於2mL之離心管（Eppendorf Tube )中加入低分子量 透明質酸鈉（低分子HA )與各種調配劑，以混合此等製 作塗佈液。有關低分子Η A之各處方係如下述之處方2〜1 0 所示般。又，就對照處方而言，亦製作使用高分子量透明 質酸鈉（高分子HA)的塗佈液。有關高分子HA之處方係 如下述之處方1所示般。 (處方1)高分子HA:水 =2:98 (處方2)低分子HA :水 =15 : 85 (處方3 )低分子Η A :普魯藍多糖：水 =15:5:80 (處方4)低分子HA :海藻糖：水 =15 : 5 : 80 -39- 201210646 ( 處 方 5 ) 低 分 子 HA ： 海 洋膠 原： 水 = 15: 5 ： 80 ( 處 方 6 ) 低 分 子 HA ： 甘 油： 水 = 15: 5 ： 80 ( 處 方 7 ) 低 分 子 HA ： 水 = 10: 90 ( 處 方 8 ) 低 分 子 HA ： 海 藻糖 :水 = 10: 10 ：80 ( 處 方 9) 低 分 子 HA ： 海 洋膠 原： 水 = 10: 10 ：80 ( 處 方 10) 低分子HA :甘油： 水 = 10: 10 ：80 又，在上述之處方1〜10的全部中，爲了塗佈含量測定 ，加入紅色4 0號。在全處方中，紅色4 0號之濃度爲1 %。 其次，使用所製作之各塗佈液，對附微小突起之陣列 實施塗佈。塗佈之範圍係從微小突起之前端部至100μιη的 範圍。其後，於使被塗佈之附微小突起之陣列浸漬於1 mL 的精製水之上進行萃取’使其水之中的紅色40號以HPLC (高速液體色層分析）進行定量’算出透明質酸鈉之塗佈 纛（n = 3)。將此算出結果表示於下述表中。 -40- 201210646 [表9: 處方 HA分子量 HA濃度(％) 添加劑 (保濕劑等） HA塗佈量 (pg/patch) 評估 1 高分子量HA 分子量約1〜2x106 2 M. / l 小拟下 X 2 低分子量HA 分子量約5〜llxlO4 15 Μ /\w 5.0 〇 3 低分子量ha 分子量約5〜1 lxlO4 15 普魯藍多糖(5%) 2.6 〇 4 低分子量HA 分子量約5〜llxlO4 15 海藻糖(5%) 3.6 〇 5 低分子量HA 分子量約5〜11X104 15 海洋膠原 (6%) 3.6 〇 6 低分子量HA 分子量約5〜1 lxlO4 15 甘油_ 5.1 〇 7 低分子量ha 分子量約5〜1 lxlO4 10 to 5.0 〇 8 低分子量HA 分子量約5〜1 lxlO4 10 海藻糖(10%) 5.3 〇 9 低分子量HA 分子量約5〜11 xlO4 10 海洋膠原 (10%) 7.1 〇 10 低分子量ha 分子量約5〜1 lxlO4 10 甘油(10%) 5.0 〇 其結果，高分子HA係在低濃度中產生黏度，但對微 小突起之塗佈性（附著性）明顯降低，無法充分實施塗佈 然而，低分子HA係以調整爲10%左右的水溶液而產生 充分的黏度，進一步從塗佈含量之測定結果，很明顯對微 小突起之塗佈性能亦高。進一步提高低分子Η A之濃度而 進行驗證後，可看出增黏，但無關塗佈含量之增加。 產業上之利用可能性 在本發明之一態樣係可一邊抑制皮膚的角質層之損傷 -41 - 201210646 ，一邊無疼痛且確實地使美容爲目的之活性成分投藥於皮 膚，故附微小突起之陣列的便利性非常高，因而有產業上 之利用可能性。 【圖式簡單說明】 圖1係表示實施形態之附微小突起之陣列的一例之剖 面圖。 圖2係圖1之II-II線截面圖。 圖3 ( a )係圓錐狀之微小突起的剖面圖，（b )係（a )之B - B線截面圖，（c )係四角錐狀之微小突起的剖面圖 ，（d )係（c )之D - D線截面圖。 圖4 ( a )〜（c )係表示塗佈微小突起之方法的一例之 圖。 圖5係表示實施例3中之水分蒸發量的圖表。 圖6係表示實施例4中之阻抗變化的圖表。 圖7係模式地表示皮膚完全不沿著微小突起而延伸之 狀態的圖》 圖8係實施形態之具有附微小突起之陣列的裝置之平 面圖。 圖9係圖8之IX-IX線截面圖。 圖1 〇係表示實施例8之亮度變化的圖表。 【主要元件符號說明】 1 :附微小突起之陣列 -42- 201210646 2 :基板 3 :微小突起 4 :貫通孔 5 :塗佈 20 ’·具有附微小突起之陣列的裝置 2 1 :押壓手段 21a :支撐體 2 1 b :黏著劑層 2 2 :剝離內襯 -43-

Claims (1)

1. 201210646 七、申請專利範圍： 1. 一種具有附微小突起之陣列的裝置，其係具備： 附微小突起之陣列，其係具有基板、以及設於該基板 且從與該基板連接之底部朝前端部變細之錐狀的微小突起 > 押壓手段，其係用以使該附微小突起之陣列抵住皮膚 « 將在該微小突起的任意側面之該前端部起至該底部爲 止之距離設爲a，且將表示該距離之第1線段投影於該基板 上而成之第2線段的長度設爲b時，成立1.0<(a/b) S7.5 之關係。 2 . —種具有附微小突起之陣列的裝置，其係具備： 具有基板及微小突起之附微小突起的陣列、與 用以使該附微小突起之陣列抵住皮膚之押壓手段； 該微小突起爲使皮膚伸展1.01〜3.0倍。 3 ·如申請專利範圍第1項之具有附微小突起之陣列的 裝置，其中該微小突起爲聚乳酸製。 4.如申請專利範圍第1或3項之具有附微小突起之陣 列的裝置，其中該微小突起之高度爲2 0〜4 0 0 μιη，該底部之 寬度爲10〜200μηι。 5 .如申請專利範圍第1、3及4項中任一項之具有附微 小突起之陣列的裝置’其中該微小突起之密度爲 100〜10000條/cm2 ° 6 ·如申請專利範圍第1及3〜5項中任一項之具有附微 -44- 201210646 小突起之陣列的裝置，其中該前端部爲平坦’ 面積爲 20~600μιη2。 7 .如申請專利範圍第1及3〜5項中任一項 小突起之陣列的裝置，其中該前端部爲帶圓狀 之曲率半徑爲2~1 ΟΟμιη。 8 .如申請專利範圍第1及3 ~ 5項中任一項 小突起之陣列的裝置，其中該前端部爲尖銳， 該基板正交之任意的基準面之該前端部的前端 以上。 9.如申請專利範圍第1及3〜8項中任一項 小突起之陣列的裝置，其中該微小突起之表Β 基板上之至少一部份係塗佈有活性成分。 1 〇.如申請專利範圍第1及3~9項中任一項 小突起之陣列的裝置，其中該微小突起不貫通 層。 U.如申請專利範圍第卜10項中任一項之 突起之陣列的裝置，其中該押壓手段具有支撐 該支撐體之黏著劑層，且 該附微小突起之陣列被載置於該黏著劑層_ 該前端部之 之具有附微 ，該前端部 之具有附微 被投影於與 角度爲16度 之具有附微 5上及/或該 之具有附微 皮膚之角質 具有附微小 體、層合於 -45-